WO2009139298A1 - メタスチン誘導体およびその用途 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a metastin derivative and its use.
- G protein conjugated guanine nucleotide-binding protein
- these receptors have a common structure having seven transmembrane domains, and hence are collectively referred to as G protein-coupled receptors or seven-transmembrane receptors.
- Non-patent Document 1 a human receptor protein [Non-patent Document 1] encoded by the GPR54 gene is known.
- Non-patent Document 2 metastin (also known as kisspeptin) [Non-patent Document 2] is known as a physiologically active peptide that functions as a ligand for GPR54. Cancer metastasis is an important factor in determining the life expectancy of a patient. Metastin is known to suppress metastasis of pulmonary migratory GPR54-expressing melanoma cells by acting as a GPR54 agonist [Non-Patent Document 2]. Similarly, it has been revealed that metastasis of GPR54-expressing pancreatic cancer cells is also suppressed [Non-patent Document 3].
- Non-patent Document 6 a pentapeptide derivative having a bis-2-picolylamino group or a guanide group as a basic functional group at the N-terminus is a GPR54 agonist. Furthermore, it has been found that a ligand having a 4-fluorobenzoyl group at the N-terminus exhibits the strongest biological activity among the compounds exhibiting agonist activity reported so far. Information related to the relationship of activity was obtained [Non-Patent Document 7].
- the N-terminal contains (i) an aryl group or an aryl group having electron-withdrawing properties as a whole, and (ii) at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
- a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkanoylamino lower alkyl group, a hydroxy substituted phenylcarbonyloxy group, an amino group and a hydroxyl group
- a pentapeptide modified to have an aryl group substituted with 1 to 3 electron donating groups selected from the group has an excellent GPR54 agonist activity [Patent Document 1].
- the main object of the present invention is to provide a compound (metastin derivative) that has excellent GPR54 agonist activity and is not easily decomposed in serum, and a pharmaceutical composition containing the compound.
- the present inventors have maintained excellent GPR54 agonist activity by substituting various peptide mimetics for sites that are supposed to be the beginning of degradation in serum.
- the present inventors have succeeded in obtaining metastin derivatives that are not easily decomposed in serum, and further found out their uses to complete the present invention.
- Z 1 , Z 3 and Z 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl; Z 2 , Z 4 and Z 6 are each the same or different and each represents a hydrogen atom, O or S;
- R 1 is (1) an optionally substituted C 6-12 aromatic hydrocarbon group, (2) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group consisting of 1 to 7 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (3) an optionally substituted C 8-14 aromatic fused ring group, (4) a 5- to 14-membered aromatic condensed heterocyclic group consisting of optionally substituted 3 to 11 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (5) an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms, and (6) an optionally substituted non-aromatic heterocycl
- R 3 is (1) an optionally substituted C 6-12 aromatic hydrocarbon group, (2) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group consisting of 1 to 7 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (3) an optionally substituted C 8-14 aromatic fused ring group, (4) a 5- to 14-membered aromatic condensed heterocyclic group consisting of optionally substituted 3 to 11 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (5) an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms, and (6) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms,
- a C 1-4 alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of: X is the formula (II)
- na to nd are the same or different and are integers of 0 to 2 (provided that the sum of na, nb, nc and nd is 0 to 2), and X 1 a to X 1 d and X 2 a to X 2 d is the same or different and represents a hydrogen atom, hydroxy, a halogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, Z 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R 4 to R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, hydroxy, a halogen atom, a lower alkyl which may be substituted.
- a ring may be formed by combining J 10 and Q 10 , J 11 and Q 11 , or combining J 2 and Q 10 or Y 3 and Q 11 .
- a metastin derivative (I) represented by the formula: [2] (i) 4-Fluorobenzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH 2 , (Ii) D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH 2 , (Iii) 3- (3-Indolyl) propionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH 2 , (Iv) 3-Phenylpropionyl-Asn -Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH 2, (V) 2- (Indol-3-yl) ethylcarbamoyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH 2 , (Vi) D-Tyr-Asn-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH 2 , (V
- R 4 to R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxy, a halogen atom or an optionally substituted lower alkyl.
- R 7 and R 8 together form a bond.
- the metastin derivative (I) or a salt thereof according to [1], wherein R 9 and R 10 may be combined to form a bond.
- X is
- a pharmaceutical composition comprising the metastin derivative (I) according to [1], a salt thereof or a prodrug thereof.
- the pharmaceutical composition according to [6] which is a cancer metastasis inhibitor, a cancer preventive / therapeutic agent, or a cancer growth inhibitor.
- pancreatic function regulator preventive or therapeutic agent for acute or chronic pancreatitis or pancreatic cancer, placental function regulator, choriocarcinoma, hydatidiform mole, invading mole, miscarriage, fetal growth failure, abnormal glucose metabolism, abnormal lipid metabolism Or prophylactic / therapeutic agent for labor induction, gonadal function improving agent, hormone-dependent cancer, infertility, endometriosis or uterine fibroid prophylactic / therapeutic agent, ovulation inducing or promoting agent, gonadotropin secretion promoting agent or sex hormone [6]
- the pharmaceutical composition according to [6] which is one selected from the group consisting of a secretagogue, an agent for preventing and treating Alzheimer's disease and mild cognitive impairment.
- a method for inhibiting cancer metastasis a method for preventing or treating cancer, or cancer growth, comprising containing the metastin derivative (I) or salt thereof according to [1] as an active ingredient and administering an effective amount thereof to an administration subject. Suppression method.
- Method placental function regulation method, choriocarcinoma, hydatidiform mole, invasive mole, miscarriage, fetal growth failure, glucose metabolism abnormality, lipid metabolism abnormality or labor induction prevention / treatment method, gonadal function improvement method, hormone dependent cancer
- the present invention it is possible to provide a compound that has excellent GPR54 agonist activity and is hardly susceptible to degradation in serum, and a pharmaceutical composition containing the compound.
- the left end is the N-terminus (amino terminus) and the right end is the C-terminus (carboxyl terminus) according to the convention of peptide designation.
- Z 1 ⁇ Z 1 with respect to Z 6, Z 3 and Z 5 are hydrogen or C 1-3 alkyl the same or different and each is, Z 2, Z 4 and Z 6 are the same or different and each is a hydrogen atom, O or S Indicates.
- C 1-3 alkyl methyl, ethyl, propyl, isopropyl is used.
- Z 1 to Z 6 Z 1 is a hydrogen atom
- Z 3 is a hydrogen atom
- Z 5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl
- Z 2 , Z 4 and Z 6 are each O or S Is preferred.
- Z 1 to Z 6 include: (a) When Z 1 is a hydrogen atom, Z 3 is a hydrogen atom, Z 5 is a hydrogen atom, Z 2 is O, Z 4 is O, and Z 6 is O (B) when Z 1 is a hydrogen atom, Z 3 is a hydrogen atom, Z 5 is a hydrogen atom, Z 2 is O, Z 4 is O, and Z 6 is S, (c) Z 1 is a hydrogen atom, Z Examples include a case where 3 is a hydrogen atom, Z 5 is methyl, Z 2 is O, Z 4 is O, and Z 6 is O. Of these, the cases (a) and (b) are preferred.
- Z 2 is a hydrogen atom.
- Is —CH 2 — and Z 6 is a hydrogen atom.
- R 1 with respect to R 1 is (1) an optionally substituted C 6-12 aromatic hydrocarbon group, (2) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group consisting of 1 to 7 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (3) an optionally substituted C 8-14 aromatic fused ring group, (4) a 5- to 14-membered aromatic condensed heterocyclic group consisting of optionally substituted 3 to 11 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (5) an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms, and (6) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms, C 1-4 alkyl which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of:
- C 1-4 alkyl examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
- C 6-12 aromatic hydrocarbon group examples include monocyclic C 6-12 aromatic hydrocarbon groups such as phenyl and cyclooctatetraenyl.
- Examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group consisting of 1 to 7 carbon atoms and a hetero atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom” include 1 to 7 carbon atoms.
- 5- to 14-membered preferably 5- to 10-membered, more preferably 5- or 6-membered monocycle containing 1 or 2 types selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to atoms and 1 to 4 heteroatoms
- Aromatic heterocyclic groups of the formula are used.
- thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
- furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
- pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
- thiazolyl Eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
- oxazolyl eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl
- pyrazinyl pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl)
- pyrrolyl eg, 1- Pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
- imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
- pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
- pyridazinyl eg
- C 8-14 aromatic condensed ring group for example, naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl), anthryl (eg, 2-anthryl, 9-anthryl) and the like are used.
- Examples of the “5- to 14-membered aromatic condensed heterocyclic group consisting of 3 to 11 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom” include 3 to 11 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) bicyclic or tricyclic fragrance containing one or two kinds selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms, and 1 to 4 heteroatoms 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) 7 to 1 group containing 1 or 2 kinds, 1 to 4 heteroatoms selected from a group heterocyclic group, or a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom A monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a 10-membered aromatic hetero-bridged ring is used.
- quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl
- isoquinolyl eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl
- Indolyl eg, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl
- 2-benzothiazolyl benzo [b] thienyl, (eg, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl)
- benzo [B] furanyl eg, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl
- furanyl eg, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl
- non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms examples include C 3-7 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
- Non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms includes pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), oxazolidinyl (eg, 2-oxazolidinyl), imidazolinyl (eg, 1-imidazolinyl) , 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl), piperidinyl (eg, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl), morpholino, thiomorpholino, etc. 5 to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups containing 1 or 2 kinds, 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms in addition to 1 to 7 carbon atoms are used. .
- C 6-12 aromatic hydrocarbon groups “5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups comprising 1 to 7 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms” ”,“ C 8-14 aromatic condensed ring group ”,“ 5- to 14-membered aromatic condensed hetero group consisting of 3 to 11 carbon atoms and a hetero atom selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom ”
- substituent of “ring group”, “non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms” and “non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms” include, for example, (1) oxo, (2) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (3) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), (4) Nitro, (5) cyano, (6) C
- Optionally substituted mono- or di-C 2-6 alkenyl-amino eg, vinylamino, propenylamino, isopropenylamino
- optionally substituted C 2-6 alkynyl-amino eg, 2 -Butyn-1-yl-amino, 4-pentyn-1-yl-amino, 5-hexyn-1-yl-amino
- optionally substituted mono- or di-C 3-8 cycloalkyl-amino examples, cyclopropylamino, cyclohexylamino
- an optionally substituted C 6-14 aryl - amino e.g., phenylamino, diphenylamino, naphthoquinone Arylamino
- optionally substituted C 1-6 alkoxy - amino e.g., methoxyamino, ethoxyamino, propoxy amino, isopropoxycarbonyl amino
- the number of substituents is not particularly limited, but may be 1 to 5, preferably 1 to 3 at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or different. May be.
- Examples of the “optionally esterified carboxyl” in the substituent group A include, for example, an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) Optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), etc. Is used.
- C 1-6 alkoxy-carbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.
- C 6-14 aryloxy-carbonyl eg, phenoxycarbonyl, etc.
- optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl eg
- C 1-6 alkyl examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like are used.
- C 2-6 alkenyl of the "optionally substituted C 2-6 alkenyl” in the Substituent Group A includes, for example, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, 4-pentene-1 -Il, 5-hexen-1-yl and the like are used.
- C 2-6 alkynyl of the "optionally substituted C 2-6 alkynyl” substituent group A
- substituent group A for example, 2-butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, the 5- Xing -1-yl or the like
- C 3-8 cycloalkyl of the “ optionally substituted C 3-8 cycloalkyl” in the substituent group A, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like are used.
- the "C 6-14 aryl" of the "optionally substituted C 6-14 aryl" in the Substituent Group A includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4- Biphenylyl, 2-anthryl and the like are used.
- the "C 7-16 aralkyl" of the "optionally substituted C 7-16 aralkyl" in the Substituent Group A includes, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2- Diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl) and the like.
- Examples of the “C 1-6 alkoxy” in the “optionally substituted C 1-6 alkoxy” in the substituent group A include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, Hexyloxy or the like is used.
- Examples of “C 6-14 aryloxy” of “ optionally substituted C 6-14 aryloxy” in Substituent Group A include phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
- C 7-16 aralkyloxy of “ optionally substituted C 7-16 aralkyloxy” in the substituent group A, for example, benzyloxy, phenethyloxy and the like are used.
- Examples of the “C 1-6 alkylthio” of the “optionally substituted C 1-6 alkylthio” in the substituent group A include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like. Used.
- the "C 6-14 arylthio" in the "optionally substituted C 6-14 arylthio" in the Substituent Group A includes, for example, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio and the like are used.
- As the “C 7-16 aralkylthio ” of the “ optionally substituted C 7-16 aralkylthio ” in the substituent group A for example, benzylthio, phenethylthio and the like are used.
- C 1-6 alkoxy-carbonyl “C 1-6 alkyl group”, “C 2-6 alkenyl”, “C 2-6 alkynyl”, “C 1-6 alkoxy”, “C” in the substituent group
- Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” in the substituent group A include, for example, a halogen atom, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, the above-described optionally substituted C 1-6 alkyl, and the above-described substituted C 2-6 alkenyl which may be substituted, C 2-6 alkynyl which may be substituted as described above, C 3-8 cycloalkyl which may be substituted as described above, and C 6- which may be substituted as described above.
- (Bicyclic or tricyclic) heterocyclic groups preferably (i) 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic groups, (ii 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group or (iii) a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a 7- to 10-membered heterocyclic bridged ring is used, among which 5-membered aromatic heterocyclic ring A group is preferably used.
- thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
- furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
- pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
- thiazolyl Eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
- oxazolyl eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl
- quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8 -Quinolyl
- isoquinolyl eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl
- pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2- Pyrrolyl, 3-
- Examples of the “optionally substituted carbamoyl” in the substituent group A include the above-mentioned optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 2-6 alkenyl, and optionally substituted C. 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl which may be substituted, C 6-14 aryl which may be substituted, carbamoyl which may be substituted with an optionally substituted heterocyclic group, etc. are used. It is done.
- Examples of the “optionally substituted amino” in the substituent group A include the aforementioned optionally substituted C 1-6 alkyl, the aforementioned optionally substituted C 2-6 alkenyl, and the aforementioned substituted C 2-6 alkynyl which may be substituted, C 3-8 cycloalkyl which may be substituted as described above, C 6-14 aryl which may be substituted as described above, C 1-6 which may be substituted as described above Alkoxy, formyl, optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, optionally substituted C 6-14 aryl, as described above.
- Heterocyclic group C 8-14 aromatic fused ring group
- 5- to 14-membered aromatic comprising 3 to 11 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms
- Substituents of “Aromatic fused heterocyclic group”, “Non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms” and “Non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms” include halogen atom, hydroxy, C 1 Preferred are -6 alkoxy, optionally halogenated C 1-6 alkyl, optionally halogenated C 1-6 alkoxy, amino, nitro, cyano and the like.
- R 1 includes (1) benzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, pentafluorobenzyl, 4-hydroxy “Having an optionally substituted C 6-12 aromatic hydrocarbon group such as benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 4-aminobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-cyanobenzyl, phenethyl, etc.
- C 1-4 alkyl (2) “optionally substituted 1 to 7 carbon atoms such as 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 4-thiazolylmethyl, A C 1-4 alkyl having a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group consisting of a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom ", (3) “C 1-4 alkyl having an optionally substituted C 8-14 aromatic condensed ring group” such as 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, inden-2-ylmethyl and the like; (4) “optionally substituted 3 to 11 carbon atoms and nitrogen atom such as 3-indolemethyl, 1-formylindol-3-ylmethyl, 3-benzo [b] thienylmethyl, 2-quinolylmethyl, etc.
- C 1-4 alkyl having a heterocyclic group and the like are used, and among them, cyclohexylmethyl, benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-hydroxybenzyl, pentafluorobenzyl, 2-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 1-naphthyl Methyl, 2-naphthylmethyl and the like are preferable, and benzyl, 4-fluorobenzyl, cyclohexylmethyl and the like are particularly preferable.
- R 2 with respect to R 2 is (1) a C 1-8 alkyl having an optionally substituted basic group and further having another substituent; (2) an aralkyl having an optionally substituted basic group and further having another substituent; (3) has a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms having a optionally substituted basic group, further it may have other substituents C 1-4 C 1 may have alkyl or (4) a non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms and may have a basic group which may be substituted, and may have another substituent.
- -4 represents alkyl.
- Examples of the “optionally substituted basic group” include (1) 1 or 2 C 1-6 alkyl, C 1-6 acyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, acetyl, (2) 1 to 3 C 1-6 alkyl, C 1-6 acyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, acetyl, propionyl, etc.) (3) 1 or 2 C 1-6 alkyl, C 1-6 acyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, acetyl, propionyl, etc.) etc.
- Optionally substituted guanidino optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl-amino eg acetamide
- C 1-6 alkylcarbonyl-amino eg acetamide
- C 1-6 acyl eg methyl , Ethyl, propyl Isopropyl, butyl, acetyl, a C 1-6 alkylcarbonyl optionally substituted with even an amino have propionyl etc.
- the like - amino e.g., acetamido
- guanidino, N-methylguanidino, N, N-dimethylguanidino, N, N′-dimethylguanidino, N-ethylguanidino, N-acetylguanidino, amino, N-methylamino, N, N-dimethylamino, aminoacetamide Guanidinoacetamide, amidino and the like are preferable.
- the “other substituent” other than the “optionally substituted basic group” a substituent selected from the substituent group A is used.
- C 1-8 alkyl examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
- aralkyl examples include benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenyl.
- C 7-16 aralkyl such as rylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl and the like are used.
- non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms include C 3-7 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
- non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms include, for example, one or two kinds selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to 1 to 7 carbon atoms, and 1 to 4 hetero atoms.
- a 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group containing an atom or the like is used.
- pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl
- oxazolidinyl eg, 2-oxazolidinyl
- imidazolinyl eg, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl
- piperidinyl Eg, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl
- piperazinyl eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl
- morpholino thiomorpholino and the like
- C 1-4 alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-but
- R 2 examples include (1) 3-guanidinopropyl, 3- (N-methylguanidino) propyl, 3- (N, N-dimethylguanidino) propyl, 3- (N, N′-dimethylguanidino) propyl, 3- (N-ethylguanidino) propyl, 3- (N-propylguanidino) propyl, 3- (N-acetylguanidino) propyl, 4-guanidinobutyl, 4- (N-methylguanidino) butyl, 2-guanidinoethyl, 2- (N-methylguanidino) ethyl, 4-aminobutyl, 4- (N-methylamino) butyl, 4- (N, N-dimethylamino) butyl, 3-aminopropyl, 2-aminoethyl, aminomethyl, Aminoacetamidomethyl, guanidinoacetamidomethyl, 2- (guanidinocarbonyl)
- 3-guanidinopropyl, 3- (N-methylguanidino) propyl, 3- (N, N-dimethylguanidino) propyl, 3- (N, N′-dimethylguanidino) propyl, 3- (N-ethylguanidino) Propyl, 3- (N-propylguanidino) propyl, 3- (N-acetylguanidino) propyl, 4-guanidinobutyl, 4- (N-methylguanidino) butyl, 2-guanidinoethyl, 2- (N-methylguanidino) Ethyl, 4-aminobutyl, 4- (N-methylamino) butyl, 4- (N, N-dimethylamino) butyl, 3-aminopropyl, 2-aminoethyl, aminoacetamidomethyl, guanidinoacetamidomethyl , 4-aminobenzyl and the like are preferable, and in particular
- R 3 represents (1) an optionally substituted C 6-12 aromatic hydrocarbon group, (2) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group consisting of 1 to 7 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (3) an optionally substituted C 8-14 aromatic fused ring group, (4) a 5- to 14-membered aromatic condensed heterocyclic group consisting of optionally substituted 3 to 11 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (5) an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms, and (6) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms, C 1-4 alkyl which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of: Among them, (1) an optionally substituted C 6-12 aromatic hydrocarbon group, (2)
- C 1-4 alkyl examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
- C 6-12 aromatic hydrocarbon group examples include monocyclic C 6-12 aromatic hydrocarbon groups such as phenyl and cyclooctatetraenyl.
- Examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group consisting of 1 to 7 carbon atoms and a hetero atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom” include 1 to 7 carbon atoms.
- 5- to 14-membered preferably 5- to 10-membered, more preferably 5- or 6-membered monocycle containing 1 or 2 types selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to atoms and 1 to 4 heteroatoms
- Aromatic heterocyclic groups of the formula are used.
- thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
- furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
- pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
- thiazolyl Eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
- oxazolyl eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl
- pyrazinyl pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl)
- pyrrolyl eg, 1- Pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
- imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
- pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
- pyridazinyl eg
- C 8-14 aromatic condensed ring group for example, naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl), anthryl (eg, 2-anthryl, 9-anthryl) and the like are used.
- Examples of the “5- to 14-membered aromatic condensed heterocyclic group consisting of 3 to 11 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom” include 3 to 11 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) bicyclic or tricyclic fragrance containing one or two kinds selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms, and 1 to 4 heteroatoms 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom A monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from the heterocyclic bridge ring is used.
- quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl
- isoquinolyl eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl
- Indolyl eg, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl
- 2-benzothiazolyl benzo [b] thienyl (eg, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl)
- benzo [ b] furanyl eg, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl
- furanyl eg, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl
- non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms examples include C 3-7 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
- Non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms includes pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), oxazolidinyl (eg, 2-oxazolidinyl), imidazolinyl (eg, 1-imidazolinyl) , 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl), piperidinyl (eg, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl), morpholino, thiomorpholino, etc. 5 to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups containing 1 or 2 kinds, 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms in addition to 1 to 7 carbon atoms are used. .
- C 6-12 aromatic hydrocarbon groups “5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups comprising 1 to 7 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms”
- C 8-14 aromatic condensed ring group “5- to 14-membered aromatic condensed hetero group consisting of 3 to 11 carbon atoms and a hetero atom selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom”
- Substituents for “ring group”, “non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms” and “non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms” are the same as those in the above-mentioned substituent group A. Is mentioned.
- the number of substituents is not particularly limited, but may be 1 to 5, preferably 1 to 3 at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or different. May be.
- R 3 is, for example, (1) benzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, pentafluorobenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4- “C6 having an optionally substituted C 6-12 aromatic hydrocarbon group, such as methoxybenzyl, 3-trifluoromethylbenzyl, 4-aminobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-cyanobenzyl, phenethyl, etc.
- 1-4 alkyl ", (2) “optionally substituted 1 to 7 carbon atoms such as 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 4-thiazolylmethyl, A C 1-4 alkyl having a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group consisting of a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom ", (3) “C 1-4 alkyl having an optionally substituted C 8-14 aromatic condensed ring group” such as 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, inden-2-ylmethyl and the like; (4) “optionally substituted 3 such as 1-indolemethyl, 2-indolemethyl, 3-indolemethyl, 1-formylindol-3-ylmethyl, 3-benzo [b] thienylmethyl, 2-quinolylmethyl, etc.
- C 1-4 alkyl having a heterocyclic group are used, among which benzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-aminobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-cyanobenzyl, 3-trifluoromethylbenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, pentafluorobenzyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 3-indolemethyl, 1-formylindol-3-ylmethyl, 3-benzo [b] Thienylmethyl, 2-quinolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, cyclohexylmethyl, phenethyl and the like are preferable, and in particular, benzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-
- amino acid residue bonded arbitrarily or discontinuously from the C-terminal side of the 1st to 49th amino acid sequence of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 67 include: (1) Ser-, (2) Asn Ser-, (3) Trp Asn Ser-, (4) Asn Trp Asn Ser-, (SEQ ID NO: 1) (5) Tyr Asn Trp Asn Ser- (SEQ ID NO: 2), (6) Asn Tyr Asn Trp Asn Ser- (SEQ ID NO: 3), (7) Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser- (SEQ ID NO: 4), (8) Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser- (SEQ ID NO: 5), (9) Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser- (SEQ ID NO: 6), (10) Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser- (SEQ ID NO: 7), (11) Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser- (SEQ ID NO: 1
- J 1 may be substituted with (a) a hydrogen atom or (b) a substituent containing a ring group which may have a substituent, (i) C 1-15 acyl, (ii) C 1 -15 alkyl, (iii) C 6-14 aryl, (iv) carbamoyl, (v) carboxyl, (vi) sulfino, (vii) amidino, or (viii) glyoxyloyl.
- ring group include “an optionally substituted aromatic hydrocarbon group”, “an optionally substituted aromatic heterocyclic group”, and “an optionally substituted aromatic condensed ring group”.
- Optionally substituted aromatic fused heterocyclic group “optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group”, “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” and the like
- non-aromatic cyclic hydrocarbon group C 3-8 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like are used.
- non-aromatic heterocyclic group examples include pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), oxazolidinyl (eg, 2-oxazolidinyl), imidazolinyl (eg, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl), piperidinyl (eg, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl), morpholino, thiomorpholino, etc.
- pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl
- oxazolidinyl eg, 2-oxazolidinyl
- imidazolinyl eg, 1-imida
- C 1-15 acyl include formyl, C 1-14 alkyl-carbonyl (eg, C 1-6 alkyl-carbonyl such as acetyl, propionyl, pivaloyl) and the like.
- C 1-15 alkyl examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonanyl, decanyl and the like. It is done.
- C 6-14 aryl include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl and the like.
- C 1-15 acyl optionally substituted with a substituent containing a cyclic group includes (i) formyl, (ii) C 1-14 alkyl-carbonyl (eg, C, such as acetyl, propionyl, pivaloyl) 1-6 alkyl-carbonyl), (iii) C 3-8 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, 1-methylcyclohexylcarbonyl, etc.), (iv) C 3-8 cycloalkyl- C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, cyclopropylacetyl, cyclopentylacetyl, cyclohexylacetyl, etc.) (v) C 6-14 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.
- a mono- - or di -C 1-15 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonanyl, decanyl
- mono- or di-C 3-8 cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclopentyl) Etc.
- mono- or di-C 3-8 cycloalkyl-C 1-7 alkyl eg cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylethyl etc.
- mono- or di-C 7-15 eg, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylethyl etc.
- C 6-14 aryl optionally substituted with a substituent containing a cyclic group includes, for example, (i) a C 6-14 carbocyclic group (eg, cycloalkyl, phenyl, 1-naphthyl, 2- Naphthyl, etc.), (ii) 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic groups containing 1 or 2 kinds and 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms in addition to carbon atoms (eg, (3-pyridyl, 2-thienyl, etc.), (iii) 5 to 14 containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to 3 to 11 carbon atoms 2-membered (preferably 5- to 10-membered) bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic groups (eg, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-quinolyl, 1-isoquinolyl, 2-benzo [b
- Examples of the carbamoyl optionally substituted with a substituent containing a cyclic group include (i) carbamoyl, (ii) mono- or di-C 1-15 alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl), ( iii) mono- or di-C 3-8 cycloalkyl-carbamoyl (eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl, etc.), (iv) mono- or di-C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl -Carbamoyl (eg, cyclopropylmethylcarbamoyl, cyclopentylmethylcarbamoyl, 2-cyclohexylethylcarbamoyl, etc.), (v) mono- or di-C 6-14 ary
- C 1-15 alkyloxycarbonyl (here, C 1-15 alkyl is substituted with a substituent containing a ring group).
- C 1-15 alkyl is substituted with a substituent containing a ring group.
- C 6-14 aryloxycarbonyl (herein, C 6-14 aryl has the same meaning as “C 6-14 aryl” in “C 6-14 aryl optionally substituted with a substituent containing a ring group”. , Phenoxycarbonyl), and the like.
- C 1-15 alkylsulfonyl (here, C 1-15 alkyl is “substituted with a substituent containing a ring group”).
- benzylsulfonyl (ii) C 6-14 arylsulfonyl (C 6-14 aryl referred to herein is” ring .
- C 6-14 aryl optionally C 6-14 aryl "optionally substituted with a substituent containing a group, tosyl) and the like.
- Examples of amidino optionally substituted with a substituent containing a ring include (i) amidino, (ii) C 1-15 alkylamidino (here, C 1-15 alkyl is “substitution containing a ring group”).
- C 1-15 alkyl of “C 1-15 alkyl optionally substituted with a group” is exemplified.
- N-methylamidino (iii) C 1-15 acylamidino (herein referred to as C 1 -15 acyl has the same meaning as “C 1-15 acyl” of “C 1-15 acyl optionally substituted with a substituent containing a ring group.
- N-acetylamidino and the like are used.
- Examples of glyoxyloyl optionally substituted with a substituent containing a ring group include (i) C 1-15 alkyloxalyl (here, C 1-15 alkyl is a substituent containing a ring group). The meaning is the same as “C 1-15 alkyl” of “optionally substituted C 1-15 alkyl.” For example, ethyl oxalyl), (ii) C 6-14 aryloxalyl (herein referred to as C 6-14 aryl) in.
- hydrogen atom acetyl, 4-fluorobenzoyl, 3-indolecarbonyl, 3- (indol-3-yl) propionyl, 3-phenylpropionyl, 3- (pyridin-3-yl) propionyl, 4-imidazoleacetyl, cyclohexane
- carbonyl hexanoyl, amino- (4-hydroxyphenyl) acetyl, 2- (indol-3-yl) ethylcarbamoyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, amidino and the like.
- J 2 is (1) C 1-6 alkyl optionally substituted with NH, (2) C 1-6 good CH 2 optionally substituted with alkyl, shows the (3) O or (4) S.
- C 1-6 alkyl methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like are used.
- J 2 is preferably NH.
- J 3 to J 12 each represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl.
- C 1-3 alkyl methyl, ethyl, propyl and isopropyl are used.
- J 3 is preferably a hydrogen atom.
- J 4 is preferably a hydrogen atom.
- J 5 is preferably a hydrogen atom.
- J 6 is preferably a hydrogen atom.
- J 7 is preferably a hydrogen atom.
- J 8 is preferably a hydrogen atom.
- J 9 is preferably a hydrogen atom.
- J 10 is preferably a hydrogen atom.
- J 11 is preferably a hydrogen atom.
- J 12 is preferably a hydrogen atom.
- Q 3 to Q 12 are (1) an optionally substituted C 6-12 aromatic hydrocarbon group, (2) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group consisting of 1 to 7 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (3) an optionally substituted C 8-14 aromatic fused ring group, (4) a 5- to 14-membered aromatic condensed heterocyclic group consisting of optionally substituted 3 to 11 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (5) an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms, (6) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms, (7) optionally substituted amino, (8) optionally substituted guanidino, (9) optionally substituted hydroxy, (10) an optionally substituted carboxyl; (11) C 1-4 alky
- an optionally substituted C 6-12 aromatic hydrocarbon group (2) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group consisting of 1 to 7 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (3) an optionally substituted C 8-14 aromatic fused ring group, (4) a 5- to 14-membered aromatic condensed heterocyclic group consisting of optionally substituted 3 to 11 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; (5) an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms, (6) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms, (7) optionally substituted amino, (8) optionally substituted guanidino, (9) optionally substituted hydroxy, (10) an optionally substituted carboxyl; A C
- Optionally substituted C 6-12 aromatic hydrocarbon group “optionally substituted 1 to 7 carbon atoms and a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group ",” optionally substituted C 8-14 aromatic fused ring group ",” optionally substituted 3 to 11 carbon atoms and nitrogen atom, oxygen A 5- to 14-membered aromatic condensed heterocyclic group consisting of a heteroatom selected from the group consisting of an atom and a sulfur atom, an “optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms” and “ As the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms”, the same groups as described above are used.
- C 1-4 alkyl having an optionally substituted C 6-12 aromatic hydrocarbon group examples include benzyl, 4-hydroxybenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4 -Chlorobenzyl, 4-aminobenzyl and the like are used.
- C 1-4 alkyl for example, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 4-imidazolemethyl and the like are used.
- C 1-4 alkyl having an optionally substituted C 8-14 aromatic fused ring group for example, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like are used.
- the C 1-4 alkyl for example, 3-indolemethyl, 1-formylindol-3-ylmethyl, 2-quinolylmethyl and the like are used.
- C 1-4 alkyl having an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 7 or less carbon atoms for example, cyclohexylmethyl and the like are used.
- C 1-4 alkyl having an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group having 7 or less carbon atoms for example, piperidin-1-ylmethyl and the like are used.
- Examples of C 1-4 alkyl having an optionally substituted amino include 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 4-acetamidobutyl, and the like.
- C 1-4 alkyl having optionally substituted guanidino for example, 3-guanidinopropyl, 3- (N-tosyl) guanidinopropyl and the like are used.
- C 1-4 alkyl having optionally substituted hydroxy for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, benzyloxymethyl and the like are used.
- Examples of C 1-4 alkyl having an optionally substituted carboxyl include carboxylmethyl, 2-carboxylethyl, benzyloxycarbonylmethyl, and the like.
- C 1-4 alkyl having optionally substituted carbamoyl examples include carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, xanthylcarbamoyl, and the like.
- C 1-4 alkyl having an optionally substituted sulfhydryl for example, sulfhydrylmethyl, 2- (methylsulfhydryl) ethyl and the like are used.
- unsubstituted C 1-4 alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like are used.
- Q 4 carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 4-hydroxybenzyl, 4-imidazolemethyl, isobutyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, carboxymethyl, 4-aminobutyl and the like are preferably used, and in particular, carbamoylmethyl 2-carbamoylethyl, 4-hydroxybenzyl and the like are preferably used.
- Q 5 is benzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-aminobenzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthyl.
- benzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-aminobenzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2- Naphthylmethyl, 3-indolemethyl, - quinolylmethyl, cyclohexylmethyl, 1-hydroxyethyl, isopropyl, isobutyl, sec- butyl and the like are preferably used.
- Q 6 is preferably methyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl or the like, and particularly preferably carbamoylmethyl or the like.
- Q 7 4-hydroxybenzyl, carbamoylmethyl, 3-pyridylmethyl and the like are preferably used, and 4-hydroxybenzyl and the like are particularly preferably used.
- Q 8 benzyl, 4-pyridylmethyl, 2-naphthylmethyl, 3-indolemethyl, hydroxymethyl, cyclohexylmethyl, sec-butyl, 1-hydroxyethyl and the like are preferably used. -Indolemethyl, sec-butyl, etc. are preferably used.
- Q 9 is preferably carbamoylmethyl or the like.
- Q 10 4-hydroxybenzyl, 3-indolemethyl, methyl, 1-hydroxyethyl, 3-guanidinopropyl and the like are preferably used, and 3-indolemethyl and the like are particularly preferably used.
- Q 11 is preferably carbamoylmethyl or the like.
- Q 12 carbamoylmethyl and the like are preferably used.
- Y 1 to Y 3 represent the formulas —CON (J 13 ) —, —CSN (J 13 ) —, —C (J 14 ) N (J 13 ) —, or —N (J 13 ) CO— (J 13 and J 14 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl, respectively.
- C 1-3 alkyl represented by J 13 and J 14 methyl, ethyl, propyl and isopropyl are used.
- J 13 is preferably a hydrogen atom.
- the J 14, a hydrogen atom is preferable.
- Y 1 is preferably a group represented by the formula —CONH— or —CH 2 NH—.
- Y 2 is preferably a group represented by the formula —CONH— or —CH 2 NH—.
- Y 3 is preferably a group represented by the formula —CONH—.
- J 3 and Q 3, J 4 and Q 4, J 5 and Q 5, J 6 and Q 6, J 7 and Q 7, J 8 and Q 8, J 9 and Q 9, J 10 and Q 10, J 11 And Q 11 , J 12 and Q 12 may combine to form a ring.
- J 2 and Q 3 may combine to form a ring.
- J 2 and Q 7 , J 2 and Q 10 , and J 2 and Q 12 combine to form a ring
- J 2 -C (J 3 ) (Q 3 ), J 2 -C (J 7 ) (Q 7 ), J 2 -C (J 10 ) (Q 10 ), J 2 -C (J 12 ) (Q 12 ) form, for example, pyrrolidine, piperidine, thiazolidine.
- Y 1 C (J 4) Q 4
- Y 2 C (J 5) Q 5
- Y 3 C (J 6) Q 6
- Y 2 C (J 8) Q 8
- Y 3 C (J 9) Q 9
- Y 3 C (J 11 ) Q 11
- pyrrolidine-2-carbonyl piperidine-2-carbonyl, thiazolidine-4-carbonyl.
- the compound having GPR54 agonist activity of the present invention may be amide (—CONH 2 ), carboxyl (—COOH), carboxylate (—COO ⁇ ), alkylamide (—CONHR) or ester (—COOR).
- amide (—CONH 2 ) is preferable.
- R of ester or alkylamide include C 1-6 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, C 3-8 cycloalkyl such as cyclopentyl and cyclohexyl, phenyl, ⁇ -naphthyl and the like.
- the X moiety does not include an amide bond.
- the X moiety basically requires a main chain part to mimic the full length of the dipeptide and an alkyl side chain corresponding to the isobutyl group of Leu. The number of atoms in the main chain portion is 5-7.
- X is specifically represented by the following general formula (II).
- na to nd are the same or different and are integers of 0 to 2 (provided that the sum of na, nb, nc and nd is 0 to 2)
- X 1 a to X 1 d and X 2 a to X 2 d are The same or different represents a hydrogen atom, a hydroxy, a halogen atom, or an optionally substituted lower alkyl group.
- Z 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
- the optionally substituted hydrocarbon group includes the aforementioned optionally substituted C 1-6 alkyl, the aforementioned optionally substituted C 2-6 alkenyl, and the aforementioned optionally substituted C 2.
- R 4 to R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxy, a halogen atom, or an optionally substituted lower alkyl.
- the lower alkyl which may be substituted specifically represents methyl, halomethyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl and branched alkyls thereof. More specifically, isopropyl, isobutyl, and sec-butyl are preferable.
- R 7 and R 8 may be combined to form a bond, or R 9 and R 10 may be combined to form a bond.
- X represents the following structural formula (III):
- R 4 to R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, hydroxy, halogen atom, or optionally substituted lower alkyl.
- R 7 and R 8 may be combined to form a bond, or R 9 and R 10 may be combined to form a bond.
- X is preferably a moiety selected from the following structural formula group (IV).
- Examples of preferable compounds that can exhibit excellent GPR54 agonist activity in the present invention include compounds of the following general formula (V).
- R 1 ′ represents 2-pyrrolyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, and X has the same meaning as described above.
- the compound of the present invention obtained as described above has GPR54 agonist activity.
- agonist activity includes both full agonist activity and partial agonist activity.
- the compound of the present invention represented by the general formula (I) includes isomers such as geometric isomers, stereoisomers, optical isomers and the like.
- composition comprising a compound obtained by the above method and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. Also provide.
- Examples of the salt of the metastin derivative (I) of the present invention include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
- Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
- salts with organic bases include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
- the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
- salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
- salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
- preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
- an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
- an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
- salts with organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
- the metastin derivative (I) of the present invention can be produced according to a peptide synthesis method known per se.
- a peptide synthesis method for example, either a solid phase synthesis method or a liquid phase synthesis method may be used. That is, the partial peptide or amino acid that can constitute the peptide of the present invention is condensed with the remaining portion, and when the product has a protective group, the target peptide can be produced by removing the protective group.
- Examples of known condensation methods and protecting group elimination methods include the methods described in the following (1) to (5). (1) M.
- Trisphosphonium salts include benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), bromotris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBroP), 7-azabenzotriazole- 1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyAOP), tetramethyluronium salts such as 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3 hexafluorophos Fate (HBTU), 2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3 hexafluorophosphate (HATU), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1 , 1,3,3-Tetramethyluroni Mutetrafluoroborate (TBTU), 2- (5-norbornene-2,3-dicarboximide)
- a racemization inhibitor for example, HONB, HOBt, HOAt, HOOBt, etc.
- the solvent used for the condensation can be appropriately selected from solvents that are known to be usable for the peptide condensation reaction.
- anhydrous or hydrous acid amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, alcohols such as trifluoroethanol and phenol , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, tertiary amines such as pyridine, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, or appropriate mixtures thereof, etc. Is used.
- the reaction temperature is appropriately selected from a range that is known to be usable for peptide bond formation reaction, and is usually selected appropriately from a range of about ⁇ 20 to 50 ° C.
- the activated amino acid derivative is usually used in an excess of 1.5 to 6 times.
- the condensation is insufficient, sufficient condensation can be performed by repeating the condensation reaction without removing the protecting group.
- the unreacted amino acid can be acylated with acetic anhydride or acetylimidazole so as not to affect the subsequent reaction.
- Examples of the protecting group for the amino group of the raw material amino acid include Z, Boc, tert-pentyloxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, Cl—Z, Br—Z, adamantyloxycarbonyl, trifluoro Acetyl, phthaloyl, formyl, 2-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinothioyl, Fmoc and the like.
- Examples of the protecting group for the carboxyl group include, as R, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 7-14 aralkyl, allyl, 2-adamantyl, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, Examples include 4-chlorobenzyl, phenacyl group and benzyloxycarbonyl hydrazide, tert-butoxycarbonyl hydrazide, trityl hydrazide and the like.
- the hydroxyl groups of serine and threonine can be protected, for example, by esterification or etherification.
- groups suitable for esterification include groups derived from organic acids such as lower (C 2-4 ) alkanoyl such as acetyl and aroyl groups such as benzoyl.
- groups suitable for etherification include benzyl, tetrahydropyranyl, tert-butyl, and trityl (Trt).
- protecting group for the phenolic hydroxyl group of tyrosine include Bzl, 2,6-dichlorobenzyl, 2-nitrobenzyl, Br-Z, tert-butyl and the like.
- Examples of the protecting group for imidazole of histidine include Tos, 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl (Mtr), DNP, Bom, Bum, Boc, Trt, Fmoc and the like.
- Tos, Z 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl (Mtr), p-methoxybenzenesulfonyl (MBS), 2,2,5,7,8-penta
- Mtr 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl
- MSS p-methoxybenzenesulfonyl
- 2,2,5,7,8-penta examples include methylchroman-6-sulfonyl (Pmc), mesitylene-2-sulfonyl (Mts), 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl (Pbf), Boc, Z, NO 2 and the like. It is done.
- Examples of protecting groups for the side chain amino group of lysine include Z, Cl-Z, trifluoroacetyl, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexylideneail (Dde), etc. Is mentioned.
- Examples of indolyl protecting groups for tryptophan include formyl (For), Z, Boc, Mts, Mtr and the like.
- Examples of protecting groups for asparagine and glutamine include Trt, xanthyl (Xan), 4,4′-dimethoxybenzhydryl (Mbh), 2,4,6-trimethoxybenzyl (Tmob) and the like.
- Examples of the activated carboxyl group of the raw material include the corresponding acid anhydride, azide, active ester [alcohol (eg, pentachlorophenol, 2,4,5-trichlorophenol, 2,4-dinitrophenol, cyano Methyl alcohol, paranitrophenol, HONB, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ester with 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt)], etc.
- alcohol eg, pentachlorophenol, 2,4,5-trichlorophenol, 2,4-dinitrophenol, cyano Methyl alcohol, paranitrophenol, HONB, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ester with 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt)
- activated ones include the corresponding phosphite amides.
- Examples of the method for removing (eliminating) the protecting group include catalytic reduction in a hydrogen stream in the presence of a catalyst such as Pd black or Pd carbon, and anhydrous hydrogen fluoride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid.
- the elimination reaction by the acid treatment is generally performed at a temperature of ⁇ 20 to 40 ° C.
- a cation scavenger such as anisole, phenol, thioanisole, metacresol, paracresol, dimethyl sulfide, 1, Addition of 4-butanedithiol, 1,2-ethanedithiol, etc. is effective.
- the 2,4-dinitrophenyl group used as the imidazole protecting group of histidine is removed by thiophenol treatment, and the formyl group used as the indole protecting group of tryptophan is the 1,2-ethanedithiol and 1,4-butane described above.
- Peptide amides can be obtained by solid-phase synthesis using a resin for amide synthesis or by amidating the ⁇ -carboxyl group of the C-terminal amino acid and then connecting the peptide chain to the desired chain length on the amino group side.
- a peptide in which only the ⁇ -amino group protecting group at the N-terminal of the peptide chain is removed and a peptide (or amino acid) in which only the protecting group at the C-terminal carboxyl group is removed are prepared. Condensation in a mixed solvent as described above. The details of the condensation reaction are the same as described above.
- all the protecting groups are removed by the above-described method to obtain the desired crude polypeptide.
- This crude peptide can be purified using various known purification means, and the main fraction can be lyophilized to obtain an amide of the desired peptide.
- the metastin derivative (I) of the present invention exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, etc., it can be isolated by the above separation and purification means, if desired. it can.
- the compound of the present invention is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by a conventional optical resolution means.
- the case where this isomer is a single isomer or a mixture thereof is also included in the present invention.
- the metastin derivative (I) of the present invention may be a hydrate or non-hydrate.
- the metastin derivative (I) of the present invention may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S) or the like.
- the prodrug of the metastin derivative (I) of the present invention or a salt thereof (hereinafter abbreviated as the metastin derivative (I) of the present invention) is reacted with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo.
- a metastin derivative to be converted into (I) that is, a metastin derivative that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be changed to the metastin derivative of the present invention, a gastric acid or the like that is hydrolyzed, etc.
- metastin derivatives that change Refers to metastin derivatives that change.
- metastin derivative (I) of the present invention As a prodrug of the metastin derivative (I) of the present invention, a metastin derivative in which the amino group of the metastin derivative (I) of the present invention is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the metastin derivative (I) of the present invention) Amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxy Methylated, tert-butylated metastin derivatives, etc .; metastin derivatives in which the hydroxyl group of the metastin derivative (I) of the present invention is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for
- metastin derivatives can be produced from the metastin derivative (I) of the present invention by a method known per se.
- the prodrug of the metastin derivative (I) of the present invention can be obtained by applying the metastin derivative of the present invention under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990 "Pharmaceutical Development", Volume 7, pages 163 to 198. It may be changed to (I).
- the metastin derivative (I) of the present invention or a prodrug thereof has a cancer metastasis inhibitory activity or a cancer growth inhibitory activity.
- a pharmaceutical composition such as a prophylactic / therapeutic agent for any cancer (eg lung cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, colon cancer, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, etc.) It is.
- the compound of the present invention since the compound of the present invention has a pancreatic function regulating action, it is useful as a pancreatic function regulating agent, as a prophylactic / therapeutic agent for various pancreatic diseases (for example, acute or chronic pancreatitis, pancreatic cancer, etc.).
- pancreatic function regulating agent examples include choriocarcinoma, hydatidiform mole, invading mole, miscarriage, fetal growth failure, glucose metabolism disorder, lipid metabolism disorder or delivery. It is useful as a pharmaceutical composition such as a prophylactic / therapeutic agent for induction.
- the compound of the present invention has a blood glucose increasing action, pancreatic glucagon secretion promoting action, and urine production promoting action
- examples of the blood sugar increasing agent, pancreatic glucagon secretion promoting agent, and urine production promoting agent include obesity and high fat , Type 2 diabetes, hypoglycemia, hypertension, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, edema, dysuria, insulin resistance, unstable diabetes, fat atrophy, insulin allergy, insulinoma, arteriosclerosis, It is useful as a pharmaceutical composition such as a prophylactic / therapeutic agent for thrombotic diseases or lipotoxicity.
- the compounds of the present invention include gonadotropin (eg, FSH, LH, etc.) secretion promoting action, sex hormone (eg, androgen (eg, testosterone, androstenedione, etc.), estrogen (eg, estradiol, estrone, etc.), Progesterone etc.) Since it has secretion promoting action, gonad function improving action, ovulation inducing or promoting action, sexual maturation action, etc., for example, gonad function improving agent, ovulation inducing or promoting agent, gonadotropin secretion promoting agent or sex Hormone secretion promoter, hormone-dependent cancer (eg, prostate cancer, breast cancer, etc.), infertility (eg, irregular menstruation, dysmenorrhea, amenorrhea, weight loss amenorrhea, secondary amenorrhea, anovulation , Ovarian dysfunction, hypogonadism, spermatogenesis disorder, hypo
- the compound of the present invention is useful as a preventive / therapeutic agent for Alzheimer's disease, mild cognitive impairment and the like. Furthermore, the compound of the present invention has superior blood stability compared to natural metastin such as metastin 54 (1-54) and metastin 10 (45-54).
- a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention can be produced by the method described in JP-A No. 2004-217651, and the dosage, administration route and the like are also described in JP-A No. 2004-217651. Those skilled in the art can appropriately determine.
- the compound of the present invention can be used in combination with a drug other than the compound of the present invention.
- a drug other than the compound of the present invention examples include chemotherapeutic agents, hormone therapeutic agents, immunotherapeutic agents for cancer treatment, and the like.
- chemotherapeutic agent examples include alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents and the like.
- alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide, Roh statins scan Chima Lamar
- antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, Doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, etc.), aminopterin, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emiteful, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbamide, pentostatin, pyritorexime, idoxyuridine, mitoxifridin , And ambamustine.
- 5-FU drugs eg, fluorouracil, tegafur, UFT, Doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, etc.
- anticancer antibiotics examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and the like.
- plant-derived anticancer agent examples include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine and the like.
- hormone therapeutic agent examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianiserin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, Mepaltricin, raloxifene, olmeloxifen, levormeloxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate, etc.), pill preparations, mepithiostane, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, Buserelin, leuprorelin, etc.), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozole hydro
- Examples of the “immunotherapy agent (BRM)” include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, coryne Examples include bacterial parvum, levamisole, polysaccharide K, and procodazole.
- the compound of the present invention By combining the compound of the present invention and a concomitant drug, (1) The dose can be reduced compared to when the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone. (2) The compound of the present invention and a concomitant drug can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.) (3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer. (4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
- the combined use of the compound of the present invention and the concomitant drug is referred to as “the combination drug of the present invention”.
- the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to the subject of administration. They may be administered at the same time or may be administered with a time difference.
- the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
- the administration mode of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
- Examples of such dosage forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug.
- the concomitant drug of the present invention can be produced as described in JP-A No. 2004-217651, and the administration route, administration method, dosage form, dosage and the like are also described in JP-A No. 2004-217651. The trader can make an appropriate decision.
- the compounds of the present invention can specifically bind to GPR54, which is a seven-transmembrane receptor, to activate the receptor and enhance the action of its endogenous ligand, metastin (also known as kisspeptin). Therefore, the compound of the present invention is preferably used for diseases in which the activation of GPR54 and the accompanying enhancement of metastin action are effective in the prevention or treatment (including treatment aimed at amelioration, alleviation or cure of symptoms). Can do. Specifically, the following diseases are exemplified.
- Metastin is an endogenous ligand involved in cancer metastasis, sexual function control and the like. It has been reported that metastin significantly inhibits metastasis of pulmonary migratory GPR54-expressing melanoma cells and can suppress migration of pancreatic cancer cells. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be used as a metastasis inhibitor for cancers such as melanoma and pancreatic cancer.
- the compound of the present invention since the compound of the present invention has a sexual function lowering inhibitory effect, it is also possible to improve abnormal secretion regulation of sex hormones or gonadotropins.
- a limited interpretation of the present invention is not desired, for example, when the compound of the present invention acts as a GPR54 agonist, cell migration is suppressed and implantation of a fertilized egg is promoted, resulting in infertility. Expected to be effective as a therapeutic agent.
- CXCR4 is a human-type receptor protein encoded by the CXCR4 gene as one of the G protein-coupled receptor proteins, such as cancer metastasis / proliferation, rheumatoid arthritis, pulmonary fibrosis, chronic lymphocytic B-cell leukemia, HIV infection, etc. It is known to be involved in various diseases.
- a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is expected to act suppressively on diseases involving CXCR4.
- Diseases involving CXCR4 include AIDS, chronic lymphocytic B cell leukemia, cancer types expressing CXCR4, such as oral cancer, pharyngeal cancer, lip cancer, tongue cancer, gingival cancer, nasopharyngeal cancer, esophageal cancer, Stomach cancer, small intestine cancer, colon cancer including colon cancer, liver cancer, gallbladder cancer, pancreatic cancer, nasal cavity cancer, lung cancer, osteosarcoma, soft tissue cancer, skin cancer, melanoma, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, Testicular cancer, penile cancer, bladder cancer, kidney cancer, brain tumor, thyroid cancer, lymphoma, leukemia, rheumatoid arthritis and the like.
- CXCR4 is implicated in trauma such as burns, it is considered that a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be applied
- metastin derivative (I) or a salt thereof or a prodrug thereof of the present invention is useful as, for example, a blood glucose raising agent, pancreatic glucagon secretion promoter, or urine production promoter.
- metastin receptor agonists include, for example, obesity, hyperlipidemia, type 2 diabetes, hypoglycemia, hypertension, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, edema, dysuria, insulin resistance, It is useful as a preventive / therapeutic agent for unstable diabetes, fat atrophy, insulin allergy, insulinoma, arteriosclerosis, thrombotic disease or lipotoxicity.
- metastin derivative (I) or a salt thereof or a prodrug thereof of the present invention is also useful as a hypoglycemic agent, pancreatic glucagon secretion inhibitor, or urine production inhibitor.
- metastin receptor antagonists include, for example, diabetes, impaired glucose tolerance, ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, frequent urination, nocturia, hyperlipidemia, sexual dysfunction, skin diseases, It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for arthropathy, osteopenia, arteriosclerosis, thrombotic disease, dyspepsia or memory learning disorder.
- the metastin derivative (I) of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof may form a salt, for example, a physiologically acceptable acid (eg, inorganic acid, organic acid, etc.) or a base (eg, A salt with an alkali metal or the like is used, and a physiologically acceptable acid addition salt is particularly preferable.
- a physiologically acceptable acid eg, inorganic acid, organic acid, etc.
- a base eg, A salt with an alkali metal or the like is used, and a physiologically acceptable acid addition salt is particularly preferable.
- salts include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, And salts with succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like.
- inorganic acids eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
- organic acids eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid
- succinic acid tartaric acid, citric acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like.
- the preparation thus obtained is safe and has low toxicity, for example, humans or warm-blooded animals (eg, mice, rats, rabbits, sheep, pigs, cows, horses, birds, cats, dogs, monkeys, chimpanzees, etc. ).
- the dose of the substance varies depending on its action, target disease, administration subject, administration route, etc.
- a metastin receptor agonist when orally administered, generally in adults (60 kg body weight), The compound is administered at about 0.1-100 mg, preferably about 1-50 mg, more preferably about 1-20 mg per day.
- a metastin receptor agonist When administered parenterally, the single dose of the substance varies depending on the administration subject, target disease, etc., but for example, a metastin receptor agonist is usually administered to an adult (per body weight of 60 kg) in the form of an injection. In this case, it is convenient to administer about 0.01 to 30 mg, preferably about 0.1 to 20 mg, more preferably about 0.1 to 10 mg of the compound per day by intravenous injection. In the case of other animals, an amount converted per 60 kg body weight can be administered.
- Pseudo-pentapeptide means a pentapeptide comprising a structure in which the amide bond between Gly-Leu is modified in the amino acid sequence represented by Phe-Gly-Leu-Arg-Trp (SEQ ID NO: 65). Other abbreviations used in the text have the following meanings.
- Me Methyl group Mts: mesitylenesulfonyl group t-Bu: tert-butyl group Ph: Phenyl group THF: tetrahydrofuran DBU: Diazabicycloundecene Et: Ethyl group i-Bu: Isobutyl group DMF: Dimethylformamide TMS: Trimethylsilyl group TFA: trifluoroacetic acid Fmoc-OSu: N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyloxy) succinimide TES: Triethylsilyl group m-CPBA: Metachloroperbenzoic acid DIC: Diisopropylcarbodiimide
- bases, amino acids, and the like are indicated by abbreviations based on abbreviations by IUPAC-IUB Commision on Biochemical Nomenclature ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ or conventional abbreviations in the field, examples of which are described below.
- the L form is shown unless otherwise specified.
- Gly Glycine Ala: Alanine Val: Valine Leu: Leucine Ile: Isoleucine Ser: Serine Thr: Threonine Glu: Glutamic acid Asp: Aspartic acid Lys Arg: Arginine His: histidine Phe: Phenylalanine Tyr: Tyrosine Trp: Tryptophan Pro: Proline Asn: Asparagine Gln: Glutamine
- Triethylamine (1.65 mL, 12.0 mmol) and CH 3 CN (10 mL) containing Fmoc-OSu (670 mg, 2.00 mmol) were added continuously to the above solution at 4 ° C. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was extracted with EtOAc. The reaction was stopped with 1M HCl at 4 ° C. After concentration under reduced pressure, the resulting residue was extracted with EtOAc. The extract was washed with 1M HCl, brine and dried over MgSO 4 . Concentrated under reduced pressure and flash chromatographed using silica gel with n-hexane-EtOAc (2: 1) containing 1% acetic acid as eluent.
- Step 3 General Synthesis Method of Pseudopentapeptide by Fmoc Solid Phase Synthesis Method A protected peptide chain was constructed on Rink-amino resin (0.60 mmol / g, 170 mg, 0.1 mmol). Fmoc protected ⁇ -amino acid (0.3 mmol) or 4-fluorobenzoic acid (42 mg, 0.3 mmol) in NMF with N, N′-diisopropylcarbodiimide (DIC; 46 ⁇ L, 0.3 mmol) and N-hydroxybenzo Coupling with triazole monohydrate (HOBt.H 2 O; 46 mg, 0.3 mmol).
- DIC N, N′-diisopropylcarbodiimide
- HOBt.H 2 O triazole monohydrate
- the pseudopeptide partial structure was performed using DIC and N-hydroxy-7-azabenzotriazole monohydrate (HOAt; 41 mg, 0.3 mmol). The completion of each coupling reaction was verified using the Kaiser test.
- the Fmoc protecting group was removed by treating the resin with DMF / piperidine solution (80/20, v / v). The resulting resin was treated with 1M TMSBr-thioanisole / TFA, m-cresol and 1,2-ethanoldithiol. After removing the resin by filtration, the filtrate was poured into ice-cooled dry diethyl ether. The resulting powder was collected by centrifugation and washed 3 times with ice-cold dry diethyl ether. The crude product was purified by preparative HPLC to give the desired pseudopeptide as a colorless powder. Prior to biological testing, the purity of each compound was determined by analytical RP-HPLC using two different solvent systems.
- Step 4 Synthesis of pentapeptide containing hydroxyethylene dipeptide
- Compound 23 was converted to give compounds 25a (5.4 mg, 30% yield) and 25b (2.9 mg, 16% yield) as TFA salts.
- Compound 1 was produced by the method of Production Example 20 in WO 2007/125619.
- Fmoc-D-Leu-OH 110 mg, 0.3 mmol
- Fmoc-Gly-OH 89 mg, 0.3 mmol
- Compound 26 was obtained as a TFA salt (48 mg, 52% yield from Rink-amide resin). [ ⁇ ] 20 D -4.5 (c 0.22, CH 3 OH); HRMS (FAB), m / z calcd for C 41 H 52 N 10 O 6 F (M + H + ) 798.4052, found: 799.4067
- the following six items were examined for the pseudopentapeptide synthesized in Production Examples 15 to 21 (Compounds 19 to 25b) and the pentapeptide synthesized in Reference Production Examples 1 and 2 (Compounds 1 and 26).
- the GPR54 agonist activity of the obtained compound was evaluated by Flipr assay which measures the increase in intracellular Ca 2+ ion concentration accompanying receptor stimulation as a signal.
- the activity value was calculated as the value of signal (% Activity) observed when 10 nM compound was added, with the signal when 1 ⁇ M kissseptin-10 was added as 100%. Further, the concentration of compound that exhibits 50% of the agonistic activity was EC 50.
- a value obtained by dividing was also calculated with an EC 50 value of kisspeptin-10 each The EC 50 values for each compound.
- a binding inhibition test using human GPR54-expressing cell membrane fraction and [ 125 I] -Metastin 40-54 was performed to calculate an IC 50 value (see Non-Patent Document 2).
- IC 50 values were defined by the concentration of compound required to suppress the labeled ligand signal to 50%.
- the Q IC a value obtained by dividing was also calculated with IC 50 values of kisspeptin-10 IC 50 values for each compound. In addition, the half-life (t 1/2 ) of the compound in serum was measured.
- MMP matrix protease
- the compound of the present invention has an activity comparable to that of Compound 1, which is already known as a GPR54 agonist, and has a long half-life in blood (less susceptible to degradation in serum), and is degraded by MMP. It became clear that it was hard to receive.
- a compound having excellent GPR54 agonist activity can be provided.
- the compound of the present invention specifically binds to GPR54, which is a seven-transmembrane receptor, activates the receptor, and enhances the action of its endogenous ligand, metastin (also known as kisspeptin).
- the compound of the present invention is a compound in which GPR54 agonist activity is remarkably enhanced as compared with natural metastin.
- the compound of the present invention is modified so as not to be degraded by peptidase in vivo, it can effectively act as a GPR54 agonist.
- the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is effectively used as a cancer metastasis inhibitor and a prophylactic / therapeutic agent for infertility, sex hormone and gonadotropin secretion abnormal regulation through GPR54 receptor agonistic action. Can be done.
- CXCR4-chemokine receptor CXCR4-chemokine receptor
- the pharmaceutical composition of the present invention is expected to be effective as a prophylactic / therapeutic agent for these diseases.
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Abstract
Description
多くのホルモンや神経伝達物質は細胞膜に存在する特異的なレセプターを通じて生体の機能を調節している。これらのレセプターの多くは共役しているグアニンヌクレオチド結合性蛋白質(guanine nucleotide-binding protein、以下、G蛋白質と略称する)の活性化を通じて細胞内のシグナル伝達を行う。また、これらのレセプターは、7個の細胞膜貫通領域を有する共通した構造をもっていることから、G蛋白質共役型レセプターあるいは7回膜貫通型レセプターと総称される。
癌の転移は患者の余命を左右する重要な要素である。メタスチンはGPR54アゴニストとして作用することにより肺移行性GPR54発現黒色腫細胞の転移を抑制することが知られている[非特許文献2]。
また、同様にGPR54発現膵癌細胞の転移も抑制することが明らかになっている[非特許文献3]。一方で、脳内GPR54にアゴニストが作用することによりゴナドトロピン等の性ホルモンの放出が促進されること[非特許文献4]、GPR54の機能欠損が性機能低下症の原因になること[非特許文献5]が最近次々に明らかにされている。以上のようにメタスチン/GPR54系は癌転移抑制および性機能疾患の両面において非常に魅力的な創薬標的となっている。
〔1〕 式(I)
R1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを、
R2は(1)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-8アルキル、
(2)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル、
(3)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキル、または
(4)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非芳香族性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキルを、
R3は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを、
Xは式(II)
Pは(1)水素原子、
(2)配列番号:67で表わされるアミノ酸配列の第1~49番目のアミノ酸配列のC末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
(3)式J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)-
(式中、J1は(a)水素原子または(b)置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、(i)C1-15アシル、(ii)C1-15アルキル、(iii)C6-14アリール、(iv)カルバモイル、(v)カルボキシル、(vi)スルフィノ、(vii)アミジノ、または(viii)グリオキシロイルを、
J2は(i)C1-6アルキルで置換されていてもよいNH、(ii)C1-6アルキルで置換されていてもよいCH2、(iii)Oまたは(iv)Sを、
J3~J6はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキルを、
Q3~Q6はそれぞれ、
(i)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(ii)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(iii)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(iv)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基、
(v)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基、
(vi)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基、
(vii)置換されていてもよいアミノ、
(viii)置換されていてもよいグアニジノ、
(ix)置換されていてもよいヒドロキシ、
(x)置換されていてもよいカルボキシル、
(xi)置換されていてもよいカルバモイル、および
(xii)置換されていてもよいスルフヒドリル
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキルまたは水素原子を示し、
J3とQ3、J4とQ4、J5とQ5、J6とQ6が結合することで、あるいはJ2とQ3、Y1とQ4、Y2とQ5、Y3とQ6が結合することで環を形成してもよい、
Y1~Y3はそれぞれ-CON(J13)-、-CSN(J13)-、-C(J14)N(J13)-または-N(J13)CO-(J13およびJ14はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキルを示す)で示される基を示し、
Z10は水素原子、OまたはSを示す)で表わされる基、
(4)式J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)-
(式中、J1およびJ2はそれぞれ前記と同意義を、
J7~J9はJ3と同意義を、
Q7~Q9はQ3と同意義を、
Y2およびY3は前記と同意義を、
Z10は前記と同意義を示し、
J7とQ7、J8とQ8、J9とQ9が結合することで、あるいはJ2とQ7、Y2とQ8、Y3とQ9が結合することで環を形成してもよい。)で表わされる基、
(5)式J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)-
(式中、J1およびJ2は前記と同意義を、
J10およびJ11はJ3と同意義を、
Q10およびQ11はQ3と同意義を、
Y3は前記と同意義を、
Z10は前記と同意義を示し、
J10とQ10、J11とQ11が結合することで、あるいはJ2とQ10、Y3とQ11が結合することで環を形成してもよい。)で表わされる基、
(6)式J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)-
(式中、J1およびJ2は前記と同意義を、
J12はJ3と同意義を、
Q12はQ3と同意義を、
Z10は前記と同意義を示し、
J12とQ12が結合することで、あるいはJ2とQ12が結合することで環を形成してもよい。)で表わされる基、または
(7)式J1-(J1は前記と同意義を示す)で表わされる基を示す。〕で表されるメタスチン誘導体(I)またはその塩。
〔2〕 (i)4-Fluorobenzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(ii)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(iii)3-(3-Indolyl)propionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(iv)3-Phenylpropionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(v)2-(Indol-3-yl)ethylcarbamoyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(vi)D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(vii)TyrΨ(CH2NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(viii)D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(ix)D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(x)3-Pyridylpropionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xi)4-Imidazoleacetyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xii)4-Nitrobenzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xiii)4-(Aminomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xiv)Pyridine-2-carbonyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xv)Benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xvi)4-(Bis-picolylaminomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、または
(xvii)4-(Guanidinomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2
である〔1〕記載のメタスチン誘導体(I)またはその塩。
〔3〕 Xが式(III)
〔4〕 Xが
〔5〕 〔1〕記載のメタスチン誘導体(I)またはその塩のプロドラッグ。
〔6〕 〔1〕記載のメタスチン誘導体(I)またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
〔7〕 癌転移抑制剤、癌の予防・治療剤、または癌増殖抑制剤である、〔6〕記載の医薬組成物。
〔8〕 膵臓機能調節剤、急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療剤、胎盤機能調節剤、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤、性腺機能改善剤、ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症または子宮筋腫の予防・治療剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤、アルツハイマー病および軽度認知障害の予防・治療剤からなる群より選択される1種である、〔6〕記載の医薬組成物。
〔9〕 〔1〕記載のメタスチン誘導体(I)またはその塩を有効成分とし、その有効量が投与対象に投与されることを含む、癌転移抑制方法、癌の予防・治療方法、または癌増殖抑制方法。
〔10〕〔1〕記載のメタスチン誘導体(I)またはその塩を有効成分とし、その有効量が投与対象に投与されることを含む、膵臓機能調節方法、急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療方法、胎盤機能調節方法、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療方法、性腺機能改善方法、ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症または子宮筋腫の予防・治療方法、排卵誘発または促進方法、性腺刺激ホルモン分泌促進方法または性ホルモン分泌促進方法、あるいはアルツハイマー病および軽度認知障害の予防・治療方法。
本発明の化合物は、下記一般式(I)によって表される。
Z1、Z3およびZ5はそれぞれ同一または異なって水素原子またはC1-3アルキルを、Z2、Z4およびZ6はそれぞれ同一または異なって水素原子、OまたはSを示す。「C1-3アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが用いられる。Z1~Z6の組合せとしては、Z1が水素原子で、Z3が水素原子で、Z5が水素原子またはC1-3アルキルで、Z2、Z4およびZ6がそれぞれOまたはSである場合が好ましい。Z1~Z6のより好ましい組合せとしては、(a)Z1が水素原子、Z3が水素原子、Z5が水素原子、Z2がO、Z4がO、Z6がOである場合、(b)Z1が水素原子、Z3が水素原子、Z5が水素原子、Z2がO、Z4がO、Z6がSである場合、(c)Z1が水素原子、Z3が水素原子、Z5がメチル、Z2がO、Z4がO、Z6がOである場合等が挙げられる。なかでも(a)と(b)の場合が好ましい。
R1は、(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを示す。
「C6-12芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル、シクロオクタテトラエニル等の単環式のC6-12芳香族炭化水素基等が用いられる。
「1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基」としては、例えば、1ないし7個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員、好ましくは5ないし10員、より好ましくは5または6員の単環式の芳香族複素環基が用いられる。具体的には、例えばチエニル(例、2-チエニル、3-チエニル)、フリル(例、2-フリル、3-フリル)、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、チアゾリル(例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル)、ピラジニル、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、イソチアゾリル(例、3-イソチアゾリル)、イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル)等が用いられる。
「C8-14芳香族縮合環基」としては、例えば、ナフチル(例、1-ナフチル、2-ナフチル)、アンスリル(例、2-アンスリル、9-アンスリル)等が用いられる。
「3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基」としては、例えば、3ないし11個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2環または3環式の芳香族複素環基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の7ないし10員芳香族複素架橋環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価の基が用いられる。具体的には、例えばキノリル(例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、8-キノリル)、イソキノリル(例、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル)、インドリル(例、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル)、2-ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、(例、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル)等が用いられる。
「炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC3-7シクロアルキル基等が用いられる。
「炭素数7以下の非芳香族性複素環基」としては、ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例、2-オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル)、ピペリジニル(例、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル)、モルホリノ、チオモルホリノ等の1ないし7個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族性複素環基等が用いられる。
(1)オキソ、
(2)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、
(3)C1-3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等)、
(4)ニトロ、
(5)シアノ、
(6)置換されていてもよいC1-6アルキル、
(7)置換されていてもよいC2-6アルケニル、
(8)置換されていてもよいC2-6アルキニル、
(9)置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、
(10)置換されていてもよいC6-14アリール、
(11)置換されていてもよいC7-16アラルキル、
(12)置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
(13)ヒドロキシ、
(14)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ、
(15)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ、
(16)メルカプト、
(17)置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、
(18)置換されていてもよいC6-14アリールチオ、
(19)置換されていてもよいC7-16アラルキルチオ、
(20)置換されていてもよいアミノ[アミノ、置換されていてもよいモノまたはジ-C1-6アルキル-アミノ(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等)、置換されていてもよいモノまたはジ-C2-6アルケニル-アミノ(例、ビニルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロペニルアミノ)、置換されていてもよいC2-6アルキニル-アミノ(例、2-ブチン-1-イル-アミノ、4-ペンチン-1-イル-アミノ、5-へキシン-1-イル-アミノ)、置換されていてもよいモノまたはジ-C3-8シクロアルキル-アミノ(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、置換されていてもよいC6-14アリール-アミノ(例、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ナフチルアミノ)、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-アミノ(例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、イソプロポキシアミノ)、ホルミルアミノ、置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等)、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル-カルボニルアミノ(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等)、置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等)、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2-ナフチルスルホニルアミノ、1-ナフチルスルホニルアミノ等)]、
(21)ホルミル、
(22)カルボキシ、
(23)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等)、
(24)置換されていてもよいC3-8シクロアルキル-カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1-メチル-シクロヘキシル-カルボニル等)、
(25)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル(例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル等)、
(26)置換されていてもよいC7-16アラルキル-カルボニル(例、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル等)、
(27)置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環カルボニル(例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル等)、
(28)エステル化されていてもよいカルボキシル、
(29)置換されていてもよいカルバモイル、
(30)置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、
(31)置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)、
(32)置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニル等)、
(33)置換されていてもよいC6-14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル等)、
(34)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等)、
(35)置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等)、
(36)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等)、
(37)置換されていてもよいモノ-C1-6アルキルカルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等)、
(38)置換されていてもよいジ-C1-6アルキルカルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等)、
(39)置換されていてもよいモノ-またはジ-C6-14アリールカルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等)、
(40)置換されていてもよい複素環基、
(41)スルホ、
(42)スルファモイル、
(43)スルフィナモイル、
(44)スルフェナモイル、
(45)またはこれらの置換基が2個以上(例、2~3個)結合した基等から選ばれる置換基(本明細書中、置換基A群とも称する。本明細書の各基の定義は特に断りのない限り置換基A群の各置換基について言及されたもの(前述および後述)と同義である。)
が用いられる。置換基の数は特に限定されないが、置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルキル」の「C1-6アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC2-6アルケニル」の「C2-6アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、2-ブテン-1-イル、4-ペンテン-1-イル、5-へキセン-1-イル等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC2-6アルキニル」の「C2-6アルキニル」としては、例えば2-ブチン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、5-へキシン-1-イル等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC3-8シクロアルキル」の「C3-8シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリール」の「C6-14アリール」としては、例えばフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニリル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル、2-アンスリル等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキル」の「C7-16アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、2,2-ジフェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル、2-ビフェニリルメチル、3-ビフェニリルメチル、4-ビフェニリルメチル)等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルコキシ」の「C1-6アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリールオキシ」の「C6-14アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ」の「C7-16アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC1-6アルキルチオ」の「C1-6アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6-14アリールチオ」の「C6-14アリールチオ」としては、例えばフェニルチオ、1-ナフチルチオ、2-ナフチルチオ等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7-16アラルキルチオ」の「C7-16アラルキルチオ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオ等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、上記した置換されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいC2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC6-14アリール、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいC6-14アリールチオ、上記した置換されていてもよいC7-16アラルキルチオ、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいC6-14アリールスルフィニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキルカルバモイル、ジ-低級アルキルカルバモイル、モノ-またはジ-C6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ-またはジ-5ないし7員複素環カルバモイル等で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(単環、2環または3環式)複素環基、好ましくは(i)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基、(ii)5ないし10員非芳香族複素環基または(iii)7ないし10員複素架橋環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価の基等が用いられ、なかでも5員芳香族複素環基が好ましく用いられる。具体的には、例えばチエニル(例、2-チエニル、3-チエニル)、フリル(例、2-フリル、3-フリル)、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、チアゾリル(例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル)、キノリル(例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、8-キノリル)、イソキノリル(例、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル)、ピラジニル、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、イソチアゾリル(例、3-イソチアゾリル)、イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル)、インドリル(例、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル)、2-ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、(例、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル)等の芳香族複素環基、例えばピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例、2-オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル)、ピペリジニル(例、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル)、モルホリノ、チオモルホリノ等の非芳香族複素環基等が用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、上記した置換されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいC2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC6-14アリール、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル-カルボニル、上記した置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル)等から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいアミノが用いられる。
より好ましくは、「C6-12芳香族炭化水素基」、「1ないし7個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基」、「C8-14芳香族縮合環基」、「3ないし11個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基」、「炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基」および「炭素数7以下の非芳香族性複素環基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ等が好ましい。
(1)ベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、4-クロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、4-アミノベンジル、4-ニトロベンジル、4-シアノベンジル、フェネチル等の「置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基を有しているC1-4アルキル」、
(2)2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、4-チアゾリルメチル等の「置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基を有しているC1-4アルキル」、
(3)1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、インデン-2-イルメチル等の「置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基を有しているC1-4アルキル」、
(4)3-インドールメチル、1-ホルミルインドール-3-イルメチル、3-ベンゾ[b]チエニルメチル、2-キノリルメチル等の「置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基を有するC1-4アルキル」、
(5)シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、インダン-2-イルメチル等の「置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基を有するC1-4アルキル」、
(6)4-ピペリジニルメチル、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、インドリン-3-イル等の「置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基を有するC1-4アルキル」等が用いられ、なかでもシクロヘキシルメチル、ベンジル、4-フルオロベンジル、4-ヒドロキシベンジル、ペンタフルオロベンジル、2-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等が好ましく、特にベンジル、4-フルオロベンジル、シクロヘキシルメチル等が好ましい。
R2は、(1)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-8アルキル、
(2)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル、
(3)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキル、または
(4)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非芳香族性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキルを示す。
「置換されていてもよい塩基性基」以外の他の「他の置換基」としては、置換基A群から選ばれる置換基が用いられる。
「C1-8アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が用いられる。
「アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、2,2-ジフェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル、2-ビフェニリルメチル、3-ビフェニリルメチル、4-ビフェニリルメチル等のC7-16アラルキル等が用いられる。
「炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC3-7シクロアルキル等が用いられる。
「炭素数7以下の非芳香族性複素環基」としては、例えば、1ないし7個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員非芳香族性複素環基等が用いられる。具体的には、例えばピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例、2-オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル)、ピペリジニル(例、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル)、モルホリノ、チオモルホリノ等が用いられる。
「C1-4アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が用いられる。
R3は、(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを示す。
なかでも
(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されているC1-4アルキルが好ましい。
「C6-12芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル、シクロオクタテトラエニル等の単環式のC6-12芳香族炭化水素基等が用いられる。
「1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基」としては、例えば、1ないし7個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員、好ましくは5ないし10員、より好ましくは5または6員の単環式の芳香族複素環基が用いられる。具体的には、例えばチエニル(例、2-チエニル、3-チエニル)、フリル(例、2-フリル、3-フリル)、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、チアゾリル(例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル)、ピラジニル、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、イソチアゾリル(例、3-イソチアゾリル)、イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル)等が用いられる。
「C8-14芳香族縮合環基」としては、例えば、ナフチル(例、1-ナフチル、2-ナフチル)、アンスリル(例、2-アンスリル、9-アンスリル)等が用いられる。
「3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基」としては、例えば、3ないし11個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2環または3環式の芳香族複素環基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素架橋環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価の基が用いられる。具体的には、例えばキノリル(例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、8-キノリル)、イソキノリル(例、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル)、インドリル(例、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル)、2-ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]チエニル(例、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル)等が用いられる。
「炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC3-7シクロアルキル等が用いられる。
「炭素数7以下の非芳香族性複素環基」としては、ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例、2-オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル)、ピペリジニル(例、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル)、モルホリノ、チオモルホリノ等の1ないし7個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族性複素環基等が用いられる。
(1)ベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、4-クロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-メトキシベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-アミノベンジル、4-ニトロベンジル、4-シアノベンジル、フェネチル等の「置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基を有しているC1-4アルキル」、
(2)2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、4-チアゾリルメチル等の「置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基を有しているC1-4アルキル」、
(3)1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、インデン-2-イルメチル等の「置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基を有しているC1-4アルキル」、
(4)1-インドールメチル、2-インドールメチル、3-インドールメチル、1-ホルミルインドール-3-イルメチル、3-ベンゾ[b]チエニルメチル、2-キノリルメチル等の「置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基を有するC1-4アルキル」、
(5)シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、インダン-2-イルメチル等の「置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基を有するC1-4アルキル」、
(6)4-ピペリジニルメチル、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、インドリン-3-イル等の「置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基を有するC1-4アルキル」等が用いられ、なかでもベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-アミノベンジル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-メトキシベンジル、4-シアノベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、ペンタフルオロベンジル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、3-インドールメチル、1-ホルミルインドール-3-イルメチル、3-ベンゾ[b]チエニルメチル、2-キノリルメチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェネチル等が好ましく、特にベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-アミノベンジル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-メトキシベンジル、4-シアノベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、ペンタフルオロベンジル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、3-インドールメチル、3-ベンゾ[b]チエニルメチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、シクロヘキシルメチル等が好ましい。
Pは(1)水素原子、
(2)配列番号:67で表わされるアミノ酸配列(ヒトメタスチンの54アミノ酸残基)の第1~49番目のアミノ酸配列のC末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
(3)式J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)-
(式中、各記号は前記と同意義を示す)で表わされる基、
(4)式J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)-
(式中、各記号は前記と同意義を示す)で表わされる基、
(5)式J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)-
(式中、各記号は前記と同意義を示す)で表わされる基、
(6)式J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)-
(式中、各記号は前記と同意義を示す)で表わされる基、または
(7)式J1-(J1は前記と同意義を示す)で表わされる基を示す。
(1)Ser-、
(2)Asn Ser-、
(3)Trp Asn Ser-、
(4)Asn Trp Asn Ser-、(配列番号1)
(5)Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号2)、
(6)Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号3)、
(7)Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号4)、
(8)Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号5)、
(9)Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号6)、
(10)Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号7)、
(11)Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号8)、
(12)Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号9)、
(13)Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号10)、
(14)Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号11)、
(15)Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号12)、
(16)Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号13)、
(17)Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号14)、
(18)Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号15)、
(19)Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号16)、
(20)Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号17)、
(21)Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号18)、
(22)Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号19)、
(23)Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号20)、
(24)Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号21)、
(25)Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号22)、
(26)Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号23)、
(27)His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号24)、
(28)Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号25)、
(29)Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号26)、
(30)Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号27)、
(31)Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号28)、
(32)Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号29)、
(33)Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号30)、
(34)Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号31)、
(35)Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号32)、
(36)Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号33)、
(37)Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号34)、
(38)Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号35)、
(39)Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号36)、
(40)Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号37)、
(41)Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号38)、
(42)Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号39)、
(43)Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号40)、
(44)Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号41)、
(45)Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号42)、
(46)Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号43)、
(47)Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号44)、
(48)Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号45)、
(49)Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号46)
等が用いられる。
「環基」としては、例えば、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」、「置換されていてもよい芳香族縮合環基」、「置換されていてもよい芳香族縮合複素環基」、「置換されていてもよい非芳香族性環状炭化水素基」、「置換されていてもよい非芳香族性複素環基」等が用いられ、「芳香族炭化水素基」、「芳香族複素環基」、「芳香族縮合環基」、「芳香族縮合複素環基」としては、前記と同様のものが用いられる。
「非芳香族性環状炭化水素基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC3-8シクロアルキル等が用いられる。
「非芳香族性複素環基」としては、ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例、2-オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル)、ピペリジニル(例、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル)、モルホリノ、チオモルホリノ等の1ないし7個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族性複素環基等が用いられる。
「環基」が有していてもよい置換基としては、前記した置換基A群の置換基と同様のものが用いられる。
「C1-15アシル」としては、例えば、ホルミル、C1-14アルキル-カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のC1-6アルキル-カルボニル)等が用いられる。
「C1-15アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニル等が用いられる。
「C6-14アリール」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニル等が用いられる。
(2)環基を含む置換基で置換されていてもよいC1-15アルキルとしては、例えば、(i)モノ-またはジ-C1-15アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニル)、(ii)モノ-またはジ-C3-8シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロペンチル等)、(iii)モノ-またはジ-C3-8シクロアルキル-C1-7アルキル(例、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル等)、(iv)モノ-またはジ-C7-15アラルキル(例、ベンジル、フェネチル等)、(v)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ-またはジ-5ないし7員の単環式複素環-C1-6アルキル(例、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-チエニルメチル、フルフリル等)、(vi)3ないし11個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ-またはジ-5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2環または3環式の芳香族複素環-C1-6アルキル(例、2-インドールメチル、3-インドールメチル、3-(インドール-3-イル)プロピル、2-キノリルメチル、1-イソキノリルメチル、2-ベンゾ[b]チエニルメチル、2-ベンゾ[b]フラニルメチル等)等が用いられ、なかでもメチル、エチル、ベンジル、3-(インドール-3-イル)プロピル等が好ましく用いられる。
(3)環基を含む置換基で置換されていてもよいC6-14アリールとしては、例えば、(i)C6-14炭素環基(例、シクロアルキル、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等)、(ii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員の単環式複素環基(例、3-ピリジル、2-チエニル等)、(iii)3ないし11個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2環または3環式の芳香族複素環基(例、2-インドリル、3-インドリル、2-キノリル、1-イソキノリル、2-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラニル等)等で置換されていてもよいC6-14アリール(例、フェニル、ナフチル、ビフェニル)等が用いられる。
(4)環基を含む置換基で置換されていてもよいカルバモイルとしては、(i)カルバモイル、(ii)モノ-またはジ-C1-15アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル)、(iii)モノ-またはジ-C3-8シクロアルキル-カルバモイル(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル等)、(iv)モノ-またはジ-C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル-カルバモイル(例、シクロプロピルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、2-シクロヘキシルエチルカルバモイル等)、(v)モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル(例、フェニルカルバモイル等)、モノ-またはジ-C6-14アラルキル-カルバモイル(例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル等)、(vi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ-またはジ-5ないし7員の単環式複素環カルバモイル(例、3-ピリジンカルバモイル、2-チオフェンカルバモイル、ピペリジン-3-イルカルバモイル等)、(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ-またはジ-5ないし7員の単環式複素環-C1-6アルキルカルバモル(例、3-ピリジルメチルカルバモイル、2-(ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル、2-(ピペリジン-1-イル)エチルカルバモイル等)、(viii)3ないし11個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ-またはジ-5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2環または3環式の芳香族複素環カルバモイル(例、4-インドールカルバモイル、5-インドールカルバモイル、3-キノリルカルバモイル、5-キノリルカルバモイル等)、(ix)3ないし11個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ-またはジ-5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の2環または3環式の芳香族複素環-C1-6アルキルカルボニル(例、ベンズイミダゾール-2-イルメチルカルバモイル、2-(インドール-3-イル)エチルカルバモイル等)、(x)5ないし7員の環状カルバモイル(例、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル等)、(xi)C1-15アシルカルバモイル(ここで言うC1-15アシルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC1-15アシル」の「C1-15アシル」と同意義を示す)、(xii)C1-15アルキルアミノカルバモイル(ここで言うC1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC1-15アルキル」の「C1-15アルキル」と同意義を示す)、(xiii)C6-14アリールアミノカルバモイル(ここで言うC6-14アリールは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC6-14アリール」の「C6-14アリール」と同意義を示す)等が用いられ、なかでも2-(インドール-3-イル)エチルカルバモイル等が好ましく用いられる。
(5)環基を含む置換基で置換されていてもよいカルボキシルとしては、(i)C1-15アルキルオキシカルボニル(ここで言うC1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC1-15アルキル」の「C1-15アルキル」と同意義を示す。例、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル)、(ii)C6-14アリールオキシカルボニル(ここで言うC6-14アリールは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC6-14アリール」の「C6-14アリール」と同意義を示す。例、フェノキシカルボニル)、等が用いられる。
(6)環基を含む置換基で置換されていてもよいスルフィノとしては、(i)C1-15アルキルスルホニル(ここで言うC1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC1-15アルキル」の「C1-15アルキル」と同意義を示す。例、ベンジルスルホニル)、(ii)C6-14アリールスルホニル(ここで言うC6-14アリールは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC6-14アリール」の「C6-14アリール」と同意義を示す。例、トシル)等が用いられる。
(7)環を含む置換基基で置換されていてもよいアミジノとしては、(i)アミジノ、(ii)C1-15アルキルアミジノ(ここで言うC1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC1-15アルキル」の「C1-15アルキル」と同意義を示す。例、N-メチルアミジノ)、(iii)C1-15アシルアミジノ(ここで言うC1-15アシルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC1-15アシル」の「C1-15アシル」と同意義を示す。例、N-アセチルアミジノ)等が用いられる。
(8)環基を含む置換基で置換されていてもよいグリオキシロイルとしては、(i)C1-15アルキルオキザリル(ここで言うC1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC1-15アルキル」の「C1-15アルキル」と同意義を示す。例、エチルオキザリル)、(ii)C6-14アリールオキザリル(ここで言うC6-14アリールは「環基を含む置換基で置換されていてもよいC6-14アリール」の「C6-14アリール」と同意義を示す。例、フェニルオキザリル)等が用いられる。
上記した中でも、J1としては、水素原子、アセチル、4-フルオロベンゾイル、3-インドールカルボニル、3-(インドール-3-イル)プロピオニル、3-フェニルプロピオニル、ジフェニルアセチル、3-(ピリジン-3-イル)プロピオニル、4-イミダゾールアセチル、シクロヘキサンカルボニル、1-ピペリジンアセチル、1-メチル-1-ピペリジニオアセチル、4-ピペリジンカルボニル、ヘキサノイル、アミノ-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル、D-グルクロニル、2-(インドール-3-イル)エチルカルバモイル、tert-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、アミジノ、フルオロベンゾイル、4-(アミノメチル)ベンゾイル等が好ましく用いられる。なかでも水素原子、アセチル、4-フルオロベンゾイル、3-インドールカルボニル、3-(インドール-3-イル)プロピオニル、3-フェニルプロピオニル、3-(ピリジン-3-イル)プロピオニル、4-イミダゾールアセチル、シクロヘキサンカルボニル、ヘキサノイル、アミノ-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル、2-(インドール-3-イル)エチルカルバモイル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、アミジノ等が好ましい。
「C1-6アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が用いられる。
J2としては、NHが好ましい。
J3~J12はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキルを示す。
「C1-3アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが用いられる。
J3としては、水素原子が好ましい。
J4としては、水素原子が好ましい。
J5としては、水素原子が好ましい。
J6としては、水素原子が好ましい。
J7としては、水素原子が好ましい。
J8としては、水素原子が好ましい。
J9としては、水素原子が好ましい。
J10としては、水素原子が好ましい。
J11としては、水素原子が好ましい。
J12としては、水素原子が好ましい。
(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基、
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基、
(7)置換されていてもよいアミノ、
(8)置換されていてもよいグアニジノ、
(9)置換されていてもよいヒドロキシ、
(10)置換されていてもよいカルボキシル、
(11)置換されていてもよいカルバモイル、および
(12)置換されていてもよいスルフヒドリル
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキルを示す。
特に、Q3~Q6としては、
(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基、
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基、
(7)置換されていてもよいアミノ、
(8)置換されていてもよいグアニジノ、
(9)置換されていてもよいヒドロキシ、
(10)置換されていてもよいカルボキシル、
(11)置換されていてもよいカルバモイル、および
(12)置換されていてもよいスルフヒドリル
から成る群から選ばれる置換基を有するC1-4アルキルまたは水素原子が好ましい。
「置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい1ないし7個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基」、「置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基」、「置換されていてもよい3ないし11個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基」、「置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基」および「置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基」としては、前記と同様のものが用いられる。
(2)置換されていてもよい1ないし7個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基を有しているC1-4アルキルとしては、例えば、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、4-イミダゾールメチル等が用いられる。
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基を有しているC1-4アルキルとしては、例えば、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等が用いられる。
(4)置換されていてもよい3ないし11個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基を有しているC1-4アルキルとしては、例えば、3-インドールメチル、1-ホルミルインドール-3-イルメチル、2-キノリルメチル等が用いられる。
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基を有しているC1-4アルキルとしては、例えば、シクロヘキシルメチル等が用いられる。
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基を有しているC1-4アルキルとしては、例えば、ピペリジン-1-イルメチル等が用いられる。
(7)置換されていてもよいアミノを有しているC1-4アルキルとしては、例えば、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、4-アセタミドブチル等が用いられる。
(8)置換されていてもよいグアニジノを有しているC1-4アルキルとしては、例えば、3-グアニジノプロピル、3-(N-トシル)グアニジノプロピル等が用いられる。
(9)置換されていてもよいヒドロキシを有しているC1-4アルキルとしては、例えば、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、ベンジルオキシメチル等が用いられる。
(10)置換されていてもよいカルボキシルを有しているC1-4アルキルとしては、例えば、カルボキシルメチル、2-カルボキシルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル等が用いられる。
(11)置換されていてもよいカルバモイルを有しているC1-4アルキルとしては、例えば、カルバモイルメチル、2-カルバモイルエチル、キサンチルカルバモイル等が用いられる。
(12)置換されてもよいスルフヒドリルを有しているC1-4アルキルとしては、例えば、スルフヒドリルメチル、2-(メチルスルフヒドリル)エチル等が用いられる。
(13)無置換のC1-4アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が用いられる。
Q4としては、カルバモイルメチル、2-カルバモイルエチル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾールメチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、4-アミノブチル等が好ましく用いられ、特に、カルバモイルメチル、2-カルバモイルエチル、4-ヒドロキシベンジル等が好ましく用いられる。
Q5としては、ベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、4-アミノベンジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、3-インドールメチル、1-ホルミルインドール-3-イルメチル、2-キノリルメチル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、カルボキシメチル、4-アミノブチル等が好ましく用いられ、特に、ベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、4-アミノベンジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、3-インドールメチル、2-キノリルメチル、シクロヘキシルメチル、1-ヒドロキシエチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル等が好ましく用いられる。
Q6としては、メチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、2-カルバモイルエチル等が好ましく用いられ、特に、カルバモイルメチル等が好ましく用いられる。
Q7としては、4-ヒドロキシベンジル、カルバモイルメチル、3-ピリジルメチル等が好ましく用いられ、特に、4-ヒドロキシベンジル等が好ましく用いられる。
Q8としては、ベンジル、4-ピリジルメチル、2-ナフチルメチル、3-インドールメチル、ヒドロキシメチル、シクロヘキシルメチル、sec-ブチル、1-ヒドロキシエチル等が好ましく用いられ、特に、4-ピリジルメチル、3-インドールメチル、sec-ブチル等が好ましく用いられる。
Q9としては、カルバモイルメチル等が好ましく用いられる。
Q10としては、4-ヒドロキシベンジル、3-インドールメチル、メチル、1-ヒドロキシエチル、3-グアニジノプロピル等が好ましく用いられ、特に、3-インドールメチル等が好ましく用いられる。
Q11としては、カルバモイルメチル等が好ましく用いられる。
Q12としては、カルバモイルメチル等が好ましく用いられる。
J13およびJ14で示されるC1-3アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが用いられる。
J13としては、水素原子が好ましい。
J14としては、水素原子が好ましい。
Y1としては、式-CONH-、または-CH2NH-で示される基等が好ましい。
Y2としては、式-CONH-、または-CH2NH-で示される基等が好ましい。
Y3としては、式-CONH-で示される基等が好ましい。
J2とQ3、Y1とQ4、Y2とQ5、Y3とQ6、J2とQ7、Y2とQ8、Y3とQ9、J2とQ10、Y3とQ11、J2とQ12が結合することで環を形成してもよい。
J2とQ3、J2とQ7、J2とQ10、J2とQ12が結合して環を形成する場合、J2-C(J3)(Q3)、J2-C(J7)(Q7)、J2-C(J10)(Q10)、J2-C(J12)(Q12)で、例えば、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンを形成する。
Y1とQ4、Y2とQ5、Y3とQ6、Y2とQ8、Y3とQ9、Y3とQ11が結合して環を形成する場合、Y1C(J4)(Q4)、Y2C(J5)(Q5)、Y3C(J6)(Q6)、Y2C(J8)(Q8)、Y3C(J9)(Q9)、Y3C(J11)(Q11)で、例えば、ピロリジン-2-カルボニル、ピペリジン-2-カルボニル、チアゾリジン-4-カルボニルを形成する。
Tyr Asn Trp Asn Ser-(配列番号47)、
Tyr Asn Trp D-Asn Ser-、
Tyr Asn D-Trp Asn Ser-、
Tyr D-Asn Trp Asn Ser-、
D-Tyr Asn Trp Asn Ser-、
Tyr Lys Trp Asn Ser-(配列番号48)、
Tyr Asp Trp Asn Ser-(配列番号49)、
Tyr Tyr Trp Asn Ser-(配列番号50)、
Tyr Leu Trp Asn Ser-(配列番号51)、
Tyr Asn Ala Asn Ser-(配列番号52)、
Tyr Asn Leu Asn Ser-(配列番号53)、
Tyr Asn Ser Asn Ser-(配列番号54)、
Tyr Asn Asp Asn Ser-(配列番号55)、
Tyr Asn Lys Asn Ser-(配列番号56)、
Ala Asn Trp Asn Ser-(配列番号57)、
Leu Asn Trp Asn Ser-(配列番号58)、
Ser Asn Trp Asn Ser-(配列番号59)、
Asp Asn Trp Asn Ser-(配列番号60)、
Lys Asn Trp Asn Ser-(配列番号61)、
Tyr Asn Trp(For) Asn Ser-(配列番号62)、
D-Tyr Asn D-Trp Asn Ser-、
D-Tyr Asn Ala Asn Ser-、
D-Tyr Asn Ser Asn Ser-、
D-Tyr Asn Cha Asn Ser-、
D-Tyr Asn Thr Asn Ser-、
D-Tyr Asn Ile Asn Ser-、
D-Tyr Gln Trp Asn Ser-、
D-Tyr Thr Trp Asn Ser-、
D-Tyr Asn Val Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Trp Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn D-Trp Asn Ser-、
D-Tyr Asn Phe Asn Ser-、
D-Tyr Asn Nal(1) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Nal(2) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Phe(2Cl) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Phe(3Cl) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Phe(4Cl) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Phe(4NH2) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Pya(3) Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Phe Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Cha Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Thr Asn Ser-、
D-Tyr Asn Pya(2) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Pya(4) Asn Ser-、
D-Tyr D-Ser Trp Asn Ser-、
D-Tyr D-His Trp Asn Ser-、
D-Pya(3) D-Asn Cha Asn Ser-、
D-Pya(3) D-Tyr Cha Asn Ser-、
TyrΨ(CH2NH)Asn Trp Asn Ser-(配列番号63)、
D-Tyr AsnΨ(CH2NH)Trp Asn Ser-、
TyrΨ(CH2NH)Asn D-Trp Asn Ser-、
D-Tyr Asn Ala(2-Qui) Asn Ser-、
D-Tyr Asn D-Pya(4) Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Pya(4) Asn Ser-、
Tyr D-Asn Cha Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Thr Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Pya(4) Asn Ser-等が好ましい。
Fmoc Asn Trp Asn Ser-(配列番号64)、
D-Asn Trp Asn Ser-、
D-Tyr Trp Asn Ser-、
D-Tyr D-Trp Asn Ser-、
D-Tyr Ser Asn Ser-、
D-Tyr Thr Asn Ser-、
D-Tyr Ile Asn Ser-、
D-Tyr Phe Asn Ser-、
D-Tyr Nal(2) Asn Ser-、
D-Pya(3) Phe Asn Ser-、
D-Pya(3) Trp Asn Ser-、
D-Tyr D-Pya(4) Asn Ser-、
D-Asn Cha Asn Ser-等が好ましい。
式J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)-で表わされる基としては、例えば、
Fmoc Trp Asn Ser-、
Boc Tyr Asn Ser-、
Tyr Asn Ser-、
D-Trp Asn Ser-、
Ac Trp Asn Ser-、
Amidino Trp Asn Ser-、
Ac Ala Asn Ser-、
Ac Arg Asn Ser-、
Ac Thr Asn Ser-等が好ましい。
式J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)-で表わされる基としては、
Fmoc Asn Ser-、
3-(Indol-3-yl)propionyl Asn Ser-、
3-Indolecarbonyl Asn Ser-、
3-Indoleacetyl Asn Ser-、
4-(Indol-3-yl)butyryl Asn Ser-、
Diphenylacetyl Asn Ser-、
Hexanoyl Asn Ser-、
Cyclohexanecabonyl Asn Ser-、
2-(Indol-3-yl)ethylcabamoyl Asn Ser-、
3-Pyridylpropionyl Asn Ser-、
4-Imidzoleacetyl Asn Ser-、
Piperidinecarbonyl Asn Ser-、
1-Piperidineacetyl Asn Ser-、
1-Methyl-1-piperidinioacetyl Asn Ser-、
1-Pyridinioacetyl Asn Ser-、
D-Glucronyl Asn Ser-等が好ましい。
Pとして好ましくはJ1-で表わされる基であり、例えば、置換基(例、ハロゲン等)を有していてもよい環基を含む置換基(例、ベンゾイル)等が好ましい。
本発明において、X部分には、アミド結合は含まれない。X部分は、基本的には、ジペプチドの全長を模倣するための主鎖部分と、Leuのイソブチル基に相当するアルキル側鎖が必要である。主鎖部分の原子数は5~7個である。
na~ndは同一または異なって0~2の整数であり(但しna、nb、ncおよびndの合計は0~2である)、X1a~X1dおよびX2a~X2dは同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換されていても良い低級アルキル基を表す。Z7は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を表す。置換されていてもよい炭化水素基とは、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル、上記した置換されていてもよいC2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいC2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル、上記した置換されていてもよいC3-8シクロアルキル-カルボニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル、上記した置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルを表す。R4~R11は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換されていても良い低級アルキルを表す。置換されていても良い低級アルキルとは、具体的には、メチル、ハロメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルとこれらの分岐型アルキルを表す。さらに具体的には、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルであることが好ましい。また、R7とR8が一緒になって結合を形成しても良く、R9とR10が一緒になって結合を形成しても良い。好ましくは、Xは、下記構造式(III):
本発明は、上記の方法によって得られる化合物および/またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物をも提供する。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
(1)M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis),Interscience Publishers, New York (1966年)
(2)SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York (1965年)
(3)泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株) (1975年)
(4)矢島治明および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学IV、 205、(1977年)
(5)矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店
また、反応後は通常の精製法、例えば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶等を組み合わせて本発明のペプチドを精製単離することができる。上記方法で得られるペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。
セリンおよびスレオニンの水酸基は、例えばエステル化またはエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては例えばアセチル等の低級(C2-4)アルカノイル、ベンゾイル等のアロイル基等の有機酸から誘導される基等が挙げられる。また、エーテル化に適する基としては、例えばベンジル、テトラヒドロピラニル、tert-ブチル、トリチル(Trt)等である。
チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、例えばBzl、2,6-ジクロルベンジル、2-ニトロベンジル、Br-Z、tert-ブチル等が挙げられる。
ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、Tos、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmoc等が挙げられる。
アルギニンのグアニジノ基の保護基としてはTos、Z、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルフォニル(Mtr)、p-メトキシベンゼンスルフォニル(MBS)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルフォニル(Pmc)、メシチレン-2-スルフォニル(Mts)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、Boc、Z、NO2等が挙げられる。
リジンの側鎖アミノ基の保護基としてはZ、Cl-Z、トリフルオロアセチル、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-ジメチル-2,6-ジオキソサイクロヘキシリデンエイル(Dde)等が挙げられる。
トリプトファンのインドリル保護基としてはフォルミル(For)、Z、Boc、Mts、Mtr等が挙げられる。
アスパラギン、グルタミンの保護基としてはTrt、キサンチル(Xan)、4,4’-ジメトキシベンズヒドリル(Mbh)、2,4,6-トリメトキシベンジル(Tmob)等が挙げられる。
原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば対応する酸無水物、アジド、活性エステル[アルコール(例、ペンタクロロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール、2,4-ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、HONB、N-ヒドロキシスクシミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)とのエステル]等が挙げられる。原料のアミノ基の活性化されたものとしては、例えば対応する亜リン酸アミドが挙げられる。
原料の反応に関与すべきでない官能基の保護および保護基、ならびにその保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化等は公知の保護基あるいは公知の手段から適宜選択し得る。
本発明のメタスチン誘導体(I)に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、本発明のメタスチン誘導体(I)は、水和物または非水和物であってもよい。
本発明のメタスチン誘導体(I)は同位元素(例、3H、14C、35S)等で標識されていてもよい。
本発明のメタスチン誘導体(I)のプロドラッグとしては、本発明のメタスチン誘導体(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化されたメタスチン誘導体(例えば、本発明のメタスチン誘導体(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化されたメタスチン誘導体等);本発明のメタスチン誘導体(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化されたメタスチン誘導体(例えば、本発明のメタスチン誘導体(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化されたメタスチン誘導体等);本発明のメタスチン誘導体(I)のカルボキシ基がエステル化、アミド化されたメタスチン誘導体(例えば、本発明のメタスチン誘導体(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化されたメタスチン誘導体等);等が挙げられる。これらのメタスチン誘導体は自体公知の方法によって本発明のメタスチン誘導体(I)から製造することができる。
また、本発明のメタスチン誘導体(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で本発明のメタスチン誘導体(I)に変化するものであってもよい。
さらに、本発明の化合物は膵臓機能調節作用を有するため、膵臓機能調節剤として、種々の膵臓疾患(例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等)の予防・治療剤として有用である。
また、本発明の化合物は胎盤機能調節作用を有するため、胎盤機能調節剤として、例えば、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤等の医薬組成物として有用である。
さらに、本発明の化合物は血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用を有しているので、血糖上昇剤、膵グルカゴン分泌促進剤、尿生成促進剤として、例えば、肥満、高脂血症、2型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療剤等の医薬組成物として有用である。
さらに、本発明の化合物は、性腺刺激ホルモン(例、FSH、LH等)分泌促進作用、性ホルモン〔例、アンドロゲン(例、テストステロン、アンドロステンジオン等)、エストロゲン(例、エストラジオール、エストロン等)、プロゲステロン等〕分泌促進作用、性腺機能改善作用、排卵誘発または促進作用、性成熟作用等を有しているので、例えば、性腺機能改善剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤、ホルモン依存性癌〔例、前立腺癌、乳癌等〕、不妊症〔例、月経不順、月経困難症、無月経症、体重減少性無月経症、続発性無月経症、無排卵症、卵巣機能低下症、性腺機能低下症、精子形成障害、性機能低下症(例、インポテンス等)、性器萎縮症、精巣萎縮症、精巣機能障害、無精子症、低アンドロゲン血症等〕、子宮内膜症、子宮筋腫等の予防・治療剤として使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、アルツハイマー病、軽度認知障害等の予防・治療剤等として有用である。
さらに、本発明の化合物は、天然型メタスチン、例えばメタスチン54(1-54)やメタスチン10(45-54)に比べて、優れた血中安定性を有している。
本発明の化合物と併用し得る薬物(以下、併用薬物と略記する場合がある)としては、例えば、癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤等を挙げることができる。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が挙げられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード-N-オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6-メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5-FU系薬剤(例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等)、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が挙げられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン等が挙げられる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン(例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等)、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、LH-RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等)、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬(例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等)、抗アンドロゲン(例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等)、5α-レダクターゼ阻害薬(例、フィナステリド、エプリステリド等)、副腎皮質ホルモン系薬剤(例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等)、アンドロゲン合成阻害薬(例、アビラテロン等)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤(例、リアロゾール等)等が挙げられ、なかでもLH-RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等)が好ましい。
該「免疫療法剤(BRM)」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾール等が挙げられる。
(1)本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明の化合物と併用薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明の化合物は、7回膜貫通型受容体であるGPR54に特異的に結合して受容体を活性化し、その内因性リガンドであるメタスチン(別名:キスペプチン)の作用を増強し得る。したがって、本発明の化合物は、GPR54の活性化およびそれに伴うメタスチンの作用増強が、その予防または治療(症状の改善、緩和または治癒を目的とする処置を含む)に有効な疾患に好適に用いることができる。具体的には以下のような疾患が例示される。
メタスチンが、肺移行性GPR54発現黒色腫細胞の転移(metastasis)を有意に阻害すること、膵癌細胞の移動を抑制し得ること等が報告されている。したがって、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、黒色腫、膵臓癌等の癌の転移抑制剤として使用できる。
本発明のメタスチン誘導体(I)またはその塩あるいはそれらのプロドラッグはまた、血糖低下剤、膵グルカゴン分泌抑制剤、尿生成抑制剤として有用である。さらには、メタスチン受容体アンタゴニストは、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、頻尿、夜尿症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良または記憶学習障害の予防・治療剤として使用することができる。
本発明のメタスチン誘導体(I)またはその塩あるいはそれらのプロドラッグは塩を形成していてもよく、例えば、生理学的に許容される酸(例、無機酸、有機酸等)や塩基(例、アルカリ金属等)等との塩が用いられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば、無機酸(例、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等)との塩、あるいは有機酸(例、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等)との塩等が用いられる。
本発明のメタスチン誘導体(I)またはその塩あるいはそれらのプロドラッグを上述の予防・治療剤として使用する場合、常套手段に従って実施することができる。例えば、前記したメタスチンを含有する医薬組成物と同様にして、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤、無菌性溶液、懸濁液剤等とすることができる。
このようにして得られる製剤は安全で低毒性であるので、例えば、ヒトまたは温血動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、トリ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジー等)に対して投与することができる。
該物質の投与量は、その作用、対象疾患、投与対象、投与ルート等により差異はあるが、例えば、メタスチン受容体アゴニストを経口投与する場合、一般的に成人(体重60kg当たり)においては、一日につき該化合物を約0.1~100mg、好ましくは約1~50mg、より好ましくは約1~20mg投与する。非経口的に投与する場合は、該物質の1回投与量は投与対象、対象疾患等によっても異なるが、例えば、メタスチン受容体アゴニストを注射剤の形で通常成人(体重60kg当たり)に投与する場合、一日につき該化合物を約0.01~30mg程度、好ましくは約0.1~20mg程度、より好ましくは約0.1~10mg程度を静脈注射により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、体重60kg当たりに換算した量を投与することができる。
以下の実施例中の「室温」は通常約10~35℃を示す。%は、収率はmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。「擬ペンタペプチド」は、Phe-Gly-Leu-Arg-Trp(配列番号65)で表されるアミノ酸配列において、Gly-Leuの間のアミド結合を改変した構造を含むペンタペプチドを意味する。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
Ac:アセチル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Cha:シクロヘキシルアラニン
Fmoc:9-フルオレニルメトキシカルボニル
HONB:N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
Nal(1):1-ナフチルアラニン
Nal(2):2-ナフチルアラニン
Phe(2Cl):2-クロロフェニルアラニン
Phe(3Cl):3-クロロフェニルアラニン
Phe(4Cl):4-クロロフェニルアラニン
Phe(4NH2):4-アミノフェニルアラニン
Pya(2):2-ピリジルアラニン
Pya(3):3-ピリジルアラニン
Pya(4):4-ピリジルアラニン
Trp(For):Nin-ホルミルトリプトファン
TyrΨ(CH2NH)Asn:TyrとAsnとの間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
Me:メチル基
Mts:メシチレンスルホニル基
t-Bu:tert-ブチル基
Ph:フェニル基
THF:テトラヒドロフラン
DBU:ジアザビシクロウンデセン
Et:エチル基
i-Bu:イソブチル基
DMF:ジメチルホルムアミド
TMS:トリメチルシリル基
TFA:トリフルオロ酢酸
Fmoc-OSu:N-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド
TES:トリエチルシリル基
m-CPBA:メタクロロ過安息香酸
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
Ala:アラニン
Val:バリン
Leu:ロイシン
Ile:イソロイシン
Ser:セリン
Thr:スレオニン
Glu:グルタミン酸
Asp:アスパラギン酸
Lys:リジン
Arg:アルギニン
His:ヒスチジン
Phe:フェニルアラニン
Tyr:チロシン
Trp:トリプトファン
Pro:プロリン
Asn:アスパラギン
Gln:グルタミン
工程1:ジペプチド構造の合成(1)
tert-ブチル (4S,2Z)-4,5-[N-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)エピミノ]-2-プロペノエート
化合物2を用いてTetrahedron 2007, 63, 9243-9254に記載された方法で化合物3を合成した。化合物3(605mg、2.13mmol)を含むCH2Cl2(28mL)の攪拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(0.99Mトルエン溶液(4.5mL、4.55mmol)を-78℃アルゴン下で滴下した。30分後、-78℃で攪拌しながら0.5NのRochelle塩水溶液を添加し、混合物をEt2Oで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下での濃縮により生じた油状のアルデヒドは、精製せずに次のステップにそのまま使用した。(o-MePhO)2P(O)CH2CO2t-Bu(882mg、2.34mmol)を含むTHF(15mL)の攪拌溶液にNaI(383mg、2.56mmol)およびDBU(350μl、2.34mmol)を4℃アルゴン下で添加した。10分間攪拌後、上記アルデヒドのTHF(6mL)溶液を-78℃で混合物に滴下し、混合物を-78℃で1時間攪拌した。混合物を-40℃まで加温し、その温度で11時間攪拌した。水で反応を停止させ、EtOAcで抽出した。抽出物は飽和NH4Cl食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてn-ヘキサン-EtOAc(14:1)を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、無色の油状物として化合物4(600mg、収率80%)を得た。
[α]22 D-114.3 (c 1.85,CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 2.20 (d, J = 4.1Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.69 (s, 6H), 2.93 (d, J = 7.3Hz, 1H), 4.52 (ddd, J=8.0, 7.3, 4.1Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 11.7, 8.0Hz, 1H), 5.83(d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ20.9, 22.9, 28.0, 33.3, 36.0, 81.1, 126.2, 131.7, 132.4, 140.1, 141.9, 143.0, 164.6. HRMS (FAB), m/z calcd for C18H26NO4S (MH+) 352.1583, found : 352.1585
tert-ブチル (2R,3E)-2-イソブチル-5-[N-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)アミノ]-3-ペンテノエート
-78℃でCuCN(108mg、1.20mmol)およびLiCl(102mg、2.40mmol)を含む乾燥THF(2.4mL)の攪拌溶液に、2.0Mのi-BuMgClを含むTHF600μLをシリンジで添加した。混合物を4℃まで加温し、30分間4℃で攪拌した。化合物4(105mg、0.300mmol)を含む乾燥THF(3mL)溶液を上記試薬に攪拌しながら滴下し、30分間そのまま攪拌し、飽和NH4Cl溶液および28% NH4OH溶液の混合物(1:1)6mLにより-78℃で反応を停止させた。溶液の濃縮後、残渣をEt2Oで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄してMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をn-ヘキサン-EtOAc(5:1)を溶出液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色固体として化合物5(110mg、収率90%)を得た。
mp 51-53 ℃; [α]23 D -22.0 (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17-1.26 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.45-1.54 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.88 (ddd, J = 8.5, 7.3, 7.3 Hz, 1H),3.51 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.41 (dt, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ20.9, 22.3, 22.4, 23.0, 25.6, 28.0, 41.4, 44.5, 47.7, 80.6, 126.7, 132.0, 132.7, 133.6, 139.0, 142.2, 173.3. Anal. Calcd for C22H35NO4S: H, 8.61; C, 64.51; N, 3.42. Found: H, 8.33; C, 64.39; N, 3.48
tert-ブチル (S)-2-イソブチル-5-[N-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)アミノ]ペンタノエート
化合物5(2.05g、5.00mmol)を含むMeOH(50mL)溶液に5% Pd/C(50mg)を添加し、混合物を室温水素雰囲気下で14時間攪拌した。混合物はセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。n-ヘキサンを用いた再結晶により無色固体として化合物6(2.06g、収率100%)を得た。
mp 54-56 ℃; [α]24 D +0.9 (c 1.31, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02-1.13 (m, 1H), 1.28-1.57 (m, 15H),2.15-2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.89 (ddt, J = 6.6, 6.3, 3.9 Hz,2H), 4.59 (dd, J = 6.3, 6.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.9, 21.9, 22.9, 23.1, 26.0, 27.4, 28.0, 29.9, 41.9, 42.4, 43.9, 80.2, 131.9, 133.6, 139.0, 142.1, 175.5. Anal. Calcd for C22H37NO4S: H, 9.06; C, 64.20; N, 3.40. Found: H, 9.32; C, 64.02; N, 3.37
tert-ブチル (E)-2-イソブチル-5-[N-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)アミノ]-2-ペンテノエート
化合物5(1.02g、2.50mmol)を含むDMF(25mL)溶液にDBU(1.87mL、12.5mmol)を添加し、混合物を室温で20時間攪拌した。溶液の濃縮後、残渣をEt2Oで抽出し、抽出物を1N HClおよび食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をn-ヘキサン-EtOAc(6:1)を溶出液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色固体として化合物7(960mg、収率94%)を得た。
mp 53-54 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.61-1.72 (m, 1H), 2.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (dt, J = 7.3, 7.3 Hz, 6H), 2.63 (s, 6H), 3.02 (dt, J = 7.3, 6.3 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 20.9, 22.4, 22.9, 28.0, 28.4, 29.0, 35.7, 41.7, 80.3, 132.0, 133.6, 136.2, 136.2, 139.1, 142.3, 166.9. Anal. Calcd for C22H34NO4S: H, 8.61; C, 64.51; N, 3.42. Found: H, 8.60; C, 64.47; N, 3.27
(2R,3E)-2-イソブチル-5-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ]-3-ペンテン酸
室温で化合物5(819mg、2.00mmol)を1Mチオアニソール-1M TMSBr-TFA(40mL)に溶解し、混合物を室温で1日攪拌した。減圧下で濃縮して油状の残渣を得、氷冷した乾燥ジエチルエーテル中に注いだ。生じたペレットを遠心分離により採集し、氷冷した乾燥ジエチルエーテルにより洗浄し、水(10mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.65mL、12.0mmol)、およびFmoc-OSu(670mg、2.00mmol)を含むCH3CN(10mL)を上記溶液に4℃で連続的に添加した。室温で3時間攪拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。反応を4℃で1M HClを用いて停止させた。減圧下で濃縮した後、生じた残渣をEtOAcで抽出した。抽出物を1M HCl、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、1%酢酸を含有するn-ヘキサン-EtOAc(2:1)を溶離液としてシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。溶出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して無色固体として化合物8(400mg、2工程で収率51%)を得た。
mp 146-148 ℃; [α]24 D -30.8 (c 1.01, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.52-1.70 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.67-3.88 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.79-4.91 (m, 1H), 5.48-5.68 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.1, 22.5, 25.5, 41.1, 42.6, 46.7, 47.2, 66.7, 120.0, 125.0, 127.0, 127.7, 129.2, 130.0, 141.3, 143.9, 156.2, 179.7
(S)-2-イソブチル-5-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ]ペンタン酸
化合物8の合成で記載した方法により、化合物6(823mg、2.0mmol)から無色固体の化合物9(362mg、2工程で収率46%)を得た。
mp 136-137 ℃; [α]24 D +1.6 (c 1.09, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20-1.31 (m, 1H), 1.38-1.67 (m, 6H), 2.38-2.50 (m, 1H), 3.20 (dt, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.1, 23.0, 26.1, 27.8, 29.7, 40.9, 41.5, 43.1, 47.2, 66.6, 120.0, 125.0, 127.0, 127.7, 141.3, 143.9, 156.5, 181.7. HRMS (FAB), m/z calcd for C24H30NO4(MH+) 396.2169, found: 396.2180
(E)-2-イソブチル-5-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ]-2-ペンテン酸
化合物8の合成で記載した方法により、化合物7(778mg、1.90mmol)から無色固体の化合物10(428 mg、2工程で収率57%)を得た。
mp 162-163 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.60-1.75 (m, 1H), 2.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (dt, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 3.07 (dt, J =6.6, 6.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.66 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 12.10 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ22.2, 27.7, 28.8, 35.1, 39.4, 46.7, 65.2, 120.1, 125.1, 127.0, 127.5, 133.0, 139.2, 140.7, 143.9, 156.0, 168.7. HRMS (FAB), m/z calcd for C24H28NO4(MH+) 394.2013, found: 394.2015
tert-ブチル (2R,3S,4S)-3,4-エポキシ-2-イソブチル-5-[N-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)アミノ]ペンタノエート (化合物11)
tert-ブチル (2R,3R,4R)-3,4-エポキシ-2-イソブチル-5-[N-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)アミノ]ペンタノエート (化合物12)
化合物5(81.9mg、0.200mmol)を含むCH2Cl2(1mL)の攪拌溶液に、m-CPBA(51.8mg、0.300mmol)を室温で添加し、混合物を室温で20時間攪拌した。反応は飽和チオ硫酸ナトリウムで停止させた。減圧下で濃縮させた後、生じた残渣をEtOAcで抽出した。抽出物は水、1M HCl水溶液、食塩水、5% NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮し、n-ヘキサン-EtOAc(8:1)を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、化合物11(55.1mg、収率65%)および化合物12(18.3mg、収率22%)を得た。
化合物11:無色固体;mp 109-111 ℃; [α]24 D-26.7 (c 1.23, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.19-1.28 (m,1H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.59 (m, 2H), 2.14 (ddd, J = 8.3, 8.3, 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.85-2.89 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 13.9, 6.6, 3.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H);13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 20.9, 22.1, 22.8, 22.9, 25.9, 28.0, 38.0, 43.4, 46.8, 55.6, 57.6, 81.2, 132.1, 133.5, 139.0, 142.4, 172.5. Anal. Calcd for C22H35NO5S: C, 62.09;H, 8.29; N, 3.29. Found: C, 62.07; H, 8.11; N, 3.28.
化合物12:無色固体; mp 78-80 ℃; [α]24 D+13.4 (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.40-1.46 (m, 10H), 1.58-1.71 (m, 2H), 2.17 (ddd, J = 7.8, 7.8, 6.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.85 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 6.96 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.9, 22.1, 22.7, 22.9, 25.9, 28.0, 39.0, 43.5, 46.7, 55.0, 57.6, 81.2, 132.0, 133.3, 139.0, 142.3, 171.9. Anal. Calcd for C22H35NO5S: C, 62.09; H, 8.29; N, 3.29. Found: C, 61.90; H, 8.04; N, 3.26
tert-ブチル (4R,2E)-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-5-[N-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)アミノ]-2-ペンテノエート
化合物11(2.00g、4.70mmol)を含む乾燥THF溶液(47mL)をNaH(60%、752mg、18.8mmol)に4℃で添加した。混合物を室温まで加温し、室温で2時間攪拌した。反応は飽和NH4Clを用いて4℃で停止させた。減圧下での濃縮の後、残渣はEtOAcで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、n-ヘキサン-EtOAc(2:1)を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、無色固体として化合物13(1.95g、収率98%)を得た。
mp 74-76 ℃; [α]25 D -35.8 (c 1.02, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.60-1.71 (m, 1H), 2.02(dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 2.28-2.35 (m, 4H),2.65 (s, 6H), 2.86 (ddd, J = 13.4, 9.0, 4.4 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.4, 8.3, 3.2 Hz, 1H), 4.42 (dddd, J = 9.0, 9.0, 3.7, 3.2 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.9, 22.0, 22.5, 22.8, 27.9, 28.2, 35.9, 47.3, 67.2, 81.0, 132.1, 133.4, 136.6, 137.4, 139.0, 142.4, 166.7. Anal. Calcd for C22H35NO5S: C, 62.09; H, 8.29; N, 3.29. Found: C, 61.90; H, 8.04; N, 3.34
tert-ブチル (4S,2E)-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-5-[N-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)アミノ]-2-ペンテノエート
化合物12(979mg、2.30mmol)を含むCH3OH(23mL)の攪拌溶液にK2CO3(1.27g、9.20mmol)を室温で添加した。混合物を50℃まで加温し、その温度で5.5時間攪拌した。減圧下での濃縮後、残渣をEtOAcで抽出した。抽出物を1N HCl、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下での濃縮後、n-ヘキサン-EtOAc(2:1)を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、無色固体として化合物14(733mg、収率75%)を得た。
mp 72-73 ℃; [α]20 D +39.1 (c 1.31, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.60-1.73 (m, 1H), 2.03(dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.87 (ddd, J = 13.4, 9.0, 4.4 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.4, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (dddd, J = 9.0, 9.0, 3.9, 3.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 20.9, 22.1, 22.5, 22.8, 28.0, 28.2, 36.0, 47.4, 67.3, 81.0, 132.1, 133.6, 136.7, 137.4, 139.1, 142.4, 166.7. Anal. Calcd for C22H35NO5S: C, 62.09; H, 8.29; N, 3.29. Found: C, 61.97; H, 8.13; N, 3.16
(4R,2E)-5-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ]-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-2-ペンテン酸
化合物8の合成で記載した方法により、化合物13(1.16g、2.73mmol)から無色の半固体の化合物15(1.02g、2工程で収率91%)を得た。
[α]20 D-1.25 (c 1.03, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.75-1.87 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.83 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.54-4.62 (m, 1H), 5.26 (dd,J = 5.9, 5.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H),7.40 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.2, 22.5, 28.1, 35.8, 46.2, 47.2, 67.0, 68.0,120.0, 125.0, 127.1, 127.7, 133.9, 141.3, 141.6, 143.8, 157.2, 172.2. HRMS (FAB), m/z calcd for C24H28NO5(MH+) 410.1962, found: 410.1964
(4S,2E)-5-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ]-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-2-ペンテン酸
化合物8の合成に記載の方法により、化合物14(1.70g、4.00mmol)から無色の半固体として化合物16(1.40mg、2段階の収率88% )を得た。
[α]21 D+1.5 (c 1.27, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.75-1.87 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.83 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.54-4.62 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.2, 22.5, 28.1, 35.8, 46.2, 47.2, 67.0, 68.0, 120.0, 125.0, 127.1, 127.7, 133.9, 141.3, 141.6, 143.8, 157.2, 172.2. HRMS (FAB), m/z calcd for C24H28NO5(MH+) 410.1962, found: 410.1972
(4R,2E)-5-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ]-2-イソブチル-4-トリエチルシロキシ-2-ペンテン酸
化合物15(81.9mg、0.200mmol)およびイミダゾール(68.1mg、1.00mmol)を含むCH2Cl2(400μL)の攪拌溶液に、クロロトリエチルシラン(67.0μL、0.400mmol)を4℃で添加した。混合物を4℃で4時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残渣をEt2Oで抽出した。抽出物を1N HCl、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮後、1% AcOHを含むn-ヘキサン-EtOAc(4:1)を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、無色油状物として化合物17(57.1mg、収率55%)を得た。
[α]23 D-3.5 (c 2.86, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.57 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 0.88-1.00 (m, 15H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 3.30-3.48 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 5.08-5.22 (m, 1H),6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 4.8, 6.7, 22.5, 22.5, 28.0, 36.0, 46.4, 47.2, 66.9, 68.4, 119.9, 125.0, 125.1, 127.0, 127.7, 132.3, 141.3, 143.8, 156.4, 172.8. HRMS (FAB), m/z calcd for C30H42NO5Si (MH+) 524.2827, found: 524.2824
(4S,2E)-5-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ]-2-イソブチル-4-トリエチルシロキシ-2-ペンテン酸
化合物17の合成に記載の方法により、化合物16(1.39g、3.40mmol)から無色半固体として化合物18(1.70mg、2工程で収率95%)を得た。
[α]23 D+3.5 (c 1.20, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.59 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 0.86-0.98 (m, 15H), 1.79-1.94 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 3.07-3.25 (m, 1H), 3.29-3.46 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 4.98-5.20 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 4.8, 6.7, 22.5, 22.5, 28.0, 36.0, 46.5, 47.2, 66.9, 68.4, 119.9, 125.0, 125.1, 127.0, 127.7, 132.3, 141.3, 143.8, 156.4, 172.7. HRMS (FAB), m/z calcd for C30H42NO5Si (MH+) 524.2827, found: 524.2826
Rink-アミノ樹脂(0.60mmol/g、170mg、0.1mmol)上に、保護されたペプチド鎖を構築した。Fmoc保護されたα-アミノ酸(0.3mmol)もしくは4-フルオロ安息香酸(42mg、0.3mmol)をDMF中でN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC; 46μL、0.3mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(HOBt・H2O; 46mg、0.3mmol)を用いてカップリングした。擬ペプチド部分構造は、DICとN-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール一水和物(HOAt; 41mg、0.3mmol)とを用いて行った。各カップリング反応の完了を、カイザー試験を用いて確かめた。Fmoc保護基をDMF/ピペリジン溶液(80/20、v/v)で樹脂を処理することにより除去した。得られた樹脂を1M TMSBr-チオアニソール/TFA、m-クレゾールおよび1,2-エタノールジチオールで処理した。濾過により樹脂を除去した後、ろ液を氷冷した乾燥ジエチルエーテルに注いだ。生じた粉末を遠心分離によって採集し、氷冷した乾燥ジエチルエーテルで3回洗浄した。粗生成物を分取HPLCで精製して、所望の擬ペプチドを無色粉末として得た。生物学的試験の前に2つの異なる溶媒システムを用いて各化合物の純度を分析的RP-HPLCにより測定した。
[α]23 D-17.5 (c 0.22, CH3OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C42H53N9O5F (M+H+) 782.4148, found: 782.4163
[α]23 D-14.3 (c 0.12, CH3OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C42H55N9O5F (M+H+) 782.4303, found: 784.4296
[α]25 D+5.0 (c 0.23, CH3OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C42H53N9O5F (M+H+) 782.4148, found: 782.4142
[α]27 D+1.9 (c 0.12, CH3OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C42H53N9O5F (M+H+) 798.4097, found: 798.4092
[α]21 D-22.3 (c 0.15, CH3OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C42H53N9O6F (M+H+) 798.4097, found: 798.4109
化合物22または23(18mg、0.020mmol)を含むCH3OH(2mL)の溶液にPd(OAc)2(4.5mg、0.020mmol)を添加し、混合物を室温H2下で一晩攪拌した。混合物はセライトを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、無色の粉末としてヒドロキシエチレン型ジペプチドを含む所望の擬ペプチドを得た。各化合物の純度は、生物学的試験の前に2つの異なる溶媒システムで分析的RP-HPLCにより測定した。
化合物24a; [α]25 D -7.2 (c 0.10, CH3OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C42H55N9O6F (M+H+) 800.4254, found: 800.4263.
化合物24b; [α]25 D -3.8 (c 0.11, CH3OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C42H55N9O6F (M+H+) 800.4254, found: 800.4257
化合物25a; [α]22 D +3.6 (c 0.08, CH3OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C42H55N9O6F (M+H+) 800.4254, found: 782.800.4271.
化合物25b; [α]23 D +10.7 (c 0.11, CH3OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C42H55N9O6F (M+H+) 800.4254, found: 800.4250
[α]20 D-4.5 (c 0.22, CH3OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C41H52N10O6F (M+H+) 798.4052, found: 799.4067
得られた化合物のGPR54アゴニスト活性は、受容体刺激に付随する細胞内Ca2+イオン濃度の上昇をシグナルとして測定するFliprアッセイにより評価した。活性値は、1μMのkisspeptin-10を添加した時のシグナルを100%とし、10nMの化合物を添加した際に見られるシグナルの値(%Activity)として算出した。また、50%のアゴニスト活性を示す化合物の濃度をEC50とした。さらに、QECとして、各化合物の各EC50値をkisspeptin-10のEC50値で除した値も算出した。
ヒトGPR54発現細胞膜画分と[125I]-Metastin40-54を使った結合阻害試験を行い、IC50値を算出した(非特許文献2参照)。IC50値は、標識リガンドのシグナルを50%まで抑制するのに必要な化合物の濃度により定義した。さらに、QICとして、各化合物のIC50値をkisspeptin-10のIC50値で除した値も算出した。
また、血清中での化合物の半減期(t1/2)を測定した。
Claims (10)
- 式(I)
〔式中、Z1、Z3およびZ5はそれぞれ同一または異なって水素原子またはC1-3アルキルを、Z2、Z4およびZ6はそれぞれ同一または異なって水素原子、OまたはSを、
R1は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを、
R2は(1)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-8アルキル、
(2)置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル、
(3)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキル、または
(4)置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数7以下の非芳香族性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいC1-4アルキルを、
R3は(1)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(2)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(3)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(4)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基、
(5)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
(6)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを、
Xは式(II)
(式中、na~ndは同一または異なって0~2の整数であり(但しna、nb、ncおよびndの合計は0~2である)、X1a~X1dおよびX2a~X2dは同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換されていても良い低級アルキルを表す。Z7は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を表す。R4~R11は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換されていても良い低級アルキルを表す。また、R7とR8が一緒になって結合を形成しても良く、R9とR10が一緒になって結合を形成しても良い。)で表される基を、
Pは(1)水素原子、
(2)配列番号:67で表わされるアミノ酸配列の第1~49番目のアミノ酸配列のC末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
(3)式 J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)-
(式中、J1は(a)水素原子または(b)置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、(i)C1-15アシル、(ii)C1-15アルキル、(iii)C6-14アリール、(iv)カルバモイル、(v)カルボキシル、(vi)スルフィノ、(vii)アミジノ、または(viii)グリオキシロイルを、
J2は(i)C1-6アルキルで置換されていてもよいNH、(ii)C1-6アルキルで置換されていてもよいCH2、(iii)Oまたは(iv)Sを、
J3~J6はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキルを、
Q3~Q6はそれぞれ、
(i)置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素基、
(ii)置換されていてもよい、1ないし7個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族複素環基、
(iii)置換されていてもよいC8-14芳香族縮合環基、
(iv)置換されていてもよい、3ないし11個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる5ないし14員芳香族縮合複素環基、
(v)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性環状炭化水素基、
(vi)置換されていてもよい炭素数7以下の非芳香族性複素環基、
(vii)置換されていてもよいアミノ、
(viii)置換されていてもよいグアニジノ、
(ix)置換されていてもよいヒドロキシ、
(x)置換されていてもよいカルボキシル、
(xi)置換されていてもよいカルバモイル、および
(xii)置換されていてもよいスルフヒドリル
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいC1-4アルキルまたは水素原子を示し、
J3とQ3、J4とQ4、J5とQ5、J6とQ6が結合することで、あるいはJ2とQ3、Y1とQ4、Y2とQ5、Y3とQ6が結合することで環を形成してもよい、
Y1~Y3はそれぞれ-CON(J13)-、-CSN(J13)-、-C(J14)N(J13)-または-N(J13)CO-(J13およびJ14はそれぞれ水素原子またはC1-3アルキルを示す)
で示される基を示し、
Z10は水素原子、OまたはSを示す)で表わされる基、
(4)式J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)-
(式中、J1およびJ2はそれぞれ前記と同意義を、
J7~J9はJ3と同意義を、
Q7~Q9はQ3と同意義を、
Y2およびY3は前記と同意義を、
Z10は前記と同意義を示し、
J7とQ7、J8とQ8、J9とQ9が結合することで、あるいはJ2とQ7、Y2とQ8、Y3とQ9が結合することで環を形成してもよい。)で表わされる基、
(5)式J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)-
(式中、J1およびJ2は前記と同意義を、
J10およびJ11はJ3と同意義を、
Q10およびQ11はQ3と同意義を、
Y3は前記と同意義を、
Z10は前記と同意義を示し、
J10とQ10、J11とQ11が結合することで、あるいはJ2とQ10、Y3とQ11が結合することで環を形成してもよい。)で表わされる基、
(6)式J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)-
(式中、J1およびJ2は前記と同意義を、
J12はJ3と同意義を、
Q12はQ3と同意義を、
Z10は前記と同意義を示し、
J12とQ12が結合することで、あるいはJ2とQ12が結合することで環を形成してもよい。)で表わされる基、または
(7)式J1-(J1は前記と同意義を示す)で表わされる基を示す。〕で表されるメタスチン誘導体(I)またはその塩。 - (i)4-Fluorobenzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(ii)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(iii)3-(3-Indolyl)propionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(iv)3-Phenylpropionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(v)2-(Indol-3-yl)ethylcarbamoyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(vi)D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(vii)TyrΨ(CH2NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(viii)D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(ix)D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(x)3-Pyridylpropionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xi)4-Imidazoleacetyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xii)4-Nitrobenzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xiii)4-(Aminomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xiv)Pyridine-2-carbonyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xv)Benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、
(xvi)4-(Bis-picolylaminomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、または
(xvii)4-(Guanidinomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH2、である請求項1記載のメタスチン誘導体(I)またはその塩。 - 請求項1記載のメタスチン誘導体(I)またはその塩のプロドラッグ。
- 請求項1記載のメタスチン誘導体(I)またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
- 癌転移抑制剤、癌の予防・治療剤、または癌増殖抑制剤である請求項6記載の医薬組成物。
- 膵臓機能調節剤、急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療剤、胎盤機能調節剤、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤、性腺機能改善剤、ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症または子宮筋腫の予防・治療剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤、アルツハイマー病および軽度認知障害の予防・治療剤からなる群より選択される1種である請求項6記載の医薬組成物。
- 請求項1記載のメタスチン誘導体(I)またはその塩を有効成分とし、その有効量が投与対象に投与されることを含む、癌転移抑制方法、癌の予防・治療方法、または癌増殖抑制方法。
- 請求項1記載のメタスチン誘導体(I)またはその塩を有効成分とし、その有効量が投与対象に投与されることを含む、膵臓機能調節方法、急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療方法、胎盤機能調節方法、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療方法、性腺機能改善方法、ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症または子宮筋腫の予防・治療方法、排卵誘発または促進方法、性腺刺激ホルモン分泌促進方法または性ホルモン分泌促進方法、あるいはアルツハイマー病および軽度認知障害の予防・治療方法。
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