JP2677489B2 - 環状ペプチドおよびその用途 - Google Patents

環状ペプチドおよびその用途

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高血圧治療剤、心・脳
循環疾患治療剤、腎疾患治療剤、ぜんそく治療剤、抗炎
症剤、抗関節炎剤等、医薬として有用なエンドセリン受
容体拮抗作用を有する新規な環状ペプチドおよびその用
途に関する。
【０００２】
【従来の技術】エンドセリン(ＥＴ)は1988年、柳沢らに
よりブタ大動脈内皮細胞の培養上清から単離され構造決
定された21個のアミノ酸からなる血管収縮性ペプチドで
ある[柳沢ら、ネイチャー(Nature), 332巻, 411〜412
頁]。 その後、エンドセリンをコードする遺伝子の研
究から、エンドセリンに構造の類似したペプチドが存在
することが明らかにされ、それぞれエンドセリン-１(Ｅ
Ｔ-１)、エンドセリン-２(ＥＴ-２)、エンドセリン-３
(ＥＴ-３)と命名されている。 これらエンドセリン類
の構造は以下の通りである(ＥＴ-１,２,３における構成
アミノ酸はすべてL体である)[井上ら、プロシージング
オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ユー
エスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 86巻, 2863〜
2867頁]。
【０００３】
【化２】
【０００４】上記のエンドセリン類は生体内に存在し血
管収縮作用を有していることから、循環系調節に関与す
る内因性因子であると予想され、高血圧症、心・脳循環
疾患(たとえば心筋梗塞)、腎疾患(たとえば急性腎不全)
との関係が推定されている。また、気管支平滑筋収縮作
用も有しており、ぜんそくとの関係も推定されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記のエンドセリン類
の受容体に対する拮抗剤が得られれば該エンドセリン類
の作用機作の解明に役立つのみならず、上記の疾患の有
効な治療薬になる可能性が大きいと考えられる。 これ
まで、発酵生産物より得られたエンドセリン受容体拮抗
作用を有する環状ペンタペプチド類について特許出願が
なされている(特開平2-413828および特開平3-126160)
が、それと同様のあるいはそれ以上の効果を有する新規
ペプチドを提供することが本発明の課題である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは顕著なエン
ドセリン受容体拮抗作用を有する新規な環状ペプチドを
創製し、さらに該ペプチドのうちのある一群のものが後
に述べるようにＮＫ２受容体拮抗作用をも有することを
見いだし、さらに研究を進めて本発明を完成した。すな
わち本発明は、 （１）Ｃyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp
-] ［アミノ酸配列中、Asp(R1)はアスパラギン酸β-4-フェ
ニルピペラジンアミド残基を、Thg(2)は2-チエニルグリ
シン残基を示す。］またはその塩、 （２）Ｃyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp
-] ［アミノ酸配列中、Asp(R1)はアスパラギン酸β-4-フェ
ニルピペラジンアミド残基を、Thg(2)は2-チエニルグリ
シン残基を示す。］またはその塩を含有することを特徴
とするエンドセリン受容体拮抗剤。
【０００７】（３）Ｃyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg
(2)-Leu-D-Trp-] ［アミノ酸配列中、Asp(R1)はアスパラギン酸β-4-フェ
ニルピペラジンアミド残基を、Thg(2)は2-チエニルグリ
シン残基を示す。］またはその塩を含有することを特徴
とする心・脳循環疾患治療剤、 （４）Ｃyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp
-] ［アミノ酸配列中、Asp(R1)はアスパラギン酸β-4-フェ
ニルピペラジンアミド残基を、Thg(2)は2-チエニルグリ
シン残基を示す。］またはその塩を含有することを特徴
とする心筋梗塞治療剤、とに関する。本発明の化合物は
６ケ所のアミド結合が存在することにより分子全体とし
て環を形成しているものである。本発明の化合物におい
て、特定されていないアミノ酸残基の母体となるアミノ
酸はD体、L体、DL体のいずれでもよいが、いずれもL体
がより好ましい。本発明の環状ヘキサペプチドはいずれ
もエンドセリン受容体拮抗作用を有するものである。本
発明の環状ヘキサペプチドの塩としては金属塩（たとえ
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩など）、塩基または塩基性化合物との塩（たと
えば、アンモニウム塩、アルギニン塩など）、無機酸付
加塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有
機酸塩（たとえば、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、蓚酸塩など）などがあげら
れる。後述の実施例に記載されているように本発明の環
状ヘキサペプチドはペプチド合成の常套手段で製造しう
る。 すなわち、液相合成法、固相合成法のいずれによ
ってもよいが、液相合成法が好ましい場合もある。 そ
のようなペプチド合成の手段は、任意の公知の方法に従
えばよく、たとえば、M. Bodansky および M.A. Ondett
i 著、ペプチド シンセシス(Peptide Synthesis)、イン
ターサイエンス、ニューヨーク、1966年；F. M. Finn
および K. Hofmann 著、ザ プロテインズ(The Protein
s)、第２巻、H. Nenrath、R. L. Hill 編集、アカデミ
ック プレス インク、ニューヨーク、1976年；泉屋信夫
他著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善(株) 1985年；
矢島治明、榊原俊平他著、生化学実験講座１、日本生化
学会編、東京化学同人 1977年；木村俊他著、続生化学
実験講座２、日本生化学会編、東京化学同人 1987年；
J. M. Stewart および J. D. Young 著、ソリッドフェ
イズ ペプチド シンセシス(Solid Phase Peptide Synth
esis)、ピアス ケミカル カンパニー、イリノイ、1984
年などに記載された方法、たとえばアジド法、クロリド
法、酸無水物法、混酸無水物法、DCC法、活性エステル
法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルイミ
ダゾール法、酸化還元法、DCC/HONB法、BOP試薬を用い
る方法などがあげられる。
【０００８】本発明の環状ヘキサペプチドは、そのペプ
チド結合の任意の位置で２分される２種のフラグメント
の一方に相当する反応性カルボキシル基を有する原料
と、他方のフラグメントに相当する反応性アミノ基を有
する原料をペプチド合成の常套手段で縮合させ、ついで
生成物のＣ末端α-カルボキシル基およびＮ末端α-アミ
ノ基の保護基を同時にまたは段階的に除去したのちこの
両者を公知の縮合方法により分子内で縮合し環状化合物
を得、さらに生成物が保護基を有する場合、その保護基
を常套手段で脱離することにより製造しうる。上記第一
の原料および他の第二の原料は通常アミノ酸および／ま
たはペプチドフラグメントであり、これらは両者を結合
させることによって目的とする式〔Ｉ〕の環状ヘキサペ
プチドもしくはそれらの塩を形成する。これらは通常直
鎖もしくは分枝状である。「反応性カルボキシル基」と
はすなわちカルボキシル基そのものもしくは活性化され
たカルボキシル基を指す。また「反応性アミノ基」とは
すなわちアミノ基そのものもしくは活性化されたアミノ
基を指す。通常は、上記縮合に作用する２つの官能基の
内の一方が活性化されている。該縮合反応に関与しない
カルボキシル基およびアミノ基は該縮合反応に入る前に
保護されている。原料の反応に関与すべきでない官能基
の保護および保護基、ならびにその保護基の脱離、反応
に関与する官能基の活性化などもまた公知の基あるいは
公知の手段から適宜選択しうる。原料のアミノ基の保護
基としては、たとえばベンジルオキシカルボニル、ター
シャリーブチルオキシカルボニル、ターシャリーアミル
オキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４
-メトキシベンジルオキシカルボニル、２-クロロベンジ
ルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、
トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２-ニト
ロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイ
ル、９-フルオレニルメチルオキシカルボニルなどがあ
げられる。カルボキシル基の保護基としては、たとえば
アルキルエステル(たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ターシャリーブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、２-
アダマンチルなどのエステル基)、ベンジルエステル、
４-ニトロベンジルエステル、４-メトキシベンジルエス
テル、４-クロロベンジルエステル、ベンズヒドリルエ
ステル、フェナシルエステル、ベンジルオキシカルボニ
ルヒドラジド、ターシャリーブチルオキシカルボニルヒ
ドラジド、トリチルヒドラジドなどがあげられる。
【０００９】セリンの水酸基は、たとえばエステル化ま
たはエーテル化によって保護することができる。 この
エステル化に適する基としてはたとえばアセチル基など
の低級脂肪族アシル基、ベンゾイル基などのアリールア
シル基、ベンジルオキシカルボニル基、エチルオキシカ
ルボニル基などの炭酸から誘導される基などがあげられ
る。 またエーテル化に適する基としては、たとえばベ
ンジル基、テトラヒドロピラニル基、ターシャリーブチ
ル基などである。 しかしながら、セリンの水酸基は必
ずしも保護する必要はない。チロシンのフェノール性水
酸基の保護基としては、たとえば、ベンジル、２,６-ジ
クロロベンジル、２-ニトロベンジル、２-ブロモベンジ
ルオキシカルボニル、ターシャリーブチルなどがあげら
れるが、必ずしも保護する必要はない。メチオニンはス
ルホキシドの形で保護しておいてもよい。ヒスチジンの
イミダゾールの保護基としては、パラトルエンスルホニ
ル、４-メトキシ-２,３,６-トリメチルベンゼンスルホ
ニル、２,４-ジニトロフェニル、ベンジルオキシメチ
ル、ターシャリーブトキシメチル、ターシャリーブトキ
シカルボニル、トリチル、９-フルオレニルメチルオキ
シカルボニルなどがあげられるが、必ずしも保護する必
要はない。トリプトファンのインドールの保護基として
は、ホルミル、２,４,６-トリメチルベンゼンスルホニ
ル、２,４,６-トリメトキシベンゼンスルホニル、４-メ
トキシ-２,３,６-トリメチルベンゼンスルホニル、２,
２,２-トリクロロエチルオキシカルボニル、ジフェニル
ホスフィノチオイルなどがあげられるが、必ずしも保護
する必要はない。
【００１０】原料のカルボキシル基の活性化されたもの
としては、たとえば対応する酸無水物、アジド、活性エ
ステル［アルコール（たとえば、ペンタクロロフェノー
ル、２,４,５-トリクロロフェノール、 ２,４-ジニトロ
フェノール、 シアノメチルアルコール、パラニトロフェ
ノール、Ｎ-ヒドロキシ-５-ノルボルネン-２,３-ジカル
ボキシイミド、 Ｎ-ヒドロキシスクシミド、Ｎ-ヒドロキ
シフタルイミド、Ｎ-ヒドロキシベンズトリアゾール）
とのエステル］などがあげられる。 原料のアミノ基
の活性化されたものとしては、たとえば対応するリン酸
アミドがあげられる。縮合反応は溶媒の存在下に行うこ
とができる。 溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用
しうることが知られているものから適宜選択されうる。
たとえば無水または含水のジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、ジオキ
サン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、酢酸エチル、Ｎ-メチルピロリドンあるいはこ
れらの適宜の混合物などがあげられる。反応温度は、ペ
プチド結合形成反応に使用されうることが知られている
範囲から適宜選択され、通常約−20℃〜30℃の範囲から
適宜選択される。分子内環化反応はペプチドの任意の位
置で公知の方法で行なうことができる。たとえば、まず
保護されたペプチドのＣ末端アミノ酸の末端α-カルボ
キシル保護基を公知の方法で脱離しついでこれを公知の
方法で活性化したのちＮ末端アミノ酸の末端α-アミノ
保護基を公知の方法で脱離するとともに分子内で環化す
ることもできる。 あるいは保護されたペプチドのＣ末
端アミノ酸の末端α-カルボキシル保護基およびＮ末端
アミノ酸の末端α-アミノ保護基を同時に脱離したのち
公知の縮合反応により分子内で環化してもよい。 また
分子内環化反応は高度希釈下で行なったほうが好ましい
場合もある。
【００１１】保護基の脱離方法としては、たとえばＰd
黒あるいはＰd-炭素などの触媒の存在下での水素気流中
での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸あるいはこれらの混合液などによる酸処理や、また液
体アンモニア中ナトリウムによる還元などもあげられ
る。上記酸処理による脱離反応は、一般に−20℃〜40℃
の温度でおこなわれるが、酸処理においては、アニソー
ル、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パ
ラクレゾール、ジメチルスルフィド、１,４-ブタンジチ
オール、１,２-エタンジチオールのようなカチオン補足
剤の添加が有効である。 また、ヒスチジンのイミダゾ
ール保護基として用いられる２,４-ジニトロフェニル基
はチオフェノール処理により除去され、トリプトファン
のインドール保護基として用いられるホルミル基は上記
の１,２-エタンジチオール、１,４-ブタンジチオールな
どの存在下の酸処理による脱保護以外に、希水酸化ナト
リウム、希アンモニアなどによるアルカリ処理によって
も除去される。このようにして製造された環状ヘキサペ
プチドは反応終了後、ペプチドの分離精製手段、たとえ
ば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィーなどによって採取
される。本発明の環状ヘキサペプチドは自体公知の方法
により上記の金属塩、塩基または塩基性化合物との塩、
無機酸付加塩、有機酸塩などとして得ることができ、と
りわけ薬理学的に許容される酸付加塩、たとえば、無機
酸(たとえば、塩酸、硫酸、リン酸)あるいは有機酸(た
とえば、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リン
ゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸)などとの塩としても得
ることができる。
【００１２】本明細書において、アミノ酸およびペプチ
ドなどを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ-ＩＵＢ Com
mission on Biochemical Nomenclature による略号ある
いは当該分野における慣用略号に基づくものであり、そ
の例を下記する。 Gly ：グリシン Sar ：サルコシン(Ｎ-メチルグリシン) Ala ：アラニン Val ：バリン Nva ：ノルバリン Ile ：イソロイシン aIle ：アロイソロイシン Nle ：ノルロイシン Leu ：ロイシン N-MeLeu ：Ｎ-メチルロイシン tLeu ：ターシャリーロイシン γMeLeu ：ガンマメチルロイシン Met ：メチオニン Arg ：アルギニン Arg(Tos) ：Ｎg-パラトルエンスルホニルアルギニン（gは上付） Lys ：リジン Lys(Mtr) ：Ｎ(ε)-(４-メトキシ-２,３,６-トリメチルベンゼン スルホニル)リジン Orn ：オルニチン Orn(COPh) ：Ｎ(δ)-ベンゾイルオルニチン Orn(COCH2Ph) ：Ｎ(δ)-フェニルアセチルオルニチン Orn(COCH2CH2Ph) ：Ｎ(δ)-(３-フェニルプロピオニル)オルニチン Orn(COCH2-Ind) ：Ｎ(δ)-({インドール-３-イル}アセチル)オルニチン His ：ヒスチジン His(Bom) ：Ｎ(π)-ベンジルオキシメチルヒスチジン His(Bzl) ：Ｎ(τ)-ベンジルヒスチジン Asp ：アスパラギン酸 Asn(CH2Ph) ：Ｎ4-ベンジルアスパラギン Asn(CH2CH2Ph) ：Ｎ4-フェネチルアスパラギン Asn(CH2CH2-Ind) ：Ｎ4-(２-{インドール-３-イル}エチル）アスパラギ ン Asn(Me・CH2CH2Ph) ：Ｎ4-メチル-Ｎ4-フェネチルアスパラギン Asn(CH2CHMePh) ：Ｎ4-({２-フェニル}プロピル)アスパラギン Asp(R1) ：アスパラギン酸 β-４-フェニルピペラジン アミド Asp(R2) ：アスパラギン酸 β-４-フェニルピペリジン アミド Asp(R3) ：アスパラギン酸 β-インドリン アミド Asp(R4) ：アスパラギン酸 β-１-アミノインダン アミド Asp(R5) ：アスパラギン酸 β-１-アミノテトラヒドロナフタレ ン アミド Asp(R6) ：アスパラギン酸 β-４-アセチルピペラジン アミド Glu ：グルタミン酸 Gln(CH2Ph) ：Ｎ5-ベンジルグルタミン Gln(CH2CH2Ph) ：Ｎ5-フェネチルグルタミン Gln(CH2CH2-Ind) ：Ｎ5-(２-{インドール-３-イル}エチル)グルタミン Glu(R3) ：グルタミン酸 γ-インドリン アミド Glu(R4) ：グルタミン酸 γ-１-アミノインダン アミド Glu(R5) ：グルタミン酸 γ-１-アミノテトラヒドロナフタレン アミド) Cys ：システイン Cta ：システイン酸 Ser ：セリン Ser(Bzl) ：Ｏ-ベンジルセリン Thr ：スレオニン Thr(Bzl) ：Ｏ-ベンジルスレオニン Pro ：プロリン Tpr ：チオプロリン Hyp ：４-ヒドロキシプロリン Hyp(Bzl) ：４-ベンジルオキシプロリン Azc ：アゼチジン-２-カルボン酸 Pip ：ピペコリン酸（ピペリジン-２-カルボン酸） Phe ：フェニルアラニン N-MePhe ：Ｎ-メチルフェニルアラニン Tyr ：チロシン Trp ：トリプトファン mTrp ：５-メチルトリプトファン N-MeTrp ：Ｎ(α)-メチルトリプトファン Trp(Me) ：Ｎin-メチルトリプトファン Trp(For) ：Ｎin-ホルミルトリプトファン Trp(Ac) ：Ｎin-アセチルトリプトファン Phg ：フェニルグリシン Nal(1) ：１-ナフチルアラニン Nal(2) ：２-ナフルアラニン Thi ：２-チエニルアラニン Thg(2) ：２-チエニルグリシン Thg(3) ：３-チエニルグリシン Acpr ：１-アミノシクロプロパン-１-カルボン酸 Acbu ：１-アミノシクロブタン-１-カルボン酸 Acpe ：１-アミノシクロペンタン-１-カルボン酸 Achx ：１-アミノシクロヘキサン-１-カルボン酸 Achp ：１-アミノシクロヘプタン-１-カルボン酸 Tic ：テトラヒドロイソキノリン-２-カルボン酸 Cpg ：シクロペンチルグリシン また本明細書中で常用される保護基および試薬を下記の略号で表記する。 AcOEt ：酢酸エチル Boc ：ターシャリーブトキシカルボニル Bzl ：ベンジル BrZ ：２-ブロモベンジルオキシカルボニル ClZ ：２-クロロベンジルオキシカルボニル Tos ：パラトルエンスルホニル For ：ホルミル OBzl ：ベンジルエステル OPac ：フェナシルエステル ONB ：HONBエステル TFA ：トリフルオロ酢酸 TEA ：トリエチルアミン IBCF ：イソブチルクロロホルメート DMF ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド DCC ：Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU ：Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルウレア HONB ：Ｎ-ヒドロキシ-５-ノルボルネン-２,３-ジカルボキ シイミド HOBt ：１-ヒドロキシベンゾトリアゾール DCM ：ジクロロメタン THF ：テトラヒドロフラン 本発明の環状ヘキサペプチドは以下に述べるような薬理
作用を有する。 すなわち本発明の新規環状ヘキサペプ
チドまたはその薬理学的に許容される塩は試験例に示す
とおりエンドセリン受容体拮抗作用を有する。このよう
に環状ヘキサペプチドまたはその薬理学的に許容される
塩はエンドセリン受容体拮抗作用を有することから、高
血圧治療剤、心・脳循環疾患治療剤、腎疾患治療剤、ぜ
んそく治療剤などとして用いることができる。エンドセ
リン受容体に関する最近の研究から、エンドセリン受容
体に二つのサブタイプ（ＥＴAおよびＥＴB）のあること
が明らかになってきた［たとえば、第１２回メディシナ
ルケミストリーシンポジウム-第１回医薬化学部会年
会、1991年12月4〜6日、 岡山、講演要旨集、82頁（講演
番号 P-20）; 第３回エンドセリン研究会、1991年12月
13〜14日、 筑波、講演要旨集、（講演番号P-05）；ネイ
チャー(Nature)，348巻，730〜735頁 (1990）］。 本
発明の環状ヘキサペプチドは試験例に示すとおり、ＥＴ
AだけでなくＥＴBにも強く結合してエンドセリン受容体
拮抗剤としての作用を発揮する。
【００１３】
【作用・効果】本発明の新規な環状ヘキサペプチドは、
エンドセリン受容体拮抗剤としてエンドセリンの血管収
縮活性の抑制に顕著な効果を奏する。 そのため本発明
の新規な環状ヘキサペプチドもしくはその塩は、高血圧
治療剤、心・脳循環疾患治療剤（たとえば、心筋梗塞の
治療剤）、腎疾患治療剤（たとえば、急性腎不全の治療
剤）、ぜんそく治療剤として用いることができる。本発
明の環状ヘキサペプチドを上記治療薬として用いる場
合、そのままあるいは薬理学的に許容されるキャリアー
（担体、賦形剤、希釈剤）と混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤、徐放型製剤な
どの剤型で経口的または非経口的に安全に投与すること
ができる。 本発明の環状ヘキサペプチドは主として非
経口的に投与(たとえば、静脈あるいは皮下注射、脳室
内あるいは脊髄内投剤、経鼻投与、直腸投与)される
が、場合によっては経口投与されることもある。 本発
明のペプチドは物質として安定であるため生理食塩水の
溶液として保存できるが、マンニトール、ソルビトール
を添加して凍結乾燥アンプルとし、使用時に溶解するこ
ともできる。 本発明の環状ヘキサペプチドは、遊離体
としてあるいはその塩基塩または酸付加塩として投与さ
れ得る。 その投与量は、環状ヘキサペプチドの遊離
体、塩基塩、酸付加塩ともに、遊離体の量として、一般
に体重１kg当り１μg〜100mgの範囲が適量である。 さ
らに詳述すれば、投与量は対象疾患、症状、投与対象、
投与方法などによっても異なるが、たとえば成人の高血
圧症患者に対して注射で投与する場合、通常薬効成分
(本発明の環状ヘキサペプチド)１回量として１μg/kg〜
100mg/kg体重程度、より好ましくは100μg/kg〜20mg/kg
体重程度、更に好ましくは1mg/kg〜20mg/kg体重程度を
１日１回〜３回程度投与するのが好都合である。 注射
の場合は通常は静脈内注射である。 また、点滴でも効
果があり、静脈内点滴の場合の全投与量は静脈注射の場
合と同じである。この環状ヘキサペプチドを治療剤とし
て用いる場合には、注意深く精製を行ない細菌や発熱物
質が存在しないように注意しなければならない。
【００１４】
【実施例】以下に参考例、実施例と試験例をあげて本発
明をさらに具体的に説明する。なお、該例中のα-アミ
ノ酸にD体とL体が存在する場合、D,Lが特記されている
もの以外はL体である。参考例、実施例で用いた薄層ク
ロマトグラフィーのプレートはメルク社製品(SILICAGEL
60F-254)を用い、展開溶媒としては、Ｒf1：クロロホル
ム-メタノール(19：１)、Ｒf2：クロロホルム-メタノー
ル-酢酸(９：１：0.5)を用いた。 参考例１ cyclo[-D-Asp-Ala-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-]
の製造 (1) Boc-D-Leu-Leu-OBzl の製造 H-Leu-OBzl・pTos(21.6g)をDMF(100ml)に溶かして氷冷
し、TEA(7.7ml)、 Boc-D-Leu-ONB[Boc-D-Leu-OH・H2O(12.
5g)、 HONB(9.86g)、 DCC(11.4g)より調製]を加え一夜か
き混ぜた。 生成したDCUをろ別し、ろ液を濃縮し、残
留物をAcOEtに溶かしこれを４%NaHCO3水、10%クエン酸
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 19.8g(収率91.3%)、 融点 94-95℃、 Ｒf2 0.76 [α]D 25 +3.6°(c=1.06、 DMF中) 元素分析 Ｃ24Ｈ38Ｎ2Ｏ5として 計算値：Ｃ，66.33；Ｈ，8.81；Ｎ，6.45 実験値：Ｃ，66.38；Ｈ，8.87；Ｎ，6.53 (2) Boc-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Leu-Leu-OBzl(6.0g)をメタノ−ル(20ml)に溶か
し、10%Ｐd−炭素を触媒として、水素気流下接触還元を
行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物とCs2C
O3(2.1g)を90%メタノール水に溶かし、濃縮した。 残
留物をDMF(60ml)に溶かし、臭化フェナシル(2.8g)を加
えて一夜かき混ぜた。 生成したTEA塩酸塩をろ別し、
ろ液を濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを４%NaHCO3
水、10%クエン酸水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、
濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し
た。 収量 5.48g(収率85.8%)、 融点 98-99℃、 Ｒf2 0.66 [α]D 25 -3.9°(c=1.09、 DMF中) 元素分析 Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ6として 計算値：Ｃ，64.91；Ｈ，8.28；Ｎ，6.06 実験値：Ｃ，65.21；Ｈ，8.54；Ｎ，6.24 (3) Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Leu-Leu-OPac(1.85g)にTFA(20ml)を加えて溶かし
たのち濃縮し、これに４%NaHCO3水を加え、pHを9-10と
したのちAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥、濃縮し、乾燥
した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.56m
l)を加えた。 これに、Boc-Asp(OBzl)-ONB[Boc-Asp(OB
zl)-OH(1.42g)、HONB(0.86g)、DCC(0.99g)より調製]を
加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち
濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.31g(収率86.5%)、 融点 119-121℃、 Ｒf1 0.57、
Ｒf2 0.79 [α]D 28 -40.8°(c=0.93、 DMF中） 元素分析 Ｃ36Ｈ49Ｎ3Ｏ9 として 計算値：Ｃ，64.75；Ｈ，7.40；Ｎ，6.29 実験値：Ｃ，64.73；Ｈ，7.41；Ｎ，6.45 (4) Boc-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.14g)にTFA(20ml)を加
えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン(1.00ml)
を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾燥
した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.90m
l)を加えた。これに、Boc-Ala-ONB[Boc-Ala-OH(0.61
g)、HONB(0.63g)、DCC(0.73g)より調製]を加え一夜かき
混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留
物をAcOEtに溶かし、これを水、10%クエン酸水、４%NaH
CO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留
物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.28g(収率96.4%)、 融点 132-133℃、 Ｒf1 0.34、
Ｒf2 0.66 [α]D 28 -46.6°(c=0.76、 DMF中) 元素分析 Ｃ39H54Ｎ4Ｏ10として 計算値：Ｃ，63.40；Ｈ，7.37；Ｎ，7.58 実験値：Ｃ，63.15；Ｈ，7.44；Ｎ，7.66 (5) Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.77g)にTFA(20ml)
を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン(0.7
5ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA
(0.67ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Bo
c-D-Asp(OBzl)-OH(0.85g)、 HONB(0.51g)、DCC(0.60g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 2.08g(収率91.8%)、 融点 92-94℃、 Ｒf1 0.38、
Ｒf2 0.70 [α]D 28 -21.0°(c=0.64、 DMF中） 元素分析 Ｃ50Ｈ65Ｎ5Ｏ13として 計算値：Ｃ，63.61；Ｈ，6.94；Ｎ，7.42 実験値：Ｃ，63.33；Ｈ，6.98；Ｎ，7.52 (6) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.60
g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/
ジオキサン(0.53ml)を加え、エ−テルを加えて析出した
結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.48ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.57g)、 HONB(0.37g)、DCC(0.42g)
より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物を
ろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、1
0%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 1.61g(収率 83.8%)、 融点 160-162℃、 Ｒf1 0.35、
Ｒf2 0.68 [α]D 28 +17.5°(c=0.71、 DMF中） 元素分析 Ｃ61Ｈ75Ｎ7Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.82；Ｈ，6.69；Ｎ，8.67 実験値：Ｃ，64.70；Ｈ，6.72；Ｎ，8.81 (7) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(1.47g)を90%AcOH水 (20ml)に溶かし、Ｚn粉末(4.26g)
を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ液
を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエ
ン酸で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.23g(収率93.5%)、 融点 195-196℃、 Ｒf1 0.14、
Ｒf2 0.67 [α]D 28 +27.1°(c=0.65、 DMF中) 元素分析 Ｃ53Ｈ69Ｎ7Ｏ13として 計算値：Ｃ，62.89；Ｈ，6.87；Ｎ，9.69 実験値：Ｃ，63.02；Ｈ，6.57；Ｎ，9.68 (8) cyclo[-D-Asp-Ala-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、エタンジチオール(0.09m
l)、８N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10
分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱
としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶か
し、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下
したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留物にアセト
ニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 この
うち89mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒として、水
素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別して濃縮
し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍
結乾燥した。 最後にこれをワイエムシー社製ＹＭＣ−
Ｄ−ＯＤＳ−５（2cm×25cm）のカラムを用いる分取液
体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。 収量
13.6mg(収率18.2%）。 アミノ酸分析値[６N-HCl、 110℃、24時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 2.00(2); Ala 1.06(1);
Leu 2.11(2) LSIMS(M+H+)＝714 (理論値)＝714。
【００１５】参考例２ cyclo[-D-Asp-Ala-D-Asp-D-Leu
-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 参考例１(2)で調製したBoc-D-Leu-Leu-OPac(1.85g)にTF
A(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、これに４%NaHCO3
水を加え、pHを9-10としたのちAcOEtで抽出し、Na2SO4
で乾燥、濃縮した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)
-ONB[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(1.42g)、HONB(0.86g)、DCC
(0.99g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.58g(収率96.4%)、 融点 113-114℃、 Ｒf1 0.51、
Ｒf2 0.75 [α]D 28 +14.2(c=1.23、 DMF中） 元素分析 Ｃ36Ｈ49Ｎ3Ｏ9として 計算値：Ｃ，64.75；Ｈ，7.40；Ｎ，6.29 実験値：Ｃ，64.78；Ｈ，7.50；Ｎ，6.47 (2) Boc-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.14g)にTFA(20ml)を
加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン(1.00m
l)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾
燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.9
0ml)を加えた。これに、Boc-Ala-ONB[Boc-Ala-OH(0.61
g)、HONB(0.63g)、DCC(0.73g)より調製]を加え一夜かき
混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留
物をAcOEtに溶しこれを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.08g(収率88.0%)、 融点 167-168、 Ｒf1 0.36、 Ｒ
f2 0.67 [α]D 28 +5.99°(c=0.94、 DMF中） 元素分析 Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ10として 計算値：Ｃ，63.40；Ｈ，7.37；Ｎ，7.58 実験値：Ｃ，63.32；Ｈ，7.47；Ｎ，7.74 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.77g)にTFA(20m
l)を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン
(0.75ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取
し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、T
EA(0.67ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB
[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(0.85g)、 HONB(0.51g)、DCC(0.60
g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 1.79g(収率79.0%)、 融点 120-121℃、 Ｒf1 0.37、
Ｒf2 0.70 ［α］D 28 +34.2°(c=0.85、 DMF中) 元素分析 Ｃ50Ｈ65Ｎ5Ｏ13として 計算値：Ｃ，63.61；Ｈ，6.94；Ｎ，7.42 実験値：Ｃ，63.70；Ｈ，6.89；Ｎ，7.63 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Le
u-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.6
0g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/
ジオキサン(0.53ml)を加え、エ−テルを加えて析出した
結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.48ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB [Boc-D-Trp-OH(0.57g)、 HONB(0.37g)、DCC(0.42g)
より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物を
ろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、1
0%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 1.62g(収率84.3%)、 融点 178-179℃、 Ｒf1 0.37、
Ｒf2 0.69 [α]D 28 +41.1°(c=0.84、 DMF中) 元素分析 Ｃ61Ｈ75Ｎ7Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.82；Ｈ，6.69；Ｎ，8.67 実験値：Ｃ，64.69；Ｈ，6.74；Ｎ，8.88 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Le
u-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OP
ac(1.47g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉末(4.26g)
を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ液
を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエ
ン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.23g(収率93.5%)、 融点 165-166℃、 Ｒf1 0.17、
Ｒf2 0.67 [α]D 28 +54.5°(c=1.05、 DMF中) 元素分析 Ｃ53Ｈ69Ｎ7Ｏ13として 計算値：Ｃ，62.89；Ｈ，6.87；Ｎ，9.69 実験値：Ｃ，62.59；Ｈ，7.05；Ｎ，9.63 (6) cyclo[-D-Asp-Ala-D-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製
造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、エタンジチオール(0.09m
l)、８N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10
分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱
としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶か
し、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下
したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留物にアセト
ニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 この
うち89mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒として、水
素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別して濃縮
し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍
結乾燥した。 最後にこれをワイエムシー社製ＹＭＣ−
Ｄ−ＯＤＳ−５（2cm×25cm）のカラムを用いる分取液
体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。 収量
23.4mg(収率15.3%)。 アミノ酸分析値[６N-HCl、110℃、24時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 2.00(2); Ala 1.04(1);
Leu 2.07(2) LSIMS(M+H+)＝714 (理論値)＝714。
【００１６】参考例３ cyclo[-D-Asp-Ala-Glu-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 参考例１(2)で調製したBoc-D-Leu-Leu-OPac(1.85g)にTF
A(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、これに４%NaHCO3
水を加え、pHを9-10としたのちAcOEtで抽出し、Na2SO4
で乾燥、濃縮した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-Glu(OBzl)-O
NB[Boc-Glu(OBzl)-OH(1.48g)、HONB(0.86g)、DCC(0.99
g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 2.04g(収率74.5%)、 融点 118-120℃、 Ｒf1 0.41、
Ｒf2 0.71 ［α］D 28 -23.8°(c=0.84、 DMF中） 元素分析 Ｃ37Ｈ51Ｎ3Ｏ9として 計算値：Ｃ，65.18；Ｈ，7.54；Ｎ，6.16 実験値：Ｃ，65.20；Ｈ，7.73；Ｎ，6.34 (2) Boc-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.91g)にTFA(20ml)を加
えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン(0.88ml)
を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾燥
した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.90m
l)を加えた。これに、Boc-Ala-ONB[Boc-Ala-OH(0.53
g)、HONB(0.55g)、DCC(0.64g)より調製]を加え一夜かき
混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留
物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、４%NaHCO
3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物
にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.00g(収率94.9%)、 融点 129-130℃、 Ｒf1 0.36、
Ｒf2 0.67 ［α］D 28 -32.9°(c=1.03、 DMF中） 元素分析 Ｃ40Ｈ56Ｎ4Ｏ10として 計算値：Ｃ，63.81；Ｈ，7.50；Ｎ，7.44 実験値：Ｃ，63.70；Ｈ，7.55；Ｎ，7.62 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.81g)にTFA(20ml)
を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン(0.7
5ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA
(0.67ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Bo
c-D-Asp(OBzl)-OH(0.85g)、 HONB(0.51g)、DCC(0.60g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、10%
クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で
乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 2.07g(収率90.0%)、 融点 149-151℃、 Ｒf1 0.34、
Ｒf2 0.69 [α]D 28 +3.00°(c=1.14、 DMF中) 元素分析 Ｃ51Ｈ67Ｎ5Ｏ13として 計算値：Ｃ，63.93；Ｈ，7.05；Ｎ，7.31 実験値：Ｃ，64.01；Ｈ，7.11；Ｎ，7.48 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.63
g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/
ジオキサン(0.53ml)を加え、エ−テルを加えて析出した
結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.48ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.57g)、 HONB(0.37g)、DCC(0.42g)
より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物を
ろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 1.91g(収率98.2%)、 融点 172-174℃、 Ｒf1 0.37、
Ｒf2 0.69 [α]D 28 +28.8°(c=0.68、 DMF中） 元素分析 Ｃ62Ｈ77Ｎ7Ｏ14として 計算値：Ｃ，65.08；Ｈ，6.78；Ｎ，8.57 実験値：Ｃ，64.84；Ｈ，6.83；Ｎ，8.80 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(1.49g)を90%AcOH水 (20ml)に溶かし、Ｚn粉末(4.26g)
を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ液
を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエ
ン酸で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.30g(収率97.5%)、 192-194℃、 Ｒf1 0.12、 Ｒf2
0.66 [α]D 28 +37.7°(c=0.92、 DMF中） 元素分析 Ｃ54Ｈ71Ｎ7Ｏ13として 計算値：Ｃ，63.20；Ｈ，6.97；Ｎ，9.55 実験値：Ｃ，63.02；Ｈ，6.96；Ｎ，9.63 (6) cyclo[-D-Asp-Ala-Glu-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、エタンジチオール(0.09m
l)、８N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10
分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱
としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶か
し、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下
したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留物にアセト
ニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 この
うち91mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒として、水
素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち
濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かした後、水を加えて
凍結乾燥した。 最後にこれをワイエムシー社製ＹＭＣ
−Ｄ−ＯＤＳ−５(2cm×25cm）のカラムを用いる分取液
体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。 収量
17.7mg(収率24.1%)。 アミノ酸分析値[６N-HCl、110℃、24時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 1.00(1); Glu 1.04(1);
Ala 1.05(1); Leu 2.07(2) LSIMS(M+H+)＝728 (理論値)＝728 参考例４ cyclo[-D-Asp-Ala-D-Glu-D-Leu-Leu-D-Trp-]
の製造 (1) Boc-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 参考例１(2)で調製したBoc-D-Leu-Leu-OPac(1.85g)にTF
A(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、これに４%NaHCO3
水を加え、pHを9-10としたのちAcOEtで抽出し、Na2SO4
で乾燥、濃縮した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Glu(OBzl)
-ONB[Boc-D-Glu(OBzl)-OH(1.48g)、HONB(0.86g)、DCC
(0.99g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.21g(収率81.0%)、 融点 136-137℃、 Ｒf1 0.40、
Ｒf2 0.68 [α］D 28 -3.33°(c=1.02、 DMF中） 元素分析 Ｃ37Ｈ51Ｎ3Ｏ9として 計算値：Ｃ，65.18；Ｈ，7.54；Ｎ，6.16 実験値：Ｃ，65.23；Ｈ，7.65；Ｎ，6.10 (2) Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Glu(OBzL)-D-Leu-Leu-OPac(1.91g)にTFA(20ml)を
加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン(0.88m
l)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾
燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.9
0ml)を加えた。これに、Boc-Ala-ONB [Boc-Ala-OH(0.53
g)、HONB(0.55g)、DCC(0.64g)より調製]を加え一夜かき
混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留
物をAcOEtに溶しこれを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.92g(収率91.1%)、 融点 187-188℃、 Ｒf1 0.36、
Ｒf2 0.68 [α］D 28 -15.2°(c=0.94、 DMF中） 元素分析 Ｃ40Ｈ56Ｎ4Ｏ10として 計算値：Ｃ，63.81；Ｈ，7.50；Ｎ，7.44 実験値：Ｃ，63.91；Ｈ，7.59；Ｎ，7.74 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.81g)にTFA(20m
l)を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン
(0.75ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取
し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、T
EA(0.67ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB
[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(0.85g)、 HONB(0.51g)、DCC(0.60
g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを
水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 1.83g(収率79.6)、 融点 116-117℃、 Ｒf1 0.35、
Ｒf2 0.69 [α］D 28 +17.4°(c=0.80、 DMF中） 元素分析 Ｃ51Ｈ67Ｎ5Ｏ13として 計算値：Ｃ，63.93；Ｈ，7.05；Ｎ，7.31 実験値：Ｃ，63.77；Ｈ，7.01；Ｎ，7.44 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Le
u-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.6
3g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/
ジオキサン(0.53ml)を加え、エ−テルを加えて析出した
結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.48ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.57g)、 HONB(0.37g)、DCC(0.42g)
より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物を
ろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 1.64g(収率84.3%)、 融点 149-150℃、 Ｒf1 0.38、
Ｒf2 0.70 [α］D 28 +24.2°(c=0.66、 DMF中） 元素分析 Ｃ62Ｈ77Ｎ7Ｏ14として 計算値：Ｃ，65.08；Ｈ，6.78；Ｎ，8.67 実験値：Ｃ，64.91；Ｈ，6.86；Ｎ，8.67 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Le
u-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OP
ac(1.49g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉末(4.26g)
を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ液
を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエ
ン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.24g(収率93.0%)、 融点 147-149℃、 Ｒf1 0.18、
Ｒf2 0.67 [α］D 28 +44.1°(c=0.86、 DMF中) 元素分析 Ｃ54Ｈ71Ｎ7Ｏ13として 計算値：Ｃ，63.20；Ｈ，6.97；Ｎ，9.55 実験値：Ｃ，62.90；Ｈ，7.10；Ｎ，9.48 (6) cyclo[-D-Asp-Ala-D-Glu-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製
造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、エタンジチオール(0.09m
l)、８N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10
分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱
としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶か
し、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下
したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留物にアセト
ニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 この
うち(91mg)をDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒として、
水素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別したの
ち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加
えて凍結乾燥した。最後にこれをワイエムシー社製ＹＭ
Ｃ−Ｄ−ＯＤＳ−５(2cm×25cm）のカラムを用いる分取
液体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。
収量 14.3mg (収率10.8%)。 アミノ酸分析値[６N-HCl、110℃、24時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 1.00(1); Glu 1.04(1);
Ala 1.05(1); Leu 2.09(2) LSIMS(M+H+)＝728 (理論値)＝728。
【００１７】参考例５ cyclo[-D-Asp-Gly-Ala-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Ala-D-Leu-Leu-OPac の製造 参考例１(2)で調製したBoc-D-Leu-Leu-OPac(6.50g)にTF
A(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、これに４%NaHCO3
水を加え、pHを9-10としたのちAcOEtで抽出し、Na2SO4
で乾燥、濃縮した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(2.07ml)を加えた。 これに、Boc-Ala-ONB[Boc
-Ala-OH(2.67g)、HONB(2.65g)、DCC(3.05g)より調製]を
加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち
濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 6.70g(収率90.0%)、 融点 121.0-122.0℃、 Ｒf1 0.
56、 Ｒf2 0.71 [α］D 25 -12.0°(c=1.01、 DMF中) 元素分析 Ｃ28Ｈ43Ｎ3Ｏ7として 計算値：Ｃ，63.02；Ｈ，8.12；Ｎ，7.87 実験値：Ｃ，63.07；Ｈ，7.90；Ｎ，7.92 (2) Boc-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.20g)にTFA(20ml)を加えて溶
かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン(1.00ml)を加
え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾燥し
た。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.61ml)
を加えた。 これに、Boc-Gly-ONB [Boc-Gly-OH(0.72
g)、HONB(0.78g)、DCC(0.89g)より調製]を加え一夜かき
混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留
物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、４%NaHCO
3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物
にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.26g(収率93.2%)、 融点 158.5-160.0℃、 Ｒf1 0.
30、 Ｒf2 0.54 [α］D 25 -4.8°(c=1.02、 DMF中） 元素分析 Ｃ30Ｈ46Ｎ4Ｏ8として 計算値：Ｃ，61.00；Ｈ，7.85；Ｎ，9.48 実験値：Ｃ，60.92；Ｈ，7.91；Ｎ，9.66 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.23g)にTFA(20ml)を加え
て溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン(1.00ml)を
加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾燥し
た。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.55ml)
を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-Asp
(OBzl)-OH(1.22g)、 HONB(0.71g)、DCC(0.82g)より調製]
を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したの
ち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、10%クエン酸
水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.62g(収率87.3%)、 融点 68.0-69.5℃、 Ｒf1 0.2
5、 Ｒf2 0.53 [α］D 25 +5.4°(c=1.03、 DMF中） 元素分析 Ｃ41Ｈ57Ｎ5Ｏ11として 計算値：Ｃ，61.87；Ｈ，7.22；Ｎ，8.80 実験値：Ｃ，61.78；Ｈ，7.34；Ｎ，8.62 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.51g)にTFA
(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサ
ン(1.00ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ
取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.46ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB
［Boc-D-Trp-OH(0.96g)、 HONB(0.59g)、DCC(0.68gより
調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別
したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%
クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で
乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 1.52g(49.1%)、 融点 109.5-110.0℃、 Ｒf1 0.27、
Ｒf2 0.54 [α］D 25 +9.0°(c=1.04、 DMF中) 元素分析 Ｃ52Ｈ67Ｎ7Ｏ12として 計算値：Ｃ，63.59；Ｈ，6.88；Ｎ， 9.98 実験値：Ｃ，63.72；Ｈ，6.96；Ｎ，10.17 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OH の
製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac(0.50
g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉末(1.66g)を加え
て３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ液を濃縮
した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン酸水
で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、残留
物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 385mg(収率87.5%)、 融点 120.0-122.0℃、 Ｒf1 0.
02、Ｒf2 0.40 [α］D 25 +23.0°(c=1.01、 DMF中) 元素分析 Ｃ44Ｈ61Ｎ7Ｏ11として 計算値：Ｃ, 61.17；Ｈ，7.12；Ｎ，11.35 実験値：Ｃ，61.28；Ｈ，7.08；Ｎ，11.11 (6) cyclo[-D-Asp-Gly-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OH(0.51g)
をアセトニトリル(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18
g)、DCC(0.21g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成す
るDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈
澱としてろ取した。 これに氷冷下、エタンジチオール
(0.09ml)、８N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かした
のち10分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テルを加え
て沈澱としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に
溶かし、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中に、30分かけて
滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留物にア
セトニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。
このうち51mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒とし
て、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別し
たのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水
を加えて凍結乾燥した。最後にこれをワイエムシー社製
ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５(2cm×25cm）のカラムを用いる
分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。 収量 28.5mg(収率19.2%)。
【００１８】アミノ酸分析値[６N-HCl、110℃、24時間
加水分解；（ ）内は理論値を示す。]：Asp 1.00(1);
Gly 1.03(l); Ala 1.04(1); Leu 2.09(2) LSIMS(M+H+)＝656 (理論値)＝656。
【００１９】参考例６ cyclo[-D-Asp-Asp-Ala-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac の製造 参考例５(1)で調製したBoc-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.20g)
にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジ
オキサン(1.00ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結
晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして
氷冷し、TEA(0.61ml)を加えた。 これに、Boc-Asp(OBz
l)-ONB[Boc-Asp(OBzl)-OH(1.33g)、HONB(0.78g)、DCC
(0.89g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれ
を水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、
Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱
としてろ取した。 収量 2.87g(収率94.2%)、 融点 149.5-150.5℃、 Ｒf1 0.
58、Ｒf2 0.68 [α］D 25 -15.2°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ10として 計算値：Ｃ，63.40；Ｈ，7.37；Ｎ，7.58 実験値：Ｃ，63.55；Ｈ，7.42；Ｎ，7.68 (2) Boc-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.77g)にTFA(20ml)
を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン(1.0
0ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA
(0.55ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Bo
c-D-Asp(OBzl)-OH(1.21g)、HONB(0.71g)、DCC(0.81g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 3.08g(収率87.0%)、 融点 72.0-74.0℃、 Ｒf1 0.5
6、Ｒf2 0.64 ［α］D 25 -7.0°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 Ｃ50Ｈ65Ｎ5Ｏ13として 計算値：Ｃ，63.61；Ｈ，6.94；Ｎ，7.42 実験値：Ｃ，63.38；Ｈ，6.88；Ｎ，7.42 (3) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.94
g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、、８N-HCl
/ジオキサン(1.00ml)を加え、エ−テルを加えて析出し
た結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶か
して氷冷し、TEA(0.46ml)を加えた。 これに、Boc-D-T
rp-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.96g)、 HONB(0.59g)、 DCC(0.68
g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 2.61g(収率77.0%)、 融点 190.0-192.5℃、 Ｒf1 0.
49、Ｒf2 0.60 ［α］D 25 +4.9°(c=1.03、 DMF中) 元素分析 Ｃ61Ｈ75Ｎ7Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.82；Ｈ，6.69；Ｎ，8.67 実験値：Ｃ，65.01；Ｈ，6.78；Ｎ，8.87 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac
(0.50g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉末(1.66g)を
加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ液を
濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン
酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 363mg(収率81.0%)、 融点 174.0-175.0℃、 Ｒf1 0.
04、Ｒf2 0.50 [α］D 25 +12.1°(c=1.03、 DMF中) 元素分析 Ｃ53Ｈ69Ｎ7Ｏ13として 計算値：Ｃ, 62.89；Ｈ，6.87；Ｎ，9.69 実験値：Ｃ，62.92；Ｈ，6.89；Ｎ，9.78 (5) cyclo[-D-Asp-Asp-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をアセトニトリル(20ml)に溶かして氷冷し、HON
B(0.16g)、DCC(0.18g)を加えて３時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、エタンジチ
オール(0.09ml)、８N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶
かしたのち10分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テル
を加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10
ml)に溶かし、TEA(0.62ml)を含むDMF(90ml)中に、30分
かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留
物にアセトニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥し
た。 このうち51mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒
として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ
別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたの
ち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこれをワイエム
シー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５(2cm×25cm）のカラム
を用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物
を得た。 収量28.5mg(収率17.8%)。 アミノ酸分析値[６N-HCl、110℃、24時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 2.00(2); Ala 1.04(1);
Leu 2.10(2) LSIMS(M+H+)＝714 (理論値)＝714。
【００２０】参考例７ cyclo[-D-Asp-Glu-Ala-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac の製造 参考例５(1)で調製したBoc-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.20g)
にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジ
オキサン(1.00ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結
晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして
氷冷し、TEA(0.61ml)を加えた。 これに、Boc-Glu(OBz
l)-ONB[Boc-Glu(OBzl)-OH(1.39g)、HONB(0.78g)、DCC
(0.89g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.86g(収率92.4%)、 融点 152.5-153.5℃、 Ｒf1 0.
36、Ｒf2 0.67 [α］D 25 +0.8°(c=1.04、 DMF中) 元素分析 Ｃ40Ｈ56Ｎ4Ｏ10として 計算値：Ｃ，63.81；Ｈ，7.50；Ｎ，7.44 実験値：Ｃ，63.86；Ｈ，7.53；Ｎ，7.65 (2) Boc-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.76g)にTFA(20ml)
を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/ジオキサン(1.0
0ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA
(0.54ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Bo
c-D-Asp(OBzl)-OH(1.19g)、HONB(0.69g)、DCC(0.80g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 3.08g(収率87.6%)、 融点 127.0-127.5℃、 Ｒf1 0.
51、Ｒf2 0.60 [α］D 25 +4.5°(c=1.01、 DMF中) 元素分析 Ｃ51Ｈ67Ｎ5Ｏ13として 計算値：Ｃ，63.93；Ｈ，7.05；Ｎ，7.31 実験値：Ｃ，64.05；Ｈ，7.08；Ｎ，7.42 (3) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.95
g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、８N-HCl/
ジオキサン(1.00ml)を加え、エ−テルを加えて析出した
結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.46ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.94g)、 HONB(0.58g)、DCC(0.67g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 2.59g(収率75.4%)、 融点 182.0-183.5℃、 Ｒf1 0.
51、Ｒf2 0.62 ［α］D 25 +12.1°(c=1.03、 DMF中) 元素分析 Ｃ62Ｈ77Ｎ7Ｏ14として 計算値：Ｃ，65.08；Ｈ，6.78；Ｎ，8.57 実験値：Ｃ，65.11；Ｈ，6.76；Ｎ，8.76 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac
(0.50g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉末(1.66g)を
加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ液を
濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン
酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 410mg(収率91.4%)、 融点 179.5-180.5℃、 Ｒf1 0.
03、Ｒf2 0.53 [α］D 25 +16.1°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 Ｃ54Ｈ71Ｎ7Ｏ13として 計算値：Ｃ, 63.20；Ｈ，6.97；Ｎ，9.55 実験値：Ｃ，63.45；Ｈ，7.00；Ｎ，9.67 (5) cyclo[-D-Asp-Glu-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をアセトニトリル(20ml)に溶かして氷冷し、HON
B(0.16g)、DCC(0.18g)を加えて３時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、エタンジチ
オール(0.09ml)、８N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶
かしたのち10分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テル
を加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10
ml)に溶かし、TEA(0.62ml)を含むDMF(90ml)中に、30分
かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留
物にアセトニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥し
た。 このうち51mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒
として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ
別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたの
ち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこれをワイエム
シー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５(2cm×25cm）のカラム
を用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物
を得た。 収量28.5mg(収率20.6%)。 アミノ酸分析値[６N-HCl、110℃、24時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 1.00(1); Glu 1.02(1);
Ala 1.05(1); Leu 2.06(2) LSIMS(M+H+)＝728 (理論値)＝728。
【００２１】参考例８ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 参考例１(3)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(2.14g)を８N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下1
0分間かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出し
た結晶をろ取して乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶か
して氷冷し、TEA(0.90ml)を加えた。 これに、Boc-Trp
-ONB[Boc-Trp-OH(1.17g)、HONB(0.69g)、DCC(0.79g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、10%
クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で
乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 2.48g(収率90.7%)、 融点 143-144℃、 Ｒf1 0.43、
Ｒf2 0.74 [α］D 28 -25.8°(c=0.98、 DMF中) 元素分析 Ｃ47Ｈ59Ｎ5Ｏ10として 計算値：Ｃ，66.10；Ｈ，6.96；Ｎ，8.20 実験値：Ｃ，66.22；Ｈ，7.01；Ｎ，8.49 (2) Boc-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.31g)を８N-HCl/
ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき混ぜたの
ち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取して乾
燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.7
5ml)を加えた。これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-As
p(OBzl)-OH(0.96g)、HONB(0.58g)、DCC(0.67g)より調
製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別し
たのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%ク
エン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾
燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取
した。 収量 2.48g(収率86.7%)、 融点 171-172℃、 Ｒf1 0.41、
Ｒf2 0.72 ［α］D 28 -16.0°(c=1.31、 DMF中) 元素分析 Ｃ58Ｈ70Ｎ6Ｏ13として 計算値：Ｃ，65.77；Ｈ，6.66；Ｎ，7.93 実験値：Ｃ，65.82；Ｈ，6.91；Ｎ，8.10 (3) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.12
g)を８N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶
をろ取して乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷
冷し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB
[Boc-D-Trp-OH(0.67g)、 HONB(0.43g)、 DCC(0.49g)より
調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別
したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%
クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で
乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 2.10g(収率93.1%)、 融点 180-181℃、 Ｒf1 0.33、
Ｒf2 0.69 ［α］D 28 -4.4°(c=1.11、 DMF中) 元素分析 Ｃ69Ｈ80Ｎ8Ｏ14として 計算値：Ｃ，66.54；Ｈ，6.47；Ｎ，9.00 実験値：Ｃ，66.45；Ｈ，6.76；Ｎ，9.10 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(1.49g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉末(3.92g)を
加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ液を
濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン
酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.30g(収率96.1%)、 融点 114-115℃、 Ｒf1 0.10、
Ｒf2 0.65 [α］D 28 +1.6°(c=0.87、 DMF中) 元素分析 Ｃ61Ｈ74Ｎ8Ｏ13として 計算値：Ｃ, 64.99；Ｈ，6.62；Ｎ， 9.94 実験値：Ｃ，65.01；Ｈ，6.88；Ｎ，10.02 (5) cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.56g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、８N-HCl/ジオキサン(20ml)
を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて濃縮し、残留物
にエ−テルを加えて沈澱としてろ取して乾燥した。 こ
れをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中
に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮し
た。 残留物にアセトニトリル−エーテルを加えて沈澱
としてろ取して乾燥した。 このうち101mgをDMF(15ml)
に溶かし、Ｐd黒を触媒として、水素気流下に接触還元
を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物を少
量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥した。
最後にこれをワイエムシー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５
(2cm×25cm）のカラムを用いる分取液体クロマトグラフ
ィーで精製し、目的物を得た。 収量 12.4mg(収率52.9
%)。 アミノ酸分析値[６N-HCl、110℃、24時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 2.00(2); Leu 2.15(2) LSIMS(M+H+)＝829 (理論値)＝829。
【００２２】参考例９ cyclo[-D-Asp-Pro-Asp-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 参考例１(3)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(2.14g)を８N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下1
0分間かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出し
た結晶をろ取して乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶か
して氷冷し、TEA(0.90ml)を加えた。 これに、Boc-Pro
-ONB[Boc-Pro-OH(0.76g)、HONB(0.69g)、DCC(0.79g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、10%
クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で
乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 2.19g(収率89.5%)、 融点 135-136℃、 Ｒf1 0.44、
Ｒf2 0.74 [α］D 28 -40.0°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 Ｃ41Ｈ56Ｎ4Ｏ10として 計算値：Ｃ，64.38；Ｈ，7.38；Ｎ，7.32 実験値：Ｃ，64.40；Ｈ，7.53；Ｎ，7.37 (2) Boc-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.07g)を８N-HCl/
ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき混ぜたの
ち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取して乾
燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.7
5ml)を加えた。これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-As
p(OBzl)-OH(0.96g)、HONB(0.58g)、DCC(0.67g)より調
製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別し
たのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%ク
エン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾
燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取
した。 収量 2.39g(収率91.2%)、 融点 59-61℃、 Ｒf1 0.48、Ｒ
f2 0.74 ［α］D 28 -14.3°(c=1.07、 DMF中) 元素分析 Ｃ52Ｈ67Ｎ5Ｏ13として 計算値：Ｃ，64.38；Ｈ，6.96；Ｎ，7.22 実験値：Ｃ，64.17；Ｈ，7.18；Ｎ，7.39 (3) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.94
g)を８N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし氷冷下10分間か
き混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶を
ろ取して乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB[B
oc-D-Trp-OH(0.67g)、 HONB(0.43g)、 DCC(0.49g)より調
製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別し
たのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%ク
エン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾
燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取
した。 収量 1.82g(収率78.7%)、 融点 102-104℃、 Ｒf1 0.34、
Ｒf2 0.70 ［α］D 28 +8.3°(c=1.22、 DMF中) 元素分析 Ｃ63Ｈ77Ｎ7Ｏ14として 計算値：Ｃ，65.44；Ｈ，6.71；Ｎ，8.48 実験値：Ｃ，65.32；Ｈ，6.86；Ｎ，8.53 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(1.39g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉末(3.92g)を
加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ液を
濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン
酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.22g(収率97.9%)、 融点 110-112℃、 Ｒf1 0.13、
Ｒf2 0.65 [α］D 28 +14.6°(c=1.07、 DMF中) 元素分析 Ｃ55Ｈ71Ｎ7Ｏ13として 計算値：Ｃ, 63.63；Ｈ，6.89；Ｎ，9.44 実験値：Ｃ，63.62；Ｈ，7.17；Ｎ，9.25 (5) cyclo[-D-Asp-Pro-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.53g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、８N-HCl/ジオキサン(20ml)
を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて濃縮し、残留物
にエ−テルを加えて沈澱としてろ取して乾燥した。 こ
れをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中
に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮し
た。 残留物にアセトニトリル−エーテルを加えて沈澱
としてろ取して乾燥した。 このうち92mgをDMF(15ml)
に溶かし、Ｐd黒を触媒として、水素気流下に接触還元
を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物を少
量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥した。
最後にこれをワイエムシー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５
(2cm×25cm）のカラムを用いる分取液体クロマトグラフ
ィーで精製し、目的物を得た。 収量 15.2mg(収率47.4
%)。 アミノ酸分析値[６N-HCl、110℃、24時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 2.00(2); Pro 1.03(1);
Leu 2.11(2) LSIMS(M+H+)＝740 (理論値)＝740。
【００２３】参考例１０ cyclo[-D-Asp-Asn(CH2Ph)-As
p-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Asn(CH2Ph)-OBzlの製造 Boc-Asp-OBzl(渡辺化学から購入、 1.61g)をアセトニト
リル(50ml)に溶かし、氷冷下、HONB(0.98g)、DCC(1.13
g)を加え、２時間かき混ぜた。 生成した不溶物をろ別
し、これに、ベンジルアミン(1.09ml)を加えて一夜かき
混ぜた。 反応液を濃縮後、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 1.90g(収率92.5%)、 融点 116.5-117.0℃、Ｒf1 0.
56、Ｒf2 0.69 [α]D 25 -11.3°(c=1.05、 DMF中） 元素分析 Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ5として 計算値：Ｃ，66.97；Ｈ，6.84；Ｎ，6.79 実験値：Ｃ，67.25；Ｈ，6.95；Ｎ，7.07 (2) Boc-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.00g)を８N-HCl/ジオ
キサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき混ぜたのち濃
縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取後乾燥し
た。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.44ml)
を加えた。 これに、Boc-Asn(CH2Ph)-ONB[(1)で合成し
たBoc-Asn(CH2Ph)-OBzl(1.23g)をメタノ−ル(20ml)中、
10%Ｐd-炭素(20mg)存在下、常温、常圧の水素気流下で
接触還元したのち、触媒をろ別して濃縮し、残留物をア
セトニトリルに溶かしたのち、氷冷下、HONB(0.56g)、D
CC(0.65g)を加えることにより調製]を加え一夜かき混ぜ
た。生成する不溶物をろ別した後濃縮し、残留物をAcOE
tに溶かしこれを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗
浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テ
ルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.26g(収率 86.7%)、融点 155.0-157.0℃、Ｒf1
0.49、Ｒf2 0.70 [α]D 25 -37.1°(c=1.05, DMF中) 元素分析 Ｃ47Ｈ61Ｎ5Ｏ11として 計算値：Ｃ，64.74；Ｈ，7.05；Ｎ，8.03 実験値：Ｃ，64.80；Ｈ，7.19；Ｎ，8.25 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu
-OPac の製造 Boc-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.92g)を８
N-HCl/ジオキサン (10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき
混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ
取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、T
EA(0.32ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB
[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(0.71g)、HONB(0.41g)、DCC(0.46
g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 2.22g(収率 93.9%)、融点 141.5−143.0℃、Ｒf1
0.57、Ｒf2 0.75 [α]D 25 -22.7°(c=1.01, DMF中） 元素分析 Ｃ58Ｈ72Ｎ6Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.67；Ｈ，6.74；Ｎ，7.80 実験値：Ｃ，64.46；Ｈ，6.86；Ｎ，7.91 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-L
eu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPa
c(1.93g)を８N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下
10分間かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出し
た結晶をろ取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.27ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.55g)、HONB(0.34g)、DCC(0.39g)
より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物を
ろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 1.85g(収率 81.6%)、融点 149.0−151.0℃、Ｒf1
0.47、Ｒf2 0.71 [α]D 25 -9.8°(c=1.03, DMF中) 元素分析 Ｃ69Ｈ82Ｎ8Ｏ15として 計算値：Ｃ，65.59；Ｈ，6.54；Ｎ，8.87 実験値：Ｃ，65.36；Ｈ，6.70；Ｎ，8.89 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-L
eu-Leu-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-L
eu-OPac(500mg)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉末
(1.30g)を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 436mg(収率 96.1%)、融点 153.0−155.0℃、Ｒf1
0.02、Ｒf2 0.67 [α]D 25 -3.2°(c=1.02, DMF中) 元素分析 Ｃ61Ｈ76Ｎ8Ｏ14として 計算値：Ｃ，63.97；Ｈ，6.69；Ｎ，9.78 実験値：Ｃ，63.85；Ｈ，6.74；Ｎ，9.51 (6) cyclo[-D-Asp-Asn(CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-]
の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-L
eu-OH(396mg)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.14
g)、DCC(0.16g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成す
るDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈
澱としてろ取した。 これに氷冷下、８N-HCl/ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて濃縮
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥
した。 これをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.55ml)を含む
DMF(90ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混
ぜて濃縮した。 残留物にアセトニトリル-エーテルを
加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これのうち50mg
をDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒として、水素気流下
接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残
留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥
した。 最後にこれをワイエムシー社製YMC-D-ODS-５
(２cm×25cm)のカラムを用いる分取液体クロマトグラフ
ィーで精製し、目的物を得た。 収量 19.5mg(収率 23.
8%) アミノ酸分析値[６N-HCl、110℃、24時間加水分解；
（ ）内は理論値を示す。]:Asp 3.00(3); Leu 2.00(2) LSIMS(M+H+)＝847 (理論値)＝847。
【００２４】参考例１１ cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2Ph)
-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Asn(CH2CH2Ph)-OBzl の製造 Boc-Asp-OBzl(渡辺化学から購入、 1.61g)をアセトニト
リル(50ml)に溶かし、氷冷下、HONB(0.98g)、DCC(1.13
g)を加え、２時間かき混ぜた。 生成した不溶物をろ別
し、これに、β-フェネチルアミン(0.79ml)を加えて一
夜かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物をAcOEtに溶か
しこれを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水
洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加え
て沈澱としてろ取した。 収量 1.96g(収率 92.3%)、融点 117.0−118.5℃、Ｒf1
0.53、Ｒf2 0.68 [α]D 25 -7.3°(c=1.00, DMF中） 元素分析 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ5として 計算値：Ｃ，67.59；Ｈ，7.09；Ｎ，6.57 実験値：Ｃ，67.68；Ｈ，7.15；Ｎ，6.75 (2) Boc-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の
製造 Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.00g)を８N-HCl/ジオ
キサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき混ぜたのち濃
縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取後乾燥し
た。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.44ml)
を加えた。 これに、Boc-Asn(CH2CH2Ph)-ONB[(1)で合
成したBoc-Asn(CH2CH2Ph)-OBzl(1.28g)をメタノ−ル(20
ml)中、10%Ｐd-炭素(20mg)存在下、常温、常圧の水素気
流下で接触還元したのち、触媒をろ別して濃縮し、残留
物をアセトニトリルに溶かしたのち、氷冷下、HONB(0.5
6g)、DCC(0.65g)を加えることにより調製]を加え一夜か
き混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残
留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、４%NaH
CO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留
物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.35g(収率 88.7%)、融点 162.0−164.0℃、Ｒf1
0.59、Ｒf2 0.65 [α]D 25 -36.7゜(c=1.03, DMF中) 元素分析 Ｃ48Ｈ63Ｎ5Ｏ11として 計算値：Ｃ，65.07；Ｈ，7.17；Ｎ，7.90 実験値：Ｃ，65.15；Ｈ，7.20；Ｎ，8.08 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-
Leu-OPac の製造 Boc-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.95g)
を８N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間か
き混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶を
ろ取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.32ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)
-ONB[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(0.71g)、HONB(0.41g)、DCC
(0.46g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.24g(収率 93.5%)、融点 173.0−175.0℃、Ｒf1
0.39、Ｒf2 0.66 [α]D 25 -21.6°(c=1.02, DMF中) 元素分析 Ｃ59Ｈ74Ｎ6Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.94；Ｈ，6.83；Ｎ，7.70 実験値：Ｃ，64.82；Ｈ，6.93；Ｎ，7.85 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-
D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OPac(1.95g)を８N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷
冷下10分間かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析
出した結晶をろ取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶
かして氷冷し、TEA(0.27ml)を加えた。 これに、Boc-D
-Trp-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.55g)、HONB(0.34g)、DCC(0.3
9g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 2.07g(収率 90.5%)、融点 139.5−141.0℃、Ｒf1
0.24、Ｒf2 0.65 [α]D 25 -7.6゜(c=1.00, DMF中) 元素分析 Ｃ70Ｈ84Ｎ8Ｏ15として 計算値：Ｃ，65.81；Ｈ，6.63；Ｎ，8.77 実験値：Ｃ，65.58；Ｈ，6.71；Ｎ，8.94 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-
D-Leu-Leu-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Le
u-Leu-OPac(500mg)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉
末(1.28g)を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 441mg(収率 97.3%)、融点 170.0−172.0℃、 Ｒf1
0.03、 Ｒf2 0.67 [α]D 25 -1.8°(c=1.03, DMF中) 元素分析 Ｃ62Ｈ78Ｎ8Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.23；Ｈ，6.78；Ｎ，9.67 実験値：Ｃ，64.08；Ｈ，6.86；Ｎ，9.55 (6) cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp
-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Le
u-Leu-OH(401mg)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB
(0.14g)、DCC(0.16g)を加えて３時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、８N-HCl/ジ
オキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて
濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、
乾燥した。これをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.55ml)を含
むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき
混ぜて濃縮した。 残留物にアセトニトリル-エーテル
を加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これのうち50
mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒として、水素気流
下接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、
残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾
燥した。 最後にこれをワイエムシー社製YMC-D-ODS-５
(２cm×25cm)のカラムを用いる分取液体クロマトグラフ
ィーで精製し、目的物を得た。 収量 20.5mg(収率 24.
1%) アミノ酸分析値[６N-HCl、110℃、24時間加水分解；
（ ）内は理論値を示す。]:Asp 3.00(3); Leu 2.04(2) LSIMS(M+H+)＝861 (理論値)＝861。
【００２５】参考例１２ cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-In
d)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OBzl の製造 Boc-Asp-OBzl(渡辺化学から購入、 1.61g)をアセトニト
リル(50ml)に溶かし、氷冷下、HONB(0.98g)、DCC(1.13
g)を加え、２時間かき混ぜた。 生成した不溶物をろ別
し、これに、塩酸トリプタミン(0.98g)、TEA(1.04ml)を
含むDMF(20ml)を加えて一夜かき混ぜた。 反応液を濃
縮後、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、目的物を淡黄色ガラス状物として得た。 収量 1.95g(収率 84.1%)、 Ｒf1 0.42、 Ｒf2 0.67 LSIMS(M+H+)＝466 (理論値)＝466 (2) Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.00g)を８N-HCl/ジオ
キサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき混ぜたのち濃
縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取後乾燥し
た。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.44ml)
を加えた。 これに、Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-ONB[(1)で
合成したBoc-Asn(CH2CH2-Ind)-OBzl(1.35g)をメタノ−
ル(20ml)中、10%Ｐd-炭素(20mg)存在下、常温、常圧の
水素気流下で接触還元したのち、触媒をろ別して濃縮
し、残留物をアセトニトリルに溶かしたのち、氷冷下、
HONB(0.56g)、DCC(0.65g)を加えることにより調製]を加
え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃
縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.16g(収率 78.1%)、融点 141.0−143.0℃、Ｒf1
0.46、Ｒf2 0.73 [α]D 25 -35.8°(c=1.06, DMF中) 元素分析 Ｃ50Ｈ64Ｎ6Ｏ11として 計算値：Ｃ，64.92；Ｈ，6.97；Ｎ，9.08 実験値：Ｃ，64.63；Ｈ，7.11；Ｎ，8.96 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Le
u-Leu-OPac の製造 Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.00
g)を８N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶
をろ取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.32ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)
-ONB[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(0.71g)、 HONB(0.41g)、DCC
(0.46g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.12g(収率 85.4%)、融点 112.5−114℃、Ｒf1 0.
50、Ｒf2 0.70 [α]D 25 -22.0°(c=1.02, DMF中) 元素分析 Ｃ61Ｈ75Ｎ7Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.82；Ｈ，6.69；Ｎ，8.67 実験値：Ｃ，64.66；Ｈ，6.86；Ｎ，8.55 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBz
l)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Le
u-OPac(2.00g)を８N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、
氷冷下10分間かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて
析出した結晶をろ取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に
溶かして氷冷し、TEA(0.27ml)を加えた。 これに、Boc
-D-Trp-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.55g)、HONB(0.34g)、DCC
(0.39g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.11g(収率 89.5%)、融点 113.0−115.0℃、Ｒf1
0.42、Ｒf2 0.68 [α]D 25 -9.2°(c=1.04, DMF中) 元素分析 Ｃ72Ｈ85Ｎ9Ｏ15として 計算値：Ｃ，65.69；Ｈ，6.51；Ｎ，9.58 実験値：Ｃ，65.60；Ｈ，6.60；Ｎ，9.49 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBz
l)-D-Leu-Leu-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-
Leu-Leu-OPac(500mg)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn
粉末(1.26g)を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ
別し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 426mg(収率 92.5%)、融点 115.0−117.5℃、Ｒf1
0.01、Ｒf2 0.65 [α]D 25 -1.4°(c=1.06, DMF中) 元素分析 Ｃ64Ｈ79Ｎ9Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.15；Ｈ，6.64；Ｎ，10.52 実験値：Ｃ，64.07；Ｈ，6.74；Ｎ，10.38 (6) Cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Leu-Leu-D-T
rp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-
Leu-Leu-OH (386mg)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HON
B(0.14g)、DCC(0.16g)を加えて３時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、８N-HCl/ジ
オキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて
濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、
乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.54ml)を
含むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜か
き混ぜて濃縮した。 残留物にアセトニトリル-エーテ
ルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これのうち
40mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒として、水素気
流下接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮
し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍
結乾燥した。 最後にこれをワイエムシー社製YMC-D-OD
S-５(２cm×25cm)のカラムを用いる分取液体クロマトグ
ラフィーで精製し、目的物を得た。 収量 19.6mg(収率 19.4%) アミノ酸分析値[６N-HCl、110℃、24時間加水分解；
（ ）内は理論値を示す。]:Asp 3.00(3); Leu 2.35(2) LSIMS(M+H+)＝900 (理論値)＝900。
【００２６】参考例１３ cyclo[-D-Asp-Hyp(Bzl)-Asp-
D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.34g)をジオキサン(1.
0ml)に溶解して氷冷し、10N-HCl/ジオキサン(5.0ml)を
加えて30分間撹拌した。室温で溶媒を溜去し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取し、減圧下乾燥させ
た。これをDMF(15ml)に溶かし、氷冷下撹拌しながらTEA
で中和した。 これに、Boc-Hyp(Bzl)-OH(1.57g)、HONB
(1.16g)、 DCC(1.55g)より調製したBoc-Hyp(Bzl)-ONBを
加え、室温で一晩撹拌した。 生成する不溶物をろ過し
て除き、ろ液を濃縮し、残留物をAcOEtに溶解し、10%ク
エン酸水、５%NaHCO3水、飽和食塩水で順次洗浄した。
Na2SO4で乾燥後、溶媒を溜去し、残留物にエーテルを
加えて沈澱としてろ取した。AcOEt-石油エーテルより再
結晶した。 収量 4.01g(収率 92.0%)、融点 73.0-74.0℃、Ｒf1 0.4
4、 Ｒf2 0.72 [α]D 25 -33.3°(c=1.00, DMF中) 元素分析 Ｃ48Ｈ62Ｎ4Ｏ11として 計算値：Ｃ,66.19；Ｈ,7.17；Ｎ,6.43 実験値：Ｃ,66.19；Ｈ,7.33；Ｎ,6.68 (2) Boc-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-O
Pac の製造 Boc-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(3.49g)をジオ
キサン(1.0ml)に溶解して氷冷し、10N-HCl/ジオキサン
(5.0ml)を加えて30分間撹拌した。 室温で溶媒を溜去
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、減圧
下乾燥させた。これをDMF(15ml)に溶かし、氷冷下撹拌
しながらTEAで中和した。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-O
H(1.55g)、HONB(1.08g)、DCC(1.44g)より調製したBoc-D
-Asp(OBzl)-ONBを加え、室温で一晩撹拌した。 生成す
る不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物をAcOE
tに溶解し、10%クエン酸水、５%NaHCO3水、飽和食塩水
で順次洗浄した。 Na2SO4で乾燥後、溶媒を溜去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク キーゼルゲ
ル 60、２%メタノール/クロロホルム)で精製し油状物を
得た。 収量 3.63g(収率 84.3%)、 Ｒf1 0.42、 Ｒf2 0.74 LSIMS(M+H+)＝1077 (理論値)＝1077 (3) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu
-Leu-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(3.77g)をジオキサン(1.0ml)に溶解して氷冷し、10N-HC
l/ジオキサン(5.0ml)を加えて30分間撹拌した。室温で
溶媒を溜去し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取し、減圧下乾燥させた。 これをDMF(15ml)に溶か
し、氷冷下撹拌しながらTEAで中和した。これに、Boc-D
-Trp-OH(1.17g)、HONB(752mg)、DCC(939mg)より調製し
たBoc-D-Trp-ONBを加え、室温で一晩撹拌した。 生成
する不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物をAc
OEtに溶解し、10%クエン酸水、５%NaHCO3水、飽和食塩
水で順次洗浄した。 Na2SO4で乾燥後、溶媒を溜去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク キーゼル
ゲル 60、２%メタノール/クロロホルム)で精製し、エー
テル-石油エーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 3.44g(収率 91.4%)、融点 84.0-85.0℃、Ｒf1 0.3
7、 Ｒf2 0.72 [α]D 25 12.8°(c=1.00, DMF中) 元素分析 Ｃ70Ｈ83Ｎ7Ｏ15として 計算値：Ｃ,66.60；Ｈ,6.63；Ｎ,7.77 実験値：Ｃ,66.65；Ｈ,6.68；Ｎ,7.76 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu
-Leu-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu
-OPac(2.52g)を90%AcOH水(50ml)に溶解し、氷冷下撹拌
しながら、Ｚn粉末(6.54g)を加え、更に室温で４時間撹
拌した。 Ｚn粉末をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残
留物をAcOEtに溶解し、10%クエン酸水、飽和食塩水で順
次洗浄した。 Na2SO4で乾燥後、溶媒を溜去し、残留物
にエーテル-石油エーテルを加えて沈澱としてろ取し、
減圧下乾燥させた。 収量 2.29g(定量的)、融点 94.0-96.0℃、Ｒf1 0.17、
Ｒf2 0.70 [α]D 25 19.2°(c=1.00, DMF中) 元素分析 Ｃ62Ｈ77Ｎ7Ｏ14として 計算値：Ｃ,65.07；Ｈ,6.78；Ｎ,8.57 実験値：Ｃ,65.05；Ｈ,6.86；Ｎ,8.39 (5) cyclo[-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Le
u-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu
-OH(1.14g)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、氷冷下撹
拌しながら、HONB(358mg)、DCC(413mg)を順次加え、更
に氷冷下３時間撹拌した。 生成する不溶物をろ過して
除き、溶媒を溜去した。 残留物をアセトニトリル(20m
l)に溶解し、不溶物をろ過して除き、溶媒を溜去し、残
留物にエーテル-石油エーテルを加えて沈澱としてろ取
し、減圧下乾燥させた。 これをジオキサン(2ml)に溶
解し、氷冷下撹拌しながら、10N-HCl/ジオキサン(10ml)
を加え、更に10分間撹拌した。 室温で溶媒を溜去し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、減圧下乾
燥した。 これをDMF(5ml)に溶解し、TEA(6.96ml)を含
むDMF(100ml)中に滴下し、更に一晩撹拌した。 溶媒を
溜去し、残留物をAcOEtに溶解し、10%クエン酸水、５%N
aHCO3水、飽和食塩水で順次洗浄した。 Na2SO4で乾燥
後、溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(メルク キーゼルゲル 60、１%メタノール/クロロホ
ルム)で精製し、エーテル-石油エーテルを加えて沈澱と
してろ取し、減圧下乾燥した。 収量 847mg(収率 82.6%)、Ｒf1 0.40、 Ｒf2 0.74 (6) cyclo[-D-Asp-Hyp(Bzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の
製造 cyclo［-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D
-Trp-](103mg)をDMF(10ml)に溶解し、Ｐd黒(100mg)を加
えて、水素気流下室温で１時間激しく撹拌した。 触媒
をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物にエーテルを加
えて沈澱としてろ取し、減圧下乾燥した。 収量 64mg
(収率 82.6%)。 このうち30.0mgを逆相液体クロマトグ
ラフィー（カラム: YMCD-ODS-５(２cm×25cm)）で精製
した。 収量 23.7mg(収率 79.0%)。 アミノ酸分析値[６N-HC
l、110℃、24時間加水分解；（ ）内は理論値を示
す。]: Asp 2.00(2); Leu 1.97(2); Hyp 0.84(1) LSIMS(M+H+)＝846 (理論値)＝846 参考例１４ cyclo[-D-Asp-Hyp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-]
の製造 cyclo[-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-
Trp-](103mg)をDMF(10ml)に溶解し、Ｐd黒(100mg)を加
えて、水素気流下室温で１時間激しく撹拌した。 触媒
をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物にエーテルを加
えて沈澱としてろ取し、減圧下乾燥した。 これを、メ
タノール(10ml)に溶解し、Ｐd黒(100mg)を加えて、水素
気流下室温でー晩激しく撹拌した。 触媒をろ過して除
き、ろ液を濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱とし
てろ取し、減圧下乾燥した。 収量 65mg(収率 85.7
%)。 このうち25.0mgを逆相液体クロマトグラフィー
（カラム:ＹＭＣ Ｄ−ＯＤＳ−５(２cm×25cm)）で精
製した。 収量 19.7mg(収率 78.8%)。 アミノ酸分析
値[６N-HCl、110℃、24時間加水分解；（ ）内は理論値
を示す。]: Asp 2.00(2); Leu 2.00(2); Hyp 0.97(1) LSIMS(M+H+)＝756 (理論値)＝756。
【００２７】参考例５３ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-tLe
u-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Asp(OBzl)-OH(32.3g)とCs2CO3(16.3g)を90％メタノ
−ル水に溶かし、濃縮し、残留物をDMF(300ml)に溶か
し、臭化フェナシル(21.9g)を加えて一夜かき混ぜた。
生成したCsBrをろ別し、ろ液を濃縮し、残留物をAcOEt
に溶かしこれを４%NaHCO3水、10%クエン酸水で洗浄し、
水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物を酢酸エチル-
石油エ−テルから再結晶した。 収量 42.9g(収率97.1%)、 融点 73-74℃、 Ｒf1 0.69、 Ｒ
f2 0.82 [α]D 28 -21.8°(c=0.99、 DMF中) 元素分析 Ｃ24Ｈ27ＮＯ7として 計算値：Ｃ，65.29；Ｈ，6.16；Ｎ，3.17 実験値：Ｃ，65.42；Ｈ，6.25；Ｎ，3.32 (2) Boc-Trp-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Trp-OH(12.2g)をTHFに溶かし、これをかき混ぜなが
ら-15℃に冷やした後、Ｎ-メチルモルホリン(4.4ml)を
加え、次にIBCF(5.4ml)を加えた。 ２分後HCl・H-Asp(O
Bzl)-OPacとＮ-メチルモルホリン(4.4ml)のDMF溶液を加
えた[HCl・H-Asp(OBzl)-OPacはBoc-Asp(OBzl)-OPac(17.7
g)に８Ｎ-HCl/ジオキサン(100ml)を加えて溶かし、氷冷
下に30分かき混ぜたのち濃縮し、エーテルを加えて析出
する結晶をろ取し、乾燥することより得た]。 -15℃で
30分かき混ぜたのち、室温に戻した。 30分後、不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10％クエン酸水、４％NaHCO3水で洗浄し、水洗後、
Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈殿
としてろ取した。 収量 23.9g(収率95.2%)、 融点 73-74℃、 Ｒf1 0.40、 Ｒ
f2 0.69 [α]D 28 -20.6°(c=1.05、 DMF中) 元素分析 Ｃ35Ｈ37Ｎ3Ｏ8として 計算値：Ｃ，66.97；Ｈ，5.94；Ｎ，6.69 実験値：Ｃ，67.21；Ｈ，6.13；Ｎ，6.71 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Trp-Asp(OBzl)-OPac(50.2g)に８N-HCl/ジオキサン
を加えて溶かし、氷冷下に30分かき混ぜたのち濃縮し、
エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾燥した。
これをDMF(80ml)に溶かして氷冷し、TEA(22.3ml)を加え
た。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-Asp(OBzl)-
OH(28.5g)、HONB(17.2g)、DCC(19.8g)より調製]を加え
一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮
し、残留物をAcOEtに溶かし、これを水、10%クエン酸
水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 60.3g(収率90.5%)、 融点 95-97℃、 Ｒf1 0.40、 Ｒ
f2 0.70 [α]D 28 -5.2°(c=1.14、 DMF中) 元素分析 Ｃ46H48Ｎ4Ｏ11として 計算値：Ｃ，66.33；Ｈ，5.81；Ｎ，6.73 実験値：Ｃ，66.40；Ｈ，5.93；Ｎ，6.84 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac の製
造 Boc-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(59.1g)に８N-HCl
/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に40分かき混ぜた
のち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(70ml)に溶かして氷冷し、TEA(1
9.8ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB[Boc-D-Trp-
OH(23.8g)、 HONB(15.3g)、DCC(17.6g)より調製]を加え
一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮
し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、
４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮
し、残留物に酢酸エチルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 58.1g(収率80.3%)、 融点 139-140℃、 Ｒf1 0.38、
Ｒf2 0.70 [α]D 28 -3.0°(c=1.29、 DMF中） 元素分析 Ｃ57Ｈ58Ｎ6Ｏ12として 計算値：Ｃ，67.18；Ｈ，5.74；Ｎ，8.25 実験値：Ｃ，67.28；Ｈ，5.87；Ｎ，8.34 (5) Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac
の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(20.4g)に
８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に30分かき
混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶をろ
取し、乾燥した。 これをDMF(20ml)に溶かして氷冷
し、TEA(5.6ml)を加えた。 これに、Boc-Leu-ONB[Boc-
Leu-OH・H2O(5.48g)、 HONB(4.30g)、DCC(4.95g)より調
製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別し
たのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%ク
エン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾
燥、濃縮し、残留物を酢酸エチル-石油エ−テルから再
結晶した。 収量 18.6g(収率 82.2%)、 融点 119-120℃、 Ｒf1 0.39、
Ｒf2 0.70 [α]D 28 -9.1°(c=0.98、 DMF中） 元素分析 Ｃ63Ｈ69Ｎ7Ｏ13として 計算値：Ｃ，66.83；Ｈ，6.14；Ｎ，8.66 実験値：Ｃ，66.80；Ｈ，6.38；Ｎ，8.75 (6) Boc-D-tLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)
-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(1.02
g)に８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に15分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(5ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.25ml)を加えた。 これに、Boc-D-tLeu-OH
(0.23g)、 HONB(0.15g)、DCC(0.22g)を加え一夜かき混ぜ
た。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物を
AcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水
で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ
−テルを加えて沈殿としてろ取した。 収量 1.08g(収率 96.4%)、 融点 124-126℃、 Ｒf1 0.34、
Ｒf2 0.71 [α]D 28 -6.1°(c=1.27、 DMF中） 元素分析 Ｃ69Ｈ80Ｎ8Ｏ14として 計算値：Ｃ，66.54；Ｈ，6.47；Ｎ，9.00 実験値：Ｃ，66.67；Ｈ，6.60；Ｎ，9.21 (7) Boc-D-tLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)
-OH の製造 Boc-D-tLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPa
c(0.75g)を90%AcOH水(10ml)に溶かし、Ｚn粉末(1.96g)
を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ液
を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエ
ン酸で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物に石油エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 0.66g(収率97.6%)、 融点 125-127℃、 Ｒf1 0.03、
Ｒf2 0.67 [α]D 28 -5.5°(c=1.19、 DMF中) 元素分析 Ｃ61Ｈ74Ｎ8Ｏ13として 計算値：Ｃ，64.99；Ｈ，6.62；Ｎ， 9.94 実験値：Ｃ，65.11；Ｈ，6.78；Ｎ, 10.01 (8) cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-tLeu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-tLeu-Leu-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OH(0.
34g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.11g)、DCC
(0.12g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成するDCUを
ろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。これに氷冷下、８N-HCl/ジオキサン(10ml)を
加えて溶かしたのち15分間かき混ぜて濃縮し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これ
をDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むDMF(54ml)中
に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮し、
残留物をAcOEtに溶かしこれを４％NaHCO3水で洗浄し、
水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エーテル-石油
エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥した。 この
うち101mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒として、
水素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別したの
ち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加
えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイエムシー社
製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５（2cm×25cm）のカラムを用
いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得
た。 収量 12.4mg(収率42.8%）。 アミノ酸分析値[110゜C、24時間加水分解；（ ）内は理
論値を示す。]：Asp 2.00(2); Leu 1.29(1) LSIMS(M+H+)＝829 (理論値)＝829。
【００２８】参考例５４ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-γM
eLeu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-D-γMeLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OB
zl)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(1.02
g)に８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に15分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(5ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.25ml)を加えた。 これに、Boc-D-γMeLeu-O
H(0.24g)、HONB(0.15g)、DCC(0.22g)を加え一夜かき混
ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物
をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.11g(収率98.0%)、 融点 171-172℃、 Ｒf1 0.32、
Ｒf2 0.70 [α]D28 +5.4°(c=1.12、 DMF中） 元素分析 Ｃ70Ｈ82Ｎ8Ｏ14として 計算値：Ｃ，66.76；Ｈ，6.56；Ｎ，8.90 実験値：Ｃ，66.88；Ｈ，6.69；Ｎ，9.09 (2) Boc-D-γMeLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OB
zl)-OH の製造 Boc-D-γMeLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-
OPac(0.76g)を90%AcOH水(10ml)に溶かし、Ｚn粉末(1.96
g)を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ
液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%ク
エン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮
し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱としてろ取し
た。 収量 0.67g(収率97.8%)、 融点 115-117℃、 Ｒf1 0.03、
Ｒf2 0.67 [α]D 28 +6.3°(c=1.24、 DMF中) 元素分析 Ｃ62Ｈ76Ｎ8Ｏ13として 計算値：Ｃ，65.25；Ｈ，6.71；Ｎ，9.82 実験値：Ｃ，65.18；Ｈ，6.87；Ｎ，9.85 (3) cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-γMeLeu-Leu-D-Trp-] の
製造 Boc-D-γMeLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-
OH(0.34g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.11
g)、DCC(0.12g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成す
るDCUをろ別し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加え
て沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、８N-HCl/ジオ
キサン(10ml)を加えて溶かしたのち15分間かき混ぜて濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾
燥した。これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むD
MF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜ
て濃縮し、 残留物をAcOEtに溶かしこれを４％NaHCO3水
で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エー
テルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥した。 このうち
102mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒として、水素
気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち濃
縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて
凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイエムシー社製Ｙ
ＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５（2cm×25cm）のカラムを用いる
分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。
収量 16.1mg(収率51.5%)。 アミノ酸分析値[110゜C、24時間加水分解；（ ）内は理
論値を示す。]：Asp 2.00(2); Leu 1.25(1) LSIMS(M+H+)＝843 (理論値)＝843。
【００２９】参考例５５ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Thg
(2)-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBz
l)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(1.02
g)に８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に15分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(5ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.25ml)を加えた。 これに、Boc-D-Thg(2)-OH
(0.19g)、HONB(0.15g)、DCC(0.22g)を加え一夜かき混ぜ
た。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物を
AcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水
で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ
−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.04g(収率90.9%)、 融点 130-132℃、 Ｒf1 0.32、
Ｒf2 0.68 [α]D 28 -5.9°(c=0.95、 DMF中） 元素分析 Ｃ69Ｈ74Ｎ8Ｏ14Ｓとして 計算値：Ｃ，65.18；Ｈ，5.87；Ｎ，8.81; Ｓ, 2.52 実験値：Ｃ，65.39；Ｈ，5.99；Ｎ，8.94; Ｓ, 2.46 (2) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBz
l)-OH の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-O
Pac(0.76g)を90%AcOH水(10ml)に溶かし、Ｚn粉末(1.96
g)を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ
液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%ク
エン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮
し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱としてろ取し
た。 収量 0.68g(収率98.3%)、 融点 167-169℃、 Ｒf1 0.03、
Ｒf2 0.68 [α]D 28 -5.3°(c=0.99、 DMF中) 元素分析 Ｃ61Ｈ68Ｎ8Ｏ13Ｓとして 計算値：Ｃ，63.53；Ｈ，5.94；Ｎ，9.72; Ｓ, 2.78 実験値：Ｃ，63.42；Ｈ，6.04；Ｎ，9.90; Ｓ, 2.82 (3) cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] の製
造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-O
H(0.35g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.11g)、
DCC(0.12g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成するDC
Uをろ別し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈
澱としてろ取した。 これに氷冷下、８N-HCl/ジオキサ
ン(10ml)を加えて溶かしたのち15分間かき混ぜて濃縮
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥
した。これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むDMF
(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて
濃縮した。 残留物をAcOEtに溶かしこれを４％NaHCO3
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.5％メタノール
/DCM)を用いて精製したのち、エーテルを加えて沈殿と
してろ取し、乾燥した。 このうち104mgをDMF(15ml)に
溶かし、Ｐd黒を触媒として、水素気流下に接触還元を
行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物を少量
のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥した。 最
後にこの一部をワイエムシー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−
５（2cm×25cm）のカラムを用いる分取液体クロマトグ
ラフィーで精製し、目的物を得た。 収量 11.7mg(収率
4.6%)。 アミノ酸分析値[110℃、24時間加水分解；（ ）内は理
論値を示す。]：Asp 2.00(2); Leu 1.30(1) LSIMS(M+H+)＝855 (理論値)＝855。
【００３０】参考例５６ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-Acbu-
Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Acbu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-O
Pac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(1.02
g)に８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に15分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(5ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.25ml)を加えた。 これに、Boc-Acbu-OH(0.2
0g)、HONB(0.15g)、DCC(0.22g)を加え一夜かき混ぜた。
生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOE
tに溶かしこれを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗
浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テ
ルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.06g(収率94.0%)、 融点 141-143℃、 Ｒf1 0.27、
Ｒf2 0.67 [α]D 28 -10.6°(c=1.27、 DMF中） 元素分析 Ｃ68Ｈ76Ｎ8Ｏ14として 計算値：Ｃ，66.43；Ｈ，6.23；Ｎ，9.11 実験値：Ｃ，66.42；Ｈ，6.33；Ｎ，9.30 (2) Boc-Acbu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-O
H の製造 Boc-Acbu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac
(0.74g)を90%AcOH水(10ml)に溶かし、Ｚn粉末(1.96g)を
加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別し、ろ液を
濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン
酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物に石油エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 0.65g(収率97.5%)、 融点 114-116℃、 Ｒf1 0.03、
Ｒf2 0.67 [α]D 28 -12.5°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 Ｃ60Ｈ70Ｎ8Ｏ13として 計算値：Ｃ，64.85；Ｈ，6.35；Ｎ, 10.08 実験値：Ｃ，64.92；Ｈ，6.42；Ｎ, 10.01 (3) cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-Acbu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-Acbu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OH(0.
33g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.11g)、DCC
(0.12g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成するDCUを
ろ別し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 これに氷冷下、８N-HCl/ジオキサン(1
0ml)を加えて溶かしたのち15分間かき混ぜて濃縮し、残
留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。
これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むDMF(54m
l)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮
した。 残留物をAcOEtに溶かしこれを４％NaHCO3水で
洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エーテ
ルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥した。 このうち99
mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒として、水素気流
下に接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮
し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍
結乾燥した。 最後にこの一部をワイエムシー社製ＹＭ
Ｃ−Ｄ−ＯＤＳ−５（2cm×25cm）のカラムを用いる分
取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。
収量 2.2mg(収率10.4%)。 アミノ酸分析値[110℃、24時間加水分解；（ ）内は理
論値を示す。]：Asp 2.00(2); Leu 1.23(1) LSIMS(M+H+)＝813 (理論値)＝813。
【００３１】参考例７９ cyclo[-D-Asp-Orn(COPh)-Asp
-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-D-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-OH(25.0g)をメタノール(50ml)に溶解
し、室温でかき混ぜながらCs2CO3(12.6g)を少しづつ加
えた。 Cs2CO3が溶解後、溶媒を留去し、残留物をDMF
(500ml)に溶かし、氷冷下でかき混ぜながら、臭化フェ
ナシル(15.4g)のDMF溶液(50ml)を滴下して加え、さらに
室温で１時間かき混ぜた。 析出したCsBrをろ過して除
き、溶媒を留去し、残留物をAcOEtに溶解し、５％NaHCO
3水、10%クエン酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。 Na
2SO4で乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル-石油エ−テ
ルから再結晶した。 収量 31.8g(収率93.2%)、 融点 74.0-75.0℃、 Ｒf1 0.7
3、 Ｒf2 0.86 [α]D 25 21.9°(c=1.00、 DMF中) 元素分析 Ｃ24Ｈ27ＮＯ7として 計算値：Ｃ，65.29；Ｈ，6.16；Ｎ，3.17 実験値：Ｃ，65.03；Ｈ，6.19；Ｎ，3.14 (2) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-OPac(26.5g)をジオキサン(50ml)に溶
解し、氷冷下、10N-HCl/ジオキサン(28.6ml)を加え、氷
冷下で30分かき混ぜた。 室温で溶媒を留去し、残留物
にエ−テルを加えて沈殿としてろ取し、H-D-Asp(OBzl)-
OPac塩酸塩を得た。Boc-D-Trp-OH(18.3g)を蒸留THF(150
ml)に溶解し、室温でかき混ぜながら、Ｎ-メチルモルホ
リン(6.62ml)を加え、窒素置換し、-15℃でかき混ぜな
がら、クロロ蟻酸イソブチル(7.88ml)をゆっくり滴下
し、さらに-15℃で15分かき混ぜて混合酸無水物を得
た。 これを-15℃でかき混ぜながら、アミン成分[H-D-
Asp(OBzl)-OPac塩酸塩をDMF(100ml)に溶解し、-15℃で
かき混ぜながら、Ｎ-メチルモルホリン(6.62ml)を加え
て中和したもの]を少しづつ加え、-15℃で30分、さらに
室温で１時間かき混ぜた。 溶媒を留去し、残留物をAc
OEtに溶解し、５％NaHCO3水、10%クエン酸水、飽和食塩
水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去した。
酢酸エチル-石油エ−テルから再結晶した。 収量 36.1g(収率96.0%)、 融点 75.0-76.0℃、 Ｒf1 0.3
4、 Ｒf2 0.73 [α]D 25 19.1°(c=1.00、 DMF中) 元素分析 Ｃ35H37Ｎ3Ｏ8として 計算値：Ｃ，66.97；Ｈ，5.94；Ｎ，6.69 実験値：Ｃ，67.19；Ｈ，6.20；Ｎ，6.44 (3) Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac(34.5g)をジオキサン(50m
l)に溶解し、氷冷下、10N-HCl/ジオキサン(100ml)を加
え、氷冷下に30分かき混ぜた。 室温で溶媒を留去し、
残留物にエ−テルを加えて沈殿としてろ取した。 これ
をDMF(350ml)に溶解し、氷冷下でかき混ぜながら、TEA
を加えて中和し、さらに、Boc-Leu-OH(15.3g)、 HONB(1
3.8g)、DCC(17.0g)より調製したBoc-Leu-ONBのDMF溶液
(50ml)を加え、室温で一晩かき混ぜた。 溶媒を留去
し、残留物をAcOEtに溶解し、Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン
ンジアミン(2.5ml)を加えて室温で30分かき混ぜた。
これを５%NaHCO3水、10%クエン酸水、飽和食塩水で順次
洗浄し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去し、残留物にエー
テル-石油エーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 37.49g(収率92.0%)、 融点 72-74℃、 Ｒf1 0.28、
Ｒf2 0.71 [α]D 25 28.3°(c=1.00、 DMF中） 元素分析 Ｃ41Ｈ48Ｎ4Ｏ9として 計算値：Ｃ，66.47；Ｈ，6.53；Ｎ，7.56 実験値：Ｃ，66.25；Ｈ，6.68；Ｎ，7.56 (4) Boc-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac(29.6g)をジオキサン
(40ml)に溶解し、氷冷下、10N-HCl/ジオキサン(100ml)
を加え、氷冷下に30分かき混ぜた。 室温で溶媒を留去
し、残留物にエ−テルを加えて沈殿としてろ取した。
これをDMF(300ml)に溶解し、氷冷下でかき混ぜながら、
TEAを加えて中和し、さらに、Boc-D-Leu-OH・H2O(11.0
g)、 HONB(8.60g)、DCC(10.7g)より調製したBoc-D-Leu-O
NBのDMF溶液(40ml)を加え、室温で一晩かき混ぜた。
溶媒を留去し、残留物をAcOEtに溶解し、Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルプロパンンジアミン(1.26ml)を加えて室温で30分かき
混ぜた。 これを５%NaHCO3水、10%クエン酸水、飽和食
塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去し、残
留物にエーテル-石油エーテルを加えて沈澱としてろ取
した。 収量 30.9g(収率90.5%)、 融点 79-80℃、 Ｒf1 0.26、
Ｒf2 0.73 [α]D 25 27.4°(c=1.00、 DMF中） 元素分析 Ｃ47Ｈ59Ｎ5Ｏ10として 計算値：Ｃ，66.10；Ｈ，6.96；Ｎ，8.20 実験値：Ｃ，66.11；Ｈ，7.05；Ｎ，8.05 (5) Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac
の製造 Boc-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac(17.1g)をジオ
キサン(10ml)に溶解し、氷冷下、10N-HCl/ジオキサン(5
0ml)を加え、氷冷下に30分かき混ぜた。 室温で溶媒を
留去し、残留物にエ−テルを加えて沈殿としてろ取し
た。 これをDMF(100ml)に溶解し、氷冷下でかき混ぜな
がら、TEAを加えて中和し、さらに、Boc-Asp(OBzl)-OH
(7.76g)、 HONB(5.02g)、DCC(6.19g)より調製したBoc-As
p(OBzl)-ONBのDMF溶液(20ml)を加え、室温で一晩かき混
ぜた。 溶媒を留去し、残留物をAcOEtに溶解し、Ｎ,Ｎ
-ジメチルプロパンンジアミン(0.63ml)を加えて室温で3
0分かき混ぜた。 これを５%NaHCO3水、10%クエン酸
水、飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を
留去し、残留物にエーテル-石油エーテルを加えて沈澱
としてろ取した。 酢酸エチル-石油エーテルから再結
晶した。 収量 16.5g(収率82.5%)、 融点 178-179℃、 Ｒf1 0.28、
Ｒf2 0.76 [α]D 25 13.0°(c=1.00、 DMF中） 元素分析 Ｃ58Ｈ70Ｎ6Ｏ13として 計算値：Ｃ，65.77；Ｈ，6.66；Ｎ，7.93 実験値：Ｃ，65.49；Ｈ，6.69；Ｎ，8.02 (6) Boc-Orn(COPh)-OH・DCHA の製造 Boc-Orn-OH(0.51g)[Boc-Orn(Z)-OHをメタノール中10％
Ｐd-炭素を触媒として、水素気流下に接触還元を行うこ
とにより得る]をDMFに溶かして氷冷し、TEA(0.61ml)、P
hCOONB[PhCOOH(0.30g)、HONB(0.47g)、DCC(0.54g)より
調製]を加え、一夜かき混ぜた。 反応液を濃縮し、残
留物をAcOEtに溶かし、これを10%クエン酸水で洗浄し、
水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルおよ
びジシクロヘキシルアミン(438μl)を加えて沈殿として
ろ取した。 収量 1.01g(収率97.6%)、 融点 148-150℃ [α]D 28 +9.6°(c=0.90、 メタノール中) 元素分析 Ｃ29Ｈ47Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，67.28；Ｈ，9.15；Ｎ，8.12 実験値：Ｃ，67.35；Ｈ，8.99；Ｎ，8.03 (7) Boc-Orn(COPh)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp
(OBzl)-OPac の製造 上記(5)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-A
sp(OBzl)-OPac(0.85g)８Ｎ-HCl/ジオキサン(15ml)に溶
かし、氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを
加えて析出した結晶をろ取して乾燥した。 これをDMF
(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.22ml)を加えた。 こ
れに、Boc-Orn(COPh)-ONB[Boc-Orn(COPh)-OH(0.30g)、H
ONB(0.18g)、DCC(0.21g)より調製]を加え一夜かき混ぜ
た。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物を
AcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水
で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ
ーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 0.97g(収率94.9%)、 融点 107-109℃、 Ｒf1 0.28、
Ｒf2 0.64 [α]D 28 +8.2°(c=1.23、 DMF中） 元素分析 Ｃ70Ｈ84Ｎ8Ｏ15として 計算値：Ｃ，65.81；Ｈ，6.63；Ｎ，8.77 実験値：Ｃ，65.76；Ｈ，6.76；Ｎ，8.93 (8) Boc-Orn(COPh)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp
(OBzl)-OH の製造 Boc-Orn(COPh)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBz
l)-OPac(0.77g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉末
(1.96g)を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈殿とし
てろ取した。 収量 0.68g(収率97.8%)、 融点 113-115℃、 Ｒf1 0.02、
Ｒf2 0.63 [α]D 28 +9.8°(c=1.10、 DMF中) 元素分析 Ｃ62Ｈ78Ｎ8Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.23；Ｈ，6.78；Ｎ，9.67 実験値：Ｃ，64.11；Ｈ，6.90；Ｎ，9.52; (9) cyclo[-D-Asp-Orn(COPh)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-]
の製造 Boc-Orn(COPh)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBz
l)-OH(0.35g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.11
g)、DCC(0.12g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成す
るDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈
澱としてろ取した。 これに氷冷下、８N-HCl/ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶かしたのち10分かき混ぜて濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥し
た。 これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むDMF
(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて
濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを４％NaHCO3水で洗
浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エーテル
-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥した。
このうち104mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触媒とし
て、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別し
たのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水
を加えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイエムシ
ー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５（2cm×25cm）のカラム
を用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物
を得た。 収量 11.1mg(収率48.1%）。アミノ酸分析値
[６Ｎ-HCl、110℃、24時間加水分解；（ ）内は理論値
を示す。]：Asp 2.00(2); Leu 2.19(2); Orn 1.09(1) LSIMS(M+H+)＝861 (理論値)＝861。
【００３２】参考例８０ cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2Ph)-
Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Orn(COCH2Ph)-OH・CHA の製造 Boc-Orn-OH(0.51g)をDMFに溶かして氷冷し、TEA(1.53m
l)、PhCH2COCl(367μl)を加え、２時間かき混ぜた。
反応液を濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、これを10%ク
エン酸水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残
留物にエーテルおよびシクロヘキシルアミン(254μl)を
加えて沈殿としてろ取した。 収量 0.52g(収率57.9%)、 融点 137-139℃ [α]D 28 +2.4°(c=0.50、 メタノール中) 元素分析 Ｃ24Ｈ39Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，64.12；Ｈ，8.74；Ｎ，9.35 実験値：Ｃ，64.05；Ｈ，8.92；Ｎ，9.39 (2) Boc-Orn(COCH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-A
sp(OBzl)-OPac の製造 参考例７９(5)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-T
rp-D-Asp(OBzl)-OPac(0.85g)を８Ｎ-HCl/ジオキサン(15
ml)に溶かし、氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮し、エ
−テルを加えて析出した結晶をろ取して乾燥した。 こ
れをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.22ml)を加え
た。 これに、Boc-Orn(COCH2Ph)-ONB[Boc-Orn(COCH2P
h)-OH(0.32g)、HONB(0.18g)、DCC(0.21g)より調製]を加
え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃
縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 0.81g(収率78.4%)、 融点 148-150℃、 Ｒf1 0.34、
Ｒf2 0.65 [α]D 28 +14.1°(c=1.13、 DMF中） 元素分析 Ｃ71Ｈ86Ｎ8Ｏ15として 計算値：Ｃ，66.03；Ｈ，6.71；Ｎ，8.68 実験値：Ｃ，66.14；Ｈ，6.67；Ｎ，8.51 (3) Boc-Orn(COCH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-A
sp(OBzl)-OH の製造 Boc-Orn(COCH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(O
Bzl)-OPac(0.65g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉末
(1.63g)を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈殿とし
てろ取した。 収量 0.57g(収率97.2%)、 融点 120-122℃、 Ｒf1 0.03、
Ｒf2 0.64 [α]D 28 +16.9°(c=0.91、 DMF中) 元素分析 Ｃ63Ｈ80Ｎ8Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.49；Ｈ，6.87；Ｎ，9.55 実験値：Ｃ，64.60；Ｈ，6.79；Ｎ，9.36 (4) cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp
-] の製造 Boc-Orn(COCH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(O
Bzl)-OH(0.35g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.
11g)、DCC(0.12g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成
するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、８N-HCl/ジオキ
サン(20ml)を加えて溶かしたのち10分かき混ぜて濃縮
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥
した。 これをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含む
DMF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混
ぜて濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを４％NaHCO3水
で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エー
テル-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥し
た。 このうち106mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触
媒として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒を
ろ別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたの
ち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイ
エムシー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５（2cm×25cm）の
カラムを用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、
目的物を得た。 収量 2.3mg(収率2.9%）。アミノ酸分析
値[６Ｎ-HCl、110℃、24時間加水分解；（ ）内は理論
値を示す。]：Asp 2.00(2); Leu 2.29(2); Orn 1.10(1) LSIMS(M+H+)＝876 (理論値)＝876。
【００３３】参考例８１ cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2CH2P
h)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-OH・DCHA の製造 Boc-Orn-OH(0.51g)をDMFに溶かして氷冷し、TEA(0.61m
l)、PhCH2CH2COONB[PhCH2CH2COOH(0.36g)、HONB(0.47
g)、DCC(0.54g)より調製]を加え、一夜かき混ぜた。
反応液を濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、これを10%ク
エン酸水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残
留物にエーテルおよびジシクロヘキシルアミン(438μl)
を加えて沈殿としてろ取した。 収量 0.72g(収率66.1%)、 融点 131-133℃ [α]D 28 +6.9°(c=0.86、 メタノール中) 元素分析 Ｃ31Ｈ51Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，68.22；Ｈ，9.42；Ｎ，7.70 実験値：Ｃ，68.29；Ｈ，9.22；Ｎ，7.62 (2) Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-
D-Asp(OBzl)-OPac の製造 参考例７９(5)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-T
rp-D-Asp(OBzl)-OPac(0.85g)を８Ｎ-HCl/ジオキサン(15
ml)に溶かし、氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮し、エ
−テルを加えて析出した結晶をろ取して乾燥した。 こ
れをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.22ml)を加え
た。 これに、Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-ONB[Boc-Orn(COCH
2CH2Ph)-OH(0.33g)、HONB(0.18g)、DCC(0.21g)より調
製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別し
たのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%ク
エン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾
燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱としてろ取
した。 収量 0.95g(収率91.0%)、 融点 110-112℃、 Ｒf1 0.23、
Ｒf2 0.65 [α]D 28 +9.0°(c=0.98、 DMF中） 元素分析 Ｃ72Ｈ88Ｎ8Ｏ15として 計算値：Ｃ，66.24；Ｈ，6.79；Ｎ，8.58 実験値：Ｃ，66.07；Ｈ，6.90；Ｎ，8.75 (3) Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-
D-Asp(OBzl)-OH の製造 Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-As
p(OBzl)-OPac(0.78g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn
粉末(1.96g)を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ
別し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈殿とし
てろ取した。 収量 0.70g(収率98.3%)、 融点 105-108℃、 Ｒf1 0.02、
Ｒf2 0.64 [α]D 28 +10.4°(c=1.20、 DMF中) 元素分析 Ｃ64Ｈ82Ｎ8Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.74；Ｈ，6.96；Ｎ，9.44 実験値：Ｃ，64.60；Ｈ，7.07；Ｎ，9.64 (4) cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-T
rp-] の製造 Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-As
p(OBzl)-OH(0.36g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB
(0.11g)、DCC(0.12g)を加えて３時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、８N-HCl/ジ
オキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10分かき混ぜて濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾
燥した。これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むD
MF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜ
て濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを４％NaHCO3水で
洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エーテ
ル-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥し
た。 このうち107mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触
媒として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒を
ろ別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたの
ち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイ
エムシー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５（2cm×25cm）の
カラムを用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、
目的物を得た。 収量 9.1mg(収率40.9%）。アミノ酸分
析値[６Ｎ-HCl、110℃、24時間加水分解；（ ）内は理
論値を示す。]：Asp 2.00(2); Leu 2.22(2); Orn 1.10
(1) LSIMS(M+H+)＝889 (理論値)＝889。
【００３４】参考例８２ cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2-In
d)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Orn(COCH2-Ind)-OH・DCHA の製造 Boc-Orn-OH(0.51g)をDMFに溶かして氷冷し、TEA(0.61m
l)、Ind-CH2COONB[Ind-CH2COOH(0.42g)、HONB(0.47g)、
DCC(0.54g)より調製]を加え、一夜かき混ぜた。反応液
を濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、これを10%クエン酸
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物に
エーテルおよびシクロヘキシルアミン(254μl)を加えて
沈殿としてろ取した。 収量 1.10g(収率96.5%)、 融点 95-98℃ [α]D 28 +5.3°(c=0.92、 メタノール中) 元素分析 Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ5として 計算値：Ｃ，67.34；Ｈ，8.83；Ｎ，9.82 実験値：Ｃ，67.25；Ｈ，9.00；Ｎ，9.93 (2) Boc-Orn(COCH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D
-Asp(OBzl)-OPac の製造 参考例７９(5)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-T
rp-D-Asp(OBzl)-OPac(0.85g)を８Ｎ-HCl/ジオキサン(15
ml)に溶かし、氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮し、エ
−テルを加えて析出した結晶をろ取して乾燥した。 こ
れをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.22ml)を加え
た。 これに、Boc-Orn(COCH2-Ind)-ONB[Boc-Orn(COCH2
-Ind)-OH(0.35g)、HONB(0.18g)、DCC(0.21g)より調製]
を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したの
ち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン
酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、
濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱としてろ取し
た。 収量 0.93g(収率87.4%)、 融点 109-111℃、 Ｒf1 0.16、
Ｒf2 0.64 [α]D 28 +9.7°(c=1.01、 DMF中） 元素分析 Ｃ73Ｈ87Ｎ9Ｏ15として 計算値：Ｃ，65.90；Ｈ，6.59；Ｎ，9.47 実験値：Ｃ，65.69；Ｈ，6.89；Ｎ，9.47 (3) Boc-Orn(COCH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D
-Asp(OBzl)-OH の製造 Boc-Orn(COCH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp
(OBzl)-OPac(0.80g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉
末(1.96g)を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈殿とし
てろ取した。 収量 0.71g(収率97.6%)、 融点 96-98℃、 Ｒf1 0.02、
Ｒf2 0.62 [α]D 28 +9.4°(c=1.01、 DMF中) 元素分析 Ｃ65Ｈ81Ｎ9Ｏ14として 計算値：Ｃ，64.39；Ｈ，6.73；Ｎ，10.40 実験値：Ｃ，64.51；Ｈ，6.86；Ｎ，10.36 (4) cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2-Ind)-Asp-D-Leu-Leu-D-Tr
p-] の製造 Boc-Orn(COCH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp
(OBzl)-OH(0.36g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB
(0.11g)、DCC(0.12g)を加えて３時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、８N-HCl/ジ
オキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10分かき混ぜて濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾
燥した。これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むD
MF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜ
て濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを４％NaHCO3水で
洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エーテ
ル-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥し
た。 このうち109mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を触
媒として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒を
ろ別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたの
ち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイ
エムシー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５（2cm×25cm）の
カラムを用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、
目的物を得た。 収量 4.1mg(収率12.5%）。アミノ酸分
析値[６Ｎ-HCl、110℃、24時間加水分解；（ ）内は理
論値を示す。]：Asp 2.00(2); Leu 2.25(2); Orn 1.08
(1) LSIMS(M+H+)＝915 (理論値)＝915。
【００３５】参考例８８ cyclo[-D-Asp-Hyp(Bzl)-Asp-
D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac の製造 参考例５３(1)〜(2)の方法に準じて合成したBoc-Hyp(Bz
l)-Asp(OBzl)-OPac(3.77g)に８N-HCl/ジオキサンを加え
て溶かし、氷冷下に30分かき混ぜたのち濃縮し、これに
４％NaHCO3水を加え、pHを９−10としたのち、AcOEtで
抽出、Na2SO4で乾燥、濃縮し、乾燥した。 DMF(40ml)
に溶かして氷冷し、TEA(0.84ml)を加えた。 これに、B
oc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(2.16g)、HONB
(1.31g)、DCC(1.51g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。
生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOE
tに溶かし、これを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で
洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(１%メタノール/DCM)
を用いて精製したのち濃縮した。 収量 2.22g(収率57.4%) (2) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac
の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac(1.67g)に８
N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10分かき混
ぜたのち濃縮し、これに４％NaHCO3水を加え、pHを９−
10としたのち、AcOEtで抽出、Na2SO4で乾燥、濃縮し、
乾燥した。 これをDMF(20ml)に溶かして氷冷し、TEA
(0.28ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB[Boc-D-Tr
p-OH(0.67g)、 HONB(0.43g)、DCC(0.50g)より調製]を加
え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃
縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエーテル-石油エーテルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 2.05g(収率98.9%)、 融点 76-78℃、 Ｒf1 0.48、
Ｒf2 0.72 [α]D 28 +9.2°(c=1.13、 DMF中） 元素分析 Ｃ58Ｈ61Ｎ5Ｏ13として 計算値：Ｃ，67.23；Ｈ，5.93；Ｎ，6.76 実験値：Ｃ，67.04；Ｈ，6.14；Ｎ，6.79 (3) Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-O
Pac の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac(1.04
g)に８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷
冷し、TEA(0.28ml)を加えた。 これに、Boc-Leu-ONB[B
oc-Leu-OH・H2O(0.27g)、 HONB(0.22g)、DCC(0.25g)より
調製]を加え３時間かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエーテル-石油エ−テルを加
えて沈殿としてろ取した。 収量 1.09g(収率94.8%)、 融点 88-90℃、 Ｒf1 0.50、
Ｒf2 0.71 [α]D 28 +0.6°(c=0.88、 DMF中） 元素分析 Ｃ64Ｈ72Ｎ6Ｏ14として 計算値：Ｃ，66.88；Ｈ，6.31；Ｎ，7.31 実験値：Ｃ，66.91；Ｈ，6.61；Ｎ，7.51 (4) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-As
p(OBzl)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac
(0.92g)に８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下
に15分かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出す
る結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶か
して氷冷し、TEA(0.22ml)を加えた。 これに、Boc-D-T
hg(2)-OH(0.23g)、HONB(0.13g)、DCC(0.20g)を加え３時
間かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮
し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、
４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮
し、残留物にエ−テル-石油エーテルを加えて沈澱とし
てろ取した。 収量 1.01g(収率98.0%)、 融点 94-97℃、 Ｒf1 0.41、 Ｒ
f2 0.70 [α]D 28 -0.1°(c=0.78、 DMF中） 元素分析 Ｃ70Ｈ77Ｎ7Ｏ15Ｓとして 計算値：Ｃ，65.25；Ｈ，6.02；Ｎ，7.61；Ｓ 2.49 実験値：Ｃ，65.40；Ｈ，6.13；Ｎ，7.75；Ｓ 2.30 (5) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-As
p(OBzl)-OH の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OB
zl)-OPac(0.77g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Ｚn粉末
(1.96g)を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。 収量 0.70g(収率99.7%)、 融点 108-110℃、 Ｒf1 0.33、
Ｒf2 0.65 [α]D 28 +4.6°(c=1.15、 DMF中) 元素分析 Ｃ62Ｈ71Ｎ7Ｏ14Ｓとして 計算値：Ｃ，63.63；Ｈ，6.11；Ｎ，8.38; Ｓ, 2.74 実験値：Ｃ，63.83；Ｈ，6.23；Ｎ，8.49; Ｓ, 2.45 (6) cyclo[-D-Asp-Hyp(Bzl)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-]
の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OB
zl)-OH(0.35g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.1
1g)、DCC(0.12g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成
するDCUをろ別し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、８N-HCl/ジ
オキサン(10ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて
濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、
乾燥した。 これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を
含むDMF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜か
き混ぜて濃縮した。 残留物をAcOEtに溶かしこれを４
％NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮した
のち、エーテル-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取
し、乾燥した。 このうち74mgをDMF(15ml)に溶かし、
Ｐd黒を触媒として、水素気流下に接触還元を行なっ
た。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOH
に溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこ
の一部をワイエムシー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５（2c
m×25cm）のカラムを用いる分取液体クロマトグラフィ
ーで精製し、目的物を得た。 収量 4.7mg(収率5.7%)。
アミノ酸分析値[110゜C、24時間加水分解；（ ）内は
理論値を示す。]：Asp 2.00(2); Leu 1.18(1) LSIMS(M+H+)＝872 (理論値)＝872。
【００３６】参考例８９ cyclo[-D-Asp-Gln(Bzl)-Asp-
D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Gln(Bzl)-OBzl の製造 Boc-Glu-OBzl(1.17g、 渡辺化学から購入)をアセトニト
リル(50ml)に溶かし、氷冷下、HONB(0.68g)、DCC(0.79
g)を加え、２時間かき混ぜた。 生成した不溶物をろ別
し、これにベンジルアミン(0.76ml)を加えて一夜かき混
ぜた。 反応液を濃縮後、残留物をAcOEtに溶かし、こ
れを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて
沈殿としてろ取した。 収量 1.37g(収率92.6%)、 融点 91.5-92.5℃、Ｒf1 0.3
6、 Ｒf2 0.69 [α]D 25 -16.5°(c=1.02、 DMF中） 元素分析 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ5として 計算値：Ｃ，67.59；Ｈ，7.09；Ｎ，6.57 実験値：Ｃ，67.44；Ｈ，7.20；Ｎ，6.68 (2) Boc-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Gln(Bzl)-OH(3.36g)[Boc-Gln(Bzl)-OBzl(4.26g)を
メタノール(20ml)中、10％Ｐd-炭素(20mg)存在下、常
温、常圧の水素気流下で接触還元することにより調製]
をTHFに溶かし、これをかき混ぜながら、-15℃に冷やし
たのち、Ｎ-メチルモルホリン(1.1ml)を加え、次にIBCF
(1.3ml)を加えた。 ２分後、HCl・Asp(OBzl)-OPacとＮ-
メチルモルホリン(1.1ml)のDMF溶液を加えた[HCl・Asp(O
Bzl)-OPacはBoc-Asp(OBzl)-OPac(4.41g)を８N-HCl/ジオ
キサン(50ml)に溶かし、氷冷下に30分かき混ぜたのち濃
縮し、エーテルを加えて析出した結晶をろ取後乾燥する
ことにより得た。]。 -15℃で30分かき混ぜたのち、室
温に戻した。 30分後、不溶物をろ別したのち濃縮し、
残留物をAcOEtに溶かし、これを水、10%クエン酸水、４
%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、
残留物にエーテルを加えて沈殿としてろ取した。 収量 5.11g(収率77.5%)、 融点 148.5-150.0℃、 Ｒf1
0.41、 Ｒf2 0.64 [α]D 28 -13.4°(c=1.00、 DMF中） 元素分析 Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ9として 計算値：Ｃ，65.54；Ｈ，6.26；Ｎ，6.37 実験値：Ｃ，65.38；Ｈ，6.25；Ｎ，6.34 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac(3.96g)に８N-HCl/ジオキ
サンを加えて溶かし、氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮
し、エーテルを加えて析出する結晶をろ取し、乾燥し
た。 これをDMF(40ml)に溶かして氷冷し、TEA(1.67ml)
を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-Asp
(OBzl)-OH(2.16g)、HONB(1.31g)、DCC(1.51g)より調製]
を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したの
ち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、これを水、10%クエ
ン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾
燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈殿としてろ取
した。 収量 4.56g(収率87.9%)、 融点 140-141℃、 Ｒf1 0.42、
Ｒf2 0.69 [α]D 28 -2.0°(c=1.02、 DMF中） 元素分析 Ｃ47Ｈ52Ｎ4Ｏ12として 計算値：Ｃ，65.27；Ｈ，6.06；Ｎ，6.48 実験値：Ｃ，65.05；Ｈ，6.13；Ｎ，6.67 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac
の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac(1.73g)に８
N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10分かき混
ぜたのち濃縮し、エーテルを加えて析出する結晶をろ取
し、乾燥した。 これをDMF(20ml)に溶かして氷冷し、T
EA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB[Boc-D-
Trp-OH(0.67g)、 HONB(0.43g)、DCC(0.50g)より調製]を
加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち
濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物に酢酸エチルを加えて沈澱としてろ取し
た。 収量 1.98g(収率94.2%)、 融点 194-196℃、 Ｒf1 0.36、
Ｒf2 0.67 [α]D 28 +1.6°(c=0.93、 DMF中） 元素分析 Ｃ58Ｈ62Ｎ6Ｏ13として 計算値：Ｃ，66.27；Ｈ，5.95；Ｎ，7.99 実験値：Ｃ，66.14；Ｈ，6.03；Ｎ，8.07 (5) Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-O
Pac の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac(1.05
g)に８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷
冷し、TEA(0.28ml)を加えた。 これに、Boc-Leu-ONB[B
oc-Leu-OH・H2O(0.27g)、 HONB(0.22g)、DCC(0.25g)より
調製]を加え３時間かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈殿として
ろ取した。 収量 1.04g(収率89.3%)、 融点 175-177℃、 Ｒf1 0.38、
Ｒf2 0.68 [α]D 28 +0.35°(c=0.85、 DMF中） 元素分析 Ｃ64Ｈ73Ｎ7Ｏ14として 計算値：Ｃ，66.02；Ｈ，6.32；Ｎ，8.42 実験値：Ｃ，65.94；Ｈ，6.43；Ｎ，8.48 (6) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-As
p(OBzl)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac
(0.93g)に８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下
に15分かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出す
る結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(5ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.22ml)を加えた。 これに、Boc-D-Thg
(2)-OH(0.23g)、HONB(0.13g)、DCC(0.20g)を加え３時間
かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、
残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、４%N
aHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残
留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.02g(収率97.9%)、 融点 170-172℃、 Ｒf1 0.30、
Ｒf2 0.69 [α]D 28 +3.6°(c=0.83、 DMF中） 元素分析 Ｃ70Ｈ78Ｎ8Ｏ15Ｓとして 計算値：Ｃ，64.50；Ｈ，6.03；Ｎ，8.60；Ｓ 2.46 実験値：Ｃ，64.52；Ｈ，6.15；Ｎ，8.77；Ｓ 2.41 (7) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-As
p(OBzl)-OH の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OB
zl)-OPac(0.78g)を90%AcOH水(15ml)に溶かし、Ｚn粉末
(1.96g)を加えて３時間かき混ぜた。 Ｚn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。 収量 0.67g(収率94.2%)、 融点 145-147℃、 Ｒf1 0.22、
Ｒf2 0.66 [α]D 28 +6.6°(c=1.00、 DMF中) 元素分析 Ｃ62Ｈ72Ｎ8Ｏ14Ｓとして 計算値：Ｃ，62.82；Ｈ，6.12；Ｎ，9.45; Ｓ, 2.71 実験値：Ｃ，62.93；Ｈ，6.24；Ｎ，9.62; Ｓ, 2.44 (8) cyclo[-D-Asp-Gln(Bzl)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-]
の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OB
zl)-OH(0.36g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.1
1g)、DCC(0.12g)を加えて３時間かき混ぜたのち、生成
するDCUをろ別し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。これに氷冷下、８N-HCl/ジオ
キサン(10ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾
燥した。これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むD
MF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜ
て濃縮した。 残留物をAcOEtに溶かしこれを４％NaHCO
3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、
エーテル-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾
燥した。 このうち75mgをDMF(15ml)に溶かし、Ｐd黒を
触媒として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒
をろ別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かした
のち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワ
イエムシー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５（2cm×25cm）
のカラムを用いる分取液体クロマトグラフィーで精製
し、目的物を得た。 収量 5.0mg(収率8.8%)。 アミノ
酸分析値[110℃、24時間加水分解；（ ）内は理論値を
示す。]：Asp 2.00(2); Glu 1.08; Leu 1.09(1) LSIMS(M+H+)＝887 (理論値)＝887。
【００３７】参考例９０ ［Ａ］cyclo[-D-Asp-Asn(CH2
CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-]の製造 (1) Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OBzl の製造 塩酸トリプタミン(7.87g)に氷冷下、ＴＥＡ（8.4ml）の
ＤＭＦ（150ml)溶液と共にBoc-Asp(ONB)-OBzl[Boc-Asp-
OBzl(14.23g)、HONB(8.68g)、DCC(9.99g)より調製]を加
え、一夜かき混ぜた。 反応液を濃縮し、残留物をAcOE
tに溶かし、これを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で
洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエー
テルを加えて結晶としてろ取した。 収量 17.1g(収率92.0%)、 融点 96-97℃、Ｒf1 0.41、 Ｒ
f2 0.70 [α]D 28 -9.8°(c=1.24、 DMF中） 元素分析 Ｃ26Ｈ30Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，67.22；Ｈ，6.51；Ｎ，9.05 実験値：Ｃ，67.31；Ｈ，6.44；Ｎ，8.97 (2) Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OH・CHA の製造 Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OBzl(4.6g)をメタノール(100ml)
に溶かし、Ｐd黒を触媒として水素気流下で接触還元を
行った。 触媒をろ別したのち濃縮し、エーテル-AcOEt
(1:1)に溶かし、CHA(1.1ml)を加えて結晶としてろ取し
たのち、メタノール-エーテルで再結晶を行い目的物を
得た。 収量 4.1g(収率88.9%)、 融点 178-179℃、 Ｒf2 0.37 [α]D 28 +7.5°(c=1.17、 メタノール中） 元素分析 Ｃ25Ｈ37Ｎ4Ｏ5として 計算値：Ｃ，63.13；Ｈ，8.26；Ｎ，11.78 実験値：Ｃ，63.11；Ｈ，8.22；Ｎ，11.78 (3) Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OH[Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OH・CHA
(3.7g)より調製]をTHFに溶かし、これをかき混ぜなが
ら、-15℃に冷やしたのち、Ｎ-メチルモルホリン(0.9m
l)を加え、次にIBCF(1.1ml)を加えた。 ２分後、HCl・A
sp(OBzl)-OPacとＮ-メチルモルホリン(0.9ml)のDMF溶液
を加えた[HCl・Asp(OBzl)-OPacはBoc-Asp(OBzl)-OPac(3.
5g)に８N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かし、氷冷
下に30分かき混ぜたのち濃縮し、エーテルを加えて析出
した結晶をろ取後乾燥することにより得た。]。 -15℃
で30分かき混ぜたのち、室温に戻した。 30分後、不溶
物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、こ
れを水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて
沈殿としてろ取した。 収量 4.3g(収率79.2%)、 融点 142-143℃、 Ｒf1 0.38、
Ｒf2 0.69 [α]D 28 -8.0°(c=0.97、 DMF中） 元素分析 Ｃ38Ｈ41Ｎ4Ｏ9として 計算値：Ｃ，65.41；Ｈ，5.92；Ｎ，8.03 実験値：Ｃ，65.46；Ｈ，5.95；Ｎ，7.89 (4) Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-OPac
の製造 Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-OPac(4.09g)に８N-HCl
/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10分かき混ぜた
のち濃縮し、エーテルを加えて析出する結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(40ml)に溶かして氷冷し、TEA
(1.67ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Bo
c-D-Asp(OBzl)-OH(2.16g)、HONB(1.31g)、DCC(1.51g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、これを
水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈殿と
してろ取した。 収量 4.84g(収率89.2%)、 融点 92-94℃、 Ｒf1 0.41、
Ｒf2 0.67 [α]D 28 -7.4°(c=1.11、 DMF中） 元素分析 Ｃ49Ｈ53Ｎ5Ｏ12として 計算値：Ｃ，65.10；Ｈ，5.91；Ｎ，7.75 実験値：Ｃ，64.85；Ｈ，5.97；Ｎ，7.93 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBz
l)-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-OPac(1.7
7g)に８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10
分かき混ぜたのち濃縮し、エーテルを加えて析出する結
晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(20ml)に溶かして
氷冷し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-O
NB[Boc-D-Trp-OH(0.67g)、 HONB(0.43g)、DCC(0.50g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(２%メタノール/DCM)を用いて精製したのち、
石油エーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.24g(収率56.9%)、 融点 139-140℃、 Ｒf1 0.34、
Ｒf2 0.67 [α]D 28 -0.1°(c=0.92、 DMF中） 元素分析 Ｃ60Ｈ63Ｎ7Ｏ13として 計算値：Ｃ，66.10；Ｈ，5.82；Ｎ，8.99 実験値：Ｃ，65.98；Ｈ，5.83；Ｎ，8.95 (6) Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp
(OBzl)-OPac の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-OP
ac(1.09g)に８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷
下に30分かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出
する結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶
かして氷冷し、TEA(0.28ml)を加えた。 これに、Boc-L
eu-ONB[Boc-Leu-OH・H2O(0.27g)、 HONB(0.22g)、DCC(0.2
5g)より調製]を加え３時間かき混ぜた。 生成する不溶
物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれ
を水、10%クエン酸水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、
Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈殿
としてろ取した。 収量 1.10g(収率91.4%)、 融点 140-142℃、 Ｒf1 0.34、
Ｒf2 0.67 [α]D 28 -0.5°(c=0.84、 DMF中） 元素分析 Ｃ66Ｈ74Ｎ8Ｏ14として 計算値：Ｃ，65.88；Ｈ，6.20；Ｎ，9.31 実験値：Ｃ，66.00；Ｈ，6.23；Ｎ，9.20 (7) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-
Ind)-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBz
l)-OPac(0.96g)に８N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、
氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて
析出する結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)
に溶かして氷冷し、TEA(0.22ml)を加えた。 これに、B
oc-D-Thg(2)-OH(0.23g)、HONB(0.13g)、DCC(0.20g)を加
え３時間かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち
濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、４%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.06g(収率98.7%)、 融点 162-164℃、 Ｒf1 0.30、
Ｒf2 0.69 [α]D 28 +4.4°(c=0.75、 DMF中） 元素分析 Ｃ72Ｈ79Ｎ9Ｏ15Ｓとして 計算値：Ｃ，64.41；Ｈ，5.93；Ｎ，9.39；Ｓ 2.39 実験値：Ｃ，64.36；Ｈ，6.04；Ｎ，9.49；Ｓ 2.16 (8) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-
Ind)-Asp(OBzl)-OH の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)
-Asp(OBzl)-OPac(0.81g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、
Ｚn粉末(1.96g)を加えて３時間かき混ぜた。Ｚn粉末を
ろ別し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶
かし、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で
乾燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 0.72g(収率98.0%)、 融点 140-143℃、 Ｒf1 0.22、
Ｒf2 0.66 [α]D 28 +5.8°(c=0.93、 DMF中) 元素分析 Ｃ64Ｈ73Ｎ9Ｏ14Ｓとして 計算値：Ｃ，62.78；Ｈ，6.01；Ｎ，10.30; Ｓ, 2.62 実験値：Ｃ，62.75；Ｈ，6.14；Ｎ，10.27; Ｓ, 2.49 (9) cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-
D-Trp-] の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)
-Asp(OBzl)-OH(0.37g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、H
ONB(0.11g)、DCC(0.12g)を加えて３時間かき混ぜたの
ち、生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テル
を加えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、８N-HC
l/ジオキサン(10ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混
ぜて濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱として
ろ取し、乾燥した。 これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.
4ml)を含むDMF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、
一夜かき混ぜて濃縮した。 残留物をAcOEtに溶かしこ
れを４％NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮したのち、エーテル-石油エーテルを加えて沈殿とし
てろ取し、乾燥した。 このうち111mgをDMF(15ml)に溶
かし、Ｐd黒を触媒として、水素気流下に接触還元を行
なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物を少量の
AcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥した。 最後
にこの一部をワイエムシー社製ＹＭＣ−Ｄ−ＯＤＳ−５
（2cm×25cm）のカラムを用いる分取液体クロマトグラ
フィーで精製し、目的物を得た。 収量5.4mg(収率9.5
%)。 アミノ酸分析値[110℃、24時間加水分解；（ ）
内は理論値を示す。]：Asp 3.00(3); Leu 1.39(1) LSIMS(M+H+)＝926 (理論値)＝926。
【００３８】［Ｂ］参考例 cyclic(-D-Asp-Asn(CH2CH2
-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-)の製造 （１）Boc-D-Thg(2)-Leu-OBzlの製造 Boc-Thg(2)-OH・CHA １７．８ｇ（５０ｍｍｏｌｅ）を酢
酸エチル（２５０ｍＬ）−水（２５０ｍＬ）の混合溶媒
にケン濁させて激しく撹拌し、これに、１ＮH2SO4水溶
液５０ｍＬを加えて、完全に溶解した。酢酸エチル層を
分離し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下溜去した。
残渣にＤＭＦ ９０ｍＬを加えて溶液とした（１）。一
方、Tos・H-Leu-OBzl ３９．４ｇ（１００ｍｍｏｌｅ）
を酢酸エチル（２５０ｍＬ）−１０％NaHCO3水溶液（２
５０ｍＬ）の混合溶媒に加えて激しく撹拌し、完全に溶
解した。酢酸エチル層を分離し、Na2SO4で乾燥した後、
溶媒を減圧下溜去した。残渣にＤＭＦ ９０ｍＬを加え
て溶液とした（２）。溶液（１），（２）を合わせ、Ｈ
ＯＢＴ １３．５ｇ（１００ｍｍｏｌｅ）を加えて溶解
した。これに、氷冷下、ＤＣＣ ２０．６ｇ（１００ｍ
ｍｏｌｅ）のＤＭＦ溶液３０ｍＬを１０分間かけて滴下
し、そのまま１時間撹拌した後、４℃で一晩撹拌した。
不溶物をろ別し、溶媒を溜去した。残渣に、酢酸エチル
と水を加え、これに、１Ｎ H2SO4水溶液５０ｍＬを加え
た後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、
飽和食塩水、４％NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥した後、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィー（６ｃｍφ，３０
ｃｍ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１…３：１）で精
製した。石油エーテルから結晶化して無色結晶を得た。 収量１４．９ｇ（収率８７．２％） m.p. 71.0-72.5℃ Rf1 0.80 Rf2 0.88 ［α］D 25-46.3°（c=1.02，DMF) 元素分析Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓとして 計算値：Ｃ，62.59；Ｈ，7.00；Ｎ，6.08 実験値：Ｃ，62.35；Ｈ，7.00；Ｎ，6.10 （２）Boc-D-Thg(2)-Leu-OPacの製造 （１）で合成したBoc-D-Thg(2)-Leu-OBzl １６．１ｇ
（３５．０ｍｍｏｌｅ）をメタノール５００ｍＬに溶解
し、活性炭５ｇを加えて撹拌した。活性炭をろ別し、ろ
液にパラジウム黒１ｇを加えて、常温、常圧の水素気流
下、５時間撹拌した。触媒をろ別し、減圧下溶媒を約１
００ｍＬまで濃縮した。これに、Cs2CO3５．７０ｇ（１
７．５ｍｍｏｌｅ）の水溶液５０ｍＬを１０分間かけて
滴下し、さらに３０分間撹拌した後、溶媒を溜去した。
残渣にＤＭＦ １００ｍＬを加え、減圧下溶媒を溜去し
た。本操作を２回繰り返した。残渣にＤＭＦ １００ｍ
Ｌを加えて溶解し、これに、氷冷下、臭化フェナシル
７．１８ｇ（３５．０ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ溶液５０ｍ
Ｌを１０分間かけて滴下し、室温に戻して一晩撹拌し
た。溶媒を溜去し、残渣に、酢酸エチルと水を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、１０％ク
エン酸水溶液、飽和食塩水、飽和NaHCO3水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を溜去した。
エーテル−石油エーテルから結晶化して、無色結晶を得
た。 収量１４．９ｇ（収率８７．２％） m.p. 119.0-120.0℃ Rf1 0.79 Rf2 0.91 ［α］D 25-50.2°（c=1.05，DMF) 元素分析Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ，61.46；Ｈ，6.60；Ｎ，5.73 実験値：Ｃ，61.43；Ｈ，6.63；Ｎ，5.85 （３）Boc-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-OPacの製造 （２）で合成したBoc-D-Thg(2)-Leu-OPac １４．７ｇ
（３０．０ｍｍｏｌｅ）をジオキサン３０ｍＬに溶解
し、氷冷下、１０Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン５０ｍＬを加
え、１５分間撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、エーテル
を加えて析出した沈澱物をろ取し、乾燥する。これをＤ
ＭＦ １６０ｍＬに溶かして氷冷し、ジイソプロピルエ
チルアミン５．３０ｍＬ（３０．３６ｍｍｏｌｅ）を加
えた。これに、Boc-Asp(OBzl)-ONB（Boc-Asp(OBzl)-OH
９．６８ｇ（３０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＮＢ ５．９１ｇ
（３３．０ｍｍｏｌｅ）、ＤＣＣ ６．８１ｇ（３３．
０ｍｍｏｌｅ）より調製）を加え一晩撹拌した。生成す
る不溶物をろ別した後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、これを水、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽
和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し
た後、溶媒を溜去した。残渣にエーテル−石油エーテル
を加え、沈澱物を得た。 収量２０．３１ｇ（収率９７．６％） m.p. 67.0-68.5℃ Rf1 0.61 Rf2 0.83 ［α］D 25-52.0°（c=1.03，DMF) 元素分析Ｃ36Ｈ43Ｎ3Ｏ9Ｓとして 計算値：Ｃ，62.32；Ｈ，6.25；Ｎ，6.06 実験値：Ｃ，62.34；Ｈ，6.36；Ｎ，6.20 （４）Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-O
Pacの製造 （III）で合成したBoc-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-OPac
２０．１ｇ（２９．０ｍｍｏｌｅ）をジオキサン３０ｍ
Ｌに溶解し、氷冷下、１０Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン１５
０ｍＬを加え、１５分間撹拌した。溶媒を減圧下溜去
し、エーテルを加えて析出した沈澱物をろ取し、乾燥し
た。これをＤＭＦ ２４０ｍＬに溶かして氷冷し、ジイ
ソプロピルエチルアミン５．０５ｍＬ（２９．０ｍｍｏ
ｌｅ）を加えた。これに、Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-ONB(Bo
c-Asn(CH2CH2-Ind)-OH（Boc-Asn(NHCH2CH2-Ind)-OH・CHA
１４．５ｇ（３０．４５ｍｍｏｌｅ）より調製）、Ｈ
ＯＮＢ ５．７２ｇ（３１．９ｍｍｏｌｅ）、ＤＣＣ
６．５８ｇ（３１．９ｍｍｏｌｅ）より調製）を加え一
晩撹拌した。生成する不溶物をろ別した後濃縮し、残渣
に酢酸エチル−エーテル（１：１）を加え、沈澱物を得
た。 収量２６．６８ｇ（収率９６．７％） m.p. 178.0-180.5℃ Rf1 0.38 Rf2 0.77 ［α］D 25-44.8°（c=1.03，DMF) 元素分析Ｃ50Ｈ58Ｎ6Ｏ11Ｓとして 計算値：Ｃ，63.14；Ｈ，6.15；Ｎ，8.84 実験値：Ｃ，62.85；Ｈ，6.11；Ｎ，8.80 （５）Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-
Thg(2)-Leu-OPacの製造 （４）で合成したBoc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Th
g(2)-Leu-OPac ２４．７ｇ（２６．０ｍｍｏｌｅ）をジ
オキサン２５ｍＬに溶解し、氷冷下、１０Ｎ−ＨＣｌ／
ジオキサン１３０ｍＬを加え、１５分間撹拌した。溶媒
を減圧下溜去し、エーテルを加えて析出した沈澱物をろ
取し、乾燥する。これをＤＭＦ ２００ｍＬに溶解し、
氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン４．５３ｍＬ（２
６．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。これに、Boc-D-Asp(OBz
l)-ONB（Boc-D-Asp(OBzl)-OH ８．８２ｇ（２７．３ｍ
ｍｏｌｅ）、ＨＯＮＢ ５．１２ｇ（２８．６ｍｍｏｌ
ｅ）、ＤＣＣ ５．９０ｇ（２８．６ｍｍｏｌｅ）より
調製）を加え一晩撹拌した。生成する不溶物をろ別した
後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、これを水、１０
％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和NaHCO3水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を溜去し
た。残渣に酢酸エチル−エーテルを加え、沈澱物を得
た。 収量２５．８２ｇ（収率８５．９％） m.p. 148.0-150.0℃ Rf1 0.54 Rf2 0.78 ［α］D 25-38.9°（c=1.04，DMF) 元素分析Ｃ61Ｈ69Ｎ7Ｏ14Ｓとして 計算値：Ｃ，63.36；Ｈ，6.01；Ｎ，8.48 実験値：Ｃ，63.15；Ｈ，6.00；Ｎ，8.45 （６）Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OB
zl)-D-Thg(2)-Leu-OPacの合成 （５）で合成したBoc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-As
p(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-OPac ２５．４４ｇ（２２．０ｍ
ｍｏｌｅ）をジオキサン２２ｍＬに溶解し、氷冷下、１
０Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン１１０ｍＬを加え、１５分間
撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、エーテルを加えて析出
した沈澱物をろ取し、乾燥した。これをＤＭＦ ２００
ｍＬに溶かして氷冷し、ジイソプロピルエチルアミン
３．８３ｍＬ（２２．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。これ
に、Boc-D-Trp-ONB（Boc-D-Trp-OH ６．７０ｇ（２２．
０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＮＢ ４．３４ｇ（２４．２ｍｍ
ｏｌｅ）、ＤＣＣ ５．００ｇ（２４．２ｍｍｏｌｅ）
より調製）を加え一晩撹拌した。生成する不溶物をろ別
した後濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、これを
水、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和NaHCO3水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒
を溜去した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィー（９．５ｃｍφ，５０ｃｍ、０．５％メタノ
ール−クロロホルム）で精製した。エーテル−石油エー
テルを加え、沈澱物を得た。 収量２０．１０ｇ（収率６８．０％） m.p. 172.0-173.5℃ Rf1 0.52 Rf2 0.77 ［α］D 25-24.1°（c=1.05，DMF) 元素分析Ｃ72Ｈ79Ｎ9Ｏ15Ｓとして 計算値：Ｃ，64.41；Ｈ，5.93；Ｎ，9.39 実験値：Ｃ，64.35；Ｈ，5.99；Ｎ，9.22 （７）Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OB
zl)-D-Thg(2)-Leu-OHの合成 （６）で合成したBoc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-I
nd)-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-OPac ６．７１ｇ（５．０
０ｍｍｏｌｅ）を９０％酢酸水溶液５００ｍＬに溶解
し、Ｚｎ粉末１６．３３ｇ（２５０．０ｍｍｏｌｅ）を
加えて１時間撹拌した。Ｚｎ粉末をろ別し、ろ液を濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を
溜去した。残渣に、エーテルを加えて沈澱物を得た。 収量６．００ｇ（収率９８．０％） m.p. 120.0-122.0℃ Rf1 0.00 Rf2 0.67 ［α］D 25-18.8°（c=1.03，DMF) 元素分析Ｃ64Ｈ73Ｎ9Ｏ14Ｓとして 計算値：Ｃ，62.78；Ｈ，6.01；Ｎ，10.30 実験値：Ｃ，62.66；Ｈ，5.96；Ｎ，10.06。
【００３９】（８）Cyclo(-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-In
d)-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-)の製造 （７）で合成したBoc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-I
nd)-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-OH ５．８２ｇ（４．７５
ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ ８０ｍＬに溶解して氷冷し、Ｈ
ＯＮＢ １．７０ｇ（９．５０ｍｍｏｌｅ）、ＤＣＣ
１．９６ｇ（９．５０ｍｍｏｌｅ）を加えて一晩撹拌し
た。生成する不溶物をろ別した後濃縮し、残渣にエーテ
ル−石油エーテルを加えて沈澱としてろ取した。これを
ジオキサン５ｍＬに溶解し、氷冷下、１０Ｎ−ＨＣｌ／
ジオキサン５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。濃縮し、
残渣にエーテルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。
これをＤＭＦ １００ｍＬに溶かし、ジイソプロピルエ
チルアミン８．２７ｍＬ（４７．５ｍｍｏｌｅ）を含む
ＤＭＦ ９００ｍＬ中に、３０分かけて滴下し、更に一
晩撹拌した。溶媒を溜去し、残渣に蒸留水を加え沈澱物
としてろ取し、これをＤＭＦに溶解し濃縮し、エーテル
を加え沈澱物としてろ取し、アセトニトリルで洗浄し、
乾燥させた。 収量４．７５ｇ（収率９０．４％） （９）Cyclo(-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Le
u-D-Trp-)の製造 （８）で合成したCyclo(-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)
-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-) ２．００ｇ（１．８
１ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ １００ｍＬに溶解し、活性炭
１ｇを加えて撹拌した。活性炭をろ別し、ろ液にパラジ
ウム黒１ｇを加えて、常温、常圧の水素気流下、６時間
撹拌した。更にパラジウム黒１ｇを加えて、常温、常圧
の水素気流下、６時間撹拌した。触媒をろ別し、減圧下
溶媒を溜去しエーテルを加えて沈澱物を得た。 収量１．６８ｇ（収率ｑｕａｎｔ．） このうち１．５０ｇを逆相液体クロマトグラフィー（Ｃ
ｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｒ＆Ｄ Ｄ−ＯＤＳ−
５Ｂ（３ｃｍ×２５ｃｍ）、Ｓｏｌｖｅｎｔ：３０％−
４０％アセトニトリル（３０ｍｉｎ）／Ｈ2Ｏ（０．１
％ＴＦＡ））で精製した。 収量１．１１ｇ ＬＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）＝９２６ （理論値）＝９２
６ （10）Cyclo(-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Le
u-D-Trp-)・2Naの製造 （９）で合成したCyclo(-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D
-Thg(2)-Leu-D-Trp-)３．００ｇ（３．２４ｍｍｏｌ
ｅ）をアセトニトリル６０ｍＬに懸濁し、炭酸ナトリウ
ム３４３．４ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌｅ）の水溶液２４
０ｍＬに滴下し、室温で１５分間撹拌後、０．１Ｍ炭酸
ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に合わせ、減圧下濃縮
し、蒸留水１００ｍＬに溶解し、凍結乾燥した。収量
２．８０ｇ。
【００４０】参考例１５〜５２、５７〜７８、８３〜８
７、９１〜９５および実施例１ 参考例１〜１４の方法（Ａ）、参考例５３〜５６と参考
例８８〜９０の方法（Ｂ）または参考例７９〜８２の方
法（Ｃ）に準じて以下の化合物を合成した。 参考例番号 １５ cyclo[-D-Asp-D-Ala-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝714 (理論値)＝714 １６ cyclo[-D-Asp-Asp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝758 (理論値)＝758 １７ cyclo[-D-Asp-Val-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝742 (理論値)＝742 １８ cyclo[-D-Asp-Leu-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝756 (理論値)＝756 １９ cyclo[-D-Asp-Phe-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝790 (理論値)＝790 ２０ cyclo[-D-Asp-Ser(Bzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝820 (理論値)＝820 ２１ cyclo[-D-Asp-Thr(Bzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝834 (理論値)＝834 ２２ cyclo[-D-Asp-Trp(For)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝857 (理論値)＝857 ２３ cyclo[-D-Asp-Nal(1)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝840 (理論値)＝840 ２４ cyclo[-D-Asp-D-Pro-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝740 (理論値)＝740 ２５ cyclo[-D-Asp-Azc-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝725 (理論値)＝725 ２６ cyclo[-D-Asp-Pip-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝753 (理論値)＝753 ２７ cyclo[-D-Asp-D-Asp-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝714 (理論値)＝714 ２８ cyclo[-D-Asp-D-Glu-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝728 (理論値)＝728 ２９ cyclo[-D-Asp-Asp-D-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝714 (理論値)＝714 ３０ cyclo[-D-Asp-Asp-Pro-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝740 (理論値)＝740 ３１ cyclo[-D-Asp-Asp-D-Pro-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝740 (理論値)＝740 ３２ cyclo[-D-Asp-Asp-Leu-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝756 (理論値)＝756 ３３ cyclo[-D-Asp-Asp-Trp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝829 (理論値)＝829 ３４ cyclo[-D-Asp-Trp-Glu-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝844 (理論値)＝844 ３５ cyclo[-D-Asp-Trp-Leu-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝828 (理論値)＝828 ３６ cyclo[-D-Asp-Trp-Pro-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝811 (理論値)＝811 ３７ cyclo[-D-Asp-Trp-Ser-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝801 (理論値)＝801 ３８ cyclo[-D-Asp-Trp-Ser(Bzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝892 (理論値)＝892 ３９ cyclo[-D-Asp-Ala-Asp-D-tLeu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝714 (理論値)＝714 ４０ cyclo[-D-Glu-Ala-Gly-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝670 (理論値)＝670 ４１ cyclo[-D-Glu-Ala-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝728 (理論値)＝728 ４２ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp(For)-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝857 (理論値)＝857 ４３ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp(Ac)-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝871 (理論値)＝871 ４４ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-Acpe-Leu-D-Trp-] （Ｂ） LSIMS(M+H+)＝827 (理論値)＝827 ４５ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Phg-Leu-D-Trp-] （Ｂ） LSIMS(M+H+)＝849 (理論値)＝849 ４６ cyclo[-D-Asp-Sar-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝714 (理論値)＝714 ４７ cyclo[-D-Asp-N-MeLeu-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝770 (理論値)＝770 ４８ cyclo[-D-Asp-N-MePhe-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝804 (理論値)＝804 ４９ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp-] （Ｂ） LSIMS(M+H+)＝855 (理論値)＝855 ５０ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Thi-Leu-D-Trp-] （Ｂ） LSIMS(M+H+)＝869 (理論値)＝869 ５１ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-aIle-Leu-D-Trp-] （Ｂ） LSIMS(M+H+)＝829 (理論値)＝829 ５２ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Val-Leu-D-Trp-] （Ｂ） LSIMS(M+H+)＝815 (理論値)＝815 ５７ cyclo[-D-Asp-Ala-Asp-D-Leu-Phe-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝748 (理論値)＝748 ５８ cyclo[-D-Asp-Ala-Asp-D-Leu-Trp-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝787 (理論値)＝787 ５９ cyclo[-D-Glu-Gly-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝670 (理論値)＝670 ６０ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Phe-Leu-D-Trp-] （Ｂ） LSIMS(M+H+)＝863 (理論値)＝863 ６１ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-Achx-Leu-D-Trp-] （Ｂ） LSIMS(M+H+)＝841 (理論値)＝841 ６２ cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝861 (理論値)＝861 ６３ cyclo[-D-Asp-Gln(CH2CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝875 (理論値)＝875 ６４ cyclo[-D-Asp-Gln(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝914 (理論値)＝914 ６５ cyclo[-D-Asp-Arg(Tos)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝953 (理論値)＝953 ６６ cyclo[-D-Asp-Lys(Mtr)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝983 (理論値)＝983 ６７ cyclo[-D-Asp-N-MeTrp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝843 (理論値)＝843 ６８ cyclo[-D-Asp-Asn(Me・CH2CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝875 (理論値)＝875 ６９ cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CHMePh)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝875 (理論値)＝875 ７０ cyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝902 (理論値)＝902 ７１ cyclo[-D-Asp-Asp(R2)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝901 (理論値)＝901 ７２ cyclo[-D-Asp-Asp(R3)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝859 (理論値)＝859 ７３ cyclo[-D-Asp-Asp(R4)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝873 (理論値)＝873 ７４ cyclo[-D-Asp-Asp(R5)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝887 (理論値)＝887 ７５ cyclo[-D-Asp-Asp(R6)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝868 (理論値)＝868 ７６ cyclo[-D-Asp-Glu(R3)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝873 (理論値)＝873 ７７ cyclo[-D-Asp-Glu(R4)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝887 (理論値)＝887 ７８ cyclo[-D-Asp-Glu(R5)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝901 (理論値)＝901 ８３ cyclo[-D-Asp-His-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝780 (理論値)＝780 ８４ cyclo[-D-Asp-His(Bom)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝900 (理論値)＝900 ８５ cyclo[-D-Asp-His(Bzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝870 (理論値)＝870 ８６ cyclo[-D-Asp-D,L-Tic-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝802 (理論値)＝802 ８７ cyclo[-D-Asp-Tpr-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝758 (理論値)＝758 ９１ cyclo[-D-Asp-Asp(Trp-NHEt)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝971 (理論値)＝971 ９２ cyclo[-D-Asp-Asp(Trp-NHBzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝1033 (理論値)＝1033 ９３ cyclo[-D-Asp-Asp(D-Trp-NHBzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝1033 (理論値)＝1033 ９４ cyclo[-D-Asp-Asp(Trp-NHCH2CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] （Ｃ） LSIMS(M+H+)＝1047 (理論値)＝1047 ９５ cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp(Me)-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝843 (理論値)＝843 実施例 １ cyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] （Ａ） LSIMS(M+H+)＝928 (理論値)＝928。
【００４１】上記式中、R1からR16までは次のような基
を表わすものである。
【００４２】
【化２】
【００４３】
【化３】
【００４４】試験例１ 受容体結合アッセイ(1)・・・
ＥＴA受容体結合活性 ブタの心臓より調製した膜画分をアッセイ用緩衝液を用
いて0.15mg/mlに希釈し、これを100μlずつアッセイチ
ューブに分注しアッセイに用いた。 この膜画分懸濁液
に、５nMの放射性ヨードで標識したエンドセリン-１溶
液を２μl、さらに被検ペプチド溶液を３μl加えて、１
時間25℃で保温した。 次に膜画分懸濁液を氷冷したア
ッセイ用緩衝液900μlで希釈したのち、12,000×gで10
分間遠心して上清と沈渣に分離した。 沈渣には細胞膜
とこれに埋め込まれたエンドセリン受容体Ａ（ＥＴA）
が含まれ、この受容体に結合した放射性ヨード標識エン
ドセリンも沈渣に回収される。 従って、この沈渣の放
射性ヨードをガンマ線計測機により測定することによ
り、エンドセリン受容体Ａ（ＥＴA）に結合した放射性
ヨード標識エンドセリン量を定量した。 結果は以下の
表１に示すとおり。なお、対照化合物として特願平2-41
3,828に記載の環状ペンタペプチド cyclo[-D-Glu-Ala-D
-aIle-Leu-D-Trp-] を用いた。 表１のＥＴAの数値は
この環状ペンタペプチドの受容体Ａ結合活性を1.0とし
た比活性値である。 また、このペンタペプチドのＥＴ
A受容体結合活性（ＩＣ50）は２×１０~6Ｍである。
【００４５】試験例２ 受容体結合アッセイ(2)・・・
ＥＴB受容体結合活性 ＊１ ウシの脳より調製した膜画分をアッセイ用緩衝液を用い
て0.15mg/mlに希釈し、これを100μlずつアッセイチュ
ーブに分注しアッセイに用いた。 この膜画分懸濁液
に、５nMの放射性ヨードで標識したエンドセリン-１溶
液を２μl、さらに被検ペプチド溶液を３μl加えて、１
時間25℃で保温した。 次に膜画分懸濁液を氷冷したア
ッセイ用緩衝液900μlで希釈したのち、12,000×gで10
分間遠心して上清と沈渣に分離した。 沈渣には細胞膜
とこれに埋め込まれたエンドセリン受容体Ｂ（ＥＴB）
が含まれ、この受容体に結合した放射性ヨード標識エン
ドセリンも沈渣に回収される。 従って、この沈渣の放
射性ヨードをガンマ線計測機により測定することによ
り、エンドセリン受容体Ｂ（ＥＴB）に結合した放射性
ヨード標識エンドセリン量を定量した。 結果は以下の
表１に示すとおり。 表１のＥＴBの数値は参考例８の
化合物の受容体Ｂ結合活性を100とした比活性値であ
る。 なお、参考例８の化合物のＥＴB受容体結合活性
（ＩＣ50）は３×１０~6Ｍである。 同じアッセイによ
れば、ヨーロッパ公開特許436,189に記載の環状ペンタ
ペプチド cyclo[-D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp-] の比活
性値は５以下、上記の特願平2-413,828に記載の環状ペ
ンタペプチド cyclo[-D-Glu-Ala-D-aIle-Leu-D-Trp-]
の比活性値は１以下であった。
【００４６】試験例２’ 受容体結合アッセイ(2’)・・
・ＥＴB受容体結合活性 ＊２ ＥＴB受容体結合活性はモルモット腎臓を用いても測定
した。腎臓は、モルモット（Ｓｔｄ Ｈａｒｔｒｅｙ、
雄、２５０ｇ、日本ＳＬＣ社製）を脳震盪させ頸動脈よ
り放血して犠牲にし、腎臓を取り出し、脂肪を取り除い
たものを使用した。腎臓を細断し、１個当り２０ｍｌの
２０ｍＭ ＮａＨＣＯ3，０．１ｍＭＰＭＳＦ（Ｐｈｅ
ｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｆｌｕｏｌｉｄ
ｅ），１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉ
ｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）を含む５０ｍＭ
トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン・ホモ
ゲナイザーを用いてホモゲナイズした。ホモゲナイズ
後、１，０００ｇで１５分遠心し、その上清を更に３
０，０００ｇで２０分遠心した。沈澱物を０．１ｍＭ
ＰＭＳＦ，１ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸
緩衝液（ｐＨ７．４）で２度洗浄し、粗レセプター膜画
分として−８０度で保存し、必要に応じて下記の反応緩
衝液に懸濁して用いた。ラジオ・リガンドとして125Ｉ
−エンドセリン−１（８１．４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ，Ｄｕ
Ｐｏｎｔ社製、米国）を、７４０Ｂｑ添加し、粗膜画
分（２．１μｇ蛋白量）およびサンプルを加えた。非特
異的結合量は、１×１０~7Ｍのエンドセリン−１を添加
して測定した。反応は０．２ｍｌの反応緩衝液｛０．１
ｍＭ ＰＭＳＦ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．２％ 牛血清
アルブミンを含む５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．
４）｝中で、３７℃、９０分間行った。反応後、セルハ
ーベスター（２９０ＰＨＤ、ケンブリッヂ・テクノロジ
ー社製、英国）を用いて、グラスフィルター（ＧＦ／
Ｂ、ワットマン社製、米国）上に急速濾過して反応を止
め、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗
浄し、フィルター上に残存する放射活性をガンマ・カウ
ンターで測定した。結果は表１に示す通り。表１のＥＴ
Bの数値は参考例８の化合物の受容体Ｂ結合活性を１０
０とした比活性値である。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
【００５２】
【表６】
【００５３】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＵ (56)参考文献 特開 平６−135992（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−130299（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−141295（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／25580（ＷＯ，Ａ) ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ，41 （４），184−94，1990

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】Ｃyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu
    -D-Trp-] ［アミノ酸配列中、Asp(R1)はアスパラギン酸β-4-フェ
    ニルピペラジンアミド残基を、Thg(2)は2-チエニルグリ
    シン残基を示す。］またはその塩。
  2. 【請求項２】Ｃyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu
    -D-Trp-] ［アミノ酸配列中、Asp(R1)はアスパラギン酸β-4-フェ
    ニルピペラジンアミド残基を、Thg(2)は2-チエニルグリ
    シン残基を示す。］またはその塩を含有することを特徴
    とするエンドセリン受容体拮抗剤。
  3. 【請求項３】Ｃyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu
    -D-Trp-] ［アミノ酸配列中、Asp(R1)はアスパラギン酸β-4-フェ
    ニルピペラジンアミド残基を、Thg(2)は2-チエニルグリ
    シン残基を示す。］またはその塩を含有することを特徴
    とする心・脳循環疾患治療剤。
  4. 【請求項４】Ｃyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu
    -D-Trp-] ［アミノ酸配列中、Asp(R1)はアスパラギン酸β-4-フェ
    ニルピペラジンアミド残基を、Thg(2)は2-チエニルグリ
    シン残基を示す。］またはその塩を含有することを特徴
    とする心筋梗塞治療剤。
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