JP6534994B2 - Pgssにより作製されるgnrhを含む微粒子 - Google Patents
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Description
(a)固体形態の生分解性ポリマー、固体形態の薬学的に活性な物質またはその塩、および所望により賦形剤を容器中に提供するステップと、
(b)容器中の固体ポリマーおよび薬学的に活性な物質に溶媒を加えるステップと、
(c)超臨界状態で存在することができる液体を容器に加えるステップと、
(d)容器中の温度および圧力を上昇させて液体を超臨界状態に変換し、液体を超臨界状態に変換する前、間、および/または後に、所望により(例えば、能動的に)、ポリマー、薬学的に活性な物質、および賦形剤(存在する場合)を(例えば、撹拌など、かき混ぜることによって)混合するステップと、
(e)(例えば、固体マトリクスを回収せずに)容器中の温度および/または圧力を低下させて、液体を臨界未満の状態に変換し、次いで、(例えば、溶媒を除去するために)容器中の温度および/または圧力を上昇させて液体を超臨界状態に戻すステップと、
(f)所望により、(例えば、溶媒を除去するために)ステップ(e)を1回または複数回(例えば、1から20回、例えば、1から12回、例えば、10回)繰り返すステップと、
(g)固体マトリクスを回収するステップと、
(h)所望により、固体マトリクスを洗浄するステップ。
(a)固体形態の生分解性ポリマー、固体形態の薬学的に活性な物質またはその塩、および所望により賦形剤を容器中に提供するステップと、
(b)容器中の固体ポリマーおよび薬学的に活性な物質に溶媒を加えるステップと、
(c)超臨界状態で存在することができる液体を容器に加えるステップと、
(d)容器中の温度および圧力を上昇させて液体を超臨界状態に変換し、液体を超臨界状態に変換する前、間、および/または後に、所望により(例えば、能動的に)、ポリマー、薬学的に活性な物質、および賦形剤(存在する場合)を(例えば、撹拌など、かき混ぜることによって)、混合するステップと、
(e)(例えば、固体マトリクスを回収せずに)容器中の温度および/または圧力を低下させて、液体を臨界未満の状態に変換し、次いで、(例えば、溶媒を除去するために)容器中の温度および/または圧力を上昇させて液体を超臨界状態に戻すステップと、
(f)所望により、(例えば、溶媒を除去するために)ステップ(e)を1回または複数回(例えば、1から20回、例えば、1から12回、例えば、10回)繰り返すステップと、
(g)固体マトリクスを回収するステップと、
(h)所望により、固体マトリクスを洗浄するステップ。
「前立腺癌」の語は、前立腺の細胞が変異し、制御を失って増加を始める、前立腺のあらゆる癌を意味する。「前立腺癌」の語は、初期の限局性前立腺癌、後期の局所進行前立腺癌、および転移段階の前立腺癌(癌細胞が、前立腺から身体の他の部分、特に骨およびリンパ節に広がる(転移する))を含む。
デガレリクスは、5位および6位にp−ウレイド−フェニルアラニンを組み入れる、GnRHデカペプチド(pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2)の類似体である、強力なGnRHアンタゴニストである(Jiangら(2001年)J.Med.Chem.、44巻、453〜67頁)。デガレリクスは、アンドロゲン除去が正式に認可される前立腺癌を有する患者(前立腺切除術または放射線治療をすでに受けた後、PSAレベルが上昇する患者を含む)の処置に指示される。
方法
PLGA75:25(Mw8kDa、PS標準に対してTHF中で測定、1.89g)をデガレリクス(0.21g、10重量%)と、両構成成分を含む秤量バイアル(weighting vial)を振盪/転倒することにより混合した。この混合物を、超臨界液体PGSS加工装置の形態の容器に配合した(例えば、J.Pharm.Sci.、93巻(4)、1083〜1090頁(2004年)を参照されたい)。DMSO(350μL)溶媒を、加工に対する助剤として、系に加えた。装置を密封し、CO2で加圧した。温度および圧力をおよそ40℃および2000psiに上昇させ、CO2を超臨界液にした。これらの条件を維持しながら、PLGAおよびデガレリクスを30分間、PGSS加工装置の一部を形成するメカニカルスターラーで混合した。次いで、混合を止め、装置の内容物を10圧力サイクルにかけた。各圧力サイクルは、合計20分続き、圧力をおよそ1000psiに徐々に低下させ、次いで直ちに急激にあげて所望の系圧力を再び実現することからなっていた。10圧力サイクルが完了した後、系を減圧し、生成物を回収し、粉砕して易流動性粉末を得た。
粒径に関する測定(例えば、VMD、d90、d50、およびd10)を、R5(1〜1000μm)レンズを装着したSympatec Helos粒径測定装置を用いて、レーザー回折によって得た。粒径は全て、1v/v%Tween(登録商標)20を10滴加えたDI水中で測定した。
微粒子のin vitro放出を、pH4のマンニトール/酢酸バッファー溶液で行う。このバッファー1mLを、1.5mLエッペンドルフチューブ中の微粒子10mgに加え、37℃のインキュベータ中10rpmで回転させる。各試料を3回ずつ分析する。ある時間点で試料を除去し、8000rpmで3分間遠心分離する。上清800μLを除去し、これを13000rpmで3分間さらに遠心分離してHPLC用の試料200μLを得る。上清を新鮮なバッファーで置き換え、試料をインキュベータに戻す。
方法
この参照の実施例において用いる方法は、以下を除いて、上記の参照の実施例1aに関して記載したものと同一であった:
(i)プロセスの初めに加工助剤としてDMSOをわずか20μL(DMSO350μLではなく)加え、かつ
(ii)10圧力サイクルを省略した。
実施例1aおよび1bの製剤からのデガレリクスの放出を、上記に記載した方法にしたがって測定した。観察された放出プロファイルを図1に示す。図1のグラフから見ることができる通り、10圧力サイクルの効果(実施例1a、下の線)は、製剤からのデガレリクスの最初のバースト放出におけるおよそ15%の低下であった。
予め秤量したポリマー2.1gおよびデガレリクスを超臨界加工装置(容器−実施例1aを参照されたい)中に加えることにより、典型的なバッチを調製した。ペプチドの名目上の配合は製剤の10から40重量%であった。次いで、DMSO溶媒350μLを、混合チャンバー中、この混合物の上に加えた。容器を密封し、CO2を加えて約50バール(5MPa)にし、系を40℃に加熱した。1度、所望の温度で、さらなるCO2で圧力を140バール(14MPa)に上昇させた。加工条件下で、CO2の添加によりガラスが凹んだため、製剤のポリマー構成成分が液化した。次いで、液化したポリマー/デガレリクス混合物を150rpmで30分間撹拌し、30分後、撹拌を停止し、除圧および後続の新鮮CO2での再加圧を用いた圧力サイクリングを用いてDMSOを除去した。系の圧力をおよそ70バール(7MPa)に低下させ、次いで140バール(14MPa)に上昇させた。このサイクルを10回繰り返した。各サイクル後、混合物を手短に撹拌した。水を通してCO2を抜いて、除去したあらゆるDMSOを捕捉した。次いで、系を減圧し、混合した製剤を混合チャンバーから回収した。
デガレリクスを配合した微粒子を、水10v/v%を含むエタノール溶液中で、封入するポリマーに応じて1から15分間洗浄した。微粒子200mgをこの溶液100mL中で洗浄した。微粒子を引き続きろ過し、次いで真空下で少なくとも2時間乾燥させた。得られたケークを、乳棒および乳鉢を用いて微粒子に再粉砕し、粒子を篩にかけて100μmより大きいあらゆる粒子を除去した。振幅1.5mmのRetsch篩振盪機を用いて、30分間、バッチを100μmの篩を通して篩にかけた。
試験用の実施例を、実施例2の方法にしたがって作製した。表1は、本発明の製剤のさらなる5つの実施例の組成を示す。実施例D40Wは、PLGA50:50を用い、エタノール溶液中の洗浄のステップを含む実施例2の方法によって作製した。
上記の表1に記載した粒子における「デガレリクス配合」は、古典的なポリマー沈殿方法およびペプチドアッセイのための上清の除去の後に決定した。方法の変動性は極めて高く、効率は100%未満であったため、二相性の配合方法を用いて改善した方法を開発した。簡潔に述べると、微粒子をアセトニトリルおよびクロロホルムに最初に溶解し、0.1%リン酸を上乗せした。撹拌後、水層から試料を取り、遠心分離し、アッセイ決定用に希釈した。この新方法は、以下の表2に示す通り、洗浄した製剤のペプチド配合データの結果に大いに影響を及ぼした。
減衰全反射(ATR)は、試料をさらに調製せずに固体(または液体)状態で直接試験できるようにする、赤外線分光法と組み合わせて用いられる、よく知られているサンプリング技術である。
本発明の製剤の薬物動態を、ブタモデルで試験した。動物は、体重約35kgの、去勢した家畜のオスブタであった。動物を、各群4匹の2群(1群および2群)に分けた。
2群では、各ブタに、ゴマ油に懸濁した製剤2.0mlのIM注射を2回投与した。合計体積は4.0mlであり、2ml注射2回に分けた。
Claims (15)
- 1つまたは複数の生分解性ポリマーの固体マトリクスを含む医薬製剤であって、固体マトリクスは、薬学的に活性な物質を含み、薬学的に活性な物質は、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト、またはGnRHアンタゴニストであり、製剤が、
(a)固体形態の生分解性ポリマー、固体形態の薬学的に活性な物質、および所望により賦形剤を容器中に提供するステップと、
(b)容器中の固体ポリマーおよび固体の薬学的に活性な物質に溶媒を加えるステップと、
(c)超臨界状態で存在することができる液体を容器に加えるステップであって、該液体は二酸化炭素であってもよいステップと、
(d)容器中の温度および圧力を上昇させて液体を超臨界状態に変換し、液体を超臨界状態に変換する前、間、および/または後に、ポリマー、薬学的に活性な物質、および賦形剤(存在する場合)を混合するステップと、
(e)容器中の温度および/または圧力を低下させて、液体を臨界未満の状態に変換し、次いで、容器中の温度および/または圧力を上昇させて液体を超臨界状態に戻すステップと、
(f)所望により、ステップ(e)を1回または複数回繰り返すステップと、
(g)固体マトリクスを回収するステップと、
(h)所望により、固体マトリクスを洗浄するステップと
を含むプロセスにより得られ、または得ることができる、医薬製剤。 - 薬学的に活性な物質がトリプトレリンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 薬学的に活性な物質がデガレリクスまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 糖(例えば、トレハロース)、糖アルコール(例えば、マンニトール)、無機塩(例えば、塩化ナトリウム)、合成ポリマー(例えば、ポリエチレンオキシド、PEO)から選択されてもよい1つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記(または各々の)生分解性ポリマーが、ポリヒドロキシ酸(PHA)、例えば、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、乳酸およびグリコール酸のコポリマー(PLGA)、乳酸およびグリコール酸のポリ(エチレングリコール)、ポリ(e−カプロラクトン)(PCL)、またはポリ(3−ヒドロキシブチレート)(PHB)とのコポリマーである、請求項1から4のいずれかに記載の医薬製剤。
- マトリクスが、乳酸およびグリコール酸のコポリマー(PLGA)である生分解性ポリマーの固体マトリクスであり、PLGAの乳酸:グリコール酸のモル比が90:10から10:90、例えば60:40から90:10、例えば50:50から75:25である、請求項1から5のいずれかに記載の医薬製剤。
- 生分解性ポリマーの固有の粘度が、約0.1から約0.5dL/g、例えば0.1から約0.5dL/gである、請求項1から6のいずれかに記載の医薬製剤。
- 医薬製剤中の薬学的に活性な物質の量が、固体マトリクスの5から40重量%である、請求項1から7のいずれかに記載の医薬製剤。
- マトリクスが、水、C1〜C8アルコール、またはC1〜C8アルコールの水溶液中で形成後に洗浄されている、請求項1から8のいずれかに記載の医薬製剤。
- ステップ(b)において加える溶媒が、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)もしくはアセトンであるプロセスにより得られ、または得ることができる、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 固体マトリクスが、体積平均径(VMD)として表される約25から約65μmの平均粒径を有していてもよい微粒子の形態である、請求項1から10のいずれかに記載の医薬製剤。
- 所望により薬学的に許容される担体をさらに含む、懸濁液の形態の、請求項1から11のいずれかに記載の医薬製剤。
- 筋肉内投与用の、請求項1から12のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前立腺癌または良性前立腺肥大(BPH)の処置において用いるための、請求項1から13のいずれかに記載の医薬製剤。
- 請求項1に記載の医薬製剤を製造するための方法であって、
(a)固体形態の生分解性ポリマー、固体形態の薬学的に活性な物質、および所望により賦形剤を容器中に提供するステップと、
(b)容器中の固体ポリマーおよび固体の薬学的に活性な物質に溶媒を加えるステップと、
(c)超臨界状態で存在することができる液体を容器に加えるステップであって、該液体は二酸化炭素であってもよいステップと、
(d)容器中の温度および圧力を上昇させて液体を超臨界状態に変換し、液体を超臨界状態に変換する前、間、および/または後に、ポリマー、薬学的に活性な物質、および賦形剤(存在する場合)を混合するステップと、
(e)容器中の温度および/または圧力を低下させて、液体を臨界未満の状態に変換し、次いで、容器中の温度および/または圧力を上昇させて液体を超臨界状態に戻すステップと、
(f)所望により、ステップ(e)を1回または複数回繰り返すステップと、
(g)固体マトリクスを回収するステップと、
(h)所望により、固体マトリクスを洗浄するステップと
を含む、方法。
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