BRPI0619399A2 - derivado de metastina ou um sal do mesmo, composto ou um sal do mesmo, prà-droga, medicamento, e, uso de uma dose eficaz do derivado de metastina - Google Patents

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BRPI0619399A2 BRPI0619399-4A BRPI0619399A BRPI0619399A2 BR PI0619399 A2 BRPI0619399 A2 BR PI0619399A2 BR PI0619399 A BRPI0619399 A BR PI0619399A BR PI0619399 A2 BRPI0619399 A2 BR PI0619399A2
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arg
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BRPI0619399-4A
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Taiji Asami
Naoki Nishizawa
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

DERIVADO DE METASTINA OU UM SAL DO MESMO, COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, PRà-DROGA, MEDICAMENTO, E, USO DE UMA DOSE EFICAZ DO DERIVADO DE METASTINA A presente invenção proporciona derivados estávies de metastina tendo excelentes atividades biológicas (uma atividade de supressão de metástase cancerígena, uma atividade de supressão de crescimento de câncer, uma atividade de estimulação de secreção de hormoônio gonadroprópico, atividade de estimulação de secreção de hormônio sexual, etc.) através de estimulação dos aminoácidos constituintes de metastina com aminoácidos específicos no derivado de metastina da presente invenção, a estabilidade no sangue, solubilidade, etc são mais aperfeiçoadas, a tendência de geleificação é reduzida, a farmacocinética é também melhorada e uma excelente atividade de supressõa de metástase cancerígena ou uma atividade de supressão de crescimento de câncer é exibida. Além disso, o derivado de metastina da presente invenção tem os efeitos de supressão de secreção de hormônio gonadotrópico, supressão de secreção de hormônio sexual, etc.

Description

"DERIVADO DE METASTINA OU UM SAL DO MESMO, COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, PRÓ-DROGA, MEDICAMENTO, E, USO DE UMA DOSE EFICAZ DO DERIVADO DE METASTINA"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a derivados de metastina e uso
dos mesmos.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Metastina derivada de ser humano (também denominada peptídeo KiSS-1) (WO 00/24890) e metastina derivada de camundongo ou rato (WO 01/75104) são conhecidas. Preparados com liberação sustentada contendo metastina também são conhecidos (WO 02/85399).
Segundo informações, a metastina tem um efeito de supressão de metástase cancerígena e, assim, é eficaz para prevenção ou tratamento de cânceres (por exemplo, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer cólon-retal, câncer retal, câncer colônico, câncer de próstata, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, câncer renal, câncer de bexiga, tumor cerebral, etc.); a metastina também tem um efeito de controlar a função pancreática e é eficaz para a prevenção ou tratamento de doenças pancreáticas (por exemplo, pancreatite aguda ou crônica, câncer pancreático; etc.); e a metastina ainda tem um efeito de controle de função placentária e é eficaz para prevenção ou tratamento de coriocarcinoma, mola da hidátide, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo anormal de glicose, metabolismo anormal ou distribuição anormal de lipídio (WO
00/24890, WO 01/75104 e WO 02/85399).
Γαντττ r, A Γ ÃO TtA TNVENCÃO
A presente invenção objetiva o fornecimento de derivados de metastina estáveis tendo excelentes atividades biológicas (uma atividade de supressão de metástase cancerígena, uma atividade de supressão de crescimento de câncer, uma atividade de estimulação de secreção de hormônio gonadotrópico, atividade de estimulação de secreção de hormônio
sexual, etc.).
Os presentes inventores fizeram estudos extensivos para resolver os problemas precedentes e, como um resultado, inesperadamente verificaram que através de substituição dos aminoácidos constituintes da metastina por aminoácidos específicos, estabilidade no sangue, solubilidade, etc. e uma excelente atividade de supressão de metástase cancerígena ou uma atividade de supressão de crescimento de câncer é exibida. Os presentes inventores ainda verificaram, inesperadamente, que esses derivados de metastina têm um efeito de supressão da secreção de hormônio gonadotrópico, um efeito de supressão da secreção de hormônio sexual, etc., os quais são totalmente diferentes dos efeitos conhecidos até o momento. Baseado nessas verificações, os presentes inventores continuaram outras investigações e realizaram a presente invenção. Isto é, a presente invenção
proporciona as características a seguir e assim por diante.
(1) Um derivado de metastina representado pela fórmula: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2 (em que:
XXO representa formila, uma Cuio alcanoila, ciclopropanocarbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3- >0
diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 4-(D- arginilamino)butirila, 3-(4-hidróxifenil)propionila, glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3- (piridin-3 -il)propionila, adipoíla, glicoloíla, 6-aminocaproíla, 6- acetilarninocaproíla, 4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoíla ou 4- ureidobenzoíla;
XX2 representa Tyr7 D-Tyri D-Ala9 D-Leu, D-Phej D-Lys, D-
Trp ou uma ligação química;
XX3 representa:
i) um aminoácido selecionado de Ala, Arg, Asn, Asp, Cys5 Gln, Glu, Gly, His, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr e Vai, em que o grupo α-amino pode ser opcionalmente metilado;
ii) um aminoácido cíclico selecionado de Pro, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Abz(2), Abz(3), Pzc(2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl),
cisHyp, Pro(4F) e lzc;
iii) um aminoácido selecionado de D-Dap, D-Pya(4), DL-
Ala(Pip), Orn, Aib e Tyr(PO3H2); ou
iv) uma ligação química;
XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido
0) Np-formil-p-diaminopropiônico, ácido N^acetil^-diaminopropiônico, Νω-
pentilasparagina, Nco-Ciclopropilasparagina, N0^benzilasparagina, ácido 2,4-
diaminobutanóico, ácido 2,3-diaminopropiônico, His, Gln, Gly, Arg, Cit,
Nva, D-Asn ou uma ligação química;
XX5 representa Ser, Thi, Vai, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala,
D-Thr, D-Pro ou uma ligação química;
XX6 representa Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), treo-Ser(3Fenila), eritro~Ser(3Fenila) ou fenilalanina opcionalmente substituída;
AzaGly representa azaglicina; M
ê
XX8 representa Leu, Nva, Val ou Ala(cPr);
XX9 representa arginina opcionalmente substituída, lisina opcionalmente substituída ou ornitina opcionalmente substituída; e
XXlO representa 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina, fenilalanina opcionalmente substituída ou triptofano opcionalmente substituído);
ou um sal do mesmo.
(2) Um derivado de metastina representado pela fórmula: XX0-XX2-XX3 -XX4-XX5 -XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX 10-NH2 (em que:
XXO representa formila, uma Ci_2o alcanoíla, ciclopropanocarbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3- diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 4-(D- arginilamino)butirila, 3-(4-hidróxifenil)propionila, glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3- (piridin-3 -il)propionila, adipoíla, glicoloíla, 6-aminocaproíla, 6- acetilaminocaproíla, 4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoíla ou 4- ureidobenzoíla;
XX2 representa Tyrj D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phej D-Lys, D-
Trp ou uma ligação química;
XX3 representa D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Glnj D-Hisj D-Trpj
D-Tyr, D-Pya(4), D-NMeAlaj D-NMePhej Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3),
Hypj Thzj Glyj Aib, Abz(2), Abz(3), Sarj Izcj Leuj Lysj Glu, Thrj Trpj Ser,
Alaj NMeAla, β-alanina, DL-Ala(Pip)j Pzc(2), Ornj His(3Me), Tyr(PO3H2)j
Pro(4NH2), Hyp(Bzl)j cisHyp, Pro(4F) ou uma ligação química;
XX4 representa Asnj ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido Np-formil-p-diaminopropiÔnico, ácido Np-acetil-P-diaminoproprônÍco, Νω- pentilasparagina, N03-Ciclopropilasparaginaj N^benzilasparaginaj ácido 2,4- diaminobutanóico, ácido 2,3-diaminopropiônico, His, Gln, Glyj Arg, Cit, Nva, D-Asn ou uma ligação química; XX5 representa Ser, Thr, Vai, NMeSer5 Gly, Ala, Hyp, D-Ala,
D-Thr, D-Pro ou uma ligação química;
XX6 representa Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), aMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3Fenila), eritro-Ser(3Fenila) ou D-Phe; AzaGly representa azaglicina; XX8 representa Leu, Nva5 Val ou Ala(cPr); XX9 representa Arg, Orn5 Arg(Me), D-Axg ou Arg(asymMe2);
e
XXlO representa Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina,
tirosina ou 4-fluorofenilalanina);
ou um sal do mesmo.
(3) Um derivado de metastina representado pela fórmula: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XXB-XX9-XX10-NH2 (em que:
XXO representa formila, a Ci.20 alcanoíla, ciclopropanocarbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3- diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 4-(D- arginilamino)butirila, 3-(4-hidróxifenil)propionila, glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3- (piridin-3 -il)propionila, adipoíla, glicoloíla ou 6-aminocaproíla;
XX2 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala9 D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-
Trp ou uma ligação química;
XX3 representa D-Asp, D-Dap5 D-Ser, D-Glns D-His, D- NMeAla5 D-NMePhe, Aze(2)5 Pic(2), Pic(3)5 Hyp, Thz, NMeAla, Gly5 Aib5 Abz(2)5 Abz(3), Sar, Leu, Lys5 Glu5 β-alanina, Pzc(2), Orn, His(3Me),
Tyr(PO3H2)5 Pro(4NH2) ou Hyp(Bzl);
XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido Np-formil-p-diaminopropiônico, ácido Np-acetil-p-diaminopropiônico, Nco- pentilasparagina, Nco-Ciclopropilasparagina, N"-benzilasparagina, ácido 2,4-
diaminobutanóico, His, Gln, Cit ou D-Asn;
XX5 representa Ser, Thr, Vai, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala
ou D-Thr;
XX6 representa Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl) ou D-Phe; AzaGly representa azaglicina;
XX8 representa Leu, Nva ou Vai;
XX9 representa Arg, Orn, Arg(Me) ou Arg(asymMe2); e
XXlO representa Phe, Trp, 2-naítilalanina, 2-tienilalanina,
tirosina ou 4-fluorofenilalanina);
ou um sal do mesmo.
(4) Um derivado de metastina representado pela fórmula: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XXB-XX9-XX10-NH2 (em que:
XXO representa formila, uma Cm2 alcanoíla, ciclopropanocarbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3- diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 4-(D- arginilamino)butirila, 3-(4-hidróxifenil)propionila, glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3- (piridin-3 -il)propionila, adipoíla, glicoloíla ou 6-aminocaproíla;
XX2 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala5 D-Leu, D-Phe, D-Lys, D- Trp ou uma ligação química; XX3 representa D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Glnj D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-alanina, Pzc(2), Orn,
His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) ou Hyp(Bzl);
XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido Np-formildiaminopropiônico, ácido Np-acetildiaminopropiônico, Nco- i
pentilasparagina, Nco-Ciclopropilasparagina, N^benzilasparagina ou ácido 2,4-
diaminobutanóico;
XX5 representa Ser, Thr ou Vai;
XX6 representa Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) ou Phe(4Cl);
AzaGly representa azaglicina;
XX8 representa Leu, Nva ou Vai;
XX9 representa Arg, Orn, Arg(Me) ou Arg(asymMe2); e
XXlO representa Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina,
tirosina ou 4-fluorofenilalanina); ™ ou um sal do mesmo.
(5) O derivado de metastina ou um sal do mesmo de acordo
com (1), em que:
XXO representa uma Cm2 alcanoíla, 6-aminocaproíla, 6-
acetilaminocaproíla, glicoloíla, 4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoíla! 4- ureidobenzoíla, 3-(4-hidróxifenil)propionila ou piroglutamila;
XX2 representa D-Tyr, Tyr ou uma ligação química; XX3 representa D-Asp, D-Dap5 D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4) D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), φ Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Τφ, Ser, Ala, NMeAla, β-alanina, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) ou uma ligação química;
XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, Nco- pentilasparagina, Nco-Ciclopropilasparagina, Nc^benzilasparagina, ácido 2,4- diaminobutanóico, ácido 2,3-diaminopropiônico, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ou uma ligação química;
XX5 representa Thr, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr,
D-Pro ou uma ligação química;
XX6 representa Phe, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), aMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3Fenila), eritro-
Ser(3Fenila) ou D-Phe;
XX8 representa Leu ou Ala(cPr);
XX9 representa Arg, Arg(Me) ou D-Arg; e
XXlO representa Trp.
(6) O derivado de metastina de acordo com (1), o qual é
representado pela fórmula:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9"XXl O-NH2 (em que:
XXO representa formila, uma Ci.6 alcanoíla ou glicoloíla; XX2 representa D-Tyr ou uma ligação química; XX3 representa Aze(2), Hyp, Glyj Aib, Leu, Lys5 Glu5 His(3Me)> Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl)j cisHyp ou Pro(4F);
XX4 representa Asn ou ácido 2-amino-3-ureidopropiônico; XX5 representa Ser, Thr ou Ala;
XX6 representa Phe5 Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3Fenila) ou eritro-
Ser(3Fenila);
AzaGly representa azaglicina; XX8 representa Leu ou Ala(cPr); XX9 representa Arg ou Arg(Me); e XXlO representa Phe ou Trp); ou um sal do mesmo.
(7) Ac-D-Tyr-D-T^-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-
NH2 (Composto No 708),
Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto
No. 709),
Decanoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ-ΝΗ2
(Composto No. 710), Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 712),
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Composto No. 713),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-
Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No 714),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-
Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No 715),
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-
Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 716),
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (Composto No. 717),
Ae-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (Composto No 718),
Ac-D-Tyr-D-Τφ-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (Composto No. 719),
Ae-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu~Arg(Me)-Tφ-
NH2 (Composto No. 720),
Ac-D-Tyr-Pie(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2 (Composto No. 721),
Ac-D-Tyr-PIe(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Αι^(Μ6)-Τφ-
NH2 (Composto No. 722),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2
(Composto No. 723),
Ae-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(Composto No. 724),
Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-PhC-AzaGly-Leu-Arg(Me)-TrP-
NH2 (Composto No 725),
Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No 726),
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-PhC-AZaGly-Leu-Arg(Me)-TrP-NH2 (Composto No. 727),
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 728),
Ae-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Axg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 730),
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 731),
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 732),
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 734),
Ae-D-Tyr-D- Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 735),
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGiy-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 736),
Ae-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 737),
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 738),
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 739),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 740),
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 742),
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 743), Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGiy-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 744),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No 745),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 746),
Ac-D-Tyr-p-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(Composto No. 747),
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 748),
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 749),
Ae-D-Tyr-D^-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 750),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 754),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 755),
Ae-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3 F)-AzaGly-Leu-Α^(Μβ)-Τφ- NH2 (Composto No. 756),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2 (Composto No. 757),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2 (Composto No. 758),
Ae-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2 (Composto No. 759),
Ae-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μβ)-Τφ- NH2 (Composto No. 760),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 763),
Ae-D-Tyr^-Asn-Thr~Phe(2F)- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (Composto No. 764),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 765),
Ac-D-Tyr-Tφ-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 766),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Axg(Me)^- NH2 (Composto No. 767),
Ac-D-Tyr-Tφ-Asπ-T3lr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 768),
Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Α^(Μ€)-Τφ-
NH2 (Composto No. 769),
Ae-D-Tyr-Alb-Asn-Thx-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2 (Composto No. 770),
Ae-D-Tyr-Om-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(Composto No. 771),
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2
(Composto No. 772),
Ae-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ-
NH2 (Composto No. 773),
Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 774),
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 775),
Glicoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 776),
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(Composto No. 777), SD Φ
13 A
Ac-D~Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 780),
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 781), Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2 (Composto No. 782),
Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)~AzaGly-Leu~ Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 783),
Ae-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 784), ® Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (Composto No. 785),
Ae-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 786), Ac-D-Tyr-Hyρ-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2 (Composto No. 787),
Ae-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 788),
Ae-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- φ) NH2 (Composto No. 789),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 790),
Ae-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 791), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (Composto No. 794),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (Composto No. 797),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 800),
4-[Bis-(2-Piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe~AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 801),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 809),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 810),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Composto No. 813),
XO Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Composto No. 814),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (Composto No. 815),
: Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(Composto No. 816),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 843),
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 844), φ) Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Composto No. 845),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 846),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Tφ-
NH2 (Composto No. 856),
4-Ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 860),
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thi--Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 861), Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 862),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 863),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Pte-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 864),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-aMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 868),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 870),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 872),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 874),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3 Fenil)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 877),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-eritro-Ser(3Fenil)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 882),
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No 886),
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 887),
3-(p-Hidróxifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-Nffi (Composto No. 888),
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 889),
Ae-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp~ NH2 (Composto No. 896),
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 897),
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 899) ou um sal do mesmo.
8. Ac-D-Tyr-D-Τφ-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-
Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 714),
Ac-D-Tyr-D-Trp- Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 715),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-A2aGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 716),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 717),
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 718),
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 720),
Ae-D-Tyr-Pie(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 721),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^-NH2 (Composto No. 723),
Ae-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 724),
Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2 (Composto No. 726),
Ae-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 727),
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 732),
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No 738), Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 739),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Ατ§(Μ6)-Τφ- NH2 (Composto No. 740),
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 742),
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 743),
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 744),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 745),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Axg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 746),
Ae-D-Tyr-D^-Asn-Thr-Phe(4Cl)- AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 748),
Ac-D-Tyr-D^-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 749),
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No 750),
Ae-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 754),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 755),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 756),
Ae-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 757),
Ae-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)^ NH2 (Composto No. 758),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 759),
Ac-D-Tyr-Pze(2)~Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μβ)-Τφ- NH2 (Composto No. 760),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2 (Composto No. 763),
Ae-D-Tyr^-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 764),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 765),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3 F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 766),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Αι^(Μ6)-Τφ- NH2 (Composto No. 767),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 768),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 769),
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2 (Composto No. 770),
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 771),
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 772),
Ac-D-Tyr-Hi s(3 Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No 773),
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 775), Glicoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 776),
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 780),
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 781),
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 782),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 783),
Ae-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 784),
Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No. 785),
Ae-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 786),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No. 787),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 788),
Ae-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 789),
Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 790),
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 791),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No. 794),
Ae-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg^-NH2 (Composto No. 797),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Axg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 800),
4-[Bis-(2-Piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 801),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 809),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 810),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 813),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 814),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 815),
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 816),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 843),
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 844),
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 845),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 846),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Tlir-Phe-AzaGly-Ala(ePr)-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 856),
4-Ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 860), Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No 861),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2 (Composto No 862),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2 (Composto No. 863),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 864),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-aMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 868),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 870),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 872),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 874),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3Fenil)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 877),
Ac-D-Tyr-Hyp~Asn-Thr-eritro-Ser(3Fenil)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 882),
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No 886),
3-(p-Hidróxifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 888),
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No 896),
Ae-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Αι^(Μ6)-Τφ- NH2 (Composto No. 897),
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2 (Composto No. 899) ou um sal do mesmo.
(9) Uma pró-droga do derivado de metastina de acordo com (1) ou um sal do mesmo.
(10) Uma pró-droga do derivado de metastina de acordo com (7) ou um sal do mesmo.
(11) Um medicamento compreendendo o derivado de metastina de acordo com (1) a (8), um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(12) O medicamento de acordo com (11), o qual é um agente para supressão de metástase cancerígena ou um agente para supressão de crescimento de câncer.
(13) O medicamento de acordo com (11), o qual é um agente para prevenção ou tratamento de câncer.
(14) O medicamento de acordo com (11), o qual é um agente para controle de função placentária.
(15) O medicamento de acordo com (11), o qual é um agente para prevenção ou tratamento de coriocarcinoma, mola da hidátide, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo anormal de glicose, metabolismo anormal de lipídio ou indução de distribuição.
(16) O medicamento de acordo com (11), o qual é um agente para melhora da função gonadal.
(17) O medicamento de acordo com (11), o qual é um agente para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependente, infertilidade, endometriose, puberdade precoce ou mioma do útero.
(18) O medicamento de acordo com (11), o qual é um agente para indução ou estimulação de ovulação.
(19) O medicamento de acordo com (11), o qual é um agente secretagogo de hormônio gonadotrópico ou um agente secretagogo de hormônio sexual. (20) O medicamento de acordo com (11), o qual é um agente para prevenção ou tratamento de mal de Alzheimer, Autismo ou lesão cognitiva moderada.
(21) Um método para supressão de metástase cancerígena ou crescimento de câncer, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com (1) a (8), um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(22) Um método de prevenção ou tratamento de câncer, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(23) Um método para controle de função placentária, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(24) Um método para prevenção ou tratamento de coriocarcinoma, mola da hidátide, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo anormal de glicose, metabolismo anormal de lipídio ou indução de distribuição, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(25) Um método para melhora da função gonadal, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(26) Um método para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependente, infertilidade, endometriose, puberdade precoce ou mioma do útero, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(27) Um método para indução ou estimulação de ovulação, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(28) Um método para promoção de secreção de hormônio gonadotrópico ou promoção de secreção de hormônio sexual, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com (1) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(29) Um método para prevenção ou tratamento de mal de Alzheimer, Autismo ou lesão cognitiva moderada, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(30) O medicamento de acordo com (11), o qual é um agente para regulação negativa de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual.
(31) O medicamento de acordo com (11), o qual é um agente para regulação negativa de proteína OT7T175 humana (receptor de metastina) consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO 9.
(32) O agente de acordo com (30) ou (31), o qual é um agente para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependente.
(33) Um método para regulação negativa de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(34) Um método para regulação negativa de proteína OT7T175 humana (receptor de metastina) consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ DD NO: 9, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina 3Χ
Φ
de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
(35) Um método para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependente, o qual compreende administração, a um mamífero, de uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal
do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
A presente invenção ainda proporciona as características a seguir e assim por diante.
(36) Uso do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para a fabricação de um
agente para supressão de metástase cancerígena ou um agente para supressão ^^ de crescimento de câncer.
(37) Uso do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para a fabricação de um agente para prevenção ou tratamento de câncer.
(38) Uso do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou
um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para a fabricação de um agente para controle de função placentária.
(39) Uso do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para a fabricação de um
#0 agente para prevenção ou tratamento de coriocarcinoma, mola da hidátide, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo anormal de glicose, metabolismo anormal de lipídio ou indução de distribuição.
(40) Uso do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para a fabricação de um
agente para melhora da função gonadal.
(41) Uso do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para a fabricação de um agente para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependente, infertilidade, endometriose, puberdade precoce ou mioma do útero. (42) Uso do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para a fabricação de um agente para indução ou estimulação de ovulação.
(43) Uso do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para a fabricação de um agente secretagogo de hormônio gonadotrópico ou um agente secretagogo de hormônio sexual.
(44) Uso do derivado de metastina de acordo com (1) a (8) ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para a fabricação de um agente para prevenção ou tratamento de mal de Alzheimer, Autismo ou lesão cognitiva moderada.
Na presente invenção, Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu- Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 16) é referido como metastina 10 (Metastina 10), isto é, MS10.
Aqui, a Tyr N-terminal e a Phe C-terminal em MSlO são contadas como as posições 1 e 10, respectivamente.
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
123 456789 10
Por exemplo, [HphlOjMSlO significa um peptídeo em que Phe no C término (posição 10) de MSlO é substituída por Hph.
Por exemplo, des(l)-MS10 significa um peptídeo em que Tyr no N término (posição 1) de MSlO é deletada.
Por exemplo, des(l-3)-Fmoc-MS10 significa um peptídeo em que Tyr-Asn-Trp no N término (posições 1 a 3) é deletada e o grupo amino de Asn na posição 4 é modificado com Fmoc
Por exemplo, des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,D- Arg9,Trpl0]MS10 do Composto No. 708 significa um peptídeo em que a extremidade amino de MSlO é modificada com Ac, Tyr no N término (posição 1) é deletada, Asn na posição 2 é substituída por D-Tyr, Trp na posição 3 é substituída por D-Trp, Ser na posição 5 é substituída por Thrj Gly na posição 7 é substituída por AzaGly, Arg na posição 9 é substituída por D- Arg e Phe na posição 10 é substituída por Trp, isto é, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn- Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg^-NH2.
Nas fórmulas descritas acima, XXO representa um grupo de modificação na extremidade amino; e cada um de XX2, XX3, XX4, XX5, XX6, XX8, XX9 e XXlO representa as posições 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9 e 10 de MSlO descrita acima, respectivamente.
Cada ligação química entre XX0, XX2, XX3, XX4, XX5, XX6, AzaGly, XX8, XX9 e XXlO e NH2 na fórmula: "XX0-XX2-XX3-XX4- XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2" representa os seguintes significados.
A ligação química na fórmula "XX0-XX2" significa uma ligação entre o grupo representado por XXO e o grupo amino (grupo a-amino) contido em XX2. Mais especificamente, a fórmula "XX0-XX2" representa que o átomo de hidrogênio no grupo amino (NH2) contido em XX2 é substituído por um grupo representado por XX0.
A ligação química na fórmula "XX2-XX3" significa que o grupo carboxila (grupo α-carboxila) contido em XX2 é ligado ao grupo amino (grupo α-amino) em XX3 através de uma ligação de amida.
A ligação química nas fórmulas "XX3-XX4," "XX4-XX5," "XX5-XX6," "XX8-XX9" e nXX9-XX10" têm o mesmo significado conforme descrito acima.
A ligação química na fórmula "XX6-AzaGly" significa que o grupo carboxila (grupo α-carboxila) contido em XX6 é ligado ao grupo amino (grupo α-amino) em AzaGly [azaglicina] através de uma ligação de amida.
A ligação química na fórmula nAzaGly-XX8M significa que o grupo carboxila (grupo α-carboxila) contido em AzaGly é ligado ao grupo amino (grupo α-amino) em XX8 através de uma ligação de amida.
A ligação química na fórmula "XXlO-NH2" representa a ligação entre o grupo carboxila (grupo α-carboxila) e -NH2. Mais especificamente, a fórmula "XXlO-NH2" indica que -OH no grupo carboxila (-COOH) contendo XXlO é substituído por -NH2.
Onde XX2, XX3, XX4 e/ou XX5 representam a ligação química essas ligações químicas têm o mesmo significado conforme descrito acima.
Exemplos específicos dessas ligações químicas incluem as ligações representadas pelas fórmulas estruturais mostradas na TABELA IB depois descritas e assim por diante.
Na fórmula descrita acima, XXO representa formila, uma Ci_20 alcanoíla (por exemplo, acetila, propionila, butirila, hexanoíla, decanoíla, etc.; de preferência representa uma Q_6 alcanoíla, tal como acetila, propionila, butirila, etc.; mais preferivelmente, acetila, etc.), ciclopropanocarbonila, 6- (acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 4-(D-arginilamino)butirila, 3-(4-
hidróxifenil)propionila, glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3-(piridin-3~il)propionila, adipoíla, glicoloíla, 6-aminocaproíla, 6-acetilaminocaproíla, 4-[bis-(2-
piridilmetil)aminometil]benzoíla ou 4-ureidobenzoíla, de preferência, representa uma Cm2 alcanoíla, 6-aminocaproíla, 6-acetilaminocaproíla, glicoloíla, 4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoíla, 4-ureidobenzoíla, 3-(4- hidróxifenil)propionila ou piroglutamila, mais preferivelmente, representa formila, uma Ci_6 alcanoíla ou glicoloíla, ainda mais preferivelmente, representa uma Ci_6 alcanoíla ou glicoloíla e, ainda mais preferivelmente, representa acetila ou glicoloíla. Também de preferência, XXO é formila, uma Ci-2o alcanoíla, ciclopropanocarbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6- ((R)-2,3-diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 4- (D-arginilamino)butirila, 3-(4-hidróxifenil)propionila, glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3- (piridin-3-il)propionila, adipoíla, glicoloíla ou 6-aminocaproíla; também preferidos são formila, a Cm 2 alcanoíla, ciclopropanocarbonila, 6-(acetil-D- arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D- norleucilamino)caproíla, 4-(D-arginilamino)butirila, 3-(4-
hidróxifenil)propionila, glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3-(piridin-3-il)propionila, adipoíla, glicoloíla e 6-aminocaproíla.
Na fórmula acima, XX2 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ou uma ligação química; de preferência representa D- Tyr, Tyr ou uma ligação química; mais preferivelmente representa D-Tyr ou uma ligação química; e, ainda mais preferivelmente, representa D-Tyr.
Na fórmula acima, XX3 representa (i) um aminoácido em que o grupo α-amino pode ser opcionalmente metilado (um aminoácido selecionado do grupo consistindo de Ala [alanina], Arg [arginina], Asn [asparagina], Asp [ácido aspártico], Cys [cisteína], Gln [glutamina], Glu [ácido glutâmico], Gly [glicina], His [histidina], Ile [isoleucina], Leu [leucina], Lys [Usina], Met [metionina], Phe [fenilalanina], Ser [serina], Thr [treonina], Trp [triptofano], Tyr [tirosina] e Val [valina]), (ii) um aminoácido cíclico (um aminoácido cíclico selecionado de Pro [prolina], Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Abz(2), Abz(3), Pzc(2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) e Izc)), (iii) um aminoácido selecionado de D-Dap, D-Pya(4), DL-Ala(Pip), Orn, Aib e Tyr(PO3H2) ou (iv) uma ligação química.
Aqui, Aze(2) representa [ácido azetidina-2-carboxílico], Aze(3) representa [ácido azetidina-3-carboxílico], Pic(2) representa [ácido pipecolínico], Pic(3) representa [ácido 3-piperidinacarboxílico], D-Dap representa [D-ácido 2,3-diaminopropiônico], D-Pya(4) representa [4-piridil- D-alanina], Hyp representa [trans-4-hidróxiprolina], Thz representa [tioproüna], Aib representa [ácido α-aminoisobutanóico], Abz(2) representa [ácido 2-aminobenzóico], Abz(3) representa [ácido 3-aminobenzóico], Izc representa [ácido imidazolidina-2-carboxílico], DL-Ala(Pip) representa [DL- (4-piperidin-l-il)alanina], Pzc(2) representa [ácido piperazina-2-carboxílico], Orn representa [ornitina], Ty(PO3H2) representa [O-fosfotirosina], Pro(4NH2) representa [cis-4-aminoprolina], Hyp(Bzl) representa [trans-4- benzilóxiprolina], cisHyp representa [cis-4-hidróxiprolina], e Pro(4F) representa [trans-4-fluoroprolina].
Aqui, o aminoácido pode ser um L-aminoácido ou um D- aminoácido. Alanina pode ser α-alanina ou β-alanina, a menos que de outro modo indicado. De preferência, XX3 é D-Asp, D-Dap [ácido D-2,3- diaminopropiônico], D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D- NMeAla [D-Na-metilalanina], D-NMePhe [D- Na-metilfenilalanina], Aze(2), Aze(3) [ácido azetidina-3-carboxílico], Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, β-alanina, Pzc(2), Orn, His(3Me) [3-metilhistidina], Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) ou uma ligação química; mais preferivelmente, representa D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D- Tyri D-Pya(4) D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, β-alanina, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) ou uma ligação química; particularmente de preferência, representa D-Gln, D-His, Aze(2), Pic(2), Hyp, Thz, Gly, Aib, D- NMeAla, Leu, Lys, Glu, Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), D- NMePhe, Hyp(Bzl), cisHyp ou Pro(4F), ainda mais preferivelmente, representa Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl), cisHyp ou Pro(4F) e, ainda mais preferivelmente, representa Hyp, Glu, Hyp(Bzl) ou Pro(4F). Como XX3, D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-alanina, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) ou Hyp(Bzl) é também preferido.
Na fórmula acima, XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3- ureidopropiônico, ácido Np-formil~p~diaminopropiônico, ácido diaminopropiônico, Ncd-Pentilasparagina, Nro-ciclopropilasparagina, Νω- benzilasparagina, ácido 2,4-diaminobutanóico, ácido 2,3-diaminopropiônico, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ou uma ligação química; de preferência representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, Nffl-pentilasparagina, Nco- ciclopropilasparagina, Nc^benzilasparagina, ácido 2,4-diaminobutanóico, ácido 2,3-diaminopropiônico, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ou uma ligação química; mais preferivelmente, representa Asn ou ácido 2-amino-3- ureidopropiônico. Também de preferência, XX4 representa Asn, ácido 2- amino-3-ureidopropiônico, ácido Np-formil-P-diaminopropiônico, ácido Np- acetil-p-diaminopropiônico, N^pentilasparagina, N®-ciclopropilasparagina, Nc^benzilasparagina, ácido 2,4-diaminobutanóico, His, Gln, Cit ou D-Asn; ou Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido NM-formildiaminopropiônico, ácido Nra-acetildiaminopropiônico, Nffl-pentilasparagina, Νω- ciclopropilasparagina, N0^benzilasparagina ou ácido 2,4-diaminobutanóico é também preferido.
Na fórmula descrita acima, XX5 representa Ser, Thr, Vai, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ou uma ligação química; de preferência, representa Thr, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ou uma ligação química; mais preferivelmente, representa Ser, Thr ou Ala e, ainda mais preferivelmente, representa Thr. Também, de preferência, XX5 é Ser, Thr, Vai, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala ou D-Thr; ou Ser, Thr ou Val é também preferido.
Na fórmula descrita acima, XX6 representa Phe, Tyr, Trp5 Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), treo-Ser(3Fenila), eritro-Ser(3Fenila) ou uma fenilalanina opcionalmente substituída. Aqui, o substituinte na fenilalanina opcionalmente substituída inclui, por exemplo, oxo, um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um alquilenodióxi de Cu (por exemplo, metilenodióxi, etilenodióxi, etc.), nitro, ciano, uma Cpg alquila opcionalmente substituída, uma C2-6 alquenila opcionalmente substituída, uma C2-6 alquinila opcionalmente substituída, uma C3.§ cicloalquila opcionalmente substituída, uma (V14 arila opcionalmente substituída, uma C7_i6 aralquila opcionalmente substituída, um Cr6 alcóxi opcionalmente substituído, hidróxi, um C^-u arilóxi opcionalmente substituído, um C7-16 aralquilóxi opcionalmente substituído, mercapto, um Cr6 alquiltio opcionalmente substituído, um C^-14 ariltio opcionalmente substituído, um C7_i6 aralquiltio opcionalmente substituído, um amino opcionalmente substituído, um mono- ou di-Crealquil-amino opcionalmente substituído (por exemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, isopropilamino, etc.), um mono- ou di-C2-6 alquenil-amino opcionalmente substituído (por exemplo, vinilamino, propenilamino, isopropenilamino), um C2-6 alquinil-amino opcionalmente substituído (por exemplo, 2-butin-l-il-amino, 4-pentin-l-il-amino, 5-hexin-l-il-amino), um mono- ou di-C3_8 cicloalquil-amino opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), um Cg^4 aril-amino opcionalmente substituído (por exemplo, fenilamino, difenilamino, naflilamino), um Cre alcóxi-amino opcionalmente substituído (por exemplo, metóxiamino, etóxiamino, propóxiamino, isopropóxiamino), formilamino, um Cre alquil- carbonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, acetilamino, propionilamino, pivaloilamino, etc.), um C3.8 cicloalquil-carbonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, etc.), um Cg.u aril- carbonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, benzoilamino, naftoilamino, etc.), um Cre alcóxi-carbonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, metóxicarbonilamino, etóxicarbonilamino, propóxicarbonilamino, butóxicarbonilamino, etc.), um Ci_6 alquil- sulfonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, metil-sulfonilamino, etil-sulfonilamino, etc.), um C6-H aril-sulfonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, fenil-sulfonilamino, 2-naftil-sulfonilamino, l-naftil- sulfonilamino, etc.)], formila, carbóxi, uma Cp6 alquil-carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, acetila, propionila, pivaloíla, etc.), uma C3_s cicloalquil-carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, ciclopropilcarbonila, ciclopentilcarbonila, ciclohexilcarbonila, 1 - metilciclohexil-carbonila, etc.), uma C6-I4 aril-carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, benzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, etc.), uma C7-16 aralquil-carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, fenilacetila, 3- fenilpropionila, etc.), uma carbonila heterocíclica de 5 a 7 elementos opcionalmente substituída contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, nicotinoíla, isonicotinoíla, tenoíla, furoíla, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, piperazin-l-ilcarbonila, pirrolidin- 1-ilcarbonila, etc.), uma carboxila opcionalmente esterificada, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, uma Cr6 alquil-sulfonila opcionalmente substituída (por exemplo, metil-sulfonila, etil-sulfonila, etc.), uma C1-6 alquil-sulfmila opcionalmente substituída (por exemplo, metil- sulfinila, etil-sulfmila, etc.), uma Cg. 14 aril-sulfonila opcionalmente substituída (por exemplo, fenil-sulfonila, 1-naftil-sulfonila, 2-naftil-sulfonila, etc.), uma Cô-h aril-sulfmila opcionalmente substituída (por exemplo, fenil-sulfmila, 1- naftil-sulfinila, 2-naftil-sulfmila, etc.), um Cr6 alquil-carbonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, acetóxi, propionilóxi, etc.), um C6-I4 aril-carbonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, benzoilóxi, naftilcarbonilóxi, etc.), um Cr6 alcóxi-carbonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxicarbonilóxi, etóxicarbonilóxi, propóxicarbonilóxi, butóxicarbonilóxi, etc.), um Inono-Cr6 alquilcarbamoilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, etc.), um di- Cr6 alquilcarbamoilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoilóxi, etc.), um mono- ou di-Q_14 arilcarbamoilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi, etc.), um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, sulfo, sulfamoíla, sulfmamoíla, sulfenamoíla ou um grupo de 2 ou mais (por exemplo, 2 ou 3) desses substituintes combinados e semelhantes (Grupo Substituinte A). O número dos substituintes não está particularmente limitado, mas esses grupos podem ter 1 a 5, de preferência 1 a 3 substituintes em posições substituíveis e, quando existem dois ou mais substituintes, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
O "grupo carboxila opcionalmente esterificado" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, uma Ci_6 alcóxi-carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, metóxicarbonila, etóxicarbonila, propóxicarbonila, terc-butóxicarbonila, etc.), uma C644 arilóxi-carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, fenóxicarbonila, etc.), uma C7-16 aralquilóxi- carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, benzilóxicarbonila, fenetilóxicarbonila, etc.) e semelhantes.
A "Cr6 alquila" na nCr6 alquila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, etc.
A "C2-6 alquenila" na "C2-6 alquenila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, vinila, propenila, isopropenila, 2-buten-l-ila, 4-penten-l-ila, 5-hexen-l-ila, etc.
A "C2-6 alquimia" na "C2-6 alquinila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, 2-butin-l-ila, 4- pentin-l-ila, 5-hexin-l-ila, etc.
A "C3_8 cicloalquila" na "C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc.
A "C6-H arila" na "C6_i4 arila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila, 2- bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila, 2-antrila, etc.
A "C7.16 aralquila" na " C7^ aralquila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, benzila, fenetila, difenilmetila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila, 2,2-difeniletila, 3-fenilpropila, 4- fenilbutila, 5-fenilpentila, 2-bifenilmetila, 3-bifenilmetila, 4-bifenilmetila), etc.
O "Cr6 alcóxi" no "Cpg alcóxi opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.
O "Ce-H arilóxi" no "C6-H arilóxi opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, fenilóxi, 1-naftilóxi, 2-naftilóxi, etc.
O "C7-I6 aralquilóxi" no "C7-16 aralquilóxi opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi, etc.
O "Cj-6 alquiltio" no "Cró alquiltio opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etc.
O nCg-J4 ariltio" no mC6-I4 ariltio opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, etc.
O "C7-16 aralquiltio" no "C7_i6 aralquiltio opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, benziltio, fenetiltio, etc.
Os substituintes para esses grupos "Cp6 alcóxi-carbonila", "C1- 6alquila", "C2-6 alquenila", "C2.6 alquinila", "Cr6 alcóxi", nCr6 alquiltio", nCr6 alquil-amino", "C2-6 alquenil-amino", "C2-6 alquinil-amino", "Cr6 alcóxi- amino", nCr6 alquil-carbonila", "Cr6 alquil-sulfonila", "Cr6 alquil-sulfinila", "Cr6 alquil-carbonilamino", "Cr6 alcóxi-carbonilamino", "Cr6 alquil- sulfonilamino", "Cr6 alquil-carbonilóxi", "Cr6 alcóxi-carbonilóxi", "mono-Cr 6 alquilcarbamoilóxi" e "di-Cr6 alquilcarbamoilóxi" no Grupo Substituinte A incluem, por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de, por exemplo, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo), carbóxi, hidróxi, amino, um mono- ou di~Cr6 alquilamino, um mono- ou di-C6_i4 arilamino, uma C3.8 cicloalquila, um Cr6 alcóxi, uma Cr6 alcóxi-carbonila, um Cr6 alquiltio, uma Cr6 alquil-sulfinila, uma Cr6 alquil-sulfonila, a carboxila opcionalmente esterificada descrita acima, carbamoíla, tiocarbamoíla, uma mono-Cr6 alquilcarbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, etc.), uma di-Cr6 alquilcarbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla, etc.), uma mono- ou di-C6_i4 arilcarbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, 1- naftilcarbamoíla, 2-naftilcarbamoíla, etc.), uma mono- ou di-carbamoíla heterocíclica de 5 a 7 elementos contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, 2-piridilcarbamoíla, 3-piridilcarbamoíla, 4- piridilcarbamoíla, 2-tienilcarbamoíla, 3-tienilcarbamoíla, etc.) e semelhantes.
Os substituintes para a "C6.14 arilóxi-carbonila", "C7_i6 aralquilóxi-carbonila", "C3-S cicloalquila", "C6.i4 arila", "C7-I6 aralquila", hC6- η arilóxi", "C7-I6 aralquilóxi", "C6.14 ariltio", "C7-I6 aralquiltio", "C3-8 cicloalquil-amino", vC6-U aril-amino", "C3.8 cicloalquil-carbonila", "C6-i4 aril- carbonila", nC7-I6 aralquil-carbonila", "carbonila heterocíclica de 5 a 7 elementos contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono", "C6-I4 aril-sulfonila", "C6-H aril-sulfmila", "C3.8 cicloalquil-carbonilamino", nC6-I4 aril-carbonilamino", "C6-J4 aril-sulfonilamino", "C6-M aril-carbonilóxi" e "mono- ou di-C6-i4 aril-carbamoilóxi" no Grupo Substituinte A incluem, por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionado de, por exemplo, um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, nitro, ciano, a Cpg alquila opcionalmente substituída descrita acima, a C2-e alquenila opcionalmente substituída descrita acima, a C2-6 alquinila opcionalmente substituída descrita acima, a C3.8 cicloalquila opcionalmente substituída descrita acima, o C1^ alcóxi opcionalmente substituído descrito acima, o Cre alquiltio opcionalmente substituído descrito acima, a Ομ6 alquil-sulfmila opcionalmente substituída descrita acima, a Cp6 alquil-sulfonila opcionalmente substituída descrita acima, a carboxila opcionalmente esterificada descrita acima, carbamoíla, tiocarbamoíla, uma mono-Cpe alquilcarbamoíla, uma di-Ci-6 alquilcarbamoíla, uma mono- ou di-Cg.u arilcarbamoíla, uma mono- ou di-carbamoíla heterocíclica de 5 a 7 elementos contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono e semelhantes.
O "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, um grupo heterocíclico de 5 a 14 elementos (monocíclico, bicíclico ou tricíclico) contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono, o qual pode ser opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, nitro, ciano, a Ci_6 alquila opcionalmente substituída descrita acima, a C2-6 alquenila opcionalmente substituída descrita acima, a C2.e alquinila opcionalmente substituída descrita acima, a C3_8 cicloalquila opcionalmente substituída descrita acima, a Ce-u arila opcionalmente substituída descrita acima, o Cx^ alcóxi opcionalmente substituído descrito acima, o Ci_6 alquiltio opcionalmente substituído descrito acima, o C6_i4 ariltio opcionalmente substituído descrito acima, o C7.16 aralquiltio opcionalmente substituído descrito acima, a Ci_6 alquil-sulfinila opcionalmente substituída descrita acima, a C^w aril-sulfinila opcionalmente substituída descrita acima, a Cr6 alquil-sulfonila opcionalmente substituída descrita acima, a C6-M aril-sulfonila opcionalmente substituída descrita acima, a carboxila opcionalmente esterificada descrita acima, carbamoíla, tiocarbamoíla, uma Tnono-Cr6 alquilcarbamoíla, uma di-alquilcarbamoíla inferior, uma mono- ou di-C6.i4 arilcarbamoíla, uma mono- ou di-carbamoíla heterocíclica de 5 ou 7 elementos contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono ou semelhante; de preferência (i) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos (de preferência, 5 a 10 elementos), (ii) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 10 elementos ou (iii) um grupo monovalente formado por um átomo de hidrogênio opcional de um heteroanel ligado em ponte de 7 a 10 elementos e semelhantes, são empregados; dentre os mesmos, usado de preferência é um grupo heterocíclico aromático de 5 elementos. Especificamente usado é um grupo heterocíclico aromático, tal como tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), furila (por exemplo, 2-furila, 3-furila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila), oxazolila (por exemplo, 2- oxazolila, 4-oxazoiila), quinolila (por exemplo, 2-quinolila, 3-quinolila, A- quinolila, 5-quinolila, 8-quinolila), isoquinolila (por exemplo, 1-isoquinolila,
3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila), pirazinila, pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2- pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2-imidazolila,
4-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3-pirazolila, A- pirazolila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila), isoxazolila (por exemplo, 3- isoxazolila), indolila (por exemplo, 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila), 2- benzotiazolila, benzo [b]tienila, (por exemplo, 2-benzo [b]tienila, 3 - benzo[b]tienila), benzo[b]furanila (por exemplo, 2-benzo[b]furanila, 3- benzo[b]furanila), etc., um grupo heterocíclico não aromático, tal como pirrolidinila (por exemplo, 1 -pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila), oxazolidinila (por exemplo, 2-oxazolidinila), imidazolinila (por exemplo, 1- imidazolinila, 2-imidazolinila, 4-imidazolinila), piperidinila (por exemplo, 1- piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila), piperazinila (por exemplo, 1-piperazinila, 2-piperazinila), morfolino, tiomorfolino, etc.
O "grupo carbamoíla opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui um grupo carbamoíla o qual pode ser opcionalmente substituído por Ci_6 alquila opcionalmente substituída, C2_6 alquenila opcionalmente substituída, uma C2_6 alquimia opcionalmente substituída, uma C3.8 cicloalquila opcionalmente substituída, uma Ce-H arila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído descrita acima, etc. e exemplos específicos são carbamoíla, tiocarbamoíla, uma mono-Ci-6 alquilcarbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, etc.), uma di- Cj-g alquilcarbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla, etc.), uma Ci_6 alquil(Cr6 alcóxi)carbamoíla (por exemplo, metil(metóxi)carbamoíla, etil(metóxi)carbamoíla), uma mono- ou di-Cg-14 arilcarbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, 1-naftilcarbamoíla, 2- naftilcarbamoíla, etc.), uma mono- ou di-carbamoíla heterocíclica de 5 a 7 elementos contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, 2-piridilcarbamoíla, 3-piridilcarbamoíla, 4-piridilcarbamoíla, 2- tienilcarbamoíla, 3-tienilcarbamoíla, etc.), uma carbamoíla cíclica de 5 a 7 elementos (por exemplo, 1-pirrolidinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, hexametileno-iminocarbonila) e semelhantes.
O "amino opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui um amino o qual pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados da C^6 alquila opcionalmente substituída descrita acima, a C2-6 alquenila opcionalmente substituída descrita acima, a C2-6 alquinila opcionalmente substituída descrita acima, a C^ cicloalquila opcionalmente substituída descrita acima, a C6_i4 arila opcionalmente substituída descrita acima, o Cr6 alcóxi opcionalmente substituído descrito acima, formila, a Ci^ alquil-carbonila opcionalmente substituída descrita acima, a C3.8 cicloalquil- carbonila opcionalmente substituída descrita acima, a Cg. 14 aril-carbonila opcionalmente substituída descrita acima, a Ci_g alcóxi-carbonila opcionalmente substituída descrita acima, a Cr6 alquil-sulfonila opcionalmente substituída descrita acima, a Có-u aril-sulfonila opcionalmente substituída) e semelhantes.
Mais preferivelmente, os substituintes são um átomo de halogênio, hidróxi, um Ci_e alcóxi, uma Cre alquila halogenada opcionalmente substituída, um Cre alcóxi halogenado opcionalmente substituído, amino, nitro, ciano, etc.
XX6 representa, de preferência, Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me) [O- metiltirosina], Thi [2-tienilalanina], Nal(2) [2-naftilalanina], Cha [ciclohexilalanina], Pya(4) [4-piridilalanina], Phe(2F) [2-fluorofenilalanina], Phe(3F) [3-fluorofenilalanina], Phe(4F) [4-fluorofenilalanina], Phe(4Cl) [4- clorofenilalanina], aMePhe [a-metilfenilalanina], Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3Fenila), eritro-Ser(3Fenila) ou D-Phe, mais preferivelmente representa Phe, Cha5 Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), aMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3Fenila), eritro- Ser(3Fenila) ou D-Phe, ainda mais preferivelmente representa Phe, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), aMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo- Ser(3Fenila), eritro-Ser(3Fenila) ou D-Phe, ainda mais preferivelmente representa Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3Fenila) ou eritro-Ser(3Fenila) e, ainda mais preferivelmente, representa Phe, Cha, Phe(3F) ou Phe(4F) As XX6, Phe, Tyr, Trps Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl) ou D-Phe ou Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) ou Phe(4Cl) é também preferido. Na fórmula descrita acima, AzaGly representa azaglicina.
Na fórmula descrita acima, XX8 representa Leu5 Nva [norvalina], Val ou Ala(cPr) [ciclopropilalanina] e representa, de preferência, Leu ou Ala(cPr). Como XX8, Leu, Nva ou Val é também preferido.
Na fórmula descrita acima, XX9 representa uma arginina opcionalmente substituída, uma lisina opcionalmente substituída ou uma ornitina opcionalmente substituída. Aqui, substituintes para a arginina opcionalmente substituída, a lisina opcionalmente substituída ou a ornitina opcionalmente substituída são 1 ou o número substituível de Ci_6 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, etc.), Ci_ó acila (por exemplo, acetila, propionila, etc.). XX9 representa, de preferência, Arg, Orn [ornitina], Arg(Me) [N^metilarginina], D-Arg ou Arg (asymMe2) [Νω'ω- dimetilarginina assimétrica], mais preferivelmente representa Arg, Axg(Me) ou D-Arg, ainda mais preferivelmente representa Arg ou Arg(Me). Como XX9, Arg, Orn, Arg (Me) ou Arg (asymMe2) é também preferido.
Na fórmula descrita acima, XXlO representa 2-naftilalanina, 2- tienilalanina, tirosina, uma fenilalanina opcionalmente substituída ou um triptofano opcionalmente substituído. Aqui, os substituintes na fenilalanina opcionalmente substituída e no triptofano opcionalmente substituído incluem, por exemplo, oxo, um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um Ci_3 alquilenodióxi (por exemplo, metilenodióxi, etilenodióxi, etc.), nitro, ciano, uma Cr6 alquila opcionalmente substituída, uma C2-6 alquenila opcionalmente substituída, uma C2-6 alquinila opcionalmente substituída, uma C3.g cicloalquila opcionalmente substituída, uma C6_i4 arila opcionalmente substituída, uma C7.^ aralquila opcionalmente substituída, um Cr6 alcóxi opcionalmente substituído, hidróxi, um Cô-m arilóxi opcionalmente substituído, um C7_i6 aralquilóxi opcionalmente substituído, mercapto, um Cr6 alquiltio opcionalmente substituído, um Ce-i4 ariltio opcionalmente substituído, um C7-Ig aralquiltio opcionalmente substituído, um amino opcionalmente substituído [amino, um mono- ou di-Cr6 alquil-amino opcionalmente substituído (por exemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamina, isopropilamino, etc.), um mono- ou di- C2-6 alquenil-amino opcionalmente substituído (por exemplo, vinilamino, propenilamino, isopropenilamino), um C2.6 alquinil-amino opcionalmente substituído (por exemplo, 2-butin-l-il-amino, 4-pentin-l-il-amino, 5-hexin-l- il-amino), um mono- ou di-C3.8 cicloalquil-amino opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), um C6-I4 aril-amino opcionalmente substituído (por exemplo, fenilamino, difenilamino, naftilamino), um Cr6 alcóxi-amino opcionalmente substituído (por exemplo, metóxiamino, etóxiamino, propóxiamino, isopropóxiamino), formilamino, um Cp6 alquil-carbonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, acetilamino, propionilamino, pivaloilamino, etc.), um C3.8 cicloalquil- carbonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, etc.), um C6-I4 aril-carbonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, benzoilamino, naftoilamino, etc.), um Cr6 alcóxi-carbonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, metóxicarbonilamino, etóxicarbonilamino, propóxicarbonilamino, butóxicarbonilamino, etc.), um Cr6 alquil-sulfonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, metil- sulfonilamino, etil-sulfonilamino, etc.), um C6-I4 aril-sulfonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, fenil-sulfonilamino, 2-naftil- sulfonilamino, 1-naftil-sulfonilamino, etc.)], formila, carbóxi, uma Cr6 alquil- carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, acetila, propionila, pivaloíla, etc.), uma C3.8 cicloalquil-carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, ciclopropilcarbonila, ciclopentilcarbonila, ciclohexilcarbonila, 1- metilciclohexil-carbonila, etc.), uma C6_14 aril-carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, benzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, etc.), uma C7^6 aralquil-carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, fenilacetila, 3- fenilpropionila, etc.), uma carbonila heterocíclica de 5 a 7 elementos opcionalmente substituída contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, nicotinoíla, isonicotinoíla, tenoíla, furoíla, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, piperazin-l-ilcarbonila, pirrolidin- 1-ilcarbonila, etc.), uma carboxila opcionalmente esterificada, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, uma Ci.6 alquil-sulfonila opcionalmente substituída (por exemplo, metil-sulfonila, etila sulfonila, etc.), uma Cr6 alquil-sulfinila opcionalmente substituída (por exemplo, metil-
éO sulfmila, etil-sulfmila, etc.), uma C6.i4 aril-sulfonila opcionalmente substituída (por exemplo, fenil-sulfonila, 1-naftil-sulfonila, 2-naftil-sulfonila, etc.), uma C6-Haril-Sulfmila opcionalmente substituída (por exemplo, fenil-sulfmila, 1- naftil-sulfinila, 2-naftil-sulfinila, etc.), um Cr6 alquil-carbonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, acetóxi, propionilóxi, etc.), um C6-I4 aril-carbonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, benzoilóxi, naftilcarbonilóxi, etc.), um Cr6 alcóxi-carbonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxicarbonilóxi, etóxicarbonilóxi, propóxicarbonilóxi, butóxicarbonilóxi, etc.), um mono-Cró alquilcarbamoilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, etc.), um di- (0 Cr6 alquilcarbamoilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoilóxi, etc.), um mono- ou di-C6-i4 arilcarbamoilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi, etc ), um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, sulfo, sulfamoíla, sulfmamoíla, sulfenamoíla ou um grupo de 2 ou mais (por exemplo, 2 ou 3) desses substituintes combinados e semelhantes (Grupo Substituinte A). O número dos substituintes não está particularmente limitado, mas esses grupos podem ter 1 a 5, de preferência 1 a 3 substituintes em posições substituíveis e, quando existem dois ou mais substituintes, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente. O "grupo carboxila opcionalmente esterificado" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, uma Cr6 alcóxi-carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, metóxicarbonila, etóxicarbonila, propóxicarbonila, terc-butóxicarbonila, etc.), uma Ce-u arilóxi-carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, fenóxicarbonila, etc.), uma C7-I6 aralquilóxi- carbonila opcionalmente substituída (por exemplo, benzilóxicarbonila, fenetilóxicarbonila, etc.) e semelhantes.
A "C].6 alquila" na nCr6 alquila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, etc.
A " C2-6 alquenila" na " C2.6 alquenila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, vinila, propenila, isopropenila, 2-buten-l-ila, 4-penten-l-ila, 5-hexen-l~ila, etc.
A "C2-6 alquinila" na "C2-6 alquinila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, 2-butin-l-ila, 4- pentin-l-ila, 5-hexin-l-ila, etc.
A "C3-8 cicloalquila" na "C3^8 cicloalquila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc.
A "C6-I4 arila" na "C6-H arila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila, 2- bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila, 2-antrila, etc.
A nC7-I6 aralquila" na "C7.i6 aralquila opcionalmente substituída" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, benzila, fenetila, difenilmetila, l-naftilmetila, 2-naftilmetila, 2,2-difeniletila, 3-fenilpropila, 4- fenilbutila, 5-fenilpentila, 2-bifenilmetila, 3-bifenilmetila, 4-bifenilmetila, etc.
O "Cr6 alcóxi" no "Cr6 alcóxi opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.
0 "C6-M arilóxi" no "C6_14 arilóxi opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, fenilóxi, 1-naftilóxi, 2-naftilóxi, etc.
O MC7..i6 aralquilóxi" no nC7-I6 aralquilóxi opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi, etc.
O "Cr6 alquiltio" no nCr6 alquiltio opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etc.
O "C6.i4 ariltio" no "C6_i4 ariltio opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, etc.
O "C7-16 aralquiltio" no nC7-I6 aralquiltio opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, benziltio, fenetiltio, etc.
Os substituintes para esses grupos "Cr6 alcóxi-carbonila", "Ci_ 6 alquila", "C2-6 alquenila", "C2-6 alquinila", "Cr6 alcóxi", "Cr6 alquiltio", "C1. 6 alquil-amino", "C2,6 alquenil-amino", "C2-6 alquinil-amino", "Ci_6 alcóxi- amino", "Cr6 alquil-carbonila", "Cr6 alquil-sulfonila", "Ci_6 alquil-sulfinila", "Ci_6 alquil-carbonilamino", "Cr6 alcóxi-carbonilamino", "Cr6 alquil- sulfonilamino", "Cr6 alquil-carbonilóxi", "Cr6 alcóxi-carbonilóxi", "mono-Cr 6 alquilcarbamoilóxi" e "di-Cr6 alquilcarbamoilóxi" incluem 1 a 5 substituintes selecionados de, por exemplo, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo), carbóxi, hidróxi, amino, uma mono- ou di-Cr6 alquilamino, uma mono- ou di- C6_i4 arilamino, uma C3.8 cicloalquila, um Cr6 alcóxi, uma Cr6 alcóxi- carbonila, um Cr6 alquiltio, uma Cr6 alquil-sulfinila, uma Cr6 alquil- sulfonila, a carboxila opcionalmente esterificada descrita acima, carbamoíla, tiocarbamoíla, uma mono-Cr6 alquilcarbamoíla (por exemplo, metílcarbamoíla, etilcarbamoíla, etc.), uma di-Cr6 alquilcarbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla, etc.), uma mono- ou di-C6_i4 arilcarbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, 1- naftilcarbamoíla, 2-naftilcarbamoíla, etc.), uma mono- ou di-carbamoíla heterocíclica de 5 a 7 elementos contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, 2-piridilcarbamoíla, 3-piridilcarbamoíla, A- piridilcarbamoíla, 2-tienilcarbamoíla, 3-tienilcarbamoíla, etc.) e semelhantes.
Os substituintes para a nC6-I4 arilóxi-carbonila, " "C7-I6 aralquilóxi-carbonila", "C3.8 cicloalquila", mC6-I4 arila", "C7-I6 aralquila", nC6-H arilóxi", "Cm6 aralquilóxi", nC6-M ariltio", "C7_i6 aralquiltio", "C3-8 cicloalquil- amino", nC6-J4 aril-amino", "C3_8 cicloalquil-carbonila", "C6-U aril-carbonila", nC7-I6 aralquil-carbonila", nCarbonila heterocíclica de 5 a 7 elementos contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono", "C6.í4 aril- sulfonila", nC6-I4 aril-sulfinila", "C3.8 cicloalquil-carbonilamino", nC6.]4 aril- carbonilamino", "C6.14 aril-sulfonilamino", nC644 aril-carbonilóxi" e "mono- ou di-Cô-H arilcarbamoilóxi" no Grupo Substituinte A incluem 1 a 5 substituintes selecionado de, por exemplo, um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, nitro, ciano, a Cr6 alquila opcionalmente substituída descrita acima, a C2.6 alquenila opcionalmente substituída descrita acima, a C2-6 alquinila opcionalmente substituída descrita acima, a C3.8 cicloalquila opcionalmente substituída descrita acima, o Cr6 alcóxi opcionalmente substituído descrito acima, o Cr6 alquiltio opcionalmente substituído descrito acima, a Ci_6 alquil- sulfmila opcionalmente substituída descrita acima, a Q.g alquil-sulfonila opcionalmente substituída descrita acima, a carboxila opcionalmente esterificada descrita acima, carbamoíla, tiocarbamoíla, uma mono-Crô alquilcarbamoíla, uma di-Cr6 alquilcarbamoíla, uma mono- ou di-C644 arilcarbamoíla, uma mono- ou di-carbamoíla heterocíclica de 5 a 7 elementos contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono e semelhantes.
O "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, um grupo heterocíclico (monocíclico, bicíclico ou tricíclico) contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono o qual pode ser opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, nitro, ciano, a Crg alquila opcionalmente substituída descrita acima, a C2-6 alquenila opcionalmente substituída descrita acima, a C2^ alquinila opcionalmente substituída descrita acima, a C3_g cicloalquila opcionalmente substituída descrita acima, a Oe-u ar^a opcionalmente substituída descrita acima, o Ci -6 alcóxi opcionalmente substituído descrito acima, o Ci_6 alquiltio opcionalmente substituído descrito acima, o C6_i4 ariltio opcionalmente substituído descrito acima, o C7_i6 aralquiltio opcionalmente substituído descrito acima, a C^6 alquil-sulfmila opcionalmente substituída descrita acima, a Cg-H aril-sulfmila opcionalmente substituída descrita acima, a Cpg alquil-sulfonila opcionalmente substituída descrita acima, a Cg-i4 aril-sulfonila opcionalmente substituída descrita acima, a carboxila opcionalmente esterificada descrita acima, carbamoíla, tiocarbamoíla, uma mono-Cr6 alquilcarbamoíla, uma di-alquilcarbamoíla inferior, uma mono- ou di-Cg_H arilcarbamoíla, uma mono- ou di-carbamoíla heterocíclica de 5 ou 7 elementos contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono ou semelhante, de preferência, (i) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos (de preferência, de 5 a 10 elementos), (ii) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 10 elementos ou (iii) um grupo monovalente formado por um átomo de hidrogênio opcional de um heteroanel ligado em ponte de 7 a 10 elementos e, dentre os mesmos, um grupo heterocíclico aromático de 5 elementos é, de preferência, usado. Especificamente usados são, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático tal como tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), furila (por exemplo, 2- furila, 3-íurila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila), quinolila (por exemplo, 2-quinolila, 3- quinolila, 4-quinolila, 5~quinolila, 8-quinolila), isoquinolila (por exemplo, 1- isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila), pirazinila, pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1- imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1- pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila), indolila (por exemplo, 1-indolila, 2-indolila, 3- indolila), 2-benzotiazolila, benzo[b]tienila, (por exemplo, 2-benzo[b]tienila, 3-benzo[b]tienila), benzo[b]íuranila (por exemplo, 2-benzo[b]furanila, 3- benzo[b]furanila), etc.; um grupo heterocíclico não aromático tal como pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila), oxazolidinila (por exemplo, 2-oxazolidinila), imidazolinila (por exemplo, 1- imidazolinila, 2-imidazolinila, 4-imidazolinila), piperidinila (por exemplo, 1 - piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila), piperazinila (por exemplo, 1-piperazinila, 2-piperazinila), morfolino, tiomorfolino, etc.
O "grupo carbamoíla opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui um grupo carbamoíla o qual pode ser opcionalmente substituído por Cp6 alquila opcionalmente substituída, uma C2-e alquenila opcionalmente substituída, uma C2-6 alquimia opcionalmente substituída, uma C3-S cicloalquila opcionalmente substituída, uma Cre arila opcionalmente substituída, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído descrito acima, etc. e exemplos específicos incluem carbamoíla, tiocarbamoíla, uma mono-Cr 6 alquilcarbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etila carbamoíla, etc.), di- Cr6 alquilcarbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla, etc.), C1^ alquil(Cr6 alcóxi)carbamoíla (por exemplo, metil(metóxi)carbamoíla, etil(metóxi)carbamoíla), uma mono- ou di-Cô_i4 arilcarbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, l~naftilcarbamoíla, 2- naftilcarbamoíla, etc.), uma mono- ou di-carbamoíla heterocíclica de 5 a 7 elementos contendo 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionados de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, 2-piridilcarbamoíla, 3-piridilcarbamoíla, 4-piridilcarbamoíla, 2- tienilcarbamoíla, 3-tienilcarbamoíla, etc.), uma carbamoíla cíclica de 5 a 7 elementos (por exemplo, 1 -pirrolidinilcarbonila, 1 -piperidinilcarbonila, hexametileno-iminocarbonila) e semelhantes.
O "amino opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui um amino o qual pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados da Cr6 alquila opcionalmente substituída descrita acima, a C2-6 alquenila opcionalmente substituída descrita acima, a C2-6 alquinila opcionalmente substituída descrita acima, a C3^8 cicloalquila opcionalmente substituída descrita acima, a Ce.u arila opcionalmente substituída descrita acima, o Cpg alcóxi opcionalmente substituído descrito acima, formila, a Cr6 alquil-carbonila opcionalmente substituída descrita acima, a C3.8 cicloalquil- carbonila opcionalmente substituída descrita acima, a C^-u aril-carbonila opcionalmente substituída descrita acima, a C1-6 alcóxi-carbonila descrita acima, a Cr6 alquil-sulfonila opcionalmente substituída descrita acima, uma Cô-m aril-sulfonila opcionalmente substituída e semelhantes.
Mais preferivelmente, esses substituintes são um átomo de halogênio, hidróxi, um Ci.g alcóxi, uma Ci_6 alquila halogenada opcionalmente substituída, um Cr6 alcóxi halogenado opcionalmente substituído, amino, nitro, ciano, etc.
XXlO representa, de preferência, Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2- tienilalanina, tirosina ou 4-fluorofenilalanina, mais preferivelmente representa Phe ou Trp, e, ainda mais preferivelmente, representa Trp.
Em uma combinação desses grupos é proporcionado, de preferência, um derivado de metastina representado pela fórmula:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XK6-AzaGly-XX8-XX9-XXl O-NH2 (em que:
XXO representa formila, uma Cre alcanoíla ou glicoloíla; XX2 representa D-Tyr ou uma ligação química; XX3 representa Aze(2), Hyp5 Gly5 Aib5 Leuj Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl) ou Pro(4F);
XX4 representa Asn ou ácido 2-amino-3-ureidopropiônico; XX5 representa Ser, Thr ou Ala;
XX6 representa Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) ou
Phe(4Cl);
AzaGly representa azaglicina; XX8 representa Leu ou Ala(cPr); XX9 representa Arg ou Arg(Me); e XXlO representa Phe ou Trp); ou um sal do mesmo.
Em uma combinação desses grupos é proporcionado, mais preferivelmente, um derivado de metastina representado pela fórmula: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XXl O-NH2 (em que:
XXO representa acetila ou glicoloíla (de preferência acetila); XX2 representa D-Tyr;
XX3 representa Hyp, Glu, Hyp(Bzl) ou Pro(4F);
XX4 representa Asn ou ácido 2-amino-3-ureidopropiônico;
XX5 representa Thr;
XX6 representa Phe, Cha, Phe(3F) ou Phe(4F); AzaGly representa azaglicina; ΧΧ8 representa Leu ou Ala(cPr); XX9 representa Arg ou Arg(Me); e XXlO representa Trp); ou um sal do mesmo.
Nos derivados de metastina, todos os compostos em que os grupos mostrados pelos respectivos símbolos descritos acima são opcionalmente combinados são, de preferência, usados.
Os compostos mostrados pelos números de composto a seguir também são, de preferência, usados:
Composto No. 708: des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-
Trp3 ,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2 Composto No. 709: des( 1 -3 )-Ac-
[Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10
Ac-Asn-Thi-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 Composto No. 710: des( 1 -3 )-Decanoil-
[Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Decanoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 Composto No. 712: des(l-2)-
[Acp3 ,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^-NH2 Composto No. 713: des( 1 -2)-Ac-[ Acp3,
Thr5 ,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^-NH2 Composto No. 714: des( 1 )-Ac- [D-Tyr2,D-
Trp3, Asp(NHPen)4,Thr5 ,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2
Composto No. 715: des( 1)-Ac-[D-Tyr2,D- Trp3, Asp(NHcPr)4,Thr5 ,AzaGly 7, Arg(Me)9;Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-D-Τφ-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Tφ-NΉ2
Composto No. 716: des(l)-Ac-[D-Tyr2,D- Trp3, Asp(NHBzl)4,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asp(NΉBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- AigiMoyTrp-NR2
Composto No. 717: des( 1)-Ac-[D-Tyr2,D-
Τφ3, Aib4,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,Tip 1 OjMS 10
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 718: des(l)-Ac-[D-Tyr2,D- Pya(4)3 ,Aib4;Thr5, AzaGly7,Arg(Me)9^ 10]MS 10
Ae-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ-
NH2
Composto No. 719: des( 1)-Ac- [D-Tyr2JD-Tip3 ,D- Pro5, AzaGly7, Α^(Με)9,Τφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-D-Τφ-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)~Τφ-
NH2
Composto No. 720: des( 1 >Ac- [D-
Tyr2,Aze(2)3,1^5^01x7^(^6)9,Tipl0]MS10
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ-
NH2
Composto No. 721: des(l>Ac-[D-
Tyr2,Pic(2)3 ,Thr5 ,AzaGly7, Arg(Me)9,Tip 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μο)-Τφ-
NH2
Composto No. 722: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Pic(3)3 ,Thr5 ,AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 ΛαΟ 53
Ac-D~Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe~ AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 723: des(í)-Ae-[D-
Tyr2,Hyp3,ThrSjAzaGlyV, Arg(Me)9,TrplOJMS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Composto No. 724: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Thz3 ,Thr5 ,AzaGly 7, Arg(Me)9Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 Composto No. 725: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,NMeAla3,Thr5íAzaGly7,Arg(Me)9^10]MS10
Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2
Composto No. 726: des(l)-Ae-[D-
Tyr2,Gly3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Composto No. 727: des( 1 )-Ac- [D-
Tyr2,Aib3 ,Thr5, AzaGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 Composto No. 728: des( 1 )-Ac-[D-
>0 Tyr2, Abz(2)3 ,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 730: des( 1)-Ac-[D-
Tyr2,Aze(3)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,TrplO]MSÍO Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 731 :des(l)-Ae-[D-
Tyr2,Sar3 ,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 6Α §
Composto No. 732: des(l)-Ac-[D-Tyr2,D- lSMeAla3,Thr5,AzaGly7sArg(Me)9,TrplO]MS10
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2
Composto No. 734: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Izc3 ,Thr5 , AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 Composto No. 735 des(l)-Ae-[D-Tyr2,D-
Asp3 ,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
® NH2
Composto No. 736: des( 1 )-Ae-fD-Tyr2,D-
Dap3 ,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 737: des( 1 )-Ae-[D-Tyr2,D-
Ser3 ,Thr5 ,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
00 Composto No. 738: des( 1)-Ae- [D-Tyr2,D-
Gln3 ,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ae-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 739: des(l)-Ae-[D-Tyr2,D- His3/Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,TrplOJMS 10
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 740: des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-
Trp3 ,Dab4,Thr5 ,AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 742: des( 1)-Ac- [D-
Tyr2,Ala3 ,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ae-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μο)-Τφ-ΝΉ2 Composto No. 743: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Leu3 ,Thr5 ^zaGly7,Arg(Me)9/Trp 10]MS 10
Ae-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μο)-Τφ-ΝΗ2 Composto No. 744: des( 1)- Ac-[D-
Tyr2;Ser3,Thr5AzaGly7,Arg(Me)9^10]MS10
Ae-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ~ΝΉ2 Composto No. 745: des( 1)-Ac- [D-
Tyr2,Lys3 ,Thr5 ,AzaGly7, Ατβ(Με)9,Τφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2 Composto No. 746: des( 1 )-Ac-[D-
Tyr2,Glu3,Thr5 ,AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2 Composto No. 747: des(l)-Ac-[D-Tyr2,p- Ala3,Thr5sAzaGly7sArg(Me)9,Trpl0]MS10
Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 Composto No. 748: des(l)-Ae-[D-Tyr25D- Tip3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9^10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ~ΝΗ2
Composto No. 749: des(l)-Ac-[D-Tyr2,D- Τφ3 ,Thr5 ,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Tφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
Composto No. 750: des(l)-Ac-[D-Tyr2,D- ©3 56
Trp3 ,Thr5 ,Phe(3F)6, AzaGly7^rg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2
Composto No. 754: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Lys3 ,Thr5 ,Phe(2F)6, AzaGly7, Arg(Me)9 Jrp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 755: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Glu3,Thr5;Phe(2F)6,AzaGly7;Arg(Me)9,Trpl0]MS10 \0 Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 756: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(3F)6>AzaGly7>Arg(Me)9,Tipl 0]MS 10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 757: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Glu3?Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Tllr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
|0 Composto No. 758: des( 1)-Ac- [D-
Tyr2sLys3,Thr5,Phe(4Cl)6,A2aGly7sArg(Me)9,Trpl0]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 759 des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Glu3sThr5,Phe(4Cl)6sAzaGly7JArg(Me)9^10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 760: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Pzc(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 763: des(l)-Ac-[D~
Tyr2,Hyp3 ,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7, Α^(Με)9,Τφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 764: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Trp3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Tipl0]MS10
Ac-D-Tyr-Trp-Asπ-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 765: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3F)6,A2aGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3 F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)^-
NH2
Composto No. 766: des( 1)-Ac- [D-
Tyr2;Tφ3JThr5,Phe(3F)6,AzaGly7;Arg(Me)9,Tφl0]MS10
Ac-D-Tyr-Tφ-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 767: des(l)-Ac-[D-
Tyr2flyp3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9^10]MS10
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 768: des(l)-Ae-[D-
Tyr2Jip3,Thr5íPhe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9^10]MS10
Ae-D-Tyr-Τφ-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Α^(Μ€)-Τφ-
NH2
Composto No. 769: des(l)-Ae-[D-
Tyr2,Gly3/Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7 ,Arg(Me)9,Trpl0]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- 58
NH2
Composto No. 770: des( 1)- Ac- [D- Tyr2;Alb3,Thr5JPhe(4Cl)6,AzaGly7JArg(Me)9^-ie]MSi6--=
NH2
Composto No. 771: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Orn3 ,Thr5 ,AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ae-D-Tyr-Om-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ-ΝΗ2 Composto No. 772: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Orn3]Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10
Ae-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2
Composto No. 773: des( í )-Ac-[D-
Tyr2,His(3Me)3,Thr5;AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10
Ae-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ-
NH2
Composto No. 774: des(l)-Ac-[D-Tyr2,DL- Ala(Pip)3 ,Thr5 ,AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
0 Composto No. 775: des(l)-Ac-[D-
ΤΥΓ2,ΤΥΓ(Ρ03Η2)3,Τ^5?Αζ&01Υ7,Ατ§(Μ6)9;Τφ10]Μ810
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
Composto No. 776: des(l)-Glicoloil-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7sArg(Me)9,Trpl0]MS10
Glicoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
Composto No. 777: des( 1 -2)-Ae- [D-
Tyr3 ,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,Tip 10]MS 10 <οΘ 59
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 Composto No. 780: des(l)-Ae-[D-
Tyr2,Pro(4NH2)3 ,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ae-D-Tyr-Pro(4NH2)~ Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2
Composto No. 781: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp(Bzl)3 ,Thr5)AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 782. des(l)-Ae-[D-Tyr2,D-
NMePhe3 ,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,Tip 10]MS 10
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
Composto No. 783: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 784: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Alb3 ,Thr5 ,Phe(2F)6, AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 |0 Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 78 5: des( 1)-Ae- [D-
Tyr2!Gly3,Thr5,Phe(3F)6;AzaGly7,Arg(Me)9,Tφl0]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ-
NH2
Composto No. 786: des(l)-Ac-[D-
ΤγΓ2Λ^3ϊΉΐΓ5,ΡΗβ(3Ρ)6ίΑζαΘ1γ7^(Μβ)9ϊΤφ10]Μ810
Ae-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ-
NH2 Composto No. 787: des(l)-Ae-[D
Tyr2,Hyp3 ,Thr5,Phe(4F)6 ,AzaGly7, Arg(Me)9,Tip 10]MS 10
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 788: des(l)-Ac~[D-
Tyr2,Glu3JThr5sPhe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 789: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Lys3,Thr5?Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,TrplO]MS10
Ae-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)~AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 790: des(l)-Ae-[D-
Tyr2?Gly3 ,Thr5 ,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9^ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 791: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Alb3,Thr5,Phe(4F)6JAzaGly7?Arg(Me)9,Trpl OJMSlO
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 794: des(l)-Ae-[D-Tyr2,Hyp3/Thr5,D- Pheój AzaGly 7 ,Arg(Me)9,Trp 1 OjMS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ-
NH2
Composto No. 797: des(l)-Ac-[D-
Tyr2;Hyp3,Thr5,AzaGly7^10]MS 10
Ae-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg^-NH2 Composto No. 800: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Alb4,Thr5 ,AzaGly 7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 Composto No. 801: des(l-5)-4-[Bis-(2-
Piridilmetil)aminometil]benzoil-[AzaGly7,Arg(Me)9,Tφ 10] MSlO
4-[Bis-(2-Piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2
Composto No. 809: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,NMeSer5,AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 810: des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Hyp5, AzaGly 7, Α^(Με)9,Τφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ-ΝΗ2 Composto No. 813: des( 1)-Ac- [D-
Tyr2,Hyp3 ,Gly5, AzaGly7,Arg(Me)9^ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ-ΝΗ2 Composto No. 814: des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3, Ala5, AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl 0]MS 10
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ~ΝΗ2 Composto No. 815: des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,D- Ala5 ,AzaGly7,Arg(Me)9,Tφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^-
NH2
Composto No. 816. des(l)-Ae-[D-
Tyr2,Hyp3,His4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9^10]MS10
Ae-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 Composto No. 843: des( 1)- Ae- [D-
Tyr2,Hyp3vGln4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9^ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 Composto No. 844: des( 1)-Ac- [D-Tyr2,Hyp3 ,D- Asn4,Thr5 ,AzaGlyyjArg(Me)P5Trp 1 OjMS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 845: des( 1 )-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Cit4Jhr5 ^zaGly7,Arg(Me)9,Tip 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Composto No. 846 des( 1 )-Ac-[D-Tyr2,Hyp3 ,D- Thr5 , AzaGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 856: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trpl0]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Α^(εΡΓ)-Α^(Με)-Τφ-
NH2
Composto No. 860: des(l-5)-4-Ureidobenzoil- (Α^0^7,Α^(Μβ)9,Τφ 10]MS 10
4-Ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
Composto No. 861: des( 1)-Ae-P-
Tyr2,Hyp3, Arg4,Thr5 ,AzaGly7, Arg(Me)9,Tip 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-AΓg(Me)-Tφ-NH2
Composto No. 862: des(l)-Ac-P-
Tyr2,Hyp3 ,Gly4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Tip 10]MS 10
Ae-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
Composto No. 863: des(l)-Ac-P-
Tyr2,Hyp3JDap4,Thr5JAzaGly7,Arg(Me)9,Tφl OJMSlO
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
Composto No. 8647'" des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 :Dab4,Thr5,AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ae-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 Composto No. 868: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,aMePhe6,AzaGly7, Arg(Me)9, Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-aMePhe~AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 870: des(l)-Ae-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,Phe(2Me)6,AzaGly7?Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
Composto No. 872: des(l)-Ae-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,Phe(3Me)6, AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2
Composto No. 874: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Me)6,AzaGly7íArg(Me)9,Trpl0]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2
Composto No. 877: des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3Jhr5,treo- Ser(3Fenila)6, AzaGly7, Arg(Me)9 ,Τφ 10]MS 10
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3Fenila)-AzaGly-Leu- Axg(Me)-Trp-Nil2
Composto No. 882: des(l)-Ae-[D-Tyr2sHyp3,Thr5,eritro- Ser(3Fenila)6 AzaGly7 Arg(Me)9 ^φΐ 0]MS 10
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-eritro-Ser(3Fenila)-AzaGly-Leu- Arg(Me)^-NH2
Composto No. 886 des(l)-Ae-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Nva4,Thr5,AzaGly7 ,Α^(Με)9,Τφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva^TIlr:Plle^Ã^aGly-Leu-AIg(Me)-Tφ-NH2
Composto No. 887: des(l-2)-Ac-
[Hyp3 ,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9 ,Τφ 10]MS 10 64
Ac-Ryp-Asn-T]^-?he-AzãGly-Len-Mg(UeyTrp-mi2 Composto No. 888: des(l-2)-3-(p-Hidróxifenil)propionil- [Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,TrplOJMS 10
3-(p-Hidróxifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu·- Arg(Me)-Trp-NH2
Composto No. 889: des(l-2)-
[pGlu3 ,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 Composto No. 896: des( 1)-Ac- [D-
K) Tyr2?cisHyp3;Thr5,AzaGly7>Arg(Me)9]TrplO]MS10
Ac-D-Tyr-CisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2
Composto No. 897: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9^10]MS10 Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
Composto No. 899: des(l)-Ac-
[Tyr2,Hyp3,Thr5)AzaGly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2 |0 Em particular, os compostos representados pelos seguintes
números de composto são preferidos como os derivado de metastina.
Ac-D-Tyr-D-Trp- Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-
Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 714),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Axg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 715),
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-
Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 716),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 717), Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 718),
Ae-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 720),
Ac-D-Tyr-Pic(2> Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 721),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 723),
Ae-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 W (Composto No. 724),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2
(Composto No. 726)
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(Composto No. 727), Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2 (Composto No 732),
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μβ)-Τφ- NH2 (Composto No. 738),
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- [0 NH2 (Composto No 739),
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No 740),
Ae-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 742), Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(Composto No. 743),
Ae-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^-NH2 (Composto No. 744),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Ατ§(Μβ)-Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 745),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Composto No 746),
Ac-D-Tyr-D^-Asn-Thr-Phe(4Cl)~ AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2 (Composto No. 748),
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 749),
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No 750),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 754),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 755),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-A2aGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 756),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 757),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 758),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr~Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ- NH2 (Composto No. 759),
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No. 760),
Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No. 763),
Ac-D-Tyr-Tφ-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No 764),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-ITir-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (Composto No. 765), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Ilir-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(>le)-Trp- NH2 (Composto No. 766),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 767),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 768),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 769),
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 770),
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No 771),
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 772),
Ae-D-Tyr-His(3Me)-Asn~Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 773),
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2 (Composto No. 775),
Glicoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 776),
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2> Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 780),
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 781),
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 782),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 783),
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 784),
Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 785),
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 786),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 787),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 788),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 789),
Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ-
NH2 (Composto No. 790),
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2 (Composto No. 791),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 794),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (Composto No. 797),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(Composto No. 800),
4-[Bis-(2-Piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 801),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 809),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2 (Composto No. 810),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 813), Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^-NH2 (Composto No. 814),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 815),
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 816),
Ae-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(Composto No. 843),
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- j 0 NH2 (Composto No. 844),
Ae-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(Composto No. 845),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 846), Composto No. 856: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Ala(ePr)8,Arg(Me)9^10]MS10
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-AΓg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 860: des(l-5)-4-Ureidobenzoil- 00 [ AzaGly 7, Arg(Me)9 ,Τφ 10]MS 10
4-Ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2 Composto No. 861: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Arg4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Tφl0]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
Composto No. 862: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Gly4,Thr5, AzaGly7,Arg(Me)9^ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 Composto No. 863: des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dap4,Thr5, AzaGlyTiArg(Me)P9Trp 10] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu -Arg(Me)-Trp-NH2 Composto No. 864: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Dab4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl OjMSlO
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 Composto No. 868: des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3?Thr5, aMePheó, AzaGly 7 ,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-
NH2
Composto No. 870: des(l)-Ae-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,Phe(2Me)6, AzaGly 7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
Composto No. 872: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3JThr5íPhe(3Me)6JAzaGly7,Arg(Me)9,Tipl0]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2
Composto No. 874: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3JThr5JPhe(4Me)6;AzaGly7,Arg(Me)9^10]MS10
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
Composto No. 877: des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3?Thr5?treo- Ser(3Fenila)6,AzaGly7, Arg(Me)9^ 10]MS 10
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3Fenila)-AzaGly-Leu-
Aig(UQ)-Trp-NH2
Composto No. 882: des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,eritro-
Ser(3Fenila)6^zaGly7,Aig(Me)9,Trpl0]MS10
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-eritro-Ser(3Fenila)-AzaGly-Leu-
Arg(Me)-Trp-NH2
Composto No 886: des(l)-Ac-[D- 71
Tyr2,Hyp3 ,Nva4,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Αο-Ό-ΤγΓ-Ηγρ-Ννα-Τ1ΐΓ-Ρ1ιε-Αζα01γ^6υ-^(Μ6)-Τφ-]ΜΉ2 Composto No. 888: des(l-2)-3-(p-Hidróxifenil)propionil~ [Hyp3 ,Thr5, AzaGly7, Arg(Me)9,Tip 10]MS 10
3-(jp-Hidróxifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Axg(Me)-Trp-NH2
Composto No. 896: des(l)-Ac-[D-
Tyr2,cisHyp3,Thr5,AzaGly7?Arg(Me)9?TrplO]MS 10
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2
Composto No. 897: des(l)-Ac-[D~Tyr2,Pro(4F)3,Thr5, AzaGly7,Arg(Me)9,Tφl 0]MS 10
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ-
NH2
ou
Composto No. 899: des(l)-Ac-
[Tyr2,H^3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Tipl0]MS10
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2. Os derivados de metastina da presente invenção ou seus sais IO ou pró-drogas têm excelente estabilidade no sangue, solubilidade, etc., além de excelentes efeitos de supressão de metástase cancerígena e crescimento de câncer e são úteis como agentes para a prevenção ou tratamento de cânceres (por exemplo, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer cólon-retal, câncer retal, câncer colônico, câncer de próstata, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, etc.). Os derivados de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas têm um efeito de controlar a função pancreática e são úteis como agentes para prevenção ou tratamento de doenças pancreáticas (por exemplo, pancreatite aguda ou crônica, câncer pancreático, etc.). Os derivados de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas têm o efeito de controle de função placentária e são úteis como agentes para prevenção ou tratamento de coriocarcinoma, mola da hidátide, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo anormal de glicose, metabolismo anormal de lipídio ou indução de distribuição.
Também, os derivados de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas têm os efeitos de aumentar o nível de açúcar, promover a secreção pancreática de glucagon e promover a formação de urina e são úteis como agentes para prevenção ou tratamento de obesidade, hiperlipemia, diabetes mellitus do tipo II, hipoglicemia, hipertensão, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, edema, perturbações urinárias, resistência à insulina, diabetes mellitus instável, atrofia gordurosa, alergia à insulina, insulinoma, arteriosclerose, distúrbios trombóticos ou lipotoxicidade.
Além disso, os derivados de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas têm excelentes atividades de promoção de secreção de hormônio gonadotrópico, promoção de secreção de hormônio sexual, indução de ovulação ou estimulação de ovulação e são úteis como agentes estáveis e baixamente tóxicos, por exemplo, agentes para melhora da função gonadal, agentes para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependente (por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, etc.), infertilidade, endometriose, puberdade precoce, mioma do útero, etc., agentes para indução ou estimulação de ovulação, agentes secretagogos de hormônio gonadotrópico, contraceptivos, agentes secretagogos de hormônio sexual ou semelhante.
Além disso, os derivados de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas são úteis como agentes para prevenção ou tratamento de mal de Alzheimer, Autismo, lesão cognitiva moderada, etc.
Os derivados de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas são úteis como agentes para supressão de secreção de hormônio gonadotrópico ou secreção de hormônio sexual; agentes de regulação negativa para hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual; agentes de regulação negativa de proteína OT7T175 humana (receptor de metastina) consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9; agentes para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependentes (por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, etc.; particularmente, câncer de próstata hormônio-sensível, etc.); agentes para prevenção ou tratamento de endometriose; agentes para inibição de maturação folicular ovariana; agentes para suspensão do ciclo menstrual; agentes para o tratamento mioma do útero; agentes para o tratamento puberdade precoce; contraceptivos, etc.
Além disso, os derivados de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas são úteis como agentes para potencialização de imunidade (por exemplo, agentes profiláticos para infecção após transplante de medula óssea, agentes para potencialização de imunidade destinada a câncer, etc); imuno-estimulante (por exemplo, regeneração do timo, re~ crescimento do timo, intensificação de desenvolvimento de células T, etc.), agentes para prevenção ou tratamento de atrofia muscular bulbo-espinhal; agentes para proteção do ovário; agentes para prevenção ou tratamento de hipertrofia de próstata benigna (BPH); agentes para prevenção ou tratamento de distúrbio de identidade do sexo; ou agentes para fertilização in vitro (IVF). Além disso, eles são também úteis como agentes para prevenção ou tratamento de infertilidade, hipogonadismo, oligospermia, azoospermia, aspermia, astenospermia ou necrospermia. Ainda, eles são úteis para doenças hormônio-dependentes (por exemplo, câncer dependente de hormônio, tal como câncer de próstata, câncer uterino, câncer de mama, tumor da hipófise, etc.), alargamento da glândula da próstata, endometriose, fibróide uterino, puberdade precoce, dismenorréia, amenorréia, síndrome menstrual, síndrome de ovário multilocular, relapso pós-operatório dos cânceres mencionados acima, metástase dos cânceres acima mencionados, hipopituitarismo, nanismo (o caso onde a secreção de hormônio de crescimento foi comprometida com hipo-secreção de hormônio da pituitária, etc.), distúrbio menopausal, queixa indefinida, distúrbios dependentes de hormônio sexual, tais como distúrbios metabólicos ósseos de cálcio-fósforo. Ele é também aplicável para contracepção (ou infertilidade quando efeitos de rebound após cessação da droga são utilizados), etc.
Além disso, a metastina per se ou DNA que codifica metastina, etc. são também úteis como agentes para supressão de secreção de _10 hormônio gonadotrópico ou secreção de hormônio sexual; agentes de regulação negativa para hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual; agentes de regulação negativa de proteína OT7T175 humana (receptor de metastina) consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9; agentes para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependentes (por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, etc.; particularmente, câncer de próstata hormônio-sensível, câncer de mama sensível a hormônio, etc.); agentes para prevenção ou tratamento de endometriose; agentes para inibição de maturação folicular ovariana; agentes para suspensão do ciclo menstrual; agentes para o tratamento mioma do útero; agentes para o tratamento puberdade precoce; contraceptivos, etc.
Os derivados de metastina da presente invenção podem ser preparados através de métodos publicamente conhecidos para a síntese de peptídeo. Como os métodos para a síntese de peptídeo, por exemplo, síntese em fase sólida ou síntese em fase líquida pode ser usada. Isto é, o peptídeo parcial ou aminoácidos que podem constituir o peptídeo da presente invenção são repetidamente condensados com a parte restante para proporcionar o produto tendo uma seqüência desejada. Onde o produto tem grupos de proteção, esses grupos de proteção são removidos para proporcionar o peptídeo desejado. Métodos publicamente disponíveis para condensação e remoção dos grupos de proteção são descritos em (1) a (5) abaixo.
(1) M Bodanszky & M A. Ondetti: Peptide Synthesis,
Interscience Publishers, New York (1966)
(2) Schroeder & Luebke: The Peptide, Academic Press, New
York (1965)
(3) Nobuo Izumiya e colaboradores: Peptide Gosei-Yio-Kiso to Jikken (Basics and experiments of peptide synthesis), publicado pela Maruzen Co (1975)
(4) Haruaki Yajima & Shunpei Sakakibara: Seikagaku Jikken Koza (Biochemical Experiment) 1, Tanpaknshitsu no Kagaku (Chemistry of
Proteins) IV, 205 (1977)
(5) Haruaki Yajima, ed: Zoku Iyakuhin no Kaihatsu (A sequei to Development of Pharmaceuticals), VoL 14, Peptide Synthesis, publicado
pela Hirokawa Shoten.
Após término da reação, o produto pode ser purificado e isolado através de uma combinação de métodos convencionais de purificação, tais como extração com solvente, destilação, cromatografia em coluna, cromatografia de líquido e recristalização, para proporcionar o peptídeo da presente invenção. Quando o peptídeo obtido através dos métodos acima está em uma forma livre, o peptídeo pode ser convertido a um sal apropriado através de um método publicamente disponível; inversamente, quando o peptídeo é obtido em uma forma de sal, ele pode ser convertido à sua forma livre através de métodos publicamente disponíveis.
Para a condensação dos aminoácidos ou peptídeos protegidos, uma variedade de reagentes de ativação para síntese de peptídeo podem ser usados, mas sais de trisfosfônio, sais de tetrametilurônio, carbodiimidas, etc. são particularmente preferidos. Exemplos de sais de trisfosfônio incluem hexafluorofosfato de benzotriazol-l-ilóxitris(pirrolidino)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfônio (PyBroP) e hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-l-ilóxitris(pirrolidino)fosfônio (PyAOP)5 exemplos de sais de tetrametilurônio incluem 2-(lH-benzotriazol~ 1 -il)-1,1,3,3-hexafluorofosfato (HBTU), 2-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3- hexafluorofosfato (HATU), tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU), tetrafluoroborato de 2-(5-norborneno-2,3~ dicarbóxiimido)-1,1,3,3 -tetrametilurônio (TNTU) e tetrafluoroborato de O- (N-succimidil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TSTU); exemplos de carbodiimidas incluem DCC, Ν,Ν'-diisopropilcarbodiimida (DEPCDI) e hidrocloreto de N- etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI.HC1); etc. Para condensação usando esses reagentes, a adição de inibidores de racemização (por exemplo, HONB, HOBt9 HOAt9 HOOBt, etc.) é preferida. Solventes usados na condensação podem ser apropriadamente escolhidos de solventes que são conhecidos por serem utilizáveis para condensação. Por exemplo, amidas ácidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida anídrica ou hídrica, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, etc., hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, etc., álcoois, tais como trifluoroetanol, fenol, etc., sulfóxidos, tal como sulfóxido de dimetila, etc., aminas terciárias, tal como piridina, etc., éteres, tais como dioxano, tetraidrofurano, etc., nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila, etc., ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila, etc. ou misturas adequadas dos mesmos, etc. são usados. A temperatura de reação é apropriadamente escolhida da faixa conhecida por ser aplicável à reações de ligação peptídica e normalmente é escolhida, adequadamente, da faixa de cerca de -20 0C a 50 0C. Os derivados de aminoácido ativados são usados geralmente em um excesso de 1,5 a 6 vezes. No caso de síntese em fase sólida, a condensação é examinada usando a reação com niidrina; quando a condensação é insuficiente, a condensação pode ser completada repetindo-se a reação de condensação sem remoção dos grupos de proteção. Quando a condensação ainda é insuficiente mesmo após repetição da reação, os aminoácidos não reagidos são acilados com anidrido acético ou acetilimidazoi para cancelar qualquer efeito adverso sobre a reação subseqüente.
Exemplos dos grupos de proteção usados para proteger grupos amino nos aminoácidos de iniciação incluem Z, Boc, terc-pentilóxicarbonila, isobornilóxicarbonila, 4-metóxibenzilóxicarbonila, Cl-Z5 Br-Z, adamantilóxicarbonila, trifluoroacetila, ftaloíla, formila, 2-nitrofenil-sulfenila, difenilfosfmotioíla, Fmoc, tritila, etc. Exemplos de grupos de proteção para um grupo carboxila incluem, além do grupo Cu6 alquila, um grupo C3.8 cicloalquila e um grupo C7.u aralquila para R descrito acima, alila, 2- adamantila, 4-nitrobenzila, 4-metóxibenzila, 4-clorobenzila, um grupo fenacila, benzilóxicarbonil-hidrazida, terc-butóxicarbonil-hidrazida, tritil- hidrazida, etc.
O grupo hidroxila da serina e treonina pode ser protegido, por exemplo, através de esterificação ou eterificação. Exemplos de grupos adequados para essa esterificação incluem um grupo derivado de ácido orgânico, tal como um grupo (C2-4) alcanoíla inferior, tal como um grupo acetila, um grupo aroíla, tal como um grupo benzoíla, etc. Exemplos de um grupo adequado para a eterificação incluem um grupo benzila, um grupo tetrahidropiranila, um grupo terc-butila, um grupo tritila (Trt)s etc.
Exemplos de grupos para proteção do grupo hidroxila fenólica da tirosina incluem Bzl, 2,6-diclorobenzila (Cl2-Bzl), 2-nitrobenzila, Br-Z, terc-butila, etc. Exemplos de grupos usados para proteger a porção imidazol da histidina incluem Tos5 4-metóxi-2,3,6-trimetilbenzeno-sulfonila (Mtr), DNP, Bom, Bum, Boc, Trt, Fmoc, etc.
Exemplos de grupos de proteção para o grupo guanidino na arginina incluem Tos, Z9 4~metóxi-2,3,6-trimetilbenzeno-sulfonila (Mtr), p- metóxibenzeno-sulfonila (MBS), 2,2,5,7,8-pentemetilcroman-6-sulfonila (Pmc), mesitileno-2-sulfonila (Mts), 2,2,4,6,7-pentametil dihidrobenzofuran- 5-sulfonila (Pbf), Boc, Z, NO2, etc. Exemplos de grupos de proteção para o grupo amino da cadeia lateral de lisina incluem Z, Cl-Zi trifluoroacetila, Boc, Fmocj Trt, Mtrj 4,4- dimetil-2,6-dioxociclohexilidenoíla (Dde)j etc.
Exemplos de grupos de proteção para a indolila de triptofano
incluem formila (For), Z, Bocj Mts5 Mtr, etc.
Um grupo de proteção para asparagina e glutamina incluem Trtj xantila (Xan)j 4,4'-dimetóxibenzidrila (Mbh), 2,4,6-trimetóxibenzila (Tmob), etc.
Exemplos de grupos carboxila ativados no material de iniciação incluem os anidridos ácidos correspondentes, azidas, ésteres ativados [ésteres com álcoois (por exemplo, pentaclorofenol, 2,4,5- triclorofenol, 2,4-dinitrofenol, álcool cianometílico, p-nitrofenol, HONBj N- hidróxi-succimida, 1 -hidróxibenzotriazol (HOBt) ou 1 -hidróxi-7- azabenzotriazol (HOAt)Jj etc. À medida que os aminoácidos nos quais os grupos amino no material de iniciação são ativados, as amidas de fósforo
correspondentes são empregadas.
Para eliminar (divisão) os grupos de proteção, é usada redução catalítica sob fluxo de gás hidrogênio na presença de um catalisador, tal como Pd-negro ou Pd-carbono; um tratamento ácido com fluoreto de hidrogênio anídrico, ácido metano-sulfônico, ácido trifluorometano- Sulfonicoj ácido trifluoroacético, brometo de trimetil-silano (TMSBr), trifluorometano-sulfonato de trimetil-silila, ácido tetrafluorobórico, tris(trifluoro)boro, tribrometo de boro ou uma solução misturada dos mesmos, um tratamento com base com diisopropiletilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, etc. e redução com sódio em amônia líquida. A eliminação de grupos de proteção através do tratamento ácido descrito acima é geralmente realizada em uma temperatura de aproximadamente -20°C a 40°C. No tratamento ácido, é eficiente adicionar um removedor de cátions, tais como anisola, fenol, tioanisola, m-cresol, p-cresol, etc, sulfeto de dimetila, 1,4- butanoditiol, 1,2-etanoditiol, etc. Além disso, o grupo 2,4-dinitrofenila usado como um grupo de proteção para a imidazol da histidina é removido através de um tratamento com um grupo tiofenol formila usado à medida que o grupo de proteção da indol de triptofano é removido através do tratamento ácido antes mencionado na presença de 1,2-etanoditiol, 1,4-butanoditiol, etc., bem como através de um tratamento com um álcali, tal como uma solução diluída
de hidróxido de sódio, amônia diluída, etc.
Proteção de grupos funcionais que não deverão estar
envolvidos na reação dos materiais de iniciação, grupos de proteção, remoção dos grupos de proteção e ativação de grupos funcionais envolvidos na reação podem ser apropriadamente escolhidos de grupos publicamente conhecidos e
meios publicamente conhecidos.
Métodos para obtenção da amida do peptídeo incluem, por exemplo, síntese em fase sólida usando resinas para a formação da amida do peptídeo em outro método para obtenção das amidas do peptídeo, por exemplo, o grupo α-carboxila do aminoácido carbóxi terminal é primeiro protegido através de amidação; a cadeia peptídica é, então, estendida a partir do lado com o grupo amino até um comprimento desejado. Após o que, um peptídeo no qual apenas o grupo de proteção do grupo α-amino N-tenninal na cadeia peptídica foi removido do peptídeo e um peptídeo (ou um aminoácido) no qual apenas o grupo de proteção do grupo carboxila C-terminal foi eliminado são preparados. Os dois peptídeos são condensados em uma mistura de solventes descrita acima. Os detalhes da reação de condensação são os mesmos conforme descrito acima. Após o peptídeo protegido obtido através da condensação ser purificado, todos os grupos de proteção são removidos através do método descrito acima para proporcionar o peptídeo bruto desejado. Esse peptídeo bruto é purificado através de vários meios de purificação conhecidos. Liofilização da fração principal proporciona a amida do peptídeo desejado. Quando o derivado de metastina da presente invenção está presente na forma de um isômero configuracional, um diastereômero, um confôrmero ou semelhante, cada um, pode ser isolado através dos meios de separação e purificação descritos acima, se desejado. Além disso, quando o composto da presente invenção é racêmico, ele pode ser separado em um isômero S e um isômero R através de meios convencionais de decomposição
óptica.
Quando isômeros estéricos existem para o derivado de metastina da presente invenção, a presente invenção inclui ambos esses isômeros sozinhos e os isômeros presentes como uma mistura dos mesmos.
Além disso, o derivado de metastina da presente invenção
pode também ser hidratado ou não-hidratado.
O derivado de metastina da presente invenção pode também
ser rotulado com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S), etc.
No decorrer da especificação, os peptídeos são representados de acordo com a forma convencional de descrição de peptídeos, isto é, o N- término (amino término) do lado esquerdo e o C-término (carboxila término) do lado direito. Nos peptídeos, o C-término está usualmente na forma de uma amida (-CONH2), um grupo carboxila (-COOH), um carboxilato (-COO"), uma alquilamida (-CONHR) ou um éster (-COOR) e a amida (-CONH2) é particularmente preferida. Exemplos de Rno éster ou alquilamida incluem um grupo Ci_6 alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, etc.; um grupo C3.8 cicloalquila, tal como ciclopentila, ciclohexila, etc.; um grupo C6-I2 arila, tal como fenila, α-naftila, etc; um grupo C7-U aralquila, tal como um grupo fenil-C^-alquila, por exemplo, benzila, fenetila, etc. ou um grupo a-naftil-Cr2-alquila, tal como α-naftilmetila, etc.; um grupo pivaloilóximetila, os quais são amplamente usados como um éster para uso oral e semelhantes.
Exemplos de um sal do derivado de metastina da presente invenção incluem um sal de metal, um sal de amônio, um sal com uma base orgânica, um sal com um ácido, um sal de amônio, um sal com uma base orgânica, uma sal com um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico, um sal com um aminoácido básico ou ácido e semelhantes. Exemplos preferidos do sal de metal incluem sais de metal alcalino, tais como sais de sódio, sais de potássio, etc.; sais de metal alcalino terroso, tais como sais de cálcio, sais de magnésio, sais de bário, etc.; sais de alumínio; e semelhantes. Exemplos preferidos dos sais com bases orgânicas incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'- dibenziletilenodiamina, etc. Exemplos preferidos dos sais com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfórico, ácido fosfórico, etc. Exemplos preferidos de sais com ácidos orgânicos incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metano- sulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, etc. Exemplos de sais preferidos com aminoácidos básicos incluem sais com arginina, lisina, ornitina, etc e exemplos preferidos de sais com aminoácidos ácidos incluem
sais com ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.
Dentre os mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis são
preferíveis. Por exemplo, quando o composto tem um grupo funcional ácido, sais inorgânicos, tais como sais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário, etc.), sais de amônio, etc. são preferíveis. Quando o composto tem um grupo funcional básico, sais com ácidos inorgânicos com ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, etcTê sais com ácidos orgânicos tais como, ácido acético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metano-sulfônico, ácido p- tolueno-sulfônico, etc. são preferíveis.
A pró-droga do derivado de metastina ou um sal do mesmo (aqui depois algumas vezes simplesmente referido como o derivado de metastina da presente invenção) se refere a um derivado de metastina que é convertido ao derivado de metastina da presente invenção sob condições fisiológicas ou com um reação em virtude de uma enzima, um ácido gástrico, etc., no corpo vivo. Em outras palavras, a pró-droga da presente invenção é o derivado de metastina que sofre oxidação enzimática, redução, hidrólise, etc. para ser convertido ao derivado de metastina da presente invenção ou ao derivado de metastina que sofre hidrólise, etc. através de um ácido gástrico, etc. para ser convertido ao derivado de metastina da presente invenção.
Exemplos da pró-droga do derivado de metastina da presente invenção incluem um derivado de metastina em que um grupo amino do derivado de metastina da presente invenção é substituído por uma acila, uma alquila, ácido fosfórico, etc. (por exemplo, derivados de metastina em que um grupo amino do derivado de metastina da presente invenção é substituído por eicosanoíla, alanila, pentilaminocarbonila (5-metil-2-oxo~l,3-dioxolen-4- il)metóxicarbonila, tetrahidrofuranila, pirrolidilmetila, pivaloilóximetila, terc- butila, etc); derivados de metastina em que um grupo hidróxi do derivado de metastina da presente invenção é substituído por uma acila, uma alquila, ácido fosfórico, ácido bórico, etc. (por exemplo, derivados de metastina em que um grupo hidróxi do derivado de metastina da presente invenção é substituído por acetila, palmitoíla, propanoíla, pivaloíla, succinila, fumarila, alanila, dimetilaminometilcarbonila, etc.); e derivados de metastina em que um grupo carbóxi do derivado de metastina da presente invenção é substituído por éster, amida, etc. (por exemplo, derivados de metastina em que o grupo carbóxi do derivado de metastina dãTpresente invenção écõnvertido ao etil éster, fenil éster, carbóximetil éster, dimetilaminometil éster, pivaloilóximetil éster, etóxicarbonilóxietil éster, ftaüdil éster, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metil éster, ciclohexilóxicarboniletil éster, metilamida, etc); e semelhantes. Esses derivados de metastina podem ser produzidos a partir dos derivados de metastina da presente invenção através de métodos conhecidos per se.
As pró-drogas do derivado de metastina da presente invenção podem ser aquelas que são convertidas aos derivados de metastina da presente invenção sob as condições fisiológicas conforme descrito em "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 (Drug Design), páginas 163-198, publicado em 1990 pela Hirokawa Publishing Co. Os derivados de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas (aqui depois algumas vezes simplesmente referidos como o composto da presente invenção) possuem a atividade de supressão de metástase cancerígena ou a atividade de supressão de crescimento de câncer. Assim, os derivados de metastina são úteis para medicamentos tais como agentes para prevenção ou tratamento de todos os cânceres (por exemplo, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer cólon-retal, câncer retal, câncer colônico, câncer de próstata, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, etc.) e
semelhantes.
O composto da presente invenção também possui o efeito de controlar a função pancreática e, assim, é útil como um medicamento tal como um agente para prevenção ou tratamento de várias doenças pancreáticas (por exemplo, pancreatite aguda ou crônica, câncer pancreático, etc.).
Além disso, o composto da presente invenção possui o efeito de controle de função placentária e, assim, é útil como um medicamento tal como um agente para prevenção ou tratamento de coriocarcinoma, mola da hidátide, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo anormal de glicose, metabolismo anormal de lipídio ou indução de distribuição, etc.
Além disso, o composto da presente invenção possui'os efeitos de aumentar o nível de açúcar, promover a secreção pancreática de glucagon e promover a formação de urina e, assim, é útil como um medicamento tal como agentes hiperglicêmicos, agentes secretagogos de glucagon ou agentes para promoção de formação de urina, os quais são úteis para agentes para prevenção ou tratamento de obesidade, hiperlipemia, diabetes mellitus do tipo II, hipoglicemia, hipertensão, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, edema, perturbações urinárias, resistência à insulina, diabetes mellitus instável, atrofia gordurosa, alergia à insulina, insulinoma, arteriosclerose, distúrbios trombóticos ou lipotoxicidade; e semelhantes.
Além disso, o composto da presente invenção também possui os efeitos de promoção de secreção de hormônio gonadotrópico (por exemplo, FSH, LH, etc.), promoção de secreção de hormônio sexual [por exemplo, androgênios (por exemplo, testosterona, androstenodiona, etc.), estrogênios (por exemplo, estradiol, estrona, etc.), progesteronas, etc.], melhora da função gonadal e indução ou estimulação de ovulação, bem como, um efeito de maturação sexual, etc. e, conseqüentemente, pode ser usado como um agente para melhora da função gonadal, um agente para indução de ou estimulação de ovulação, um agente secretagogo de hormônio gonadotrópico ou um agente secretagogo de hormônio sexual ou um agente para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependentes [por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, etc.], infertilidade [por exemplo, menstruação irregular, dismenorréia, amenorréia, amenorréia induzida por perda de peso, amenorréia secundária, anovulação, hipo-ovarianismo, hipogonadismo, falha espermatogenética, hipogonadismo (por exemplo, impotência, etc.), atrofia genital, atrofia testicular, distúrbio de função testicular, azoospermia, hipoandrogenemia, etc.], endometriose, puberdade precoce, mioma do útero,
etc.
Além disso, a pró-droga do derivado de metastina da presente invenção ou seu sal é útil como um agente para prevençãõWWtãmento de mal de Alzheimer, Autismo, lesão cognitiva moderada, etc.
Além disso, o composto da presente invenção tem excelente estabilidade no sangue, solubilidade e estabilidade de solução, quando comparado com a metastina nativa, tal como metastina 54 (1-54) ou metastina
(45-54).
O derivado de metastina da presente invenção ou seu sal ou pró-droga, metastina per se ou DNA que codifica metastina, etc. é útil como um agente para supressão de secreção de hormônio gonadotrópico (por exemplo, FSHj LH) ou secreção de hormônio sexual [por exemplo, androgênio (por exemplo, testosterona, androstenodiona), estrogênio (por exemplo, estradiol, estrona), progesterona]; um agente para regulação negativa de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual; em particular, ele é útil para supressão de secreção de hormônio gonadotrópico ou secreção de hormônio sexual via regulação negativa de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual (em que, a regulação negativa de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual pode ser perda pulsátil de LHRH ou depleção de LHRH) ou regulação negativa de proteína OT7T175 humana (receptor de metastina) consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9; particularmente útil como um agente para prevenção ou tratamento de cânceres hormônio-dependentes (por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, etc.; especialmente um câncer de próstata, câncer de próstata hormônio-sensível, etc.); um agente para prevenção ou tratamento de endometriose; um agente para inibição de maturação folicular ovariana; um agente para suspensão do ciclo menstrual; um agente para tratamento de mioma do útero; um agente para tratamento de puberdade precoce; ou como um contraceptivo, etc. Onde o derivado de metastina da presente invenção ou seu sal ou pró-droga, metastina per se ou DNA que codifica metastina, etc. tem atividade agonista normal, uma dose eficaz do derivado de metastina suficiente para suprimir a secreção de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual é administrado no mesmo local ou tecido onde espera-se que os efeitos terapêuticos sejam exercidos, de modo que o derivado de metastina está presente em uma dose maior do que a requerida (isto é, o derivado de metastina é administrado em um excesso com relação à dose efetiva normal, na qual o derivado de metastina exerce os efeitos de supressão de metástase cancerígena, supressão de crescimento de câncer, etc.; ou o efeito de promoção de secreção de hormônio gonadotrópico, o efeito de promoção de secreção de hormônio sexual, etc.) para exibir os efeitos de supressão de secreção de hormônio gonadotrópico ou secreção de hormônio sexual. Exemplos específicos incluem administração sustentada ou contínua da dose efetiva normal (incluindo uma técnica de administração para liberar gradualmente os ingredientes farmacêuticos através de administração em bolo); e semelhantes. Ainda, quando o derivado de metastina da presente invenção ou seu sal ou pró-droga do mesmo, etc. tem uma atividade agonista suficiente maior do que aquela requerida (uma atividade super-agonista) se torna possível sustentar as atividades mais do que aquelas exibidas pela dose necessária no local ou tecido onde o efeito terapêutico tem de ser exibido. Portanto, ela é suficiente mesmo através de administração de uma dose eficaz para suprimir a secreção de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual, pelo que o efeito de supressão de secreção de hormônio gonadotrópico ou secreção de hormônio sexual é exibido.
Em outras palavras uma dose eficaz do derivado de metastina da presente invenção ou seu sal ou pró-droga, metastina per se ou DNA que codifica metastina, etc suficiente para suprimir a secreção de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual é administrada de modo que o derivado de metastina esteja presente em uma dose maior do que aquela requerida no local ou tecido onde os efeitos terapêuticos têm de ser exercidos ou suas atividades podem ser sustentadas mais do que o requerido, o que permite exibir os efeitos de supressão de secreção de hormônio gonadotrópico ou secreção de hormônio sexual.
O produto farmacêutico compreendendo o composto da presente invenção é baixamente tóxico. Portanto, o composto da presente invenção pode ser seguramente administrado quer diretamente como ele está ou como uma mistura com veículos farmacologicamente aceitáveis oral ou parenteralmente (por exemplo, topicamente, retalmente, intravenosamente, etc.), na forma de preparados farmacêuticos, tais como tabletes (incluindo drágeas e tabletes revestidos com filme), formas de dosagem em pó, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), formas de dosagem líquida, injeções, supositórios, formas de dosagem com liberação sustentada, etc., de acordo com meios publicamente conhecidos geralmente usados no processo para produção de preparados farmacêuticos.
O composto da presente invenção está contido no preparado farmacêutico a presente invenção em cerca de 0,01 a cerca de 100% em peso, baseado no peso total do preparado.
Uma dose do composto da presente invenção pode variar, dependendo do indivíduo a ser administrado, órgão alvo, condições, via de administração, etc. e, em administração oral, o composto é geralmente administrado ao paciente com câncer (com um peso corporal de 60 kg) em uma dose diária de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg e, mais preferivelmente, cerca de 0,1 a cerca de 20 mg. Em administração parenteral, uma única dose do composto pode variar, dependendo do indivíduo a ser administrado, órgão alvo, condições, via de administração, etc. e, na forma de um preparado em dosagem injetável, é vantajoso administrar o composto ao paciente com câncer (com um peso corporal de 60 kg) geralmente em uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 30 mg, de preferência cerca de 0,01 a cerca de 20 mg e, mais preferivelmente, cerca de 0,01 a cerca de 10 mg. Para outras espécies de animais, a dose correspondente àquela convertida por 60 kg de peso pode ser administrada.
Veículos farmacologicamente aceitáveis os quais podem ser usados na fabricação do preparado farmacêutico da presente invenção incluem várias substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais para preparados farmacêuticos. Essas substâncias incluem, por exemplo, um excipiente, um lubrificante, um aglutinante e um agente de desintegração em uma forma de dosagem sólida e um solvente, um auxiliar de dissolução, um agente de suspensão, um agente de isotonização, um tampão, um agente de nivelamento, etc. em uma forma de dosagem líquida. Além disso, aditivos convencionais, tais como um conservante, um antioxidante, um colorante, um adoçante, um adsorvente, um agente de umedecimento, etc. podem ser apropriadamente usados em quantidades adequadas, se necessário.
Exemplos de excipientes incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anídrico leve, etc.
Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal, etc.
Exemplos de aglutinantes incluem celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidróxipropilcelulose,
hidróxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carbóximetilcelulose de sódio, etc.
Exemplos de agentes de desintegração incluem amido, carbóximetilcelulose, carbóximetilcelulose de cálcio, carbóximetil amido de sódio, L-hidróxipropilcelulose, etc.
Exemplos de solventes incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, Macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva, etc.
Exemplos de auxiliares de dissolução incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, etc
Exemplos de agentes de suspensão incluem tensoativos tais como estearil trietanolamina, lauril-sulfato de sódio, lauril aminopropionato, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina, etc.; polímeros hidrofílicos, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carbóximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróximetilcelulose, hidróxi etil celulose, hidróxipropilcelulose, etc.
Exemplos de agentes de isotonização incluem glicose, D- sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, etc.
Exemplos de tampões incluem soluções de tamponamento de fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc.
Exemplos de agentes de nivelamento incluem álcool benzílico,
etc.
Exemplos de conservantes incluem p-hidróxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico, etc.
Exemplos de antioxidantes incluem a sulfeto, ácido ascórbico, α-tocoferol, etc.
Além disso, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com outras drogas que não o composto da presente invenção.
Exemplos das drogas, as quais podem ser usadas em combinação com o composto da presente invenção (aqui depois algumas vezes simplesmente referidos como drogas concomitantes), incluem agentes quimioterapêuticos para o tratamento câncer, agentes terapêuticos hormonais, agentes imunoterapêuticos, etc. (aqui depois simplesmente referidos como agentes concomitantes).
Exemplos de "agentes quimioterapêuticos" incluem agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos, anti-câncer, agentes anti-câncer derivados de plantas, etc.
Exemplos de "agentes de alquilação" incluem mostarda de nitrogênio, hidrocloreto de N-óxido de mostarda de nitrogênio, clorambutila, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquona, tosilato de improsulfan, busulfan, hidrocloreto de nimustina, mitobronitol, melphalan, dacarbazina, ranimustina, fosfato sódico de estramustina, trietilenomelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobroman, etoglucid, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, altretamina, ambamustina, hidrocloreto de dibrospídio, fotemustina, prednimustina, pumitepa; ribomustina, temozolomida, treosulphan, trofosfamida, estimalâmero de zinostatina, carboquona, adozelesina, cistemustina, bizelesina, etc.
Exemplos de "antimetabólitos" incluem mercaptopurina, ribosídeo de 6-mercaptopurina, tioinosina, metotrexato, enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, hidrocloreto de ancitabina, drogas de 5-FU (por exemplo, fluorouracila, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emmitefur, etc.), aminopterina, cálcio de leucovorina, tablóide, butocina, cálcio de folinato, cálcio de levofolinato, cladribina, emitefur, fludarabina, gemcitabina, hidróxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina, mitoguazona, tiazofrina, ambamustina, etc.
Exemplos de "antibióticos anti-câncer" incluem actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, hidrocloreto de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, hidrocloreto de daunorubicina, hidrocloreto de doxorubicina, hidrocloreto de aclarubicina; hidrocloreto de pirarubicina, hidrocloreto de epirubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotano, hidrocloreto de zorubicina, hidrocloreto de mitoxantrona, hidrocloreto de idarubicina, etc.
Exemplos de " agentes anti-câncer derivados de plantas" incluem etoposídeo, fosfato de etoposídeo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposídeo, paclitaxel, docetaxel,
vinorelbina, etc.
Exemplos de "agentes terapêuticos hormonais" incluem
fosfestrol, distilestilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medróxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol, gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno, anti-estrogênios (por exemplo, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, etc.), formas de dosagem em comprido, mepitiostano, testrolactona, aminoglutetimida, agonistas de LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, buserelina, Leuprorelina, etc.), droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, inibidores de aromatase (por exemplo, hidrocloreto de fadrozol, anastrozol, retrozol, exemestano, vorozol, formestano, etc.), anti-androgênios (por exemplo, flutamida, bicartamida, nilutamida, etc.), inibidores de 5a-reductase (por exemplo, fmasterida, epristerida, etc.), drogas de adrenocorticohormônio (por exemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona, triamcinolona, etc.), inibidores da síntese de androgênio (por exemplo, abiraterona, etc.), retinóides e drogas que retardam o metabolismo de retinóide (por exemplo, Iiarozolj etc.) e, dentre os mesmos, agonistas de LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, buserelina, Leuprorelina, etc.) são preferíveis.
Exemplos de "agentes imunoterapêuticos (BRM)" incluem picibanil, crestina, sizofiran, lentinan, ubenimex, interferons, interleucinas, fator de estimulação de colônia de macrófago, fator de estimulação de colônia de granulócito, eritropoietina, linfotoxina, vacina BCG, Corynebacterium parvum, levamisola, polissacarídeo K, procodazola, etc.
O uso combinado do composto da presente invenção e uma droga concomitante exibe os efeitos excelentes a seguir.
(1) A dose pode ser reduzida, quando comparado com a dose quando o composto da presente invenção ou uma droga concomitante é administrado sozinho.
(2) Uma droga concomitantemente administrada com o composto da presente invenção pode ser escolhido dependendo da condição (branda, grave, etc.) de um paciente. (3) Uma droga concomitante, cujo mecanismo funcional é diferente daquele do composto da presente invenção pode ser escolhido de modo que um período de tratamento pode ser ajustado mais longo.
(4) Uma droga concomitante, cujo mecanismo funcional é diferente daquele do composto da presente invenção, pode ser escolhido de modo que efeitos terapêuticos sustentados possam ser obtidos.
(5) Um efeito sinergístico pode ser obtido através do uso concomitante do composto da presente invenção e uma droga concomitante.
Além disso, o composto da presente invenção pode reduzir valores de testosterona para o nível de castração imediatamente após medicação. Assim, quando a droga concomitante, tal como um agonista de LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, buserelina, Leuprorelina etc.; de preferência Leuprorelina) é usado em combinação com o composto da presente invenção, os valores de testosterona podem ser reduzidos para o nível de castração imediatamente após medicação do composto da presente invenção. Ainda, uma vez que o uso combinado da droga concomitante, tal como um agonista de LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, buserelina, Leuprorelina etc.; de preferência Leuprorelina) e o composto da presente invenção resulta em preservação prolongada do período hormônio- dependente, ele pode ser vantajosamente usado.
Aqui depois, o uso combinado do composto da presente invenção e da droga concomitante é referida como "o preparado combinado
da presente invenção".
Quando o preparado combinado da presente invenção é usado, um período de dosagem do composto da presente invenção e da droga concomitante não está restrito; o composto da presente invenção ou sua composição farmacêutica e a droga concomitante ou sua composição farmacêutica pode ser administrado ao indivíduo a ser administrado quer simultaneamente ou em determinados intervalos de tempo. A dose da droga concomitante pode ser modificada de acordo com a dose usada clinicamente e pode ser apropriadamente escolhida dependendo do indivíduo a ser administrado, da via para administração, doença, combinação etc.
Um modo para administração do preparado combinado da presente invenção não está particularmente limitado, mas é suficiente de modo que o composto da presente invenção seja usado em combinação com a droga concomitante no momento de administração. Para tal modo de administração, existem, por exemplo, (1) administração de uma única forma de dosagem obtida através de mistura do composto da presente invenção da droga concomitante juntos ao mesmo tempo, (2) administração simultânea das duas formas de dosagem preparadas separadamente do composto da presente invenção e da droga concomitante através da mesma via de administração, (3) administração de duas formas de dosagem preparadas separadamente do composto da presente invenção e da droga concomitante em determinados intervalos de tempo através da mesma via de administração, (4) administração simultânea das duas formas de dosagem preparadas separadamente do composto da presente invenção e da droga concomitante através de diferentes vias de administração, (5) administração das duas formas de dosagem preparadas separadamente do composto da presente invenção e da droga concomitante em determinados intervalos de tempo (por exemplo, administração do composto da presente invenção e da droga concomitante nessa ordem ou administração em uma ordem inversa) através de diferentes vias de administração, etc.
O preparado combinado da presente invenção é baixamente tóxico e, assim, pode ser seguramente administrado oral ou parenteralmente (por exemplo, topicamente, retalmente, intravenosamente, etc.), quer diretamente como ele está ou na forma de preparados farmacêuticos, tais como tabletes (incluindo drágeas e tabletes revestidos com filme), formas de dosagem em pó, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), formas de dosagem líquida, injeções, supositórios, formas de dosagem com liberação sustentada, etc., os quais são obtidos através de mistura do composto da presente invenção ou (e) a droga concomitante descrita acima com veículos farmacologicamente aceitáveis através de métodos publicamente conhecidos. Formas de dosagem injetáveis podem ser administradas intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente no órgão ou diretamente no foco.
Veículos farmacologicamente aceitáveis os quais podem ser usados para fabricar o preparado combinado da presente invenção incluem várias substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais para preparados farmacêuticos. Essas substâncias incluem, por exemplo, um excipiente, um lubrificante, um aglutinante e um agente de desintegração em uma forma de dosagem sólida e um solvente, um auxiliar de dissolução, um agente de suspensão, um agente de isotonização, um tampão, um agente de nivelamento, etc. em uma forma de dosagem líquida. Além disso, aditivos convencionais, tais como um conservante, um antioxidante, um colorante e, um adoçante, um adsorvente, um agente de umedecimento, etc. podem ser apropriadamente usados em quantidades adequadas, se necessário.
Exemplos de excipientes incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anídrico leve, etc.
Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal, etc.
Exemplos de aglutinantes incluem celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidróxipropilcelulose,
hidróxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carbóximetilcelulose de sódio, etc.
Exemplos de agentes de desintegração incluem amido, carbóximetilcelulose, carbóximetilcelulose de cálcio, carbóximetil amido de sódio, L-hidróxipropilcelulose, etc. Exemplos de solventes incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, Macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva, etc.
Exemplos de auxiliares de dissolução incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, etc
Exemplos de agentes de suspensão incluem tensoativos tais como estearil trietanolamina, lauril-sulfato de sódio, lauril aminopropionato, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina, etc.; polímeros hidrofilicos, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carbóximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróximetilcelulose, hidróxi etil celulose, hidróxipropilcelulose, etc.
Exemplos de agentes de isotonização incluem glicose, D- sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, etc.
Exemplos de tampões incluem soluções de tamponamento de fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc.
Exemplos de agentes de nivelamento incluem álcool benzílico,
etc.
Exemplos de conservantes incluem p-hidróxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico, etc.
Exemplos de antioxidantes incluem a sulfeto, ácido ascórbico, α-tocoferol, etc.
No preparado combinado da presente invenção, uma proporção do composto da presente invenção para a droga concomitante pode ser apropriadamente escolhida, dependendo do indivíduo a ser administrado, via de administração, doença, etc.
Por exemplo, a quantidade do composto da presente invenção contida no preparado combinado da presente invenção varia, dependendo da forma de dosagem do preparado mais usualmente é cerca de 0,01 a 100% em peso, de preferência, cerca de 0,1 a 50% em peso e, mais preferivelmente, cerca de 0,5 a 20% em peso, baseado no peso total do preparado.
A quantidade da droga concomitante contido no preparado combinado da presente invenção varia, dependendo da forma de dosagem do preparado, mas é usualmente cerca de 0,01 a 100% em peso, de preferência, cerca de 0,1 a 50% em peso e, mais preferivelmente, cerca de 0,5 a 20% em peso, baseado no peso total do preparado.
A quantidade de aditivos, tal como um veículo, etc. contidos no preparado combinado da presente invenção varia, dependendo da forma de dosagem do preparado e é usualmente cerca de 1 a 99,99% em peso, de preferência, cerca de 10 a 90% em peso, baseado no peso total do preparado.
Essas quantidades podem ser as mesmas, também quando o composto da presente invenção e a droga concomitante são separadamente preparados, respectivamente.
Esses preparados podem ser fabricados através de métodos publicamente conhecidos per se convencionalmente usados em geral.
Por exemplo, o composto da presente invenção ou droga concomitante podem ser preparados em uma forma de dosagem injetável através de formulação com um agente de dispersão (por exemplo, Tween 80 (fabricado pela Atlas Powder Company, EUA), HCO 60 (fabricado pela Nikko Chemicals Co., Ltda.), polietileno glicol, carbóximetil celulose, alginato de sódio, hidróxipropil metil celulose, dextrina, etc.), um estabilizante (por exemplo, ácido ascórbico, piro-sulfeto de sódio), um tensoativo (por exemplo, polisorbato 80, macrogol, etc.), um agente de solubilização (por exemplo, glicerina, etanol, etc.), um agente de tamponamento (por exemplo, ácido fosfórico ou seu sal de metal alcalino, ácido cítrico ou seu sal de metal alcalino, etc.), um agente de isotonização (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, sorbitol, glicose, etc.), um agente para ajuste de pH (por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, etc.), um conservante (por exemplo, p-oxibenzoato de etila, ácido benzóico, metilparabeno, propilparabeno, álcool benzílico, etc.), um solubilizante (por exemplo, glicerina concentrada, meglumina, etc.), um auxiliar de dissolução (por exemplo, propileno glicol, sacarose, etc.), um agente de nivelamento (por exemplo, glicose, álcool benzílico, etc.), para preparar o mesmo em injeção aquosa; ou através de dissolução, suspensão ou emulsificação com um óleo vegetal, tal como óleo de oliva, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, etc., um auxiliar de dissolução, tal como propileno glicol ou semelhante para preparar uma injeção oleosa.
Uma forma de dosagem oral pode ser produzida da maneira convencional através de adição do composto da presente invenção ou da droga concomitante, por exemplo, um excipiente (por exemplo, lactose, sacarose, amido, etc.), um agente de desintegração (por exemplo, amido, carbonato de cálcio, etc.), um aglutinante (por exemplo, amido, goma arábica, carbóximetil celulose, polivinilpirrolidona, hidróxipropil celulose, etc.), um lubrificante (por exemplo, talco, estearato de magnésio, polietilenoglicol 6000, etc.) e outros aditivos, compressão da mistura resultante e, se necessário, revestimento do produto comprimido para fins de disfarce do sabor, degradação entérica ou liberação sustentada através de técnicas publicamente conhecidas per ser. Agentes de revestimento para essa finalidade incluem, por exemplo, hidróxipropilmetil celulose, etil celulose, hidróximetil celulose, hidróxipropil celulose, polioxietileno glicol, Tween 80, Prulonic F68, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidróxipropilmetil celulose, succinato de acetato de hidróximetil celulose, Eudragit (fabricado pela Rohm Company, Alemanha, copolímero de ácido metacrílico/ ácido acrílico) e corantes (por exemplo, óxido de ferro, dióxido de titânio). A forma de dosagem oral pode estar em uma forma de dosagem com liberação imediata ou uma forma de dosagem com liberação sustentada.
Por exemplo, em um supositório, o composto da presente invenção ou a droga concomitante é preparada em uma composição sólida, semi-sólida ou líquida oleosa ou aquosa através de técnicas publicamente conhecidas per se bases oleosas usadas para a composição descrita acima incluem glicerídeos de ácidos graxos superiores [por exemplo, manteiga de cacau, uitepsóis (fabricado pela Dynamite Nobel Company, Alemanha), etc.], ácidos graxos moderados [por exemplo miglióis (fabricado pela Dynamite Nobel Company, Alemanha), etc.], óleos vegetais (por exemplo, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de semente de algodão, etc.) e semelhantes. Bases aquosas incluem, por exemplo, polietileno glicol e polipropileno glicol. Bases para géis aquosos incluem, por exemplo, borrachas naturais, derivados de celulose, polímeros de vinila, polímeros acrílicos, etc.
Exemplos da forma de dosagem com liberação sustentada acima incluem microcápsulas com liberação sustentada e semelhantes.
Microcápsulas com liberação sustentada podem se obtidas através de métodos publicamente conhecidos per se e são, de preferência, preparadas na forma, por exemplo, de uma forma de dosagem com liberação sustentada através do método [2] mostrado abaixo e administradas.
De preferência, o composto da presente invenção é preparado em uma forma de dosagem para administração oral, tal como uma forma de dosagem sólida (por exemplo, uma forma de dosagem em pó, grânulos, tabletes, cápsulas) ou em uma forma de dosagem para administração retal, tal como um supositório, etc. Uma forma de dosagem para administração oral é particularmente preferida. A droga concomitante pode ser preparada na forma de dosagem, dependendo dos tipos de droga.
Aqui depois, [1] um preparado injetável do composto da presente invenção ou a droga concomitante e sua produção, [2] um preparado com liberação sustentada ou liberação imediata do composto da presente invenção ou a droga concomitante e sua produção e [3] um preparado de
desintegração oral, sublingua1 ou bucal rápida do composto da presente
invenção ou da droga concomitante e sua produção serão especificamente descritos.
[1] Preparado Injetável e sua Produção
Um preparado injetável obtido através de dissolução do composto da presente invenção ou da droga concomitante em água é preferido. O preparado injetável pode conter um benzoato e/ou um salicilato.
O preparado injetável é obtido através de dissolução do composto da presente invenção ou da droga concomitante e opcionalmente um benzoato e/ou um salicilato em água.
Exemplos do benzoato e/ou salicilato descritos acima incluem um sal de metal alcalino, tal como sais de sódio e potássio, etc., um sal de metal alcalino terroso, tal como sais de cálcio e magnésio, etc., um sal de
amônio, um sal de meglumina, um sal de um ácido orgânico, tal como trometamol e semelhantes.
A concentração do composto da presente invenção ou da droga concomitante no preparado injetável é cerca de 0,05 a 50% peso/v, de preferência, cerca de 0,3 a 20% peso/v. A concentração do benzoato e/ou salicilato é 0,5 a 50% peso/v, de preferência, 3 a 20% peso/v.
Além disso, aditivos geralmente usado em um preparado injetável, tais como um estabilizante (ácido ascórbico, piro-sulfeto de sódio, etc.) um tensoativo (polisorbato 80, macrogol, etc.), um agente de solubilidade (glicerina, etanol, etc.), um agente de isotonização (cloreto de sódio, cloreto de potássio, etc.), um agente de tamponamento (ácido fosfórico e seu sal de metal alcalino, ácido cítrico e seu sal de metal alcalino, etc.), um agente de dispersão (hidróxipropil metil celulose, dextrina), um agente para ajuste de pH (ácido clorídrico, hidróxido de sódio, etc.), um conservante (p- oxibenzoato de etila, ácido benzóico, etc.), um solubilizante (glicerina concentrada, meglumina, etc.), um auxiliar de dissolução (propileno glicol, sacarose, etc.), um agente de nivelamento (glicose, álcool benzílico, etc.) são apropriadamente adicionados ao preparado. Qualquer um desses aditivos é adicionado em uma quantidade geralmente usada em um preparado injetável.
O preparado injetável é ajustado para um pH de 2 a 12, de preferência, de 2,5 a 8,0 através de adição de um agente para ajuste de pH.
O preparado injetável é obtido através de dissolução do composto da presente invenção ou da droga concomitante e opcionalmente um benzoato e um salicilato e, se necessário, os aditivos acima em água. Esses componentes podem ser dissolvidos em qualquer ordem de acordo com a mesma maneira conforme em um preparado injetável convencional.
Uma solução aquosa para injeção é, de preferência, aquecida e usada como um preparado injetável após esterilização através de filtração ou submetida à autoclave conforme em um preparado injetável convencional para proporcionar um preparado injetável.
Um preparado injetável aquoso é, de preferência, submetida à autoclave, por exemplo, a 100 a 121 0C durante 5 a 30 minutos.
Além disso, o preparado pode estar em uma forma de solução à qual atividade antibacteriana é conferida para ser utilizável como uma forma de dosagem múltipla em dosagem dividida.
[2] Preparado com Liberação ou Liberação Imediata e sua
Produção
Um preparado com liberação sustentada preferido compreende um núcleo compreendendo o composto da presente invenção ou droga concomitante, o qual é opcionalmente revestido com um material insolúvel em água ou um polímero de intumescimento. Por exemplo, um preparado com liberação sustentada para administração oral de uma forma de dosagem uma vez ao dia é preferido.
Exemplos do material insolúvel em água usado para o agente de revestimento incluem éteres de celulose, tais como etil celulose, butil celulose, etc., ésteres de celulose, tais como acetato de celulose, propionato de celulose, etc., polivinil ésteres, tais como acetato de polivinila, butirato de polivinila, etc., polímeros de ácido acrílico, tal como um copolímero de ácido acrílico/ácido metacrílico, um copolímero de metil metacrilato, um copolímero de etóxietil metacrilato/cinamoetil metacrilato/aminoalquil metacrilato, um ácido poliacrílico, um ácido polimetacrílico, um copolímero de ácido metacrílico/alquilamida, um (poli)metil metacrilato, um polimetacrilato, um copolímero de aminoalquil metacrilato, um anidrido (poli)metacrílico, um copolímero de glicidil metacrilato, em particular, a série de Eudragits (Rohm & Pharma), tais como Eudragit RS-100, RL-100, RS- 30D, RL-30D, RL-PO e RS-PO (copolímero de etil acrilato/metil metacrilato/clorotrimetil metacrilato/etil amônio) e Eudragit NE-3 OD (copolímero de metil metacrilato/etil acrilato), etc., óleos hidrogenados, tal como óleo de mamona hidrogenado (por exemplo, LUBRI WAX (Freund Industrial Co., Ltda.), etc.), ceras, tais como cera de carnaúba, um éster de glicerina de ácido graxo, parafina, etc., ésteres de ácido graxo de poliglicerina, etc.
O polímero de intumescimento é, de preferência, um polímero
tendo um grupo ácido removível e exibindo intumescimento pH-dependente e
um polímero tendo um grupo removível ácido, o qual sofre um menor
intumescimento em um pH ácido tal como no estômago, mas é intumescido
extensivamente em um pH neutro, tal como nos intestinos delgado e grosso, é preferido.
Exemplos de tal polímero tendo um grupo removível ácido e exibindo intumescimento pH-dependente incluem um polímero de ácido poliacrílico reticulado, tais como Carbomers 934P, 940, 941, 974P, 980 1342, etc., policarbofila e policarbofila de cálcio (todos fabricados pela BF Goodrich Chemicals), Hivis Wakos 103, 104, 105 e 304 (todos fabricados pela Wako Pure Chemical Industries, Ltda.), etc.
O agente de revestimento usado no preparado com liberação sustentada pode ainda conter um material hidrofílico.
Exemplos do material hidrofílico incluem um polissacarídeo o qual pode ter um grupo sulfato, tal como pululana, dextrina, alginatos de metal alcalino, etc., um polissacarídeo tendo um grupo hidróxialquila ou um grupo carbóxialquila, tal como hidróxipropil celulose, hidróxipropilmetil celulose, carbóximetilcelulose de sódio, etc., metil celulose, polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, polietileno glicol, etc.
A quantidade do material insolúvel em água contido no agente de revestimento do preparado com liberação sustentada é cerca de 30 a cerca de 90% (peso/peso), de preferência, cerca de 35 a cerca de 80% (peso/peso), mais preferivelmente, cerca de 40 a cerca de 75% (peso/peso) e o teor de polímero de intumescimento é cerca de 3 a cerca de 30% (peso/peso), de preferência, cerca de 3 a cerca de 15% (peso/peso). O agente de revestimento pode ainda conter o material hidrofílico e a quantidade do material hidrofílico contida no agente de revestimento é cerca de 50% (peso/peso) ou menos, de preferência, cerca de 5 a cerca de 40% (peso/peso), mais preferivelmente, cerca de 5 a cerca de 35% (peso/peso). Conforme usado aqui, o % (peso/peso) acima é usado para significar um % em peso baseado na composição de agente de revestimento, a qual é o restante da solução de agente de revestimento após relação de qualquer solvente (por exemplo, água, um álcool inferior, tal como metanol, etanol, etc.).
O preparado com liberação sustentada é fabricado através de
preparo de um núcleo contendo uma droga conforme ilustrada abaixo,
seguido por revestimento do núcleo resultante com uma solução de agente de
revestimento obtida através de fusão térmica de um material insolúvel em
água ou um polímero de intumescimento ou através de solução ou dispersão de tal material em um solvente. 10
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I. Produção do Núcleo contendo droga
O formato de um núcleo contendo uma droga a ser revestida
com um agente de revestimento (aqui depois algumas vezes simplesmente
referido como um núcleo) não está especificamente limitado, mas, de
preferência, preparado em um formato em partícula, tal como grânulos, grânulos finos ou semelhantes.
Quando um núcleo é grânulos ou grânulos finos, ele tem um tamanho médio de partícula, de preferência, de cerca de 150 a cerca de 2.000 μιη, mais preferivelmente, cerca de 500 a cerca de 1.400 μπι.
Um núcleo pode ser preparado de uma maneira convencional.
Por exemplo, uma droga é misturada com um excipiente, aglutinante, agente
de desintegração, lubrificante, estabilizante adequado, etc., e, então,
submetido à granulação por extrusão a úmido, granulação em leito fiuidizado' ou semelhantes.
O teor de droga no núcleo é cerca de 0,5 a cerca de 95% (peso/peso), de preferência, cerca de 5,0 a cerca de 80% (peso/peso), mais preferivelmente, cerca de 30 a cerca de 70% (peso/peso).
Exemplos do excipiente contido no núcleo incluem um sacarídeo, tal como sacarose, lactose, manitol, glicose, etc., amido, celulose
cristalina, fosfato de cálcio, amido de milho, etc. Dentre os mesmos, celulose cristalina e amido de milho são preferidos.
Exemplos do aglutinante usado incluem álcool polivinílico, hidróxipropil celulose, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, Pluronic F68,' goma arábica, gelatina, amido, etc. Exemplos do agente de desintegração incluem carbóximetil celulose de cálcio (ECG505), croscarmelose de sódio (Ac-Di-SoI), polivinil pirrolidona reticulada (crospovidona), hidróxipropil celulose com baixa substituição (L-HPC), etc. Dentre os mesmos, hidróxipropil celulose, polivinil pirrolidona e hidróxipropil celulose com baixa substituição são preferidos. Exemplos do lubrificante e do anticoagulante incluem talco, estearato de magnésio e seus sais inorgânicos e exemplos do lubrificante incluem polietileno glicol, etc. Exemplos do estabilizante incluem um ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, etc.
Além da técnica descrita acima, o núcleo pode ser preparado usando outras técnicas, tais como a técnica de granulação por turbilhonamento, uma técnica de revestimento em panela, uma técnica de revestimento em leito fluidizado e uma técnica de granulação por fusão, em que uma droga ou uma mistura da droga com um excipiente lubrificante, etc. é adicionada aos poucos às partículas de veículo inertes como sementes para o núcleo com pulverização de um aglutinante dissolvido em um solvente adequado, tal como água, um álcool inferior (por exemplo, manitol, etanol, etc.), ou semelhante. Exemplos das pc. Exemplos das partículas de veículo inertes incluem aquelas preparadas a partir de sacarose, lactose, amido, celulose cristalina e ceras e, de preferência, esses veículos têm um tamanho médio de partícula de cerca de 100 μηι a cerca de 1.500 μηι.
De forma a separar a droga contida no núcleo de um agente de revestimento, a superfície do núcleo pode ser coberta com um material protetor. Exemplos do material protetor incluem o material hidrofílico descrito acima e um material insolúvel em água. O material protetor preferido é polietileno glicol ou um polissacarídeo tendo um grupo hidróxialquila ou um grupo carbóxialquila, mais preferivelmente, hidróxi propil metil celulose e hidróxipropil celulose. O material protetor pode conter como um estabilizante, um ácido, tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fomárico, ácido maleico, etc. e um lubrificante, tal como talco. Quando o material protetor é usado, a quantidade do mesmo a ser revestida é cerca de 1 a cerca de 15% (peso/peso), de preferência cerca de 1 a
cerca de 10% (peso/peso), mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 8% (peso/peso) baseado no núcleo. O material protetor pode ser revestido através de um método de revestimento convencional e, especificamente, o núcleo é revestido por pulverização com o material protetor através de uma técnica de revestimento em leito fluidizado, uma técnica de revestimento em panela, etc.
II. Revestimento do Núcleo com Agente de Revestimento O núcleo obtido em I acima é revestido com uma solução de agente de revestimento preparada através de aquecimento por fusão do material insolúvel em água e do polímero de intumescimento pH-dependente descrito acima e o material hidrofílico ou através de dissolução ou dispersão
dos mesmos em um solvente para obter um preparado com liberação sustentada.
Como um método de revestimento do núcleo com a solução de agente de revestimento, existem, por exemplo, revestimento por pulverização,
etc.
A proporção de composição do material insolúvel em água, polímero de intumescimento e material hidrofílico na solução de agente de revestimento pode ser apropriadamente escolhida para estar dentro das quantidades dos respectivos componentes contidos no revestimento.
A quantidade do agente de revestimento é cerca de 1 a cerca de 90% (peso/peso), de preferência cerca de 5 a cerca de 50% (peso/peso), mais preferivelmente, cerca de 5 a cerca de 35% (peso/peso) baseado no núcleo (excluindo o revestimento de material protetor).
Como o solvente para a solução de agente de revestimento, água em um solvente orgânico podem ser usados unicamente ou como uma mistura dos mesmos. Quando uma mistura é usada, a proporção de água e do solvente orgânico (água/solvente orgânico: uma proporção em peso) pode variar com a faixa de 1 a 100% e é, de preferência, 1 a cerca de 30%. O solvente orgânico não está particularmente limitado, na medida em que ele possa dissolver o material insolúvel em água e exemplos do solvente incluem um álcool inferior, tal como álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico,
álcool n-butílico, etc., uma alcanona inferior tal como acetona, acetonitrila,
clorofórmio, cloreto de metileno, etc. Dentre os mesmos, um álcool inferior é
preferido, com álcool etílico e álcool isopropílico sendo mais preferidos.
Agua e uma mistura de água e um solvente orgânico são usados, de
preferência, como solventes para a solução de agente de revestimento. Nesse
caso, um ácido, tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido maleico, etc. pode ser adicionado à solução de agente de
revestimento, se necessário, para fins de estabilização da solução de agente de revestimento.
Para realizar o revestimento através de revestimento por pulverização, o revestimento pode ser feito usando um método de revestimento convencional. Especificamente, o núcleo é pulverizado com um solução de agente de revestimento através de uma técnica de revestimento em leito fluidizado, uma técnica de revestimento em panela ou semelhante. Nesse momento, um lubrificante tal como talco, óxido de titânio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, anidrido silícico leve, etc. e um plastificai tal como éster graxo de glicerina, óleo de mamona endurecido, citrato de trietila, álcool cetílico, álcool estearílico, etc. pode também ser adicionado.
Após revestimento com um agente de revestimento, um agente anti-estática, tal como talco, também pode ser misturado, se necessário.
O preparado com liberação imediata pode ser um líquido (solução, suspensão, emulsão, etc.) ou um sólido (partículas, pílulas, tabletes, etc.). Um preparado oral e um preparado parenteral, tal como um preparado' injetável, pode ser usado e um preparado oral é preferido.
O preparado com liberação imediata pode usualmente conter um veículo, aditivos e um excipiente (aqui depois algumas vezes abreviado como excipientes) os quais são convencionalmente usados no campo farmacêutico, além de uma droga o qual é um ingrediente ativo. Os excipientes farmacêuticos não estão especificamente limitados, na medida em que eles sejam excipientes convencionalmente usados no campo farmacêutico. Exemplos do excipiente para um preparado sólido oral incluem lactose, amido, amido de milho, celulose cristalina (Avicel PHlOl, fabricado pela Asahi Kasei Corporation, etc.), açúcar em pó, açúcar granulado, manitol, anidrido silícico leve, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, L-cisteína, etc., com amido de milho e manitol sendo preferidos. Qualquer um desses excipientes pode ser empregado sozinho ou em combinação uns com os outros. As quantidades dos excipientes são, por exemplo, cerca de 4,5 a cerca de 99,4 % peso/peso, de preferência cerca de 20 a cerca de 98,5 % peso/peso, mais preferivelmente, cerca de 30 a cerca de 97 % peso/peso, baseado no peso total do preparado com liberação imediata.
O teor da droga no preparado com liberação imediata pode ser apropriadamente selecionado da faixa de cerca de 0,5% a cerca de 95%, de
preferência cerca de 1% a cerca de 60% para a quantidade toda do preparado com liberação imediata.
Quando o preparado com liberação imediata é um preparado sólido oral, o preparado contém um agente de desintegração além dos componentes descritos acima. Exemplos do agente de desintegração incluem carbóximetilcelulose de cálcio (ECG505 fabricado pela GOTOKU CHEMICAL Co., Ltda.), croscarmelose de sódio (por exemplo, Ac-Di-SoI fabricado pela Asahi Kasei Corporation), crospovidona (por exemplo, COLEDON CL fabricado pela BASF), hidróxipropil celulose baixamente' substituída (Shin-Etsu Chemical Co., Ltda.), carbóximetil amido (MATSUTANI CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltda.), carbóximetil amido de sódio (EXORJTAB fabricado pela KIMURA SANGYO), α amido parcial (PCS fabricado pela Asahi Kasei Corporation), etc. Por exemplo, o agente de desintegração que desintegra grânulos através de absorção de água ou intumescimento quando de contato com a água ou forma um canal entre o componente ativo compreendendo o núcleo e um excipiente pode ser usado. Qualquer um desses agentes de desintegração pode ser usado sozinlio ou em combinação uns com os outros. A quantidade do agente de desintegração usado pode ser apropriadamente escolhida dependendo do tipo e da quantidade da droga usada ou do design do preparado em particular para desempenho de liberação pretendido. Por exemplo, a quantidade é cerca de 0,05 a cerca de 30 % peso/peso, de preferência cerca de 0,5 a cerca de 15 % peso/peso baseado no peso total do preparado com liberação imediata.
Quando o preparado com liberação imediata é um preparado
sólido oral, o preparado sólido oral pode opcionalmente conter aditivos
convencionalmente usados em um preparado sólido, além dos componentes
descritos acima. Exemplos dos aditivos incluem aglutinantes (por exemplo,
sacarose, gelatina, goma arábica em pó, metil celulose, hidróxipropil celulose,
hidróxipropilmetil celulose, carbóximetilcelulose, polivinil pirrolidona,'
pulularia, dextrina, etc.), lubrificantes (polietileno glicol, estearato de
magnésio, talco, anidrido silícico leve (por exemplo, aerosil (NIPPON
AEROSIL)), tensoativos (por exemplo, tensoativos aniônicos tal como alquil-
sulfato de sódio, tensoativo não iônicos tal como éster graxo de
polioxietileno, sorbitan éster graxo de polioxietileno, derivados de óleo de
mamona de polioxietileno, etc.), colorantes (por exemplo, colorantes de
alcatrão, caramelo, colcotar, óxido de titânio, riboflavinas), se necessário,
corretores (por exemplo, adoçantes, flavorizantes, etc.), adsorventes,
conservantes, agentes de umedecimento, agentes anti-estática, etc. Além
disso, um ácido orgânico tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
succínico, ácido fumárico ou semelhante pode também ser adicionado como um estabilizante.
Como o aglutinante acima, hidróxipropil celulose, polietileno glicol e polivinil pirrolidona, etc. são, de preferência, usados.
O preparado com liberação imediata pode ser preparado através de mistura dos componentes descritos acima e amassamento da
mistura, se necessário e, então, moldagem de acordo com uma técnica
convencional para fabricação de preparados farmacêuticos. A mistura acima
pode ser realizada de uma maneira convencional, por exemplo, através de
mistura, amassamento, etc. Especificamente, o onde o preparado com
liberação imediata está na forma de partículas, o . preparado pode ser
preparado através de mistura dos componentes com um granulador vertical,
um amassador multi-fmalidade (HATA IRON WORKS CO., LTDA), um
granulador de leito fluidizado FD-5S (POWREX CORPORATION) ou
semelhante e, então, granulação do resultante através de granulação por
extrusão a úmido ou granulação em leito fluidizado através de uma técnica
similar àquela para o preparo do núcleo do preparado com liberação sustentada descrito acima.
O preparado com liberação imediata e o preparado com liberação sustentada assim obtidos podem ser compostos como eles estão ou junto com excipientes farmacêuticos apropriados, em preparados farmacêuticos separadamente de uma maneira convencional para preparar os respectivos preparados para administração em combinação um com o outro simultaneamente ou determinados intervalos de tempo. Alternativamente, ambos os preparados podem ser compostos em uma única forma de dosagem para administração oral (por exemplo, grânulos, grânulos finos, tabletes, cápsulas) como eles estão ou junto com excipientes farmacêuticos apropriados. Ambos os preparados na forma de grânulos ou grânulos finos podem também ser enchidos em uma única cápsula para administração oral.
[3] Preparado Sublingual, BucaI ou de Desintegração Oral Rápida e sua Produção
Um preparado sublingual, bucal ou de desintegração oral rápida pode estar na forma de um preparado sólido, tal como um tablete, ou pode estar na forma de um emplasto mucosal oral (filme) ou um filme de desintegração oral.
O preparado sublingual, bucal ou de desintegração oral rápida
é, de preferência, um preparado contendo o composto da presente invenção ou
a droga concomitante e um excipiente. O preparado pode também conter
agentes auxiliares, tais como um lubrificante, um agente de isotonização, um
veículo hidrofílico, um polímero dispersável em água, um estabilizante, etc.
Ainda, para fins de promoção da absorção e intensificação da
biodisponibilidade, o preparado pode também conter β-ciclodextrina ou
derivados de β-ciclodextrina (por exemplo, hidróxiproPil-P-ciclodextrina, etc.) e semelhantes.
Exemplos dos excipientes acima incluem lactose, sacarose, D- manitol, amido, celulose cristalina, anidrido silícico leve, etc. Exemplos' do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal, etc., com estearato de magnésio e sílica coloidal sendo preferidos. Exemplos do agente de isotonização incluem cloreto de sódio, glicose, frutose, manitol, sorbitol, lactose, sacarose, glicerina e uréia, com manitoí sendo particularmente preferido. Como o veículo hidrofílico, por exemplo, um veículo hidrofílico de intumescimento, tal como celulose cristalina, etil celulose, polivinil pirrolidona reticulada, anidrido silícico leve, ácido silício, fosfato de dicálcio, carbonato de cálcio, etc., com celulose cristalina (por exemplo, celulose microcristalina, etc.) sendo preferida. Como o polímero dispersável em água, por exemplo, uma goma (por exemplo, goma de tragacanto, goma acácia, goma guar), alginato (por exemplo, alginato de sódio), derivados de celulose (por exemplo, metil celulose, carbóximetilcelulose, hidróximetil celulose, hidróxipropil celulose hidróxipropilmetil celulose), gelatina, amido solúvel em água, ácido poliacrílico (por exemplo, carbômero), ácido polimetacrílico, álcool polivinílico, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, policarbofila, sal de palmitato de ascorbato, etc., com hidróxipropilmetil celulose, ácido poliacrílico, alginato, gelatina, carbóximetilcelulose, polivinil pürolidona e
polietileno glicol sendo preferidos. Hidróxipropilmetil celulose é
particularmente preferido. Como o estabilizante, por exemplo, cisteína,
tiosorbitol, ácido tartárico, ácido cítrico, carbonato de sódio, ácido ascórbico,
glicina, sulfeto de sódio, etc., com ácido cítrico e ácido ascórbico sendo particularmente preferidos.
O preparado sublingual, bucal ou de desintegração oral rápida pode ser preparado através de mistura do composto da presente invenção ou da droga concomitante e um excipiente através de um método coniecido per se. Além disso, se desejado, os agentes auxiliares descritos acima, tais como o lubrificante, agente de isotonização, veículo hidrofílico, polímero dispersável em água, estabilizante, colorante, adoçante, conservante, etc. podem também ser misturados. Após mistura dos componentes descritos acima simultaneamente ou em determinados intervalos de tempo, a mistura é comprimida em tabletes para obter o tablete sublingual, bucal ou de desintegração oral rápida. De forma a obter uma dureza adequada, um solvente, tal como água, um álcool, etc. pode ser usado para umidificar ou umedecer os componentes antes ou após tableteamento, seguido por secagem.
No preparo do emplastro mucosal oral (filme), o composto da presente invenção ou a droga concomitante e o polímero dispersável em água (de preferência, hidróxipropil celulose, hidróxipropilmetil celulose), excipiente, etc. descritos acima são dissolvidos em um solvente tal como' água, etc. e, então, a solução resultante é fundida em um filme. Além disso, aditivos tais como um plastificante, um estabilizante, um antioxidante, um conservante, um colorante, um agente de tamponamento, um adoçante, etc. podem ser adicionados ao preparado. Um glicol, tal como polietileno glicol, propileno glicol, etc. pode ser adicionado para conferir uma elasticidade apropriada a um filme e um polímero bioadesivo (por exemplo, policarbofila, carbopol) pode também ser adicionado para intensificar a adesão do filme ao' revestimento mucosal oral. A fundição pode ser realizada entornando a solução sobre uma superfície não adesiva, dispersando a solução usando um aparelho de revestimento, tal como um bisturi, em uma espessura uniforme (de preferência, aproximadamente 10 a 1000 mícrons) e, então, secagem da solução para formar um filme. O filme assim formado é seco em temperatura ambiente ou enquanto se aquece e, então, cortado em pedaços, cada um tendo uma área de superfície desejada.
Um preparado de desintegração oral rápida preferido é, por
exemplo, um preparado de difusão rápida em uma forma de rede sólida, o
qual compreende o composto da presente invenção ou uma droga
concomitante e um veículo solúvel em água ou difusível em água inerte ao
composto da presente invenção ou à droga concomitante. A rede é formada
através de sublimação de um solvente da composição sólida compreendendo
uma solução do composto da presente invenção ou a droga concomitante em um solvente adequado.
Além do composto da presente invenção ou da droga
concomitante, a composição do preparado de desintegração oral rápida pode,
de preferência, conter um agente de formação de matriz e componentes secundários.
Exemplos do agente de formação de matriz incluem gelatinas, dextrinas e proteínas animais ou vegetais de soja, trigo, semente de psillium, etc.; materiais viscosos, tais como goma arábica, goma guar, agar, goma xantana, etc.; polissacarídeo; alginatos, carbóximetil celuloses; carragenanos; dextranas; pectinas; polímeros sintéticos, tais como polivinil pirrolidonas; materiais derivados de complexos de gelatina-goma arábica, etc. O agente de formação de matriz ainda inclui sacarídeos, tais como manitol, dextrose, lactose, galactose, trealose, etc.; sacarídeos cíclicos, tais como ciclodextrinas, etc.; sais inorgânicos, tais como fosfato de sódio, cloreto de sódio, silicato de alumínio, etc.; aminoácidos tendo 2 a 12 átomos de carbono, tais como glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutâmico, L-hidróxiprolina, L- isoleucina, L-Ieucina, L-fenilalanina, etc.
Um ou mais agentes de formação de matriz podem ser incorporados em uma solução ou suspensão antes de solidificação. Os agentes de formação de matriz podem estar presentes além de um tensoativo ou podem estar presentes na ausência de um tensoativo, os agentes de formação de matriz servindo não apenas para formar a matriz em si, mas também para ajudar a manter a difusão do composto da presente invenção ou da droga concomitante em uma solução ou suspensão.
A composição pode conter um componente secundário, tal como um conservante, um antioxidante, um tensoativo, um agente de espessamento, um colorante, um agente para ajuste de pH, um flavorizante, um adoçante, um agente para disfarce de sabor, etc. Como o colorante adequado, existem, por exemplo, vermelho de óxido de ferro, preto e amarelo, corantes FD & C disponíveis da, ERIS & EVERALD tais como FD & C Blue No. 2 e FD & C Red No. 40, etc. Exemplos de flavorizante adequados incluem menta, framboesa, licorice, laranja, limão, toranja, caramelo, baunilha, cereja, aroma de uva e uma combinação dos mesmos. Exemplos do agente para ajuste de pH adequados incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorídrico e ácido maleico. Exemplos do adoçante adequado incluem aspartame, acesulfame K e taumatina. Exemplos do agente para disfarce de sabor adequados incluem bicarbonato de sódio, resinas de troca de íons, compostos de inclusão de ciclodextrina, adsorventes e apomorfina microencapsulada.
O preparado geralmente contém o composto da presente invenção ou a droga concomitante em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, de preferência cerca de 0,1 a cerca de 30% em peso, e, de preferência, o preparado (o tablete sublingual, bucal, etc. descrito acima) permite que 90% ou mais do composto da presente invenção ou da droga concomitante sejam dissolvidos (em água) dentro de um período de tempo de cerca de 1 a cerca de 60 minutos, de preferência cerca de 1 minuto a cerca de minutos, mais preferivelmente, cerca de 2 minutos a cerca de 5 minutos ou é um preparado de desintegração orai rápida o qual desintegra dentro de cerca de 1 a cerca de 60 segundos, de preferência, cerca de 1 a cerca de 30 segundos, mais preferivelmente, cerca de 1 a cerca de 10 segundos, após ser colocado na cavidade oral.
A quantidade do excipiente acima é cerca de 10 a cerca de 99% em peso, de preferência, cerca de 30 a cerca de 90% em peso baseado no peso total do preparado. A quantidade de β-ciclodextrina ou derivado de β- ciclodextrina é cerca de 0 a cerca de 305 em peso baseado no peso total do preparado. A quantidade do lubrificante é cerca de 0,01 a cerca de 10% em peso, de preferência, cerca de 1 a cerca de 5% em peso, baseado no peso total do preparado. A quantidade do agente de isotonização é cerca de 0,1 a cerca de 90% em peso, de preferência, cerca de 10 a cerca de 70% em peso, baseado no peso total do preparado. A quantidade do veículo hidrofílico é cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, de preferência, cerca de 10 a cerca de 30% em peso, baseado no peso total do preparado. A quantidade do polímero dispersável em água é cerca de 0,1 a cerca de 30% em peso, de preferência, cerca de 10 a cerca de 5% em peso, baseado no peso total do preparado. A quantidade do estabilizante é cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, de preferência, cerca de 1 a cerca de 5% em peso, baseado no peso total do preparado. Se necessário, o preparado descrito acima pode ainda conter aditivos tais como um colorante, um adoçante, um conservante, etc.
Uma dose dos preparados combinados da presente invenção varia dependendo do tipo do composto da presente invenção, idade, peso corporal, condições, forma de dosagem, via para administração, período de dosagem, etc.
Uma dose do composto da presente invenção pode variar, dependendo do indivíduo, a ser administrado, órgão alvo, condições, via de administração, etc. e em administração oral, o composto é geralmente administrado ao paciente com câncer (com um peso corporal de 60 kg) em uma dose diária de cerca de 0,01 a cerca de IOOmg, de preferência, cerca de 0,1 a cerca de 50 mg e, mais preferivelmente, cerca de 0,1 a cerca de 20 mg. Em administração parenteral, uma única dose do composto pode variar, dependendo do indivíduo a ser administrado, órgão alvo, condições, via de administração, etc. E, na forma de uma forma de dosagem injetável, é vantajoso administrar intravenosamente o composto ao paciente com câncer (com peso corporal de 60 kg) geralmente em uma dose diária de cerca de 0,001 a cerca de 30 mg, de preferência, cerca de 0,01 a cerca de 20 mg e, mais preferivelmente, cerca de 0,01 a cerca de 10 mg. Para outras espécies de animais, a dose correspondente conforme convertido por peso de 60 kg pode ser administrada. Naturalmente, a dose pode variar dependendo das condições individuais conforme descrito acima; em tal caso, uma dose menor do que a dose fornecida acima pode ser suficiente ou uma dose maior do que a faixa acima pode ser usada.
E possível ajustar qualquer faixa de uma dose para a droga concomitante, na medida em que ela não cause efeitos colaterais adversos. Uma dose diária da droga concomitante pode variar, dependendo da gravidade da doença, da idade, sexo, peso corporal e suscetibilidade do indivíduo, período e intervalos de dosagem, características, formulação, tipo e componentes ativos do preparado farmacêutico, etc. E não está particularmente limitada. Por exemplo, em administração oral, a dose é cerca de 0,001 a 2000 mg, de preferência, cerca de 0,01 a 500 mg e, mais preferivelmente, cerca de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal em mamíferos em termos de uma droga; usualmente, essa dose é administrada dividindo 1 a 4 vezes por dia.
Quando os preparados farmacêuticos da presente invenção são administrados, eles podem ser administrados concomitantemente. Alternativamente, a droga concomitante é primeiro administrado e, então, o composto da presente invenção é administrado ou o composto da presente invenção é primeiro administrado e, então, a droga concomitante é administrada. Quando eles são administrados em determinados intervalos de tempo, os intervalos podem variar, dependendo do componente ativo a ser administrado, da forma de dosagem e da via de administração; por exemplo, quando a droga concomitante é primeiro administrado, o composto da presente invenção pode ser administrado dentro de 1 minuto a 3 dias, de preferência, 10 minutos a 1 dia, mais preferivelmente, 15 minutos a 1 hora após a administração da droga concomitante. Quando o composto da presente invenção é primeiro administrado, a droga concomitante pode ser administrada dentro de 1 minuto a 1 dia, de preferência, 10 minutos a 6 horas, mais preferivelmente, 15 minutos a 1 hora após a administração do composto da presente invenção.
Como um método preferido de administração, por exemplo, cerca de 0,001 a 200 mg/kg da droga concomitante na forma de um preparado de dosagem oral são administrados oralmente e, após cerca de 15 minutos, cerca de 0,005 a 0,5 mg/kg do composto da presente invenção na forma de um preparado parenteral são administrados parenteralmente como uma dose diária.
Como as metastinas, são usadas, por exemplo, metastina humana descrita no WO 00/24890, metastina de camundongo ou de rato descrita no WO 01/75104, etc.
Exemplos específicos da metastina humana incluem um peptídeo compreendendo a 47°-54° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 e consistindo de 8 a 54 resíduos de aminoácido e semelhantes.
O "peptídeo compreendendo as 47°-54° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 e consistindo de 8 a 54 resíduos de aminoácido" pode ser qualquer peptídeo, na medida em que ele seja um peptídeo compreendendo as 47°-54° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 e consistindo de 8 a 54 resíduos de aminoácido, mas significa que esses peptídeos têm substancialmente a mesma atividade fisiológica (por exemplo, uma atividade de ligação a receptor, uma ação de transdução de sinal, uma ação de elevação do nível de açúcar, uma ação de promoção da secreção de glucagon pancreático, uma ação de promoção de formação de urina, etc.)· Especificamente, são usados (i) um peptídeo tendo a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, (ii) um peptídeo compreendendo as 47°-54° seqüências de aminoácido no C- término na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 e consistindo de 8 a 15 resíduos de aminoácido, etc.
Mais especificamente, a metastina humana usada inclui (i) um peptídeo tendo a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 (metastina humana 54 (1-54)), (ii) um peptídeo consistindo das 40°-54° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 (metastina humana 15 (40-54); SEQ ID NO: 15), (iii) um peptídeo consistindo das 45°-54° seqüências de aminoácido N- terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ED NO: 1 (metastina humana 10 (45-54); SEQ ID NO. 16), (iv) um peptídeo consistindo das 46°-54° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 (metastina humana 9 (46-54); SEQ ID NO: 17), (v) um peptídeo consistindo das 47°-54° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 (metastina humana 8 (47-54); SEQ ID NO: 18), etc.
Como metastina de camundongo (A), são usadas, por exemplo, (i) um peptídeo compreendendo as 134o-1410 seqüências de aminoácido N- terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3 e consistindo de 8 a 52 resíduos de aminoácidos. Exemplos específicos de metastina de camundongo (A) usadas incluem (i) um peptídeo consistindo das 90o-1410 seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3, (ii) um peptídeo consistindo das 132°-141° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3, (iii) um peptídeo consistindo das 127°-141° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3 e semelhantes.
Como metastina de camundongo (B), são usadas, por exemplo, (i) um peptídeo compreendendo as 13 8o-145° seqüências de aminoácido N- terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 5 e consistindo de 8 a 52 resíduos de aminoácidos. Exemplos específicos de metastina de camundongo (B) usadas incluem um peptídeo consistindo das 95o-145° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 5 e semelhantes.
Como a metastina de rato, são usadas, por exemplo, (i) um peptídeo compreendendo as 112°-119° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 7 e consistindo de 8 a 52 resíduos de aminoácido. Exemplos específicos de metastina de rato usadas incluem (i) um peptídeo consistindo das 68°-119° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 7, (ii) um peptídeo consistindo das IlO0-119° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 7, (iii) um peptídeo consistindo das 105°-119° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 7 e semelhantes.
Por toda a especificação, as metastinas são representadas de acordo com a forma convencional de descrição de peptídeos, isto é, o N- término (amino término) do lado esquerdo e o C-término (carboxila término) do lado direito. No peptídeo representado por SEQ ID NO: 1, o C-término pode estar em qualquer forma de um grupo carboxila (-COOH), um carboxilato (-C00"), uma amida (-CONH2) e um éster (-COOR). Aqui, exemplos de R do grupo éster ou amida de alquila incluem um grupo Cr6 alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, etc.; um grupo C3_8 cicloalquila, tal como ciclopentila, ciclohexila, etc.; um grupo Cè.l2 arila, tal como fenila, cc-naftila, etc.; uma C7.14 aralquila, tal como um grupo fenil- Cu2 alquila, por exemplo, benzila, fenetila, benzidrila, etc. ou um grupo a- naftil-Ci_2 alquila, tal como a-naftilmetila, etc.; um grupo pivaloilóximetila, os quais são amplamente usados como um éster para uso oral e semelhantes.
Além disso, as metastinas incluem peptídeos em que o grupo amino no resíduo de metionina N-terminal é protegido com um grupo de proteção (por exemplo, um grupo Cr6 alquila, tal como um grupo C2_6 alcanoíla, por exemplo, um grupo formila, um grupo acetila, etc.); aqueles em que a região N-terminal é clivada in vivo e o grupo glutamila assim formado é piroglutaminado; aqueles em que um substituinte (por exemplo, -OH, -SH, grupo amino, grupo imidazol, grupo indol, grupo guanidino, etc.) sobre a cadeia lateral de um aminoácido na molécula é protegido com um grupo de proteção adequado (por exemplo, um grupo Cr6 acila, tal como um grupo C2_6 alcanoíla, por exemplo, um grupo formila, grupo acetila, etc.) ou peptídeos conjugados, tais como glicopeptídeos ligados à cadeias de açúcar.
Para os sais da metastina da presente invenção, preferidos são sais com bases fisiologicamente aceitáveis (por exemplo, sais de metal alcalino) ou ácidos (por exemplo, ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos), etc., especialmente preferidos são sais de adição de ácido. Exemplos de tais sais incluem sais, por exemplo, com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfurico); sais com ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzóico, ácido metano- sulfônico, ácido benzeno-sulfônico) e semelhantes.
Como os DNAs que codificam metastinas, são usados, por
exemplo, DNAs que codificam metastina humana descritos no WO 00/24890,
DNAs que codificam metastina de camundongo ou rato descritos no WO 01/75104, etc.
Os DNAs que codificam as metastinas podem ser qualquer um de DNA genômico, biblioteca de DNA genômico, cDNA derivado das células e tecidos descritos acima, biblioteca de cDNA derivada das células e tecidos descritos acima e DNA sintético. O vetor a ser usado para a biblioteca pode ser qualquer um de bacteriófago, plasmídeo, cosmídeo e fagemídeo. O DNA pode também ser diretamente amplificado através de reação em cadeia de polimerase por transcriptase reversa (aqui depois abreviada como RT-PCR) usando o RNA total ou a fração de mRNA preparada a partir dos tecidos e células descritos acima. O DNA que codifica metastina humana, precursor de metastina de camundongo (A), precursor de metastina de camundongo (B) ou metastina de rato pode ser qualquer DNA, na medida em que ele seja um DNA compreendendo cada seqüência de base representada por SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 8 um DNA compreendendo uma seqüência de base hibridizável à seqüência de base representada por SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 8 sob condições altamente estringentes e codifique um metastina humana, precursor de metastina de camundongo (A), precursor de metastina de camundongo (B) ou metastina de rato descrita acima. Exemplos específicos do DNA hibridizável à seqüência de base representada por qualquer uma de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 8 incluem DNAs compreendendo uma seqüência de base tendo pelo menos cerca de 70% de homologia, de preferência pelo menos cerca de 80% de homologia, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90% de homologia e, ainda mais preferivelmente, pelo menos cerca de 95% de homologia, à seqüência de base representada por qualquer uma de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 8.
A homologia na seqüência de base pode ser medida sob as seguintes condições (um valor de expectativa = 10; gaps são permitidas; filtração = ON; escore de combinação = 1; escore de combinação errônea = 3) usando o algoritmo de escore de homologia BLAST da NCBI (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool).
A hibridização pode ser realizada através de métodos publicamente conhecidos per se ou através de modificações desses métodos, por exemplo, de acordo com o método descrito em Molecular Cloning, 2a (J. Sambrook e colaboradores, Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989), etc. Uma biblioteca comercialmente disponível também pode ser usada de acordo com as instruções do protocolo do fabricante em anexo. De preferência, a hibridização pode ser realizada sob condições altamente estringentes.
As condições altamente estringentes usadas aqui são, por exemplo, aquelas em uma concentração de sódio de cerca de 19 a 40 mM, de preferência cerca de 19 a 20 mM, em uma temperatura de cerca de 50 a 70 0C, de preferência cerca de 60 a 65 0C. Em particular, condições de hibridização em uma concentração de sódio de cerca de 19 mM em uma temperatura de cerca de 65 0C são mais preferidas.
Especificamente, como o DNA que codifica a metastina humana consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, o DNA consistindo da seqüência de base representada por SEQ ID NO: 2 é usado. Conseqüentemente, para a seqüência de base que codifica a metastina humana consistindo das várias seqüências de aminoácido descritas acima, uma seqüência de base correspondendo a cada uma das seqüências de aminoácido parciais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 pode ser pode ser escolhida da seqüência de base representada por SEQ ED NO: 2.
Como o DNA que codifica o precursor de metastina de camundongo (A) compreendendo a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3, são empregados um DNA consistindo da seqüência de base representada por SEQ ED NO: 4 e semelhantes. Conseqüentemente, para a seqüência de base que codifica o precursor de metastina de camundongo (A) consistindo das várias seqüências de aminoácido descritas acima, uma seqüência de base correspondendo a cada uma das seqüências de aminoácido parciais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3 pode ser pode ser escolhida da seqüência de base representada por SEQ ID NO: 4.
Como o DNA que codifica o precursor de metastina de camundongo (B) compreendendo a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 5, são empregados um DNA consistindo da seqüência de base representada por SEQ ID NO: 6 e semelhantes. Conseqüentemente, para a seqüência de base que codifica o precursor de metastina de camundongo (B) compreendendo das várias seqüências de aminoácido descritas acima, uma seqüência de base correspondendo a cada uma das seqüências de aminoácido parciais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 5 pode ser pode ser escolhida da seqüência de base representada por SEQ ID NO: 6.
Como o DNA que codifica a metastina de rato compreendendo a seqüência de aminoácido representada por SEQ ED NO: 7, são empregados um DNA consistindo da seqüência de base representada por SEQ ED NO: 8 e semelhantes. Conseqüentemente, para a seqüência de base que codifica a metastina de rato consistindo das várias seqüências de aminoácido descritas acima, uma seqüência de base correspondendo a cada uma das seqüências de aminoácido parciais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ED NO: 7 pode ser pode ser escolhida da seqüência de base representada por SEQ ED NO: 8. Mais especificamente, para o peptídeo consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 (metastina humana 54 (1-54)), um DNA contendo a seqüência de base representada por SEQ ED NO: 2, etc. é usado.
Para o peptídeo consistindo das 40°-54° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 (metastina humana 15 (40-54); SEQ ID NO: 15); um DNA contendo a seqüência de base representada por SEQ ID NO: 19, etc. é usado.
Para o peptídeo consistindo das 45°-54° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 (metastina humana 10 (45-54); representado por SEQ ID NO: 16), um DNA contendo a seqüência de base representada por SEQ ID NO: 20, etc. é usado.
Para o peptídeo consistindo das 46°-54° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 (metastina humana 9 (46-54); representado por SEQ ID NO: 17), um DNA contendo a seqüência de base representada por SEQ ED NO: 21, etc. é usado.
Para o peptídeo consistindo das 47°-54° seqüências de aminoácido N-terminais na seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1 (metastina humana 8 (47-54); representado por SEQ ID NO: 18), um DNA contendo a seqüência de base representada por SEQ ID NO: 22, etc. é usado.
Como o receptor de metastina, seus peptídeos parciais ou sais dos mesmos, são usados, por exemplo, um receptor de metastina humana, seus peptídeos parciais ou sais dos mesmos descritos no WO 00/24890, um receptor de metastina humano, de camundongo ou de rato, seus peptídeos parciais ou sais dos mesmos descritos no WO 01/75104, etc.
Especificamente, uma proteína compreendendo a mesma ou substancialmente a mesma seqüência de aminoácido como uma seqüência de aminoácido representada por SEQID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, etc. é usada como o receptor de metastina.
A seqüência de aminoácido a qual é substancialmente a mesma seqüência de aminoácido que a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ED NO: 13 inclui, por exemplo, um aminoácido representado por SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ED NO: 13 inclui, por exemplo, uma seqüência de aminoácido tendo pelo menos cerca de 70% de homologia, de preferência pelo menos cerca de 80% de homologia, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90% de homologia e, ainda mais preferivelmente, pelo menos cerca de 95% de homologia, a uma a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13.
A homologia das seqüências de aminoácido pode ser medida sob as seguintes condições (um valor de expectativa = 10; gaps são permitidas; matriz: BLOSUM62; filtração - OFF) usando o algoritmo de escore de homologia BLAST da NCBI (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool).
Como a proteína compreendendo substancialmente a mesma seqüência de aminoácido que a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, preferida é uma proteína tendo substancialmente a mesma seqüência de aminoácido que a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9, SEQID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13 e tendo a atividade da mesma natureza que aquela de uma proteína tendo a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, etc.
Como a atividade substancialmente da mesma natureza, existem, por exemplo, uma atividade de ligação a ligante, uma atividade de transdução de sinal e semelhantes. "Substancialmente a mesma natureza" é usado para significar que a natureza dessas atividades é equivalente em termos de qualidade. Assim, as atividades tais como uma atividade de ligação a ligante, uma atividade de transdução de sinal, etc. são, de preferência, equivalentes (por exemplo, cerca de 0,01 a 100 vezes, de preferência cerca de 0,5 a 10 vezes, mais preferivelmente 0,5 a 2 vezes), mas diferenças em fatores quantitativos, tais como um nível dessas atividades ou tal como um peso molecular da proteína, podem estar presentes e são permissíveis.
As atividades, tais como uma atividade de ligação a ligante, uma atividade de transdução de sinal, etc. podem ser ensaiadas através de métodos publicamente conhecidos per se com modificações e podem ser determinadas de acordo com métodos de determinação de um ligante ou métodos de triagem descritos, por exemplo, no WO 00/24890 ou WO 01/75104.
Exemplos do receptor de metastina usado incluem proteínas compreendendo (i) a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, da qual pelo menos 1 ou 2 (de preferência cerca de 1 a cerca de 30, mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 e, ainda mais preferivelmente, vários (1 ou 2)) aminoácidos são deletados; (ii) a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, à qual pelo menos 1 ou 2 (de preferência cerca de 1 a cerca de 30, mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 e, ainda mais preferivelmente, vários (1 ou 2)) aminoácidos são adicionados; (iii) a seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, na qual pelo menos 1 ou 2 (de preferência cerca de 1 a cerca de 30, mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 e, ainda mais preferivelmente, vários (1 ou 2)) aminoácidos são substituídos por outros aminoácidos; ou (iv) uma combinação dessas seqüências de aminoácido; e semelhantes.
Por toda a especificação, os receptores de metastina são representados de acordo com a forma convencional de descrição de peptídeos, isto é, o N-término (amino término) do lado esquerdo e o C-término (carboxila término) do lado direito. No peptídeo representado por SEQ ID NO: 1, o C-término pode estar em qualquer forma de um grupo carboxila (- COOH), um carboxilato (-C00"), uma amida (-CONH2) e um éster (-COOR). Aqui, exemplos de R do grupo éster ou amida de alquila incluem um grupo Cr6 alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, etc.; um grupo C3.8 cicloalquila, tal como ciclopentila, ciclohexila, etc.; um grupo C6_12 arila, tal como fenila, α-naftila, etc.; uma C7.14 aralquila, tal como um grupo fenil-Ci-2 alquila, por exemplo, benzila, fenetila, benzidrila, etc. ou um grupo a-naftil-Cj.2 alquila, tal como α-naftilmetila, etc.; um grupo pivaloilóximetila, os quais são amplamente usados como um éster para uso oral e semelhantes.
Onde os receptores de metastina contêm um grupo carboxila (ou um carboxilato) em uma outra posição que não o C-término, o grupo carboxila pode ser amidado ou esterificado e tais amidas ou ésteres também estão incluídos dentro da proteína de receptor da presente invenção. Nesse caso, o grupo éster usado pode ser o mesmo grupo conforme os ésteres C- terminais acima descritos.
Além disso, os receptores de metastina incluem aqueles em que o grupo amino no resíduo de metionina N-terminal é protegido com um grupo de proteção (por exemplo, um grupo Cr6 alquila, tal como um grupo C2_6 alcanoíla, por exemplo, um grupo formila, um grupo acetila, etc.); aqueles em que a região N-terminal é clivada in vivo e o grupo glutamila assim formado é piroglutaminado; aqueles em que um substituinte (por exemplo, -OH, -SH, grupo amino, grupo imidazol, grupo indol, grupo guanidino, etc.) sobre a cadeia lateral de um aminoácido na molécula é protegido com um grupo de proteção adequado (por exemplo, um grupo Cr6 acila, tal como um grupo C2.6 alcanoíla, por exemplo, um grupo formila, grupo acetila, etc.) ou peptídeos conjugados, tais como glicopeptídeos ligados à cadeias de açúcar.
Exemplos específicos dos receptores de metastina incluem o receptor de metastina humano consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ DD NO: 9, o receptor de metastina de rato consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 11, o receptor de metastina de camundongo consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO 13, etc.
Os peptídeos parciais do receptor de metastina (aqui depois algumas vezes simplesmente referidos como o peptídeo parcial) podem ser qualquer peptídeo, na medida em que eles sejam peptídeos parciais do receptor de metastina descrito acima; são usados aqueles tais como moléculas de proteína do receptor de metastina, as quais são os sítios expostos fora da membrana celular e tendo uma atividade de ligação a ligante.
Especificamente, o peptídeo parcial do receptor de metastina consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13 é um peptídeo contendo as partes analisadas como sendo domínios extracelulares (domínios hidrofílicos) na análise de plotagem hidrofóbica. Um peptídeo contendo um domínio hidrofóbico em uma parte pode ser usado também. Além disso, o peptídeo pode conter cada domínio separadamente ou uma pluralidade de domínios juntos.
No receptor de metastina, peptídeos parciais preferidos são aqueles tendo o número de aminoácidos de pelo menos 20, de preferência pelo menos 50 e, mais preferivelmente, pelo menos 100, na seqüência de aminoácido descrita acima, a qual constitui o receptor de metastina.
O peptídeo parcial pode ser um peptídeo tendo a seqüência de aminoácido descrita acima, da qual pelo menos 1 ou 2 (de preferência, cerca de 1 a cerca de 10 e, mais preferivelmente, vários (1 ou 2)) aminoácidos são deletados; à qual pelo menos 1 ou 2 (de preferência, cerca de 1 a cerca de 10 e, mais preferivelmente, vários (1 ou 2)) aminoácidos são adicionados ou na qual pelo menos 1 ou 2 (de preferência, cerca de 1 a cerca de 10 e, mais preferivelmente, vários (1 ou 2)) aminoácidos são substituídos por outros aminoácidos.
No peptídeo parcial, o C-término pode ser qualquer forma de um grupo carboxila (-COOH), um carboxilato (-COCT), uma amida (-CONH2) e um éster (-C00R), conforme nos receptores de metastina descritos acima.
Além disso, os peptídeos parciais incluem peptídeos em que o grupo amino no resíduo de metionina N-terminal é protegido com um grupo de proteção; aqueles em que a região N-terminal é clivada in vivo e o grupo glutamila assim formado é piroglutaminado; aqueles em que um substituinte sobre a cadeia lateral de um aminoácido na molécula é protegida com um grupo de proteção adequado ou peptídeos conjugados, tais como glicopeptídeos ligados à cadeias de açúcar, conforme nos receptores de metastina descritos acima.
Para sais do receptor de metastina ou do peptídeo parcial, preferidos são sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis, especialmente sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Exemplos dos sais incluem sais, por exemplo, com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfurico); sais com ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzóico, ácido metano-sulfônico, ácido benzeno-sulfônico) e semelhantes.
Como o DNA que codifica o receptor de metastina ou seus peptídeos parciais, são usados, por exemplo, um DNA que codifica o receptor de metastina humano ou seus peptídeos parciais descrito no WO 00/24890, um DNA que codifica o receptor de metastina de camundongo ou rato ou seus peptídeos parciais descritos no WO 01/75104, etc. Os DNAs que codificam o receptor de metastina ou seus peptídeos parciais podem ser qualquer um de DNA genômico, biblioteca de DNA genômico, cDNA derivado das células e tecidos descritos acima, biblioteca de cDNA derivada das células e tecidos descritos acima e DNA sintético. O vetor a ser usado para a biblioteca pode ser qualquer um de bacteriófago, plasmídeo, cosmídeo e fagemídeo. O DNA pode também ser diretamente amplificado através de reação em cadeia de polimerase por transcriptase reversa (aqui depois abreviada como RT-PCR) usando o RKA total ou a fração de mRNA preparada a partir dos tecidos e células descritos acima. Especificamente, o DNA que codifica o receptor de metastina humano, receptor de metastina de camundongo ou receptor de metastina de rato pode ser qualquer DNA, na medida em que ele seja um DNA compreendendo cada seqüência de base representada por SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 14 ou um DNA compreendendo uma seqüência de base hibridizável à seqüência de base representada por SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 14 sob condições altamente estringentes e codifique um receptor tendo a atividade substancialmente da mesma natureza (por exemplo, uma atividade de ligação a ligante, uma atividade de transdução de sinal, etc.) que aquela do receptor de metastina humano, receptor de metastina de camundongo ou receptor de metastina de rato consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 10, SEQ ED NO: 12 ou SEQ ID NO: 14. Exemplos do DNA hibridizável à seqüência de base representada por qualquer uma de SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 14 incluem DNAs compreendendo uma seqüência de base tendo pelo menos cerca de 70% de homologia, de preferência pelo menos cerca de 80% de homologia, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90% de homologia e, ainda mais preferivelmente, pelo menos cerca de 95% de homologia, à seqüência de base representada por qualquer uma de SEQ ID NO: IO5 SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 14. A homologia na seqüência de base pode ser medida sob as seguintes condições (um valor de expectativa = 10; gaps são permitidas; filtração = ON; escore de combinação = 1; escore de combinação errônea = 3) usando o algoritmo de escore de homologia BLAST da NCBI (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool).
A hibridização pode ser realizada através de métodos publicamente conhecidos per se ou através de modificações desses métodos, por exemplo, de acordo com o método descrito em Molecular Cloning, 2a (J. Sambrook e colaboradores, Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989), etc. Uma biblioteca comercialmente disponível também pode ser usada de acordo com as instruções do protocolo do fabricante em anexo. De preferência, a hibridização pode ser realizada sob condições altamente estringentes.
As condições altamente estringentes usadas aqui são, por exemplo, aquelas em uma concentração de sódio de cerca de 19 a 40 mM, de preferência cerca de 19 a 20 mM, em uma temperatura de cerca de 50 a 70 0C, de preferência cerca de 60 a 65 0C. Em particular, condições de hibridização em uma concentração de sódio de cerca de 19 mM em uma temperatura de cerca de 65 0C são mais preferidas.
Mais especificamente, como o DNA que codifica o receptor de metastina humano consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO. 9, o DNA consistindo da seqüência de base representada por SEQID NO: 10 é usado.
Como o DNA que codifica o receptor de metastina de rato consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 11, o DNA consistindo da seqüência de base representada por SEQ ED NO: 12 é usado.
Como o DNA que codifica o receptor de metastina de camundongo consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 13, o DNA consistindo da seqüência de base representada por SEQ ID NO: 14 é usado.
Os receptores de metastina, seus peptídeos parciais ou sais dos mesmos e os DNAs que codificam os receptores de metastina ou seus peptídeos parciais podem ser obtidos ou produzidos através dos métodos descritos no WO 00/24890 ou WO 01/75104.
A presente invenção será descrita em detalhes através de referência aos EXEMPLOS, EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO e EXEMPLOS DE TESTE, mas não deve ser considerada como estando limitada aos mesmos e qualquer modificação pode ser feita sem se desviar do escopo da presente invenção.
Nos EXEMPLOS a seguir, o termo "temperatura ambiente" normalmente significa uma temperatura de cerca de 10 0C a cerca de 35 0C. Em percentuais, o rendimento é mostrado por mol/mol % e o solvente usado em cromatografia é em vol% e o restante em % em peso. Em espectros de RMN de prótons, os dados sobre prótons de OH, NH, etc. que são amplos e não identificados não são mostrados.
As outras abreviações usadas na especificação significam
como segue:
Descrição Abreviação
IOx^CSNH: C-terminal-CONH2 na posição 10 é substituída por -CSNH2
1T2,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 1 e 2 é substituída pela ligação -CH2NH-.
2Ψ3,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 2 e 3 é substituída pela ligação -CH2NH-.
3Ψ4,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 3 e 4 é substituída pela ligação -CH2NH-.
4Ψ5, CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 4 e 5 é substituída pela ligação -CH2NH-. 6Ψ7,08ΝΗ: A ligação -CONH- entre as posições 6 e 7 substituída pela ligação -CSNH-.
6Ψ7,ΝΗΟΟ: A ligação -CONH- entre as posições 6 e 7 substituída pela ligação -NHCO-.
6Ψ7,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 6 e 7 substituída pela ligação -CH2NH-.
6Ψ7,0Η20: A ligação -CONH- entre as posições 6 e 7 substituída pela ligação -CH2O-.
7Ψ8,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 7 e 8 substituída pela ligação -CH2NH-.
8Ψ9,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 8 e 9 substituída pela ligação -CH2NH-.
9Ψ10,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 9 e 10 substituída pela ligação -CH2NH-.
Abu: ácido 2-aminobutanóico Abz(2): ácido 2-aminobenzóico Abz(3): ácido 3-aminobenzóico Ac: acetila AcONB: N-acetóxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida Acp: ácido 6-aminocapróico AcOEt: acetato de etila AcOH: ácido acético Aib: ácido a-aminoisobutanóico Ala(2-Qui): 2-quinolilalanina Ala(3-Bzt): 3 -benzotienilalanina Ala(cPr): ciclopropilalanina Ala(Pip): (4-piperidin-1 -il)alanina Alb: Albiziina ácido 2-amino-3-ureidopropiônico Ambz(4): 4-aminometilbenzoíla Arg(Ac): Arg(Boc2JMe): Alg(Et): Arg(Me): Arg(asyMe2)
Nco-Hcetilarginina
NC0'CÜ-bis-terc-butóxicarbonil-NC0-metilarginina
Nco-Ctilarginina
Nco-Inetilarginma
ou Arg(Me2)asym: Nc0ito-Climetilarginina
assimétrica
simétrica
Arg(SymMe2) ou Arg(Me2)sym: N ' -dimetilarginina
Arg(NO2): Arg(Pbf):
sulfonilarginina
Arg(n-Pr):
Arg(Tos):
Asp(NHMe):
Asp(NMe2):
Asp(NHPen):
Asp(NHcPr):
Asp(NHBzl):
AzaGly:
AzaPhe:
Aze(2):
Aze(3):
β-Ala:
Boc:
BoC2O:
Br-Z:
But:
Bz:
CDI:
N0-Iiitroarginina
Nro-2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzoíuran-
N00-propilarginina
Na^tosilarginina
Nto-Inetilasparagma
N0^dimetilasparagina
Nco-Pentilasparagina
Nffl-Ciclopropilasparagina
N0^benzilasparagina
azaglicina
azafenilalanina
ácido azetidina-2-carboxílico
ácido azetidina-3-carboxílico
β-alanina
terc-butóxicarbonila
dicarbonato de di-terc-butila
2-bromobenzilóxicarbonila
terc-butila
benzila
1,1 '-carbonildiimidazol Cha: CIP: dimetilimidazólio Cit
Resina Cit: Cl-Z: cPr: Dab: Dap
Dap(Ac): Dap(For): Dap(Gly): Dap(GnGly): diaminopropiônico DCM: DEA: DIEA: DIPCDI: DMAP: DMF: EDT: Fmoc: For: γ-Abu: γ-MeLeu: Gn:
GuAmb: Har:
Har(Me):
ciclohexilalanina
tetrafluoroborato de 2-cloro- 1,3 citrulina
resina de 2-clorotritila
2-clorobenzilóxicarbonila
ciclopropila
ácido 2,4-diaminobutanóico
ácido 2,3-diaminopropiônico
ácido Np-acetil~p-diaminopropiônico
ácido N^-formil-p-diaminopropiônico
ácido N^-glicil-P-diaminopropiônico
ácido Np -(N-guanidinoglicil)-p
diclorometano dietilamina
Ν,Ν-diisopropiletilamina
1,3-diisopropilcarbodiimida
4-dimetilaminopiridina
N,N-dimetilformamida
1,2-etanoditiol
9-fluorenilmetóxicarbonila
formila
ácido 4-aminobutanóico
γ-metilleucina
guanidino
4-guanidinometilbenzoíla
homoarginina
Ntó-metilhomoarginina His(3Me): 3-metilhistidina π-metilhistidina
HO At: 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol
HOBt: 1 -hidróxibenzotriazol
HONB: N-hidróxi-5-norbomeno-2,3-dicarboximida
Hph: homofenilalanina
cisHyp: cis-4-hidróxiprolina
Hyp: trans-4-hidróxiprolina
Hyp(Bzl): O-benzil-trans-4-hidróxiprolina
IndPr: 3-(indol-3-il)propionila
Izc: ácido imidazolidina-2-carboxílico
Lys(Me2): Ne s-dimetillisina
MBHA: p-metilbenzhidrilamina
MeOH: metanol
Mtt: 4-metiltritila
N((CH2)3Gn)Gly: N-(3 -guanidinopropil)glicina
Nal(l): 1-naftilalanina
Nal(2): 2-naftilalanina
Nar: norarginina
Nar(Me): Na-metilnorarginina
Nle: norleucina
NMeAla: Na-metilalanina
NMeArg: Na-metilarginina
NMeAsn: Na-metilasparagina
NMeLeu: Na-metilleucina
NMePhe: Na-metilfenilalanina
NMeSer: Na--metila serina
NMeTrp: Na-metiltriptofano
NMeTyr: Na-metiltirosina
Nva: Norvalina OBu1: terc-butóxi
Orn: ornitina
Orn(Mtt): N5-(4-metiltritil)ornitina
PAL: ácido 5-(4-(9
fluorenilmetóxicarbonil)aminometil-3 ,5 -dimetóxifenóxi)valérico
Pbf: 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-
sulfonila
PGlu: ácido piroglutâmico Phe(2Cl): 2-clorofenilalanina Phe(2F): 2-fluorofenilalanina Phe(2Me): 2-metilfenilalanina Phe(3,4Cl2): 3 ,4-diclorofenilalanina Phe(3,4F2): 3,4-difluorofenilalanina Phe(3CF3): 3 -trifluorometilfenilalanina Phe(3Cl): 3 -clorofenilalanina Phe(3F): 3-fluorofenilalanina Phe(3Me): 3 -metilfenilalanina Phe(4Cl): 4-clorofenilalanina Phe(4CN): 4-cianofenilalanina Phe(4F): 4-fluorofenilalanina Phe(4Gn): 4-guanidinofenilalanina Phe(4NH2): 4-aminofenilalanina Phe(4N02): 4-nitrofenilalanina Phe(4CN): 4-cianofenilalanina Phe(4Me): 4-metilfenilalanina Phe(F5): pentafluorofenilalanina AMePhe: a-metilfenilalanina PheΨ(CH20)Gly: A ligação -CONH- entre Phe e Gly
substituída pela ligação -CH2O-. PhexFCC SNH)-NH2: A fenilalanilamida C-terminal t substituída por fenilalaniltioamida.
Phg: fenilglicina PhOH: fenol PhSMe: tioanisola Pic(2): ácido pipecolínico Pic(3): ácido 3-piperidinacarboxílico Pip(2): ácido 2-aminopipecolínico Pro: prolina Pro(4F): trans-4-fluoroprolina Pro(4NH2): cis-4-aminoprolina Pya(2): 2-piridilalanina Pya(3): 3-piridilalanina Pya(4): 4-pÍridilalanina PyAOP: hexafluoro fosfato de (7-azabenzotriazol-1
ilóxi)-tris(pirrolidino)fosfônio
PyB OP: tris(pirrolidino)fosfônio PyBrop: tris(pirrolidino)fosfônio Pzc(2): Sar:
Ser(Ac):
Ser(Me):
Ser(3Fenila):
Thi:
Thz:
Tic:
carboxílico
hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -ilóxi)-
hexafluorofosfato
de
bromo-
ácido piperazina-2-carboxílico
N-metilglicina
O-acetilserina
O-metilserina
3-fenilserina
2-tienilalanina
tioprolina
ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- TIS: triisopropil-silano Tie: terc-leucina Tos: tosila Trp(For): Nm-formiltriptofano Trt: tritila Tyr(Me): O-metiltirosina Tyr(PO3H2): O-fosfotirosina
TyrxF(CH2NH)Asn: A ligação -CONH- entre Tyr e Asn é substituída pela ligação -CH2NH-
TFA: ácido trifluoroacético
TFE: trifluoroetanol
Z: benzilóxicarbonila
Na especificação, onde os códigos de bases e aminoácidos são denotados por abreviações, eles são baseados em abreviações de acordo com a IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature ou os códigos comuns na técnica, exemplos dos quais são mostrados abaixo. Para aminoácidos que podem ter o isômero óptico, a forma L é apresentada, a menos que de outro modo indicado.
DNA: ácido desoxiribonucleico
cDNA: ácido desoxiribonucleico complementar
A: adenina
T: timina
G: guanina
C: cito sina
Y: timina ou citosina
N: timina, citosina, adenina ou guanina
R: adenina ou guanina
M: citosina ou adenina
W: timina ou adenina S: citosina ou guanina
RNA: ácido ribonucléico
mRNA: ácido ribonucléico mensageiro
dATP: trifosfato de desoxiadenosina
dTTP: trifosfato de desaxitimidina
dGTP: trifosfato de desoxiguanosina
dCTP: trifosfato de desoxicitidina
ATP: trifosfato de adenosina
EDTA: ácido etilenodiaminatetraacético
SDS: dodecil sulfato de sódio
TFA: ácido trifluoroacético
EIA: imunoensaio enzimático
Gly ou G: glicina
Ala ou A: alanina
Val ou V: valina
Leu ou L: leucina
Ile ou I: isoleucina
Ser ou S: serina
Thr ou T: treonina
Cys ou C: cisteína
Met ou M: metionina
Glu ou E: ácido glutâmico
Asp ou D: ácido aspártico
Lys ou K: lisina
Arg ou R: arginina
His ou H: histidina
Phe ou F: fenilalanina
Tyr ou Y:* tirosina
Trp ou W: triptofano Pro ou Ρ: prolina
Asn ou Ν: asparagina
Gln ou Q: glutamina
pGlu: ácido piroglutâmico
Os números de identificação de seqüência na Listagem de Seqüência da especificação indicam as seguintes seqüências, respectivamente.
[SEQ IDNO 1]
Essa mostra a seqüência de aminoácido de metastina derivada de ser humano (Metastina).
[SEQ ID NO 2]
Essa mostra a seqüência de DNA de base que codifica metastina humana.
[SEQ ID NO 3]
Essa mostra a seqüência de aminoácido do precursor de metastina de camundongo (A).
[SEQ ID NO. 4]
Essa mostra a seqüência de DNA de base que codifica o precursor de metastina de camundongo (A)j a qual é a seqüência de base no plasmídeo pCMV-mKiSS-1 abrigado no transformante de Escherichia coli DH1 OB/pCMV-mKi S S -1.
[SEQ ED NO 5]
Essa mostra a seqüência de aminoácido de do precursor de metastina de camundongo (B).
[SEQ ID NO: 6]
Essa mostra a seqüência de DNA de base que codifica o precursor de metastina de camundongo (B)5 a qual é a seqüência de base no plasmídeo pCR2.1-mKiSS-1.4A abrigado no transformante de Eseheriehia coli DH5a/pCR2.1-mKiSS-1.4A.
[SEQ ID NO: 7] Essa mostra a seqüência de aminoácido do precursor de metastina derivado de rato.
[SEQ ID NO: 8]
Essa mostra a seqüência de DNA de base que codifica o precursor de metastina de rato.
[SEQ ID NO: 9]
Essa mostra a seqüência de aminoácido da OT7T175 humana (receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 10]
Essa mostra a seqüência de DNA de base que codifica OT7T175 humana (receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 11]
Essa mostra a seqüência de aminoácido de OT7T175 de rato (receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 12]
Essa mostra a seqüência de DNA de base que codifica OT7T175 de rato (receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 13]
Essa mostra a seqüência de aminoácido de OT7T175 de camundongo (receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 14]
Essa mostra a seqüência de DNA de base que codifica OT7T175 de camundongo (receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 15]
Essa mostra a seqüência de aminoácido de metastina humana
(40-54).
[SEQ ID NO: 16]
Essa mostra a seqüência de aminoácido de metastina humana (45-54) (MS 10). [SEQ ID NO: 17]
Essa mostra a seqüência de aminoácido de metastina humana 9
(46-54).
[SEQ ID NO: 18]
Essa mostra a seqüência de aminoácido de metastina humana 8
(47-54).
[SEQ ID NO: 19]
Essa mostra a seqüência de DNA de base que codifica metastina humana 15 (40-54),
[SEQ ID NO: 20]
Essa mostra a seqüência de DNA de base que codifica metastina humana 10 (45-54).
[SEQ ID NO: 21]
Essa mostra a seqüência de DNA de base que codifica metastina humana 9 (46-54).
[SEQ ID NO: 22]
Essa mostra a seqüência de DNA de base que codifica metastina humana 8 (47-54).
O transformante de Escherichia coli DH10B/pCMV-mKiSS-l foi depositado em 24 de Janeiro de 2000 com o International Patent Organisms Depository, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (o primeiro Ministry of International Trade and Industryj Agency of Industrial Science and Technology, National Institute of Bioscience and Human Technology (NEBH)), localizado em Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (código postal 305-8566), Japão, como o Número de Acesso FERM BP-7003 e em 16 de Dezembro de 1999 com o Institute for Fermentation (IFO), localizado em 2-17-85 Juso-Honmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osakaj Japão, como o Número de Acesso IFO 16348.
O transformante de Escheriehia coli DH5a/pCR2.1-mKiSS- 1.4Α foi depositado em 6 de Março de 2000 com o International Patent Organisms Depository, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (o primeiro Ministry of International Trade and Industry, Agency of Industrial Science and Technology, National Institute of Bioscience and Human Technology (NEBH)), localizado em Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (código postal 305-8566), Japão, como o Número de Acesso FERM BP-7073 e em 16 de Fevereiro de 2000 com o Institute for Fermentation (IFO), localizado em 2-17-85 Juso-Horrmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka, Japão, como o Número de Acesso EFO 16360. EXEMPLOS
(EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1)
Produção de N-metil-N,N'-Bis-Boc-l-guanilpirazoIa
Sob um fluxo de nitrogênio, 720 mg de NaH a 60% em óleo foram dissolvidos em 20 mL de DMF seca e 20 mL de solução, em DMF seca, de 5,59 g de N5N1-Bis-Z-1-guanilpirazola comercialmente disponível foram adicionados à solução a 0 0C, seguido por agitação durante 10 minutos. Após 1,68 mL de iodeto de metila serem adicionados à mesma, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Após o solvente ser destilado, o resíduo foi dissolvido em AcOEt e a solução lavada com solução aq. de HCl, solução aq. saturada de NaHCO3 e, então, solução aq. saturada de NaCl. Após secagem sobre Na2SO4, o solvente foi concentrado e o concentração foi purificado através de cromatografla rápida em coluna (acetato de etila/n-hexano = 1/4) usando gel de sílica 60 (200 mL) para proporcionar 535 g (rendimento de 91,6%) de N-metil-N,N'-bis-Boc-l- guanilpirazola como um óleo incolor.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): ô 8,00 (br s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 6,42 (dd, 1H, J = 2,7, 1,5 Hz), 3,25 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,30 (s, 9H)
Análise Elemental como C15H24N4O4
Cale. C, 55,54; H, 7,46; N, 17,27 Encontrado: C, 55,36; Η, 7,48; Ν, 17,06 Rfl: 0,64, RÍ2: 0,79 Solvente de revelação para TLC: Rfl (acetato de etila/n-hexano — 1/2) R£2 (metanol/clorofórmio = 2/98) Tempo de eluição sobre HPLC: 26,7 mins. Condições de eluição:
Coluna: Wakosil-II 5C18 HG (4,6 χ 100 mm) Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 100/0-20/80, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (40 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min. (EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2) Produção de N-metiI-N,Nf-Bis-Z-l-guanilpirazoIa
Em uma atmosfera de argônio, 40 mg de NaH a 60% em óleo foram dissolvidos em 5 mL de DMF seca e 5 mL de solução, em DMF seca, de 380 mg de N,N'-Bis~Z-l-guanilpirazola comercialmente disponível foram adicionados à solução a 0 0C, seguido por agitação durante 10 minutos. Após 125 μΙ, de iodeto de metila serem adicionados à mesma, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Após o solvente ser destilado, o resíduo foi dissolvido em AcOEt e a solução lavada com solução aq. de HCl, solução aq. saturada de NaHCO3 e, então, solução aq. saturada de NaCL Após secagem sobre Na2SO^ o solvente foi concentrado para proporcionar 393 mg do produto bruto. A partir do produto bruto, 170 mg foram purificados através de cromatografia rápida em coluna (acetato de etila/n-hexano = 1/4) usando gel de sílica 60 (75 mL) para proporcionar 353 mg (rendimento de 89,5%) de N-metil-N,N'-bis-Z-l-guanilpirazola como um óleo incolor.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,97 (br s, 1H), 7,61 (d, IHi J - 10 Hz), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,29-7,26 (m, 4H), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,36 (dd, IH5 J=2,8, 1,6 Hz), 5,18 (s, 2H); 5,04 (s, 2H), 3,22 (s, 3H) Análise Elemental como C2IH2ON4O4 Calc.: C, 64,28; H, 5,14; N, 14,28 Encontrado: C, 64,09; H, 5,24; N, 14,43 Rfl: 0,50, Rf2: 0,86 Solvente de revelação para TLC: Rfl (acetato de etila/n-hexano = 1/2) Rf2 (metanol/clorofórmio = 2/98) Tempo de eluição sobre HPLC: 28,9 mins. Condições de eluição:
Coluna: Wakosil-II 5C18 HG (4,6 χ 100 mm) Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 100/0-20/80, usando 0 1% TFA em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (40 mins.) Taxa de fluxo: 1,0 ml/min. (EXEMPLO 1)
(Síntese A): Produção de des(l)-Ac-[D-Tyr2,D- Trp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trpl0]MS10 (Composto No. 708)
Trp(Boc), D-Arg(Pbf) e Leu foram introduzidos nessa ordem em 178 mg de resina MBHA de amida de Rlnk (0,56 mmoles/g) sobre um sintetizador de peptídeo ABI 433A para produzir a resina MBHA de H-Leu- D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-amida de Rink. Separadamente, 116,3 mg (0,4 mmoles) de FmOC-NHNH2HCl foram suspensos em 1 mL de DMF e, sob resfriamento com gelo, uma suspensão de 61,6 mg (0 38 mmoles) de CDI em ml de THF foi adicionada à mesma. Subseqüentemente, 139,4 μΐ (0,8 mmoles) de DIEA foram adicionados à mistura, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação resultante foi adicionada à resina MBHA de H-Leu-D~Arg(Pbf)-Trp(Boc)-amida de Rink descrita acima, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 15 horas. Após término da reação, a resina foi lavada e Phe, Thr(But) e Asn(Trt) foram introduzidos nessa ordem na resina MBHA de Fmoc-AzaGly-Leu-D- Arg(Pbf)-Trp(Boc)-amida de Rink sobre o ABI 433A. A resina foi dividida pela metade, uma das quais foi tomada e a metade restante foi aplicada novamente sobre o ABI 433A, pelo que D-Trp(Boc) e D-Tyr(But) foram introduzidos nessa ordem para proporcionar a resina de MBHA de H-D- Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)- Trp(Boc)~amida de Rink. Subseqüentemente, o produto foi tratado durante 20 minutos em 3 ml de DMF com 9,4 μΐ (0,1 mmol) de Ac2O e 17,4 μΐ (0,1 mmol) de DIEA para acetilação N-terminal.
A resina foi lavada e seca para proporcionar 202,2 mg da resina MBHA de Ac-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe- AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-amida de Rink. A resina obtida, 1,5 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e o extrato foi filtrado para remover a resina. Então, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: 70/30-60/40 usando: eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1%-contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar 16,2 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M+H)+ 1284,9 (calc. 1284,6) Tempo de eluição sobre HPLC: 13,3 mins. Condições de eluição: Coluna YMC-AM301 (4,6 χ 100 mm) Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 80/20 - 30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
(EXEMPLO 2)
Produção de resina MBHA de Fmoc-AzaGIy-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink
Após 5 g (0,4 mmoles/g) de resina MBHA de amida de Rink comercialmente disponível serem intumescidos em DMF, a resina foi tratada com 50 ml de solução de piperidina/DMF a 20% durante 20 minutos para remover o grupo Fmoc. A resina obtida foi lavada com DMF e tratada com 4,213 g (8 mmoles) de Fmoc-Trp(Boc)-OHj 1,272 mL (8 mmoles) de DIPCDI e 16 mL (8 mmoles) de solução de HOAt/DMF a 0,5M em temperatura ambiente durante 90 minutos, pelo que Trp(Boc) foi introduzido para proporcionar a resina MBHA de Fmoc-Trp(Boc)-amida de Rink. De uma maneira similar, Orn(Mtt) foi introduzido para proporcionar 2 mmoles da resina MBHA de Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-amida de Rink. Após a resina obtida ser lavada e intumescida com DCM, 50 mL de TFA/TIS/DCM (1/5/94) foram adicionados à mesma, seguido por agitação durante 10 minutos e remoção da solução através de filtração. Esse procedimento foi repetido até que a cor amarela causada pelo grupo Mtt em uma solução de TFA/TÍS/DCM (1/5/94) desaparecesse quando a solução foi adicionada; assim, o grupo Mtt foi removido.
A resina MBHA de Fmoc~Orn-Trp(Boc)-amida de Rink resultante foi neutralizada com solução de DIEA/DCM a 5%. Após lavagem com DCM, 25 mL de DCM-TFE (4,1) e 1,946 g (6 mmoles) de N-metil-N,N'- bis-Boc-1 -guanilpirazola obtida no EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 foram adicionados à resina. DIEA foi adicionado à mistura para ajustar o pH da solução resultante para 10. A solução foi agitada durante 15 horas para proporcionar 6,195 g da resina MBHA de Fmoc-Arg(Boc25Me)-Trp(Boc)- amida de Rink. Fmoc-Leu foi introduzido na resina obtida da mesma maneira conforme descrito acima. A resina foi dividida ao meio e o grupo Fmoc foi removido da resina MBHA de Fmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink assim obtida (1 mmol) para proporcionar a resina MBHA de H-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink (1 mmol).
Separadamente, 1,745 g (6 mmoles) de Fmoc-KtLNH2-HCl foram suspensos em 20 mL de DMF-THF (4:1). Sob resfriamento com gelo, 973 mg (6 mmoles) de CDI e 2,09 mL (12 mmoles) de DIEA foram adicionados à suspensão, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação resultante foi adicionada à resina MBHA de H-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink descrita acima e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Após término da reação, a resina foi lavada e seca para proporcionar 3,314 g da resina MBHA de Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink.
(EXEMPLO 3)
(Síntese B) Produção de des(l-3)-Ac- [ThrsiAzaGlyTiArg(Me)P5TrplOlMsiO (Composto No. 709)
Após 5,455 g (0,55 mmoles/g) de resina de amida de Rink MBHA comercialmente disponível serem intumescidos em DMF, a resina foi tratada com 50 ml de solução de piperidina/DMF a 20% durante 20 minutos para remover o grupo Fmoc. A resina obtida foi lavada com DMF e, então, tratada com 6,319 g (12 mmoles) de Fmoc-Trp(Boc)-OH, 1,908 mL (12 mmoles) de DIPCDI e 24 mL (12 mmoles) de solução a 0,5M de HOAt/DMF em temperatura ambiente durante 90 minutos, pelo que Trp(Boc) foi introduzido para proporcionar a resina MBHA de Fmoc-Trp(Boc)-amida de Rink. De uma maneira similar, Orn(Mtt) foi introduzido para proporcionar 3 mmoles da resina MBHA de Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-amida de Rink. A resina obtida foi lavada com DCM e intumescida e, então, 50 mL de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75) foram adicionados à resina, seguido por agitação durante 10 minutos e remoção da solução através de filtração. Esse procedimento foi repetido até que a cor amarela causada pelo grupo Mtt livre na solução de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75) desaparecesse quando a solução foi adicionada ao mesmo; assim, o grupo Mtt foi removido.
A resina MBHA de Fmoc-Orn-Trp(Boc)-amida de Rlnk resultante foi neutralizada com solução de DIEA/DCM a 5%. Após lavagem com DCM, 20 mL de DCM-TFE (4:1) e 2,919 g (9 mmoles) de N-metil-N,N'~ bis-Boc-l-guanilpirazola obtida no EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 foram adicionados à resina. DIEA foi adicionado à mistura para ajustar o pH da solução para 10. A mistura foi agitada durante 15 horas para proporcionar a resina MBHA de Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink. Fmoc-Leu foi introduzido na resina obtida da mesma maneira conforme descrito acima. O grupo Fmoc foi, então, removido da resina MBHA de Fmoc-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink assim obtida (3 mmoles) para proporcionar a resina MBHA de H-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink (3 mmoles).
Separadamente, 3,489 g (12 mmoles) de Fmoc-NHNH2HCl foram suspensos em 20 mL de DMF. Sob resfriamento com gelo, uma suspensão de 1,849 g (11,4 mmoles) de CDI em 20 mL de THF foi adicionado e, então, 4,181 mL (24 mmoles) de DIEA foi adicionado à mistura, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação resultante foi adicionada à resina MBHA de H-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink descrita acima, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 15 horas. Após término da reação, a resina foi lavada e seca para proporcionar a resina MBFIA de Fmoc-AzaGly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink.
A resina obtida foi intumescida em DMF e, então, tratada com ml de solução de piperidina/DMF a 20% durante 20 minutos para remover o grupo Fmoc. Após a resina obtida ser lavada com DMFi a resina foi tratada com 5,419 g (12 mmoles) de Trt-Phe-OH.O,5AcOEt, 6,257 g (12 mmoles) de PyAOPj 24 mL (12 mmoles) de HOAt/DMF a 0,5M e 7,316 mL (42 mmoles) de DIEA em temperatura ambiente durante 90 minutos para proporcionar a resina MBHA de Trt-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Tφ(Boc)-amida de Rink. Após a resina obtida ser lavada com DCM e intumescida, 50 mL de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75) foram adicionados à resina, seguido por agitação durante 10 minutos e remoção da solução através de filtração. Esse procedimento foi repetido até que a cor marrom amarelada causada pelo grupo Trt livre na solução de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75) desaparecesse quando a solução foi adicionada; assim, o grupo Trt grupo foi removido.
A resina MBHA de H~Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)- Trp(Boc)-amida de Rink obtida foi neutralizada com solução de DEA/DMF a 5% e lavada em DMF. Após o que, a resina foi tratada com 4,780 g (12 mmoles) de Fmoc-ThrCBut-(OH), 1,908 mL (12 mmoles) de DIPCDI e 24 mL (12 mmoles) de HOAt/DMF a 0,5M em temperatura ambiente durante 90 minutos para introduzir Thr(But). Subseqüentemente, a desproteção de Fmoc através de tratamento com 50 ml de solução de piperidina/DMF a 20% durante 20 minutos e condensação através do método com DIPCDI/HOAt conforme na introdução de Thr(Buf) foram realizados para introduzir Asn(Trt). A resina foi, então, lavada e seca para proporcionar 10,624 g da resina MBHA de Fmoc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2jMe)- Trp(Boc)-amida de Rink. Após 100 mg (0,03 mmoles) da resina resultante serem intumescidos em DMF, a resina foi tratada com 3 ml de solução de piperidina/DMF a 20% durante 20 minutos para remover o grupo Fmoc. A resina obtida foi lavada com DMF e tratada em 1 ml de DMF com 9,4 μΕ (0,1 mmol) de Ac2O e 17,4 μΕ (0,1 mmol) de DEEA em temperatura ambiente durante 30 minutos para acetilação N-terminal. A resina foi lavada e seca para proporcionar 94,2 mg da resina MBHA de Ac-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida Je Rink.
À resina obtida, 0,75 mL de TFA/PhSMe/m- cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e o extrato foi filtrado para remover a resina. Após o que, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: 76/24- 66/34 usando: TFA a 0,1% em água e eluente B: eluente A: TFA a 0,1%- contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar 2,8 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M+H)+ 949,8 (Cale. 949,5)
Tempo de eluição sobre HPLC: 10,2 mins.
Condições de eluição:
Coluna YMC-AM301 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes AfB = 80/20-30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 4)
(Síntese C): Produção de des(l-2)-Ac- [Acp3,Thr5,AzaGIy7,Arg(Me)9?Trpl0]MS10 (Composto No. 713)
Após 100 mg (0,03 mmoles) da resina MBHA de Fmoc- Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink serem intumescidos em DMF, a resina foi tratada com 3 ml de solução de piperidina/DMF a 20% durante 20 minutos para remover o grupo Fmoc. A resina foi lavada com DMF e, então, tratada em 1 mL de DMF com 70,6 mg (0,2 mmoles) de Fmoc-Acp-OH, 104,2 mg (0,2 mmoles) de PyAOP e 52,4 μΐ. (0,2 mmoles) de DIEA em temperatura ambiente durante 90 minutos para introduzir Acp; assim, a resina MBHA de Fmoc-Acp-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)~Trp(Boc)-amida de Rink foi obtida. A resina obtida foi tratada com 3 ml de solução de piperidina/DMF a 20% e, então, lavada com DMF para remover o grupo Fmoc. Subseqüentemente, a resina foi tratada em 1 mL de DMF com 9,4 μ]1 (0,1 mmol) de Ac2O e 17,4 μΐ, (0,1 mmol) de DIEA em temperatura ambiente durante 30 minutos para acetilar o N-término. A resina tratada foi, então, lavada e seca para proporcionar 101,2 mg da resina MBHA de Ac-Acp-Asn(Trt)-Thr(But)Phe-AzaGly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink.
À resina obtida, 0,75 mL de TFA/PhSMe/m- cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados, seguido por agitação durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e o extrato foi filtrado para remover a resina. Então, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: 77/23-67/33 usando: eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1%-contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D- ODS-5-B S-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar 7 3 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M+H)+ 1062,7 (Cale. 1062,6) Tempo de eluição sobre HPLC: 10,7 mins. Condições de eluição: Coluna YMC-AM301 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 5)
(Síntese D): Produção de Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)- Thr-Phe-AzaGIy-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 714)
Usando 661 mg (0,25 mmoles) da resina MBHA de Fmoc- AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rinkj a cadeia peptídica foi estendida sobre um sintetizador de peptídeo ABI 433A (Fmoc/DCC/HOBt) para proporcionar a resina MBHA de H-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asp(OBut)- Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2;Me)-Tφ(Boc)-amida de Rink.
À resina, 5 mL de DMF, 111 mg de AcONB e 87 μL de DEEA foram adicionados, seguido por agitação durante 3 horas. A resina foi lavada e, então, seca para proporcionar a resina MBHA de Ac-D-T^(But)-D- Trp(Boc)-Asp(OBut)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc25Me)-Trp(Boc)- amida de Rink.
Λ ^^
A uma quantidade de 9/10 da resina, 5 mL de TFA/PhSMe/m- cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas e éter foi adicionado para precipitação. O procedimento de lavagem com éter foi repetido e, então, seca para proporcionar 218,4 mg de Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2.
A 32,5 mg do produto, 1 mL de DMF, 5,7 μΕ de aminopentano, 13,5 mg de HOBt, 26,0 mg de PyBOP e 26,1 μΕ de DEEA foram adicionados e a mistura foi agitada durante 24 horas. Após o solvente ser removido através de destilação, éter foi adicionado para precipitação. O procedimento de lavagem com éter foi repetido e seco. O resíduo foi dissolvido em uma solução de ácido acético aquosa. Após os materiais insolúveis serem removidos através de filtração, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada com eluentes A/B: 65/35-55/45 usando: eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1% contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 χ 150 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar 11?0 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M+H)+ 1368,9 (Cale. 1368,7)
Tempo de eluição sobre HPLC: 20,9 mins.
Condições de eluição:
Coluna: Wakosil-II 5C1 8 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 100/0-50/50, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 6)
(Síntese E): Produção de des(l)-Ac-[D-Tyr2D- Trp3,Alb4,Thr5,AzaGIy7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10 (Composto No. 717)
Usando 132 mg (0,05 mmoles) da resina MBHA de Fmoc- AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)~amida de Rink, a cadeia peptídica foi estendida sobre um sintetizador de peptídeo ABI 433A (Fmoc/DCC/HOBt) para proporcionar a resina MBHA de H-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Alb- Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2JMe)-Tφ(Boc)-amida de Rink.
À resina, 2 mL de DMF, 23 mg de AcONB e 17 μΤ de DIEA foram adicionados, seguido por agitação durante 3 horas. A resina foi lavada e, então, seca para proporcionar a resina MBHA de Ac-D-Tyr(But)-D- Trp (Boc)-Alb-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Tφ(Boc)-amida de Rink.
À resina, 1 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TÍS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados, seguido por agitação durante 2 horas. Éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e os materiais insolúveis foram removidos através de filtração. Então, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada com eluentes A/B: 69/31-59/41 usando: eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1%-contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 χ 150 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar 4,8 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M+H)+ 1313,9 (Cale. 1313,7)
Tempo de eluição sobre HOPLC: 18,3 mins.
Condições de eluição:
Coluna: Wakosil-II 5C18 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 100/0-50/50, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 7)
Produção de des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGIy7,Arg(Me)9,TrplOJMSlO (Composto No. 723)
A resina MBHA de Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)- Trp(Boc)-amida de Rinks 800 mg (0,3 mmoles), foi usada como um material de iniciação e o material de iniciação foi reagido sobre o sintetizador de peptídeo ABI 433A (de acordo com o protocolo com Fmoc/DCC/HOBt, 0,25 mmoles) para introduzir Phe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) e D-Tyr(But) nessa ordem para, desse modo, proporcionar a resina MBHA de H-D- Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc25Me)- Trp(Boc)-amida de Rink. Subseqüentemente, a resina foi tratada durante 20 minutos em DMF com 94,4 μΐ (1 mmol) de Ac2O e 174,2 μΐ (1 mmol) de DIEA para acetilação N-terminal para proporcionar 1,049 g da resina MBHA de Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(Bul)-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Bo c)-amida de Rink. O mesmo procedimento foi realizado novamente para proporcionar 1,035 g da resina.
A cada resina, 8 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados, seguido por agitação durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e a resina foi removida através de filtração. Após o que, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: 76/24-66/34 usando: eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1% contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D- ODS-5-B S-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos, 159,5 mg, foram dissolvidos em 200 mL de água e 550 μΐ, de resina de troca de íons BioRAD AGl χ 8 AcO" foram adicionados à solução. Enquanto se agitava manualmente a solução de reação algumas vezes, a solução foi deixada descansar durante uma hora. A solução foi filtrada através de um filtro com membrana para remover a resina e proporcionar 134,5 mg de pós brancos como o acetato.
À amostra purificada (o acetato) obtida, 6,725 ml de ácido acético glacial foram adicionados e a mistura foi submetida à ultra-som durante 5 minutos Subseqüentemente, 20,175 ml de água pura foram adicionados para preparar 5 mg/ml/solução de ácido acético aquosa a 25%. Os mg/ml de solução resultantes foram distribuídos em 4 ml cada em seis frascos e o resto da solução foi transferido para um frasco. Esses frascos foram congelados a -80°C durante 2 horas e, então, liofilizados, pelo que a liofilização foi realizada enquanto se esfriava a-40°C durante uma hora, -20°C durante 2 horas, O0C durante 12 horas, 5°C durante 8 horas e 20°C durante 5 horas. Como um resultado, seis frascos de 20 mg cada e um frasco de 12,34 mg foram obtidos.
Espectro de massa (M+H)+ 1225,9 (Cale. 1225,6) Anal. para aminoácidos (HCl a 20% contendo ácido tioglicólico a 4%, IlO0C, hidrólise durante 24 horas; os valores entre parênteses mostram valores teóricos): Asp 0,99 (1), Thr 0,96 (1); Leu 0,98 (1); Tyr 0,98 (1); Phe 1,00(1)
Tempo de eluição sobre HPLC 1 1,4 mins. Condições de eluição:
Coluna: YMC ODS AM-301 (4,6 χ 100 mm) (4,6 χ 100 mm) Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1%) como eluente B (25 mins ) Taxa de fluxo: 1,0 ml/min. (EXEMPLO 8)
Produção de des(l)-Ac-[D-
Tyr2,GIy3;Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10 (Composto No. 726)
A resina MBHA de Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)- Trp(Boc)-amida de Rink, 661 mg (0,25 mmoles), foi usada como um material de iniciação e o material de iniciação foi reagido sobre o sintetizador de peptídeo ABI 433A (de acordo com o protocolo com Fmoc/DCC/HOBt, 0,25 mmoles) para introduzir Phe, Thr(But), Asn(Trt), Gly e D-Tyr(But) nessa ordem, de modo a proporcionar a resina MBHA de H-D-Tyr(But)-Gly- Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Tψ(Boc)-amida de Rink. Subseqüentemente, a resina foi tratada durante 20 minutos em DMF com 94,4 μΐ (1 mmol) de Ac2O e 174,2 μΐ (1 mmol) de DEEA para acetilação N- terminal para proporcionar 866,6 mg da resina MBHA de Ac-D-Tyr(But)- Gly-Asn(Trt)-Thr(Bui)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Tφ(Boc)-amida de Rink. À resina obtida, 8 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados, seguido por agitação durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e a resina foi removida através de filtração. Então, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: 76/24-66?34 usando: eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1%-contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D-ODS-5-BS-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos, 42,9 mg, foram dissolvidos em 50 mL de água e 153 μΐ, de resina de troca de íons BioRAD AGl χ 8 AcO" foram adicionados à solução. Enquanto se agitava manualmente a solução de reação algumas vezes, a solução foi deixada descansar durante uma hora. A solução foi, então, filtrada através de um filtro com membrana para remover a resina e proporcionar 39,9 mg de pós brancos como o acetato.
A amostra purificada (o acetato) obtida, 1,995 ml de ácido acético glacial foram adicionados e a mistura foi submetida à ultra-som durante 5 minutos. Subseqüentemente, 5,985 ml de água pura foram adicionados para preparar 5 mg/ml/solução de ácido acético aquosa a 25%. Os mg/ml de solução resultantes foram distribuídos em um frasco de 4 ml e o resto da solução foi transferido para um frasco. Esses frascos foram congelados a -80°C durante 2 horas e, então, liofilizados, pelo que a liofilização foi realizada enquanto se esfriava a~40°C durante uma hora, durante 2 horas, O0C durante 12 horas, 5°C durante 8 horas e 20°C durante 5 horas. Como um resultado, um frasco de 20 mg e um frasco de 19,08 mg preparados a partir da solução restante foram obtidos.
Espectro de massa (M+H)+ 1169,7 (Cale. 1169,6) Anal. para aminoácidos (HCl a 20% contendo ácido tioglicólico a 4°/ó, IlO0C, hidrólise durante 24 horas; os valores entre parênteses mostram valores teóricos): Asp 0,98 (1); Thr 0,93 (1); Gly 0,97 (1); Leu 0,94 (1); Tyr 0,97 (1); Phe 1,00 (1)
Tempo de eluição sobre HPLC: 1 1,3 mins.
Condições de eluição:
Coluna: YMC ODS AM-301 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 9)
Produção de des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Aib3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,TrplOJMSlO (Composto No. 727)
A resina MBHA de Fmoc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly- Leu-Arg(Boc2iMe)-Trp(Boc)-amida de Rink, 1325 mg (0,4 mmoles), foi usada como um material de iniciação e o material de iniciação foi reagido através de síntese manual em fase sólida (Fmoc/DEPCDI/HOAt) para introduzir Aib e D-Tyr(But), nessa ordem. Assim, a resina MBHA de H-D- Tyr(But)-Aib--Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2jMe)-Trp(Boc)- amida de Rink foi obtida. Subseqüentemente, 5 mL de DMF5 265 mg de AcONB e 209 μL de DIEA foram adicionados e a mistura foi agitada durante 3 horas para acetilação N-terminal para proporcionar a resina MBHA de Ac- D-TyrCBut)-Aib-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)- Trp(Boc)-amida de Rink.
À resina obtida, 8 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados, seguido por agitação durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e a resina foi removida através de filtração. Então, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: 72/28-62/38 usando eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1% contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos foram dissolvidos em 50 mL de água e 150 μΐ. de resina de troca de íons BioRAD AGl χ 8 AcO" foram adicionados à solução. Enquanto se agitava manualmente a solução de reação algumas vezes, a solução foi deixada descansar durante uma hora. A solução foi, então, filtrada através de um filtro com membrana para remover a resina e proporcionar 41,9 mg de pós brancos como o acetato.
À amostra purificada (o acetato) obtida, 2,095 ml de ácido acético glacial foram adicionados e a mistura foi submetida à ultra-som durante 5 minutos. Subseqüentemente, 6,285 ml de água pura foram adicionados para preparar 5 mg/ml/solução de ácido acético aquosa a 25%. Os mg/ml de solução resultantes foi distribuídos em um frasco de 4 ml e um frasco de 3 ml e o resto da solução foi transferido para um frasco. Esses frascos foram congelados a -80°C durante 2 horas e, então, liofilizados, pelo que a liofilização foi realizada enquanto se esfriava a-40°C durante uma hora, -2O0C durante 2 horas, O0C durante 12 horas, 5°C durante 8 horas e 20°C durante 5 horas. Como um resultado, um frasco de 20 mg, um frasco de 15 mg e um frasco de 4,8 mg preparados a partir da solução restante foram obtidos.
Espectro de massa (M+H)+ 1197 7 (Cale. 1197,6)
Anal. para aminoácidos (HCl a 20% contendo ácido tioglicólico a 4%, IlO0C, hidrólise durante 24 horas; os valores entre parênteses mostram valores teóricos): Asp 0 98 (1); Thr 0,94 (1); Leu 0,95 (1); Tyr 0,97(1); PheliOO(I)
Tempo de eluição sobre HPLC. 13,0 mins.
Condições de eluição:
Coluna YMC-AM301 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando TFA a 1% em água como eluente A e acetonitríla contendo 0 1% TFA como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo:, 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 10)
Produção de des(l)-Ac- [D-
Tyr2,Giu3,Thr5;AzaGly7,Arg(Me)9,TrplOjMSlO (Composto No. 746)
A resina MBHA de Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc25Me)- Trp(Boc)-amida de Rink, 661 mg (0,25 mmoles), foi usada como um material de iniciação e o material de iniciação foi reagido sobre um sintetizador de peptídeo ABI 433A (de acordo com o protocolo com Fmoc/DCC/HOBt, 0,25 mmoles), pelo que Phe, Thr(But), Asn(Trt)5 Glu(0 But) e D-Tyr(But) foram introduzidos nessa ordem para proporcionar a resina MBHA de H-D- Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc25Me)- Trp(Boc)-amida de Rink. Subseqüentemente, a resina foi tratada durante 20 minutos em DMF com 94,4 μΐ (1 mmol) de Ac2O e 174,2 μΐ (1 mmol) de DIEA para acetilação N-terminal para proporcionar 940,0 mg da resina MBHA de Ac-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink.
À resina obtida, 6 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados, seguido por agitação durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e a resina foi removida através de filtração. Então, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: 76/24-66/34 usando: eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1%-contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos, 57,3 mg, foram dissolvidos em 100 mL de água e 192 μΐ. de resina de troca de íons AGl χ 8 AcO", a qual foi obtida através de conversão de BioRAD AGl χ 8 Cl" comercialmente disponível no tipo acetato de uma maneira convencional, foram adicionados à solução. Enquanto se agitava manualmente a solução de reação algumas vezes, a solução foi deixada descansar durante uma hora. A solução foi, então, filtrada através de um filtro com membrana para remover a resina e a resina foi liofilizada para proporcionar 42,7 mg de pós brancos.
Λ
A amostra purificada (o acetato) obtida, 2,135 ml de ácido acético glacial foram adicionados e a mistura foi submetida à ultra-som durante 5 minutos. Subseqüentemente, 6,405 ml de água pura foi adicionado para preparar 5 mg/ml/solução de ácido acético aquosa a 25%. A solução resultante foi distribuída em 4 ml cada em dois frascos e o resto da solução foi transferido para um frasco. Esses frascos foram congelados a -80°C durante 2 horas e, então, liofilizados, pelo que a liofilização foi realizada enquanto se esfriava a-40°C durante 4 horas, -20°C durante 2 horas, 0°C durante 12 horas, 5°C durante 8 horas e 20°C durante 5 horas. Como um resultado, dois frascos de 20 mg cada e um frasco de 0,52 mg preparados a partir da solução restante foram obtidos.
Espectro de massa (M+H)+ 1241,8 (Cale. 1241,4)
Anal. para aminoácidos (HCl a 20% contendo ácido tioglicólico a 4%, IlO0C, hidrólise durante 24 horas; os valores entre parênteses mostram valores teóricos): Asp 0,99 (1); Thr 0,95 (1); Glu 0,96 (1); Leu 0,98 (1); Tyr 0,98 (1); Phe 1,00 (1) Tempo de eluição sobre HPLC: 11,4 mins.
Condições de eluição:
Coluna: YMC ODS AM-301 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 11)
Produção de des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,TrplOJMSlO (Composto No. 756)
A resina MBEA de Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)- Trp(Boc)-amida de Rink, 661 mg (0,25 mmoles), foi usada como um material de iniciação e o material de iniciação foi reagido sobre um sintetizador de peptídeo ABI 433A (de acordo com o protocolo com Fmoc/DCC/HOBt, 0,25 mmoles), pelo que Phe(3F), Thr(But), Asn(Trt), Lys(Boc) e D-Tyr(But) foram introduzidos nessa ordem para proporcionar a resina MBHA de H-D- Tyr(But)-Lys(Boc)-ASn(Tn)-Thr(But)-Phc(SF)-AzaGly-Leu- Arg(BoC25Me)-TrP(Boc)-amida de Rink. Subseqüentemente, a resina foi tratada durante 20 minutos em DMF com 94,4 μΐ (1 mmol) de Ac2O e 174,2 μΐ (1 mmol) de DIEA para acetilação N-terminal para proporcionar 881,7 mg da resina MBHA de Ac-D-Tyr(But)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(SF)- AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink.
À resina obtida, 6 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados, seguido por agitação durante 90 -minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e a resina foi removida através de fütração. Então, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: 77/23-67/33 usando: eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1%-contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos, 47,7 mg, foram dissolvidos em 50 mL de água e 316 μΐ de resina de troca de íons BioRAD AGl χ 8 AcO" foram adicionados à solução. Enquanto se agitava manualmente a solução de reação algumas vezes, a solução foi deixada descansar durante uma hora. A solução foi, então, filtrada através de um filtro com membrana para remover a resina e proporcionar 42,2 mg de pós brancos como o acetato.
À amostra purificada (o acetato) obtida, 2,11 ml de ácido acético glacial foram adicionados e a mistura foi submetida à ultra-som durante 5 minutos. Subseqüentemente, 6,33 ml de água pura foram adicionados para preparar 5 mg/ml/solução de ácido acético aquosa a 25%. Os mg/ml de solução resultantes foi distribuído em dois frascos de 4 ml cada e o resto da solução foi transferido para um frasco. Esses frascos foram congelados a -80°C durante 2 horas e, então, liofilizados, pelo que a liofilização foi realizada enquanto se esfriava a-40°C durante uma hora, -20°C durante 2 horas, O0C durante 12 horas, 5°C durante 8 horas e 20°C durante 5 horas. Como um resultado, dois frascos de 20 mg e um frasco de 0,20 mg preparados a partir da solução restante foram obtidos.
Espectro de massa (M+H)+ 1258,8 (Cale. 1258,6) Anal. para aminoácidos (HCl a 20% contendo ácido tioglicólico a 4%, IlO0C, hidrólise durante 24 horas; os valores entre parênteses mostram valores teóricos): Asp 0,99 (1); Thr 0,95 (1); Leu 0,95 (1); Tyr 0,99 (1); Phe(3F) 1,00 (1); Lys 0,97 (1)
Tempo de eluição sobre HPLC: 10,8 mins Condições de eluição: Coluna: YMC ODS AM-301 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 12)
Produção de des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7?Arg(Me)9,TrplOJMSlO (Composto No. 757)
A resina MBHA de Fmoe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)- Trp(Boc)-amida de Rink, 661 mg (0 25 mmoles), foi usada como um material de iniciação e o material de iniciação foi reagido sobre um sintetizador de peptídeo ABI 433A (de acordo com o protocolo com Fmoc/DCC/HOBt, 0,25 mmoles), pelo que Phe(3F), Thr(But), Asn(Trt), Glu(C) But) e D-Tyr(But) foram introduzidos nessa ordem para proporcionar a resina MBKLA de H-D- Tyr(Bul)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(SF)-AzaGly-Leu-Arg(Boc25Me)- Trp(Boc)-amida de Rink. Subseqüentemente, a resina foi tratada durante 20 minutos em DMF com 94,4 μΐ (1 mmol) de Ac2O e 174. 2 μΐ (1 mmol) de DIEA para acetilação N-terminal para proporcionar 872,5 mg da resina MBHA de Ac-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(SF)-AzaGiy- Leu-Arg(Boc2iMe)- Trp(Boc)-amida de Rink.
À resina obtida, 8 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2 5/2,5) foram adicionados, seguido por agitação durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e a resina foi removida através de filtração. Então, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: 74,5/25 5-64,5/35,5 usando: eluente Α: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1%-contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D- ODS-5-B S-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos, 60,0 mg, foram dissolvidos em 100 mL de água e 198 μΤ de resina de troca de íons AGl χ 8 AcCT, a qual foi obtida através de conversão de BioRAD AGl χ 8 Cl" comercialmente disponível no tipo acetato de uma maneira convencional, foram adicionados à solução. Enquanto se agitava manualmente a solução de reação algumas vezes, a solução foi deixada descansar durante uma hora. A solução foi, então, filtrada através de um filtro com membrana para remover a resina e proporcionar 45,2 mg de pós brancos como o acetato.
À amostra purificada (o acetato) obtida, 2,26 ml de ácido acético glacial foram adicionados e a mistura foi submetida à ultra-som durante 5 minutos. Subseqüentemente, 6,78 ml de água pura foram adicionados para preparar 5 mg/ml/solução de ácido acético aquosa a 25%. Os mg/ml de solução resultantes foram distribuídos em 4 ml cada em dois frascos e o resto da solução foi transferido para um frasco. Esses frascos foram congelados a -80°C durante 2 horas e, então, liofilizados, pelo que a liofilização foi realizada enquanto se esfriava a-40°C durante uma hora, ~20°C durante 2 horas, O0C durante 12 horas, 5°C durante 8 horas e 20°C durante 5 horas. Como um resultado, dois frascos de 20 mg e um frasco de 3,81 mg preparados a partir da solução restante foram obtidos.
Espectro de massa (M+H)+ 1259,9 (Cale. 1259,6) Anal. para aminoácidos (HCl a 20% contendo ácido tioglicólico a 4%, IlO0C, hidrólise durante 24 horas; os valores entre parênteses mostram valores teóricos): Asp 0,99 (1); Thr 0,94 (1); Glu 0,99 (1); Leu 0,94 (1); Tyr 0,97 (1); Phe(3F) 1,00 (1)
Tempo de eluição sobre HPLC: 11,9 mins. Condições de eluição: Coluna: YMC ODS AM-301 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B - 80/20-30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 13)
Produção de des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,TrplOJMSlO (Composto No. 787)
A resina MBHA de Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)~ Trp(Boc)-amida de Rink, 661 mg (0,25 mmoles), foi usada como um material de iniciação e o material de iniciação foi reagido sobre o sintetizador de peptídeo ABI 433A (de acordo com o protocolo com Fmoc/DCC/HOBt, 0,25 mmoles), pelo que Phe(4F), Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) e D-Tyr(But) foram introduzidos nessa ordem para proporcionar a resina MBHA de H-D- Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2jMe)- Trp(Boc)-amida de Rink. Subseqüentemente, a resina foi tratada durante 20 minutos em DMF com 94,4 μΐ (1 mmol) de Ac2O e 174,2 μΐ (1 mmol) de DEEA para acetilação N-terminal para proporcionar 832,8 mg da resina MBHA de Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(4F)-AzaGly-Leu- Arg(Boc2,Me)~Trp(Boc)~amida de Rink. O mesmo procedimento foi realizado novamente para proporcionar 823,9 mg da resina.
A cada resina, 6 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2 5) foram adicionados, seguido por agitação durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e a resina foi removida através de filtração. Então, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: 74/26-64/36 usando: eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1%-contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos, 117,7 mg, foram dissolvidos em 200 mL de água e 394 μΐ. de resina de troca de íons AGl χ 8 AcO-, a qual foi obtida através de conversão de BioRAD AGl χ 8 Cl" comercialmente disponível no tipo acetato de uma maneira convencional, foram adicionados à solução. Enquanto se agitava manualmente a solução de reação algumas vezes, a solução foi deixada descansar durante uma hora. A solução foi, então, filtrada através de um filtro com membrana para remover a resina e proporcionar 115,5 mg de pós brancos como o acetato.
À amostra purificada (o acetato) obtida, 5,775 ml de ácido acético glacial foram adicionados e a mistura foi submetida à ultra-som durante 5 minutos. Subseqüentemente, 17,325 ml de água pura foram adicionados para preparar 5 mg/ml/solução de ácido acético aquosa a 25%. Os mg/ml de solução resultantes foram distribuídos em 4 ml cada em cinco frascos e o resto da solução foi transferido para um frasco. Esses frascos foram congelados a -80°C durante 2 horas e, então, liofilizados, pelo que a liofilização foi realizada enquanto se esfriava a-40°C durante 4 horas, -20°C durante 2 horas, O0C durante 12 horas, 5°C durante 8 horas e 20°C durante 5 horas. Como um resultado, cinco frascos de 20 mg e um frasco de 11,95 mg preparados a partir da solução restante foram obtidos.
Espectro de massa (M+H)+ 1243,6 (Cale. 1243,6) Anal. para aminoácidos (HCl a 20% contendo ácido tioglicólico a 4%, IlO0C, hidrólise durante 24 horas; os valores entre parênteses mostram valores teóricos): Asp 1,01 (1); Thr 0,96 (1); Leu 0,97 (1); Tyr 1,02(1); Phe(4F) 1,00 (1)
Tempo de eluição sobre HPLC: 12,0 mins. Condições de eluição:
Coluna: YMC ODS AM-301 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes ATB = 80/20-30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 14)
Produção de des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Trpl0]MS10 (Composto No. 797)
A resina MBHA de amida de Rink, 357 mg (0,25 mrnoles), foi usada como um material de iniciação e o material de iniciação foi reagido sobre o sintetizador de peptídeo ABI 433A (de acordo com o protocolo com Fmoc/DCC/HOBt, 0,25 mmoles), pelo que Trp(Boc), Arg(Pbf) e Leu foram introduzidos para proporcionar a resina MBHA de H-Leu-Arg(Pbf)-Tip(Boc)- amida de Rink. Em um reator separado, 290,75 mg (1 mmol) de the Fmoc- NHNH2HCl foram pesados e dissolvidos em DMF. Sob resfriamento com gelo, uma suspensão de 156,9 mg (0,95 mmoles) de CDI em THF e 339,7 μΐ de DIEA foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi adicionada à resina MBHA de H-Leu- Arg(Pbf)-Trp(Boc)-amida de Rink, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Após a resina ser lavada, Phe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) e D-Tyr(But) foram introduzidos nessa ordem novamente sobre o sintetizador de peptídeo ABI 433A (de acordo com o protocolo com Fmoc/DCC/HOBt, 0,25 mmoles) para proporcionar a resina MBHA de H-D-
Tyr(But)- Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-
amida de Rink. Subseqüentemente, a resina foi tratada durante 20 minutos em DMF com 94,4 μΐ (1 mmol) de Ac2O e 174,2 μΐ (1 mmol) de DIEA para acetilação N-terminal para proporcionar 596,6 mg da resina MBHA de Ac-D-
Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Pbf)-Tφ(Boc)- amida de Rink.
À resina obtida, 4 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados, seguido por agitação durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e a resina foi removida através de filtração. Então, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: 74/26-64/36 usando: eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1%-contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos, 146,3 mg, foram dissolvidos em 100 mL de água e 530 μΐ. de resina de troca de íons BioRAD AGl χ 8 AcO" foram adicionados à solução, seguido por agitação durante uma hora. Após a resina ser removida por meio de filtração em um tampão de algodão através de lã de sílica, a mesma quantidade da resina foi novamente adicionada e a mistura foi agitada durante uma hora. A solução foi filtrada através de um filtro com membrana para remover a resina e liofilizada para proporcionar 127,3 mg de pós brancos 020 como o acetato.
Espectro de massa (M+H)+ 1211,1 (Cale. 1211,6) Anal. para aminoácidos (HCl a 20% contendo ácido tioglicólico a 4%, IlO0C, hidrólise durante 24 horas; os valores entre parênteses mostram valores teóricos): Asp 0,99 (1); Thr 0,96 (1); Leu 0,93 (1); Tyr 0,98 (1); Phe 1,00 (1); Axg 0,99 (1)
Tempo de eluição sobre HPLC: 11,4 mins. Condições de eluição:
Coluna YMC ODS AM-301 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B - 80/20-30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 15)
Produção de des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,AIb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,TrplOJMSlO (Composto No. 800)
A resina MBHA de Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)- Trp(Boc)-amida de Rink (0,378 mmoles/g), 661 mg (0,25 mmoles), foi usada como um material de iniciação e o material de iniciação foi reagido sobre o sintetizador de peptídeo ABI 433A (de acordo com o protocolo com Fmoc/DCC/HOBt, 0,25 mmoles), pelo que Phe, Thr(But), Alb, Hyp(But) e D- Tyr(But) foram introduzidos nessa ordem para, desse modo, proporcionar a resina MBHA de H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Alb-Thr(Bul)-Phe-Gly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink. Subseqüentemente, a resina foi tratada durante 20 minutos em DMF com 94,4 μΐ (1 mmol) de Ac2O e 174,2 μΐ (1 mmol) de DIEA para acetilação N-terminal para proporcionar 1,173 g da resina MBHA de Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly- Leu-Arg(Boc25Me)- Trp(Boc)-amida de Rink.
À resina obtida, 7 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2 5/2 5) foi adicionado, seguido por agitação durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e a resina foi removida através de filtração. Após o que, eluição em gradiente com densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 8 ml/min com eluentes A/B: 74/26-64/36 usando: eluente A. TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1%-contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando Daisopak-SP lOO-5-ODS-P (20 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos, 94.8 mg, foram dissolvidos em 20 mL de água e 320 μΐ. de resina de troca de íons BioRAD AGl χ 8 AcO" foram adicionados à solução. A solução foi filtrada através de um filtro com membrana para remover a resina e liofilizada para proporcionar 79,4 mg de pós brancos como o acetato.
Espectro de massa (M+H)+ 1240,4 (Cale. 1240,6)
Anal. para aminoácidos (HCl a 20% contendo ácido tioglicólico a 4%, 110°C, hidrólise durante 24 horas; os valores entre parênteses mostram valores teóricos): Thr 1,02 (1); Leu 0,99 (1); Tyr 1,00 (1); Phe 1,00(1)
Tempo de eluição sobre HPLC: 12,3 mins.
Condições de eluição:
Coluna: YMC ODS AM-301 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min.
(EXEMPLO 16)
(Síntese F). Produção de des(l-5)-4-[bis-(2- piridiImetiI)aminometiI]benzoil-[AzaGIy7,Arg(Me)9,TrplO] MSlO (Composto No. 801)
Em um reator, 265 mg (0,1 mmoles) da resina MBHA de Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-amida de Rink (0,378 mmoles/g) foram pesados e lavados e intumescidos em DMF. A resina foi, então, tratada em 5 ml de solução de piperidina/DMF a 20% durante 20 minutos para desproteção de Fmoc. A resina foi tratada com 155,0 mg (0,4 mmoles) de Fmoc-Phe-OH, 63,6 μΐ, (0,4 mmoles) de DIPCDI e 0,8 mL (0,4 mmoles) de HOAt a 0,5M/DMF em temperatura ambiente durante 90 minutos para introduzir Phe. Subseqüentemente, desproteção de Fmoc através de tratamento em 5 ml de solução de piperidina/DMF a 20% durante 20 minutos e condensação através do método com DIPCDI/HOAt conforme na introdução de Phe, Pelo que Ambz(4) foi introduzida para proporcionar a resina MBHA de Fmoc-Ambz(4)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc> amida de Rink. Após desproteção de Fmoc, a resina resultante foi tratada durante 10 minutos em DMF com 11,4 μΐ (0,12 mmoles) de 2- piridinacarbóxialdeído na presença de 50 μΐ de AcOH, 41,1 mg (0,4 mmoles) de NaBH3CN foram adicionados à mesma e a mistura foi agitada durante uma hora. Após lavagem em DMF, o mesmo procedimento foi repetido novamente. A resina obtida foi lavada em DMF e MeOH e seca para proporcionar 281,4 mg da resina MBHA de 4-[Bis-(2- Piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe~AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Tφ(Boc)- amida de Rink.
À resina obtida, 2 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados, seguido por agitação durante 90 minutos. Dietil éter foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Esse procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução de ácido acético aquosa e a resina foi removida através de filtração. Então, eluição em gradiente de densidade linear (60 minutos) foi realizada em uma taxa de fluxo de 15 ml/min com eluentes A/B: a 76/24-66/34 usando: eluente A: TFA a 0,1% em água e eluente B: TFA a 0,1% contendo acetonitrila sobre HPLC preparativa usando uma coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 χ 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos, 17,3 mg, foram dissolvidos em 20 mL de AcCN-água (9:1) e 210 μL de resina de troca de íons BioRAD AGl χ 8 AcO" foram adicionados à solução. Enquanto se agitava manualmente a solução de reação algumas vezes, a solução foi filtrada através de um filtro com membrana para remover a resina e liofilizada para proporcionar 10,8 mg de pós brancos como o acetato.
Espectro de massa (Μ+Η)+ 1007,3 (Cale. 1007,5)
Tempo de eluição sobre FIPLC. 10,7 mins
Condições de eluição:
Coluna: YMC ODS AM-301 (4,6 χ 100 mm)
Eluição em gradiente com densidade linear com eluentes A/B =80/20-30/70, usando TFA a 0,1% em água como eluente A e acetonitrila contendo TFA a 0,1% como eluente B (25 mins.)
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
As estruturas de compostos sintetizados conforme nos EXEMPLOS 1 a 16 ou compostos sintetizados através de métodos de síntese similares aos EXEMPLOS 1 a 6 e as propriedades físico-químicas desses compostos são mostradas na TABELA IA abaixo.
A descrição da coluna "Método de síntese" na Tabela representa que o composto pode ser sintetizado ou foi sintetizado através de ou de acordo com o método de síntese descrito na mesma.
Mais especificamente, "A" na coluna "Método de síntese" do Composto número 708 representa que o composto foi sintetizado através do método de síntese A, conforme descrito no EXEMPLO 1.
"B" na coluna "Método de síntese" do Composto número 709 representa que o composto foi sintetizado através do método de síntese b, conforme descrito no EXEMPLO 3.
"C" na coluna "Método de síntese" do Composto número 713 representa que o composto foi sintetizado através do método de síntese C, conforme descrito no EXEMPLO 4.
"D" na coluna "Método de síntese" do Composto número 714 representa que o composto foi sintetizado através do método de síntese D, conforme descrito no EXEMPLO 5.
"E" na coluna "Método de síntese" do Composto número 717 representa que o composto foi sintetizado através do método de síntese E, conforme descrito no EXEMPLO 6.
Cada descrição na coluna "Método de síntese" de cada composto descrito nos EXEMPLOS 7 a 16 representa que o composto pode ser sintetizado de acordo com cada método de síntese descrito na mesma.
Cada descrição na coluna "Método de síntese" de cada composto a qual não é descrita nos EXEMPLOS 1 a 16 representa que o composto foi sintetizado de acordo com cada método de síntese descrito na mesma.
A descrição da coluna "Condição de HPLC" na Tabela representa que cada composto foi eluído através de cada condição de HPLC de "a", "b" ou "c" descrita na mesma. Método Síntese C CQ CQ U υ Q Q D ω ω ω ω DJ ω ω ω m ω ω ω Condição de HPLC cd 03 c3 cd <S js -Ω -O Λ .Ε- C3 cd cd cd cd cd Cd cd ca HPLC (min) CO co~ 10,2 ON" cI oC Γ- <z> 20,9 co' 20,2 18,3 ι m Ι 8,4 CN VO1 CNT CN CO 13,0 CO d χ H 3 S S- 1284,6 949,5 1061,6 1020,6 1062,6 1368,7 l> OO CO CO 1388,7 3313,7 1275,6 1294,6 VOi w-Γ ON 1223,6 1223,6 1225,6 1227,6 1197,6 1169,6 1197,6 Γ-^ CO CN - + 3 1 mmá + ^ co si 1284,9 949,8 1061,9 1020,7 1062,7 1368,9 1339,1 1389,0 1313,9 1275,9 1294,8 1195,8 1223,8 1223,8 1225,9 1227,8 1197,8 1169,7 Ov 1231,6 Cd l» 3 3 S-* co W 0 CO S 01 I ON ao u. < I Q >. 0 C3 N < UO u. -C CO e- E- Q t! £ 1 α Oj J co a> o - 0 CO S 01 £ On 'άΓ fcO I-H <Ç F-- δ CB N < £ Ó < t Ό ι to <υ O - 0 CO S1 01 Ph P On D S vSo Ul < t-^ >, 0 Cd N < vi J= —1 1 g 0 0) 1 co ω O " 0 CO S 01 Q- £ On 'ÔT S < >> O cd N < o U. <—· —c •o Dh 0 < 1 Ν" I co 0) α - 0 CO 5 01 6 <> 'õT 5 6 < t> 5 cd N < -o Dh < Ti o < Ν" co ω o o co S o B- E- On ω S sSo Ul < Γ-^ >> U «j N < iri U J= H <ú αη X S sCX co < CO B- H Q α >> - Ò ò < co ω 2 C 0 CO S 01 £ CSN 'ω* 5 £? < O cd N < IO v- -G C- 0 X B o. co < ro 6 Q ή 1 0 < 1 co D D ο CO S1 O1 & On S < >> O Cd N < «Ο U "ν CQ X Ζ, Dh co < CO £ Q £ TJ O < co s <υ D - ο CO S O1 Ü On S < ι> >> 0 CO N < IO Jfe h < CO B- E- ι 1 O < co ω D ' ο CO S 0 1 ON 'ω" S "ββ C >, O CS N < S ^ JS < CO S- i: Q ι α ό < co ω α - ο CO S1 O1 & B ao ν- < O CC N < Ό* 0 Q- Q CO & Q á 1 ^ co α> ο - ο CO S O1 ε· H On ^ S < ο cd n < IO U ί CO^ 3 α> N < I ύ < co ω ο ο CO S O P- H O^ 1> S ε? < ι> O cd N < UO ι- β. CO CNv O ί S ά ς> < co α> α - ο CO S1 O1 I On S sSo ν- < >, 0 cd N < WO U -C Η CO •ο ί Ò 1 O < ι co ω Ό ■ ο CO 5 O1 6 E- S "So U < O CS N < "Ο Uc J= h D. -r d ι υ < - co σ - ο CO S o1 os ω S vSo Ui < >·. 0 cd n < >0 è -ο -C "Ν 1 ό < co <u σ - ο CO S1 O1 & E-; OS "ãr S < >% O cd N < Ifi H CO ce < <υ S ζ B ά ό < ι co ω ο ο CO S1 O1 I ON 1> S < O cd N < IO Ul J= Η CO 3 S ή ■ O < co ω ο O co S Η& on ω S < O cd Ν < >ο ν- F ΓΟ £3 < ι U < ι co OJ O ο co Σ ο" } ON U S ao U < Ι> σ cd N < ιη U β ΓΟ W Π < —< ι ι O < ω σ Numero do Composto o < D < -- Jn c Z> - t D C i Ν) C - i o C r η - ι ο r - C -- ί — i » C -- ^ C — C -- t D S C ~~ Γ — ί N C - t N c N C -- C η * N C C S C -· Γ η ν Ν C -· Γ ο t N C Γ -- C N C -- t ο N ω ω ω ω Cti ω W ω W ω CU ω ω ω W ω ω ω Cti ω ω ω Cti c3 CS «3 C3 α cd « cd cd Xl cd cd cd cd cd cd Cd cd cd cd cd cd ed cd «Ο^ Os (Ν ο" ο" ο Osi cT CN1 ο" CN OO 1O co" COi ΓΟλ ο" Tt; ο CN SOii ο" O CCi ο" ON1 SO1 1195,6 so CO*" CO O-" Os V© ο" CS ο" CN CN SD1 οο" Os SO1 cC Os Osi ο" T (Ν "Τ οΓ "tf CN O1 OO CN VOv co"~ OO SO Ό" CN CN CO^ Os" Os O^ ο" ^ CN CN COfi co" OO SO CN CO CO SO1 SO CO SO so" CO SO1 οο" WO CN SO1 ΟΝ" Ό) CN SO1 οο" «ο CN SO ΟΝ" «Ο CN SO1 o CN 1195,8 OO CO^ OO OO θ" Os Οα ο" Osfi C-" CN CN Osi OO Os OO Os OS Os ο" "tf CN ^tfi οΓ "tf CN m OO CN OO CO OO O1 CN CN OOfi οΓ OS O CN OOfs CN OO co" OO O1 co" CO CO Osi so" CO ON1 so" CO SOfi οο" Ό CN SO On Ό CN SO1 οο" LO CN SO1 οΓ 1O CN SOfi Mr o CN ο α> S ο1 P- E- Ch 'ÕT < ο « N < ιο u, β CO CO ω N < £ Q ϋ < <D -ο 0 CO S 01 E- H Os < O- 5 CO N < ν> U -C H ςο S CO Ε ρ-» E- Q ô < ι Vl <υ ■ο O co Ά O £ Os ■άτ < O >> Ό Cd N < IO J= H CO cd < 4> ι Q ι O < CO (υ Ό O CO S O OS < O >, O Cd N < V-) S- -C Η CO O N 5 ί Q ϋ X Vi ω ■σ O oo S 0 £ Os < 0- α cd n < vS 1- ί2 CO CL Vl < <2 1 O ι o < 00 ω ■α o 00 5 O 6 H Os ^ < O O cd n < «Ο ϊ2 CO CL CS α <2 Q cl) < '-s 00 ω Ό 0 cõ S 01 η, H Os U S < O O cd N < V) JZ E- Ώ CO E E^ Q ι O < 00 0> ■α O 00 5 O 6 H Os S < O Õ cd N < V) U -C H CO j= O * ά ό < cη α> U O 00 S O t Os 'οΓ < >> 5 Cd n < ιρ <— CO <Λ X cn L- >, Η- ώ ό < ι <d ■α 0 CO 5 01 Hfr Os 'ÕT δ nOO U < O >» O <d N < ιο* -C H -O CS q CO Θ- Ε- Ώ ΕΪ Q ι O < ι ____1 CΛ <ύ Ό O 2 ^ ON sSo < O >» O cd N < IO -C h CO cd < ^ ι Q ό < Vl ω O 0 CO S 01 I Os α> δ < O >> Õ cd < >ο ί- CO 3 <L> -J ΰ E^1 ι Q ό < ι </) <υ ■α 0 So 5 01 6 H < O O cd N < ιο L. 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[TABELA 1B]
No. Composto Estrutura 708 709 710 Κ,N χ/ \ e 6 6 < 4 712 H„tt / \ . ^/^ÍIM / 713 γ"-— 714 )=, -yryOH 0 ) i / 715 —----- ' O niC o \ ® -"v^ β e \ â ' I 716 βΜ > 717 tai O essC O ν. tCr ■fV-'1"1 \ NScj HSI=/^ 718 KB=^ 719 ÍV^ α.' 9 -Vp Ο ν vCrv 720 ^y0 O vi ^b"1 ^Vxjyt"sVyVTγ· ' .h^O-A- {Κ r 721 i^v0 -ρ Ο?· ~ ί * ■ O=^s κ*·»/ 722 ' *> 723 724 «Λ, «»·*<( ' . Γ 725 726 727 j-C C^ 728 ^ ρ Of 'ó^òfàAWv- HK>"«( HM / 730 -í 731 • -^"βκ 0N 3 -í ■ ■ 732 «A /3 \ A^ yí^wAv· iQi 184 d^y
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EXEMPLO DE TESTE 1
Ensaio de Atividade de Aumento do Nível de íons de Ca Intracelular Usando FLIPR
De acordo com o método descrito no JPA 2000-312590, a atividade de aumento do nível de íons de Ca intracelular foi medida usando FLIPR.
A linhagem de células de expressão estável hOT7T175 foi obtida através de transfecção do plasmídeo de expressão pAK-rOT175 para células animais em células CHO/dhfr", usando CellPhect Transfection Kit (Amersham Pharmacia Biotech, Inc.). Primeiro, 240 μΐ, de Tampão A (vem junto com o CellPhect Transfection Kit) foram adicionados a 9,6 μg de DNA de plasmídeo dissolvido em 240 μΙ de água destilada, seguido por agitação. Após a mistura ser assentada durante 10 minutos, 480 μL de Tampão B (vem junto com o CellPhect Transfection Kit) foram adicionados à mistura, a qual foi vigorosamente agitada para formar lipossomas contendo o DNA. Então, 4 χ IO5 células CHO/dhfr" (obtidas da ATCC) foram inoculadas sobre um disco de Petri de 60 mm. Após cultura das células em meio F12 de Ham (Nissui Seiyaku Co., Ltda.) suplementado com soro bovino fetal a 10% (BIO WHITTAKER, Inc.) a 37 0C durante 2 dias em gás dióxido de carbono a 5%, 480 mL dos lipossomas foram gota a gota adicionados às células sobre o disco de Petri. Após cultura das células a 37 0C durante 6 horas em gás dióxido de carbono a 5%, as células foram lavadas duas vezes com meio F-12 de Ham isento de soro e 3 mL de glicerol a 15% foram adicionados às células sobre o disco de Petris seguido por tratamento durante 2 minutos. As células foram novamente lavadas duas vezes com meio F-12 de Ham isento de soro, seguido por incubação em meio F-12 de Ham suplementado com soro bovino fetal a 10% a 37 0C durante 15 horas em gás dióxido de carbono a 5%. As células foram dispersas através de tratamento com tripsina para recuperar do disco de Petri. As células recuperadas foram inoculadas sobre uma lâmina com 6 cavidades a 1,25 χ IO4 células/cavidade e incubação foi iniciada a 37 0C em meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (Nissui Seiyaku Co., Ltda.) contendo soro bovino fetal submetido à diálise a 10% (JRH BIOSCIENCES, Inc.) em gás dióxido de carbono a 5%. Os transformantes CHO plasmídeo-transfectados cresceram no meio, mas as células não- transfectadas morreram gradualmente, conseqüentemente, o meio foi trocado nos Dias 1 e 2 após o início de incubação para remover as células mortas. Aproximadamente 20 colônias dos transformantes CHO que mantiveram o crescimento nos Dias 8 a 10 após a incubação foram isoladas. Das células nessas colônias, células mostrando alta reatividade com o peptídeo ligante de metastina (aqui depois meramente referidas como hOT7T175/CHO) foram selecionadas para proporcionar o seguinte experimento.
A atividade de aumento do nível de Ca intracelular do peptídeo sintético em hOT7T175/CHO foi determinada usando FLIPR (Molecular Devices, Inc.).
hOT7T175/CHO foi subcultivada em DMEM suplementado com soro bovino fetal submetido à diálise a 10% (aqui depois abreviado como dFBS) (aqui depois referido como dFBS/DMEM a 10%) e fornecidas para o experimento. As hOT7T175/CHO foram suspensas em dFBS/DMEM a 10% a χ IO4 células/ml. A suspensão foi inoculada sobre uma lâmina com 96 cavidades para FLIPR (Black Plate Clear Bottom, Coster, Inc.) a 200 μΐ/cavidade (3,0 χ IO4 células/200 μΕ/cavidade), seguido por incubação a 37 0C durante a noite em uma incubadora com 5% de CO2 (aqui depois referida como a lâmina de célula). Então, 21 ml de HANKS/HBSS (9,8 g de HANKS, 0,35 g de hidrogencarbonato de sódio, 20 ml de HEPES a 1M; após ajuste do pH para 7,4 com hidróxido de sódio, a mistura foi esterilizada através de filtração), 210 μΐ de Probenecid a 250 mM e 210 μΐ de soro bovino fetal (FBS) (HANKS/HBSS-Probenecid-FBS) foram misturados.
Além disso, 2 frascos de Fluo3-AM (50 μg/frasco) foram dissolvidos em 21 μΐ de sulfóxido de dimetila e 21 μΐ de ácido Pluronic a 20%. A solução resultante foi adicionada a e misturada com 10 ml do HANKS/HB S S-Probenecid-FB S descrito acima. Após o meio de cultura ser removido, a mistura foi distribuída sobre a lâmina de células em 100 μΐ cada/célula, seguido por incubação a 37 0C durante uma hora em uma incubadora com 5% de CO2 (carregamento de pigmento). O peptídeo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila a 1 χ IO"3 Μ. A solução de peptídeo foi diluída com HANKS/HBSS contendo Probenecid a 2,5 mM, BSA a 0,2% e CHAPS a 0,1%. A diluição foi, então, transferida para uma lâmina com 96 cavidades para FLEPR (lâmina com fundo em V, Coster, Inc.) (aqui depois referida como a lâmina de amostra). Após término do carregamento de pigmento sobre a lâmina de célula, a lâmina de célula foi lavada 4 vezes com tampão de lavagem, o qual foi preparado através da adição de Probenecid a 2,5 mM a HANKS/HBSS usando um lavador de lâmina para deixar 100 μί, o2C3 196 C^
do tampão de lavagem após a lavagem. A lâmina de célula e a lâmina de amostra foram colocadas no FLEPR e 0,05 ml de uma amostra da lâmina de amostra foram automaticamente transferidos para a lâmina de célula com o dispositivo FLIPR para promover a resposta celular. Uma alteração no nível de íons de cálcio intracelular durante 180 segundos foi medida com a passagem do tempo. A atividade de aumento do nível de íons de Ca intracelular [atividade específica à Metastina (1-54)] é mostrada na TABELA 2.
[TABELA 2]
No. de Composto Atividade Especifica No. de Composto Atividade Especifica No. de Composto Atividade Especifica 708 12,8 747 2,6 789 3,4 709 9,8 748 0,4 790 2,3 710 7,2 749 0,5 791 2,9 712 8,9 750 1,0 794 2,3 713 3,7 754 3,1 797 1,4 714 0,7 755 3,5 800 0,8 715 1,6 756 2,4 801 11,1 716 3,6 757 2,7 809 1,0 717 IiO 758 1,8 810 1,5 718 2,6 759 1,9 812 0,5 719 3,8 760 1,7 814 0,5 720 0,8 763 6,4 815 0,5 721 1,1 764 1,5 816 1,1 722 2,2 765 2,6 843 0,8 723 2,0 766 0,2 844 0,9 724 1,4 767 1,5 845 1,0 725 2,7 768 0,6 846 0,9 726 3,1 769 1,5 856 0,6 727 1,5 770 2,6 860 1,3 728 3,2 771 1,9 861 1,4 730 4,1 772 1,3 862 0,7 731 8,8 773 1,1 863 0,9 732 3,2 774 2,0 864 1,0 734 2,3 775 1,3 868 1,4 735 3,4 776 1,5 870 0,6 736 2,4 777 1,8 872 0,7 737 3,0 780 2,1 874 0,8 738 1,4 781 1,0 877 1,0 739 1,6 782 1,8 882 0,8 740 1,1 OO 8,8 886 1,2 742 2,3 784 3,4 888 1,1 743 3,4 785 3,2 896 0,6 744 2,4 786 3,3 897 0,7 745 3,0 787 2,3 899 1,1 746 2,2 788 2,7
EXEMPLO DE TESTE 2
Avaliação do Efeito de Redução Nível de Testosterona no Sangue dos Derivados de Metastina Usando Ratos Machos Maduros
Um derivado de peptídeo de metastina (aqui depois referido como peptídeo) foi dissolvido em solução aquosa de DMSO a 50% (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltda.) para preparar uma solução de peptídeo com uma concentração de 0,03, 0,01 ou 0,003 mM. Essa solução de peptídeo foi enchida em cinco bombas osmóticas ALZET (Modelo 2001, 0,2 ml de volume, taxa de liberação: 0,001 ml/h, DURECT Corporation). As bombas ALZET enchidas com a solução de peptídeo foram implantadas subcutaneamente em 5 ratos machos CD(SD)IGS de 9 semanas de idade após o nascimento (Charles River Japan, Inc.), respectivamente. Esses ratos com a bomba implantada foram alimentados durante 6 dias sob condições normais de alimentação. Após pesagem, o animal foi decapitado para coletar o sangue. Após 0,03 ml/ml de sangue de solução de aprotinina (Trasilol, Bayer) contendo 0,1 g/ml de EDTA.2Na serem adicionados ao sangue, o plasma foi separado e recuperado através de centrifugação a 1.800 χ g durante 25 min. Do plasma obtido, 0,05 ml foram aplicados ao radioimunoensaio (DPC, Total Testosterone Kit, Diagnostic Products Corporation) para medir o nível de testosterona no plasma em cada rato. Os peptídeos são listados na TABELA 3, quando o número de ratos mostrando o nível de testosterona abaixo do limite de medição (0,04 ng/ml do nível no plasma) em um radioimunoensaio era de 3 ou mais nos 5 ratos que receberam os peptídeos.
[TABELA 3]
No. de Composto No. de Composto 720 763 721 765 723 767 726 773 727 775 732 776 734 787 738 788 739 797 742 814 744 856 745 870 746 872 750 874 755 877 756 882 757 888 758 896 759 897
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
De acordo com a presente invenção, são proporcionados derivados estáveis de metastina tendo excelentes atividades biológicas (uma atividade de supressão de metástase cancerígena, uma atividade de supressão de crescimento de câncer, uma atividade de estimulação de secreção de hormônio gonadotrópico, atividade de estimulação de secreção de hormônio sexual, etc.). ãBD 1
[LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA]
<U0> Takeda Pharmaceutical Company Limited
<120> Derivados de Metastina e Uso do mesmo
<130> G08-0008
<140> PCT/JP2006/326176 <141> 2006-12-21
<150> JP2005-370388 <151> 2005-12-22
<150> JP2006-275843 <151> 2006-10-06
<160> 22
<210> 1
<211> 54
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln
10 15
Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly
25 30
Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn
40 45
Ser Phe Gly Leu Arg Phe 50
<210> 2 <211> 162
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
ggtacttctc tgtctccgcc gccggaatct tctggttctc gtcagcagcc gggtctgtct 60
gctccgcact ctcgtcagat cccggctccg cagggtgctg ttctggttca gcgtgaaaaa 120
gacctgccga actacaactg gaactctttc ggtctgcgtt tc 162
<210> 3 <211> 152 <212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
Met Tyr Leu Arg Phe Gly Val Asp Val Cys Ser Leu Ser Pro Trp Lys
10 15
Glu Thr Val Asp Leu Pro Leu Pro Pro Arg Met Ile Ser Met Ala Ser
25 30
Trp Gln Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala Thr Tyr Gly Glu Pro Leu
40 45
Ala Lys Val Ala Pro Gly Ser Thr Gly Gln Gln Ser Gly Pro Gln Glu
50 55 60
Leu Val Asn Ala Trp Glu Lys Glu Ser Arg Tyr Ala Glu Ser Lys Pro 65 70 75 80
Gly Ser Ala Gly Leu Arg Ala Arg Arg Ser Ser Pro Cys Pro Pro Val
85 90 95
Glu Gly Pro Ala Gly Arg Gln Arg Pro Leu Cys Ala Ser Arg Ser Arg 100 105 lio
Leu Ile Pro Ala Pro Arg Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp
115 120 125
Leu Ser Thr Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Tyr Gly Arg Arg
130 135 140
Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Gly 145 150
<210> 4
<211> 456
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 4
atgtatctga gatttggcgt tgatgtctgc agcctgagtc cctggaagga gactgtagac 60
ctgccccttc ctcccagaat gatctcaatg gcttcttggc agctgctgct tctcctctgt 120
gtcgccacct atggggagcc gctggcaaaa gtgaagcctg gatccacagg ccagcagtcc 180
ggaccccagg aactcgttaa tgcctgggaa aaggaatcgc ggtatgcaga gagcaagcct 240
gggtctgcag ggctgcgcgc tcgtaggtcg tcgccatgcc cgccggttga gggccccgcg 300
gggcgccagc ggcccctgtg tgcctcccgc agtcgcctga tccctgcgcc ccgcggagcg 360
gtgctggtgc agcgggagaa ggacctgtcc acctacaact ggaactcctt cggcctgcgc 420
tacggcagga ggcaggcggc gcgggcagca cggggc 456
<210> 5
<211> 156
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 5
Met Tyr Leu Arg Phe 5 Gly Val Asp Val Cys 10 Ser Leu Ser Pro Trp 15 Lys Glu Thr Val Asp 20 Leu Pro Leu Pro Pro 25 Arg Met Ile Ser Met 30 Ala Ser Trp Gln Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala Thr Tyr Gly Glu Pro Leu 35 40 45 Ala Lys 50 Val Ala Pro Leu Val 55 Lys Pro Gly Ser Thr 60 Gly Gln Gln Ser Gly Pro Gln Glu Leu Val Asn Ala Trp Glu Lys Glu Ser Arg Tyr Ala 65 70 75 80 Glu Ser Lys Pro Gly 85 Ser Ala Gly Leu Arg 90 Ala Arg Arg Ser Ser 95 Pro Cys Pro Pro Val 100 Glu Gly Pro Ala Gly 105 Arg Gln Arg Pro Leu 110 Cys Ala Ser Arg Ser 115 Arg Leu Ile Pro Ala 120 Pro Arg Gly Ala Val 125 Leu Val Gln Arg Glu 130 Lys Asp Leu Ser Thr 135 Tyr Asn Trp Asn Ser 140 Phe Gly Leu Arg Tyr Gly Arg Arg Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Gly
145 150 155
<210> 6
<211> 468
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 6
atgtatctga gatttggcgt tgatgtctgc agcctgagtc cctggaagga gactgtagac 60
ctgccccttc ctcccagaat gatctcaatg gcttcttggc agctgctgct tctcctctgt 120
gtcgccacct atggggagcc gctggcaaaa gtggcacctt tggtgaagcc tggatccaca 180
ggccagcagt ccggacccca ggaactcgtt aatgcctggg aaaaggaatc gcggtatgca 240
gagagcaagc ctgggtctgc agggctgcgc gctcgtaggt cgtcgccatg cccgccggtt 300
gagggccccg cggggcgcca gcggcccctg tgtgcctccc gcagtcgcct gatccctgcg 360
ccccgcggag cggtgctggt gcagcgggag aaggacctgt ccacctacaa ctggaactcc 420 ttcggcctgc gctacggcag gaggcaggcg gcgcgggcag cacggggc 4 68
<210> 7 <211> 130 <212> PRT <213> Rattus Sp.
< 4 0 0 > 7 Met Thr
Ser Phe
Pro Thr
Lys Gly
50
Ala Arg 65
Gln Arg
Gly Ser
Asn Ser
Arg Gly 130
Ser
Gly
Gly 35 Pro
Arg
Pro
Val
Phe 115
Leu
Glu 20 Gln
Arg
Thr
Pro
Leu 100 Gly
Ala
5 Pro
Gln
Tyr
Ser
Cys 85 Val
Leu
Ser Trp Gln
Leu Ala Lys
Ser Gly Pro 40
Ala Glu Ser
55
Pro Cys Pro
70
Ala Thr Arg
Gln Arg Glu
Arg Tyr Gly 120
Leu Leu 10
Met Ala
25 Gln Glu
Lys Pro
Pro Val
Ser Arg
90
Lys Asp
105
Arg Arg
Leu Leu Pro Val Leu Val
Gly Ala
60
Glu Asn
75 Leu Ile
Met Ser
Gln Val
Leu
Val
Asn 45 Ala
Pro
Pro
Ala
Ala 125
Cys
Asn 30 Ala
Gly
Thr
Ala
Tyr 110 Arg
Val Ala 15
Pro Glu Trp Gln Leu Arg
Gly His
80
Pro Arg
95
Asn Trp Ala Ala
<210> 8 <211> 390 <212> DNA <213> Rattus Sp.
<400> 8
atgacctcgc
ccactggcaa
caggaactcg
gcaggactgc
cagcggcccc
gtgcagcgcg
aggaggcagg
tggcttcttg aaatggcacc ttaatgcctg gcgctcgccg cgtgtgccac agaaggacat tggcgcgggc
gcagctgctg tgtggtgaac gcaaaagggc aacatcgcca ccgcagtcgc gtcagcctac ggcacggggc
CttCtCCtCt
cctgaaccca ccgcggtatg tgcccgccgg ctgatccctg aactggaact
gtgtggcctc caggccaaca cagagagcaa tggagaaccc cgccccgcgg cctttggcct
ttttggggag 60 gtccggaccc 120 gcctggggct 180 cacggggcac 240 atcggtgctg 300 gcgctacggc 360 390
<210> 9 <211> 398 <212> PRT
<213> Homo sapiens
< 4 0 0 > 9
Met His Thr Val Ala 5
Ala Asn Ala Ser Gly
20
Pro Val Pro Ser Pro
35
Phe Ala Ala Leu Met
50
Tyr Val Ile Cys Arg 65
Ile Ala Asn Leu Ala
85
Pro Phe Thr Ala Leu
100
Phe Met Cys Lys Phe 115
Thr Ser Gly Pro Asn Ala
10
Cys Pro Gly Cys Gly Ala
25
Arg Ala Val Asp Ala Trp
40
Leu Leu Gly Leu Val Gly
55
His Lys Pro Met Arg Thr
70 75
Ala Thr Asp Val Thr Phe
90
Leu Tyr Pro Leu Pro Gly
105
Val Asn Tyr Ile Gln Gln 120
Ser Trp Gly Ala Pro
15
Asn Ala Ser Asp Gly
30
Leu Val Pro Leu Phe
45
Asn Ser Leu Val Ile 60
Val Thr Asn Phe Tyr
80
Leu Leu Cys Cys Val 95
Trp Val Leu Gly Asp
110
Val Ser Val Gln Ala 125 Thr Cys Ala Thr Leu Thr Ala Met Ser Val Asp Arg Trp Tyr Val Thr 130 135 140 Val Phe Pro Leu Arg Ala Leu His Arg Arg Thr Pro Arg Leu Ala Leu 145 150 155 160 Ala Val Ser Leu Ser Ile Trp Val Gly Ser Ala Ala Val Ser Ala Pro 165 170 175 Val Leu Ala Leu His Arg Leu Ser Pro Gly Pro Arg Ala Tyr Cys Ser 180 185 190 Glu Ala Phe Pro Ser Arg Ala Leu Glu Arg Ala Phe Ala Leu Tyr Asn 195 200 205 Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu Pro Leu Leu Ala Thr Cys Ala Cys Tyr 210 215 220 Ala Ala Met Leu Arg His Leu Gly Arg Val Ala Val Arg Pro Ala Pro 225 230 235 240 Ala Asp Ser Ala Leu Gln Gly Gln Val Leu Ala Glu Arg Ala Gly Ala 245 250 255 Val Arg Ala Lys Val Ser Arg Leu Val Ala Ala Val Val Leu Leu Phe 260 265 270 Ala Ala Cys Trp Gly Pro Ile Gln Leu Phe Leu Val Leu Gln Ala Leu 275 280 285 Gly Pro Ala Gly Ser Trp His Pro Arg Ser Tyr Ala Ala Tyr Ala Leu 290 295 300 Lys Thr Trp Ala His Cys Met Ser Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Asn Pro 305 310 315 320 Leu Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ser His Phe Arg Gln Ala Phe Arg Arg 325 330 335 Val Cys Pro Cys Ala Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Gly 340 345 350 Pro Ser Asp Pro Ala Ala Pro His Ala Glu Leu His Arg Leu Gly Ser 355 360 365 His Pro Ala Pro Ala Arg Ala Gln Lys Pro Gly Ser Ser Gly Leu Ala 370 375 380 Ala Arg Gly Leu Cys Val Leu Gly Glu Asp Asn Ala Pro Leu
385 390 395
<210> 10 <211> 1194 <212> DNA <213> Homo sapiens
60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1194
<400> 10
atgcacaccg
ggctgcccgg
gacgcctggc
tcgctggtca
atcgccaacc
ctgctgtacc
atccagcagg
tggtacgtga
gctgtcagcc
caccgcctgt
gagcgcgcct
tgcgcctgct
gccgatagcg
gtctcgcggc
ctgttcctgg
gcctacgcgc
ctgctctacg
gcgccgcgcc
gcggagctgc
agtgggctgg
tggctacgtc gctgtggcgc tcgtgccgct tctacgtcat tggcggccac cgctgcccgg tctcggtgca cggtgttccc tcagcatctg cacccgggcc tcgcactgta atgcggccat ccctgcaggg tggtggcggc tgctgcaggc ttaagacctg ccttcctggg gcccccgccg accgcctggg ccgcgcgcgg
cggacccaac caacgcctcg cttcttcgcg ctgccgccac ggacgtgacc ctgggtgctg ggccacgtgt gttgcgcgcc ggtaggctct gcgcgcctac caacctgctg gctgcgccac gcaggtgctg cgtggtcctg gctgggcccc ggctcactgc ctcgcacttc cccccgccgg gtcccacccg gctgtgcgtc
gcgtcctggg gacggcccag gcgctgatgc aagccgatgc ttcctcctgt ggcgacttca gccactctga ctgcaccgcc gcggcggtgt tgcagtgagg gcgctgtacc ctgggccggg gcagagcgcg ctcttcgccg gcgggctcct atgtcctaca cgacaggcct cccggaccct gcccccgcca ctgggggagg
gggcaccggc tcccttcgcc tgctgggcct ggaccgtgac gctgcgtccc tgtgcaagtt ccgccatgag gcacgccccg ctgcgccggt ccttccccag tgctgccgct tcgccgtgcg caggcgccgt cctgctgggg ggcacccacg gcaactccgc tccgccgcgt cggaccccgc gggcgcagaa acaacgcccc
caacgcctcc gcgggccgtg ggtggggaac caacttctac cttcacggcc cgtcaactac tgtggaccgc cctggcgctg gctcgccctg ccgcgccctg gctcgccacc ccccgcgccc gcgggccaag ccccatccag cagctacgcc gctgaacccg ctgcccctgc agccccacac gccagggagc tctc
<210> 11 <211> 396 <212> PRT <213> Rattus sp.
<4 O 0> 11
Met Ala Ala Glu Ala Thr Leu Gly Pro Asn Val Ser Trp Trp Ala Pro
10 15
Ser Asn Ala Ser Gly Cys Pro Gly Cys Gly Val Asn Ala Ser Asp Gly
25 30
Pro Gly Ser Ala Pro Arg Pro Leu Asp Ala Trp Leu Val Pro Leu Phe
40 45
Phe Ala Ala Leu Met Leu Leu Gly Leu Val Gly Asn Ser Leu Val Ile
50 55 60
Phe Val Ile Cys Arg His Lys His Met Gln Thr Val Thr Asn Phe Tyr 65 70 75 80
Ile Ala Asn Leu Ala Ala Thr Asp Val Thr Phe Leu Leu Cys Cys Val
90 95
Pro Phe Thr Ala Leu Leu Tyr Pro Leu Pro Thr Trp Val Leu Gly Asp
100 105 110
Phe Met Cys Lys Phe Val Asn Tyr Ile Gln Gln Val Ser Val Gln Ala
115 120 125
Thr Cys Ala Thr Leu Thr Ala Met Ser Val Asp Arg Trp Tyr Val Thr
130 135 140
Val Phe Pro Leu Arg Ala Leu His Arg Arg Thr Pro Arg Leu Ala Leu 145 150 155 160
Thr Val Ser Leu Ser Ile Trp Val Gly Ser Ala Ala Val Ser Ala Pro
165 170 175
Val Leu Ala Leu His Arg Leu Ser Pro Gly Pro His Thr Tyr Cys Ser
180 185 190
Glu Ala Phe Pro Ser Arg Ala Leu Glu Arg Ala Phe Ala Leu Tyr Asn
195 200 205
Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu Pro Leu Leu Ala Thr Cys Ala Cys Tyr
210 215 220
Gly Ala Met Leu Arg His Leu Gly Arg Ala Ala Val Arg Pro Ala Pro 225 230 235 240
Thr Asp Gly Ala Leu Gln Gly Gln Leu Leu Ala Gln Arg Ala Gly Ala
245 250 255
Val Arg Thr Lys Val Ser Arg Leu Val Ala Ala Val Val Leu Leu Phe
260 265 270
Ala Ala Cys Trp Gly Pro Ile Gln Leu Phe Leu Val Leu Gln Ala Leu
275 280 285
Gly Pro Ser Gly Ala Trp His Pro Arg Ser Tyr Ala Ala Tyr Ala Leu
290 295 300
Lys Ile Trp Ala His Cys Met Ser Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Asn Pro 305 310 315 320
Leu Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ser His Phe Arg Gln Ala Phe Cys Arg
325 330 335
Val Cys Pro Cys Gly Pro Gln Arg Gln Arg Arg Pro His Ala Ser Ala
340 345 350
His Ser Asp Arg Ala Ala Pro His Ser Val Pro His Ser Arg Ala Ala
355 360 365
His Pro Val Arg Val Arg Thr Pro Glu Pro Gly Asn Pro Val Val Arg
370 375 380
Ser Pro Ser Val Gln Asp Glu His Thr Ala Pro Leu 385 390 395
<210> 12 <211> 1188 <212> DNA <213> Rattus sp.
<4 00> 12
atggccgcag aggcgacgtt gggtccgaac gtgagctggt gggctccgtc caacgcttcg 60 ggatgcccgg gatgcctggc tcactggtca atcgctaacc ctcctctatc atccagcagg tggtacgtga actgtcagcc caccgcctgt gagcgcgctt tgcgcctgct actgatggcg gtctcccggc ctgttcctgg gcctacgcgc ctgctctatg ggcccgcaac agtgtgccgc cctgtggtgc
gctgcggtgt tggtgcccct tcttcgttat tggcggccac cgctgcccac tctcggtgca ctgtgttccc ttagcatctg cgcccgggcc tcgcgctcta acggtgccat ccctgcaggg tggtggccgc tgcttcaagc tcaagatctg ccttcctggg gccagcgtcg acagccgggc gctcgccctc
caatgcctcg gtttttcgct ctgccgccac agatgtcact ctgggtgctg agccacatgt gctgcgtgca ggtgggttcc tcacacctac caacctgctg gctgcgccac gcagctgcta tgtcgtcctg cctgggcccc ggctcactgc ttcccacttc gccccacgcg tgcgcaccct tgttcaggat
gatggcccag gccctaatgt aagcacatgc ttccttctgt ggagacttca gccactttga cttcaccgcc gcagctgttt tgcagtgagg gccctatacc ctgggccgcg gcacagcgcg ctcttcgccg tcgggggcct atgtcctaca agacaggcct tcagcgcact gtccgggtca gaacacactg
gctccgcgcc tgctggggct agaccgtcac gctgcgtacc tgtgcaaatt cagccatgag gcactccgcg ccgccccggt cgtttcccag tgctgccgct ccgctgtacg ctggagcagt cctgctgggg ggcaccctcg gcaattctgc tctgccgcgt cggaccgagc ggacccccga ccccactc
aaggcccctg agtcgggaac caatttctac cttcaccgcg cgtcaactac tgtggaccgc cctggccctg gctggctctg ccgtgccctg gctcgccacc ccccgcaccc gcgcaccaag cccgatccag aagctatgcc gctcaacccg gtgcccctgc cgcaccccat gcctgggaac
120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1188
<210> 13 <211> 396 <212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 13
Met Ala Thr Glu Ala Thr Leu Ala Pro Asn Val Thr Trp Trp Ala Pro 1 5 10 15 Ser Asn Ala Ser Gly Cys Pro Gly Cys Gly Val Asn Ala Ser Asp Asp 20 25 30 Pro Gly Ser Ala Pro Arg Pro Leu Asp Ala Trp Leu Val Pro Leu Phe 35 40 45 Phe Ala Thr Leu Met Leu Leu Gly Leu Val Gly Asn Ser Leu Val Ile 50 55 60 Tyr Val Ile Cys Arg His Lys His Met Gln Thr Val Thr Asn Phe Tyr 65 70 75 80 Ile Ala Asn Leu Ala Ala Thr Asp Val Thr Phe Leu Leu Cys Cys Val 85 90 95 Pro Phe Thr Ala Leu Leu Tyr Pro Leu Pro Ala Trp Val Leu Gly Asp 100 105 110 Phe Met Cys Lys Phe Val Asn Tyr Ile Gln Gln Val Ser Val Gln Ala 115 120 125 Thr Cys Ala Thr Leu Thr Ala Met Ser Val Asp Arg Trp Tyr Val Thr 130 135 140 Val Phe Pro Leu Arg Ala Leu His Arg Arg Thr Pro Arg Leu Ala Leu 145 150 155 160 Ala Val Ser Leu Ser Ile Trp Val Gly Ser Ala Ala Val Ser Ala Pro 165 170 175 Val Leu Ala Leu His Arg Leu Ser Pro Gly Pro Arg Thr Tyr Cys Ser 180 185 190 Glu Ala Phe Pro Ser Arg Ala Leu Glu Arg Ala Phe Ala Leu Tyr Asn 195 200 205 Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu Pro Leu Leu Ala Thr Cys Ala Cys Tyr 210 215 220 Gly Ala Met Leu Arg His Leu Gly Arg Ala Ala Val Arg Pro Ala Pro 225 230 235 240 Thr Asp Gly Ala Leu Gln Gly Gln Leu Leu Ala Gln Arg Ala Gly Ala 245 250 255 Val Arg Thr Lys Val Ser Arg Leu Val Ala Ala Val Val Leu Leu Phe 260 265 270 Ala Ala Cys Trp Gly Pro Ile Gln Leu Phe Leu Val Leu Gln Ala Leu 275 280 285 Gly Pro Ser Gly Ala Trp His Pro Arg Ser Tyr Ala Ala Tyr Ala Val 290 295 300 Lys Ile Trp Ala His Cys Met Ser Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Asn Pro 305 310 315 320 Leu Leu Tyr Ala Phe 325 Leu Gly Ser His Phe 330 Arg Gln Ala Phe Cys 335 Arg Val Cys Pro Cys 340 Cys Arg Gln Arg Gln 345 Arg Arg Pro His Thr 350 Ser Ala His Ser Asp 355 Arg Ala Ala Thr HiS 360 Thr Val Pro His Ser 365 Arg Ala Ala His Pro 370 Val Arg Ile Arg Ser 375 Pro Glu Pro Gly Asn 380 Pro Val Val Arg Ser Pro Cys Ala Gln Ser Glu Arg Thr Ala Ser Leu 385 390 395
<210> 14
<211> 1188
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 14
atggccaccg
ggatgcccag
gatgcctggc
tcattggtca
atcgctaacc
ctcctctacc
atccagcagg
tggtatgtga
gctgtcagcc
caccgcctgt
gagcgcgcct
tgcgcctgct
actgacggcg
gtctcccggc
ctgttcctgg
gcctacgcgg
ctgctctatg
tgccggcaac
actgtgccgc
cctgtggtgc
aggcgacatt gctgcggtgt tggttcccct tctacgttat tggctgccac cgctgcccgc tctcggtgca ctgtgttccc tcagcatctg cgccagggcc tcgcgctcta acggcgccat ccctgcaggg tggtggccgc tgcttcaagc tcaagatctg ccttcctggg gccagcgccg acagccgtgc gctcgccctg
ggctcccaat caacgcctcg gtttttcgct ctgccgccac agacgtcact ctgggtgctg agccacatgt gctgcgtgca ggtggggtca tcgcacctac caacctgctg gctgcgccac acagctgcta tgtcgtcctg cctgggcccc ggctcactgc ttcacacttc gccccacacg tgcgcaccct cgctcagagt
gtgacctggt gatgacccag acactcatgt aagcacatgc ttcctactgt ggagacttca gccactctga cttcaccgcc gcagctgtgt tgcagcgagg gctctatatc ctgggccgtg gcacagcgcg ctcttcgccg tcgggggcct atgtcctaca agacaggcct tcagcgcact gtgcggatca gaacgcactg
gggctccgtc gctctgcgcc tgcttgggct agacagttac gctgcgtgcc tgtgcaaatt cggccatgag gcactccgcg ccgccccggt cgtttcccag tgctgccgct cggctgtacg ccggagcagt cctgctgggg ggcaccctcg gcaactcggc tctgccgcgt cggaccgagc ggagcccgga cctcactc
caacgcttca aaggcccctg ggtcggaaac caacttctac cttcaccgca cgtcaactac tgtggaccgc cctggccctg gctggccctg ccgcgccctg gctcgccacc ccccgcaccc gcgcaccaag cccgatccag aagctatgcc gctcaatccg gtgcccctgc tgcaactcac gcctgggaac
60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1188
<210> 15 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> ο terminal-C do polipeptídeo é forma de amida (-C0NH2)
<4 00> 15
Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe 10 15
<210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> o terminal-C do polipeptídeo é forma de amida (-CONH2) <400> 16
Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe 10
<210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> ο terminal-C do polipeptideo é da forma de amida(-CONH2) <400> 17
Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe
1 5 9
<210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> o terminal-C do polipeptideo é da forma de amida (-CONH2) <4 00> 18
Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe
1 5 8
<210> 19
<211> 45
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 19
aaggacctgc cgaactacaa ctggaactcc ttcggcctgcgcttc 45
<210> 20
<211> 30
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 20
tacaactgga actccttcgg cctgcgcttc 30
<210> 21
<211> 27
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
aactggaact ccttcggcct gcgcttc 27
<210> 22
<211> 24
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 22
tggaactcct tcggcctgcg cttc
24

Claims (46)

1. Derivado de metastina ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula: XX0-XX2-XX3 -XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX 10-NH2 (em que: XXO representa formila, uma Cj_20 alcanoíla, ciclopropanocarbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6~((R)-2,3- diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 4-(D- arginilamino)butirilaJ 3-(4-hidróxifenil)propionila5 glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3- (piridin-3 -il)propionila, adipoíla, glicoloíla, 6-aminocaproíla, 6- acetilaminocaproíla, 4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoíla ou 4- ureidobenzoíla; XX2 representa Tyrj D-Tyrj D-Ala5 D-Leu5 D-Phej D-Lys, D- Trp ou uma ligação química; XX3 representa: i) um aminoácido selecionado de Ala, Argi Asn, Asp5 Cys5 Gln, Glu5 Gly5 His5 Ile5 Leu, Lysj Met5 Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr e Yal em que o grupo α-amino pode ser opcionalmente metilado; ii) um aminoácido cíclico selecionado de Proj Aze(2), Aze(3)5 Pic(2), Pic(3), Hyp5 Thz, Abz(2), Abz(3), Pzc(2)5 Pro(4NH2)5 Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) e lzc; iii) um aminoácido selecionado de D-Dapj D-Pya(4), DL- Ala(Pip)j Orn5 Aib e Tyr(PO3H2); ou iv) uma ligação química; XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico5 ácido Np-formil-P-diaminopropiônico5 ácido N^acetil-P-diaminopropiônico, Νω- pentilasparagina, Nco-Ciclopropilasparagina, N0^benzilasparagina5 ácido 2,4- diaminobutanóico, ácido 2,3-diaminopropiônico, His5 Gln5 Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ou uma ligação química; XX5 representa Ser, Thr5 Val5 NMeSer5 Gly5 Ala, Hyp5 D-Ala5 D-Thx5 D-Pro ou uma ligação química; XX6 representa Phej Tyr5 Trp5 Tyr(Me)5 Thi5 Nal(2), Cha5 Pya(4)5 treo-Ser(3Fenila)5 eritro~Ser(3Fenila) ou fenilalanina opcionalmente substituída; AzaGly representa azaglicina; XX8 representa Leu5 Nva5 Val ou Ala(cPr), XX9 representa arginina opcionalmente substituída, lisina opcionalmente substituída ou ornitina opcionalmente substituída; e XXl O representa 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina, fenilalanina opcionalmente substituída ou triptofano opcionalmente substituído).
2. Derivado de metastina ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XXl O-NH2 (em que: XXO representa formila, uma ci-20 alcanoíla, ciclopropanocarbonila, 6-(acetil~D-arginilamino)caproíla5 6-((R)-2,3- diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla5 4-(D- arginilamino)butirila, 3-(4-hidróxifenil)propionila5 glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3- (piridin-3 -il)propionila, adipoíla, glicoloíla, 6-aminocaproíla, 6- acetilaminocaproíla, 4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoíla ou 4- ureidobenzoíla; XX2 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu5 D-Phe5 D-Lys5 D- Τφ ou uma ligação química; XX3 representa D-Asp5 D-Dap5 D-Ser5 D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr5 D-Pya(4), D-NMeAla, D-NMePhe5 Aze(2)5 Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz5 Glyj Aib5 Abz(2), Abz(3), Sarj Izcj Leu, Lys, Gluj Thr, Trp, Ser, Alaj NMeAlaj β-alanina, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Ornj His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl)5 cisHyp, Pro(4F) ou uma ligação química, XX4 representa Asnj ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido N^-formil-p-diaminopropiônico, ácido Np-acetil-P-diaminopropiônico, Nca- pentilasparagina, Nia-Ciclopropilasparaginaj N^benzilasparagina, ácido 2,4- diaminobutanóico, ácido 2,3-diaminopropiônico, His, Glnj Gly, Argj Cit, Nva, D-Asn ou uma ligação química; XX5 representa Ser, Thr, Vai, NMeSer5 Glyj Ala, Hypj D-Alaj D-Thxj D-Pro ou uma ligação química; XX6 representa Phej Tyr, Trp, Tyr(Me)j Thij Nal(2), Cha5 Pya(4), Phe(2F)J Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), aMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3Fenila), eritro-Ser(3Fenila) ou D-Phe; AzaGly representa azaglicina; XX8 representa Leu, Nva, Val ou Ala(cPr); XX9 representa Argj Orn, Arg(Me)j D-Arg ou Arg(asymMe2); e XXlO representa Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina ou 4-fluorofenilalanina).
3. Derivado de metastina ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX 10-NH2 (em que: XXO representa formila, uma C1^o alcanoíla, ciclopropanocarbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3- diaminopropionilamino)caproílaJ 6-(D-norleucilamino)caproílaJ 4-(D- arginilamino)butirila, 3-(4-hidróxifenil)propionila, glicila,........tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3- (piridin-3 -il)propionila, adipoíla, glicoloíla ou 6-aminocaproíla; ΧΧ2 representa Tyr5 D-Tyr5 D-Alas D-Leuj D-Phej D-Lysj D- Trp ou uma ligação química; XX3 representa D-Aspi D-Dapj D-Ser, D-Gln, D-Hisj D- NMeAlaj D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hypj Thzj NMeAla, Glyj Aib5 Abz(2), Abz(3), Sar, Leuj Lys, Glu5 β-alanina, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2)j Pro(4NH2) ou Hyp(Bzl); XX4 representa Asnj ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido N^-formil-p-diaminopropiônico, ácido Np-acetil^-diaminopropiônico, Νω- pentilasparagina, Nco-Ciclopropilasparaginaj N0^benzilasparagina, ácido 2,4- diaminobutanóico, His, Gln, Cit ou D-Asn; XX5 representa Ser, Thr5 Valj NMeSerj Gly, Ala, Hyp, D-Ala ou D-Thr; XX6 representa Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me)j Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl) ou D-Phe; AzaGly representa azaglicina; XX8 representa Leu, Nva ou Vai; XX9 representa Arg, Ornj Arg(Me) ou Arg(asymMe2); e XXlO representa Phe, Trpj 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina ou 4-fluorofenilalanina).
4. Derivado de metastina ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula: XX0-XX2-XX3 -XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX 10-NH2 (em que: XXO representa formila, uma Cj.20 alcanoíla, ciclopropanocarbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((ΙΙ)-2,3- diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproílaJ 4-(D- arginilamino)butirila, 3-(4-hidróxifenil)propionilaJ glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3- (piridin-3-il)propionilaJ adipoíla, glicoloíla ou 6-aminocaproíla, ΧΧ2 representa Tyr, D-Tyrj D-Ala, D-Leu5 D-Phei D-Lys, D- Trp ou uma ligação química; XX3 representa D-Asp, D-Dap5 D-Ser, D-Gln, D-His, D- NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar5 Leu, Lys, Glu, β-alanina, Pzc(2)5 Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) ou Hyp(Bzl); XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido Np-formildiaminopropiônico, ácido Ni^acetildiaminopropionico, Νω- pentilasparagina, Nto-Ciclopropilasparagina, Nc^benzilasparagina ou ácido 2,4- diaminobutanóico; XX5 representa Ser, Thr ou Vai, XX6 representa Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi5 Nal(2), Cha, Pya(4)5 Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) ou Phe(4Cl); AzaGly representa azaglicina; XX8 representa Leu, Nva ou Vai, XX9 representa Arg, Orn, Arg(Me) ou Arg(asymMe2) e XXlO representa Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina ou 4-fluorofenilalanina).
5. Derivado de metastina ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: XXO representa uma C]_i2 alcanoíla, 6-aminocaproíla, 6- acetilaminocaproíla, glicoloíla, 4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoíla, 4- ureidobenzoíla, 3-(4-hidróxifenil)propionila ou piroglutamila; XX2 representa D-Tyr, Tyr ou uma ligação química; XX3 representa D- Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln5 D-His5 D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4) D-NMeAla, D-NMePhe5 Aze(2)5 Aze(3)5 Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz5 Gly, Aib5 Abz(2)5 Sar, Izc, Leu, Lys5 Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla5 β-alanina, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn5 His(3Me)5 Tyr(PO3H2)5 Pro(4NH2), Hyp(Bzl)5 cisHyp, Pro(4F) ou uma ligação química; ΧΧ4 representa Asnj ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, Νω- pentilasparagina, Nos-Ciclopropilasparaginaj N^-benzilasparagina, ácido 2,4- diaminobutanóico, ácido 2,3-diaminopropiônico, His, Glnj Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ou uma ligação química; XX5 representa Thr, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ou uma ligação química, XX6 representa Phe, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), aMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3Fenila), eritro- Ser(3Fenila) ou D-Phe; XX8 representa Leu ou Ala(cPr); XX9 representa Arg, Arg(Me) ou D-Arg e XXlO representa Trp.
6. Derivado de metastina ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula: XXO-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XXiO-NH2 (em que: XXO representa formila, a Ci_6 alcanoíla ou glicoloíla, XX2 representa D-Tyr ou uma ligação química, XX3 representa Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl), cisHyp ou Pro(4F); XX4 representa Asn ou ácido 2-amino-3-ureidopropiônico; XX5 representa Ser, Thr ou Ala; XX6 representa Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3Fenila) ou eritro- Ser(3Fenila), AzaGly representa azaglicina; XX8 representa Leu ou Ala(cPr); XX9 representa Arg ou Arg(Me); e XXlO representa Phe ou Trp).
7. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser: Ac-D-Tyr-D-Trp- Asn-Thi-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2 (Composto No 708), Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 709), Decanoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 710), Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 712), Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 713), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No 714), Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No 715), Ac-D-Tyr-D^-Asp(>mBzl)-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 716), Ac-D-Tyr-D-Tφ-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 717), Ac-D-Tyr-D-Pya(4)- Alb-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No 718), Ac-D-Tyr-D-T^-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No. 719), Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No. 720), Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 721), Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- MH2 (Composto No. 722), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 723), Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Axg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 724), Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-PhC-AzaGly-Leu-Arg(Me)-TrP- NH2 (Composto No 725), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No 726), Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-PhC-AZaGly-Leu-Arg(Me)-TrP-NH2 (Composto No. 727), Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 728), Ae-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 730), Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 731), Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 732), Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 734), Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No. 735), Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 736), Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 737), Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 738), Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tip- NH2 (Composto No. 739), Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 740), Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 742), Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2 (Composto No. 743), Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 744), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No 745), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 746), Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 747), Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 748), Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 749), Ae-D-Tyr-D^-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 750), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 754), Ae-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 755), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 756), Ae-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 757), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 758), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr~Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 759), Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 760), Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No. 763), Ac-D-Tyr-Trp- Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 764), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Tlir-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 765), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 766), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 767), Ac-D-Tyr-Tφ-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 768), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 769), Ae-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 770), Ae-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 771), Ac-D-Tyr-IHir-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Ατ§(Μβ)-Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 772), Ae-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 773), Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 774), Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 775), Glicoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 776), Ae-D-Tyr-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 777), Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 780), Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 781), Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 782), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 783), Ae-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 784), Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 785), Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 786), Ae-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 787), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 788), Ae-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 789), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 790), Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Axg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 791), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 794), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Α^-Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 797), Ac-D-Tyr-Hyp-Aib-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 800), 4-[Bis-(2-Piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu- Ajg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 801), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn->MeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)~Trp- NH2 (Composto No. 809), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 810), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 813), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 814), Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 815), Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 816), Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 843), Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Αΐ£(Μ6)-Τφ- NH2 (Composto No. 844), Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 845), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 846), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(CPr)-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 856), 4-Ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 860), Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 861), Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 862), Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 863), Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Pte-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tip-NH2 (Composto No. 864), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-aMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 868), Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 870), Ae-D-Tyr~Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 872), Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 874), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3Fenil)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 877), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-eritro-Ser(3Fenil)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 882), Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NΉ2 (Composto No 886), Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 887), 3-(p-Hidróxifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 888), pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 889), Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr~Phe-AzaGly-Leu-Axg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 896), Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thx-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 897), Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thx-Phe-AzaGly-Leu-Axg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 899).
8. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser: Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asp(NΉPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Axg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 714), Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asρ(NΉcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Axg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 715), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-A2aGly-Leu- Arg(Me)-Txp-NH2 (Composto No. 716), Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thx-Phe-AzaGly-Leu-Axg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 717), Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thx-Phe-AzaGly-Leu-Axg(Me)-Txp- NH2 (Composto No. 718), Ac-D-Tyr-Αζ6(2)-Α5η-Τ1ιτ-Ρ1ΐ6-ΑζαΟ^-Τ6η-Α^(Μ6)-Τφ- NH2 (Composto No. 720), Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 721), Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^-NH2 (Composto No. 723), Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 724), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 726), Ac-D-Tyr-Aib- Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 727), Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 732), Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 738), Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 739), Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 740), Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 742), Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 743), Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 744), Ae-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 745), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 746), Ae-D-Tyr-D^-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 748), Ae-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 749), Ae-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No 750), Αο-Ό-Τ>α·-Εγ5-Α5η-Τ1ΐΓ-ΡΗ6(2Ρ)-Αζα01γ^6υ-ΑΓΒ(Μ6)-Τφ- NH2 (Composto No. 754), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 755), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 756), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 757), Ae-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 758), Ae-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Α^(Μβ)-Τφ^ NH2 (Composto No. 759), Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 760), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 763), Ae-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 764), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 765), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3 F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 766), Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 767), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 768), Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 769), Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl> AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 770), Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 771), Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 772), Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 773), Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 775), Glicoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 776), Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 780), Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No. 781), Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 782), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 783), Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F> AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 784), Ae-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 785), Ae-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 786), Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 787), Ae-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (Composto No 788), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 789), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 790), Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 791), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 794), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 ^ (Composto No. 797), Ac-D-Tyr-Hyp-Aib-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 800), 4-[Bis-(2-Piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 801), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 809), Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Axg(Me)^-NH2 (Composto No. 810), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 % (Composto No. 813), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 814), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 815), Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 816), Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 843), Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^- NH2 (Composto No. 844), Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 845), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 846), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 856), 4-Ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 860), Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No 861), Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No 862), Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 863), Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 864), Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-aMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 868), Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 870), Ae-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 872), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (Composto No. 874), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3Fenil)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 877), Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-eritro-Ser(3Fenil)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 882), (Composto No 886), 3-(p-Hidróxifenil)propionil-Hyp- Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 888), Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No 896), Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 897), Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 899).
9. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser: Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 723), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 745), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (Composto No. 746), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 757), Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Α^(Μβ)-Τφ- NH2 (Composto No. 765), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ- NH2 (Composto No. 767), Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 775), Glicoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (Composto No. 776), Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 781), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (Composto No. 787).
10. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 723).
11. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 745).
12. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 746).
13. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr- Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 757).
14. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr- Phe(3F)-AzaGiy-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 765).
15. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr- Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)^-NH2 (Composto No. 767).
16. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn- Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 775).
17. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser Glicoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr- Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)^-NH2 (Composto No. 776).
18. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr- Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 781).
19. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr- Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Composto No. 787).
20. Pró-droga, caracterizada pelo fato de ser do derivado de metastina como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo.
21. Pró-droga, caracterizada pelo fato de ser do derivado de metastina como definido na reivindicação 7 ou um sal do mesmo.
22. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender o derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
23. Medicamento de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de ser um agente para supressão de metástase cancerígena ou um agente para supressão de crescimento de câncer.
24. Medicamento de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de ser um agente para prevenção ou tratamento de câncer.
25. Medicamento de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de ser um agente para controle de função placentária.
26. Medicamento de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de ser um agente para prevenção ou tratamento de coriocarcinoma, mola da hidátide, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo anormal de glicose, metabolismo anormal de lipídio ou indução de distribuição.
27. Medicamento de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de ser um agente para melhora da função gonadal.
28. Medicamento de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de ser um agente para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependente, infertilidade, endometriose, puberdade precoce ou mioma do útero.
29. Medicamento de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de ser um agente para indução ou estimulação de ovulação.
30. Medicamento de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de que ser um agente secretagogo de hormônio gonadotrópico ou um agente secretagogo de hormônio sexual.
31. Medicamento de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelo fato de ser um agente para prevenção ou tratamento de mal de Alzheimer, Autismo ou lesão cognitiva moderada.
32. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para supressão de metástase cancerígena ou crescimento de câncer em um mamífero.
33. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de câncer em um mamífero.
34. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para controle de função placentária em um mamífero.
35. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de doença em um mamífero, a dita doença sendo coriocarcinoma, mola da hidátide, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo anormal de glicose, metabolismo anormal de lipídio ou indução de distribuição.
36. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para melhora da função gonadal em um mamífero.
37. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de doença em um mamífero, a dita doença sendo câncer hormônio-dependente, infertilidade, endometriose, puberdade precoce ou mioma do útero.
38. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para indução ou estimulação de ovulação em um mamífero.
39. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para promoção de secreção de hormônio gonadotrópico ou promoção de secreção de hormônio sexual em um mamífero.
40. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de doença em um mamífero, a dita doença sendo mal de Alzheimer, Autismo ou lesão cognitiva moderada.
41. Medicamento de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de ser um agente para regulação negativa de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual.
42. Medicamento de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de ser um agente para regulação negativa de proteína OT7T175 humana (receptor de metastina) consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQID NO: 9.
43. Medicamento de acordo com a reivindicação 41 ou 42, caracterizado pelo fato de ser um agente para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependente em um mamífero.
44. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para regulação negativa de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual em um mamífero.
45. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para regulação negativa de proteína OT7T175 humana (receptor de metastina) consistindo da seqüência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 9 em um mamífero.
46. Uso de uma dose eficaz do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de câncer hormônio-dependente em um mamífero. m
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