JPH069689A - 環状ペプチドおよびその用途 - Google Patents

環状ペプチドおよびその用途

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JPH069689A
JPH069689A JP4216019A JP21601992A JPH069689A JP H069689 A JPH069689 A JP H069689A JP 4216019 A JP4216019 A JP 4216019A JP 21601992 A JP21601992 A JP 21601992A JP H069689 A JPH069689 A JP H069689A
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崇 菊池
Akira Kawada
彰 河田
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英夫 白藤
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Abstract

(57)【要約】 【目的】エンドセリン受容体拮抗作用を有する新規な環
状ペプチドおよびエンドセリン受容体拮抗作用とNK2
受容体拮抗作用を併せて有する新規な環状ペプチドの創
製。 【構成】式 【化6】 [式中、XおよびYはそれぞれα-アミノ酸残基を、A
はD-酸性-α-アミノ酸残基を、Bは中性-α-アミノ酸残
基を、CはL-α-アミノ酸残基を、Dは芳香環基を有す
るD-α-アミノ酸残基を示す]で表される環状ペプチド
またはその塩。 【効果】顕著なエンドセリン受容体拮抗作用を有し、た
とえば高血圧治療剤、心・脳循環疾患治療剤、腎疾患治
療剤、ぜんそく治療剤等として有用であり、NK2受容
体拮抗作用を併せて有するものは抗炎症剤、抗関節炎剤
等としても有用。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、高血圧治療剤、心・脳
循環疾患治療剤、腎疾患治療剤、ぜんそく治療剤、抗炎
症剤、抗関節炎剤等、医薬として有用なエンドセリン受
容体拮抗作用およびNK2受容体拮抗作用を有する新規
な環状ペプチドおよびその用途に関する。
【0002】
【従来の技術】エンドセリン(ET)は1988年、柳沢らに
よりブタ大動脈内皮細胞の培養上清から単離され構造決
定された21個のアミノ酸からなる血管収縮性ペプチドで
ある[柳沢ら、ネイチャー(Nature), 332巻, 411〜412
頁]。 その後、エンドセリンをコードする遺伝子の研
究から、エンドセリンに構造の類似したペプチドが存在
することが明らかにされ、それぞれエンドセリン-1(E
T-1)、エンドセリン-2(ET-2)、エンドセリン-3
(ET-3)と命名されている。 これらエンドセリン類
の構造は以下の通りである(ET-1,2,3における構成
アミノ酸はすべてL体である)[井上ら、プロシージング
オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ユー
エスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 86巻, 2863〜
2867頁]。
【0003】
【化2】
【0004】上記のエンドセリン類は生体内に存在し血
管収縮作用を有していることから、循環系調節に関与す
る内因性因子であると予想され、高血圧症、心・脳循環
疾患(たとえば心筋梗塞)、腎疾患(たとえば急性腎不全)
との関係が推定されている。また、気管支平滑筋収縮作
用も有しており、ぜんそくとの関係も推定されている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】上記のエンドセリン類
の受容体に対する拮抗剤が得られれば該エンドセリン類
の作用機作の解明に役立つのみならず、上記の疾患の有
効な治療薬になる可能性が大きいと考えられる。 これ
まで、発酵生産物より得られたエンドセリン受容体拮抗
作用を有する環状ペンタペプチド類について特許出願が
なされている(特開平2-413828および特開平3-126160)
が、それと同様のあるいはそれ以上の効果を有する新規
ペプチドを提供することが本発明の課題である。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らは顕著なエン
ドセリン受容体拮抗作用を有する新規な環状ペプチドを
創製し、さらに該ペプチドのうちのある一群のものが後
に述べるようにNK2受容体拮抗作用をも有することを
見いだし、さらに研究を進めて本発明を完成した。すな
わち本発明は、 1.式[I]
【0007】
【化3】
【0008】[式中、XおよびYはそれぞれα-アミノ
酸残基を、AはD-酸性-α-アミノ酸残基を、Bは中性-
α-アミノ酸残基を、CはL-α-アミノ酸残基を、Dは芳
香環基を有するD-α-アミノ酸残基を示す]で表される
環状ヘキサペプチドまたはその塩、および、 2.有効成分として式[I]で表される環状ヘキサペプ
チドまたはその薬理学的に許容される塩を含有すること
を特徴とする医薬組成物、なかんづく、エンドセリン受
容体拮抗剤とNK2受容体拮抗剤とに関する。上記式
[I]はA-D間も含めて6ケ所のアミド結合が存在する
ことにより分子全体として環を形成していることを示
し、本明細書においては cyclo[-A-X-Y-B-C-D-]
と表す場合もある。
【0009】上記式[I]において、XまたはYで表さ
れるα-アミノ酸残基の母体となるアミノ酸はα-アミノ
酸ならばどのようなアミノ酸でもよく、たとえば、アラ
ニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シ
ステイン、グルタミン、グルタミン酸、2-アミノマロ
ン酸、2-アミノアジピン酸、グリシン、ヒスチジン、
イソロイシン、ロイシン、リジン、オルニチン、2,4-
ジアミノ酪酸、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ
ン、4-ヒドロキシプロリン、チオプロリン、アゼチジ
ン-2-カルボン酸、ピペコリン酸(ピペリジン-2-カル
ボン酸)、インドリン-2-カルボン酸、テトラヒドロイ
ソキノリン-3-カルボン酸、セリン、スレオニン、トリ
プトファン、5-メチルトリプトファン、チロシン、バ
リン、アロイソロイシン、ノルバリン、ノルロイシン、
ターシャリーロイシン、ガンマメチルロイシン、フェニ
ルグリシン、2-アミノ酪酸、システイン酸、ホモシス
テイン酸、1-ナフチルアラニン、2-ナフチルアラニ
ン、2-チエニルグリシン、3-チエニルグリシン、3-
ベンゾチエニルアラニン、4-ビフェニルアラニン、ペ
ンタメチルフェニルアラニン、1-アミノシクロプロパ
ン-1-カルボン酸、1-アミノシクロブタン-1-カルボ
ン酸、1-アミノシクロペンタン-1-カルボン酸、1-ア
ミノシクロヘキサン-1-カルボン酸、1-アミノシクロ
ヘプタン-1-カルボン酸などがあげられる。 これらの
α-アミノ酸に官能基(たとえば、水酸基、チオール
基、アミノ基、イミノ基、カルボキシル基など)がある
場合、これらの官能基は置換されていてもよい。
【0010】置換された水酸基としてはC1_6脂肪酸エ
ステル(たとえば、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロ
ピオン酸エステルなど)、C4_9脂環状カルボン酸エス
テル(たとえば、シクロペンタンカルボン酸エステル、
シクロヘキサンカルボン酸エステルなど)、C7_15アリ
ールカルボン酸エステル(たとえば、安息香酸エステ
ル、4-メチル安息香酸エステルなど)、C8_16アラル
キルカルボン酸エステル(たとえば、フェニル酢酸エス
テル、2-フェニルプロピオン酸エステル、3-フェニル
プロピオン酸エステル、ジフェニル酢酸エステルな
ど)、芳香族複素環-アルキルカルボン酸エステル(た
とえば、インドール-2-イル酢酸エステル、インドール
-3-イル酢酸エステルなど)などのエステル体、C1_6
アルキルエーテル(たとえば、メチルエーテル、エチル
エーテル、n-プロピルエーテル、ターシャリーブチル
エーテルなど)、C3_8シクロアルキルエーテル(たと
えば、シクロペンチルエーテル、シクロヘキシルエーテ
ルなど)、C6_12アリールエーテル(たとえば、フェニ
ルエーテル、4-メチルフェニルエーテルなど)、C7_
15アラルキルエーテル(たとえば、ベンジルエーテル、
フェネチルエーテル、ジフェニルメチルエーテルなど)
などのエーテル体などがあげられる。 水酸基が置換さ
れたα-アミノ酸としては、たとえば、O-アセチルセリ
ン、O-アセチルスレオニン、4-アセトキシプロリン、
O-ベンゾイルセリン、O-ベンゾイルスレオニン、4-
ベンゾイルオキシプロリン、O-フェニルアセチルセリ
ン、O-フェニルアセチルスレオニン、4-フェニルアセ
トキシプロリン、O-エチルセリン、O-エチルスレオニ
ン、4-エトキシプロリン、O-シクロヘキシルセリン、
O-シクロヘキシルスレオニン、4-シクロヘキシルオキ
シプロリン、O-フェニルセリン、O-フェニルスレオニ
ン、4-フェノキシプロリン、O-ベンジルセリン、O-
ベンジルスレオニン、4-ベンジルオキシプロリン、O-
ジフェニルメチルセリン、O-ジフェニルメチルスレオ
ニン、4-ジフェニルメトキシプロリンなどがあげられ
る。
【0011】置換されたチオール基としてはC1_6脂肪
酸チオールエステル(たとえば、ギ酸チオールエステ
ル、酢酸チオールエステル、プロピオン酸チオールエス
テルなど)、C4_9脂環状カルボン酸チオールエステル
(たとえば、シクロペンタンカルボン酸チオールエステ
ル、シクロヘキサンカルボン酸チオールエステルな
ど)、C7_15アリールカルボン酸チオールエステル(た
とえば、安息香酸チオールエステル、4-メチル安息香
酸チオールエステルなど)、C8_16アラルキルカルボン
酸チオールエステル(たとえば、フェニル酢酸チオール
エステル、2-フェニルプロピオン酸チオールエステ
ル、3-フェニルプロピオン酸チオールエステル、ジフ
ェニル酢酸チオールエステルなど)などのチオールエス
テル体、C1_6アルキルチオエーテル(たとえば、メチ
ルチオエーテル、エチルチオエーテル、n-プロピルチ
オエーテル、ターシャリーブチルチオエーテルなど)、
3_8シクロアルキルチオエーテル(たとえば、シクロ
ペンチルチオエーテル、シクロヘキシルチオエーテルな
ど)、C6_12アリールチオエーテル(たとえば、フェニ
ルチオエーテル、4-メチルフェニルチオエーテルな
ど)、C7_15アラルキルチオエーテル(たとえば、ベン
ジルチオエーテル、フェネチルチオエーテル、ジフェニ
ルメチルチオエーテルなど)などのチオエーテル体など
があげられる。 チオール基が置換されたα-アミノ酸
としては、たとえば、S-アセチルシステイン、S-ベン
ゾイルシステイン、S-フェニルアセチルシステイン、
S-エチルシステイン、S-シクロヘキシルシステイン、
S-フェニルシステイン、S-ベンジルシステインなどが
あげられる。
【0012】置換されたアミノ基(またはイミノ基)とし
てはC1_6アルキルアミノ(またはイミノ)(たとえば、
N-メチルアミノ(またはイミノ)、N-エチルアミノ(ま
たはイミノ)、N-ターシャリーブチルアミノ(またはイ
ミノ)など)、C3_8シクロアルキルアミノ(またはイミ
ノ)(たとえば、N-シクロペンチルアミノ(またはイミ
ノ)、N-シクロヘキシルアミノ(またはイミノ)など)、
6_12アリールアミノ(またはイミノ)(たとえば、N-
フェニルアミノ(またはイミノ)、N-{4-メチルフェニ
ル}アミノ(またはイミノ)など)、C7_15アラルキルア
ミノ(またはイミノ)(たとえば、N-ベンジルアミノ(ま
たはイミノ)、N-フェネチルアミノ(またはイミノ)、N
-{2-クロロベンジル}アミノ(またはイミノ)、N-{3-
クロロベンジル}アミノ(またはイミノ)、N-{4-クロロ
ベンジル}アミノ(またはイミノ)、N-{2-メチルベンジ
ル}アミノ(またはイミノ)、N-{3-メチルベンジル}ア
ミノ(またはイミノ)、N-{4-メチルベンジル}アミノ
(またはイミノ)、N-{2-メトキシベンジル}アミノ(ま
たはイミノ)、N-{3-メトキシベンジル}アミノ(または
イミノ)、N-{4-メトキシベンジル}アミノ(またはイミ
ノ)など)、芳香族複素環-C1_6アルキルアミノ(または
イミノ)(たとえば、2-フリルメチルアミノ(またはイ
ミノ)、3-フリルメチルアミノ(またはイミノ)、2-チ
エニルメチルアミノ(またはイミノ)、3-チエニルメチ
ルアミノ(またはイミノ)、インドール-2-イルメチルア
ミノ(またはイミノ)、インドール-3-イルメチルアミノ
(またはイミノ))などの置換アミノ体(またはイミノ
体)、C1_6脂肪族アシルアミド(またはイミド)(たとえ
ば、ホルムアミド(またはイミド)、アセトアミド(また
はイミド)、プロピオンアミド(またはイミド)など)、
4_9脂環状アシルアミド(またはイミド)(たとえば、
シクロペンタンカルボニルアミド(またはイミド)、シク
ロヘキサンカルボニルアミドまたはイミド)など)、C7
_15アリールアシルアミド(たとえば、ベンズアミド(ま
たはイミド)、4-メチルベンズアミド(またはイミド)な
ど)、C8_16アラルキルアシルアミド(たとえば、フェ
ニルアセトアミド(またはイミド)、2-フェニルプロピ
オンアミド(またはイミド)、3-フェニルプロピオンア
ミド(またはイミド)、ジフェニルアセトアミド(または
イミド)、1-ナフチルアセトアミド(またはイミド)、2
-ナフチルアセトアミド(またはイミド)など)、芳香族
複素環-カルボニルアミド(またはイミド)(たとえば、
インドール-2-イルカルボニルアミド(またはイミド)、
インドール-3-イルカルボニルアミド(またはイミド)な
ど)、芳香族複素環-アルキルカルボニルアミド(または
イミド)(たとえば、インドール-2-イルアセトアミド
(またはイミド)、インドール-3-イルアセトアミド(ま
たはイミド)など)、スルホニルアミド(またはイミド)
(たとえば、ベンゼンスルホニルアミド(またはイミ
ド)、パラトルエンスルホニルアミド(またはイミド)、
4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル
アミド(またはイミド)など)などの置換アミド体(また
はイミド体)などがあげられる。 アミノ(またはイミ
ノ)基が置換されたα-アミノ酸としては、たとえば、N
-メチルグリシン(サルコシン)、N-エチルグリシン、N
-メチルロイシン、N-エチルロイシン、N-メチルフェ
ニルアラニン、N-エチルフェニルアラニン、N(α)-メ
チルトリプトファン、N(α)-エチルトリプトファン、
N-シクロペンチルグリシン、N-シクロヘキシルグリシ
ン、N-フェニルグリシン、N-フェニルロイシン、N-
ベンジルグリシン、N-ベンジルロイシン、N(π)-ベン
ジルヒスチジン、N(τ)-ベンジルヒスチジン、N(π)-
フェナシルヒスチジン、N(π)-ベンジルオキシメチル
ヒスチジン、Ng-ベンゼンスルホニルアルギニン(gは
上付き、以下同様)、Ng-パラトルエンスルホニルアル
ギニン、Ng-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼ
ンスルホニル)アルギニン、N(ε)-ベンゼンスルホニル
リジン、N(ε)-パラトルエンスルホニルリジン、N
(ε)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスル
ホニル)リジン、Nin-メチルトリプトファン( in は上
付、以下同様)、Nin-エチルトリプトファン、Nin-ホ
ルミルトリプトファン、Nin-アセチルトリプトファ
ン、N(ε)-ベンジルリジン、N(ε)-(2-フリルメチ
ル)リジン、N(ε)-(2-チエニルメチル)リジン、N
(ε)-(インドール-3-イルメチル)リジン、N(ε)-フェ
ニルアセチルリジン、N(ε)-({2-フリル}アセチル)リ
ジン、N(ε)-({2-チエニル}アセチル)リジン、N(ε)
-({インドール-3-イル}アセチル)リジン、N(ε)-ベン
ゾイルリジン、N(ε)-(3-フェニルプロピオニル)リジ
ン、N(δ)-ベンジルオルニチン、N(δ)-(2-フリルメ
チル)オルニチン、N(δ)-(2-チエニルメチル)オルニ
チン、N(δ)-(インドール-3-イルメチル)オルニチ
ン、N(δ)-ベンゾイルオルニチン、N(δ)-フェニルア
セチルオルニチン、N(δ)-(3-フェニルプロピオニル)
オルニチン、N(δ)-({2-メチルフェニル}アセチル)オ
ルニチン、N(δ)-({3-メチルフェニル}アセチル)オル
ニチン、N(δ)-({4-メチルフェニル}アセチル)オルニ
チン、N(δ)-({2-クロロフェニル}アセチル)オルニチ
ン、N(δ)-({3-クロロフェニル}アセチル)オルニチ
ン、N(δ)-({4-クロロフェニル}アセチル)オルニチ
ン、N(δ)-({2-メトキシフェニル}アセチル)オルニチ
ン、N(δ)-({3-メトキシフェニル}アセチル)オルニチ
ン、N(δ)-({4-メトキシフェニル}アセチル)オルニチ
ン、N(δ)-(4-ビフェニルアセチル)オルニチン、N
(γ)-ベンジル-2,4-ジアミノ酪酸、N(γ)-(2-フリ
ルメチル)-2,4-ジアミノ酪酸、N(γ)-(2-チエニル
メチル)-2,4-ジアミノ酪酸、N(γ)-(インドール-3-
イルメチル)-2,4-ジアミノ酪酸、N(γ)-ベンゾイル-
2,4-ジアミノ酪酸、N(γ)-フェニルアセチル-2,4-
ジアミノ酪酸、N(γ)-(3-フェニルプロピオニル)-2,
4-ジアミノ酪酸、N(γ)-(2-フリルアセチル)-2,4-
ジアミノ酪酸、N(γ)-(2-チエニルアセチル)-2,4-
ジアミノ酪酸、N(γ)-({インドール-3-イル}アセチ
ル)-2,4-ジアミノ酪酸などがあげられる。
【0013】置換されたカルボキシル基としてはアミド
(-CONH2)、N-C1_6アルキルアミド(たとえば、N-メ
チルアミド、N-エチルアミド、N-{n-プロピル}アミ
ド、N-ターシャリーブチルアミドなど)、N-C3_8
クロアルキルアミド(たとえば、N-シクロペンチルア
ミド、N-シクロヘキシルアミドなど)、N-C6_12アリ
ールアミド(たとえば、N-フェニルアミド、N-{4-メ
チルフェニル}アミドなど)、N-C7_15アラルキルアミ
ド(たとえば、N-ベンジルアミド、N-フェネチルアミ
ド、N-{1,2-ジフェニルエチル}アミド、N-{芳香族
複素環-C1_6アルキル}アミド(たとえば、N-[2-{イ
ンドール-2-イル}エチル]アミド、N-[2-{インドール
-3-イル}エチル]アミドなど)、ピペリジンアミド、ピ
ペラジンアミド、N4-C1_6アルキルピペラジンアミド
(たとえば、N4-メチルピペラジンアミド、N4-エチル
ピペラジンアミドなど)、N4-C3_8シクロアルキルピ
ペラジンアミド(たとえば、N4-シクロペンチルピペラ
ジンアミド、N4-シクロヘキシルピペラジンアミドな
ど)、N4-5〜7員異項環ピペラジンアミド(たとえ
ば、N4-ピリジルピペラジンアミド、N4-フリルピペラ
ジンアミド、N4-チエニルピペラジンアミドなど)、N
4-C6_12アリールピペラジンアミド(たとえば、N4-フ
ェニルピペラジンアミド、N4-{4-メチルフェニル}ピ
ペラジンアミドなど)、N4-C7_15アラルキルピペラジ
ンアミド(たとえば、N4-ベンジルピペラジンアミド、
4-フェネチルピペラジンアミド、N4-{1,2-ジフェ
ニルエチル}ピペラジンアミド、N4-{芳香族複素環-C1
_6アルキル}ピペラジンアミド(たとえば、N4-[2-{イ
ンドール-2-イル}エチル]ピペラジンアミド、N4-[2-
{インドール-3-イル}エチル]ピペラジンアミドな
ど)、N4-C1_6脂肪族アシルピペラジンアミド(たと
えば、N4-アセチルピペラジンアミド、N4-プロピオニ
ルピペラジンアミドなど)、N4-C4_9脂環状アシルピ
ペラジンアミド(たとえば、N4-シクロペンタンカルボ
ニルピペラジンアミド、N4-シクロヘキサンカルボニル
ピペラジンアミドなど)、N4-C7_15アリールアシルピ
ペラジンアミド(たとえば、N4-ベンゾイルピペラジン
アミド、N4-{4-メチルベンゾイル}ピペラジンアミド
など)、N4-C8_16アラルキルアシルピペラジンアミド
(たとえば、N4-フェニルアセチルピペラジンアミド、
4-{2-フェニルプロピオン}ピペラジンアミド、N4-
{3-フェニルプロピオニル}ピペラジンアミド、N4-ジ
フェニルアセチルピペラジンアミド、N4-{1-ナフチル
アセチル}ピペラジンアミド、N4−{2-ナフチルアセ
チル}ピペラジンアミドなど)、N4-{芳香族複素環-カ
ルボニル}ピペラジンアミド(たとえば、N4-{インドー
ル-2-イルカルボニル}ピペラジンアミド、N4-{インド
ール-3-イルカルボニル}ピペラジンアミドなど)、N4
-{芳香族複素環-アルキルカルボニル}ピペラジンアミド
(たとえば、N4-{インドール-2-イルアセチル}ピペラ
ジンアミド、N4-{インドール-3-イルアセチル}ピペラ
ジンアミドなど)などのアミド体、C1_6アルキルエス
テル(たとえば、メチルエステル、エチルエステル、n
-プロピルエステルなど)、C3_8シクロアルキルエステ
ル(たとえば、シクロペンチルエステル、シクロヘキシ
ルエステルなど)、C7_15アラルキルエステル(たとえ
ば、ベンジルエステル、フェネチルエステル、1-フェ
ニルエチルエステル、ジフェニルメチルエステルなど)
などのエステル体などがあげられる。 上記したアミド
体のなかにはα-アミノ酸とのアミドやオリゴペプチド
(たとえば、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチ
ドなど)とのアミドも含まれる。 カルボキシル基が置
換されたα-アミノ酸としては、たとえば、N4-メチル
アスパラギン、N4-フェニルアスパラギン、N4-ベンジ
ルアスパラギン、N4-フェネチルアスパラギン、N4-
(2-{インドール-3-イル}エチル)アスパラギン、N5-
メチルグルタミン、N5-フェニルグルタミン、N5-ベン
ジルグルタミン、N5-フェネチルグルタミン、N5-(2-
{インドール-3-イル}エチル)グルタミン、アスパラギ
ン酸 β-メチルエステル、アスパラギン酸 β-シクロプ
ロピルエステル、アスパラギン酸 β-ベンジルエステ
ル、アスパラギン酸 β-フェネチルエステル、アスパラ
ギン酸 β-N4-フェニルピペラジンアミド、アスパラギ
ン酸 β-N4-(2-メチルフェニル)ピペラジンアミド、
アスパラギン酸 β-N4-(3-メチルフェニル)ピペラジ
ンアミド、アスパラギン酸 β-N4-(4-メチルフェニ
ル)ピペラジンアミド、アスパラギン酸 β-N4-(2-メ
トキシフェニル)ピペラジンアミド、アスパラギン酸 β
-N4-(3-メトキシフェニル)ピペラジンアミド、アスパ
ラギン酸 β-N4-(4-メトキシフェニル)ピペラジンア
ミド、アスパラギン酸 β-N4-(2-クロロフェニル)ピ
ペラジンアミド、アスパラギン酸 β-N4-(3-クロロフ
ェニル)ピペラジンアミド、アスパラギン酸 β-N4-(4
-クロロフェニル)ピペラジンアミド、アスパラギン酸
β-N4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンアミド、アスパ
ラギン酸 β-N4-(4-フルオロフェニル)ピペラジンア
ミド、アスパラギン酸 β-N4-(3-トリフルオロメチル
フェニル)ピペラジンアミド、アスパラギン酸 β-N4-
(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジンアミド、アスパラ
ギン酸 β-N4-(2-ピリジル)ピペラジンアミド、アス
パラギン酸 β-N4-(2-ピリミジル)ピペラジンアミ
ド、グルタミン酸 γ-メチルエステル、グルタミン酸
γ-シクロプロピルエステル、グルタミン酸 γ-ベンジ
ルエステル、グルタミン酸 γ-フェネチルエステルなど
があげられる。
【0014】上記式[I]において、XまたはYで表さ
れるα-アミノ酸残基の母体となるα-アミノ酸はD体、L
体、DL体のいずれでもよいが、X、YのいずれもL体が
より好ましい。上記式[I]において、Aで表されるD-
酸性-α-アミノ酸残基の母体となるアミノ酸としては、
たとえば、側鎖にカルボキシル基、スルホニル基または
テトラゾリル基のような酸性基を有するアミノ酸があげ
られる。 その具体例としては、D-グルタミン酸、D-ア
スパラギン酸、D-システイン酸、D-ホモシステイン酸、
D-β-(5-テトラゾリル)アラニン、D-2-アミノ-4-(5
-テトラゾリル)酪酸などがあげられるが、特にD-グルタ
ミン酸、D-アスパラギン酸、D-システイン酸が好まし
い。上記式[I]において、Bで表される中性-α-アミ
ノ酸残基の母体となるアミノ酸としては、たとえば、ア
ラニン、バリン、ノルバリン、 ロイシン、イソロイシ
ン、アロイソロイシン、ノルロイシン、ターシャリーロ
イシン、ガンマメチルロイシン、フェニルグリシン、フ
ェニルアラニン、1-ナフチルアラニン、2-ナフチルア
ラニン、プロリン、4-ヒドロキシプロリン、アゼチジ
ン-2-カルボン酸、ピペコリン酸(ピペリジン-2-カル
ボン酸)、2-チエニルアラニン、2-チエニルグリシ
ン、3-チエニルグリシン、1-アミノシクロプロパン-
1-カルボン酸、1-アミノシクロブタン-1-カルボン
酸、1-アミノシクロペンタン-1-カルボン酸、1-アミ
ノシクロヘキサン-1-カルボン酸、1-アミノシクロヘ
プタン-1-カルボン酸、2-シクロペンチルグリシン、
2-シクロヘキシルグリシンなどのα-アミノ酸があげら
れる。 上記の中性-α-アミノ酸にL体とD体が存在する
場合はD体の方が好ましい。 とりわけD-ロイシン、D-
アロイソロイシン、D-ターシャリーロイシン、D-ガンマ
メチルロイシン、D-フェニルグリシン、D-2-チエニル
アラニン、D-2-チエニルグリシン、D-3-チエニルグリ
シン、D-2-シクロペンチルグリシンがより好ましい。
これらの中性-α-アミノ酸のα-イミノ基はC1-6アル
キル基(たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、タ
ーシャリーブチルなど)で置換されていてもよい。 こ
のようなα-アミノ酸としては、たとえば、N-メチルロ
イシン、N-メチルアロイソロイシン、N-メチルターシ
ャリーロイシン、N-メチルガンマメチルロイシン、N-
メチルフェニルグリシンなどがあげられ、これらもD体
の方が好ましい。
【0015】上記式[I]において、Cで表されるL-α-
アミノ酸残基の母体となるアミノ酸としては、たとえ
ば、グリシン、L-アラニン、L-バリン、L-ノルバリン、
L-ロイシン、L-イソロイシン、L-ターシャリーロイシ
ン、L-ノルロイシン、L-メチオニン、L-2-アミノ酪
酸、L-セリン、L-スレオニン、L-フェニルアラニン、L-
アスパラギン酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン、L-
グルタミン、L-リジン、L-トリプトファン、L-アルギニ
ン、L-チロシン、L-プロリンなど、通常一般に知られて
いるL-α-アミノ酸があげられ、特にL-ロイシン、L-ノ
ルロイシン、L-トリプトファンが好ましい。 これらの
L-α-アミノ酸のα-イミノ基はC1-6アルキル基(たと
えば、メチル、エチル、n-プロピル、ターシャリーブ
チルなど)で置換されていてもよい。 このようなL-α
-アミノ酸としては、たとえば、L-N-メチルロイシン、
L-N-メチルノルロイシン、L-N(α)-メチルトリプトフ
ァンなどがあげられる。上記式[I]において、Dで表
される芳香環基を有するD-α-アミノ酸残基の母体とな
るアミノ酸としては、たとえば、側鎖に芳香環基を有す
るD-α-アミノ酸があげられる。 その具体例として
は、D-トリプトファン、D-5-メチルトリプトファン、D
-フェニルアラニン、D-チロシン、D-1-ナフチルアラニ
ン、D-2-ナフチルアラニン、D-3-ベンゾチエニルアラ
ニン、D-4-ビフェニルアラニン、D-ペンタメチルフェ
ニルアラニンなどがあげられ、D-トリプトファン、D-5
-メチルトリプトファンが好ましい。 なかでもD-トリ
プトファンがより好ましい。これらの芳香環を有するD-
α-アミノ酸のα-イミノ基はC1-6アルキル基(たとえ
ば、メチル、エチル、n-プロピル、ターシャリーブチ
ルなど)で置換されていてもよく、また、D-トリプトフ
ァンのインドール環のイミノ基はC1_6アルキル(たと
えば、メチル、エチル、n-プロピル、ターシャリーブ
チル)、C3_8シクロアルキル(たとえば、シクロペン
チル、シクロヘキシルなど)、C6_12アリール(たとえ
ば、フェニル、4-メチルフェニルなど)、C7_15アラ
ルキル(たとえば、ベンジル、フェネチルなど)などの
炭化水素基やC1_6脂肪族アシル(たとえば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニルなど)、C4_9脂環状アシ
ル(たとえば、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキ
サンカルボニルなど)、C7_15アリールアシル(たとえ
ば、ベンゾイル、4-メチルベンゾイルなど)、C8_16
アラルキルアシル(たとえば、フェニルアセチル、2-
フェニルプロピオニル、3-フェニルプロピオニル、ジ
フェニルアセチルなど)、C1_6アルコキシカルボニル
(たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
など)などのアシル基で置換されていてもよい。 この
ようなα-アミノ酸としては、たとえば、D-N(α)-メチ
ルトリプトファン、D-N-メチルフェニルアラニン、D-
N-メチルチロシン、D-Nin-メチルトリプトファン(in
は上付、以下同様)、D-Nin-エチルトリプトファン、D
-Nin-ホルミルトリプトファン、D-Nin-アセチルトリ
プトファンなどがあげられる。 なかでもD-Nin-メチ
ルトリプトファン、D-Nin-ホルミルトリプトファン、D
-Nin-アセチルトリプトファンがより好ましい。
【0016】式[I]で表わされるヘキサペプチドまた
はその塩において各指標の好ましい具体例は次のような
ものである。XがL体であるもの、YがL体であるも
の、AがD-グルタミン酸、D-アスパラギン酸、D-システ
イン酸およびD-テトラゾリルアラニン残基からなる群か
ら選ばれるものであるもの、BがD体であるもの、Bが
1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸、1-アミノシ
クロブタン-1-カルボン酸、1-アミノシクロペンタン-
1-カルボン酸、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボン
酸および1-アミノシクロヘプタン-1-カルボン酸から
なる群から選ばれるものであるもの、BがD-ロイシン、
D-アロイソロイシン、D-ターシャリーロイシン、D-ガン
マメチルロイシン、D-フェニルグリシン、D-2-チエニ
ルグリシン、D-3-チエニルグリシン、D-2-シクロペン
チルグリシン、D-フェニルアラニン、D-2-チエニルア
ラニン、D-バリン、D-2-フリルグリシンおよびD-3-フ
リルグリシン残基からなる群から選ばれるものであるも
の、CがL-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリン、L-ノ
ルロイシンおよび芳香族基を有するL-αアミノ酸残基か
らなる群から選ばれるものであるもの、CがL-ロイシ
ン、L-フェニルアラニンおよびL-トリプトファン残基か
らなる群から選ばれるものであるもの、DがD-トリプト
ファンもしくはその誘導体、D-1-ナフチルアラニン、D
-2-ナフチルアラニン、D-ベンゾチエニルアラニン、D-
4-ビスフェニルアラニンおよびD-ペンタメチルフェニ
ルアラニン残基からなる群から選ばれるものであるも
の、D-トリプトファンの誘導体が、D-Nin-メチルトリプ
トファン(inは上付き)、D-Nin-ホルミルトリプトファ
ン(inは上付き)およびD-Nin-アセチルトリプトファン
(inは上付き)残基からなる群から選ばれるものである
もの、AがD-アスパラギン酸残基;Xがトリプトファ
ン、L-(β-4-フェニルピペラジンアミド)アスパラギ
ン酸、L-N(δ)-フェニルアセチルオルニチン(δは上
付き、以下同様)、L-(N4-〔インドール-3-イル〕ア
セチル)オルニチン、L-(4−ベンジルオキシ)プロリ
ン、L-(N5-ベンジル)グルタミンもしくはL-(N(δ)
-〔インドール-3-イル〕エチル)アスパラギン残基;Y
がL-ロイシン、L-アスパラギン酸もしくはL-O-ベンジ
ルセリン残基;BがD-ロイシン、D-2-チエニルグリシ
ンもしくはD-3-チエニルグリシン残基;およびDがD-
トリプトファン残基であるものである。
【0017】本発明の環状ペプチド[I]はいずれもエ
ンドセリン受容体拮抗作用を有するが、Xとしてアスパ
ラギン酸やトリプトファンなどのアミノ酸の残基を、Y
としてロイシン、トリプトファン、O-ベンジルセリン
などのアミノ酸の残基を有するペプチドはさらにNK2
受容体拮抗作用を併せて有する。本発明の環状ペプチド
[I]の塩としては金属塩(たとえば、ナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など)、塩
基または塩基性化合物との塩(たとえば、アンモニウム
塩、アルギニン塩など)、無機酸付加塩(たとえば、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩など)、有機酸塩(たとえば、
酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン
ゴ酸塩、蓚酸塩など)などがあげられる。後述の実施例
に記載されているように本発明の環状ペプチド[I]は
ペプチド合成の常套手段で製造しうる。 すなわち、液
相合成法、固相合成法のいずれによってもよいが、液相
合成法が好ましい場合もある。 そのようなペプチド合
成の手段は、任意の公知の方法に従えばよく、たとえ
ば、M. Bodansky および M.A. Ondetti 著、ペプチド
シンセシス(Peptide Synthesis)、インターサイエン
ス、ニューヨーク、1966年;F. M. Finn および K. Hof
mann 著、ザ プロテインズ(The Proteins)、第2巻、H.
Nenrath、R. L. Hill 編集、アカデミック プレス イ
ンク、ニューヨーク、1976年;泉屋信夫他著「ペプチド
合成の基礎と実験」丸善(株) 1985年;矢島治明、榊原
俊平他著、生化学実験講座1、日本生化学会編、東京化
学同人 1977年;木村俊他著、続生化学実験講座2、日
本生化学会編、東京化学同人 1987年;J. M. Stewart
および J. D. Young 著、ソリッドフェイズ ペプチド
シンセシス(Solid Phase Peptide Synthesis)、ピアス
ケミカル カンパニー、イリノイ、1984年などに記載さ
れた方法、たとえばアジド法、クロリド法、酸無水物
法、混酸無水物法、DCC法、活性エステル法、ウッドワ
ード試薬Kを用いる方法、カルボニルイミダゾール法、
酸化還元法、DCC/HONB法、BOP試薬を用いる方法などが
あげられる。
【0018】本発明の環状ペプチド[I]は、そのペプ
チド結合の任意の位置で2分される2種のフラグメント
の一方に相当する反応性カルボキシル基を有する原料
と、他方のフラグメントに相当する反応性アミノ基を有
する原料をペプチド合成の常套手段で縮合させ、ついで
生成物のC末端α-カルボキシル基およびN末端α-アミ
ノ基の保護基を同時にまたは段階的に除去したのちこの
両者を公知の縮合方法により分子内で縮合し環状化合物
を得、さらに生成物が保護基を有する場合、その保護基
を常套手段で脱離することにより製造しうる。上記第一
の原料および他の第二の原料は通常アミノ酸および/ま
たはペプチドフラグメントであり、これらは両者を結合
させることによって目的とする式〔I〕の環状ヘキサペ
プチドもしくはそれらの塩を形成する。これらは通常直
鎖もしくは分枝状である。「反応性カルボキシル基」と
はすなわちカルボキシル基そのものもしくは活性化され
たカルボキシル基を指す。また「反応性アミノ基」とは
すなわちアミノ基そのものもしくは活性化されたアミノ
基を指す。通常は、上記縮合に作用する2つの官能基の
内の一方が活性化されている。該縮合反応に関与しない
カルボキシル基およびアミノ基は該縮合反応に入る前に
保護されている。原料の反応に関与すべきでない官能基
の保護および保護基、ならびにその保護基の脱離、反応
に関与する官能基の活性化などもまた公知の基あるいは
公知の手段から適宜選択しうる。原料のアミノ基の保護
基としては、たとえばベンジルオキシカルボニル、ター
シャリーブチルオキシカルボニル、ターシャリーアミル
オキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、4
-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジ
ルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、
トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、2-ニト
ロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイ
ル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルなどがあ
げられる。カルボキシル基の保護基としては、たとえば
アルキルエステル(たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ターシャリーブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、2-
アダマンチルなどのエステル基)、ベンジルエステル、
4-ニトロベンジルエステル、4-メトキシベンジルエス
テル、4-クロロベンジルエステル、ベンズヒドリルエ
ステル、フェナシルエステル、ベンジルオキシカルボニ
ルヒドラジド、ターシャリーブチルオキシカルボニルヒ
ドラジド、トリチルヒドラジドなどがあげられる。
【0019】セリンの水酸基は、たとえばエステル化ま
たはエーテル化によって保護することができる。 この
エステル化に適する基としてはたとえばアセチル基など
の低級脂肪族アシル基、ベンゾイル基などのアリールア
シル基、ベンジルオキシカルボニル基、エチルオキシカ
ルボニル基などの炭酸から誘導される基などがあげられ
る。 またエーテル化に適する基としては、たとえばベ
ンジル基、テトラヒドロピラニル基、ターシャリーブチ
ル基などである。 しかしながら、セリンの水酸基は必
ずしも保護する必要はない。チロシンのフェノール性水
酸基の保護基としては、たとえば、ベンジル、2,6-ジ
クロロベンジル、2-ニトロベンジル、2-ブロモベンジ
ルオキシカルボニル、ターシャリーブチルなどがあげら
れるが、必ずしも保護する必要はない。メチオニンはス
ルホキシドの形で保護しておいてもよい。ヒスチジンの
イミダゾールの保護基としては、パラトルエンスルホニ
ル、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホ
ニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジルオキシメチ
ル、ターシャリーブトキシメチル、ターシャリーブトキ
シカルボニル、トリチル、9-フルオレニルメチルオキ
シカルボニルなどがあげられるが、必ずしも保護する必
要はない。トリプトファンのインドールの保護基として
は、ホルミル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニ
ル、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホニル、4-メ
トキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル、2,
2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル、ジフェニル
ホスフィノチオイルなどがあげられるが、必ずしも保護
する必要はない。
【0020】原料のカルボキシル基の活性化されたもの
としては、たとえば対応する酸無水物、アジド、活性エ
ステル[アルコール(たとえば、ペンタクロロフェノー
ル、2,4,5-トリクロロフェノール、 2,4-ジニトロ
フェノール、 シアノメチルアルコール、パラニトロフェ
ノール、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカル
ボキシイミド、 N-ヒドロキシスクシミド、N-ヒドロキ
シフタルイミド、N-ヒドロキシベンズトリアゾール)
とのエステル]などがあげられる。 原料のアミノ基
の活性化されたものとしては、たとえば対応するリン酸
アミドがあげられる。縮合反応は溶媒の存在下に行うこ
とができる。 溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用
しうることが知られているものから適宜選択されうる。
たとえば無水または含水のジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、ジオキ
サン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、酢酸エチル、N-メチルピロリドンあるいはこ
れらの適宜の混合物などがあげられる。反応温度は、ペ
プチド結合形成反応に使用されうることが知られている
範囲から適宜選択され、通常約−20℃〜30℃の範囲から
適宜選択される。分子内環化反応はペプチドの任意の位
置で公知の方法で行なうことができる。たとえば、まず
保護されたペプチドのC末端アミノ酸の末端α-カルボ
キシル保護基を公知の方法で脱離しついでこれを公知の
方法で活性化したのちN末端アミノ酸の末端α-アミノ
保護基を公知の方法で脱離するとともに分子内で環化す
ることもできる。 あるいは保護されたペプチドのC末
端アミノ酸の末端α-カルボキシル保護基およびN末端
アミノ酸の末端α-アミノ保護基を同時に脱離したのち
公知の縮合反応により分子内で環化してもよい。 また
分子内環化反応は高度希釈下で行なったほうが好ましい
場合もある。
【0021】保護基の脱離方法としては、たとえばPd
黒あるいはPd-炭素などの触媒の存在下での水素気流中
での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸あるいはこれらの混合液などによる酸処理や、また液
体アンモニア中ナトリウムによる還元などもあげられ
る。上記酸処理による脱離反応は、一般に−20℃〜40℃
の温度でおこなわれるが、酸処理においては、アニソー
ル、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パ
ラクレゾール、ジメチルスルフィド、1,4-ブタンジチ
オール、1,2-エタンジチオールのようなカチオン補足
剤の添加が有効である。 また、ヒスチジンのイミダゾ
ール保護基として用いられる2,4-ジニトロフェニル基
はチオフェノール処理により除去され、トリプトファン
のインドール保護基として用いられるホルミル基は上記
の1,2-エタンジチオール、1,4-ブタンジチオールな
どの存在下の酸処理による脱保護以外に、希水酸化ナト
リウム、希アンモニアなどによるアルカリ処理によって
も除去される。このようにして製造された環状ペプチド
[I]は反応終了後、ペプチドの分離精製手段、たとえ
ば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィーなどによって採取
される。本発明の環状ペプチド[I]は自体公知の方法
により上記の金属塩、塩基または塩基性化合物との塩、
無機酸付加塩、有機酸塩などとして得ることができ、と
りわけ薬理学的に許容される酸付加塩、たとえば、無機
酸(たとえば、塩酸、硫酸、リン酸)あるいは有機酸(た
とえば、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リン
ゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸)などとの塩としても得
ることができる。
【0022】本明細書において、アミノ酸およびペプチ
ドなどを略号で表示する場合、IUPAC-IUB Com
mission on Biochemical Nomenclature による略号ある
いは当該分野における慣用略号に基づくものであり、そ
の例を下記する。 Gly :グリシン Sar :サルコシン(N-メチルグリシン) Ala :アラニン Val :バリン Nva :ノルバリン Ile :イソロイシン aIle :アロイソロイシン Nle :ノルロイシン Leu :ロイシン N-MeLeu :N-メチルロイシン tLeu :ターシャリーロイシン γMeLeu :ガンマメチルロイシン Met :メチオニン Arg :アルギニン Arg(Tos) :Ng-パラトルエンスルホニルアル
ギニン(gは上付) Lys :リジン Lys(Mtr) :N(ε)-(4-メトキシ-2,3,6-ト
リメチルベンゼンスルホニル)リジン Orn :オルニチン Orn(COPh) :N(δ)-ベンゾイルオルニチン Orn(COCH2Ph) :N(δ)-フェニルアセチルオルニチ
ン Orn(COCH2CH2Ph) :N(δ)-(3-フェニルプロピオニ
ル)オルニチン Orn(COCH2-Ind) :N(δ)-({インドール-3-イル}ア
セチル)オルニチン His :ヒスチジン His(Bom) :N(π)-ベンジルオキシメチルヒス
チジン His(Bzl) :N(τ)-ベンジルヒスチジン Asp :アスパラギン酸 Asn(CH2Ph) :N4-ベンジルアスパラギン Asn(CH2CH2Ph) :N4-フェネチルアスパラギン Asn(CH2CH2-Ind) :N4-(2-{インドール-3-イル}エ
チル)アスパラギン Asn(Me・CH2CH2Ph) :N4-メチル-N4-フェネチルアスパ
ラギン Asn(CH2CHMePh) :N4-({2-フェニル}プロピル)アス
パラギン Asp(R1) :アスパラギン酸 β-4-フェニルピ
ペラジン アミド Asp(R2) :アスパラギン酸 β-4-フェニルピ
ペリジン アミド Asp(R3) :アスパラギン酸 β-インドリン ア
ミド Asp(R4) :アスパラギン酸 β-1-アミノイン
ダン アミド Asp(R5) :アスパラギン酸 β-1-アミノテト
ラヒドロナフタレン アミド Asp(R6) :アスパラギン酸 β-4-アセチルピ
ペラジン アミド Glu :グルタミン酸 Gln(CH2Ph) :N5-ベンジルグルタミン Gln(CH2CH2Ph) :N5-フェネチルグルタミン Gln(CH2CH2-Ind) :N5-(2-{インドール-3-イル}エ
チル)グルタミン Glu(R3) :グルタミン酸 γ-インドリン アミ
ド Glu(R4) :グルタミン酸 γ-1-アミノインダ
ン アミド Glu(R5) :グルタミン酸 γ-1-アミノテトラ
ヒドロナフタレンアミド) Cys :システイン Cta :システイン酸 Ser :セリン Ser(Bzl) :O-ベンジルセリン Thr :スレオニン Thr(Bzl) :O-ベンジルスレオニン Pro :プロリン Tpr :チオプロリン Hyp :4-ヒドロキシプロリン Hyp(Bzl) :4-ベンジルオキシプロリン Azc :アゼチジン-2-カルボン酸 Pip :ピペコリン酸(ピペリジン-2-カ
ルボン酸) Phe :フェニルアラニン N-MePhe :N-メチルフェニルアラニン Tyr :チロシン Trp :トリプトファン mTrp :5-メチルトリプトファン N-MeTrp :N(α)-メチルトリプトファン Trp(Me) :Nin-メチルトリプトファン Trp(For) :Nin-ホルミルトリプトファン Trp(Ac) :Nin-アセチルトリプトファン Phg :フェニルグリシン Nal(1) :1-ナフチルアラニン Nal(2) :2-ナフルアラニン Thi :2-チエニルアラニン Thg(2) :2-チエニルグリシン Thg(3) :3-チエニルグリシン Acpr :1-アミノシクロプロパン-1-カル
ボン酸 Acbu :1-アミノシクロブタン-1-カルボ
ン酸 Acpe :1-アミノシクロペンタン-1-カル
ボン酸 Achx :1-アミノシクロヘキサン-1-カル
ボン酸 Achp :1-アミノシクロヘプタン-1-カル
ボン酸 Tic :テトラヒドロイソキノリン-2-カ
ルボン酸 Cpg :シクロペンチルグリシン また本明細書中で常用される保護基および試薬を下記の
略号で表記する。 AcOEt :酢酸エチル Boc :ターシャリーブトキシカルボニル Bzl :ベンジル BrZ :2-ブロモベンジルオキシカルボニ
ル ClZ :2-クロロベンジルオキシカルボニ
ル Tos :パラトルエンスルホニル For :ホルミル OBzl :ベンジルエステル OPac :フェナシルエステル ONB :HONBエステル TFA :トリフルオロ酢酸 TEA :トリエチルアミン IBCF :イソブチルクロロホルメート DMF :N,N-ジメチルホルムアミド DCC :N,N'-ジシクロヘキシルカルボジ
イミド DCU :N,N'-ジシクロヘキシルウレア HONB :N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-
2,3-ジカルボキシイミド HOBt :1-ヒドロキシベンゾトリアゾール DCM :ジクロロメタン THF :テトラヒドロフラン 本発明の環状ペプチドは以下に述べるような薬理作用を
有する。 すなわち本発明の新規環状ペプチド[I]ま
たはその薬理学的に許容される塩は試験例に示すとおり
エンドセリン受容体拮抗作用を有する。 また、環状ペ
プチド[I]またはその薬理学的に許容される塩のある
一群のものはNK2受容体拮抗作用も併せて有する。
環状ペプチド[I]またはその薬理学的に許容される塩
はエンドセリン受容体拮抗作用を有することから、高血
圧治療剤、心・脳循環疾患治療剤、腎疾患治療剤、ぜん
そく治療剤などとして用いることができる。 さらに、
NK2受容体拮抗作用を併せて有する環状ペプチド
[I]またはその薬理学的に許容される塩は抗炎症剤ま
たは抗関節炎剤としても用いることができる。
【0023】エンドセリン受容体に関する最近の研究か
ら、エンドセリン受容体に二つのサブタイプ(ETA
よびETB)のあることが明らかになってきた[たとえ
ば、第12回メディシナルケミストリーシンポジウム-
第1回医薬化学部会年会、1991年12月4〜6日、 岡山、講
演要旨集、82頁(講演番号 P-20); 第3回エンドセリ
ン研究会、1991年12月13〜14日、 筑波、講演要旨集、
(講演番号P-05);ネイチャー(Nature),348巻,730〜
735頁 (1990)]。 本発明の環状ペプチド[I]は試験
例に示すとおり、ETAだけでなくETBにも強く結合し
てエンドセリン受容体拮抗剤としての作用を発揮する。
また、本発明の新規な環状ペプチド[I]のうちのあ
る一群のものは、タヒキニンペプチド受容体のひとつで
あるNK2受容体拮抗作用を有する。 タヒキニンペプ
チドファミリーとしてはすでにサブスタンスP、ニュー
ロキニンAおよびニューロキニンBが知られており[Y.
Yokoto et al., J. Biol. Chem., 264 17649 (1989);
A. D. Hershey et al., Science, 247 958 (1990); Y.
Sasai et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1656
95 (1989); R. Shigemoto et al., J. Biol. Chem., 26
5 623 (1990); A. Graham et al., Biochem. Biophys.
Res. Commun., 177 8 (1991)]、これらのリガンドに対
応する受容体としてそれぞれNK1、NK2およびNK
3が知られている。 NK受容体拮抗剤に関する出願と
して特願平3-2197、特開平3-17098および特開平3-14129
5が見受けられるが、それらに開示されている化合物は
本発明の環状ヘキサペプチド[I]とは構造の異なる化
合物である。
【0024】
【作用・効果】本発明の新規な環状ペプチド[I]は、
エンドセリン受容体拮抗剤としてエンドセリンの血管収
縮活性の抑制に顕著な効果を奏するとともに、そのうち
のある一群のものはNK2受容体拮抗剤としての強力な
作用も併せて有している。 そのため本発明の新規な環
状ペプチドもしくはその塩は、高血圧治療剤、心・脳循
環疾患治療剤(たとえば、心筋梗塞の治療剤)、腎疾患
治療剤(たとえば、急性腎不全の治療剤)、ぜんそく治
療剤として、また、NK2受容体拮抗作用をも併せて有
するものは抗炎症剤または抗関節炎剤としても用いるこ
とができる。本発明の環状ペプチドを上記治療薬として
用いる場合、そのままあるいは薬理学的に許容されるキ
ャリアー(担体、賦形剤、希釈剤)と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤、徐放型
製剤などの剤型で経口的または非経口的に安全に投与す
ることができる。 本発明の環状ペプチドは主として非
経口的に投与(たとえば、静脈あるいは皮下注射、脳室
内あるいは脊髄内投剤、経鼻投与、直腸投与)される
が、場合によっては経口投与されることもある。本発明
のペプチドは物質として安定であるため生理食塩水の溶
液として保存できるが、マンニトール、ソルビトールを
添加して凍結乾燥アンプルとし、使用時に溶解すること
もできる。 本発明の環状ペプチドは、遊離体としてあ
るいはその塩基塩または酸付加塩として投与され得る。
その投与量は、環状ペプチドの遊離体、塩基塩、酸付
加塩ともに、遊離体の量として、一般に体重1kg当り1
μg〜100mgの範囲が適量である。 さらに詳述すれば、
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによ
っても異なるが、たとえば成人の高血圧症患者に対して
注射で投与する場合、通常薬効成分(ペプチド[I])1
回量として1μg/kg〜100mg/kg体重程度、より好ましく
は100μg/kg〜20mg/kg体重程度、更に好ましくは1mg/kg
〜20mg/kg体重程度を1日1回〜3回程度投与するのが
好都合である。 注射の場合は通常は静脈内注射であ
る。 また、点滴でも効果があり、静脈内点滴の場合の
全投与量は静脈注射の場合と同じである。この環状ペプ
チドを治療剤として用いる場合には、注意深く精製を行
ない細菌や発熱物質が存在しないように注意しなければ
ならない。
【0025】
【実施例】以下に実施例と試験例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 なお、実施例・試験例中のα-
アミノ酸にD体とL体が存在する場合、D,Lが特記されて
いるもの以外はL体である。実施例で用いた薄層クロマ
トグラフィーのプレートはメルク社製品(SILICAGEL60F-
254)を用い、展開溶媒としては、Rf1:クロロホルム-
メタノール(19:1)、Rf2:クロロホルム-メタノール-
酢酸(9:1:0.5)を用いた。 実施例1 cyclo[-D-Asp-Ala-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-]
の製造 (1) Boc-D-Leu-Leu-OBzl の製造 H-Leu-OBzl・pTos(21.6g)をDMF(100ml)に溶かして氷冷
し、TEA(7.7ml)、 Boc-D-Leu-ONB[Boc-D-Leu-OH・H2O(12.
5g)、 HONB(9.86g)、 DCC(11.4g)より調製]を加え一夜か
き混ぜた。 生成したDCUをろ別し、ろ液を濃縮し、残
留物をAcOEtに溶かしこれを4%NaHCO3水、10%クエン酸
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 19.8g(収率91.3%)、 融点 94-95℃、 Rf2 0.76 [α]D 25 +3.6°(c=1.06、 DMF中) 元素分析 C243825として 計算値:C,66.33;H,8.81;N,6.45 実験値:C,66.38;H,8.87;N,6.53 (2) Boc-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Leu-Leu-OBzl(6.0g)をメタノ−ル(20ml)に溶か
し、10%Pd−炭素を触媒として、水素気流下接触還元を
行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物とCs2C
O3(2.1g)を90%メタノール水に溶かし、濃縮した。 残
留物をDMF(60ml)に溶かし、臭化フェナシル(2.8g)を加
えて一夜かき混ぜた。 生成したTEA塩酸塩をろ別し、
ろ液を濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを4%NaHCO3
水、10%クエン酸水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、
濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し
た。 収量 5.48g(収率85.8%)、 融点 98-99℃、 Rf2 0.66 [α]D 25 -3.9°(c=1.09、 DMF中) 元素分析 C253826として 計算値:C,64.91;H,8.28;N,6.06 実験値:C,65.21;H,8.54;N,6.24 (3) Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Leu-Leu-OPac(1.85g)にTFA(20ml)を加えて溶かし
たのち濃縮し、これに4%NaHCO3水を加え、pHを9-10と
したのちAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥、濃縮し、乾燥
した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.56m
l)を加えた。 これに、Boc-Asp(OBzl)-ONB[Boc-Asp(OB
zl)-OH(1.42g)、HONB(0.86g)、DCC(0.99g)より調製]を
加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち
濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.31g(収率86.5%)、 融点 119-121゜C、 Rf1 0.57、
Rf2 0.79 [α]D 28 -40.8°(c=0.93、 DMF中) 元素分析 C364939 として 計算値:C,64.75;H,7.40;N,6.29 実験値:C,64.73;H,7.41;N,6.45 (4) Boc-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.14g)にTFA(20ml)を加
えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン(1.00ml)
を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾燥
した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.90m
l)を加えた。これに、Boc-Ala-ONB[Boc-Ala-OH(0.61
g)、HONB(0.63g)、DCC(0.73g)より調製]を加え一夜かき
混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留
物をAcOEtに溶かし、これを水、10%クエン酸水、4%NaH
CO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留
物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.28g(収率96.4%)、 融点 132-133゜C、 Rf1 0.34、
Rf2 0.66 [α]D 28 -46.6°(c=0.76、 DMF中) 元素分析 C39H54410として 計算値:C,63.40;H,7.37;N,7.58 実験値:C,63.15;H,7.44;N,7.66 (5) Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.77g)にTFA(20ml)
を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン(0.7
5ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA
(0.67ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Bo
c-D-Asp(OBzl)-OH(0.85g)、 HONB(0.51g)、DCC(0.60g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 2.08g(収率91.8%)、 融点 92-94゜C、 Rf1 0.38、
Rf2 0.70 [α]D 28 -21.0°(c=0.64、 DMF中) 元素分析 C5065513として 計算値:C,63.61;H,6.94;N,7.42 実験値:C,63.33;H,6.98;N,7.52 (6) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.60
g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/
ジオキサン(0.53ml)を加え、エ−テルを加えて析出した
結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.48ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.57g)、 HONB(0.37g)、DCC(0.42g)
より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物を
ろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、1
0%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 1.61g(収率 83.8%)、 融点 160-162゜C、 Rf1 0.35、
Rf2 0.68 [α]D 28 +17.5°(c=0.71、 DMF中) 元素分析 C6175714として 計算値:C,64.82;H,6.69;N,8.67 実験値:C,64.70;H,6.72;N,8.81 (7) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(1.47g)を90%AcOH水 (20ml)に溶かし、Zn粉末(4.26g)
を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ液
を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエ
ン酸で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.23g(収率93.5%)、 融点 195-196゜C、 Rf1 0.14、
Rf2 0.67 [α]D 28 +27.1°(c=0.65、 DMF中) 元素分析 C5369713として 計算値:C,62.89;H,6.87;N,9.69 実験値:C,63.02;H,6.57;N,9.68 (8) cyclo[-D-Asp-Ala-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、エタンジチオール(0.09m
l)、8N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10
分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱
としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶か
し、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下
したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留物にアセト
ニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 この
うち89mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒として、水
素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別して濃縮
し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍
結乾燥した。 最後にこれをワイエムシー社製YMC−
D−ODS−5(2cm×25cm)のカラムを用いる分取液
体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。 収量
13.6mg(収率18.2%)。 アミノ酸分析値[6N-HCl、 110゜C、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。] :Asp 2.00(2); Ala 1.06(1); Leu 2.11(2) LSIMS(M+H+)=714 (理論値)=714。
【0026】実施例2 cyclo[-D-Asp-Ala-D-Asp-D-Leu
-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 実施例1(2)で調製したBoc-D-Leu-Leu-OPac(1.85g)にTF
A(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、これに4%NaHCO3
水を加え、pHを9-10としたのちAcOEtで抽出し、Na2SO4
で乾燥、濃縮した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)
-ONB[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(1.42g)、HONB(0.86g)、DCC
(0.99g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.58g(収率96.4%)、 融点 113-114℃、 Rf1 0.51、
Rf2 0.75 [α]D 28 +14.2(c=1.23、 DMF中) 元素分析 C364939として 計算値:C,64.75;H,7.40;N,6.29 実験値:C,64.78;H,7.50;N,6.47 (2) Boc-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.14g)にTFA(20ml)を
加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン(1.00m
l)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾
燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.9
0ml)を加えた。これに、Boc-Ala-ONB[Boc-Ala-OH(0.61
g)、HONB(0.63g)、DCC(0.73g)より調製]を加え一夜かき
混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留
物をAcOEtに溶しこれを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.08g(収率88.0%)、 融点 167-168、 Rf1 0.36、 R
f2 0.67 [α]D 28 +5.99°(c=0.94、 DMF中) 元素分析 C3954410として 計算値:C,63.40;H,7.37;N,7.58 実験値:C,63.32;H,7.47;N,7.74 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.77g)にTFA(20m
l)を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン
(0.75ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取
し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、T
EA(0.67ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB
[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(0.85g)、 HONB(0.51g)、DCC(0.60
g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 1.79g(収率79.0%)、 融点 120-121℃、 Rf1 0.37、
Rf2 0.70 [α]D 28 +34.2°(c=0.85、 DMF中) 元素分析 C5065513として 計算値:C,63.61;H,6.94;N,7.42 実験値:C,63.70;H,6.89;N,7.63 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Le
u-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.6
0g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/
ジオキサン(0.53ml)を加え、エ−テルを加えて析出した
結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.48ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB [Boc-D-Trp-OH(0.57g)、 HONB(0.37g)、DCC(0.42g)
より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物を
ろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、1
0%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 1.62g(収率84.3%)、 融点 178-179℃、 Rf1 0.37、
Rf2 0.69 [α]D 28 +41.1°(c=0.84、 DMF中) 元素分析 C6175714として 計算値:C,64.82;H,6.69;N,8.67 実験値:C,64.69;H,6.74;N,8.88 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Le
u-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OP
ac(1.47g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉末(4.26g)
を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ液
を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエ
ン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.23g(収率93.5%)、 融点 165-166℃、 Rf1 0.17、
Rf2 0.67 [α]D 28 +54.5°(c=1.05、 DMF中) 元素分析 C5369713として 計算値:C,62.89;H,6.87;N,9.69 実験値:C,62.59;H,7.05;N,9.63 (6) cyclo[-D-Asp-Ala-D-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製
造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、エタンジチオール(0.09m
l)、8N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10
分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱
としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶か
し、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下
したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留物にアセト
ニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 この
うち89mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒として、水
素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別して濃縮
し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍
結乾燥した。 最後にこれをワイエムシー社製YMC−
D−ODS−5(2cm×25cm)のカラムを用いる分取液
体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。 収量
23.4mg(収率15.3%)。 アミノ酸分析値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。] :Asp 2.00(2); Ala 1.04(1); Leu 2.07(2) LSIMS(M+H+)=714 (理論値)=714。
【0027】実施例3 cyclo[-D-Asp-Ala-Glu-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 実施例1(2)で調製したBoc-D-Leu-Leu-OPac(1.85g)にTF
A(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、これに4%NaHCO3
水を加え、pHを9-10としたのちAcOEtで抽出し、Na2SO4
で乾燥、濃縮した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-Glu(OBzl)-O
NB[Boc-Glu(OBzl)-OH(1.48g)、HONB(0.86g)、DCC(0.99
g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 2.04g(収率74.5%)、 融点 118-120℃、 Rf1 0.41、
Rf2 0.71 [α]D 28 -23.8°(c=0.84、 DMF中) 元素分析 C375139として 計算値:C,65.18;H,7.54;N,6.16 実験値:C,65.20;H,7.73;N,6.34 (2) Boc-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.91g)にTFA(20ml)を加
えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン(0.88ml)
を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾燥
した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.90m
l)を加えた。これに、Boc-Ala-ONB[Boc-Ala-OH(0.53
g)、HONB(0.55g)、DCC(0.64g)より調製]を加え一夜かき
混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留
物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、4%NaHCO
3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物
にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.00g(収率94.9%)、 融点 129-130℃、 Rf1 0.36、
Rf2 0.67 [α]D 28 -32.9°(c=1.03、 DMF中) 元素分析 C4056410として 計算値:C,63.81;H,7.50;N,7.44 実験値:C,63.70;H,7.55;N,7.62 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.81g)にTFA(20ml)
を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン(0.7
5ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA
(0.67ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Bo
c-D-Asp(OBzl)-OH(0.85g)、 HONB(0.51g)、DCC(0.60g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、10%
クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 2.07g(収率90.0%)、 融点 149-151℃、 Rf1 0.34、
Rf2 0.69 [α]D 28 +3.00°(c=1.14、 DMF中) 元素分析 C5167513として 計算値:C,63.93;H,7.05;N,7.31 実験値:C,64.01;H,7.11;N,7.48 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.63
g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/
ジオキサン(0.53ml)を加え、エ−テルを加えて析出した
結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.48ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.57g)、 HONB(0.37g)、DCC(0.42g)
より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物を
ろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 1.91g(収率98.2%)、 融点 172-174℃、 Rf1 0.37、
Rf2 0.69 [α]D 28 +28.8°(c=0.68、 DMF中) 元素分析 C6277714として 計算値:C,65.08;H,6.78;N,8.57 実験値:C,64.84;H,6.83;N,8.80 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(1.49g)を90%AcOH水 (20ml)に溶かし、Zn粉末(4.26g)
を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ液
を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエ
ン酸で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.30g(収率97.5%)、 192-194℃、 Rf1 0.12、 Rf2
0.66 [α]D 28 +37.7°(c=0.92、 DMF中) 元素分析 C5471713として 計算値:C,63.20;H,6.97;N,9.55 実験値:C,63.02;H,6.96;N,9.63 (6) cyclo[-D-Asp-Ala-Glu-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、エタンジチオール(0.09m
l)、8N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10
分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱
としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶か
し、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下
したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留物にアセト
ニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 この
うち91mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒として、水
素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち
濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かした後、水を加えて
凍結乾燥した。 最後にこれをワイエムシー社製YMC
−D−ODS−5(2cm×25cm)のカラムを用いる分取液
体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。 収量
17.7mg(収率24.1%)。 アミノ酸分析値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。] :Asp 1.00(1); Glu 1.04(1); Ala 1.05(1); Leu 2.07
(2) LSIMS(M+H+)=728 (理論値)=728 実施例4 cyclo[-D-Asp-Ala-D-Glu-D-Leu-Leu-D-Trp-]
の製造 (1) Boc-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 実施例1(2)で調製したBoc-D-Leu-Leu-OPac(1.85g)にTF
A(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、これに4%NaHCO3
水を加え、pHを9-10としたのちAcOEtで抽出し、Na2SO4
で乾燥、濃縮した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Glu(OBzl)
-ONB[Boc-D-Glu(OBzl)-OH(1.48g)、HONB(0.86g)、DCC
(0.99g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.21g(収率81.0%)、 融点 136-137℃、 Rf1 0.40、
Rf2 0.68 [α]D 28 -3.33°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 C375139として 計算値:C,65.18;H,7.54;N,6.16 実験値:C,65.23;H,7.65;N,6.10 (2) Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Glu(OBzL)-D-Leu-Leu-OPac(1.91g)にTFA(20ml)を
加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン(0.88m
l)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾
燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.9
0ml)を加えた。これに、Boc-Ala-ONB [Boc-Ala-OH(0.53
g)、HONB(0.55g)、DCC(0.64g)より調製]を加え一夜かき
混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留
物をAcOEtに溶しこれを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.92g(収率91.1%)、 融点 187-188℃、 Rf1 0.36、
Rf2 0.68 [α]D 28 -15.2°(c=0.94、 DMF中) 元素分析 C4056410として 計算値:C,63.81;H,7.50;N,7.44 実験値:C,63.91;H,7.59;N,7.74 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.81g)にTFA(20m
l)を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン
(0.75ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取
し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、T
EA(0.67ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB
[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(0.85g)、 HONB(0.51g)、DCC(0.60
g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 1.83g(収率79.6)、 融点 116-117℃、 Rf1 0.35、
Rf2 0.69 [α]D 28 +17.4°(c=0.80、 DMF中) 元素分析 C5167513として 計算値:C,63.93;H,7.05;N,7.31 実験値:C,63.77;H,7.01;N,7.44 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Le
u-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.6
3g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/
ジオキサン(0.53ml)を加え、エ−テルを加えて析出した
結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.48ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.57g)、 HONB(0.37g)、DCC(0.42g)
より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物を
ろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 1.64g(収率84.3%)、 融点 149-150℃、 Rf1 0.38、
Rf2 0.70 [α]D 28 +24.2°(c=0.66、 DMF中) 元素分析 C6277714として 計算値:C,65.08;H,6.78;N,8.67 実験値:C,64.91;H,6.86;N,8.67 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Le
u-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OP
ac(1.49g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉末(4.26g)
を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ液
を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエ
ン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.24g(収率93.0%)、 融点 147-149℃、 Rf1 0.18、
Rf2 0.67 [α]D 28 +44.1°(c=0.86、 DMF中) 元素分析 C5471713として 計算値:C,63.20;H,6.97;N,9.55 実験値:C,62.90;H,7.10;N,9.48 (6) cyclo[-D-Asp-Ala-D-Glu-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製
造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Ala-D-Glu(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、エタンジチオール(0.09m
l)、8N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10
分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱
としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶か
し、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下
したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留物にアセト
ニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 この
うち(91mg)をDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒として、
水素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別したの
ち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加
えて凍結乾燥した。最後にこれをワイエムシー社製YM
C−D−ODS−5(2cm×25cm)のカラムを用いる分取
液体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。
収量 14.3mg (収率10.8%)。 アミノ酸分析値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。] :Asp 1.00(1); Glu 1.04(1); Ala 1.05(1); Leu 2.09
(2) LSIMS(M+H+)=728 (理論値)=728。
【0028】実施例5 cyclo[-D-Asp-Gly-Ala-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Ala-D-Leu-Leu-OPac の製造 実施例1(2)で調製したBoc-D-Leu-Leu-OPac(6.50g)にTF
A(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、これに4%NaHCO3
水を加え、pHを9-10としたのちAcOEtで抽出し、Na2SO4
で乾燥、濃縮した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(2.07ml)を加えた。 これに、Boc-Ala-ONB[Boc
-Ala-OH(2.67g)、HONB(2.65g)、DCC(3.05g)より調製]を
加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち
濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 6.70g(収率90.0%)、 融点 121.0-122.0℃、 Rf1 0.
56、 Rf2 0.71 [α]D 25 -12.0°(c=1.01、 DMF中) 元素分析 C284337として 計算値:C,63.02;H,8.12;N,7.87 実験値:C,63.07;H,7.90;N,7.92 (2) Boc-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.20g)にTFA(20ml)を加えて溶
かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン(1.00ml)を加
え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾燥し
た。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.61ml)
を加えた。 これに、Boc-Gly-ONB [Boc-Gly-OH(0.72
g)、HONB(0.78g)、DCC(0.89g)より調製]を加え一夜かき
混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留
物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、4%NaHCO
3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物
にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.26g(収率93.2%)、 融点 158.5-160.0゜C、 Rf1 0.
30、 Rf2 0.54 [α]D 25 -4.8°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 C304648として 計算値:C,61.00;H,7.85;N,9.48 実験値:C,60.92;H,7.91;N,9.66 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.23g)にTFA(20ml)を加え
て溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン(1.00ml)を
加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾燥し
た。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.55ml)
を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-Asp
(OBzl)-OH(1.22g)、 HONB(0.71g)、DCC(0.82g)より調製]
を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したの
ち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、10%クエン酸
水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.62g(収率87.3%)、 融点 68.0-69.5℃、 Rf1 0.2
5、 Rf2 0.53 [α]D 25 +5.4°(c=1.03、 DMF中) 元素分析 C4157511として 計算値:C,61.87;H,7.22;N,8.80 実験値:C,61.78;H,7.34;N,8.62 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.51g)にTFA
(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサ
ン(1.00ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ
取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.46ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB
[Boc-D-Trp-OH(0.96g)、 HONB(0.59g)、DCC(0.68gより
調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別
したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%
クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 1.52g(49.1%)、 融点 109.5-110.0℃、 Rf1 0.27、
Rf2 0.54 [α]D 25 +9.0°(c=1.04、 DMF中) 元素分析 C5267712として 計算値:C,63.59;H,6.88;N, 9.98 実験値:C,63.72;H,6.96;N,10.17 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OH の
製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OPac(0.50
g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉末(1.66g)を加え
て3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ液を濃縮
した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン酸水
で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、残留
物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 385mg(収率87.5%)、 融点 120.0-122.0℃、 Rf1 0.
02、Rf2 0.40 [α]D 25 +23.0°(c=1.01、 DMF中) 元素分析 C4461711として 計算値:C, 61.17;H,7.12;N,11.35 実験値:C,61.28;H,7.08;N,11.11 (6) cyclo[-D-Asp-Gly-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gly-Ala-D-Leu-Leu-OH(0.51g)
をアセトニトリル(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18
g)、DCC(0.21g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成す
るDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈
澱としてろ取した。 これに氷冷下、エタンジチオール
(0.09ml)、8N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かした
のち10分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テルを加え
て沈澱としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に
溶かし、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中に、3
0分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。
残留物にアセトニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾
燥した。 このうち51mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を
触媒として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒
をろ別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かした
のち、水を加えて凍結乾燥した。最後にこれをワイエム
シー社製YMC−D−ODS−5(2cm×25cm)のカラム
を用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物
を得た。 収量 28.5mg(収率19.2%)。
【0029】アミノ酸分析値[6N-HCl、110℃、24時間
加水分解;( )内は理論値を示す。] :Asp 1.00(1); Gly 1.03(l); Ala 1.04(1); Leu 2.09
(2) LSIMS(M+H+)=656 (理論値)=656。
【0030】実施例6 cyclo[-D-Asp-Asp-Ala-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac の製造 実施例5(1)で調製したBoc-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.20g)
にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジ
オキサン(1.00ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結
晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして
氷冷し、TEA(0.61ml)を加えた。 これに、Boc-Asp(OBz
l)-ONB[Boc-Asp(OBzl)-OH(1.33g)、HONB(0.78g)、DCC
(0.89g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれ
を水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、
Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱
としてろ取した。 収量 2.87g(収率94.2%)、 融点 149.5-150.5℃、 Rf1 0.
58、Rf2 0.68 [α]D 25 -15.2°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 C3954410として 計算値:C,63.40;H,7.37;N,7.58 実験値:C,63.55;H,7.42;N,7.68 (2) Boc-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.77g)にTFA(20ml)
を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン(1.0
0ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA
(0.55ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Bo
c-D-Asp(OBzl)-OH(1.21g)、HONB(0.71g)、DCC(0.81g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 3.08g(収率87.0%)、 融点 72.0-74.0℃、 Rf1 0.5
6、Rf2 0.64 [α]D 25 -7.0°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 C5065513として 計算値:C,63.61;H,6.94;N,7.42 実験値:C,63.38;H,6.88;N,7.42 (3) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.94
g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、、8N-HCl
/ジオキサン(1.00ml)を加え、エ−テルを加えて析出し
た結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶か
して氷冷し、TEA(0.46ml)を加えた。 これに、Boc-D-T
rp-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.96g)、 HONB(0.59g)、 DCC(0.68
g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 2.61g(収率77.0%)、 融点 190.0-192.5℃、 Rf1 0.
49、Rf2 0.60 [α]D 25 +4.9°(c=1.03、 DMF中) 元素分析 C6175714として 計算値:C,64.82;H,6.69;N,8.67 実験値:C,65.01;H,6.78;N,8.87 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac
(0.50g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉末(1.66g)を
加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ液を
濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン
酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 363mg(収率81.0%)、 融点 174.0-175.0℃、 Rf1 0.
04、Rf2 0.50 [α]D 25 +12.1°(c=1.03、 DMF中) 元素分析 C5369713として 計算値:C, 62.89;H,6.87;N,9.69 実験値:C,62.92;H,6.89;N,9.78 (5) cyclo[-D-Asp-Asp-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をアセトニトリル(20ml)に溶かして氷冷し、HON
B(0.16g)、DCC(0.18g)を加えて3時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、エタンジチ
オール(0.09ml)、8N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶
かしたのち10分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テル
を加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10
ml)に溶かし、TEA(0.62ml)を含むDMF(90ml)中に、30分
かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留
物にアセトニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥し
た。 このうち51mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒
として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ
別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたの
ち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこれをワイエム
シー社製YMC−D−ODS−5(2cm×25cm)のカラム
を用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物
を得た。 収量28.5mg(収率17.8%)。 アミノ酸分析値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。] :Asp 2.00(2); Ala 1.04(1); Leu 2.10(2) LSIMS(M+H+)=714 (理論値)=714。
【0031】実施例7 cyclo[-D-Asp-Glu-Ala-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac の製造 実施例5(1)で調製したBoc-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.20g)
にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジ
オキサン(1.00ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結
晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして
氷冷し、TEA(0.61ml)を加えた。 これに、Boc-Glu(OBz
l)-ONB[Boc-Glu(OBzl)-OH(1.39g)、HONB(0.78g)、DCC
(0.89g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.86g(収率92.4%)、 融点 152.5-153.5℃、 Rf1 0.
36、Rf2 0.67 [α]D 25 +0.8°(c=1.04、 DMF中) 元素分析 C4056410として 計算値:C,63.81;H,7.50;N,7.44 実験値:C,63.86;H,7.53;N,7.65 (2) Boc-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.76g)にTFA(20ml)
を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/ジオキサン(1.0
0ml)を加え、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA
(0.54ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Bo
c-D-Asp(OBzl)-OH(1.19g)、HONB(0.69g)、DCC(0.80g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 3.08g(収率87.6%)、 融点 127.0-127.5℃、 Rf1 0.
51、Rf2 0.60 [α]D 25 +4.5°(c=1.01、 DMF中) 元素分析 C5167513として 計算値:C,63.93;H,7.05;N,7.31 実験値:C,64.05;H,7.08;N,7.42 (3) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac(2.95
g)にTFA(20ml)を加えて溶かしたのち濃縮し、8N-HCl/
ジオキサン(1.00ml)を加え、エ−テルを加えて析出した
結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.46ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.94g)、 HONB(0.58g)、DCC(0.67g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。 収量 2.59g(収率75.4%)、 融点 182.0-183.5℃、 Rf1 0.
51、Rf2 0.62 [α]D 25 +12.1°(c=1.03、 DMF中) 元素分析 C6277714として 計算値:C,65.08;H,6.78;N,8.57 実験値:C,65.11;H,6.76;N,8.76 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OPac
(0.50g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉末(1.66g)を
加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ液を
濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン
酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 410mg(収率91.4%)、 融点 179.5-180.5℃、 Rf1 0.
03、Rf2 0.53 [α]D 25 +16.1°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 C5471713として 計算値:C, 63.20;H,6.97;N,9.55 実験値:C,63.45;H,7.00;N,9.67 (5) cyclo[-D-Asp-Glu-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-D-Leu-Leu-OH
(0.51g)をアセトニトリル(20ml)に溶かして氷冷し、HON
B(0.16g)、DCC(0.18g)を加えて3時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、エタンジチ
オール(0.09ml)、8N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶
かしたのち10分間かき混ぜて濃縮し、残留物にエ−テル
を加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これをDMF(10
ml)に溶かし、TEA(0.62ml)を含むDMF(90ml)中に、30分
かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮した。 残留
物にアセトニトリルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥し
た。 このうち51mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒
として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ
別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたの
ち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこれをワイエム
シー社製YMC−D−ODS−5(2cm×25cm)のカラム
を用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物
を得た。 収量28.5mg(収率20.6%)。 アミノ酸分析値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。] :Asp 1.00(1); Glu 1.02(1); Ala 1.05(1); Leu 2.06
(2) LSIMS(M+H+)=728 (理論値)=728。
【0032】実施例8 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 実施例1(3)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(2.14g)を8N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下1
0分間かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出し
た結晶をろ取して乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶か
して氷冷し、TEA(0.90ml)を加えた。 これに、Boc-Trp
-ONB[Boc-Trp-OH(1.17g)、HONB(0.69g)、DCC(0.79g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、10%
クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 2.48g(収率90.7%)、 融点 143-144℃、 Rf1 0.43、
Rf2 0.74 [α]D 28 -25.8°(c=0.98、 DMF中) 元素分析 C4759510として 計算値:C,66.10;H,6.96;N,8.20 実験値:C,66.22;H,7.01;N,8.49 (2) Boc-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.31g)を8N-HCl/
ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき混ぜたの
ち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取して乾
燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.7
5ml)を加えた。これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-As
p(OBzl)-OH(0.96g)、HONB(0.58g)、DCC(0.67g)より調
製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別し
たのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%ク
エン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾
燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取
した。 収量 2.48g(収率86.7%)、 融点 171-172℃、 Rf1 0.41、
Rf2 0.72 [α]D 28 -16.0°(c=1.31、 DMF中) 元素分析 C5870613として 計算値:C,65.77;H,6.66;N,7.93 実験値:C,65.82;H,6.91;N,8.10 (3) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.12
g)を8N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶
をろ取して乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷
冷し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB
[Boc-D-Trp-OH(0.67g)、 HONB(0.43g)、 DCC(0.49g)より
調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別
したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%
クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 2.10g(収率93.1%)、 融点 180-181℃、 Rf1 0.33、
Rf2 0.69 [α]D 28 -4.4°(c=1.11、 DMF中) 元素分析 C6980814として 計算値:C,66.54;H,6.47;N,9.00 実験値:C,66.45;H,6.76;N,9.10 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(1.49g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉末(3.92g)を
加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ液を
濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン
酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.30g(収率96.1%)、 融点 114-115℃、 Rf1 0.10、
Rf2 0.65 [α]D 28 +1.6°(c=0.87、 DMF中) 元素分析 C6174813として 計算値:C, 64.99;H,6.62;N, 9.94 実験値:C,65.01;H,6.88;N,10.02 (5) cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.56g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、8N-HCl/ジオキサン(20ml)
を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて濃縮し、残留物
にエ−テルを加えて沈澱としてろ取して乾燥した。 こ
れをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中
に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮し
た。 残留物にアセトニトリル−エーテルを加えて沈澱
としてろ取して乾燥した。 このうち101mgをDMF(15ml)
に溶かし、Pd黒を触媒として、水素気流下に接触還元
を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物を少
量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥した。
最後にこれをワイエムシー社製YMC−D−ODS−5
(2cm×25cm)のカラムを用いる分取液体クロマトグラフ
ィーで精製し、目的物を得た。 収量 12.4mg(収率52.9
%)。 アミノ酸分析値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。] :Asp 2.00(2); Leu 2.15(2) LSIMS(M+H+)=829 (理論値)=829。
【0033】実施例9 cyclo[-D-Asp-Pro-Asp-D-Leu-L
eu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 実施例1(3)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(2.14g)を8N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下1
0分間かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出し
た結晶をろ取して乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶か
して氷冷し、TEA(0.90ml)を加えた。 これに、Boc-Pro
-ONB[Boc-Pro-OH(0.76g)、HONB(0.69g)、DCC(0.79g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶しこれを水、10%
クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 2.19g(収率89.5%)、 融点 135-136℃、 Rf1 0.44、
Rf2 0.74 [α]D 28 -40.0°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 C4156410として 計算値:C,64.38;H,7.38;N,7.32 実験値:C,64.40;H,7.53;N,7.37 (2) Boc-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.07g)を8N-HCl/
ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき混ぜたの
ち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取して乾
燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.7
5ml)を加えた。これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-As
p(OBzl)-OH(0.96g)、HONB(0.58g)、DCC(0.67g)より調
製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別し
たのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%ク
エン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾
燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取
した。 収量 2.39g(収率91.2%)、 融点 59-61℃、 Rf1 0.48、R
f2 0.74 [α]D 28 -14.3°(c=1.07、 DMF中) 元素分析 C5267513として 計算値:C,64.38;H,6.96;N,7.22 実験値:C,64.17;H,7.18;N,7.39 (3) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.94
g)を8N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし氷冷下10分間か
き混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶を
ろ取して乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB[B
oc-D-Trp-OH(0.67g)、 HONB(0.43g)、 DCC(0.49g)
より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物を
ろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 1.82g(収率78.7%)、 融点 102-104℃、 Rf1 0.34、
Rf2 0.70 [α]D 28 +8.3°(c=1.22、 DMF中) 元素分析 C6377714として 計算値:C,65.44;H,6.71;N,8.48 実験値:C,65.32;H,6.86;N,8.53 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(1.39g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉末(3.92g)を
加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ液を
濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン
酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.22g(収率97.9%)、 融点 110-112℃、 Rf1 0.13、
Rf2 0.65 [α]D 28 +14.6°(c=1.07、 DMF中) 元素分析 C5571713として 計算値:C, 63.63;H,6.89;N,9.44 実験値:C,63.62;H,7.17;N,9.25 (5) cyclo[-D-Asp-Pro-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Pro-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OH
(0.53g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.18g)、D
CC(0.21g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成するDCU
をろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。これに氷冷下、8N-HCl/ジオキサン(20ml)
を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて濃縮し、残留物
にエ−テルを加えて沈澱としてろ取して乾燥した。 こ
れをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.7ml)を含むDMF(90ml)中
に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮し
た。 残留物にアセトニトリル−エーテルを加えて沈澱
としてろ取して乾燥した。 このうち92mgをDMF(15ml)
に溶かし、Pd黒を触媒として、水素気流下に接触還元
を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物を少
量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥した。
最後にこれをワイエムシー社製YMC−D−ODS−5
(2cm×25cm)のカラムを用いる分取液体クロマトグラフ
ィーで精製し、目的物を得た。 収量 15.2mg(収率47.4
%)。 アミノ酸分析値[6N-HCl、110゜C、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。] :Asp 2.00(2); Pro 1.03(1); Leu 2.11(2) LSIMS(M+H+)=740 (理論値)=740。
【0034】実施例10 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2Ph)-As
p-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Asn(CH2Ph)-OBzlの製造 Boc-Asp-OBzl(渡辺化学から購入、 1.61g)をアセトニト
リル(50ml)に溶かし、氷冷下、HONB(0.98g)、DCC(1.13
g)を加え、2時間かき混ぜた。 生成した不溶物をろ別
し、これに、ベンジルアミン(1.09ml)を加えて一夜かき
混ぜた。 反応液を濃縮後、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 1.90g(収率92.5%)、 融点 116.5-117.0℃、Rf1 0.
56、Rf2 0.69 [α]D 25 -11.3°(c=1.05、 DMF中) 元素分析 C232825として 計算値:C,66.97;H,6.84;N,6.79 実験値:C,67.25;H,6.95;N,7.07 (2) Boc-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.00g)を8N-HCl/ジオ
キサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき混ぜたのち濃
縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取後乾燥し
た。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.44ml)
を加えた。 これに、Boc-Asn(CH2Ph)-ONB[(1)で合成し
たBoc-Asn(CH2Ph)-OBzl(1.23g)をメタノ−ル(20ml)中、
10%Pd-炭素(20mg)存在下、常温、常圧の水素気流下で
接触還元したのち、触媒をろ別して濃縮し、残留物をア
セトニトリルに溶かしたのち、氷冷下、HONB(0.56g)、D
CC(0.65g)を加えることにより調製]を加え一夜かき混ぜ
た。生成する不溶物をろ別した後濃縮し、残留物をAcOE
tに溶かしこれを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗
浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テ
ルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.26g(収率 86.7%)、融点 155.0-157.0℃、Rf1
0.49、Rf2 0.70 [α]D 25 -37.1°(c=1.05, DMF中) 元素分析 C4761511として 計算値:C,64.74;H,7.05;N,8.03 実験値:C,64.80;H,7.19;N,8.25 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu
-OPac の製造 Boc-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.92g)を8
N-HCl/ジオキサン (10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき
混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ
取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、T
EA(0.32ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB
[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(0.71g)、HONB(0.41g)、DCC(0.46
g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 2.22g(収率 93.9%)、融点 141.5−143.0℃、Rf1
0.57、Rf2 0.75 [α]D 25 -22.7°(c=1.01, DMF中) 元素分析 C5872614として 計算値:C,64.67;H,6.74;N,7.80 実験値:C,64.46;H,6.86;N,7.91 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-L
eu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPa
c(1.93g)を8N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下
10分間かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出し
た結晶をろ取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.27ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp
-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.55g)、HONB(0.34g)、DCC(0.39g)
より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物を
ろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 1.85g(収率 81.6%)、融点 149.0−151.0℃、Rf1
0.47、Rf2 0.71 [α]D 25 -9.8°(c=1.03, DMF中) 元素分析 C6982815として 計算値:C,65.59;H,6.54;N,8.87 実験値:C,65.36;H,6.70;N,8.89 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-L
eu-Leu-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-L
eu-OPac(500mg)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉末
(1.30g)を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 436mg(収率 96.1%)、融点 153.0−155.0℃、Rf1
0.02、Rf2 0.67 [α]D 25 -3.2°(c=1.02, DMF中) 元素分析 C6176814として 計算値:C,63.97;H,6.69;N,9.78 実験値:C,63.85;H,6.74;N,9.51 (6) cyclo[-D-Asp-Asn(CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-]
の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-L
eu-OH(396mg)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.14
g)、DCC(0.16g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成す
るDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈
澱としてろ取した。 これに氷冷下、8N-HCl/ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて濃縮
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥
した。 これをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.55ml)を含む
DMF(90ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混
ぜて濃縮した。 残留物にアセトニトリル-エーテルを
加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これのうち50mg
をDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒として、水素気流下
接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残
留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥
した。 最後にこれをワイエムシー社製YMC-D-ODS-5
(2cm×25cm)のカラムを用いる分取液体クロマトグラフ
ィーで精製し、目的物を得た。 収量 19.5mg(収率 23.
8%) アミノ酸分析値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。]: Asp 3.00(3); Leu 2.00(2) LSIMS(M+H+)=847 (理論値)=847。
【0035】実施例11 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2Ph)
-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Asn(CH2CH2Ph)-OBzl の製造 Boc-Asp-OBzl(渡辺化学から購入、 1.61g)をアセトニト
リル(50ml)に溶かし、氷冷下、HONB(0.98g)、DCC(1.13
g)を加え、2時間かき混ぜた。 生成した不溶物をろ別
し、これに、β-フェネチルアミン(0.79ml)を加えて一
夜かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物をAcOEtに溶か
しこれを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水
洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加え
て沈澱としてろ取した。 収量 1.96g(収率 92.3%)、融点 117.0−118.5℃、Rf1
0.53、Rf2 0.68 [α]D 25 -7.3°(c=1.00, DMF中) 元素分析 C243025として 計算値:C,67.59;H,7.09;N,6.57 実験値:C,67.68;H,7.15;N,6.75 (2) Boc-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の
製造 Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.00g)を8N-HCl/ジオ
キサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき混ぜたのち濃
縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取後乾燥し
た。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.44ml)
を加えた。 これに、Boc-Asn(CH2CH2Ph)-ONB[(1)で合
成したBoc-Asn(CH2CH2Ph)-OBzl(1.28g)をメタノ−ル(20
ml)中、10%Pd-炭素(20mg)存在下、常温、常圧の水素気
流下で接触還元したのち、触媒をろ別して濃縮し、残留
物をアセトニトリルに溶かしたのち、氷冷下、HONB(0.5
6g)、DCC(0.65g)を加えることにより調製]を加え一夜か
き混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残
留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、4%NaH
CO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留
物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.35g(収率 88.7%)、融点 162.0−164.0℃、Rf1
0.59、Rf2 0.65 [α]D 25 -36.7゜(c=1.03, DMF中) 元素分析 C4863511として 計算値:C,65.07;H,7.17;N,7.90 実験値:C,65.15;H,7.20;N,8.08 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-
Leu-OPac の製造 Boc-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(1.95g)
を8N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間か
き混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶を
ろ取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.32ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)
-ONB[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(0.71g)、HONB(0.41g)、DCC
(0.46g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.24g(収率 93.5%)、融点 173.0−175.0℃、Rf1
0.39、Rf2 0.66 [α]D 25 -21.6°(c=1.02, DMF中) 元素分析 C5974614として 計算値:C,64.94;H,6.83;N,7.70 実験値:C,64.82;H,6.93;N,7.85 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-
D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-
OPac(1.95g)を8N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷
冷下10分間かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析
出した結晶をろ取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶
かして氷冷し、TEA(0.27ml)を加えた。 これに、Boc-D
-Trp-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.55g)、HONB(0.34g)、DCC(0.3
9g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 2.07g(収率 90.5%)、融点 139.5−141.0℃、Rf1
0.24、Rf2 0.65 [α]D 25 -7.6゜(c=1.00, DMF中) 元素分析 C7084815として 計算値:C,65.81;H,6.63;N,8.77 実験値:C,65.58;H,6.71;N,8.94 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-
D-Leu-Leu-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Le
u-Leu-OPac(500mg)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉
末(1.28g)を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 441mg(収率 97.3%)、融点 170.0−172.0℃、 Rf1
0.03、 Rf2 0.67 [α]D 25 -1.8°(c=1.03, DMF中) 元素分析 C6278814として 計算値:C,64.23;H,6.78;N,9.67 実験値:C,64.08;H,6.86;N,9.55 (6) cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp
-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Le
u-Leu-OH(401mg)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB
(0.14g)、DCC(0.16g)を加えて3時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、8N-HCl/ジ
オキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて
濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、
乾燥した。これをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.55ml)を含
むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき
混ぜて濃縮した。 残留物にアセトニトリル-エーテル
を加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これのうち50
mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒として、水素気流
下接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、
残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾
燥した。 最後にこれをワイエムシー社製YMC-D-ODS-5
(2cm×25cm)のカラムを用いる分取液体クロマトグラフ
ィーで精製し、目的物を得た。 収量 20.5mg(収率 2
4.1%) アミノ酸分析値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。]: Asp 3.00(3); Leu 2.04(2) LSIMS(M+H+)=861 (理論値)=861。
【0036】実施例12 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-In
d)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OBzl の製造 Boc-Asp-OBzl(渡辺化学から購入、 1.61g)をアセトニト
リル(50ml)に溶かし、氷冷下、HONB(0.98g)、DCC(1.13
g)を加え、2時間かき混ぜた。 生成した不溶物をろ別
し、これに、塩酸トリプタミン(0.98g)、TEA(1.04ml)を
含むDMF(20ml)を加えて一夜かき混ぜた。 反応液を濃
縮後、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、目的物を淡黄色ガラス状物として得た。 収量 1.95g(収率 84.1%)、 Rf1 0.42、 Rf2 0.67 LSIMS(M+H+)=466 (理論値)=466 (2) Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
の製造 Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.00g)を8N-HCl/ジオ
キサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間かき混ぜたのち濃
縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取後乾燥し
た。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.44ml)
を加えた。 これに、Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-ONB[(1)で
合成したBoc-Asn(CH2CH2-Ind)-OBzl(1.35g)をメタノ−
ル(20ml)中、10%Pd-炭素(20mg)存在下、常温、常圧の
水素気流下で接触還元したのち、触媒をろ別して濃縮
し、残留物をアセトニトリルに溶かしたのち、氷冷下、
HONB(0.56g)、DCC(0.65g)を加えることにより調製]を加
え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃
縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 2.16g(収率 78.1%)、融点 141.0−143.0℃、Rf1
0.46、Rf2 0.73 [α]D 25 -35.8°(c=1.06, DMF中) 元素分析 C5064611として 計算値:C,64.92;H,6.97;N,9.08 実験値:C,64.63;H,7.11;N,8.96 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Le
u-Leu-OPac の製造 Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.00
g)を8N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、氷冷下10分間
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶
をろ取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.32ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)
-ONB[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(0.71g)、 HONB(0.41g)、DCC
(0.46g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.12g(収率 85.4%)、融点 112.5−114℃、Rf1 0.
50、Rf2 0.70 [α]D 25 -22.0°(c=1.02, DMF中) 元素分析 C6175714として 計算値:C,64.82;H,6.69;N,8.67 実験値:C,64.66;H,6.86;N,8.55 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBz
l)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Le
u-OPac(2.00g)を8N-HCl/ジオキサン(10ml)に溶かし、
氷冷下10分間かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて
析出した結晶をろ取後乾燥した。 これをDMF(15ml)に
溶かして氷冷し、TEA(0.27ml)を加えた。 これに、Boc
-D-Trp-ONB[Boc-D-Trp-OH(0.55g)、HONB(0.34g)、DCC
(0.39g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不
溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこ
れを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 収量 2.11g(収率 89.5%)、融点 113.0−115.0℃、Rf1
0.42、Rf2 0.68 [α]D 25 -9.2°(c=1.04, DMF中) 元素分析 C7285915として 計算値:C,65.69;H,6.51;N,9.58 実験値:C,65.60;H,6.60;N,9.49 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBz
l)-D-Leu-Leu-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-
Leu-Leu-OPac(500mg)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn
粉末(1.26g)を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ
別し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取した。 収量 426mg(収率 92.5%)、融点 115.0−117.5℃、Rf1
0.01、Rf2 0.65 [α]D 25 -1.4°(c=1.06, DMF中) 元素分析 C6479914として 計算値:C,64.15;H,6.64;N,10.52 実験値:C,64.07;H,6.74;N,10.38 (6) Cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Leu-Leu-D-T
rp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-
Leu-Leu-OH (386mg)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HON
B(0.14g)、DCC(0.16g)を加えて3時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、8N-HCl/ジ
オキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて
濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、
乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.54ml)を
含むDMF(90ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜か
き混ぜて濃縮した。 残留物にアセトニトリル-エーテ
ルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これのうち
40mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒として、水素気
流下接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮
し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍
結乾燥した。 最後にこれをワイエムシー社製YMC-D-OD
S-5(2cm×25cm)のカラムを用いる分取液体クロマトグ
ラフィーで精製し、目的物を得た。 収量 19.6mg(収率 19.4%) アミノ酸分析値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。]: Asp 3.00(3); Leu 2.35(2) LSIMS(M+H+)=900 (理論値)=900。
【0037】実施例13 cyclo[-D-Asp-Hyp(Bzl)-Asp-
D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac の製造 Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(2.34g)をジオキサン(1.
0ml)に溶解して氷冷し、10N-HCl/ジオキサン(5.0ml)を
加えて30分間撹拌した。室温で溶媒を溜去し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取し、減圧下乾燥させ
た。これをDMF(15ml)に溶かし、氷冷下撹拌しながらTEA
で中和した。 これに、Boc-Hyp(Bzl)-OH(1.57g)、HONB
(1.16g)、 DCC(1.55g)より調製したBoc-Hyp(Bzl)-ONBを
加え、室温で一晩撹拌した。 生成する不溶物をろ過し
て除き、ろ液を濃縮し、残留物をAcOEtに溶解し、10%ク
エン酸水、5%NaHCO3水、飽和食塩水で順次洗浄した。
Na2SO4で乾燥後、溶媒を溜去し、残留物にエーテルを
加えて沈澱としてろ取した。AcOEt-石油エーテルより再
結晶した。 収量 4.01g(収率 92.0%)、融点 73.0-74.0℃、Rf1 0.4
4、 Rf2 0.72 [α]D 25 -33.3°(c=1.00, DMF中) 元素分析 C4862411として 計算値:C,66.19;H,7.17;N,6.43 実験値:C,66.19;H,7.33;N,6.68 (2) Boc-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-O
Pac の製造 Boc-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac(3.49g)をジオ
キサン(1.0ml)に溶解して氷冷し、10N-HCl/ジオキサン
(5.0ml)を加えて30分間撹拌した。 室温で溶媒を溜去
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、減圧
下乾燥させた。これをDMF(15ml)に溶かし、氷冷下撹拌
しながらTEAで中和した。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-O
H(1.55g)、HONB(1.08g)、DCC(1.44g)より調製したBoc-D
-Asp(OBzl)-ONBを加え、室温で一晩撹拌した。 生成す
る不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物をAcOE
tに溶解し、10%クエン酸水、5%NaHCO3水、飽和食塩水
で順次洗浄した。 Na2SO4で乾燥後、溶媒を溜去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク キーゼルゲ
ル 60、2%メタノール/クロロホルム)で精製し油状物を
得た。 収量 3.63g(収率 84.3%)、 Rf1 0.42、 Rf2 0.74 LSIMS(M+H+)=1077 (理論値)=1077 (3) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu
-Leu-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-OPac
(3.77g)をジオキサン(1.0ml)に溶解して氷冷し、10N-HC
l/ジオキサン(5.0ml)を加えて30分間撹拌した。室温で
溶媒を溜去し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ
取し、減圧下乾燥させた。 これをDMF(15ml)に溶か
し、氷冷下撹拌しながらTEAで中和した。これに、Boc-D
-Trp-OH(1.17g)、HONB(752mg)、DCC(939mg)より調製し
たBoc-D-Trp-ONBを加え、室温で一晩撹拌した。 生成
する不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物をAc
OEtに溶解し、10%クエン酸水、5%NaHCO3水、飽和食塩
水で順次洗浄した。 Na2SO4で乾燥後、溶媒を溜去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク キーゼル
ゲル 60、2%メタノール/クロロホルム)で精製し、エー
テル-石油エーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 3.44g(収率 91.4%)、融点 84.0-85.0℃、Rf1 0.3
7、 Rf2 0.72 [α]D 25 12.8°(c=1.00, DMF中) 元素分析 C7083715として 計算値:C,66.60;H,6.63;N,7.77 実験値:C,66.65;H,6.68;N,7.76 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu
-Leu-OH の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu
-OPac(2.52g)を90%AcOH水(50ml)に溶解し、氷冷下撹拌
しながら、Zn粉末(6.54g)を加え、更に室温で4時間撹
拌した。 Zn粉末をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残
留物をAcOEtに溶解し、10%クエン酸水、飽和食塩水で順
次洗浄した。 Na2SO4で乾燥後、溶媒を溜去し、残留物
にエーテル-石油エーテルを加えて沈澱としてろ取し、
減圧下乾燥させた。 収量 2.29g(定量的)、融点 94.0-96.0℃、Rf1 0.17、
Rf2 0.70 [α]D 25 19.2°(c=1.00, DMF中) 元素分析 C6277714として 計算値:C,65.07;H,6.78;N,8.57 実験値:C,65.05;H,6.86;N,8.39 (5) cyclo[-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Le
u-D-Trp-] の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu
-OH(1.14g)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、氷冷下撹
拌しながら、HONB(358mg)、DCC(413mg)を順次加え、更
に氷冷下3時間撹拌した。 生成する不溶物をろ過して
除き、溶媒を溜去した。 残留物をアセトニトリル(20m
l)に溶解し、不溶物をろ過して除き、溶媒を溜去し、残
留物にエーテル-石油エーテルを加えて沈澱としてろ取
し、減圧下乾燥させた。 これをジオキサン(2ml)に溶
解し、氷冷下撹拌しながら、10N-HCl/ジオキサン(10ml)
を加え、更に10分間撹拌した。 室温で溶媒を溜去し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、減圧下乾
燥した。 これをDMF(5ml)に溶解し、TEA(6.96ml)を含
むDMF(100ml)中に滴下し、更に一晩撹拌した。 溶媒を
溜去し、残留物をAcOEtに溶解し、10%クエン酸水、5%N
aHCO3水、飽和食塩水で順次洗浄した。 Na2SO4で乾燥
後、溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(メルク キーゼルゲル 60、1%メタノール/クロロホ
ルム)で精製し、エーテル-石油エーテルを加えて沈澱と
してろ取し、減圧下乾燥した。 収量 847mg(収率 82.6%)、Rf1 0.40、 Rf2 0.74 (6) cyclo[-D-Asp-Hyp(Bzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の
製造 cyclo[-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D
-Trp-](103mg)をDMF(10ml)に溶解し、Pd黒(100mg)を加
えて、水素気流下室温で1時間激しく撹拌した。 触媒
をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物にエーテルを加
えて沈澱としてろ取し、減圧下乾燥した。 収量 64mg
(収率 82.6%)。 このうち30.0mgを逆相液体クロマトグ
ラフィー(カラム: YMCD-ODS-5(2cm×25cm))で精製
した。収量 23.7mg(収率 79.0%)。 アミノ酸分析値[6
N-HCl、110℃、24時間加水分解;( )内は理論値を示
す。]: Asp 2.00(2); Leu 1.97(2); Hyp 0.84(1) LSIMS(M+H+)=846 (理論値)=846 実施例14 cyclo[-D-Asp-Hyp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-]
の製造 cyclo[-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-
Trp-](103mg)をDMF(10ml)に溶解し、Pd黒(100mg)を加
えて、水素気流下室温で1時間激しく撹拌した。 触媒
をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物にエーテルを加
えて沈澱としてろ取し、減圧下乾燥した。 これを、メ
タノール(10ml)に溶解し、Pd黒(100mg)を加えて、水素
気流下室温でー晩激しく撹拌した。 触媒をろ過して除
き、ろ液を濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱とし
てろ取し、減圧下乾燥した。 収量 65mg(収率 8
5.7%)。 このうち25.0mgを逆相液体クロマトグラフィ
ー(カラム:YMC D−ODS−5(2cm×25cm))で
精製した。 収量 19.7mg(収率 78.8%)。 アミノ酸分
析値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;( )内は理論
値を示す。]: Asp 2.00(2); Leu 2.00(2); Hyp 0.97(1) LSIMS(M+H+)=756 (理論値)=756。
【0038】実施例53 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-tLe
u-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Asp(OBzl)-OH(32.3g)とCs2CO3(16.3g)を90%メタノ
−ル水に溶かし、濃縮し、残留物をDMF(300ml)に溶か
し、臭化フェナシル(21.9g)を加えて一夜かき混ぜた。
生成したCsBrをろ別し、ろ液を濃縮し、残留物をAcOEt
に溶かしこれを4%NaHCO3水、10%クエン酸水で洗浄し、
水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物を酢酸エチル-
石油エ−テルから再結晶した。 収量 42.9g(収率97.1%)、 融点 73-74℃、 Rf1 0.69、 R
f2 0.82 [α]D 28 -21.8°(c=0.99、 DMF中) 元素分析 C2427NO7として 計算値:C,65.29;H,6.16;N,3.17 実験値:C,65.42;H,6.25;N,3.32 (2) Boc-Trp-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Trp-OH(12.2g)をTHFに溶かし、これをかき混ぜなが
ら-15℃に冷やした後、N-メチルモルホリン(4.4ml)を
加え、次にIBCF(5.4ml)を加えた。 2分後HCl・H-Asp(O
Bzl)-OPacとN-メチルモルホリン(4.4ml)のDMF溶液を加
えた[HCl・H-Asp(OBzl)-OPacはBoc-Asp(OBzl)-OPac(17.7
g)に8N-HCl/ジオキサン(100ml)を加えて溶かし、氷冷
下に30分かき混ぜたのち濃縮し、エーテルを加えて析出
する結晶をろ取し、乾燥することより得た]。 -15℃で
30分かき混ぜたのち、室温に戻した。 30分後、不溶物
をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、
Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈殿
としてろ取した。 収量 23.9g(収率95.2%)、 融点 73-74℃、 Rf1 0.40、 R
f2 0.69 [α]D 28 -20.6°(c=1.05、 DMF中) 元素分析 C353738として 計算値:C,66.97;H,5.94;N,6.69 実験値:C,67.21;H,6.13;N,6.71 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Trp-Asp(OBzl)-OPac(50.2g)に8N-HCl/ジオキサン
を加えて溶かし、氷冷下に30分かき混ぜたのち濃縮し、
エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、乾燥した。
これをDMF(80ml)に溶かして氷冷し、TEA(22.3ml)を加え
た。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-Asp(OBzl)-
OH(28.5g)、HONB(17.2g)、DCC(19.8g)より調製]を加え
一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮
し、残留物をAcOEtに溶かし、これを水、10%クエン酸
水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 60.3g(収率90.5%)、 融点 95-97℃、 Rf1 0.40、 R
f2 0.70 [α]D 28 -5.2°(c=1.14、 DMF中) 元素分析 C46H48411として 計算値:C,66.33;H,5.81;N,6.73 実験値:C,66.40;H,5.93;N,6.84 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac の製
造 Boc-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(59.1g)に8N-HCl
/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に40分かき混ぜた
のち濃縮し、エ−テルを加えて析出した結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(70ml)に溶かして氷冷し、TEA(1
9.8ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB[Boc-D-Trp-
OH(23.8g)、 HONB(15.3g)、DCC(17.6g)より調製]を加え
一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮
し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、
4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮
し、残留物に酢酸エチルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 58.1g(収率80.3%)、 融点 139-140℃、 Rf1 0.38、
Rf2 0.70 [α]D 28 -3.0°(c=1.29、 DMF中) 元素分析 C5758612として 計算値:C,67.18;H,5.74;N,8.25 実験値:C,67.28;H,5.87;N,8.34 (5) Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac
の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(20.4g)に
8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に30分かき
混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶をろ
取し、乾燥した。 これをDMF(20ml)に溶かして氷冷
し、TEA(5.6ml)を加えた。 これに、Boc-Leu-ONB[Boc-
Leu-OH・H2O(5.48g)、 HONB(4.30g)、DCC(4.95g)より調
製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別し
たのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%ク
エン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾
燥、濃縮し、残留物を酢酸エチル-石油エ−テルから再
結晶した。 収量 18.6g(収率 82.2%)、 融点 119-120℃、 Rf1 0.39、
Rf2 0.70 [α]D 28 -9.1°(c=0.98、 DMF中) 元素分析 C6369713として 計算値:C,66.83;H,6.14;N,8.66 実験値:C,66.80;H,6.38;N,8.75 (6) Boc-D-tLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)
-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(1.02
g)に8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に15分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(5ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.25ml)を加えた。 これに、Boc-D-tLeu-OH
(0.23g)、 HONB(0.15g)、DCC(0.22g)を加え一夜かき混ぜ
た。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物を
AcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3
で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ
−テルを加えて沈殿としてろ取した。 収量 1.08g(収率 96.4%)、 融点 124-126℃、 Rf1 0.34、
Rf2 0.71 [α]D 28 -6.1°(c=1.27、 DMF中) 元素分析 C6980814として 計算値:C,66.54;H,6.47;N,9.00 実験値:C,66.67;H,6.60;N,9.21 (7) Boc-D-tLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)
-OH の製造 Boc-D-tLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPa
c(0.75g)を90%AcOH水(10ml)に溶かし、Zn粉末(1.96g)
を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ液
を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエ
ン酸で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物に石油エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 0.66g(収率97.6%)、 融点 125-127℃、 Rf1 0.03、
Rf2 0.67 [α]D 28 -5.5°(c=1.19、 DMF中) 元素分析 C6174813として 計算値:C,64.99;H,6.62;N, 9.94 実験値:C,65.11;H,6.78;N, 10.01 (8) cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-tLeu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-D-tLeu-Leu-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OH(0.
34g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.11g)、DCC
(0.12g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成するDCUを
ろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱として
ろ取した。これに氷冷下、8N-HCl/ジオキサン(10ml)を
加えて溶かしたのち15分間かき混ぜて濃縮し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。 これ
をDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むDMF(54ml)中
に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮し、
残留物をAcOEtに溶かしこれを4%NaHCO3水で洗浄し、
水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エーテル-石油
エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥した。 この
うち101mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒として、
水素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別したの
ち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加
えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイエムシー社
製YMC−D−ODS−5(2cm×25cm)のカラムを用
いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得
た。 収量 12.4mg(収率42.8%)。 アミノ酸分析値[110゜C、24時間加水分解;( )内は理
論値を示す。]:Asp 2.00(2); Leu 1.29(1) LSIMS(M+H+)=829 (理論値)=829。
【0039】実施例54 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-γM
eLeu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-D-γMeLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OB
zl)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(1.02
g)に8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に15分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(5ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.25ml)を加えた。 これに、Boc-D-γMeLeu-O
H(0.24g)、HONB(0.15g)、DCC(0.22g)を加え一夜かき混
ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物
をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物に
エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.11g(収率98.0%)、 融点 171-172℃、 Rf1 0.32、
Rf2 0.70 [α]D28 +5.4°(c=1.12、 DMF中) 元素分析 C7082814として 計算値:C,66.76;H,6.56;N,8.90 実験値:C,66.88;H,6.69;N,9.09 (2) Boc-D-γMeLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OB
zl)-OH の製造 Boc-D-γMeLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-
OPac(0.76g)を90%AcOH水(10ml)に溶かし、Zn粉末(1.96
g)を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ
液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%ク
エン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮
し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱としてろ取し
た。 収量 0.67g(収率97.8%)、 融点 115-117℃、 Rf1 0.03、
Rf2 0.67 [α]D 28 +6.3°(c=1.24、 DMF中) 元素分析 C6276813として 計算値:C,65.25;H,6.71;N,9.82 実験値:C,65.18;H,6.87;N,9.85 (3) cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-γMeLeu-Leu-D-Trp-] の
製造 Boc-D-γMeLeu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-
OH(0.34g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.11
g)、DCC(0.12g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成す
るDCUをろ別し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加え
て沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、8N-HCl/ジオ
キサン(10ml)を加えて溶かしたのち15分間かき混ぜて濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾
燥した。これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むD
MF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜ
て濃縮し、 残留物をAcOEtに溶かしこれを4%NaHCO3
で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エー
テルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥した。 このうち
102mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒として、水素
気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち濃
縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて
凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイエムシー社製Y
MC−D−ODS−5(2cm×25cm)のカラムを用いる
分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。
収量 16.1mg(収率51.5%)。 アミノ酸分析値[110゜C、24時間加水分解;( )内は理
論値を示す。]:Asp 2.00(2); Leu 1.25(1) LSIMS(M+H+)=843 (理論値)=843。
【0040】実施例55 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Thg
(2)-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBz
l)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(1.02
g)に8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に15分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(5ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.25ml)を加えた。 これに、Boc-D-Thg(2)-OH
(0.19g)、HONB(0.15g)、DCC(0.22g)を加え一夜かき混ぜ
た。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物を
AcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3
で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ
−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.04g(収率90.9%)、 融点 130-132℃、 Rf1 0.32、
Rf2 0.68 [α]D 28 -5.9°(c=0.95、 DMF中) 元素分析 C6974814Sとして 計算値:C,65.18;H,5.87;N,8.81; S, 2.52 実験値:C,65.39;H,5.99;N,8.94; S, 2.46 (2) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBz
l)-OH の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-O
Pac(0.76g)を90%AcOH水(10ml)に溶かし、Zn粉末(1.96
g)を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ
液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%ク
エン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮
し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱としてろ取し
た。 収量 0.68g(収率98.3%)、 融点 167-169℃、 Rf1 0.03、
Rf2 0.68 [α]D 28 -5.3°(c=0.99、 DMF中) 元素分析 C6168813Sとして 計算値:C,63.53;H,5.94;N,9.72; S, 2.78 実験値:C,63.42;H,6.04;N,9.90; S, 2.82 (3) cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] の製
造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-O
H(0.35g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.11g)、
DCC(0.12g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成するDC
Uをろ別し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈
澱としてろ取した。 これに氷冷下、8N-HCl/ジオキサ
ン(10ml)を加えて溶かしたのち15分間かき混ぜて濃縮
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥
した。これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むDMF
(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて
濃縮した。 残留物をAcOEtに溶かしこれを4%NaHCO3
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.5%メタノール
/DCM)を用いて精製したのち、エーテルを加えて沈殿と
してろ取し、乾燥した。 このうち104mgをDMF(15ml)に
溶かし、Pd黒を触媒として、水素気流下に接触還元を
行なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物を少量
のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥した。 最
後にこの一部をワイエムシー社製YMC−D−ODS−
5(2cm×25cm)のカラムを用いる分取液体クロマトグ
ラフィーで精製し、目的物を得た。 収量 11.7mg(収率
4.6%)。
【0041】アミノ酸分析値[110℃、24時間加水分解;
( )内は理論値を示す。]:Asp 2.00(2); Leu 1.30
(1) LSIMS(M+H+)=855 (理論値)=855。
【0042】実施例56 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-Acbu-
Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Acbu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-O
Pac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac(1.02
g)に8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に15分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(5ml)に溶かして氷冷
し、TEA(0.25ml)を加えた。 これに、Boc-Acbu-OH(0.2
0g)、HONB(0.15g)、DCC(0.22g)を加え一夜かき混ぜた。
生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOE
tに溶かしこれを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗
浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ−テ
ルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.06g(収率94.0%)、 融点 141-143℃、 Rf1 0.27、
Rf2 0.67 [α]D 28 -10.6°(c=1.27、 DMF中) 元素分析 C6876814として 計算値:C,66.43;H,6.23;N,9.11 実験値:C,66.42;H,6.33;N,9.30 (2) Boc-Acbu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-O
H の製造 Boc-Acbu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OPac
(0.74g)を90%AcOH水(10ml)に溶かし、Zn粉末(1.96g)を
加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別し、ろ液を
濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶かし、10%クエン
酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾燥し、濃縮し、
残留物に石油エ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 0.65g(収率97.5%)、 融点 114-116℃、 Rf1 0.03、
Rf2 0.67 [α]D 28 -12.5°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 C6070813として 計算値:C,64.85;H,6.35;N, 10.08 実験値:C,64.92;H,6.42;N, 10.01 (3) cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-Acbu-Leu-D-Trp-] の製造 Boc-Acbu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Trp-Asp(OBzl)-OH(0.
33g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.11g)、DCC
(0.12g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成するDCUを
ろ別し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 これに氷冷下、8N-HCl/ジオキサン(1
0ml)を加えて溶かしたのち15分間かき混ぜて濃縮し、残
留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。
これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むDMF(54m
l)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて濃縮
した。 残留物をAcOEtに溶かしこれを4%NaHCO3水で
洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エーテ
ルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥した。 このうち99
mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒として、水素気流
下に接触還元を行なった。 触媒をろ別したのち濃縮
し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水を加えて凍
結乾燥した。 最後にこの一部をワイエムシー社製YM
C−D−ODS−5(2cm×25cm)のカラムを用いる分
取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。
収量 2.2mg(収率10.4%)。 アミノ酸分析値[110℃、24時間加水分解;( )内は理
論値を示す。]:Asp 2.00(2); Leu 1.23(1) LSIMS(M+H+)=813 (理論値)=813。
【0043】実施例79 cyclo[-D-Asp-Orn(COPh)-Asp
-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-D-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-OH(25.0g)をメタノール(50ml)に溶解
し、室温でかき混ぜながらCs2CO3(12.6g)を少しづつ加
えた。 Cs2CO3が溶解後、溶媒を留去し、残留物をDMF
(500ml)に溶かし、氷冷下でかき混ぜながら、臭化フェ
ナシル(15.4g)のDMF溶液(50ml)を滴下して加え、さらに
室温で1時間かき混ぜた。 析出したCsBrをろ過して除
き、溶媒を留去し、残留物をAcOEtに溶解し、5%NaHCO
3水、10%クエン酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。 Na
2SO4で乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル-石油エ−テ
ルから再結晶した。 収量 31.8g(収率93.2%)、 融点 74.0-75.0℃、 Rf1 0.7
3、 Rf2 0.86 [α]D 25 21.9°(c=1.00、 DMF中) 元素分析 C2427NO7として 計算値:C,65.29;H,6.16;N,3.17 実験値:C,65.03;H,6.19;N,3.14 (2) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-OPac(26.5g)をジオキサン(50ml)に溶
解し、氷冷下、10N-HCl/ジオキサン(28.6ml)を加え、氷
冷下で30分かき混ぜた。 室温で溶媒を留去し、残留物
にエ−テルを加えて沈殿としてろ取し、H-D-Asp(OBzl)-
OPac塩酸塩を得た。Boc-D-Trp-OH(18.3g)を蒸留THF(150
ml)に溶解し、室温でかき混ぜながら、N-メチルモルホ
リン(6.62ml)を加え、窒素置換し、-15℃でかき混ぜな
がら、クロロ蟻酸イソブチル(7.88ml)をゆっくり滴下
し、さらに-15℃で15分かき混ぜて混合酸無水物を得
た。 これを-15℃でかき混ぜながら、アミン成分[H-D-
Asp(OBzl)-OPac塩酸塩をDMF(100ml)に溶解し、-15℃で
かき混ぜながら、N-メチルモルホリン(6.62ml)を加え
て中和したもの]を少しづつ加え、-15℃で30分、さらに
室温で1時間かき混ぜた。 溶媒を留去し、残留物をAc
OEtに溶解し、5%NaHCO3水、10%クエン酸水、飽和食塩
水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去した。
酢酸エチル-石油エ−テルから再結晶した。 収量 36.1g(収率96.0%)、 融点 75.0-76.0℃、 Rf1 0.3
4、 Rf2 0.73 [α]D 25 19.1°(c=1.00、 DMF中) 元素分析 C35H3738として 計算値:C,66.97;H,5.94;N,6.69 実験値:C,67.19;H,6.20;N,6.44 (3) Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac(34.5g)をジオキサン(50m
l)に溶解し、氷冷下、10N-HCl/ジオキサン(100ml)を加
え、氷冷下に30分かき混ぜた。 室温で溶媒を留去し、
残留物にエ−テルを加えて沈殿としてろ取した。 これ
をDMF(350ml)に溶解し、氷冷下でかき混ぜながら、TEA
を加えて中和し、さらに、Boc-Leu-OH(15.3g)、 HONB(1
3.8g)、DCC(17.0g)より調製したBoc-Leu-ONBのDMF溶液
(50ml)を加え、室温で一晩かき混ぜた。 溶媒を留去
し、残留物をAcOEtに溶解し、N,N-ジメチルプロパン
ンジアミン(2.5ml)を加えて室温で30分かき混ぜた。
これを5%NaHCO3水、10%クエン酸水、飽和食塩水で順次
洗浄し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去し、残留物にエー
テル-石油エーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 37.49g(収率92.0%)、 融点 72-74℃、 Rf1 0.28、
Rf2 0.71 [α]D 25 28.3°(c=1.00、 DMF中) 元素分析 C414849として 計算値:C,66.47;H,6.53;N,7.56 実験値:C,66.25;H,6.68;N,7.56 (4) Boc-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac(29.6g)をジオキサン
(40ml)に溶解し、氷冷下、10N-HCl/ジオキサン(100ml)
を加え、氷冷下に30分かき混ぜた。 室温で溶媒を留去
し、残留物にエ−テルを加えて沈殿としてろ取した。
これをDMF(300ml)に溶解し、氷冷下でかき混ぜながら、
TEAを加えて中和し、さらに、Boc-D-Leu-OH・H2O(11.0
g)、 HONB(8.60g)、DCC(10.7g)より調製したBoc-D-Leu-O
NBのDMF溶液(40ml)を加え、室温で一晩かき混ぜた。
溶媒を留去し、残留物をAcOEtに溶解し、N,N-ジメチ
ルプロパンンジアミン(1.26ml)を加えて室温で30分かき
混ぜた。 これを5%NaHCO3水、10%クエン酸水、飽和食
塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去し、残
留物にエーテル-石油エーテルを加えて沈澱としてろ取
した。 収量 30.9g(収率90.5%)、 融点 79-80℃、 Rf1 0.26、
Rf2 0.73 [α]D 25 27.4°(c=1.00、 DMF中) 元素分析 C4759510として 計算値:C,66.10;H,6.96;N,8.20 実験値:C,66.11;H,7.05;N,8.05 (5) Boc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac
の製造 Boc-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-OPac(17.1g)をジオ
キサン(10ml)に溶解し、氷冷下、10N-HCl/ジオキサン(5
0ml)を加え、氷冷下に30分かき混ぜた。 室温で溶媒を
留去し、残留物にエ−テルを加えて沈殿としてろ取し
た。 これをDMF(100ml)に溶解し、氷冷下でかき混ぜな
がら、TEAを加えて中和し、さらに、Boc-Asp(OBzl)-OH
(7.76g)、 HONB(5.02g)、DCC(6.19g)より調製したBoc
−Asp(OBzl)−ONBのDMF溶液(20ml)を加
え、室温で一晩かき混ぜた。 溶媒を留去し、残留物を
AcOEtに溶解し、N,N-ジメチルプロパンンジアミン(0.
63ml)を加えて室温で30分かき混ぜた。 これを5%NaHC
O3水、10%クエン酸水、飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO
4で乾燥後、溶媒を留去し、残留物にエーテル-石油エー
テルを加えて沈澱としてろ取した。 酢酸エチル-石油
エーテルから再結晶した。 収量 16.5g(収率82.5%)、 融点 178-179℃、 Rf1 0.28、
Rf2 0.76 [α]D 25 13.0°(c=1.00、 DMF中) 元素分析 C5870613として 計算値:C,65.77;H,6.66;N,7.93 実験値:C,65.49;H,6.69;N,8.02 (6) Boc-Orn(COPh)-OH・DCHA の製造 Boc-Orn-OH(0.51g)[Boc-Orn(Z)-OHをメタノール中10%
Pd-炭素を触媒として、水素気流下に接触還元を行うこ
とにより得る]をDMFに溶かして氷冷し、TEA(0.61ml)、P
hCOONB[PhCOOH(0.30g)、HONB(0.47g)、DCC(0.54g)より
調製]を加え、一夜かき混ぜた。 反応液を濃縮し、残
留物をAcOEtに溶かし、これを10%クエン酸水で洗浄し、
水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルおよ
びジシクロヘキシルアミン(438μl)を加えて沈殿として
ろ取した。 収量 1.01g(収率97.6%)、 融点 148-150℃ [α]D 28 +9.6°(c=0.90、 メタノール中) 元素分析 C294735として 計算値:C,67.28;H,9.15;N,8.12 実験値:C,67.35;H,8.99;N,8.03 (7) Boc-Orn(COPh)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp
(OBzl)-OPac の製造 上記(5)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-A
sp(OBzl)-OPac(0.85g)8N-HCl/ジオキサン(15ml)に溶
かし、氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを
加えて析出した結晶をろ取して乾燥した。 これをDMF
(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.22ml)を加えた。 こ
れに、Boc-Orn(COPh)-ONB[Boc-Orn(COPh)-OH(0.30g)、H
ONB(0.18g)、DCC(0.21g)より調製]を加え一夜かき混ぜ
た。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物を
AcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3
で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエ
ーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 0.97g(収率94.9%)、 融点 107-109℃、 Rf1 0.28、
Rf2 0.64 [α]D 28 +8.2°(c=1.23、 DMF中) 元素分析 C7084815として 計算値:C,65.81;H,6.63;N,8.77 実験値:C,65.76;H,6.76;N,8.93 (8) Boc-Orn(COPh)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp
(OBzl)-OH の製造 Boc-Orn(COPh)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBz
l)-OPac(0.77g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉末
(1.96g)を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈殿とし
てろ取した。 収量 0.68g(収率97.8%)、 融点 113-115℃、 Rf1 0.02、
Rf2 0.63 [α]D 28 +9.8°(c=1.10、 DMF中) 元素分析 C6278814として 計算値:C,64.23;H,6.78;N,9.67 実験値:C,64.11;H,6.90;N,9.52; (9) cyclo[-D-Asp-Orn(COPh)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-]
の製造 Boc-Orn(COPh)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(OBz
l)-OH(0.35g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.11
g)、DCC(0.12g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成す
るDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈
澱としてろ取した。 これに氷冷下、8N-HCl/ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶かしたのち10分かき混ぜて濃縮し、
残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥し
た。 これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むDMF
(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜて
濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを4%NaHCO3水で洗
浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エーテル
-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥した。
このうち104mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触媒とし
て、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒をろ別し
たのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたのち、水
を加えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイエムシ
ー社製YMC−D−ODS−5(2cm×25cm)のカラム
を用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的物
を得た。 収量 11.1mg(収率48.1%)。アミノ酸分析値
[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;( )内は理論値
を示す。]:Asp 2.00(2); Leu 2.19(2); Orn 1.09(1) LSIMS(M+H+)=861 (理論値)=861。
【0044】実施例80 cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2Ph)-
Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Orn(COCH2Ph)-OH・CHA の製造 Boc-Orn-OH(0.51g)をDMFに溶かして氷冷し、TEA(1.53m
l)、PhCH2COCl(367μl)を加え、2時間かき混ぜた。
反応液を濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、これを10%ク
エン酸水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残
留物にエーテルおよびシクロヘキシルアミン(254μl)を
加えて沈殿としてろ取した。 収量 0.52g(収率57.9%)、 融点 137-139℃ [α]D 28 +2.4°(c=0.50、 メタノール中) 元素分析 C243935として 計算値:C,64.12;H,8.74;N,9.35 実験値:C,64.05;H,8.92;N,9.39 (2) Boc-Orn(COCH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-A
sp(OBzl)-OPac の製造 実施例79(5)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-T
rp-D-Asp(OBzl)-OPac(0.85g)を8N-HCl/ジオキサン(15
ml)に溶かし、氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮し、エ
−テルを加えて析出した結晶をろ取して乾燥した。 こ
れをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.22ml)を加え
た。 これに、Boc-Orn(COCH2Ph)-ONB[Boc-Orn(COCH2P
h)-OH(0.32g)、HONB(0.18g)、DCC(0.21g)より調製]を加
え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃
縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 0.81g(収率78.4%)、 融点 148-150℃、 Rf1 0.34、
Rf2 0.65 [α]D 28 +14.1°(c=1.13、 DMF中) 元素分析 C7186815として 計算値:C,66.03;H,6.71;N,8.68 実験値:C,66.14;H,6.67;N,8.51 (3) Boc-Orn(COCH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-A
sp(OBzl)-OH の製造 Boc-Orn(COCH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(O
Bzl)-OPac(0.65g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉末
(1.63g)を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈殿とし
てろ取した。 収量 0.57g(収率97.2%)、 融点 120-122℃、 Rf1 0.03、
Rf2 0.64 [α]D 28 +16.9°(c=0.91、 DMF中) 元素分析 C6380814として 計算値:C,64.49;H,6.87;N,9.55 実験値:C,64.60;H,6.79;N,9.36 (4) cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp
-] の製造 Boc-Orn(COCH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp(O
Bzl)-OH(0.35g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.
11g)、DCC(0.12g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成
するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加えて
沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、8N-HCl/ジオキ
サン(20ml)を加えて溶かしたのち10分かき混ぜて濃縮
し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥
した。 これをDMF(10ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含む
DMF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混
ぜて濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを4%NaHCO3
で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エー
テル-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥し
た。 このうち106mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触
媒として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒を
ろ別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたの
ち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイ
エムシー社製YMC−D−ODS−5(2cm×25cm)の
カラムを用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、
目的物を得た。 収量 2.3mg(収率2.9%)。アミノ酸分析
値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;( )内は理論
値を示す。]:Asp 2.00(2); Leu 2.29(2); Orn 1.10(1) LSIMS(M+H+)=876 (理論値)=876。
【0045】実施例81 cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2CH2P
h)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-OH・DCHA の製造 Boc-Orn-OH(0.51g)をDMFに溶かして氷冷し、TEA(0.61m
l)、PhCH2CH2COONB[PhCH2CH2COOH(0.36g)、HONB(0.47
g)、DCC(0.54g)より調製]を加え、一夜かき混ぜた。
反応液を濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、これを10%ク
エン酸水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残
留物にエーテルおよびジシクロヘキシルアミン(438μl)
を加えて沈殿としてろ取した。 収量 0.72g(収率66.1%)、 融点 131-133℃ [α]D 28 +6.9°(c=0.86、 メタノール中) 元素分析 C315135として 計算値:C,68.22;H,9.42;N,7.70 実験値:C,68.29;H,9.22;N,7.62 (2) Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-
D-Asp(OBzl)-OPac の製造 実施例79(5)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-T
rp-D-Asp(OBzl)-OPac(0.85g)を8N-HCl/ジオキサン(15
ml)に溶かし、氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮し、エ
−テルを加えて析出した結晶をろ取して乾燥した。 こ
れをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.22ml)を加え
た。 これに、Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-ONB[Boc-Orn(COCH
2CH2Ph)-OH(0.33g)、HONB(0.18g)、DCC(0.21g)より調
製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別し
たのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%ク
エン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾
燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱としてろ取
した。 収量 0.95g(収率91.0%)、 融点 110-112℃、 Rf1 0.23、
Rf2 0.65 [α]D 28 +9.0°(c=0.98、 DMF中) 元素分析 C7288815として 計算値:C,66.24;H,6.79;N,8.58 実験値:C,66.07;H,6.90;N,8.75 (3) Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-
D-Asp(OBzl)-OH の製造 Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-As
p(OBzl)-OPac(0.78g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn
粉末(1.96g)を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ
別し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈殿とし
てろ取した。 収量 0.70g(収率98.3%)、 融点 105-108℃、 Rf1 0.02、
Rf2 0.64 [α]D 28 +10.4°(c=1.20、 DMF中) 元素分析 C6482814として 計算値:C,64.74;H,6.96;N,9.44 実験値:C,64.60;H,7.07;N,9.64 (4) cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-T
rp-] の製造 Boc-Orn(COCH2CH2Ph)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-As
p(OBzl)-OH(0.36g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB
(0.11g)、DCC(0.12g)を加えて3時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、8N-HCl/ジ
オキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10分かき混ぜて濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾
燥した。これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むD
MF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜ
て濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを4%NaHCO3水で
洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エーテ
ル-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥し
た。 このうち107mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触
媒として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒を
ろ別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたの
ち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイ
エムシー社製YMC−D−ODS−5(2cm×25cm)の
カラムを用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、
目的物を得た。 収量 9.1mg(収率40.9%)。アミノ酸分
析値[6N-HCl、110゜C、24時間加水分解;( )内は理
論値を示す。]:Asp 2.00(2); Leu 2.22(2); Orn 1.10
(1) LSIMS(M+H+)=889 (理論値)=889。
【0046】実施例82 cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2-In
d)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Orn(COCH2-Ind)-OH・DCHA の製造 Boc-Orn-OH(0.51g)をDMFに溶かして氷冷し、TEA(0.61m
l)、Ind-CH2COONB[Ind-CH2COOH(0.42g)、HONB(0.47g)、
DCC(0.54g)より調製]を加え、一夜かき混ぜた。反応液
を濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、これを10%クエン酸
水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物に
エーテルおよびシクロヘキシルアミン(254μl)を加えて
沈殿としてろ取した。 収量 1.10g(収率96.5%)、 融点 95-98℃ [α]D 28 +5.3°(c=0.92、 メタノール中) 元素分析 C325045として 計算値:C,67.34;H,8.83;N,9.82 実験値:C,67.25;H,9.00;N,9.93 (2) Boc-Orn(COCH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D
-Asp(OBzl)-OPac の製造 実施例79(5)で調製したBoc-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-T
rp-D-Asp(OBzl)-OPac(0.85g)を8N-HCl/ジオキサン(15
ml)に溶かし、氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮し、エ
−テルを加えて析出した結晶をろ取して乾燥した。 こ
れをDMF(15ml)に溶かして氷冷し、TEA(0.22ml)を加え
た。 これに、Boc-Orn(COCH2-Ind)-ONB[Boc-Orn(COCH2
-Ind)-OH(0.35g)、HONB(0.18g)、DCC(0.21g)より調製]
を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したの
ち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン
酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、
濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱としてろ取し
た。 収量 0.93g(収率87.4%)、 融点 109-111℃、 Rf1 0.16、
Rf2 0.64 [α]D 28 +9.7°(c=1.01、 DMF中) 元素分析 C7387915として 計算値:C,65.90;H,6.59;N,9.47 実験値:C,65.69;H,6.89;N,9.47 (3) Boc-Orn(COCH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D
-Asp(OBzl)-OH の製造 Boc-Orn(COCH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp
(OBzl)-OPac(0.80g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉
末(1.96g)を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈殿とし
てろ取した。 収量 0.71g(収率97.6%)、 融点 96-98℃、 Rf1 0.02、
Rf2 0.62 [α]D 28 +9.4°(c=1.01、 DMF中) 元素分析 C6581914として 計算値:C,64.39;H,6.73;N,10.40 実験値:C,64.51;H,6.86;N,10.36 (4) cyclo[-D-Asp-Orn(COCH2-Ind)-Asp-D-Leu-Leu-D-Tr
p-] の製造 Boc-Orn(COCH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-D-Asp
(OBzl)-OH(0.36g)をDCM(20ml)に溶かして氷冷し、HONB
(0.11g)、DCC(0.12g)を加えて3時間かき混ぜたのち、
生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、8N-HCl/ジ
オキサン(20ml)を加えて溶かしたのち10分かき混ぜて濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾
燥した。これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むD
MF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜ
て濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを4%NaHCO3水で
洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、エーテ
ル-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥し
た。 このうち109mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を触
媒として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒を
ろ別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かしたの
ち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワイ
エムシー社製YMC−D−ODS−5(2cm×25cm)の
カラムを用いる分取液体クロマトグラフィーで精製し、
目的物を得た。 収量 4.1mg(収率12.5%)。アミノ酸分
析値[6N-HCl、110℃、24時間加水分解;( )内は理
論値を示す。]:Asp 2.00(2); Leu 2.25(2); Orn 1.08
(1) LSIMS(M+H+)=915 (理論値)=915。
【0047】実施例88 cyclo[-D-Asp-Hyp(Bzl)-Asp-
D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac の製造 実施例53(1)〜(2)の方法に準じて合成したBoc-Hyp(Bz
l)-Asp(OBzl)-OPac(3.77g)に8N-HCl/ジオキサンを加え
て溶かし、氷冷下に30分かき混ぜたのち濃縮し、これに
4%NaHCO3水を加え、pHを9−10としたのち、AcOEtで
抽出、Na2SO4で乾燥、濃縮し、乾燥した。 DMF(40ml)
に溶かして氷冷し、TEA(0.84ml)を加えた。 これに、B
oc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-Asp(OBzl)-OH(2.16g)、HONB
(1.31g)、DCC(1.51g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。
生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOE
tに溶かし、これを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で
洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(1%メタノール/DCM)
を用いて精製したのち濃縮した。 収量 2.22g(収率57.4%) (2) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac
の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac(1.67g)に8
N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10分かき混
ぜたのち濃縮し、これに4%NaHCO3水を加え、pHを9−
10としたのち、AcOEtで抽出、Na2SO4で乾燥、濃縮し、
乾燥した。 これをDMF(20ml)に溶かして氷冷し、TEA
(0.28ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB[Boc-D-Tr
p-OH(0.67g)、 HONB(0.43g)、DCC(0.50g)より調製]を加
え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃
縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエーテル-石油エーテルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 2.05g(収率98.9%)、 融点 76-78℃、 Rf1 0.48、
Rf2 0.72 [α]D 28 +9.2°(c=1.13、 DMF中) 元素分析 C5861513として 計算値:C,67.23;H,5.93;N,6.76 実験値:C,67.04;H,6.14;N,6.79 (3) Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-O
Pac の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac(1.04
g)に8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷
冷し、TEA(0.28ml)を加えた。 これに、Boc-Leu-ONB[B
oc-Leu-OH・H2O(0.27g)、 HONB(0.22g)、DCC(0.25g)より
調製]を加え3時間かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエーテル-石油エ−テルを加
えて沈殿としてろ取した。 収量 1.09g(収率94.8%)、 融点 88-90℃、 Rf1 0.50、
Rf2 0.71 [α]D 28 +0.6°(c=0.88、 DMF中) 元素分析 C6472614として 計算値:C,66.88;H,6.31;N,7.31 実験値:C,66.91;H,6.61;N,7.51 (4) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-As
p(OBzl)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac
(0.92g)に8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下
に15分かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出す
る結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)に溶か
して氷冷し、TEA(0.22ml)を加えた。 これに、Boc-D-T
hg(2)-OH(0.23g)、HONB(0.13g)、DCC(0.20g)を加え3時
間かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮
し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、
4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮
し、残留物にエ−テル-石油エーテルを加えて沈澱とし
てろ取した。 収量 1.01g(収率98.0%)、 融点 94-97℃、 Rf1 0.41、 R
f2 0.70 [α]D 28 -0.1°(c=0.78、 DMF中) 元素分析 C7077715Sとして 計算値:C,65.25;H,6.02;N,7.61;S 2.49 実験値:C,65.40;H,6.13;N,7.75;S 2.30 (5) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-As
p(OBzl)-OH の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OB
zl)-OPac(0.77g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、Zn粉末
(1.96g)を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。 収量 0.70g(収率99.7%)、 融点 108-110℃、 Rf1 0.33、
Rf2 0.65 [α]D 28 +4.6°(c=1.15、 DMF中) 元素分析 C6271714Sとして 計算値:C,63.63;H,6.11;N,8.38; S, 2.74 実験値:C,63.83;H,6.23;N,8.49; S, 2.45 (6) cyclo[-D-Asp-Hyp(Bzl)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-]
の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Hyp(Bzl)-Asp(OB
zl)-OH(0.35g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.1
1g)、DCC(0.12g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成
するDCUをろ別し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、8N-HCl/ジ
オキサン(10ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて
濃縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、
乾燥した。 これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を
含むDMF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜か
き混ぜて濃縮した。 残留物をAcOEtに溶かしこれを4
%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮した
のち、エーテル-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取
し、乾燥した。 このうち74mgをDMF(15ml)に溶かし、
Pd黒を触媒として、水素気流下に接触還元を行なっ
た。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOH
に溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこ
の一部をワイエムシー社製YMC−D−ODS−5(2c
m×25cm)のカラムを用いる分取液体クロマトグラフィ
ーで精製し、目的物を得た。 収量 4.7mg(収率5.7%)。
アミノ酸分析値[110゜C、24時間加水分解;( )内は
理論値を示す。]:Asp 2.00(2); Leu 1.18(1) LSIMS(M+H+)=872 (理論値)=872。
【0048】実施例89 cyclo[-D-Asp-Gln(Bzl)-Asp-
D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] の製造 (1) Boc-Gln(Bzl)-OBzl の製造 Boc-Glu-OBzl(1.17g、 渡辺化学から購入)をアセトニト
リル(50ml)に溶かし、氷冷下、HONB(0.68g)、DCC(0.79
g)を加え、2時間かき混ぜた。 生成した不溶物をろ別
し、これにベンジルアミン(0.76ml)を加えて一夜かき混
ぜた。 反応液を濃縮後、残留物をAcOEtに溶かし、こ
れを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて
沈殿としてろ取した。 収量 1.37g(収率92.6%)、 融点 91.5-92.5℃、Rf1 0.3
6、 Rf2 0.69 [α]D 25 -16.5°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 C243025として 計算値:C,67.59;H,7.09;N,6.57 実験値:C,67.44;H,7.20;N,6.68 (2) Boc-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Gln(Bzl)-OH(3.36g)[Boc-Gln(Bzl)-OBzl(4.26g)を
メタノール(20ml)中、10%Pd-炭素(20mg)存在下、常
温、常圧の水素気流下で接触還元することにより調製]
をTHFに溶かし、これをかき混ぜながら、-15℃に冷やし
たのち、N-メチルモルホリン(1.1ml)を加え、次にIBCF
(1.3ml)を加えた。 2分後、HCl・Asp(OBzl)-OPacとN-
メチルモルホリン(1.1ml)のDMF溶液を加えた[HCl・Asp(O
Bzl)-OPacはBoc-Asp(OBzl)-OPac(4.41g)を8N-HCl/ジオ
キサン(50ml)に溶かし、氷冷下に30分かき混ぜたのち濃
縮し、エーテルを加えて析出した結晶をろ取後乾燥する
ことにより得た。]。 -15℃で30分かき混ぜたのち、室
温に戻した。 30分後、不溶物をろ別したのち濃縮し、
残留物をAcOEtに溶かし、これを水、10%クエン酸水、4
%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、
残留物にエーテルを加えて沈殿としてろ取した。 収量 5.11g(収率77.5%)、 融点 148.5-150.0℃、 Rf1
0.41、 Rf2 0.64 [α]D 28 -13.4°(c=1.00、 DMF中) 元素分析 C364139として 計算値:C,65.54;H,6.26;N,6.37 実験値:C,65.38;H,6.25;N,6.34 (3) Boc-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac(3.96g)に8N-HCl/ジオキ
サンを加えて溶かし、氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮
し、エーテルを加えて析出する結晶をろ取し、乾燥し
た。 これをDMF(40ml)に溶かして氷冷し、TEA(1.67ml)
を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Boc-D-Asp
(OBzl)-OH(2.16g)、HONB(1.31g)、DCC(1.51
g)より調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶
物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、こ
れを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて
沈殿としてろ取した。 収量 4.56g(収率87.9%)、 融点 140-141℃、 Rf1 0.42、
Rf2 0.69 [α]D 28 -2.0°(c=1.02、 DMF中) 元素分析 C4752412として 計算値:C,65.27;H,6.06;N,6.48 実験値:C,65.05;H,6.13;N,6.67 (4) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac
の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac(1.73g)に8
N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10分かき混
ぜたのち濃縮し、エーテルを加えて析出する結晶をろ取
し、乾燥した。 これをDMF(20ml)に溶かして氷冷し、T
EA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-ONB[Boc-D-
Trp-OH(0.67g)、 HONB(0.43g)、DCC(0.50g)より調製]を
加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち
濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物に酢酸エチルを加えて沈澱としてろ取し
た。 収量 1.98g(収率94.2%)、 融点 194-196℃、 Rf1 0.36、
Rf2 0.67 [α]D 28 +1.6°(c=0.93、 DMF中) 元素分析 C5862613として 計算値:C,66.27;H,5.95;N,7.99 実験値:C,66.14;H,6.03;N,8.07 (5) Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-O
Pac の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac(1.05
g)に8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10分
かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出する結晶
をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶かして氷
冷し、TEA(0.28ml)を加えた。 これに、Boc-Leu-ONB[B
oc-Leu-OH・H2O(0.27g)、 HONB(0.22g)、DCC(0.25g)より
調製]を加え3時間かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈殿として
ろ取した。 収量 1.04g(収率89.3%)、 融点 175-177℃、 Rf1 0.38、
Rf2 0.68 [α]D 28 +0.35°(c=0.85、 DMF中) 元素分析 C6473714として 計算値:C,66.02;H,6.32;N,8.42 実験値:C,65.94;H,6.43;N,8.48 (6) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-As
p(OBzl)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OBzl)-OPac
(0.93g)に8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下
に15分かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出す
る結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(5ml)に溶かし
て氷冷し、TEA(0.22ml)を加えた。 これに、Boc-D-Thg
(2)-OH(0.23g)、HONB(0.13g)、DCC(0.20g)を加え3時間
かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち濃縮し、
残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸水、4%N
aHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残
留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.02g(収率97.9%)、 融点 170-172℃、 Rf1 0.30、
Rf2 0.69 [α]D 28 +3.6°(c=0.83、 DMF中) 元素分析 C7078815Sとして 計算値:C,64.50;H,6.03;N,8.60;S 2.46 実験値:C,64.52;H,6.15;N,8.77;S 2.41 (7) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-As
p(OBzl)-OH の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OB
zl)-OPac(0.78g)を90%AcOH水(15ml)に溶かし、Zn粉末
(1.96g)を加えて3時間かき混ぜた。 Zn粉末をろ別
し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶か
し、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4で乾
燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱とし
てろ取した。 収量 0.67g(収率94.2%)、 融点 145-147℃、 Rf1 0.22、
Rf2 0.66 [α]D 28 +6.6°(c=1.00、 DMF中) 元素分析 C6272814Sとして 計算値:C,62.82;H,6.12;N,9.45; S, 2.
71 実験値:C,62.93;H,6.24;N,9.62; S, 2.
44 (8) cyclo[-D-Asp-Gln(Bzl)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-]
の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Gln(Bzl)-Asp(OB
zl)-OH(0.36g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、HONB(0.1
1g)、DCC(0.12g)を加えて3時間かき混ぜたのち、生成
するDCUをろ別し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加
えて沈澱としてろ取した。これに氷冷下、8N-HCl/ジオ
キサン(10ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混ぜて濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取し、乾
燥した。これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.42ml)を含むD
MF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、一夜かき混ぜ
て濃縮した。 残留物をAcOEtに溶かしこれを4%NaHCO
3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮したのち、
エーテル-石油エーテルを加えて沈殿としてろ取し、乾
燥した。 このうち75mgをDMF(15ml)に溶かし、Pd黒を
触媒として、水素気流下に接触還元を行なった。 触媒
をろ別したのち濃縮し、残留物を少量のAcOHに溶かした
のち、水を加えて凍結乾燥した。 最後にこの一部をワ
イエムシー社製YMC−D−ODS−5(2cm×25cm)
のカラムを用いる分取液体クロマトグラフィーで精製
し、目的物を得た。 収量 5.0mg(収率8.8%)。 アミノ
酸分析値[110℃、24時間加水分解;( )内は理論値を
示す。]:Asp 2.00(2); Glu 1.08; Leu 1.09(1) LSIMS(M+H+)=887 (理論値)=887。
【0049】実施例90 [A]cyclo[-D-Asp-Asn(CH2
CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-]の製造 (1) Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OBzl の製造 塩酸トリプタミン(7.87g)に氷冷下、TEA(8.4ml)の
DMF(150ml)溶液と共にBoc-Asp(ONB)-OBzl[Boc-Asp-
OBzl(14.23g)、HONB(8.68g)、DCC(9.99g)より調製]を加
え、一夜かき混ぜた。 反応液を濃縮し、残留物をAcOE
tに溶かし、これを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で
洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエー
テルを加えて結晶としてろ取した。 収量 17.1g(収率92.0%)、 融点 96-97℃、Rf1 0.41、 R
f2 0.70 [α]D 28 -9.8°(c=1.24、 DMF中) 元素分析 C263035として 計算値:C,67.22;H,6.51;N,9.05 実験値:C,67.31;H,6.44;N,8.97 (2) Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OH・CHA の製造 Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OBzl(4.6g)をメタノール(100ml)
に溶かし、Pd黒を触媒として水素気流下で接触還元を
行った。 触媒をろ別したのち濃縮し、エーテル-AcOEt
(1:1)に溶かし、CHA(1.1ml)を加えて結晶としてろ取し
たのち、メタノール-エーテルで再結晶を行い目的物を
得た。 収量 4.1g(収率88.9%)、 融点 178-179℃、 Rf2 0.37 [α]D 28 +7.5°(c=1.17、 メタノール中) 元素分析 C253745として 計算値:C,63.13;H,8.26;N,11.78 実験値:C,63.11;H,8.22;N,11.78 (3) Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OH[Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-OH・CHA
(3.7g)より調製]をTHFに溶かし、これをかき混ぜなが
ら、-15℃に冷やしたのち、N-メチルモルホリン(0.9m
l)を加え、次にIBCF(1.1ml)を加えた。 2分後、HCl・A
sp(OBzl)-OPacとN-メチルモルホリン(0.9ml)のDMF溶液
を加えた[HCl・Asp(OBzl)-OPacはBoc-Asp(OBzl)-OPac(3.
5g)に8N-HCl/ジオキサン(20ml)を加えて溶かし、氷冷
下に30分かき混ぜたのち濃縮し、エーテルを加えて析出
した結晶をろ取後乾燥することにより得た。]。 -15℃
で30分かき混ぜたのち、室温に戻した。 30分後、不溶
物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、こ
れを水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて
沈殿としてろ取した。 収量 4.3g(収率79.2%)、 融点 142-143℃、 Rf1 0.38、
Rf2 0.69 [α]D 28 -8.0°(c=0.97、 DMF中) 元素分析 C384149として 計算値:C,65.41;H,5.92;N,8.03 実験値:C,65.46;H,5.95;N,7.89 (4) Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-OPac
の製造 Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-OPac(4.09g)に8N-HCl
/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10分かき混ぜた
のち濃縮し、エーテルを加えて析出する結晶をろ取し、
乾燥した。 これをDMF(40ml)に溶かして氷冷し、TEA
(1.67ml)を加えた。 これに、Boc-D-Asp(OBzl)-ONB[Bo
c-D-Asp(OBzl)-OH(2.16g)、HONB(1.31g)、DCC(1.51g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かし、これを
水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na
2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈殿と
してろ取した。 収量 4.84g(収率89.2%)、 融点 92-94℃、 Rf1 0.41、
Rf2 0.67 [α]D 28 -7.4°(c=1.11、 DMF中) 元素分析 C4953512として 計算値:C,65.10;H,5.91;N,7.75 実験値:C,64.85;H,5.97;N,7.93 (5) Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBz
l)-OPac の製造 Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-OPac(1.7
7g)に8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷下に10
分かき混ぜたのち濃縮し、エーテルを加えて析出する結
晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(20ml)に溶かして
氷冷し、TEA(0.56ml)を加えた。 これに、Boc-D-Trp-O
NB[Boc-D-Trp-OH(0.67g)、 HONB(0.43g)、DCC(0.50g)よ
り調製]を加え一夜かき混ぜた。 生成する不溶物をろ
別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、1
0%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4
で乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(2%メタノール/DCM)を用いて精製したのち、
石油エーテルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.24g(収率56.9%)、 融点 139-140℃、 Rf1 0.34、
Rf2 0.67 [α]D 28 -0.1°(c=0.92、 DMF中) 元素分析 C6063713として 計算値:C,66.10;H,5.82;N,8.99 実験値:C,65.98;H,5.83;N,8.95 (6) Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp
(OBzl)-OPac の製造 Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-OP
ac(1.09g)に8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、氷冷
下に30分かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて析出
する結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(15ml)に溶
かして氷冷し、TEA(0.28ml)を加えた。 これに、Boc-L
eu-ONB[Boc-Leu-OH・H2O(0.27g)、 HONB(0.22g)、DCC(0.2
5g)より調製]を加え3時間かき混ぜた。 生成する不溶
物をろ別したのち濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれ
を水、10%クエン酸水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、
Na2SO4で乾燥、濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈殿
としてろ取した。 収量 1.10g(収率91.4%)、 融点 140-142℃、 Rf1 0.34、
Rf2 0.67 [α]D 28 -0.5°(c=0.84、 DMF中) 元素分析 C6674814として 計算値:C,65.88;H,6.20;N,9.31 実験値:C,66.00;H,6.23;N,9.20 (7) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-
Ind)-Asp(OBzl)-OPac の製造 Boc-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBz
l)-OPac(0.96g)に8N-HCl/ジオキサンを加えて溶かし、
氷冷下に10分かき混ぜたのち濃縮し、エ−テルを加えて
析出する結晶をろ取し、乾燥した。 これをDMF(10ml)
に溶かして氷冷し、TEA(0.22ml)を加えた。 これに、B
oc-D-Thg(2)-OH(0.23g)、HONB(0.13g)、DCC(0.20g)を加
え3時間かき混ぜた。 生成する不溶物をろ別したのち
濃縮し、残留物をAcOEtに溶かしこれを水、10%クエン酸
水、4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮し、残留物にエ−テルを加えて沈澱としてろ取した。 収量 1.06g(収率98.7%)、 融点 162-164℃、 Rf1 0.30、
Rf2 0.69 [α]D 28 +4.4°(c=0.75、 DMF中) 元素分析 C7279915Sとして 計算値:C,64.41;H,5.93;N,9.39;S 2.39 実験値:C,64.36;H,6.04;N,9.49;S 2.16 (8) Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-
Ind)-Asp(OBzl)-OH の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)
-Asp(OBzl)-OPac(0.81g)を90%AcOH水(20ml)に溶かし、
Zn粉末(1.96g)を加えて3時間かき混ぜた。Zn粉末を
ろ別し、ろ液を濃縮した。 残留物にAcOEtを加えて溶
かし、10%クエン酸水で洗浄し、水洗したのちNa2SO4
乾燥し、濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱と
してろ取した。 収量 0.72g(収率98.0%)、 融点 140-143℃、 Rf1 0.22、
Rf2 0.66 [α]D 28 +5.8°(c=0.93、 DMF中) 元素分析 C6473914Sとして 計算値:C,62.78;H,6.01;N,10.30; S, 2.62 実験値:C,62.75;H,6.14;N,10.27; S, 2.49 (9) cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-
D-Trp-] の製造 Boc-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)
-Asp(OBzl)-OH(0.37g)をDCM(10ml)に溶かして氷冷し、H
ONB(0.11g)、DCC(0.12g)を加えて3時間かき混ぜたの
ち、生成するDCUをろ別し、濃縮し、残留物にエ−テル
を加えて沈澱としてろ取した。 これに氷冷下、8N-HC
l/ジオキサン(10ml)を加えて溶かしたのち10分間かき混
ぜて濃縮し、残留物に石油エ−テルを加えて沈澱として
ろ取し、乾燥した。 これをDMF(6ml)に溶かし、TEA(0.
4ml)を含むDMF(54ml)中に、30分かけて滴下したのち、
一夜かき混ぜて濃縮した。 残留物をAcOEtに溶かしこ
れを4%NaHCO3水で洗浄し、水洗後、Na2SO4で乾燥、濃
縮したのち、エーテル-石油エーテルを加えて沈殿とし
てろ取し、乾燥した。 このうち111mgをDMF(15ml)に溶
かし、Pd黒を触媒として、水素気流下に接触還元を行
なった。 触媒をろ別したのち濃縮し、残留物を少量の
AcOHに溶かしたのち、水を加えて凍結乾燥した。 最後
にこの一部をワイエムシー社製YMC−D−ODS−5
(2cm×25cm)のカラムを用いる分取液体クロマトグラ
フィーで精製し、目的物を得た。 収量5.4mg(収率9.5
%)。 アミノ酸分析値[110℃、24時間加水分解;( )
内は理論値を示す。]:Asp 3.00(3); Leu 1.39(1) LSIMS(M+H+)=926 (理論値)=926。
【0050】[B]実施例 cyclic(-D-Asp-Asn(CH2CH2
-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-)の製造 (1)Boc-D-Thg(2)-Leu-OBzlの製造 Boc-Thg(2)-OH・CHA 17.8g(50mmole)を酢
酸エチル(250mL)−水(250mL)の混合溶媒
にケン濁させて激しく撹拌し、これに、1NH2SO4水溶
液50mLを加えて、完全に溶解した。酢酸エチル層を
分離し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下溜去した。
残渣にDMF 90mLを加えて溶液とした(1)。 一方、Tos・H-Leu-OBzl 39.4g(100mmol
e)を酢酸エチル(250mL)−10%NaHCO3水溶液
(250mL)の混合溶媒に加えて激しく撹拌し、完全
に溶解した。酢酸エチル層を分離し、Na2SO4で乾燥した
後、溶媒を減圧下溜去した。残渣にDMF 90mLを
加えて溶液とした(2)。 溶液(1),(2)を合わせ、HOBT 13.5g
(100mmole)を加えて溶解した。これに、氷冷
下、DCC 20.6g(100mmole)のDMF
溶液30mLを10分間かけて滴下し、そのまま1時間
撹拌した後、4℃で一晩撹拌した。不溶物をろ別し、溶
媒を溜去した。残渣に、酢酸エチルと水を加え、これ
に、1N H2SO4水溶液50mLを加えた後、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水、4%
NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した
後、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィー(6cmφ,30cm、ヘキサン:
酢酸エチル=10:1…3:1)で精製した。石油エー
テルから結晶化して無色結晶を得た。 収量14.9g(収率87.2%) m.p. 71.0-72.5℃ Rf1 0.80 Rf2 0.88 [α]D 25-46.3°(c=1.02,DMF) 元素分析C243225Sとして 計算値:C,62.59;H,7.00;N,6.08 実験値:C,62.35;H,7.00;N,6.10 (2)Boc-D-Thg(2)-Leu-OPacの製造 (1)で合成したBoc-D-Thg(2)-Leu-OBzl 16.1g
(35.0mmole)をメタノール500mLに溶解
し、活性炭5gを加えて撹拌した。活性炭をろ別し、ろ
液にパラジウム黒1gを加えて、常温、常圧の水素気流
下、5時間撹拌した。触媒をろ別し、減圧下溶媒を約1
00mLまで濃縮した。これに、Cs2CO35.70g(1
7.5mmole)の水溶液50mLを10分間かけて
滴下し、さらに30分間撹拌した後、溶媒を溜去した。
残渣にDMF 100mLを加え、減圧下溶媒を溜去し
た。本操作を2回繰り返した。残渣にDMF 100m
Lを加えて溶解し、これに、氷冷下、臭化フェナシル
7.18g(35.0mmole)のDMF溶液50m
Lを10分間かけて滴下し、室温に戻して一晩撹拌し
た。溶媒を溜去し、残渣に、酢酸エチルと水を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、10%ク
エン酸水溶液、飽和食塩水、飽和NaHCO3水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を溜去した。
エーテル−石油エーテルから結晶化して、無色結晶を得
た。 収量14.9g(収率87.2%) m.p. 119.0-120.0℃ Rf1 0.79 Rf2 0.91 [α]D 25-50.2°(c=1.05,DMF) 元素分析C253226Sとして 計算値:C,61.46;H,6.60;N,5.73 実験値:C,61.43;H,6.63;N,5.85 (3)Boc-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-OPacの製造 (2)で合成したBoc-D-Thg(2)-Leu-OPac 14.7g
(30.0mmole)をジオキサン30mLに溶解
し、氷冷下、10N−HCl/ジオキサン50mLを加
え、15分間撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、エーテル
を加えて析出した沈澱物をろ取し、乾燥する。これをD
MF 160mLに溶かして氷冷し、ジイソプロピルエ
チルアミン5.30mL(30.36mmole)を加
えた。これに、Boc-Asp(OBzl)-ONB(Boc-Asp(OBzl)-OH
9.68g(30mmole)、HONB 5.91g
(33.0mmole)、DCC 6.81g(33.
0mmole)より調製)を加え一晩撹拌した。生成す
る不溶物をろ別した後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、これを水、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽
和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し
た後、溶媒を溜去した。残渣にエーテル−石油エーテル
を加え、沈澱物を得た。 収量20.31g(収率97.6%) m.p. 67.0-68.5℃ Rf1 0.61 Rf2 0.83 [α]D 25-52.0°(c=1.03,DMF) 元素分析C364339Sとして 計算値:C,62.32;H,6.25;N,6.06 実験値:C,62.34;H,6.36;N,6.20 (4)Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-O
Pacの製造 (III)で合成したBoc-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-OPac
20.1g(29.0mmole)をジオキサン30m
Lに溶解し、氷冷下、10N−HCl/ジオキサン15
0mLを加え、15分間撹拌した。溶媒を減圧下溜去
し、エーテルを加えて析出した沈澱物をろ取し、乾燥し
た。これをDMF 240mLに溶かして氷冷し、ジイ
ソプロピルエチルアミン5.05mL(29.0mmo
le)を加えた。これに、Boc-Asn(CH2CH2-Ind)-ONB(Bo
c-Asn(CH2CH2-Ind)-OH(Boc-Asn(NHCH2CH2-Ind)-OH・CHA
14.5g(30.45mmole)より調製)、H
ONB 5.72g(31.9mmole)、DCC
6.58g(31.9mmole)より調製)を加え一
晩撹拌した。生成する不溶物をろ別した後濃縮し、残渣
に酢酸エチル−エーテル(1:1)を加え、沈澱物を得
た。 収量26.68g(収率96.7%) m.p. 178.0-180.5℃ Rf1 0.38 Rf2 0.77 [α]D 25-44.8°(c=1.03,DMF) 元素分析C5058611Sとして 計算値:C,63.14;H,6.15;N,8.84 実験値:C,62.85;H,6.11;N,8.80 (5)Boc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-
Thg(2)-Leu-OPacの製造 (4)で合成したBoc-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OBzl)-D-Th
g(2)-Leu-OPac 24.7g(26.0mmole)をジ
オキサン25mLに溶解し、氷冷下、10N−HCl/
ジオキサン130mLを加え、15分間撹拌した。溶媒
を減圧下溜去し、エーテルを加えて析出した沈澱物をろ
取し、乾燥する。これをDMF 200mLに溶解し、
氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン4.53mL(2
6.0mmole)を加えた。これに、Boc-D-Asp(OBz
l)-ONB(Boc-D-Asp(OBzl)-OH 8.82g(27.3m
mole)、HONB 5.12g(28.6mmol
e)、DCC 5.90g(28.6mmole)より
調製)を加え一晩撹拌した。生成する不溶物をろ別した
後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、これを水、10
%クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和NaHCO3水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を溜去し
た。残渣に酢酸エチル−エーテルを加え、沈澱物を得
た。 収量25.82g(収率85.9%) m.p. 148.0-150.0℃ Rf1 0.54 Rf2 0.78 [α]D 25-38.9°(c=1.04,DMF) 元素分析C6169714Sとして 計算値:C,63.36;H,6.01;N,8.48 実験値:C,63.15;H,6.00;N,8.45 (6)Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OB
zl)-D-Thg(2)-Leu-OPacの合成 (5)で合成したBoc-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-As
p(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-OPac 25.44g(22.0m
mole)をジオキサン22mLに溶解し、氷冷下、1
0N−HCl/ジオキサン110mLを加え、15分間
撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、エーテルを加えて析出
した沈澱物をろ取し、乾燥した。これをDMF 200
mLに溶かして氷冷し、ジイソプロピルエチルアミン
3.83mL(22.0mmole)を加えた。これ
に、Boc-D-Trp-ONB(Boc-D-Trp-OH 6.70g(22.
0mmole)、HONB 4.34g(24.2mm
ole)、DCC 5.00g(24.2mmole)
より調製)を加え一晩撹拌した。生成する不溶物をろ別
した後濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、これを
水、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和NaHCO3
溶液、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒
を溜去した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィー(9.5cmφ,50cm、0.5%メタノ
ール−クロロホルム)で精製した。エーテル−石油エー
テルを加え、沈澱物を得た。 収量20.10g(収率68.0%) m.p. 172.0-173.5℃ Rf1 0.52 Rf2 0.77 [α]D 25-24.1°(c=1.05,DMF) 元素分析C7279915Sとして 計算値:C,64.41;H,5.93;N,9.39 実験値:C,64.35;H,5.99;N,9.22 (7)Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp(OB
zl)-D-Thg(2)-Leu-OHの合成 (6)で合成したBoc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-I
nd)-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-OPac 6.71g(5.0
0mmole)を90%酢酸水溶液500mLに溶解
し、Zn粉末16.33g(250.0mmole)を
加えて1時間撹拌した。Zn粉末をろ別し、ろ液を濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、10%クエン酸水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を
溜去した。残渣に、エーテルを加えて沈澱物を得た。 収量6.00g(収率98.0%) m.p. 120.0-122.0℃ Rf1 0.00 Rf2 0.67 [α]D 25-18.8°(c=1.03,DMF) 元素分析C6473914Sとして 計算値:C,62.78;H,6.01;N,10.30 実験値:C,62.66;H,5.96;N,10.06。
【0051】(8)Cyclo(-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-In
d)-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-)の製造 (7)で合成したBoc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-I
nd)-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-OH 5.82g(4.75
mmole)をDMF 80mLに溶解して氷冷し、H
ONB 1.70g(9.50mmole)、DCC
1.96g(9.50mmole)を加えて一晩撹拌し
た。生成する不溶物をろ別した後濃縮し、残渣にエーテ
ル−石油エーテルを加えて沈澱としてろ取した。これを
ジオキサン5mLに溶解し、氷冷下、10N−HCl/
ジオキサン50mLを加え、5分間撹拌した。濃縮し、
残渣にエーテルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。
これをDMF 100mLに溶かし、ジイソプロピルエ
チルアミン8.27mL(47.5mmole)を含む
DMF 900mL中に、30分かけて滴下し、更に一
晩撹拌した。溶媒を溜去し、残渣に蒸留水を加え沈澱物
としてろ取し、これをDMFに溶解し濃縮し、エーテル
を加え沈澱物としてろ取し、アセトニトリルで洗浄し、
乾燥させた。 収量4.75g(収率90.4%) (9)Cyclo(-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Le
u-D-Trp-)の製造 (8)で合成したCyclo(-D-Asp(OBzl)-Asn(CH2CH2-Ind)
-Asp(OBzl)-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-) 2.00g(1.8
1mmole)をDMF 100mLに溶解し、活性炭
1gを加えて撹拌した。活性炭をろ別し、ろ液にパラジ
ウム黒1gを加えて、常温、常圧の水素気流下、6時間
撹拌した。更にパラジウム黒1gを加えて、常温、常圧
の水素気流下、6時間撹拌した。触媒をろ別し、減圧下
溶媒を溜去しエーテルを加えて沈澱物を得た。 収量1.68g(収率quant.) このうち1.50gを逆相液体クロマトグラフィー(C
olumn:YMC−Pack R&D D−ODS−
5B(3cm×25cm)、Solvent:30%−
40%アセトニトリル(30min)/H2O(0.1
%TFA))で精製した。 収量1.11g LSIMS(M+H+)=926 (理論値)=92
6 (10)Cyclo(-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Le
u-D-Trp-)・2Naの製造 (9)で合成したCyclo(-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D
-Thg(2)-Leu-D-Trp-)3.00g(3.24mmol
e)をアセトニトリル60mLに懸濁し、炭酸ナトリウ
ム343.4mg(3.24mmole)の水溶液24
0mLに滴下し、室温で15分間撹拌後、0.1M炭酸
ナトリウム水溶液でpH7.0に合わせ、減圧下濃縮
し、蒸留水100mLに溶解し、凍結乾燥した。 収量2.80g。
【0052】実施例15〜52、57〜78、83〜8
7、91〜96 実施例1〜14の方法(A)、実施例53〜56と実施
例88〜90の方法(B)または実施例79〜82の方
法(C)に準じて以下の化合物を合成した。 実施例番号 15 cyclo[-D-Asp-D-Ala-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=714 (理論値)=714 16 cyclo[-D-Asp-Asp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=758 (理論値)=758 17 cyclo[-D-Asp-Val-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=742 (理論値)=742 18 cyclo[-D-Asp-Leu-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=756 (理論値)=756 19 cyclo[-D-Asp-Phe-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=790 (理論値)=790 20 cyclo[-D-Asp-Ser(Bzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=820 (理論値)=820 21 cyclo[-D-Asp-Thr(Bzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=834 (理論値)=834 22 cyclo[-D-Asp-Trp(For)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=857 (理論値)=857 23 cyclo[-D-Asp-Nal(1)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=840 (理論値)=840 24 cyclo[-D-Asp-D-Pro-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=740 (理論値)=740 25 cyclo[-D-Asp-Azc-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=725 (理論値)=725 26 cyclo[-D-Asp-Pip-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=753 (理論値)=753 27 cyclo[-D-Asp-D-Asp-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=714 (理論値)=714 28 cyclo[-D-Asp-D-Glu-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=728 (理論値)=728 29 cyclo[-D-Asp-Asp-D-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=714 (理論値)=714 30 cyclo[-D-Asp-Asp-Pro-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=740 (理論値)=740 31 cyclo[-D-Asp-Asp-D-Pro-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=740 (理論値)=740 32 cyclo[-D-Asp-Asp-Leu-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=756 (理論値)=756 33 cyclo[-D-Asp-Asp-Trp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=829 (理論値)=829 34 cyclo[-D-Asp-Trp-Glu-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=844 (理論値)=844 35 cyclo[-D-Asp-Trp-Leu-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=828 (理論値)=828 36 cyclo[-D-Asp-Trp-Pro-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=811 (理論値)=811 37 cyclo[-D-Asp-Trp-Ser-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=801 (理論値)=801 38 cyclo[-D-Asp-Trp-Ser(Bzl)-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=892 (理論値)=892 39 cyclo[-D-Asp-Ala-Asp-D-tLeu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=714 (理論値)=714 40 cyclo[-D-Glu-Ala-Gly-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=670 (理論値)=670 41 cyclo[-D-Glu-Ala-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=728 (理論値)=728 42 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp(For)-] (A) LSIMS(M+H+)=857 (理論値)=857 43 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp(Ac)-] (A) LSIMS(M+H+)=871 (理論値)=871 44 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-Acpe-Leu-D-Trp-] (B) LSIMS(M+H+)=827 (理論値)=827 45 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Phg-Leu-D-Trp-] (B) LSIMS(M+H+)=849 (理論値)=849 46 cyclo[-D-Asp-Sar-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=714 (理論値)=714 47 cyclo[-D-Asp-N-MeLeu-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=770 (理論値)=770 48 cyclo[-D-Asp-N-MePhe-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=804 (理論値)=804 49 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp-] (B) LSIMS(M+H+)=855 (理論値)=855 50 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Thi-Leu-D-Trp-] (B) LSIMS(M+H+)=869 (理論値)=869 51 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-aIle-Leu-D-Trp-] (B) LSIMS(M+H+)=829 (理論値)=829 52 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Val-Leu-D-Trp-] (B) LSIMS(M+H+)=815 (理論値)=815 57 cyclo[-D-Asp-Ala-Asp-D-Leu-Phe-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=748 (理論値)=748 58 cyclo[-D-Asp-Ala-Asp-D-Leu-Trp-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=787 (理論値)=787 59 cyclo[-D-Glu-Gly-Ala-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=670 (理論値)=670 60 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Phe-Leu-D-Trp-] (B) LSIMS(M+H+)=863 (理論値)=863 61 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-Achx-Leu-D-Trp-] (B) LSIMS(M+H+)=841 (理論値)=841 62 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=861 (理論値)=861 63 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=875 (理論値)=875 64 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=914 (理論値)=914 65 cyclo[-D-Asp-Arg(Tos)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=953 (理論値)=953 66 cyclo[-D-Asp-Lys(Mtr)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=983 (理論値)=983 67 cyclo[-D-Asp-N-MeTrp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=843 (理論値)=843 68 cyclo[-D-Asp-Asn(Me・CH2CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=875 (理論値)=875 69 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CHMePh)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=875 (理論値)=875 70 cyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=902 (理論値)=902 71 cyclo[-D-Asp-Asp(R2)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=901 (理論値)=901 72 cyclo[-D-Asp-Asp(R3)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=859 (理論値)=859 73 cyclo[-D-Asp-Asp(R4)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=873 (理論値)=873 74 cyclo[-D-Asp-Asp(R5)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=887 (理論値)=887 75 cyclo[-D-Asp-Asp(R6)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=868 (理論値)=868 76 cyclo[-D-Asp-Glu(R3)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=873 (理論値)=873 77 cyclo[-D-Asp-Glu(R4)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=887 (理論値)=887 78 cyclo[-D-Asp-Glu(R5)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=901 (理論値)=901 83 cyclo[-D-Asp-His-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=780 (理論値)=780 84 cyclo[-D-Asp-His(Bom)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=900 (理論値)=900 85 cyclo[-D-Asp-His(Bzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=870 (理論値)=870 86 cyclo[-D-Asp-D,L-Tic-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=802 (理論値)=802 87 cyclo[-D-Asp-Tpr-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=758 (理論値)=758 91 cyclo[-D-Asp-Asp(Trp-NHEt)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=971 (理論値)=971 92 cyclo[-D-Asp-Asp(Trp-NHBzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=1033 (理論値)=1033 93 cyclo[-D-Asp-Asp(D-Trp-NHBzl)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=1033 (理論値)=1033 94 cyclo[-D-Asp-Asp(Trp-NHCH2CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] (C) LSIMS(M+H+)=1047 (理論値)=1047 95 cyclo[-D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp(Me)-] (A) LSIMS(M+H+)=843 (理論値)=843 96 cyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] (A) LSIMS(M+H+)=928 (理論値)=928。
【0053】実施例97〜134 上記の(A)(B)(C)のいずれかの方法に準じて以
下の化合物が合成できる。 実施例番号 97 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Phg-Leu-D-Trp-] 98 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp-] 99 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-Acbu-Leu-D-Trp-] 100 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-Acpe-Leu-D-Trp-] 101 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-Achx-Leu-D-Trp-] 102 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-Achp-Leu-D-Trp-] 103 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp(Me)-] 104 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp(For)-] 105 cyclo[-D-Cta-Trp-Asp-D-Val-Leu-D-Trp-] 106 cyclo[-D-Cta-Trp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 107 cyclo[-D-Cta-Trp-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 108 cyclo[-D-Cta-Trp-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp-] 109 cyclo[-D-Cta-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Val-Leu-D-Trp-] 110 cyclo[-D-Cta-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 111 cyclo[-D-Cta-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 112 cyclo[-D-Cta-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp-] 113 cyclo[-D-Cta-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp(Me)-] 114 cyclo[-D-Cta-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp(For)-] 115 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp-] 116 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Phg-Leu-D-Trp-] 117 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 118 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Val-Leu-D-Trp-] 119 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-aIle-Leu-D-Trp-] 120 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-tLeu-Leu-D-Trp-] 121 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp(Me)-] 122 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp(Me)-] 123 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp(For)-] 124 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp(For)-] 125 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2CH2Ph)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 126 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2CH2Ph)-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp-] 127 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 128 cyclo[-D-Asp-Gln(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp-] 129 cyclo[-D-Cta-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 130 cyclo[-D-Cta-Gln(CH2Ph)-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp-] 131 cyclo[-D-Cta-Gln(CH2CH2Ph)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 132 cyclo[-D-Cta-Gln(CH2CH2Ph)-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp-] 133 cyclo[-D-Cta-Gln(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 134 cyclo[-D-Cta-Gln(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Thg(3)-Leu-D-Trp-] 135 cyclo[-D-Asp-Asn(CH2CH2-Ind)-Asp-D-Val-Leu-D-Trp-] 136 cyclo[-D-Asp-Asp(R7)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 137 cyclo[-D-Asp-Asp(R8)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 138 cyclo[-D-Asp-Asp(R9)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 139 cyclo[-D-Asp-Asp(R10)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 140 cyclo[-D-Asp-Asp(R11)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 141 cyclo[-D-Asp-Asp(R12)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 142 cyclo[-D-Asp-Asp(R13)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 143 cyclo[-D-Asp-Asp(R14)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 144 cyclo[-D-Asp-Asp(R15)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 145 cyclo[-D-Asp-Asp(R16)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 146 cyclo[-D-Cta-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 147 cyclo[-D-Cta-Asp(R7)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 148 cyclo[-D-Cta-Asp(R8)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 149 cyclo[-D-Cta-Asp(R9)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 150 cyclo[-D-Cta-Asp(R10)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 151 cyclo[-D-Cta-Asp(R11)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 152 cyclo[-D-Cta-Asp(R12)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 153 cyclo[-D-Cta-Asp(R13)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 154 cyclo[-D-Cta-Asp(R14)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 155 cyclo[-D-Cta-Asp(R15)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 156 cyclo[-D-Cta-Asp(R16)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-] 157 cyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 158 cyclo[-D-Asp-Asp(R7)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 159 cyclo[-D-Asp-Asp(R8)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 160 cyclo[-D-Asp-Asp(R9)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 161 cyclo[-D-Asp-Asp(R10)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 162 cyclo[-D-Asp-Asp(R11)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 163 cyclo[-D-Asp-Asp(R12)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 164 cyclo[-D-Asp-Asp(R13)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 165 cyclo[-D-Asp-Asp(R14)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 166 cyclo[-D-Asp-Asp(R15)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 167 cyclo[-D-Asp-Asp(R16)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 168 cyclo[-D-Cta-Asp(R1)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 169 cyclo[-D-Cta-Asp(R7)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 170 cyclo[-D-Cta-Asp(R8)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 171 cyclo[-D-Cta-Asp(R9)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 172 cyclo[-D-Cta-Asp(R10)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 173 cyclo[-D-Cta-Asp(R11)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 174 cyclo[-D-Cta-Asp(R12)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 175 cyclo[-D-Cta-Asp(R13)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 176 cyclo[-D-Cta-Asp(R14)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 177 cyclo[-D-Cta-Asp(R15)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 178 cyclo[-D-Cta-Asp(R16)-Asp-D-Cpg-Leu-D-Trp-] 179 cyclo[-D-Asp-Asp(R7)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 180 cyclo[-D-Asp-Asp(R8)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 181 cyclo[-D-Asp-Asp(R9)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 182 cyclo[-D-Asp-Asp(R10)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 183 cyclo[-D-Asp-Asp(R11)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 184 cyclo[-D-Asp-Asp(R12)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 185 cyclo[-D-Asp-Asp(R13)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 186 cyclo[-D-Asp-Asp(R14)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 187 cyclo[-D-Asp-Asp(R15)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 188 cyclo[-D-Asp-Asp(R16)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 189 cyclo[-D-Cta-Asp(R1)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 190 cyclo[-D-Cta-Asp(R7)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 191 cyclo[-D-Cta-Asp(R8)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 192 cyclo[-D-Cta-Asp(R9)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 193 cyclo[-D-Cta-Asp(R10)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 194 cyclo[-D-Cta-Asp(R11)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 195 cyclo[-D-Cta-Asp(R12)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 196 cyclo[-D-Cta-Asp(R13)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 197 cyclo[-D-Cta-Asp(R14)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 198 cyclo[-D-Cta-Asp(R15)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 199 cyclo[-D-Cta-Asp(R16)-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp-] 200 cyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thi-Leu-D-Trp-] 201 cyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Phe-Leu-D-Trp-] 202 cyclo[-D-Cta-Asp(R1)-Asp-D-Thi-Leu-D-Trp-] 203 cyclo[-D-Cta-Asp(R1)-Asp-D-Phe-Leu-D-Trp-] 上記式中、R1からR16までは次のような基を表わすもの
である。
【0054】
【化4】
【0055】
【化5】
【0056】試験例1 受容体結合アッセイ(1)・・・
ETA受容体結合活性 ブタの心臓より調製した膜画分をアッセイ用緩衝液を用
いて0.15mg/mlに希釈し、これを100μlずつアッセイチ
ューブに分注しアッセイに用いた。 この膜画分懸濁液
に、5nMの放射性ヨードで標識したエンドセリン-1溶
液を2μl、さらに被検ペプチド溶液を3μl加えて、1
時間25℃で保温した。 次に膜画分懸濁液を氷冷したア
ッセイ用緩衝液900μlで希釈したのち、12,000×gで10
分間遠心して上清と沈渣に分離した。 沈渣には細胞膜
とこれに埋め込まれたエンドセリン受容体A(ETA
が含まれ、この受容体に結合した放射性ヨード標識エン
ドセリンも沈渣に回収される。 従って、この沈渣の放
射性ヨードをガンマ線計測機により測定することによ
り、エンドセリン受容体A(ETA)に結合した放射性
ヨード標識エンドセリン量を定量した。 結果は以下の
表1に示すとおり。なお、対照化合物として特願平2-41
3,828に記載の環状ペンタペプチド cyclo[-D-Glu-Ala-D
-aIle-Leu-D-Trp-] を用いた。 表1のETAの数値は
この環状ペンタペプチドの受容体A結合活性を1.0とし
た比活性値である。 また、このペンタペプチドのET
A受容体結合活性(IC50)は2×10~6Mである。
【0057】試験例2 受容体結合アッセイ(2)・・・
ETB受容体結合活性 *1 ウシの脳より調製した膜画分をアッセイ用緩衝液を用い
て0.15mg/mlに希釈し、これを100μlずつアッセイチュ
ーブに分注しアッセイに用いた。 この膜画分懸濁液
に、5nMの放射性ヨードで標識したエンドセリン-1溶
液を2μl、さらに被検ペプチド溶液を3μl加えて、1
時間25℃で保温した。 次に膜画分懸濁液を氷冷したア
ッセイ用緩衝液900μlで希釈したのち、12,000×gで10
分間遠心して上清と沈渣に分離した。 沈渣には細胞膜
とこれに埋め込まれたエンドセリン受容体B(ETB
が含まれ、この受容体に結合した放射性ヨード標識エン
ドセリンも沈渣に回収される。 従って、この沈渣の放
射性ヨードをガンマ線計測機により測定することによ
り、エンドセリン受容体B(ETB)に結合した放射性
ヨード標識エンドセリン量を定量した。 結果は以下の
表1に示すとおり。 表1のETBの数値は実施例8の
化合物の受容体B結合活性を100とした比活性値であ
る。 なお、実施例8の化合物のETB受容体結合活性
(IC50)は3×10~6Mである。 同じアッセイによ
れば、ヨーロッパ公開特許436,189に記載の環状ペンタ
ペプチド cyclo[-D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp-] の比活
性値は5以下、上記の特願平2-413,828に記載の環状ペ
ンタペプチド cyclo[-D-Glu-Ala-D-aIle-Leu-D-Trp-]
の比活性値は1以下であった。
【0058】試験例2’ 受容体結合アッセイ(2’)・・
・ETB受容体結合活性 *2 ETB受容体結合活性はモルモット腎臓を用いても測定
した。腎臓は、モルモット(Std Hartrey、
雄、250g、日本SLC社製)を脳震盪させ頸動脈よ
り放血して犠牲にし、腎臓を取り出し、脂肪を取り除い
たものを使用した。腎臓を細断し、1個当り20mlの
20mM NaHCO3,0.1mMPMSF(Phe
nylmethylsulfonyl Fluolid
e),1mM EDTA(Ethylenediami
netetraaceticacid)を含む50mM
トリス塩酸緩衝液(pH7.4)中でポリトロン・ホモ
ゲナイザーを用いてホモゲナイズした。ホモゲナイズ
後、1,000gで15分遠心し、その上清を更に3
0,000gで20分遠心した。沈澱物を0.1mM
PMSF,1mM EDTAを含む50mMトリス塩酸
緩衝液(pH7.4)で2度洗浄し、粗レセプター膜画
分として−80度で保存し、必要に応じて下記の反応緩
衝液に懸濁して用いた。ラジオ・リガンドとして125
−エンドセリン−1(81.4TBq/mmol,Du
Pont社製、米国)を、740Bq添加し、粗膜画
分(2.1μg蛋白量)およびサンプルを加えた。非特
異的結合量は、1×10~7Mのエンドセリン−1を添加
して測定した。反応は0.2mlの反応緩衝液{0.1
mM PMSF,1mM EDTA,0.2% 牛血清
アルブミンを含む50mMトリス緩衝液(pH7.
4)}中で、37℃、90分間行った。反応後、セルハ
ーベスター(290PHD、ケンブリッヂ・テクノロジ
ー社製、英国)を用いて、グラスフィルター(GF/
B、ワットマン社製、米国)上に急速濾過して反応を止
め、50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)で3回洗
浄し、フィルター上に残存する放射活性をガンマ・カウ
ンターで測定した。結果は表1に示す通り。表1のET
Bの数値は実施例8の化合物の受容体B結合活性を10
0とした比活性値である。
【0059】試験例3 受容体結合アッセイ(3)・・・
NK2受容体結合阻害活性 Paul L. M. VAN Giersbergenら[Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA, 88 1661 (1991)]の方法を改変して用いた。
受容体はウシ第三胃[京都中央畜産副生物卸協同組合か
ら購入]の内壁から調製した。−80℃に保存したウシ第
三胃内壁を1cm角以下に裁断し、1Kg分当り3リットル
の120mM塩化ナトリウム、5mM塩化カリウム、0.02%B
SAと5%ショ糖を含む50mMトリス塩酸緩衝液(pH 7.4)
中でポリトロン・ホモゲナイザー[キネマチカ(Kinemati
ka)社製、ドイツ国]を用いて粉砕し、1,000×gで10分間
遠心した。 上清を更に45,000×gで20分間遠心した。
沈渣を200mlの300mM塩化カリウム、10mMエチレンジア
ミン四酢酸、0.1mMフェニルメチルスルホニウムフルオ
リドと0.02%BSAを含む50mMトリス塩酸緩衝液(pH 7.
4)中に懸濁し、氷冷下に60分間緩やかに撹拌した。 懸
濁液を45,000×gで20分間遠心し、沈渣を200mlの50mMト
リス塩酸緩衝液(pH 7.4)で洗浄し、受容体標品として凍
結(−40℃)保存した。
【0060】この標品を0.7mg/mlの蛋白濃度になるよう
に反応緩衝液[50mMトリス緩衝液(pH7.4)、0.02%ウシ血
清アルブミン、4mM塩化マンガン]に懸濁し、100μl容
量を反応に使用した。 サンプルと125I−NKA[0.61
KBq、125I−ニューロキニンA(Neurokinin A)、81.4T
Bq/m mole、デュポン/エヌイーエヌ リサーチ プロダク
ツ(Du Pont/NEN Research Products)社製、 米国]も加
え、0.2mlの反応緩衝液中で25℃、3時間反応させた。
反応後、セルハーベスター[型式 290PHD、 ケンブリッ
ジ テクノロジー社(Cambridge Technology Inc.)製、米
国]を用いて、グラスフィルター[GF/B、ワットマン
(Whatman)社製、米国]上に急速濾過して反応を停止し、
250μlの0.02%ウシ血清アルブミンを含む50mMトリス塩
酸緩衝液(pH 7.4)で3回洗浄し、フィルター上に残った
放射活性をガンマ・カウンターで測定した。 結果は以
下の表1に示すとおり。 なお、表1の数値はNK2受
容体結合阻害活性(IC50、単位 μM)の値である。
【0061】
【表1】
【0062】
【表2】
【0063】
【表3】
【0064】
【表4】
【0065】
【表5】
【0066】
【表6】
【0067】
【表7】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 37/02 ADU 8314−4C // C07K 99:00 (31)優先権主張番号 特願平4−111792 (32)優先日 平4(1992)4月30日 (33)優先権主張国 日本(JP)

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式 【化1】 [式中、XおよびYはそれぞれα-アミノ酸残基を、A
    はD-酸性-α-アミノ酸残基を、Bは中性-α-アミノ酸残
    基を、CはL-α-アミノ酸残基を、Dは芳香環基を有す
    るD-α-アミノ酸残基を示す]で表される環状ペプチド
    またはその塩。
  2. 【請求項2】XがL体である請求項1記載の環状ペプチ
    ドまたはその塩。
  3. 【請求項3】YがL体である請求項1記載の環状ペプチ
    ドまたはその塩。
  4. 【請求項4】AがD-グルタミン酸、D-アスパラギン酸、
    D-システイン酸およびD-β-(5-テトラゾニル)アラニン
    残基からなる群から選ばれるものである請求項1記載の
    環状ペプチドまたはその塩。
  5. 【請求項5】BがD体である請求項1記載の環状ペプチ
    ドまたはその塩。
  6. 【請求項6】Bが1-アミノシクロプロパン-1-カルボ
    ン酸、1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸、1-アミ
    ノシクロペンタン-1-カルボン酸、1-アミノシクロヘ
    キサン-1-カルボン酸および1-アミノシクロヘプタン-
    1-カルボン酸残基からなる群から選ばれるものである
    請求項1記載の環状ペプチドまたはその塩。
  7. 【請求項7】BがD-ロイシン、D-アロイソロイシン、D-
    ターシャリーロイシン、D-ガンマメチルロイシン、D-フ
    ェニルグリシン、D-2-チエニルグリシン、D-3-チエニ
    ルグリシン、D-2-シクロペンチルグリシン、D-フェニ
    ルアラニン、D-2-チエニルアラニン、D-3-チエニルア
    ラニン、D-バリン、D-2-フリルグリシンおよびD-3-フ
    リルグリシン残基からなる群から選ばれるものである請
    求項6記載の環状ペプチドまたはその塩。
  8. 【請求項8】CがL-ロイシン、L-イソロイシン、L-バリ
    ン、L-ノルロイシンおよび芳香族基を有するL-αアミノ
    酸残基からなる群から選ばれるものである請求項1記載
    の環状ペプチドまたはその塩。
  9. 【請求項9】CがL-ロイシン、L-フェニルアラニンおよ
    びL-トリプトファン残基からなる群から選ばれるもので
    ある請求項8記載の環状ペプチドまたはその塩。
  10. 【請求項10】DがD-トリプトファンもしくはその誘導
    体、D-1-ナフチルアラニン、D-2-ナフチルアラニン、
    D-ベンゾチエニルアラニン、D-4-ビスフェニルアラニ
    ンおよびD-ペンタメチルフェニルアラニン残基からなる
    群から選ばれるものである請求項1記載の環状ペプチド
    またはその塩。
  11. 【請求項11】D-トリプトファンの誘導体が、D-Nin-メ
    チルトリプトファン(inは上付き)、D-Nin-ホルミルト
    リプトファン(inは上付き)およびD-Nin-アセチルトリ
    プトファン(inは上付き)残基からなる群から選ばれる
    ものである請求項10記載の環状ペプチドまたはその
    塩。
  12. 【請求項12】AがD-アスパラギン酸残基;Xがトリプ
    トファン、L-(β-4-フェニルピペラジンアミド)アス
    パラギン酸、L-N(δ)-フェニルアセチルオルニチン
    (δは上付き、以下同様)、L-(N4-〔インドール-3-
    イル〕アセチル)オルニチン、L-(4−ベンジルオキ
    シ)プロリン、L-(N5-ベンジル)グルタミンもしくは
    L-(N(δ)-〔インドール-3-イル〕エチル)アスパラギ
    ン残基;YがL-ロイシン、L-アスパラギン酸もしくはL-
    O-ベンジルセリン残基;BがD-ロイシン、D-2-チエニ
    ルグリシンもしくはD-3-チエニルグリシン残基;Cが
    L-ロイシン残基;およびDがD-トリプトファン残基で
    ある、請求項1記載の環状ペプチドまたはその塩。
  13. 【請求項13】有効成分として請求項1記載の環状ペプ
    チドまたはその薬理学的に許容される塩を含有すること
    を特徴とする医薬組成物。
  14. 【請求項14】エンドセリン受容体拮抗剤である請求項
    13記載の医薬組成物。
  15. 【請求項15】NK2受容体拮抗剤である請求項13記
    載の医薬組成物。
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