JP6246712B2 - マイクロカプセル粉末の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、マイクロカプセル粉末の製造方法に関する。
[発明の背景]

特許文献１は、マイクロカプセルの製造方法を開示する。その製造方法において、マイクロカプセルは、その水分散液から遠心分離機により取出され、さらに凍結乾燥工程を経て製造される。さらに具体的には、上記遠心分離機としてディスク式の遠心分離機を使用する例が記載されている。

国際公開第０３／００２０９１号

しかしながら、特許文献１に開示されたマイクロカプセルの製造方法では、生産性に問題がある。水中乾燥法を例にとって、この問題について説明する。水中乾燥法は、次に述べる工程を備える。第１の工程は、ポリマー及び有機溶媒が水中に注入されるという工程である。第２の工程は、その水の中から有機溶媒が除去されるという工程である。これによりその水の中でマイクロカプセルが固化する。これが、マイクロカプセルの水分散液である。第３の工程は、遠心分離機によって、水分散液からマイクロカプセルが取出されるという工程である。第４の工程は、マイクロカプセルが凍結乾燥されるという工程である。
生産性低下の原因の一つは第３の工程である。第３の工程に長い時間を要するので、第３の工程が生産性低下の原因の一つとなる。水分散液中からマイクロカプセルを取出す必要があるマイクロカプセルの製造方法はいずれも同様の問題を有する。

また、特許文献１に開示されたマイクロカプセルの製造方法では、作業者の安全を確保することに多くの労力が必要である。多くの労力が必要な原因の一つは第３の工程である。第３の工程で作業者はマイクロカプセルにさらされる。マイクロカプセル又はそれに付着した化学物質が、作業者に健康上の被害をもたらす危険性がある。この危険性から作業者を保護するため、多くの労力が必要になる。

本発明は、このような問題点を解消するためになされたものである。本発明の目的は、水分散液中からマイクロカプセルを取出す作業の生産性を改善し、かつ、安全確保の労力を軽減することである。

図面を参照し本発明のマイクロカプセル粉末の製造方法を説明する。なおこの欄で図中の符号を使用したのは発明の内容の理解を助けるためである。この欄で図中の符号を使用することには発明の内容を図示した範囲に限定する意図がない。

本発明者らは、上記問題点に対して鋭意検討した結果、サイクロンを用いることにより水分散液中からマイクロカプセルを取出す方法を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、次の通りである。
[１]
マイクロカプセルの水分散液をサイクロンへ供給し、ついで該水分散液を濃縮する濃縮工程を含むマイクロカプセル粉末の製造方法。
[２]
前記サイクロンが、
筒部供給口を有し円筒状空間を形成する筒部と、
前記筒部の一端に連結され円錐状空間を形成し、かつ錐状部排出口を有する錐状部と、
前記筒部の他端に連結され管部排出口を有する管部とを有しており、
前記円錐状空間は前記円筒状空間と連通しており、
前記管部の内部空間は前記円筒状空間に連通しており、
前記濃縮工程が、
前記水分散液を前記筒部供給口に供給する水分散液供給工程と、
前記錐状部排出口から排出されるマイクロカプセル分散液を回収する濃縮分散液回収工程を含む、上記[１]に記載の製造方法。
[３]
前記濃縮分散液回収工程で得られるマイクロカプセル分散液に比べてマイクロカプセル濃度の低いマイクロカプセル分散液を回収する希薄分散液回収工程をさらに含む、上記[２]に記載の製造方法。
[４]
前記サイクロンが前記筒部供給口より前記管部排出口に近く前記管部排出口より前記筒部供給口に近い位置に設けられた途中排出口をさらに有しており、
前記希薄分散液回収工程が、前記途中排出口から排出されるマイクロカプセル分散液を回収する工程を含む、上記[３]に記載の製造方法。
[５]
前記サイクロンが、前記錐状部に接続され、前記錐状部排出口から排出されるマイクロカプセル分散液が流入する流入空間を形成し、マイクロカプセル分散液の排出の勢いを緩和する緩和部材をさらに有しており、
前記濃縮分散液回収工程が、
前記錐状部排出口を出たマイクロカプセル分散液にかかる圧力が前記緩和部材の外の気圧より高くなる状態で、前記円錐状空間内から前記流入空間へマイクロカプセル分散液が流入する、流入工程と、
前記緩和部材内のマイクロカプセル分散液を前記緩和部材の外へ排出する排出工程とを含む、上記[２]〜[４]のいずれかに記載の製造方法。
[６]
前記濃縮工程により得られたマイクロカプセル分散液を凍結乾燥する工程をさらに含む上記[１]〜[５]のいずれかに記載の製造方法。
[７]
マイクロカプセルが生理活性物質を含むことを特徴とする上記[１]〜[６]のいずれかに記載の製造方法。
[８]
前記生理活性物質がリュープロレリンまたはその塩であることを特徴とする上記[７]に記載の製造方法。

上述した目的を達成するために、本発明のある局面に従うと、マイクロカプセル粉末の製造方法は、濃縮工程Ｓ９２を含む。濃縮工程Ｓ９２では、マイクロカプセルの水分散液がサイクロン１０へ供給され、ついでその水分散液が濃縮される。

上述したサイクロン１０は、筒部２０と、錐状部２２と、管部２４とを有する。筒部２０は筒部供給口４０を有する。筒部２０は円筒状空間３０を形成する。錐状部２２は筒部２０の一端に連結される。錐状部２２は円錐状空間３２を形成する。錐状部２２は錐状部排出口５０を有する。管部２４は筒部２０の他端に連結される。管部２４は管部排出口６６を有している。円錐状空間３２は円筒状空間３０と連通している。管部２４の内部空間７０，７２は円筒状空間３０に連通している。濃縮工程Ｓ９２が、水分散液供給工程Ｓ１００と、濃縮分散液回収工程Ｓ１０２とを有している。水分散液供給工程Ｓ１００において、水分散液は筒部供給口４０に供給される。濃縮分散液回収工程Ｓ１０２において、マイクロカプセルの水分散液よりもマイクロカプセル濃度が高いマイクロカプセル分散液が回収される。このマイクロカプセル分散液は錐状部排出口５０から排出される。

サイクロン１０によって水分散液が濃縮されると、ディスク式の遠心分離機によって水分散液から液体成分が除去される場合に比べ、その液体成分の除去に要する時間を容易に短くできる。時間を容易に短くできるのは、ディスク式の遠心分離機によって水分散液から液体成分が除去される場合よりも液体成分の除去率が低いためである。その結果、液中からマイクロカプセルを取出す作業の生産性を改善できる。サイクロン１０によって水分散液が濃縮される場合、マイクロカプセルを人手により集める必要がない。サイクロン１０によって水分散液が濃縮されると、マイクロカプセル分散液を流動させることができるためである。マイクロカプセル分散液を流動させることができるのは、ディスク式の遠心分離機によって水分散液から液体成分が除去される場合よりも液体成分の除去率が低いためである。一方、ディスク式の遠心分離機によって水分散液から液体成分が除去される場合、遠心分離されたマイクロカプセルを人手により集める必要がある。マイクロカプセルを人手により集める必要がない場合、作業者がマイクロカプセルにさらされる可能性は、マイクロカプセルを人手により集める必要がある場合よりも低くなる。その可能性が低くなると、安全確保の労力が軽減される。
また、ディスク式の遠心分離機によって水分散液から液体成分を除去する場合、ローターから水分散液または上清が溢れることを防止するため、液体成分除去時の遠心速度には上限があり、液体成分除去に要する時間の短縮は困難である。一方、サイクロン１０によって水分散液を濃縮する場合には遠心速度に上限はなく、液体成分除去に要する時間を適宜短縮することができる。

上述した濃縮工程Ｓ９２は、希薄分散液回収工程Ｓ１０４を含んでいてもよい。希薄分散液回収工程Ｓ１０４においては、マイクロカプセルの水分散液よりもマイクロカプセル濃度が低いマイクロカプセル分散液が回収される。

上述したサイクロン１０は、途中排出口６４をさらに有していることが望ましい。途中排出口６４は筒部供給口４０より管部排出口６６に近く管部排出口６６より筒部供給口４０に近い位置に設けられている。この場合、希薄分散液回収工程Ｓ１０４が、次に述べる工程を含む。その工程は、途中排出口６４から排出されるマイクロカプセル分散液を回収する工程である。

上述したサイクロン１０は、緩和部材２６をさらに有する。緩和部材２６は錐状部２２に接続される。緩和部材２６は流入空間３４を形成する。流入空間３４にはマイクロカプセル分散液が流入する。このマイクロカプセル分散液は錐状部排出口５０から排出される。緩和部材２６はマイクロカプセル分散液の排出の勢いを緩和する。この場合、濃縮分散液回収工程Ｓ１０２が、流入工程Ｓ１１０と、排出工程Ｓ１１２とを有する。流入工程Ｓ１１０において、マイクロカプセル分散液は円錐状空間３２内から流入空間３４へ流入する。この流入の際、錐状部排出口５０を出たマイクロカプセル分散液にかかる圧力は緩和部材２６の外の気圧より高くなる。排出工程Ｓ１１２において、緩和部材２６内のマイクロカプセル分散液は緩和部材２６の外へ排出される。

錐状部排出口５０を出たマイクロカプセル分散液にかかる圧力が緩和部材２６の外の気圧より高いと、逆の場合に比べ、錐状部排出口５０でのマイクロカプセル分散液の噴出を抑え得る。噴出を抑え得るので、マイクロカプセル分散液の飛散を抑え得る。飛散を抑え得るので、飛散が抑えられない場合よりもマイクロカプセル生産の歩留まりを向上させることができる。歩留まりを向上させ得る上に分散液除去に要する時間を容易に短くできるので、液中からマイクロカプセルを取出す作業の生産性を改善できる。

また、上述したマイクロカプセル粉末の製造方法は、凍結乾燥工程Ｓ９４をさらに含むことが望ましい。凍結乾燥工程Ｓ９４において、濃縮工程Ｓ９２により得られたマイクロカプセル分散液は凍結乾燥される。

水分散液が濃縮工程Ｓ９２においてサイクロン１０により濃縮される。これにより、ディスク式の遠心分離機によって水分散液から液体成分が除去される場合に比べ、凍結乾燥工程Ｓ９４を開始する時点での、マイクロカプセル分散液の流動性を高くすることができる。流動性が高いので、凍結乾燥工程Ｓ９４を開始するためにマイクロカプセル分散液を凍結乾燥機に移すことが容易になる。マイクロカプセル分散液を凍結乾燥機に移すことが容易になるので、その分、生産性を改善できる。マイクロカプセル分散液の液体成分は凍結乾燥工程Ｓ９４において除去される。これにより、凍結乾燥工程Ｓ９４が完了した時点において、公知の製造方法でマイクロカプセル粉末を製造する場合と同様に液体成分を除去することが可能である。その結果、公知の製造方法でマイクロカプセル粉末を製造する場合と同様に液体成分を除去でき、水分散液中からマイクロカプセルを取出す作業の生産性を改善でき、かつ、安全確保の労力を軽減できる。

本発明によれば、水分散液中からマイクロカプセルを取出す作業の生産性を改善でき、かつ、安全確保の労力を軽減できる。

本発明の実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法の工程を示す図である。 本発明の実施形態にかかるサイクロンの構造を示す図である。 本発明の実施形態にかかる濃縮工程の具体的内容を示す図である。 本発明の実施形態にかかる濃縮分散液回収工程の具体的内容を示す図である。 本発明の実施形態にかかる希薄分散液回収工程の具体的内容を示す図である。 実施例１１にかかるマイクロカプセルの粒度分布を示す図である。 実施例１２にかかるマイクロカプセルの粒度分布を示す図である。 実施例１７にかかるマイクロカプセルの粒度分布を示す図である。 実施例１５にかかるマイクロカプセル粉末のラットを用いた血中薬物濃度評価試験の結果を示す図である。 実施例１０にかかるマイクロカプセルの粒度分布を示す図である。 実施例１６にかかるマイクロカプセル粉末のラットを用いた血中薬物濃度評価試験の結果を示す図である。 実施例１６にかかるマイクロカプセル粉末のイヌを用いた血中薬物濃度評価試験の結果を示す図である。 実施例１７にかかるマイクロカプセルの粒度分布を示す図である。 実施例１７にかかるマイクロカプセル粉末のラットを用いた血中薬物濃度評価試験の結果を示す図である。 実施例１７にかかるマイクロカプセル粉末のイヌを用いた血中薬物濃度評価試験の結果を示す図である。 実施例１８にかかるマイクロカプセルの粒度分布を示す図である。

以下、図面を参照しつつ、本発明の実施形態について説明する。以下の説明では、同一の部品には同一の符号を付してある。それらの名称及び機能も同一である。したがって、それらについての詳細な説明は繰返さない。

［マイクロカプセル粉末の製造方法の説明］
図１は、本発明の実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法の工程を示す図である。本実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法は図１に基づいて説明される。本実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法は、分散液製造工程Ｓ９０と、濃縮工程Ｓ９２と、凍結乾燥工程Ｓ９４とを備える。

分散液製造工程Ｓ９０は、マイクロカプセルを水（水は後述する乳化剤を含んでいてもよい）に分散させた液（以下の説明では、マイクロカプセルを水に分散させた液を「水分散液」と称する。）を製造する工程である。以下において、分散液製造工程Ｓ９０の一例が説明される。ただし分散液製造工程Ｓ９０の具体的な内容は以下の例に限定されない。

本発明で用いられるマイクロカプセルは、例えば（ｉ）生理活性物質を含む内水相と、乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩を含む油相とからなるＷ（内水相）／Ｏ（油相）エマルションを乳化して得られるＷ（内水相）／Ｏ（油相）／Ｗ（外水相）エマルション、又は（ii）生理活性物質と、乳酸重合体もしくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩とを含む油相を乳化して得られるＯ（油相）／Ｗ（外水相）エマルションを、水中乾燥法に付することによって製造される。本発明では、上記した水中乾燥法において、生理活性物質を用いずに得られるマイクロカプセルも用いることができる。しかし、本発明で用いられるマイクロカプセルは生理活性物質を含むことが好ましい。

上記（i）、即ち、生理活性物質を含む内水相と、乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩を含む油相とからなるＷ／Ｏエマルションは、以下のようにして製造される。
まず、生理活性物質を水に溶解、分散又は懸濁し、内水相を製造する。生理活性物質の水中の濃度は、例えば０.００１ないし９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０.０１ないし８０％（ｗ／ｗ）である。
上記生理活性物質の使用量は、生理活性物質の種類、所望の薬理効果及び効果の持続期間等により異なるが、乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩に対して、例えば約０.０１ないし約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.１ないし約３０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約１ないし約２０％（ｗ／ｗ）である。
必要であれば、生理活性物質のマイクロカプセルへの取り込みを上げるために、内水相にゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールあるいは塩基性アミノ酸（例えばアルギニン、ヒスチジン、リジン等）等の薬物保持物質を加えてもよい。該薬物保持物質の添加量は、生理活性物質に対し、通常約０.０１ないし約１０重量倍である。
内水相は、一旦凍結乾燥して粉末状態とした後、適当な濃度となるように水を添加して溶解して用いてもよい。
別に、乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩を有機溶媒に溶解し、油相を製造する。
前記有機溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素）、脂肪酸エステル（例えば酢酸エチル、酢酸ブチル）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）が挙げられ、中でもジクロロメタンが好ましい。
有機溶媒中の乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の濃度は、該乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の種類及び重量平均分子量、有機溶媒の種類により異なるが、［乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の重量／（有機溶媒の重量＋乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の重量）］（×１００％）は、通常約０.０１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.０１ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。前記油相では不溶物を含まないことが望ましい。
このようにして得られる乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の有機溶媒溶液（油相）に、生理活性物質の水溶液、分散液又は懸濁液（内水相）を添加し、ホモミキサー等で分散、乳化し、Ｗ／Ｏエマルションを製造する。
Ｗ／Ｏエマルションの製造を室温（約１９〜２５℃）で行った場合には、製造されたＷ／Ｏエマルションは経時的に後述の二次乳化には好ましくない態様（例、ゲル状）に変化し、高い収率でマイクロカプセルを製造することが困難となる場合がある（ここで収率とは、Ｗ／Ｏエマルションのために使用した生理活性物質の重量に占める、マイクロカプセルに含まれる生理活性物質の重量の割合を指す）。

一方、上記（ii）、即ち、生理活性物質と乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩とを含む油相は、以下のようにして製造される。
まず、乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の有機溶媒溶液を製造する。該有機溶媒としては、上記Ｗ／Ｏエマルションを製造する際に用いた有機溶媒と同様のものが用いられる。
有機溶媒溶液中の乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の濃度は、該乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の種類及び重量平均分子量、有機溶媒の種類によって異なるが、［乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の重量／（有機溶媒の重量＋乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の重量）］（×１００％）は、通常約０.０１ないし約７０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約６０％（ｗ／ｗ）である。
次に、生理活性物質を乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の有機溶媒溶液に溶解あるいは懸濁して油相を製造する。油相の製造は、生理活性物質をアルコールに溶解した溶液を乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩の有機溶媒溶液に溶解あるいは懸濁することによっても製造できる。生理活性物質を溶解するアルコールとしては、例えばメタノールが挙げられる。
生理活性物質の使用量は、生理活性物質の乳酸重合体またはその塩に対する割合が上記（ｉ）Ｗ／Ｏエマルションを製造する場合と同様になるように選択すればよい。

ついで上記の（i）Ｗ／Ｏエマルション又は（ii）油相を、外水相に添加し、ホモミキサー等を用いて分散、乳化（二次乳化）し、それぞれのエマルション（以下では、Ｗ／Ｏエマルションから得られるエマルションをＷ／Ｏ／Ｗエマルション、（ii）の油相から得られるエマルションをＯ／Ｗエマルションと呼ぶことがある）を製造する。
外水相の使用量は、通常上記Ｗ／Ｏエマルション又は油相の約１ないし約１０，０００容量倍、好ましくは約１０ないし約５，０００容量倍、特に好ましくは約５０ないし約１，０００容量倍である。
外水相中には、通常乳化剤を添加する。該乳化剤としては、一般的に安定なＷ／Ｏ／Ｗエマルション又はＯ／Ｗエマルションを形成し得るものであればよく、例えばアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸が挙げられるが、中でもポリビニルアルコールが好ましい。外水相中の乳化剤の濃度は、通常約０.００１ないし約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.０１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約０.０５ないし約５％（ｗ／ｗ）である。

このようにして得られるＷ／Ｏ／Ｗエマルション又はＯ／Ｗエマルション（以下、これらを単にエマルションと略記する場合がある）を水中乾燥法に付すことにより、これらエマルションに含まれる有機溶媒を除去してマイクロカプセルの水分散液を得ることができる。
上記有機溶媒の除去後、必要に応じて篩過、遠心分離機によるマイクロカプセルの取出し、および凍結乾燥を行い、得られたマイクロカプセル粉末をさらに乳化剤とともに水に分散させた液をマイクロカプセルの水分散液として用いてもよい。

また、前記したＷ／Ｏ／Ｗエマルション又はＯ／Ｗエマルションを用いる方法の他に、生理活性物質を含む固相と、乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩を含む油相とからなるＳ（固相）／Ｏ（油相）エマルションを水中乾燥法に付すことによっても製造することもできる。

まず乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩を有機溶媒に溶解し、得られる有機溶媒液中に生理活性物質を分散させる。この際、生理活性物質と乳酸重合体またはその塩との使用量は、生理活性物質の乳酸重合体若しくはその塩または乳酸―グリコール酸共重合体もしくはその塩に対する割合が上記（ｉ）Ｗ／Ｏエマルションを製造する場合と同様になるように選択すればよい。また、生理活性物質を前記有機溶媒液中に均一に分散させるため、例えば超音波照射、タービン型撹拌器、ホモジナイザー等が用いられる。
次いでこのようにして調製されたＳ／Ｏエマルションを、更に外水相に添加し、例えば超音波照射、タービン型撹拌器、あるいはホモジナイザー等を用いて、分散、乳化し、エマルション（以下ではＳ（固相）／Ｏ（油相）／Ｗ（水相）エマルションと呼ぶことがある）を製造する。以後、油相溶媒を蒸発させマイクロカプセルを製造する。この際の外水相体積は、一般的には油相体積の約１倍ないし約１０,０００倍から選ばれる。更に好ましくは約１０倍ないし約５,０００倍、特に好ましくは約５０倍ないし約１,０００倍から選ばれる。
上記外水相中には、前記乳化剤を加えてもよい。外水相の使用量、外水相に添加される乳化剤の種類および濃度は、前記Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを製造する場合と同様である。 このようにして得られるＳ／Ｏ／Ｗエマルションを水中乾燥法に付すことにより、有機溶媒を除去して、マイクロカプセルの水分散液を得ることができる。

このようにして得られたマイクロカプセルを含む水分散液を濃縮工程Ｓ９２に供することもできるし、該水分散液を篩過した後に濃縮工程Ｓ９２に供することもできる。

なお、本実施形態における「生理活性物質」とは、マイクロカプセルの内部に封じ込められる、生理活性をもった物質のことである。
本発明で用いられる生理活性物質は薬理学的に有用なものであれば特に限定を受けず、非ペプチド化合物でもペプチド化合物でもよい。非ペプチド化合物としては、アゴニスト、アンタゴニスト、酵素阻害作用を有する化合物などがあげられる。また、ペプチド化合物としては、例えば、生理活性ペプチドが好ましく、分子量約300〜約40,000、好ましくは約400〜約30,000、さらに好ましくは約500〜約20,000の生理活性ペプチドなどが好適である。

生理活性ペプチドの例としては、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）、インスリン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、成長ホルモン放出ホルモン(GH−RH)、プロラクチン、エリスロポイエチン、副腎皮質ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、パソプレシン、オキシトシン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、エンケファリン、エンドルフィン、キョウトルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモチムリン、胸腺液性因子、血中胸腺因子、腫瘍壊死因子、コロニー誘導因子、モチリン、デイノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、心房性ナトリウム排泄増加因子、神経成長因子、細胞増殖因子、神経栄養因子、エンドセリン桔抗作用を有するペプチド類など及びその誘導体、さらにはこれらのフラグメント又はフラグメントの誘導体が挙げられる。

上述した生理活性物質はそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩として、生理活性物質がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸（無機の遊離酸とも称する）又は有機酸（有機の遊離酸とも称する）との塩が挙げられる。無機酸としては、炭酸、重炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸が挙げられる。有機酸としては、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。

生理活性物質の塩として、生理活性物質がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（無機の遊離塩基とも称する）又は有機塩基（有機の遊離塩基とも称する）等との塩が挙げられる。無機塩基の例としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属が挙げられる。有機塩基の例としては、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類が挙げられる。

また、生理活性ペプチドは金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯体)を形成していてもよい。生理活性ペプチドの好ましい例としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌(例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍)、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月軽症、月差前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患及び避妊(もしくは、その休業後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症)に有効なLH-RH誘導体又はその塩が挙げられる。さらに性ホルモン非依存性であるがLH-RH感受性である良性又は悪性腫瘍などに有効なLH-RH誘導体又はその塩も挙げられる。

LH-RH誘導体又はその塩の具体例としては、例えば、トリートメントウィズ GnRH アナログ：コントラバーシス・アンド パースペクティブ(Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives)［パルテノン パブリッシング グループ（株）（The Parthenon Publishing Group Ltd.）発行1996年］、特表平3-503165号公報、特開平3-101695号、同7-97334号及び同8-259460号公報などに記載されているペプチド類が挙げられる。

LH-RH誘導体としては、LH-RHアゴニスト又はLH-RHアンタゴニストが挙げられる。LH-RHアンタゴニストとしては、例えば、デガレリクス、セトロレリクス又はその塩（例えば、酢酸塩）が用いられる。

LH-RHアゴニストとしては、例えば、一般式〔II〕
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、ＹはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Mal及びDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ＺはNH-C₂H₅又はGly-NH₂をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチド又はその塩が挙げられる。特に、LH-RHアゴニストとしては、ＹがDLeuで、ＺがNH-C₂H₅であるペプチド(即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Dleu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅で表されるペプチド；リュープロレリン)又はその塩(例えば、酢酸塩)が好適である（本明細書中、酢酸リュープロレリンを化合物Ｂと称することがある）。

生理活性物質は、好ましくはリュープロレリンまたはその塩、さらに好ましくはリュープロレリンまたはその酢酸塩、特に好ましくは酢酸リュープロレリンである。
また生理活性物質の好適な例として、ＷＯ２００７/０７２９９７に記載されているＡｃ-Ｄ-Ｔｙｒ-Ｈｙｐ-Ａｓｎ-Ｔｈｒ-Ｐｈｅ-ＡｚａＧｌｙ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ(Ｍｅ)-Ｔｒｐ-ＮＨ_２（化合物番号７２３）またはその塩（好ましくは酢酸塩）が挙げられる。とりわけ、化合物番号７２３の酢酸塩(本明細書中、化合物Ａと称することがある)が好ましい。

本明細書において乳酸重合体とは、乳酸のみから構成される重合体を意味する。
本明細書で用いられる乳酸重合体またはその塩の重量平均分子量は約５,０００ないし約４０,０００であるが、好ましくは約５,０００ないし約３０,０００であり、さらに好ましくは約６,０００ないし約２０,０００である。
乳酸重合体またはその塩の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、好ましくは約１.２ないし約４.０、さらに好ましくは約１.５ないし約３.５である。
なお、乳酸重合体またはその塩としては市販品を用いることができる。

本明細書において乳酸―グリコール酸共重合体またはその塩とは、乳酸とグリコール酸とから構成される重合体またはその塩を意味する。本明細書で用いられる乳酸―グリコール酸共重合体におけるグリコール酸含有量は０重量％を超え約６０重量％以下であるが、好ましくは１重量％以上５５重量％以下、より好ましくは５重量％以上約５０重量％以下であり、さらに好ましくは約１５％以上約３５％以下であり、特に好ましくは約２５重量％である。
本明細書で用いられる乳酸―グリコール酸共重合体の重量平均分子量は約５,０００ないし約４０,０００であるが、好ましくは約５,０００ないし約３０,０００であり、さらに好ましくは約６,０００ないし約２０,０００である。
乳酸―グリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、好ましくは約１.２ないし約４.０、さらに好ましくは約１.５ないし約３.５である。
なお、乳酸―グリコール酸共重合体としては市販品を用いることができる。

本明細書で用いられる重量平均分子量および分散度は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定した値を意味する。重量平均分子量及び各重合体含有量は、例えば、単分散ポリスチレンを基準物質としてＧＰＣで測定したポリスチレン換算の重量平均分子量及びそれらから算出した各重合体含有量である。重量平均分子量及び各重合体含有量の測定は、例えば、高速ＧＰＣ装置（東ソー(株)製；ＨＬＣ−８１２０ＧＰＣ）で行うことができ、カラムはSuperH4000×２及びSuperH2000(何れも東ソー(株)製)を使用することができる。移動相としては、テトラヒドロフランを用いることができ、流速は０．６ mL/minとすることができる。検出方法では示差屈折率を用いることができる。

分散液製造工程Ｓ９０の後、作業者は濃縮工程Ｓ９２を実施する。濃縮工程Ｓ９２は、水分散液をサイクロン１０へ供給し、ついでその水分散液を濃縮する工程である。濃縮工程Ｓ９２の具体的な内容は後述される。

濃縮工程Ｓ９２の後、凍結乾燥工程Ｓ９４を実施する。凍結乾燥工程Ｓ９４は、濃縮工程Ｓ９２により得られた液を周知の凍結乾燥機により凍結乾燥する工程である。この工程で、マイクロカプセル分散液から水分が除去される。周知の凍結乾燥工程と本実施形態にかかる凍結乾燥工程Ｓ９４との相違点は、凍結され乾燥される物の含水率である。周知の凍結乾燥工程の場合、凍結され乾燥される物は、遠心分離機又はろ過装置によって大部分の水分が除去された後のマイクロカプセルである。本実施形態にかかる凍結乾燥工程Ｓ９４の場合、凍結され乾燥される物は、マイクロカプセル分散液である。マイクロカプセル分散液は、遠心分離機又はろ過装置によって大部分の水分が除去されたマイクロカプセルに比べると、大量の水分を含んでいる。その他の点において、本実施形態にかかる凍結乾燥工程Ｓ９４は、周知の凍結乾燥工程と同様である。したがって、ここではその詳細な説明を繰返さない。

［サイクロンの説明］
図２は、本実施形態にかかるサイクロン１０の構造を示す図である。図２においてサイクロン１０の一部は切り欠かれている。本実施形態にかかるサイクロン１０の構成は、濃縮工程Ｓ９２の具体的な内容の説明に先立ち、図２に基づいて説明される。

本実施形態にかかるサイクロン１０の素材は、日本工業規格に定めるＳＵＳ３０４，ＳＵＳ３１６，又は，ＳＵＳ３１６Ｌであることが好ましい。本実施形態にかかるサイクロン１０の素材はＳＵＳ３１６Ｌであることが特に好ましい。本実施形態にかかるサイクロン１０は、筒部２０と、錐状部２２と、管部２４と、緩和部材２６とを有している。筒部２０は円筒状空間３０を形成する。筒部２０は筒部供給口４０を有している。錐状部２２は筒部２０の一端に連結される。筒部２０と錐状部２２とは一体となっている。錐状部２２は円錐状空間３２を形成する。円錐状空間３２は円筒状空間３０と連通している。錐状部２２は錐状部排出口５０を有している。また、本実施形態にかかるサイクロン１０は、図示しないケーシングに収容されていてもよい。そのケーシングの形状及び構造は本発明と直接の関係がない。したがって、そのケーシングの形状及び構造の説明は行わない。

管部２４は筒部２０の他端に連結される。管部２４は、外管６０と、内管６２とを有している。外管６０と内管６２とは二重管になっている。外管６０の側面に途中排出口６４が設けられている。外管６０の端は塞がれている。内管６２の端に管部排出口６６が設けられている。途中排出口６４は、筒部供給口４０より管部排出口６６に近い位置に設けられている。すなわち、管部排出口６６から途中排出口６４までの距離は管部排出口６６から筒部供給口４０までの距離より短い。途中排出口６４は、管部排出口６６より筒部供給口４０に近い位置に設けられている。すなわち、筒部供給口４０から途中排出口６４までの距離は筒部供給口４０から管部排出口６６までの距離より短い。外管６０の内部空間７０は、円筒状空間３０及び円錐状空間３２と連通している。内管６２の内部空間７２は、円筒状空間３０及び円錐状空間３２と連通している。
上記管部排出口の内径は、０．１ないし３．０ｍｍが好ましく、１．５ないし２．５ｍｍがより好ましく、２．０ｍｍがさらに好ましい。

緩和部材２６は錐状部２２に接続される。緩和部材２６は流入空間３４を形成する。流入空間３４にはマイクロカプセル分散液が流入する。このマイクロカプセル分散液は錐状部排出口５０から排出される。緩和部材２６はマイクロカプセル分散液の排出の勢いを緩和する。
上記錐状部排出口の内径は、０．１ないし２．５ｍｍが好ましく、１．０ないし２．０ｍｍがより好ましく、１．５ｍｍがさらに好ましい。

本実施形態の場合、緩和部材２６は、流入口８０と、流入側屈曲部８２と、直管部８４と、流出側屈曲部８６と、濃縮分散液流出口８８とを有している。流入口８０は錐状部２２の錐状部排出口５０に連通する。これにより、円錐状空間３２から流入空間３４にマイクロカプセル分散液が流入できる。
流入側屈曲部８２と流出側屈曲部８６とは、緩和部材２６の中の屈曲した部分である。これらが存在するので、本実施形態の場合、緩和部材２６の形状は「Ｚ」字状となっている。流入側屈曲部８２と流出側屈曲部８６とが存在するので、流入空間３４に流入したマイクロカプセル分散液には抵抗がかかる。抵抗がかかるので、流入空間３４に流入したマイクロカプセル分散液の勢いが緩和される。直管部８４は、流入側屈曲部８２と流出側屈曲部８６との間のまっすぐな部分である。

［濃縮工程の説明］
図３は、本発明の実施形態にかかる濃縮工程Ｓ９２の具体的内容を示す図である。本実施形態にかかる濃縮工程Ｓ９２は図２と図３とに基づいて説明される。本実施形態にかかる濃縮工程Ｓ９２は、水分散液供給工程Ｓ１００と、濃縮分散液回収工程Ｓ１０２と、希薄分散液回収工程Ｓ１０４とを有する。

まず水分散液供給工程Ｓ１００を実施する。水分散液供給工程Ｓ１００は、サイクロン１０の筒部供給口４０へ水分散液を供給する工程である。該水分散液は、周知のポンプ、または圧力エアあるいは窒素を用いて筒部供給口４０へ供給される。
上記供給時のポンプ圧は、０．３ないし１．５ｍＰａが好ましく、０．５ないし１．０ｍＰａがより好ましく、０．８ｍＰａがさらに好ましい。

水分散液供給工程Ｓ１００の後、濃縮分散液回収工程Ｓ１０２が実施される。濃縮分散液回収工程Ｓ１０２は錐状部排出口５０から排出されるマイクロカプセル分散液を回収する工程である。これが、本実施形態における「濃縮分散液」である。濃縮分散液回収工程Ｓ１０２の具体的な内容は後述される。

濃縮分散液回収工程Ｓ１０２の後、希薄分散液回収工程Ｓ１０４が実施される。希薄分散液回収工程Ｓ１０４は、濃縮分散液に比べてマイクロカプセル濃度の低いマイクロカプセル分散液を回収する工程である。これが、本実施形態における「希薄分散液」である。希薄分散液回収工程Ｓ１０４の具体的な内容は後述される。

［濃縮分散液回収工程の説明］
図４は、本発明の実施形態にかかる濃縮分散液回収工程Ｓ１０２の具体的内容を示す図である。本実施形態にかかる濃縮分散液回収工程Ｓ１０２は図２と図４とに基づいて説明される。本実施形態にかかる濃縮分散液回収工程Ｓ１０２は、流入工程Ｓ１１０と、排出工程Ｓ１１２とを有する。

まず流入工程Ｓ１１０が実施される。流入工程Ｓ１１０は、円錐状空間３２内から流入空間３４へ濃縮分散液が流入する工程である。本実施形態の場合、この工程は、水分散液供給工程Ｓ１００に続いて自動的に実施される。このため、錐状部排出口５０から流入口８０までの区間はまっすぐで短い管により予め接続されている。サイクロン１０の中で濃縮分散液にかかる圧力は、緩和部材２６内の気圧（流入空間３４の気圧）より高い。これにより、円錐状空間３２から流入空間３４へ濃縮分散液が流入する時、錐状部排出口５０から濃縮分散液が噴出することとなる。錐状部排出口５０から噴出した濃縮分散液には、流入空間３４内で抵抗がかかる。抵抗がかかるので、錐状部排出口５０を出た濃縮分散液にかかる圧力は緩和部材２６の外の気圧より高くなる。濃縮分散液にかかる圧力が緩和部材２６の外の気圧より高いと、逆の場合に比べ、濃縮分散液の排出の勢いが緩和される。

流入工程Ｓ１１０の後、排出工程Ｓ１１２が実施される。排出工程Ｓ１１２は緩和部材２６（流入空間３４）内の濃縮分散液を緩和部材２６の外へ排出する工程である。本実施形態の場合、この工程は流入工程Ｓ１１０に続いて自動的に実施される。このため、緩和部材２６の下流側には図示しない容器が予め設置されている。既に濃縮分散液の排出の勢いは緩和されているので、濃縮分散液は緩和部材２６の外へ出る際に噴出が抑制される。

［希薄分散液回収工程の説明］
図５は、本発明の実施形態にかかる希薄分散液回収工程Ｓ１０４の具体的内容を示す図である。本実施形態にかかる希薄分散液回収工程Ｓ１０４は図４と図５とに基づいて説明される。本実施形態にかかる希薄分散液回収工程Ｓ１０４は、管部排出液回収工程Ｓ１２０と、途中排出液回収工程Ｓ１２２とを有する。

まず、管部排出液回収工程Ｓ１２０が実施される。管部排出液回収工程Ｓ１２０は管部排出口６６から排出されるマイクロカプセル分散液を回収する工程である。このマイクロカプセル分散液が、本実施形態における「管部排出液」である。管部排出液は筒部供給口４０へ供給されたマイクロカプセルの水分散液に比べマイクロカプセルの濃度が低い。管部排出液を回収するための具体的な方法は特に限定されない。たとえば、それは周知の容器を設置することであってもよい。

また、途中排出液回収工程Ｓ１２２が実施される。途中排出液回収工程Ｓ１２２は、途中排出口６４から排出されるマイクロカプセル分散液を回収する工程である。このマイクロカプセル分散液が、本実施形態における「途中排出液」である。途中排出液は濃縮分散液に比べマイクロカプセルの濃度が低い。途中排出液を回収するための具体的な方法は特に限定されない。たとえば、それも、管部排出液回収工程Ｓ１２０と同様に、周知の容器を設置することであってもよい。なお、図５では管部排出液回収工程Ｓ１２０の実施後に途中排出液回収工程Ｓ１２２が実施されることが示されているが、管部排出液回収工程Ｓ１２０の実施前に途中排出液回収工程Ｓ１２２が実施されてもよい。管部排出液回収工程Ｓ１２０と途中排出液回収工程Ｓ１２２とが並行して実施されてもよい。

［変形例の説明］
今回開示された実施形態はすべての点で例示である。本発明の範囲は上述した実施形態に基づいて制限されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で種々の設計変更をしてもよいのはもちろんである。

例えば、本発明にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法は、凍結乾燥工程Ｓ９４とは異なる、濃縮分散液から水分を除去するための工程を有していてもよい。

また、本発明にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法において、緩和部材２６の構造は上述したものに限定されない。例えば、上述した緩和部材２６に代えて、周知のアキュームレータを備える管が緩和部材として用いられてもよい。

また、錐状部２２の形状は、厳密な意味での円錐状でなくともよい。たとえば、錐状部の形状は錐台状（錐体の尖った部分が取り除かれて平面となっている形状）に近い形状であってもよい。この場合、その錐台の先端の平面部分に濃縮分散液排出口が設けられてもよい。
本発明のマイクロカプセル粉末の製造方法は、その濃縮工程で非常に小さい粒子径（例、５μｍ以下）のマイクロカプセルが除去されることが好ましい。非常に小さい粒子径（例、５μｍ以下）のマイクロカプセルが除去されることにより、マイクロカプセル個数当りの平均粒子径および体積当りの平均粒子径が大きくなり、生理活性物質のマイクロカプセルからの初期過剰放出を抑制し、生理活性物質のマイクロカプセルからの長期にわたる安定的な放出を実現できる。なお、非常に小さい粒子径のマイクロカプセルを除去するためには、管部排出口６６が設けられているサイクロン１０が適している。

本発明に用いられるサイクロンの構造は図２に示されたものと異っていてもよい。例えば、管部２４に代えて円筒形の管が取り付けられており、かつ、その他の点は図２に示されたサイクロン１０と同一の構造のサイクロン（以下このサイクロンを「２液分級サイクロン」と称する）が本発明に用いられてもよい。２液分級サイクロンの場合、図２に示されたサイクロン１０の管部排出口６６の相当する箇所の内径（管部２４に代えて取り付けられる管の内径）は、０．１ないし１０．０ｍｍが好ましく、５．０ないし７．０ｍｍがより好ましく、６．０ｍｍがさらに好ましい。

［実施例の説明］
以下、本発明の実施例が説明される。ただし、本発明は以下の実施例に限定されない。

この実施例では上述したサイクロン１０と同一構造のサイクロン（図示せず）が使用された。ただし、このサイクロンは、図２に示したサイクロン１０と異なり、ケーシングに収容されている。その本実施例で使用されたサイクロンの錐状部排出口の内径は１．０ｍｍであった。そのサイクロンの途中排出口の内径は６．０ｍｍであった。このサイクロンの管部排出口の内径は、２．０ｍｍであった。このサイクロンには周知のポンプが接続されていた。そのポンプが供給する流体の圧力は０．６ＭＰａであった。

以下においてこの実施例における作業手順が説明される。まず、酢酸１９３２．０ｇとメタノール６４４．０ｇを混合し、酢酸・メタノール混液が調製された。次に乳酸グリコール酸共重合体（Ｌ／Ｇ比＝７５／２５ 重量平均分子量１００００ 和光純薬工業社製）２８０７．７ｇがジクロロメタン３８６４．０ｇに溶解されポリマー溶解液が調製された。上記ポリマー溶解液６６７１．７ｇに酢酸・メタノール混合液２５７６．０ｇを混合してＯ相を得た。次いで、このＯ相を０．２μmフィルター（ＰＨＯＢＩＣ ＤＵＲＡＰＯＲＥＯＰＴＩＣＡＸＬ５：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）で濾過した。その後、予め約１８℃（２９１．１５Ｋ）にしておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液２００リットル（０．２立方メートル）中にこのＯ相８０４１．５ｇが注入された。そのＯ相が注入された水溶液はタービン型ホモミキサー（特殊機化製）によって二次乳化された（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。これによりＯ／Ｗエマルションが形成された。このＯ／Ｗエマルションは約３時間攪拌 （水中乾燥工程）された後、７５マイクロメートルの標準篩を用いて篩過された。これにより、７５マイクロメートルの標準篩を通過できないマイクロカプセルはＯ／Ｗエマルションから取り除かれた。篩過の後、流速５００ｍＬ／ｍｉｎにてＯ／Ｗエマルションが濾布式遠心機（ＨＣ−１３０Ｃ特型、コクサン製）に送液され、マイクロカプセルが回収された。このマイクロカプセル回収液にマンニトール３３８．８ｇが添加され、凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ａ−Ｓ特，ＵＬＶＡＣ社製）で凍結乾燥された。これによりマイクロカプセル粉末が得られた。０．１％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液２０リットル中へ１４０ｇ（０．１４ｋｇ）の上記マイクロカプセル粉末が分散された。これにより水分散液が製造された。水分散液におけるマイクロカプセルの濃度は約６．０ｇ／リットル（約６ｋｇ／立方メートル）である。水分散液が製造された後、濃縮工程Ｓ９２が実施された。これにより、錐状部排出口５０と、途中排出口６４と、管部排出口６６とから、マイクロカプセル分散液が回収された。錐状部排出口５０から回収されたマイクロカプセル分散液が濃縮分散液である。途中排出口６４から回収されたマイクロカプセル分散液が途中排出液である。管部排出口６６から回収されたマイクロカプセル分散液が管部排出液である。途中排出液は水分散液と自動的に混合された（この混合は、上述したポンプからサイクロン１０までの流路に途中排出液の流路が接続されることにより実現される）。管部排出液は廃棄された。水分散液の供給が終了した直後、洗浄のため、上述したポンプによってサイクロン１０に約２リットル（０．００２立方メートル）の蒸留水が供給された。蒸留水の供給後、上述したポンプによってサイクロン１０に濃縮分散液が供給された。これにより、濃縮分散液はさらに濃縮された。その濃縮の結果途中排出口６４から排出された液は濃縮分散液と自動的に混合された。濃縮された濃縮分散液が回収された後、その濃縮された濃縮分散液は周知の凍結乾燥機により凍結乾燥された。また、管部排出液は周知の凍結乾燥機により凍結乾燥された。

この実施例では実施例１で使用されたサイクロンと同様のサイクロンが使用された。ただし、このサイクロンの管部排出口の内径が１．５ｍｍである点で、実施例１で使用されたサイクロンとは異なる。その他の点は実施例１で使用されたサイクロンと同様である。作業手順は実施例１と同様である。

この実施例では実施例１で使用されたサイクロンと同様のサイクロンが使用された。ただし、このサイクロンの錐状部排出口の内径が１．５ｍｍである点で、実施例１で使用されたサイクロンとは異なる。その他の点は実施例１で使用されたサイクロンと同様である。作業手順は実施例１と同様である。

この実施例では実施例１で使用されたサイクロンと同様のサイクロンが使用された。ただし、このサイクロンの錐状部排出口の内径が１．５ｍｍであり、また管部排出口の内径が１．５ｍｍである点で、実施例１で使用されたサイクロンとは異なる。その他の点は実施例１で使用されたサイクロンと同様である。作業手順は実施例１と同様である。

この実施例では実施例１で使用されたサイクロンと同様のサイクロンが使用された。このサイクロンには周知のポンプが接続されていた。そのポンプが供給する流体の圧力は０．８ＭＰａであった。その他の点は実施例１で使用されたサイクロンと同様である。作業手順は実施例１と同様である。

この実施例では実施例１で使用されたサイクロンと同様のサイクロンが使用された。ただし、このサイクロンの管部排出口の内径が１．５ｍｍである点と、このサイクロンに接続された周知のポンプが供給する流体の圧力が０．８ＭＰａである点で、実施例１で使用されたサイクロンとは異なる。その他の点は実施例１で使用されたサイクロンと同様である。作業手順は実施例１と同様である。

この実施例では実施例１で使用されたサイクロンと同様のサイクロンが使用された。ただし、このサイクロンの錐状部排出口の内径が１．５ｍｍである点、管部排出口の内径が２．０ｍｍである点、及びこのサイクロンに接続された周知のポンプが供給する流体の圧力が０．８ＭＰａである点で、実施例１で使用されたサイクロンとは異なる。その他の点は実施例１で使用されたサイクロンと同様である。作業手順は実施例１と同様である。

［実施例１ないし実施例７にかかる実験結果］
実施例１ないし実施例７にかかる実験結果を表１に示す。表１に示されているのは、サイクロンの処理速度（サイクロンに供給される水分散液の流量）と、濃縮された濃縮分散液中のマイクロカプセルの平均粒子径（濃縮液平均粒子径）と、管部排出液中のマイクロカプセルの平均粒子径（管部液平均粒子径）と、回収率とである。回収率は、凍結乾燥の結果得られたマイクロカプセル末の質量÷０．１％ポリビニルアルコール水溶液中へ分散させたマイクロカプセル末の質量×１００である。

実施例１から７の検討から、ポンプ圧、錐状部排出口の内径および管部排出口の内径を適宜設定することにより、サイクロンを用いてマイクロカプセルの水分散液を濃縮できることが判明した。
特に、ポンプ圧を０．８ＭＰａ、錐状部排出口の内径を１．５ｍｍ、管部排出口の内径を２．０ｍｍとした場合には、処理速度が高く、回収率に優れた濃縮が可能であった。

この実施例では実施例７と同一のサイクロンが使用された。このサイクロンには実施例７と同一のポンプが接続されていた。

以下においてこの実施例における作業手順が説明される。本実験では、実施例１に記載されたマイクロカプセル粉末１４０ｇを０．１％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液２０リットル中へ分散され、マイクロカプセルの水分散液が製造された。該水分散液におけるマイクロカプセルの濃度は約６．０ｇ／リットル（約６ｋｇ／立方メートル）である。該水分散液を、濃縮工程Ｓ９２に供した。これにより、錐状部排出口５０と、途中排出口６４と、管部排出口６６とから、マイクロカプセル分散液が回収された。途中排出液は１分（６０秒）ごとに１０ミリリットル（１０マイクロ立方メートル）ずつ採取された。残りの途中排出液は実施例１と同様の方法により水分散液と自動的に混合された。管部排出液は廃棄された。採取された途中排出液は周知の凍結乾燥機により凍結乾燥された。

［実施例８にかかる実験結果］
実施例８にかかる実験結果を表２に示す。表２に示されているのは、サンプリング時間（すなわちサイクロンによる処理の経過時間）が途中排出液中のマイクロカプセルの平均粒子径（途中排出液平均粒子径）とマイクロカプセルの乾燥質量とに及ぼす影響である。

表２の結果から、経過時間が１０分（６００秒）以上の場合に途中排出液平均粒子径と乾燥質量との変動が少なくなることは明らかである。

この実施例では実施例７と同一のサイクロンが使用された。このサイクロンには実施例７と同一のポンプが接続されていた。

以下においてこの実施例における作業手順が説明される。水分散液が製造された後、濃縮工程Ｓ９２が実施された。これにより、錐状部排出口５０と、途中排出口６４と、管部排出口６６とから、マイクロカプセル分散液が回収された。途中排出液は実施例１と同様の方法により水分散液と自動的に混合された。管部排出液は廃棄された。水分散液の濃縮は１０分間（６００秒間）継続された。濃縮が１０分間（６００秒間）継続された後、その時点で水分散液と混合されていなかった途中排出液は廃棄された。水分散液の供給が終了した直後、洗浄のため、上述したポンプによってサイクロン１０に約２リットル（０．００２立方メートル）の蒸留水が供給された。蒸留水の供給後、濃縮分散液は周知の凍結乾燥機により凍結乾燥された。凍結乾燥の後、水分散液の製造から凍結乾燥までの作業が２回繰返された。これにより、水分散液の製造から凍結乾燥までの作業が３回繰返されたことになる。

［実施例９にかかる実験結果］
実施例９にかかる実験結果を表３に示す。表３に示されているのは、上述した作業それぞれにおける、処理速度と、濃縮率と、管部液平均粒子径と、回収率とである。濃縮率は、回収された濃縮分散液の体積÷サイクロンに供給した水分散液の体積×１００である。

表３の結果から、処理速度と、濃縮率と、回収率と、平均粒子径とにおいて、再現性があることは明らかである。

この実施例では実施例７と同一のサイクロンが５本使用された。これらのサイクロンには周知のポンプが１台接続されていた。

以下においてこの実施例における作業手順が説明される。０．０１重量％ＰＶＡ液４０リットル（０．０４立方メートル）に２４０ｇのマイクロカプセル粉末が分散された。これにより、マイクロカプセルの水分散液と同様の物が製造された。これが本実施例における「水分散液」である。水分散液におけるマイクロカプセルの濃度は約５．２ｇ／リットル（約５．２ｋｇ／立方メートル）である。水分散液が製造された後、濃縮工程Ｓ９２と同一の作業が実施された。これにより、錐状部排出口５０と、途中排出口６４と、管部排出口６６とから、マイクロカプセル分散液が回収された。サイクロン１０への水分散液の供給開始から２分間（１２０秒間）、途中排出液は水分散液と自動的に混合された（この混合は、上述したポンプからサイクロン１０までの流路に途中排出液の流路が接続されることにより実現される）。管部排出液が廃棄された。サイクロン１０への水分散液の供給開始から１２０秒間経過後、作業者は濃縮分散液にマンニトールを約３０ｇ（約０．０３０ｋｇ）加えた。マンニトールが加えられた後、その濃縮分散液は周知の凍結乾燥機により凍結乾燥された。

［実施例１０にかかる実験結果］
この実施例における処理速度は１６リットル／分（０．０００２６７立方メートル／秒）であった。濃縮倍率は１６．７倍であった。回収率は７８．３％であった。管部液平均粒子径は５．７マイクロメートルであった。途中排出液（濃縮が１２０秒間継続された時点のもの）の平均粒子径は６．２マイクロメートルであった。濃縮分散液の平均粒子径は１９．９マイクロメートルであった。濃縮倍率は、サイクロン１０に供給した水分散液の体積÷回収された濃縮分散液の体積である。

この実施例では上述した実施例７と同一のサイクロンが使用された。このサイクロンには周知のポンプが接続されていた。

以下においてこの実施例におけるマイクロカプセル粉末の製造手順が説明される。乳酸グリコール酸共重合体（Ｌ／Ｇ比＝７５／２５ 重量平均分子量７８００ 和光純薬工業社製）１３８．０ｇがジクロロメタン２５２．５ｇに溶解された。これにより得られた溶液の３１２．４ｇと、化合物Ａの粉末１４．８ｇが注射用蒸留水１２．０ｇに溶解した溶液とが混合された。これにより得られた混合物は、小型ミニミキサー（ロボミックスＰｒｉｍｉｘ社製）で乳化された（回転数１００００ｒｐｍ、時間６０秒）。これにより、Ｗ／Ｏエマルションが形成された。次いで、このＷ／Ｏエマルションの温度が３２℃（３０５．１５Ｋ）に調整された。温度調整が終わった後、予め約１８℃（２９１．１５Ｋ）にしておいた０．０１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液２０リットル（０．０２立方メートル）中にこのＷ／Ｏエマルションが注入された。そのＷ／Ｏエマルションが注入された水溶液はタービン型ホモミキサー（特殊機化製）によって二次乳化された（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。これによりＷ／Ｏ／Ｗエマルションが形成された。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションは約３時間攪拌 （水中乾燥工程）された後、７５マイクロメートルの標準篩を用いて篩過された。これにより、７５マイクロメートルの標準篩を通過できないマイクロカプセルはＷ／Ｏ／Ｗエマルションから取り除かれた。篩過の後、上述したサイクロン１０を用いてＷ／Ｏ／Ｗエマルション（すなわちマイクロカプセルの水分散液）は濃縮された。途中排出液は実施例１と同様の方法によりＷ／Ｏ／Ｗエマルションと自動的に混合された。濃縮が１２分間（７２０秒間）継続された後、その時点でＷ／Ｏ／Ｗエマルションと混合されていなかった途中排出液は廃棄された。１０分間（６００秒）の濃縮によって得られた濃縮分散液は、０．６３リットル（６．３×１０^−４立方メートル）であった。この濃縮分散液に、マンニトール１６.０ｇが添加された。マンニトールの添加の後、この濃縮分散液は凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ａ−Ｓ特，ＵＬＶＡＣ社製）で凍結乾燥された。これによりマイクロカプセル粉末が得られた。この実施例における処理速度は１．９リットル／分（３．１７×１０^−５立方メートル／秒）であった。この実施例における濃縮倍率は３８．１倍であった。この実施例における回収率は７４．４％であった。管部排出液におけるマイクロカプセルの平均粒子径は４．５マイクロメートルであった。途中排出液（濃縮が７２０秒間継続された時点のもの）におけるマイクロカプセルの平均粒子径は５．４マイクロメートルであった。凍結乾燥により得られたマイクロカプセル粉末の平均粒子径（濃縮分散液平均粒子径）は２６．７マイクロメートルであった。凍結乾燥により得られたマイクロカプセル粉末の化合物含量は８．４％であった。このマイクロカプセル粉末の粒度分布は図６に示される。図６に示されているグラフにおいて横軸はマイクロカプセルの直径を意味する。このグラフにおいて縦軸はマイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数を意味する。このグラフの作成のため、マイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数は複数回繰返して数えられている。このグラフに示されている個数は、そのようにして数えられた個数の平均値を意味している。

この実施例では上述した実施例７と同一のサイクロンが使用された。このサイクロンには周知のポンプが接続されていた。

以下においてこの実施例におけるマイクロカプセル粉末の製造手順が説明される。化合物Ａの粉末１２．０ｇが１２．０ｇの純水に溶解された。ポリ乳酸グリコール酸共重合体（Ｌ／Ｇ比＝７５／２５ 重量平均分子量８２００ 和光純薬工業社製）１３８．０ｇがジクロロメタン２５２．５ｇで溶解された。これにより得られた溶液の３１２．４ｇと、上述した化合物Ａの水溶液とが混合された。これにより得られた混合物は、小型ミニミキサー（ロボミックスＰｒｉｍｉｘ社製）で乳化された（回転数１００００ｒｐｍ、時間６０秒）。これにより、Ｗ／Ｏエマルションが形成された。次いで、予め約１８℃（２９１．１５Ｋ）に調整された０．０１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液４０リットル（０．０４立方メートル）中にこのＷ／Ｏエマルションが注入された。そのＷ／Ｏエマルションが注入された水溶液はタービン型ホモミキサー（Ｐｒｉｍｉｘ製）によって二次乳化された（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。これによりＷ／Ｏ／Ｗエマルションが形成された。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションは約３時間攪拌 （水中乾燥工程）された後、７５マイクロメートルの標準篩を用いて篩過された。これにより、７５マイクロメートルの標準篩を通過できないマイクロカプセルはＷ／Ｏ／Ｗエマルションから取り除かれた。篩過の後、上述したサイクロン１０を用いてＷ／Ｏ／Ｗエマルション（すなわちマイクロカプセルの水分散液）は濃縮された。途中排出液は実施例１と同様の方法によりＷ／Ｏ／Ｗエマルションと自動的に混合された。濃縮が１２分間（７２０秒間）継続された後、その時点でＷ／Ｏ／Ｗエマルションと混合されていなかった途中排出液は作業者により廃棄された。１０分間（６００秒）の濃縮によって得られた濃縮分散液は、０．６８リットル（６．８×１０^−４立方メートル）であった。この濃縮分散液に、マンニトール１５．２ｇが添加された。マンニトールの添加の後、この濃縮分散液は凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ａ−Ｓ特，ＵＬＶＡＣ社製）で凍結乾燥された。これによりマイクロカプセル粉末が得られた。回収率は６７．５％であった。得られたマイクロカプセル粉末の化合物含量は８．２％であった。得られたマイクロカプセル粉末の平均粒子径は２６．７マイクロメートルであった。このマイクロカプセル粉末の粒度分布は図７に示される。図７に示されているグラフにおいて横軸はマイクロカプセルの直径を意味する。このグラフにおいて縦軸はマイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数を意味する。このグラフの作成のため、マイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数は複数回繰返して数えられている。このグラフに示されている個数は、そのようにして数えられた個数の平均値を意味している。

実施例１１および１２の検討から、本発明の実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法により、約５〜約１０μｍの粒子径を有する粒子の割合が低い、約５〜約７０μｍの粒子径を含むマイクロカプセル粉末を製造できることが判明した。

この実施例では上述した実施例７と同一のサイクロンが５本使用された。これらのサイクロンには周知のポンプが１台接続されていた。

以下においてこの実施例におけるマイクロカプセル粉末の製造手順が説明される。乳酸グリコール酸共重合体（Ｌ／Ｇ比＝７５／２５ 重量平均分子量８２００ 和光純薬工業社製）３１５．０ｇがジクロロメタン５２５．２ｇに溶解された。これにより得られた溶液６４６．３ｇと注射用蒸留水２４．０ｇとが混合された。これにより得られた混合物は、小型ミニミキサー（ロボミックスＰｒｉｍｉｘ社製）で乳化された（回転数１００００ｒｐｍ、時間６０秒）。これにより、Ｗ／Ｏエマルションが形成された。次いで、予め約１８℃（２９１．１５Ｋ）に調整された０．０１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液４０リットル（０．０４立方メートル）中にこのＷ／Ｏエマルションが注入された。そのＷ／Ｏエマルションが注入された水溶液はタービン型ホモミキサー（Ｐｒｉｍｉｘ製）によって二次乳化された（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。これによりＷ／Ｏ／Ｗエマルションが形成された。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションは約３時間攪拌 （水中乾燥工程）された後、７５マイクロメートルの標準篩を用いて篩過された。これにより、７５マイクロメートルの標準篩を通過できないマイクロカプセルはＷ／Ｏ／Ｗエマルションから取り除かれた。篩過の後、上述した５本のサイクロン１０を用いてＷ／Ｏ／Ｗエマルション（すなわちマイクロカプセルの水分散液）は濃縮された。途中排出液は実施例１と同様の方法によりＷ／Ｏ／Ｗエマルションと自動的に混合された。濃縮が１２分間（７２０秒間）継続された後、その時点でＷ／Ｏ／Ｗエマルションと混合されていなかった途中排出液は廃棄された。濃縮分散液の量は、２．２６リットル（０．００２２６立方メートル）であった。この濃縮分散液に、マンニトール３０．０ｇが添加された。マンニトールの添加の後、この濃縮分散液は凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ａ−Ｓ特，ＵＬＶＡＣ社製）で凍結乾燥された。これによりマイクロカプセル粉末が得られた。処理速度は１５．５リットル／分（２．５８３×１０^−４立方メートル／秒）であった。濃縮倍率は１７．７倍であった。回収率は６２．８％であった。管部排出液におけるマイクロカプセルの平均粒子径は４．３マイクロメートルであった。途中排出液（濃縮が１２０秒間継続された時点のもの）におけるマイクロカプセルの平均粒子径は５．６マイクロメートルであった。凍結乾燥により得られたマイクロカプセル粉末の平均粒子径は２３．６マイクロメートルであった。

この実施例では上述した実施例７と同一のサイクロンが5本使用された。このサイクロンには周知のポンプが接続されていた。

以下においてこの実施例におけるマイクロカプセル粉末の製造手順が説明される。乳酸グリコール酸共重合体（Ｌ／Ｇ比＝７５／２５ 重量平均分子量１００００ 和光純薬工業社製） ２７００．０ｇがジクロロメタン４５４５．０ｇに溶解された。これにより得られた溶液の６４４０．０ｇと注射用蒸留水２４０．０ｇとが混合された。これにより得られた混合物は、小型ミニミキサー（ロボミックスＰｒｉｍｉｘ社製）で乳化された（回転数１００００ｒｐｍ、時間６０秒）。これにより、Ｗ／Ｏエマルションが形成された。次いで、予め約１８℃（２９１．１５Ｋ）に調整された０．０１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液２００リットル（０．２００立方メートル）中にこのＷ／Ｏエマルションが注入された。そのＷ／Ｏエマルションが注入された水溶液はタービン型ホモミキサー（Ｐｒｉｍｉｘ製）によって二次乳化された（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。これによりＷ／Ｏ／Ｗエマルションが形成された。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションは約３時間攪拌 （水中乾燥工程）された後、７５マイクロメートルの標準篩を用いて篩過された。これにより、７５マイクロメートルの標準篩を通過できないマイクロカプセルはＷ／Ｏ／Ｗエマルションから取り除かれた。篩過の後、上述した５本のサイクロン１０を用いてＷ／Ｏ／Ｗエマルション（すなわちマイクロカプセルの水分散液）は濃縮された。途中排出液は実施例１と同様の方法によりＷ／Ｏ／Ｗエマルションと自動的に混合された。濃縮が１０分間（６００秒間）継続された後、その時点でＷ／Ｏ／Ｗエマルションと混合されていなかった途中排出液は廃棄された。これにより得られた濃縮分散液に、マンニトール３３８．３ｇが添加された。マンニトールの添加後、この濃縮分散液は凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ａ−Ｓ特，ＵＬＶＡＣ社製）で凍結乾燥された。これによりマイクロカプセル粉末１９００．２ｇが得られた。

この実施例では上述した図２に示すサイクロン１０が使用された。このサイクロンの素材はＳＵＳ３１６Lである。このサイクロン１０には周知のポンプが接続されていた。

以下においてこの実施例におけるマイクロカプセル粉末の製造手順が説明される。化合物Ａの粉末（含量８１．２％）１４．８ｇが１２．０ｇの純水に溶解された。乳酸グリコール酸共重合体（Ｌ／Ｇ比＝７５／２５ 重量平均分子量８２００ 和光純薬工業社製）１３８．１ｇがジクロロメタン２５２．５ｇに溶解された。これにより得られた溶液３１２．５ｇと、上述した化合物Ａの水溶液とが混合された。これにより得られた混合物は、小型ミニミキサー（ロボミックスＰｒｉｍｉｘ社製）で乳化された（回転数１００００ｒｐｍ、時間６０秒）。これにより、Ｗ／Ｏエマルションが形成された。次いで、予め約１８℃（２９１．１５Ｋ）に調整された０．０１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液４０リットル（０．０４立方メートル）中にこのＷ／Ｏエマルションが注入された。このポリビニルアルコール水溶液は、ホモミキサー付タンク（Ｐｒｉｍｉｘ製）に入っている。そのＷ／Ｏエマルションが注入された水溶液はそのホモミキサーによって二次乳化された（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。これによりＷ／Ｏ／Ｗエマルションが形成された。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションは約３時間攪拌 （水中乾燥工程）された後、７５マイクロメートルの標準篩を用いて篩過された。これにより、７５マイクロメートルの標準篩を通過できないマイクロカプセルはＷ／Ｏ／Ｗエマルションから取り除かれた。篩過の後、上述したサイクロン１０を用いてＷ／Ｏ／Ｗエマルション（すなわちマイクロカプセルの水分散液）は濃縮された。途中排出液と管部排出液とは廃棄された。得られた濃縮分散液は、０．５リットル（０．０００５立方メートル）であった。この濃縮分散液に、マンニトール１５．２ｇが添加された。マンニトールの添加の後、この濃縮分散液は凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ａ−Ｓ特，ＵＬＶＡＣ社製）で凍結乾燥された。これによりマイクロカプセル粉末が得られた。回収率は６４．６％であった。得られたマイクロカプセル粉末の化合物含量は７．３％であった。得られたマイクロカプセル粉末の平均粒子径は３１．０マイクロメートルであった。このマイクロカプセル粉末の粒度分布は図８に示される。図８に示されているグラフにおいて横軸はマイクロカプセルの直径を意味する。このグラフにおいて縦軸はマイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数を意味する。このグラフの作成のため、マイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数は複数回繰返して数えられている。このグラフに示されている個数は、そのようにして数えられた個数の平均値を意味している。
図８から、本発明の実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法により、約５〜約１０μｍの粒子径を有する粒子の割合が低い、約５〜約７０μｍの粒子径を含むマイクロカプセル粉末を製造できることが判明した。

このマイクロカプセル粉末をラット(Ｊｃｌ:ＳＤ、♂、投与時７週齢)の皮下に注射（１．６ｍｇ／ｒａｔ）し、その後、そのラットを用いて血中薬物濃度評価試験を実施した。その結果５週以上に渡ってこのマイクロカプセル粉末から良好に薬物が放出されたことを確認した。このマイクロカプセル粉末は、遠心分離機にて回収したマイクロカプセル粉末とほとんど同様に薬物を放出した。ラットの血中薬物濃度と皮下注射後の経過期間との関係を図９に示す。図９に示されているグラフの縦軸は化合物Ａの血中濃度を意味する。このグラフの横軸は注射以降の経過時間を意味する。このグラフの三角印は遠心分離機を用いて液体成分が除去されたマイクロカプセルについてのデータを意味する。このグラフの丸印は本実施例にかかるマイクロカプセルについてのデータを意味する。

この実施例では上述した実施例１５と同一のサイクロン１０が使用された。このサイクロン１０には周知のポンプが接続されていた。

以下においてこの実施例におけるマイクロカプセル粉末の製造手順が説明される。化合物Ａの粉末（化合物含量８１．２％）２２．２ｇが８４．０ｇのメタノールに溶解された。乳酸グリコール酸共重合体（Ｌ／Ｇ比＝７５／２５ 重量平均分子量８０００ 和光純薬工業社製）１３０．４ｇがジクロロメタン２２３．１ｇに溶解された。これにより得られた溶液の２８２．８ｇと、上述した化合物Ａのメタノール溶液とを混合した。これによりＯ相が形成された。次いで、予め約１８℃（２９１．１５Ｋ）に調整された０．０１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液４０リットル（０．０４立方メートル）中にこのＯ相が注入された。このポリビニルアルコール水溶液は、ホモミキサー付タンク（Ｐｒｉｍｉｘ製）に入っている。そのＯ相が注入された水溶液はそのホモミキサーによって二次乳化された（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。これによりＯ／Ｗエマルションが形成された。このＯ／Ｗエマルションは約３時間攪拌 （水中乾燥工程）された後、７５マイクロメートルの標準篩を用いて篩過された。これにより、７５マイクロメートルの標準篩を通過できないマイクロカプセルはＯ／Ｗエマルションから取り除かれた。篩過の後、上述したサイクロン１０を用いてＯ／Ｗエマルション（すなわちマイクロカプセルの水分散液）は濃縮された。途中排出液と管部排出液とは廃棄された。得られた濃縮分散液は、０．６リットル（０．０００６立方メートル）であった。この濃縮分散液に、マンニトール１６．９ｇが添加された。マンニトールの添加の後、この濃縮分散液は凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ａ−Ｓ特，ＵＬＶＡＣ社製）で凍結乾燥された。これによりマイクロカプセル粉末９７．３ｇが得られた。回収率は７４．８％であった。得られたマイクロカプセル粉末の化合物含量は１１．７％であった。得られたマイクロカプセル粉末の平均粒子径は３２．０マイクロメートルであった。このマイクロカプセル粉末の粒度分布は図１０に示される。図１０に示されているグラフにおいて横軸はマイクロカプセルの直径を意味する。このグラフにおいて縦軸はマイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数を意味する。このグラフの作成のため、マイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数は複数回繰返して数えられている。このグラフに示されている個数は、そのようにして数えられた個数の平均値を意味している。

図１０から、本発明の実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法により、約５〜約１０μｍの粒子径を有する粒子の割合が低い、約５〜約７０μｍの粒子径を含むマイクロカプセル粉末を製造できることが判明した。

このマイクロカプセル粉末をラット(Ｊｃｌ:ＳＤ、♂、投与時７週齢)の皮下に注射（１．６ｍｇ／ｒａｔ）し、その後、そのラットを用いて血中薬物濃度評価試験を実施した。その結果５週以上に渡ってこのマイクロカプセル粉末から良好に薬物が放出されたことが確認された。ラットの血中薬物濃度と皮下注射後の経過期間との関係を図１１に示す。図１１に示されているグラフの縦軸は化合物Ａの血中濃度を意味する。このグラフの横軸は注射以降の経過時間を意味する。

また、このマイクロカプセル粉末をイヌ(ビーグル♂、投与時８〜９カ月齢)の皮下に注射（０．５ｍｇ／ｋｇ）し、その後、そのイヌを用いて血中薬物濃度評価試験を実施した。その結果６週以上に渡ってこのマイクロカプセル粉末から良好に薬物が放出されたことが確認された。イヌの血中薬物濃度と皮下注射後の経過期間との関係を図１２に示す。図１２に示されているグラフの縦軸は化合物Ａの血中濃度を意味する。このグラフの横軸は注射以降の経過時間を意味する。

この実施例では上述した実施例１５と同一のサイクロン１０が使用された。このサイクロン１０には周知のポンプが接続されていた。

以下においてこの実施例におけるマイクロカプセル粉末の製造手順が説明される。化合物Ａの粉末（含量８１．２％）２２．２ｇが８４．０ｇのメタノールに溶解された。これにより、化合物Ａのメタノール溶液が得られた。乳酸グリコール酸共重合体（Ｌ／Ｇ比＝７５／２５ 重量平均分子量７９００ 和光純薬工業社製）１２９．０ｇがジクロロメタン２２３．１ｇに溶解された。これにより得られた溶液２８１．７ｇと、上述した化合物Ａのメタノール溶液とが混合された。これによりＯ相が形成された。次いで、予め約１８℃（２９１．１５Ｋ）に調整された０．０１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液４０リットル（０．０４立方メートル）中にこのＯ相が注入された。このポリビニルアルコール水溶液は、ホモミキサー付タンク（Ｐｒｉｍｉｘ製）に入っている。そのＯ相が注入された水溶液はそのホモミキサーによって二次乳化された（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。これによりＯ／Ｗエマルションが形成された。このＯ／Ｗエマルションは約３時間攪拌 （水中乾燥工程）された後、７５マイクロメートルの標準篩を用いて篩過された。これにより、７５マイクロメートルの標準篩を通過できないマイクロカプセルはＯ／Ｗエマルションから取り除かれた。篩過の後、上述したサイクロン１０を用いてＯ／Ｗエマルション（すなわちマイクロカプセルの水分散液）は濃縮された。途中排出液と管部排出液とは廃棄された。得られた濃縮分散液は、０．５３リットル（０．０００５３立方メートル）であった。この濃縮分散液に、マンニトール１６．９ｇが添加された。マンニトールの添加の後、この濃縮分散液は凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ａ−Ｓ特，ＵＬＶＡＣ社製）で凍結乾燥された。これによりマイクロカプセル粉末９５．９ｇが得られた。回収率は６９．５％であった。得られたマイクロカプセル粉末の化合物含量は１１．９％であった。得られたマイクロカプセル粉末の平均粒子径は２６．６マイクロメートルであった。このマイクロカプセル粉末の粒度分布は図１３に示される。図１３に示されているグラフにおいて横軸はマイクロカプセルの直径を意味する。このグラフにおいて縦軸はマイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数を意味する。このグラフの作成のため、マイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数は複数回繰返して数えられている。このグラフに示されている個数は、そのようにして数えられた個数の平均値を意味している。
図１３から、本発明の実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法により、約５〜約１０μｍの粒子径を有する粒子の割合が低い、約５〜約７０μｍの粒子径を含むマイクロカプセル粉末を製造できることが判明した。

このマイクロカプセル粉末をラット(Ｊｃｌ:ＳＤ、♂、投与時７週齢)の皮下に注射（１．６ｍｇ／ｒａｔ）し、その後、そのラットを用いて血中薬物濃度評価試験を実施した。その結果、５週以上に渡ってこのマイクロカプセル粉末から良好に薬物が放出されたことが確認された。ラットの血中薬物濃度と皮下注射後の経過期間との関係を図１４に示す。図１４に示されているグラフの縦軸は化合物Ａの血中濃度を意味する。このグラフの横軸は注射以降の経過時間を意味する。

また、このマイクロカプセル粉末をイヌ(ビーグル♂、投与時８〜９カ月齢)の皮下に注射（０．５ｍｇ／ｋｇ）し、その後、そのイヌを用いて血中薬物濃度評価試験を実施した。その結果、６週以上に渡ってこのマイクロカプセル粉末から良好に薬物が放出されたことが確認された。イヌの血中薬物濃度と皮下注射後の経過期間との関係を図１５に示す。図１５に示されているグラフの縦軸は化合物Ａの血中濃度を意味する。このグラフの横軸は注射以降の経過時間を意味する。

この実施例では上述した実施例１５と同一のサイクロン１０が使用された。このサイクロン１０には周知のポンプが接続されていた。

以下においてこの実施例におけるマイクロカプセル粉末の製造手順が説明される。化合物Ｂの粉末（含量９６．８％）１２．４ｇが１２．０ｇの精製水に溶解された。これにより、化合物Ｂの水溶液が得られた。乳酸グリコール酸共重合体（Ｌ／Ｇ比＝７５／２５ 重量平均分子量１１１００、 和光純薬工業社製）１１９．２ｇがジクロロメタン１９２．０ｇに溶解された。これにより得られた溶液２５９．３ｇと、上述した化合物Ｂの水溶液とが混合された。これにより得られた混合物は、小型ミニミキサー（ロボミックス、Ｐｒｉｍｉｘ社製）で乳化された（回転数１００００ｒｐｍ、時間３０秒）。これによりＷ／Ｏエマルションが形成された。次いで、このＷ／Ｏエマルションの温度が約１８℃（２９１．１５Ｋ）に調整された。次いで、予め約１８℃（２９１．１５Ｋ）に調整された０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液２０リットル（０．０２立方メートル）中にこのＷ／Ｏエマルションが注入された。このポリビニルアルコール水溶液は、ホモミキサー付タンク（Ｐｒｉｍｉｘ製）に入っている。そのＷ／Ｏエマルションが注入された水溶液はそのホモミキサーによって二次乳化され（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）、これによりＷ／Ｏ／Ｗエマルションが形成された。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションは約３時間攪拌 （水中乾燥工程）された後、７５マイクロメートルの標準篩を用いて篩過された。途中、４リットルの精製水が追加された。これにより、７５マイクロメートルの標準篩を通過できないマイクロスフィアはＷ／Ｏ／Ｗエマルションから取り除かれた。篩過後に得られた２０リットル（０．０２立方メートル）のうち１０リットル（０．０１立方メートル）のＷ／Ｏ／Ｗエマルション（すなわちマイクロカプセルの水分散液）は、上述したサイクロン１０を用いて濃縮された。途中排出液と管部排出液とは廃棄された。得られた濃縮分散液は、０．２０リットル（０．０００２０立方メートル）であった。この濃縮分散液に、マンニトール６．５４ｇが添加された。マンニトールの添加の後、この濃縮分散液は凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ａ−Ｓ特，ＵＬＶＡＣ社製）で凍結乾燥された。これによりマイクロカプセル粉末２２．７ｇが得られた。回収率は３６．９％であった。得られたマイクロカプセル粉末の化合物含量は３．２％であった。得られたマイクロカプセル粉末の平均粒子径は２８．１マイクロメートルであった。このマイクロカプセル粉末の粒度分布は図１６に示される。図１６に示されているグラフにおいて横軸はマイクロカプセルの直径を意味する。このグラフにおいて縦軸はマイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数を意味する。このグラフの作成のため、マイクロカプセル粉末中のマイクロカプセルの個数は複数回繰返して数えられている。このグラフに示されている個数は、そのようにして数えられた個数の平均値を意味している。
図１６から、本発明の実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法により、約５〜約１０μｍの粒子径を有する粒子の割合が低いマイクロカプセル粉末を製造できることが判明した。

このマイクロカプセル粉末約０．１ｇを精密に量り、１２０ｍLのガラス製試験容器に入れた。次いで、０．０２ｍｏｌ／Ｌ乳酸、０．１（ｗ／ｖ）％ポリソルベート８０及び０．４（ｗ／ｖ）％ポリビニルアルコールからなる試験液１００ｍLを正確に加えた。ゴム栓で密栓した後に毎分１２５回（往復）、４８±０．５℃に振とうし、開始１時間後の試験液中に放出された化合物Ｂ量を測定したところ、４．８％であった。なお、一般的に、本試験法で１５％以下であれば初期放出に問題はないとされる。

このマイクロカプセル粉末をラット(Ｊｃｌ:ＳＤ、♂、投与時７週齢)の皮下に注射（０．９ｍｇ／ｒａｔ）し、その後、そのラットを用いて血中薬物濃度評価試験を実施した。その結果、４週以上に渡ってこのマイクロカプセル粉末から良好に薬物が放出されたことが確認された。

この実施例では２液分級サイクロンが使用される。この２液分級サイクロンには周知のポンプが接続されている。

以下においてこの実施例におけるマイクロカプセル粉末の製造手順が説明される。化合物Ｂの粉末を精製水に溶解し、化合物Ｂの水溶液を得る。乳酸グリコール酸共重合体をジクロロメタンに溶解する。これにより得られた溶液と、上述した化合物Ｂの水溶液とを混合し、これにより得られる混合物を小型ミニミキサー（ロボミックス、Ｐｒｉｍｉｘ社製）で乳化する（回転数１００００ｒｐｍ、時間３０秒）。これによりＷ／Ｏエマルションが形成される。次いで、このＷ／Ｏエマルションの温度が約１８℃（２９１．１５Ｋ）に調整される。次いで、予め約１８℃（２９１．１５Ｋ）に調整された０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液中にこのＷ／Ｏエマルションが注入される。このポリビニルアルコール水溶液は、ホモミキサー付タンク（Ｐｒｉｍｉｘ製）に入っている。そのＷ／Ｏエマルションが注入された水溶液はそのホモミキサーによって二次乳化される（タービン回転数約７，０００ｒｐｍ）。これによりＷ／Ｏ／Ｗエマルションが形成される。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションは約３時間攪拌 （水中乾燥工程）された後、７５マイクロメートルの標準篩を用いて篩過される。途中、精製水が追加される。これにより、７５マイクロメートルの標準篩を通過できないマイクロスフィアはＷ／Ｏ／Ｗエマルションから取り除かれる。篩過後に得られたＷ／Ｏ／Ｗエマルション（すなわちマイクロカプセルの水分散液）は、上述した２液分級サイクロンを用いて濃縮される。途中排出液は廃棄される。得られる濃縮分散液に、マンニトールが添加される。マンニトールの添加の後、この濃縮分散液は凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ａ−Ｓ特，ＵＬＶＡＣ社製）で凍結乾燥される。これによりマイクロカプセル粉末が得られる。

［本実施形態にかかる効果の説明］
本実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法において、マイクロカプセルの水分散液はサイクロン１０によってマイクロカプセルの濃度が高くなるように濃縮される。水分散液が濃縮されると、遠心分離機あるいはろ過装置によって水分を除去した場合に比べ、水分の除去に要する時間を容易に短くできる。その結果、水分散液中からマイクロカプセルを取出す取出作業の生産性を改善できる。

また、本実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法において、マイクロカプセルの水分散液がサイクロン１０の筒部供給口４０に供給され、サイクロン１０から濃縮分散液と希薄分散液とが回収される。サイクロン１０から濃縮分散液と希薄分散液とが回収されると、遠心分離機あるいはろ過装置によって水分を除去した場合に比べ、水分の除去に要する時間を容易に短くできる。遠心分離機あるいはろ過装置によって水分を除去する場合に比べ、分散液の除去率を容易に抑えられるためである。その結果、水分散液中からマイクロカプセルを取出す取出作業の生産性を改善できる。

また、本実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法において、サイクロン１０が緩和部材２６を有する。緩和部材２６は濃縮分散液の排出の勢いを緩和する。これにより、錐状部排出口５０での濃縮分散液の噴出を抑え得る。噴出を抑えることができるので、濃縮分散液の飛散を抑えることができる。飛散を抑えることができるので、マイクロカプセル生産の歩留まりを向上させることができる。歩留まりを向上させることができるので、水分の除去に要する時間を容易に短くできることと相まって、水分散液中からマイクロカプセルを取出す取出作業の生産性を改善できる。

また、本実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法は、凍結乾燥工程Ｓ９４を備える。水分散液中の水分の一部が濃縮工程Ｓ９２において除去される。これにより、遠心分離機あるいはろ過装置によって水分を除去する場合に比べ、凍結乾燥工程Ｓ９４を開始する時点での、水分散液の流動性を高くすることができる。流動性が高いので、凍結乾燥工程Ｓ９４を開始するためにマイクロカプセルを移すことが容易になる。マイクロカプセルを移すことが容易になるので、その分、生産性を改善できる。水分散液中の水分の残りは凍結乾燥工程Ｓ９４において除去される。これにより、凍結乾燥工程Ｓ９４が完了した時点において、遠心分離機あるいはろ過装置によって水分散液から水分を除去する場合と同様に水分を除去することが可能である。その結果、遠心分離機あるいはろ過装置を用いた場合と同様に水分を除去でき、かつ、水分散液中からマイクロカプセルを取出す取出作業の生産性を改善できる。

本実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法によれば、作業者がマイクロカプセルを人手により集める必要がなくなる。作業者がマイクロカプセルを人手により集める必要がない場合、作業者がマイクロカプセル又はそれに付着した化学物質にさらされる可能性は、マイクロカプセルを人手により集める必要がある場合よりも低くなる。その可能性が低くなることにより、作業者に健康上の被害をもたらす危険性が低減される。また、この危険性から作業者を保護するために必要な安全確保の労力が軽減される。

また、本実施形態にかかるマイクロカプセル粉末の製造方法は、遠心分離機あるいはろ過装置によって水分を除去する場合と異なり、遠心分離機あるいはろ過装置から人手によってマイクロカプセルを掻き取る必要がない。そのような掻き取り作業が必要な場合、掻き取り作業時の無菌レベルを維持するための対策を追加する必要が生じる。そのような掻き取り作業が不要になると、そのような対策の追加も不要となる。その結果、そのような対策の追加のための費用も不要となる。

１０ ：サイクロン
２０ ：筒部
２２ ：錐状部
２４ ：管部
２６ ：緩和部材
３０ ：円筒状空間
３２ ：円錐状空間
３４ ：流入空間
４０ ：筒部供給口
５０ ：錐状部排出口
６０ ：外管
６２ ：内管
６４ ：途中排出口
６６ ：管部排出口
７０，７２ ：内部空間
８０ ：流入口
８２ ：流入側屈曲部
８４ ：直管部
８６ ：流出側屈曲部
８８ ：濃縮分散液流出口

Claims (6)

1. マイクロカプセルの水分散液をサイクロンへ供給し、ついで該水分散液を濃縮する濃縮工程を含み、
   前記サイクロンが、
   筒部供給口を有し円筒状空間を形成する筒部と、
   前記筒部の一端に連結され円錐状空間を形成し、かつ錐状部排出口を有する錐状部と、
   前記筒部の他端に連結され管部排出口を有する管部とを有しており、
   前記円錐状空間は前記円筒状空間と連通しており、
   前記管部の内部空間は前記円筒状空間に連通しており、
   前記濃縮工程が、
   前記水分散液を前記筒部供給口に供給する水分散液供給工程と、
   前記錐状部排出口から排出されるマイクロカプセル分散液を回収する濃縮分散液回収工程を含み、
   前記サイクロンが、前記錐状部に接続され、前記錐状部排出口から排出されるマイクロカプセル分散液が流入する流入空間を形成し、マイクロカプセル分散液の排出の勢いを緩和する緩和部材をさらに有しており、
   前記濃縮分散液回収工程が、
   前記錐状部排出口を出たマイクロカプセル分散液にかかる圧力が前記緩和部材の外の気圧より高くなる状態で、前記円錐状空間内から前記流入空間へマイクロカプセル分散液が流入する、流入工程と、
   前記緩和部材内のマイクロカプセル分散液を前記緩和部材の外へ排出する排出工程とを含むマイクロカプセル粉末の製造方法。
2. 前記濃縮分散液回収工程で得られるマイクロカプセル分散液に比べてマイクロカプセル濃度の低いマイクロカプセル分散液を回収する希薄分散液回収工程をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記サイクロンが前記筒部供給口より前記管部排出口に近く前記管部排出口より前記筒部供給口に近い位置に設けられた途中排出口をさらに有しており、
   前記希薄分散液回収工程が、前記途中排出口から排出されるマイクロカプセル分散液を回収する工程を含む、請求項２に記載の製造方法。
4. 前記濃縮工程により得られたマイクロカプセル分散液を凍結乾燥する工程をさらに含む請求項１に記載の製造方法。
5. マイクロカプセルが生理活性物質を含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
6. 前記生理活性物質がリュープロレリンまたはその塩であることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。

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