CN1938008A - 缓释制剂 - Google Patents

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布藤智康
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Abstract

一种缓释制剂，含有长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊和短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊的组合。

Description

缓释制剂
技术领域
本发明涉及新型缓释制剂，含有长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊和短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊的组合。
背景技术
被称为GnRH(或LHRH)的促黄体激素-释放激素由下丘脑释放，并与脑垂体受体结合。由此释放的LH(促黄体激素)和FSH(促卵泡激素)作用于生殖腺以合成甾体激素。
但是，已揭示，当持续给予具有强烈促黄体激素-释放激素活性的化合物时，可用的受体数目下降且抑制了来源生殖腺的甾体激素的形成。利用此事实，具有GnRH活性的化合物在临床上被用作性激素依赖疾病的治疗剂，这些疾病比如前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟和乳腺癌。
具有GnRH活性的此类化合物具体包括醋酸亮丙瑞林、醋酸布舍瑞林与醋酸戈舍瑞林瑞林，包含它们的缓释制剂作为上述疾病的治疗剂出售。包含这些化合物的制剂最初用作每天给药一次的制剂，其后，它们被配制为缓释制剂。目前，它们作为一月、三月或四月的缓释制剂出售。这些缓释制剂公开于EP190833和EP442671中。
如前所述，具有GnRH活性的化合物被广泛地用作前列腺癌治疗剂。在进程缓慢的疾病中，特别是前列腺癌中，延长制剂的释放是优选的，不仅是因为考虑改善疗效和提高患者的QOL(生活质量)，还因为考虑因减少门诊患者的治疗时间而导致的医学经济学。
发明目的
但是，难以生产长期稳定释放的缓释制剂。尤其是，当强调长期缓释时，给药早期的药物释放量不足且有时延迟了给药早期的效果表征。此外，当给药早期的药物释放量过高时，缓释末期的药物释放量就会不足，有时难以长期维持稳定的缓释。
发明内容
为了实现前述目的，本发明人进行了深入的研究。出乎预料地，他们发现组合具有不同缓释期的GnRH激动剂缓释制剂可提高给药早期的释放量并长期提供稳定缓释。本发明人基于这些发现继续进行研究，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
[1]缓释制剂，含有长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊和短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊的组合；
[2]根据[1]的制剂，其中GnRH激动剂或其盐是由下式代表的肽：
5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[其中Y代表选自Dleu、Dala、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal和DHis(ImBzl)的残基，以及Z代表NH-C2H5或Gly-NH2]
或其盐；
[3]根据[1]的制剂，其中GnRH激动剂或其盐是由下式代表的肽的乙酸盐：
5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5；
[4]根据[1]的制剂，其中长期是指5个月或更长，短期是指少于5个月；
[5]根据[1]的制剂，其中长期是指5个月或更长且8个月或更短，短期是指1周或更长且短于5个月；
[6]根据[1]的制剂，其中微囊是包含乳酸聚合物或乳酸-羟基乙酸聚合物作为基质的微囊；
[7]根据[1]的制剂，其中短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊和长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊的组合比为1∶约5至1∶约20，以各微囊中包含的GnRH激动剂或其盐的重量比表示；
[8]根据[1]的制剂，其中：
长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊是：
包含(i)GnRH激动剂或其盐以及(ii)重均分子量约为18,000-约30,000的乳酸聚合物的微囊；以及
短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊是：
(1)包含(i)GnRH激动剂或其盐以及(ii)重均分子量约为8,000-约12,000的乳酸-羟基乙酸聚合物(75/25(mol％))的微囊；或
(2)包含(i)GnRH激动剂或其盐以及(ii)重均分子量约为13,000-约18,000的乳酸聚合物的微囊；
[9]根据[1]的制剂，其中：
长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊是：
包含(i)GnRH激动剂或其盐以及(ii)重均分子量约为15000-约50000且其中重均分子量为5000或更低的聚合物的量约为5重量％或更低的乳酸聚合物的微囊；以及
短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊是：
(1)包含(i)GnRH激动剂或其盐以及(ii)重均分子量(Mw)约为8,000-约11,500、重均分子量(Mw)与数均分子量(Mn)的比值大于1.9、且乳酸与羟基乙酸的组合摩尔比为99.9/0.1-60/40的乳酸-羟基乙酸聚合物的微囊，且其中不包含药物保持物质(drug retaining substance)，或
(2)零级释放GnRH激动剂或其盐2个月以上的微囊，其微囊化W/O乳剂而制备，该乳剂由包含约20-70重量％的GnRH激动剂或其盐的内水相溶液和包含作为释放控制物质的共聚物或均聚物的油相溶液制得，聚合物中乳酸/羟基乙酸的组成比为80/20-100/0，重均分子量为约7,000-约30,000；
[10]根据[1]至[9]任一项的缓释制剂，其长期缓释GnRH激动剂或其盐；
[11]根据[10]的缓释制剂，其中长期是指5个月或更长；
[12]预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、早熟症、痛经或者乳腺癌的药物或避孕药，其含有如[1]定义的缓释制剂；
[13]制备如[1]定义的缓释制剂的方法，其包括混合长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊和短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊；
[14]预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大(prostatomegaly)、子宫内膜异位(endometriosis)、子宫肌瘤(hysteromyoma)、子宫纤维瘤(metrofibroma)、早熟症(precocious puberty)、痛经(dysmenorrhea)或者乳腺癌的方法或避孕的方法，其包括给予哺乳动物有效量的如[1]定义的缓释制剂；以及
[15]如[1]定义的缓释制剂用于制备预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、早熟症、痛经或者乳腺癌的药物或避孕药的用途。
通过混合具有不同缓释期的缓释GnRH激动剂或其盐的微囊，可得到在给药早期提高药物释放量并长期表现出稳定缓释的制剂。
附图简介
图1表明了试验例1的结果。●表示给予组合B时肽A的血中浓度，以及○表示给予MC#2时肽A的血中浓度。
图2表明了试验例2的结果。●表示给予组合A时肽A的血中浓度，以及○表示给予MC#2时肽A的血中浓度。
图3表明了试验例3的结果。●表示给予组合D时肽A的血中浓度，以及○表示给予MC#2时肽A的血中浓度。
本发明的最佳实施方式
下面将详细说明本发明。
GnRH激动剂例如包括对于激素依赖性疾病有效的GnRH激动剂，特别是性激素依赖型癌(例如前列腺癌，子宫癌，乳腺癌，脑下垂体瘤等等)，性激素依赖性疾病比如前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤，性早熟，痛经，闭经，经前期综合征，多室卵巢综合征，手术后再发生的所述癌，侏儒症，阿尔茨海默病，绝经扰乱，不确切的疾病，所述癌症的转移，以及钙·磷新陈代谢性骨扰乱，以及避孕(或不孕，当停药后其发生反跳效应时)。其它实例包括对于不依赖性激素但对GnRH敏感的良性或恶性肿瘤有效的GnRH激动剂。
该GnRH激动剂的实例包括肽和在Treatment with GnRH analogs，Controversies and perspectives[由The Parthenon Publishing Group Ltd.发表，1996]、JP-A-03-503165、JP-A-03-101695、JP-A-07-97334和JP-A-08-259460中所述的类似物。
作为GnRH激动剂的具体实例，使用了通式[I]所代表的生理活性肽或其盐：
5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[I]
[其中Y代表选自DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal和DHis(ImBzl)的残基，Z代表NH-C2H5或Gly-NH2]
特别地，优选其中Y是DLeu且Z是NH-C2H5的肽或其盐(即，由5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5代表的肽或其盐，特别是其乙酸盐(醋酸亮丙瑞林：由Takeda Chemical Industries，Ltd.制造))。
被举例作为GnRH激动剂的肽可以是药学上可接受的盐。当该肽具有碱性基团比如氨基时，该盐的实例包括与无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸、硼酸等)、以及与有机酸(如碳酸、碳酸氢酸、琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)形成的盐。
当肽具有酸性基团比如羧基时，实例包括与无机碱(如碱金属比如钠、钾等，碱土金属比如钙、镁等)以及与有机碱(如有机胺比如三乙胺等，碱性氨基酸比如精氨酸等)形成的盐。这些肽可形成金属络合化合物(如铜络合物、锌络合物等)。
这些肽或其盐可通过前述公开或期刊的描述或基于它们的方法制备。
除了前述亮丙瑞林(醋酸亮丙瑞林)外，优选的GnRH激动剂实例包括，
(1)戈舍瑞林
(US-A-4100274，JP-A-52-136172)，
(2)布舍瑞林
(USP No.4,024,248,德国专利号2438352，JP-A-51-41359)，
(3)曲普瑞林
(US-A-4010125，JP-A-52-31073)，
(4)那法瑞林
(US-A-4234571，JP-A-55-164663，JP-A-63-264498，JP-A-64-25794)，
(5)组氨瑞林
Figure A20058001038200092
(6)地洛瑞林
Figure A20058001038200093
(US-A-4569967，US-A-4218439)，
(7)美替瑞林
(PCT WO 91/18016)，
(8)戈那瑞林(Gonadrelin)
(德国专利号2213737)
及其盐。
作为短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊(此后，有时简称为“短期缓释微囊”)，使用在短于5个月时期内缓释GnRH激动剂或其盐的微囊，优选使用在约1周或更长至短于约5个月的时期内缓释GnRH激动剂或其盐的微囊，更优选在约2周或更长至约4个月或更短的时期内缓释GnRH激动剂或其盐的微囊，更加优选在约3周或更长至约4个月或更短的时期内缓释GnRH激动剂或其盐的微囊，更加优选在约1个月或更长至约3个月或更短的时期内缓释GnRH激动剂或其盐的微囊，特别优选约1个月或更长至约2个月或更短，或约2个月或更长至约4个月或更短，最优选约1个月至约3个月。
作为长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊(此后，有时简称为“长期缓释微囊”)，使用在5个月或更长时期内缓释GnRH激动剂或其盐的微囊，优选使用5个月或更长至短于2年的时期内缓释GnRH激动剂或其盐的微囊，更优选5个月或更长至一年零六个月或更短的时期，更加优选5个月或更长至1年或更短的时期，更加优选5个月或更长至8个月或更短的时期，特别优选5个月或更长至6个月或更短的时期，最优选约6个月的时期。
在本发明中，作为“短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊”和“长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊”，具有各自缓释期的前述微囊可通过组合它们而使用。例如，可组合使用(i)在约1个月或约3个月内缓释GnRH激动剂或其盐的微囊以及(ii)在6个月内缓释GnRH激动剂或其盐的微囊。具体地，可组合使用(i)描述于EP190833或EP442671中的缓释微囊以及(ii)描述于WO03/002092中的缓释微囊。
如本文所用，“组合使用”可以相继给予包含短期缓释微囊的制剂(此后，有时简称为“短期缓释制剂”)和包含长期缓释微囊的制剂(此后，有时简称为“长期缓释制剂”)，或在混合该短期缓释制剂和长期缓释制剂后同时给药(此种情况包括在混合短期缓释微囊和长期缓释微囊后配制成制剂)。还包括给予在给予短期缓释制剂一段时间(如若干小时或若干天)后给予长期缓释制剂。但是，此处是指给药以使得短期缓释制剂和长期缓释制剂的缓释期相重叠，在一种制剂的缓释期之后给予另一种制剂不包括在本文的“组合使用”内。例如，当组合使用一个月的缓释制剂和三个月的缓释制剂时，不包括在给予一个月的缓释制剂一个月后给予三个月的缓释制剂的情形。
短期缓释制剂与长期缓释制剂的组合比，由GnRH激动剂的重量比表示，通常为1-40长期缓释制剂每短期缓释制剂，优选5-20长期缓释制剂每短期缓释制剂，更优选7-18(特别是9-16)长期缓释制剂每短期缓释制剂，更加优选7-15长期缓释制剂每短期缓释制剂，更加优选9-12长期缓释制剂每短期缓释制剂(当短期缓释微囊和长期缓释微囊相混合并配制成制剂时，通过“短期缓释微囊”替换“短期缓释制剂”以及“长期缓释微囊”替换“长期缓释制剂”可确定组合比例)。
含有长期缓释微囊和短期缓释微囊的组合的本发明的缓释制剂可长期缓释GnRH激动剂或其盐。
长期是指例如5个月或更长，优选5个月或更长至短于2年，更优选5个月或更长至一年零六个月或更短，更加优选5个月或更长至1年或更短，更加优选5个月或更长至8个月或更短，特别优选5个月或更长至6个月或更短，最优选约6个月。
GnRH激动剂，优选由式5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5代表的肽或其盐(此后，有时简称为“亮丙瑞林或其盐”)，更优选醋酸亮丙瑞林作为缓释微囊给药，更优选作为含有缓释微囊的可注射液。
该制剂可通过在药学实践所需的通常可接受的单位剂型中混合亮丙瑞林或其盐更优选醋酸亮丙瑞林与生理学上可接受的已知载体、香料、赋形剂、媒介物、抗菌剂、稳定剂和粘合剂而制备。作为注射用的水溶液，例如使用包含生理盐水、葡萄糖和其它助剂(如D-山梨醇、D-甘露醇、氯化钠)的等渗溶液。可联合使用适当的增溶剂比如醇(如乙醇)、多元醇(如，丙二醇、聚乙二醇)以及非离子型表面活性剂(如聚山梨酯80(TM)、HCO-50)。作为油性溶液，例如使用芝麻油与豆油，并可联合使用增溶剂比如苯甲酸苄酯和苄醇。所述制剂可以与例如缓冲剂(如磷酸缓冲剂、乙酸钠缓冲剂)、缓和剂(如，苯扎氯铵、普鲁卡因氯化物等)、稳定剂(如人血清白蛋白、聚乙二醇等)、防腐剂(如苄醇、苯酚等)和抗氧化剂。所制备注射液通常装入适当密封的容器比如安瓿和小瓶中。
特别地，包含GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，更优选醋酸亮丙瑞林)的缓释制剂可根据本身已知的方法制备，例如根据EP190833、EP442671和WO03/002091中描述的短期缓释制剂(或短期缓释微囊)或根据WO03/002092中描述长期缓释制剂(或长期缓释微囊)的制备方法。
本发明的制剂可通过混合长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊与短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊而制备。即，含有长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊和短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊的组合的本发明缓释制剂可如下制备：分别制备长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊和短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊，使其以适宜的混合比例适当混合，配制混合物。可在后面描述的初步干燥步骤和二次干燥步骤之前或之后混合长期缓释微囊和短期缓释微囊。
但是，当以一定间隔分别给药时，无需混合长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊与短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊，且各微囊可在其使用之前被配制成给药制剂。或者，分别含有短期和长期缓释微囊的两种缓释制剂可混合给药。
下面将描述该缓释微囊制备方法的一种实例。
首先，将GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，更优选醋酸亮丙瑞林)以约20-70％(W/W)、优选25-65％(W/W)、更优选35-60％(W/W)溶解于水中，必要时，向其中溶解或悬浮药物保持物质比如明胶或碱性氨基酸，得到内水相溶液。
向该内水相溶液中可加入碳酸、乙酸、草酸、柠檬酸、磷酸、盐酸、氢氧化钠、精氨酸、赖氨酸或其盐作为pH调节剂以保持GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，更优选醋酸亮丙瑞林)的稳定性或溶解性。此外，可加入白蛋白、明胶、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠、糊精、亚硫酸氢钠以及多元醇化合物比如聚乙二醇作为GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，更优选醋酸亮丙瑞林)的稳定剂或通常用作防腐剂的对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等等)或苯甲醇，氯代丁醇与硫柳汞。
将由此得到的内水相溶液加入包含高分子聚合物(聚合物)的溶液中(油相)，进行乳化以形成W/O-型乳剂。作为乳化步骤，可使用已知的分散方法，例如间歇振动法，使用混合器比如推进器-型搅拌器与涡轮-型搅拌器的方法，胶体磨方法，均质器方法以及超声辐射方法。然后使得由此制备的W/O-型乳剂进行微囊化步骤，其中可施用水中干燥法或相分离法。当通过水中干燥法产生微囊时，将该W/O乳剂加入第三水相中以形成W/O/W型三相乳剂，然后蒸发油相中的溶剂以制备微囊。
可向外水相中加入乳化剂。例如，通常可使用能形成稳定的O/W-型乳剂的任何乳化剂，例如包括阴离子表面活性剂(油酸钠、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠等)，非离子型表面活性剂(聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯[吐温80、吐温60、Atras Powder]，聚氧化乙烯蓖麻油衍生物[HCO-60，HCO-50，NikkoChemicals Co.，Ltd.])，以及聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羧甲基纤维素，卵磷脂和明胶。它们可以单独使用，或若干种合用。乳化剂的使用浓度可适当地选自约0.01％-20％，更优选约0.05-10％。
为了蒸发油相溶剂，采用通常使用的方法。在该方法中，通过在推进器-型磁力搅拌器的搅拌下逐步抽空，或通过使用旋转蒸发仪调节真空度而进行蒸发。此时，当高分子聚合物的固化进行至一定程度时，为了溶剂解吸附更加完全的目的而逐步加热W/O/W-型乳剂可缩短所需时间。
通过离心或过滤收集由此得到的微囊，粘附于微囊表面的游离GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，更优选醋酸亮丙瑞林)、药物保持物质和乳化剂可经蒸馏水洗涤若干次，再次分散于蒸馏水中并冷冻干燥。随即，可加入防聚集剂比如糖。如有必要，微囊中的水与有机溶剂经减压加热以更完全地解吸。
在冷冻干燥中，具体地，向这样得到的微囊中加入相对于微囊重量约2-约60％的糖，随后冷冻干燥。该步骤被称为初干步骤。然后，在聚合物的玻璃化转化温度至较该玻璃化转化温度高约40℃的范围内适当加热该物质。该步骤被称为二次干燥步骤。
所用糖的实例包括D-甘露糖醇，海藻酸钠，果糖，右旋糖酐，糊精，蔗糖，D-山梨糖醇，乳糖，葡萄糖，麦芽糖，淀粉以及海藻糖。这些糖可单独使用或可通过混合适当地使用。其中，D-甘露糖醇由于易于冷冻干燥且毒性很小而特别优选。加入糖的方法包括但不限于，将微囊分散于糖水溶液井中，将糖简单地加入微囊后在混合器中一起混合，等等。所加的糖量相对于微囊重量优选约5-约40％。当微囊与糖混合后，例如，在脱水干燥或喷雾干燥期间或之前使用糖然后混合，加入糖时需考虑其量以使得总量在上述范围内。
根据已知的方法可进行冷冻干燥。
二次干燥步骤的加热温度优选在聚合物的玻璃态转化温度至高于该玻璃态转化温度20℃范围内。选择加热温度以使得产品温度通常在约30-约60℃范围内。此处，玻璃态转化温度是指当使用差示扫描量热计(DSC)以10或20℃每分钟升高温度时所得的中点玻璃态转化温度。
并不具体限制二次干燥步骤的加热时间，但通常为约1-约240小时，优选约10-120小时，更优选约20-约72小时。
加热温度、加热时间、干燥程度以及加热方法由颗粒直径、稳定性、玻璃态转化温度、熔点、熔融粘着(fusion)、以及微囊变形的难易、其中所含药物的稳定性、向其中加入的糖的种类和数量、微囊的分散性所决定。通过这样的加热，可更完全地除去微囊内的水和有机溶剂。
当通过相分离方法产生微囊时，于搅拌下向该W/O乳剂中逐步加入凝聚剂以沉淀并固化高分子聚合物。
该凝聚剂可以是聚合物-型、矿油-型或植物油-型化合物，其与用于高分子聚合物的溶剂相容且不溶解包囊聚合物。这样的凝聚剂包括硅油，芝麻油，豆油，玉米油，棉子油，椰子油，亚麻子油，矿物油，正己烷和正庚烷。可混合使用两种或多种。
通过过滤收集由此得到的胶囊，使用庚烷重复洗涤以除去凝聚剂。然后，通过与水中干燥法相同的方法除去游离药物并解吸附溶剂。为了避免洗涤过程中的颗粒聚集，可加入防聚集剂。
必要时轻微地磨上面获得的微囊并使其过筛以除去过大的微囊部分。微囊的颗粒直径约为0.5-1000μm，更优选期望其颗粒直径约为2-500μm。当用作可注射悬浮液时，颗粒直径的分散性和通针性应得以满足，且合意的颗粒直径例如为约2-约100μm。
作为高分子聚合物，使用可生物降解的聚合物，例如聚合物、共聚物或其混合物，其由一种或多种α-羟基羧酸比如α-羟基单羧酸(如羟基乙酸、乳酸，等)、α-羟基二羧酸(如苹果酸)和α-羟基三羧酸(如柠檬酸)合成且具有游离羧基；聚(α-氰基丙烯酸酯)；聚氨基酸(如聚(γ-苄基-L-谷氨酸)等)；马来酸酐共聚物(如苯乙烯-马来酸共聚物，等)。
单体的键合方式可以是无规、嵌段和接枝。当α-羟基单羧酸、α-羟基二羧酸或α-羟基三羧酸在分子中具有光学活性中心时，可使用任何D-、L-和DL-异构体。其中乳酸-羟基乙酸聚合物(此后，有时是指聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚(乳酸-共-羟基乙酸)或乳酸-羟基乙酸共聚物，以及除非另有说明，总称为乳酸和羟基乙酸均聚物(聚合物)和共聚物。此外，乳酸均聚物有时被称为乳酸聚合物、聚乳酸或聚交酯，乙二醇酸均聚物被称为羟基乙酸聚合物、聚羟基乙酸或聚乙交酯)，和聚(α-氰基丙烯酸酯)是优选的。进一步优选乳酸-羟基乙酸聚合物，且更加优选在末端具有游离羧基的乳酸-羟基乙酸聚合物。
可生物降解的聚合物可以是盐。例如包括与无机碱(如碱金属比如钠和钾，碱土金属比如钙和镁)和有机碱(如有机胺比如三乙胺，碱性氨基酸比如精氨酸)形成的盐，以及与过渡金属(如锌、铁、铜，等等)形成的盐或络合物盐。
当乳酸-羟基乙酸聚合物用作可生物降解的聚合物时，其组成比例(摩尔％)优选约100/0-约40/60，更优选约100/0-约50/50。零级释放GnRH激动剂2个月以上的缓释微囊时，也优选使用组成比为100/0的乳酸单聚物均聚物(乳酸聚合物)。
“乳酸-羟基乙酸聚合物”的最小重复单元之一——乳酸的光学异构体的比例优选D-异构体/L-异构体(摩尔/摩尔％)为约75/25-约25/75。对于该D-异构体/L-异构体(摩尔/摩尔％)，特别地，通常使用约60/40-约30/70的聚合物。
“乳酸-羟基乙酸聚合物”或“乳酸聚合物”的重均分子量通常为约3,000-约100,000，优选约3,000-约60,000，更优选约3,000-约50,000。
在本发明中，可合并例如使用重均分子量为8,000-12,000的乳酸-羟基乙酸聚合物(75/25 (mole％))或重均分子量为13,000-18,000的乳酸聚合物作为短期缓释微囊基质的制剂和使用重均分子量为18,000-30,000的乳酸聚合物作为长期缓释微囊基质的制剂。
通常优选分散性(重均分子量/数均分子量)为约1.2-约4.0，特别优选约1.5-约3.5。
“乳酸-羟基乙酸聚合物”或“乳酸聚合物”的游离羧基的量通常优选约20-约1000μmol(微摩)，特别优选约40-约1000μmol(微摩尔)每聚合物的单位重量(克)。
上述重量平均分子量、数均分子量与分散性是依据聚苯乙烯通过凝胶渗透色谱法(GPC)使用分子量已知的聚苯乙烯作为标准品所测量的分子量和所计算的分散性。标准品例如包括下面的组合：
(1)具有已知重均分子量约500、约1,000、约3,000、约5,000、约10,000、约20,000、约50,000以及约100,000的聚苯乙烯(此后，标准品A)
(2)具有已知重均分子量约500、约1,000、约2,500、约5,000、约10,000、约20,000、约50,000、约100,000、约200,000以及约400,000的10种聚苯乙烯(此后，标准品B)
(3)具有已知重均分子量98900、37200、17100、9490、5870、2500、1051和495的8种聚苯乙烯(此后，标准品C)。
使用GPC仪(由Tosoh Corporation制造的HLC-8120GPC；检测器为差示折光计)和GPC柱(由Tosoh Corporation制造，其中TSK凝胶G4000HHR，TSK凝胶G3000HHR，TSK凝胶G2000HHR和TSK凝胶G1000HHR以大排阻限的顺序从样品进口通连)进行测量，并使用四氢呋喃作为流动相。流速为1.0mL/min。
上面游离羧基的量是指通过标记法所得的量(此后，被称为“标记法的羧基量”)。具体地，聚乳酸的情形如下：将Wmg的聚乳酸溶解于2mL的5N盐酸/乙腈(v/v＝4/96)、2mL的0.01M邻硝基苯腈盐酸盐(ONPH)溶液(5N盐酸/乙腈/乙醇＝1.02/35/15)的混合溶液，加入2mL的0.15M1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐溶液(吡啶/乙醇＝4v/96v)并于40℃反应30分钟，蒸除溶剂。残留物用水洗涤(4×)，溶解于2mL乙腈中，加入1mL的0.5mol/L乙醇氢氧化钾溶液并于60℃反应30分钟。反应溶液经1.5N氢氧化钠水溶液稀释至YmL，使用1.5N氢氧化钠水溶液作为对照测量544nm的吸收度A(/cm)。另一方面，当使用DL-乳酸水溶液作为标准品时，通过碱式滴定获得游离羧基的量Cmol/L，在ONPH标记法中DL-乳酸酰肼的544nm吸收度为B(/cm)，通过下面的等式可获得每单位质量(克)聚合物的游离羧基的摩尔量：
[COOH](mol/g)＝(AYC)/(WB)
或者，尽管通过在甲苯-丙酮-甲醇混合溶剂中溶解可生物降解的聚合物，并使用氢氧化钾醇溶液以酚酞作为指示剂滴定该溶液中的羧基，也可获得“羧基量”(此后，由该方法获得的值被称为“碱式滴定法的羧基量”)，但是，在滴定过程中，该反应与聚酯主链的水解相竞争，结果，滴定终点可能变得模糊，因此，通过标记法进行测定是更加合意的。
“乳酸-羟基乙酸聚合物”或“乳酸聚合物”的制备例如可通过乳酸和羟基乙酸或由乙酸不使用催化剂进行脱水聚缩合(JP-A-61-28251)或通过环状二酯化合物比如丙交酯和乙交酯或丙交酯使用催化剂进行开环聚合(Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A：Materials，Volume 2，Marcel Dekker，Inc.，1995)。通过上述已知的开环聚合法获得的聚合物在所得聚合物的末端不必含有游离羧基，但经过EP-A-0839525中描述的水解反应，其可被修饰为每单位质量具有相当量羧基的聚合物，也可使用该聚合物。
上述“在末端含有游离羧基的乳酸-羟基乙酸聚合物”  或“在末端含有游离羧基的乳酸聚合物”可通过已知的方法或类似的方法制备(例如，参见JP-A-61-28521、JP-A-10-182496、JP-A-2000-234016中不需催化剂的脱水聚缩合法)。
更具体地，作为长期缓释微囊，使用例如WO 03/002092中描述的微囊(A)，包含(i)GnRH激动剂或其盐以及(ii)重均分子量约15000-约50000的乳酸聚合物，其中重均分子量不超过5000的聚合物含量不超过约5％。
在微囊(A)中，相对整个制剂，GnRH激动剂或其盐例如约为0.001-约50％(w/w)，优选约0.02-约40％(w/w)，进一步优选约0.1-约30％(w/w)，更优选约0.1-约24％(w/w)，特别优选约3-约24％(w/w)，最优选约14-约24％(w/w)。
在优选的乳酸聚合物中，分子量不超过5000的聚合物的含量不超过5重量％且分子量不超过3000的聚合物的含量不超过1.5重量％，在更优选的聚合物中，分子量不超过5000的聚合物的含量不超过5重量％、分子量不超过3000的聚合物的含量不超过1.5重量％且分子量不超过1000的聚合物的含量不超过0.1重量％。
乳酸聚合物的重均分子量优选是15000-40000，更优选约15000-约30000，更加优选约17000-约30000。
此时，重均分子量可使用例如所述的标准品B测定。
所用的短期缓释微囊例如是：
(1)微囊(B)：包含(i)GnRH激动剂或其盐(ii)其中重均分子量(Mw)为约8,000-约11,500、重均分子量(Mw)与数均分子量(Mn)的比例大于1.9、且乳酸与羟基乙酸的组成摩尔比为99.9/0.1-60/40的乳酸-羟基乙酸聚合物，且不包含药物保持物质，或者
(2)如EP442671中所述的微囊(C)，其零级释放GnRH激动剂2个月以上，通过微囊化W/O乳剂而制备，该乳剂由包含约20-70重量％的GnRH激动剂或其盐的内水相溶液和包含作为释放控制物质的共聚物或均聚物的油相溶液制得，聚合物中乳酸/羟基乙酸的组成比为80/20-100/0，重均分子量为约7,000-约30,000。
微囊(B)是新型微囊，制备其时优选混合(i)包含GnRH激动剂或其盐且不合药物保持物质的溶液和(ii)调节于约25-约35℃、包含乳酸-羟基乙酸聚合物或其盐的溶液，其中重均分子量(Mw)为约8,000-约11,500、重均分子量(Mw)与数均分子量(Mn)的比例大于1.9、且乳酸与羟基乙酸的组成摩尔比为99.9/0.1-60/40，以在约25-约35℃生成W/O-型乳剂，冷却该乳剂至约15-约20℃，在水相中分散该W/O-型乳剂以生成W/O/W-型乳剂，并使得该W/O/W-型乳剂进行水中干燥(in water drying)。
用于微囊(B)的乳酸-羟基乙酸聚合物或其盐的重均分子量(Mw)为约8,000-约11,500，乳酸-羟基乙酸聚合物的重均分子量(Mw)与乳酸-羟基乙酸聚合物的数均分子量(Mn)的比值超过1.9，乳酸与羟基乙酸的相对摩尔比为99.9/0.1-60/40。
乳酸-羟基乙酸聚合物的盐的实例包括与无机碱(如碱金属比如钠和钾，碱土金属比如钙和镁)或有机碱(如，有机胺比如三乙胺，碱性氨基酸比如精氨酸)形成的盐，以及与过渡金属(如锌、铁、铜等)形成的盐或络合物盐。
乳酸-羟基乙酸聚合物的重均分子量(Mw)与乳酸-羟基乙酸聚合物的数均分子量(Mn)的比值(Mw/Mn)优选为约1.95-约4.0，约2.0-约3.5，更加优选约2.3-约3.1。
乳酸-羟基乙酸聚合物的组成比(mole％)优选为99/1-60/40，更优选90/10-60/40，进一步优选80/20-60/40，特别优选80/20-70/30，以及尤其优选75/25。
乳酸-羟基乙酸聚合物的重均分子量通常为约8,000-约11,500，优选约9,000-约11,500，进一步优选约9,500-约11,000。
如本文所用，重均分子量、数均分子量和分散性是指依据聚苯乙烯通过凝胶渗透色谱法(GPC)使用几种特定分子量的聚苯乙烯作为标准品所测量的分子量(重均和数均)和所计算的分散性。可适当地选择用于测量的柱和流动相。将乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷中，加入水并分配。通过使用氢氧化钾乙醇溶液经自动滴定仪滴定二氯甲烷层并计算末端羧酸的量可计算数均分子量。此后，其被表示为通过末端基团定量的数均分子量。通过末端基团定量的数均分子量是绝对值，而通过GPC测量的数均分子量是相对值，取决于测定或分析条件(如，流动相的类型、柱的类型、标准品、限幅宽度的选择、基线的选择等)而改变，因此，难以基本数字化。但是，例如在由乳酸和羟基乙酸通过脱氢聚缩合法而不使用催化剂所合成的且在末端具有游离羧基的聚合物中，通过GPC测量的数均分子量与通过末端基团定量的数均分子量大体一致。在该乳酸-羟基乙酸聚合物的情形中，大体一致是指通过末端基团定量的数均分子量大约是通过GPC测量的数均分子量的约0.2-约1.5-倍，优选约0.3-约1.2-倍。
参考例5的GPC法使用了8种聚苯乙烯标准品(标准品C)，其重均分子量(Mw)通过GPC法评价为98900、37200、17100、9490、5870、2500、1051和495。
例如使用参考例5的GPC法可测量用于微囊(B)中的所述乳酸-羟基乙酸聚合物或其盐的重均分子量和数均分子量。
更具体地，优选使用下面的乳酸-羟基乙酸聚合物：
(1)乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸/羟基乙酸＝75/25，Mw＝约10300，Mn＝约4000，Mw/Mn比＝2.6(由参考例5的GPC法(旧法)测定值))
(2)乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸/羟基乙酸＝75/25，Mw＝约10400，Mn＝约4100，Mw/Mn比＝2.5(由参考例5的GPC法(旧法)测定值))
尽管乳酸-羟基乙酸聚合物的降解和/或消除速率取决于聚合物的组成或分子量而具有很大不同。但通常，羟基乙酸部分越低，降解和/或消除越慢，因此，通过减少羟基乙酸部分或增加分子量可延长释放期。反之，通过增加羟基乙酸部分或降低分子量可缩短释放期。为了获得长期(如，1-12个月，优选1-6个月)型缓释制剂，优选具有前述范围的组成比和重均分子量的乳酸-羟基乙酸聚合物。当选择较具有前述范围的组成比和重均分子量的乳酸-羟基乙酸聚合物更快降解的乳酸-羟基乙酸聚合物时，则难以控制早期释放。反之，当选择较具有前述范围的组成比和重均分子量的乳酸-羟基乙酸聚合物更慢降解的乳酸-羟基乙酸聚合物时，易于导致在期限内未释放有效量药物。
乳酸-羟基乙酸聚合物的制备例如可通过乳酸和羟基乙酸非催化脱水聚缩合(JP-A-61-28521)或由环状形式比如丙交酯和乙交酯经催化剂开环聚合(Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A：Materials，Volume 2，Marcel Dekker，Inc.，1995)。
尽管通过开环聚合所合成的聚合物不含羧基，但是也可使用末端经化学处理而转化为游离羧基的聚合物(J.Controlled-Release，vol.41，p.249-257，1996)。
末端具有游离羧基的乳酸-羟基乙酸聚合物毫无疑问可通过已知方法制备(例如，无催化剂的脱水聚缩合方法，参见JP-A-61-28521)，此外，可通过已知方法(例如参见WO94/15587)制备游离羧基不限于在末端处的聚合物。
作为在开环聚合后经化学处理已将末端转化为游离羧基的乳酸-羟基乙酸聚合物，可使用市售的例如来自Boehringer IngelheimKG的聚合物。
此外，根据已知方法在酸或碱存在下水解通过开环聚合而制备的乳酸-羟基乙酸聚合物。此外，水解是在水存在下进行的。
此处，酸包括无机酸比如盐酸、硝酸、硫酸与磷酸，和有机酸比如乳酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸与琥珀酸。碱包括碱金属氢氧化物比如氢氧化钠与氢氧化钾，和碱金属碳酸盐比如碳酸钠与碳酸钾。当在碱存在下进行水解时，由缓释微囊释放GnRH或其盐受到残留碱量的影响。因此，优选在酸存在下进行水解。
水解通常在对反应无不利影响的溶剂中进行。这样的溶剂包括醇比如甲醇、乙醇与丙醇，醚比如四氢呋喃、二烷、乙醚和二异丙醚、水及其混合溶剂。可供选择地，可使用过量的酸或碱作为溶剂。
水解的温度例如是约0-约100℃，优选约10-约100℃。
由于水解所需的时间取决于通过开环聚合所制备的聚乳酸的重均分子量、酸或碱的种类、溶剂的种类以及温度而不同，该时间可通过收集水解过程的部分乳酸-羟基乙酸聚合物并测量所收集的乳酸-羟基乙酸聚合物的重均分子量而确定。并不特别限制水解所需的时间，但例如是约1小时-约10天，优选约10小时-约5天。
通过开环聚合所制备的乳酸-羟基乙酸聚合物仅可制备具有较大初始释药量的缓释微囊，但经水解的乳酸-羟基乙酸聚合物，即，用于本发明的乳酸-羟基乙酸聚合物可制备具有较小初始释药量的缓释微囊。
优选该经水解的乳酸-羟基乙酸聚合物经进一步的纯化步骤。进行纯化步骤时，溶解经水解的乳酸-羟基乙酸聚合物，将所得溶液倾入水或水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中并分离沉淀的乳酸-羟基乙酸聚合物。
有机溶剂例如包括卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)、酮(例如丙酮等)、醚(例如四氢呋喃、乙醚、异丙醚等)、酯(例如乙酸乙酯、醋酸丁酯等)，以及芳香族烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)。所用的有机溶剂的量例如为相对于经水解的聚乳酸的约3-约20-倍(w/v)。
该水溶性有机溶剂例如包括丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈。并不特别限制所用的水或水与水溶性有机溶剂的混合溶剂的量，但其通常相对于经水解的聚乳酸大大过量。
纯化步骤的温度通常为约0-约90℃，优选约20-约70℃。
通过上述的纯化步骤，可除去水溶性低分子化合物(例如重均分子量为约1,000或更低的化合物)。当使用经由该纯化步骤所得的乳酸-羟基乙酸聚合物时，可提高GnRH激动剂或其盐在制备缓释微囊时的摄取速率(俘获速率)，并可制备初始释药量降低的缓释制剂。
此外，使通过开环聚合制备的乳酸-羟基乙酸聚合物经历水解和纯化步骤，可制备基本上不含开环聚合时所用的有害催化剂(如锌化合物比如氧化锌和锡化合物比如辛酸亚锡)的乳酸-羟基乙酸聚合物。
药物保持物质的特性在于其是水溶性的且难以溶于油相中有机溶剂中，当溶于水中时粘度非常高从而形成半固体，或由于某些外因比如温度、pH、金属离子(如Cu2+，Al3+，Zn2+等)、有机酸(如酒石酸、柠檬酸、鞣酸等)或其盐以及化学缩合剂(例如戊二醛，乙醛等)粘度显著增加从而变为半固体或固体基质。
作为药物保持物质的实例，使用天然或合成的胶或高分子化合物。
天然胶包括金合欢胶、阿拉伯树胶、爱尔兰藓、刺梧桐树胶、黄蓍胶、愈疮树胶、黄原胶和槐豆胶。天然高分子化合物包括蛋白比如酪蛋白、明胶、胶原、白蛋白(如人血清白蛋白)、球蛋白和纤维蛋白，以及碳水化合物比如纤维素、糊精、果胶、淀粉、琼脂和甘露聚糖。这些可以是其原型或可以是部分经化学修饰的合成树胶，例如经酯化或醚化(如，甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶琥珀酸酯等)或经水解(如藻酸钠、果胶酸钠(pectinate))的前述天然胶或其盐。
合成的高分子化合物例如包括聚乙烯化合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚、聚乙烯醚等)、聚羧酸(如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、Carbopol(Goodrich)等)、聚亚乙基化合物(例如聚乙二醇等)、多糖(如聚蔗糖、聚葡聚糖、聚乳糖等)及其盐。
此外，还包括可通过前述外因进行缩合或交联而形成高分子化合物的物质。
在这些化合物之中，尤其是明胶、白蛋白、果胶或者琼脂，特别是明胶。
微囊(B)可包含微粒(即，微球)，其包含GnRH激动剂或其盐和乳酸-羟基乙酸聚合物或其盐。微粒的实例包括在一个颗粒内包含一个GnRH激动剂或其盐的核心的微囊，在一个颗粒内的包含许多GnRH激动剂或其盐的核心的多核微囊，以及其中的分子样GnRH激动剂或其盐溶解于或分散于原乳酸-羟基乙酸聚合物作为固体溶液的微粒。
GnRH激动剂或其盐在微囊(B)中的含量取决于GnRH激动剂或其盐的种类、所需的药效和效果的时间长短而不同，例如为约0.1-约50％(w/w)、优选约0.1-约30％(w/w)、优选约5-约24％(w/w)。
将在下面详细描述微囊(B)的制备方法。
制备微囊(B)时，混合(i)包含GnRH激动剂或其盐且不含药物保持物质的溶液和(ii)调节于约25-约35℃、包含乳酸-羟基乙酸聚合物或其盐(此后，简称为可生物降解的聚合物)的溶液，其中重均分子量(Mw)为约8,000-约11,500、重均分子量(Mw)与数均分子量(Mn)的比例大于1.9、且乳酸与羟基乙酸的组成摩尔比为99.9/0.1-60/40，以在约25-约35℃生成W/O-型乳剂(初步乳化)，冷却该乳剂至约15-约20℃，在水相中分散该W/O-型乳剂以生成W/O/W-型乳剂(二次乳化)，并使得该W/O/W-型乳剂水中干燥。
如下可制备W/O-型乳剂，其包含：包含GnRH激动剂或其盐且不含药物保持物质的溶液作为内水相，和调节于约25-约35℃、包含可生物降解的聚合物的溶液作为油相。
首先将GnRH激动剂或其盐溶解于水中(优选注射用蒸馏水)达到约0.001-约90％(w/w)、优选约0.01-约80％(w/w)、更优选约1-约70％(w/w)、特别优选约50％的浓度，从而形成内水相。
向该内水相中可加入碳酸，乙酸，草酸，柠檬酸，磷酸，盐酸，氢氧化钠，精氨酸，赖氨酸及其盐作为pH调节剂以维持GnRH激动剂或其盐的稳定性和可溶性。此外，可加入白蛋白，明胶，海藻糖，柠檬酸，乙二胺钠四乙酸钠，糊精，环糊精(α-，β-，γ-)及其衍生物(例如麦芽糖基(maltosyl)β-环糊精，β-环糊精磺丁基(sulfobutyl)醚，等)，亚硫酸氢钠，多元醇化合物比如聚乙二醇，聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯[例如吐温80，吐温60(Kao Corporation，Japan)]，表面活性剂比如聚氧化乙烯蓖麻油衍生物[例如HCO-60，HCO-70(Nikko ChemicalsCo.Ltd.)]，对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等)，苯甲醇，氯代丁醇和硫柳汞作为GnRH激动剂或其盐的稳定剂。
混合由此所得的内水相和调节至约25-约35℃且包含可生物降解聚合物的溶液(油相)，并使所得混合物经乳化步骤制备成W/O-型乳剂。
作为包含可生物降解的聚合物的溶液(油相)，使用其中在有机溶剂中溶解有可生物降解的聚合物的溶液。有机溶剂的沸点可以约为120℃或更低，是疏水的且溶解可生物降解的聚合物。所述溶剂包括卤代烃(例如二氯甲烷(二氯甲烷)，氯仿，氯乙烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯化碳等)，脂肪酸酯(例如乙酸乙酯，醋酸丁酯等)，醚(例如乙醚，异丙醚等)和芳香族烃(例如苯，甲苯，二甲苯等)。可供选择地，两种或多种这些有机溶剂可通过适当比例地混合而使用。有机溶剂优选是二氯甲烷。
在有机溶剂中可生物降解的聚合物的浓度取决于可生物降解的聚合物的种类和分子量以及有机溶剂的种类而不同，且通常为约0.01-约90％(w/w)、优选约0.1-约80％(w/w)、更优选约1-约70％(w/w)、特别优选约35％。
为了改变与内水相的相容性、将有机溶剂分配入外水相以及挥发有机溶剂，可向油相中加入部分亲水有机溶剂比如乙醇、乙腈、丙酮和四氢呋喃。此外，为了溶解或稳定内部的GnRH激动剂或其盐，可加入表面活性剂比如脂肪酸糖酯。
通常在用过滤器过滤除去细菌和灰尘后使用由此获得的油相。此外，取决于可生物降解聚合物的稳定性，包含可生物降解的溶液可室温或冷冻储存于密封容器中。
包含GnRH激动剂或其盐且不含药物保持物质的溶液与可生物降解的聚合物溶液的混合比例为：前者为1重量份时，后者为约0.1-约1000重量份，优选约1-约100重量份，更优选约1-约20重量份，特别优选约10重量份。
由于取决于GnRH激动剂或其盐的种类、所需的药效和起效的时间长短而有所不同，可进行混合以使得GnRH激动剂或其盐相对于可生物降解的聚合物的比例为约0.01-约50％(w/w)，优选约0.5-约40％(w/w)，更优选约0.1-约30％(w/w)，特别优选约10％。
根据已知的分散法进行乳化步骤，例如间歇振动法，使用搅拌器比如推进型搅拌器和涡轮型搅拌器的方法，胶体研磨法，均质器法以及超声辐射方法。
包含GnRH激动剂或其盐且不含药物保持物质的溶液与可生物降解的聚合物溶液在约25-约35℃、优选约27-约33℃下混合。通过此温度调节，可制备具有较好球形性质和/或通针性的缓释微囊。
描述乳化步骤的优选方面。例如，首先，将包含可生物降解聚合物溶液加入含有了包含GnRH激动剂或其盐且不含药物保持物质的溶液的容器中，然后振动或摆动该容器，由此进行粗乳化。在粗乳化中，优选将包含GnRH激动剂或其盐且不含药物保持物质的溶液与可生物降解的聚合物溶液的混合物的温度调节至约25-约35℃，优选约27-33℃。
因为粗乳化的目的通常是方便下一步的乳化步骤(精乳化)，搅拌时间以及振动和摆动数目没有特别限定。由此，当可均匀地进行精乳化时，可省略粗乳化步骤。
然后，对于粗乳化后的混合物使用推进型搅拌器进行乳化步骤(精乳化)。在精乳化中，优选将包含GnRH激动剂或其盐且不含药物保持物质的溶液与可生物降解的聚合物溶液的混合物的温度调节至约25-约35℃，优选约27-33℃。通过此温度调节，可制备具有较好球形性质和/或通针性的缓释微囊。取决于GnRH激动剂或其盐以及可生物降解的聚合物的性质可选择精乳化的乳化时间，通常，乳化进行约0.1-约60分钟。
相对于内水相的体积，所混合的油相体积为约1-约1000-倍，优选约2-约100-倍，更优选约3-约10-倍。
所得W/O乳剂的粘度范围在约12-约25℃下通常为约10-约10,000cp，优选约100-约5,000cp特别优选约500-约2,000cp。
优选将通过精乳化所得的W/O-型乳剂在水浴等中于约0-约18℃下冷却，并将该W/O-型乳剂的温度调节至约0-约30℃，优选约10-约25℃，更优选约15-约20℃。
然后，将所得的W/O-型乳剂分散于水相(此后，简称为外水相)中以生成W/O/W-型乳剂，且使该W/O/W-型进行水中干燥以生成缓释微囊。
可向外水相中加入乳化剂。作为乳化剂，可使用任何乳化剂，只要其通常形成稳定的O/W乳剂，例如包括阴离子表面活性剂(例如油酸钠、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠等)，非离子型表面活性剂(例如吐温80、吐温60、HCO-60、HCO-50等)，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和明胶。可以以适当比例混合使用两种或多种这些乳化剂。在本发明的方法中，优选使用聚乙烯醇作为乳化剂。
外水相中乳化剂的浓度例如为约0.001-约20％，优选约0.01-约1 0％，更优选约0.05-约5％，特别优选约0.1％。
可向外水相中加入渗透压调节剂。作为渗透压调节剂，可使用当置于水溶液中时显示渗透压的任何试剂。
渗透压调节剂的实例包括多元醇、一元醇、单糖、二糖、寡糖、氨基酸或其衍生物以及氯化钠。
作为多元醇，例如使用三元醇比如甘油，五元醇比如阿糖醇，木糖醇，核糖醇，以及六元醇比如甘露糖醇，山梨糖醇和卫矛醇。尤其优选六元醇特别适当的是甘露糖醇。
一元醇例如包括甲醇、乙醇与异丙醇，其中，优选乙醇。
作为单糖，例如使用五碳糖比如阿拉伯糖、木糖、核糖与2-脱氧核糖、以及六碳糖比如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、岩藻糖，其中，优选丁糖。
作为寡糖，例如使用三糖比如麦芽三糖与棉子糖以及四糖比如水苏糖，其中，优选三糖。
作为单糖、二糖与寡糖的衍生物，例如使用葡糖胺、软骨糖胺、葡糖醛酸和半乳糖醛酸。
作为氨基酸，可使用任何L-型异构体的氨基酸，例如包括甘氨酸、白氨酸与精氨酸。其中，优选L-精氨酸。
这些渗透压调节剂可以单独使用或可以混合使用。
这些渗透压调节剂的使用浓度应使得外水相的渗透压成为生理盐水渗透压的约1/50-约5-倍，优选约1/25-约3-倍，更优选约1/12-约2-倍。
具体地，当渗透压调节剂是非离子性物质时，该渗透压调节剂在外水相中的浓度为约0.01-约60％(w/w)，优选约0.01-约40％(w/w)，更优选约0.05-约30％(w/w)，特别优选约0.5-约1.5％(w/w)。当渗透压调节剂是离子性物质时，使用通过上述浓度除以整体离子价而得的浓度。所加入的渗透压调节剂的浓度不一定不得高于溶解度，部分调节剂可以为分散状态。
通过向外水相中加入渗透压调节剂，可改善所得微囊的分散性。并不特别限定其程度，但例如，优选约400-700mg的微囊可在不到2分钟内分散于1.5mL的注射用分散媒介中。
根据已知方法可除去有机溶剂。这样的方法例如包括使用推进型搅拌器或磁力搅拌器搅拌的同时在常压或逐步减压下除去溶剂的方法，以及使用旋转蒸发仪在调节真空度和温度的同时除去溶剂的方法。
通过离心、过滤或湿式旋风分离器等收集由此得到的缓释微囊，经蒸馏水重复洗涤若干次以除去粘附在微囊表面的游离的GnRH激动剂或其盐、药物保留物和乳化剂。然后，减压干燥洗涤过的微囊，或在蒸馏水中再分散后冷冻干燥以除去有机溶剂。
在制备步骤中，为了防止颗粒聚集，可加入防聚集剂。作为防聚集剂，例如使用水溶性多糖比如甘露醇、乳糖、葡萄糖和淀粉(如玉米淀粉)，氨基酸比如甘氨酸，以及蛋白比如纤维蛋白和胶原。其中，优选甘露醇。
加入的防聚集剂比如甘露醇通常为整个微囊的约0-约24重量％。
优选本发明的缓释微囊包含赋形剂。预期该赋形剂给予活体时的毒性很低，易于干燥比如通过冷冻干燥，给予活体时迅速溶解，或在使用时溶解。这样的赋形剂例如包括糖、纤维素衍生物、氨基酸、蛋白、聚丙烯酸衍生物、有机盐和无机盐。可以以适当比例混合两种或多种这些赋形剂。
此处，糖的实例包括D-甘露醇、藻酸钠、果糖、右旋糖酐、糊精、白糖、D-山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、淀粉和海藻糖。
纤维素衍生物的实例包括羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酞纤维素、酞酸羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟甲基纤维素。
氨基酸的实例包括甘氨酸、丙氨酸、酪氨酸、精氨酸和赖氨酸。
蛋白质的实例包括纤维蛋白、胶原与白蛋白。
聚丙烯酸衍生物例如包括聚丙烯酸钠和甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物(Eudragit由Rohm Pharma，German制造)。
有机盐例如包括柠檬酸钠、酒石酸钠、碳酸钠和碳酸钾。
无机盐例如包括氯化钠、氯化钾、磷酸钠和磷酸钾。
作为赋形剂，使用其中作为缓释微囊基质的聚合物不溶解的水溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。
优选的赋形剂是糖，尤其优选D-甘露醇，其易于冷冻干燥并几乎没有毒性。
赋形剂的用量根据赋形剂的溶解性、溶解赋形剂所得溶液的张度、粘度、分散性和稳定性而决定。赋形剂的用量为，当缓释微囊经干燥后，赋形剂在缓释微囊中的含量例如为约0.5-约99％(w/w)，优选约1-约90％(w/w)，更优选约2-约60％(w/w)。当D-甘露醇用作赋形剂时，优选干燥的缓释微囊中赋形剂的含量为约2-约40％(w/w)，优选约15％(w/w)。
通过加入这些赋形剂，可获得如下出色的性质：1)减少了干燥缓释微囊过程中或之后颗粒接触和碰撞的机率，并由此保留了冷冻干燥时颗粒的均一性，2)使得可以在玻璃态转变点或更高温度下干燥缓释微囊，并由此更加完全地除去了水或有机溶剂，3)提高了缓释微囊随时间的稳定性，并由此获得具有更好分散性、不限于冷冻储存例如在室温具有长期的使用期限的缓释微囊。
例如通过混合水中干燥法(in water drying method)所得的微囊与赋形剂可制备包含赋形剂的微囊(B)。该微囊在洗涤后可减压干燥，或在洗涤后可再分散于蒸馏水中并冷冻干燥。并不特别限定混合方法，例如使用混合器进行混合。
此外，在制备用于水中干燥法的W/O/W-型乳剂时，通过在外水相中使用赋形剂水溶液也可制备包含赋形剂的微囊(B)。
包含赋形剂的微囊(B)的制备优选为：洗涤由水中干燥法所得的微囊，在溶解或悬浮有赋形剂的蒸馏水中分散经洗涤的微囊，并使分散液进行冷冻干燥或减压干燥。可供选择地，将经洗涤的微囊分散于蒸馏水中，赋形剂可溶液或悬浮于所得分散液中，随后冷冻干燥或减压干燥。尤其，通过在溶解有赋形剂的蒸馏水中分散经洗涤的微囊，或将赋形剂溶解于通过在蒸馏水中分散经洗涤的微囊而获得的分散液中，然后经冷冻干燥而获得均一混合物。
此外，需要时，通过加热前述水中干燥法所获得的微囊至用作基质的聚合物的玻璃态转化温度(Tg)或更高且微囊内各颗粒不相互粘连的温度，可更加彻底地除去微囊内的水和有机溶剂，同时，可改善缓释。此时，优选清除有机溶剂至低于约1000ppm，优选低于约500ppm，更优选低于约100ppm。
玻璃态转化温度是指当使用差示扫描量热计(DSC)以每分钟10或20℃的升温率升温时所获得的中间点玻璃态转化温度。
加热的时间优选在任选加入赋形剂之后以及在冷冻干燥或减压干燥微囊之后，没有限制。例如，可在分装(subdivision)后进行加热。
当加热温度低于用作基质的聚合物的玻璃态转化温度时，有时水或有机溶剂的清除不充分。在另一方面，当加热温度过高时，因为微囊融合和变形的危险，增加了GnRH或其盐的降解和劣化。由此，加热温度不能无条件地限定，但可以基于用作基质的聚合物物理性质(如分子量、稳定性等)、GnRH或其盐和微囊的平均颗粒直径和加热时间。干燥程度以及微囊的加热法等进行适当的限定。
加热温度优选为用作基质的聚合物的玻璃态转化温度至高于该玻璃态转化温度约40℃的温度，优选聚合物的玻璃态转化温度至高于该玻璃态转化温度约35℃的温度，更优选聚合物的玻璃态转化温度至高于该玻璃态转化温度约25℃的温度，特别聚合物的玻璃态转化温度至高于该玻璃态转化温度约20℃的温度。
加热时间取决于加热温度和所处理的微囊量而不同，通常为微囊自身达到预定温度后约6-约120小时，更优选约12-约96小时。此外，加热时间的上限没有特别限定，只要残留的有机溶剂量和湿度变为可接受的值或更低即可。但是，在玻璃态转化温度或更高的条件下，微囊软化并由于微囊的物理接触或微囊层的负载而变形。由此，优选当残留的有机溶剂和湿度变为可接受的值和更低时迅速结束加热。
加热方法没有特别限制，可以使用任何可均匀加热微囊的方法。加热方法的优选实例包括进行加热并使用冷冻干燥仪或在减压下使用减压恒温仪干燥。
只要满足了分散性和通针性，微囊(B)的颗粒直径范围就已足够，例如平均直径表示为约0.1-约1000μm，优选约1-约300μm，更优选约5-约150μm。
此外，微囊(B)的脱溶剂性质出色，因为制备中的脱溶剂速率很高，例如，水中干燥步骤结束后(如3小时后)制剂中残留的二氯甲烷浓度通常为约2,000ppm-约20,000ppm。
此外，微囊(B)具有沉降速率缓慢的出色特性。可通过以下来测定沉降速率，例如，在小瓶中填充50mg微囊(B)粉末，悬浮于5ml分散媒介中，在5ml分散媒介中分散约40μl所得的悬浮液，使用浊度计测量NTU。微囊(B)的特征在于混悬后的立即浊度为100％，经过很长时间浊度才降至50％。
在微囊(C)中，乳酸/羟基乙酸的组成比优选是90/10-100/0，特别优选100/0。
当乳酸/羟基乙酸的组成比为100/0时，共聚物或均聚物的重均分子量优选为约7,000-约25,000，当组成比为90/10时约7,000-约30,000，当组成比为80/20时约12,000-约30,000。
此时，例如可以使用上述标准品A测定重均分子量。
GnRH激动剂或其盐在内水相中的浓度通常为约20-70％(w/w)，优选约25-65％(w/w)，更优选约35-60％(w/w)。
在油相溶液中共聚物或均聚物的浓度通常为约0.5-90％(w/w)，优选约2-60％(w/w)。
GnRH激动剂或其盐以零级释放的时间优选为2个月或更长且4个月或更短，更优选约3个月。
作为长期缓释微囊(A)，具体使用下述参考例2中制备的微囊(MC)#2。
作为短期缓释微囊(B)，具体使用下述参考例1中制备的微囊(MC)#1。
作为短期缓释微囊(C)，具体使用下述参考例3中制备的微囊(MC)#3。
为了将微囊配制成注射液，通过将微囊与分散剂(如，吐温80、HCO-60、羧甲基纤维素、藻酸钠等)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)和等渗剂(如氯化钠、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖等)一起配制成含水悬浮液中，或一起悬浮微囊与植物油比如芝麻油和玉米油以获得油性悬浮液而获得实际使用的缓释注射液。
作为本发明的缓释制剂，可使用通过将长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊配制成缓释制剂而获得的制剂尤其是上述的缓释注射制剂与通过将短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊配制成缓释制剂尤其是上述的缓释注射制剂而获得的制剂的组合。此外，通过混合长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊和短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊可获得微囊，将该微囊配制成如上缓释制剂特别是上述的缓释注射制剂可获得一种制剂，也可使用该制剂。
包含GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，其中更优选醋酸亮丙瑞林)或其盐的所述制剂(优选，包含含有亮丙瑞林或其盐(优选醋酸亮丙瑞林)的缓释微囊的制剂)作为注射剂可直接地、容易地皮下、肌内或静脉内等(优选皮下和肌内)给药。
相似地，本发明的缓释制剂作为注射剂可直接地、容易地皮下、肌内或静脉内等(优选皮下和肌内)给药。在本发明中，当给药通过将短期缓释微囊与长期缓释微囊的混合物配制成制剂而获得的制剂或通过将短期缓释制剂与长期缓释制剂混合而获得的制剂时，其作为注射剂可直接地、容易地皮下、肌内或静脉内等(优选皮下和肌内)给药。此外，当分开给药短期缓释制剂和长期缓释制剂时，它们可直接地、容易地皮下、肌内或静脉内等(优选皮下和肌内)给药。通常，选择相同的给药途径，但有时也可通过不同的途径比如皮下和肌内途径给药短期缓释制剂和长期缓释制剂。
取决于GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，其中更优选醋酸亮丙瑞林)的含量和剂型、GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，其中更优选醋酸亮丙瑞林)的作用时间和所给药的动物[如温血动物(如人、小鼠、大鼠、兔、羊、猪、牛、马等)]，制剂的剂量有很大不同，可以是作为GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，其中更优选醋酸亮丙瑞林)药物的有效量。例如，温血哺乳动物的日剂量可适当选自约0.01mg-100mg/kg体重，优选约0.02mg-50mg/kg体重，更优选0.05mg-20mg/kg体重。
当该制剂作为注射剂给药时，通常每天可皮下或肌内给予成年人前列腺癌患者(体重为60kg)约0.01-50mg，优选约0.1-20mg，更优选约0.1-15mg的GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，其中更优选醋酸亮丙瑞林)。此外，当作为包含含有GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，其中更优选醋酸亮丙瑞林)的缓释微囊的注射剂给药时，剂量取决于缓释微囊的药物释放期而不同。例如，当每月给药约一次时，通常每次可皮下或肌内给予成年人前列腺癌患者(体重为60kg)约0.01-25mg，优选约0.1-15mg，更优选约0.1-10mg的GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，其中更优选醋酸亮丙瑞林)。例如，当约每3个月给药一次时，通常每次可皮下或肌内给予成年人前列腺癌患者(体重为60kg)约0.1-75mg，优选约0.1-45mg，更优选约1-30mg的GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，其中更优选醋酸亮丙瑞林)。例如，当每约6个月给药一次时，通常每次可皮下或肌内给予成年人前列腺癌患者(体重为60kg)约0.2-150mg，优选约0.2-90mg，更优选约2-60mg的GnRH激动剂(优选亮丙瑞林或其盐，其中更优选醋酸亮丙瑞林)。
对其它动物给药时，可以施用通过转化为每60kg体重所获得的量，并可取决于缓释期适当增加或降低前述给药剂量。
本发明所涉及的长期缓释微囊和短期缓释微囊组合的制剂，可由上述长期缓释微囊的缓释期换算GnRH激动剂的给药量，并适当的分配成短期缓释微囊和长期缓释微囊而给药。
当本文所述的氨基酸、肽和多肽保护基以缩写表示时，其基于IUPAC-IUB委员会对于生物化学命名的缩写以及本领域常规的缩写。此外，当氨基酸具有光学异构体时，除非另有说明，为L-异构体。
缩写的实例如下所示：
Abu：氨基丁酸
Aibu：2-氨基丁酸
Ala：丙氨酸
Arg：精氨酸
Gly：甘氨酸
His：组氨酸
Ile：异亮氨酸
Leu：亮氨酸
Met：蛋氨酸
Nle：正亮氨酸
Nval：正缬氨酸
Phe：苯丙氨酸
Phg：苯基甘氨酸
Pro：脯氨酸
(Pyr)Glu：焦谷氨酸
Ser：丝氨酸
Thr：苏氨酸
Trp：色氨酸
Tyr：酪氨酸
Val：缬氨酸
D2Nal：D-3-(2-萘基)丙氨酸残基
DSer(tBu)：O-叔-丁基-D-丝氨酸
DHis(ImBzl)：Nim-苄基-D-组氨酸
PAM：苯乙酰胺基甲基
Boc：叔丁基氧基羰基
Fmoc：9-芴基甲基氧基羰基
Cl-Z：2-氯-苄基氧基羰基
Br-Z：2-溴-苄基氧基羰基
Bzl：苄基
Cl2-Bzl：2,6-二氯苄基
Tos：对-甲苯磺酰基
HONb：N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
HOOBt：3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪
MeBzl：4-甲基苄基
Bom：苄氧基甲基
Bum：t-叔丁氧基甲基
Trt：三苯甲基
DNP：二硝基苯基
DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
实施例
下面列举的试验例、实施例将更加具体地说明本发明。
参考例1  微囊(B)的制备
在茄型烧瓶(コルベン)中称量119.1g的5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Dleu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5(此后简称为肽A)乙酸盐，加入120g注射用水使其完全溶解。向其中加入溶解于1600g二氯甲烷中的975g乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸·羟基乙酸组成比＝75∶25，Mw＝约10,400，Mn＝约4,100，Mw/Mn＝2.5(数值是通过参考例5中的GPC方法测量的值(使用标准品C组测量的数值)))，使用自动微混合器于约5800rpm、10分钟搅拌乳化以得到W/O乳剂。将该W/O乳剂冷至约19℃后，倾至0.1％(w/w)聚乙烯醇(EG-40，由日本合成化学制造)水溶液200L中，该水溶液预先被调节至约19℃，使用HOMOMIC LINE FLOW(由特殊机化制造)于约7000rpm、搅拌并乳化得到W/O/W乳剂。室温于约2500rpm、3小时的条件下搅拌该W/O/W乳剂，二氯甲烷经挥发或扩散进入外部水相而固化油相。用目开口为75μm的筛子筛过后，使用离心机于约2000rpm、条件下持续沉降微囊并收集微囊。将收集的微囊分散于小量蒸馏水中，以目开口为90μm的筛子筛过后，加入174.5g甘露醇溶解。其经冷冻干燥得到微囊粉末(此后，MC#1)。肽A的含量为8.5％。
参考例2微囊(A)的制备
在茄型烧瓶中称量123.3g肽A乙酸盐，加入129.4g 2wt％乙酸水溶液以使其完全溶解。向其中加入溶解于1890g二氯甲烷中的1080g DL-乳酸聚合物(Mw＝约21,400，用标准品B组测量的数值)，粗分散约2分钟后，经自动微混合器于约5800rpm、4分钟搅拌乳化得到W/O乳剂。该W/O乳剂冷却至约18℃，倾入含有1wt％甘露醇的0.1wt％聚乙烯醇(EG-40，由日本合成化学制造)水溶液200L内，该水溶液预先被调节至约18℃，使用HOMOMIC LINE FLOW(由特殊机化制造)于约7000rpm、搅拌并乳化以获得W/O/W乳剂。室温下于约2500rpm、3小时的条件下搅拌该W/O/W乳剂，二氯甲烷挥发或扩散进入外水相从而固化油相。用目开口为75μm的筛子筛过后，使用离心机于约2000rpm、条件下持续沉降微囊并进行收集。将收集的微囊分散于小量蒸馏水中，用目开口为90μm的筛子筛过后，加入169.7g甘露醇溶解。其经冷冻干燥得到微囊粉末(此后，MC#2)。肽A的含量为7.5％。
参考例3微囊(C)的制备
在茄型烧瓶中称量86.7g的肽A乙酸盐，加入100g注射用水使其完全溶解。向其中加入溶解于1280g二氯甲烷中的765gDL-乳酸聚合物(Mw＝约14,200，用标准品A组测量的数值)，使用自动微混合器于约5800rpm、13.5分钟的条件下搅拌乳化以获得W/O溶剂。将该W/O乳剂冷却至约15℃，倾入0.1％(w/w)聚乙烯醇(EG-40，由日本合成化学制造)水溶液200L中，该水溶液预先被调节至15℃，使用HOMOMIC LINE FLOW(由特殊机化制造)于约7000rpm、搅拌并乳化得到W/O/W乳剂。室温于约2500rpm、3小时的条件下搅拌该W/O/W乳剂，二氯甲烷经挥发或扩散进入外部水相而固化油相。用目开口为75μm的筛子筛过后，使用离心机于约2000rpm、的条件下持续沉降微囊并收集微囊。将收集的微囊分散于小量蒸馏水中，用目开口为90μm的筛子筛过后，加入130g甘露醇溶解。其在50℃、48小时的二次干燥条件下通过冷冻干燥得到微囊粉末(此后，MC#3)。肽A的含量为7.8％。
参考例4  微囊(C)的制备
在茄型烧瓶中称量14.5g的肽A乙酸盐，加入15.9g注射用水使其完全溶解。向其中加入溶解于204g二氯甲烷中的123g DL-乳酸聚合物(Mw＝约14,100，用标准品A组测量的数值)，粗乳化1分钟，使用自动微混合器于约10000rpm、3分钟的条件下搅拌乳化以获得W/O溶剂。将该W/O乳剂冷却至约16℃，倾入0.1％(w/w)聚乙烯醇(EG-40，由日本合成化学制造)水溶液25L中，该水溶液预先被调节至16℃，使用HOMOMIC LINE FLOW(由特殊机化制造)于约7000rpm搅拌并乳化得到W/O/W乳剂。室温于约2000rpm、3小时的条件下搅拌该W/O/W乳剂，二氯甲烷经挥发或扩散进入外部水相而固化油相。用目开口为75μm的筛子筛过后，使用离心机于约2000rpm的条件下持续沉降微囊并收集微囊。将收集的微囊分散于小量蒸馏水中，用目开口为90μm的筛子筛过后，加入17.5g甘露醇溶解。其在50℃的二次干燥温度条件下以0小时、20小时、22小时、24小时、26小时和48小时的二次干燥时间冷冻干燥，分别收集各微囊粉末。
参考例5聚合物的重均分子量(Mw)的测量(GPC法)
称量约0.05g本品，加入四氢呋喃(THF)溶解得到5mL样品溶液。另外称量具有已知分子量的各聚苯乙烯标准品(F-10，F-2，A-5000和A-1000)各约0.1g，加入THF溶解得到40mL标准溶液A。此外，称量具有已知分子量的各聚苯乙烯标准品(F-4，F-1，A-2500和A-500)各约0.1g，加入THF溶解得到40mL标准溶液B。
在下面条件下通过凝胶渗透色谱法试验100μL各样品溶液和标准溶液A和B。根据各聚苯乙烯标准品的分子量及其保留时间，形成分子量标准曲线。然后，测量样品溶液的洗脱成分的峰高(Hi)，通过其保留时间和标准曲线得到其分子量(Mi)。根据下面的式子得到本品的重均分子量(Mw)：
[计算式]Mw＝∑(Hi×Mi)/∑Hi
[试验条件]
检测器：差示折光计(具有与HLC-8120GPC系统等同的性能的仪器)
柱：TSK保护柱HHR-L(40×6.0mm i.d.)
TSK凝胶G4000HHR(300×7.8mm i.d.)
TSK凝胶G3000HHR(300×7.8mm i.d.)
TSK凝胶G2000HHR(300×7.8mm i.d.)，
TSK凝胶G1000HHR(300×7.8mm i.d.)
以填料孔径递减的顺序相继连接(或具有与这些同等的性能的柱)。
柱温：50℃附近的一定温度
流动相：THF
流速：1.0mL/min
[系统适应性]
(1)系统的性能：
当在前述条件下该系统针对100μL标准溶液A进行操作时，F-10的峰和F-2的峰之间的分离度为2.0或更高，两峰的理论板数和对称系数分别为8000或更高以及1.5或更低。
(2)试验的重现性：
当以100μL标准溶液A在前述条件下重复两次该试验时，各峰保留时间的相对标准偏差为3.3％或更低。
[操作方法]
标准溶液：该溶液在制备后于室温(约25℃)至少在24小时内稳定。此外，该溶液在制备后于冰箱中(约-18℃)在至少7个月内稳定。
样品溶液：该溶液在制备后于室温(约25℃)至少在24小时内稳定。
面积测量的范围：48分钟(但，注入间歇为50分钟)
分子量标准曲线：由曲线生成。
除重均分子量(Mw)外，还可使用数均分子量[Mn＝ΣHi/Σ(Hi/Mi)]测定。
[注入顺序]
(1)针对标准溶液A重复试验两次，确证了第一次试验适合该系统性能的规定。求得各峰的保留时间并确证其适于试验的重现性规定(各峰保留时间之间的相对标准偏差为3.3％或更低)。
(2)注入标准溶液B并获得各峰的保留时间。
(3)注入流动相，检验(2)中所注入的标准溶液B的所有峰的携带污染，确认峰面积值合乎规定(10％或更低)。
(4)测量样品溶液(最大12支)
(5)注入流动相，检验(4)中最终所注入的样品溶液的所有峰的携带污染，确认峰面积值合乎规定(10％或更低)。
(6)注入标准溶液A和B，获得各分子量的保留时间。
(7)由(1)中最终所注入的标准溶液A、(2)中所注入的标准溶液B以及(6)中所注入的标准溶液A和B的保留时间生成分子量标准曲线，计算样品的重均分子量(Mw)。但是，(1)中最终所注入的标准溶液A与(6)中所注入的标准溶液A的保留时间的相对偏差[RD：相对于平均值，任一保留时间偏离平均值差异(绝对值)的％]确认为3.3％或更低。当其不适用时，系统检测之间的所有数据均认为无效，并再次从(1)进行试验(但是，可以不必检查体系的性能)。
[试剂·试液]
聚苯乙烯标准品：TSK标准聚苯乙烯/由東ソ一社制造
聚苯乙烯标准品的Mw使用通过GPC所测定的值。
类型      Mw
F-10      98900
F-4       37200
F-2       17100
F-1       9490
A-5000    5870
A-2500    2500
A-1000    1051
A-500     495
四氢呋喃：液相色谱用，由和光纯药制造。
实施例1
向参考例1中制备的0.141g MC#1(肽A乙酸盐的含量为8.5％)加入参考例2中制备的1.920g MC#2(肽A乙酸盐的含量为7.5％)，混合这些物质以制备两种混合型微囊粉末(此后，组合A)。此时的组合比为1∶12(以肽A乙酸盐的重量比计)。
实施例2
向参考例3中制备的0.184g MC#3(肽A乙酸盐的含量为7.8％)加入参考例2中制备的1.720g MC#2(肽A乙酸盐的含量为7.5％)，混合这些物质以制备两种混合型微囊粉末(此后，组合B)。此时的组合比为1∶9(以肽A乙酸盐的重量比计)。
实施例3
向参考例3中制备的0.154g MC#3(肽A乙酸盐的含量为7.8％)加入参考例2中制备的1.920g MC#2(肽A乙酸盐的含量为7.5％)，混合这些物质以制备两种混合型微囊粉末(此后，组合C)。此时的组合比为1∶12(以肽A乙酸盐的重量比计)。
实施例4
向参考例1中制备的0.141g MC#1(肽A乙酸盐的含量为8.5％)加入参考例2中制备的2.560g MC#2(肽A乙酸盐的含量为7.5％)，混合这些物质以制备两种混合型微囊粉末(此后，组合D)。此时的组合比为1∶16(以肽A乙酸盐的重量比计)。
试验例1
将实施例2中制备的两种混合型微囊粉末组合B120mg(作为肽A乙酸盐是9mg)悬浮于约0.3mL悬浮媒介中，将该悬浮液注射入大鼠皮下，测量肽A的血清浓度。在约0.3mL悬浮媒介中悬浮120mg MC#2(作为肽A乙酸盐是9mg)，用大鼠进行同样试验，与用单独一种时的血中浓度推移进行比较。给药后直至5周的血中浓度变化示于图1中。当比较给药后一周内的血中浓度时，组合B相比于MC#2有更高值，二者的缓释速度不同，确认了两种混合型微囊对缓释性的效果。
试验例2
将实施例1中制备的两种混合型微囊粉末组合A129mg(作为肽A乙酸盐是9.75mg)悬浮于约0.3mL悬浮媒介中，将该悬浮液注射入大鼠皮下，测量肽A的血清浓度。在约0.3mL悬浮媒介中悬浮120mg MC#2 (作为肽A乙酸盐是9mg)，用大鼠进行同样试验，与用单独一种时的血中浓度推移进行比较。给药后直至6周的血中浓度变化示于图2中。当比较给药后3周内的血中浓度时，组合A相比于MC#2有更高值，二者的缓释速度不同，确认了两种混合型微囊对缓释性的效果。
试验例3
将实施例4中制备的两种混合型微囊粉末组合D169mg (作为肽A乙酸盐是12.75mg)悬浮于约0.3mL悬浮媒介中，将该悬浮液注射入大鼠皮下，测量肽A的血清浓度。在约0.3mL悬浮媒介中悬浮120mg MC#2(作为肽A乙酸盐是9mg)，用大鼠进行同样试验，与用单独一种时的血中浓度推移进行比较。给药后直至6周的血中浓度变化示于图3中。当比较给药后3周内的血中浓度时，组合D相比于MC#2有更高值，二者的缓释速度不同，确认了两种混合型微囊对缓释性的效果。
工业实用性
通过组合缓释时间不同的缓释GnRH激动剂或其盐的微囊，可得到缓释性能出色的制剂，其提高了给药早期的药物释放量，并长期释放一定药物量。

Claims (15)

1、缓释制剂，其含有长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊与短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊的组合。
2、根据权利要求1的制剂，其中GnRH激动剂或其盐是由下式代表的肽或其盐：
5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[其中Y代表选自DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal和DHis(ImBzl)的残基，以及Z代表NH-C2H5或Gly-NH2]。
3、根据权利要求1的制剂，其中GnRH激动剂或其盐是由下式代表的肽的乙酸盐：
5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5。
4、根据权利要求1的制剂，其中长期是指5个月或更长，短期是指短于5个月。
5、根据权利要求1的制剂，其中长期是指5个月或更长且8个月或更短，短期是指1周或更长且短于5个月。
6、根据权利要求1的制剂，其中微囊是包含乳酸聚合物或乳酸-羟基乙酸聚合物作为基质的微囊。
7、根据权利要求1的制剂，其中短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊和长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊的组合比为1∶约5至1∶约20，以各微囊中包含的GnRH激动剂或其盐的重量比表示。
8、根据权利要求1的制剂，其中：
长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊是：
包含(i)GnRH激动剂或其盐以及(ii)重均分子量约为18,000-约30,000的乳酸聚合物的微囊；以及
短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊是：
(1)包含(i)GnRH激动剂或其盐以及(ii)重均分子量约为8,000-约12,000的乳酸-羟基乙酸聚合物(75/25(mol％))的微囊；或
(2)包含(i)GnRH激动剂或其盐以及(ii)重均分子量约为13,000-约18,000的乳酸聚合物的微囊。
9、根据权利要求1的制剂，其中：
长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊是：
包含(i)GnRH激动剂或其盐以及(ii)重均分子量约为15000-约50000、且其中重均分子量为5000或更低的聚合物的量约为5重量％或更低的乳酸聚合物的微囊；以及
短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊是：
(1)包含(i)GnRH激动剂或其盐以及(ii)重均分子量(Mw)约为8,000-约11,500、重均分子量(Mw)与数均分子量(Mn)的比值大于1.9、且乳酸与羟基乙酸的组合摩尔比为99.9/0.1-60/40的乳酸-羟基乙酸聚合物的微囊，且其中不包含药物保持物质，或
(2)零级释放GnRH激动剂或其盐2个月以上的微囊，其通过微囊化W/O乳剂而制备，该乳剂由包含约20-70重量％的GnRH激动剂或其盐的内水相溶液和包含作为释放控制物质的共聚物或均聚物的油相溶液制得，聚合物中乳酸/羟基乙酸的组成比为80/20-100/0，重均分子量为约7,000-约30,000。
10、根据权利要求1至9任一项的缓释制剂，其长期缓释GnRH激动剂或其盐。
11、根据权利要求10的缓释制剂，其中长期是指5个月或更长。
12、预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、早熟症、痛经或者乳腺癌的药物或避孕药，其含有根据权利要求1定义的缓释制剂。
13、根据权利要求1定义的缓释制剂的制备方法，其包括混合长期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊和短期缓释GnRH激动剂或其盐的微囊。
14、预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、早熟症、痛经或者乳腺癌或避孕的方法，其包括给予哺乳动物有效量的根据权利要求1定义的缓释制剂。
15、根据权利要求1定义的缓释制剂用于制备预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、早熟症、痛经或者乳腺癌的药物或避孕药的用途。
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