CN106794147A - 包含亮丙瑞林并同时具有立即释放和持续释放特性的药物组合物 - Google Patents

包含亮丙瑞林并同时具有立即释放和持续释放特性的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种同时包含立即释放和持续释放的亮丙瑞林的药物组合物，更特别地，涉及一种药物组合物，其特征在于：相对于活性成分总量，包含0.001重量％至25重量％的立即释放的亮丙瑞林，以及75重量％至99.999重量％的包含在持续释放微球中的亮丙瑞林。本发明的药物组合物的特征在于：同时满足为了实现药效而在初期迅速地释放充分量的药物的药物立即释放以及4周以上的药物持续释放，因此有效用于预防和治疗性激素依赖性良性或恶性疾病。

Description

包含亮丙瑞林并同时具有立即释放和持续释放特性的药物组 合物
技术领域
本发明要求于2014年7月28日提交的韩国专利申请第10-2014-0095977号的优先权，其说明书全文通过引用纳入本申请。
本发明涉及一种药物组合物，其包含亮丙瑞林(Leuprolide)并同时具有立即释放和持续释放特性；更特别地，涉及一种药物组合物，其特征在于：相对于活性成分总量，包含0.001重量％至25重量％的立即释放的亮丙瑞林，以及75重量％至99.999重量％的包含于持续释放微球中的亮丙瑞林。
背景技术
传统上LHRH(促黄体激素释放激素)已知为GnRH(促性腺激素释放激素)，并且是一种调控脊椎动物生殖系统的下丘脑十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)。其释放至正中隆起以及漏斗茎的下丘脑-垂体门脉系统的毛细血管中。通过这样的毛细血管网LHRH到达垂体前叶，并通过第二毛细血管网到达促性腺激素靶细胞。GnRH通过G蛋白偶联到磷脂酶C并通过具有7次跨膜片段的受体增加细胞内钙流动而在靶细胞的膜水平上起作用。通过其作用诱导促性腺激素FSH(促卵泡激素)以及LH(黄体化激素)的生物合成和释放。LHRH激动剂和拮抗剂被证实对以下病症有效：女性的子宫内膜炎、纤维瘤、多囊卵巢综合征、乳腺癌、卵巢癌以及子宫内膜癌、医学辅助分娩期间的下丘脑促性腺激素脱敏的治疗；以及男性前列腺增生以及前列腺癌的治疗；以及男性或女性的早熟治疗。
目前使用的LHRH激动剂是一种肽类化合物，由于其口服生物利用度低而通常需要通过静脉内或静脉内途径给药。并且LHRH激动剂作为治疗慢性疾病的药物需要长期给药。LHRH激动剂系列药物为了实现药效需要在初期迅速释放充分量的药物。
作为LHRH激动剂之一的醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)，其特征是在现有的皮下或肌肉注射时由于半衰期短而在给药后发生血浆浓度急速减少并在几小时内消失(JPharmaceutical Sciences Vol 73 No 3 1984 pp.298-302.)。因此带来了为了保持药效而每日给药的不便，特别地，其为注射剂这一特征进一步加重了这种不便。
为了改善这种问题，开发并市售有通过1次给药持续4周以上药效的制剂(持续释放制剂)。但是尽管为了体现醋酸亮丙瑞林的药效需要使靶部位在初期释放充分量的药物，由于现有的持续制剂(持续释放制剂)的药物初期释放量少而无法满足如上所述的需求。换言之，由于醋酸亮丙瑞林在初期上升之后会抑制循环的激素水平2至4周，因此为了使亮丙瑞林起到效果，优选提高药物从递送微粒的初期释放量。根据食品和药物管理局的规定，针对亮丙瑞林，为了实现亮丙瑞林的迅速阉割效果而需要高的初期释放。
因此为了作为LHRH激动剂而展现充分的药理效果，需要一种同时满足给药初期的立即释放和给药后长时间在血液中保持规定水平的持续释放的制剂。
现有技术文献：
[非专利文献]
(非专利文献1)Hiroaki Okada et al.，Vaginal absorption of apotentluteinizing hormone-releasing hormone analogue(leuprolide)inrats IV：Evaluation of the vaginal absorption and gonadotropin responses byradioimmunoassay，J Pharmaceutical Sciences Vol 73 No 3 1984 pp.298-302.
(非专利文献2)YASUAKI OGAWA et al.Controlled Release of LHRH Agonist，Leuprolide Acetate，from Microcapsules：Serum Drug Level Profiles andPharmacological Effects in Animals，Journal ofPharmacy and Pharmacology，1989Jul；41(7)：439-44.
发明内容
发明要解决的问题
对此，本发明人在进行可针对靶部位在短时间内释放充分量的药物，并能够以高水平持续该效果的LHRH激动剂的研究时，发现将一部分有效成分以微球形式、以特定比例包含于注射用制剂中，不仅实现了Cmax增加、Tmax缩短以及初期AUC增加，还证实了可通过1次注射而保持4周以上的药物血浆浓度，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种药物组合物，其中相对于活性成分总量，包含0.001重量％至25重量％的立即释放的亮丙瑞林，以及75重量％至99.999重量％的包含于持续释放微球中的亮丙瑞林。
解决问题的方法
为了实现上述目的，本发明提供一种药物组合物，其中相对于活性成分总量，包含0.001重量％至25重量％的立即释放的亮丙瑞林，以及75重量％至99.999重量％的包含于持续释放微球中的亮丙瑞林。
下文中将对本发明进行详细说明。
本发明提供一种药物组合物，其特征在于：相对于活性成分总，包含0.001重量％至25重量％的立即释放的亮丙瑞林，以及75重量％至99.999重量％的包含于持续释放微球中的亮丙瑞林。
本发明的药物组合物的特征在于：包含亮丙瑞林作为活性成分，并且该组合物同时包含作为立即释放药剂的亮丙瑞林自身和作为持续释放药剂的含有亮丙瑞林的微球。此时，相对于活性成分(即，亮丙瑞林)总重量，包含在所述立即释放药剂以及持续释放药剂中的亮丙瑞林以特定比例构成。
本发明的术语“亮丙瑞林”是指包含具有<式1>中结构的5-氧代-L-脯氨酰-L-组胺酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰乙基酰胺以及其药学上可接受的盐。亮丙瑞林还称之为亮丙瑞林(Leuprorelin)，在本说明中将混用所述术语。
<式1>
本发明的亮丙瑞林可使用其自身或盐，优选药学上可接受的盐的形式。所述“药学上可接受的”是指生理学上可接受的，当给予人时，不引发过敏反应或与此类似的反应的情况，作为所述盐，优选与药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。作为所述游离酸，可使用有机酸和无机酸。所述有机酸包括柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖酸、间磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、谷氨酸以及天冬氨酸，但不限于此。并且所述无机酸包括盐酸、溴酸、硫酸以及磷酸，但不限于此。
本发明的亮丙瑞林优选为醋酸亮丙瑞林。
作为本发明中所述立即释放药剂的亮丙瑞林在组合物中相对于活性成分的总重量可为0.001重量％至25重量％，可优选为0.1重量％至20重量％。
本发明中的术语“微球”是指含有亮丙瑞林的微球，可使用购买的市售品或通过本领域公知的持续释放注射剂的制备方法进行制备。作为所述持续释放注射剂的制备方法可使用凝聚法、熔融挤出法、喷雾干燥法、溶剂萃取法以及溶剂蒸发法[包含双乳化蒸发法(W/O/W：水/油/水)和单乳化蒸发法(o/w：油/水)]等，但不限于此。
具体而言，所述含有亮丙瑞林的微球可通过包含下述(i)至(iii)步骤的公知的持续释放注射剂的制备方法来制备：(i)将包含亮丙瑞林、增稠剂以及水性溶剂的内部水相(W1)和包含聚合物以及脂溶性溶剂的油相(O)混合来制备W1/O乳液的步骤；(ii)将步骤(i)的W1/O乳液分散到聚乙烯醇水溶液(W2)中来制备W1/O/W2乳液的步骤；(iii)将步骤(ii)中所制备的W1/O/W2乳液进行干燥并回收的步骤。
在步骤(i)中，将包含亮丙瑞林、增稠剂以及水性溶剂的内部水相(W1)和包含聚合物以及脂溶性溶剂的油相(O)混合来制备W1/O乳液。
所述增稠剂通过增加内部水相的粘度来制备W1/O乳液从而提高冷却时粘度增加的效果。本发明的增稠剂例如可为酪蛋白、明胶、胶原、白蛋白、果胶等的高分子聚合物；纤维素、糊精、琼脂等的糖类；黄原胶等的天然橡胶，优选可为明胶。
所述水性溶剂是指可溶解本发明的水溶性药物的溶剂，通常用于溶解药物的水性溶剂可不受限制地使用。本发明的水性溶剂例如可为水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、Tris缓冲液、HEPES缓冲液、碳数为1至4的低级醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇等)。优选可为乙醇、甲醇、水、缓冲液或其混合物。更优选本发明的水性溶剂为水。
构成内部水相的(W1)的水性溶剂、亮丙瑞林以及明胶的重量比可根据溶剂种类、药物种类而改变，例如可以以水性溶剂∶亮丙瑞林∶明胶＝1∶0.01～2∶0.01～0.5的比例混合，优选针对每1重量份的水性溶剂以0.05至1重量份的亮丙瑞林和0.05至0.2重量份的明胶的比例混合。
内部水相(W1)的制备可通过依次或同时将水性溶剂、亮丙瑞林以及明胶混合的方法来进行，优选可将内部水相在加温的条件下进行混合。所述加温条件优选可为30至80℃，更优选可为50至70℃。
所述聚合物是指构成高分子微球外壁的高分子化合物，本发明的聚合物只要是用于制备高分子微球的本领域公知的高分子化合物就可不受限制地使用，优选可为羟基脂肪酸聚酯、聚乳酸以及聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸或仅由聚乳酸形成的聚合物、聚乳酸-共-乙醇酸、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚磷腈、聚亚氨碳酸酯、聚膦酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、乳酸和己内酯的共聚物、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸、乳酸和氨基酸的共聚物以及其混合物，更优选可为聚乳酸以及聚乙醇酸的共聚物。用于本发明的制备方法中的聚合物的重量-平均分子量一般为2000至100000，优选可为5000至50000，更优选可为8000至30000，但不限于此。
所述聚乳酸以及聚乙醇酸的共聚物(PLGA)的乳酸和乙醇酸的摩尔比可为0至100∶0至100，优选可为50至90∶10至50(例如50∶50、65∶35、75∶25、85∶15、90∶10)，更优选可为70至80∶20至30(例如75∶25)。
所述脂溶性溶剂作为用于溶解高分子量聚合物的溶剂，通常用于制备持续释放制剂的高分子微球中的脂溶性溶剂可不受限制地使用。本发明的脂溶性溶剂例如可为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等卤代烃；乙醚、异丙醚等醚类；乙酸乙酯、醋酸丁酯等脂肪酸酯；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃，优选可为卤代烃，更优选可为二氯甲烷。
脂溶性溶剂的量只要是可溶解聚合物的量就没有特别限制，其根据聚合物的种类以及脂溶性溶剂的种类而改变，例如可为聚合物重量的0.1倍至10倍，优选可为0.5倍至4倍，更优选可为聚合物重量的1至2倍。
可通过在脂溶性溶剂中混合聚合物的方法来制备油相(O)，并根据所需可通过使用混合器(搅拌器，混合器)或震荡器进行混合。
所述W1/O乳液通过混合内部水相和油相来制备，可通过公知的方法来进行所述混合，所述混合方法例如可根据不连续震荡方法、使用桨式搅拌器、涡轮搅拌器等的搅拌方法、胶体磨方法、均质器方法或超声波方法来进行，优选可根据均质器方法。本发明的W1/O乳液优选通过在油相中加入内部水相，并通过均质器均质化的方法来制备。
内部水相和油相的混合比可根据聚合物、亮丙瑞林、水性溶剂、脂溶性溶剂的种类而改变，例如可相对于1重量份的内部水相混合1至100重量份的油相，优选可相对于1重量份的内部水相混合1至20重量份的油相，更优选可相对于1重量份的内部水相混合5至15重量份的油相，但不限于此。
在进行步骤(i)之后，可任意增加冷却已制备的W1/O乳液的步骤。所述冷却温度可为10℃至20℃，优选可为15℃至18℃。
在步骤(ii)中，将步骤(i)中所制备的W1/O乳液分散在聚乙烯醇水溶液(W2)中来制备W1/O/W2乳液。
优选将所述聚乙烯醇水溶液的温度设定为18℃以下，更优选可设定成10℃以上18℃以下。
可在步骤(ii)的聚乙烯醇水溶液中额外包含渗透压调节剂。在步骤(ii)中包含在乙烯醇水溶液中的渗透压调节剂只要在水溶液中产生渗透压，就不限制其种类，例如可为水溶性多元醇；水溶性一元醇；水溶性单糖类、二糖类以及寡糖类或其衍生物；水溶性氨基酸；水溶性肽、蛋白质或其衍生物。其中优选水溶性多元醇以及水溶性单糖类、二糖类以及寡糖或其衍生物。更优选水溶性多元醇以及水溶性单糖类。最优选水溶性多元醇。作为所述水溶性多元醇的实例有：二元醇(例如甘油等)、五元醇(例如阿糖醇、木糖醇、阿东糖醇等)、六元醇(例如甘露醇、山梨醇、半乳糖醇等)。其中优选六元醇。特别是，优选甘露醇。作为水溶性一元醇的实例有甲醇、乙醇、异丙醇。其中优选乙醇。作为所述水溶性单糖类的实例有戊糖(阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脱氧核糖等)以及己糖(葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、岩藻糖等)。其中优选己糖。作为所述水溶性二糖类的实例有麦芽糖、纤维二糖、α，α-海藻糖、乳糖、蔗糖等。其中优选乳糖以及蔗糖。作为所述水溶性寡糖类的实例有三糖类(例如麦芽三糖、棉子糖等)以及四糖类(例如水苏糖等)。其中优选三糖类。作为所述单糖类、二糖类以及寡糖类的衍生物的实例有葡糖胺、半乳糖胺、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸等。作为所述水溶性氨基酸的实例有甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸等中性氨基酸；天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸；赖氨酸、精氨酸、组氨酸等碱性氨基酸。这些水溶性氨基酸还能够以与酸(例如盐酸、硫酸、磷酸等)或碱(例如钠、钾等碱金属)结合而成的盐形式来使用。作为水溶性肽、蛋白质或其衍生物的实例有酪蛋白、球蛋白、醇溶谷蛋白、白蛋白、明胶等。
在步骤(ii)中包含在聚乙烯醇水溶液中的渗透压调节剂可以为0.01至7重量％，优选可为0.1至6重量％，最优选可为0.5至5重量％。
在步骤(iii)中通过干燥所制备的W1/O/W2乳液来制备微球并进行回收。
所述干燥可通过一般用于去除微球上的溶剂的通常方法来进行。例如通过将所制备的微球进行简单的搅拌、加热、通入氮气、在减压条件下搅拌、在受控的真空条件下蒸发溶剂的方法进行。优选在减压条件下进行搅拌而去除溶剂的水下干燥法。
所述回收是指从水中分离并获得微球，可通过离心分离、过滤等方法将固体成分从药床中分离的通常方法进行。
可将步骤(iii)中制备的微球额外地再分散到蒸馏水等中并混合后再回收的洗涤步骤。通过如上所述的洗涤步骤可去除微球表面上的药剂残留物。
另外可将根据本发明的制备方法而制备的微球额外地以冷冻干燥等方法进行固化而制备进一步稳定的微球。更优选将所制备的微球悬浮到注射用水等适当的溶液中，之后混合公知的稀释剂(例如甘露醇等糖类)、分散剂等，之后再进行冷冻干燥而进行固化。
关于本发明的所述“含有亮丙瑞林的微球”的大小，微球直径可为300μm以下，优选直径可为1μm至200μm，最优选可为1μm至100μm。
包裹在本发明的所述“含有亮丙瑞林的微球”中的亮丙瑞林含量相对于总重量可为5至20重量％，优选可为7至15重量％。
在本发明的药物组合物中作为持续释放药剂的，以所述“含有亮丙瑞林的微球”形式提供的亮丙瑞林相对于包含在药物组合物中的活性成分总量优选为75重量％至99.999重量％，最优选可为80重量％至99.9重量％。
具体而言，本发明的特征在于所述药物组合物的Tmax为50至70分钟，与通过现有的公知方法制备的包含含亮丙瑞林的微球的制剂在给药后3至4小时以后达到血浆浓度的最高值(YASUAKI OGAWA etal.，1989)相比较，其非常显著地表现出了立即释放。
另外，本发明特征在于所述药物组合物的药物持续时间为3周以上，可缓解现有立即释放注射剂需要每天给药的不便。优选本发明的所述药物组合物的药物持续时间可为3周以上6周以下。
本发明中的术语“Tmax”是指达到血浆浓度峰值的时间，具体是指在给予本发明的药物组合物之后药物(亮丙瑞林)的血浆浓度达到最高值的时间。
本发明中的术语“Cmax”是指最大血浆浓度，具体是指给予本发明的药物组合物后，药物(亮丙瑞林)的最大血浆浓度。
在本发明中，术语“药时曲线下面积(AUC)”是指血药浓度-时间曲线下的面积，在药物动力学中术语“药时曲线下面积(AUC)”是指从给药的开始时间到开始给药后的时间“t”为止在受试者中绘制有益药剂(药物或活性成分)的血浆浓度而从受试者中得到的曲线下面积。对于稳态给药而言，AUC是直到无穷大时间为止定期给予的给药量在给药期间中的曲线下面积。AUC可通过分析给药受试者的血清样本来获得。
本发明的所述药物组合物的特征在于：以特定配比包含亮丙瑞林自身和含有亮丙瑞林的微球并且同时满足为了实现药效而在初期迅速释放充分量的药物的药物立即释放以及4周以上的药物持续释放。即，本发明涉及具有立即释放注射剂和持续释放注射剂的特征的组合物，其特征在于：在给予组合物之后通过药物(亮丙瑞林)的非常高的初始释放速率实现在初期释放充分量的药物，即实现Cmax的增加以及达到血浆峰浓度的时间的缩短，并实现初始AUC的增加，并且通过1次注射获得持续4周以上的血浆浓度。
本发明的所述药物组合物通过同时解决以下问题而呈现出以往无法预测的高药效：现有的含有亮丙瑞林的立即释放注射剂在皮下或肌肉注射时由于其半衰期短而为了维持药效需要每天给药的不便；以及为了解决上述问题的持续释放制剂(持续释放制剂)虽然维持药物的持续释放，但无法满足针对靶部位的在给药初期释放充分量的药物水平。这一点在了本发明的实施例中得到了良好体现。
本发明的所述药物组合物为用于预防和治疗性激素依赖性良性或恶性疾病的药物组合物，所述性激素依赖性良性或恶性疾病只要是本领域公知的疾病就不被限制其种类，例如可包含良性前列腺增生、前列腺癌、性早熟、多毛症、子宫内膜增生及其伴随症状、子宫内膜癌、体外受精(IVF/COS/ART)、避孕、经前期综合征(PMS)、子宫肌瘤、乳腺癌、PTO、卵巢癌和子宫癌等。
本发明的所述药物组合物的给药方法根据疾病的严重程度以及患者的年龄、性别以及其他条件等，可按照适用于患者的方法给药，但不限于此。给药方法可为皮下注射、皮内注射、静脉注射、肌肉注射、腹腔注射等，但不限于此。
发明的效果
本发明的所述药物组合物的特征在于：同时满足为了实现药效而在初期(给药后1小时左右)迅速释放充分量的药物的药物立即释放以及3周以上的药物持续释放，因此有效用于预防和治疗性激素依赖性良性或恶性疾病。
附图说明
图1表示将含不同组分的注射用制剂以3mg/kg总活性成分的量给予SD大鼠之后，随时间变化的亮丙瑞林血浆浓度(以亮丙瑞林浓度表示)。
图2表示将实施例4的注射用制剂给予SD大鼠之后，随时间变化的亮丙瑞林血浆浓度(以亮丙瑞林浓度表示)。
具体实施方式
下文中对本发明进行详细说明。
但是，下述实施例仅仅例示本发明，本发明的内容并不限于下述实施例。
<制备例1、3、4>含有亮丙瑞林的微球的制备
将0.5ml蒸馏水添加到0.05g醋酸亮丙瑞林粉末(Polypeptide Laboratories)和0.08g明胶混合物中，并加热至60℃左右，溶解所述粉末的同时准备W1溶剂。将6.0ml二氯甲烷添加到4.0g DL-乳酸-乙醇酸共聚物(7525，特性粘度0.17dl/g)粉末中并混合来制备O溶剂。将W1溶剂添加到O溶剂中，以均质器进行乳化来制备W1/O乳液。
使用维持在15-18℃的冷却器进行冷却，并将调节至15-18℃的0.25wt％聚乙烯醇(PVA)水溶液混合后，各自以6500rpm(制备例1)、6000rpm(制备例3)、5500rpm(制备例4)进行搅拌来制备W1/O/W2乳液。将所制备的W1/O/W2乳液在水中干燥4小时，并通过开口部为75μm的筛进行过滤之后，进行离心分离来回收微粒。将回收的微粒用蒸馏水再分散，并混合后反复进行离心分离来充分清洗完微粒表面之后进行回收，并进行冷冻干燥来回收高分子微球。包含在回收微球中的亮丙瑞林含量以重量比各自为9.45％(制备例1)、9.33％(制备例3)、9.55％(制备例4)。
<制备例2、5>含有亮丙瑞林的微球的制备
将0.5ml蒸馏水添加到0.05g醋酸亮丙瑞林粉末和0.08g明胶混合物中，并加热至60℃左右，溶解所述粉末的同时准备W1溶剂。将6.0ml二氯甲烷添加到4.0g DL-乳酸-乙醇酸共聚物(7525，特性粘度0.17dl/g)粉末中并混合来制备O溶剂。将W1溶剂添加到O溶剂中，以均质器进行乳化来制备W1/O乳液。
使用维持在15-18℃的冷却器进行冷却，并将调节至15-18℃的0.25wt％聚乙烯醇(PVA)水溶液混合(制备例2包含1重量％的D-甘露醇)之后，以5000rpm进行搅拌来制备W1/O/W2乳液。将所制备的W1/O/W2乳液在水中干燥4小时，并通过开口部为75μm的筛进行过滤之后，进行离心分离来回收微粒。将回收的微粒用蒸馏水再分散，并混合后反复进行离心分离来充分清洗完微粒表面之后进行回收，并进行冷冻干燥来回收高分子微球。包含在回收微球中的亮丙瑞林含量以重量比各自为9.93％(制备例2)、7.79％(制备例5)。
<实施例1、2、3、4>包含含有亮丙瑞林的微球以及醋酸亮丙瑞林的注射剂的制备以及效果验证
将在<制备例1>中制备的微球作为比较例1，将<制备例1>的微球以及醋酸亮丙瑞林作为活性成分，按照下面的[表1]中所记载的组成分别混合来制备实施例1以及实施例2的注射用制剂，将它们各自以皮下注射的方式给予SD大鼠。
将在<制备例2>中制备的微球作为比较例2，将<制备例2>的微球以及醋酸亮丙瑞林作为活性成分，按照下面的[表2]中所记载的组成分别混合来制备实施例3、实施例4、比较例3的注射用制剂，将它们各自以皮下注射(比较例2和3、实施例4)以及肌肉注射(实施例3)的方式给予SD大鼠。
[表1]
[表2]
如[图1]中所示，相对于比较例1，在实施例3中验证了可通过提高在总剂量中的醋酸亮丙瑞林的剂量来提高Cmax的事实。但是，在比较例3中由于醋酸亮丙瑞林的半衰期短的特点，发现在初期Cmax之后血浆浓度急剧减少。
因此，为了同时获得Cmax增加和初期AUC增加的效果，有必要提高含有醋酸亮丙瑞林的微球的初始释放速率，还确认了包含在组合物中的立即释放醋酸亮丙瑞林自身和密封在微球中的亮丙瑞林的组合比是非常重要的事实，图1中的实施例4示出了这一点。
并且，如上述表2中所示，可以证明本发明人可在实施例3和4中获得均满足Cmax以及AUC8-72hr的增加并且缩短血浆浓度达峰时间的组合物。
<实施例5、6>包含含有亮丙瑞林的微球以及醋酸亮丙瑞林的注射剂的制备以及效果验证
将<制备例3>中的微球以及醋酸亮丙瑞林、<制备例4>中的微球以及醋酸亮丙瑞林、<制备例5>中的微球以及醋酸亮丙瑞林作为活性成分，按照下面的[表3]中所记载的组成分别混合来制备注射用制剂，并依次作为实施例5、实施例6以及比较例4。将所制备的注射用制剂分别以肌肉注射的方式给予SD雄性大鼠。
[表3]
工业适用性
如上所述，本发明涉及一种同时包含立即释放和持续释放的亮丙瑞林的药物组合物，更详细地，涉及一种药物组合物，其特征在于：相对于活性成分总量，包含0.001重量％至25重量％的立即释放的亮丙瑞林，以及75重量％至99.999重量％的包含在持续释放微球中的亮丙瑞林。
本发明的药物组合物的特征在于：同时满足为了实现药效而在初期迅速释放充分量的药物的药物立即释放以及4周以上的药物持续释放，并有效用于预防和治疗性激素依赖性良性或恶性疾病，因此，在工业上的适用性很大。

Claims (8)

1.一种药物组合物，其特征在于：相对于活性成分总量，其包含：
0.001重量％至25重量％的立即释放的亮丙瑞林，以及
75重量％至99.999重量％的包含在持续释放微球中的亮丙瑞林。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：相对于活性成分总量，其包含：
0.1重量％至20重量％的立即释放的亮丙瑞林，以及
80重量％至99.99重量％的包含在持续释放微球中的亮丙瑞林。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的Tmax为50至70分钟。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的药物持续时间为4周以上。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述微球通过以下步骤来制备：
(i)将包含亮丙瑞林、增稠剂以及水性溶剂的内部水相(W1)和包含聚合物以及脂溶性溶剂的油相(O)混合来制备W1/O乳液的步骤；
(ii)将步骤(i)的W1/O乳液分散到聚乙烯醇水溶液(W2)中来制备W1/O/W2乳液的步骤；
(iii)将步骤(ii)所制备的W1/O/W2乳液进行干燥并回收的步骤。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：
所述增稠剂选自酪蛋白、明胶、白蛋白、果胶、纤维素、糊精、琼脂、黄原胶以及其混合物中的一个或一个以上。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：
步骤(ii)中的聚乙烯醇水溶液包含相对于总重量0.01至7重量％的渗透压调节剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：
所述渗透压调节剂选自五元醇、六元醇、水溶性一元醇、水溶性单糖类、水溶性二糖类、水溶性寡糖类或其衍生物、以及水溶性氨基酸中的一个或一个以上。
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