JP4653840B2 - メタスチン誘導体およびその用途 - Google Patents
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Description
メタスチンは、癌転移抑制活性を有しており、癌(例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳腫瘍等)の予防・治療に有効であること、膵臓機能調節作用を有しており、膵臓疾患(例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等)の予防・治療にも有効であること、胎盤機能調節作用を有しており、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩異常の予防・治療に有効であることが報告されている(WO00/24890号、WO01/75104号、WO02/85399号)。
(1)式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2(式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、6−(アセチル−D−アルギニルアミノ)カプロイル、6−((R)−2,3−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、6−(D−ノルロイシルアミノ)カプロイル、4−(D−アルギニルアミノ)ブチリル、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、D−チロシル、アセチル−D−チロシル、ピログルタミル、3−(ピリジン−3−イル)プロピオニル、アジポイル、グリコロイル、6−アミノカプロイル、6−アセチルアミノカプロイル、4−[ビス−(2−ピリジルメチル)アミノメチル]ベンゾイル、4−ウレイドベンゾイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3は
i)α-アミノ基がメチル化されていてもよいAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるアミノ酸、
ii)Pro、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)及びlzcから選択される環状アミノ酸、
iii) D-Dap、D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、または
iv)結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンを示し、
XX10は2−ナフチルアラニン、2−チエニルアラニン、チロシン、置換されていてもよいフェニルアラニン、置換されていてもよいトリフトファンを示す)で表わされるメタスチン誘導体またはその塩;
(2)式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2(式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、6−(アセチル−D−アルギニルアミノ)カプロイル、6−((R)−2,3−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、6−(D−ノルロイシルアミノ)カプロイル、4−(D−アルギニルアミノ)ブチリル、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、D−チロシル、アセチル−D−チロシル、ピログルタミル、3−(ピリジン−3−イル)プロピオニル、アジポイル、グリコロイル、6−アミノカプロイル、6−アセチルアミノカプロイル、4-[ビス-(2-ピリジルメチル)アミノメチル]ベンゾイル、4-ウレイドベンゾイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4)、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Izc、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-アラニン、DL-Ala(Pip)、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)またはD-Pheを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)、D-ArgまたはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、2−ナフチルアラニン、2−チエニルアラニン、チロシンまたは4−フルオロフェニルアラニンを示す)で表わされるメタスチン誘導体またはその塩;
(3)式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2(式中、XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、6−(アセチル−D−アルギニルアミノ)カプロイル、6−((R)−2,3−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、6−(D−ノルロイシルアミノ)カプロイル、4−(D−アルギニルアミノ)ブチリル、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、D−チロシル、アセチル−D−チロシル、ピログルタミル、3−(ピリジン−3−イル)プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは6−アミノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-AlaまたはD-Thrを示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl) またはD-Pheを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、NvaまたはValを示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、2−ナフチルアラニン、2−チエニルアラニン、チロシンまたは4−フルオロフェニルアラニンを示す)で表わされるメタスチン誘導体またはその塩;
(4)式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2(式中、XX0はホルミル、C1-12アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、6−(アセチル−D−アルギニルアミノ)カプロイル、6−((R)−2,3−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、6−(D−ノルロイシルアミノ)カプロイル、4−(D−アルギニルアミノ)ブチリル、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、D−チロシル、アセチル−D−チロシル、ピログルタミル、3−(ピリジン−3−イル)プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは6−アミノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギンまたは2,4-ジアミノブタン酸を示し、
XX5はSer、ThrまたはValを示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)またはPhe(4Cl)を示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、NvaまたはValを示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、2−ナフチルアラニン、2−チエニルアラニン、チロシンまたは4−フルオロフェニルアラニンを示す)で表わされるメタスチン誘導体またはその塩;
(5)式中、
XX0はC1-12アルカノイル、6−アミノカプロイル、6−アセチルアミノカプロイル、グリコロイル、4−[ビス−(2−ピリジルメチル)アミノメチル]ベンゾイル、4−ウレイドベンゾイル、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、ピログルタミルを示し、
XX2はD-Tyr、Tyrまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4) D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Gly、Aib、Abz(2)、Sar、Izc、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-アラニン、DL-Ala(Pip)、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はThr、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)またはD-Pheを示し、
XX8はLeuまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArg、Arg(Me)またはD-Argを示し、
XX10はTrpを示す、上記(1)記載のメタスチン誘導体またはその塩;
(6)
式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2(式中、
XX0はホルミル、C1-6アルカノイルまたはグリコロイルを示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Hyp(Bzl)、cisHypまたはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSer、ThrまたはAlaを示し、
XX6はPhe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)またはerythro-Ser(3Phenyl)を示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す)で表わされる上記(1)記載のメタスチン誘導体またはその塩;
(7)Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2(化合物番号708)、
Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号709)、
Decanoyl-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号710)、
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号712)、
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号713)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号714)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号715)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号716)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号717)、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号718)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号719)、
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号720)、
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号721)、
Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号722)
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号723)、
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号724)、
Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号725)
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号726)
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号727)、
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号728)
Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号730)
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号731)
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号732)、
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号734)、
Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号735)、
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号736)、
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号737)、
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号738)、
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号739)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号740)、
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号742)、
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号743)、
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号744)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号745)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号746)、
Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号747)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号748)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号749)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号750)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号754)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号755)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号756)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号757)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号758)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号759)、
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号760)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号763)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号764)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号765)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号766)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号767)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号768)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号769)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号770)、
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号771)、
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号772)、
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号773)、
Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号774)、
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号775)、
Glycoloyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号776)
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号777)、
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号780)、
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号781)、
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号782)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号783)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号784)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号785)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号786)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号787)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号788)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号789)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号790)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号791)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号794)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2(化合物番号797)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号800)、
4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号801)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号809)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号810)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号813)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号814)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号815)、
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号816)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号843)、
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号844)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号845)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号846)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号856)、
4-Ureidobenzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号860)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号861)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号862)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号863)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号864)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号868)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号870)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号872)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号874)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号877)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-erythro-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号882)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号886)、
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号887)、
3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号888)、
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号889)、
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号896)、
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号897)、
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号899)
またはこれらの塩;
(8)Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号714)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号715)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号716)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号717)、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号718)、
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号720)、
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号721)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号723)、
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号724)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号726)
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号727)、
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号732)、
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号738)、
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号739)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号740)、
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号742)、
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号743)、
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号744)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号745)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号746)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号748)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号749)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号750)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号754)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号755)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号756)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号757)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号758)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号759)、
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号760)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号763)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号764)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号765)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号766)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号767)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号768)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号769)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号770)、
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号771)、
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号772)、
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号773)、
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号775)、
Glycoloyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号776)、
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号780)、
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号781)、
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号782)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号783)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号784)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号785)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号786)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号787)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号788)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号789)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号790)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号791)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号794)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2(化合物番号797)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号800)、
4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号801)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号809)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号810)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号813)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号814)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号815)、
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号816)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号843)、
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号844)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号845)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号846)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号856)、
4-Ureidobenzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号860)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号861)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号862)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号863)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号864)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号868)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号870)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号872)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号874)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号877)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-erythro-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号882)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号886)、
3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号888)、
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号896)、
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号897)、
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号899)またはこれらの塩;
(9)上記(1)記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ;
(10)上記(7)記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ;
(11)上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
(12)癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤である上記(11)記載の医薬;
(13)癌の予防・治療剤である上記(11)記載の医薬;
(14)胎盤機能調節剤である上記(11)記載の医薬;
(15)絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤である上記(11)記載の医薬;
(16)性腺機能改善剤である上記(11)記載の医薬;
(17)ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤である上記(11)記載の医薬;
(18)排卵誘発または促進剤である上記(11)記載の医薬;
(19)性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤である上記(11)記載の医薬;
(20)アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤である上記(11)記載の医薬;
(21)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌転移抑制または癌増殖抑制方法;
(22)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法;
(23)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする胎盤機能調節方法;
(24)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療方法;
(25)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする性腺機能改善方法;
(26)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療方法;
(27)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする排卵誘発または促進方法;
(28)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする性腺刺激ホルモン分泌促進方法または性ホルモン分泌促進方法;
(29)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療方法;
(30)性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤である上記(11)記載の医薬;
(31)配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T175(メタスチン受容体)蛋白質のダウン・レギュレーション剤である上記(11)記載の医薬;
(32)ホルモン依存性癌の予防・治療剤である上記(30)または(31)記載の医薬;
(33)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンをダウン・レギュレートする方法;
(34)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T175(メタスチン受容体)蛋白質をダウン・レギュレートする方法;
(35)哺乳動物に対して、上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするホルモン依存性癌の予防・治療方法
;等を提供する。
(36)癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤を製造するための上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
(37)癌の予防・治療剤を製造するための上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
(38)胎盤機能調節剤を製造するための上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
(39)絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤を製造するための上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
(40)性腺機能改善剤を製造するための上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
(41)ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤を製造するための上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
(42)排卵誘発または促進剤を製造するための上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
(43)性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤を製造するための上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
(44)アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤を製造するための上記(1)ないし(8)記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用;
等も提供する。
ここで、MS10のN末端のTyrの位置を1位、C末端のPheの位置を10位と数える。
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
例えば、des(1)-MS10は、MS10のN末端(1位)のTyrを欠失させたペプチドであることを意味する。
例えば、des(1-3)-Fmoc-MS10は、MS10のN末端(1〜3位)のTyr-Asn-Trpを欠失させ、4位のAsnのアミノ基にFmocを修飾したペプチドであることを意味する。
例えば、化合物番号708のdes(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trp10]MS10は、MS10のアミノ末端をAcで修飾し、N末端(1位)のTyrを欠失させ、2位のAsnをD-Tyrに置換し、3位のTrpをD-Trpに置換し、5位のSerをThrに置換し、7位のGlyをAzaGlyに置換し、9位のArgをD-Argに置換し、10位のPheをTrpに置換したペプチド、即ち、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2であることを意味する。
式「XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2」のXX0、XX2、XX3、XX4、XX5、XX6、AzaGly、XX8、XX9、XX10及びNH2の間の結合手「−」は、それぞれ下記の意味を表す。
式「XX0-XX1」の結合手「−」は、XX0で表される基と、XX2に含まれるアミノ基(α位のアミノ基)との間の結合を示す。より具体的には、式「XX0-XX2」は、XX2に含まれるアミノ基(NH2)中の水素原子が、XX0で表される基で置換されていることを示す。
式「XX2-XX3」の結合手「−」は、XX2に含まれるカルボキシル基(α位のカルボキシル基)と、XX3中のアミノ基(α位のアミノ基)とがアミド結合していることを示す。式「XX3-XX4」、「XX4-XX5」、「XX5-XX6」、「XX8-XX9」および「XX9-XX10」の結合手「−」も、前記と同様の意味を表す。
式「XX6-AzaGly」の結合手「−」は、XX6中のカルボキシル基(α位のカルボキシル基)と、AzaGly〔アザグリシン〕中のアミノ基とがアミド結合していることを示す。
式「AzaGly-XX8」の結合手「−」は、AzaGly中のカルボキシル基と、XX8中のアミノ基(α位のアミノ基)とがアミド結合していることを示す。
式「XX10-NH2」の結合手「−」は、XX10に含まれるカルボキシル基(α位のカルボキシル基)と、−NH2との間の結合を示す。より具体的には、式「XX10-NH2」は、XX10に含まれるカルボキシル基(−COOH)中の−OHが、−NH2で置換されていることを示す。
XX2、XX3、XX4または/およびXX5が結合手「−」を示す場合、これらの結合手「−」も上記したのと同様の意味を表す。
これらの結合手の具体的な例としては、後述する表1Bに示す構造式に示される結合などが挙げられる。
ここで、Aze(2)は 〔アゼチジン-2-カルボン酸〕を 、Aze(3)は 〔アゼチジン-3-カルボン酸〕を、Pic(2)は 〔ピペコリン酸〕を、Pic(3)は 〔3-ピペリジンカルボン酸〕を 、D-Dapは〔D−2,3−ジアミノプロピオン酸〕を、D-Pya(4)は〔4-ピリジル-D-アラニン〕を、Hypは〔トランス-4-ヒドロキシプロリン〕を、Thzは〔チオプロリン〕を、Aibは〔α-アミノイソブタン酸〕を、Abz(2)は 〔2-アミノ安息香酸〕を、Abz(3)は 〔3-アミノ安息香酸〕を、Izcは〔イミダゾリジン-2-カルボン酸〕を、DL-Ala(Pip)は〔DL-(4−ピペリジン−1−イル)アラニン〕、Pzc(2)は〔ピペラジン-2-カルボン酸〕を、Ornは〔オルニチン〕を、Tyr(PO3H2)は 〔O-ホスフォチロシン〕を、Pro(4NH2)は 〔4-アミノプロリン〕を、Hyp(Bzl)は 〔トランス-4-ベンジルオキシプロリン〕を、cisHypは〔シス-4-ヒドロキシプロリン〕を、Pro(4F) は〔トランス-4-フルオロプロリン〕を示す。
またここで、本明細書において、特に言及しない限り、アミノ酸は、L-アミノ酸であっても、D-アミノ酸であってもよい。アラニンは、α−アラニンであっても、β−アラニンであってもよい。XX3としては、好ましくは、D-Asp、D-Dap〔D-2,3-ジアミノプロピオン酸〕、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4)、D-NMeAla〔D-Nα-メチルアラニン〕、D-NMePhe〔D-Nα-メチルフェニルアラニン〕、Aze(2)、Aze(3)〔アゼチジン-3-カルボン酸〕、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Izc、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me) 〔3-メチルヒスチジン〕、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)または結合手を示し、より好ましくは、D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4) D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Gly、Aib、Abz(2)、Sar、Izc、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-アラニン、DL-Ala(Pip)、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)または結合手を示し、特に好ましくは、D-Gln、D-His、Aze(2)、Pic(2)、Hyp、Thz、Gly、Aib、D-NMeAla、Leu、Lys、Glu、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、D-NMePhe、Hyp(Bzl) 、cisHypまたはPro(4F)を示し、とりわけ好ましくは、Aze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Hyp(Bzl) 、cisHypまたはPro(4F)を示し、最も好ましくは、Hyp、Glu、Hyp(Bzl)またはPro(4F) を示す。XX3としては、D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)も好ましい。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルキル」の「C1-6アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC2-6アルケニル」の「C2-6アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−へキセン−1−イルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC2-6アルキニル」の「C2-6アルキニル」としては、例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−へキシン−1−イルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC3-8シクロアルキル」の「C3-8シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリール」の「C6-14アリール」としては、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキル」の「C7-16アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、2−ビフェニリルメチル、3−ビフェニリルメチル、4−ビフェニリルメチル)などが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルコキシ」の「C1-6アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリールオキシ」の「C6-14アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ」の「C7-16アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルキルチオ」の「C1-6アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリールチオ」の「C6-14アリールチオ」としては、例えばフェニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキルチオ」の「C7-16アラルキルチオ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
これら「C1-6アルコキシ−カルボニル」、「C1-6アルキル基」、「C2-6アルケニル」、「C2-6アルキニル」、「C1-6アルコキシ」、「C1-6アルキルチオ」、「C1-6アルキル−アミノ」、「C2-6アルケニル−アミノ」、「C2-6アルキニル−アミノ」、「C1-6アルコキシ−アミノ」、「C1-6アルキル−カルボニル」、「C1-6アルキルスルホニル」、「C1-6アルキルスルフィニル」、「C1-6アルキル−カルボニルアミノ」、「C1-6アルコキシ−カルボニルアミノ」、「C1-6アルキルスルホニルアミノ」、「C1-6アルキル−カルボニルオキシ」、「C1-6アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−C1-6アルキルカルバモイルオキシ」、「ジ−C1-6アルキルカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6-14アリールアミノ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−カルボニル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1-6アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、ジ−C1-6アルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)などから選ばれる1ないし5個の置換基が用いられる。
置換基A群の「C6-14アリールオキシ−カルボニル」、「C7-16アラルキルオキシ−カルボニル」、「C3-8シクロアルキル」、「C6-14アリール」、「C7-16アラルキル」、「C6-14アリールオキシ」、「C7-16アラルキルオキシ」、「C6-14アリールチオ」、「C7-16アラルキルチオ」、「C3-8シクロアルキル−アミノ」、「C6-14アリール−アミノ」、「C3-8シクロアルキル−カルボニル」、「C6-14アリール−カルボニル」、「C7-16アラルキル−カルボニル」、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環カルボニル」、「C6-14アリールスルホニル」、「C6-14アリールスルフィニル」、「C3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ」、「C6-14アリール−カルボニルアミノ」、「C6-14アリールスルホニルアミノ」、「C6-14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、上記した置換されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいC2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1-6アルキルカルバモイル、ジ−C1-6アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバモイルなどから選ばれる1ないし5個の置換基が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、上記した置換されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいC2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC6-14アリール、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいC6-14アリールチオ、上記した置換されていてもよいC7-16アラルキルチオ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいC6-14アリールスルフィニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1-6アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバモイルなどで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(単環、2環または3環式)複素環基、好ましくは(i)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基、(ii)5ないし10員非芳香族複素環基または(iii)7ないし10員複素架橋環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価の基などが用いられ、なかでも5員芳香族複素環基が好ましく用いられる。具体的には、例えばチエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)、ピラジニル、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル)、インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル)、2−ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[b]フラニル(例、、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル)などの芳香族複素環基、例えばピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例、2−オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよい複素環基などで置換されていてもよいカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えばカルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1-6アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、ジ−C1-6アルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、C1-6アルキル(C1-6アルコキシ)カルバモイル(例、メチル(メトキシ)カルバモイル、エチル(メトキシ)カルバモイル)、モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)、5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル)などが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、上記した置換されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいC2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC6-14アリール、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC6-14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル)などから選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいアミノが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルキル」の「C1-6アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC2-6アルケニル」の「C2-6アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−へキセン−1−イルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC2-6アルキニル」の「C2-6アルキニル」としては、例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−へキシン−1−イルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC3-8シクロアルキル」の「C3-8シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリール」の「C6-14アリール」としては、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキル」の「C7-16アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、2−ビフェニリルメチル、3−ビフェニリルメチル、4−ビフェニリルメチル)などが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルコキシ」の「C1-6アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリールオキシ」の「C6-14アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ」の「C7-16アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルキルチオ」の「C1-6アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリールチオ」の「C6-14アリールチオ」としては、例えばフェニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキルチオ」の「C7-16アラルキルチオ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
これら「C1-6アルコキシ−カルボニル」、「C1-6アルキル基」、「C2-6アルケニル」、「C2-6アルキニル」、「C1-6アルコキシ」、「C1-6アルキルチオ」、「C1-6アルキル−アミノ」、「C2-6アルケニル−アミノ」、「C2-6アルキニル−アミノ」、「C1-6アルコキシ−アミノ」、「C1-6アルキル−カルボニル」、「C1-6アルキルスルホニル」、「C1-6アルキルスルフィニル」、「C1-6アルキル−カルボニルアミノ」、「C1-6アルコキシ−カルボニルアミノ」、「C1-6アルキルスルホニルアミノ」、「C1-6アルキル−カルボニルオキシ」、「C1-6アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−C1-6アルキルカルバモイルオキシ」、「ジ−C1-6アルキルカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C6-14アリールアミノ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−カルボニル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1-6アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、ジ−C1-6アルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)などから選ばれる1ないし5個の置換基が用いられる。
置換基A群の「C6-14アリールオキシ−カルボニル」、「C7-16アラルキルオキシ−カルボニル」、「C3-8シクロアルキル」、「C6-14アリール」、「C7-16アラルキル」、「C6-14アリールオキシ」、「C7-16アラルキルオキシ」、「C6-14アリールチオ」、「C7-16アラルキルチオ」、C3-8シクロアルキル−アミノ、C6-14アリール−アミノ、「C3-8シクロアルキル−カルボニル」、「C6-14アリール−カルボニル」、「C7-16アラルキル−カルボニル」、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環カルボニル」、「C6-14アリールスルホニル」、「C6-14アリールスルフィニル」、「C3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ」、「C6-14アリール−カルボニルアミノ」、「C6-14アリールスルホニルアミノ」、「C6-14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、上記した置換されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいC2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1-6アルキルカルバモイル、ジ−C1-6アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバモイルなどから選ばれる1ないし5個の置換基が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、上記した置換されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいC2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC6-14アリール、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいC6-14アリールチオ、上記した置換されていてもよいC7-16アラルキルチオ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいC6-14アリールスルフィニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1-6アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバモイルなどで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(単環、2環または3環式)複素環基、好ましくは(i)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基、(ii)5ないし10員非芳香族複素環基または(iii)7ないし10員複素架橋環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価の基などが用いられ、なかでも5員芳香族複素環基が好ましく用いられる。具体的には、例えばチエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)、ピラジニル、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル)、インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル)、2−ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[b]フラニル(例、、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル)などの芳香族複素環基、例えばピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例、2−オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC6-14アリール、置換されていてもよい複素環基などで置換されていてもよいカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えばカルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1-6アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、ジ−C1-6アルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、C1-6アルキル(C1-6アルコキシ)カルバモイル(例、メチル(メトキシ)カルバモイル、エチル(メトキシ)カルバモイル)、モノ−またはジ−C6-14アリールカルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−5ないし7員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)、5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル)などが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、上記した置換されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいC2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC6-14アリール、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC6-14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル)などから選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいアミノが用いられる。
式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2(式中、
XX0はホルミル、C1-6アルカノイルまたはグリコロイルを示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Hyp(Bzl)またはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSer、ThrまたはAlaを示し、
XX6はPhe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)またはPhe(4Cl)を示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す)で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2(式中、
XX0はアセチルまたはグリコロイル(好ましくはアセチル)を示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、Glu、Hyp(Bzl)またはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し
XX6は、Phe、Cha、Phe(3F)、またはPhe(4F)を示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はTrpを示す)で表わされるメタスチン誘導体またはその塩がある。
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2
化合物番号709:des(1-3)-Ac-[Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号710:des(1-3)-Decanoyl-[Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Decanoyl-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号712:des(1-2)-[Acp3, Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号713:des(1-2)-Ac-[Acp3, Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号714:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Asp(NHPen)4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号715:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Asp(NHcPr)4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号716:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Asp(NHBzl)4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号717:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号718:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Pya(4)3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号719:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,D-Pro5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号720:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aze(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号721:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pic(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号722:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pic(3)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号723:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号724:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Thz3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号725:des(1)-Ac-[D-Tyr2,NMeAla3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号726:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号727:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号728:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Abz(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号730:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aze(3)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号731:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Sar3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号732:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-NMeAla3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号734:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Izc3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号735:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Asp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号736:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Dap3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号737:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Ser3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号738:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Gln3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号739:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-His3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号740:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Dab4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号742:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Ala3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号743:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Leu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号744:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Ser3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号745:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号746:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号747:des(1)-Ac-[D-Tyr2,β-Ala3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号748:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号749:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号750:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号754:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号755:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号756:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号757:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号758:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号759:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号760:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pzc(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号763:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号764:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Trp3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号765:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号766:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Trp3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号767:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号768:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Trp3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号769:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号770:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号771:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Orn3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号772:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Thr3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号773:des(1)-Ac-[D-Tyr2,His(3Me)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号774:des(1)-Ac-[D-Tyr2,DL-Ala(Pip)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号775:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Tyr(PO3H2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号776:des(1)-Glycoloyl-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Glycoloyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号777:des(1-2)-Ac-[D-Tyr3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号780:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4NH2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号781:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp(Bzl)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号782:des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-NMePhe3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号783:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号784:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号785:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号786:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号787:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号788:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号789:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号790:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号791:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号794:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号797:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2
化合物番号800:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号801:
des(1-5)-4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号809:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,NMeSer5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号810:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Hyp5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号813:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gly5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号814:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Ala5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号815:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,D-Ala5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号816:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,His4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号843:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gln4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号844:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,D-Asn4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号845:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Cit4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号846:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,D-Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号856:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号860:des(1-5)-4-Ureidobenzoyl-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
4-Ureidobenzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号861:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Arg4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号862:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gly4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号863:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dap4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号864:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dab4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号868:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,αMePhe6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号870:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号872:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号874:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号877:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,threo-Ser(3Phenyl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号882:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,erythro-Ser(3Phenyl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-erythro-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号886:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Nva4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号887:des(1-2)-Ac-[Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号888:
des(1-2)-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-[Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号889:des(1-2)-[pGlu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号896:des(1)-Ac-[D-Tyr2,cisHyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号897:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号899:des(1)-Ac-[Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
メタスチン誘導体としては、とりわけ以下の化合物番号で示す化合物が好適である。
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号714)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号715)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号716)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号717)、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号718)、
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号720)、
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号721)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号723)、
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号724)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号726)
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号727)、
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号732)、
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号738)、
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号739)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号740)、
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号742)、
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号743)、
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号744)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号745)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号746)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号748)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号749)、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号750)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号754)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号755)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号756)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号757)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号758)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号759)、
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号760)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号763)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号764)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号765)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号766)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号767)、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号768)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号769)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号770)、
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号771)、
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号772)、
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号773)、
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号775)、
Glycoloyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号776)、
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号780)、
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号781)、
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号782)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号783)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号784)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号785)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号786)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号787)、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号788)、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号789)、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号790)、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号791)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号794)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2(化合物番号797)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号800)、
4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号801)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号809)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号810)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号813)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号814)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号815)、
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号816)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号843)、
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号844)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号845)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号846)、
化合物番号856:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号860:des(1-5)-4-Ureidobenzoyl-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
4-Ureidobenzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号861:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Arg4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号862:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gly4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号863:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dap4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号864:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dab4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号868:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,αMePhe6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号870:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号872:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号874:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号877:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,threo-Ser(3Phenyl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号882:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,erythro-Ser(3Phenyl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-erythro-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号886:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Nva4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号888:
des(1-2)-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-[Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号896:des(1)-Ac-[D-Tyr2,cisHyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号897:des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
または
化合物番号899:des(1)-Ac-[Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2。
また、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用を有しており、肥満、高脂血症、2型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療薬として有用である。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた性腺刺激ホルモン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性、排卵誘発または促進作用等を有し、低毒性で安全な、例えば、性腺機能改善剤、ホルモン依存性癌(例えば、前立腺癌、乳癌等)、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症、子宮筋腫等の予防・治療剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤、避妊薬または性ホルモン分泌促進剤などとして有用である。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、アルツハイマー病、軽度認知障害、自閉症などの予防・治療剤などとして有用である。
本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤;性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤;配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T175(メタスチン受容体)蛋白質のダウン・レギュレーション剤;ホルモン依存性癌(例、前立腺癌、乳癌など;なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など)の予防・治療剤;子宮内膜症の予防・治療剤;卵胞成熟阻害剤;性周期停止剤;子宮筋腫治療剤;思春期早発症治療剤;避妊薬などとして有用である。
また、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、免疫増強剤(骨髄移植後感染予防剤、癌対象免疫増強剤など);免疫賦活剤(胸腺の再生、胸腺の再増殖、T細胞の発育増強など);球脊髄性筋萎縮症の予防・治療剤;卵巣保護剤;良性前立腺肥大(BPH)の予防・治療剤;性同一性障害の予防・治療剤;体外受精(IVF)剤;などとして有用である。また、不妊症、性腺機能低下症、精子過少(減少)症、無精子症、無精液症、精子無力症、精子死滅症などの予防・治療剤などとしても有用である。さらに、ホルモン依存性疾患(例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍などの性ホルモン依存性癌など)、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、前記癌の術後再発、前記癌の転移、下垂体機能低下症、小人症(下垂体ホルモンの分泌不全に伴い、成長ホルモンの分泌が障害されている場合など)、更年期障害、不定愁訴、カルシウム・リン骨代謝障害等の性ホルモン依存性の疾患などとしても有用であり、避妊(もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症)などへの適用も可能である。
さらに、メタスチン自体またはメタスチンをコードするDNAなども、性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤;性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤;配列番号:9で示されるアミノ酸配列からなるヒトOT7T175(メタスチン受容体)蛋白質のダウン・レギュレーション剤;ホルモン依存性癌(例、前立腺癌、乳癌など;なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など)の予防・治療剤;子宮内膜症の予防・治療剤;卵胞成熟阻害剤;性周期停止剤;子宮筋腫治療剤;思春期早発症治療剤;避妊薬などとして有用である。
(1)M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis), Interscience Publishers, New York (1966年)
(2)SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York (1965年)
(3)泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株) (1975年)
(4)矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学IV、 205、(1977年)
(5)矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店
また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶などを組み合わせて本発明のペプチドを精製単離することができる。上記方法で得られるペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。
セリンおよびスレオニンの水酸基は、たとえばエステル化またはエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては例えばアセチル基などの低級(C2-4)アルカノイル基、ベンゾイル基などのアロイル基などの有機酸から誘導される基などが挙げられる。また、エーテル化に適する基としては、たとえばベンジル基、テトラヒドロピラニル基、tert-ブチル基、トリチル基(Trt)などである。
チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、たとえばBzl、 2,6-ジクロルベンジル、2−ニトロベンジル、Br-Z、tert-ブチルなどが挙げられる。
ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、Tos、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmocなどが挙げられる。
アルギニンのグアニジノ基の保護基としてはTos,Z, 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルフォニル(Mtr), p-メトキシベンゼンスルフォニル(MBS), 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルフォニル(Pmc), メシチレン-2-スルフォニル(Mts)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、Boc、Z、NO2などが挙げられる。
リジンの側鎖アミノ基の保護基としてはZ, Cl-Z, トリフルオロアセチル、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-ジメチル-2,6-ジオキソサイクロヘキシリデンエイル(Dde)などが挙げられる。
トリプトファンのインドリル保護基としてはフォルミル(For)、Z, Boc、Mts、Mtrなどが挙げられる。
アスパラギン、グルタミンの保護基としてはTrt, キサンチル(Xan)、 4,4’-ジメトキシベンズヒドリル(Mbh)、2,4,6-トリメトキシベンジル(Tmob)などが挙げられる。
本発明のメタスチン誘導体に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、本発明のメタスチン誘導体は、水和物または非水和物であってもよい。
本発明のメタスチン誘導体は同位元素(例、3H、14C、35S)等で標識されていてもよい。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
本発明のメタスチン誘導体のプロドラッグとしては、本発明のメタスチン誘導体のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化されたメタスチン誘導体(例えば、本発明のメタスチン誘導体のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化されたメタスチン誘導体等);本発明のメタスチン誘導体の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化されたメタスチン誘導体(例えば、本発明のメタスチン誘導体の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化されたメタスチン誘導体等);本発明のメタスチン誘導体のカルボキシ基がエステル化、アミド化されたメタスチン誘導体(例えば、本発明のメタスチン誘導体のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化されたメタスチン誘導体等);等が挙げられる。これらのメタスチン誘導体は自体公知の方法によって本発明のメタスチン誘導体から製造することができる。
また、本発明のメタスチン誘導体のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で本発明のメタスチン誘導体に変化するものであってもよい。
さらに、本発明の化合物は膵臓機能調節作用を有するため、膵臓機能調節剤として、種々の膵臓疾患(例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等)の治療・予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は胎盤機能調節作用を有するため、胎盤機能調節剤として、例えば、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防または治療剤などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用を有しているので、血糖上昇剤、膵グルカゴン分泌促進剤、尿生成促進剤として、例えば、肥満、高脂血症、2型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防または治療剤などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は、性腺刺激ホルモン(例、FSH、LHなど)分泌促進作用、性ホルモン〔例、アンドロゲン(例、テストステロン、アンドロステンジオンなど)、エストロゲン(例、エストラジオール、エストロンなど)、プロゲステロンなど〕分泌促進作用、性腺機能改善作用、排卵誘発または促進作用、性成熟作用などを有しているので、例えば、性腺機能改善剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤、ホルモン依存性癌〔例、前立腺癌、乳癌など〕、不妊症〔例、月経不順、月経困難症、無月経症、体重減少性無月経症、続発性無月経症、無排卵症、卵巣機能低下症、性腺機能低下症、精子形成障害、性機能低下症(例、インポテンスなど)、性器萎縮症、精巣萎縮症、精巣機能障害、無精子症、低アンドロゲン血症など〕、子宮内膜症、思春期早発症、子宮筋腫などの予防・治療剤として使用することができる。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグは、アルツハイマー病、軽度認知障害、自閉症などの予防・治療剤などとして有用である。
すなわち、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグやメタスチン自体またはメタスチンをコードするDNAなどを、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンの分泌が抑制されるのに十分な有効量を投与することにより、薬効を発揮させたい部位または組織において、必要量以上存在させるまたは必要量以上の活性を持続させることが可能となり、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑制作用を発揮させることが可能となる。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約0.01ないし約100重量%である。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に、癌患者(体重60kgとして)に対して、一日につき約0.01〜100mg、好ましくは約0.1〜50mg、より好ましくは約0.1〜20mgである。非経口的に投与する場合は、その1回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常、癌患者(体重60kgとして)に対して、一日につき約0.001〜30mg程度、好ましくは約0.01〜20mg程度、より好ましくは約0.01〜10mg程度を静脈注射により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、体重60kg当たりに換算した量を投与することができる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明の化合物と併用し得る薬物(以下、併用薬物と略記する場合がある)としては、例えば、癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤等の薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5−FU系薬剤(例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど)、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンなどが挙げられる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン(例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど)、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど)、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬(例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど)、抗アンドロゲン(例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど)、5α-レダクターゼ阻害薬(例、フィナステリド、エプリステリドなど)、副腎皮質ホルモン系薬剤(例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど)、アンドロゲン合成阻害薬(例、アビラテロンなど)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤(例、リアロゾールなど)などが挙げられ、なかでもLH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど)が好ましい。
該「免疫療法剤(BRM)」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾールなどが挙げられる。
(1)本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
また、本発明の化合物は、投薬直後からテストステロン値を去勢レベルにまで低下できるので、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど;好ましくは、リュープロレリン)などの併用薬物と本発明の化合物とを組み合わせて用いた場合、本発明の化合物の投薬直後からテストステロン値を去勢レベルにまで低下することができる。また、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど;好ましくは、リュープロレリン)などの併用薬物と本発明の化合物とを組み合わせることにより、ホルモン依存性の時期をより長期間にわたって維持できるので、より有利に用いることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種2種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または(および)上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴール等)、可溶剤(例、グリセリン、エタノール等)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウム等)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミン等)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖等)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等)などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000など)などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット(ローム社製、ドイツ,メタアクリル酸・アクリル酸共重合)および色素(例、ベンガラ,二酸化チタン等)などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社製,ドイツ)など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類(ダイナマイトノーベル社製,ドイツ)など〕、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔2〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤(例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤)などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム,カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム,マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は0.05〜50w/v%、好ましくは0.3〜20w/v%程度である。また安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の濃度は0.5〜50w/v%、好ましくは3〜20w/v%が好ましい。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤(アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等)、界面活性剤(ポリソルベート80、マクロゴール等)、可溶剤(グリセリン、エタノール等)、緩衝剤(リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤(塩化ナトリウム、塩化カリウム等)、分散剤(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン)、pH調節剤(塩酸、水酸化ナトリウム等)、保存剤(パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等)、溶解剤(濃グリセリン、メグルミン等)、溶解補助剤(プロピレングリコール、白糖等)、無痛化剤(ブドウ糖、ベンジルアルコール等)などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はpH調節剤の添加により2〜12好ましくは2.5〜8.0に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌,高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば100℃〜121℃の条件で5分〜30分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸/メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート/シンナモエチルメタクリレート/アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ(メタクリル酸アンヒドリド)、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットRS−100,RL−100,RS−30D,RL−30D,RL−PO,RS−PO(アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体)、オイドラギットNE−30D(メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体)などのオイドラギット類(ローム・ファーマ社)などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油(例、ラブリーワックス(フロイント産業)など)などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342等、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカボーフィル(carcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグツドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約30〜約90%(w/w)、好ましくは約35〜約80%(w/w)、さらに好ましくは約40〜75%(w/w)、膨潤性ポリマーの含有率は約3〜約30%(w/w)、好ましくは約3〜約15%(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約50%(w/w)以下、好ましくは約5〜約40%(w/w)、さらに好ましくは約5〜約35%(w/w)である。ここで上記%(w/w)は被膜剤液から溶媒(例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等)を除いた被膜剤組成物に対する重量%を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I.薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150〜2,000μm、さらに好ましくは約500〜約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約0.5〜約95%(w/w)、好ましくは約5.0〜約80%(w/w)、さらに好ましくは約30〜約70%(w/w)である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックF68、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール(例、メタノール、エタノールなど)等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約100μm〜約1,500μmであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約1〜約15%(w/w)、好ましくは約1〜約10%(w/w)、さらに好ましくは約2〜約8%(w/w)である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
II.核の被膜剤による被覆
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1〜約90%(w/w)、好ましくは約5〜約50%(w/w)、さらに好ましくは約5〜35%(w/w)である。
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比(水/有機溶媒:重量比)は、1〜100%の範囲で変化させることができ、好ましくは1〜約30%である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状(粒子状、丸剤、錠剤など)であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤(以下、賦形剤と略称することがある)を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース(旭化成(株)製、アビセルPH101など)、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、L−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約4.5〜約99.4w/w%、好ましくは約20〜約98.5w/w%、さらに好ましくは約30〜約97w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約0.5〜約95%、好ましくは約1〜約60%の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(五徳薬品製、ECG−505)、クロスカルメロースナトリウム(例えば、旭化成(株)製、アクジゾル)、クロスポビドン(例えば、BASF社製、コリドンCL)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学(株))、カルボキシメチルスターチ(松谷化学(株)、カルボキシメチルスターチナトリウム(木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン(旭化成(株)製、PCS)などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約0.05〜約30w/w%、好ましくは約0.5〜約15w/w%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤(例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤(例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸(例えば、アエロジル(日本アエロジル))、界面活性剤(例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など)、着色剤(例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤(例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機(畑鉄工所製)、流動層造粒機FD−5S(パウレック社製)等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤(例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)、口腔内崩壊フィルムであってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど)などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース(例、微結晶セルロースなど)が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム(例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム)、アルギン酸塩(例、アルギン酸ナトリウム)、セルロース誘導体(例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸(例、カーボマー)、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠(フィルム)に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー(好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー(例、ポリカルボフィル、カルボポール)を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ(好ましくは10〜1000ミクロン程度)にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類;アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質;多糖類;アルギン酸類;カルボキシメチルセルロース類;カラゲナン類;デキストラン類;ペクチン類;ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類;ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類;シクロデキストリンなどの環状糖類;リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類;グリシン、L−アラニン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒドロシキプロリン、L−イソロイシン、L−ロイシンならびにL−フェニルアラニンなどの炭素原子数が2から12までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その1種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、pH調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のFD&Cブルー2号ならびにFD&Cレッド40号などのFD&C染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なpH調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームKならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約0.1〜約50重量%、好ましくは約0.1〜約30重量%の本発明の化合物または併用薬物を含み、約1分〜約60分の間、好ましくは約1分〜約15分の間、より好ましくは約2分〜約5分の間に(水に)本発明の化合物または併用薬物の90%以上を溶解させることが可能な製剤(上記、舌下錠、バッカルなど)や、口腔内に入れられて1〜60秒以内に、好ましくは1〜30秒以内に、さらに好ましくは1〜10秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約10〜約99重量%、好ましくは約30〜約90重量%である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は0〜約30重量%である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約0.01〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約90重量%、好ましくは、約10〜約70重量%である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約0.1〜約50重量%、好ましくは約10〜約30重量%である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約30重量%、好ましくは約10〜約25重量%である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約0.1〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なる。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に、癌患者(体重60kgとして)に対して、一日につき約0.01〜100mg、好ましくは約0.1〜50mg、より好ましくは約0.1〜20mgである。非経口的に投与する場合は、その1回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常、癌患者(体重60kgとして)に対して、一日につき約0.001〜30mg程度、好ましくは約0.01〜20mg程度、より好ましくは約0.01〜10mg程度を静脈注射により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、体重60kg当たりに換算した量を投与することができる。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
本発明の医薬を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約0.001〜200mg/kgを経口投与し、約15分後に非経口投与製剤に製形された本発明の化合物 約0.005〜0.5mg/kgを1日量として非経口投与する。
ヒトメタスチンとしては、具体的には、配列番号:1で表されるアミノ酸配列において、N末端から第47〜54番目のアミノ酸配列を含有し、8乃至54個のアミノ酸残基からなるペプチドなどがあげられる。
「配列番号:1で表されるアミノ酸配列において、N末端から第47〜54番目のアミノ酸配列を含有し、8乃至54個のアミノ酸残基からなるペプチド」としては、配列番号:1で表されるアミノ酸配列において、N末端から第47〜54番目のアミノ酸配列を含有し、かつ8乃至54個のアミノ酸残基からなるペプチドであればいかなるものであってもよいが、生理活性(例えば、受容体結合活性、シグナル情報伝達作用、血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用など)が実質的に同じであることを意味する。具体的には、(i)配列番号:1で表されるアミノ酸配列で表されるペプチド、(ii)配列番号:1で表されるアミノ酸配列において、N末端から第47〜54番目のアミノ酸配列をC末端に有し、8乃至15個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられる。
より具体的には、ヒトメタスチンとしては、(i)配列番号:1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン54(1−54))、(ii)配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第40〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン15(40−54);配列番号:15)、(iii)配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第45〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン10(45−54);配列番号:16)、(iv)配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第46〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン9(46−54);配列番号:17)、(v)配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第47〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン8(47−54);配列番号:18)などが用いられる。
マウスメタスチン(A)としては、例えば、(i)配列番号:3で表されるアミノ酸配列のN末端から第134〜141番目のアミノ酸配列を含有し、8ないし52個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、(i)配列番号:3で表されるアミノ酸配列のN末端から第90〜141番目のアミノ酸配列からなるペプチド、(ii)配列番号:3で表されるアミノ酸配列のN末端から第132〜141番目のアミノ酸配列からなるペプチド、(iii)配列番号:3で表されるアミノ酸配列のN末端から第127〜141番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
マウスメタスチン(B)としては、例えば、配列番号:5で表されるアミノ酸配列のN末端から第138〜145番目のアミノ酸配列を含有し、8ないし52個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、配列番号:5で表されるアミノ酸配列のN末端から第94〜145番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
ラットメタスチンとしては、例えば、配列番号:7で表されるアミノ酸配列のN末端から第112〜119番目のアミノ酸配列を含有し、8ないし52個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、(i)配列番号:7で表されるアミノ酸配列のN末端から第68〜119番目のアミノ酸配列からなるペプチド、(ii)配列番号:7で表されるアミノ酸配列のN末端から第110〜119番目のアミノ酸配列からなるペプチド、(iii)配列番号:7で表されるアミノ酸配列のN末端から第105〜119番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
本明細書におけるメタスチンはペプチド標記の慣例に従って左端がN末端(アミノ末端)、右端がC末端(カルボキシル末端)である。配列番号:1で表されるペプチドのC末端は、カルボキシル基(−COOH)、カルボキシレート(−COO-)、アミド(−CONH2)またはエステル(−COOR)の何れであってもよい。エステルまたはアルキルアミドのRとしては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルもしくはn−ブチルなどのC1-6アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-8シクロアルキル基、フェニル、α−ナフチルなどのC6-12アリール基、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなどのフェニル−C1-2アルキル、もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−C1-2アルキルなどのC7-14アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などがあげられる。
さらに、メタスチンには、N末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基(例えば、ホルミル基、アセチルなどのC2-6アルカノイル基などのC1-6アシル基など)で保護されているもの、N端側が生体内で切断され生成したグルタミル基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基(例えば、−OH、−SH、−COOH、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など)が適当な保護基(例えば、ホルミル基、アセチルなどのC2-6アルカノイル基などのC1-6アシル基など)で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドなども含まれる。
本発明のメタスチンの塩としては、生理学的に許容される塩基(例えばアルカリ金属など)や酸(有機酸、無機酸)との塩が用いられるが、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては例えば無機酸(例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸)との塩、あるいは有機酸(例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸)との塩などが用いられる。
メタスチンをコードするDNAとしては、例えばWO00/24890号に記載のヒトメタスチンをコードするDNA、WO01/75104号に記載のマウスまたはラットメタスチンをコードするDNAなどが用いられる。
メタスチンをコードするDNAとしては、ゲノムDNA、ゲノムDNAライブラリー、前記した細胞・組織由来のcDNA、前記した細胞・組織由来のcDNAライブラリー、合成DNAのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、前記した細胞・組織よりtotalRNAまたはmRNA画分を調製したものを用いて直接Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction(以下、RT-PCR法と略称する)によって増幅することもできる。
ヒトメタスチン、マウスメタスチン前駆体(A)、マウスメタスチン前駆体(B)またはラットメタスチン前駆体をコードするDNAとしては、それぞれ配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6または配列番号:8で表わされる塩基配列を含有するDNA、または配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6または配列番号:8で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を有し、前記したヒトメタスチン、マウスメタスチン(A)、マウスメタスチン(B)またはラットメタスチンをコードするDNAを含有するDNAであれば何れのものでもよい。
配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6または配列番号:8で表わされる塩基配列とハイブリダイズできるDNAとしては、例えば、配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6または配列番号:8で表わされる塩基配列と約70%以上、好ましくは約80%以上、より好ましくは約90%以上、最も好ましくは約95%以上の相同性を有する塩基配列を含有するDNAなどが用いられる。
塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)を用い、以下の条件(期待値=10;ギャップを許す;フィルタリング=ON;マッチスコア=1;ミスマッチスコア=−3)にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレキュラー・クローニング(Molecular Cloning)2nd(J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989)に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約19〜40mM、好ましくは約19〜20mMで、温度が約50〜70℃、好ましくは約60〜65℃の条件を示す。特に、ナトリウム濃度が約19mMで温度が約65℃の場合が最も好ましい。
具体的には、配列番号:1で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチンをコードするDNAとしては、配列番号:2で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるヒトメタスチンをコードする塩基配列としては、配列番号:1のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号:2で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号:3で表わされるアミノ酸配列を含有するマウスメタスチン前駆体(A)をコードするDNAとしては、配列番号:4で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるマウスメタスチン(A)をコードする塩基配列としては、配列番号:3のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号:4で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号:5で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン前駆体(B)をコードするDNAとしては、配列番号:6で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるマウスメタスチン(B)をコードする塩基配列としては、配列番号:5のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号:6で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号:7で表わされるアミノ酸配列からなるラットメタスチン前駆体をコードするDNAとしては、配列番号:8で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるラットメタスチンをコードする塩基配列としては、配列番号:7のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号:8で表わされる塩基配列から選択すればよい。
より具体的には、配列番号:1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン54(1−54))をコードするDNAとしては、例えば、配列番号:2で表わされる塩基配列を含有するDNAなどが用いられる。
配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第40〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン15(40−54);配列番号:15)をコードするDNAとしては、例えば、配列番号:19で表わされる塩基配列を含有するDNAなどが用いられる。
配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第45〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン10(45−54);配列番号:16)をコードするDNAとしては、例えば、配列番号:20で表わされる塩基配列を含有するDNAなどが用いられる。
配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第46〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン9(46−54);配列番号:17)をコードするDNAとしては、例えば、配列番号:21で表わされる塩基配列を含有するDNAなどが用いられる。
配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN末端から第47〜54番目のアミノ酸配列からなるペプチド(ヒトメタスチン8(47−54);配列番号:18)をコードするDNAとしては、例えば、配列番号:22で表わされる塩基配列を含有するDNAなどが用いられる。
具体的には、メタスチン受容体としては、配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質などが用いられる。
配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列としては、例えば、配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列と約70%以上、好ましくは約80%以上、さらに好ましくは約90%以上、最も好ましくは約95%以上の相同性を有するアミノ酸配列などが挙げられる。
アミノ酸配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)を用い、以下の条件(期待値=10;ギャップを許す;マトリクス=BLOSUM62;フィルタリング=OFF)にて計算することができる。
配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質としては、例えば、配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有し、配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列からなるタンパク質と実質的に同質の活性を有する蛋白質などが好ましい。
リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性の測定は、自体公知の方法に準じて行なうことができるが、例えば、WO00/24890号やWO01/75104号に記載のリガンドの決定方法やスクリーニング方法に従って測定することができる。
メタスチン受容体がC末端以外にカルボキシル基(またはカルボキシレート)を有している場合、カルボキシル基がアミド化またはエステル化されているものも本発明のレセプター蛋白質に含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記したC末端のエステルなどが用いられる。
さらに、メタスチン受容体には、上記した蛋白質において、N末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基(例えば、ホルミル基、アセチルなどのC2-6アルカノイル基などのC1-6アシル基など)で保護されているもの、N端側が生体内で切断され生成したグルタミル基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基(例えば、−OH、−SH、−COOH、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など)が適当な保護基(例えば、ホルミル基、アセチルなどのC2-6アルカノイル基などのC1-6アシル基など)で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖蛋白質などの複合蛋白質なども含まれる。
具体的には、配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13で表わされるアミノ酸配列からなるメタスチン受容体の部分ペプチドとしては、疎水性プロット解析において細胞外領域(親水性(Hydrophilic)部位)であると分析された部分を含むペプチドである。また、疎水性(Hydrophobic)部位を一部に含むペプチドも同様に用いることができる。個々のドメインを個別に含むペプチドも用い得るが、複数のドメインを同時に含む部分のペプチドでも良い。
また、部分ペプチドは、上記アミノ酸配列中の1または2個以上(好ましくは、1〜10個程度、さらに好ましくは数個(1または2個))のアミノ酸が欠失し、または、そのアミノ酸配列に1または2個以上(好ましくは、1〜20個程度、より好ましくは1〜10個程度、さらに好ましくは数個(1または2個))のアミノ酸が付加し、または、そのアミノ酸配列中の1または2個以上(好ましくは、1〜10個程度、より好ましくは数個(1または2個))のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されていてもよい。
また、部分ペプチドは前記したメタスチン受容体のごとく、C末端がカルボキシル基(−COOH)、カルボキシレート(−COO-)、アミド(−CONH2)またはエステル(−COOR)の何れであってもよい。
さらに、部分ペプチドには、前記したメタスチン受容体と同様に、N末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基で保護されているもの、N端側が生体内で切断され生成したGlnがピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基が適当な保護基で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドなども含まれる。
メタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするDNAとしては、ゲノムDNA、ゲノムDNAライブラリー、前記した細胞・組織由来のcDNA、前記した細胞・組織由来のcDNAライブラリー、合成DNAのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、前記した細胞・組織よりtotalRNAまたはmRNA画分を調製したものを用いて直接Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction(以下、RT-PCR法と略称する)によって増幅することもできる。
具体的には、ヒトメタスチン受容体、マウスメタスチン受容体またはラットメタスチン受容体をコードするDNAとしては、それぞれ配列番号:10、配列番号:12または配列番号:14で表わされる塩基配列を含有するDNA、または配列番号:10、配列番号:12または配列番号:14で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を含有し、配列番号:10、配列番号:12または配列番号:14で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容体、マウスメタスチン受容体またはラットメタスチン受容体と実質的に同質の活性(例、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用など)を有する受容体をコードするDNAであれば何れのものでもよい。
配列番号:10、配列番号:12または配列番号:14で表わされる塩基配列とハイブリダイズできるDNAとしては、例えば、10、配列番号:12または配列番号:14で表わされる塩基配列と約70%以上、好ましくは約80%以上、より好ましくは約90%以上、最も好ましくは約95%以上の相同性を有する塩基配列を含有するDNAなどが用いられる。
塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)を用い、以下の条件(期待値=10;ギャップを許す;フィルタリング=ON;マッチスコア=1;ミスマッチスコア=−3)にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレキュラー・クローニング(Molecular Cloning)2nd(J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989)に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約19〜40mM、好ましくは約19〜20mMで、温度が約50〜70℃、好ましくは約60〜65℃の条件を示す。特に、ナトリウム濃度が約19mMで温度が約65℃の場合が最も好ましい。
より具体的には、配列番号:9で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容体をコードするDNAとしては、配列番号:10で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる。
配列番号:11で表わされるアミノ酸配列を含有するラットメタスチン受容体をコードするDNAとしては、配列番号:12で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる。
配列番号:13で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン受容体をコードするDNAとしては、配列番号:14で表わされる塩基配列からなるDNAが用いられる。
メタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩、およびメタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするDNAは、WO00/24890号またはWO01/75104号に記載されている方法で取得・製造することができる。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。%は、収率はmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
略名 和名
10Ψ,CSNH :10位C末端の-CONH2が-CSNH2に置換されていることを示す。
1Ψ2,CH2NH :1位と2位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
2Ψ3,CH2NH :2位と3位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
3Ψ4,CH2NH :3位と4位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
4Ψ5,CH2NH :4位と5位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,CSNH :6位と7位間の-CONH-結合が-CSNH-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,NHCO :6位と7位間の-CONH-結合が-NHCO-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,CH2NH :6位と7位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,CH2O :6位と7位間の-CONH-結合が-CH2O-結合に置換されていることを示す。
7Ψ8,CH2NH :7位と8位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
8Ψ9,CH2NH :8位と9位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
9Ψ10,CH2NH :9位と10位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
Abu :2-アミノブタン酸
Abz(2) :2-アミノ安息香酸
Abz(3) :3-アミノ安息香酸
Ac :アセチル
AcONB :N-アセトキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
Acp :6-アミノカプロン酸
AcOEt :酢酸エチル
AcOH :酢酸
Aib :α-アミノイソブタン酸
Ala(2-Qui) :2-キノリルアラニン
Ala(3-Bzt) :3-ベンゾチエニルアラニン
Ala(cPr) :シクロプロピルアラニン
Ala(Pip) :(4-ピペリジン-1-イル)アラニン
Alb :アルビジン(Albizziin)2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸
Ambz(4) :4-アミノメチルベンゾイル
Arg(Ac) :Nω-アセチルアルギニン
Arg(Boc2,Me) :Nω,ω'-ビス-tert-ブトキシカルボニル-Nω-メチルアルギニン
Arg(Et) :Nω-エチルアルギニン
Arg(Me) :Nω-メチルアルギニン
Arg(asyMe2)またはArg(Me2)asym :非対称-Nω,ω-ジメチルアルギニン
Arg(symMe2)またはArg(Me2)sym :対称-Nω,ω'-ジメチルアルギニン
Arg(NO2) :Nω-ニトロアルギニン
Arg(Pbf) :Nω-2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフランスルホニルアルギニン
Arg(n-Pr) :Nω-プロピルアルギニン
Arg(Tos) :Nω-トシルアルギニン
Asp(NHMe) :Nω-メチルアスパラギン
Asp(NMe2) :Nω,ω-ジメチルアスパラギン
Asp(NHPen) :Nω-ペンチルアスパラギン
Asp(NHcPr) :Nω-シクロプロピルアスパラギン
Asp(NHBzl) :Nω-ベンジルアスパラギン
AzaGly :アザグリシン
AzaPhe :アザフェニルアラニン
Aze(2) :アゼチジン-2-カルボン酸
Aze(3) :アゼチジン-3-カルボン酸
β-Ala :ベータアラニン
Boc :tert-ブトキシカルボニル
Boc2O :ジ-tert-ブチルジカルボネート
Br-Z :2-ブロモベンジルオキシカルボニル
But :tert-ブチル
Bzl :ベンジル
CDI :1,1'-カルボニルジイミダゾール
Cha :シクロヘキシルアラニン
CIP :2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート
Cit :シトルリン
Clt resin :2-クロロトリチルレジン
Cl-Z :2-クロロベンジルオキシカルボニル
cPr :シクロプロピル
Dab :2,4-ジアミノブタン酸
Dap :2,3-ジアミノプロピオン酸
Dap(Ac) :Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(For) :Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(Gly) :Nβ-グリシル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(GnGly) :Nβ-(N-グアニジノグリシル)-β-ジアミノプロピオン酸
DCM :ジクロロメタン
DEA :ジエチルアミン
DIEA :N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPCDI :1,3-ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP :4-ジメチルアミノピリジン
DMF :N,N-ジメチルホルムアミド
EDT :1,2-エタンジチオール
Fmoc :9-フルオレニルメトキシカルボニル
For :ホルミル
γ-Abu :4-アミノブタン酸
γ-MeLeu :γ-メチルロイシン
Gn :グアニジノ
GuAmb: 4-グアニジノメチルベンゾイル
Har :ホモアルギニン
Har(Me) :Nω-メチルホモアルギニン
His(3Me) :3-メチルヒスチジン π-メチルヒスチジン
HOAt :1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt :1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HONB :N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
Hph :ホモフェニルアラニン
cisHyp :シス-4-ヒドロキシプロリン
Hyp :トランス-4-ヒドロキシプロリン
Hyp(Bzl) :O-ベンジル-トランス-4-ヒドロキシプロリン
IndPr :3-(インドール-3-イル)プロピオニル
Izc :イミダゾリジン-2-カルボン酸
Lys(Me2) :Nε,ε-ジメチルリジン
MBHA :p-メチルベンズヒドリルアミン
MeOH :メタノール
Mtt: 4-メチルトリチル
N((CH2)3Gn)Gly:N-(3-グアニジノプロピル)グリシン
Nal(1) :1-ナフチルアラニン
Nal(2) :2-ナフチルアラニン
Nar :ノルアルギニン
Nar(Me) :Nω-メチルノルアルギニン
Nle :ノルロイシン
NMeAla :Nα-メチルアラニン
NMeArg :Nα-メチルアルギニン
NMeAsn :Nα-メチルアスパラギン
NMeLeu :Nα-メチルロイシン
NMePhe :Nα-メチルフェニルアラニン
NMeSer :Nα-メチルセリン
NMeTrp :Nα-メチルトリプトファン
NMeTyr :Nα-メチルチロシン
Nva :ノルバリン
OBut:tert-ブトキシ
Orn :オルニチン
Orn(Mtt) :Nδ-(4-メチルトリチル)オルニチン
PAL :5-(4-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-アミノメチル-
3,5-ジメトキシフェノキシ)吉草酸
Pbf :2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルフォニル
pGlu :ピログルタミン酸
Phe(2Cl) :2-クロロフェニルアラニン
Phe(2F) :2-フルオロフェニルアラニン
Phe(2Me) :2-メチルフェニルアラニン
Phe(3,4Cl2) :3,4-ジクロロフェニルアラニン
Phe(3,4F2) :3,4-ジフルオロフェニルアラニン
Phe(3CF3) :3-トリフルオロメチルフェニルアラニン
Phe(3Cl) :3-クロロフェニルアラニン
Phe(3F) :3-フルオロフェニルアラニン
Phe(3Me) :3-メチルフェニルアラニン
Phe(4Cl) :4-クロロフェニルアラニン
Phe(4CN) :4-シアノフェニルアラニン
Phe(4F) :4-フルオロフェニルアラニン
Phe(4Gn) :4-グアニジノフェニルアラニン
Phe(4NH2) :4-アミノフェニルアラニン
Phe(4NO2) :4-ニトロフェニルアラニン
Phe(4CN) :4-シアノフェニルアラニン
Phe(4Me) :4-メチルフェニルアラニン
Phe(F5) :ペンタフルオロフェニルアラニン
αMePhe :α-メチルフェニルアラニン
PheΨ(CH2O)Gly :PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2O-結合に置換されていることを示す。
PheΨ(CSNH)-NH2:C末端のフェニルアラニルアミドがフェニルアラニルチオアミドで置換されていることを示す
Phg :フェニルグリシン
PhOH :フェノール
PhSMe :チオアニソール
Pic(2) :ピペコリン酸
Pic(3) :3-ピペリジンカルボン酸
Pip(2) :2-アミノピペコリン酸
Pro :プロリン
Pro(4F) :トランス-4-フルオロプロリン
Pro(4NH2) :シス-4-アミノプロリン
Pya(2) :2-ピリジルアラニン
Pya(3) :3-ピリジルアラニン
Pya(4) :4-ピリジルアラニン
PyAOP :(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス
(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
PyBOP :(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス(ピロリジノ)
ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
PyBrop :ブロモ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
Pzc(2) :ピペラジン-2-カルボン酸
Sar :N-メチルグリシン
Ser(Ac) :O-アセチルセリン
Ser(Me) :O-メチルセリン
Ser(3Phenyl) :3-フェニルセリン
Thi :2-チエニルアラニン
Thz :チオプロリン
Tic :1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸
TIS :トリイソプロピルシラン
Tle :tert-ロイシン
Tos: トシル
Trp(For) :Nin-ホルミルトリプトファン
Trt :トリチル
Tyr(Me) :O-メチルチロシン
Tyr(PO3H2) :O-ホスフォチロシン
TyrΨ(CH2NH)Asn :TyrとAsnとの間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
TFA :トリフルオロ酢酸
TFE :トリフルオロエタノール
Z: ベンジルオキシカルボニル
DNA :デオキシリボ核酸
cDNA :相補的デオキシリボ核酸
A :アデニン
T :チミン
G :グアニン
C :シトシン
Y :チミンまたはシトシン
N :チミン、シトシン、アデニンまたはグアニン
R :アデニンまたはグアニン
M :シトシンまたはアデニン
W :チミンまたはアデニン
S :シトシンまたはグアニン
RNA :リボ核酸
mRNA :メッセンジャーリボ核酸
dATP :デオキシアデノシン三リン酸
dTTP :デオキシチミジン三リン酸
dGTP :デオキシグアノシン三リン酸
dCTP :デオキシシチジン三リン酸
ATP :アデノシン三リン酸
EDTA :エチレンジアミン四酢酸
SDS :ドデシル硫酸ナトリウム
TFA :トリフルオロ酢酸
EIA :エンザイムイムノアッセイ
GlyまたはG :グリシン
AlaまたはA :アラニン
ValまたはV :バリン
LeuまたはL :ロイシン
IleまたはI :イソロイシン
SerまたはS :セリン
ThrまたはT :スレオニン
CysまたはC :システイン
MetまたはM :メチオニン
GluまたはE :グルタミン酸
AspまたはD :アスパラギン酸
LysまたはK :リジン
ArgまたはR :アルギニン
HisまたはH :ヒスチジン
PheまたはF :フェニルアラニン
TyrまたはY :チロシン
TrpまたはW :トリプトファン
ProまたはP :プロリン
AsnまたはN :アスパラギン
GlnまたはQ :グルタミン
pGlu :ピログルタミン酸
〔配列番号:1〕
ヒト由来メタスチン(Metastin)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:2〕
ヒトメタスチンをコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:3〕
マウスメタスチン前駆体(A)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:4〕
マウスメタスチン前駆体(A)をコードするDNAの塩基配列を示す。形質転換体エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)DH10B/pCMV−mKiSS−1に保持されるプラスミドpCMV−mKiSS−1に含まれる塩基配列である。
〔配列番号:5〕
マウスメタスチン前駆体(B)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:6〕
マウスメタスチン前駆体(B)をコードするDNAの塩基配列を示す。形質転換体エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)DH5α/pCR2.1−mKiSS−1.4Aに保持されるプラスミドpCR2.1−mKiSS−1.4Aに含まれる塩基配列である。
〔配列番号:7〕
ラット由来メタスチン前駆体のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:8〕
ラットメタスチン前駆体をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:9〕
ヒトOT7T175(メタスチン受容体)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:10〕
ヒトOT7T175(メタスチン受容体)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:11〕
ラットOT7T175(メタスチン受容体)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:12〕
ラットOT7T175(メタスチン受容体)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:13〕
マウスOT7T175(メタスチン受容体)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:14〕
マウスOT7T175(メタスチン受容体)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:15〕
ヒトメタスチン15(40−54)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:16〕
ヒトメタスチン10(45−54)(MS10)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:17〕
ヒトメタスチン9(46−54)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:18〕
ヒトメタスチン8(47−54)のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:19〕
ヒトメタスチン15(40−54)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:20〕
ヒトメタスチン10(45−54)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:21〕
ヒトメタスチン9(46−54)をコードするDNAの塩基配列を示す。
〔配列番号:22〕
ヒトメタスチン8(47−54)をコードするDNAの塩基配列を示す。
形質転換体エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)DH5α/pCR2.1−mKiSS−1.4Aは、平成12年3月6日から茨城県つくば市東1丁目1番地1 中央第6(郵便番号305−8566)の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター(旧通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所(NIBH))に寄託番号FERMBP−7073として、平成12年2月16日から財団法人・発酵研究所(IFO)に寄託番号IFO 16360として寄託されている。
N-Methyl-N,N'-Bis-Boc-1-guanylpyrazoleの製造
60% NaH in oil 720 mg を 窒素雰囲気下dry DMF 20 mL に溶解し、市販のN,N'-Bis-Boc-1-guanylpyrazole 5.59 g の dry DMF 溶液 20 mL を 0 ℃ 下加え、10 分間撹拌した。methyl iodide 1.68 mL を加え、室温にて 24 時間撹拌した。溶媒を留去後 AcOEt に溶解し 1N HClaq.(水溶液)、satd(飽和) NaHCO3aq.、satd NaCl aq. で洗浄した。Na2SO4で乾燥後溶媒を濃縮し、シリカゲル60 (200 mL) を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4)により精製しN-Methyl-N,N'-bis-Boc-1-guanylpyrazole 5.35 g を無色透明の油状物として得た(収率 91.6%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 6.42 (dd, 1H, J=2.7, 1.5 Hz), 3.25 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)
元素分析 C15H24N4O4として
計算値:C, 55.54; H, 7.46; N, 17.27
実験値:C, 55.36; H, 7.48; N, 17.06
Rf1: 0.64, Rf2: 0.79
TLC展開溶媒:Rf1(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2), Rf2(メタノール/クロロホルム=2/98)HPLC溶出時間:26.7 分
溶出条件:
カラム:Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜20/80へ。直線型濃度勾配溶出(40分)。
流速:1.0ml/分
N-Methyl-N,N'-Bis-Z-1-guanylpyrazoleの製造
60% NaH in oil 40 mg をアルゴン雰囲気下 dry DMF 5 mL に溶解し、市販のN,N'-Bis-Z-1-guanylpyrazole 380 mg の dry DMF 溶液 5 mL を 0 ℃ 下加え、10 分間撹拌した。methyl iodide 125 μL を加え、室温にて 15 時間撹拌した。溶媒を留去後 AcOEt に溶解し 1N HClaq.、satd NaHCO3aq.、satd NaCl aq. で洗浄した。Na2SO4で乾燥後溶媒を濃縮し、粗生成物393 mgを得た。うち170 mgをシリカゲル60 (75 mL) を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4)により精製しN-Methyl-N,N'-bis-Z-1-guanylpyrazole 353mg を無色透明の油状物として得た(収率 89.5%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=1.0Hz), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 4H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H, J=2.8, 1.6 Hz), 5.18 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.22 (s, 3H)
元素分析 C21H20N4O4として
計算値:C, 64.28; H, 5.14; N, 14.28
実験値:C, 64.09; H, 5.24; N, 14.43
Rf1: 0.50, Rf2: 0.86
TLC展開溶媒:Rf1(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2), Rf2(メタノール/クロロホルム=2/98)
HPLC溶出時間:28.9 分
溶出条件:
カラム:Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜20/80へ。直線型濃度勾配溶出(40分)。
流速:1.0ml/分
(合成法A):des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trp10]MS10(化合物番号708)の製造
Rink Amide MBHA Resin (0.56mmol/g) 178mgにABI 433Aペプチド合成機によりTrp(Boc), D-Arg(Pbf), Leuを順に導入しH-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinとした。別途Fmoc-NHNH2・HCl 116.3mg(0.4mmol)をDMF 1mLに懸濁し、氷冷下CDI 61.6mg (0.38mmol)をTHF 10mlに懸濁した溶液を加え、続いてDIEA 139.4μl(0.8mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。得られた反応溶液を前述のH-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinに加え、室温15時間攪拌した。反応終了後樹脂を洗浄し、得られたFmoc-AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin上にABI 433AによりPhe, Thr(But), Asn(Trt)を順に導入した。樹脂を半分に分け一方を抜き出し、残りの半分について再びABI 433AによりD-Trp(Boc), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。続いてDMF 3ml中Ac2O 9.4 μl(0.1mmol), DIEA 17.4μl(0.1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化後、樹脂を洗浄乾燥し、Ac-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 202.2mgを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 1.5 mL を加え、90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 70/30-60/40への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し16.2mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1284.9 (計算値1284.6)
HPLC溶出時間:13.3分
溶出条件:
カラムYMC-AM301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2, Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinの製造
市販Rink Amide MBHA resin(0.4mmol/g)5gをDMFにて膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液 50mlで20分間処理し、Fmoc基を除いた。得られた樹脂をDMFにて洗浄後、Fmoc-Trp(Boc)-OH 4.213g(8mmol), DIPCDI 1.272mL(8mmol), 0.5M HOAt/DMF溶液 16mL(8mmol)で室温90分処理することで、Trp(Boc)を導入、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。同様の手法でOrn(Mtt)を導入しFmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA resin 2mmolを得た。得られた樹脂をDCMにて洗浄、膨潤後 TFA / TIS / DCM (1 / 5 / 94) 50 mL を加え 10分間振盪し溶液を濾去する操作をTFA / TIS / DCM (1 / 5 / 94)溶液を加えたとき、溶液において遊離のMtt基由来の黄色の着色がなくなるまで繰り返し、Mtt基を除去した。
得られたFmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを5%-DIEA/DCM溶液で中和、DCMで洗浄後、DCM-TFE(4:1) 25 mL、参考例1により得られたN-Methyl-N,N'-bis-Boc-1-guanylpyrazole 1.946 g(6mmol)を加え、DIEAを加え溶液のpHを10に調整し15 時間振盪しFmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 6.195gを得た。得られた樹脂に前述と同様の手法にてFmoc-Leuを導入後、樹脂を半分に分け、得られたFmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin(1mmol)のFmoc基を除去しH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin(1mmol)を得た。
別途Fmoc-NHNH2 HCl 1.745 g(6mmol) を DMF-THF(4:1) 20 mL に懸濁し、氷冷下 CDI 973 mg(6mmol)、DIEA 2.09 mL(12mmol) を加え、室温にて 1 時間撹拌した。得られた反応溶液を前述のH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinに加え、室温15時間攪拌した。反応終了後、樹脂を洗浄乾燥しFmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2, Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 3.314gを得た。
(合成法B):des(1-3)-Ac-[Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号709)の製造
市販Rink Amide MBHA resin(0.55mmol/g) 5.455gをDMFにて膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液 50mlで20分間処理し、Fmoc基を除いた。得られた樹脂をDMFにて洗浄後、Fmoc-Trp(Boc)-OH 6.319g(12mmol), DIPCDI 1.908mL(12mmol), 0.5M HOAt/ DMF溶液 24mL(12mmol)で室温90分処理することで、Trp(Boc)を導入、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。同様の手法でOrn(Mtt)を導入しFmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 3mmolを得た。得られた樹脂をDCMにて洗浄、膨潤後TFA/ TIS/ TFE/ DCM(1/ 5/ 19/ 75) 50mLを加え 10分間振盪し溶液を濾去する操作をTFA/ TIS/ TFE/ DCM(1/ 5/ 19/ 75)溶液を加えたとき、溶液において遊離のMtt基由来の黄色の着色がなくなるまで繰り返し、Mtt基を除去した。
得られたFmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを5%-DIEA/DCM溶液で中和、DCMで洗浄後、DCM-TFE(4:1) 20 mL、参考例1により得られたN-Methyl-N,N'-bis-Boc-1-guanylpyrazole 2.919g(9mmol)を加え、DIEAを加え溶液のpHを10に調製し15時間振盪しFmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。得られた樹脂に前述と同様の手法にてFmoc-Leuを導入後、得られたFmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin(3mmol)のFmoc基を除去しH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin(3mmol)を得た。
別途Fmoc-NHNH2・HCl 3.489g(12mmol)をDMF 20mLに懸濁し、氷冷下CDI 1.849g (11.4mmol)をTHF 20mlに懸濁した溶液を加え、続いてDIEA 4.181 mL (24mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。得られた反応溶液を前述のH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinに加え、室温15時間攪拌した。反応終了後、樹脂を洗浄乾燥しFmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。
得られた樹脂をDMFにて膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液30mlで20分間処理し、Fmoc基を除いた。得られた樹脂をDMFにて洗浄後、Trt-Phe-OH・0.5AcOEt 5.419g(12mmol), PyAOP 6.257g(12mmol), 0.5M HOAt/DMF 24mL(12mmol), DIEA 7.316mL(42mmol)で室温90分処理しTrt-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。得られた樹脂をDCMにて洗浄、膨潤後TFA/ TIS/ TFE/ DCM(1/ 5/ 19/ 75) 50 mLを加え10分間振盪し溶液を濾去する操作をTFA/ TIS/ TFE/ DCM(1/ 5/ 19/ 75)溶液を加えたとき、溶液において遊離のTrt基由来の黄褐色の着色がなくなるまで繰り返し、Trt基を除去した。得られたH-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを5%-DIEA/DMF溶液で中和、DMFで洗浄後、Fmoc-Thr(But)-OH 4.780g(12mmol), DIPCDI 1.908mL(12mmol), 0.5M HOAt/DMF 24mL(12mmol)で室温90分処理しThr(But)を導入、続いて20%ピペリジン/DMF溶液 50ml 20分間による脱FmocとThr(But)導入時と同様のDIPCDI/HOAt法による縮合を行いAsn(Trt)を導入後、樹脂を洗浄乾燥しFmoc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 10.624gを得た。得られた樹脂100mg (0.03mmol)をDMFにて膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液3mlで20分間処理し、Fmoc基を除いた。得られた樹脂をDMFにて洗浄後、DMF 1mL中Ac2O 9.4μL(0.1mmol), DIEA 17.4μL(0.1mmol)にて室温30min処理しN末端をアセチル化後、樹脂を洗浄、乾燥しAc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 94.2mgを得た。
得られた樹脂にTFA/ PhSMe/ m-cresol/ H2O/ TIS/ EDT(80/ 5/ 5 /5/2.5 /2.5) 0.75 mLを加え90分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 76/24-66/34への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し2.8mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 949.8 (計算値949.5)
HPLC溶出時間:10.2分
溶出条件:
カラムYMC-AM301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
(合成法C):des(1-2)-Ac-[Acp3, Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号713)の製造
Fmoc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 100mg (0.03mmol)をDMFにて膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液3mlで20分間処理し、Fmoc基を除いた。樹脂をDMFにて洗浄後、DMF 1mL中Fmoc-Acp-OH 70.6mg(0.2mmol), PyAOP 104.2mg(0.2mmol), DIEA 52.4μL(0.2mmol)にて室温90min処理しAcpを導入し、Fmoc-Acp-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。得られた樹脂を20%ピペリジン/DMF溶液3mlで20分間処理後、DMFにて洗浄しFmoc基を除いた。続いてDMF 1mL中Ac2O 9.4μL(0.1mmol), DIEA 17.4μL(0.1mmol)にて室温30min処理しN末端をアセチル化後、樹脂を洗浄、乾燥しAc-Acp-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 101.2mgを得た。得られた樹脂にTFA/ PhSMe/ m-cresol/ H2O/ TIS/ EDT(80/ 5/ 5 /5/2.5 /2.5) 0.75 mLを加え90分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 77/23-67/33への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し7.3mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1062.7 (計算値1062.6)
HPLC溶出時間:10.7分
溶出条件:
カラムYMC-AM301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
(合成法D):Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号714)の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 661 mg (0.25 mmol) を用いてペプチド合成機ABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt)によりペプチド鎖の伸長を行い、H- D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asp(OBut)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。これにDMF 5 mL、AcONB 111 mg、DIEA 87 μLを加え3時間振盪し、樹脂を洗浄後乾燥し、Ac- D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)- Asp(OBut)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。うち9/10量にTFA/PhSMe/m-cresol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5) 5 mLを加え2時間振盪した。エーテルを加え沈澱とし、エーテルによる洗浄操作を繰り返した後乾燥しAc-D-Tyr-D-Trp-Asp-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2を218.4 mg得た。うち32.5 mgにDMF 1 mL、Aminopentane 5.7 μL、HOBt 13.5 mg、PyBOP 26.0 mg、DIEA 26.1 μLを加え24時間攪拌した。溶媒を留去後エーテルを加えて沈澱とし、エーテルによる洗浄操作を繰り返した後乾燥した。残渣を酢酸水に溶解後、濾過により不溶物を除いた後、YMC D-ODS-5-ST S-5 120A カラム(20 x 150mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによるA/B: 65/35〜55/45への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し白色粉末11.0 mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1368.9 (計算値1368.7)
HPLC溶出時間:20.9分
溶出条件:
カラムWakosil-II 5C18 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜50/50へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
(合成法E)des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号717)の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 132 mg (0.05 mmol) を用いてペプチド合成機ABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt)によりペプチド鎖の伸長を行い、H- D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Alb-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。これにDMF 2 mL、AcONB 23 mg、DIEA 17 μLを加え3時間振盪し、樹脂を洗浄後乾燥し、Ac- D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)- Alb-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。これにTFA/PhSMe/m-cresol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5) 1 mLを加え2時間振盪した。反応溶液にエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により不溶物を除いた後、YMC D-ODS-5-ST S-5 120A カラム(20 x 150mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによるA/B: 69/31〜59/41への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し白色粉末4.8 mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1313.9 (計算値1313.7)
HPLC溶出時間:18.3分
溶出条件:
カラムWakosil-II 5C18 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜50/50へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号723)の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 800mg (0.3mmol)を出発物質にABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)- Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)- Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 1.049gを得た。同様の操作を再度行い1.035gの樹脂を得た。得られた樹脂それぞれにTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 8 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 76/24-66/34への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末159.5mgを水200mLに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO-form 550μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除き、酢酸塩として白色粉末134.5mgを得た。得られた精製サンプル(酢酸塩)に氷酢酸6.725mlを加え5分間ソニケートした。続いて純水20.175mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml溶液を4mlずつ6本のバイアルに分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍結乾燥した。この際-40℃で1hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却しながら凍結乾燥を行った。結果として20mg入りバイアルを6本、余り溶液から作った12.34mg入りのバイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1225.9 (計算値1225.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;( )内は理論値を示す。]:Asp 0.99 (1); Thr 0.96 (1); Leu 0.98 (1); Tyr 0.98 (1); Phe 1.00(1)
HPLC溶出時間:11.4分
溶出条件:
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm) (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号726)の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 661mg (0.25mmol)を出発物質にペプチド合成機ABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe, Thr(But), Asn(Trt), Gly, D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Gly-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)- Gly-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 866.6mgを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 8 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 76/24-66/34への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末42.9mgを水50mLに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 153μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除き、酢酸塩として白色粉末39.9mgを得た。得られた精製サンプル(酢酸塩)に氷酢酸1.995mlを加え5分間ソニケートした。続いて純水5.985mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml溶液を4ml 1本のバイアルに分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍結乾燥した。この際-40℃で1hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却しながら凍結乾燥を行った。結果として20mg入りバイアルを1本、余り溶液から作った19.08mg入りのバイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1169.7 (計算値1169.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;( )内は理論値を示す。]:Asp 0.98 (1); Thr 0.93 (1); Gly 0.97 (1); Leu 0.94 (1); Tyr 0.97 (1); Phe 1.00(1)
HPLC溶出時間:11.3分
溶出条件:
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号727)の製造
Fmoc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 1325mg (0.4mmol)を出発物質にマニュアル固相合成(Fmoc/DIPCDI/HOAt)により、Aib, D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Aib-Asn(Trt)-Thr(But)- Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いてこれにDMF 5 mL、AcONB 265mg、DIEA 209 μLを加え3時間振盪することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Aib-Asn(Trt)-Thr(But)- Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin を得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 8 mLを加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 72/28-62/38への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末を水50mLに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 150μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除き、酢酸塩として白色粉末41.9mgを得た。得られた精製サンプル(酢酸塩)に氷酢酸2.095mlを加え5分間ソニケートした。続いて純水6.285mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml溶液を4ml 1本のバイアルに、3ml 1本のバイアルに分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍結乾燥した。この際-40℃で1hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却しながら凍結乾燥を行った。結果として20mg入りバイアルを1本、15mg入りバイアルを1本、余り溶液から作った4.8mg入りのバイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1197.7 (計算値1197.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;( )内は理論値を示す。]:Asp 0.98 (1); Thr 0.94 (1); Leu 0.95 (1); Tyr 0.97 (1); Phe 1.00(1)
HPLC溶出時間:13.0分
溶出条件:
カラムYMC-AM301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号746)の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 661mg (0.25mmol)を出発物質にABI 433Aペプチド合成機(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe, Thr(But), Asn(Trt), Glu(OBut), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 940.0mgを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 6 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 76/24-66/34への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末57.3mgを水100mLに溶解し、市販BioRAD AG1 x 8 Cl- formを常法によりアセテート型に変換したイオン交換樹脂 AG1 x 8 AcO-form 192μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除いた後凍結乾燥し、白色粉末42.7mgを得た。得られた精製サンプル(酢酸塩)に氷酢酸2.135mlを加え5分間ソニケートし、続いて純水6.405mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた溶液を4mlずつ2本のバイアルに分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍結乾燥した。この際-40℃で4hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却しながら凍結乾燥を行った。結果として20mg入りバイアルを2本、余り溶液から作った0.52mg入りのバイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1241.8 (計算値1241.4)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;( )内は理論値を示す。]:Asp 0.99 (1); Thr 0.95 (1); Glu 0.96 (1); Leu 0.98 (1); Tyr 0.98 (1); Phe 1.00(1)
HPLC溶出時間:11.4分
溶出条件:
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号756)の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 661mg (0.25mmol)を出発物質にABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe(3F), Thr(But), Asn(Trt), Lys(Boc), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 881.7mgを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 6 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 77/23-67/33への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末47.7mgを水50mLに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 316μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除き、酢酸塩として白色粉末42.2mgを得た。得られた精製サンプル(酢酸塩)に氷酢酸2.11mlを加え5分間ソニケートした。続いて純水6.33mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml溶液を4mlずつ2本のバイアルに分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍結乾燥した。この際-40℃で1hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却しながら凍結乾燥を行った。結果として20mg入りバイアルを2本、余り溶液から作った0.20mg入りのバイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1258.8 (計算値1258.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;( )内は理論値を示す。]:Asp 0.99 (1); Thr 0.95 (1); Leu 0.95 (1); Tyr 0.99 (1); Phe(3F) 1.00 (1); Lys 0.97 (1)
HPLC溶出時間:10.8分
溶出条件:
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号757)の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 661mg (0.25mmol)を出発物質にABI 433Aペプチド合成機(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe(3F), Thr(But), Asn(Trt), Glu(OBut), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 872.5mgを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 8 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 74.5/25.5-64.5/35.5への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末60.0mgを水100mLに溶解し、市販BioRAD AG1 x 8 Cl- formを常法によりアセテート型に変換したイオン交換樹脂 AG1 x 8 AcO-form 198μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除いた後凍結乾燥し、白色粉末45.2mgを得た。得られた精製サンプル(酢酸塩)に氷酢酸2.26mlを加え5分間ソニケートし、続いて純水6.78mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml溶液を4mlずつ2本のバイアルに分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍結乾燥した。この際-40℃で1hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却しながら凍結乾燥を行った。結果として20mg入りバイアルを2本、余り溶液から作った3.81mg入りのバイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1259.9 (計算値1259.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;( )内は理論値を示す。]:Asp 0.99 (1); Thr 0.94 (1); Glu 0.99 (1); Leu 0.94 (1); Tyr 0.97 (1); Phe(3F) 1.00 (1)
HPLC溶出時間:11.9分
溶出条件:
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号787)の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 661mg (0.25mmol)を出発物質にABI 433Aペプチド合成機(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe(4F), Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 832.8mgを得た。同様の操作を再度行い823.9mgの樹脂を得た。得られた樹脂それぞれにTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 6 mL を加え 90 分撹拌した。それぞれの反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 74/26-64/36への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末117.7mgを水200mLに溶解し、市販BioRAD AG1 x 8 Cl- formを常法によりアセテート型に変換したイオン交換樹脂 AG1 x 8 AcO-form 394μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除いた後凍結乾燥し、白色粉末115.5mgを得た。得られた精製サンプル(酢酸塩)に氷酢酸5.775mlを加え5分間ソニケートし、続いて純水17.325mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml溶液を4mlずつ5本のバイアルに分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍結乾燥した。この際-40℃で4hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却しながら凍結乾燥を行った。結果として20mg入りバイアルを5本、余り溶液から作った11.95mg入りのバイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1243.6 (計算値1243.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;( )内は理論値を示す。]:Asp 1.01 (1); Thr 0.96 (1); Leu 0.97 (1); Tyr 1.02 (1); Phe(4F) 1.00 (1)
HPLC溶出時間:12.0分
溶出条件:
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Trp10]MS10(化合物番号797)の製造
Rink amide MBHA resin 357mg (0.25mmol)を出発物質にABI 433Aペプチド合成機(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりTrp(Boc), Arg(Pbf), Leuを導入しH-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。別容器にFmoc-NHNH2・HCl 290.75mg(1mmol)を量り取りDMFに溶解し、CDI 156.9mg(0.95mmol)をTHFに懸濁した溶液、DIEA 339.7μlを氷冷下加え、室温1hr攪拌し、H-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinに加え室温一晩攪拌した。樹脂を洗浄後、再びABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)- Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)- Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 596.6mgを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 4mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 74/26-64/36への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末146.3mgを水100mLに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 530μLを加え1hr攪拌した。石英ウールの綿栓ろ過により樹脂を除いた後、再び同量の樹脂を加え1hr攪拌した。溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除き、凍結乾燥し、酢酸塩として白色粉末127.3mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1211.1 (計算値1211.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;( )内は理論値を示す。]:Asp 0.99 (1); Thr 0.96 (1); Leu 0.93 (1); Tyr 0.98 (1); Phe 1.00(1); Arg 0.99(1)
HPLC溶出時間:11.4分
溶出条件:
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号800)の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)- Rink amide MBHA resin(0.378mmol/g) 661mg (0.25mmol)を出発物質にABI 433Aペプチド合成機(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe, Thr(But), Alb, Hyp(But), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Alb-Thr(But)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 1.173gを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 7mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak-SP100-5-ODS-Pカラム (20 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8ml/min, A/B: 74/26-64/36への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末94.8mgを水20mLに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 320μLを加え1hr攪拌した。溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除き、凍結乾燥し、酢酸塩として白色粉末79.4mgを得た
質量分析による(M+H)+ 1240.4 (計算値1240.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解;( )内は理論値を示す。]:Thr 1.02 (1); Leu 0.99 (1); Tyr 1.00 (1); Phe 1.00(1)
HPLC溶出時間:12.3分
溶出条件:
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
(合成法F):des(1-5)-4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10(化合物番号801)の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)- Rink amide MBHA resin(0.378mmol/g) 265mg (0.1mmol)を反応容器に量り取りDMF洗浄、膨潤後20%ピペリジン/DMF溶液5mlで20分間処理し脱Fmocした。Fmoc-Phe-OH 155.0mg(0.4mmol), DIPCDI 63.6μL(0.4mmol), 0.5M HOAt/DMF 0.8mL(0.4mmol)で室温90分処理しPheを導入、続いて20%ピペリジン/DMF溶液 5ml 20分間による脱FmocとPhe導入時と同様のDIPCDI/HOAt法による縮合を行いAmbz(4)を導入しFmoc-Ambz(4)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。得られた樹脂を脱Fmoc後、DMF中AcOH 50μl 存在下2-pyridinecarboxyaldehyde11.4μl(0.12mmol)で10min処理後NaBH3CN 41.1mg(0.4mmol)を加え1hr攪拌し、DMFで洗浄後、同様の操作を再度繰り返した。得られた樹脂をDMF, MeOHで洗浄後、乾燥し4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 281.4mgを得た。
得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 2mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 76/24-66/34への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末17.3mgをAcCN-水(9:1) 20mlに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 210μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除き、凍結乾燥し、酢酸塩としてとして白色粉末10.8mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1007.3 (計算値1007.5)
HPLC溶出時間:10.7分
溶出条件:
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液:A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速:1.0ml/分
なお、表中に記載の「合成法」の列の表示は、化合物がそこに記載された合成法によって、または準じて合成できること、または合成されたことを意味する。
より具体的には、化合物番号708の「合成法」の列の「A」は、実施例1に記載されているように、合成法Aによって合成したことを意味する。
化合物番号709の「合成法」の列の「B」は、実施例3に記載に記載されているように、合成法Bによって合成したことを意味する。
化合物番号713の「合成法」の列の「C」は、合成法Cによって合成したことを意味する。
化合物番号714の「合成法」の列の「D」は、実施例5に記載に記載されているように、合成法Dによって合成したことを意味する。
化合物番号717の「合成法」の列の「E」は、実施例6に記載に記載されているように、合成法Eによって合成したことを意味する。
実施例7〜16に記載の各化合物の「合成法」の列の各記載は、各化合物の「合成法」の欄に記載の合成法に準じて合成できることを意味する。
実施例1〜16に記載のない各化合物の「合成法」の列の各記載は、各化合物の「合成法」の欄に記載の合成法に準じて合成したことを意味する。
また、表中に記載の「HPLC様式」の表示は、各化合物を「HPLC様式」の欄に記載されたa、bまたはcのHPLC条件によって溶出したことを意味する。
特開2000-312590記載の方法でFLIPRを用いた細胞内Caイオン濃度上昇活性の測定を実施した。
hOT7T175安定発現細胞株は動物細胞発現用プラスミドpAK-rOT175をCHO/dhfr-細胞にCellPhect Transfection kit(Amersham Pharmacia Biotecb社)を用いて形質導入することにより取得した。まず、蒸留水240 μLに溶解したプラスミドDNA 9.6 μgに対してBuffer A(CellPhect Transfection kitに添付)240 μLを添加し、撹拌し、10分間静置後、Buffer B(CellPhect Transfection kitに添付)480 μLを添加し、激しく撹絆し該DNAを含有するリポソームを形成させた。4x105個のCHO/dhfr-細胞(ATCCより入手)を60 mmシャーレに播き、10%のウシ胎児血清(BIO WHITTAKER社)を含むHam’s F-12培地(日水製薬株式会社)中で37℃、5%炭酸ガス中で2日間培養した後、該リポソーム480mlをシャーレの該細胞上に滴下させた。これを、37℃、5%炭酸ガス中にて6時間培養した後、血清を含まないHam’s F-12培地で2回細胞を洗浄し、シャーレの該細胞上に15%グリセロール3 mlを添加し2分間処理した。これを、再度、血清を含まないHam’s F-12培地で2回洗浄した後、10%のウシ胎児血清を含むHam’s F-12培地中で37℃、5%炭酸ガス中で15時間培養した。該細胞をトリプシン処理により分散させてシャーレから回収し、1.25x1O4個ずつ6−well plateに播き、透析済み10%ウシ胎児血清(JRH BIOSCIENCES社)を含むDulbecco’s modified Eagle medium〈DMEM〉培地(日水製薬株式会社)中にて37℃、5%炭酸ガス中にて培養を開始した.プラスミドの導入された形質転換CHO細胞は該培地中で生育するが非導入細胞は次第に死滅していくので、培養開始1日目、および2日目に培地を交換して死滅細胞を除去した。培養開始8-10日後に生育してきた形質転換CHO細胞のコロニーを約20個単離した。これらのコロニーの細胞からリガンドペプチドであるメタスチンに対して高い反応性を示す細胞(以後hOT7T175/CHOと略称する)を選別し、以降の実験に用いた。
合成ペプチドについて、hOT7T175/CHOにおける細胞内Caイオン濃度上昇活性の測定をFLIPR〈Molecular Devices社〉を用いて行った。
hOT7T175/CHOは10%透析処理済ウシ胎児血清(以後dFBSと略称する)を加えたDMEM(以下10%dFBS/DMEMとする)を用いて継代培養し、実験に用いた。hOT7T175/CHOをそれぞれ15×1O4cells/mlとなるように10%dFBS-DMEMに懸濁し、FILPR用96穴プレート(Black Plate clear bottom、Coster社)へ、各ウェルあたり200μLずつ蒔き(3.0x1O4cells/200μL/ウエル)、37℃-5%CO2インキュベーター中で一晩培養した(以後細胞プレートと略称する)。 HANKS/HBSS (HANKS 9.8 g、炭酸水素ナトリウム0.35 g、1M HEPES 20 ml、1N水酸化ナトリウムでpH 7.4に合わせた後、フィルター滅菌処理)21 ml、250 mM Probenecid 210μ1、ウシ胎児血清(FBS)210μ1( HANKS/HBSS- Probenecid-FBS)を混合した。
また、Fluo3−AM2バイアル(50μg/バイアル)をジメチルスルフォキシド21μL、20% Pluronic acid 21μLに溶解し、これを上記HANKS/HBSS- Probenecid-FBS 10 mlに加え、混和後、培養液を除いた細胞プレートに各ウエルあたり1O0μLずつ分注し、37℃-5%CO2インキュベーター中で1時間インキュベー卜した〈色素ローディング〉。ペプチドを1×10-3Mとなるようジメチルスルフオキシドに溶解した。このペプチド溶液を2.5 mM Probenecid、0.2%BSA、0.1% CHAPSを含むHANKS/HBSS を用いて希釈し、FLIPR用96穴プレート(V-Bottomプレート、Coster社)へ移した(以後、サンプルプレートとする)。細胞プレートの色素ローディング終了後、HANKS/HBSSに2.5 mM Probenecidを加えた洗浄バッファーでプレートウォッシャーを用いて細胞プレートを4回洗浄し、洗浄後100μLの洗浄バッファーを残した。この細胞プレートとサンプルプレートをFLIPRにセットし、FLIPR装置により自動的にサンプルプレートから0.05 mlのサンプルを細胞プレートヘと移して、細胞の応答反応を促した。180秒間の細胞内カルシウムイオン濃度の変化を継時的に測定した。表2に細胞内Caイオン濃度上昇活性[Metastin(1-54)に対する比活性で表示]を示す。
メタスチンペプチド誘導体(以下、ペプチドと呼ぶ)を50%DMSO水溶液(大塚製薬)に溶解し、濃度0.03、0.01、あるいは0.003 mMのペプチド溶液を調製した。このペプチド溶液をALZET浸透圧ポンプ(Model 2001、容量0.2 ml、放出速度 0.001 ml/hr、DURECT Corporation)5個に封入した。ペプチド溶液を封入したALZETポンプを、エーテル麻酔した生後9週齢の雄性CD(SD)IGSラット(日本チャールズリバー)5匹に、1匹あたり1個づつ、背部皮下に移植した。また、陰性コントロールとして50%DMSO水溶液をALZET浸透圧ポンプ5個に封入し、同様に雄性CD(SD)IGSラット(日本チャールズリバー)5匹にそれぞれ移植した。ポンプを移植したこれらのラットは、通常の飼育条件にて6日間飼育し、体重を測定した後、断頭して血液を採取した。血液 1 mlあたり、0.1g/ml EDTA・2Naを含むアプロチニン(トラジロール、バイエル)溶液を0.03 ml添加し、1,800 x gで25分間遠心して、血漿を分離・回収した。得られた血漿0.05 mlをラジオイムノアッセイ(DPC・トータルテストステロンキット、Diagnostic Products Corporation)にかけ、各ラットの血漿テストステロン濃度を測定した。ペプチドを投与したラット5匹中、テストステロン濃度が、ラジオイムノアッセイ測定限界(血漿濃度0.04 ng/ml)以下を示した個体数が3匹以上のペプチドについて表3に記した。
Claims (5)
- Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号723)、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物番号765)及び
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号767)
から選ばれる化合物またはその塩。 - Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号723)またはその塩。
- Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号765)またはその塩。
- Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物番号767)またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
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