JP6982621B2 - 女性不妊の治療方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１６年９月３０日に提出した米国特許仮出願第６２／４０２，０１８号と、２０１６年９月３０日に提出した米国特許仮出願第６２／４０２，１５０号（これらの全体は、参照により、本明細書に援用される）に基づく利益を主張するものである。
配列表の参照
本願に付随の配列表は、紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供されており、参照により、本明細書に援用される。配列表を含むテキストファイルの名称は、ＭＹＯＶ＿０１７＿０１ＷＯＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５＿ｔｘｔである。このテキストファイルは、約４ＫＢであり、２０１７年９月１３日に作成したものであり、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して、電子的に提出されている。
本開示は、生殖補助医療（ＡＲＴ）の分野におけるものであり、より具体的には、ＯＨＳＳのリスクがある女性においてＡＲＴを行う方法と使用法と、卵子の成熟の促進、黄体期補助及び早発排卵の阻止を行う方法と使用法に対するものである。
生殖補助は、世界全体で、毎年、約１５０万サイクル行われている。さらに、不妊に悩む女性の約２５％は、完全成熟卵（卵母細胞ともいう）を産生できないことや、または排卵できないことを含め、排卵に問題がある。不妊治療の専門科は、排卵の問題を一時的に修正して、女性が妊娠する可能性を高める薬物群を用いることによって、生殖を補助する。多くの生殖補助サイクルには、妊娠という最終目的の一部として、（１）卵胞の成熟（卵巣における卵子の排出を制御する）、（２）早発排卵の防止、（３）適切な時期での卵子成熟のトリガー、（４）採卵及び受精、ならびに（５）受精卵の移植と、その後の生化学的な妊娠検査という工程のうちの１つ以上が含まれる。しかしながら、他の重要なＡＲＴレジメンには、卵母細胞バンキングまたは卵母細胞の提供、トリガー後に排卵が起こるようにする月経周期調節（３）が含まれ、その後、所定の時期に、子宮腔内人工授精（ＩＵＩ）または性交渉を行う。また、早発卵巣障害の女性（例えば、卵母細胞を成熟させることができなかったり、もしくはＡＲＴを行っても排卵できなかったりする女性）において、または代理出産手順の一部として、黄体期補助を伴う胚移植（ＥＴ）を用いてよく、この際、黄体期補助剤は、ＥＴの前、ＥＴと同時またはＥＴの後に投与しても、ＥＴの前、ＥＴと同時またはＥＴの後の１つ以上の時点に投与してもよい。
従来、ＡＲＴプロトコールでは、最初の刺激フェーズに、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及びヒト閉経期尿性ゴナドトロピン（ｈＭＧ）のような薬剤が使われてきており、これらの薬剤の前に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ＧｎＲＨレセプターアゴニスト）を投与するか、またはＧｎＲＨアンタゴニスト（ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト）を追加して、排卵を防止する（抑制する）とともに、黄体化ホルモン（ＬＨ）サージによる、未熟卵母細胞の排出を防止する。排卵を抑制して、卵子が成熟してから、（卵管の代わりに）卵巣から卵子を直接取り出すとともに、性交渉が行われた場合に、卵管において卵子が精子に暴露されることに起因し得る高次多胎妊娠を予防することができるようにする。同時に、ＦＳＨとＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストによるこの刺激プロセスは、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）という。（１）性交渉もしくはＩＵＩに備えて、卵子の最終成熟と、卵巣からの放出を促したり、または（２）移植工程（例えば体外受精（ＩＶＦ））を含むＡＲＴレジメンにおいて、最終成熟と卵母細胞採取の後、子宮にＥＴを行ったりするために、卵胞が所定の状態（多くの卵母細胞が、いつでも最終成熟できる状態）まで発達したら、卵母細胞成熟剤、すなわち、いわゆる「トリガー」剤（例えば、ヒト絨毛性ゴナドトロピンホルモン（ｈＣＧもしくはＨＣＧ）、ＧｎＲＨアゴニストまたはこれらの両方）を使用する。卵母細胞の最終成熟の誘導は、卵母細胞を完全に発達させることによって、採取用の卵母細胞を好収率でもたらし、最適な妊娠機会を与えるＣＯＳの一部として通常行う手順である。したがって、このトリガーは本質的に、ＬＨサージ（その作用には、自然な月経周期において、卵母細胞の最終成熟後に、排卵することが含まれる）に代わるものである。ＩＶＦのサイクルでは、ｈＣＧの代わりに、ＧｎＲＨアゴニストによって、卵母細胞の最終成熟をトリガーすることによって、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスクが低下するが、出生率も低下する。卵母細胞の提供を伴うＡＲＴサイクルでは、ｈＣＧの代わりに、ＧｎＲＨアゴニストを用いると、ＯＨＳＳのリスクが低下し、出生率の違いに関するエビデンスも見られない。ＧｎＲＨアゴニストとｈＣＧによってトリガーするＩＶＦサイクルでは、同程度の卵母細胞の収率と胚の質が得られる。
トリガー剤を投与した後、他の薬剤（例えば、ｈＣＧ、エストラジオール及びプロゲスチン）を用いて、移植に備えて子宮（子宮内膜）を補助する（いわゆる黄体期補助）。黄体期補助は必須である。ゴナドトロピンによるＣＯＳの後、超生理学的なステロイドホルモン濃度によって、視床下部−下垂体−性腺軸のレベルで、ネガティブフィードバックを介して、ＬＨの分泌が阻害されることによる問題があるからである。ＬＨレベルが低いため、黄体期補助を行わないと、プロゲステロンレベルが低下して、移植、すなわち妊娠が成功する見込みが低下することになる。
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）は、ＬＨとの構造的類似性と、ＬＨレセプターを活性化する能力から、トリガーとして用いられており、かなりの量の成熟卵母細胞をもたらすトリガー剤として作用する。ｈＣＧの長い半減期（２４〜３６時間）と、ＬＨレセプターを７〜１０日間、場合によっては最長で１６日間、活性化する能力により、ｈＣＧは、プロゲステロンを増加させることによって、黄体期補助も行う。したがって、ｈＣＧは、トリガー（卵母細胞成熟）療法及び／または黄体期補助のいずれでも使用できる。さらに、トリガー剤としてｈＣＧを含む療法は、かなりの量の成熟卵母細胞を産生させることが知られている。しかしながら、いずれかの療法においてｈＣＧを使用することは、ＯＨＳＳのリスクが最も高くなることと関連付けられている。これにより、ＯＨＳＳのリスクの高い女性では、安全面での懸念が生じるとともに、ＯＨＳＳを緩和し得るが、ＥＴと妊娠の時期を遅らせることになる分割凍結プロトコール（すなわち、胚を凍結保存した後、次の月経周期に、凍結融解胚を移植するプロトコール）を用いる必要性が増す可能性がある。下にさらに詳細に論じられているように、ＯＨＳＳでは、卵巣が肥大することがあり、流体が腹腔に蓄積することがあり（腹水）、患者は、腹部膨満、腹痛、悪心及び下痢を起こすことがある。重症型のＯＨＳＳは、血液濃縮、血栓症、白血球数の増加、乏尿、腎不全、胸水、呼吸窮迫（急性呼吸窮迫症候群を含む）を起こすことがあり、死に至ることもある。
卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）は、ＡＲＴの重大な合併症（副作用）である。卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）は、卵巣におけるＬＨレセプターの超生理学的なアゴニスト性により発症すると考えられており、このアゴニスト性は、多数の成熟卵胞を含む卵巣において、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（卵巣ＬＨレセプターに直接作用する）と、ヒト絨毛性ゴナドトロピンほどではないが、ＧｎＲＨレセプターアゴニスト（正常サイクルで観察されるＬＨサージを上回る内因性のＬＨサージをトリガーする）によってトリガーされる卵子成熟により生じる。臨床的に有意なＯＨＳＳの主な特徴は、血管透過性亢進の発現であり、血管透過性亢進により、流体が移動する。ｈＣＧの使用により、卵巣で黄体化過剰が起こり、大量のエストロゲン、プロゲステロン及び局所サイトカインが放出される。内因性ｈＣＧは、インビボで持続的な作用を有することができ、これらは、ＬＨレセプターの長期の過剰活性化による可能性が高い。ｈＣＧの作用下で、卵胞から血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が産生されると、ＯＨＳＳを引き起こす血管透過性亢進が増大し得る。重度のＯＨＳＳは、一般的な生殖補助集団では最大で２％、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の患者のように、ＯＨＳＳ発現リスクの高い患者では最大で２０％が発症することが報告されている。
ＧｎＲＨアゴニストをトリガー剤として使用することは、ＯＨＳＳ率の低下と関連付けられているが、ＧｎＲＨアゴニストをトリガー剤として使用すると、特に、体外から投与する黄体期補助を行わないと、妊娠率も低下する。ＧｎＲＨアゴニストトリガーを用いるプロトコールには、黄体期補助のための薬剤の投与が必要である。これらのトリガーによるＬＨサージは急激であり（例えば、ピークの振幅は、最終成熟をトリガーするのに充分であるが、波長が短い）、期間が短い（２０時間未満または場合によっては２４〜３６時間）からである。さらに、ＬＨの半減期（約６０分）はｈＣＧよりも短いので、ＧｎＲＨアゴニストトリガー後のプロゲステロンとエストラジオールの循環血中レベルは、黄体期を通じて、ｈＣＧトリガー後に得られるレベルよりも有意に低い。ＧｎＲＨアゴニストトリガーの後に、体外から投与する黄体期補助を行わないと、未熟な黄体退縮と移植の失敗が生じ得る。さらに、ＧｎＲＨアゴニストをトリガー剤として用いることによって、ＯＨＳＳのリスクが完全には取り除かれないとともに、ＯＨＳＳのリスクを低下させるには、次の月経周期における凍結胚移植の方が依然として安全であると考えられている。さらに、ＯＨＳＳのリスクを増大させずに、妊娠までの期間を短縮するために、女性はＡＲＴを受けることが求められている。現時点では、ＯＨＳＳのリスクを軽減するとともに、所望の黄体期補助、成熟卵母細胞収率、妊娠率及び出生率を実現しつつ、新鮮胚移植の選択肢を与えるのは困難である。
安全性と有効性の両方を向上させる必要性に対して、ＡＲＴ用の新規なトリガー剤と、黄体期補助のために投与できる追加の薬剤を得ることが望ましい。
本開示は、不妊の問題を抱える女性を助けるための方法、使用法及び組成物に関するものである。別の態様では、本開示は、内因性ＬＨのレベルを上昇させる必要のある女性の内因性ＬＨのレベルを上昇させることに関するものである。いくつかの態様では、本開示は、現在の黄体期補助方法の代替策を提供することによって、ＡＲＴプロセスでの安全性と有効性を向上させる黄体期補助に関するものである。その女性は、ＡＲＴを受けていても受けていなくてもよい。これらの改良型の方法と使用法の考え得る利点の１つは、ＡＲＴを受けている女性において、ＯＨＳＳのリスクを有意に低減できる点である。
本開示の一態様は、内因性ＬＨレベルを上昇させる必要のある女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法であって、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミド（本明細書では化合物１という）を初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、その女性が、ＡＲＴを受けているとともに、ＯＨＳＳのリスクがあり、その初回用量を投与した後に、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する方法に関するものである。
本開示の別の態様は、内因性ＬＨレベルを上昇させる必要があり、ＡＲＴを受けている女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法であって、その女性に、化合物１を初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量で投与することを含み、その女性が、ＡＲＴを受けており、その初回用量を投与してから少なくとも３６時間後に、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する方法に関するものである。
本開示の一態様は、内因性ＬＨレベルを上昇させる必要があり、ＡＲＴを受けている女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法であって、その女性に、化合物１を初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、その女性が、ＡＲＴを行っており、その初回用量の投与から少なくとも約１２時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる方法に関するものである。
本開示の別の態様は、ＡＲＴを受けており、ＯＨＳＳのリスクのある女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、その方法が、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩に関するものである。
本開示の一態様は、ＡＲＴを受けている女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、その方法が、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩に関するものである。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、初回用量の投与から約１２時間〜約４８時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる。
本開示の別の態様は、ＡＲＴを受けており、黄体期補助が必要な女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法であって、前記女性に、ＡＲＴレジメンの一部として、卵母細胞成熟剤をトリガー用量で投与した後に、その女性に、化合物１を初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む方法に関するものである。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の投与から約１２時間〜約９６時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の投与後、少なくとも３６時間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。いくつかの実施形態では、血中内因性ＬＨレベルは、約３６時間〜約１６日間または約３６時間〜約１２日間上昇する。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、初回用量を投与することによって、卵母細胞の成熟が促される。いくつかの実施形態では、卵母細胞の成熟は、外因性ｈＣＧまたは外因性ＬＨを投与しなくても起こる。別の実施形態では、卵母細胞の成熟は、ＧｎＲＨアゴニストまたは外因性ｈＣＧの投与後に起こる。いくつかの実施形態では、成熟卵母細胞の収率は、少なくとも５０％である。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、女性は、初回用量の投与後、腹水、胸水及び腎灌流の減少からなる群から選択した１つ以上の症状を示さない。いくつかの実施形態では、初回用量の投与後、卵巣の大きさは、直径５ｃｍ超まで増大しないことができる。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、女性は、初回用量の投与後、ＯＨＳＳの１つ以上の症状を示さない。いくつかの実施形態では、初回用量の投与後、女性は、ＯＨＳＳの１つ以上の症状が悪化しない。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、超音波によって、少なくとも１４ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、または超音波によって、少なくとも１８ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、初回用量を投与する。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、血清中エストラジオール濃度が少なくとも０．４９ｎｍｏｌ／Ｌであったら、初回用量を投与する。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、本開示の方法または使用法はさらに、初回用量を投与する約５日〜約１２日前に、ＦＳＨを投与することを含む。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、本開示の方法または使用法はさらに、初回用量を投与する約２日〜約１０日前に、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、レルゴリクス、エラゴリクス、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、Ｎａｌ−Ｂｌｕ、アンタイド、アザリンＢ、デガレリクス、Ｄ６３１５３（オザレリクス）、ＯＢＥ２１０９及びテベレリクスからなる群から選択されている。いくつかの実施形態では、本開示の方法または使用法はさらに、初回用量を投与する約１４〜約２８日前に、ＧｎＲＨアゴニストを投与することを含む。上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、ＧｎＲＨアゴニストは、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンからなる群から選択されている。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、卵母細胞の採取前、卵母細胞の採取後、排卵前または排卵後に、初回用量を投与する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアゴニストを卵母細胞成熟剤として投与した後に、初回用量を投与する。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、本開示の方法または使用法はさらに、化合物１を２回目の用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、本開示の方法または使用法はさらに、化合物１を３回目の用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、本開示の方法と使用法はさらに、化合物１を１〜５回、追加用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量の投与は、その前の用量を投与してから約８〜約６０時間以内である。いくつかの実施形態では、初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量のうちの１つ以上は、黄体期補助を促す。いくつかの実施形態では、初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量のうちの１つ以上は、注射によって投与する。特定のこのような実施形態では、注射は、筋肉内または皮下注射である。上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量のうちのいずれか１つ以上は、約０．０００３ｍｇ〜約０．０３ｍｇである。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、本開示の方法または使用法はさらに、１回用量以上のプロゲストゲンを投与することを含む。上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、本開示の方法または使用法は、１回用量以上のプロゲストゲンを投与することを含まない。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、本開示の方法または使用法はさらに、卵母細胞の採取を含む。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、初回用量の投与前に、女性の下垂体をＧｎＲＨに対して脱感作する。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、本開示の方法または使用法はさらに、胚の移植を含む。いくつかの実施形態では、この移植は、初回用量の投与から約２〜約１０日以内に行う。いくつかの実施形態では、この移植は、卵母細胞の採取から約１〜約７日以内に行う。いくつかの実施形態では、その胚は、凍結されていない。いくつかの実施形態では、その胚は、卵母細胞の採取と同じ月経周期で移植する。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、本開示の方法または使用法は、排卵を誘導する。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、女性は、少なくとも初回用量の投与後、性交渉またはＩＵＩによって妊娠する。いくつかの実施形態では、女性は、少なくとも初回用量の投与後に、妊娠及び／または出産する。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、女性は、ＣＯＳを受けている。いくつかの実施形態では、女性は、ＰＣＯＳ、血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）が１５ピコモル／Ｌ超、超音波による総胞状卵胞数（ＡＦＣ）が２３個超、血清中エストラジオールＥ２が３０００ｐｇ／ｍＬ超のうちの１つ以上であるか、または過去にＯＨＳＳエピソードを１回以上発現したことがある。いくつかの実施形態では、女性は、無排卵もしくは高齢出産のうちのいずれか１つ以上であるか、または二次的な卵巣機能不全、希発月経、無月経、子宮内膜症もしくはＰＣＯＳを罹患している。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、ＡＲＴ療法は、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、卵細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）、ＩＶＦ、胚移植（ＥＴ）プロセス、排卵誘導及びＩＵＩからなる群から選択されている。
本開示の一態様は、卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導する必要のある女性において、卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導する方法であって、前記女性が、ＡＲＴを受けており、下垂体脱感作を受けたことがあり、ＡＲＴの一部として、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがあり、前記方法が、その女性に、化合物１を初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、その初回用量を投与した後、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する方法に関するものである。
本開示の別の態様は、排卵を誘導する必要のある女性において、排卵を誘導する方法であって、前記女性が無排卵性不妊であり、前記不妊が、早発卵巣障害によるものではなく、前記方法が、その女性に、化合物１を初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、その初回用量を投与した後に、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する方法に関するものである。
本開示の別の態様は、ＡＲＴを受けており、下垂体脱感作を受けたことがあり、ＡＲＴの一部として、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある女性において、卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導する方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、前記方法が、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩に関するものである。
本開示の一態様は、無排卵性不妊である女性において、排卵を誘導する方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、前記不妊が、早発卵巣障害によるものではなく、前記方法が、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇの初回用量、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩に関するものである。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、女性に、ＯＨＳＳのリスクがある。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、女性は、早発卵巣障害を原因としない無排卵性不妊である。
上記または下記のいずれかの特定の実施形態では、本開示の方法と使用法は、その女性に、化合物１を初回用量の約０．００１ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約０．０３０ｍｇもしくは約０．０００３ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む。
本開示の一態様は、ＡＲＴを受けており、ＯＨＳＳのリスクがある女性の内因性ＬＨレベルを上昇させるための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関するものである。
本開示の別の態様は、ＡＲＴを受けている女性の内因性ＬＨレベルを上昇させるための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関するものである。
本開示の一態様は、ＡＲＴを受けており、下垂体脱感作を受けたことがあり、ＡＲＴの一部として、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある女性において、卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関するものである。
本開示の別の態様は、無排卵性不妊である女性において、排卵を誘導するための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記不妊が、早発卵巣障害によるものではない使用に関するものである。
本開示のさらなる実施形態は、下に記載されており、本開示のすべての実施形態ではなく、その一部が例示されている。
本明細書に開示されている各実施形態は、個別に用いても、本明細書に開示されているいずれかの他の実施形態と組み合わせて用いてもよい。
本願で言及されている刊行物、特許及び公開特許出願は、参照により、本明細書に具体的に援用される。
ＡＲＴプロトコールを例示した概略図を示している。この概略図は、限定するようには意図されていない。 実施例５に記載されているように、健常な欧州人男性に投与した時の７２時間までの化合物１のモノアセテート（ＡＰＩ−ＭＡ）の平均血漿中濃度を処置群ごとに示しているプロットを示している。 実施例６に記載されているように、健常な欧州人男性において１４日間、０．５ｍｇ／日及び１．０ｍｇ／日のＡＰＩ−ＭＡを２時間皮下（ＳＣ）投与後の化合物１のモノアセテート（ＡＰＩ−ＭＡ）濃度の平均（±標準偏差［ＳＤ］）を血漿−時間プロファイルで示しているプロットである。 実施例７に記載されているように、ＳＣデポー注射を用いた場合の前立腺癌の欧州人男性における、１日目の１２時間までの平均血漿中濃度−時間曲線を投与群ごとに示しているプロットである。 実施例７に記載されているように、ＳＣデポー注射を用いた場合の前立腺癌の欧州人男性における、１カ月目の２日目から３カ月目までの平均血漿中濃度−時間曲線を投与群ごとに示しているプロットである。 実施例７に記載されているように、前立腺癌の欧州人男性において、ＡＰＩ−ＭＡを単回ＳＣボーラス投与後の平均（ＳＤ）血清中ＬＨ濃度を示しているプロットである。 実施例７に記載されているように、ＡＰＩ−ＭＡを単回ＳＣボーラス投与後の血清中ＦＳＨ濃度の平均（ＳＤ）を示しているプロットである。 実施例７に記載されているように、ＬＨの平均血清中濃度−時間プロファイルを示しているプロットである。 実施例７に記載されているように、ＦＳＨの平均血清中濃度−時間プロファイルを示しているプロットである。 実施例８に記載されているように、ＡＰＩ−ＭＡをＳＣボーラスによって投与し（１日目）、持続ＳＣ注入した（２〜１４日目）後のＬＨの平均血清中濃度を示しているプロットである。 実施例８に記載されているように、ＡＰＩ−ＭＡをＳＣボーラスによって投与し（１日目）、持続ＳＣ注入した（２〜１４日目）後のＦＳＨの平均血清中濃度を示しているプロットである。 実施例８に記載されているように、ＡＰＩ−ＭＡ０．５ｍｇ／日群のＬＨを対象（Ｎ＝３）ごとに示しているプロットである。 実施例８に記載されているように、ＡＰＩ−ＭＡ０．５ｍｇ／日群のＦＳＨを対象（Ｎ＝３）ごとに示しているプロットである。 実施例１１、パート１に詳述されている試験設計を示している。 図１５Ａは、実施例１１に記載されているように、９．６ｎｍｏｌ／ｋｇのキスペプチン−５４（ＫＰ５４）を１８〜３５歳の健常な女性に投与後、４８時間にわたるＬＨ、ＦＳＨ、エストラジオール及びプロゲステロンの変化を示している。図１５Ｂは、実施例１１に記載されているように、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１を１８〜３５歳の健常な女性に投与後、４８時間にわたるＬＨ、ＦＳＨ、エストラジオール及びプロゲステロンの変化を示している。図１５Ｃは、実施例１１に記載されているように、０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１を投与後、４８時間にわたるＬＨ、ＦＳＨ、エストラジオール及びプロゲステロンの変化を示している。 図１６Ａは、実施例１１に記載されているように、９．６ｎｍｏｌ／ｋｇのキスペプチン−５４（ＫＰ５４）を１８〜３５歳の健常な女性に投与後、４８時間にわたるＬＨの変化を示している。図１６Ｂは、実施例１１に記載されているように、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１を１８〜３５歳の健常な女性に投与後、４８時間にわたるＬＨの変化を示している。図１６Ｃは、実施例１１に記載されているように、０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１を１８〜３５歳の健常な女性に投与後、４８時間にわたるＬＨの変化を示している。 実施例１１に記載されているように、９．６ｎｍｏｌ／ｋｇのキスペプチン−５４（ＫＰ５４）、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１及び０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１を１８〜３５歳の健常な女性に投与後、全員の対象における４８時間にわたるＬＨの平均変化を示している。 実施例１１に記載されているように、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１を１８〜３５歳の健常な女性に投与後、全員の対象における４８時間にわたるＬＨの平均変化を示している。 実施例１１に記載されているように、０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１を１８〜３５歳の健常な女性に投与後、全員の対象における４８時間にわたるＬＨの平均変化を示している。 図２０Ａは、実施例１１に記載されているように、９．６ｎｍｏｌ／ｋｇのキスペプチン−５４（ＫＰ５４）、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１及び０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１を１８〜３５歳の健常な女性に投与後、４８時間にわたるＦＳＨの変化を示している。図２０Ｂは、実施例１１に記載されているように、９．６ｎｍｏｌ／ｋｇのキスペプチン−５４（ＫＰ５４）、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１及び０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１を１８〜３５歳の健常な女性に投与後、４８時間にわたるエストラジオールの変化を示している。
生殖補助医療（ＡＲＴ）は複雑であり、各生殖補助サイクルは、慎重に編成したいくつかの工程から構成されている。これらの工程のいずれかを不適切に行うと、受精または妊娠できないことがある。加えて、ＡＲＴプロトコールの成功は、それぞれの女性によって大きく異なることから、複雑さが増している。ＡＲＴの典型的なフェーズには、制御下での卵胞の成長と発育を促進及び刺激する初期のＣＯＳフェーズと、その後に、いわゆる「トリガー」剤を用いて、卵母細胞の最終成熟を促進／誘導することが含まれる。いくつかのＡＲＴレジメンでは、続いて、成熟卵母細胞を卵胞から取り出して、インビトロで、またはＩＣＳＩによって受精させ、胚（複数可）を子宮に移植してよく、あるいは、卵子を卵胞から取り出す代わりに、排卵させて、性交渉またはＩＵＩによって、成熟卵母細胞に受精させてもよい。代表的なＡＲＴレジメンの概略が図１に示されている。ＡＲＴ手順は、侵襲的で高価であり、マイナスの副作用がある場合があるので、受精の失敗または妊娠の失敗を防止したり、その可能性を軽減したりするのが重要である。
例えば、図１に概略的に示されているように、ＬＨサージを抑制するためのロングＧｎＲＨアゴニスト法の実施は、トリガー剤を投与する月経周期の前の月経周期に開始する。ＡＲＴ治療プロトコールでは、ＧｎＲＨアゴニストの投与を、ＦＳＨまたはＦＳＨ／ｈＭＧ治療と組み合わせて、卵胞を刺激してよく、あるいは、ロングＧｎＲＨアゴニスト法を行わない状態で、ＦＳＨまたはＦＳＨ／ｈＭＧ治療を開始してもよい。あるいは、ＧｎＲＨアゴニストの代わりに、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いて、ＬＨサージを抑制してよく、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＦＳＨまたはＦＳＨ／ｈＭＧ治療と組み合わせて使用する。このケースでは、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＦＳＨまたはＦＳＨ／ｈＭＧ併用治療を開始した月経周期と同じ月経周期内と、ＦＳＨまたはＦＳＨ／ｈＭＧ併用治療を開始した後に投与する。この処置に続いて、トリガー、典型的には、ＧｎＲＨアゴニスト、ｈＣＧ、または本開示に詳述されているような化合物１、その代謝物もしくは前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してよい。ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）には、ＬＨレセプターに作用して排卵を引き起こすＬＨ様活性がある。典型的には、トリガーを投与してから３０〜６２時間後に、卵母細胞の採取または排卵を行う。そして、ＡＲＴを受けているヒト女性対象は、妊娠するように、ＩＵＩを行っても、性交渉を行ってもよい。トリガーの後、ＥＴ、ＩＵＩまたは性交渉を通じて、ヒト女性対象は、黄体期補助を受けても受けなくてもよく、黄体期補助としては、低用量ｈＣＧ、プロゲストゲン、エストラジオール、または化合物１、その代謝物もしくは前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書で開示するのは、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、ＡＲＴの方法と使用法である。本明細書で使用する場合、化合物１は、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌアスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）−ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドである。化合物２は、化合物１の代謝物である。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、生殖補助の最中に内因性ＬＨの放出を誘導することによって、自然な生理作用を模倣でき、それによって、ホルモン刺激治療の現在の選択肢（ｈＣＧなど）に付随する重篤な副作用の可能性なしに、卵子（卵母細胞）の成熟が成功する確率と、場合によっては、その周期における適切な時点に排卵する確率が高くなる可能性がある。化合物１によるこれまでの研究は、前立腺癌の治療における化合物１の薬物動態学的特性または有効性を評価するために、男性または動物（ラット、イヌ及びサルなど）で行ったものである。化合物１のバイオアベイラビリティは、ラット（６６．３％）とイヌ（９２．４％）において、かなり異なる。化合物１では、ラットに単回皮下（ＳＣ）投与後、皮下初回通過代謝の増大により、非線形の薬物動態が見られた。化合物１では、１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲でラットにＳＣ投与後、用量比例性を下回る非線形の薬物動態が見られ、ＡＵＣは低下した。ＩＶ投与後の線形の薬物動態とは対照的に、ＳＣ投与後、用量比例性を下回る非線形の薬物動態が観察され、最高用量レベルで化合物１の吸収が限られていたことから、用量増加に伴い、ＳＣ代謝が増大することが示されている。プロテアーゼインヒビターを皮下に併用投与したところ、化合物１の体内吸収が回復したことから、初回通過代謝におけるＳＣプロテアーゼの関与が示唆されている。ＳＣボーラスによって男性に投与したヒト用最高用量は、約０．００８ｍｇ／ｋｇに過ぎず、曝露は、この用量まで、用量比例的であった。ＳＣ注入でも、約０．１ｍｇ／ｋｇまで比例的であった。デポー製剤では、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇにわたって、比例を下回る暴露であった。本開示では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を女性で用いて、ＡＲＴを補助することについて説明する。本発明で使用する化合物１の用量は、ラットと男性で試験した用量よりもかなり少なく、最高用量は３０μｇまたは０．２５μｇ／ｋｇであるのに対して、ラットでは１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ、男性では８μｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇである。
化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、新鮮な成熟卵母細胞（または卵子（本明細書では同義的に使用する））の成熟、排出（排卵）及び卵巣からの採取を促進して、ｈＣＧトリガーと同程度の全妊娠率またはｈＣＧトリガーを上回る全妊娠率を得ることができるのみならず、ｈＣＧ及びＧｎＲＨアゴニストと比べて、ＯＨＳＳのような重大な副作用のリスクを有意に緩和することもできる。加えて、現在利用可能なトリガー剤（特には、ｈＣＧベースのトリガー剤）と比べて、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、ＡＭＨレベルの高い患者またはＦＳＨ及びＬＨレセプター変異感受性を持つ患者を含むすべての患者において、ＯＨＳＳ率を有意に低下させるという利点をもたらすことができる。さらに、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、ＬＨサージを自然なピークまで、長期間（２０時間超、４８時間の自然なＬＨサージを模倣）、ＯＨＳＳのリスクの低い状態で活性化することによって、黄体期補助を行うことができる。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩のこの利点により、追加の黄体期補助（毎日のＩＭプロゲステロン注射または追加のｈＣＧ補充など）の必要性を排除でき、ＡＲＴプロトコールが簡潔化され、同じ月経周期に、「新鮮」胚を移植可能にもなり、妊娠までの期間が短縮される可能性がある。
現在利用可能なトリガー剤と比べて、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、妊娠までの期間を短縮させるという利点をもたらすことができる。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、新鮮胚移植率を向上可能にして、分割の必要性（採卵と移植との間に、卵子または胚を凍結させる必要性）を低減し得る。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の作用機序のおかげで、現在の治療法に比べて、子宮内膜に対する悪影響が少なくなり得る。したがって、子宮内膜は、卵子（卵母細胞）の採取直後に、移植できる状態になり得る（子宮内膜受容度が高くなる）。これにより、トリガー及び卵母細胞の採取と同じ月経周期に移植可能になり得る。ｈＣＧベースのトリガー剤（ＧｎＲＨアゴニストとのデュアルトリガーを含む）と比べて、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩では、分割凍結プロトコールの必要性が減ることによって、ＩＶＦサイクルの数が減少し、許容可能な妊娠率を維持しながら、妊娠までの期間が短縮し、コストが軽減され、巨大児（在胎齢のわりに巨大であること）、癒着胎盤及び子癇前症などの副作用が低減することがあり、いずれの場合でも、ＯＨＳＳ率の有意な低下を伴う。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、分割を必要とする現在の治療法を上回る利点となる安全性属性及び有効性属性をもたらすことができる。
本開示は、ＡＲＴ（ＩＶＦ、ＩＣＳＩ、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、ヒト女性対象が、性交渉もしくはＩＵＩによって妊娠できるようにする月経周期調節、排卵誘導及び／またはＥＴプロセスなど）を行っているヒト女性対象において、内因性ＬＨレベルを上昇させるために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法に関するものでもある。内因性ＬＨレベルの上昇により、卵母細胞の成熟と黄体期補助の両方を補助できる。
本開示はさらに、初期のＣＯＳフェーズ中に、排卵と卵母細胞の早期排出を阻害するために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法に関するものである。これらの方法と使用法は、初期のＣＯＳフェーズ中に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストのいずれかを用いるＡＲＴプロトコールに適用してよい。
本発明で提供するのは、本明細書に記載されている方法のいずれかに従って治療するための医薬の製造に、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を使用することである。本明細書に記載されている方法のいずれかで使用する化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩も提供する。
本開示の化合物
本明細書で使用する場合、化合物１は、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌアスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）−ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドである。その分子式はＣ５８Ｈ８０Ｎ１６Ｏ１４であり、分子量は１２２５．３５である。化合物１は、遊離形態であり、Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＡｚａＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ｔｒｐ−ＮＨ２（配列番号１）という配列と、下記の構造式によって表される。
Figure 0006982621
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、化合物１の代謝物である。特定のこのような実施形態では、この代謝物は、下記の構造式によって表される化合物２である。
Figure 0006982621
いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその代謝物の製薬学的に許容可能な塩を使用する。「生理学的に許容可能な」、「製薬学的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」化合物及び組成物としては、生物学的に、または別段の形において有害でない物質を挙げてよい。例えば、その物質は、実質的に望ましくないいずれかの生物学的作用を及ぼしたり、またはその組成物の成分のうち、その組成物に含まれている成分のいずれかと有害な形で相互作用したりせずに、個体に投与することができる。特定の実施形態では、化合物１及び／またはその代謝物の製薬学的に許容可能な塩は、製薬学的に許容可能な酸付加塩である。このような塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩と、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩が挙げられるが、これらに限らない。特定の実施形態では、化合物１及び／またはその代謝物の製薬学的に許容可能な塩は、製薬学的に許容可能な塩基付加塩である。このような塩としては、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニアなどのようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書で使用する場合、化合物１の形態は、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌアスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）−ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドモノアセテートである。このモノアセテート塩においては、分子式はＣ５８Ｈ８０Ｎ１６Ｏ１４・Ｃ２Ｈ４Ｏ２であり、分子量は１２８５．４１である。構造式は、下記の式である。
Figure 0006982621
本開示を通じて、化合物１またはその代謝物の量は、製剤に存在する遊離形態の化合物１の量を指す。「対応する量」という用語は、本明細書で使用する場合、その製剤において示されている遊離形態の化合物１またはその代謝物の量を得るために必要な、化合物１またはその代謝物の製薬学的に許容可能な塩の量を指す。化合物の塩の「対応する量」（化合物１の製薬学的に許容可能な塩の対応する量など）を算出する方法は、遊離形態の化合物と塩形態との分子量の違いを考慮すれば、当業者には明らかであろう。例えば、１０．０ｍｇの化合物遊離形態は、１０．５ｍｇのモノアセテート塩に対応することになる。
化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩と、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、米国特許第７，９６０，３４８号及び同第８，４０４，６４３号（その開示内容は、参照により、本明細書に援用される）に記載されている方法によって作製してよい。
化合物１は、キスペプチンアナログとして説明されている。キスペプチン（ＫＩＳＳ１遺伝子によってコードされる視床下部神経ペプチド）は、ＧｎＲＨ分泌の中心的な調節因子であり、最近発見されたホルモンであって、正常な思春期に不可欠なホルモンである。キスペプチンは、ヒトＧタンパク質共役型レセプター５４（ＧＰＲ５４）／ＫＩＳＳ１レセプター（ＫＩＳＳ１Ｒ）（依然はＯＴ７Ｔ１７５／ＧＰＲ５４として知られていた）のペプチドリガンドアゴニストである。ＫＩＳＳ１Ｒ遺伝子の変異またはノックアウトにより、思春期が開始されなくなる。キスペプチンは、視床下部において、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の分泌の量と拍動性を調節する際に重要な役割を果たす。ヒトを含む哺乳類動物でキスペプチンを投与すると、ＧｎＲＨとゴナドトロピンの放出が誘導され、この作用は、最も有力には、そのペプチドがＧｎＲＨニューロンに及ぼす直接的作用である。ＧｎＲＨは、視床下部−下垂体−性腺軸の重要な成分であり、生殖機能（精子形成、卵胞の成熟及び排卵、ならびにステロイド産生など）を制御する。したがって、キスペプチンは、ＧｎＲＨニューロンの制御を介する、視床下部−下垂体−性腺軸の重大な調節因子である。ＧｎＲＨの分泌には２つの機序がある。機序の１つは、精子形成、卵胞形成及びステロイド産生を主に調節する拍動性のＧｎＲＨ分泌であり、これは、ステロイドホルモンによって（負に）調節されるフィードバックである。もう一方の機序は、ＧｎＲＨサージであり、これにより、女性のみで観察されるＬＨサージが起こり、卵母細胞の最終成熟が誘導され、最終的に、排卵が起こる。視床下部のキスペプチンニューロンは、ＧｎＲＨ分泌の両方の機序を調節できる。薬理学的には、ヒトを含む複数の種において、キスペプチンへの急性的暴露を行うと、ＧｎＲＨ−ゴナドトロピンの分泌を刺激できる一方で、キスペプチンへの慢性的な（より高用量での）暴露を行うと、潜在的な抑制機構（ＧｎＲＨレセプターの脱感作及び／またはＧｎＲＨ予備能の枯渇など）により、ＧｎＲＨの分泌と視床下部−下垂体−性腺軸を抑制できる。キスペプチンアナログの慢性投与により、固有のＧｎＲＨパルスと下流の下垂体性腺機能が抑制される。これは、内因性キスペプチン刺激に対するＧｎＲＨニューロンの応答性と、ＧｎＲＨニューロンの刺激が減弱して、低レベルのＧｎＲＨが継続的に放出されることによると見られる。
キスペプチン−５４は、半減期が３２分であり、内因性ＧｎＲＨの放出を刺激し、それにより、ゴナドトロピンの放出が刺激され、それに続き、性ホルモンが刺激される。健常なヒト男性及び女性のボランティアにキスペプチンを投与したところ、血漿中のＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンの濃度が有意に上昇したことが示され、ヒト女性ボランティアにキスペプチンを皮下投与したところ、月経周期のすべての段階において、血漿中ＬＨが増大した。トリガー剤を典型的に投与すると、キスペプチンの作用は、排卵前期に最も大きく、月経周期の卵胞期に最も小さかった。キスペプチンは、ＩＶＦ集団の女性と、ＯＨＳＳリスクの高いＩＶＦ集団の両方で、ＧｎＲＨアンタゴニストとＦＳＨを含むＡＲＴプロトコールにおけるトリガーとしても実験で試した。キスペプチンは、ＧｎＲＨアンタゴニストプロトコールを用いるＡＲＴサイクルにおけるトリガーとして用いられているに過ぎない。したがって、キスペプチンＡＲＴプロトコールでは、黄体期不全が増大し得る。典型的には、ＧｎＲＨアンタゴニストプロトコールでは、ｈＣＧがトリガーではないと、黄体期不全が起こるからである。キスペプチンは、ＬＨの内因性レベルを刺激することが分かったが、ＬＨサージの持続期間は、ｈＣＧまたはＧｎＲＨアゴニストトリガーで観察されるサージよりもかなり短く、追加の外因性黄体期補助が必要になる。キスペプチン−５４では、ＬＨサージは、３６時間までに収束する。何人かの女性では、十分なＬＨサージが観察されず、それにより、卵母細胞の収率が低下した。さらに、キスペプチンの用量を増やしたところ、妊娠率が低下し、理想的な用量はまだ分かっていない。実施例１１（図１５Ａ及び１６Ａ）で報告されている追加の調査により、卵胞期（トリガー剤によるＬＨレベルへの影響が最も小さい時期）にキスペプチン−５４を投与された女性対象において、ＬＨが増加し、キスペプチントリガーを投与してから約４〜６時間後にピークに達したとともに、ＬＨサージの持続時間は１４時間未満であったことが示されている。キスペプチン−５４を用いた調査では、そのデメリットにもかかわらず、ＯＨＳＳリスクの高い女性において、新鮮胚移植（同じ月経周期での移植）が可能であることが示された。
化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩は、半減期が最長で４時間である。実施例１１（図１６Ｂ、１７及び１８）に示されているように、女性において、卵胞期（トリガー剤によるＬＨレベルへの影響が最も小さい時期）に、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの用量の化合物１（約０．０００２２ｍｇ）を投与した後、血清中ＬＨレベルは、投与してから１４〜３６時間後にピークになると推定され、ＬＨサージは、少なくとも約４８時間（自然なＬＨサージの持続時間）持続した。したがって、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩の投与により、卵母細胞の最終成熟をトリガーできるのみならず、黄体補充も行うことができる可能性があるので、移植が成功する可能性が高まる。驚くべきことに、化合物１で観察されたＬＨサージの曲線は、自然のＬＨサージの曲線と似ており、ＧｎＲＨアゴニストトリガーによって誘導されるＬＨサージよりも幅広く、潜在的に長く持続するものであった。女性において、卵胞期のＬＨレベルが、化合物１からこのような大きな影響を受けたことも驚きであった。その影響は、キスペプチン−５４からの影響よりも大きかったので、化合物１は、排卵前期にもＬＨレベルを急激に上昇させるはずであり、振幅も持続時間も、排卵前期にキスペプチン−５４で観察された結果を上回る可能性があることが示されている。本明細書で使用する場合、排卵前期とは、女性の次の月経開始予定日の１５〜１６日前の期間を指してよい。
化合物１で観察されるＬＨサージの性質（より綿密に自然なサージを模倣している性質）により、化合物１またはその代謝物は、ＡＲＴプロトコールに含めるのに理想的な薬剤であり得る。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をトリガーとして投与すると、黄体期補助の必要性を限定的にできる。新鮮胚移植の選択肢も可能にして、妊娠までの期間を大きく短縮できるとともに、複数ラウンドのＡＲＴと関連するコストを軽減できる。
化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩が、現在の治療法を上回るさらなる利点は、その作用が、女性のＧｎＲＨプールの内因性放出に依存することになる点である。これにより、より生理学的なゴナドトロピン刺激が行われ、現在の不妊治療を制限する過剰な刺激を防止できる。化合物１またはその代謝物は、女性の循環血液への内因性ＬＨの放出を刺激するので、生命を脅かす可能性のあるＯＨＳＳの確率を大きく低下させる。
本開示の治療方法と化合物の使用法
本開示は、内因性ＬＨレベルを上昇させる必要のある女性の内因性ＬＨレベルを上昇させるための方法と使用法であって、その女性に、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を初回用量投与することを含む方法と使用法を提供する。いくつかの実施形態では、この女性は、ＡＲＴを受けており、ＯＨＳＳのリスクがある。特定のこのような実施形態では、初回用量を投与した後、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。
本開示を通じて、本明細書に開示されている方法または使用法のいずれかで使用する化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の用量または量（例えば、約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、約０．０００３〜約０．００３ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約０．００３ｍｇもしくは約０．００１ｍｇ〜約０．０３ｍｇの化合物１、または対応する量のその製薬学的に許容可能な塩）は、下に開示されている用量または量のいずれかであってよい。加えて、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を含む製剤または医薬組成物であって、本明細書に開示されている方法と使用法のいずれかで用いる製剤または医薬組成物は、下に開示されている製剤または医薬組成物のいずれかであってよい。本明細書に開示されている化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩と、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を含む製剤または医薬組成物の用量と量は、本明細書に開示されている投与方法のいずれかによって投与してよい。
本発明では、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルは、指定のＬＨサージ開始日の直前（すなわち、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する５日前）の５つのＬＨ値の平均として算出してよい。上昇とは、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルを上回る上昇となる。上昇の終了とは、ＬＨレベルが、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルに戻った時となる。本明細書で使用する場合、ＬＨピークは、ＬＨ最高値であり、ＬＨ振幅は、ピークＬＨ値と、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨ値との差であり、ＬＨサージ上昇倍率は、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨ値で、ピークＬＨ値を除した値である。ＣＯＳの設定では、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨ値は、２〜１０ＩＵ／Ｌの範囲であり、ＬＨサージのピーク範囲は、２０〜１２０ＩＵ／Ｌである（振幅＝ピーク−初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベル）。上昇倍率は典型的には、２倍〜６０倍である。大半の女性では、２倍〜１１倍のＬＨ上昇倍率が見込まれる（ＣＯＳの設定または排卵前期に行った場合）。
当業者には明らかなように、ＡＲＴレジメンの成功は、治療レジメン全体、かつ女性の月経周期の各種時期における各種薬剤の投与のタイミングと投与量の両方に左右されることがある。本明細書に記載されているように、各種レジメンは、ＦＳＨまたはＦＳＨ／ｈＭＧを含む薬剤を慎重に投与して、卵母細胞の成熟を誘導することと、さらには、月経周期の所定の時期に、特定の用量で、追加の薬剤（例えば、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニスト）を投与して、同様の期間内に、複数の卵母細胞が成熟しているようにして、トリガー剤を投与した後、早発排卵する前に、例えば、卵母細胞バンキング、卵母細胞の提供、ＩＶＦ、ＩＣＳＩなどで使用するために、最終成熟した卵母細胞を採取できるように、または卵母細胞を排卵させた後、排卵予定日から所定の時期のうちに、ＩＵＩもしくは性交渉によって受精させるようにすることに依存する。ＡＲＴのこれらの局面のすべてにおいて重要なのは、ＬＨレベルの制御である。例えば、卵母細胞の採取を成功させるのに充分な高い卵母細胞収率（例えば、充分な卵母細胞収率）を得るのに、すなわち、ＩＣＳＩまたはＩＶＦに利用できるように充分な量で、所定の期間内に複数の卵母細胞の最終成熟を刺激（「トリガー」）するためには、ＬＨが充分に存在していなければならない。加えて、特に同じ月経周期にＥＴを想定している場合には、黄体からのプロゲステロンの産生を維持させて、子宮内膜が補助されるように助けて（黄体補充ともいう）、それによって、胚移植の成功確率を高めて、妊娠と出生を成功に導くのに充分に、ＬＨのレベルが上昇している必要がある。同様に、排卵の後に、ＩＵＩまたは性交渉を行う場合、同じ理由で、黄体補充と受容性の子宮内膜も重要である。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与のタイミングと投与量の制御に基づき、女性の内因性ＬＨレベルを適切な量で適切な時点に上昇させるために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されている各種ＡＲＴレジメンにおいて、安全に用いることができる。本明細書に記載されているように、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いることによって、血中内因性ＬＨレベルが上昇する。ＬＨの供給源は、女性自身の腺性下垂体であるので、外因性ＬＨまたはＬＨレセプターをアゴナイズする薬剤の代わりに、超生理学的な量のＬＨを刺激する（例えば、過剰刺激する）リスク（ＯＨＳＳまたはその他の合併症を引き起こすことがある）が大きく低減される一方で、卵母細胞の採取時に、高い卵母細胞収率が可能になり、ＥＴの際に、移植の成功を補佐する。
本開示は、生殖補助医療（ＩＶＦ、ＩＣＳＩ、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、性交渉もしくは子宮腔内人工授精（ＩＵＩ）によってヒト女性対象が妊娠できるようにする月経周期調節、排卵誘導及び／またはＥＴプロセスなど）において、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法を含む。
本明細書で使用する場合、「体外受精」（ＩＶＦ）とは、卵子を採取することと、その卵子をインビボにおいて、精子で受精させることと、特定の程度まで卵割が進行したら、卵子を子宮腔に挿入することを含む方法を指してよい。すなわち、排卵誘導、採卵、ＩＶＦ及び培養、ならびに胚移植のプロセスを含んでよい。ＩＶＦでは、最終成熟の誘導により、卵子（卵母細胞）が完全に成熟したときに、卵子（卵母細胞）を採取できるようにしてよい。さらに、ＩＶＦでは、最終成熟の誘導の前に、ＣＯＳを行ってよい。
「胚移植」とは、ＩＶＦプロセスにおいて、胚を子宮腔に移植するプロセスを指してよい。子宮腔に挿入した１〜数個の胚は、子宮に移植されることがあり、それによって、妊娠に至る可能性がある。この用語には、凍結胚移植と、体外受精を伴わない卵管内配偶子移植（ＧＩＦＴ）も含めてよい。「胚移植プロセス」とは、子宮腔への胚または配偶子の挿入、胚または配偶子を子宮に移植する一連のプロセス、妊娠、妊娠を実現するための、胚移植前後の薬物投与などを行う期間全体を指してよい。
「卵細胞質内精子注入」（ＩＣＳＩ）とは、１つの精子を微細なガラス針で吸引し、それぞれの卵子に直接入れる、ラボでの手順を指してよい。従来のＩＶＦでは、卵子と精子をシャーレで混ぜ合わせて、精子を「自然に」受精させる。しかしながら、これを行う機会を得るには、運動性の高い正常な精子が大量に必要となる。多くのカップルでは、利用できる適切な精子の数は、非常に限られていることがあり、あるいは、受精を阻む他の要因がある場合もあるので、従来のＩＶＦは選択肢ではなく、ＩＣＳＩが選択肢となる。ＩＣＳＩとは、１つの精子を微細なガラス針で吸引し、それぞれの卵子に直接入れる、ラボでの手順を指す。これは、ラボで熟練のエンブリオロジストが専用の器具を用いて行う。必要な精子は非常に少なく、精子が卵子に侵入する能力は重要ではない。ＩＣＳＩ法によって補助されているからである。ＩＣＳＩでは、受精が行われると保証されるわけではない。精子が卵子に入っても、受精の正常な細胞イベントが行われる必要があるからである。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、ＡＲＴは、卵母細胞の提供である。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、ＡＲＴは、卵母細胞バンキングである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、ＡＲＴは、ＩＣＳＩである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、ＡＲＴは、ＩＶＦである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、ＡＲＴは、ＥＴプロセスである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、ＡＲＴは、排卵誘導である。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、ＡＲＴは、ＩＵＩである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、ＡＲＴは、ヒト女性対象が性交渉によって妊娠できるようにする月経周期調節である。
本明細書に記載されている方法と使用法のヒト女性対象としては、妊娠を試みている女性を挙げてよい。本明細書に記載されている方法と使用法のヒト女性対象としては、排卵を試みている女性を挙げてよい。本明細書に記載されている方法と使用法のヒト女性対象としては、卵母細胞を提供または保存しようとしている女性（例えば卵子ドナー）を挙げてよい。本明細書に記載されている方法と使用法のヒト女性対象としては、代理母になろうとしている女性を挙げてよい。本明細書に記載されている方法と使用法のヒト女性対象としては、ＣＯＳを受けている女性を挙げてよい。本明細書に記載されている方法と使用法のヒト女性対象としては、ＯＨＳＳリスクのある女性も挙げてよい。本明細書に記載されている方法と使用法のヒト女性対象としては、不妊であるか、無排卵であるか、高齢出産である（すなわち、３５歳超である）か、または二次的な卵巣機能不全、希発月経、無月経、子宮内膜症もしくは多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）であるか、前記のいずれかが合わさっている女性も挙げてよい。本明細書に記載されている方法と使用法のヒト女性対象としては、早発卵巣障害を原因としない無排卵性不妊である女性を挙げてよい。本明細書に記載されている方法と使用法のヒト女性対象としては、早発卵巣障害による無排卵性不妊である女性を挙げてよい（例えば、その女性では、ＣＯＳレジメンでも、卵母細胞の最終成熟または排卵を起こすことができない）。本明細書に記載されている方法と使用法のヒト女性対象としては、二次的な卵巣機能不全による無排卵性不妊である女性を挙げてよい。ヒト女性対象（複数可）と女性（複数可）は、本明細書では同義的に用いられている。
ＯＨＳＳリスクのある女性としては、ＰＣＯＳ、血清中ＡＭＨが１５ピコモル／Ｌ超、超音波による総ＡＦＣが２３個超、血清中エストラジオール（Ｅ２）が３０００ｐｇ／ｍＬ超のうちの１つ以上である女性、または過去にＯＨＳＳエピソードを１回以上発現したことのある女性を挙げてよいが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、ＯＨＳＳリスクのある女性は、ＡＭＨが３０ピコモル／Ｌ超であり、いくつかの実施形態では、４０ピコモル／Ｌ超である。いくつかの実施形態では、ＯＨＳＳリスクのある女性は、血清中エストラジオールＥ２が３５００ｐｇ／ｍＬ超である。別の実施形態では、血清中Ｅ２は、４０００ｐｇ／ｍＬ超または５０００ｐｇ／ｍＬ超である。さらに別の実施形態では、ＯＨＳＳリスクのある女性は、血清中エストラジオールＥ２が６０００ｐｇ／ｍＬ超である。ＯＨＳＳリスクのある女性としては、３０歳未満の女性、低（除脂肪）体重または低ＢＭＩの女性、Ｅ２レベルが急激に上昇している女性、卵胞の多い女性及び前記が合わさっている女性を挙げてよいが、これらに限らない。
調節卵巣刺激（ＣＯＳ）と調節卵巣過排卵刺激（ＣＯＨ）は、本明細書では同義的に用いられており、複数の卵胞の発育を誘導して、卵胞吸引で複数の卵母細胞を得るための医療を指してよい。ＣＯＳは、１．複数の卵胞の発育を刺激する外因性ゴナドトロピンと、２．下垂体の機能を抑制して、早発排卵を防止するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストのいずれかとの併用治療と、３．卵母細胞の採取前における、卵母細胞の最終成熟のトリガーという３つの基本的な要素を含んでよい。
ＡＲＴまたは黄体期補助で化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤として用いると、特にｈＣＧベースのトリガー剤と比べて、妊娠までの期間が短縮し得る。より多くのＩＶＦサイクルが必要となる分割凍結プロトコールの必要性が低減されるはずであるからである。「トリガー」とは、本明細書で使用する場合、ＬＨサージによって、第１減数分裂前期から、第２減数分裂中期での２回目の分裂停止（受精まで維持される）までの進行を誘導することを意味してよい。この最終成熟誘導は、最終的に排卵させる機構を開始させ、それによって、最初に人工的な卵母細胞採取を行わない場合に、卵母細胞が排卵に至るようにする。本明細書で使用する場合、「黄体期」は、排卵から、妊娠が確立されるかまたは２週間後に月経周期が開始されるかのいずれかまでの期間である。黄体期は、黄体の形成によって特徴付けられ、ＬＨまたはｈＣＧのいずれかによってＬＨレセプターを刺激して、ステロイドホルモンのエストロゲンとプロゲステロンを分泌することに依存する。移植後、発育胚盤胞はｈＣＧを分泌して、黄体の機能を維持する。ＡＲＴにおける介入（ＧｎＲＨアゴニストの投与など）によって、ＬＨレベルが低下することがあり、その結果、プロゲステロンの不充分な産生、黄体期不全及び流産の可能性が生じる。「黄体期補助」は、ＬＨレベルの上昇及び／またはＬＨレセプターの刺激によって、黄体期不全の解消を補助するので、黄体機能が維持され、及び／またはプロゲステロンが増加し、胚移植が促される。
本開示は、ＯＨＳＳ率を低下させるために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法も含む。特定のこのような実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与によって、相当な妊娠率または妊娠率の上昇と、妊娠までの期間の短縮と、早発排卵の抑制をもたらす。「早発排卵の抑制」とは、排卵を誘導する自然なＬＨサージにより、卵胞／卵母細胞が、早期に（すなわち、卵母細胞の成熟と、ＩＶＦまたはその他のＡＲＴレジメンにおける採卵のタイミングよりも早く）排出（排卵）することを抑制することを指してよい。自然な排卵が起きたら、卵子の外因的な採取は困難になることがあり、ＩＶＦまたはその他の受精技法を行えなくなるので、これらの状況では、自然な排卵を回避しなければならない。
上記のように、ＯＨＳＳは、卵巣腫大と、血管外への体液の急激な移動によって特徴付けられる症候群である。症状としては、腹部膨満、腹部不快感、水胸症、腎灌流の減少、卵巣局在浮腫、卵巣直径が５ｃｍ超または８ｃｍ超、腹部内の遊離流体、ヘマトクリットが４５％超、白血球数が１５×１０９／Ｌ超、ＡＬＴまたはＡＳＴが２×ＵＬＮ超、総タンパク質が８０ｇ／Ｌ超、クレアチニンが１１０モル／Ｌ超、またはさらに重篤なケースでは、腹水及び／または胸水、ならびに血液透過性の向上に起因するその後遺症を挙げてよいが、これらに限らない。ＯＨＳＳの合併症としては、血液濃縮、循環血液量の減少及び電解質平衡異常を挙げてよいが、これらに限らない。軽度なＯＨＳＳは、グレード１（腹部膨満、腹部不快感、軽度から中度の腹痛、腹部膨満または腹囲増加、卵巣区域の圧痛、６．６ポンド（３キログラム）を超える突然の体重増加）と、グレード２（グレード１の症状に加えて、悪心、嘔吐及び／または下痢、ならびに５〜１２ｃｍの卵巣腫大）に分類してよい。中度のＯＨＳＳは、グレード３（軽度なＯＨＳＳの特徴に加えて、腹水の超音波検査によるエビデンス、腎灌流の減少及び腎機能低下）に分類してよい。重度のＯＨＳＳは、グレード４（中度のＯＨＳＳの特徴に加えて、腹水及び／または水胸症の臨床エビデンス、呼吸困難または息切れ、重度の腹痛、重度の悪心及び嘔吐、脚の血栓、尿量の減少、ならびに腹部の締め付けまたは腹部の肥大）と、グレード５（上記のすべてに加えて、血液量の変化、血液濃縮による血液粘性の向上、凝固異常及び急激な体重増加（５〜１０日で３３〜４４ポンド（１５〜２０キログラム）など））に分類してよい。重篤なケースでは、ＯＨＳＳにより、死に至ることがある。ＯＨＳＳは、外因性ｈＣＧの作用を通常原因とする、血液透過性の向上に起因し得る。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法を用いて、ＯＨＳＳを治療もしくは予防したり、またはＯＨＳＳの１つ以上の症状を治療もしくは予防したりしてよい。本明細書で使用する場合、状態（所定の疾患もしくは障害など）を「治療すること」または状態の「治療」には、その状態の１つ以上の症状を治療すること及び／またはその状態の発症を予防することを含めてよい。治療には、１つ以上の症状（例えば、痛み）を改善することまたは１つ以上の症状を予防すること（ＯＨＳＳと関連する腹部の膨満と不快感を軽減または予防することなど）を含めてよい。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性は、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、ＯＨＳＳの１つ以上の症状を示さないことができる。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、ＯＨＳＳの１つ以上の症状を治療できる。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、女性は、ＯＨＳＳの１つ以上の症状が悪化しないことができる。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、ＯＨＳＳの１つ以上の症状が改善できる。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、女性は、腹水、胸水及び腎灌流の減少からなる群から選択した１つ以上の症状を示さないことができる。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、腹水、胸水及び腎灌流の減少からなる群から選択した１つ以上の症状を治療できる。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、卵巣の大きさが、直径５ｃｍ超まで増大しないことができる。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、卵巣の大きさが、直径８ｃｍ超まで増大しないことができる。
ｈＣＧを用いると、卵巣で黄体化過剰が起こり、大量のエストロゲン、プロゲステロン及び局所サイトカインが放出される。ｈＣＧの作用の下、卵胞からＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）が産生されることにより、ＯＨＳＳを引き起こす血管透過性亢進が進行することがある。本明細書に記載されている方法と使用法では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いることで、ＶＥＧＦを阻害または低減できるので、ＯＨＳＳと関連する血液透過性を低下させることができる。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、ＣＯＳにおいて、ｈＣＧまたはＶＥＧＦのレベルを上昇させずに、排卵を誘導する能力を有することができる。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、ＶＥＧＦレベルを上昇させずに、黄体期補助を行う能力も有することができる。
ＧｎＲＨアゴニストは、トリガー剤として用いると、ＯＨＳＳリスクの低下に関与するが、ＧｎＲＨアゴニストにより、妊娠率も大きく低下する。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤として用いると、ＧｎＲＨアゴニストトリガーの場合よりも妊娠率が向上し得る。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤として用いると、ｈＣＧトリガーの場合よりも妊娠率が向上し得る。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤として用いると、生化学的妊娠率が４０％超になることができる。生化学的妊娠とは、胚移植の１１日後の血清中ｈＣＧが１０ｍＩＵ／ｍＬ超であることを指してよい。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤として用いると、臨床妊娠率が４０％超になることができる。臨床妊娠とは、妊娠６週目に、超音波で、心拍を伴う子宮内胎嚢が見られることを指してよい。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤として用いると、出生率が４０％超になることができる。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、卵胞でＶＥＧＦを過剰に産生させずに、ｈＣＧを持続的に増加させることと、ＬＨレセプターを過剰に刺激させることをせずに、かつエストロゲン、プロゲステロンまたは局所サイトカインの量を過剰にせずに、排卵を誘導できるので、ＯＨＳＳのリスクが緩和される可能性がある。トリガー剤としての化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩による卵母細胞の成熟と排卵誘導によって、最終的に、妊娠率は、現在利用可能なトリガー剤で見られる妊娠率と同程度か、これを上回ることができる。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の症状を緩和することもできる。卵巣機能不全の患者の排卵の正常化を刺激できるからである。
いくつかの実施形態では、ＡＲＴの際に、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いると、ＯＨＳＳのリスクが、従来の療法（すなわち、ｈＣＧ黄体期補助）よりも有意に低下し得る。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、卵胞でＶＥＧＦを過剰に産生させずに、かつエストロゲン、プロゲステロンまたは局所サイトカインの量を過剰にせずに、黄体期補助を行うことができるので、ＯＨＳＳのリスクが緩和される可能性がある。黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いると、最終的に、妊娠率は、現在利用可能な黄体期補助剤で見られる妊娠率と同程度になるか、またはこれを上回ることもできる。いくつかの実施形態では、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いると、生化学的妊娠率が４０％超になることができる。いくつかの実施形態では、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いると、臨床妊娠率が４０％超になることができる。いくつかの実施形態では、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いると、出生率が４０％超になることができる。
本開示は、ｈＣＧまたはＧｎＲＨアゴニストトリガー剤の代わりに、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩によって、排卵を誘導した後に、妊娠率を上昇させるための方法と使用法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をヒト女性対象にトリガー剤として投与し、投与後に、ＣＯＳフェーズを行う。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、（ｉ）ＶＥＧＦの総血中濃度レベルを上昇させずに、または（ｉｉ）ＶＥＧＦの総レベルの上昇を、投与後、２４時間未満にすることによって、効果的に卵胞の成熟を促して、排卵を誘導することができる。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を黄体期補助のために用いて、妊娠率を上昇させる。
本開示は、トリガー剤によって排卵を誘導した後に、妊娠率を上昇させるための方法と使用法であって、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法も提供する。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与は、トリガーの後、またはトリガーと実質的に同時に行う。特定のこのような実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩によって、（ｉ）ＶＥＧＦの総血中濃度レベルを上昇させずに、または（ｉｉ）ＶＥＧＦの総レベルの上昇を、投与後、２４時間未満にすることによって、黄体期補助を行うことができる。
プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、本明細書に記載されている方法と使用法の一環として投与してもしなくてもよい。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、本明細書に記載されている方法と使用法とともに投与しない。実際、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を複数回用量投与することの考えられる利点の１つは、黄体期補助に、プロゲストゲンが不要になり得る点である。これにより、ＡＲＴプロトコールが大幅に簡素化されることになる。多くの人々は、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）を毎日、多くの場合、注射によって投与する必要があるからである。採卵後、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）の投与が３カ月以上必要になる場合もある。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与を通じて、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）の必要性を排除または軽減すると、ＡＲＴによって課される負担が軽減され、プロトコールが簡素化することになる。
本開示はさらに、ｈＣＧを含むトリガーレジメンの代わりに、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩によって、排卵を誘導した後、ＯＨＳＳを発現する可能性を低下させるための方法と使用法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法または使用法の後に、ＣＯＳのフェーズを行い、本開示の方法または使用法には、効果的に卵胞の成熟を促し、排卵を誘導できる化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤としてヒト女性対象に投与することを伴う。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤として用いると、（ｉ）ＶＥＧＦの総血中濃度レベルが上昇しないか、または（ｉｉ）ＶＥＧＦの総レベルの上昇が、投与後、２４時間未満となる。
本開示はさらに、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いることによって、排卵を誘導した後に、ＯＨＳＳが発現する可能性を低下させることを提供する。特定のこのような実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与は、トリガーの後、またはトリガーと実質的に同時に行う。いくつかの実施形態では、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いると、（ｉ）ＶＥＧＦの総血中濃度レベルが上昇しないか、または（ｉｉ）ＶＥＧＦの総レベルの上昇が、投与後、２４時間未満となる。
本開示は、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いて、ＡＲＴを受けており、内因性ＬＨレベルを上昇させる必要がある女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法であって、初回用量を投与してから少なくとも約３６時間後、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する方法を提供する。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから少なくとも約２４時間後に、女性の血中内因性ＬＨレベルが、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから少なくとも約４０時間後に、女性の血中内因性ＬＨレベルが、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから少なくとも約４４時間後に、女性の血中内因性ＬＨレベルが、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから少なくとも約４８時間後に、女性の血中内因性ＬＨレベルが、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから少なくとも約５２時間後に、女性の血中内因性ＬＨレベルが、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。
本開示は、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いて、内因性ＬＨレベルを上昇させる必要があり、ＡＲＴを受けている女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法であって、初回用量の投与から少なくとも約１２時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる方法も提供する。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与から約１２時間〜約４８時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約１２時間〜約３６時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約１２時間〜約２４時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約１２時間〜約１８時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約１４時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約１６時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約１８時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約２０時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約２２時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約２４時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約２８時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約３２時間後になる。いくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、最高血中内因性ＬＨレベルには、初回用量の投与の約３６時間後になる。
本開示は、ＡＲＴを受けており、黄体期補助が必要な女性の内因性ＬＨレベルを上昇させるための方法と使用法であって、前記女性が、ＡＲＴレジメンの一部として、卵母細胞成熟剤をトリガー用量投与された後に、その女性に、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法を提供する。ＡＲＴレジメンにおいて、卵母細胞の採取の前に（例えば、ＩＶＦ、ＩＣＳＩ）、または例えば、ＰＣＯＳの治療の一部として、排卵前に、卵母細胞成熟剤またはトリガー剤を用いて、卵母細胞の最終成熟を促してよく、排卵前の場合には、排卵後に、ＩＵＩまたは性交渉のタイミングを合わせて、受精の機会を最大にする。卵母細胞成熟剤としては、例えば、化合物１、その代謝物もしくは前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩、ｈＣＧ、組み換え黄体化ホルモン（ｒＬＨ）またはＧｎＲＨアゴニストを挙げてよい。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアゴニストは、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン、レシレリンまたは前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されている。いくつかの実施形態では、黄体期補助が必要な女性に、卵母細胞の採取前、卵母細胞の採取後、または卵母細胞の採取の前と後の両方のいずれかに、１回用量以上の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してよい。同様に、卵母細胞の採取が組み込まれていないＡＲＴレジメンにおいて、黄体期補助が必要な女性に、排卵前、排卵後、排卵の前と後の両方のいずれかに、１回用量以上の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してよい。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約１２時間〜約９６時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約１２時間〜約８４時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約１２時間〜約７２時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約１２時間〜約６０時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約１２時間〜約４８時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約１４時間〜約８４時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約１４時間〜約７２時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約１４時間〜約６０時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約１４時間〜約４８時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約２４時間〜約８４時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約２４時間〜約７２時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約２４時間〜約６０時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約２４時間〜約４８時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、少なくとも約３６時間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、少なくとも約４８時間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法の考えられる利点の１つは、現在のトリガーと比べて、ＬＨレベルを３６時間超、上昇させる利便性である。排卵が、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩から約４８時間後に確実に行われる場合、本明細書に記載されている方法と使用法は、現在の標準ケアと比べて、ＡＲＴの予約スケジュールの調整に有益となる。現在は、トリガーを午後８時前後に投与したら、３６時間後（午前８時）に採卵を行う。本開示に示されているように、採卵を約４８時間の時点に確実に行うことができると、通常の診療時間中に、患者にトリガーを投与することと、採卵を行うことができる。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、少なくとも約４８時間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約１６日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約１２日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約１１日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約１０日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約９日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約８日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約７日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約６日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約５日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約４日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約３日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約２日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約４８時間〜約１６日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約４８時間〜約１２日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約４８時間〜約１１日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約４８時間〜約１０日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約４８時間〜約９日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約４８時間〜約８日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約４８時間〜約７日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約４８時間〜約６日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約４８時間〜約５日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約４８時間〜約４日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約４８時間〜約３日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約１６日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約１２日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約１１日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約１０日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約９日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約８日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約７日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約６日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約５日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約４日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約３日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約２日間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。
化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いて、卵細胞または卵子の成熟を促してよく、成熟後、取り出して、ＩＶＦまたはＩＣＳＩによって受精させてから、子宮に移植してよい（ＥＴ）。あるいは、卵細胞または卵子を卵巣から排出させ（排卵の誘導）、その後、性交渉またはＩＵＩによって受精させてよい。卵母細胞の適切な採取の成功のためには、まず、卵母細胞の成熟と、適切な時期における、それらの卵母細胞の誘導が行われなければならない。ＣＯＳフェーズは、早発排卵を防止することを助けることができ、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤として用いると、卵母細胞の成熟が助長されて、採卵、体外受精及び胚移植が可能になったり、あるいは、卵母細胞の排出（排卵）が誘導されて、性交渉またはＩＵＩによる受精が可能になったりし得る。したがって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与により、現在の妊娠率と同程度であるか、または現在の妊娠率よりも高い妊娠率をもたらし、妊娠までの期間を短縮し、ＯＨＳＳの発現リスクを低減できる。
本開示は、生殖補助医療（ＡＲＴ）において、卵母細胞の成熟を促したり、排卵をトリガーしたりするために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法を提供する。本明細書に記載されている方法と使用法により、ＡＲＴにおいて、卵母細胞の成熟を促したり、排卵をトリガーしたりするのに、別のトリガー剤（ｈＣＧ、外因性ＬＨ及び／またはＧｎＲＨアゴニストなど）を投与せずに、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を使用可能にできる。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩によって、卵母細胞の成熟を促す。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、外因性ｈＣＧまたは外因性ＬＨを投与しなくても、卵母細胞の成熟が起こる。特定のこのような実施形態では、成熟卵母細胞の収率は、少なくとも５０％である。特定のこのような実施形態では、成熟卵母細胞の収率は、少なくとも７５％である。卵母細胞収率とは、トリガー投与前の最後の超音波スキャン時に１４ｍｍの卵胞の数から採取した成熟（第２減数分裂中期、Ｍ２）卵母細胞の割合を指してよい。卵母細胞は独立して、第１極体と丸い卵質の存在によって、Ｍ２と分類してよい。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を含むトリガーを投与すると、ｈＣＧトリガーよりも、成熟卵母細胞の量が増加する。
本明細書で使用する場合、「成熟」卵母細胞とは、第２減数分裂中期（Ｍ２）に達した卵母細胞である。卵母細胞は、第１極体と丸い卵質の存在によって、Ｍ２と分類する。卵母細胞は、中期サイクルのＬＨサージに応答して、減数分裂成熟を再開する。この卵母細胞の最終成熟は医学的には、ｈＣＧまたはＧｎＲＨアゴニストのいずれかによって誘導できる。ｈＣＧは、ＬＨレセプターと結合し、ＧｎＲＨアゴニストは、下垂体からの内因性ゴナドトロピンの貯蓄の放出を促す。減数分裂の再開（いわゆる核成熟）は、ＬＨサージの開始から１４〜１８時間後に行われ、第１減数分裂は、３５時間以内に完了し、卵母細胞は、第２減数分裂中期（Ｍ２）に達する。一方、ＬＨサージに応答して、卵丘細胞は、２０時間までにほぼ完全に膨化し、続いて、排卵前に、成熟した卵丘細−卵母細胞複合体が、卵胞壁から剥離する。核の成熟と卵丘細胞の膨化には密接な関係があるが、これらの２つのプロセスを調節するのに、異なるＬＨレベルが必要であるかは不明である。
本開示によれば、いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与によって、ヒト女性対象において、（ｉ）ＶＥＧＦのレベルを上昇させずに、または（ｉｉ）ＶＥＧＦのレベルの上昇が２４時間未満となる状態で、卵母細胞の成熟を促し、排卵を誘導（トリガー）する。
本開示は、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いて、排卵を誘導するための方法と使用法を提供する。特定のこのような実施形態では、本開示の方法または使用法は、ヒト女性対象に、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストと併せて、ＦＳＨなどをある量で投与して、ＡＲＴの初期のＣＯＳフェーズを助長する工程を有してよい。いくつかの実施形態では、初期のＣＯＳフェーズの後に、効果的に卵母細胞の成熟を促して、排卵を誘導するトリガー剤として、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してよい。いくつかの実施形態では、トリガー剤として、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することにより、（ｉ）ＶＥＧＦの総血中濃度レベルを上昇させずに、または（ｉｉ）ＶＥＧＦの総レベルの上昇を２４時間未満とすることによって、効果的に卵母細胞の成熟を促し、排卵を誘導する。いくつかの実施形態では、ＣＯＳフェーズに、制御した形で排卵を抑制するように作用するのに充分な量と期間で、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストを投与してよく、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストは、ＦＳＨまたはＦＳＨアナログと併せて投与する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、レルゴリクスである。
本開示は、二次的な卵巣機能不全を罹患している無排卵のヒト女性対象において、排卵を誘導するために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法も提供する。二次的な卵巣機能不全は、視床下部と腺性下垂体に由来し、この際、視床下部と腺性下垂体は、卵巣をホルモンで刺激できず、それにより、卵巣機能を刺激できない。いくつかの実施形態では、本開示の方法または使用法は、（１）対象をヒトゴナドトロピンで前治療する工程と、（２）対象に、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
本開示は、早発卵巣障害を罹患している無排卵のヒト女性対象において、黄体期補助を行うために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法も提供する。早発卵巣障害は、４０歳以前の月経停止を伴う卵胞枯渇または機能不全である。「早発卵巣不全」は、米国国立衛生研究所が推奨する、早発卵巣障害よりも好ましい用語である。多くのケースでは、卵巣機能は、間欠的または予測不能であるからである。自然妊娠と出産を経験している早発卵巣不全の女性は５〜１０％であるので、早発卵巣不全は、自然閉経と区別でき、卵巣予備能力の低下としても説明できる。いくつかの実施形態では、本開示の方法と使用法はさらに、ＥＴプロセスを含んでよい。
本開示は、ＡＲＴを受けている女性において、卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法であって、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法を提供する。特定のこのような実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、ＡＲＴを受けている女性において卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するためであり、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法のいくつかの実施形態では、その女性には、ＯＨＳＳリスクがある。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、ＡＲＴを受けている女性において卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するためであり、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法のいくつかの実施形態では、投与の少なくとも約３６時間後に、女性の血中内因性ＬＨレベルが、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、ＡＲＴを受けている女性において卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するためであり、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから少なくとも約１２時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、ＡＲＴを受けている女性において卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するためであり、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約１２時間〜約４８時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、ＡＲＴを受けている女性において卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するためであり、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから約１２時間〜約９６時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、ＡＲＴを受けている女性において卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するためであり、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、投与後、少なくとも約３６時間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、ＡＲＴを受けている女性において卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するためであり、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法のいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、少なくとも約２４時間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、ＡＲＴを受けている女性において卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するためであり、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法のいくつかの実施形態では、血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約１６日間上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、ＡＲＴを受けている女性において卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するためであり、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法のいくつかの実施形態では、血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約３６時間〜約１２日間上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、ＡＲＴを受けている女性において卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するためであり、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法のいくつかの実施形態では、血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約１６日間上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、ＡＲＴを受けている女性において卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するためであり、前記女性が、下垂体脱感作を受けたことがあるとともに、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある方法と使用法のいくつかの実施形態では、血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、約２４時間〜約１２日間上昇する。
本開示は、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用であって、その不妊が、早発卵巣障害によるものではない方法と使用法を提供する。特定のこのような実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。
本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、その女性には、ＯＨＳＳのリスクがある。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから少なくとも約３６時間後に、女性の血中内因性ＬＨレベルが、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから少なくとも約２４時間後に、女性の血中内因性ＬＨレベルが、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してから少なくとも約１２時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した約１２時間〜約４８時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した約１２時間〜約９６時間後に、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、少なくとも約３６時間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の後、少なくとも約３６時間〜約１６日間上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の後、少なくとも約３６時間〜約１２日間上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、女性の血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、少なくとも約２４時間、初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の後、少なくとも約２４時間〜約１６日間上昇する。本明細書に記載されている方法と使用法であって、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与が、無排卵性不妊である女性において排卵を誘導するためであり、その不妊が、早発卵巣障害によるものではないいくつかの実施形態では、血中内因性ＬＨレベルは、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の後、少なくとも約２４時間〜約１２日間上昇する。
トリガー時の卵胞のサイズが大きいほど、成熟卵母細胞の収率が向上し得る。本開示は、ある用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することであって、超音波によって、少なくとも約１４ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、その初回用量を投与することを提供する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、超音波によって、少なくとも約１８ｍｍの卵胞が少なくとも３個が見えたら、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。
本開示は、ある用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することであって、排卵後に初回用量を投与することも提供する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、排卵前に、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法と使用法は、卵母細胞の採取を含む。本開示は、ある用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することであって、卵母細胞の採取後に、その初回用量を投与することを提供する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、卵母細胞の採取前に、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する前に、初回用量の投与前に、女性の下垂体をＧｎＲＨに対して脱感作する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、血清中エストラジオール濃度が、少なくとも約０．４９ｎｍｏｌ／Ｌであるときに、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、血清中エストラジオール濃度が、少なくとも約０．９１ｎｍｏｌ／Ｌであるときに、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後に、胚を移植する。特定のこのような実施形態では、初回用量の投与から約２〜約１０日（約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日または約１０日など）以内に、移植を行う。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、卵母細胞の採取から約１〜約７日（約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日または約７日など）以内に、胚移植を行う。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、胚は、新鮮である（すなわち、胚は、凍結されていない）。特定のこのような実施形態では、卵母細胞の採取と同じ月経周期で、胚を移植する。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の作用機序のおかげで、現在の治療法と比べて、子宮内膜への悪影響が少ないことができる。したがって、子宮内膜は、採卵直後に、移植可能な状態（子宮内膜受容度が高い状態）になることができる。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩では、ｈＣＧベースのトリガー剤またはＧｎＲＨアゴニストトリガー剤（ＧｎＲＨアゴニストとのデュアルトリガーを含む）を用いないことによって、分割凍結プロトコールの必要性が低減し、それにより、ＩＶＦサイクルの数を減少させ、許容可能な妊娠率を維持したままで、妊娠までの期間を短縮し、コストを低減し、ＯＨＳＳ率の有意な低下を伴う形で、副作用（巨大児（在胎齢のわりに巨大であること）など）、癒着胎盤のリスク、及び子癇前症のリスクを軽減できる。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、分割を必要とする現在の治療法と比べて有意な点となる安全性属性及び有効性属性をもたらすことができる。
本開示の使用法と方法では、新鮮胚を用いることができるので、本開示は、ｈＣＧまたはＧｎＲＨアゴニストトリガー剤の代わりに、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩によって、排卵を誘導した後に、妊娠までの期間を短縮することも提供する。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をヒト女性対象にトリガー剤として投与し、投与の後に、ＣＯＳのフェーズを行う。特定のこのような実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、（ｉ）ＶＥＧＦの総血中濃度レベルを上昇させずに、または（ｉｉ）ＶＥＧＦの総レベルの上昇を投与から２４時間未満にすることによって、効果的に卵胞の成熟を促し、排卵を誘導できる。
本開示は、トリガー剤によって排卵を誘導した後に、妊娠までの期間を短縮するための方法と使用法であって、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法も提供する。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与は、トリガーの後、またはトリガーと実質的に同時に行う。特定のこのような実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、（ｉ）ＶＥＧＦの総血中濃度レベルを上昇させずに、または（ｉｉ）ＶＥＧＦの総レベルの上昇を投与から２４時間未満にすることによって、黄体期補助を行うことができる。
本開示は、ある用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法と使用法であって、排卵を誘導する方法または使用法を提供する。特定のこのような実施形態では、少なくとも初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、ヒト女性対象は、性交渉またはＩＵＩによって妊娠する。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与して、卵母細胞を採取せずに、卵母細胞の排出をトリガーすることにより、排卵時期が予測可能になり、投与から排卵までの時間は、投与から３０〜６２時間後、または投与から３６〜４８時間後の範囲である。これにより、性交渉またはＩＵＩを都合よく排卵時にスケジュール可能になり、受精の機会を最大化できる。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与により、排卵を起こしにくい女性が、排卵して、性交渉またはＩＵＩによって妊娠するのを助けることもできる。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いて、卵母細胞の排出をトリガーすることは、ＩＵＩを必要とするとともに、ＬＨモニタリングが困難であるかまたは信頼できないことが分かっている女性に取っておくことができる。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を用いて、卵母細胞の排出をトリガーすることは、ＬＨモニタリングによって、周期の１８日目（周期の１日目は、前回の月経の初日である）までにＬＨサージが示されなかったとともに、サイズが２０ｍｍ超の卵胞があるときに利用できる。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、少なくとも初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与した後、ヒト女性対象は、妊娠または出産する。いくつかの実施形態では、ヒト女性対象は、帝王切開によって出産する。いくつかの実施形態では、ヒト女性対象は、経膣出産する。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００１ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００１ｍｇ〜約０．００３ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．０００３ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．００３ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．００００６ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．００００９ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．０００１５ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．０００６ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．０００９ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．００１５ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．００６ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．００９ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇ〜約０．０１５ｍｇである。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００３ｍｇ〜約０．０００６ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００３ｍｇ〜約０．０００９ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００３ｍｇ〜約０．００１５ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００３ｍｇ〜約０．００６ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００３ｍｇ〜約０．００９ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００３ｍｇ〜約０．０１５ｍｇである。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００３ｍｇ〜約０．００６ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００３ｍｇ〜約０．００９ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００３ｍｇ〜約０．０１５ｍｇである。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００３ｍｇ〜約０．００３ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００６ｍｇ〜約０．００３ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００９ｍｇ〜約０．００３ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００１５ｍｇ〜約０．００３ｍｇである。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００６ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００９ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００１５ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００６ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００９ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００１５ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００６ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００９ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０１５ｍｇ〜約０．０３０ｍｇである。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００３ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００３ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００３ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００５ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００５ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００５ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０１０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量（初回用量など）、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００１ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００１ｍｇである。
したがって、化合物１の用量、または製薬学的に許容可能な塩の対応する量は例えば、（例えば実施例１１に示されているように）ｎｍｏｌ／ｋｇまたはμｇ／ｋｇで表されていることもある。例えば、概ね、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇは、０．００３７μｇ／ｋｇの遊離形態の化合物１に、０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇは、０．０３７μｇ／ｋｇの遊離形態の化合物１に換算される。６０ｋｇの女性では、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの用量は、約０．２２μｇまたは０．０００２２ｍｇとなり、０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇの用量は、２．２μｇまたは０．００２２ｍｇとなる。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の代謝物（化合物２など）の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００２ｍｇ〜約０．０２０ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の代謝物（化合物２など）の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の代謝物（化合物２など）の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００２ｍｇ〜約０．００２ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の代謝物（化合物２など）の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００２ｍｇ〜約０．００２ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の代謝物（化合物２など）の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．００００２ｍｇ〜約５ｍｇである。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１の代謝物（化合物２など）の投与量、使用量、投与用量もしくは使用用量、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する投与量もしくは使用量は、約０．０００２ｍｇ〜約０．０２０ｍｇである。
併用療法
上で簡潔に説明したように、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、ＡＲＴで用いられる他の薬剤と組み合わせて投与してよい。このような薬剤としては、ＣＯＳフェーズで用いる薬剤（例えば、ＦＳＨ、ｈＭＧ、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニスト及びこれらを組み合わせたもの）、トリガー剤（ＧｎＲＨアゴニスト、ｈＣＧ及びこれらを組み合わせたもの）、ならびに胚移植、ＩＵＩまたは性交渉前の黄体期補助のためのｈＣＧ、エストラジオール、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）及びこれらを組み合わせたものを挙げてよい。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、互いに組み合わせて投与してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法と使用法において、複数回の順次用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与してよい。併用する薬剤の治療上有効な量は、投与方法、選択した薬剤及び女性ヒト対象の状態に応じて変動し得る。本明細書で使用する場合、「治療上有効な量」とは、特定の作用（例えば、卵母細胞の最終成熟のトリガー、子宮内膜の補助など）をもたらすのに充分な化合物量を指してよい。
これらの薬剤の併用投与は典型的には、所定の期間にわたって（通常、選択した組み合わせに応じて、数分、数時間、数日または数週間）行う。特定の実施形態では、それらの薬剤は、順次投与し、すなわち、各薬剤を異なる時点に投与し、これらの薬剤またはこれらの薬剤の少なくとも２つの投与は、実質的に同時に行う。実質的な同時投与は、例えば、ヒト女性対象に、各薬剤を一定の比率で有する単回注射剤を投与するか、または薬剤ごとに単回注射剤を複数回投与することによって行ってよい。各薬剤の順次投与または実質的な同時投与は、いずれかの適切な経路によって行ってよく、その経路としては、経口経路、静脈内経路、皮下、筋肉内経路及び粘膜組織を介した直接的吸収が挙げられるが、これらに限らない。薬剤は、同じ経路または異なる経路によって投与してよい。あるいは、例えば、すべての治療剤を静脈内注射によって投与してよい。注射するときには、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、患者に投与する注射の回数を減らすために、ＡＲＴで用いる他の薬剤と組み合わせてよい。
化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、ＡＲＴに含まれる多くの療法剤と組み合わせて用いてよい。これらの療法剤としては、ＡＲＴプロセスのＣＯＳフェーズで用いる療法剤（例えば、卵母細胞の発育と成長を刺激するために用いる卵胞成長剤（ＦＳＨ、ｈＭＧなど）と、卵巣刺激を制御して、早発排卵を防止するために用いるＧｎＲＨアゴニストもしくはＧｎＲＨアンタゴニスト、または前記のいずれかを組み合わせたもの）が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与前に、ＦＳＨを投与する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する約５日〜約１２日前に、ＦＳＨを投与する。特定のこのような実施形態では、ＦＳＨの投与は、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する約５日前、約６日前、約７日前、約８日前、約９日前、約１０日前、約１１日前または約１２日前である。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与前に、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する約２日〜約１０日前（初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する約３日〜約５日前など）に、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与する。特定のこのような実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する約２日前、約３日前、約４日前、約５日前、約６日前、約７日前、約８日前、約９日前または約１０日前である。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与前にＧｎＲＨアゴニストを投与する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する約１４日〜約２８日前（初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する約１４日〜約１７日前など）に、ＧｎＲＨアゴニストを投与する。特定のこのような実施形態では、ＧｎＲＨアゴニストの投与は、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する約１４日前、約１５日前、約１６日前、約１７日前、約１８日前、約１９日前、約２０日前、約２１日前、約２２日前、約２３日前、約２４日前、約２５日前、約２６日前、約２７日前または約２８日前である。
ＡＲＴにおいて、早発排卵を防止するためのＣＯＳフェーズの際に、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩と併用してよい上述のＧｎＲＨアゴニストに関しては、それらの薬剤には、ＧｎＲＨ（ゴナドトロピン放出ホルモン）超活性アゴニスト（リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン、レシレリンもしくは前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩など）、またはＧｎＲＨアンタゴニスト（セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、Ｎａｌ−Ｂｌｕ、アンタイド、アザリンＢ、デガレリクス、Ｄ６３１５３（オザレリクス）、ＯＢＥ２１０９、テベレリクス、エラゴリクス、レルゴリクスもしくは前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩など）が含まれる。早発排卵を防止するためのＣＯＳフェーズにおけるいくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアゴニストは、リュープロレリンアセテートである。
早発排卵を防止するためのＣＯＳフェーズにおけるいくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、レルゴリクスまたはその製薬学的に許容可能な塩であってよい。レルゴリクスは、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素であり、下記の式によって表される。
Figure 0006982621
レルゴリクスは、経口活性を有し、下垂体前葉塩基好性細胞（分泌細胞）に存在するＧｎＲＨレセプターを介して、ＧｎＲＨをアンタゴナイズし、それらの細胞から、ＧｎＲＨの刺激によってＬＨとＦＳＨが分泌されるのを阻害する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、レルゴリクスの用量またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する量は、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ（８０ｍｇなど）である。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、レルゴリクスの用量、またはその製薬学的に許容可能な塩の対応する量は、約２０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満または約１２０ｍｇ未満である。
レルゴリクスまたはその製薬学的に許容可能な塩は、自然なＬＨサージを抑制することによって、早発排卵を防止するために、ＦＳＨまたはＦＳＨ／ｈＭＧとともに用いると、ＡＲＴのＣＯＳフェーズにおいて有用であり得る経口投与可能なＧｎＲＨアンタゴニストである。そして、これにより、後の採卵、受精（体外受精）、ＥＴ、ＩＣＳＩ、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、性交渉もしくはＩＵＩ、または排卵誘導に備えて、卵母細胞の成熟を促すために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をトリガーとして利用可能にできる。
レルゴリクスは、（トリガー剤としての）化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩と併用すると、レルゴリクスの代わりにＧｎＲＨアゴニストを投与する場合よりも、ＯＨＳＳ率が低下し、妊娠率が向上し、妊娠までの期間が短縮し得る。加えて、いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を含む注射用製剤は、経口用ＦＳＨと経口用ＧｎＲＨアンタゴニスト（レルゴリクスなど）とともに使用してよく、これにより、ＡＲＴサイクルが、多数回の注射を含む現在のプロトコールとは対照的に、主に経口によるものになる可能性がある。
化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、卵母細胞の成熟のための他のトリガー剤（すなわち、卵母細胞成熟剤）とともに用いてもよい。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、卵母細胞成熟剤としてのＧｎＲＨアゴニストの投与後に投与してよい。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、卵母細胞成熟剤としてのＧｎＲＨアゴニストの投与と同時に投与してよい。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、初回用量の化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、卵母細胞成熟剤としてのＧｎＲＨアゴニストの投与前に投与してよい。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアゴニストは、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン、レシレリンまたは前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されている。いくつかの実施形態では、卵母細胞の成熟は、ＧｎＲＨアゴニストの投与後に起こる。特定のこのような実施形態では、成熟卵母細胞の収率は、少なくとも５０％である。特定のこのような実施形態では、成熟卵母細胞の収率は、少なくとも７５％である。上述のように、卵母細胞の収率とは、トリガー投与前の最後の超音波スキャン時に１４ｍｍの卵胞の数から採取した成熟卵母細胞の割合を指してよい。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を卵母細胞成熟剤としてのＧｎＲＨアゴニストと組み合わせて投与すると、ヒト女性対象において、ＯＨＳＳの１つ以上の症状が悪化しないようにできることを本開示は提供する。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を卵母細胞成熟剤としてのＧｎＲＨアゴニストと組み合わせて投与すると、ＯＨＳＳの１つ以上の症状を治療できることも本開示は提供する。
化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、卵母細胞成熟剤としてｈＣＧとともに用いてよい。いくつかの実施形態では、ｈＣＧは、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与と同時に投与する。いくつかの実施形態では、ｈＣＧは、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与前に投与する。いくつかの実施形態では、ｈＣＧは、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与後に投与する。いくつかの実施形態では、ｈＣＧは、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与の２４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、ｈＣＧは、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与の４８時間以内に投与する。排卵は、単回ｈＣＧ注射の３８〜４０時間後に起こることになり、卵母細胞の経腟採取は典型的には、ｈＣＧ注射の３４〜３６時間後、卵胞が破裂するとみられる時点の直前に行う。特定の実施形態では、卵母細胞の成熟は、外因性ｈＣＧの投与後に起こる。特定のこのような実施形態では、成熟卵母細胞の収率は、少なくとも５０％である。特定のこのような実施形態では、成熟卵母細胞の収率は、少なくとも７５％である。上述のように、卵母細胞の収率とは、トリガー投与前の最後の超音波スキャン時に１４ｍｍの卵胞の数から採取した成熟卵母細胞の割合を指してよい。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を卵母細胞成熟剤としてのｈＣＧと組み合わせて投与すると、ヒト女性対象において、ＯＨＳＳの１つ以上の症状が悪化しないようにできることを本開示は提供する。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を卵母細胞成熟剤としてのｈＣＧと組み合わせて投与すると、ＯＨＳＳの１つ以上の症状を治療できることも本開示は提供する。いくつかの実施形態では、ＡＲＴで用いるｈＣＧは、組み換え体または尿由来のものであってよい。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、卵母細胞を成熟させるために、組み換え黄体化ホルモン（ｒＬＨ）を用いてよい。特定のこのような実施形態では、ｒＬＨは、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩と同時に投与する。いくつかの実施形態では、ｒＬＨは、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の後に投与する。いくつかの実施形態では、ｒＬＨは、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の前に投与する。
本開示は、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を、卵母細胞成熟剤として組み合わせたＧｎＲＨアゴニストとｈＣＧとともに使用することを提供する。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、ＧｎＲＨアゴニストとｈＣＧと同時に投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、ＧｎＲＨアゴニストとｈＣＧの前に投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、ＧｎＲＨアゴニストとｈＣＧの後に投与する。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩は、卵母細胞成熟剤としての、化合物１の代謝物（化合物２またはその製薬学的に許容可能な塩など）と併用する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、卵母細胞の成熟ために、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を複数回用量、例えば２用量使用する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、卵母細胞の成熟のために、化合物１の代謝物（化合物２またはその製薬学的に許容可能な塩など）を複数回用量、例えば２用量使用する。
加えて、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、性交渉もしくはＩＵＩによるＥＴプロセス、または移植もしくは妊娠のための促進剤と組み合わせた排卵誘導（エストラジオール、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）、低用量ｈＣＧもしくはこれらを組み合わせたものによる黄体期補助など）で用いてよい。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、黄体期補助のために、エストラジオールとプロゲストゲン（プロゲステロンなど）を組み合わせたものを投与する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、黄体期補助のために、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）を化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、黄体期補助のために、エストラジオールを化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、黄体期補助のために、エストラジオールとプロゲストゲン（プロゲステロンなど）を化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、１回用量以上のプロゲストゲン（プロゲステロンなど）を黄体期補助のために投与する。特定の実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、最長で採取の１２週間後まで投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時に投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、採取の１週間後まで投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、採取の２週間後まで投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、採取の３週間後まで投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、採取の４週間後まで投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、採取の５週間後まで投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、採取の６週間後まで投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、採取の７週間後まで投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、採取の８週間後まで投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、採取の９週間後まで投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、採取の１０週間後まで投与してよい。いくつかの実施形態では、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、卵母細胞の採取時から、採取の１１週間後まで投与してよい。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、黄体補充のために、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）を化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩（トリガー）の投与後に投与する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、黄体補充のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩（トリガー）の投与後に、エストラジオールを投与する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、黄体補充のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩（トリガー）の投与後に、プロゲストゲン（プロゲステロンなど）とエストラジオールを投与する。
黄体期補助のために、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法と使用法において、プロゲステロン（Ｐ４）の天然調製物（ジドロゲステロン、メドロゲステロン及びプロゲステロン自体を含む）を用いることを提供する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、Ｐ４は、経口、筋肉内（ＩＭ）または経膣投与してよい。ＩＭ用プロゲストゲン（プロゲステロンなど）は、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油において調製してよく、投与量は、５０ｍｇを１日に１回である。プロゲストゲン（プロゲステロンなど）の経腟製剤は、ゲル剤、座剤及び挿入剤を含め、いくつか存在する。Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）を膣用調製剤として用いてよく、推奨用量の２００ｍｇを１日に３回、膣に挿入する。膣用ゲル剤Ｃｒｉｎｏｎｅ（登録商標）８％（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）は、１日に１回適用してよく、９０ｍｇのプロゲストゲン（プロゲステロンなど）を含む。１００ミリグラムのＥｎｄｏｍｅｔｒｉｎ（登録商標）（Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｓｕｆｆｅｒｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）は、１日に２回または３回、経膣投与してよい。
本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、黄体期補助のために、低用量ｈＣＧを投与する。本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩（トリガー）の後に、低用量ｈＣＧを投与する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩（トリガー）の後に、低用量ｈＣＧをプロゲストゲン（プロゲステロンなど）と組み合わせて投与する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩（トリガー）の後に、低用量ｈＣＧをエストラジオールと組み合わせて投与する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、黄体期補助のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩（トリガー）の後に、低用量ｈＣＧをプロゲストゲン（プロゲステロンなど）とエストラジオールと組み合わせて投与する。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、黄体期補助のために、低用量ｈＣＧを化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、黄体期補助のために、低用量ｈＣＧを化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩とプロゲストゲン（プロゲステロンなど）と組み合わせて投与する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、黄体期補助のために、低用量ｈＣＧを化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩とエストラジオールと組み合わせて投与する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、黄体期補助のために、低用量ｈＣＧを化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩とプロゲストゲン（プロゲステロンなど）とエストラジオールと組み合わせて投与する。
いくつかの実施形態では、女性にｈＣＧトリガーを投与した後、黄体補充のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。いくつかの実施形態では、女性にＧｎＲＨアゴニストトリガーを投与した後、黄体補充のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。いくつかの実施形態では、女性にｈＣＧトリガーとＧｎＲＨアゴニストトリガーの両方を投与した後、黄体補充のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。いくつかの実施形態では、女性に化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩（トリガー）を投与した後、黄体補充のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。いくつかの実施形態では、女性にＧｎＲＨアゴニストトリガーと化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩（トリガー）を投与した後、黄体補充のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。いくつかの実施形態では、女性にｈＣＧトリガーと化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩（トリガー）の両方を投与した後、黄体補充のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。いくつかの実施形態では、女性にｈＣＧトリガーとＧｎＲＨアゴニストトリガーと化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩（トリガー）を投与した後、黄体補充のために、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を投与する。
本明細書に記載されている方法と使用法のいくつかの実施形態では、黄体期補助のために、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を化合物１の代謝物（化合物２またはその製薬学的に許容可能な塩など）と併用する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、黄体期補助のために、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を複数回用量、例えば２用量使用する。本明細書に記載されている方法と使用法の特定の実施形態では、黄体期補助のために、化合物１の代謝物（化合物２またはその製薬学的に許容可能な塩など）を複数回用量、例えば２用量使用する。
化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩の利点は、排卵のトリガーとして使用してよいのみならず、黄体期補助のために追加的なＬＨをもたらすために、１回以上再投与してよい点である。これにより、プロゲステロン注射及び補充の必要性を低減し得る。現在のＡＲＴプロトコールでは典型的に、ＧｎＲＨアゴニストトリガーを用いた後、黄体期補助のために低用量ｈＣＧを用いるが、これにより、ＯＨＳＳのリスクが上昇する。１回用量以上の化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することによって、現在のＡＲＴプロトコールに存在するＯＨＳＳリスクを軽減することができるとともに、卵母細胞の成熟のトリガーとして及び／または黄体期補助としての役割を果たすことができる。複数回用量の化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩は、血清中ＶＥＧＦの増加を防止し、それにより、血液透過性を低下させることによって、ＯＨＳＳリスクを軽減できる。
いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩をプロテアーゼインヒビターと組み合わせて投与する。特定のこのような実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩と、プロテアーゼインヒビターとの併用投与は、黄体期補助のためである。特定のこのような実施形態では、投与する製剤は、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩と、プロテアーゼインヒビターの両方を含む。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩とプロテアーゼインヒビターの両方を含む製剤は、即放型、除放もしくは持続放出型、または遅延放出型である。特定のこのような実施形態では、この製剤は、即放性プロファイルを示してよい。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩とプロテアーゼインヒビターの両方を含む製剤は、除放または持続放出性プロファイルを示してよい。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩とプロテアーゼインヒビターの両方を含む製剤は、遅延放出プロファイルを示してよい。いくつかの実施形態では、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を含む製剤は、プロテアーゼインヒビターを含む製剤とは別に投与する。本開示の方法と使用法で用いてよい考え得るプロテアーゼインヒビターとしては、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリドヒドロクロリド（ＡＥＢＳＦ）、ＥＤＴＡ、ベスタチン、Ｅ−６４、ロイペプチン（ロイペプチンヘミサルフェートモノハイドレートなど）、アプロチニン、（２Ｓ，３Ｓ）−３−カルボキシオキシラン−２−カルボニル］−Ｌ−ロイシン（４−グアニジノブチル）アミドヘミハイドレート及び前記のいずれかの塩が挙げられるが、これらに限らない。
製剤、用量及び投与
本開示は、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩と、製薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む製剤または医薬組成物であって、本明細書に開示されている方法と使用法で用いるための製剤または医薬組成物を提供する。ＡＲＴにおいて、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の製薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む製剤または医薬組成物として投与してよい。化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の投与量は、ヒト女性対象の体重、年齢及び病状によって変動し得る。本発明で使用する化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、投与方法、選択した薬剤及び女性ヒト対象の状態に応じて変動し得る。
−２０℃で保存及び再構成しなければならない多くのペプチド薬とは対照的に、化合物１またはその製薬学的に許容可能な塩は、４℃で安定しており、４℃で保存してよい。
本開示の製剤は、様々な放出速度（即放、除放もしくは持続放出、または遅延放出）となるように調合してよい。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、即放性プロファイルを示してよい。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、除放または持続放出性プロファイルを示してよい。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、遅延放出プロファイルを示してよい。
本開示の製剤の担体または賦形剤は、賦形剤のブレンドであってよく、本開示の製剤の有効性を最適化できる量であってよい。賦形剤としては、例えば、様々な有機または無機の賦形剤または担体物質が挙げられる。
化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を含む製剤は、注射によって、例えば、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）または皮下（ＳＣ）投与してよい。いくつかの実施形態では、注射はＩＭである。別の実施形態では、注射はＳＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣ注射はボーラスである。いくつかの実施形態では、ＳＣ注射は注入である。注射には典型的には、個別的な量の液体組成物を皮下注射針及びシリンジまたは当該技術分野において知られているその他の注射器具によって送達することが伴う。注射の例としては、注入及び静脈内器具も挙げてよい。注射は、即座に、またはある期間にわたって行ってよい。
化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩を含む注射投与製剤は、ビヒクルまたは担体としての水または油ベースであってよい。ビヒクルまたは担体の例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油、オリーブ油、植物油、綿実油、コーン油などが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、ビヒクルまたは担体は、注射用水である。あるいは、注射投与製剤は、乳剤、懸濁剤または液剤の形態を取ってよい。注射投与製剤は、分散剤、溶解助剤、懸濁化剤、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調整剤及び無痛化剤のような他の成分を有してよい。好適な分散剤としては、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（Ａｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ ＵＳＡ）、ＨＣＯ６０（商標）（Ｎｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムアルギネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストロース及びデキストリンが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、分散剤はデキストロースである。好適な安定剤としては、アスコルビン酸及びナトリウムピロサルファイトが挙げられるが、これらに限らない。好適な界面活性剤としては、ポリソルベート８０及びマクロゴールが挙げられるが、これらに限らない。好適な可溶化剤としては、グリセリン及びエタノールが挙げられるが、これらに限らない。好適な緩衝剤としては、リン酸またはそのアルカリ金属塩、クエン酸またはそのアルカリ金属塩、アセテート及びカーボネートが挙げられるが、これらに限らない。好適な等張化剤としては、ナトリウムクロリド、グリセリン、カリウムクロリド、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びグルコースが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、等張化剤はマンニトールである。好適なｐＨ調整剤としては、塩酸、酢酸及びナトリウムヒドロキシドが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は酢酸である。好適な保存剤としては、エチルｐ−オキシベンゾエート、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが挙げられるが、これらに限らない。好適な可溶化剤としては、濃グリセリン及びメグルミンが挙げられるが、これらに限らない。好適な溶解助剤としては、プロピレングリコール及びサッカロースが挙げられるが、これらに限らない。好適な無痛化剤としては、グルコース及びベンジルアルコールが挙げられるが、これらに限らない。溶解助剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、ベンジルベンゾエート、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、ナトリウムカーボネート、ナトリウムシトレートなどが挙げられる。懸濁化剤の例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ナトリウムラウリルサルフェート、ラウリルアミノプロピオネート、レシチン、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、グリセリンモノステアレートなどのような界面活性剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのような親水性ポリマーが挙げられる。用いてよい他の賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、コーンスターチ、結晶性セルロース、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
保存剤、抗酸化剤及び着色剤のようなその他の添加剤も用いてよい。考え得る保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられるが、これらに限らない。考え得る抗酸化剤としては、サルファイト、アスコルビン酸などが挙げられるが、これらに限らない。考え得る着色剤としては、酸化第二鉄が挙げられるが、これらに限らない。
いくつかの実施形態では、本開示の注射製剤は、化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩、マンニトール、酢酸及び注射用水を含む。特定のこのような実施形態では、この製剤はさらに、グルコース及び／またはデキストロースを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の注射製剤は、ｐＨ調整剤を加えることによって、ｐＨ２〜１２、好ましくは２．５〜８．０に調整してよい。
注射投与製剤での投与量は、ＡＲＴ（ＩＶＦ、ＩＣＳＩ、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、ヒト女性対象が性交渉またはＩＵＩによって妊娠できるようにする月経周期調節、排卵誘導及び／またはＥＴプロセスなど）において、卵子の成熟を促すのに有効な量であってよい。いくつかの実施形態では、本開示の注射製剤は、単回用量として投与してよい。いくつかの実施形態では、成熟卵母細胞の排出と採取が望ましいとき（トリガーフェーズ、卵巣からの卵母細胞の採取前、ＩＶＦ、ＩＣＳＩ、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、ヒト女性対象が性交渉またはＩＵＩによって妊娠できるようにする月経周期調節、及び子宮への受精胚の移植の際など）に、注射を行ってよい。いくつかの実施形態では、本開示の注射製剤は、単回用量として投与してよい。いくつかの実施形態では、本開示の注射製剤は、分割用量として投与してよい。いくつかの実施形態では、本開示の注射製剤を２用量投与してよい。いくつかの実施形態では、２回目の注射用量は、初回用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の注射製剤を３用量投与してよい。いくつかの実施形態では、３回目の注射用量は、２回目の用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の注射用量を投与してから、１〜５回の追加の注射用量を投与する。３回目の注射用量を投与してから、１〜５回の追加の注射用量を投与するいくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量の投与は、その前の用量を投与してから約８〜約６０時間以内である。
化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、デポー製剤で投与してもよい。注射デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（アンハイドライド）及び（ポリ）グリコール（ＰＥＧなど）のような生分解性ポリマーにおいて薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製してよい。ポリマーに対する薬物の比率と、用いる具体的なポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御してよい。注射デポー製剤は、体の組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによって調製してもよい。
本開示の注射製剤は、例えば、使用直前に、細菌保持フィルターでろ過することによって、または滅菌水もしくはその他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散し得る無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌してよい。
化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩は、鼻腔内製剤で投与してもよい。この製剤は、鼻孔内に噴霧できるように、液体の形態を取ってよいが、鼻腔内クリームのような半固体製剤も可能であり得る。液体の鼻腔内製剤は、液剤、懸濁剤または乳剤の形態を取ってよく、水性であっても非水性であってもよい。当該技術分野において知られている方法に従って、注射用剤形に関して上で列挙した成分を用いて、鼻腔内製剤を調製してもよい。
化合物１、その代謝物または前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩の鼻腔内投与量は、ＡＲＴ（ＩＶＦ、ＩＣＳＩ、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、ヒト女性対象が性交渉またはＩＵＩによって妊娠できるようにする月経周期調節もしくは排卵誘導及び／またはＥＴプロセスなど）において、卵子の成熟を促すのに有効な量であってよい。いくつかの実施形態では、本開示の鼻腔内製剤は、単回用量で投与してよい。いくつかの実施形態では、成熟卵母細胞の放出と採取が望ましいとき（トリガーフェーズ、卵巣からの卵母細胞の採取前、ＩＶＦ、ＩＣＳＩ、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、ヒト女性対象が性交渉またはＩＵＩによって妊娠できるようにする月経周期調節、ならびに子宮への受精胚の移植の際など）に、鼻腔内投与を行ってよい。いくつかの実施形態では、本開示の鼻腔内製剤は、単回用量で投与してよい。いくつかの実施形態では、本開示の鼻腔内製剤は、分割用量で投与してよい。いくつかの実施形態では、本開示の鼻腔内製剤を２用量投与してよい。いくつかの実施形態では、初回用量の投与から約８〜約６０時間以内に、２回目の鼻腔内用量を投与する。いくつかの実施形態では、本開示の鼻腔内製剤を３用量投与してよい。いくつかの実施形態では、２回目の用量の投与から約８〜約６０時間以内に、３回目の鼻腔内用量を投与する。いくつかの実施形態では、３回目の鼻腔内用量を投与してから、１〜５回の追加の鼻腔内用量を投与する。３回目の鼻腔内用量を投与してから、１〜５回の追加の鼻腔内用量を投与するいくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量の投与は、その前の用量を投与してから約８〜約６０時間以内である。
加えて、必要な場合、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などのような従来の添加剤を好適な量で、あらゆる剤形において、適切に用いてよい。考え得る保存剤としては、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸、エチルｐ−オキシベンゾエート、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベンなどが挙げられる。考え得る抗酸化剤としては、例えば、サルファイト、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
化合物１と、その製薬学的に許容可能な塩を含む剤形は、例えば、米国特許出願公開第２０１２／０３０２５０８号、同第２０１３／０２１０７４２号、同第２０１１／０３１２８９８号及び同第２０１１／０２１２８９０号に開示されており、その開示内容は、参照により、本明細書に援用される。これらの刊行物には、化合物１の様々な適応と最終用途も開示されている。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００１ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００１ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．０００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．００００６ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．００００９ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．０００１５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．０００６ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．０００９ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．００１５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．００６ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．００９ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ〜約０．０１５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００３ｍｇ〜約０．０００６ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００３ｍｇ〜約０．０００９ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００３ｍｇ〜約０．００１５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００３ｍｇ〜約０．００６ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００３ｍｇ〜約０．００９ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００３ｍｇ〜約０．０１５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００３ｍｇ〜約０．００６ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００３ｍｇ〜約０．００９ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００３ｍｇ〜約０．０１５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００３ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００６ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００９ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００１５ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００６ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００９ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００１５ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００６ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００９ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００１５ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００６ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００９ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０１５ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００００５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０１０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．０００１ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１を約０．００１ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１の代謝物（化合物２など）を約０．００００２ｍｇ〜約０．０２０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１の代謝物（化合物２など）を約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１の代謝物（化合物２など）を約０．００００２ｍｇ〜約０．００２ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１の代謝物（化合物２など）を約０．０００２ｍｇ〜約０．００２ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１の代謝物（化合物２など）を約０．００００２ｍｇ〜約５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、化合物１の代謝物（化合物２など）を約０．０００２ｍｇ〜約０．０２０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量含む。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、単回用量で投与してよい。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、分割用量で投与してよい。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、初回用量で、黄体期補助を行う。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、初回用量で、卵母細胞の成熟のトリガーとなる。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、２用量投与してよい。本開示の製剤または医薬組成物は、２回目の用量によって、一部の女性において、卵母細胞の生存性と妊娠率を向上させることができる。さらに、２回目の用量は、充分なＬＨサージをもたらして、成熟卵母細胞を得るために必要となる場合があり、卵母細胞の提供及び卵母細胞バンキング、ならびにＩＶＦ／ＩＣＳＩサイクルの両方で投与することができる。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、黄体期補助のために必要となる場合がある。特定のこのような実施形態では、２回目の用量は、胚の新鮮胚移植を伴うＡＲＴプロトコールで必要となる場合がある。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する。特定のこのような実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約８〜約１２時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約８〜約１６時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約８〜約２４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約８〜約３２時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約８〜約４０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約８〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約８〜約５４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約１２〜約１６時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約１２〜約２４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約１２〜約３２時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約１２〜約４０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約１２〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約１２〜約５４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約２４〜約３６時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約２４〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約２４〜約６０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約３６〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約３６〜約６０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、２回目の用量は、初回用量の投与から約４８〜約６０時間以内に投与する。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、３用量投与してよい。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、３回目の用量で、黄体期補助を行う。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する。特定のこのような実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約８〜約１２時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約８〜約１６時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約８〜約２４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約８〜約３２時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約８〜約４０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約８〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約８〜約５４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約１２〜約１６時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約１２〜約２４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約１２〜約３２時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約１２〜約４０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約１２〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約１２〜約５４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約２４〜約３６時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約２４〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約２４〜約６０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約３６〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約３６〜約６０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量は、２回目の用量の投与から約４８〜約６０時間以内に投与する。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または医薬組成物は、３回目の用量を投与してから、１〜５回の追加用量を投与する。いくつかの実施形態では、３回目の用量での本開示の製剤または医薬組成物の後に投与する１〜５回の追加用量での本開示の製剤または医薬組成物は、黄体期補助を行う。いくつかの実施形態では、３回目の用量での本開示の製剤または医薬組成物の後に投与する１〜５回の追加用量での本開示の製剤または医薬組成物は、卵母細胞の採取後に投与する。本開示の製剤または医薬組成物を３回目の用量で投与してから、１〜５回の追加用量を投与するいくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量の投与は、その前の用量を投与してから約８〜約６０時間以内である。特定のこのような実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約８〜約１２時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約８〜約１６時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約８〜約２４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約８〜約３２時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約８〜約４０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約８〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約８〜約５４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約１２〜約１６時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約１２〜約２４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約１２〜約３２時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約１２〜約４０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約１２〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約１２〜約５４時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約２４〜約３６時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約２４〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約２４〜約６０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約３６〜約４８時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約３６〜約６０時間以内に投与する。いくつかの実施形態では、１〜５回の追加用量は、その前の用量の投与から約４８〜約６０時間以内に投与する。
以下は、本開示の実施形態の実施例であり、限定するものとして解釈すべきではない。
図面と実施例の全体を通じて、「ＡＰＩ−ＦＢ」という用語は、化合物１の遊離形態を指す目的で用いられている。「ＡＰＩ−ＭＡ」という用語は、化合物１のモノアセテート塩形態を指す目的で用いられている。
加えて、図面と実施例の全体を通じて、用いられている投与量は、製剤に存在するＡＰＩ−ＦＢの量を指す。ＡＰＩ−ＦＢの量の算出方法は、ＡＰＩ−ＦＢとＡＰＩ−ＭＡとの分子量の違いを考慮すれば、当業者には明らかであろう。例えば、１０．０ｍｇのＡＰＩ−ＦＢは、１０．５ｍｇのＡＰＩ−ＭＡに相当することになる。
実施例で言及されているベースラインレベルは、本開示の化合物を１回用量以上投与する前の個体のホルモンレベルを指す。
一連の薬理試験において、ＡＰＩ−ＭＡの活性をインビトロ及びインビボで調べた。
インビトロレセプター結合試験によって、ＡＰＩ−ＭＡは、ヒトＫＩＳＳ１Ｒに対する親和性が高く、平均ＩＣ５０値が２３０ピコモル／Ｌであることが示された。ヒトＧＰＲ５４−カルシウム動員アッセイでは、ＡＰＩ−ＭＡのアゴニスト活性の濃度は、５０％効果濃度（ＥＣ５０）を２６６ピコモル／Ｌとする濃度であった。キスペプチン（４５−５４）のＥＣ５０は、３１４ピコモル／Ｌであった。
実施例１：インビトロでの薬理
ＫＩＳＳ１Ｒに対するＡＰＩ−ＭＡの結合親和性：競合結合アッセイにおいて、ＫＩＳＳ１Ｒ発現組み換え細胞の膜画分へのＡＰＩ−ＭＡの結合親和性を調べた。様々な濃度のＡＰＩ−ＭＡと１２５Ｉ−キスペプチン（４５−５４）を、ラット、イヌ、サル及びヒトＫＩＳＳ１Ｒ発現組み換え細胞の膜画分とともにインキュベートした。
レセプター結合試験の結果から、試験した種によって、ＫＩＳＳ１Ｒに対するＡＰＩ−ＭＡの結合親和性は異なり、ＩＣ５０値は、２３０〜８７０ピコモル／Ｌの範囲であったことが示された。ヒトＫＩＳＳ１Ｒ発現組み換えチャイニーズハムスター卵巣細胞（細胞株ｈ１７５−ＫＢ３４）では、ＡＰＩ−ＭＡのＩＣ５０値は、キスペプチン（４５−５４）（キスペプチンのＣ末端の１０個のアミノ酸残基ペプチド）のＩＣ５０値よりも約２．５倍高く、キスペプチン（４５−５４）のＩＣ５０値が９３ピコモル／Ｌであったのに対して、ＡＰＩ−ＭＡのＩＣ５０値は２３０ピコモル／Ｌであった。
実施例２：ＡＰＩ−ＭＡが、ＫＩＳＳ１Ｒ発現チャイニーズハムスター卵巣細胞の細胞内Ｃａ２＋レベルに及ぼす作用
蛍光イメージングプレートリーダーアッセイを行うことによって、ＡＰＩ−ＭＡが、ＫＩＳＳ１Ｒ発現組み換え細胞の細胞内Ｃａ２＋動員に及ぼす作用を評価した。ＡＰＩ−ＭＡは、ラット、イヌ、サルまたはヒトＫＩＳＳ１Ｒ発現チャイニーズハムスター卵巣ジヒドロ葉酸レダクターゼ陰性細胞の細胞内Ｃａ２＋レベルを濃度依存的に上昇させた。ＡＰＩ−ＭＡのＥＣ５０値は、ラット型レセプター発現細胞では６３２ピコモル／Ｌ、イヌ型レセプター発現細胞では２０１０ピコモル／Ｌ、サル型レセプター発現細胞では７４．０ピコモル／Ｌ、ヒト型レセプター発現細胞では２６６ピコモル／Ｌであった。対照化合物のキスペプチン（４５−５４）では、ＥＣ５０値は、ラット型では３１０ピコモル／Ｌ、イヌ型では１６８０ピコモル／Ｌ、サル型では７８．７ピコモル／Ｌ、ヒト型では３１４ピコモル／Ｌであった。キスペプチン（４５−５４）のＥＣ５０値に対するＡＰＩ−ＭＡのＥＣ５０値の比率は、ラット型レセプターを発現している細胞では２．０、イヌ型レセプターを発現している細胞では１．２、サル型レセプターを発現している細胞では０．９４、ヒト型レセプターを発現している細胞では０．８５であった。これらの結果から、ＫＩＳＳ１Ｒに対するＡＰＩ−ＭＡのアゴニスト活性は、キスペプチン（４５−５４）のアゴニスト活性と同様に強力であることが示唆されている。
副次的薬理：一連の１２７個の酵素及び放射線リガンド結合アッセイでは、１０μモル／ＬのＡＰＩ−ＭＡによっては、示されている酵素及びレセプター結合アッセイにおいて、いずれの有意な阻害作用も見られなかった。
実施例３：動物における薬物動態と薬物代謝
ＡＰＩ−ＭＡのＰＫをラット、イヌ及びサルにおいて調べた。ＡＰＩ−ＭＡは、ＳＣ投与後、速やかに吸収され、ＡＰＩ−ＭＡのバイオアベイラビリティは、すべての種において良好であった（５５％超）。
インビトロ分布及び代謝試験：血液細胞への［１４Ｃ］ＡＰＩ−ＭＡのインビトロ分布比は、ラットでは、０．０１μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で７．８％、０．１μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で８．０％、１μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で７．１％、及び１０μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で４．８％、イヌでは、０．０１μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で２．４％、０．１μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で２．０％、１μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で１．６％及び１０μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で１．２％、ヒトでは、０．０１μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で２．０％、０．１μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で０．０％、１μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で０．０％及び１０μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢ（遊離形態）という濃度で０．５％であった。これらの結果によって、ラット、イヌ及びヒトにおいて、血液細胞へのＡＰＩ−ＦＢの分布比は低く、０．０１〜１０μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢという濃度範囲においてほぼ一定であったことが示された。ラット、イヌ、サル及びヒトにおける［１４Ｃ］ＡＰＩ−ＦＢのインビトロ血漿タンパク質結合比率を超遠心分離法によって割り出した。加えて、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、α１−酸性糖タンパク質（ＡＧＰ）及びＨＳＡ／ＡＧＰに対するタンパク質結合を調べた。この試験から得られた結果によって、ＡＰＩ−ＦＢの血漿タンパク質結合は、調べたすべての種において、中程度（５５．３％〜７３．３％の範囲）であったことが示された。ラットとイヌでは、０．１〜１．０μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢという濃度範囲において、やや低い結合比率が観察された。サルとヒトでは、結合は、０．０１〜１０μｇ／ｍＬのＡＰＩ−ＦＢという薬物濃度とは無関係であった。ＨＳＡ／ＡＧＰ混合物における結合比率は、ヒト血漿におけるよりも低く、ヒト血漿とは異なり、その比率は、濃度依存的に低下する傾向があったことから、ＡＰＩ−ＦＢが、アルブミンとα１−酸性糖タンパク質のみならず、ヒト血漿中の他のタンパク質（複数可）にも結合したことが示唆されている。
組み換えＣＹＰを用いて、ＡＰＩ−ＭＡによるＣＹＰの阻害をインビトロで評価した。そのデータ（ＩＣ５０値＞１０μｇ／Ｌ）によって、ＡＰＩ−ＭＡが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４のインヒビターである可能性が低いことが示されている。
ラットにおける薬物動態：ＳＣ及びＩＶ投与後のラットにおいて、ＡＰＩ−ＭＡのＰＫを試験した。ラットにおけるＡＰＩ−ＭＡのＰＫプロファイルは、表１にまとめられている。
ＡＰＩ−ＭＡを１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量でＳＣ投与後、血漿におけるＡＰＩ−ＦＢの最高血漿中観察濃度（Ｃｍａｘ）の上昇は、用量比例性を下回った（約２．３倍の上昇）。平均値は、１ｍｇ／ｋｇでは３８１．３ｎｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｋｇでは２８４．６ｎｇ／ｍＬであった。一方、１０ｍｇ／ｋｇをＳＣ投与後のＡＰＩ−ＦＢの０〜２４時間の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−２４））の増大は、１ｍｇ／ｋｇで観察された値の２．５分の１未満であった。１０ｍｇ／ｋｇの用量における平均値は３０９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬで、１ｍｇ／ｋｇの用量における平均値は８０４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであった。ラットにおけるＣｍａｘとＡＵＣ値が用量に比例しない理由は不明である。しかしながら、最高血漿中観察濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は、すべての試験用量において概ね一定で、その値は、０．３〜０．９時間であった。データポイント数が限られていたので、最終消失半減期（Ｔ１／２）は求めなかった。
ＡＰＩ−ＭＡを１ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ投与後、５分時点の血漿中濃度（Ｃ５ｍｉｎ）は２６７２．３ｎｇ／ｍＬであった。その後、濃度は二相性に低下し、α相において、Ｔ１／２は０．５時間であった。データポイント数が限られていたので、β相のＴ１／２は算出しなかった。ＡＵＣ（０−２４）値は、１４５７ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであった。
ラットにおいて１ｍｇ／ｋｇのＡＰＩ−ＭＡをＳＣ投与した場合のバイオアベイラビリティは良好であった（５５．３％）。
ＩＶ投与後のラットにおいて、ＡＰＩ−ＭＡのＰＫ線形性も調べた。血漿中Ｃ５ｍｉｎとＡＵＣ（０−２４）の値は、用量比例的に上昇した。血漿中Ｃ５ｍｉｎの値は、０．０１ｍｇ／ｋｇの用量で２４．１ｎｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で２５０．０ｎｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｋｇの用量で２５７７．８ｎｇ／ｍＬであったとともに、ＡＵＣ（０−２４）の値は、０．０１ｍｇ／ｋｇの用量で１４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で１４０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、１ｍｇ／ｋｇの用量で１３９０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであった。消失Ｔ１／２値は、０．０１ｍｇ／ｋｇと０．１ｍｇ／ｋｇにおいて０．４時間、１ｍｇ／ｋｇにおいて０．５時間であった。これらの知見から、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、単回ＩＶ投与後のラットにおいて、ＡＰＩ−ＦＢのＰＫは線形であったことが示されている。ＳＣ投与による初回通過動態が、用量比例性を上回って増大すると、ＳＣ投与後のラットにおける非線形のＰＫが示されることになる。
Figure 0006982621
［１４Ｃ］ＡＰＩ−ＭＡを１．０４９ｍｇ／ｋｇで（１ｍｇ／ｋｇのＡＰＩ−ＦＢ）単回ＩＶ投与後、雄の白色ラットと有色ラットの組織における放射活性物の濃度を調べた。この試験結果によって、ＡＰＩ−ＭＡ関連の化合物が組織内に広く分布したとともに、濃度は、腎臓と膀胱を除く大半の組織において、血漿中よりも低かったことが示された。ＡＰＩ−ＭＡをＩＶ投与後、白色ラットで測定された放射活性は、すべての組織から速やかに消失した。ＡＰＩ−ＭＡ関連の化合物は、インビボにおいて、メラニンに対する親和性がほとんどないことも示された。
２回の試験において、［１４Ｃ］ＡＰＩ−ＭＡを１．０４９ｍｇ／ｋｇ（１ｍｇ／ｋｇのＡＰＩ−ＦＢ）で雄スプラーグドーリーラットに単回ＳＣまたはＩＶ投与後、投与した放射活性物の尿中、糞中、胆汁中及び呼気中排泄を調べた。
最初の試験では、尿中、糞中及び胆汁中排泄を調べた。ＳＣまたはＩＶ投与後、ＡＰＩ−ＭＡは主に尿（ＳＣ投与で８４．７％、ＩＶ投与で７６．６％）に排泄された後、投与後２４時間の時点に、胆汁（ＳＣ投与で１５．５％、ＩＶ投与で２０．７％）と糞（ＳＣ投与で０．２％、ＩＶ投与で０．３％）に排泄された。
２回目の試験では、尿中、糞中及び呼気中排泄を調べた。ＳＣまたはＩＶ投与後、ＡＰＩ−ＭＡは、投与後４８時間の時点に、主に尿（ＳＣ投与で７８．１％、ＩＶ投与で７０．０％）と糞（ＳＣ投与で２０．４％、ＩＶ投与で２８．２％）に排泄された。呼気による排泄は最小限であった。この試験結果から、［１４Ｃ］ＡＰＩ−ＭＡをラットにＳＣまたはＩＶ投与後、排泄は、投与後４８時間までにほぼ完了したことも示されている。
イヌにおける薬物動態：ＳＣ及びＩＶ投与後のイヌにおいて、ＡＰＩ−ＭＡのＰＫを試験した。イヌにおけるＡＰＩ−ＭＡのＰＫプロファイルは、下記の表２にまとめられている。
ＡＰＩ−ＭＡをイヌにＳＣ投与後、血漿中ＣｍａｘとＡＵＣ（０−２４）の値は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、用量比例的に上昇した。血漿中Ｃｍａｘ値は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で８６．６ｎｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｋｇの用量で８８２．７ｎｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で８８４２．５ｎｇ／ｍＬであったとともに、血漿ＡＵＣ（０−２４）値は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で２５２ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、１ｍｇ／ｋｇの用量で２５９６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２８，６２６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであった。血漿中Ｔｍａｘ値は、試験した用量において、０．８〜１．０時間以内であった。
ＡＰＩ−ＭＡを１ｍｇ／ｋｇの用量でボーラスＩＶ投与後、血漿中Ｃ５ｍｉｎ値は４２５４．４ｎｇ／ｍＬであったとともに、濃度は、三相の経時変化で低下した。消失Ｔ１／２値は３．０時間であった。ＡＵＣ（０−２４）値は３０９３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであった。
ＳＣ投与後のＡＰＩ−ＭＡのバイオアベイラビリティは良好で、推定値は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で８１．５％、１ｍｇ／ｋｇの用量で８４．０％、１０ｍｇ／ｋｇの用量で９２．７％であった。
これらの結果に基づき、ＳＣ投与したＡＰＩ−ＭＡは、吸収前に、わずかに初回通過動態を受けるが、ＡＰＩ−ＭＡは、イヌにおいて充分に吸収され、ＡＰＩ−ＭＡのＰＫは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲において、用量比例的な上昇を示した。
Figure 0006982621
サルにおける薬物動態：ＳＣ及びＩＶ投与後のサルにおいて、ＡＰＩ−ＭＡのＰＫを試験した。サルにおけるＡＰＩ−ＭＡのＰＫプロファイルは、下記の表３にまとめられている。
サルにＳＣ投与後、ＣｍａｘとＡＵＣ（０−２４）の値は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、用量比例的に上昇した。血漿中Ｃｍａｘ値は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で１２２．６ｎｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｋｇの用量で１３２３．４ｎｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で１２，０８９．６ｎｇ／ｍＬであったとともに、血漿中ＡＵＣ（０−２４）の値は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で２９５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、１ｍｇ／ｋｇの用量で２７９１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で３１，５７６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであった。Ｔｍａｘ値は、試験した用量において、０．３〜０．４時間以内であった。Ｃｍａｘに到達後、濃度は低下した。ＩＶ投与後には、多重指数的な低下が認められ、平均最終消失Ｔ１／２は約２．６時間で、これは、ＩＶ投与後に観察された値と同程度であった。ＳＣ投与後、急な分布相は明らかには認められなかった。ＳＣ注射部位からのＡＰＩ−ＭＡの吸収が遅いことによって、分布相が部分的に隠されたためである。
ＡＰＩ−ＭＡを１ｍｇ／ｋｇの用量でボーラスＩＶ投与後、血漿中Ｃ５ｍｉｎ値は、５０２７．０ｎｇ／ｍＬであったとともに、濃度は、三相の経時変化で低下した。消失Ｔ１／２値は、３．２時間であった。ＡＵＣ（０−２４）値は、３１６０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであった。
ＡＰＩ−ＭＡのＳＣバイオアベイラビリティは良好で、値は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で９４．９％、１．０ｍｇ／ｋｇの用量で９０．１％、１０ｍｇ／ｋｇの用量で１０１．９％であった。
これらの結果から、ＡＰＩ−ＭＡがサルにおいて充分に吸収されたことと、ＳＣ投与すると、ＡＰＩ−ＭＡが、吸収前、最小限の初回通過効果を受けたか、または初回通過効果受けなかったことが示されている。サルにおいて、ＡＰＩ−ＭＡのＰＫは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、用量比例的な上昇が見られた。
Figure 0006982621
薬物動態と産物代謝：適宜、ＡＰＩ−ＭＡの投与後の血漿中及び尿中ＡＰＩ−ＭＡについて、下記のＰＫパラメーターがまとめられている。
Ｃｍａｘ：最高観察血漿中濃度
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘ到達時間
Ｃｓｓ：定常状態血漿中濃度
ＡＵＣ（０−２４）：０時点〜２４時間時点の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）：０時点〜無限大時間のＡＵＣ
Ｔ１／２：最終消失半減期
ＣＬ／Ｆ：見かけクリアランス（皮下［ＳＣ］投与後）
Ｆｅ：尿中に排泄された用量の割合
実施例４：試験の概要
単回用量のＰＫ−概要：日本人男性において、ＡＰＩ−ＭＡへの全身暴露量（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）として測定）は、調べた単回用量範囲（０．００１〜０．５ｍｇ）にわたって、用量比例的に上昇した。平均ＣＬ／Ｆは、１３．７〜１９．８Ｌ／時の範囲であった。ＳＣボーラス投与のＡＰＩ−ＭＡのＴｍａｘ中央値は、０．３７５〜０．７５０時間の範囲であったことから、ＡＰＩ−ＭＡがＳＣ投与部位から速やかに全身へ取り込まれることが示唆されている。概して、平均Ｔ１／２値は、用量の増加に伴って上昇した。これは、ＡＰＩ−ＭＡ濃度が、アッセイの定量限界未満であった結果、低用量のＡＰＩ−ＭＡの投与後、Ｔ１／２と、このパラメーターの見かけ用量依存性が過小評価されたことに起因し得る。試験した最高用量（０．２５ｍｇ及び０．５ｍｇ）では、平均Ｔ１／２は、３．７７〜４．２７時間であった。０．００４〜０．５ｍｇの用量において、平均Ｆｅは、投与用量の４．２４％〜７．１０％の範囲であった。
欧州人男性において行った、ＡＰＩ−ＭＡの第１相試験から得たＰＫデータに基づくと、０．００１ｍｇ〜０．３ｍｇの単回ＳＣ投与後と、１ｍｇ、３ｍｇ及び６ｍｇの２時間ＳＣ注入後、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、用量比例的に上昇した。ＡＰＩ−ＭＡの単回ＳＣボーラス投与後と２時間注入後、ＣＬ／Ｆ値は、１８．９〜２７．１Ｌ／時の範囲であった。ＳＣボーラス投与のＡＰＩ−ＭＡのＴｍａｘ中央値は、０．５〜０．７５０時間の範囲であったことから、ＡＰＩ−ＭＡがＳＣ投与部位から速やかに全身へ取り込まれることが示され、この値は、この試験で評価したＳＣ用量範囲にわたって、用量依存的ではなかった。試験した最高用量（３ｍｇ及び６ｍｇ）では、平均Ｔ１／２は約５．２時間で、概ね、用量の増加に伴って延長した。０．００３〜６ｍｇの用量において、Ｆｅは、投与用量の３．０９％〜５．４０％の範囲であった。
複数回用量のＰＫ−概要：ＡＰＩ−ＭＡを長期（１３日連続）ＳＣ注入した第１相試験では、ＡＰＩ−ＭＡのＣｓｓは、見かけ上、用量比例的に上昇し、平均ＣＬ／Ｆ値は、評価した用量範囲（０．０１〜１ｍｇ）にわたって、１７．７〜２０．６Ｌ／時の範囲であった。ホルモンナイーブな日本人前立腺癌患者の試験では、ＡＰＩ−ＭＡは、０．５または１．０ｍｇ／日の用量で、２時間ＳＣ注入として１４日間投与した。ＡＰＩ−ＭＡの血漿中濃度は上昇し、注入終了直後にＣｍａｘに到達した後、低下し、平均Ｔ１／２値は、両方の用量で、１日目と１４日目の両方において、約３〜４時間であった。ＡＰＩ−ＭＡ暴露量は、ＳＣ注入によって、０．５ｍｇ／日と１．０ｍｇ／日の用量において、概ね用量比例的に増加した。１４日間、複数回ＳＣ投与後、ＡＰＩ−ＭＡの蓄積は観察されなかった。
１カ月のデポー注射の概要：別の試験では、ＧｎＲＨアゴニスト療法を受けているか、またはＧｎＲＨアゴニスト療法を今後受ける可能性のある候補であるかのいずれかであった前立腺癌患者に、６ｍｇ、１２ｍｇまたは２４ｍｇのいずれかを単回１カ月のデポー注射として投与した（投与群当たりのＮ＝３）。デポー注射の投与から数時間以内に、ＡＰＩ−ＭＡ薬物濃度の高バースト的放出が観察された。ＡＵＣ（０−２４）は、０時点から最終定量可能時間までの観察濃度から得た血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ））の６０％超を構成していたことから、バースト相の間に、製剤から薬物が有意に放出されたことが示されている。その後の数日間にわたって、非常に低レベルの薬物濃度が見られ、その後、ゆっくり上昇したが、これは、製剤から遅延放出と徐放が行われるという推定と一致していた。いずれのケースにおいても、ＡＰＩ−ＭＡは、投与から８週間後までに検出できなくなった。
単回用量のＡＰＩ−ＭＡの薬物動態：この試験は、日本で、無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間漸増用量試験として行って、単回ＳＣボーラス（０．００１〜０．５ｍｇ）投与または２時間ＳＣ注入（０．２５〜０．５ｍｇ）（テストステロンレベルを刺激すると見られる）の後のＡＰＩ−ＭＡの安全性、血漿及び尿中のＰＫ、ならびに内分泌のＰＤ作用を評価した。５０〜７４歳の健常な日本人男性対象３７人を９つのコホートに登録した。最初の７つのコホートに登録した対象に、０．００１ｍｇ、０．００４ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇもしくは０．５ｍｇのＡＰＩ−ＭＡまたはプラセボを単回ＳＣボーラスによって投与した。０．００１ｍｇコホートでは、３人の対象にＡＰＩ−ＭＡを投与し、２人にプラセボを投与した。残りのコホートでは、３人の対象にＡＰＩ−ＭＡを投与し、１人にプラセボを投与した。第８及び第９コホートに登録した対象には、０．２５ｍｇもしくは０．５ｍｇのＡＰＩ−ＭＡまたはプラセボを単回の２時間ＳＣ注入によって投与した。両方のコホートにおいて、３人の対象にＡＰＩ−ＭＡを投与し、１人にプラセボを投与した。血漿中ＰＫ解析セットは、３１人の対象（ボーラスコホート：２５人、注入コホート：６人）で構成させ、尿中ＰＫ解析セットは、３５人の対象（ボーラスコホート：２７人、注入コホート：８人）で構成させた。
ＳＣボーラスコホートの対象におけるＡＰＩ−ＭＡの血漿中濃度を測定するために、投与前、投与の０．０８３時間後、投与の０．２５時間後、投与の０．５時間後、投与の０．７５時間後、投与の１時間後、投与の２時間後、投与の３時間後、投与の４時間後、投与の６時間後、投与の８時間後、投与の１２時間後、投与の１６時間後、投与の２４時間後、投与の３６時間後、投与の４８時間及び投与後７２時間という名目時間に、血液検体を採取した。ＡＰＩ−ＭＡの尿中排泄を測定するために、投与前、投与の０〜４時間後、投与の４〜８時間後、投与の８〜１２時間後、投与の１２〜２４時間後、投与の２４〜３６時間後、投与の３６〜４８時間及び投与の４８〜７２時間後という名目時間に、尿検体を採取した。
ＳＣ注入コホートの対象におけるＡＰＩ−ＭＡの血漿中濃度を測定するために、投与前、注入開始の０．２５時間後、注入開始の０．５時間後、注入開始の１時間後、注入開始の２時間後、注入開始の２．２５時間後、注入開始の２．５時間後、注入開始の２．７５時間後、注入開始の３時間後、注入開始の４時間後、注入開始の５時間後、注入開始の６時間後、注入開始の８時間後、注入開始の１０時間後、注入開始の１４時間後、注入開始の２４時間後、注入開始の３６時間後、注入開始の４８時間後及び注入開始の７２時間という名目時間に、血液検体を採取した。ＡＰＩ−ＭＡの尿中排泄を測定するために、投与前、注入開始の０〜４時間後、注入開始の４〜８時間後、注入開始の８〜１２時間後、注入開始の１２〜２４時間後、注入開始の２４〜３６時間後、注入開始の３６〜４８時間及び注入開始の４８〜７２時間後という名目時間に、尿検体を採取した。
ＳＣボーラスによって投与した単回用量のＡＰＩ−ＭＡと、２時間ＳＣ注入によって投与した単回用量のＡＰＩ−ＭＡにおけるにおける血漿及び尿中の平均ＰＫパラメーター値は、下記の表４に列挙されている。
Figure 0006982621
ＡＰＩ−ＭＡの単回ＳＣボーラス後、ＡＰＩ−ＭＡへの全身暴露量（ＣｍａｘとＡＵＣ（０−ｉｎｆ）として測定）は、調べた用量範囲（０．００１〜０．５ｍｇ）にわたって、用量比例的に上昇した。パワーモデルをそのデータにフィッティングすることによって、用量比例性を形式的に評価した。冪指数の点推定は、Ｃｍａｘでは１．０２３（９５％信頼区間［ＣＩ］：０．９７０〜１．０７６）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）では１．０２７（９５％ＣＩ：０．９７９〜１．０７５）であった。０．５ｍｇのＡＰＩ−ＭＡを２時間ＳＣ注入後のＣｍａｘとＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の平均値は、ＳＣボーラス後の平均値と同程度であった（Ｃｍａｘは９０５０ｐｇ／ｍＬに対して８２３０ｐｇ／ｍＬ、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は２９９７０ｈｒ・ｐｇ／ｍＬに対して３４６５０ｈｒ・ｐｇ／ｍＬ）。０．２５ｍｇ注入コホートの対象は１人のみであったことに留意されたい。ＡＰＩ−ＭＡの単回ボーラス投与後と２時間ＳＣ注入後、平均ＣＬ／Ｆは、１３．７〜１９．８Ｌ／時の範囲であった。
ＳＣボーラス投与のＡＰＩ−ＭＡのＴｍａｘ中央値は、０．３７５〜０．７５０時間の範囲であったことから、ＡＰＩ−ＭＡがＳＣ投与部位から速やかに全身へ取り込まれたことが示唆されている。ＡＰＩ−ＭＡの速やかな取り込みは、用量依存的ではないようであった。
概して、平均Ｔ１／２値は、用量の増加に伴って延長した。これは、ＡＰＩ−ＭＡ濃度が、アッセイの定量限界未満であった結果、低用量のＡＰＩ−ＭＡの投与後、Ｔ１／２と、このパラメーターの見かけ用量依存性が過小評価されたことに起因し得る。試験した最高用量（０．２５ｍｇ及び０．５ｍｇ）では、平均Ｔ１／２は、３．７７〜４．２７時間であった。
０．００１ｍｇのＡＰＩ−ＭＡを単回ＳＣボーラス後、尿中ではＡＰＩ−ＭＡは検出されなかった。用量の多いボーラスコホートと注入コホート（０．００４〜０．５ｍｇ）にわたり、平均単回用量Ｆｅは、ＡＰＩ−ＭＡの投与用量の４．２４％〜７．１０％の範囲であった。ＡＰＩ−ＭＡの累積的尿中排泄量のプロットにより、排泄が本質的に２４時間までに完了したことが示された。
実施例５：ＳＣボーラスとして投与したＡＰＩ−ＭＡの薬物動力作用
別の試験は、ＳＣボーラス（０．００１〜０．３ｍｇ）または２時間ＳＣ注入（１〜６ｍｇ）として投与したＡＰＩ−ＭＡ（テストステロンレベルを刺激すると見られる）の安全性、忍容性、血漿及び尿中のＰＫ、ならびに内分泌の薬物動力作用の第１相無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間漸増用量試験であった。この試験は、フランスで行った。
５０〜７６歳の健常な欧州人男性対象８２人を９つのコホートに登録した。８２人中８１人の対象（９８．８％）は白人であり、８２人中１人の対象（１．２％）は黒人／アフリカ系米国人であった。最初の６つのコホートに登録した対象に、０．００１ｍｇ、０．００３ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．１ｍｇもしくは０．３ｍｇのＡＰＩ−ＭＡまたはプラセボを単回ＳＣボーラスによって投与した。０．３ｍｇコホートでは、６人の対象にＡＰＩ−ＭＡを投与し、２人にプラセボを投与した。残りのコホートでは、７人の対象にＡＰＩ−ＭＡを投与し、３人にプラセボを投与した。第７、第８及び第９コホートに登録した対象には、１ｍｇ、３ｍｇもしくは６ｍｇのＡＰＩ−ＭＡまたはプラセボを単回２時間ＳＣ注入によって投与した。これらのコホートでは、６人の対象にＡＰＩ−ＭＡを投与し、２人にプラセボを投与した。
ＳＣボーラスコホートの対象におけるＡＰＩ−ＭＡの血漿中濃度を測定するために、投与前、投与の０．０８３時間後、投与の０．２５時間後、投与の０．５時間後、投与の０．７５時間後、投与の１時間後、投与の２時間後、投与の３時間後、投与の４時間後、投与の６時間、投与の８時間後、投与の１２時間後、１６時間後、投与の２４時間後、投与の３６時間後、投与の４８時間後及び投与の７２時間後という名目時間に、血液検体を採取した。ＡＰＩ−ＭＡの尿中排泄を測定するために、投与の１２時間前から投与まで、投与の０〜６時間後、投与の６〜１２時間後、投与の１２〜２４時間後、投与の２４〜４８時間後及び投与の４８〜７２時間後という名目時間に、尿検体を採取した。
ＳＣ注入コホートの対象におけるＡＰＩ−ＭＡの血漿中濃度を測定するために、投与前、注入開始の０．５時間後、注入開始の１時間後、注入開始の１．５時間後、注入開始の２時間後、注入開始の２．２５時間後、注入開始の２．５時間後、注入開始の３時間後、注入開始の４時間後、注入開始の６時間後、注入開始の８時間後、注入開始の１０時間後、注入開始の１４時間後、注入開始の１８時間後、注入開始の２６時間後、注入開始の５０時間後及び注入開始の７４時間後という名目時間に、血液検体を採取した。ＡＰＩ−ＭＡの尿中排泄を測定するために、投与の１２時間前から投与まで、注入開始の０〜６時間後、注入開始の６〜１２時間後、注入開始の１２〜２４時間後、注入開始の２４〜４８時間後及び注入開始の４８〜７２時間後という名目時間に、尿検体を採取した。
ＡＰＩ−ＭＡを０．００１〜６ｍｇの範囲の用量で単回ＳＣ投与後の血漿中平均ＡＰＩ−ＭＡ濃度−時間曲線が図２に示されている。ＳＣボーラスによって投与した単回用量のＡＰＩ−ＭＡと、２時間ＳＣ注入によって投与した単回用量のＡＰＩ−ＭＡにおける血漿及び尿中のＰＫパラメーター値の平均変動係数（％ＣＶ）が、下記の表５〜８に列挙されている。
Figure 0006982621
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Figure 0006982621
Figure 0006982621
０．００１〜０．３ｍｇの範囲の単回ＳＣボーラス用量の投与後、ＡＰＩ−ＭＡ（Ｃｍａｘ）のピーク濃度は、用量比例的に上昇した。０．００１〜０．３ｍｇの単回ＳＣ用量の投与後と、１ｍｇ、３ｍｇ及び６ｍｇの２時間ＳＣ注入後に、ＡＰＩ−ＭＡの全身暴露量（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）として測定）は、用量比例的に上昇した。累乗式の推定べき指数は、Ｃｍａｘでは１．００３（９５％ＣＩ：０．９５６〜１．０５０）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）では１．０１９（９５％ＣＩ：０．９９７〜１．０４０）であった。ＡＰＩ−ＭＡの単回ＳＣボーラス投与後と２時間注入後のＣＬ／Ｆ値は、１８．９〜２７．１Ｌ／時の範囲であった。
ＳＣボーラス投与のＡＰＩ−ＭＡのＴｍａｘ中央値は、０．５〜０．７５０時間の範囲であったことから、ＡＰＩ−ＭＡがＳＣ投与部位から速やかに全身へ取り込まれたことが示されている。ＡＰＩ−ＭＡの速やかなＳＣ取り込みは、この試験で評価したＳＣ用量範囲にわたって、用量依存的ではなかった。
概して、平均Ｔ１／２値は、用量の増加に伴って上昇した。図２の調査によって、Ｔ１／２が長い考え得る理由は、アッセイ感度と、高用量において、Ｔ１／２の推定の際に、曲線の末端部分で、測定可能なＡＰＩ−ＭＡ濃度が含まれていることに起因し得る可能性のあることが示唆されている。したがって、このパラメーターの用量依存性が観察されたことによっては、ＡＰＩ−ＭＡの非線形の薬物動態は表されない。試験した最高用量（３ｍｇ及び６ｍｇ）では、平均Ｔ１／２は約５．２時間であった。
０．００１ｍｇのＡＰＩ−ＭＡの単回ＳＣボーラス投与後、尿中では、少量のＡＰＩ−ＭＡが検出されたに過ぎなかった。このコホートにおけるＦｅの平均（ＣＶ％）は、３．４６６％であった。他の用量のボーラス及び注入コホート（０．００３〜６ｍｇ）では、平均単回用量Ｆｅは、ＡＰＩ−ＭＡの投与用量の２．９９７％〜５．３８０％の範囲であった。
実施例６：ＡＰＩ−ＭＡの複数回用量の薬物動態
別の試験は、ＡＰＩ−ＭＡの複数回用量の投与の第１相臨床試験であった。この試験は、フランスで行った。この試験は、１日目にＳＣボーラス（０．１ｍｇ）として投与した後、２日目〜１４日目に持続ＳＣ注入（すなわち２４時間／日）した（０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．３ｍｇまたは１．０ｍｇ／日）ＡＰＩ−ＭＡ（テストステロンを抑制すると見られる）の安全性、忍容性、血漿中ＰＫ及び内分泌の薬物動力作用の無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間漸増用量試験であった。５０〜７８歳の健常な欧州人男性対象３０人を４つのコホートに登録し、３０人中２９人の対象（９６．７％）は白人で、１人の対象（３．３％）は黒人であった。
ＳＣボーラス投与後、ＡＰＩ−ＭＡの血漿中濃度を測定するために、投与前、投与の０．０８３時間後、投与の０．２５時間後、投与の０．５時間後、投与の０．７５時間後、投与の１時間後、投与の２時間後、投与の４時間後、投与の６時間後、投与の１２時間後、投与の１６時間後及び投与の２４時間後という名目時間に、血液検体を採取した。ＳＣ注入中、注入開始の６時間後、注入開始の１２時間後、注入開始の２４時間後、注入開始の５４時間後、注入開始の６０時間後、注入開始の７２時間後、注入開始の１５０時間後、注入開始の１５６時間後、注入開始の１６８時間後、注入開始の２２２時間後、注入開始の２２８時間後、注入開始の２４０時間後、注入開始の２９４時間後、注入開始の３００時間後及び注入開始の３１２時間後という名目時間に、血液検体を採取した。
比較のために、表７に示されているように、２〜１４日目における１３日連続のＳＣ注入後の値とともに、ＳＣボーラスによって投与した単回用量のＡＰＩ−ＭＡの血漿中平均ＰＫパラメーター値が、投与群ごとに表９に列挙されている。ＡＰＩ−ＭＡの単回用量ＰＫは、ＡＰＩ−ＭＡの注入を開始する前、２４時間のみ評価できたので、推定できたＰＫパラメーターは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＡＵＣ（０−２４）だけであった。ＰＫパラメーターの個体間でのばらつきは概ね小さく、％ＣＶは５８％以下であった。
Figure 0006982621
２〜１４日目に１３日連続のＳＣ注入によって投与したＡＰＩ−ＭＡの血漿中平均ＰＫパラメーター値が、表７に列挙されている。Ｃｓｓは、調べた用量範囲（０．０１〜１．０ｍｇ）にわたって、明らかに用量比例的に上昇した。コホート全体にわたり、ＣＬ／Ｆは、１７．７〜２０．６Ｌ／時の範囲であった。ＰＫパラメーターの個体間でのばらつきは小さく、ＣＶ％は４０％以下であった。
Figure 0006982621
別の試験は、ＡＰＩ−ＭＡの複数回用量投与の第１相臨床試験であった。この試験は、２時間ＳＣ注入によって、１４日間、１日に１回投与したＡＰＩ−ＭＡ（ホルモンナイーブな日本人前立腺癌患者において、テストステロンを抑制すると見られる）のオープンラベル漸増用量試験であった。患者６人にＡＰＩ−ＭＡを１４日間、１日に０．５ｍｇ（３人の患者）及び１．０ｍｇ（３人の患者）の用量で投与した。
ＡＰＩ−ＭＡの血漿中濃度を測定するために、１日目（投与前、投与の２時間後、投与の４時間後、投与の６時間後、投与の１０時間後）と、２日目、４日目、６日目、８日目、１０日目及び１２日目（投与前）と、１４日目（投与前、投与の２時間後、投与の４時間後、投与の６時間後、投与の１０時間後、投与の２４時間後、投与の４８時間後）と、２１日目、ならびに２８日目という時点に、血液検体を採取した。ＡＰＩ−ＭＡの尿中排泄を測定するために、１日目（投与前、投与の０〜４時間後、投与の４〜８時間後、投与の８〜１２時間後、投与の１２〜２４時間後）と、１４日目（投与の０〜４時間後、投与の４〜８時間後、投与の８〜１２時間後、投与の１２〜２４時間後）という時点に、尿検体を採取した。
ＡＰＩ−ＭＡを０．５ｍｇ／日及び１．０ｍｇ／日で１４日間、複数回ＳＣ投与した時の血漿−時間プロファイルにおける平均［±ＳＤ］ＡＰＩ−ＦＢ濃度が、図３に示されている。２つの用量における１日目と１４日目のＰＫパラメーターの概要が、下記の表１１に示されている。ＣｍａｘとＡＵＣは、１日目と１４日目において同程度であったことから、ペプチドの蓄積は示されなかった。ＣｍａｘとＡＵＣは、用量比例的であった。
Figure 0006982621
ＡＰＩ−ＭＡを０．５ｍｇ／日及び１．０ｍｇ／日で１４日間、ＳＣ投与後、１日目と１４日目において、２時間の注入の終了直後に、Ｃｍａｘが観察された後、低下し、平均Ｔ１／２値は、１日目と１４日目の両方で、両方の用量において約３〜４時間であった。０．５ｍｇ／日では、平均ＣＬ／Ｆ値は、１日目には１３．４Ｌ／時、１４日目には１２．６Ｌ／時であり、１．０ｍｇ／日では、１日目には１３．６Ｌ／時、１４日目には１３．４Ｌ／時であったことから、ＡＰＩ−ＦＢの見かけクリアランスは、両方の用量においてほぼ同じであったことが示されている。ＡＰＩ−ＦＢのＶｚ／Ｆも、両方の用量レベルにおいて同程度であった。複数回用量投与後のＡＵＣ（０−ｔａｕ）／単回用量投与後のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の比率を用いて算出した推定蓄積指数（ＡＩ）と、複数回用量投与後のＡＵＣ（０−ｔａｕ）／単回用量投与後のＡＵＣ（０−ｔａｕ）の比率として算出したＲはいずれも、約１であったことから、ＡＰＩ−ＦＢのＰＫが時間と無関係であり、０．５ｍｇと１ｍｇの用量で毎日、１４日間、２時間ＳＣ注入後、薬物の蓄積が最小限であったかまたは見られなかったが示されている。
ＡＰＩ−ＭＡを０．５ｍｇ／日または１．０ｍｇ／日で１４日間、ＳＣ投与後、ＡＰＩ−ＦＢの尿中排泄は、１日目と１４日目において、投与の８時間後までに、ほぼ完了した。投与の２４時間後における平均累積排泄率（％）は、０．５ｍｇ／日の用量では、１日目には６．５０％、１４日目には８．９９％、１．０ｍｇ／日の用量では、１日目には８．８６％、１４日目には９．４１％であった。これらの知見から、腎排泄が、ＡＰＩ−ＦＢのクリアランスにあまり寄与していないことが示唆されている。
実施例７：ＡＰＩ−ＭＡの１カ月のデポー投与の薬物動態
スクリーニングの少なくとも６カ月前に前立腺癌の一次治療が終了したとともに、ＧｎＲＨ療法を受けているか、または将来ＧｎＲＨ療法を受ける可能性のある候補者である前立腺癌患者を別の試験に登録した。９人の患者を各投与群（６ｍｇ、１２ｍｇ及び２４ｍｇ）に３人ずつ登録した。全員、白人男性であった。患者にＡＰＩ−ＭＡを単回１カ月のデポーＳＣ注射（ＡＰＩ−ＭＡの高バースト的放出と、視床下部−下垂体−性腺軸の速やかな刺激の両方を開始するように意図されているとともに、テストステロンを抑制すると見られる）として、腹部に投与した。全体として、９人中４人の患者に、ＧｎＲＨ療法を併用して行った。ＡＰＩ−ＭＡの血漿中濃度を測定するために、投与前と、１カ月のデポー注射後、１カ月目（０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２日目、３日目、５日目、８日目、１５日目、２２日目及び２９日目）と、２カ月目（８日目、１５日目、２２日目及び２９日目）と、３カ月目という名目時間に、血液検体を採取した。
図４及び５には、投与群ごとに、１日目（１２時間目まで）と完全プロファイル（３カ月目まで）の血漿中平均濃度−時間曲線が示されている。デポー注射の投与から数時間以内に、ＡＰＩ−ＭＡ薬物濃度の高バースト的放出が観察された。ＡＵＣ（０−２４）は、観察されたＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）の６０％超を構成していたことから、バースト相の間に、製剤から薬物が有意に放出されたことが示されている。薬物濃度は、その後の数日間にわたって非常に低く、その後、ゆっくりと上昇したことから、連続的なＡＰＩ−ＭＡの投入後、製剤から遅延放出と徐放が行われたとともに、脱感作が開始されたことが示唆されている。いずれのケースにおいても、ＡＰＩ−ＭＡは、投与から８週間後までに検出できなくなった。
表１２には、投与群ごとに、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ（０−２４）、１カ月目の０日目から２９日目までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−２９ｄ））、ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）及び最終定量可能濃度までの時間（Ｔｌｑｃ）のＰＫパラメーターを含め、記述統計量が示されている。薬物暴露量を表す平均値は概して、用量に比例するレベルをやや下回って上昇した。
Figure 0006982621
全体としては、ＡＰＩ−ＭＡの低い血漿中濃度、投与後１カ月にわたる遅延放出プロファイル、１カ月のデポー製剤の患者間でのばらつきが大きいことは、前立腺癌患者におけるさらなる臨床開発には、許容できないものと認められた。さらに、これらの結果は、視床下部機能低下症患者に用いることになる投与策には適用不可能である。テストステロンの抑制を引き起こさずに、視床下部−下垂体−性腺軸を刺激するのが望ましいからである。
薬物動力：単回用量の薬物動力の概要：ＡＰＩ−ＭＡを単回用量、３７人の日本人男性に投与後、血清中のＬＨ濃度とＦＳＨ濃度が上昇した。ＬＨ濃度とＦＳＨ濃度は、１２〜２４時間にピークに達し、７２時間までにベースラインに戻った。このホルモン濃度の上昇度は、用量範囲（０．００１〜０．５ｍｇ）にわたって同程度であった。８２人の欧州人男性で行ったＡＰＩ−ＭＡの単回用量第１相試験では、ＡＰＩ−ＭＡの投与により、血清中のＬＨ濃度とＦＳＨ濃度が上昇し、これらの濃度は、６〜１２時間にピークに達し、７２時間までにベースラインに戻った。ホルモン濃度の上昇度と上昇期間は、用量範囲（０．００１〜６ｍｇ）にわたって同程度であった。
複数回用量の薬物動力の概要：２つの複数回用量試験では、予測どおりに、使用したいずれの用量でも、最終的にＬＨレベルが抑制された。試験Ｃ１８００１では、健常な欧州人男性３０人に、０．１ｍｇの単回ＳＣ注射を行ってから、ＡＰＩ−ＭＡを０．０１ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日及び１．０ｍｇ／日の用量で長期に（１３日連続で）ＳＣ注入した。ゴナドトロピンの濃度は、１日目に、０．１ｍｇボーラス注射の２４時間後にピークに達し、他の単回用量第１相試験と一致していた。ＡＰＩ−ＭＡの長期注入の間、血清中のＬＨ濃度とＦＳＨ濃度は、ベースライン未満の値まで低下し、投与から７日以内にベースライン値に戻った。大半の対象において、血清中ＬＨ濃度は、低い値まで低下した。０．１ｍｇ／日と０．３ｍｇ／日のコホートの対象全員のＬＨ濃度は、ＳＣ注入中のかなりの部分の時間、正常値下限を下回っていた。ＡＰＩ−ＭＡによって、血清中のＬＨレベルとＦＳＨレベルは、一過性に上昇した後、低下し、この阻害は、投与中、維持された。血清中ＰＳＡレベルは、ＡＰＩ−ＭＡの投与後、低下し、この低下は、ＡＰＩ−ＭＡを１．０ｍｇ／日で投与した患者において、より顕著であった。
ＡＰＩ−ＭＡの単回用量の薬物動力作用：ＡＰＩ−ＭＡの第１相臨床試験では、最初の７つのコホートに登録した対象に、０．００１ｍｇ、０．００４ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇもしくは０．５ｍｇのＡＰＩ−ＭＡまたはプラセボの単回ＳＣボーラス投与を行った。第８及び第９コホートに登録した対象には、０．２５ｍｇもしくは０．５ｍｇのＡＰＩ−ＭＡまたはプラセボの単回ＳＣ注入を行った。ＬＨ、ＦＳＨ、ジヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡ−Ｓ）、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン（ＰＲＬ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及び副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）というホルモンの薬物動力を評価した。薬物動力解析セットは、３７人の対象（ボーラスコホート：２９人、注入コホート：８人）で構成させた。ボーラスコホートと注入コホートの両方の対象におけるホルモンの血清中濃度を測定するために、投与前、投与の２時間後、投与の４時間後、投与の６時間後、投与の８時間後、投与の１２時間後、投与の２４時間後、投与の４８時間後、投与の７２時間後及び投与の３１２時間後という名目時間に、血液検体を採取した。加えて、ＬＨとＦＳＨの測定のために、ＡＰＩ−ＭＡの投与前日に、血液検体を採取した。ＡＰＩ−ＭＡを０．００１ｍｇ〜０．５ｍｇの範囲の用量で単回ＳＣボーラス投与後の平均血清中ＬＨ濃度の経時変化が、図６に示されている。ＬＨ濃度は、１２〜２４時間にピークに達し、投与の７２時間後までに、ベースラインに概ね戻った。ＬＨ濃度の上昇度と上昇期間は、用量範囲（０．００１〜０．５ｍｇ）にわたって同程度であった。ＬＨの経時変化は、ＡＰＩ−ＭＡの単回の２時間ＳＣ注入後、同程度であった（データは示されていない）。
図７に示されているように、ＡＰＩ−ＭＡを単回ＳＣボーラス投与後、血清中ＦＳＨ濃度が、プラセボよりも上昇した。ＦＳＨの上昇は、２４時間以内にピークに達し、注射の７２時間後までに、投与前レベルに概ね戻った。ＬＨ濃度とＦＳＨ濃度の上昇度と上昇期間は、用量範囲（０．００１〜０．５ｍｇ）にわたって同程度であった。ＡＰＩ−ＭＡの単回の２時間ＳＣ注入後、ＬＨとＦＳＨの経時変化は、同程度であった（データは示されていない）。
別の試験は、５０〜７６歳の健常な男性におけるＡＰＩ−ＭＡの単回用量第１相臨床試験であった。最初の７つのコホートに登録した対象には、０．００１ｍｇ、０．００３ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．１ｍｇもしくは０．３ｍｇのＡＰＩ−ＭＡまたはプラセボを単回ＳＣボーラスによって投与した。第７、第８及び第９コホートに登録した対象には、１ｍｇ、３ｍｇもしくは６ｍｇのＡＰＩ−ＭＡまたはプラセボを単回２時間ＳＣ注入によって投与した。ＬＨとＦＳＨという各ホルモンの薬物動力を評価した。投与前日と４日目（最終診察）に、ＰＲＬ、ＴＳＨ、コルチゾール、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）及び血漿中ＡＣＴＨ（コルチコトロピンとしても知られている）の濃度を測定した。ボーラスコホートにおいて、ＬＨとＦＳＨの血清中濃度を測定するために、投与の前日、投与前、投与の０．０８３時間後、投与の０．２５時間後、投与の０．７５時間後、投与の１時間後、投与の２時間後、投与の３時間後、投与の４時間後、投与の６時間後、投与の８時間後、投与の１２時間後、投与の１６時間後、投与の２４時間後、投与の３６時間後、投与の４８時間後及び投与の７２時間後という名目時間に、血液検体を採取した。注入コホートでは、投与の前日、投与または注入開始の前、注入開始の０．５時間後、注入開始の１時間後、注入開始の１．５時間後、注入開始の２時間後（注入終了時）、注入開始の２．２５時間後、注入開始の２．５時間後、注入開始の３時間後、注入開始の４時間後、注入開始の６時間後、注入開始の８時間後、注入開始の１０時間後、注入開始の１４時間後、注入開始の１８時間後、注入開始の２６時間後、注入開始の５０時間後及び注入開始の７４時間後という名目時間に、血液検体を採取した。経時的な血清中ＬＨ濃度が、図８に示されている。ＡＰＩ−ＭＡの単回ＳＣボーラス後と、ＡＰＩ−ＭＡの単回の２時間ＳＣ注入後に、血清中ＬＨ濃度は上昇した。この濃度は、６〜１２時間にピークに達し、７２時間までにベースラインに戻った。ＬＨ濃度の上昇度と上昇期間は、用量範囲（０．００１〜６ｍｇ）にわたって同程度であった。
図９に示されているように、ＡＰＩ−ＭＡの投与によって概して、すべての用量レベルにおいて、平均ＦＳＨ中濃度は、初期に中程度上昇してから、７２時間までにベースラインレベルに向かって低下した。これらの上昇は、用量依存的ではなかった。すべての用量レベルによって、ピーク値には概して、約１２時間で到達した。いずれの用量レベルでも、ＡＰＩ−ＭＡの投与後、ＳＨＢＧ、プロラクチン、ＴＳＨ、コルチコトロピンまたはコルチゾールの血清中濃度が、関連して変化したことは認められなかった。
実施例８：ＡＰＩ−ＭＡの複数回用量の薬物動力作用
この試験は、５０歳超の健常な欧州人男性３０人にＡＰＩ−ＭＡを複数の日数、持続ＳＣ注入した第１相試験であった。４つのコホートに登録した対象に、ＡＰＩ−ＭＡを０．１ｍｇまたはプラセボを単回ＳＣボーラス投与した（１日目）後、０．０１ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日もしくは１．０ｍｇ／日のＡＰＩ−ＭＡまたはプラセボを持続ＳＣ注入によって、１３日（２〜１４日目）にわたって投与した。各用量レベルコホートにおいて、５〜６人の男性に、活性ＡＰＩ−ＭＡを投与し、１〜２人の男性に、プラセボを投与した。ＬＨとＦＳＨというホルモンの薬物動力を評価した。
ＬＨとＦＳＨの血清中濃度を測定するために、ＡＰＩ−ＭＡの投与の前日、ＳＣボーラス投与の−２４時間（２４時間前）、−１６時間（１６時間前）及び−１２時間（１２時間前）、ＳＣボーラス投与の直前、ボーラス投与の６時間後、ボーラス投与の１２時間後、ボーラス投与の２４時間後、ボーラス投与の３０時間後、ボーラス投与の３６時間後、ボーラス投与の４８時間後、ボーラス投与の７８時間後、ボーラス投与の８４時間後、ボーラス投与の９６時間後、ボーラス投与の１７４時間後、ボーラス投与の１８０時間後、ボーラス投与の１９２時間後、ボーラス投与の２４６時間後、ボーラス投与の２５２時間後、ボーラス投与の２６４時間後、ボーラス投与の３１８時間後、ボーラス投与の３２４時間後及びボーラス投与の３３６時間後という名目時間に、血液検体を採取した。ＳＣ注入は、ボーラス注射の２４時間後に開始し、２４時間時点の後に採取したすべての検体は、ＳＣ注入中に採取した。血液検体は、ホルモン濃度のベースライン値への戻りをモニタリングするために、１６日目、１７日目、２１日目、２８日目及び４４日目にも採取した。
図１０及び１１に示されているように、すべての活性治療群において、ＬＨとＦＳＨの平均血清中濃度は、１日目に、０．１ｍｇのＡＰＩ−ＭＡのＳＣボーラス投与後に上昇した。ＡＰＩ−ＭＡを１３日間、ＳＣ注入中、血清中の平均ＬＨ濃度と平均ＦＳＨ濃度は、ベースライン未満の値まで低下し、投与から７日以内に、ベースライン値近くまで戻った。大半の対象では、血清中ＬＨ濃度は、低い値まで低下した。０．１ｍｇ／日コホートと０．３ｍｇ／日コホートの対象全員のＬＨ濃度は、ＳＣ注入処置期間の大半において、正常値下限未満であった。対照的に、プラセボ処置群の対象では、ＬＨとＦＳＨの平均血清中濃度は、試験全体を通じて、正常範囲内に留まった。
この試験は、ホルモンナイーブな日本人前立腺癌患者における第１相試験であった。６人の患者に、１日に１回、１４日間、ＡＰＩ−ＭＡを０．５ｍｇ（３人の患者）と１．０ｍｇ（３人の患者）の用量で、２時間のＳＣ注入によって投与した。ＬＨ、ＦＳＨ、ＧＨ、ＰＲＬ及びＴＳＨの血清中濃度の要約統計量と、ＡＣＴＨの血漿中濃度と、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の血清中濃度（ベースラインにおける濃度、各評価ポイントにおける濃度、ベースラインからの変化）を用量ごとに算出し、そのデータ（個々の値と、平均±標準偏差）を用量ごとに、時間に対してプロットした。ＡＰＩ−ＭＡ０．５ｍｇ／日投与群について、血清中ＬＨプロファイルが図１２に示されている。血清中ＬＨレベルは、２日目に急上昇し、４日目までにベースラインレベルに戻った。これらのレベルは、６日目から１６日目までに完全に抑えられ、最後の投与の１週間後までに、ベースラインレベルに戻った。血清中ＬＨの変化は、０．５ｍｇと１．０ｍｇのＡＰＩ−ＭＡにおいて同程度であった（ＡＰＩ−ＭＡ１．０ｍｇ／日投与群のデータは示されていない）。
血清中ＦＳＨプロファイルは、ＡＰＩ−ＭＡ０．５ｍｇ／日投与群について図１３に示されている。血清中ＦＳＨレベルも、２日目に急上昇し、４日目までにベースラインレベルに戻った。これらのレベルは、６日目から１６日目まで完全に抑えられ、最後の投与の１週間後までにベースラインレベルに戻った。血清中ＦＳＨの変化は、０．５ｍｇと１．０ｍｇのＡＰＩ−ＭＡにおいて同程度であった（ＡＰＩ−ＭＡ１．０ｍｇ／日投与群のデータは示されていない）。
血清中ＰＳＡレベルは、ＡＰＩ−ＭＡの投与後に低下し、低いＰＳＡレベルは、全員の対象において、最後の投与の１週間後まで維持された。血清中ＰＳＡレベルは、０．５ｍｇのＡＰＩ−ＭＡを投与した患者において、ベースラインレベルと比べて約４０％低下し、１．０ｍｇのＡＰＩ−ＭＡを投与した患者では、より顕著なことに、約５０％〜６０％低下した。
実施例９：ＡＰＩ−ＭＡの１カ月のデポー投与の作用
前立腺癌患者９人を別の試験に登録し、各投与群（６ｍｇ、１２ｍｇ及び２４ｍｇ）に３人登録した。患者にＡＰＩ−ＭＡを単回の１カ月のデポー注射として投与し、この投与は、ＡＰＩ−ＭＡの高バースト的放出と、視床下部−下垂体−性腺軸の速やかな刺激の両方を開始するように意図されていた。全体としては、９人中４人の患者に、ＧｎＲＨ療法を併用して行った。薬物動力の評価には、ＬＨ濃度と血清中ＰＳＡ濃度を含めた。結果は、ＧｎＲＨ療法を併用して行った患者と、ＧｎＲＨ療法を併用して行わなかった患者に基づき、グループ化した。
ＧｎＲＨナイーブ患者では、テストステロンの変化に対応した、ＬＨの減少が観察された。スクリーニング後の血清中ＬＨ濃度は、６ｍｇ投与群では０．１〜０．５ｍＩＵ／ｍＬの範囲、１２ｍｇ投与群では０．１〜７．９ｍＩＵ未満／ｍＬの範囲、２４ｍｇ投与群では０．３〜９．８ｍＩＵ／ｍＬの範囲で、フォローアップ期間を通じて、患者間で個々のばらつきが見られた。ＧｎＲＨアナログ療法を併用して行った、９人中２人の患者（１人は６ｍｇ投与群、１人は１２ｍｇ投与群）のＰＳＡ濃度は、０．０１ｎｇ未満／ｍＬで、試験全体を通じて、１つの測定値を除いて、いずれの値でも、ベースラインからの検出可能な変化率は認められなかった。残りの７人の患者では、ＰＳＡのベースラインからの最大変化率は、１カ月目の２９日目に見られた（６ｍｇ投与群の患者では８％及び１９％、１２ｍｇ投与群の患者では２５％及び６２％、２４ｍｇ投与群の患者では７４％、７９％及び８８％）。ベースラインからの変化率のさらなる低下は、３人の患者（６ｍｇ投与群で１人、１２ｍｇ投与群で１人及び２４ｍｇ投与群で１人）で、２カ月目の２９日目に見られ、ＰＳＡの最大の低下（９１％）は、２４ｍｇ投与群の患者で観察された。
実施例１０：ＡＲＴにおける化合物１とレルゴリクスの使用
ＩＶＦ及び／またはＥＴプロセスのようなＡＲＴにおいて、安全性と有効性効果の両方を向上させる取り組みにおいて、そのプロセスの重要な工程のいくつかに対する重要な修正が本発明で述べられており、その修正には、化合物１とレルゴリクスの使用が伴う。
従来のＩＶＦプロトコールは、ＣＯＳとして知られている初期フェーズで始まる。このフェーズでは、患者の月経の２日目または３日目に、ＦＳＨを投与して、卵胞の成長と発育を促し、排卵が起こるまで（約１４日目）、この投与を継続する。ＦＳＨを開始してから約３〜５日後に、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニスト（現在では、こちらの方が一般的である）のいずれかをレジメンに加えて、早発排卵（ＬＨサージによる、未成熟卵胞の排出）を防止し、排卵が起こるまで、同様のＦＳＨを継続する。これらのプロトコールで現在用いられている一般的なＧｎＲＨアンタゴニストは、注射用セトロレリクスであるが、この特定の先進的実施例では、経口ＧｎＲＨアンタゴニストのレルゴリクスを使用する。ＩＶＦ及び／またはＥＴプロセスのようなＡＲＴにおいて、頻回注射数を減少させるとともに、注射剤よりも、ＧｎＲＨアンタゴニスト活性を細かく調整可能になり得るからである。残存ＧｎＲＨアンタゴニスト活性の向上により、トリガー（下記の化合物１）に対するＬＨの応答が向上し、それにより、最終的に、移植率が上昇し得る。レルゴリクスは、早発排卵を抑制及び防止でき、卵子を成熟させ、その後、（卵管ではなく）卵巣から取り出せるようにする。性交渉が行われた場合に、卵管において、卵子が精子に暴露されることに起因し得る高次多胎妊娠も、レルゴリクスは予防することができる。併せて、ＦＳＨとＧｎＲＨアンタゴニストのレルゴリクスによるこの刺激プロセスは、ＣＯＳという。
卵胞が所定の状態（主席卵胞の測定値が１４ｍｍ超になった状態）まで進行したら、子宮へのＩＶＦとＥＴに備えて、いわゆる「トリガー」剤を用いて、卵子の最終成熟、排出及び卵巣からの採取を促す。化合物１（２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩及び製薬学的に許容可能な賦形剤）をトリガー剤として用いる。後の採卵、受精（インビトロ）及びＥＴに備えて、化合物１をトリガーとして用いて、卵母細胞の成熟を促し、排卵を誘導する。他の薬剤（例えば、エストラジオール及びプロゲスチン）も用いて、移植に備えて、子宮（子宮内膜）を補助する（いわゆる黄体期補助）。
ＩＶＦ及び／またはＥＴプロセスを含むＡＲＴと関連する主なリスクの１つは、ＯＨＳＳの発症である。患者の中には、ＯＨＳＳの発症リスクが高い者がいるが、ｈＣＧベースのトリガー剤（すなわち、ｈＣＧ単独またはｈＣＧとＧｎＲＨアゴニスト）の使用は、ＯＨＳＳのリスクを上昇させることが知られている。化合物１は、ＯＨＳＳのリスクを有意に低下させると見られている。
化合物１をトリガー剤として用いると、ｈＣＧベースのトリガー剤またはＧｎＲＨアゴニストトリガー剤と比べて、同程度の妊娠率が得られるか、または妊娠率が向上すると見られている。化合物１は、新鮮な成熟卵母細胞（卵子）の成熟、排出（排卵）及び卵巣からの採取を助長して、それにより、妊娠率が向上する一方で、ＯＨＳＳのような重大な副作用のリスクが有意に緩和される。
ｈＣＧベースのトリガー剤の使用は、胚移植を遅延させる分割凍結プロトコールの必要性を増大させることが知られている。化合物１のＭＯＡのおかげで、子宮内膜に対する悪影響が、現在の治療法よりも小さい。したがって、子宮内膜は、採卵直後に、移植できる状態になっている（子宮内膜受容度が高い）ので、分割の必要性（採卵と移植との間に、卵子または胚を凍結する必要性）が低減される。採卵後、卵子を精子で受精させ、新鮮胚を子宮内膜に移植し、妊娠が起こる。化合物１により、分割凍結プロトコールの必要性を低減することによって、ＩＶＦサイクル数が減少し、妊娠までの期間が短縮する一方で、許容可能な妊娠率が維持され、ＯＨＳＳ率が有意に低下する。
実施例１１：化合物１の、女性における生理的作用の調査
パート１：化合物１の用量範囲の特定
キスペプチン−５４は以前に、ＩＶＦ試験において、卵母細胞の成熟のトリガーとして、臨床上有効であることが示されている。この試験では、ＬＨの応答を刺激できる用量を特定できるようにするとともに、キスペプチン−５４のＬＨ応答性の類似性と相違を比較するように、月経周期の初期卵胞期中に投与する化合物１の用量を解析した。
ＢＭＩが１８〜３０ｋｇ／ｍ２で、医学上の問題がなく、いずれかの薬物を服用したり、ホルモン避妊法を受けたりしていない１８〜３５歳の健常な女性を試験集団に含めた。３人の健常な女性対象を選択し、無作為に分けて、下記の３つの試験レジメンのそれぞれの単回用量を投与した（試験期間当たり１つのレジメン）。全員の女性に対して、（月経周期の卵胞期ごとに）試験１日目の診察を３回設定した。各対象には、試験期間ごとに（試験期間は、合わせて３つ）、試験１日目の診察の際に、下記の３つの試験レジメンの１つを単回用量投与して、この試験パートの最後に、各対象に、下記の試験レジメン３つをすべて投与してあるようにした（１つの試験期間に１つ）。
・キスペプチン−５４（ＫＰ５４）、９．６ｎｍｏｌ／ｋｇ
・化合物１、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇ＊または０．００３６８ｍｃｇ／ｋｇ
・化合物１、０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇ＊または０．０３６８ｍｃｇ／ｋｇ
＊例えば、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの用量の化合物１を投与する６０ｋｇの女性には、０．１８ｎｍｏｌまたは０．２２１ｍｃｇを投与することになる。対象に、３つの試験レジメンの１つを投与する順序は、ランダム化行列によって定めた。
化合物１のバイアルは４℃で保存し、２０００ｍｃｌ（２ｍＬ）中に２００ｍｃｇ（０．２ｍｇ）で構成されていた（すなわち、０．１ｍｃｇ／ｍｃｌ（０．１ｍｇ／ｍＬ））。凍結乾燥キスペプチン−５４（バイアル当たり６００ｎｍｏｌ）は、皮下注射に備えて、０．５〜１ｍＬの生理食塩水で再構成した（表１３）。
Figure 0006982621
この試験には、参加者の完全な病歴を収集し、一般検診と血液検査を行うためのスクリーニング診察を含めた。３つの試験期間はそれぞれ、試験期間当たり３回の試験診察の予定で構成した（スクリーニングとフォローアップを除く）。各試験期間の試験１日目（ＳＤ１）の診察は、月経周期の卵胞期（１〜４日目）に行い、ＳＤ２の診察は、投与の２４時間後に、ＳＤ３の診察は投与の４８時間後に行った（図１４）。各試験期間において、投与の７〜１０日後に、フォローアップの電話を行った。
試験１日目、尿中妊娠検査が陰性であることを確認後、０時点に、化合物１（０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇもしくは０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇ）またはキスペプチン−５４（９．６ｎｍｏｌ／ｋｇ）のいずれかを単回用量（皮下注射によって腹部に）投与した。
投与直後に、血清中のＬＨ、ＦＳＨ、Ｅ２（エストラジオール）、Ｐ（プロゲステロン）及びＳＨＢＧのレベルを３０分間隔で、最長１４時間、評価した（図１５Ａ〜１５Ｃ、１６Ａ〜１６Ｃ、１７、１８、１９、２０Ａ及び２０Ｂ）。これらのＰＤ変数も、投与の２４時間後（試験２日目）と４８時間後（試験３日目）に評価した。ＳＨＢＧの変化は、それほど速くなく、３時間置きに測定したところ、血液体積が減少した。
血清中生殖ホルモンレベル（ＬＨ、ＦＳＨ、Ｅ２及びＰ）の測定には、最大で３ｍＬの血液体積が必要であった。血清解析用の血液試料は、プレーン真空採血管（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に採取し、凝固後（室温で約１時間）、１０分間、３０００ｒｐｍで回転した。その後、血清は、血清中生殖ホルモンレベルのアッセイまで、ロックしたフリーザーにおいて、−２０℃で保存した。
最初の６時間、化合物１とキスペプチン−５４の血漿中レベルを評価して、余分な血液体積の引き抜きを最小限にした。
図１５Ａ及び１６Ａに示されているように、キスペプチン−５４を投与した対象では、ＬＨの上昇が見られ、その上昇は、キスペプチン−５４の投与の４〜６時間後にピークに達し、ＬＨサージは、約１４時間継続した。０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１（図１５Ｃ及び１６Ｂ）と０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１（図１５Ｂ及び１６Ｃ）を投与した対象でも、化合物１の投与後、ＬＨの増大が見られたが、ピークＬＨレベルには、キスペプチン−５４を投与した際に観察された場合よりもかなり後に到達し、ＬＨサージも、キスペプチン−５４を投与した場合よりもかなり長く継続した（図１７〜１９）。０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１を投与後、ピーク血清中ＬＨレベルは、投与の１４〜３６時間後に観察され、ＬＨサージは、約４８時間継続した。０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇの用量の化合物１では、最初にＬＨが低下した後、ピーク血清中ＬＨレベルは、投与の１８〜２０時間後に観察され、ＬＨサージは、約１４時間継続し、投与の２８時間後に終了した。卵母細胞の成熟を促すために、ＩＶＦでは、ＬＨサージは長いほど好ましい。さらに、とりわけ、キスペプチン−５４でのＬＨサージは、１４時間しか継続しなかったのに対して、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの用量の化合物１では、約４８時間のサージが観察されたので、初期卵胞期に長期のＬＨサージが観察されることは、予想外であった。
化合物１の投与後にＥ２が少し上昇したのは、キスペプチン−５４での観察結果と同様であったとともに、ゴナドトロピンと性ホルモンの放出を刺激する作用機序が同様であることの裏付けとなっている（図２０Ｂ）。驚くべきことに、ＦＳＨの応答は、ＬＨの応答よりも非常に小さかったが、これは、男性で観察された結果（ＬＨとＦＳＨの両方で活発な応答が明らかに認められた）とは大きく異なる（図２０Ａ及び実施例７、図８及び９）。加えて、２４時間時点と４８時間時点に、ＦＳＨの応答の潜在的な脱感作が幾分見られたが、これも、男性では、あまり認められなかった（図９及び２０Ａ）。
０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの用量の化合物１では、２人の対象の結果しか得られなかった。３人目の対象は、微量の月経出血後、周期の４日目と思われた日に受診したからである（図１６Ｂ）。彼女の実際の周期は、数日後に到来し、血清中プロゲステロンレベルによって、彼女が、試験診察の際、実際には、前の周期の黄体期（３６日目）であったことが確認された。
パート２：健常な女性において化合物１の作用を調べるための無作為化オープンラベルクロスオーバー試験
この試験パートでの目的は、健常な女性において最適な安全性、忍容性及びＰＤプロファイル（すなわち、ＬＨ応答性）をもたらす、化合物１（月経周期の卵胞期に投与）の用量を特定することである。パート１で特定した化合物１の用量範囲に及ぶ低用量、中程度の用量及び高用量の化合物１と、過去の研究で、ＩＶＦ処置の際に卵母細胞の成熟をトリガーするのに有効であることが分かっている用量のキスペプチン−５４（９．６ｎｍｏｌ／ｋｇ）とを比較することになり、今回も、キスペプチン−５４を投与した場合と比べて、ピークＬＨ応答を約１０〜２０％上昇させることを目的とする。今回の試験により、後に、ＩＶＦ療法においてトリガー剤として使用し得る化合物１の用量を速やかに特定可能になる。また、ＩＶＦ療法において卵母細胞の成熟をトリガーする目的で現在用いられている皮下用量のＧｎＲＨアゴニスト（トリプトレリン０．２ｍｇ）を用いて、化合物１と比較することになる。
上述のように、この試験のパート１では、月経周期の卵胞期に化合物１を投与したが、今回のフェーズでは、ＩＶＦ前のＡＲＴの一部として、ＣＯＳセッティングで行う。したがって、ＬＨサージの振幅は、卵胞期に化合物１を投与した時に観察されたＬＨサージの振幅とは異なると見られる。
試験集団には、ＢＭＩが１８〜３０ｋｇ／ｍ２であり、医学上の問題がなく、いずれかの薬物を服用したり、ホルモン避妊法を受けたりしていない１８〜３５歳の健常な女性を８人含めることになる。この試験のスクリーニング診察では、パート１で詳述したものと同じ情報を収集することになる。
この試験パートは、６つの試験期間で構成することになる。各試験期間において、投与から７〜１０日以内にフォローアップ診察を行うことになる。８人の対象を無作為に分けて、６つの試験レジメンのそれぞれの単回用量を投与することになる（試験期間当たりに１つのレジメン）。全員の女性に対して、（月経周期の卵胞期ごとに）試験１日目の診察を６回設定することになる。各対象に、試験期間ごとに、試験１日目の診察の際に、下記の６つの試験レジメンの１つを単回用量投与し、この試験パートの最後に、各対象に、下記の試験レジメン６つをすべて投与してあるようにする（１つの試験期間に１つ）。
・生理食塩水（０．９％）、１００μＬ
・化合物１、低用量、例えば、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇ＊もしくは０．００３６８ｍｃｇ／ｋｇ（またはパート１後に確認した代わりの低用量）
・化合物１、中程度の用量、例えば、０．０１ｎｍｏｌ／ｋｇ＊もしくは０．０１２３ｍｃｇ／ｋｇ（またはパート１後に確認した代わりの中程度の用量）
・化合物１、高用量、例えば、０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇ＊もしくは０．０３６８ｍｃｇ／ｋｇ（またはパート１後に確認した代わりの高用量）
・キスペプチン−５４、９．６ｎｍｏｌ／ｋｇ
・ＧｎＲＨアゴニスト（トリプトレリン、０．２ｍｇ、ＳＣ）
＊例えば、０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇの用量の化合物１を投与する６０ｋｇの女性には、０．１８ｎｍｏｌまたは０．２２１ｍｃｇを投与することになる。個々の女性に、６つの試験レジメンの１つを投与する順序は、ランダム化行列によって定めることになる。
試験１日目、尿中妊娠検査が陰性であることを確認後、０時点に、化合物１（低用量、例えば０．００３ｎｍｏｌ／ｋｇ、中程度の用量、例えば０．０１ｎｍｏｌ／ｋｇ、または高用量、例えば０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、キスペプチン−５４（９．６ｎｍｏｌ／ｋｇ）、ＧｎＲＨアゴニスト（トリプトレリン０．２ｍｇ）または生理食塩水（０．９％、１００μｌ）のいずれかを単回用量（皮下注射によって腹部に）投与することになる。
血液の採取、検査、薬物の保存及び用量の調製は、パート１と同様にして行うことになる。
パート３：無排卵性ＰＣＯＳの女性における化合物１の作用を評価するための無作為化オープンラベルクロスオーバー試験
この試験パートでの目的は、最適用量（健常な女性においてパート２で特定）の化合物１のＰＫ／ＰＤプロファイル（特に、ＬＨ応答とＦＳＨ応答）と、無排卵性ＰＣＯＳの女性で見られるＰＫ／ＰＤプロファイルを比較することである。女性は、希発月経（月経周期の長さが３５日超）であり、血清中ＡＭＨが増加している（３５ピコモル超／Ｌ）か、もしくは超音波での胞状卵胞数が２３個超であり、及び／またはアンドロゲン過剰症の臨床上もしくはホルモン上のエビデンスがある場合に、無排卵性ＰＣＯＳと診断することになる。キスペプチン−５４を用いた過去の研究に基づき、ＬＨ応答は、ＰＣＯＳの女性では、健常な女性と同程度であるが、やや高いことが予測される。単回用量の化合物１に対する応答も、ＧｎＲＨアゴニスト（トリプトレリン０．２ｍｇ）（ＰＣＯＳの女性で、卵母細胞の成熟をトリガーするために一般的に用いられている療法剤）の場合と比較することになる。これにより、最適な用量（パート２で事前に同定）の化合物１と、現在の標準療法を比較可能になる。
試験集団は、無排卵性ＰＣＯＳである１８〜３５歳の女性となる。
この試験でのスクリーニング診察では、パート１で詳述した情報と同じ情報を収集することになるが、１）ＳＤ１前に、女性をＰｒｏｖｅｒａで誘導する（ＳＤ１の直前に、１０ｍｇをＢＩＤで、１週間投与する）ことと、２）Ｐｒｏｖｅｒａの誘導による導入後、パート１及び２で行ったように、女性において、各試験期間を開始する（Ｐｒｏｖｅｒａの誘導による月経周期（卵胞期）の１〜４日目に開始する）ことという２つの追加事項も行うことになる。
ランダム化行列に従って、８人の対象を無作為に分けて、４つの試験薬物レジメンのそれぞれの単回用量を投与することになる（試験期間当たり１つのレジメン）。全員の女性に対して、（数カ月連続で、月経周期の卵胞期ごとに）試験１日目の診察を４回設定することになる。各対象に、試験期間ごとに、試験１日目の診察の際に、下記の４つの試験レジメンの１つを単回用量投与して、この試験パートの最後に、各対象に、下記の試験レジメン４つをすべて投与してあるようにする（１つの試験期間に１つ）。
・生理食塩水（０．９％）、１００μＬ
・化合物１＊
・ＫＰ５４、９．６ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＳＣ
・ＧｎＲＨアゴニスト（トリプトレリン０．２ｍｇ、ＳＣ）
＊化合物１の用量は、この試験のパート２（健常なボランティア）で確認し、各試験レジメン後のＰＤ解析用の血液の採取期間は、この試験のパート１の後に確認することになり、例えば、化合物１の後の血液の採取期間は、１４時間から８〜１２時間に、キスペプチン−５４の後は８〜１０時間に、生理食塩水の後は６〜８時間に短縮し得る。
試験１日目、尿中妊娠検査が陰性であることを確認後、０時点に、最適な用量の化合物１（この試験のパート２で決定）、キスペプチン−５４（９．６ｎｍｏｌ／ｋｇ）、ＧｎＲＨアゴニスト（０．２ｍｇのトリプトレリン）または生理食塩水（０．９％、１００μｌ）を単回用量（皮下注射によって腹部に）投与することになる。
血液の採取、検査、薬物の保存及び薬物の調製は、パート１及び２と同様にして行うことになる。
実施形態の列挙
本開示のいくつかの実施形態は、下記の実施形態Ｉに関するものである。
実施形態Ｉ−１．ＩＶＦまたは胚移植（ＥＴ）プロセスのような生殖補助医療（ＡＲＴ）における卵子成熟の促進及び排卵の誘導方法であって、女性ヒト対象に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを治療上有効な量の約０．００１ｍｇ〜約６００ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む方法。
実施形態Ｉ−２．その製薬学的に許容可能な塩が、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドモノアセテートである、実施形態Ｉ−１に記載の方法。
実施形態Ｉ−３．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを治療上有効な量の約０．００１ｍｇ〜約６００ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量、注射によって投与する、実施形態Ｉ−１に記載の方法。
実施形態Ｉ−４．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを治療上有効な量の約０．００１ｍｇ〜約６００ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量、遅延放出型の単回用量の形態で投与する、実施形態Ｉ−１に記載の方法。
実施形態Ｉ−５．その２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドが、下記の式によって表される、実施形態Ｉ−１に記載の方法。
Figure 0006982621
実施形態Ｉ−６．その２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドモノアセテートが、下記の式によって表される、実施形態Ｉ−２に記載の方法。
Figure 0006982621
実施形態Ｉ−７．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の投与によって、（ｉ）ＶＥＧＦのレベルを上昇させずに、または（ｉｉ）ＶＥＧＦのレベルの上昇が２４時間未満となる状態で、ヒト女性対象の排卵をトリガーする、実施形態Ｉ−１に記載の方法。
実施形態Ｉ−８．ＩＶＦまたはＥＴプロセスのようなＡＲＴにおける卵子成熟の促進方法であって、女性ヒト対象に、注射によって、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを治療上有効な量の約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む方法。
実施形態Ｉ−９．その製薬学的に許容可能な塩が、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドモノアセテートである、実施形態Ｉ−８に記載の方法。
実施形態Ｉ−１０．その投与が皮下投与である、実施形態Ｉ−８に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１．その投与が筋肉内投与である、実施形態Ｉ−８に記載の方法。
実施形態Ｉ−１２．その投与が静脈内投与である、実施形態Ｉ−８に記載の方法。
実施形態Ｉ−１３．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドが、下記の式によって表される、実施形態Ｉ−８に記載の方法。
Figure 0006982621
実施形態Ｉ−１４．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドモノアセテートが、下記の式によって表される、実施形態Ｉ−８に記載の方法。
Figure 0006982621
実施形態Ｉ−１５．ＩＶＦまたはＥＴプロセスのようなＡＲＴにおける卵子成熟の促進方法であって、女性ヒト対象に、鼻腔内経路によって、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを治療上有効な量の約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む方法。
実施形態Ｉ−１６．その製薬学的に許容可能な塩が、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドモノアセテートである、実施形態Ｉ−１５に記載の方法。
実施形態Ｉ−１７．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドが、下記の式によって表される、実施形態Ｉ−１５に記載の方法。
Figure 0006982621
実施形態Ｉ−１８．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドモノアセテートが、下記の式によって表される、実施形態Ｉ−１５に記載の方法。
Figure 0006982621
実施形態Ｉ−１９．ＩＶＦのまたはＥＴプロセスようなＡＲＴにおける排卵の誘導方法であって、ＩＶＦ及び／またはＥＴプロセスのようなＡＲＴにおいて、ヒト女性対象に、１つ以上のヒトゴナドトロピンを、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストとともに（約２〜３日後）投与して、初期のＣＯＳフェーズを助長するとともに、早発排卵を防止することを含み、その初期のＣＯＳフェーズの後に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩を投与して、（ｉ）ＶＥＧＦの総血中濃度レベルを上昇させずに、または（ｉｉ）ＶＥＧＦの総レベルの上昇を２４時間未満にすることによって、効果的に卵母細胞の成熟を促すとともに、排卵を誘導する方法。
実施形態Ｉ−２０．その製薬学的に許容可能な塩が、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドモノアセテートである、実施形態Ｉ−１９に記載の方法。
実施形態Ｉ−２１．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを約０．００１ｍｇ〜約６００ｍｇの量、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与する、実施形態Ｉ−１９に記載の方法。
実施形態Ｉ−２２．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇの量、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量、注射によって投与する、実施形態Ｉ−１９に記載の方法。
実施形態Ｉ−２３．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇの量、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量、鼻腔内投与する、実施形態Ｉ−１９に記載の方法。
実施形態Ｉ−２４．その１つ以上のヒトゴナドトロピンを経口投与または注射によって投与し、その１つ以上のヒトゴナドトロピンが、卵胞刺激ホルモン、黄体化ホルモンまたはこれらを組み合わせたものからなる、実施形態Ｉ−１９に記載の方法。
実施形態Ｉ−２５．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩（トリガー剤としてのもの）と同じプロトコールにおいて、ＧｎＲＨアゴニストをＣＯＳフェーズで使用する場合、そのＧｎＲＨアゴニストが、リュープロレリンアセテートを組み合わせたものであり、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩（トリガー剤としてのもの）と同じプロトコールにおいて、ＧｎＲＨアンタゴニストをＣＯＳフェーズで使用する場合、そのＧｎＲＨアンタゴニストが、ガニレリクス、セトロレリクス、レルゴリクス及び前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されている、実施形態Ｉ−１９に記載の方法。
実施形態Ｉ−２６．そのＧｎＲＨアゴニストが、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン、レシレリン及び前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されている、実施形態Ｉ−１９に記載の方法。
実施形態Ｉ−２７．そのＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリクスまたはその製薬学的に許容可能な塩である、実施形態Ｉ−１９に記載の方法。
実施形態Ｉ−２８．そのＧｎＲＨアンタゴニストが、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、Ｎａｌ−Ｂｌｕ、アンタイド、アザリンＢ、デガレリクス、Ｄ６３１５３、レルゴリクス、テベレリクス及び前記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されている、実施形態Ｉ−１９に記載の方法。
実施形態Ｉ−２９．ＩＶＦまたはＥＴプロセスのようなＡＲＴにおいて、ｈＣＧベースのトリガー剤と比べて、ＯＨＳＳ率を低下させる方法であって、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤として使用する方法。
実施形態Ｉ−３０．ＩＶＦまたはＥＴプロセスのようなＡＲＴにおいて、ＧｎＲＨアゴニストまたはｈＣＧベースのトリガー剤の場合と同程度またはそれを上回る妊娠率の実現方法であって、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤として使用する方法。
実施形態Ｉ−３１．ＩＶＦまたはＥＴプロセスのようなＡＲＴにおいて、ｈＣＧベースのトリガー剤と比べて、妊娠までの期間を短縮させる方法であって、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩をトリガー剤として使用する方法。
実施形態Ｉ−３２．二次的な卵巣機能不全を罹患している無排卵のヒト女性対象の排卵を誘導する方法であって、（１）その対象に、１つ以上のヒトゴナドトロピンによって前治療を行う工程と、（２）その対象に、治療上有効な量の２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法。
実施形態Ｉ−３３．ＩＶＦ及び／またはＥＴプロセスのようなＡＲＴにおけるＣＯＳフェーズ中に、早発排卵を防止する方法であって、そのＣＯＳフェーズにおいて、ＧｎＲＨアゴニストを使用するのとは対照的に、レルゴリクスまたはその製薬学的に許容可能な塩を使用する方法。
本開示のいくつかの実施形態は、下記の実施形態ＩＩに関するものである。
実施形態ＩＩ−１．内因性ＬＨレベルを上昇させる必要のある女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法であって、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、その女性が、ＡＲＴを受けているとともに、ＯＨＳＳのリスクがあり、その初回用量を投与した後、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する方法。
実施形態ＩＩ−２．内因性ＬＨレベルを上昇させる必要があり、ＡＲＴを受けている女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法であって、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、その女性が、ＡＲＴを受けており、その初回用量を投与してから少なくとも３６時間後に、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する方法。
実施形態ＩＩ−３．内因性ＬＨレベルを上昇させる必要があり、ＡＲＴを受けている女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法であって、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、
その女性が、ＡＲＴを受けており、その初回用量の投与から少なくとも約１２時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる方法。
実施形態ＩＩ−４．その初回用量の投与から約１２時間〜約４８時間後に、その最高血中内因性ＬＨレベルになる、実施形態ＩＩ−３に記載の方法。
実施形態ＩＩ−５．ＡＲＴを受けており、黄体期補助が必要な女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法であって、前記女性に、ＡＲＴレジメンの一部として、トリガー用量の卵母細胞成熟剤を投与した後、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む方法。
実施形態ＩＩ−６．その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量の投与から約１２時間〜約９６時間後に、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−７．その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量の投与から少なくとも３６時間、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−８．その血中内因性ＬＨレベルが、約３６時間〜約１６日間上昇する、実施形態ＩＩ−７に記載の方法。
実施形態ＩＩ−９．その血中内因性ＬＨレベルが、約３６時間〜約１２日間上昇する、実施形態ＩＩ−７に記載の方法。
実施形態ＩＩ−１０．その初回用量の投与によって、卵母細胞の成熟を促す、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−１１．外因性ｈＣＧまたは外因性ＬＨの投与なしに、卵母細胞の成熟が起こる、実施形態ＩＩ−１０に記載の方法。
実施形態ＩＩ−１２．ＧｎＲＨアゴニストの投与後に、卵母細胞の成熟が起こる、実施形態ＩＩ−１０またはＩＩ−１１に記載の方法。
実施形態ＩＩ−１３．外因性ｈＣＧの投与後に、卵母細胞の成熟が起こる、実施形態ＩＩ−１０に記載の方法。
実施形態ＩＩ−１４．成熟卵母細胞の収率が少なくとも５０％である、実施形態ＩＩ−１０〜ＩＩ−１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−１５．その初回用量の投与後、その女性が、腹水、胸水及び腎灌流の減少からなる群から選択した１つ以上の症状を示さない、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−１６．その初回用量の投与後、卵巣の大きさが、直径５ｃｍ超まで増大しないことができる、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−１７．その初回用量の投与後、その女性が、ＯＨＳＳの１つ以上の症状を示さない、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−１８．その初回用量の投与後、その女性のＯＨＳＳの１つ以上の症状が悪化しない、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−１９．超音波によって、少なくとも１４ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、その初回用量を投与する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−２０．超音波によって、少なくとも１８ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、その初回用量を投与する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−２１．血清中エストラジオール濃度が少なくとも０．４９ｎｍｏｌ／Ｌであったら、その初回用量を投与する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−２２．その初回用量の投与の約５日〜約１２日前に、ＦＳＨを投与することをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−２３．その初回用量の投与の約２日〜約１０日前に、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与することをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−２４．そのＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリクス、エラゴリクス、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、Ｎａｌ−Ｂｌｕ、アンタイド、アザリンＢ、デガレリクス、Ｄ６３１５３（オザレリクス）、ＯＢＥ２１０９及びテベレリクスからなる群から選択されている、実施形態ＩＩ−２３に記載の方法。
実施形態ＩＩ−２５．その初回用量の投与の約１４〜約２８日前に、ＧｎＲＨアゴニストを投与することをさらに含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−２６．そのＧｎＲＨアゴニストが、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンからなる群から選択されている、実施形態ＩＩ−２５に記載の方法。
実施形態ＩＩ−２７．卵母細胞の採取前に、その初回用量を投与する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−２８．卵母細胞の採取後に、その初回用量を投与する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−２９．排卵前に、その初回用量を投与する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−３０．排卵後に、その初回用量を投与する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−３１．ＧｎＲＨアゴニストを卵母細胞成熟剤として投与した後に、その初回用量を投与する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−３２．そのＧｎＲＨアゴニストが、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンからなる群から選択されている、実施形態ＩＩ−３１に記載の方法。
実施形態ＩＩ−３３．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを２回目の用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−３４．その２回目の用量を、その初回用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する、実施形態ＩＩ−３３に記載の方法。
実施形態ＩＩ−３５．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを３回目の用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、実施形態ＩＩ−３３またはＩＩ−３４に記載の方法。
実施形態ＩＩ−３６．その３回目の用量を、２回目の用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する、実施形態ＩＩ−３５に記載の方法。
実施形態ＩＩ−３７．２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを１〜５回、追加用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、実施形態ＩＩ−３５またはＩＩ−３６に記載の方法。
実施形態ＩＩ−３８．その１〜５回の追加用量の投与が、その前の用量を投与してから約８〜約６０時間以内である、実施形態ＩＩ−３７に記載の方法。
実施形態ＩＩ−３９．１回用量以上のプロゲストゲンを投与することをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−４０．１回用量以上のプロゲストゲンを投与することを含まない、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−４１．卵母細胞の採取をさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−４２．その初回用量の投与前に、その女性の下垂体をＧｎＲＨに対して脱感作する、実施形態ＩＩ−４１に記載の方法。
実施形態ＩＩ−４３．胚の移植をさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−４４．その移植を、その初回用量の投与から約２〜約１０日以内に行う、実施形態ＩＩ−４３に記載の方法。
実施形態ＩＩ−４５．その移植を、卵母細胞の採取から約１〜約７日以内に行う、実施形態ＩＩ−４３またはＩＩ−４４に記載の方法。
実施形態ＩＩ−４６．その胚が凍結されていない、実施形態ＩＩ−４３〜ＩＩ−４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−４７．卵母細胞の採取と同じ月経周期で、その胚を移植する、実施形態ＩＩ−４６に記載の方法。
実施形態ＩＩ−４８．排卵を誘導する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２３、ＩＩ−２５〜ＩＩ−２６またはＩＩ−２８〜ＩＩ−３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−４９．少なくとも初回用量の投与後、その女性が性交渉または子宮腔内人工授精によって妊娠する、実施形態ＩＩ−４８に記載の方法。
実施形態ＩＩ−５０．少なくとも初回用量の投与後、その女性が妊娠及び／または出産する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−５１．その初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量の１つ以上によって、黄体期補助を促す、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４またはＩＩ−６〜ＩＩ−５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−５２．その初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量の１つ以上を注射によって投与する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−５３．その注射が筋肉内または皮下注射である、実施形態ＩＩ−５２に記載の方法。
実施形態ＩＩ−５４．その初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量のいずれか１つ以上が、約０．０００３ｍｇ〜約０．０３ｍｇである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−５５．その女性が、ＣＯＳを受けている、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−５６．そのＡＲＴ療法が、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、卵細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）、ＩＶＦ、胚移植（ＥＴ）プロセス、排卵誘導及び子宮腔内人工授精からなる群から選択されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−５７．その女性が、ＰＣＯＳ、血清中ＡＭＨが１５ピコモル／Ｌ超、超音波による総ＡＦＣが２３個超、血清中エストラジオールＥ２が３０００ｐｇ／ｍＬ超のうちの１つ以上であるか、または過去にＯＨＳＳエピソードを１回以上発現したことがある、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−５８．その女性が、無排卵もしくは高齢出産のいずれか１つ以上であるか、または二次的な卵巣機能不全、希発月経、無月経、子宮内膜症もしくは多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を罹患している、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−５９．卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導する必要のある女性において、卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導する方法であって、前記女性が、ＡＲＴを受けていて、下垂体脱感作を受けたことがあり、ＡＲＴの一部として、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがあり、前記方法が、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、その初回用量を投与した後、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する方法。
実施形態ＩＩ−６０．排卵を誘導する必要のある女性において排卵を誘導する方法であって、前記女性が、無排卵性不妊であり、前記不妊が、早発卵巣障害によるものではなく、前記方法が、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、その初回用量を投与した後、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する方法。
実施形態ＩＩ−６１．その女性に、ＯＨＳＳのリスクがある、実施形態ＩＩ−５９またはＩＩ−６０に記載の方法。
実施形態ＩＩ−６２．その初回用量を投与してから少なくとも３６時間後に、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、実施形態ＩＩ−５９〜ＩＩ−６１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−６３．その初回用量の投与から少なくとも約１２時間後に、その最高血中内因性ＬＨレベルになる、実施形態ＩＩ−５９〜ＩＩ−６２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−６４．その初回用量の投与から約１２時間〜約４８時間後に、その最高血中内因性ＬＨレベルになる、実施形態ＩＩ−６３に記載の方法。
実施形態ＩＩ−６５．その初回用量の投与から約１２時間〜約９６時間後に、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、実施形態ＩＩ−５９〜ＩＩ−６４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−６６．その初回用量の投与後、少なくとも３６時間、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、実施形態ＩＩ−５９〜ＩＩ−６５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−６７．その血中内因性ＬＨレベルが、約３６時間〜約１６日間上昇する、実施形態ＩＩ−６６に記載の方法。
実施形態ＩＩ−６８．その血中内因性ＬＨレベルが、約３６時間〜約１２日間上昇する、実施形態ＩＩ−６６に記載の方法。
実施形態ＩＩ−６９．その女性が、早発卵巣障害を原因としない無排卵性不妊である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−７０．その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００１ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−７１．その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００１ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−６９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−７２．その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．０００３ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−６９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ−７３．ＡＲＴを受けており、ＯＨＳＳのリスクがある女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、その方法が、
その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−７４．その初回用量を投与した後、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、実施形態ＩＩ−７３に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−７５．ＡＲＴを受けている女性の内因性ＬＨレベルを上昇させる方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、その方法が、
その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−７６．その初回用量を投与してから少なくとも３６時間後に、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、実施形態ＩＩ−７５に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−７７．その初回用量の投与から少なくとも約１２時間後に、その最高血中内因性ＬＨレベルになる、実施形態ＩＩ−７５に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−７８．その初回用量の２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の投与前に、ＡＲＴレジメンの一部として、その女性に、トリガー用量の卵母細胞成熟剤が投与されている、実施形態ＩＩ−７５に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−７９．超音波によって、少なくとも１４ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、その初回用量を投与する、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−８０．超音波によって、少なくとも１８ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、その初回用量を投与する、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−８１．血清中エストラジオール濃度が少なくとも０．４９ｎｍｏｌ／Ｌであったら、その初回用量を投与する、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−８２．その方法が、その初回用量の投与の約５日〜約１２日前に、ＦＳＨを投与することをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−８３．その方法が、その初回用量の投与の約２日〜約１０日前に、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与することをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−８４．そのＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリクス、エラゴリクス、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、Ｎａｌ−Ｂｌｕ、アンタイド、アザリンＢ、デガレリクス、Ｄ６３１５３（オザレリクス）、ＯＢＥ２１０９及びテベレリクスからなる群から選択されている、実施形態ＩＩ−８３に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−８５．その方法が、その初回用量の投与の約１４〜約２８日前に、ＧｎＲＨアゴニストを投与することをさらに含む、実施形態ＩＩ−７３〜ＩＩ−８４のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−８６．そのＧｎＲＨアゴニストが、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンからなる群から選択されている、実施形態ＩＩ−８５に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−８７．卵母細胞の採取前に、その初回用量を投与する、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−８８．卵母細胞の採取後に、その初回用量を投与する、実施形態ＩＩ−７３〜ＩＩ−８７のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−８９．排卵前に、その初回用量を投与する、実施形態ＩＩ−７３〜ＩＩ−８７のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−９０．排卵後に、その初回用量を投与する、実施形態ＩＩ−７３〜ＩＩ−８７のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−９１．ＧｎＲＨアゴニストを卵母細胞成熟剤として投与した後に、その初回用量を投与する、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−９２．そのＧｎＲＨアゴニストが、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンからなる群から選択されている、実施形態ＩＩ−９１に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−９３．その方法が、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを２回目の用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−９４．その初回用量の投与から約８〜約６０時間以内に、２回目の用量を投与する、実施形態ＩＩ−９３に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−９５．その方法が、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを３回目の用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、実施形態ＩＩ−９３またはＩＩ−９４に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−９６．２回目の用量の投与から約８〜約６０時間以内に、３回目の用量を投与する、実施形態ＩＩ−９５に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−９７．その方法が、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを１〜５回、追加用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、実施形態ＩＩ−９５またはＩＩ−９６に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−９８．その１〜５回の追加用量の投与が、その前の用量を投与してから約８〜約６０時間以内である、実施形態ＩＩ−９７に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−９９．その方法が、１回用量以上のプロゲストゲンを投与することをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１００．その方法が、１回用量以上のプロゲストゲンを投与することを含まない、実施形態ＩＩ−７３〜ＩＩ−９８のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１０１．その初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量の１つ以上を注射によって投与する、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１０２．その注射が、筋肉内または皮下注射である、実施形態ＩＩ−１０１に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１０３．その初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量のいずれか１つ以上が、約０．０００３ｍｇ〜約０．０３ｍｇである、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１０４．その女性が、ＣＯＳを受けている、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１０５．そのＡＲＴ療法が、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、ＩＣＳＩ、ＩＶＦ、ＥＴプロセス、排卵誘導及び子宮腔内人工授精からなる群から選択されている、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１０６．その女性が、ＰＣＯＳ、血清中ＡＭＨが１５ピコモル／Ｌ超、超音波による総ＡＦＣが２３個超、血清中エストラジオールＥ２が３０００ｐｇ／ｍＬ超のうちの１つ以上であるか、または過去にＯＨＳＳエピソードを１回以上発現したことがある、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１０７．その女性が、無排卵もしくは高齢出産のいずれか１つ以上であるか、または二次的な卵巣機能不全、希発月経、無月経、子宮内膜症もしくは多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を罹患している、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１０８．ＡＲＴを受けており、下垂体脱感作を受けたことがあり、ＡＲＴの一部として、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある女性において、卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導する方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、前記方法が、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１０９．その初回用量を投与した後、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、実施形態ＩＩ−１０８に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１１０．無排卵性不妊である女性において排卵を誘導する方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、前記不妊が、早発卵巣障害によるものではなく、前記方法が、その女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１１１．その初回用量を投与した後、その女性の血中内因性ＬＨレベルが、その初回用量を投与する前の女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、実施形態ＩＩ−１１０に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１１２．その女性に、ＯＨＳＳのリスクがある、実施形態ＩＩ−１０８〜ＩＩ−１１１のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１１３．その初回用量が、０．００１ｍｇ〜約０．００３ｍｇの２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたは対応する量のその製薬学的に許容可能な塩である、先行実施形態のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１１４．その初回用量が、０．００１ｍｇ〜約０．０３０ｍｇの２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたは対応する量のその製薬学的に許容可能な塩である、実施形態ＩＩ−７３〜ＩＩ−１１２のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１１５．その初回用量が、０．０００３ｍｇ〜約０．００３ｍｇの２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたは対応する量のその製薬学的に許容可能な塩である、実施形態ＩＩ−７３〜ＩＩ−１１２のいずれか１つに従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
実施形態ＩＩ−１１６．ＡＲＴを受けており、ＯＨＳＳのリスクがある女性の内因性ＬＨレベルを上昇させるための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用。
実施形態ＩＩ−１１７．ＡＲＴを受けている女性の内因性ＬＨレベルを上昇させるための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用。
実施形態ＩＩ−１１８．ＡＲＴを受けており、下垂体脱感作を受けたことがあり、ＡＲＴの一部として、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある女性において、卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用。
実施形態ＩＩ−１１９．無排卵性不妊である女性において、排卵を誘導するための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記不妊が、早発卵巣障害によるものではない使用。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けており、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスクがある女性の内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルを上昇させる方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、前記方法が、
前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、または前記その製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む前記２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
前記初回用量を投与した後、前記女性の血中内因性ＬＨレベルが、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、項目１に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目３）
生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けている女性の内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルを上昇させる方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、前記方法が、
前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、または前記その製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む前記２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目４）
前記初回用量を投与してから少なくとも３６時間後に、前記女性の血中内因性ＬＨレベルが、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、項目３に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目５）
前記初回用量の投与から少なくとも約１２時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる、項目３に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目６）
前記初回用量の２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたは前記その製薬学的に許容可能な塩の投与前に、ＡＲＴレジメンの一部として、前記女性に、トリガー用量の卵母細胞成熟剤が投与されている、項目３に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目７）
超音波によって、少なくとも１４ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、前記初回用量を投与する、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目８）
超音波によって、少なくとも１８ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、その初回用量を投与する、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目９）
血清中エストラジオール濃度が少なくとも０．４９ｎｍｏｌ／Ｌであったら、前記初回用量を投与する、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目１０）
前記方法が、前記初回用量の投与の約５日〜約１２日前に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を投与することをさらに含む、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目１１）
前記方法が、前記初回用量の投与の約２日〜約１０日前に、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与することをさらに含む、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目１２）
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリクス、エラゴリクス、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、Ｎａｌ−Ｂｌｕ、アンタイド、アザリンＢ、デガレリクス、Ｄ６３１５３（オザレリクス）、ＯＢＥ２１０９及びテベレリクスからなる群から選択されている、項目１１に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目１３）
前記方法が、前記初回用量の投与の約１４〜約２８日前に、ＧｎＲＨアゴニストを投与することをさらに含む、項目１〜１２のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目１４）
前記ＧｎＲＨアゴニストが、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンからなる群から選択されている、項目１３に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目１５）
卵母細胞の採取前に、前記初回用量を投与する、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目１６）
卵母細胞の採取後に、前記初回用量を投与する、項目１〜１５のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目１７）
排卵前に、前記初回用量を投与する、項目１〜１５のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目１８）
排卵後に、前記初回用量を投与する、項目１〜１５のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目１９）
ＧｎＲＨアゴニストを卵母細胞成熟剤として投与した後に、前記初回用量を投与する、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目２０）
前記ＧｎＲＨアゴニストが、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンからなる群から選択されている、項目１９に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目２１）
前記方法が、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを２回目の用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目２２）
前記２回目の用量を、前記初回用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する、項目２１に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目２３）
前記方法が、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを３回目の用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、項目２１または２２に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目２４）
前記３回目の用量を、前記２回目の用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する、項目２３に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目２５）
前記方法が、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを１〜５回、追加用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、項目２３または２４に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目２６）
前記１〜５回の追加用量の投与が、その前の用量を投与してから約８〜約６０時間以内である、項目２５に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目２７）
前記方法が、１回用量以上のプロゲストゲンを投与することをさらに含む、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目２８）
前記方法が、１回用量以上のプロゲストゲンを投与することを含まない、項目１〜２６のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目２９）
前記初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量の１つ以上を注射によって投与する、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目３０）
前記注射が、筋肉内または皮下注射である、項目２９に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目３１）
前記初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量のいずれか１つ以上が、約０．０００３ｍｇ〜約０．０３ｍｇである、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目３２）
前記女性が、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）を受けている、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目３３）
前記ＡＲＴ療法が、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、卵細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）、体外受精（ＩＶＦ）、胚移植（ＥＴ）プロセス、排卵誘導及び子宮腔内人工授精からなる群から選択されている、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目３４）
前記女性が、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）が１５ピコモル／Ｌ超、超音波による総胞状卵胞数（ＡＦＣ）が２３個超、血清中エストラジオールＥ２が３０００ｐｇ／ｍＬ超のうちの１つ以上であるか、または過去にＯＨＳＳエピソードを１回以上発現したことがある、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目３５）
前記女性が、無排卵もしくは高齢出産のいずれか１つ以上であるか、または二次的な卵巣機能不全、希発月経、無月経、子宮内膜症もしくは多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を罹患している、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目３６）
生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けており、下垂体脱感作を受けたことがあり、生殖補助医療（ＡＲＴ）の一部として、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある女性において、卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導する方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、前記方法が、前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、または前記その製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む前記２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目３７）
前記初回用量を投与した後、前記女性の血中内因性ＬＨレベルが、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、項目３６に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目３８）
無排卵性不妊である女性において排卵を誘導する方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩であって、前記不妊が、早発卵巣障害によるものではなく、前記方法が、前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、または前記その製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む前記２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目３９）
前記初回用量を投与した後、前記女性の血中内因性ＬＨレベルが、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、項目３８に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目４０）
前記女性に、ＯＨＳＳのリスクがある、項目３６〜３９のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目４１）
前記初回用量が、０．００１ｍｇ〜約０．００３ｍｇの２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたは対応する量のその製薬学的に許容可能な塩である、先行項目のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目４２）
前記初回用量が、０．００１ｍｇ〜約０．０３０ｍｇの２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたは対応する量のその製薬学的に許容可能な塩である、項目１〜４０のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目４３）
前記初回用量が、０．０００３ｍｇ〜約０．００３ｍｇの２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたは対応する量のその製薬学的に許容可能な塩である、項目１〜４０のいずれか１項に従って使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩。
（項目４４）
内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルを上昇させる必要のある女性の内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルの上昇方法であって、
前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、
前記女性が、生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けていて、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスクがあり、前記初回用量を投与した後、前記女性の血中内因性ＬＨレベルが、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する前記方法。
（項目４５）
内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルを上昇させる必要があり、ＡＲＴを受けている女性の内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルの上昇方法であって、
前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、
前記女性が、生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けており、前記初回用量を投与してから少なくとも３６時間後に、前記女性の血中内因性ＬＨレベルが、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する前記方法。
（項目４６）
内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルを上昇させる必要があり、ＡＲＴを受けている女性の内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルの上昇方法であって、
前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、
前記女性が、生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けており、前記初回用量の投与から少なくとも約１２時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる前記方法。
（項目４７）
前記初回用量の投与から約１２時間〜約４８時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
ＡＲＴを受けていて、黄体期補助が必要な女性の内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルの上昇方法であって、
ＡＲＴレジメンの一部として、前記女性に、トリガー用量の卵母細胞成熟剤を投与した後、前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与すること含む前記方法。
（項目４９）
前記女性の血中内因性ＬＨレベルが、前記初回用量の投与から約１２時間〜約９６時間後に、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、項目４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記女性の血中内因性ＬＨレベルが、前記初回用量の投与後、少なくとも３６時間、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、項目４４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記血中内因性ＬＨレベルが、約３６時間〜約１６日間上昇する、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記血中内因性ＬＨレベルが、約３６時間〜約１２日間上昇する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記初回用量の投与によって、卵母細胞の成熟を促す、項目４４〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
外因性ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧもしくはｈＣＧ）または外因性ＬＨの投与なしに、卵母細胞の成熟が起こる、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
ＧｎＲＨアゴニストの投与後、卵母細胞の成熟が起こる、項目５３または５４に記載の方法。
（項目５６）
外因性ｈＣＧの投与後に、卵母細胞の成熟が起こる、項目５３に記載の方法。
（項目５７）
成熟卵母細胞の収率が、少なくとも５０％である、項目５３〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記初回用量の投与後、前記女性が、腹水、胸水及び腎灌流の減少からなる群から選択した１つ以上の症状を示さない、項目４４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記初回用量の投与後、卵巣の大きさが、直径５ｃｍ超まで増大しないことができる、項目４４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記初回用量の投与後、前記女性が、ＯＨＳＳの１つ以上の症状を示さない、項目４４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記初回用量の投与後、前記女性のＯＨＳＳの１つ以上の症状が悪化しない、項目４４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
超音波によって、少なくとも１４ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、前記初回用量を投与する、項目４４〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
超音波によって、少なくとも１８ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、前記初回用量を投与する、項目４４〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
血清中エストラジオール濃度が少なくとも０．４９ｎｍｏｌ／Ｌであったら、前記初回用量を投与する、項目４４〜６３のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
前記初回用量の投与の約５日〜約１２日前に、ＦＳＨを投与することをさらに含む、項目４４〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
前記初回用量の投与の約２日〜約１０日前に、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与することをさらに含む、項目４４〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６７）
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリクス、エラゴリクス、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、Ｎａｌ−Ｂｌｕ、アンタイド、アザリンＢ、デガレリクス、Ｄ６３１５３（オザレリクス）、ＯＢＥ２１０９及びテベレリクスからなる群から選択されている、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記初回用量の投与の約１４〜約２８日前に、ＧｎＲＨアゴニストを投与することをさらに含む、項目４４〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
前記ＧｎＲＨアゴニストが、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンからなる群から選択されている、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
卵母細胞の採取前に、前記初回用量を投与する、項目４４〜６９のいずれか１項に記載の方法。
（項目７１）
卵母細胞の採取後に、前記初回用量を投与する、項目４４〜７０のいずれか１項に記載の方法。
（項目７２）
排卵前に、前記初回用量を投与する、項目４４〜７０のいずれか１項に記載の方法。
（項目７３）
排卵後に、前記初回用量を投与する、項目４４〜７０のいずれか１項に記載の方法。
（項目７４）
ＧｎＲＨアゴニストを卵母細胞成熟剤として投与した後に、前記初回用量を投与する、項目４４〜７３のいずれか１項に記載の方法。
（項目７５）
前記ＧｎＲＨアゴニストが、リュープロレリンアセテート、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンからなる群から選択されている、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを２回目の用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、項目４４〜７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７７）
前記２回目の用量を、前記初回用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを３回目の用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、項目７６または７７に記載の方法。
（項目７９）
前記３回目の用量を、前記２回目の用量の投与から約８〜約６０時間以内に投与する、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを１〜５回、追加用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することをさらに含む、項目７８または７９に記載の方法。
（項目８１）
前記１〜５回の追加用量の投与が、その前の用量を投与してから約８〜約６０時間以内である、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
１回用量以上のプロゲストゲンを投与することをさらに含む、項目４４〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８３）
１回用量以上のプロゲストゲンを投与することを含まない、項目４４〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８４）
卵母細胞の採取をさらに含む、項目４４〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８５）
前記初回用量の投与前に、前記女性の下垂体をＧｎＲＨに対して脱感作する、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
胚の移植をさらに含む、項目４４〜８５のいずれか１項に記載の方法。
（項目８７）
前記移植を、前記初回用量の投与から約２〜約１０日以内に行う、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記移植を、卵母細胞の採取から約１〜約７日以内に行う、項目８６または８７に記載の方法。
（項目８９）
前記胚が凍結されていない、項目８６〜８８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９０）
卵母細胞の採取と同じ月経周期で、前記胚を移植する、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
排卵を誘導する、項目４４〜６６、６８〜６９または７１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９２）
少なくとも前記初回用量の投与後、前記女性が、性交渉または子宮腔内人工授精によって妊娠する、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
少なくとも前記初回用量の投与後、前記女性が妊娠及び／または出産する、項目４４〜９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目９４）
前記初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量の１つ以上によって、黄体期補助を促す、項目４４〜４７または４９〜９３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９５）
前記初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量の１つ以上を注射によって投与する、項目４４〜９４のいずれか１項に記載の方法。
（項目９６）
前記注射が、筋肉内または皮下注射である、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
前記初回用量、２回目の用量、３回目の用量または１〜５回の追加用量のいずれか１つ以上が、約０．０００３ｍｇ〜約０．０３ｍｇである、項目４４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
前記女性が、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）を受けている、項目４４〜９７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
前記ＡＲＴ療法が、卵母細胞の提供、卵母細胞バンキング、卵細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）、体外受精（ＩＶＦ）、胚移植（ＥＴ）プロセス、排卵誘導及び子宮腔内人工授精からなる群から選択されている、項目４４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
前記女性が、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）が１５ピコモル／Ｌ超、超音波による総胞状卵胞数（ＡＦＣ）が２３個超、血清中エストラジオールＥ２が３０００ｐｇ／ｍＬ超のうちの１つ以上であるか、または過去にＯＨＳＳエピソードを１回以上発現したことがある、項目４４〜９９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０１）
前記女性が、無排卵もしくは高齢出産のいずれか１つ以上であるか、または二次的な卵巣機能不全、希発月経、無月経、子宮内膜症もしくは多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を罹患している、項目４４〜１００のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０２）
卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導する必要がある女性における卵胞の最終成熟と早期黄体化の誘導方法であって、前記女性が、生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けており、下垂体脱感作を受けたことがあり、生殖補助医療（ＡＲＴ）の一部として、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがあり、前記方法が、前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、前記初回用量を投与した後、前記女性の血中内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルが、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する前記方法。
（項目１０３）
排卵を誘導する必要がある女性における排卵の誘導方法であって、前記女性が、無排卵性不妊であり、前記不妊が、早発卵巣障害によるものではなく、前記方法が、前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含み、前記初回用量を投与した後、前記女性の血中内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルが、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する前記方法。
（項目１０４）
前記女性に、ＯＨＳＳのリスクがある、項目１０２または１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記初回用量を投与してから少なくとも３６時間後に、前記女性の血中内因性ＬＨレベルが、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、項目１０２〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０６）
前記初回用量の投与から少なくとも約１２時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる、項目１０２〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０７）
前記初回用量の投与から約１２時間〜約４８時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記女性の血中内因性ＬＨレベルが、前記初回用量の投与から約１２時間〜約９６時間後に、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、項目１０２〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０９）
前記女性の血中内因性ＬＨレベルが、前記初回用量の投与後、少なくとも３６時間、前記初回用量を投与する前の前記女性の血中内因性ＬＨレベルよりも上昇する、項目１０２〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１０）
前記血中内因性ＬＨレベルが、約３６時間〜約１６日間上昇する、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記血中内因性ＬＨレベルが、約３６時間〜約１２日間上昇する、項目１０９に記載の方法。
（項目１１２）
前記女性が、早発卵巣障害を原因としない無排卵性不妊である、項目４４〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１３）
前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の０．００１ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む、項目４４〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の０．００１ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む、項目４４〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１５）
前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の０．０００３ｍｇ〜約０．００３ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む、項目４４〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１６）
生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けており、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスクがある女性の内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルを上昇させるための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用。
（項目１１７）
生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けている女性の内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルを上昇させるための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用。
（項目１１８）
生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けており、下垂体脱感作を受けたことがあり、生殖補助医療（ＡＲＴ）の一部として、卵胞刺激ホルモンによる前治療を受けたことがある女性において、卵胞の最終成熟と早期黄体化を誘導するための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用。
（項目１１９）
無排卵性不妊である女性において、排卵を誘導するための医薬の製造のための、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記不妊が、早発卵巣障害によるものではない前記使用。

Claims (17)

  1. 生殖補助医療を受けている女性の内因性黄体化ホルモン（ＬＨ）レベルを上昇させる方法で使用するための２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドまたはその製薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記方法が、
    前記女性に、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを初回用量の０．００００３ｍｇ〜０．０３０ｍｇ、または前記その製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む、組成物。
  2. 前記初回用量の投与から少なくとも約１２時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記初回用量の投与から１２時間〜４８時間後に、最高血中内因性ＬＨレベルになる、請求項１または請求項２に記載の組成物。
  4. 外因性ヒト絨毛性ゴナドトロピンまたは外因性ＬＨの投与なしに、卵母細胞の成熟が起こる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 超音波によって、少なくとも１４ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、前記初回用量が投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 超音波によって、少なくとも１８ｍｍの卵胞が少なくとも３個見えたら、その初回用量が投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 血清中エストラジオール濃度が少なくとも０．４９ｎｍｏｌ／Ｌであったら、前記初回用量が投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 前記方法が、前記初回用量の投与の２日〜１０日前に、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与することを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリクス、エラゴリクス、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、Ｎａｌ−Ｂｌｕ、アンタイド、アザリンＢ、デガレリクス、Ｄ６３１５３（オザレリクス）、ＯＢＥ２１０９及びテベレリクスからなる群から選択されている、請求項８に記載の組成物。
  10. 卵母細胞の採取前に、前記初回用量が投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 卵母細胞の採取後に、前記初回用量が投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 前記方法が、２−（Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒドラジノカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎω−メチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトファンアミドを２回目の用量の約０．００００３ｍｇ〜約０．０３０ｍｇ、またはその製薬学的に許容可能な塩を対応する量投与することを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
  13. 前記女性が、多嚢胞性卵巣症候群、血清中抗ミュラー管ホルモンが１５ピコモル／Ｌ超、超音波による総胞状卵胞数が２３個超、血清中エストラジオールＥ２が３０００ｐｇ／ｍＬ超のうちの１つ以上であるか、または過去に卵巣過剰刺激症候群エピソードを１回以上発現したことがある、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
  14. 前記女性が、無排卵もしくは高齢出産のいずれか１つ以上であるか、または二次的な卵巣機能不全、希発月経、無月経、子宮内膜症もしくは多嚢胞性卵巣症候群を罹患している、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
  15. 前記女性が、卵巣過剰刺激症候群のリスクがある、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
  16. 前記初回用量の投与後、前記女性が、卵巣過剰刺激症候群の１つ以上の症状を示さない、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
  17. 前記女性が卵巣過剰刺激症候群を有し、前記初回用量の投与後、前記女性の卵巣過剰刺激症候群の１つ以上の症状が悪化しない、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
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