ME01015B - DERIVATI METASTINA l NJIHOVA UPOTREBA - Google Patents

DERIVATI METASTINA l NJIHOVA UPOTREBA

Info

Publication number
ME01015B
ME01015B MEP-2009-175A MEP17509A ME01015B ME 01015 B ME01015 B ME 01015B ME P17509 A MEP17509 A ME P17509A ME 01015 B ME01015 B ME 01015B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
phe
trp
arg
tyr
leu
Prior art date
Application number
MEP-2009-175A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Taiji Asami
Naoki Nishizawa
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37846230&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01015(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of ME01015B publication Critical patent/ME01015B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak daje stabilne derivate metastina koji imaju odlične biološke aktivnosti (aktivnost suzbijanja metastaze kancera, aktivnost suzbijanja rasta kancera, aktivniost stimulacije izlučivanja gonadotropnog hormona, aktivniost stimulacije izlučivanja polnog hormona, itd.). Supstitucijom konstitutivnih aminokiselina metastina sa specifičnim aminokiselinama u derivatu iz ovog pronalaska, znatno se poboljšavaju stabilnost u krvi, rastvorljivost, itd., smanjuje tendencija ka geliranju, farmakokinetika se takođe poboljšava, a pokazuje se odlična aktivnost u suzbijanju metastaze kancera ili aktivnost u suzbijanju rasta kancera. Pored toga, derivat metastina iz ovog pronalaska pokazuje efekte u suzbijanju izlučivanja gonadotropnog hormona, u suzbijanju izlučivanja polnog hormona, itd.

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate metastina i njihovu upotrebu.
STANJE TEHNIKE
Poznati su, metastin humanog porekla (naziva se takođe KiSS-1 peptid) (WO 00/24890) i metastin mišjeg ili pacovskog porekla (WO 01/75104). Poznati su takođe preparati sa uzdržanim oslobađanjem koji sadrže metastin (WO 02/85399).
Navedeno je da metastin ima efekat suzbijanja metastaze kancera, pa je prema tome efikasan u prevenciji/tretmanu kancera (na primer, kancera pluća, kancera želuca, kancera jetre, kancera pankreasa, kolorektalnog kancera, kancera rektuma, kancera debelog creva, kancera prostate, kancera jajnika, kancera cerviksa, kancera dojke, kancera bubrega, kancera bešike, tumora mozga, itd.); metastin takođe ima efekat na kontrolu funkcije pankreasa i efikasan je u prevenciji/tretmanu bolesti pankreasa (npr. akutni ili hronični pankreatitis, kancer pankreasa, itd.); i metastin još ima efekat na kontrolu funkcije placente i efikasan je u prevenciji/tretiranju horiokarcinoma, hidatidne mole, invazivne mole, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida i abnormalnog porođaja (WO 00/24890, WO 01/75104, WO 02/85399).
OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak ima za cilj davanje stabilnih derivata metastina koji imaju odlične biološke karakteristike (aktivnost suzbijanja metastaze kancera, aktivnost suzbijanja rasta kancera, stimulatornu aktivnost u izlučivanju gonadotropnog hormona, stimulatornu aktivnost u izlučivanju polnog hormona, aktivnost u suzbijanju izlučivanja gonadotropnog hormona, aktivnost u suzbijanju izlučivanja polnog hormona, itd.).
Ovi pronalazači su obavili široka istraživanja sa ciljem da reše gornje probleme i kao rezultat svega našli su da se supstitucijom konstitutivnih aminokiselina metastina sa specifičnim aminokiselinama, neočekivano poboljšava stabilnost u krvi, rastvorljivost itd., da se tendencija geliranja smanjuje, farmakokinetika takođe poboljšava, a ispoljava odlična aktivnost u suzbijanju metastaza kancera ili aktivnost u suzbijanju rasta kancera. Ovi pronalazači su pronašli dalje, da neočekivano, ovi derivati metastina imaju efekat na suzbijanje lučenja gonadotropnog hormona, efekat na suzbijanje lučenja polnog hormona, itd., što je potpuno različito od efekata koji su do sada bili poznati. Na osnovu ovakvih saznanja, ovi pronalazači su nastavili dalja istraživanja i tako došli do ovog pronalaska.
Dakle, ovaj pronalazak poseduje sledeće karakteristike, i tako dalje.
(1) Derivat metastina, predstavljen formulom
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
(gde su:
XX0 predstavlja formil, C1-20alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucil-amino)kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil, 6-aminokaproil, 6-acetilaminokaproil, 4-[bis-(2-piridilmetil)amino-metil]benzoil ili 4-ureidobenzoil;
XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza;
XX3 predstavlja:
i. aminokiselina, koja se bira između Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr i Val, pri čemu �-amino grupa opciono može biti metilovana;
ii. ciklična aminokiselina, koja se bira između Pro, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Abz(2), Abz(3), Pzc(2), Pro(NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) i Izc;
iii. amino kiselina, koja se bira između, D-Dap, D-Pya(4), DL-Ala(Pip), Orn, Aib i Tyr(PO3H2); ili
iv. hemijska veza;
XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil-�-diaminopropionska kiselina, N�-acetil-�-diaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ili hemijska veza;
XX5 predstavlja Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ili hemijska veza;
XX6 predstavlja Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), treo-Ser(3fenil), eritro-Ser(3fenil) ili opciono supstituisani fenilalanin;
AzaGly predstavlja azaglicin;
XX8 predstavlja Leu, Nva, Val ili Ala(cPr);
XX9 predstavlja opciono susptituisani arginin, opciono supstituisani lizin ili opciono supstituisani ornitin; i
XX10 predstavlja 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin, opciono supstituisani fenilalanin ili opciono supstituisani triptofan);
ili njegova so.
(2) Derivat metastina predstavljen formulom:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX-9XX10-NH2
(gde su
XX0 predstavlja formil, C1-20alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucil-amino)kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil, 6-aminokaproil, 6-acetilaminokaproil, 4-[bis-(2-piridilmetil)amino-metil]benzoil ili 4-ureidobenzoil;
XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza;
XX3 predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMe-Ala, D-N-Me-Phe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, �-alanin, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F), ili hemijska veza;
XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil-�-diaminopropionska kiselina, N�-acetil-�-diaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ili hemijska veza;
XX5 predstavlja Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ili hemijska veza;
XX6 predstavlja Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), �MePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe (4Me), treo-Ser(3fenil), eritro-Ser(3fenil) ili D-Phe;
AzaGly predstavlja azaglicin;
XX8 predstavlja Leu, Nva, Val ili Ala(cPr);
XX9 predstavlja Arg, Orn, Arg(Me), D-Arg ili Arg(asimMe2); i
XX10 predstavlja Phe, Trp, 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin ili 4-fluorofenilalanin);
ili njegova so.
(3) Derivat metastina, predstavljen formulom:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
(gde su:
XX0 predstavlja formil, C1-20alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucil-amino)kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, (3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil ili 6-aminokaproil;
XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza;
XX3 predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMe-Ala, D-N-Me-Phe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, �-alanin, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) ili Hyp(Bzl);
XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil-�-diaminopropionska kiselina, N�-acetil-�-diaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, His, Gln, Cit ili D-Asn;
XX5 predstavlja Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala ili D-Thr;
XX6 predstavlja Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl) ili D-Phe;
AzaGly predstavlja azaglicin;
XX8 predstavlja Leu, Nva ili Val;
XX9 predstavlja Arg, Orn, Arg(Me) ili Arg(asimMe2); i
XX10 predstavlja Phe, Trp, 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin ili 4-fluorofenilalanin);
ili njegova so.
(4) Derivat metastina predstavljen formulom:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
(gde su:
XX0 predstavlja formil, C1-12alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucil-amino)kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil ili 6-aminokaproil;
XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza;
XX3 predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMe-Ala, D-N-Me-Phe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, �-alanin, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Pro(4NH2) ili Hyp(Bzl);
XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil-�-diaminopropionska kiselina, N�-acetil-�-diaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin ili 2,4-diaminobutanoinska kiselina;
XX5 predstavlja Ser, Thr ili Val;
XX6 predstavlja Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) ili Phe(4Cl);
AzaGly predstavlja azaglicin;
XX8 predstavlja Leu, Nva ili Val;
XX9 predstavlja Arg, Orn, Arg(Me) ili Arg(asimMe2); i
XX10 predstavlja Phe, Trp, 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin ili 4-fluorofenilalanin);
ili njegova so.
(5) Derivat metastina ili njegova so prema (1), gde su:
XX0 predstavlja C1-12alkanoil, 6-aminokaproil, 6-acetilaminokaproil, glikoloil, 4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoil, 4-ureidobenzoil, 3-(4-hidroksifenil)propionil ili piroglutamil;
XX2 predstavlja D-Tyr, Tyr ili hemijska veza;
XX3 predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMe-Ala, D-N-Me-Phe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, �-alanin, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) ili hemijska veza;
XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin ili 2,4-diaminobutanoinska kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ili hemijska veza;
XX5 predstavlja Thr, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ili hemijska veza;
XX6 predstavlja Phe, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), �MePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3-fenil), eritro-Ser(3fenil) ili D-Phe;
XX8 predstavlja Leu ili Ala(cPr);
XX9 predstavlja Arg, Arg(Me) ili D-Arg; i
XX10 predstavlja Trp.
(6) Derivat metastina prema (1), predstavljen formulom:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
(gde su:
XX0 predstavlja formil, C1-6alkanoil ili glikoloil;
XX2 predstavlja D-Tyr ili hemijska veza;
XX3 predstavlja Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl), cisHyp ili Pro(4F);
XX4 predstavlja Asn ili 2-amino-3-ureidopropionska kiselina;
XX5 predstavlja Ser, Thr ili Ala;
XX6 predstavlja Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3fewnil) ili eritro-Ser(3fenil);
AzaGly predstavlja azaglicin;
XX8 predstavlja Leu ili Ala(cPr);
XX9 predstavlja Arg ili Arg(Me); i
XX10 predstavlja Phe ili Trp);
ili njegova so.
(7) (Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje broj 708),
Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 709),
dekanoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 710),
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 712),
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 713),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 714),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 715),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 716),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 717),
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 718),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 719),
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 720),
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 721),
Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 722)
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 723),
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 724),
Ac-D-Tyr-NMeAIa-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 725).
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 726)
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 727)
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 728)
Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 730)
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 731)
Ac-D-Tyr-D-NMeAIa-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 732)
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 734)
Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 735),
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 736),
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 737),
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 738),
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 739),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 740),
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 742),
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 743),
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 744),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 745),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 746),
Ac-D-Tyr-�-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 747),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.748),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 749),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 750),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 754),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 755),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 756),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 757),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 758),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 759),
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 760),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 763),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 764),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 765),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 766),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 767),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 768),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 769),
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 770),
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 771),
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 772),
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.773),
Ac-D-Tyr-DL-AIa(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 774),
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 775),
glikoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 776)
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 777),
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 780),
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 781),
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje 782),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 783),
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.784),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 785),
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 786),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 787),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 788),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 789),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 790),
Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 791),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 794),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 797),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 800),
4-[bis-(2-piridilmetill)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje br. 801),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 809),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 810),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 813),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 814),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br, 815),
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 816),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 843),
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 844),
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 845),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.846),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 856),
4-ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 860),
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 861),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 862),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 863),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 864),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-�MePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 868),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.870),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.872),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.874),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 877),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-eritro-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 882),
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 886),
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 887),
3-(p-hidroksifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje br. 888),
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 889),
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 896),
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 897),
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 899),
ili njegova so.
(8)
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 714),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 715),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzI)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 716),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH 2 (Jedinjenje br. 717),
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.718),
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 720),
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 721),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 723),
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 724),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 726),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 727),
Ac-D-Tyr-D-NMeAIa-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.732),
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 738),
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 739),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 740),
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 742),
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 743),
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 744),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 745),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 746),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.748),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.749),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.750),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 754),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 755),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 756),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tip-NH2 (Jedinjenje br. 757),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 758),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 759),
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 760),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 763),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 764),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 765),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 766),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 767),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 768),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 769),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 770),
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 771),
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 772),
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 773),
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.775),
glikoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 776),
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 780),
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 781),
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 782),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 783),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 784),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 785),
Ac-D-Tyr-Alb.-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 786),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 787),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 788),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 789),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 790),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 791),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 794),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 797),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 800),
4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje
br. 801),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 809),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 810),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 813),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 814),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 815),
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 816),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 843),
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 844),
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 845),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 846),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 856),
4-ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 860),
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 861),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 862),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 863),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 864),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-�MePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 868),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 870),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 872),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 874),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.877), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-ertro-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.882),
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 886),
3-(p-hidroksifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje
br. 888),
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 896),
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 897),
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 899),
ili njegova so.
(9) Prolek derivata metastina prema (1), ili njegova so.
(10) Prolek derivata metastina prema (7), ili njegova so.
(11) Medikament koji sadrži derivat metastina prema (1) do (8), ili njegova so, ili njegov prolek.
(12) Medikament prema (11), koji je agens za suzbijanje metastaze kancera, ili agens za suzbijanje rasta kancera.
(13) Medikament prema (11), koji je agens za prevenciju ili tretiranje kancera.
(14) Medikament prema (11), koji je agens za kontrolisanje funkcije placente.
(15) Medikament prema (11), koji je agens za za prevenciju ili tretiranje horiokarcinoma, hidatidne mole, invazivne mole, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida ili indukcije porođaja.
(16) Medikament prema (11), koji je agens za poboljšanje gonadalne funkcije.
(17) Medikament prema (11), koji je agens za prevenciju ilii tretiranje kancera zavisnog od hormona, neplodnosti, ranog puberteta ili mioma materice.
(18) Medikament prema (11), koji je agens za indukovanje ili stimulisanje ovulacije.
(19) Medikament prema (11), koji je agens sekretagog gonadotropnog hormona ili agens sekretagog polnog hormona.
(20) Medikament prema (11), koji je agens za prevenciju ili tretiranje Alzheimer-ove bolesti, autiizma ili umerene kognitivne poremećenosti.
(21) Postupak za suzbijanje metastaza kancera ili rasta kancera, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(22) Postupak za prevenciju ili tretiranje kancera, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(23) Postupak za kontrolu funkcije placente, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(24) Postupak za prevenciju ili tretiranje horiokarcinoma, hidatidne mole, invazivne mole, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metablizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida ili indukcije porođaja, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(25) Postupak za poboljšanje gonadalne funkcije, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(26) Postupak sa prevenciju ili tretman kancera zavisnog od hormona, neplodnosti, endometrioze, ranog puberteta ili mioma materice, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(27) Postupak za indukovanje ili stimulisanje ovulacije, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(28) Postupak za promovisanje izlučivanja gonadotropnog hormona ili promovisanje izluučivanja polnog hormona, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(29) Postupak za prevenciju ili tretman Alzheimer-ove bolesti, autizma ili umerene kognitivne poremećenosti, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(30) Medikament prema (11), koji predstavlja agens za smanjenje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona.
(31) Medikament prema (11), koji predstavlja agens za smanjeno regulisanje humanog proteina OT7T175 (receptor metastina), koji se sastoji od sekvencije aminokiselina predstavljene sa SEQ ID NO: 9.
(32) Agens prema (30) ili (31), koji predstavlja agens za prevenciju ili tretiranje kancera zavisnog od hormona.
(33) Postupak za smanjenje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(34) Postupak za sniženje regulacije humanog proteina OT7/175 (receptor metastina), koji sadrži sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQI D NO: 9, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(35) Postupak za prevenciju ili tretiranje kancera zavisnog od hormona, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka.
(36) Upotreba derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za suzbijanje metastaza kancera ili agensa za suzbijanje rasta kancera.
(37) Upotreba derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju ili tretiranje kancera.
(38) Upotreba derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za konrolisanje funkcije placente.
(39) Upotreba derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju ili tretiranje horiokarcinoma, hidatidne mole, invazivne mole, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida ili indukciju porođaja.
(40) Upotreba derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za poboljšanje gonadalne funkcije.
(41) Upotreba derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju ili tretiranje kancera zavisnog od hormona, neplodnosti, endeometrioze, ranog puberteta i mioma materice.
(42) Upotreba derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za indukovanje ili stimulisanje ovulacije.
(43) Upotreba derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa sekretagoga gonadotropnog hormona ili agensa sekretagoga polnog hormona.
(44) Upotreba derivata metastina prema (1) do (8), ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju ili tretiranje Alzheimer-ove bolesti, autizma ili umerene kognitivne poremećenosti.
U ovom pronalasku, Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 16) je označena kao metastin 10 (Metastin 10), tj. MS10.
U Primerima, u nastavku, Tyr na N-terminalu i Phe na C-terminalu u MS10 se označavaju kao 1. i 10. položaj, respektivno.
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Na primer, [Hph10]MS10, označava peptid u kome je Phe na C-terminusu (10. položaj) u MS supstituisan sa Hph.
Na primer, des(1)-MS10, označava peptid u kome je Tyr na N-terminusu (1. položaj) u MS10 izostavljen.
Na primer, des(1-3)-Fmoc-MS10, označava peptid u kome su Tyr-Asn-Trp na N-terminusu (položaji 1. do 3.) izbačeni, a amino grupa Asn u 4-položaju je modifikovana sa Fmoc.
Na primer,
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg-9,Trp10]MS10, u Jedinjenju br. 708, označava peptid u kome je amino kraj u MS10 modifikovan sa Ac, a Tyr na N-terminalu (1- položaj) izostavljen, Asn u 2-položaju je susptituisan sa D-Tyr, Trp u 3-položaju je supstituisan sa D-Trp, Ser u 5-položaju je susptituisan sa Thr, Gly u 7. položaju supstituisan sa AzaGly, Arg u 9-položaju susptituisan sa D-Arg, a Phe u 10-položaju je supstituisan sa Trp, tj.
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2.
U formulama opisanim gore, XX0 predstavlja modifikujuću grupu sa amino kraja; a svaka od XX2, XX3, XX4, XX5, XX6, XX8, XX9 i XX10 prestavlja položaje 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- i 10- u gore opisanom MS10, respektivno.
Svaka hemijska veza ”-” između XX0, XX2, XX3, XX4, XX5, XX6, AzaGly, XX8, XX9 i XX10 i NH2, u formuli:
”XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2” predstavlja sledeća značenja.
Hemijska veza ”-” u formuli ”XX0-XX2”, označava vezu između grupe predstavljene sa XX0 i amino grupe (�-amino grupe) sadržane u XX2. Određenije, formula ”XX0-XX2” predstavlja da je atom vodonika u amino grupi (NH2), sadržanoj u XX2, supstituisan sa grupom predstavljenom sa XX0.
Hemijska veza ”-” u formuli ”XX2-XX3”, označava da je karboksilna grupa (�-karboksilna grupa) sadržana u XX2 vezana za amino grupu (�-amino grupa) u XX3, preko amidne veze. Hemijske veze ”-” u formulama ”XX3-XX4”, ”XX4-XX5”, ”XX5-XX6”, ”XX8-XX9” i ”XX9-XX10” imaju isto značenje kao što je opisano gore.
Hemijska veza ”-” u formuli ”XX6-AzaGly”, označava da je karboksilna grupa (�-karboksilna grupa) sadržana u XX6 vezana za amino grupu (�-amino grupa) u AzaGly [azaglicin], preko amidne veze.
Hemijska veza ”-” u formuli ”AzaGly-XX8”, označava da je karboksilna grupa (�-karboksilna grupa) sadržana u AzaGly vezana za amino grupu (�-amino grupa) u XX8 preko amidne veze.
Hemijska veza ”-” u formuli ”XX10-NH2”, predstavlja vezu između karboksilne grupe (�-karboksilna grupa) i NH2. Preciznije, formula ”XX10-NH2” pokazuje da je -OH grupa u karboksilnoj grupi (-COOH), sadržana u XX10, supstituisana sa –NH2.
Ukoliko XX2, XX3, XX4 i/ili XX5 predstavljaju hemijske veze ”-”, ove hemijske veze ”-” imaju isto značenje koje je opisano gore.
Specifični primeri ovih hemijskih veza su veze predstavljene strukturnim formulama prikazanim u Tabeli 1B, u nastavku, i tako dalje.
U gore opisanim formulama, XX10 predstavlja formil, C1-20alkanoil, (npr. acetil, propionil, butiril, heksanoil, dekanoil, itd; poželjno je da predstavlja C1-6alkanoil, kao što su acetil, propionil, butiril, itd.; poželjnije, acetil, itd.), ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucinamino)kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil, 6-aminokaproil, 6-acetilaminokaproil, 4-[bis(2-piridilmetil)aminometil]benzoil ili 4-ureidobenzoil, poželjno je da predstavlja C1-12alkanoil, 6-aminokaproil, 6-acetilaminokaproil, 4-[bis(2-piridilmetil)aminometil]benzoil, 4-ureidobenzoil, 2-(4-hidroksifenil)propionil ili piroglutamil, poželjnije da predstavlja formil, C1-6alkanoil ili glikoloil, još poželjnije da predstavlja C1-6 alkanoil ili glikoloil, a najpoželjnije je da predstavlja acetil ili glikoloil. Takođe, poželjno je da XX0 predstavlja formil, C1-20alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucinamino)-kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil ili 6-aminokaproil; poželjni su takođe formil, C1-12alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucinamino)-kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil i 6-aminokaproil.
U gornjoj formuli XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza; poželjno je da predstavlja D-Tyr, Tyr ili hemijska veza; poželjnije je da predstavlja D-Tyr ili hemijska veza; a najpoželjije je da predstavlja D-Tyr.
U gornjoj formuli XX3 predstavlja (i) aminokiselinu u kojoj �-amino grupa može opciono biti metilovana (aminokiselina se bira iz grupe koju čine Ala (alanin), Arg (arginin), Asn (asparagin), Asp (asparaginska kiselina), Cys )cistein), Gln (glutamin, Glu (glutaminska kiselina), Gly (glicin), His (histidin), Ile (izoleucin), Leu (leucin), Lys (lizin), Met (metionin), Phe (fenilalanin), Ser (serin), Thr (treonin), Trp (triptofan), Tyr (tirozin) i Val (valin)), (ii) ciklična aminokiselina (ciklična aminokiselina se bira između Pro (prolin), Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Abz(2), Abz(3), Pzc(2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) i Izc), (iii) aminokiselina koja se bira između D-Dap, D-Pya(4), DL-Ala(Pip), Orn, Aib i Tyr(PO3H2), ili (iv) hemijska veza.
Ovde Aze(2) predstavlja azetidin-2-karboksilna kiselina, Aze(3) predstavlja azetidin-3-karboksilna kiselina, Pic(2) predstavlja pipekolinska kiselina, Pic(3) predstavlja 3-piperidinkarboksilna kiselina, D-Dap predstavlja D-2,3-diaminopropionska kiselina, D-Pya(4) predstavlja 4-piridil-D-alanin, Hyp predstavlja trans-4-hidroksiprolin, Thz predstavlja tioprolin, Aib predstavlja �-aminoizobutanoinska kiselina, Abz(2) predstavlja 2-aminobnzoeva kiselina, Abz(3) predstavlja 3-aminobenzoeva kiselina, Izc predstavlja imidazolidin-2-karboksilna kiselina, DL-Ala(Pip) predstavlja DL-(4-piperidin-1-il)alanin, Pzc(2) predstavlja piperazin-2-karboksilna kiselina, Orn predstavlja ornitin, Tyr(PO3H2) predstavlja O-fosfotirozin, Pro(4NH2) predstavlja cis-4-aminoprolin, Hyp(Bzl) predstavlja trans-4-benziloksiprolin, cisHyp predstavlja cis-4-hidroksiprolin i Pro(4F) predstavlja trans-4-fluoroprolin.
Ovde aminokiselina može biti L-aminokiselina ili D-aminokiselina. Alanin može biti �-alanin ili �-alanin, ukoliko drugačije nije naznačeno. Poželjan XX3 je D-Asp, D-Dap (D-2,3-diaminopropionska kiselina), D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMeAla (D-N�-metilalanin), D-NMePhe (D-N�-metilfenilalanin), Aze(2), Aze(3) (azetidin-3-karboksilna kiselina), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, �-alanin, Pzc(2), Orn, His(3Me) (3-metilhistidin), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) ili hemijska veza; poželjnije je da predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, �-alanin, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) ili hemijska veza; naročito je poželjno da predstavlja D-Gln, D-His, Aze(2), Pic(2), Hyp, Thz, Gly, Aib, D-NMeAla, Leu, Lys, Glu, Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), D-NMePhe, Hyp(Bzl), cisHyp ili Pro(4F); mnogo više je poželjno da predstavlja Aze(2), Hyp, Thz, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl), cisHyp ili Pro(4F); a najpoželjnije je da predstavlja Hyp, Gly, Hyp(Bzl) ili Pro(4F). Kao XX3 poželjne su takođe, D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, ��alanin, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) ili Hyp(Bzl).
U gornjoj formuli XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil-(3-diaminopropionska kiselina, N�-acetil-�-(3-diaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ili hemijska veza; poželjno je da predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, His, Gin, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ili hemijska veza; poželjnije je da predstavlja Asn ili 2-amino-3-ureidopropionska kiselina. Poželjno je takođe da XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil-�-(3-diaminopropionska kiselina, N�-acetil-�-(3-diaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, His, Gln, Cit ili D-Asn; ili, Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil diaminopropionska kiselina, N�-acetildiaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin ili 2,4-diaminobutanoinska kiselina, takođe su poželjni.
U gore opisanoj formuli, XX5 predstavlja Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ili hemijska veza; poželjno je da predstavlja Thr, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ili hemijska veza; poželjnije je da predstavlja Ser, Thr ili Ala, a najpoželjnije je da predstavlja Thr. Poželjno je takođe, da je XX5 Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala ili D-Thr; ili su takođe poželjni Ser, Thr ili Val.
U gore opisanoj formuli, XX6 predstavlja Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), treo-Ser(3fenil), eritro-Ser(3fenil) ili opciono supstituisani fenilalanin. Ovde supstituent u opciono supstituisanom fenilalaninu predstavlja, na primer, okso, atom halogena (npr. fluor, hlor, brom, jod, itd.), C1-3 alkilendioksi (npr. metilendioksi, etilendioksi, itd.), nitro, cijano, opciono supstituisan C1-6alkil, opciono supstituisan C2-6 alkenil, opciono supstituisan C2-6alkinil, opciono supstituisan C3-8cikloalkil, opciono supstituisan C6-14aril, opciono supstituisan C7-16aralkil, opciono supstituisan C1-6 alkoksi, hidroksi, opciono supstituisan C6-14ariloksi, opciono supstituisan C7-16 aralkiloksi, merkapto, opciono supstituisan C1-6 alkiltio, opciono supstituisan C6-14 ariltio, opciono supstituisan C7-16aralkiltio, opciono supstituisan amino [amino, opciono supstituisan mono- ili di-C1-6alkil-amino (npr. metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, izopropilamino, itd.), opciono supstituisan mono- ili di-C2-6 alkenil-amino (npr. vinilamino, propenilamino, izopropenilamino), opciono supstituisan C2-6alkinil-amino (npr. 2-butin-1-il-amino, 4-pentin-1-il-amino, 5-heksin-1-il-amino), opciono supstituisan mono- ili di-C3-8cikloalkil-amino (npr. ciklopropilamino, cikloheksilamino), opciono supstituisan C6-14aril-amino (npr. fenilamino, difenilamino, naftilamino), opciono supstituisan C1-6alkoksi-amino (npr. metoksiamino, etoksiamino, propoksiamino, izopropoksiamino), formilamino, opciono supstituisan C1-6alkil-karbonilamino (npr. acetilamino, propionilamino, pivaloilamino, itd.), opciono supstituisan C3-8cikloalkil-karbonilamino (npr. ciklopropilkarbonilamino, ciklopentilkarbonilamino, cikloheksilkarbonilamino, itd.), opciono supstituisan C6-14aril-karbonilamino (npr. benzoilamino, naftoilamino, itd.), opciono supstituisan C1-6alkoksi-karbonilamino (npr. metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksi-karbonilamino, butoksikarbonilamino, itd.), opciono supstituisan C1-6alkilsulfonilamino (npr. metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, itd.), opciono supstituisan C6-14 arilsulfonilamino (npr. fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino, itd.)], formil, karboksi, opciono supstituisan C1-6alkil-karbonil (npr. acetil, propionil, pivaloil, itd.), opciono supstituisan C3-8cikloalkil-karbonil (npr. ciklopropilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil, 1-metilcikloheksil-karbonil, itd.), opciono supstituisan C6-14aril-karbonil (npr. benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil, itd.), opciono supstituisan C7-16aralkil-karbonil (npr. fenilacetil, 3-fenilpropionil, itd.), opciono supstituisan 5- to 7-člani heterociklični karbonil koji sadrži 1 do 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr. nikotinoil, izonikotinoil, tenoil, furoil, morfolinokarbonil, tiomorfolinokarbonil, piperazin-1-ilkarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, itd.), opciono esterifikovani karboksil, opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisan C1-6alkilsulfonil (npr. metilsulfonil, etilsulfonil, itd.), opciono supstituisan C1-6alkilsulfinil (npr. metilsulfinil, etilsulfinil, itd.), opciono supstituisan C6-14arilsulfonil (npr. fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil, 2-naftilsulfonil, itd.), opciono supstituisan C6-14arilsulfinil (npr. fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil, itd.), opciono supstituisan C1-6alkil-karboniloksi (npr. acetoksi, propioniloksi, itd.), opciono supstituisan C6-14aril-karboniloksi (npr. benzoiloksi, naftilkarboniloksi, itd.), opciono supstituisan C1-6 alkoksi-karboniloksi (npr. metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi, itd.), opciono supstituisan mono-C1-6 alkilkarbamoiloksi (npr. metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi, itd.), opciono supstituisan di-C1-6alkilkarbamoiloksi (npr. dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, itd.), opciono supstituisan mono- ili di-C6-14 arilkarbamoiloksi (npr. fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi, itd.), opciono supstituisana heterociklična grupa, sulfo, sulfamoil, sulfinamoil, sulfenamoil, ili grupa sa 2 ili više (npr. 2 ili 3) kombinovanih ovih supstituenata, i slično (Grupa A supstituenata). Broj supstituenata nije posebno ograničen, ali ove grupe mogu imati 1 do 5, poželjno 1 do 3 supstituenta u položajima koji se mogu supstituisati, a kada postoje dva ili više supstituenata, ovi supstituenti mogu biti isti ili različiti.
"Opciono esterifikovana karboksilna grupa" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, opciono supstituisan C1-6alkoksi-karbonil (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, itd.), opciono supstituisani C6-14ariloksi-karbonil (npr. fenoksikarbonil, itd.), opciono supstituisani C7-16 aralkiloksi-karbonil (npr. benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, itd.), i slično.
"C1-6alkil" u "opciono supstituisanom C1-6alkil" u Grupi A supstituenata, obuhvata na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, itd.
"C2-6alkenil" u "opciono supstituisanom C2-6alkenil" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, vinil, propenil, izopropenil, 2-buten-1-il, 4-penten-1-il, 5-heksen-1-il, itd.
"C2-6alkinil" u "opciono supstituisanom C2-6alkinil" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, 2-butin-1-il, 4-pentin-1-il, 5-heksin-1-il, itd.
"C3-8cikloalkil" u "opciono supstituisanom C3-8cikloalkil" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd.
"C6-14aril" u "opciono supstituisanom C6-14aril" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil, 2-antril, itd.
"C7-16aralkil" u "opciono supstituisanom C7-16aralkil" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, benzil, fenetil, difenilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, 2,2-difeniletil, 3-fenilpropil, 4-fenilbutil, 5-fenilpentil, 2-bifenililmetil, 3-bifenililmetil, 4-bifenililmetil), itd.
"C1-6alkoksi" u "opciono supstituisanom C1-6alkoksi" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, itd.
"C6-14ariloksi" u "opciono supstituisanom C6-14ariloksi" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, feniloksi, 1-naftiloksi, 2-naftiloksi, itd.
"C7-16aralkiloksi" u "opciono supstituisanom C7-16aralkiloksi" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, benziloksi, fenetiloksi, itd.
"C1-6alkiltio" u "opciono supstituisanom C1-6alkiltio" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, itd.
"C6-14ariltio" u "opciono supstituisanom C6-14ariltio" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, itd.
"C7-16aralkiltio" u "opciono supstituisanom C7-16aralkiltio" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, benziltio, fenetiltio, itd.
Supstituenti za "C1-6alkoksi-karbonil", "C1-6alkil grupu", "C2-6alkenil", "C2-6alkinil", "C1-6 alkoksi", "C1-6alkiltio", "C1-6alkil-amino", "C2-6alkenil-amino", "C2-6 alkinil-amino", C1-6 alkoksi-amino", "C1-6alkil-karbonil", "C1-6alkilsulfonil", "C1-6 alkilsulfinil", "C1-6alkil-karbonilamino", "C1-6alkoksi-karbonilamino", ”C1-6alkilsulfonilamino", "C1-6alkil-karboniloksi", "C1-6alkoksi-karboniloksi", "mono-C1-6alkilkarbamoiloksi" i "di-C1-6 alkilkarbamoiloksi" u Grupi A supstituenata, čine, na primer, 1 do 5 supstituenata koji se biraju između, na primer, atom halogena (npr. atom fluora, atom hlora, atom broma, atom joda), karboksi, hidroksi, amino, mono- ili di-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14arilamino, C3-8 cikloalkil, C1-6 alkoksi, C1-6alkoksi-karbonil, C1-6alkiltio, C1-6 alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, opciono esterifikovani karboksil opisan gore, karbamoil, tiokarbarnoil, mono-C1-6 alkilkarbamoil (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, itd.), di-C1-6 alkilkarbamoil (npr. dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, etilmetilkarbamoil, itd.), mono- ili di-C6-14arilkarbamoil, (npr. fenilkarbamoil, 1-naftilkarbamoil, 2-naftilkarbamoil, itd.), mono- ili di-5- to 7-člani heterociklični karbamoil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr. 2-piridilkarbamoil, 3-piridilkarbamoil, 4-piridilkarbamoil, 2-tienilkarbamoil, 3-tienilkarbamoil, itd.), i slično.
Supstituenti za "C6-14ariloksi-karbonil", "C7-16aralkiloksi-karbonil", "C3-8cikloalkil", "C6-14 aril", "C7-16aralkil", "C6-14ariloksi", "C7-16aralkiloksi", "C6-14ariltio", "C7-16aralkiltio", "C3-8 cikloalkil-amino", "C6-14aril-amino", "C3-8cikloalkil-karbonil", "C6-14aril-karbonil", "C7-16 aralkil-karbonil", "5- to 7-člani heterociklični karbonil koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika", "C6-14arilsulfonil", "C6-14arilsulfinil", "C3-8cikloalkil-karbonilamino", "C6-14aril-karbonilamino", "C6-14arilsulfonilamino", "C6-14aril-karboniloksi" i "mono- ili di-C6-14aril-karbamoiloksi" u Grupi A supstituenata, čine, na primer, 1 do 5 supstituenata koji se biraju između, na primer, atom halogena; hidroksi, karboksi, nitro, cijano, opciono supstituisan C1-6alkil opisan gore, opciono supstituisan C2-6alkenil opisan gore, opciono supstituisan C2-6alkinil opisan gore, opciono supstituisan C3-8cikloalkil opisan gore, opciono supstituisan C1-6 alkoksi opisan gore, opciono supstituisan C1-6alkiltio opisan gore, opciono supstituisan C1-6alkilsulfinil opisan gore, opciono supstituisan
C1-6alkilsulfonil opisan gore, opciono esterifikovani karboksil opisan gore, karbamoil, tiokarbamoil, mono-C1-6alkilkarbamoil, di-C1-6alkilkarbamoil, mono- ili di-C6-14 arilkarbamoil, mono- ili di-5- to 7-člani heterociklični karbamoil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika, i slično.
"Opciono supstituisanu heterocikličnu grupu" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, 5- to 14-člana (monociklična, biciklična ili triciklična) heterociklična grupa, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika, koji opciono mogu biti supstituisani sa atomom halogena, hidroksi, karboksi, nitro, cijano, opciono supstituisanim C1-6alkil, opisanim gore, opciono supstituisanim C2-6alkenil, opisanim gore, opciono supstituisanim C2-6alkinil, opisanim gore, opciono supstituisanim C3-8cikloalkil, opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14aril, opisanim gore, opciono supstituisanim C1-6alkoksi, opisanim gore, opciono supstituisanim C1-6alkiltio, opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14ariltio, opisanim gore, opciono supstituisanim C7-16aralkiltio, opisanim gore, opciono supstituisanim C1-6alkilsulfinil, opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14 arilsulfinil, opisanim gore, opciono supstituisanim C1-6alkilsulfonil, opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14arilsulfonil, opisanim gore, opciono esterifikovanim karboksil, opisanim gore, karbamoil, tiokarbamoil, mono-C1-6alkilkarbamoil, di-niži alkilkarbamoil, mono- ili di-C6-14 arilkarbamoil, mono- ili di-5- ili 7-člani heterociklični karbamoil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika, ili slično; poželjnje da se koriste (i) 5- do 14-člana (poželjno, 5- do 10-člana) aromatična heterociklična grupa, (ii) 5- do 10-člana ne-aromatična heterociklična grupa, ili (iii) monovalentna grupa, formirana opciono sa jednim atomom vodonika iz 7- do 10-članog premošćenog-hetero prstena, i slično; među njima, poželjno je da se koristi 5-člana aromatična heterociklična grupa. Specifično, koristi se aromatična heterociklična grupa, kao što su tienil (npr. 2-tienil, 3-tienil), furil (npr. 2-furil, 3-furil), piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), tiazolil (npr. 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), oksazolil (npr. 2-oksazolil, 4-oksazolil), hinolil (npr. 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 5-hinolil, 8-hinolil), izohinolil (npr. 1-izohinolil, 3-izohinolil, 4-izohinolil, 5-izohinolil), pirazinil, pirimidinil (npr. 2-pirimidinil, 4-pirimidinil), pirolil (npr. 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), imidazolil (npr. 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil), pirazolil (npr. 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), piridazinil (npr. 3-piridazinil, 4-piridazinil), izotiazolil (npr. 3-izotiazolil), izoksazolil, (npr. 3-izoksazolil), indolil (npr. 1-indolil, 2-indolil, 3-indolil), 2-benzotiazolil, benzo[b]tienil, (npr. 2-benzo[b]tienil, 3-benzo[b]tienil), benzo[b]furanil (npr. 2-benzo[b]furanil, 3-benzo[b]furanil), itd., ne-aromatična heterociklična grupa, kao što je pirolidinil (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil), oksazolidinil (npr. 2-oksazolidinil), imidazolinil (npr. 1-imidazolinil, 2-imidazolinil, 4-imidazolinil), piperidinil (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil), piperazinil (npr. 1-piperazinil, 2-piperazinil), morfolino, tiomorfolino, itd.
"Opciono supstituisana karbamoil grupa" u Grupi A supstituenata, obuhvata karbamoil grupu, koja opciono može biti supstituisana sa opciono supstituisanim C1-6 alkil, opciono supstituisanim C2-6alkenil, opciono supstituisanim C2-6alkinil, opciono supstituisanim C3-8cikloalkil, opciono supstituisanim C6-14aril, opciono supstituisanom heterocikličnom grupom, opisanom gore, itd., a specifični primeri su karbamoil, tiokarbamoil, mono-C1-6alkilkarbamoil (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, itd.), di-C1-6 alkilkarbamoil (npr. dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, etilmetilkarbamoil, itd.),C1-6 alkil(C1-6alkoksi)karbamoil (npr. metil(metoksi)karbamoil, etil(metoksi)karbamoil), mono- ili di-C6-14arilkarbamoil (npr. fenilkarbamoil, 1-naftilkarbamoil, 2-naftilkarbamoil, itd.), mono- ili di-5- do 7-člani heterociklični karbamoil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr. 2-piridilkarbamoil, 3-piridilkarbamoil, 4-piridilkarbamoil, 2-tienilkarbamoil, 3-tienilkarbamoil, itd.), 5- do 7-člani ciklični karbamoil (npr. 1-pirolidinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, heksametileniminokarbonil), i slično.
"Opciono supstituisani amino" u Grupi A supstituenata, obuhvata amino, koji opciono može biti supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje se biraju između opciono supstituisanog C1-6alkil, opisanog gore, opciono supstituisanog C2-6alkenil, opisanog gore, opciono supstituisanog C2-6alkinil, opisanog gore, opciono supstituisanog C3-8cikloalkil, opisanog gore, opciono supstituisanog C6-14aril, opisanog gore, opciono supstituisanog C1-6 alkoksi, opisanog gore, formil, opciono supstituisanog C1-6alkil-karbonil opisanog gore, opciono supstituisanog C3-8 cikloalkil-karbonil, opisanog gore, opciono supstituisanog
C6-14aril-karbonil, opisanog gore, opciono supstituisanog C1-6alkoksi-karbonil, opisanog gore, opciono supstituisanog C1-6alkilsulfonil, opisanog gore, opciono supstituisanog
C6-14arilsulfonil), i slično.
Poželjniji supstituenti su atom halogena, hidroksi,C1-6alkoksi, opciono halogenovan C1-6 alkil, opciono halogenovan C1-6alkoksi, amino, nitro, cijano, itd.
Poželjno je da XX6 predstavlja Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me) [O-metiltirozin], Thi [2-tienilalanin], Nal(2) [2-naftilalanin], Cha [cikloheksilalanin], Pya(4) [4-piridilalanin], Phe(2F) [2-fluorofenilalanin], Phe(3F) [3-fluorofenilalanin], Phe(4F) [4-fluorofenilalanin], Phe(4Cl) [4-hlorofenilalanin], �MePhe [�-metilfenilalanin], Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3fenil), eritro-Ser(3fenil) ili D-Phe, poželjnije je da predstavlja Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), �MePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3fenil), eritro-Ser(3fenil) ili D-Phe, još poželjnije je da predstavlja Phe, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), �MePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3fenil), eritro-Ser(3fenil) ili D-Phe, mnogo je poželjnije da predstavlja Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me); treo-Ser(3fenil) ili eritro-Ser(3fenil), najpoželjnije je da predstavlja Phe, Cha, Phe(3F) ili Phe(4F). Kao XX6 poželjni su takođe, Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl) ili D-Phe; ili Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) ili Phe(4Cl).
U gore opisanoj formuli, AzaGly predstavlja azaglicin.
U gore opisanoj formuli, XX8 predstavlja Leu, Nva [norvalin], Val ili Ala(cPr) [ciklopropilalanin], a poželjno je da predstavlja Leu ili Ala(cPr). Kao XX8 poželjni su takođe i Leu, Nva ili Val.
U gore opisanoj formuli, XX9 predstavlja opciono supstituisan arginin, opciono supstituisan lizin ili opciono supstituisan ornitin. Ovde supstituente za opciono supstituisani arginin, opciono supstituisani lizin ili opciono supstituisani ornitin predstavlja 1 ili broj moguć za supstituisanje sa C1-6alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, itd.), C1-6 acil (npr. acetil , propionil, itd.). Poželjno je da XX9 predstavlja Arg, Orn [ornitin], Arg(Me) [N�-metilarginin], D-Arg ili Arg (asimMe2) [asimetrični-N���-dimetilarginin], poželjnije je da predstavlja Arg, Arg(Me) ili D-Arg, još poželjnije je da predstavlja Arg ili Arg(Me). Kao XX9 poželjni su takođe, Arg, Orn, Arg (Me) ili Arg (asimMe2).
U gore opisanoj formuli, XX10 predstavlja 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin, opciono supstituisan fenilalanin, ili opciono supstituisan triptofan. Ovde su supstituenti u opciono supstituisanom fenilalaninu i opciono supstituisanom triptofanu, na primer, okso, atom halogena (npr. fluor, hlor, brom, jod, itd.), C1-3 alkilendioksi (npr. metilendioksi, etilendioksi, itd.), nitro, cijano, opciono supstituisan C1-6alkil, opciono supstituisan C2-6alkenil, opciono supstituisan C2-6alkinil, opciono supstituisan C3-8 cikloalkil, opciono supstituisan C6-14aril, opciono supstituisan C7-16aralkil, opciono supstituisan C1-6alkoksi, hidroksi, opciono supstituisan C6-14ariloksi, opciono supstituisan C7-16aralkiloksi, merkapto, opciono supstituisan C1-6alkiltio, opciono supstituisan C6-14ariltio, opciono supstituisan C1-6aralkiltio, opciono supstituisan amino [amino, opciono supstituisani mono- ili di-C1-6alkil-amino (npr. metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, izopropilamino, itd.), opciono supstituisani mono- ili di-C2-6alkenil-amino (npr. vinilamino, propenilamino, izopropenil amino), opciono supstituisani C2-6alkinil-amino (npr. 2-butin-1-il-amino, 4-pentin-1-il-amino, 5-heksin-1-il-amino), opciono supstituisani mono- ili di-C3-8cikloalkil-amino (npr. ciklopropilamino, cikloheksilamino), opciono supstituisan C6-14aril-amino (npr. fenilamino, difenilamino, naftilamino), opciono supstituisan C1-6alkoksi-amino (npr. metoksiamino, etoksiamino, propoksiamino, izopropoksiamino), formilamino, opciono supstituisani C1-6alkil-karbonilamino (npr. acetil amino, propionilamino, pivaloilamino, itd.), opciono supstituisani C3-8cikloalkil-karbonilamino (npr. ciklopropilkarbonilamino, ciklopentilkarbonilamino, cikloheksilkarbonilamino, itd.), opciono supstituisani C6-14aril-karbonil amino (npr. benzoilamino, naftoilamino, itd.), opciono supstituisani C1-6alkoksi-karbonilamino (npr. metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonil-amino, butoksikarbonilamino, itd.), opciono supstituisani C1-6alkilsulfonilamino (npr. metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, itd.), opciono supstituisani C6-14arilsulfonilamino (npr. fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino, itd.)], zatim formil, karboksi, opciono supstituisan C1-6alkil-karbonil (npr. acetil, propionil, pivaloil, itd.), opciono supstituisan C3-8 cikloalkil-karbonil (npr. ciklopropilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil, 1-metilcikloheksil-karbonil, itd.), opciono supstituisan C6-14aril-karbonil (npr. benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil, itd.), opciono supstituisan C7-16aralkil-karbonil (npr. fenilacetil, 3-fenilpropionil, itd.), opciono supstituisan 5- do 7-člani heterociklični karbonil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr. nikotinoil, izonikotinoil, tenoil, furoil, morfolinokarbonil, tiomorfolinokarbonil, piperazin-1-ilkarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, itd.), opciono esterifikovan karboksil, opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisan C1-6alkilsulfonil (npr. metilsulfonil, etilsulfonil, itd.), opciono supstituisan C1-6alkilsulfinil (npr. metilsulfinil, etilsulfinil, itd.), opciono supstituisan C6-14 arilsulfonil (npr. fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil, 2-naftilsulfonil, itd.), opciono supstituisan C6-14arilsulfinil (npr. fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil, itd.), opciono supstituisan C1-6alkil-karboniloksi (npr. acetoksi, propioniloksi, itd.), opciono supstituisan C6-14aril-karboniloksi (npr. benzoiloksi, naftilkarboniloksi, itd.), opciono supstituisan C1-6alkoksi-karboniloksi (npr. metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi, itd.), opciono supstituisan mono-C1-6alkilkarbamoiloksi (npr. metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi, itd.), opciono supstituisan di-C1-6alkilkarbamoiloksi (npr. dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, itd.), opciono supstituisan mono- ili di-C6-14arilkarbamoiloksi (npr. fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi, itd.), opciono supstituisana heterociklična grupa, sulfo, sulfamoil, sulfinamoil, sulfenamoil, ili grupa sa 2 ili više kombinovanih ovih supstituenata (npr. 2 ili 3), i slično (Grupa A supstituenata). Broj supstituenata nije posebno ograničen, ali ove grupe mogu imati 1 do 5, poželjno 1 do 3 supstituenta u položajima koji se mogu supstituisati, a kada se radi o dva ili više supstituenata, ovi supstituenti mogu biti isti ili različiti.
"Opciono esterifikovana karboksilna grupa" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, opciono supstituisan C1-6alkoksi-karbonil (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, itd.), opciono supstituisan C6-14ariloksi-karbonil (npr. fenoksikarbonil, itd.), opciono supstituisan C7-16 aralkiloksi-karbonil (npr. benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, itd.), i slično.
"C1-6alkil" u "opciono supstituisanom C1-6alkil" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, itd.
"C2-6alkenil" u "opciono supstituisanom C2-6alkenil" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, vinil, propenil, izopropenil, 2-buten-1-il, 4-penten-1-il, 5-heksen-1-il, itd.
"C2-6alkinil" u "opciono supstituisanom C2-6alkinil" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, 2-butin-1-il, 4-pentin-1-il, 5-heksin-1-il, itd.
"C3-8cikloalkil" u "opciono supstituisanom C3-8cikloalkil" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd.
"C6-14aril" u opciono supstituisanom C6-14aril u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil, 2-antril, itd.
"C7-16aralkil" u "opciono supstituisanom C7-16aralkil" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, benzil, fenetil, difenilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, 2,2-difenilletil, 3-fenilpropil, 4-fenilbutil, 5-fenilpentil, 2-bifenililmetil, 3-bifenililmetil, 4-bifenililmetil), itd.
"C1-6alkoksi" u "opciono supstituisanom C1-6alkoksi" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, etc,
"C6-14ariloksi" u "opciono supstituisanom C6-14ariloksi" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, feniloksi, 1-naftiloksi, 2-naftiloksi, itd.
"C7-16aralkiloksi" u "opciono supstituisanom C7-16aralkiloksi" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, benziloksi, fenetiloksi, itd.
"C1-6alkiltio" u "opciono supstituisanom C1-6alkiltio" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, itd.
"C6-14ariltio" u "opciono supstituisanom C6-14ariltio" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, itd.
"C7-16aralkiltio" u "opciono supstituisanom C7-16aralkiltio" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, benziltio, fenetiltio, itd.
Supstituente u ovim "C1-6alkoksi-karbonil", "C1-6alkil grupi", "C2-6alkenil", "C2-6 alkinil", "C1-6alkoksi", "C1-6alkiltio", "C1-6alkil-amino", "C2-6alkenil-amino", "C2-6alkinil-amino", "C1-6alkoksi-amino", "C1-6alkil-karbonil", "C1-6alkilsulfonil", "C1-6alkilsulfinil", "C1-6alkil-karbonilamino", "C1-6alkoksi-karbonilamino", "C1-6alkilsulfonilamino", "C1-6 alkil-karboniloksi", "C1-6alkoksi-karboniloksi", "mono-C1-6alkilkarbamoiloksi" i "di-C1-6 alkilkarbamoiloksi" čine 1 do 5 supstituenata koji se biraju između, na primer, atoma halogena (npr. fluor, hlor, brom, jod), karboksi, hidroksi, amino, mono- ili di-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14arilamino, C3-8cikloalkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-karbonil, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, opciono esterifikovan karboksil, opisan gore, karbamoil, tiokarbamoil, mono-C1-6alkilkarbamoil (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, itd.), di-C1-6alkilkarbamoil (npr. dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, etilmetil karbamoil, itd.), mono- ili di-C6-14arilkarbamoil (npr. fenilkarbamoil, 1-naftilkarbamoil, 2-naftilkarbamoil, itd.), mono- ili di-5- do 7-člani heterociklični karbamoil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr. 2-piridilkarbamoil, 3-piridilkarbamoil, 4-piridilkarbamoil, 2-tienilkarbamoil, 3-tienilkarbamoil, itd.), i slično.
Supstituente "C6-14ariloksi-karbonil", "C7-16aralkiloksi-karbonil", "C3-8cikloalkil", "C6-14 aril", "C7-16aralkil", "C6-14ariloksi", "C7-16aralkiloksi", "C6-14ariltio", "C7-16aralkiltio", "C3-8 cikloalkil-amino", "C6-14aril-amino", "C3-8cikloalkil-karbonil", "C6-14aril-karbonil," "C7-16aralkil-karbonil", "5- do 7-člani heterociklični karbonil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika", "C6-14arilsulfonil", "C6-14arilsulfinil", "C3-8cikloalkil-karbonilamino", "C6-14aril-karbonilamino", "C6-14arilsulfonilamino", "C6-14aril-karboniloksi" i "mono- ili di-C6-14 arilkarbamoiloksi" u Grupi A supstituenata, čine 1 do 5 supstituenata koji se biraju između, na primer, atoma halogena, hidroksi, karboksi, nitro, cijano, opciono supstituisan C1-6alkil, opisan gore, opciono supstituisan C2-6alkenil, opisan gore, opciono supstituisan C2-6alkinil, opisan gore, opciono supstituisan C3-8cikloalkil, opisan gore, opciono supstituisan C1-6alkoksi, opisan gore, opciono supstituisan C1-6alkiltio, opisan gore, opciono supstituisan C1-6 alkilsulfinil, opisan gore, opciono supstituisan C1-6alkilsulfonil, opisan gore, opciono esterifikovan karboksil, opisan gore, karbamoil, tiokarbamoil, mono-C1-6 alkilkarbamoil, di-C1-6alkilkarbamoil, mono- ili di-C6-14 arilkarbamoil, mono- ili di-5- do 7-člani heterociklični karbamoil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika, i slično.
"Opciono supstituisana heterociklična grupa" u Grupi A supstituenata, obuhvata, na primer, 5- do 14-članu (monocikličnu, bicikličnu ili tricikličnu) heterocikličnu grupu, koja sadrži 1 do 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika, koja opciono može biti supstituisana sa atomom halogena, hidroksi, karboksi, nitro, cijano, opciono supstiituisanim C1-6alkil, opisanim gore, opciono supstituisanim C2-6alkenil, opisanim gore, opciono supstituisanim C2-6alkinil, opisanim gore, opciono supstituisanim C3-8cikloalkil, opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14aril, opisanim gore, opciono supstituisanim C1-6 alkoksi, opisanim gore, opciono supstituisanim C1-6alkiltio, opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14ariltio, opisanim gore, opciono supstituisanim C7-16aralkiltio, opisanim gore, opciono supstituisanim C1-6alkilsulfinil, opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14 arilsulfinil, opisanim gore, opciono supstituisanim C1-6alkilsulfonil, opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14arilsulfonil, opisanim gore, opciono esterifikovanim karboksil, opisanim gore, karbamoil, tiokarbamoil, mono-C1-6 alkilkarbamoil, di-niži alkilkarbamoil, mono- ili di-C6-14arilkarbamoil, mono- ili di-5- ili 7-člani heterociklični karbamoil, koji sadrži 1 to 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika, ili slično; poželjni su: (i) 5- do 14-člana (poželjno, 5- do 10-člana) aromatična heterociklična grupa, (ii) 5- do 10-člana ne-aromatična heterociklična grupa, ili (iii) monovalentna grupa, formirana sa jednim opcionim atomom vodonika iz 7- do 10-članog premošćenog-hetero prstena, a među njima poželjno je da se koristi 5-člana aromatična heterociklična grupa. Specifično, koriste se, na primer, aromatična heterociklična grupa, kao što su tienil (npr. 2-tienil, 3-tienil), furil (npr. 2-furil, 3-furil), piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), tiazolil (npr. 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), oksazolil (npr. 2-oksazolil, 4-oksazolil), hinolil (npr. 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 5-hinolil, 8-hinolil), izohinolil (npr. 1-izohinolil, 3-izohinolil, 4-izohinolil, 5-izohinolil), pirazinil, pirimidinil (npr. 2-pirimidinil, 4-pirimidinil), pirolil (npr. 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), imidazolil (npr. 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil), pirazolil (npr. 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), piridazinil (npr. 3-piridazinil, 4-piridazinil), -izotiazolil (npr. 3-izotiazolil), izoksazolil (npr. 3-izoksazolil), indolil (npr. 1-indolil, 2-indolil, 3-indolil), 2-benzotiazolil, benzo[b]tienil, (npr. 2-benzo[b]tienil, 3-benzo[b]tienil), benzo[b]furanil (npr. 2-benzo[b]furanil, 3-benzo[b]furanil), itd.; ne-aromatična heterociklična grupa, kao što su pirolidinil (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil), oksazolidinil (npr. 2-oksazolidinil), imidazolinil (npr. 1-imidazolinil, 2-imidazolinil, 4-imidazolinil), piperidinil (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil), piperazinil (npr. 1-piperazinil, 2-piperazinil), morfolino, tiomorfolino, itd.
"Opciono supstituisana karbamoil grupa" u Grupi A supstituenata, obuhvata karbamoil grupu, koja opciono može biti supstituisana sa opciono supstituisanim C1-6 alkil, opciono supstituisanim C2-6alkenil, opciono supstituisanim C2-6alkinil, opciono supstituisanim C3-8cikloalkil, opciono supstituisanim C6-14aril, opciono supstituisanom heterocikličnom grupom, opisanom gore, itd., a specifični primeri su karbamoil, tiokarbamoil,mono-C1-6alkilkarbamoil (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, itd.), di-C1-6 alkilkarbamoil (npr. dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, etilmetilkarbamoil, itd.), C1-6 alkil(C1-6alkoksi)karbamoil (npr. metil(metoksi)karbamoil, etil(metoksi)karbamoil), mono- ili di-C6-14arilkarbamoil (npr. fenilkarbamoil, 1-naftilkarbamoil, 2-naftilkarbamoil, itd.), mono- ili di-5- do 7-člani heterociklični karbamoil, koji sadrži 1 to 4 heteroatoma 1 ili 2 vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr. 2-piridilkarbamoil, 3-piridilkarbamoil, 4-piridilkarbamoil, 2-tienilkarbamoil, 3-tienilkarbamoil, itd.), 5- do 7-člani ciklični karbamoil (npr. 1-pirolidinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, heksametileniminokarbonil), i slično.
"Opciono supstituisan amino" u Grupi A supstituenata, obuhvata amino, koji opciono može biti supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje se biraju između opciono supstituisanog C1-6 alkil, opisanog gore, opciono supstituisanog C2-6alkenil, opisanog gore, opciono supstituisanog C2-6alkinil, opisanog gore, opciono supstituisanog C3-8cikloalkil, opisanog gore, opciono supstituisanog C6-14aril, opisanog gore, opciono supstituisanog C1-6alkoksi, opisanog gore, formil, opciono supstituisanog C1-6alkil-karbonil, opisanog gore, opciono supstituisanog C3-8cikloalkil-karbonil, opisanog gore, opciono supstituisanog C6-14aril-karbonil, opisanog gore, opciono supstituisanog C1-6alkoksi-karbonil, opisanog gore, opciono supstituisanog C1-6 alkilsulfonil, opisanog gore, opciono supstituisanog C6-14arilsulfonil), i slično.
Poželjniji supstituenti su atom halogena, hidroksi, C1-6alkoksi, opciono halogenovan C1-6alkil, opciono halogenovan C1-6alkoksi, amino, nitro, cijano, itd.
Poželjno je da XX10 predstavlja Phe, Trp, 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin ili 4-fluorofenilalanin, poželjnije je da predstavlja Phe ili Trp, a najpoželjnije je da predstavlja Trp.
U kombinaciji ovih grupa, dobija se poželjan derivat metastina predstavljen formulom:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGIy-XX8-XX9-XX10-NH2
(gde su:
XX0 predstavlja formil, C1-6alkanoil ili glykoloil; XX2 predstavlja D-Tyr ili hemijska veza;
XX3 predstavlja Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl) ili Pro(4F);
XX4 predstavlja Asn ili 2-amino-3-ureidopropionska kiselina;
XX5 predstavlja Ser, Thr ili Ala;
XX6 predstavlja Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) ili Phe(4Cl);
AzaGly predstavlja azaglicin;
XX8 predstavlja Leu ili Ala(cPr);
XX9 predstavlja Arg ili Arg(Me); i
XX10 predstavlja Phe ili Trp);
ili njegova so.
U kombinaciji ovih grupa, poželjniji derivat metastina je predstavljen formulom:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGIy-XX8-XX9-XX10-NH2
(gde su:
XX0 predstavlja acetil ili glikoloil (poželjno, acetil);
XX2 predstavlja D-Tyr;
XX3 predstavlja Hyp, Glu, Hyp(Bzl) ili Pro(4F);
XX4 predstavlja Asn ili 2-amino-3-ureidopropionska kiselina;
XX5 predstavlja Thr;
XX6 predstavlja Phe, Cha, Phe(3F) ili Phe(4F);
AzaGly predstavlja azaglicin;
XX8 predstavlja Leu ili Ala(cPr);
XX9 predstavlja Arg ili Arg(Me); i
XX10 predstavlja Trp);
ili njegova so.
U derivatima metastina, poželjna su sva jedinenja u kojima su kombinovane grupe, prikazane gore opisanim simbolima. Poželjno je da se koriste takođe i jedinjenja prikazana sledećim brojevima jedinjenja.
Jedinjenje br. 708:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2
Jedinjenje br. 709:
des(1-3)-Ac-[Thr5,AzaGIy7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 710:
des(1-3)-dekanoil-[Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
dekanoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 712:
des(1-2)-[Acp3,Thr5,AzaGIy7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 713:
des(1-2)-Ac-[Acp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 714:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Asp(NHPen)4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 715:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Asp(NHcPr)4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 716:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Asp(NHBzI)4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzI)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 717:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,AIb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 718:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Pya(4)3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 719:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,D-Pro5,AzaGIy7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 720:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aze(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 721:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pic(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 722:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pic(3)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 723:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 724:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Thz3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 725:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,NMeAla3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-NMeAIa-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Compound. No. 726:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 727:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 728:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Abz(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 730:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aze(3)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 731:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Sar3,Thr5,AzaGIy7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 732:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-NMeAla3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-NMeAIa-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 734:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Izc3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 735:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Asp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 736:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Dap3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 737:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Ser3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 738:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Gln3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 739:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-His3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 740:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Dab4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 742:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Ala3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 743:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Leu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 744:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Ser3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 745:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 746:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 747:
des(1)-Ac-[D-Tyr2, (�-Ala3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-�-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 748:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 749:
des( 1)-Ac- [D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 750:
des(1 )-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 754:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
.Jedinjenje br. 755:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 756:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGIy7;Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3 F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 757:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-GIu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 758:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 759:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 760:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pzc(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 763:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGIy7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 764:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Trp3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 765:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 766:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Trp3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 767:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3;Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 768:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Trp3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 769:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 770:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 771:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Orn3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 772:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Thr3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 773:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,His(3Me)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 774:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,DL-Ala(Pip)3,Thr5,AzaGIy7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 775:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Tyr(PO3H2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 776:
des(1)-glikoloil-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
glikoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 777:
des(1-2)-Ac-[D-Tyr3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 780:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4NH2)3,Thr5,AzaGIy7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 781:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp(Bzl)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 782:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-NMePhe3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 783:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,GIy3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 784:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 785:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 786:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 787:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 788:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 789:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 790:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 791:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 794:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 797:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2
Jedinjenje br. 800:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 801:
des(1-5)-4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoil-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]
MS10 4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 809:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,NMeSer5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 810:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Hyp5;AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 813:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gly5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 814:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3, Ala5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 815:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,D-Ala5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 816:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,His4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 843:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3;Gln4, Thr5,AzaGly7, Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 844:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,D-Asn4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 845:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Cit4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 846:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,D-Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 856:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 860:
des(1-5)-4-ureidobenzoil-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
4-ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 861:
des(1 )-Ac-[D-Tyr2,Hyp3, Arg4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 862:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,GIy4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 863:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dap4,Thr5, AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 864:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dab4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 868:
des( 1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5, �MePhe6,AzaGIy7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-�MePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 870:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 872:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 874:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Me)6,AzaGIy7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 877:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,treo-Ser(3fenil)6,AzaGly7, Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 882:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,eritro-Ser(3fenil)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-eritro-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 886:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3;Nva4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 887:
des(1-2)-Ac-[Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 888:
des(1-2)-3-(p-hidroksifenil)propionil-[Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
3-(p-hidroksifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 889:
des(1-2)-[pGlu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 896:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,cisHyp3,Thr5, AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 897:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 899:
des(1)-Ac-[Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2.
Naročito poželjni derivati metastina su jedinjenja predstavljena sledećim brojevima:
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje br. 714),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje br. 715),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzI)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje br. 716),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Aib-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje br.717),
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje br. 718),
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje br. 720),
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje br. 721),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 723),
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 724),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 726)
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 727),
Ac-D-Tyr-D-NMeAIa-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.732),
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.738),
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.739),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 740),
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 742),
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 743),
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 744),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 745),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 746),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.748),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.749),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.750),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.754),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.755),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 756),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.757),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.758),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.759),
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.760),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.763),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.764),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.765),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje. br.766),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.767),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.768),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.769),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.770),
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 771),
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 772),
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.773),
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(Jedinjenje br. 775),
glikoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.776),
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.780),
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.781),
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.782),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.783),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.784),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.785),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.786),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.787),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.788),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.789),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.790),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.791),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 794),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 797),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 800),
4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje
br. 801),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.809),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 810),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 813),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 814),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.815),
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 816),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 843),
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 844),
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 845),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.846),
Jedinjenje br. 856:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-AIa(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 860:
des(1-5)-4-ureidobenzoil-[AzaGIy7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
4-ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 861:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Arg4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 862:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gly4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 863:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dap4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 864:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dab4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 868:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,�MePhe,AzaGIy,Leu,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-�MePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 870:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 872:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3Me)6,AzaGIy7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 874:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 877:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,treo-Ser(3fenil)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 882:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,eritro-Ser(3fenil)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-eritro-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 886:
des(1)-Ac-[D-,Tyr2,Hyp3,Nva4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaG]y-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 888:
des(1-2)-3-(p-hidroksifenil)propionil-[Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg{Me}9,Trp10]MS10
3-(p-hidroksifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 896:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,cisHyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje br. 897:
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
ili
Jedinjenje br. 899:
des(1)-Ac-[Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2.
Drivati metastina iz ovog pronalaska, ili njihove soli, ili njihovi prolekovi, imaju odličnu stabilnost u krvi, rastvorljivosti itd., pored odličnih efekata u suzbijanju metastaza kancera i rasta kancera, pa su korisni kao agensi za prevenciju i tretiranje kancera (na primer, kancera pluća, kancera želuca, kancera jetre, kancera pankreasa, kolorektalnog kancera, kancera rektuma, kancera debelog creva, kancera prostate, kancera jajnika, kancera cerviksa, kancera dojke, itd.). Derivati metastina iz ovog pronalaska, njegove soli ili prolekovi, imaju efekat na kontrolisanje funkcije pankreasa i korisni su agensi za prevenciju ili tretiranje bolesti pankreasa (npr. akutnog ili hroničnog pankreatitisa, kancera pankreasa, itd.). Derivati metastina iz ovog pronalaska, ili njihove soli ili prlekovi, imaju efekat na kontrolisanje funkcije placente, i korisni su agensi za prevenciju ili tretiranje horiokarcinoma, hidatidne mole, invazivne mole, pobačaja, hipolazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida ili indukcije porođaja.
Takođe, derivati metastina iz ovog pronalaska, ili njihove soli ili prolekovi, imaju efekte na povišenje sadržaja šećera, promociju izlučivanja glukagona pankreasa i promociju i formiranje stvaranja urina, pa su korisni agensi za prevenciju ili tretiranje gojaznosti, hiperlipemije, tipa II dijabetes melitusa, hipoglikemije, hipertenzije, dijabetske neuropatije, deijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, edema, urinarnih poremećaja, rezistentnosti prema insulinu, nestabilnog dijabetes melitusa, masne atrofije, alergije na insulin, insulinome, ateroskleroze, trombotskih poremećaja i lipotoksičnosti.
Pored toga, derivati metastina iz ovog pronalaska, ili njihove soli ili prolekovi, imaju odlične aktivnosti na promovisanje izlučivanja gonadotropnog hormona, na promovisanje izlučivanja polnog hormona, indukciju ili stimulaciju ovulacije, i korisni su kao nisko toksični i stabilni agensi, npr. agensi za poboljšanjae gonadalne funkcije, agensi za prevenciju ili tretiranje kancera zavisnog od hormona (npr. kancera prostate, kancera dojke, itd.), neplodnost, endometriozu, rani pubertet, miom materice itd., agensi za indukciju ili stimulaciju ovulacije, agensi sekretagogi gonadotropnog hormona, agensi sekretagogi polnog hormona, ili slično.
Pored toga, derivati metastina iz ovog pronalaska, ili njihove soli ili prolekovi, su korisni agensi za prevenciju ili tretiranje Alzheimer-ove bolesti, autizma, umerene kognitivne poremećnosti, itd.
Derivati metastina iz ovog pronalaska, ili njihove soli ili prolekovi, su korisni agensi za suzbijanje izlučivanja gonadotropnog hormona ili izlučivanje polnog hormona; agensi za smanjenje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona; agensi za smanjenje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina), koji se sastoji od sekvencije aminokiselina predstavljene sa SEQ ID NO: 9; agensi za pevenciju ili tretiranje kancera zavisnih od hormona (npr. kancer prostate, kancer dojke, itd.; a naročito kancera prostate osetljivog na hormon, itd.); agensi za prevenciju ili tretiranje endometrioze; agensi za inhibiciju sazrevanja folikula jajnika; agensi za suspendovanje menstrualnog ciklusa; agensi za tretiranje mioma materice; agensi za tretiranje ranog puberteta, kontraceptivi, itd.
Pored toga, derivati metastina iz ovog pronalaska, ili njihove soli ili prolekovi, su korisni agensi za snaženje imuniteta (npr. profilaktički agensi za infekcije nakon presađivanja koštane srži, agensi za snaženje imuniteta kod kancera, itd.); imunostimulatori (npr. regeneracija timusa, ponovni rast timusa, poboljšanje razvoja T ćelija, itd.); agensi za prevenciju ili tretiranje bulbospinalne mišićne atrofije; agensi za zaštitu jajnika; agensi za prevenciju ili tretiranje benigne hipertrofije prostate (BPH); agensi za prevenciju ili tretiranje poremećaja rodnog identiteta; ili agensi za oplodnju in vitro (IVF). Pored toga, oni su korisni takođe i kao agensi za prevenciju ili tretiranje neplodnosti, hipogonadizma, oligospermije, azospermije, aspermije, astenospermije ili nekrospermije. Dalje, oni su korisni za bolesti zavisne od hormona (npr. kancer zavisan od polnog hormona, kao što su kancer prostate, kancer uterusa, kancer dojke, hipohizijalni tumor, itd.), uvećanje žlezde prostate, endometrioza, fibroidi materice, rani pubertet, dismenoreja, amenoreja, menstrualni sindrom, sindrom multifokalnih jajnika, postopretivno vraćanje gore pomenutih kancera, metastaze gore pomenutih kancera, hipopituitarizam, patuljasti rast (slučaj kada je izlučivanje hormona rasta ometeno hiposekrecijom hormona hipofize, itd.), poremećaji u menopauzi, neodređene žalbe, poremećaji zavisni od polnog hormona, kao što su poremećaji kalcijuma i fosfora u kostima. Primenljivi su takođe i za kontracepciju (ili neplodnost, kada se koriste povratni efekti nakon prekida uzimanja leka), itd.
Pored toga, sam metastin, ili DNK koja kodira metastin, itd. su takođe korisni kao agensi za suzbijanje izlučivanja gonadotropnog hormona ili izlučivanja polnog hormona; smanjenje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona; smanjenje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina), koji predstavlja sekvencija aminokiselina prikazana sa SEQ ID NO: 9; kao agensi za prevenciju ili tretiranje kancera zavisnih od tumora (npr. kancera prostate, kancera dojke, itd.); naročito za kancer prostate osetljiv na hormon, kancer dojke osetljiv na hormon, itd.); agensi za prevenciju ili tretiranje endometrioze; agensi za inhibiciju sazrevanja folikula jajnika; agensi za suspendovanje mentrualnog ciklusa; agensi za tretiranje mioma materice; agensi za rani pubertet; kontraceptivi, itd.
Derivati metastina iz ovog pronalaska, se mogu dobiti opšte poznatim postupcima sinteze peptida. Kao postupci za sintezu peptida, mogu se koristiti, na primer, ili sinteza na čvrstoj fazi ili sinteza u tečnoj fazi. Naime, delimični peptid ili aminokiseline, koje mogu da sačinjavaju peptid iz ovog pronalaska, kondenzuju se sa ponavljanjem na preostali deo, dajući proizvod koji ima željenu sekvenciju. Ukoliko ovaj proizvod ima zaštitne grupe, ove zaštitne grupe se uklone, dajući željeni peptid. Opšte poznati postupci za kondenzaciju i uklanjanje zaštitnih grupa su opisani u (1) do (5), u nastavku.
(1) M. Bodanszky i M.A: Ondetti, ”Peptide Synthesis”, Interscience Publisher, New York, (1966)
(2) Schroeder i Luebke, ”The Peptide”, Academic Press, New York, (1965)
(3) Nobuo Izumiya et al., ”Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken” (Osnove i eksperimenti sinteze peptida), publikovala Maruzen Co. (1975)
(4) Haruaki Yajima i Shunpei Sakakibara, ”Seikagaku Jikken Koza” (Biochemical Experiment) 1, ”Tanpakushitsu no Kagaku” (Chemistry of Proteins) IV,205 (1977)
(5) Haruaki Yajima, ured. ”Zoku Iyakuhin no Kaihatsu” (A nastavak od Development of Pharmaceuticals) Vol. 14, Peptide Synthesis, publ. Hirokawa Shoten.
Posle završetka reakcije, proizvod se može prečistiti i izolovati kombinacijom konvencionalnih postupaka prečišćavanja, kao što su ekstrakcija rastvaračem, destilacija, hromatografija na koloni, tečna hromatografija i rekristalizacija, dajući peptid iz ovog pronalaska. Kada se ovaj peptid dobije gornjim postupcima, on je u slobodnom obliku, a taj peptid se može konvertovati u odgovarajuću so, nekim opšte poznatim postupkom; obrnuto, ukoliko se ovaj peptid dobije u obliku soli, može se poznatim postupcima konvertovati u njegov slobodni oblik.
Za kondenzaciju zaštićenih aminokiselina ili peptida, može se koristiti mnoštvo reagenasa za aktivaciju u sintezi peptida, ali naročito su poželjne trifosfonijum soli, tetrametiluronijum soli, karbodimidi itd. Primeri trifosfonijum soli su benzotriazol-1-iloksitri(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP), bromotrii(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat (PyBroP) i 7-azabenzotriazol, 1-iloksitri(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat (PyAOP), a primeri tetrametiluronijum soli su
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-heksafluorofosfat (HBTU),
2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-heksafluorofosfat (HATU),
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU),
2-(5-norbornen-2,3-dikarboksiamido)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TNTU) i O-(N-sukcinimidil)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TSTU);
a primeri karbodiimida su DCC, N,N’-diizopropilkarbodiimid (DIPCDI) i N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDCI·HCl); itd. Prilikom upotrebe ovih reagenasa za kondenzaciju, poželjan je i dodatak inhibitora racemizacije (npr. HONB, HOBt, HOAt, HOOBt, itd.). Rastvarači koji se koriste za kondenzaciju mogu se odabrati na odgovarajući način između rastvarača za koje se zna da se upotrebljavaju za kondenzaciju. Na primer, koriste se amidi kiselina, kao što je anhidrovani ili ne-anhidrovani N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metipirolidon, itd., halogenovani ugljovodonici, kao što su metilenhlorid, hloroform, itd., alkoholi, kao što su trifluoroetanol, fenol, itd., sulfoksidi, kao što je dimetilsulfoksid, itd., tercijarni amini, kao što je piridin, itd., etri, kao što su dioksan, tetrahidrofuran, itd., nitrili, kao što su acetonitril, propionitril, itd., estri, kao što su metilacetat, etilacetat, itd., ili njihove pogodne smeše. Temperatura reakcije se bira na odgovarajući način, unutar opsega za koji se zna da se primenjuje u reakcijama vezivanja peptida, a normalno je da se odabire unutar opsega od oko -20°C do 50°C. Akivirani derivati aminokiselina se obično koriste sa 1,5 do 6 strukim viškom. U slučaju sinteze u čvrstoj fazi, kondenzacija se ispituje korišćenjeme ninhidrinske reakcije; a ako kondenzacija nije dovoljna, kondenzacija se može dovršiti ponavljanjem reakcije kondenzacije, bez uklanjanja zaštitinih grupa. Ukoliko je kondenzacija još uvek nedovoljna, čak i posle ponavljanja reakcije, neizreagovane aminokiseline se aciluju sa anhidridom sirćetne kiseline ili acetilimidazolom da se spreče štetni efekti u sledećoj reakcji.
Primeri zaštitnih grupa, koje se koriste za zašitu amino grupa u polaznim aminokiselinama, su Z, Boc, terc-pentiloksikarbonil, izoborniloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, Cl-Z, Br-Z, adamantiloksikarbonil, trifluoroacetil, ftaloil, formil, 2-nitrofenilsulfenil, difenilfosfinotiolil, Fmoc, tritil, itd. Primeri zaštitinih grupa za karboksilnu grupu su, pored C1-6alkil grupe, C3-8cikloalkil grupa i C7-14aralkil grupa za R opisane gore, alil, 2-adamantil, 4-nitrobenzil, 4-metoksibenzil, 4-hlorobenzil, fenacil grupa, benziloksikarbonilhidrazid, terc-butoksikarbonilhidrazid, tritilhidrazid, itd.
Hidroksilna grupa u serinu i treoninu se može zaštititi, na primer esterifikacijom ili eterifikacijom. Primeri grupa pogodnih za ovakvu esterifikaciju su grupa izvedena iz organske kiseline, kao što je niža (C2-4)alkanoil grupa, kao što je acetil grupa, aroil grupa, kao što je benzoil grupa, itd. Primeri grupe pogodne za eterifikaciju su benzil grupa, tetrahidropiranil grupa, terc-butil grupa, tritil grupa (Trt), itd.
Primeri grupa za zaštitu fenolne hidroksilne grupe u tirozinu su Bzl, 2,6-dihlorobenzil (Cl2Bzl), 2-nitrobenzil, Br-Z, terc-butil, itd.
Primeri grupa koje se koriste za zaštitu ostatka imidazola u histidinu, su Tos, 4-metoksi-2,3,6-trimetilbenzensulfonil (Mtr), DNP, Bom, Bum, Boc, Trt, Fmoc, itd.
Primeri zaštitinih grupa za gvanidino grupu u argininu su Tos, Z, 4-metoksi-2,3,6-trimetilbenzensulfonil (Mtr), p-metoksibenzensulfonil (MBS), 2,2,5,7,8-pentametil-hroman-6-sulfoni (Pmc), mezitilen-2-sulfonil (Mts), 2,2,4,6,7-pentametildihidro-benzofuran-5-sulfonil (Pbf), Boc, Z, NO2, itd.
Primeri zaštitinih grupa za amino grupu u bočnom lancu lizina, su Z, Cl-Z, trifluoroacetil, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-dimetil-2,6-dioksocikloheksilkidenil (Dde), itd.
Primeri zaštitinih grupa za indol ili triptofan, su formil (For), Z, Boc, Mts, Mtr, itd.
Primeri zatitnih grupa za asparagin i glutamin su Trt, ksantil (Xan), 4,4’-dimetiloksibenzihidril (Mbh), 2,46-trimetoksibenzil (Tmob), itd.
Primeri aktiviranih karboksilnih grupa u polaznom materijalu su anhidridi odgovarajućih kiselina, azidi, aktivirani estri [estri sa alkoholima (npr. pentahlorofenol, 2,4,5-trihlorofenol, 2,4-dinitrofenol, cijanometilalkohol, p-nitrofenol, HONB, N-hidroksisukcinimid, 1-hidroksibenzotriazol (HOBt) ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt)], itd. Kao primeri aktiviranih oblika amino grupa u polaznom materijalu, koriste se odgovarajući fosforni amidi.
Za eliminisanje (otcepljivanje) zašititnih grupa, koriste se katalitička redukcija u struji gasovitog vodonika, u prisustvu katalizatora, kao što je Pd-crno ili Pd-na uglju; kiseli tretman sa anhidrovanim fluorovodonikom, metansulfonskom kiselinom, trifluorometansulfonskom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, trimetilsilan bromidom (TMSBr), trimetilsilil trifluorometansulfonatom, tetrafluorobornom kiselinom, tri(trifluoro)borom, bor-tribromidom ili njihovim mešanim rastvorom, bazni tretman sa diizopropiletilaminom, trietilaminom, piperidinom, piperazinom itd., i redukcija sa natrijumom u tečnom amonijaku. Eliminacija zaštitinih grupa gore opisanim trtemanom sa kiselinom, obavlja se obično na temperaturi približno između -20°C i 40°C. Prilikom tretmana kiselinom, efikasno je dodati čistač katjona, kao što je anizol, fenol, tioanizol, m-krezol, p-krezol, itd., dimetilsulfid, 1,4-butanditiol, 1,2-etanditiol, itd., Pored toga, koristi se 2,4-dinitrofenil grupa, kada se zaštitna grupa za imidazol u histidinu uklanja tretmanom sa tiofenolom. Formil grupa, koja se koristi kao zaštitna grupa indola u triptofanu, uklanja se gore pomenutim tretmanom sa kiselinom, u prisustvu 1,2-etanditiola, 1,4-butanditiola, itd., kao i tretmanom sa alkalijama, kao što je razblaženi rastvor natrijum-hidroksida, razblaženi amonijak, itd.
Zaštita funkcionalnih grupa koje ne treba da učestvuju u reakciji polaznih materijala, zaštitnim grupama, uklanjanje zaštitinih grupa i aktiviranje funkcionalnih grupa koje učestvuju u reakciji, može se odabrati na odgovarajući način među opšte poznatim grupama i opšte poznatim načinima.
Postupci za dobijanje amida peptida su na primer, sinteza na čvrstoj fazi, gde se koriste smole za formiranje peptidnog amida. U drugom postupku za dobijanje amida peptida, na primer, �-karboksilna grupa na karboksi terminalu aminokiseline prvo se zaštiti amidovanjem; zatim se peptidni lanac proširi sa strane amino grupe za željenu dužinu. Posle toga, dobija se peptid iz koga se ukloni samo zaštitna grupa �-amino grupe sa peptida u peptidnom lancu na N-terminalu, i peptid (ili aminokiselina) u kome je eliminisana samo zaštitna grupa karboksilne grupe na C-terminalu. Ova dva peptida se kondenzuju u smeši rastvarača, opisanih gore. Detalji ove reakcije kondenzacije su isti kao što je opisano gore. Nakon što se zaštićeni peptid, dobijen kondenzacijom, prečisti, uklone se sve zaštitne grupe postupkom koji je opisan gore, dajuži željeni sirovi peptid. Ovaj sirovi peptid se prečišćava raznim postupcima prečišćavanja. Liofilizacija glavne frakcije daje amid željenog peptida.
Ako je derivat metastina iz ovog pronalaska prisutan u obliku konfiguracionog izomera, dijastereomera, konformera, ili slično, svaki se može izolovati i prečistiti na gore opisan način, ukoliko se to želi. Pored toga, ako je jedinjenje iz ovog pronalaska racemsko, ono se može razdvojiti na S izomer i R izomer, konvencionalnim načinima optičkog razdvajanja.
Ukoliko postoje sterni izomeri u derivatu metastina iz ovog pronalaska, ovaj pronalazak obuhvata oba izomera, sama i izomere prisutne kao njihova smeša.
Pored toga, derivat metastina iz ovog pronalaska može takođe da bude hidratisan ili ne-hidratisan.
Derivat metastina iz ovog pronalaska može takođe biti obeležen nekim izotopom (npr. 3H, 14C, 35S), itd.
Kroz ovu prijavu peptidi se predstavljaju u skladu sa konvencionalnim načinom opisivanja peptida, to znači, da je N-terminus (amino terminus) sa leve strane, a C-terminus (karboksilni terminus) sa desne strane. U peptidima C-terminus je obično u obliku amida (-CONH2), karboksilne grupe (-COOH), karboksilata (-COO-), alkilamida
(-CONHR) ili estra (-COOR), a naročito je poželjan amid (-CONH2). Primeri R u estru ili alkilamidu su C1-6alkil grupa, kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, itd.; C3-8 cikloalkil grupa, kao što je ciklopentil, cikloheksil, itd.; C6-12aril grupa, kao što je fenil, �-naftil, itd.; C7-14aralkil grupa, kao što je fenil-C1-2alkil grupa, npr. benzil, fenetil, itd., ili �-naftil-C1-2alkil grupa, kao što je �-naftilmetil, itd.; pivaloiloksimetil grupa; koji se široko koriste kao estar za oralnu upotrebu, i slično.
Primeri soli derivata metastina iz ovog pronalaska, su so metala, amonijumova so, so sa organskom bazom, so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom, so sa baznom ili kiselom aminokiselinom, i slično. Poželjni primeri soli metala su soli alkalnih metala, kao što su natrijumove soli, kalijumove soli, itd.; soli zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijumove soli, magnezijumove soli, barijumove soli, itd.; aluminijumove soli, i slično. Poželjni primeri soli sa organskim bazama su soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, 2,6-lutidinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N,N’-dibenziletilendiaminom, itd. Poželjni primeri soli sa neorganskim kiselinama su soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, itd. Poželjni primeri soli sa organskim kiselinama su soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, itd. Poželjni primeri soli sa baznim aminokiselinama su soli sa argininom, lizinom, ornitinom, itd., a poželljni primeri soli sa kiselim aminokiselinama su soli sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom, itd.
Među ovim solima poželjne su farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, ako jedinjenje ima kiselu funkcionalnu grupu, poželjne su neorganske soli, kao što su soli alkalnih metala (npr. natrijumove soli, kalijumove soli, itd.), soli zemnoalkalnih metala (npr. kalcijumove soli, magnezijumove soli, barijumove soli, itd.), amonijumove soli, i slično. Ako jedinjenje ima baznu funkcionalnu grupu, poželjne su soli sa neorganskim kiselinama, sa hlorodovodinčnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, itd., i soli sa organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, itd.
Prolek derivata metastina ili njegove soli (u nastavku će se jednostavno navoditi kao derivat metastina iz ovog pronalaska) koristi se da označi takav derivat metastina koji se konvertuje u derivat metastina iz ovog pronalaska pod fiziološkim uslovima in vivo, ili reakcijama sa enzimom, želudačnom kiselinom, itd. Drugim rečima, prolek iz ovog pronalaska se odnosi na derivat metastina koji podleže enzimatskoj oksidaciji, redukciji, hidrolizi, itd. pa se konvertuje u derivat metastina iz ovog pronalaska, ili je to neki derivat metastaina koji podleže hidrolizi, itd. sa želudačnom kiselinom, itd. da bi se konvertovao u derivat metastina iz ovog pronalaska.
Primeri proleka derivata metastina iz ovog pronalaska, su derivati metastina u kojima je amino grupa u derivatu metastina iz ovog pronalaska supstituisana sa acil, alkil, fosfornom kiselinom, itd. (npr. derivati metastina u kojima je derivat metastina iz ovog pronalaska supstituisan sa eikozanoil, alanil, pentilaminokarbonil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonil, tetrahidrofuranil, pirolidilmetil, pivaloiloksimetil, terc-butil, itd.); derivati metastina u kojima je hidroksi grupa u derivatu metastina iz ovog pronalaska supstituisana sa acil, alkil, fosfornom kiselinom, itd. (npr. derivati metastina u kojima je hidroksi grupa u derivatu metastina iz ovog pronalaska supstituisana sa acetil, palmitoil, propanoil, pivaloil, sukcinil, fumaril, alanil, dimetilaminometilkarbonil, itd.); i derivati metastina u kojima je karboksilna grupa u derivatu metastina iz ovog pronalaska supstituisana sa estrom, amidom, itd. (npr, derivati metastina u kojima je karboksilna grupa u derivatu metastina iz ovog pronalaska konvertovana u etilestar, fenilestar, karboksimetilestar, dimetilaminometilestar, pivaloiloksimetilestar, etoksikarboniloksietilestar, ftalidilestar, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil estar, cikloheksiloksikarboniletilestar, metilamid, itd.); i slično. Ovakvii derivati metastina se mogu dobiti iz derivata metastina iz ovog pronalaska opšte poznatim postupcima.
Prolekovi derivata metastina iz ovog pronalaska mogu biti oni koji se konvertuju u derivate metastina iz ovog pronalaska pod fiziološkim uslovima, kao što je opisano u ”Pharmaceutical Research and Development” Vol. 7, ”Drug Design”, strane 163-198, 1990, Hirokawa Publishing Co.
Derivati metastina iz ovog pronalaska ili njegova so i njihovi prolekovi (u nastavku će se skraćeno navoditi kao jedinjenje iz ovog pronalaska) poseduju aktivnost suzbijanja metastaze kancera ili aktivnost suzbijanja rasta kancera. Dakle, derivati metastina su korisni kao medikamenti, kao što su agensi za prevenciju ili tretiranje svih kancera (npr. kancer pluća, kancer želuca kancer jetre, kancer pankreasa, kolorektalni kancer, kancer rektuma, kancer debelog creva, kancer prostate, kancer jajnika, kancer cerviksa, kancer dojke, itd.), i slično.
Jedinjenje iz ovog pronalaska takođe poseduje efekat na kontrolu funkcije pankreasa, pa je prema tome, korisno kao medikament, kao što je agens za prevenciju ili tretiranje raznih bolesti pankreasa (npr. akutni ili hronični pankreatitis, kancer pankreasa, itd.).
Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska poseduje efekat kontrolisanja funkcija placente, pa je korisno kao medikament, kao što je preventivni ili terapeutski agens za horiokarcinom, hidaitidnu molu, invazivnu molu, pobačaj, hipoplaziju fetusa, abnormalni metabolizam glukoze, abnormalni metabolizam lipida, ili za indukciju porođaja, itd.
Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska poseduje efekte na povećanje sadržaja šećera, promociju glukagona pankreasa i promociju stvaranja urina, pa je korisno kao hiperglikemički agens, kao agens sekretagog glukagona u pankreasu, ili kao agens za promociju stvaranja urina, korisno je kao agens za prevenciju ili tretiranje gojaznosti, hiperlipemije, tipa II dijabetes melitusa, hipoglikemije, hipertenzije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, edema, urinarnih smetnji, rezistentnosti prema insulinu, nestabilnog dijabetes melitusa, masne atrofije, alergije na insulin, insulinoma, arterioskleroze, trombotskih poremećaja ili lipotoksičnosti, i slično.
Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska ima efekte promovisanja izlučivanja gonadotropnog hormona (npr. FSH, LH, itd.), promovisanja izlučivanja polnog hormona [npr. androgena (npr. testosterona, androsterona, itd.), estrogena (npr. estradiola, estrona, itd.) progesterona, itd.], poboljšanja gonadalne funkcije i indukovanja ili stimulacije ovulacije, kao i efekat polnog sazrevanja, itd., pa se stoga može koristiti kao agens za poboljšanje gonadalne funkcije, agens za indukciju ili stimulaciju ovulacije, agens sekretagoga gonadotropnog hormona ili agens sekretagoga polnog hormona, ili kao agens za prevenciju ili tretiranje kancera zavisnih od hormona [npr. kancer prostate, kancer dojke, itd.], neplodnosti [npr. neredovna menstruacija, dismenoreja, amenoreja, amenoreja usled gubljenja težine, sekundarna amenoreja, anovulacija, hipoovarijanizam, hipogonadizam, spermatogena insuficijencija, hipogonadizam (npr. impotencija, itd.), genitalna atrofija, atrofija testisa, funkcionalni poremećaj testisa, azospermija, hipoandrogenemija, itd.], endometrioza, rani pubertet, miom materice, itd.
Pored toga, prolek derivata metastina iz ovog pronalaska, ili njegove soli, takođe je koristan kao agens za prevenciju/tretiranje Alzheimer-ove bolesti, autizma, umerene kognitivne poremećenosti, itd.
Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju odličnu stabilnost u krvi, rastvorljivost i stabilnost u rastvoru, u poređenju sa nativnim metastinom, kao što je metastin 54 (1-54) ili metastin 10 (45-54).
Derivat metastina iz ovog pronalaska, ili njegova so ili prolek, sam metastin, ili metastin koji kodira DNK, itd., su korisni kao agens za suzbijanje gonadotropnog hormona (npr. FSH, LH), izlučivanje polnog hormona [npr. androgen (npr. testosteron, androstendion), estrogen (npr. estradiol, estron), progesteron]; a naročito su korisni za suzbijanje izlučivanja gonadotropnog hormona ili suzbijanje izlučivanja polnog hormona, preko snižavanja regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona (pri čemu snižavanje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona može biti pulsni gubitak LHRH, ili smanjenje LHRH), ili smanjenje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina) u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 9; naročito je pogodan kao agens za prevenciju ili tretiranje kancera zavisnih od hormona (npr. kancer prostate, kancer dojke, itd.; a naročito kancera prostate, i kancera prostate zavisnog od hormona, itd.); kao agens za prevenciju ili tretiranje endometrioze; kao agens za inhibiranje sazrevanja folikula u jajnicima; kao agens za suspendovanje menstrualnog ciklusa; kao agens za tretiranje mioma materice; kao agens za tretiranje ranog puberteta; ili kao kontraceptiv, itd. Ukoliko derivat metastina iz ovog pronalaska, ili njegova so ili prolek, sam metastin ili metastin koji kodira DNK, itd. ima normalnu aktivnost agonista, efikasna doza derivata metastina dovoljna za suzbijanje izlučivanja gonadotropnog hormona, ili polnog hormona, ordinira se na lice mesta, ili u tkivo gde se očekuje da se ispolje terapeutski efekti, pa je stoga derivat metastina tu prisutan u dozi većoj od zahtevane (tj. derivat metastina se ordinira u višku, iznad normalno efikasne doze, sa kojom derivat metastina pokazuje efekte suzbijanja metastaze kancera, suzbijanje rasta kancera, itd.; ili efekat promocije izlučivanja gonadotropnog hormona, efekat promocije izlučivanja polnog hormona, itd.) pokazujući efekte suzbijanja izlučivanja gonadotropnog hormona ili izlučivanja polnog hormona. Specifični primeri su, uzdržano ili kontinualno ordiniranje normalno efikasne doze (uključujući tehniku ordiniranja sa postepenim oslobađanjem farmaceutskih sastojaka u bolus ordiniranju), i slično. Dalje, ako derivat metastina iz ovog pronalaska, ili njegova so ili prolek, itd. ima dovoljnu aktivnost agonista i veću od zahtevane (aktivnost super-agonista), postoji mogućnost da se zadrže aktivnosti veće nego što se pokazuju sa potrebnom dozom na licu mesta ili u tkivu gde se očekuje terapeutski efekat. Stoga je dovoljno, čak i sa ordiniranjem normalno efikasne doze da se suzbije izlučivanje gonadotropnog hormona ili polnog hormona, a pri tome se ispoljava efekat suzbijanja izlučivanja gonadotropnog hormona ili izlučivanja polnog hormona.
Drugim rečima, efikasna doza derivata metastina iz ovog pronalaska, ili njegove soli ili proleka, samog metastina, ili metastina koji kodira DNK, itd., dovoljna da suzbije izlučivanje gonadotronog hormona ili polnog hormona, ordinira se tako da je derivat metastina prisutan u dozi većoj od zahtevane na licu mesta ili u tkivu gde se očekuje terapeutski efekat, ili se njegove aktivnosti mogu uzdržati više nego što se zahteva, što omogućava da se pokažu efekti suzbijanja izlučivanja gonadotropnog hormona ili suzbijanja izlučivanja polnog hormona.
Medikament koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska ima nisku toksičnost. Stoga, se jedinjenje iz ovog pronalaska može bezbedno ordinirati ili direktno ili kao smeša sa farmakološki prihvatljivim nosačima, oralno ili parenteralno (npr. površinski, rektalno, intravenozno, itd.) u obliku farmaceutskih preparata, kao što su tablete (uključujući dražeje i tablete obložene filmom), praškasti oblici za doziranje, granule, kapsule (uključujući meke kapsule), tečni oblici za doziranje, injekcije, supozitorije, oblici za uzdržano oslobađanje, itd., u skladu sa opšte poznatim načinima koji se obično koriste u procesu proizvodnje farmaceutskih preparata.
Jedinjenje iz ovog pronalaska je sadržano u farmaceutskom preparatu iz ovog pronalaska, sa oko 0,01 do oko 100 mas%, računato na ukupnu masu preparata.
Doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira, zavisno od subjekta kome se ordinira, ciljanog organa, stanja, puta ordiniranja, itd., a kod oralnog ordiniranja ovo jedinjenje se obično ordinira pacijentu (telesne mase 60 kg) sa kancerom, dnevnom dozom od oko 0,01 do oko 100 mg, poželjno oko 0,1 do oko 50 mg, a poželjnije oko 0,1 do oko 20 mg. Kod parenteralnog ordiniranja, jedna doza ovog jedinjenja varira zavisno od subjekta kome se ordinira, ciljanog organa, stanja, puta ordiniranja, itd., a u injektibilnom obliku za doziranje, pogodno je da se jedinjenje iz ovog pronalaska ordinira pacijentu (telesne mase 60 kg) sa kancerom, sa dnevnom dozom od oko 0,001 do oko 30 mg, poželjno oko 0,01 do oko 20 mg, poželjnije oko 0,01 do oko 10 mg. Za druga, animalna bića, odgovarajuća doza za ordiniranje se konvertuje u odnosu na masu od 60 kg.
Farmakološki prihvatljivi nosači, koji se mogu koristiti u proizvodnji farmaceutskih preparata iz ovog pronalaska, su razne organske i neorganske noseće supstance, koje su pogodne za upotrebu kao materijali u farmaceutskim preparatima. Ove supstance su, npr. ekscipijent, lubrikant, vezivo i dezintegrant, kod čvrstih oblika za doziranje, a rastvarač, pomoćno sredstvo za rastvaranje, agens za suspendovanje, izotonični agens, pufer, agens za ublažavanje, itd., kod tečnih oblika za doziranje. Pored toga, mogu se koristi odgovarajući konvencionalni aditivi, kao što su prezervativ, antioksidant, kolorant, zaslađivač, adsorbent, agens za kvašenje, itd. u pogodnim količinama, ako je to potrebno.
Primeri ekscipijenata su laktoza, saharoza, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalna celuloza, nisko anhidrovana silicijumova kiselina, itd.
Primeri lubrikanata su magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, talk, koloidni silicijum-dioksid, itd.
Primeri veziva su kristalna celuloza, saharoza, D-manitol, dekstran, hidroksipropil-celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, skrob, invertni šećer, želatin, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, itd.
Primeri agenasa za dezintegraciju su skrob, karboksimetilceluloza, kalcijum-karboksimetilceluloza, natrijum-karboksimetil skrob, L-hidroksipropilceluloza, itd.
Primeri rastvarača su voda za injekcije, alkohol, propilenglikol, Macrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, itd.
Primeri pomoćnih sredstava za rastvaranje su polietilenglikol, propilenglikol, D-manitol, benzilbenzoat, etanol, triaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum-karbonat, natrijum-citrat, itd.
Primeri agenasa za suspendovanje su surfaktanti, kao što su stearil trietanolamin, natrijum-laurilsulfat, lauril aminopropionat, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerin monostearat, itd.; hidrofilni polimeri, kao što su polivinil alkohol, polivinil pirolidon, natrijum-karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, itd.
Primeri izotoničnih agenasa su glukoza, D-sorbitol, natrijum-hlorid, glicerin, D-manitol, itd.
Primeri pufera su puferovani rastvori fosfata, acetata, karbonata, citrata, itd.
Primeri agenasa za ublažvanje su benzilalkohol, itd.
Primeri prezervativa su p-hidroksibenzoati, hlorbutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetna kiselina, sorbinska kiselina, itd.
Primeri antioksidanata su sulfit, askorbinska kiselina, �-tokoferol, itd.
Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa lekovima koji su različiti od jedinjenja iz ovog pronalaska.
Primeri lekova koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska (u nastavku će se navoditi kao prateći lekovi), su hemoterapeutski agensi za tretiranje kancera, hormonalni terapeutski agensi, imunoterapeutici (u nastavku će se jednostavno navoditi kao prateći agensi).
Primeri ”hemoterapeutskih agenasa” su agensi za alkilovanje, antimetaboliti, antikancerni antibiotici, antikancerni agensi poreklom iz biljaka, itd.
Primeri "agenasa za alkilovanje" su azotna slačica, hidrohlorid N-oksida azotne slačice, chlorambutyl, ciklofosfamid, ifosfamide, thiotepa, carboquone, improsulfan tozilat, busulfan, nimustine hidrohlorid, mitobronitol, melphalan, dacarbazine, ranimustine, estramustine natrijum-fosfat, trietilenmelamin, carmustine, lomustine, streptozocin, pipobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambamustine, dibrospidium hidrohlorid, fotemustine, prednimustine, pumitepa, ribomustin, temozolomide, treosulphan, trophosphamide, zinostatin stimalamer, carboquone, adozelesin, cystemustine, bizelesin, itd.
Primeri "antimetabolita" su merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribozid, thioinosine,
methotrexate, enocitabine, cytarabine, cytarabine ocfosfate, ancitabine hidrohlorid, 5-FU lekovi (npr., fluorouracil, tegafur, UFT, doxifluridine, carmofur, gallocitabine, emmitefur, itd.), aminopterin, leucovorin kalcijum, tabloid, butocine, folinate kalcijum, levofolinate kalcijum, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hidroksikarbamid, pentostatin, piritrexim, idoxuridine, mitoguazone, thiazophrine, ambamustine, itd.
Primeri "antikancernih antibiotika" su actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hidrohlorid, bleomycin sulfat, peplomycin sulfat, daunorubicin hidrohlorid, doxorubicin hidrohlorid, aclarubicin hidrohlorid, pirarubicin hidrohlorid, epirubicin hidrohlorid, neocarzinostatin, mithramycin, sarcomycin, carzinophilin, mitotane, zorubicin hidrohlorid, mitoxantrone hidrohlorid, idarubicin hidrohlorid, itd.
Primeri "antikancernih agenasa poreklom iz biljaka" su etoposide, etoposide fosfat, vinblastine sulfat, vincristine sulfat, vindesine sulfat, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, itd.
Primeri "hormonalnih terapeutskih agenasa" su fosfestrol, diethylstylbestrol, chlorotrianisene, medroxyprogesterone acetat, megestrol acetat, chlormadinone acetat, cyproterone acetat, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, raloxifene, ormeloxifene, levormeloxifene, anti-estrogeni (npr., tamoxifen citrat, toremifene citrat, itd.), oblici za doziranje u obliku pilula, mepitiostane, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonisti (npr., goserelin acetat, buserelin, leuprorelin, itd.), droloxifene, epitiostanol, ethinylestradiol sulfonat, inhibitori aromataze (npr., fadrozole hidrohlorid, anastrozole, retrozole, exemestane, vorozole, formestane, itd.), anti-androgeni (npr., flutamide, bicartamide, nilutamide, itd.), inhibitori 5�-reductaze (npr., finasteride, epristeride, itd.), adrenokortikohormonski lekovi (npr., dexamethasone, prednisolone, betamethasone, triamcinolone, itd.), inhibitori sinteze androgena (npr., abiraterone, itd.), retinoid i lekovi koji usporavaju metabolizam retinoida (npr., liarozole, itd.), i između ostalih, agonisti LH-RH (npr., goserelin acetat, buserelin, leuprorelin, itd.).
Primeri "imunoterapeutskih agenasa (BRM)" su picibanil, krestin, sizofiran, lentinan, ubenimex, interferoni, interleukini, faktor stimulacije kolonije makrofaga, faktor stimulacije kolonije granulocita, eritropoietin, lymphotoxin, BCG vakcina, Corynebacterium parvum, levamisole, polisaharid K, procodazole, itd.
Kombinovana upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka, pokazuje sledeće odlične efkete.
(1) Doza se može smanjiti, u poređenju sa dozom kada se ordinira samo jedinjenje iz ovog pronalaska, ili sam prateći lek.
(2) Prateći lek, koji se ordinira sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, može se odabrati zavisno od stanja pacijenta (umereno, ozbiljno, itd.).
(3) Prateći lek, čiji se funkcionalni mehanizam razlikuje od mehanizma jedinjenja iz ovog pronalaska, može se odabrati tako da period tretmana bude duži.
(4) Prateći lek, čiji se funkcionalni mehanizam razlikuje od mehanizma jedinjenja iz ovog pronalaska, može se odabrati tako da se mogu postići uzdržani terapeutski efekti.
(5) Sinergistički efekat se može ostvariti istovremenom upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka.
Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska može da snizi vrednosti testosterona, iscrpljujući njegov nivo odmah posle davanja leka. Dakle, kada se prateći lek, kao što je agonist LH-RH (npr. goserelin acetat, buserelin, Leuprorelin, itd.; poželjno Leuprorelin) koristi istovremeno sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, vrednosti testosterona se mogu sniziti, iscrpljivanjem njegovog sadržaja neposredno posle davanja jedinjenja iz ovog pronalaska. Dalje, pošto kombinovana upotreba pratećeg leka, kao što je agonist LH-RH (npr. goserelin acetat, buserelin, leuprorelin, itd.; poželjno leuprorelin) i jedinjenja iz ovog pronalaska vodi dužem očuvanju perioda zavisnog od hormona, ona je pogodna za upotrebu.
U nastavku će se kombinovana upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka navoditi kao ”kombinovani preparat iz ovog pronalaska”.
Kada se koristi kombinovani preparat iz ovog pronalaska, period doziranja jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka nije ograničen; jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat i prateći lek ili njegov farmaceutski preparat, mogu se ordinirati subjektu kome je neophodno takvo oridniranje, ili istovremeno, ili u nekim intervalima vremena. Doza pratećeg leka se može modifikovati u odnosu na dozu koja se klinički koristi i može se odabrati na odgovarajući način, zavisno od subjekta kome se ordinira, puta ordiniranja, bolesti, kombinacije, itd.
Način ordiniranja kombinovanog preparata iz ovog pronalaska nije posebno ograničen, nego je dovoljno da se jedinjenje iz ovog pronalaska koristi u kombinaciji sa pratećim lekom, u vreme ordiniranja. Za takav način ordiniranja, postoje na primer varijante, (1) istovremeno ordiniranje jedinstvenog oblika za doziranje, dobijenog mešanjem jedinjenja ovog pronalaska i pratećeg leka, (2) istovremeno ordiniranje dva oblika za doziranje, dobijena odvojeno, iz jedinjenja iz ovog pronalaska i iz pratećeg leka, ali istim putem ordiniranja, (3) ordiniranje dva oblika za doziranje, dobijena odvojeno, iz jedinjenja ovog pronalaska i iz pratećeg leka, istim putem ordiniranja, ali u različitim vremenskim intervalima, (4) istovemeno ordiniranje dva oblika za doziranje, dobijena odvojeno, iz jedinjenja ovog pronalaska i iz pratećeg leka, ali različitim putevima ordiniranja, (5) ordiniranje dva oblika za doziranje, dobijena odvojeno, iz jedinjenja ovog pronalaska i iz pratećeg leka, ali u različitim vremenskim intervalima (npr. ordiniranje redom, jedinjenje iz ovog pronalaska, pa prateći lek, ili ordiniranje obrnutim redom) i različitim putevima ordiniranja, itd.
Kombinovani preparat iz ovog pronalaska je nisko toksičan, pa se stoga može bezbedno ordinirati oralno ili parenteralno (npr. površinski, rektalno, intravenozno, itd.) u obliku farmaceutskih preparata, kao što su tablete (uključujući dražeje i tablete obložene filmom), praškaste oblike za doziranje, granule, kapsule (uključujući meke kapsule), tečne oblike za doziranje, injekcije, supozitorije, oblike za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem, itd., koji se dobijaju mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili/i pratećeg leka, opisanog gore, sa farmakološki prihvatljivim nosačima, opšte poznatim postupcima. Oblici za doziranje koji se mogu injektirati, mogu se ordinirati intravenozno, intramuskularno ili subkutano u organ, ili direktno u žarište.
Farmakološki prihvatljivi nosači, koji se mogu koristiti za proizvodnju kombinovanog preparata iz ovog pronalaska su razne organske ili neorganske noseće supstance, koje se konvencionalno koriste kao materijali u farmaceutskim preparatima. Ove supstance su, npr. ekscipijent, lubrikant, vezivo i dezintegrant, kod čvrstih oblika za doziranje, a rastvarač, pomoćno sredstvo za rastvaranje, agens za suspendovanje, izotonični agens, pufer, agens za ublažavanje, itd., kod tečnih oblika za doziranje. Pored toga, mogu se koristi odgovarajući konvencionalni aditivi, kao što su prezervativ, antioksidant, kolorant, zaslađivač, adsorbent, agens za kvašenje, itd. u pogodnim količinama, ako je to potrebno.
Primeri ekscipijenata su laktoza, saharoza, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalna celuloza, lako anhidrovana silicijumova kiselina, itd.
Primeri lubrikanata su magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, talk, koloidni silicijum-dioksid, itd.
Primeri veziva su kristalna celuloza, saharoza, D-manitol, dekstran, hidroksipropil-celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, skrob, invertni šećer, želatin, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, itd.
Primeri agenasa za dezintegraciju su skrob, karboksimetilceluloza, kalcijum-karboksimetilceluloza, natrijum-karboksimetil skrob, L-hidroksipropilceluloza, itd.
Primeri rastvarača su voda za injekcije, alkohol, propilenglikol, Macrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, itd.
Primeri pomoćnih sredstava za rastvaranje su polietilenglikol, propilenglikol, D-manitol, benzilbenzoat, etanol, triaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum-karbonat, natrijum-citrat, itd.
Primeri agenasa za suspendovanje su surfaktanti, kao što su stearil trietanolamin, natrijum-laurilsulfat, lauril aminopropionat, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerin monostearat, itd.; hidrofilni polimeri, kao što su polivinil alkohol, polivinil pirolidon, natrijum-karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, itd.
Primeri izotoničnih agenasa su glukoza, D-sorbitol, natrijum-hlorid, glicerin, D-manitol, itd.
Primeri pufera su puferovani rastvori fosfata, acetata, karbonata, citrata, itd.
Primer agensa za ublažvanje je benzilalkohol, itd.
Primeri prezervativa su p-hidroksibenzoati, hlorobutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetna kiselina, sorbinska kiselina, itd.
Primeri antioksidanata su sulfit, askorbinska kiselina, �-tokoferol, itd.
U kombinovanom preparatu iz ovog pronalaska odnos jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka može se pogodno odabrati, zavisno od subjekta kome treba da se ordinira, od puta ordiniranja, bolesti, itd.
Na primer, količina jedinjenja iz ovog pronalaska, sadržana u kombinovanom preparatu iz ovog pronalaska, varira zavisno od oblika za doziranje ovog preparata, ali je obično od oko 0,01 do 100 mas%, poželjno od oko 0,1 do 50 mas%, poželjnije od oko 0,5 do 20 mas%, računato na ukupnu masu peparata.
Količina pretećeg leka u kombinovanom preparatu iz ovog pronalaska varira zavisno od oblika za doziranje ovog preparata, ali je obično od oko 0,01 do 100 mas%, poželjno od oko 0,1 do 50 mas%, poželjnije odoko 0,5 do 20 mas%, računato na ukupnu masu preparata.
Količina aditiva, kao što je nosač itd., sadržanog u kombinovanom preparatu iz ovog pronalaska, varira zavisno od oblika za doziranje ovog preparata, a obično je od oko 1 do 99,99 mas%, poželjno od oko 10 do 90 mas%, računato na ukupnu masu preparata.
Ove količine mogu biti iste, takođe i kada se jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek odvojeno pripremaju, respektivno.
Ovi preparati se mogu proizvesti kao takvi, koristeći opšte poznate postupke, koji se konvencionalno upotrebljavaju.
Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska ili prateći lek se mogu dobiti u injektibilnom obliku za doziranje, formulisanjem sa agensom za dispergovanje (npr. Tween 80 (proizvođač Atlas Powder Company, USA), HCO 60 (proizvođač Nikko Chemicals Co., Ltd.), polietilenglikol, karboksimetilceluloza, natrijum-alginat, hidroksipropilmetilceluloza, dekstrin, itd.), sa stabilizatorom (npr. askorbinska kiselina, natrijum-pirosulfit), sa surfaktantom (npr. polisorbat 80, macrogol, itd.), sa agensom za rastvaranje (npr. glicerin, etanol, itd.), sa agensom za puferovanje (npr. fosforna kiselina ili njena so sa alkalnim metalom, limunska kiselina ili njena so sa alkalnim metalom, itd.), sa agensom za izotonizaciju (npr. natrijum-hlorid, kalijum-hlorid, manitol, sorbitol, glukoza, itd.), sa agensom za podešavanje pH (npr. hlorovodonična kiselina, natrijum-hidroksid, itd.), sa prezervativom (npr. etil p-oksibenzoat, benzoeva kiselina, metilparaben, propilparaben, benzil alkohol, itd.), sa solubilizatorom (npr. koncentrovani glicerin, meglumin, itd.), sa pomoćnim sredstvom za rastvaranje (npr. propilenglikol, saharoza, itd.), sa agensom za ublažavanje (npr. glukoza, benzil alkohol, itd.), za dobijanje injekcija u vodi; ili rastvaranjem suspendovanjem ili emulgovanjem sa biljnim uljima, kao što je maslinovo ulje, susamovo ulje, ulje pamučnih semenki, kukuruzno ulje, itd., pomoćnim sredstvom za rastvaranje, kao što je propilenglikol, ili slično, u slučaju dobijanja injekcija u ulju.
Oralni oblik za doziranje se može dobiti na konvencionalan način, dodavanjem jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, na primer, ekscipijentu (npr. laktoza, saharoza, skrob, itd.), agensu za dezintegraciju (npr. skrob, kalcijum-karbonat, itd.), vezivu (npr. skrob, gumiarabika, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, hidroksipropilceluloza, itd.), lubrikantu (npr. talk, magnezijum-stearat, polietilenglikol 6000, itd.), i drugim aditivima, pa komprimovanjem dobijene smeše i, ako je potrebno, oblaganjem komprimovanog proizvoda za potrebe maskiranja ukusa, enteričke degradacije ili uzdržanog oslobađanja, tehnikama koje su opšte poznate. Agensi za oblaganje u ovu svrhu su na primer, hidroksipropilmetilceluloza, etilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza, polioksietilenglikol, Tween 80, Prulonic F68, celulozacetatftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, hidroksimetilceluloza acetat sukcinat, Eudragit (proizvođač Rohm Company, Nemačka, kopolimer metakrilna kiselina/akrilna kiselina) i boje (npr. oksid gvožđa, titanijum-dioksid). Oralni oblik za doziranje može biti ili oblik za doziranje sa naposrednim oslobađanjem, ili oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem.
Na primer, za supozitorije jedinjenje iz ovog pronalaska ili prateći lek se pripremaju u ulju ili vodi, u čvrstom, polučvrstom ili tečnom preparatu, postupcima koji su opšte poznati. Uljana osnova, koja se koristi u gore opisanim preparatima, su gliceridi viših masnih kiselina [npr. kakaobuter, uitepsoli (proizvođač, Dynamite Nobel Company, Nemačka), itd.], srednje duge masne kiseline [npr. miglyol-i (proizvođač, Dynamite Nobel Company, Nemačka), itd.], biljna ulja (npr. susamovo ulje, sojino ulje, ulje pamučnih semenki, itd.) i slično. Vodene osnove su, na primer, polietilenglikoli i propilenglikol. Osnove za gelove u vodi su, na primer, prirodne gume, derivati celuloze, vinilni polimeri, akrilni polimeri, itd.
Primeri oblika za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem su mikrokapsule sa uzdržanim oslobađanjem, i slično.
Mikrokapsule sa uzdržanim oslobađanjem se mogu dobiti opšte poznatim postupcima, a poželjno je da se dobijaju u obliku, npr. oblika za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem po postupku [2] opisanom niže, i da se ordiniraju.
Poželjno je da se jedinjenja iz ovog pronalaska dobijaju u obliku za doziranje za oralno ordiniranje, kao što je čvrsti oblik za doziranje (npr. praškasti oblik za doziranje, granule, tablete, kapsule) ili u obliku za doziranje za rektalno ordiniranje, kao što je supozitorija, itd. Oblik za doziranje za oralno ordiniranje je naročito poželjan.
Prateći lek se može dobiti u obliku za doziranje koji je opisan gore, zavisno od vrste leka.
U nastavku, specifično će se opisati [1] injektibilni preparat jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, i njegovo dobijanje, [2] preparat za uzdržano oslobađanje, ili za neposredno oslobađanje, jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka, i njegovo dobijanje, i [3] preparati za sublingvalnu, bukalnu ili brzu oralnu dezintegraciju jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka, i njihovo dobijanje.
[1] Injektibilni preparat i njegovo dobijanje
Poželjno je da se injektibilni preparat dobija rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, u vodi. Ovaj injektibilni preparat može sadržati benzoat i/ili salicilat.
Ovaj injektibilni preparat se dobija rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka i opciono, benzoata i/ili salicilata u vodi.
Primeri benzoata i/ili salicilata, opisanih gore, su: so alkalnog metala, kao što su natrijumova i kalijumova so, itd., so zmenoalkalnog metala, kao što su kalcijumova i magnezijumova so, itd., amonijumova so, megluminska so, ili so organske kiseline, kao što je trometamol, i slično.
Koncentracija jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, u injektibilnom preparatu je oko 0,05 do 50 m/V%, poželjno oko 0,3 do 20 m/V%. Koncentracija benzoata i/ili salicilata je 0,5 do 50 m/V%, poželjno 3 do 20 m/V%.
Pored toga, u injektibilnim preparatima se obično koriste aditivi kao što su, stabilizator (askorbinska kiselina, natrijum-pirosulfit, itd.), surfkatant (Polisorbat 80, Macrogol, itd.), agens za rastvaranje (glicerin, etanol, itd.), agens za puferovanje (fosforna kiselina i njena so alkalnog metala, limunska kiselina i njena so alkalnog metala, itd.) agens za jonizaciju (natrijum-hlorid, kalijum-hlorid, itd.), agens za dispergovanje (hidroksipropilmetilceluloza, dekstrin), agens za podešavanje pH (hlorovodonična kiselina, natrijum-hidroksid, itd.), prezervativ (etil p-oksibenzoat, benzoeva kiselina, itd.), solubilizator (koncentrovani glicerin, meglumin, itd.), pomoćno sredstvo za rastvaranje (propilenglikol, saharoza, itd.), agens za ublažavanje (glukoza, benzilalkohol, itd.). Bilo koji od ovih aditiva se dodaje u količini koja se obično koristi u injektibilnim preparatima.
U injektibilnom preparatu pH je podešeno na 2 do 12, poželjno 2,8 do 8,0, dodavanjem nekog agensa za podešavanje pH.
Injektibilni preparat se dobija rastvaranjem u vodi i jedinjenja iz ovog pronalaska, i pratećeg leka, i opciono benzoata i/ili salicilata, a ako je potrebno i gornjih aditiva. Ove komponente se mogu rastvarati bilo kojim redom, u skladu sa načinom koji se koristi pri konvencionalnom dobijanju injektibilnih preparata.
Poželjno je da se vodeni rastvor za injekcije zagreje i koristi kao injektibilan preparat posle sterilizacije, filtriranjem ili u autoklavu, kao kod konvencionalnih injektibilnih preparata.
Poželjno je da se vodeni injektibilni preparat steriliše u autoklavu, npr. od 5 do 30 min na 100° do 121°C.
Pored toga, ovaj preparat može biti u obliku rastvora kome je obezbeđena antibakterijska aktivnost, da bi mogao da se koristi u višestrukom obliku za doziranje, prilikom podeljenih doziranja.
[2] Preparat za uzdržano ili neposredno oslobađanje i njegovo dobijanje
Poželjan preparat za uzdržano oslobađanje sadrži jezgro koji se sastoji od jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka, koje je opciono obloženo materijalom nerastvornim u vodi, ili polimerom koji može da bubri. Na primer, poželjan preparat sa uzdržanim oslobađanjem za oralno ordiniranje je oblik koji se dozira jedanput na dan.
Primeri materijala koji su nerastvorni u vodi, a koriste se kao agens za oblaganje, su etri celuloze, kao što su etilceluloza, butilceluloza, itd., estri celuloze, kao što je celuloza acetat, celuloza propionat, itd., polivinilni estri, kao što je polivinil acetat, polivinil butirat, itd., polimeri akrilne kiseline, kao što su kopolimer akrilna kiselina/metakrilna kiselina, kopolimeri metilmetakrilata, kopolimer etoksietilmetakrilat/cinamoetilmetakrilat/ aminoalkilmetakrilat, poliakrilna kiselina, polimetakrilna kiselina, kopolimer metakrilna kiselina/akrilamid, poli(metilmetakrilat), polimetakrilat, kopolimer aminoalkilmetakrilata, poli(anhidriod metakrilne kiseline), kopolimer glicidil metakrilat, a naročito serija proizvoda Eudragit (Rohm & Pharma), kao što su Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO i RS-PO (kopolimeri etilakrilat/metilmetakrilat/hloro-trimetilmetakrilat/etilamonijum) i Eudragit NE-30D (kopolimer metilmetakrilat/etilakrilat), itd., hidrogenovana ulja, kao što je hidrogenovano kastor ulje (npr. LUBRI WAX (Freund Industrial Co., Ltd.) itd.), voskovi, kao što je karnauba vosak, estar masnih kiselina i glicerina, parafin, itd., estri poliglicerin masna kiselina, itd.
Polimer koji bubri poželjno je da predstavlja polimer koji ima kiselu grupu koja se može ukloniti, i da pokazuje bubrenje koje zavisi od pH, a poželjan je polimer koji ima kiselu grupu koja se može ukloniti, koji podleže manjem bubrenju u kiseloj oblasti pH, kao što je u stomaku, ali veoma bubri u neutralnom pH, kao što je u tankom i debelom crevu.
Primeri ovakvih polimera, koji imaju kiselu grupu koja se može ukloniti i pokazuju bubrenje zavisno od pH, su umreženi polimeri poliakrilne kiseline, kao što su Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, itd., polikarbofil i kalcijum-polikarbofil (svi su proizvod firme BF Goodrich Chemicals), Hivis Wakos 103, 104, 105 i 304 (svi proizvod firme Wako Pure Chemical Iondustries, Ltd.), itd.
Agens za oblaganje, koji se koristi u preparatu za uzdržano oslobađanje, može još da sadrži i neki hidrofilni materijal.
Primeri ovog hidrofilnog materijala su polisaharidi, koji mogu imati sulfatnu grupu, kao što su pululan, dekstrin, alginati alkanog metala, itd., polisaharidi koji imaju hidroksialkil grupu ili karboksialkil grupu, kao što su hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum-karboksimetilceluloza, itd., metilceluloza, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, polietilenglikol, itd.
Kolčinina materijala koji je nerastvoran u vodi, sadržana u agensu za oblaganje preparata za uzdržano oslobađanje, je oko 30 do oko 90 mas%, poželjno oko 35 do oko 80 mas%, poželjnije oko 40 do oko 75 mas%, a sadržaj polimera koji bubri je oko 3 do oko 30 mas%, poželjno oko 3 do oko 15 mas%. Agens za oblaganje može još da sadrži i hidrofilni materijal, a količina ovog hidrofilnog materijala sadržanog u agensu za oblaganje je oko 50 mas% ili manje, poželjno oko 5 do oko 40 mas%, poželjnije oko 5 do oko 35 mas%. Kako se ovde koristi, mas% označava % mase, računat za agens za oblaganje, koji predstavlja ostatak rastvora agensa za oblaganje, posle uklanjanja rastvarača (npr. vode, nižeg alkohola, kao što su metanol, etanol, itd.).
Preparat za uzdržano oslobađanje se proizvodi dobijanjem jezgra, koje sadrži lek, kao što je ilustrovano gore, a zatim oblaganja dobijenog jezgra sa rastvorom agensa za oblaganje, dobijenog rastapanjem na toplo materijala nerastvornog u vodi ili polimera koji bubri, ili rastvaranjem ili dispergovanjem tog materijala u nekom rastvaraču.
I. Dobijanje jezgra koje sadrži lek
Oblik jezgra koje sadrži lek, koje treba da se obloži agensom za oblaganje (u nastavku, jednostavno će se navoditi kao jezgro), nije specifično ograničen, ali poželjno je da se dobija u nekom zrnastom obliku, kao što su granule, sitne granule, ili slično.
Kada jezgro predstavljaju granule ili sitne granule, one imaju srednju veličinu čestica, poželjno od oko 150 do 2.000 µm, poželjnije oko 500 do oko 1.400 µm.
Jezgro se može proizvesti na konvencionalan način. Na primer, lek se pomeša sa pogodnim ekscipijentom, vezivom, agensom za dezintegraciju, lubrikantom stabilizatorom, itd., pa zatim podvrgne granulaciji vlažnim ekstrudiranjem, granulaciji u fluidizacionoj koloni, ili slično.
Sadržaj leka u jezgru je oko 0,5 do oko 95 mas%, poželjno oko 5,0 do oko 80 mas%, poželjnije oko 30 do oko 70 mas%.
Primeri ekscipijenata, sadržanih u jezgru su saharidi, kao što je saharoza, laktoza, manitol, glukoza, itd., skrob, kristalna celuloza, kalcijum-fosfat, kukuruzni skrob, itd. Među njima, poželjni su kristalna celuloza i kukuruzni skrob.
Primeri veziva koje se koristi su polivinil alkohol, hidroksipropilceluloza, polietilenglikol, polivinil pirolidon, Pluronic F68, gumiarabika, želatin, skrob, itd. Primeri agensa za dezintegraciju su kalcijum-karboksimetilceluloza (ECG505), natrijum-kroskarameloza (Ac-Di-Sol), umreženi polivinil pirolidon (Crospovidone), nisko supstituisana hdroksipropilceluloza (L-HPLC), itd. Među ovima, poželjni su hidroksipropilceluloza, polivinilpirolidon i nisko supstituisana hidroksipropilceluloza. Primeri lubrikanata i antikoagulanata su talk, magnezijum-stearat i neorganske soli, a primer lubrikanta je i polietilenglikol, itd. Primeri stabilizatora su, kiseline, kao što je vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, itd.
Pored gore opisanih tehnika, jezgro se može dobiti i drugim tehnikama, kao što je tehnika kotrljajuće granulacije, tehnika oblaganja u tavi, tehnika oblaganja u fluidizacionoj koloni, i tehnika granulizacije iz rastopa, gde se lek ili smeša lekova sa ekscipijentima, lubrikantom itd., u porcijama dodaje česticama inertnog nosača, kao klicama za jezgro, pa raspršivanjem veziva rastvorenog u pogodnom rastvaraču, kao što su voda, niži alkohol (npr. metanol, etanol, itd.), i slično. Primeri čestica inertnog nosača su oni koji se dobijaju iz saharoze, laktoze, skroba, kristalne celuloze i voskova, a poželjno je da ove imaju srednju veličinu čestica od oko 100 µm do oko 1.500 µm.
Da bi se razdvojio lek, sadržan u jezgru, od agensa za oblaganje, površina jezgra se može prekriti nekim zaštitinim materijalom. Primeri zaštitnog materijala su hidrofilni materijali opisani gore i materijali nerastvorni u vodi. Poželjan zaštitni materijal je polietilenglikol ili neki polisaharid, koji ima hidroksialkil grupu ili karboksialkil grupu, poželjnije hidroksipropilmetilceluloza i hidroksipropilceluloza. Ovaj zaštitni materijal može da sadrži stabilizator, kao što je neka kiselina, kao što su vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, itd. i lubrikant, kao što je talk. Ako se koristi zaštitni materijal, njegova količina za oblaganje je oko 1 do oko 15 mas%, poželjno oko 1 do oko 10 mas%, poželjnije oko 2 do oko 8 mas%, računato na masu jezgra.
Ovaj zaštitni materijal se može obložiti nekim konvencionalnim postupkom oblaganja, a specifično, jezgra se oblažu raspršivanjem zaštitnog materijala tehnikom oblaganja u fluidizacionoj koloni, tehnikom oblaganja u tavi, itd.
II. Oblaganje jezgra agensom za oblaganje
Jezgro, dobijeno u gornjem odeljku I, oblaže se rastvorom agensa za oblaganje, dobijenog rastapanjem grejanog materijala nerastvornog u vodi i polimera, čije je bubrenje zavisno od pH, opisanih gore, i nekog hidrofilnog materijala, ili njihovim rastvaranjem ili dispergovanjem u rastvaraču, da se dobije preparat sa uzdržanim oslobađanjem.
Kao postupak oblaganja jezgra rastvorom agensa za oblaganje, postoji na primer, oblaganje raspršivanjem, itd.
Odnos u sastavu, materijal nerastvoran uvodi, polimer koji bubri, i hidrofilni materijal, u rastvoru agensa za oblaganje, pogodno je da se odabere tako da bude unutar količina sadržanih respektivnih komponenata, za oblaganje.
Količina agensa za oblaganje je oko 1 do oko 90 mas%, poželjno oko 5 do oko 50 mas%, poželjnije oko 5 do oko 35 mas%, računato na masu jezgra (izuzimajući oblaganje zaštitnim materijalom).
Kao rastvarač u rastvoru za oblaganje, mogu se koristiti voda i neki organski rastvarač, pojedinačno ili kao smeša. Ako se koristi smeša, odnos vode i organskog rastvarača (voda/organski rastvarač: maseni udeo) može varirati unutar opsega od 1 do 100%, a poželjno 1 do oko 30 %. Organski rastvarač nije naročito ograničen, sve dok je u stanju da rastvori materijal nerastvoran u vodi, a primeri takvog rastvarača su niži alkohol, kao što je metil alkohol, etil alkohol, izopropil alkohol, n-butil alkohol, itd., niži alkanon, kao što je aceton, acetonitril, hloroform, metilenhlorid, itd. Posebno je poželjan niži alkohol, a poželjniji su etil alkohol, i izopropil alkohol. Poželjno je da se u rastvoru agensa za oblaganje koristi kao rastvarač voda i smeša vode i nekog organskog rastvarača. U tom slučaju, rastvoru agensa za oblaganje se može, ako je potrebno, dodati neka kiselina, kao što su vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, itd., u svrhu stabilizovanja rastvora za oblaganje.
Za obavljanje oblaganja raspršivanjem, oblaganje se može izvesti korišćenjem nekog konvencionalnog postupka oblaganja. Specifično, po jezgru se raspršava rastvor agensa za oblaganje tehnikom oblaganja u fluidizacionij koloni, tehnikom oblaganja u tavi, ili slično. Tada se takođe može dodati neki lubrikant, kao što su talk, titanijum-oksid, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, laki anhidrid silicijumove kiseline, itd. i plastifikator, kao što je estar glicerina i masne kiseline, očvrsnuto kastor ulje, trietilcitrat, cetil alkohol, stearil alkohol, itd.
Posle oblaganja sa agensom za oblaganje, ako je potrebno, može se takođe dodati antistatički agens, kao što je talk.
Preparat za neposredno oslobađanje može biti tečan (rastvor, suspenzija, emulzija, itd.) ili čvrst (čestice, pilule, tablete, itd.). Može se koristiti oralni preparat ili parenteralni preparat, kao što su injektibilni preparati, ali je poželjan oralni preparat.
Preparat za neposredno oslobađanje može obično da koristi nosač, aditive i neki ekscipijent (u nastavku će se skraćeno navoditi kao ekscipijenti), koji se konvencionalno koriste u oblasti farmacije, pored leka, koji je aktivni sastojak. Farmaceutski ekscipijenti nisu specifično ograničeni, sve dok su to ekscipijenti koji se konvencionalno koriste u oblasti farmacije. Primeri ekscipijenta za oralni čvrsti preparat su laktoza, skrob, kukuruzni skrob, kristalna celuloza (Avicel PH101, proizvođač Asahi Kasei Corporation, itd.), sprašeni šećer, granulisani šećer, laki anhidrid silicijumove kiseline, magnezijum-karbonat, kalcijum-karbonat, L-cistein, itd., stim da su poželjni kukuruzni skrob i manitol. Bilo koji od ovih ekscipijenata se može koristiti sam ili u kombinaciji jednog sa drugim. Količine ekscipijenta su, na primer, oko 4,5 do oko 99,4 mas%, poželjno oko 20 do oko 98,5 mas%, poželjnije oko 30 do oko 97 mas%, računato na ukupnu masu peparata za neposredno oslobađanje. Sadržaj leka u preparatu za neposredno oslobađanje može se odabrati na odgovarajući način, unutar opsega od oko 0,5% do oko 95%, poželjno oko 1% do oko 60 %, u odnosu na celu količinu preparata za neposredno oslobađanje.
Ukoliko je preparat za neposredno oslobađanje čvrst oralni preparat, taj preparat sadrži agens za dezintegraciju, pored gore opisanih komponenata. Primeri agensa za dezintegraciju su kalcijum-kaboksimetilceluloza (ECG505, proizvođač GOTOKU CHEMICAL Co., Ltd.), natrijum-kroskarameloza (na primer, Ac-Di-Sol, proizvođač Asahi Kasei Corporation), Crospovidone (na primer, COLIDON CL, proizvođač BASF), nisko supstituisana hidroksipropilceluloza (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksimetil skrob (MATSUTANI CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd.), natrijum-karboksimetil skrob (EXORITAB, proizvođač KIMURA SANGYO), delimični ��skrob (PCS, proizvođač Asahi Kasei Corporation), itd. Na primer, može se upotrebiti agens za dezintegraciju koji dezintegriše granule absorpcijom vode, ili bubrenjem posle kontakta sa vodom, ili formiranjem kanala između aktivne komponente sadržane u jezgru i ekscipijenta. Bilo koji od ovih agenasa za dezintegraciju se može koristiti sam ili u kombinaciji jedan sa drugim. Količina upotrebljenog agensa za dezintegraciju može se pogodno odabrati u zavisnosti od vrste i količine leka koji se koristi u posmatranom peparatu namenjenom za neposredni učinak. Na primer, ta količina je oko 0,05 do oko 30 mas%, poželjno oko 0,5 do oko 15 mas%, računato na ukupnu masu preparata za neposredno oslobađanje.
Ako je preparat za neposredno oslobađanje čvrst oralni preparat, ovaj čvrsti oralni preparat može da sadrži i aditive, koji se konvencionalno koriste u čvrstim preparatima, pored komponenata koje su opisane gore. Primeri ovih aditiva su veziva (na primer saharoza, želatin, sprašena gumiarabika, metilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetil celuloza, polivinilpirolidon, pululan, dekstrin, itd.), lubrikanti (polietilenglikol, magnezijum-stearat, talk, laki anhidrid silicijumove kiseline (na primer, aerosil (NIPPON AEROSIL)), surfaktanti (na primer, anjonski surfakanti, kao što je natrijum-alkilsulfat, nejonski surfakanti, kao što je polioksietilen masni estar, polioksietilen sorbitan masni estar, derivati polioksietilen kastor ulja, itd.), koloranti (na primer, koloranti iz tera kamenog uglja, karamel, crveni feri-oksid, titanijum-oksid, riboflavini), a ako je potrebno korigenti (na primer, zaslađivači, arome, itd.), adsorbenti, prezervativi, agensi za kvašenje, antistatički agensi, itd. Pored toga, kao stabilizator se može dodati neka organska kiselina, kao što su vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina i silično.
Kao vezivo poželjno je da se koriste hidroksipropilceluloza, polietilenglikol i polivinil pirolidon.
Preparat za neposredno oslobađanje može se dobiti mešanjem gore opisanih komponenata i, ako je potrebno, mesenjem smeše, a zatim oblikovanjem u skladu sa nekom konvencionalnom tehnikom pravljenja farmaceutskih preparata. Gornje mešanje se može obaviti na konvencionalni način, npr. mešanjem, mesenjem itd. Posebno, ako je preparat za neposredno oslobađanje u obliku čestica, preparat se može dobiti mešanjem komponenata pomoću vertikalnog granulatora, višenamenske mesilice (proizvođač HATA IRON WORKS VO., LTD.), garanulatora u fluidizacionoj koloni FD-5S (proizvođač POWREX CORPORATION), ili slično, pa zatim granuliranjem vlažnim ekstrudovanjem ili granuliranjem u fluidizacionoj koloni, tehnikom koja je slična onoj za dobijanje jezgra preparata sa uzdržanim oslobađanjem, opisanog ogore.
Ovako dobijeni preparat za neposredno oslobađanje i preparat za uzdržano oslobađanje, mogu se obrađivati takvi kakvi su, ili zajedno sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentima, u farmaceutske preparate, na konvencinalan način, dajući respektivne preparate za ordiniranje u kombinaciji jednog sa drugim, istovremeno ili u izvesnim vremenskim intervalima. Alternativno, oba preparata se mogu preraditi u jedinstven oblik za doziranje oralnim ordiniranjem (npr. granule, sitne granule, tablete, kapsule) takvi kakvi su, ili zajedno, sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentima. Oba preparata, u obliku granula ili sitnih granula, mogu se takođe puniti u jednu kapsulu, za oralno ordiniranje.
[3] Preparat za sublingvalno, bukalno ili brzo oralno dezintegrisanje, i njegovo dobijanje
Preparat za sublingvalno, bukalno ili brzo oralno dezintegrisanje može biti u obliku čvrstog preparata, kao što je tableta, ili može biti u obliku listića (filma) za oralnu sluzokožu, ili oralnog filma za dezintegrisanje.
Preparat za sublingvalno, bukalno ili brzo oralno dezintegrisanje poželjno je da predstavlja preparat koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili prateći lek, i ekscipijent. Ovaj preparat može takođe da sadrži pomoćne agense, kao što su lubrikant, agens za izotonizaciju, hidrofilni nosač, polimer koji se disperguje u vodi, stabilizator, itd. Dalje, za potrebe promovisanja absorpcije i poboljšanja bioiskorišćenja, ovaj preparat može takođe da sadrži �-ciklodekstrin ili derivate �-ciklodekstrina (npr. hidroksipropil-�-ciklodekstrin, itd.) i slično.
Primeri gornjih ekscipijenata su laktoza, saharoza, D-manitol, skrob, kristalna celuloza, laki anhidrid silicijumove kiseline, itd. Primeri lubrikanta su magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, talk, koloidni silicijum-dioksid, itd., stim da su poželjni magnezijum-stearat i koloidni silicijum-dioksid. Primeri agenasa za izotonizaciju su natrijum-hlorid, glukoza, fruktoza, manitol, sorbitol, laktoza, saharoza, glicerin i urea, stim da je naročito poželjan manitol. Kao hidrofilni nosač, mogu se upotrebiti na primer, hidrofilni nosač koji bubri, kao što je kristalna celuloza, etilceluloza, umreženi polivinilpirolidon, laki anhidrid silicijumove kiseline, silicijumova kiselina, dikalcijum-fosfat, kalcijum-karbonat, itd., stim da je poželjna kristalna celuloza (npr. mikrokristalna celuloza, itd.). Kao polimer koji se disperguje u vodi, može se koristitit na primer, neka guma (npr. tragakant guma, akacija guma, guar guma), alginat (npr. natrijum-alginat), derivati celuloze (npr. metilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza), želatin, skrob rastvoran u vodi, poliakrilna kiselina (npr. carbomer), polimetakrilna kiselina, polivinil alkohol, polietilenglikol, polivinilpirolidon, polikarbofil, so askorbat palmitata, itd., stim da su poželjni hidroksipropilmetilceluloza, poliakrilna kiselina, alginat, želatin, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon i polietilenglikol. Naročito je poželljna hidroksipropilmetilceluloza. Kao stabilizator koristi se na primer, cistein, tiosorbitol, vinska kiselina, limunska kiselina, natrijum-karbonat, askorbinska kiselina, glicin, natrijum-sulfit, itd., stim da su naročito poželjni limunska kiselina i askorbinska kiselina.
Preparat za subligvalno, bukalno ili brzo oralno dezintegrisanje se može dobiti mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, sa ekscipijentom, opšte poznatim postupkom. Dalje, ukoliko se želi, mogu se umešati i gore opisani pomoćni agensi, kao što su lubrikant, agens za izotonizaciju, hidrofilni nosač, polimer koji se dispergije u vodi, stabilizator, kolorant, zaslađivač, prezervativ, itd. Posle mešanja gore opisanih komponenata, istovremeno ili u nekim vremenskim intervalima, smeša se komprimuje u tablete, tako da se dobije tableta za sublingvalno, bukalno ili brzo oralno dezintegrisanje. Da bi dobila pogodnu tvrdoću, pre ili posle tabletiranja dodaje se rastvarač, kao što je voda, alkohol, itd. da ovlaži ili skvasi ove komponente, posle čega sledi sušenje.
Za dobijanje listića (filma) za oralnu sluzokožu, jedinjenje iz ovog pronalaska, ili prateći lek i polimer koji se disperguje u vodi (poželjno hidroksirpopilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza), ekscipijent, itd. opisani gore, se rastvore u nekom rastvaraču, kao što je voda, itd., pa se zatim dobijeni rastvor izliva u film. Pored toga, ovom preparatu se mogu dodati i aditivi, kao što je plastifikator, stabilizator, antioksidant, prezervativ, kolorant, agens za puferovanje, zaslađivači, itd. Može se dodati neki glikol, kao što je polietilenglikol, propilenglikol, itd., da da filmu odgovarajuću elastičnost, a bioadhezivni polimer (npr. polikarbofil, karbopol) se takođe može dodati da poboljša adheziju filma sa oralnom sluzokožom. Livenje se može obaviti presipanjem rastvora na ne-adhezivnu podlogu, razmazivanjem rastvora korišćenjem pogodne sprave za premazivanje, kao što je neko sečivo, do uniformne debljine (poželjno, približno 10 do 1000 µm), pa zatim dolazi sušenje uz formiranje filma. Ovako formirani film se suši na sobnoj temperaturi, ili uz zagrevanje, a zatim seče u komade, od kojih svaki ima željenu površinu.
Poželjan preparat za brzu oralnu dezintegraciju je, na primer, brzi difuzioni preparat u obliku čvrstog skeleta, koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska ili prateće jedinjenje i nosač, koji je rastvoran u vodi ili koji može da difunduje u vodi, a inertan je prema jedinjenju iz ovog pronalaska ili pratećem leku. Ovaj skelet se formira sublimacijom rastvarača iz čvrste kompozicije, koja se sastoji od rastvora jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, u pogodnom rastvaraču.
Pored jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, preparat za brzu oralnu dezintegraciju poželjno je da sadrži agens za formiranje matrice i sekundarne komponente.
Primeri agensa za formiranje matrice su želatini, dekstrini i životinjski ili biljni proteini, iz soje, pšenice, semena plantago, itd.; gumasti materijali, kao što su gumiarabika, guar guma, ksantan guma, itd.; polisaharidi; alginati; karboksimetilceluloze; karagenani; dekstrani; pektini; sintetski polimeri, kao što su polivinilpirolidoni; materijali koji se izvode iz kompleksa želatina i gumiarabike, itd. Agens za formiranje matrice čine još i saharidi, kao što su manitol, dekstroza, laktoza, galaktoza, trehaoza, itd., ciklični saharidi, kao što su ciklodekstrini. itd.; neorganske soli, kao što su natrijum-fosfat, natrijum-hlorid, aluminijum-silikat, itd.; aminokiseline, koje imaju 2 do 12 atoma ugljenika, kao što su glicin, L-alanin, L-asparaginska kiselina, L-glutaminska kiselina, L-hidroksiprolin, L-izoleucin, -L-leucin, L-fenilalnin, itd.
Jedan ili više agenasa za formiranje matrice se može dodati u rastvor ili supspenziju, pre očvršćavanja. Agensi za formiranje matrice mogu biti prisutni pored surfaktanata, ili mogu biti prisutni u odsustvu surfaktanata. Agensi za formiranje matrice ne služe samo za formiranje matrice, nego takođe pomažu u održavanju difuzije jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka u rastvor ili suspenziju.
Ova kompozicija može da sadrži i sekundarne komponente, kao što su prezervativ, antioksidant, surfaktant, agens za zgušnjavanje, kolorant, agens za podešavanje pH, aroma, zaslađivač, agens za maskiranje ukusa, itd. Kao pogodan kolorant, koriste se na primer, crveni, crni i žuti oksid gvožđa, FD&C boje, dostupne iz firme ERIS & EVERALD, kao što su plava, FD&C Blue No. 2 i crvena, FD&C Red No. 40, itd. Primeri pogodnih aroma, su mentol, malina, gliciriza, pomorandža, limun, grejpfrut, karamel, vanila, trešnja, ukus grožđa i njihove kombinacije. Primeri pogodnih agenasa za podešavanje pH su limunska kiselina, vinska kiselina, fosforna kiselina, hlorovodonična kiselina i maleinska kiselina. Primeri pogodnih zaslađivača su aspartam, acesulfam K i taumatin. Primeri pogodnih agenasa za maskiranje ukusa su natrijum-bikarbonat, jonoizmenjivačke smole, inkluziona jedinjenja ciklodekstrina, adsorbenti i mikrokapsulirani apomorfin.
Ovaj preparat obično sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili prateći lek, u količini od oko 0,1 do oko 50 mas%, poželjno oko 0,1 do oko 30 mas%, a poželjno je da ovaj preparat (sublingvalna tableta, bukalna itd., opisana gore) dozvoljava da se rastvori 90% ili više jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka (u vodi), tokom perioda vremena od oko 1 do oko 60 min, poželjno od oko 1 min do oko 15 min, poželjnije od oko 2 min do oko 5 min, ili preparat za brzo oralno dezintegrisanje da se dezintegriše za oko 1 do oko 60 s, poželjno oko 1 do 20 s, poželjnije oko 1 do oko 10 s, nakon što se stavi u oralnu šupljinu.
Količina gornjeg ekscipijenta je oko 10 do oko 90 mas%, poželjno oko 30 do oko 90 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Količina �-ciklodekstrina ili derivata �-cikodekstrina je oko 0 do oko 30 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Količina lubrikanta je oko 0,01 do oko 10 mas%, poželjno oko 1 do 5 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Količina agensa za izotonizaciju je oko 0,1 do oko 90 mas%, poželjno oko 10 do oko 70 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Količina hidrofilnog nosača je oko 0,1 do oko 50 mas%, poželjno oko 10 do oko 30 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Količina polimera koji se disperguje u vodi je oko 0,1 do oko 30 mas%, poželjno odko 10 do oko 25 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Količina stabiliatora je oko 0,1 do oko 10 mas%, poželjno oko 1 do oko 5 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Ukoliko je potrebno, gore opisani preparat može da sadrži još neke aditive, kao što su koloranti, zaslađivači, pezervativi, itd.
Doza kombinovanih preparata iz ovog pronalaska varira zavisno od vrste jedinjenja iz ovog pronalaska, starosti, mase, stanja pacijenta, oblika za doziranje, puta ordiniranja, perioda doziranja, itd.
Doza jedinjenja iz ovog pronalaska može varirati zavisno od subjekta kome se ordinira, targetiranog organa, stanja, puta ordiniranja, itd. a za oralno ordiniranje ovo jedinjenje se obično ordinira pacijentu (sa masom od 60 kg) sa kancerom, u dnevnoj dozi od oko 0,01 do oko 100 mg, poželjno oko 0,1 do oko 50 mg, poželjnije oko 0,1 do oko 20 mg. Za parenteralno ordiniranje jedna doza ovog jedinjenja može da varira zavisno od subjekta kome se ordinira, targetiranog organa, stanja, puta ordiniranja, itd., a u obliku injektibilnog oblika za doziranje, pogodno je intravenozno ordinirati ovo jedinjenje pacijentu (sa 60 kg telesne mase) sa kancerom, obično sa dnevnom dozom od oko 0,001 do oko 30 mg, poželjno oko 0,01 do oko 20 mg, a poželjnije oko 0,01 do oko 10 mg. Za druga animalna bića, odgovarajuća doza se konvertuje prema ordiniranju za 60 kg. Naravno, doza može varirati zavisno od pojedinačnog stanja opisanog gore; u takvim slučajevima može biti dovoljna i doza manja od date gore, ali doza može biti i viša od gore datog opsega.
Moguće je podešavati opseg doze pratećeg leka, sve dok ne izaziva štetne sporedne efekte. Dnevna doza pratećeg leka može varirati zavisno od ozbiljnosti bolesti, starosti, pola, telesne mase i osetljivosti subjekta, perioda doziranja i intervala, karakteristika, formulacije, vrste i aktivnih komponenata farmaceutskog preparata, itd. i nije posebno ograničena. Na primer, za oralno ordiniranje, doza je oko 0,001 do 2.000 mg, poželjno oko 0,01 do 500 mg, poželjnije oko 0,1 do 100 mg leka po kg telesne mase sisara, a obično se ova doza deli na 1 do 4 tokom dana.
Kada se ordiniraju farmaceutski preparati iz ovog pronalaska, oni se mogu ordinirati u pratnji. Alternativno, prateći lek se prvi ordinira, a zatim se ordinira jedinjenje iz ovog pronalaska, ili se prvo ordinira jedinjenje iz ovog pronalaska, a zatim se ordinira prateći lek. Kada se oni ordiniraju u nekim vremenskim intervalima, ti intervali mogu da zavise od aktivne komponente koja se ordinira, oblika za doziranje i puta ordiniranja; na primer, kada se prateći lek prvi ordinira, jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati unutar perioda od 1 min do 3 dana, poželjno 10 min do 1 dan, poželjnije 15 min do 1 h, nakon ordiniranja pratećeg leka. Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska prvo ordinira, prateći lek se može ordinirati unutar perioda od 1 min do 1 dan, poželjno 10 min do 6 h, poželjnije 15 min do 1 h, nakon ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska.
Poželjan postupak ordiniranja, na primer, oko 0,001 do 200 mg/kg pratećeg leka u obliku preparata za oralno doziranje, je oralno ordiniranje, a posle 15 min, oko 0,005 do 0,5 mg/kg jedinjenja iz ovog pronalaska, u obliku parenteralnog preparata, ordiniranog parenteralno, u dnevnoj dozi.
Kao metastini koriste se, na primer, humani metastin, opisan u WO 00/24890, mišji ili pacovski metastin, opisan u WO 01/75104, itd.
Specifični primer humanog metastina je peptid koji sadrži sa N-terminala sekvenciju aminokiselina od 47-me do 54-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj kao SEQ ID NO: 1, i sastoji se od 8 do 54 ostatka aminokiselina, i slično.
”Peptid koji sadrži sa N-terminala sekvenciju aminokiselina od 47-me do 54-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj kao SEQ ID NO: 1, i sastoji se od 8 do 54 ostatka aminokiselina” može biti bilo koji peptid, sve dok sa N-terminala sadrži sekvenciju aminokiselina od 47-me do 54-te, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj kao SEQ ID NO: 1, i sastoji se od 8 do 54 ostatka aminokiselina, ali to znači da ti peptidi imaju suštinski istu fiziološku aktivnost (npr. aktivnost vezivanja receptora, dejstvo transdukcije signala, dejstvo povišenja sadržaja šećera, stimulativno delovanje na izlučivanje glukagona pankreasa, promotivno dejstvo na formiranje urina, itd.). Specifično, koriste se (i) peptid, koji ima sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 1, (ii) peptid koji sadrži na N-terminalu sekvenciju aminokiselina od 47-me do 54-te, a sa C kraja sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 1, a sastoji se od 8 do 15 ostataka aminokiselina, itd.
Određenije, humani metastin, koji se koristi, je (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 54 (1-54)), (ii) peptid, koji sa sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 40-te do 54-te, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 15 (40-54)); SEQ ID NO: 15), (iii) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 45-te do 54-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 10 (45-54)); SEQ ID NO: 16), (iv) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 46-te do 54-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 9 (46-54); SEQ ID NO: 17), (v) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 47-me do 54-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 8 (47-54); SEQ ID NO: 18), itd.
Mišji metastin (A), koji se koristi, je na primer, (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 134-te do 141-ve u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 3 i sastoji se od 8 do 52 ostatka aminokiselina. Specifični primeri mišjeg metastina (A) su (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 90-te do 141-ve u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 3, (ii) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 132-ge do 141-ve u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 3, (iii) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 127-me do 141-ve u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 3, i slično.
Mišji metastin (B), koji se koristi, je na primer, (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 138-me do 145-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 5 i sastoji se od 8 do 52 ostatka aminokiselina. Specifični primer mišjeg metastina (B) je peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 94-te do 145-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 5, i slično.
Pacovski metastin, koji se koristi, je na primer, (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 112-te do 119-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 7 i sastoji se od 8 do 52 ostatka aminokiselina. Specifični primer pacovskog metastina koji se koristi, je (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 68-me do 119-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 7, (ii) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 110-te do 119-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 7, (iii) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 105-te do 119-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 7, i slično.
Kroz ovu prijavu, metastini su prikazani u skladu sa konvencionalnim načinom opisivanja peptida, to jest N-terminus (amino terminus) je sa leve strane, a C-terminus (karboksi terminus) je sa desne strane. U peptidu prikazanom sa SEQ ID NO: 1, C-terminus može biti u bilo kom obliku karboksilne grupe (-COOH), kao karboksilat
(-COO-), amid (-CONH2) i estar (-COOR). Ovde su primeri R u estarskoj grupi alkilamida: C1-6alkil grupa, kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, itd.; C3-8 cikloalkil grupa, kao što su ciklopentil, cikloheksil, itd.; C6-12aril grupa, kao što je fenil, �-naftil, itd.; C7-14aralkil, kao što je fenil-C1-2alkil grupa, npr. benzil, fenetil, benzhidril, itd., ili �-naftil-C1-2alkil grupa, kao što je �-naftilmetil, itd.; pivaloiloksimetil, koje se široko koriste kao estar za oralnu upotrebu, i slično.
Pored toga, metastin obuhvata peptide, u kojima je amino grupa sa N-terminala ostatak metionina, zaštićena sa zaštitnom grupom (npr. C1-6acil grupa, kao što je C2-6alkanoil grupa, npr. formil grupa, acetil grupa, itd.); one u kojima je region N-terminala otcepljen in vivo, pa je tako formirana glutamil grupa, piroglutaminovana; one u kojima je supstituent (npr. –OH, -SH, amino grupa, imidazol grupa, indol grupa, gvanidino grupa, itd.) sa strane lanca aminokiseline u molekulu, zaštićena pogodnom zaštitnom grupom (npr. C1-6acil grupa, kao što je C2-6alkanoil grupa, npr. formil grupa, acetil grupa, itd.); ili konjugovani peptidi, kao što su glikopeptidi vezani za šećerne lance.
U pogledu soli metastina iz ovog pronalaska, poželjne soli su soli fiziološki prihvatljivih baza (npr. soli alkalnih metala), ili kiselina (npr. organskih kiselina ili neorganskih kiselina), itd., a naročito su poželjne fiziološki prihvatljive kisele adicione soli. Primeri takvih soli su soli sa, na primer, neorganskim kiselinama (npr. hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina); soli sa organskim kiselinama (npr. sirćetna kiselina, mravlja kiselina, proionska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, oksalna kiselina, benzoeva kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina) i slično.
Kao metastini koji kodiraju DNK, koriste se na primer, metastin koji kodira humane DNK, opisan u WO 00/24890, mišji ili pacovski metastin koji kodira DNK, opisan u WO 01/75104, itd.
DNK koje kodiraju metastine mogu biti bilo koje iz genomske DNK, biblioteke genomske DNK, cDNK izvedene iz ćelije i tkiva opisanog gore, biblioteke cDNK izvedene iz ćelije i tkiva opisanog gore, ili sintetske DNK. Vektor koji treba da se koristi za ovu biblioteku može biti bilo koji od bakteriofaga, plazmida, kosmida i fagemida. Ova DNK se može takođe direktno amplifikovati reversnom transkriptazom reakcijom lančane polimeraze (u nastavku će se skraćivati sa RT-PCR), korišćenjem totalne RNK ili frakcije mRNK, dobijene iz ćelija i tkiva opisanih gore.
DNK koja kodira humani metastin, prekursor mišjeg metastina (A), prekursor mišjeg metastina (B), ili pacovskog metastina, može biti bilo koja DNK, sve dok svaka predstavlja DNK koja sadrži baznu sekvenciju prikazanu sa SEQ ID NO:2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO:6 ili SEQ ID NO:8, ili DNK koja ima baznu sekvenciju koja se može hibridizovati u baznu sekvenciju predstavljenu sa baznom sekvencijom prikazanom sa SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 ili SEQ ID NO:8, pod krajnje strogim uslovima kodiranja humanog metastina, mišjeg metastina (A), mišjeg metastina (B) ili pacovskog metastina, opisanim gore.
Specifični primeri DNK, koja se može hibridizovati u baznu sekvenciju prikazanu sa bilo kojom od SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 ili SEQ ID NO:8, su DNK koje sadrže baznu sekvenciju koja ima najmanje oko 70% homologije, poželjno najmanje oko 80% homologije, poželjnije najmanje oko 90% homologije, a najpoželjnije najmanje oko 95% homologije sa baznom sekvencijom, predstavljenom sa bilo kojom od SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 ili SEQ ID NO:8.
Homologija u baznoj sekvenciji se može meriti pod sledećim uslovima (očekivana vrednost = 10; dozvoljene praznine; filtriranje = ON; usklađenost izravnavanja = 1; neslaganje izravnavanja = -3) korišćenjem algoritma za izravnavanje homologije NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Aligment Search Tool).
Hibridizacija se može obaviti opšte poznatim postupcima, ili modifikacijama tih postupaka, na primer, u skladu sa postupkom koji je opisan u ”Molecular Cloning”, 2nd Edition (J.Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989). Takođe se mogu koristiti komercijalno dostupne biblioteke u skladu sa uputstvima priključenih protokola proizvođača. Poželjno je da se hibridizacija sprovodi pod vrlo strogim uslovima.
Vrlo strogi uslovi, kako se ovde koriste su, na primer, oni koji se odnose na koncentraciju natrijuma od oko 19 do 40 mM, poželjno oko 19 do 20 mM, na temperaturi od oko 50 do 70°C, poželjno oko 60 do 65°C. Najpoželjniji su posebni uslovi hibridizacije sa koncentracijom natrijuma oko 19 mM, na temperaturi oko 65°C.
Specifično, pošto se DNK koja kodira humani metastin sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 1, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 2. Prema tome, pošto se bazna sekvencija koja kodira humani metastin sastoji od raznih sekvencija aminokiselina opisanih gore, bazna sekvencija koja odgovara svakoj od parcijalnih sekvencija aminokiselina u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 2, može se izabrati kao bazna sekvencija predstavljena sa SEQ ID NO: 2.
Pošto se DNK, koja kodira prekursor mišjeg metastina (A) sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 3, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 4, i slično. Prema tome, pošto se bazna sekvencija koja kodira prekursor mišjeg metastina (A) sastoji od raznih sekvencija aminokiselina opisanih gore, bazna sekvencija koja odgovara svakoj od parcijalnih sekvencija aminokiselina u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 3, može se izabrati kao bazna sekvencija predstavljena sa SEQ ID NO: 4.
Pošto se DNK, koja kodira prekursor mišjeg metastina (B) sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 5, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 6, i slično. Prema tome, pošto se bazna sekvencija koja kodira prekursor mišjeg metastina (B) sastoji od raznih sekvencija aminokiselina opisanih gore, bazna sekvencija koja odgovara svakoj od parcijalnih sekvencija aminokiselina u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 5, može se izabrati kao bazna sekvencija predstavljena sa SEQ ID NO: 6.
Pošto se DNK, koja kodira pacovski metastin sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 7, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 8, i slično. Prema tome, pošto se bazna sekvencija koja kodira pacovski metastin sastoji od raznih sekvencija aminokiselina opisanih gore, bazna sekvencija koja odgovara svakoj od parcijalnih sekvencija aminokiselina u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 7, može se izabrati kao bazna sekvencija predstavljena sa SEQ ID NO: 8.
Određenije, za peptid koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 54 (1-54)), koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 2, itd.
Za peptid koji se sastoji od 40-te do 54-te aminokiseline u sekvenciji N-terminala, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO:1 (humani metastin 15 (40-54); SEQ ID NO: 15), koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 19, itd.
Za peptid koji se sastoji od 45-te do 54-te aminokiseline u sekvenciji N-terminala, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO:1 (humani metastin 10 (45-54); SEQ ID NO: 16), koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 20, itd.
Za peptid koji se sastoji od 46-te do 54-te aminokiseline u sekvenciji N-terminala, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO:1 (humani metastin 9 (46-54); SEQ ID NO: 17), koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 21, itd.
Za peptid koji se sastoji od 47-me do 54-te aminokiseline u sekvenciji N-terminala, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO:1 (humani metastin 8 (47-54); SEQ ID NO: 18), koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 22, itd.
Kao receptor metastina, njegovi parcijalni peptidi ili njihove soli, koriste na primer, receptor humanog metastina, njegovi parcijalni peptidi ili njihove soli, opisani u WO 00/24890, mišji ili pacovski receptor humanog metastina, njegovi parcijalni peptidi ili njihove soli, opisani u WO 01/75104, itd.
Specifično, kao receptor metastina se koristi protein koji sadrži istu ili suštinski istu sekvenciju aminokiselina, kao što su sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, itd.
Sekvencija aminokiselina koja je suštinski ista sekvencija aminokiselina, kao što su sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, je, na primer, sekvencija aminokiselina koja ima najmanje oko 70% homologije, poželjno najmanje oko 80% homologije, poželjnije najmanje oko 90% homologije, a najpoželjnije najmanje oko 95% homologije sa sekvencijom aminokiselina prikazanom sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13.
Homologija sekvencije aminokiselina se može odrediti pod sledećim uslovima (očekivana vrednost = 10; dozvoljene praznine; matrica = BLOSUM62; filtriranje = OFF) korišćenjem algoritma za izravnavanje homologije NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Aligment Search Tool).
Kao protein koji ima suštinski istu sekvenciju aminokiselina kao što su sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, poželjan je protein koji ima suštinski istu sekvenciju aminokiselina kao što su sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, i ima aktivnost iste prirode, kao i protein koji ima sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, itd.
Aktivnost suštinski iste prirode je, na primer, aktivnost vezivanja liganda, aktivnost transdukcije signala, i slično. Izraz ”suštinski iste prirode”, se koristi da označi da je priroda tih aktivnosti ekvivalentna u smislu kvaliteta. Dakle, poželjno je da su aktivnosti, kao što su aktivnost vezivanja liganda, aktivnost transdukcije signala, itd., ekvivalentne (npr. oko 0,01 do 100 puta, poželjno oko 0,5 do 10 puta, poželjnije 0,5 do 2 puta), ali razlike u kvantitativnim faktorima, kao što je nivo tih aktivnosti, ili kao što je molekulska težina proteina, mogu biti prisutne i dozvoljene su.
Aktivnosti, kao što su aktivnost vezivanja liganda, aktivnost transdukcije signala, itd., mogu se testirati opšte poznatim postupcima sa modifikacijama, i mogu se odrediti u skladu sa postupcima kojima se određuje ligand ili postupci ispitivanja, opisani u, npr. WO 00/24890 ili WO 01/75104.
Primeri upotrebljenog receptora metastina su proteini koji sadrže (i) sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, u kojima su izostavljene najmanje 1 ili 2 (poželjno oko 1 do oko 30, poželjnije oko 1 do oko 10, a najpoželjnije nekoliko (1 ili 2)) aminokiselina; (ii) sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, kojima su dodate najmanje 1 ili 2 (poželjno oko 1 do oko 30, poželjnije oko 1 do oko 10, a najpoželjnije nekoliko (1 ili 2)) aminokiselina; (iii) sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, u kojima su supstituisane drugim aminokiselinama najmanje 1 ili 2 (poželjno oko 1 do oko 30, poželjnije oko 1 do oko 10, a najpoželjnije nekoliko (1 ili 2)) aminokiselina; ili (iv) neka kombinacija ovih sekvencija aminokiselina; i slično.
U ovoj prijavi su receptori metastina predstavljeni u skladu sa konvencionalnim opisivanjem peptida, to jest, N-terminus (amino terminus) je sa leve strane, a C-terminus (karboksilatni terminus) je sa desne strane. U receptorima metastina, uključujući receptor metastina prikazan sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, C-terminus može biti u bilo kom obliku, karboksilne grupe (-COOH), karboksilata (-COO-), amida (-CONH2) i estra (-COOR). Ovde, primeri za R u estarskoj grupi su C1-6alkil grupa, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, itd.; C3-8cikloalkil grupa, kao što su ciklopentil, cikloheksil, itd.; C6-12aril grupa, kao što su fenil, �-naftil, itd.; C7-14aralkil, kao što je fenil-C1-2alkil grupa, npr. benzil, fenetil, itd., �-naftil-C1-2alkil grupa, kao što je �-naftilmetil, itd.; i pivaloiloksimetil grupa, koje se široko koriste kao estar za oralnu upotrebu, i slično.
Ako receptori metastina sadrže karboksilnu grupu (ili karboksilat) u položaju koji se razlikuje od C-terminusa, ta karboksilna grupa se može amidovati ili esterifikovati, a ovi amidi ili estri su takođe uključeni u protein receptora iz ovog pronalaska. U tom slučaju, upotrebljena estarska grupa može biti ista grupa kao i estri na C-terminalu, opisani gore.
Pored toga, receptori metastina su i oni u kojima je amino grupa na N-terminalu, koju predstavlja ostatak metionina, zaštićena sa nekom zaštitnom grupom (npr. C1-6acil grupom, kao što je C2-6alkanoil grupa, npr. formil grupa, acetil grupa, itd.); oni u kojima je N-terminal otcepljen in vivo, a tako formirana glutamil grupa piroglutaminovana; oni u kojima je supstituent (npr. –OH, -SH, amino grupa, imidazol grupa, indol grupa, gvanidino grupa, itd.) u bočnom lancu aminokiseline u molekulu, zaštićen sa pogodnom zaštitnom grupom (npr. C1-6acil grupa, kao što je C2-6alkanoil grupa, npr. formil grupa, acetil grupa, itd.), ili konjugovani proteini, kao što su glikoproteini, vezani za lance šećera.
Specifični primeri receptora metastina su receptor humanog metastina, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9, receptor pacovskog metastina koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 11, receptor mišjeg metastina koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 13, itd.
Parcijalni peptidi receptora metastina (u nastavku će se jednostavno navoditi kao parcijalni peptid), mogu biti bilo koji peptid sve dok su to parcijalni peptid receptora metastina opisanih gore; koriste se oni, kao što su molekuli proteina receptora metastina, koji predstavljaju mesta izložena izvan ćelijske membrane, a poseduju aktivnost vezivanja liganda.
Specifično, parcijalni peptid receptora metastina koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 ili SEQ ID NO:13, je peptid koji sadrži delove analizirane kao vanćelijski domeni (hidrofilni domeni) u analizi hidrofobnog grafičkog prikazivanja. Neki peptid, koji sadrži deo hidrofobnog domena, može se isto tako koristiti. Pored toga, taj peptid može da sadrži svaki domen odvojeno ili zajedno mnoštvo domena.
U receptoru metastina poželjni parcijalni peptidi su oni koji imaju broj aminokiselina od najmanje 20, poželjno najmanje 50, poželjnije najmanje 100, u sekvenciji aminokiselina opisanoj gore, koja čini receptor metastina.
Parcijalni peptid može biti neki peptid koji ima gore opisanu sekvenciju aminokiselina, u kojoj su najmanje 1 ili 2 aminokiseline izbačene (poželjno oko 1 do oko 10, poželjnije nekoliko (1 ili 2)); u kojoj su najmanje 1 ili 2 aminokiseline dodate (poželjno oko 1 do oko 10, poželjnije nekoliko (1 ili 2)); ili u kojoj su najmanje 1 ili 2 aminokiseline supstituisane drugim aminokiselinama (poželjno oko 1 do oko 10, poželjnije nekoliko (1 ili 2)).
U ovom parcijalnom peptidu C-terminus može biti bilo koji oblik karboksilne grupe
(-COOH), karboksilat (-COO-), amid (-CONH2) i estar (-COOR), kao i u receptoru metastina, opisanom gore.
Pored toga, parcijalni peptidi su peptidi u kojima je amino grupa na N-terminalu ostatak metionina zaštićen sa nekom zaštitnom grupom; oni u kojima je N-terminal otcepljen in vivo, a tako formirana glutamil grupa piroglutaminovana; oni u kojima je supstituent u bočnom lancu aminokiseline u molekulu zaštićen pogodnom zaštitnom grupom, ili konjugovani peptidi, kao što su glikopeptidi, vezani za lance šećera, kao kod receptora metastina opisanih gore.
Kao soli receptora metastina ili parcijalnog peptida, poželjne su soli sa fiziološki prihvatljivim kiselinama, a naročito fiziološki prihvatljive kisele adicione soli. Primeri takvih soli su, na primer, soli sa neorganskim kiselinama (npr. hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina); soli sa organskim kiselinama (npr. sirćetna kiselina, jabučna kiselina, oksalna kiselina, benzoeva kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, itd.) i slično..
Kao DNK, koja kodira receptor metastina ili njegove parcijalne peptide, koriste se na primer, DNK koja kodira receptor humanog metastina ili njegove parcijalne peptide, opisana u WO 00/24890, DNK koja kodira receptor mišjeg ili pacovskog metastina ili njegove parcijalne peptide, opisana u WO 01/75104, itd.
DNK koja kodira receptor metastina ili njegove parcijalne peptide može biti bilo koja genomska DNK, biblioteke genomske DNK, cDNK izvedena iz ćelija i tkiva opisana gore, biblioteka cDNK izvedena iz ćelija i tkiva opisana gore, i sintetska DNK. Vektor koji se koristi za biblioteku može biti bilo koji od bakteriofaga, plazmida, kosmida i fagemida. DNK se može takođe direktno amplifikovati reversnom trenskriptazom lančanom reakcijom polimeraze (u nastavku skraćeno RT-PCR), korišćenjem ukupne RNK ili frakcije mRNK, dobijene iz ćelije i tkiva, opisanog gore.
Specifično, DNK koja kodira receptor humanog metastina, receptor mišjeg metastina ili receptor pacovskog metastina, može biti bilo koja DNK, sve dok je to DNK koja sadrži svaku od baznih sekvencija prikazanih sa SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO:12 ili SEQ ID NO:14, ili DNK koja sadrži baznu sekvenciju koja se može hibridizovati u baznu sekvenciju prikazanu sa SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO:12 ili SEQ ID NO:14, pod veoma strogim uslovima, a kodirani receptor ima aktivnost koja je suštinski iste prirode (npr. aktivnost vezivanja liganda, aktivnost transdukcije signala, itd.), kao i ona receptora humanog metastina, receptora mišjeg metastina, ili receptora pacovskog metastina, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO:12 ili SEQ ID NO:14.
Primeri DNK koja se može hibridizovati u baznu sekvenciju prikazanu bilo kojom od SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12 ili SEQ ID NO:14, su one DNK koje sadrže baznu sekvenciju koja ima najmanje oko 70% homologije, poželjno najmanje oko 80% homologije, poželjnije najmanje oko 90% homologije, a najpoželjnije najmanje oko 95% homologije sa sekvencijom aminokiselina prikazanom sa SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12 ili SEQ ID NO:14.
Homologija sekvencije aminokiselina se može meriti pod sledećim uslovima (očekivana vrednost = 10; dozvoljene praznine; matrica = BLOSUM62; filtriranje = OFF), korišćenjem algoritma za izravnavanje homologije NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Aligment Search Tool).
Hibridizacija se može obaviti opšte poznatim postupcima, ili modifikacijama tih postupaka, na primer, u skladu sa postupkom koji je opisan u ”Molecular Cloning”, 2nd Edition (J.Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989). Takođe se mogu koristiti komercijalno dostupne biblioteke u skladu sa uputstvima priključenih protokola proizvođača. Poželjno je da se hibridizacija sprovodi pod vrlo strogim uslovima.
Vrlo strogi uslovi, kako se ovde koriste su, na primer, oni koji se odnose na koncentraciju natrijuma od oko 19 do 40 mM, poželjno oko 19 do 20 mM, na temperaturi od oko 50 do 70°C, poželjno oko 60 do 65°C. Najpoželjniji su posebni uslovi hibridizacije sa koncentracijom natrijuma oko 19 mM, na temperaturi oko 65°C.
Određenije, pošto se DNK koja kodira receptor humanog metastina sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO:9, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO:10.
Pošto se DNK koja kodira receptor pacovskog metastina sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO:11, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO:12.
Pošto se DNK koja kodira receptor mišjeg metastina sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO:13, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO:14.
Receptori metastina, njihovi parcijalni peptidi ili njihove soli, kao i DNK koje kodiraju receptore metastina ili njihove parcijalne peptide, mogu se dobiti ili proizvesti postupcima koji su opisani u WO 00/24890 ili u WO 01/75104.
Ovaj pronalazak će biti detaljno opisan pozivanjem na Primere, Primere formulacija i Primere testa, ali bez namere da se time ograniči, stim da se može načiniti bilo koja modifikacija, bez odstupanja od obima ovog pronalaska.
U Primerima koji slede, naziv ”sobna temperatura” normalno označava temperaturu od oko 10°C do oko 35°C. Prinos u procentima, se iskazuje kao mol%, a rastvarači koji se koriste u hromatografiji su u vol%, dok ostalo predstavljaju mas%. U spektrima protonske NMR, podaci koji se odnose na OH, NH protone, itd., koji su široki i nedefinisani, nisu prikazani.
Druge skraćenice, koje se koriste u ovoj prijavi, su kao što sledi.
10�,CSNH -CONH2 u 10. položaju C-terminala supstituisana sa –CSNH2
1�2,CH2NH -CONH-veza između 1. i 2. položaja, supstituisana sa –CH2NH-vezom
2�3,CH2NH -CONH-veza između 2. i 3. položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
3�4,CH2NH -CONH-veza između 3. i 4. položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
4�5,CH2NH -CONH-veza između 4. i 5. položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
6�7,CSNH -CONH-veza između 6. i 7. položaja, supstituisana sa –CSNH-
vezom
6�7,NHCO -CONH-veza između 6. i 7. položaja, supstituisana sa –NHCO-
vezom
6�7,CH2NH -CONH-veza između 6. i 7. položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
6�7,CH2O -CONH-veza između 6. i 7. položaja, supstituisana sa –CH2O-
vezom
7�8,CH2NH -CONH-veza između 7. i 8. položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
8�9,CH2NH -CONH-veza između 8. i 9. položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
9���,CH2NH -CONH-veza između 9. i 10. položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
Abu 2-aminobutanoinska kiselina
Abz(2) 2-aminobenzoeva kiselina
Abz(3) 3-aminobenzoeva kiselina
Ac acetil
AcONB N-acetoksi-5-norbornen-2,3-dikarboksimid
Acp 6-aminokaproinska kiselina
AcOEt etilacetat
AcOH sirćetna kiselina
Aib �-aminoizobutanoinska kiselina
Ala(2-Qui) 2-hinolilalanin
Ala(3-Bzt) 3-benzotienilalanin
Ala(cPr) ciklopropilalanin
Ala(Pip) (4-piperidin-1-il)alanin
Alb Albizziin 2-amino-3-ureidopropionska kiselina
Ambz(4) 4-aminometilbenzoil
Arg(Ac) N�-acetilarginin
Arg(Boc2,Me) N���’-bis-terc-butokskarbonil-N�-metilarginin
Arg(Et) N�-etilarginin
Arg(Me) N�-metilarginin
Arg(asiMe2) ili
Arg(Me2)asim asimetrični N���-dimetilarginin
Arg(simMe2) ili
Arg(Me2)sim simetrični N���’-dimetilarginin
Arg(NO2) N�-nitroarginin
Arg(Pbf) N�-2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuransulfonilarginin
Arg(n-Pr) N�-propilarginin
Arg(Tos) N�-tozilarginin
Asp(NHMe) N�-metilasparagin
Asp(NMe2) N���-dimetilasparagin
Asp(NHPen) N�-pentilasparagin
Asp(NHcPr) N�-ciklopropilasparagin
Asp(NHBzl) N�-benzilasparagin
AzaGly azaglicin
AzaPhe azafenilalanin
Aze(2) azetidin-2-karboksilna kiselina
Aze(3) azetidin-3-karboksilna kiselina
�-Ala �-alanin
Boc terc-butoksikarbonil
Boc2O di-terc-butildikarbonat
Br-Z 2-bromobenziloksikarbonil
But terc-butil
Bzl benzil
CDI 1,1’-karbonildiimidazol
Cha cikloheksilalanin
CIP 2-hloro-1,3-dimetilimidazolijum tetrafluoroborat
Cit citrulin
Clt resin 2-hlorotritil smola
Cl-Z 2-hlorobenziloksikarbonil
cPr ciklopropil
Dab 2,4-diaminobutanoinska kiselina
Dap 2,3-diaminopropionska kiselina
Dap(Ac) N�-acetil-�-diaminopropionska kiselina
Dap(For) N�-formil-�-diaminopropionska kiselina
Dap(Gly) N�-glicil-�-diaminopropionska kiselina
Dap(GnGly) N�-(N-gvanidinoglicil)-�-diaminopropionska kiselina
DCM dihlorometan
DEA dietilamin
DIEA N,N-diizopropiletilamin
DIPCDI 1,3-diizopropilkarbodiimid
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF N,N-dimetilformamid
EDT 1,2-etanditiol
Fmoc 9-fluorenilmetoksikarbonil
For formil
�-Abu 4-aminobutanoinska kiselina
�-MeLeu �-metilleucin
Gn gvanidino
GuAmb 4-gvanidinometilbenzoil
Har homoarginin
Har(Me) N�-metilhomoarginin
His(3Me) 3-metilhistidin �-metilhistidin
HOAt 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBt 1-hidroksibenzotriazol
HONB N-hidroksi-5-norbornen-2,3-dikarboksamid
Hph homofenilalanin
cisHyp cis-4-hidroksiprolin
Hyp trans-4-hidroksiprolin
Hyp(Bzl) O-benzil-trans-4-hidroksiprolin
IndPr 3-(indol-3-il)propionil
Izc imidazolidin-2-karboksilna kiselina
Lys(Me2) N���-dimetillizin
MBHA p-metilbenzhidrilamin
MeOH metanol
Mtt 4-metiltritil
N((CH2)3Gn)Gly N-(3-gvanidinopropil)glicin
Nal(1) 1-naftilalanin
Nal(2) 2-naftilalanin
Nar norarginin
Nar(Me) N�-metilnorarginin
Nle norleucin
NMeAla N�-metilalanin
NMeArg N�-metilarginin
NMeAsn N�-metilasparagin
NMeLeu N�-metilleucin
NMePhe N�-metilfenilalanin
NMeSer N�-metilserin
NMeTrp N�-metiltriptofan
NMeTyr N�-metiltirozin
Nva norvalin
OBut terc-butoksi
Orn ornitin
Orn(Mtt) N�-(4-metiltritil)ornitin
PAL 5-(4-(9-fluorenilmetoksikarboil)aminometil-3,5-dimetoksifenoksi)-valerijanska kiselina
Pbf 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonil
pGlu piroglutaminska kiselina
Phe(2Cl) 2-hlorofenilalanin
Phe(2F) 2-fluorofenilalanin
Phe(2Me) 2-metilfenilalanin
Phe(3,4Cl2) 3,4-dihlorofenilalanin
Phe(3,4F2) 3,4-difluorofenilalanin
Phe(3CF3) 3-trifluorometilfenilalanin
Phe(3Cl) 3-hlorofenilalanin
Phe(3F) 3-fluorofenilalanin
Phe(3Me) 3-metilfenilalanin
Phe(4Cl) 4-hlorofenilalanin
Phe(4CN) 4-cijanofenilalanin
Phe(4F) 4-fluorofenilalanin
Phe(4Gn) 4-gvanidinofenilalanin
Phe(4NH2) 4-aminofenilalanin
Phe(4NO2) 4-nitrofenilalanin
Phe(4CN) 4-cijanofenilalanin
Phe(4Me) 4-metilfenilalanin
Phe(F5) pentafluorofenilalanin
�MePhe �-metilfenilalanin
Phe�(CH2O)Gly -CONH- veza između Phe i Gly, supstituisana sa
-CH2O- vezom
Phe�(CSNH)-NH2 C-terminal fenilalanilamida, supstituisan sa
fenilalaniltioamidom
Phg fenilglicin
PhOH fenol
PhSMe tioanizol
Pic(2) pipekolinska kiselina
Pic(3) 2-piperidinkarboksilna kiselina
Pip(2) 2-aminopipekolinska kiselina
Pro prolin
Pro(4F) trans-4-fluoroprolin
Pro(4NH2) cis-4-aminoprolin
Pya(2) 2-piridilalanin
Pya(3) 3-piridilalanin
Pya(4) 4-piridilalanin
PyAOP (7-azabenzotriazol-1-iloksi)-tri(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat
PyBOP (benzotriazol-1-iloksi)-tri(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat
PyBrop bromo-tri(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat
Pzc(2) piperazin-2-karboksilna kiselina
Sar N-metilglicin
Ser(Ac) O-acetilserin
Ser(Me) O-metilserin
Ser(3fenil) 3-fenilserin
Thi 2-tienilalanin
Thz tioprolin
Tic 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilna kiselina
TIS triizopropilsilan
Tle terc-leucin
Tos tozil
Trp(For) Nin-formiltriptofan
Trt tritil
Tyr(Me) O-metiltirozin
Tyr(PO3H2) O-fosfotirozin
Tyr�(CH2NH)Asn -CONH- veza između Tyr i Asn, supstituisana sa -CH2NH- vezom
TFA trifluorosirćetna kiselina
TFE trifluoroetanol
Z benziloksikarbonil
U ovoj prijavi, gde su kodovi baza i aminokiselina označeni skraćenicama, one su zasnovane na skraćenicama u skladu sa nomenklaturom IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature, ili na uobičajenim kodovima u stanju tehnike, čiji su primeri prikazani u nastavku. Za aminokiseline koje mogu imati optičke izomere, prikazan je L oblik, ukoliko to nije drugačije naznačeno.
DNK deoksiribonukleinska kiselina
cDNK komplementarna deoksiribonukleinska kiselina
A adenin
T timin
G gvanin
C citozin
Y timin ili citozin
N timin, citozin, adenin ili gvanin
R adenin ili gvanin
M citozin ili adenin
W timin ili adenin
S citozin ili gvanin
RNK ribonuklelinska kiselina
mRNK glasnik ribonukleinske kiseline (messenger RNK)
dATP deoksiadenozin trifosfat
dTTP deoksitimidin trifosfat
dGTP deoksigvanozin trifosfat
dCTP deoksicitidin trifosfat
ATP adenozin trifosfat
EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina
SDS natrijum-dodecilsulfat
TFA trifluorosirćetna kiselina
EIA enzimski imunotest
Gly ili G glicin
Ala ili A alanin
Val ili V valin
Leu ili L leucin
Ile ili I izoleucin
Ser ili S serin
Thr ili T treonin
Cys ili C cistein
Met ili M metionin
Glu ili E glutaminska kiselina
Asp ili D asparaginska kiselina
Lys ili K lizin
Arg ili R arginin
His ili H histidin
Phe ili F fenilalanin
Tyr ili Y tirozin
Trp ili W triptofan
Pro ili P prolin
Asn ili N asparagin
Gln ili Q glutamin
pGlu piroglutaminska kiselina
Brojevi za identifikaciju sekvencija u listingu sekvencija u ovoj prijavi pokazuju sledeće sekvencije, respektivno:
[SEQ ID NO:1]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina izvedenu iz humanog metastina (Metastin).
[SEQ ID NO:2]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani metastin.
[SEQ ID NO:3]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina prekursora mišjeg metastina (A).
[SEQ ID NO:4]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira pekursor mišjeg metastina (A), koja je bazna sekvencija u plazmidu pCMV-mKiSS-1 smeštena na transformantu Escherichia coli DH10B/pCMV-mKiSS-1.
[SEQ ID NO:5]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina prekursora mišjeg metastina (B).
[SEQ ID NO:6]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira prekursor mišjeg metastina (B), koja je bazna sekvencija u plazmidu pCR2.1-mKiSS-1,4A, smeštenom na transformantu Escherichia coli DH5�/pCR2.1-mKiSS-1,4A.
[SEQ ID NO:7]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina prekursora izvedenog iz pacovskog metastina.
[SEQ ID NO:8]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira prekursor pacovskog metastina.
[SEQ ID NO:9]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina humanog OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:10]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:11]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina pacovskog OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:12]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira pacovski OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:13]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina mišjeg OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:14]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira mišji OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:15]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina humanog metastina 15 (40-54).
[SEQ ID NO:16]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina humanog metastina 10 (45-54) (MS10).
[SEQ ID NO:17]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina humanog metastina 9 (46-54).
[SEQ ID NO:18]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina humanog metastina 8 (47-54).
[SEQ ID NO:19]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani metastin 15 (40-54).
[SEQ ID NO:20]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani metastin 10 (45-54).
[SEQ ID NO:21]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani metastin 9 (46-54).
[SEQ ID NO:22]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani metastin 8 (47-54).
Transformant Escherichia coli DH10B/pCMV-mKiSS-1, deponovan je još 24. januara 2000. u International Patent Organisms Depository, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (ranije Ministry of International Trade and Industry, Agency of Industrial Science and Technology, National Institute of Bioscience and Human Technology (NIBH)), koji je lociran u Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (poštanski fah 305-8566), Japan, pod pristupnim brojem Accession Number FERM BP-7003, a od 16. decembra 1999. i u Institute for Fermentation (IFO), koji je lociran u 2-17-85, Juso-Honmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan, pod pristupnim brojem Accession Number IFO 16348.
Transformant Escherichia coli, DH5�/pCR2.1-mKiSS-1.4A, deponovan je od 6. marta 2000. u International Patent Organisms Depository, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (ranije Ministry of International Trade and Industry, Agency of Industrial Science and Technology, National Institute of Bioscience and Human Technology (NIBH)), koji je lociran u Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (poštanski fah 305-8566), Japan, pod pristupnim brojem Accession Number FERM BP-7003, a od 16. februara 2000. i u Institute for Fermentation (IFO), koji je lociran u 2-17-85, Juso-Honmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan, pod pristupnim brojem Accession Number IFO 16360.
PRIMERI
Referentni primer 1
Dobijanje N-metil-N,N’-bis-Boc-1-gvanilpirazola
U atmosferi azota, rastvori se 720 mg 60% NaH u ulju u 29 mL suvog DMF, pa se na 0°C doda 20 mL suvog rastvora komercijalno dostupnog N,N’-bis-Boc-1-gvanilpirazola u DMF, i zatim 10 min meša. Nakon što se ovom doda 1,68 mL metiljodida, smeša se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvarača destilovanjem, ostatak se rastvori u AcOEt, pa se dobijeni rastvor opere sa 1M rastvorom HCl u vodi, zasićenim rastvorom NaHCO3 u vodi i zatim zasićenim rastvorom NaCl u vodi. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata, rastvarač se koncentriše, a koncentrat prečisti fleš hromatografijom (etilacetat/n-heksan = 1/4), koristeći silikagel 60 (200 mL), dajući 5,35 g (prinos 91,6 %) N-metil-N,N’bis-Boc-1-gvanilpirazola.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): � 8,00 (br s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 6,42 (dd, J=2,7 i 1,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).
Elementarna analiza za C15H24N4O4
Izračunato: C, 55,54; H, 7,46; N, 17,27
Nađeno: C, 55,36; H, 7,48; N, 17,06.
Rf1: 0,64, Rf2: 0,79
Rastvarač za razvijanje TLC:
Rf1 (etilacetat/n-heksan = 1/2), Rf2 (metanol/hloroform = 2/98)
Vreme eluiranja na HPLC: 26,7 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: Wakosil-II 5C18 HG (4,6×100 mm)
Eluiranje sa gradijentom linearne gustine, sa eluentima A/B = 100/0-20/80, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a kao eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (40 min)
Protok: 1,0 mL/min
Referentni primer 2
Dobijanje N-metil-N,N’-bis-Z-1-gvanilpirazola
U atmosferi argona, rastvori se 40 mg 60% NaH u ulju, u 5 mL suvog DMF, pa se na 0°C doda 5 mL rastvora 380 mg komercijalno dostupnog N,N’-bis-Z-1-gvanilpirazola u suvom DMF i zatim 10 min meša. Nakon što se doda još 125 µL metiljodida, smeša se 15 h meša na sobnoj temperaturi. Pošto se rastvarač ukloni destilovanjem, ostatak se rastvori u AcOEt, pa se rastvor opere sa 1M rastvorom HCl u vodi, zasićenim rastvorom NaHCO3 u vodi i zatim zasićenim rastvorom NaCl u vodi. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata, rastvarač se koncentriše, dajući 393 mg sirovog proizvoda. Iz ovog sirovog proizvoda 170 mg se prečisti fleš hromatografijom na koloni (etilacetat/n-heksan = 1/4), koristeći silikagel 60 (75 mL), dajući tako 152 mg (prinos 89,5%) N-metil-N,N’-bis-Z-1-gvanilpirazola.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,97 (br s, 1H), 7,61 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,29-7,26 (m, 4H), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,36 (dd, J=2,8 i 1,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,22 (s, 3H).
Elementarna analiza za C21H20N4O4
Izračunato: C, 64,28; H, 5,14; N, 14,28
Nađeno: C, 64,09; H, 5,24; N, 14,43.
Rf1: 0,50, Rf2: 0,86
Rastvarač za razvijanje TLC:
Rf1 (etilacetat/n-heksan = 1/2),
Rf2 (metanol/hloroform = 2/98)
Vreme eluiranja na HPLC: 28,9 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: Wakosil-II 5C18HG (4,6×100 mm)
Eluiranje sa gradijentom linearne gustine, sa eluentima A/B = 100/0-20/80, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a kao eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (40 min)
Protok: 1,0 mL/min
Primer 1
(Sinteza A):
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 708)
Trp(Boc), D-Arg(Pbf) i Leu, se nanesu ovim redom na 178 mg smole Rink Amide MBHA Resin (0,56 mmol/g), u sintesajzeru peptida ABI 433A, dajući H-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin. Odvojeno, suspenduje se 116,3 mg (0,4 mmol) Fmoc-NHNH2·HCl u 1 mL DMF, pa se doda u ledu ohlađena suspenzija 61,6 mg (0,38 mmol) CDI u 10 mL THF. Smeši se zatim doda 139,4 µL (0,8 mmol) DIEA, pa sledi 1 h mešanja na sobnoj temperaturi. Dobijeni reakcioni rastvor se doda gore opisanoj H-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin, pa sledi 15 h mešanja na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije smola se opere, a Phe, Thr(But) i Asn(Trt) se ovim redom uvedu u dobijenu Fmoc-AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin, u aparatu ABI 433A. Ova smola se podeli na dva dela, jedan se izvadi, a preostala polovina se ponovo unese u ABI 433A, pa se tada D-Trp(Boc) i D-Tyr(But), ovim redom uvedu, dajući H-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA smolu. Zatim se ovaj proizvod 20 min tretira u 3 mL DMF sa 9,4 µL (0,1 mmol) Ac2O i 17,4 µL (0,1 mmol) DIEA, zbog acetilovanja N-terminala. Ova smola se opere i osuši, dajući 202,2 mg Ac-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin. Ovako dobijenoj smoli se doda 1,5 mL TFA/PhSMe(m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smeša 90 min meša. U reakcioni rastvor se doda dietiletar, a nastali talog se centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta, zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a ekstrakt filtrira, da se odvoji smola. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min), i protokom 15 mL/min, sa eluentom A/B: 70/30 – 60/40, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA u vodi, a kao eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, koristeći kolonu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 16,2 mg belog praška.
Maseni spektar (M+H)+ 1284,9 (izrač. 1284,6)
Vreme eluiranja u HPLC: 13,3 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: YMC-AM301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći kao eluent A 0,1% TFA u vodi, a kao eluent B acetonitril sa 0,1% TFA (25 min)
Protok: 1,0 mL/min
Primer 2
Dobijanje Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin
Posle bubrenja u DMF 5 g (0,4 mmol/g) komercijalno dostupne Rink Amide MBHA resin, ova smola se 20 min tretira sa 50 mL 20% rastvora piperidin/DMF, da bi se uklonila grupa Fmoc. Dobijena smola se opere sa DMF, pa 90 min tretira sa 4,213 g (8 mmol) Fmoc-Trp(Boc)-OH, 1,272 mL (8 mmol) DIPCDI i 16 mL (8 mmol) 0,5 M rastvora HOAt/DMF, na sobnoj temperaturi, pri čemu se uvede Trp(Boc), dajući Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA resin. Na sličan način se uvede Orn(Mtt), dajući 2 mmol Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin. Posle pranja dobijene smole i bubrenja u DMC, doda joj se 50 mL TFA/TIS/DCM (1/5/94), pa sledi 10 min mućkanja i uklanjanje rastvora filtriranjem. Ova procedura se ponavlja sve dok ne iščezne žuta boja, izazvana slobodnom Mtt grupom, po dodavanju rastvora TFA/TIS/DCM (1/5/94); tako se ukloni Mtt grupa.
Dobijena Fmoc-Orn-trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin se neutrališe sa 5% rastvorom DIEA/DCM. Posle pranja sa DCM, smoli se dodaju 25 mL DCM-TFE (4:1) i 1,946 g (6 mmol) N-metil-N,N’-bis-Boc-1-gvanilpirazola, dobijenog u Referentnom primeru 1. Ovoj smeši se dodaje DIEA, dok se ne podesi pH dobijenog rastvora na 10. Ovaj rastvor se 15 h mućka, dajući 6,195 g Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin. Na isti način, opisan gore, uvede se u dobijenu smolu Fmoc-Leu. Smola se podeli na dva dela, a iz tako dobijene Fmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (1 mmol), ukloni se Fmoc grupa, dajući H-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (1 mmol).
Odvojeno se suspenduje 1,745 g (6 mmol) Fmoc-NHNH2·HCl u 20 mL DMF-THF (4:1). Uz hlađenje ledom, ovoj suspenziji se dodaju 973 mg (6 mmol) CDI i 2,09 mL (12 mmol) DIEA, pa sledi 1 h mešanja na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se doda gore opisanoj H-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin, pa se dobijena smeša 15 h meša na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije smola se opere i osuši, dajući 3,314 g Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin.
Primer 3
(Sinteza B):
Dobijanje des(1-3)-Ac-[Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 709)
Posle bubrenja u DMF 5,455 g (0,5 mmol) komercijalno dostupne Rink Amide MBHA resin, ova smola se 20 min tretira sa 50 mL 20% rastvora piperidin/DMF, da bi se uklonila Fmoc grupa. Dobijena smola se opere sa DMF, pa 90 min tretira sa 6,319 g (12 mmol) Fmoc-Trp(Boc)-OH, 1,908 mL (12 mmol) DIPCDI i 24 mL (12 mmol) 0,5 M rastvora HOAt/DMF, na sobnoj temperaturi, pri čemu se uvede Trp(Boc), dajući Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin. Na sličan način se uvede Orn(Mtt), dajući 3 mmol Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin. Posle pranja dobijene smole i bubrenja u DMC, doda joj se 50 mL TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75), pa sledi 10 min mućkanja i uklanjanje rastvora filtriranjem. Ova procedura se ponavlja sve dok ne iščezne žuta boja, izazvana slobodnom Mtt grupom, po dodavanju rastvora TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75); tako se ukloni Mtt grupa.
Dobijena Fmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin se neutrališe sa 5% rastvorom DIEA/DCM. Posle pranja sa DCM, smoli se dodaju 20 mL DCM-TFE (4:1) i 2,919 g (9 mmol) N-metil-N,N’-bis-Boc-1-gvanilpirazola, dobijenog u Referentnom primeru 1. Ovoj smeši se dodaje DIEA, dok se ne podesi pH dobijenog rastvora na 10. Ovaj rastvor se 15 h mućka, dajući Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin. Na isti način, opisan gore, uvede se u dobijenu smolu Fmoc-Leu. Iz tako dobijene Fmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (3 mmol), ukloni se Fmoc grupa, dajući H-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin (3 mmol).
Odvojeno se suspenduje 3,489 g (12 mmol) Fmoc-NHNH2·HCl u 20 mL DMF. Uz hlađenje ledom, ovoj suspenziji se dodaju 1,849 mg (11,4 mmol) CDI u 20 mL THF, a zatim 4,181 mL (24 mmol) DIEA, pa sledi 1 h mešanja na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se doda gore opisanoj H-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin, pa se dobijena smeša 15 h meša na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije smola se opere i osuši, dajući Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin.
Dobijena smola se bubri u DMF, a zatim 20 min tretira sa 30 mL 20% rastvora piperidin/DMF, da bi se uklonila Fmoc grupa. Posle pranja dobijene smole sa DMF, smola se 90 min tretira sa 5,419 g (12 mmol) Trt-Phe-OH·0,5AcOEt, 6,257 g (12 mmol) PyAOP, 24 mL (12 mmol) 0,5 M HOAt/DMF i 7,316 mL (42 mmol) DIEA, na sobnoj temperaturi, dajući Trt-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin. Posle pranja i bubrenja ove smole u DCM, smoli se doda 50 mL TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75), pa sledi 10 min mućkanja i uklanjanje rastvora filtriranjem. Ova procedura se ponavlja dok ne iščezne žuto-braon boja, izazvana slobodnom Trt grupom, posle dodavanja rastvora TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75); tako se ukloni Trt grupa. Dobijena H-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smola se neutrališe sa 5% rastvorom DIEA/DMF, pa opere u DMF. Posle toga, ova smola se 90 min tretira sa 4,780 g (12 mmol) Fmoc-Thr(But)-OH, 1,908 mL (12 mmol) DIPCDI i 24 mL (12 mmol) 0,5 M HOAt/DMF, na sobnoj temperaturi, da bi se uvela Thr(But). Posle toga se obavi deprotekcija Fmoc, tretiranjem tokom 20 min sa 50 mL 20% rastvora piperidin/DMF, pa se obavi kondenzacija postupkom DIPCDI/HOAt, kao prilikom uvođenja Thr(But), da bi se uvela Asn(Trt). Smola se zatim opere i osuši, dajući 10,624 g Fmoc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin. Posle bubrenja 100 mg (0,03 mmol) ovako dobijene smole u DMF, smola se 20 min tretira sa 3 mL 20% rastvora piperidin/DMF, da bi se uklonila Fmoc grupa. Dobijena smole se opere sa DMF, pa 30 min tretira sa 1 mL DMF sa 9,4 µL (0,1 mmol) Ac2O i 17,4 µL (0,1 mmol) DIEA, na sobnoj temperaturi, zbog acilovanja N-terminala. Smola se opere i osuši, dajući 94,2 mg Ac-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin.
Dobijenoj smoli se doda 0,75 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smeša 90 min meša. U reakcioni rastvor doda se dietiletar, a nastali talog se centrifugira, i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a ekstrakt filtrira, da se ukloni smola. Posle toga, obavi se eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) i protokom 15 mL/min, sa eluentima A/B: 76/24 – 66/34, koristeći kao eluent A 0,1% TFA u vodi, a kao eluent B acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, uz upotrebu kolone YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 2,8 mg belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 949,8 (izrač. 949,5)
Vreme eluiranja u HPLC: 10,2 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC-AM301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 4
(Sinteza C):
Dobijanje des(1-2)-Ac-[Acp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp(10)MS10
(Jedinjenje br. 713)
Smola Fmoc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin, bubri u DMF, a zatim 20 min tretira sa 3 mL 20% rastvora piperidin/DMF, da bi se uklonila Fmoc grupa. Smola se opere sa DMF, a zatim 90 min tretira u 1 mL DMF sa 70,6 mg (0,2 mmol) Fmoc-Acp-OH, 104,2 mg (0,2 mmol) PyAOP i 52,4 µL DIEA, na sobnoj temperaturi, da bi se uvela Acp; dakle, dobijena je Fmoc-Acp-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin. Dobijena smola se tretira sa 3 mL 20% rastvora piperidin/DMF, a zatim opere sa DMF, da bi se uklonila Fmoc grupa. Posle toga, smola se 30 min tretira u 1 mL DMF sa 9,4 µL (0,1 mmol) Ac2O i 17,4 µL (0,1 mmol) DIEA, na sobnoj temperaturi, da se acetiluje N terminus. Ovako tretirana smola se zatim opere i osuši, dajući 101,2 mg Ac-Aco-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin. Dobijenoj smoli se doda 0,75 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smeša 90 min meša. U reakcioni rastvor doda se dietiletar, a nastali talog se centrifugira, i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a ekstrakt filtrira, da se ukloni smola. Posle toga, obavi se eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) i protokom 15 mL/min, sa eluentima A/B: 77/23 – 67/33, koristeći kao eluent A 0,1% TFA u vodi, a kao eluent B acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, uz upotrebu kolone YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 7,3 mg belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 1062,7 (izrač. 1062,6)
Vreme eluiranja u HPLC: 10,7 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC-AM301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 5
(Sinteza D):
Dobijanje Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje br. 714)
Koristeći 661 mg (0,25 mmol) smole Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin, peptidni lanac je produžen u sintesajzeru peptida ABI 433A (Fmoc/DCC/HOBt), dajući H-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asp(OBut)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ovoj smoli se dodaju 5 mL DMF, 111 mg AcONB i 87 µL DIEA, pa sledi 3 h mućkanja. Smola se opere i zatim osuši, dajući Ac-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asp(OBut)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. U 9/10 ove smole doda se 5 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smeša 2 h mućka, a zatim doda etar zbog taloženja. Procedura ispiranja sa etrom se ponovi, a zatim osuši, dajući 218,4 mg Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp-Thr-Pre-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2. U 32,5 mg ovog proizvoda dodaju se 1 mL DMF, 5,7 µL aminopentana, 13,5 mg HOBt, 26,0 mg PyBOP i 26,1 µL DIEA, pa se ova smeša 24 h meša. Posle uklanjanja rastvarača destilovanjem, doda se etar zbog taloženja. Procedura ispiranja sa etrom se ponovi, pa se onda osuši. Ostatak se rastvori u vodenom rastvoru sirćetne kiseline. Posle uklanjanja nerastvornih materija pomoću filtriranja, obavi se eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min), sa eluentima A/B: 65/35 – 55/45, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril koji sadrži 0,1% TFA kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20×150 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 11,0 g belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 1368,9 (izrač. 1368,7)
Vreme eluiranja u HPLC: 20,9 min
Uslovi eluiranja:
Kolona Wakosil-II 5 C18 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 100/0 – 50/50, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 6
(Sinteza E):
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 717)
Koristeći 132 mg (0,05 mmol) smole Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin, peptidni lanac je produžen u sintesajzeru peptida ABI 433A (Fmoc/DCC/HOBt), dajući H-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Alb-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ovoj smoli se dodaju 2 mL DMF, 23 mg AcONB i 17 µL DIEA, pa sledi 3 h mućkanja. Smola se opere i zatim osuši, dajući Ac-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Alb-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ovoj smoli se doda 1 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smeša 2 h mućka. U reakcioni rastvor se doda etar, a nastali talog centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi, zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline, a nerastvorni materijal ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min), sa eluentima A/B: 69/31 – 59/41, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril koji sadrži 0,1% TFA kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20×150 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 4,8 g belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 1313,9 (izrač. 1313,7)
Vreme eluiranja u HPLC: 18,3 min
Uslovi eluiranja:
Kolona Wakosil-II 5 C18 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 100/0 – 50/50, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 7
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 723)
Kao polazni materijal koristi se 800 mg (0,3 mmol) Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin, pa ovaj polazni materijal reaguje u sintesajzeru peptida ABI 433A (prema protokolu Fmoc/DCC/HOBt 0,25 mmol), tako da se ovim redom ovode Phe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) i D-Tyr(But), dajući H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Zatim se ova smola 20 min tretira u DMF, sa 94,4 µL (1 mmol) Ac2O i 174,2 µL DIEA, zbog acetilovanja N-terminala, dajući tako 1,049 g Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ista procedura se ponovi, dajući 1,035 g smole. Svakoj smoli se doda 8 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smeša 90 min meša. U reakcioni rastvor se doda dietiletar, a nastali talog centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta, zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a smola ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) i protokom 15 mL/min, sa eluentima A/B: 76/24 – 66/34, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril koji sadrži 0,1% TFA kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi se rastvore u 200 mL vode, pa se ovom rastvoru doda 550 µL jonoizmenjivačke smole BioRAD AG1×8 u obliku AcO-. Uz povremeno ručno mešanje ovog rastvora reakcije, rastvor se ostavi da stoji 1 h. Ovaj rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola, dajući 134,5 mg belog praha, u obliku acetata. Ovom prečišćenom uzorku (acetat) doda se 6,725 mL glacijalne sirćetne kiseline, pa se smeša 5 min sonikuje. Zatim se doda 20,175 mL čiste vode, tako da se dobije rastvor sa 5 mg/mL/25% rastvor sirćetne kiseline u vodi. Dobijeni rastvor od 5 mg/mL se dozira u šest fiola, sa po 4 mL u svaku, a ostatak rastvora se prebaci u još jednu fiolu. Ove fiole se 2 h mrznu na -80°C, a zatim liofilizuju, pri čemu se liofilizacija obavlja tokom 1 h hlađenja na -40°C, zatim 2 h na -20°C, pa 12 h na 0°C, 8 h na 5°C i 5 h na 20°C. Kao rezultat dobijeno je šest fiola sa po 20 mg u svakoj i još jedna fiola sa 12,34 mg.
Maseni spektar (M+H)+ 1225,9 (izrač. 1225,6)
Analiza aminokiselina (20% HCl, koji sadrži 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h trajanje hidrolize; brojke u zagradama pokazuju teorijske vrednosti): Asp 0,99 (1); Thr 0,96 (1); Leu 0,98 (1); Tyr 0,98 (1); Phe 1,00 (1).
Vreme eluiranja u HPLC: 11,4 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC ODS AM-301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 8
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 726)
Kao polazni materijal koristi se 661 mg (0,25 mmol) Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin, pa ovaj polazni materijal reaguje u sintesajzeru peptida ABI 433A (prema protokolu Fmoc/DCC/HOBt 0,25 mmol), tako da se ovim redom ovode: Phe, Thr(But), Asn(Trt), Gly i D-Tyr(But), dajući H-D-Tyr(But)-Gly-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Zatim se ova smola 20 min tretira u DMF, sa 94,4 µL (1 mmol) Ac2O i 174,2 µL DIEA, zbog acetilovanja N-terminala, dajući tako 866,6 mg Ac-D-Tyr(But)-Gly-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ovoj smoli se doda 8 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 90 min mešanja. U reakcioni rastvor se doda dietiletar, a nastali talog centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta, zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a smola ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) i protokom 15 mL/min, sa eluentima A/B: 76/24 – 66/34, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril koji sadrži 0,1% TFA kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi, 42,9 mg, se rastvore u 50 mL vode, pa se ovom rastvoru doda 153 µL jonoizmenjivačke smole BioRAD AG1×8 u obliku AcO-. Uz povremeno ručno mešanje ovog rastvora reakcije, rastvor se ostavi da stoji 1 h. Ovaj rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola, dajući 39,9 mg belog praha, u obliku acetata. Ovom prečišćenom uzorku (acetat) doda se 1,995 mL glacijalne sirćetne kiseline, pa se smeša 5 min sonikuje. Zatim se doda 5,985 mL čiste vode, tako da se dobije rastvor sa 5 mg/mL/25% rastvor sirćetne kiseline u vodi. Dobijeni rastvor od 5 mg/mL, dozira se u jednu fiolu od 4 mL , a ostatak rastvora se prebaci u još jednu fiolu. Ove fiole se 2 h mrznu na -80°C, a zatim liofilizuju, pri čemu se liofilizacija obavlja tokom 1 h hlađenja na -40°C, zatim 2 h na -20°C, pa 12 h na 0°C, 8 h na 5°C i 5 h na 20°C. Kao rezultat dobijeno je 20 mg u jednoj fioli, i 19,08 mg u još jednoj fioli.
Maseni spektar (M+H)+ 1169,7 (izrač. 1169,6)
Analiza aminokiselina (20% HCl, koji sadrži 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h trajanje hidrolize; brojke u zagradama pokazuju teorijske vrednosti): Asp 0,98 (1); Thr 0,93 (1); Leu 0,94 (1); Tyr 0,97 (1); Phe 1,00 (1).
Vreme eluiranja u HPLC: 11,3 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC ODS AM-301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 9
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 727)
Kao polazni materijal koristi se 1325 mg (0,4 mmol) Fmoc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin, pa ovaj polazni materijal reaguje u manuelnoj sintezi na čvrstoj fazi (Fmoc/DIPCDI/HOBt) da se ovim redom uvedu Aib i Thr(But). Tako se dobije H-D-Tyr(But)-Aib-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Zatim se ova smola 3 h mućka u 5 mL DMF, sa 265 µL AcONB i 209 µL DIEA, zbog acetilovanja N-terminala, dajući tako Ac-D-Tyr(But)-Aib-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ovoj smoli se doda 8 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 90 min mešanja. U reakcioni rastvor se doda dietiletar, a nastali talog centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a smola ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) i protokom 15 mL/min, sa eluentima A/B: 72/28 – 62/38, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril koji sadrži 0,1% TFA kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi se rastvore u 50 mL vode, pa se ovom rastvoru doda 150 µL jonoizmenjivačke smole BioRAD AG1×8 u obliku AcO-. Uz povremeno ručno mešanje ovog rastvora reakcije, rastvor se ostavi da stoji 1 h. Ovaj rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola, dajući 41,9 mg belog praha, u obliku acetata. Ovom prečišćenom uzorku (acetat) doda se 2,095 mL glacijalne sirćetne kiseline, pa se smeša 5 min sonikuje. Zatim se doda 6,285 mL čiste vode, tako da se dobije rastvor sa 5 mg/mL/25% rastvor sirćetne kiseline u vodi. Dobijeni rastvor od 5 mg/mL, dozira se, u jednu fiolu 4 mL, u jednu fiolu 3 mL, a ostatak rastvora se prebaci u još jednu fiolu. Ove fiole se 2 h mrznu na -80°C, a zatim liofilizuju, pri čemu se liofilizacija obavlja tokom 1 h hlađenja na -40°C, zatim 2 h na -20°C, pa 12 h na 0°C, 8 h na 5°C i 5 h na 20°C. Kao rezultat dobijeno je 20 mg u jednoj fioli, 15 mg u drugoj fioli i 4,8 mg u fioli u koju je stavljen ostatak rastvora.
Maseni spektar (M+H)+ 1197,7 (izrač. 1197,6)
Analiza aminokiselina (20% HCl, koji sadrži 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h trajanje hidrolize; brojke u zagradama pokazuju teorijske vrednosti): Asp 0,98 (1); Thr 0,94 (1); Leu 0,95 (1); Tyr 0,97 (1); Phe 1,00 (1).
Vreme eluiranja u HPLC: 13,0 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC-AM-301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 10
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 746)
Kao polazni materijal koristi se 661 mg (0,25 mmol) Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin, pa ovaj polazni materijal reaguje u sintesajzeru ABI 433 A ( u skladu sa protokolom Fmoc/DCC/HOBt od 0,25 mmol) da se ovim redom uvedu Phe, Thr(But), Asn(Trt), Glu(OBut) i D-Tyr(But), dajući tako H-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Zatim se ova smola 20 min tretira u DMF, sa 94,4 µL (1 mmol) Ac2O i 174,2 µL (1 mmol) DIEA, zbog acetilovanja N-terminala, dajući tako Ac-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ovoj smoli se doda 6 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 90 min mešanja. U reakcioni rastvor se doda dietiletar, a nastali talog centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta, zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a smola ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min), sa protokom 15 mL/min, sa eluentima A/B: 76/24 – 66/34, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril koji sadrži 0,1% TFA kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi, 53,7 mg, se rastvore u 100 mL vode, pa se ovom rastvoru doda 192 µL jonoizmenjivačke smole BioRAD AG1×8 u obliku AcO-, koja je dobijena konvertovanjem komercijalno dostupne smole BioRad AG1×8 Cl- u acetatni oblik, na konvancionalan način. Uz povremeno ručno mešanje ovog rastvora reakcije, rastvor se ostavi da stoji 1 h. Ovaj rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola, a ova smola se liofilizuje, dajući 42,7 mg belog praha. Ovom prečišćenom uzorku (acetat), doda se 2,135 mL glacijalne sirćetne kiseline, pa se smeša 5 min sonikuje. Zatim se doda 6,405 mL čiste vode, tako da se dobije rastvor sa 5 mg/mL/25% rastvor sirćetne kiseline u vodi. Dobijeni rastvor od 5 mg/mL, dozira se u dve fiole, po 4 mL u svaku, a ostatak rastvora se prebaci u još jednu fiolu. Ove fiole se 2 h mrznu na -80°C, a zatim liofilizuju, pri čemu se liofilizacija obavlja tokom 4 h hlađenja na -40°C, zatim 2 h na -20°C, pa 12 h na 0°C, 8 h na 5°C i 5 h na 20°C. Kao rezultat dobijeno je 20 mg u svakoj od dve fiole, i 0,52 mg u fioli u koju je stavljen ostatak rastvora.
Maseni spektar (M+H)+ 1241,8 (izrač. 1241,4)
Analiza aminokiselina (20% HCl, koji sadrži 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h trajanje hidrolize; brojke u zagradama pokazuju teorijske vrednosti): Asp 0,99 (1); Thr 0,95 (1); Glu 0,96 (1); Leu 0,98 (1); Tyr 0,98 (1); Phe 1,00 (1).
Vreme eluiranja u HPLC: 11,4 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC ODS AM-301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 11
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 756)
Kao polazni materijal koristi se 661 mg (0,25 mmol) Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin, pa ovaj polazni materijal reaguje u sintesajzeru ABI 433 A (u skladu sa protokolom Fmoc/DCC/HOBt od 0,25 mmol) da se ovim redom uvedu Phe(3F), Thr(But), Asn(Trt), Lys(Boc) i D-Tyr(But), dajući tako H-D-Tyr(But)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Zatim se ova smola 20 min tretira u DMF, sa 94,4 µL (1 mmol) Ac2O i 174,2 µL (1 mmol) DIEA, zbog acetilovanja N-terminala, dajući tako 881,7 mg Ac-D-Tyr(But)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ovoj smoli se doda 6 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 90 min mešanja. U reakcioni rastvor se doda dietiletar, a nastali talog centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta, zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a smola ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) i protokom 15 mL/min, sa eluentima A/B: 77/23 – 67/33, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, i acetonitril, koji sadrži 0,1% TFA, kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi, 47,7 mg, se rastvore u 50 mL vode, pa se ovom rastvoru doda 316 µL jonoizmenjivačke smole BioRAD AG1×8 u obliku AcO-. Uz povremeno ručno mešanje ovog rastvora reakcije, rastvor se ostavi da stoji 1 h. Ovaj rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola, a ova smola se liofilizuje, dajući 42,2 mg belog praha u obliku acetata. Ovom prečišćenom uzorku (acetat), doda se 2,11 mL glacijalne sirćetne kiseline, pa se smeša 5 min sonikuje. Zatim se doda 6,33 mL čiste vode, tako da se dobije rastvor sa 5 mg/mL/25% rastvor sirćetne kiseline u vodi. Dobijeni rastvor od 5 mg/mL, dozira se u dve fiole, po 4 mL u svaku, a ostatak rastvora se prebaci u još jednu fiolu. Ove fiole se 2 h mrznu na -80°C, a zatim liofilizuju, pri čemu se liofilizacija obavlja tokom 1 h hlađenja na -40°C, zatim 2 h na -20°C, pa 12 h na 0°C, 8 h na 5°C i 5 h na 20°C. Kao rezultat dobijeno je 20 mg u svakoj od dve fiole, i 0,20 mg u fioli u koju je stavljen ostatak rastvora.
Maseni spektar (M+H)+ 1258,8 (izrač. 1258,6)
Analiza aminokiselina (20% HCl, koji sadrži 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h trajanje hidrolize; brojke u zagradama pokazuju teorijske vrednosti): Asp 0,99 (1); Thr 0,95 (1); Leu 0,95 (1); Tyr 0,99 (1); Phe(3F) 1,00 (1), Lys 0,97 (1).
Vreme eluiranja u HPLC: 10,8 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC ODS AM-301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 12
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 757)
Kao polazni materijal koristi se 661 mg (0,25 mmol) Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin, pa ovaj polazni materijal reaguje u sintesajzeru ABI 433 A (u skladu sa protokolom Fmoc/DCC/HOBt od 0,25 mmol) da se ovim redom uvedu Phe(3F), Thr(But), Asn(Trt), Glu(OBut) i D-Tyr(But), dajući tako H-D-Tyr(But)-GLy(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Zatim se ova smola 20 min tretira u DMF, sa 94,4 µL (1 mmol) Ac2O i 174,2 µL (1 mmol) DIEA, zbog acetilovanja N-terminala, dajući tako 872,5 mg Ac-D-Tyr(But)-Gly(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ovoj smoli se doda 8 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 90 min mešanja. U reakcioni rastvor se doda dietiletar, a nastali talog centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta, zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a smola ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) i protokom 15 mL/min, sa eluentima A/B: 74,5/25,5 – 64,5/35,5, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril koji sadrži 0,1% TFA kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi, 60,0 mg, se rastvore u 100 mL vode, pa se ovom rastvoru doda 198 µL jonoizmenjivačke smole BioRAD AG1×8 u obliku AcO-, dobijene konvertovanjem komercialno dostupne smole BioRAD AG1×8 Cl-, na konvencionalan način. Uz povremeno ručno mešanje ovog rastvora reakcije, rastvor se ostavi da stoji 1 h. Ovaj rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola, a ova smola se liofilizuje, dajući 45,2 mg belog praha u obliku acetata. Ovom prečišćenom uzorku (acetat), doda se 2,26 mL glacijalne sirćetne kiseline, pa se smeša 5 min sonikuje. Zatim se doda 6,78 mL čiste vode, tako da se dobije rastvor sa 5 mg/mL/25% rastvor sirćetne kiseline u vodi. Dobijeni rastvor od 5 mg/mL, dozira se u dve fiole, po 4 mL u svaku, a ostatak rastvora se prebaci u još jednu fiolu. Ove fiole se 2 h mrznu na -80°C, a zatim liofilizuju, pri čemu se liofilizacija obavlja tokom 1 h hlađenja na -40°C, zatim 2 h na -20°C, pa 12 h na 0°C, 8 h na 5°C i 5 h na 20°C. Kao rezultat dobijeno je 20 mg u svakoj od dve fiole, i 3,81 mg u fioli u koju je stavljen ostatak rastvora.
Maseni spektar (M+H)+ 1259,9 (izrač. 1259,6)
Analiza aminokiselina (20% HCl, koji sadrži 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h trajanje hidrolize; brojke u zagradama pokazuju teorijske vrednosti): Asp 0,99 (1); Thr 0,94 (1); Glu 0,99 (1), Leu 0,94 (1); Tyr 0,97 (1); Phe(3F) 1,00 (1)
Vreme eluiranja u HPLC: 11,9 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC ODS AM-301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 13
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 787)
Kao polazni materijal koristi se 661 mg (0,25 mmol) Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin, pa ovaj polazni materijal reaguje u sintesajzeru ABI 433 A (u skladu sa protokolom Fmoc/DCC/HOBt od 0,25 mmol) da se ovim redom uvedu Phe(4F), Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) i D-Tyr(But), dajući tako H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Zatim se ova smola 20 min tretira u DMF, sa 94,4 µL (1 mmol) Ac2O i 174,2 µL (1 mmol) DIEA, zbog acetilovanja N-terminala, dajući tako 832,8 mg Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ponovi se ista procedura dajući 823,8 mg smole. Svakoj od ovih smola se doda 6 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 90 min mešanja. U reakcioni rastvor se doda dietiletar, a nastali talog centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta, zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a smola ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) i protokom 15 mL/min, sa eluentima A/B: 74/26 – 64/36, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril koji sadrži 0,1% TFA kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi, 117,7 mg, se rastvore u 200 mL vode, pa se ovom rastvoru doda 394 µL jonoizmenjivačke smole BioRAD AG1×8 u obliku AcO-, dobijene konvertovanjem komercialno dostupne smole BioRAD AG1×8 Cl-, na konvencionalan način. Uz povremeno ručno mešanje ovog rastvora reakcije, rastvor se ostavi da stoji 1 h. Ovaj rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola, dajući 115,5 mg belog praha u obliku acetata. Ovom prečišćenom uzorku (acetat), doda se 5,775 mL glacijalne sirćetne kiseline, pa se smeša 5 min sonikuje. Zatim se doda 17,325 mL čiste vode, tako da se dobije rastvor sa 5 mg/mL/25% rastvor sirćetne kiseline u vodi. Dobijeni rastvor od 5 mg/mL, dozira se u pet fiola, po 4 mL u svaku, a ostatak rastvora se prebaci u još jednu fiolu. Ove fiole se 2 h mrznu na -80°C, a zatim liofilizuju, pri čemu se liofilizacija obavlja tokom 4 h hlađenja na -40°C, zatim 2 h na -20°C, pa 12 h na 0°C, 8 h na 5°C i 5 h na 20°C. Kao rezultat dobijeno je 20 mg u svakoj od pet fiola, i 11,95 mg u fioli u koju je stavljen ostatak rastvora.
Maseni spektar (M+H)+ 1243,6 (izrač. 1243,6)
Analiza aminokiselina (20% HCl, koji sadrži 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h trajanje hidrolize; brojke u zagradama pokazuju teorijske vrednosti): Asp 1,06 (1); Thr 0,96 (1); Glu 0,99 (1), Leu 0,97 (1); Tyr 1,02(1); Phe(4F) 1,00 (1)
Vreme eluiranja u HPLC: 12,0 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC ODS AM-301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 14
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 797)
Kao polazni materijal koristi se 357 mg (0,25 mmol) smole Rink amide MBHA resin, pa ovaj polazni materijal reaguje u sintesajzeru ABI 433 A (u skladu sa protokolom Fmoc/DCC/HOBt od 0,25 mmol) da se uvedu Trp(Boc), Arg(Pbf) i Leu, dajući tako H-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. u Posbnom reaktoru odmeri se 290,75 mg (1 mmol) Fmoc-NHNH2·HCl i rastvori u DMF. Uz hlađenje ledom, doda se suspenzija 156,9 mg (0,95 mmol) CDI u THF, i 339,7 µL DIEA, pa se smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se doda smoli H-Leu-Arg(Pbf)Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin, pa sledi mešanje preko noći, na sobnoj temperaturi. Posle pranja smole. uvedu se ovim redom: Phe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) i D-Tyr(But) u sintesajzeru peptida ABI 433 A (u skladu sa protokolom Fmoc/DCC/HOBt od 0,25 mmol), dajući H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Zatim se ova smola 20 min tretira u DMF sa 94,4 µL (1 mmol) Ac2O i 174,2 µL (1 mmol) DIEA, zbog acetilovanja N-terminala, dajući 596,6 mg Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ovako dobijenoj smoli se doda 4 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 90 min mešanja. U reakcioni rastvor se doda dietiletar, a nastali talog centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta, zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a smola ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) i protokom 15 mL/min, sa eluentima A/B: 74/26 – 64/36, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril koji sadrži 0,1% TFA kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi, 146,3 mg, se rastvore u 100 mL vode, pa se ovom rastvoru doda 530 µL jonoizmenjivačke smole BioRAD AG1×8 u obliku AcO-, pa sledi 1 h mešanja. Pošto se smola ukloni filtriranjem kroz sloj pamuka, ponovo se doda ista količina smole, pa se smeša 1 h meša. Ovaj rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola i liofilizuje, dajući 127,3 mg belog praha u obliku acetata.
Maseni spektar (M+H)+ 1211,1 (izrač. 1211,6)
Analiza aminokiselina (20% HCl, koji sadrži 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h trajanje hidrolize; brojke u zagradama pokazuju teorijske vrednosti): Asp 0,99 (1); Thr 0,96 (1); Leu 0,93 (1); Tyr 0,98 (1); Phe 1,00 (1); Arg 0,99 (1)
Vreme eluiranja u HPLC: 11,4 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC ODS AM-301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 15
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje br. 800)
Kao polazni materijal koristi se (0,378 mmol/g) 661 mg (0,25 mmol) Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin, pa ovaj polazni materijal reaguje u sintesajzeru ABI 433 A (u skladu sa protokolom Fmoc/DCC/HOBt od 0,25 mmol) da se ovim redom uvedu Phe, Thr(But), Alb, Hyp(But) i D-Tyr(But), dajući tako H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Alb-Thr(But)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Zatim se ova smola 20 min tretira u DMF, sa 94,4 µL (1 mmol) Ac2O i 174,2 µL (1 mmol) DIEA, zbog acetilovanja N-terminala, dajući tako 1,173 g Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Ovako dobijenoj smoli se doda 7 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 90 min mešanja. U reakcioni rastvor se doda dietiletar, a nastali talog centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta, zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a smola ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) i protokom 8 mL/min, sa eluentima A/B: 74/26 – 64/36, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril koji sadrži 0,1% TFA kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu Daisopak-SP100-5-ODS-P (20×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi, 94,8 mg, se rastvore u 20 mL vode, pa se ovom rastvoru doda 320 µL jonoizmenjivačke smole BioRAD AG1×8 u obliku AcO-. Ovaj rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola, pa liofilizuje, dajući 79,4 mg belog praha u obliku acetata.
Maseni spektar (M+H)+ 1240,4 (izrač. 1240,6)
Analiza aminokiselina (20% HCl, koji sadrži 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h trajanje hidrolize; brojke u zagradama pokazuju teorijske vrednosti): Thr 1,02 (1); Leu 0,99 (1); Tyr 1,00 (1); Phe 1,00 (1)
Vreme eluiranja u HPLC: 12,3 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC ODS AM-301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 16
(Sinteza F):
Dobijanje des(1-5)-4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoil-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]
MS10 (Jedinjenje br. 801)
Odmeri se u reaktor 265 mg (0,1 mmol) Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin (0,378 mmol/g), opere i bubri u DMF. Ova smola se zatim 20 min tretira u 5 mL 20% rastvora piperidin-DMF da bi se obavila deprotekcija Fmoc. Smola se 90 min tretira sa 155,0 mg (0,4 mmoL) Fmoc-Phe-OH, 63,6 µL (0,4 mmol) DIPCDI i 0,8 mL (0,4 mmol) 0,5 M HOAt/DMF, na sobnoj temperaturi, da bi se uvela Phe. Zatim se obavi deprotekcija Fmoc, tretmanom u 5 mL 20% rastvora piperidin/DMF, u trajanju od 20 min, pa kondenzacija postupkom DIPCD/HOAt, kao i prilikom uvođenja Phe, uvodeći na taj način Ambz(4), što daje Fmoc-Ambz(4)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin. Posle deprotekcije Fmoc, dobijena smola se 10 min tretira u DMF sa 11,4 µL (0,12 mmol) 2-piridinkarboksaldehida u prisustvu 50 µL AcOH, pa se doda 41,1 mg (0,4 mmol) NaBH3CN, a smeša 1 h meša. Posle pranja sa DMF, ista procedura se ponovi. Dobijena smola se opere u DMF i MeOH, pa osuši, dajući 281,4 mg 4-[bis-(2-pirdilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin.
Ovako dobijenoj smoli se dodaju 2 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 90 min mešanja. U reakcioni rastvor se doda dietiletar, a nastali talog centrifugira i supernatant ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta, zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a smola ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) i protokom 15 mL/min, sa eluentima A/B: 76/24 – 66/34, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril koji sadrži 0,1% TFA kao eluent B, u postupku preparativne HPLC, koristeći kolonu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi, 17,3 mg, se rastvore u 20 mL smeše AcCN-voda (9:1), pa se ovom rastvoru doda 320 µL jonoizmenjivačke smole BioRAD AG1×8 u obliku AcO-. Uz povremeno manuelno mešanje, ovaj rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola, pa liofilizuje, dajući 10,8 mg belog praha u obliku acetata.
Maseni spektar (M+H)+ 1007,3 (izrač. 1007,5)
Vreme eluiranja u HPLC: 10,7 min
Uslovi eluiranja:
Kolona YMC ODS AM-301 (4,6×100 mm)
Eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluentima A/B = 80/20 – 30/70, koristeći 0,1% TFA u vodi kao eluent A, a acetonitril sa 0,1% TFA, kao eluent B (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Strukture jedinjenja sintetizovanih u Primerima 1 do 16, ili jedinjenja sintetizovanih postupcima sinteze koji su slični Primerima 1 do 6, kao i fizičko-hemijske osobine tih jedinjenja, prikazane su u Tabeli 1A, u nastavku.
Opis u koloni ”Postupak sinteze” u ovoj Tabeli predstavlja onaj po kome se to jedinjenje može sintetizovati ili je sintetizovano, ili u skladu sa postupkom sinteze koji je opisan ovde.
Određenije, ”A” u koloni ”Postupak sinteze”, za Jedinjenje br. 708, znači da je to jedinjenje sintetizovano pomoću postupka sinteze A, koji je opisan u Primeru 1.
”B” u koloni ”Postupak sinteze”, za Jedinjenje br. 709, znači da je to jedinjenje sintetizovano, pomoću postupka sinteze B, koji je opisan u Primeru 3.
”C” u koloni ”Postupak sinteze”, za Jedinjenje br. 713, znači da je to jedinjenje sintetizovano, pomoću postupka sinteze C, koji je opisan u Primeru 4.
”D” u koloni ”Postupak sinteze”, za Jedinjenje br. 714, znači da je to jedinjenje sintetizovano, pomoću postupka sinteze D, koji je opisan u Primeru 5.
”E” u koloni ”Postupak sinteze”, za Jedinjenje br. 717, znači da je to jedinjenje sintetizovano, pomoću postupka sinteze E, koji je opisan u Primeru 6.
Svaki opis u koloni ”Postupak sinteze”, svakog od jedinenja opisanog u Primerima 7 do 16, znači da se to jedinjenje može sintetizovati u skladu sa svakim postupkom sinteze, koji je opisan ovde.
Svaki opis u koloni ”Postupak sinteze”, svakog od jedinenja opisanog u Primerima 1 do 16, znači da je to jedinjenje sintetizovano u skladu sa svakim od postupaka sinteze, koji je opisan ovde.
Opis kolone ”Uslovi HPLC”, u ovoj Tabeli, znači da je svako jedinjenje eluirano, pod uslovom eluiranja HPLC, ”a”, ”b” ili ”c”, koji su opisani ovde.
[TABELA 1A]
Legenda uz Tabelu 1A:
Compound number = Jedinjenje, broj
Structure = Struktura
M+H+(obs) = M+H+(nađeno)
M+H+(cal) = M+H+(izrač.)
HPLC condition = HPLC, uslov
Synthesis method = Postupak sinteze
flow = protok
Strukture jedinjenja u gornjoj Tabeli 1A, prikazane su u Tabeli 1B.
TABELA 1B
Jedinjenje br.
Struktura
Primer Testa 1
Test povećanja aktivnosti sadržaja unutarćelijskih jona Ca, korišćenjem FLIPR
U skladu sa postupkom opisanim u JPA 2000-312590, povećanje aktivnosti unutarćelijskog sadržaja jona Ca, meren je korišćenjem FLIPR.
Soj ćelija hOT7T175, sa stabilnom ekspresijom, dobijen je transficiranjem ekspresionog plazmida pAK-rOT175 za životinjske ćelije u ćelije CHO/dhfr-, koristeći komplet CellPhect Transfection Kit (Amersham Pharmacia Biotech, Inc.). Prvo se 240 µL Pufera A (dobijen uz CellPhect Transfection Kit) doda u 9,6 µg DNK plazmida, rastvorenog u 240 µL destilovane vode, pa se meša. Kada se posle 10 min ostavljena smeša staloži, smeši se doda 480 µL Pufera B (dobijen uz CellPhect Transfection Kit), pa se zatim snažno meša da se formiraju lipozomi koji sadrže DNK. Zatim se inokulira 4×105 ćelija CHO/dhfr- (dobijenih iz ATCC) u Petri-evu šolju od 60 mm. Posle 2 dana kultivisanja ovih ćelija u Ham-ovom medijumu F-12 (Nissui Seiyaku Co., Ltd.) sa dodatkom 10% seruma goveđeg fetusa (BIO WHITTAKER, Inc.), na 37°, sa 5% ugljen-dioksida, u kapima se dodaje 480 mL lipozoma ćelijama u Petri-evim šoljama. Posle 6 h kultivisanja ćelija na 37°C i 5% ugljen-dioksida, ćelije se dva puta operu sa Ham-ovim medijumom F-12, bez seruma, pa se ćelijama u Petri-evim šoljama doda 3 mL 15% glicerina, posle čega sledi tretman od 2 min. Ćelije se ponovo dva puta operu sa Ham-ovim medijumom F-12, bez seruma, pa sledi 15 h inkubacije u Ham-ovom medijumu F-12, sa dodatkom 10% seruma gveđeg fetusa, na 37°C u 5% ugljen-dioksidu. Ćelije se disperguju tretmanom sa tripsinom, da bi se oslobodile iz Petri-evih šolja. Oslobođene ćelije se inokuliraju na ploču sa 6 bazenčića, sa 1,25×104 ćelija po bazenčiću, a inkubacija počinje na 37°C, u Dulbecco-vom modifikovanom Eagle medijumu (DMEM, Nissui Seiyaku Co., Ltd.), koji sadrži 10% dijalizovani serum goveđeg fetusa (JRH BIOSCIENCES, Inc.), u 5% ugljen-dioksidu. CHO transformanti transficirani plazmidom rastu u ovom medijumu, a ćelije koje nisu transficirane postepeno umiru, pa se stoga u dane 1 i 2 posle početka inkubacije, medijum zameni, da bi se uklonile mrtve ćelije. Izolovano je približno 20 kolonija CHO transformanata, koje su rasle 8 do 10 dana posle inkubacije, pa su izolovane. Iz ćelija u ovim kolonijama, odabrane su ćelije koje su pokazale visoku reaktivnost prema ligandu peptida metastina (u nastavku će se samo navoditi kao sojevi hOT7T175/CHO), kako bi se obavio sledeći eksperiment.
Povećanje aktivnosti sintetskog peptida na unutarćelijski saržaj jona Ca u hOT7T175/CHO određeno je pomoću FLIPR (Molecular Devices, Inc.).
Da bi se pratila aktivnost agonista za neko testirano jedinjenje, to testirano jedinjenje se razblaži u puferu za testiranje, opisanom gore, i dozira na ploču sa 96 bazenčića (type 3363, proizvođač Corning), sa po 80 µ u svaki bazenčić, da bi se formirala ploča sa jedinjenjima. Ploča sa ćelijama kojima je dodat Fluo 4 NW i ploča sa jedinjenjima se stave u instrumnet Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, proizvođač Molecular Devices), pa se po 50 µL od svakog dozira u svaki bazenčić, pomoću automatskog uređaja za pipetiranje u FLIPR. Prati se odgovor agonista, stimulisanog sa jedinjenjem, preko CCD kamere u FLIPR, na osnovu promena u unutarćelijskim sadržajima jona kalcijuma (promene u fluorescenciji Fluo-4 NW).
Ćelije hOT7T175/CHO se sub-kultivišu u DMEM, sa dodatkom 10% dializovanog seruma goveđeg fetusa pripremljenog za ovaj eksperiment (u nastavku će se skraćeno obeležavati kao dFBS, ili će se u nastavku obeležavati koa 10%dFBS/DMEM). Suspenduje se 15×104 ćelija hOT7T175/CHO po mL u 10%dFBS-DMEM. Ova suspenzija se inokulira na ploču sa 96 bazenčića za FLIPR (Crna ploča providnog dna, Coster, Inc), sa po 200 µL/bazenčić (3,0×104 ćelija/200 µL/bazenčić), a zatim preko noći inkubira u inkubatoru, na 37°C u 5% CO2 (u nastavku će se navoditi kao ploča sa ćelijama). Zatim se pomešaju 21 mL HANKS/HBSS (9,8 g, HANKS, 0,35 g natrijum-hidrogenkarbonata, 20 mL1M HEPES; posle podešavanja pH na 7,4, sa 1M natijum-hidroksidom, pa se smeša steriliše filtriranjem), 210 µL 250 mM Probencid-a i 210 µL seruma goveđeg fetusa (FBS)(HANKS/HBSS-Probencid-FBS).
Pored toga, 2 fiole Fluor3-AM (50 µg/fiola) se rastvore u 21 µL dimetilsulfoksida i 21 µL 20% Pluronic kiseline. Doda se dobijeni rastvor, pa se pomeša sa 10 mL HANKS/HBSS-Probencid-FBS, opisanog gore. Posle uklanjanja medijuma za kultivisanje, smeša se dozira na ploču sa ćelijama, sa po 100 µL u svaki bazenčić, pa sledi 1 h inkubaacije, u inkubatoru na 37°C u 5% CO2 (šaržiranje pigmenta). Ovaj peptid se rastvori u dimetilsulfoksidu, sa koncentracijom 1×10-3 M. Ovaj rastvor peptida se razblaži sa HANKS/HBSS, koji sadrži 2,5 mM Probencid, 0,2% BSA i 0,1% CHAPS. Ovo razblaženje se zatim transficira na ploču sa 96 bazenčića za FLIPR (ploča sa dnom oblika V, Coster, Inc.) (u nastavku se navodi kao ploča sa uzorcima). Po završetku šaržiranja pigmenta na ploči sa ćelijama, ploča sa ćelijma se 4 puta opere sa puferom za ispiranje, koji se dobija dodavanjem 2,5 mM Probencid-a u HANKS/HBSS, korišćenjem ispirača ploča, ostavljajući po 100 µL pufera za ispiranje, po završetku ispiranja. Postave se ploča sa ćelijama i ploča sa uzorcima u FLIPR, pa se 0,05 mL uzorka, sa ploče sa uzorcima, automatski transficira na ploču sa ćelijama, pomoću uređaja FLIPR, kako bi se promovisao odgovor ćelija. Meri se promena u unutarćelijskom sadržaju jona kalcijuma tokom vremena od 180 s. Povećanje aktivnosti unutarćelijskog sadržaja Ca jona [specifična aktivnost na Metastin (1-54)], prikazano je u Tabeli 2.
TABELA 2
Jedinjenje br.
Specifič. aktivnost
Jedinjenje br.
Specifič. aktivnost
Jedinjenje br.
Specifič. aktivnost
Primer Testa 2
Vrednovanje efekta derivata peptida metastina na smanjivanje sadržaja testosterona u krvi, korišćenjem odraslih mužjaka pacova
Derivat peptida metastina (u nastavku se navodi kao peptid) se rastvori u 50% rastvoru DMSO u vodi (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) da bi se dobio rastvor peptida sa koncentracijama 0,03 i 0,01 ili 0,003 mM. Ovim rastvorom peptida se puni ALZET osmotska pumpa (Model 2001, zapremina 0,2 mL, brzina oslobađanja: 0,001 mL/h, DURECT Corporation). Ove ALZET pumpe, napunjene rastvorom peptida, se potkožno implantiraju u leđa 5 mužjaka pacova CD(SD)IGS, starih 9 nedelja posle rođenja (Charles River Japan, Inc.), uz anesteziju etrom, i to po jedna pumpa/pacov. Za negativnu kontrolu, u 5 ALZET osmotskih pumpi se stavi 50% rastvor DMSO u vodi, koje se na sličan način implantiraju u 5 mužjaka CD(SD)IGS pacova (Charles River Japan, Inc.), respektivno. Ovi pacovi sa implantiranim pumpama se 6 dana hrane pod normalnim uslovima ishrane. Posle merenja mase, životinjama se odseku glave da bi se sakupila krv. Doda se 0,03 mL/mL krvi rastvora aprotinina (Trasylol, Bayer), koji sadrži 0,1 g/mL EDTA-2Na u krv, odvoji plazma i izdvoji centrifugiranjem sa 1.800×g, tokom 25 min. Iz dobijene plazme, 0,05 mL se upotrebi za raidoimunotest (DPC Total Testosterone Kit, Diagnosic Products Corporation), da bi se merio sadržaj testosterona u plazmi, za svakog pacova. Ovi peptidi su navedeni u Tabeli 4, gde je broj pacova koji je pokazivao sadržaj testosterona ispod granice merenja (0,04 ng/mL sadržaj u plazmi) u radioimunotestu bio 3 ili više, od 5 pacova koji su prirmili peptide.
Jedinjenje br.
Jedinjenje br.
PRIMENLJIVOST U INDUSTRIJI
U skladu sa ovim pronalaskom, daju se stabilni derivati metastina koji imaju odlične biološke aktivnosti (aktivnost suzbijanja metastaza kancera, aktivnost suzbijanja rasta kancera, stimulatornu aktivnost na izlučivanje gonadotropnog hormona, stimulatornu aktivnost na izlučivanje polnog hormona, itd.).

Claims (35)

1.Derivat metastina predstavljen formulom XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2 naznačen time, što su: XX0 predstavlja formil, C1-20alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucil-amino)kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil, 6-aminokaproil, 6-acetilaminokaproil, 4-[bis-(2-piridilmetil)amino-metil]benzoil ili 4-ureidobenzoil; XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza; XX3 predstavlja: i.aminokiselina, koja se bira između Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr i Val, pri čemu �-amino grupa opciono može biti metilovana; ii.ciklična aminokiselina, koja se bira između Pro, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Abz(2), Abz(3), Pzc(2), Pro(NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) i Izc; iii.amino kiselina, koja se bira između, D-Dap, D-Pya(4), DL-Ala(Pip), Orn, Aib i Tyr(PO3H2); ili iv.hemijska veza; XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil-�-diaminopropionska kiselina, N�-acetil-�-diaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ili hemijska veza; XX5 predstavlja Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ili hemijska veza; XX6 predstavlja Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), treo-Ser(3fenil), eritro-Ser(3fenil) ili opciono supstituisani fenilalanin; AzaGly predstavlja azaglicin; XX8 predstavlja Leu, Nva, Val ili Ala(cPr); XX9 predstavlja opciono susptituisani arginin, opciono supstituisani lizin ili opciono supstituisani ornitin; i XX10 predstavlja 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin, opciono supstituisani fenilalanin ili opciono supstituisani triptofan; ili njegova so.
2.Derivat metastina predstavljen formulom: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX-9XX10-NH2 naznačen time, što su XX0 predstavlja formil, C1-20alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucil-amino)kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil, 6-aminokaproil, 6-acetilaminokaproil, 4-[bis-(2-piridilmetil)amino-metil]benzoil ili 4-ureidobenzoil; XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza; XX3 predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMe-Ala, D-N-Me-Phe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, �-alanin, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F), ili hemijska veza; XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil-�-diaminopropionska kiselina, N�-acetil-�-diaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ili hemijska veza; XX5 predstavlja Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ili hemijska veza; XX6 predstavlja Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), �MePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe (4Me), treo-Ser(3fenil), eritro-Ser(3fenil) ili D-Phe; AzaGly predstavlja azaglicin; XX8 predstavlja Leu, Nva, Val ili Ala(cPr); XX9 predstavlja Arg, Orn, Arg(Me), D-Arg ili Arg(asimMe2); i XX10 predstavlja Phe, Trp, 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin ili 4-fluorofenilalanin; ili njegova so.
3.Derivat metastina, predstavljen formulom: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2 naznačen time, što su: XX0 predstavlja formil, C1-20alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucil-amino)kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, (3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil ili 6-aminokaproil; XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza; XX3 predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMe-Ala, D-N-Me-Phe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, �-alanin, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) ili Hyp(Bzl); XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil-�-diaminopropionska kiselina, N�-acetil-�-diaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, His, Gln, Cit ili D-Asn; XX5 predstavlja Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala ili D-Thr; XX6 predstavlja Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl) ili D-Phe; AzaGly predstavlja azaglicin; XX8 predstavlja Leu, Nva ili Val; XX9 predstavlja Arg, Orn, Arg(Me) ili Arg(asimMe2); i XX10 predstavlja Phe, Trp, 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin ili 4-fluorofenilalanin; ili njegova so.
4.Derivat metastina predstavljen formulom: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2 naznačen time, što su: XX0 predstavlja formil, C1-12alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucil-amino)kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil ili 6-aminokaproil; XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza; XX3 predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMe-Ala, D-N-Me-Phe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, �-alanin, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), ili Hyp(Bzl); XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil-�-diaminopropionska kiselina, N�-acetil-�-diaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin ili 2,4-diaminobutanoinska kiselina; XX5 predstavlja Ser, Thr ili Val; XX6 predstavlja Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) ili Phe(4Cl); AzaGly predstavlja azaglicin; XX8 predstavlja Leu, Nva ili Val; XX9 predstavlja Arg, Orn, Arg(Me) ili Arg(asimMe2); i XX10 predstavlja Phe, Trp, 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin ili 4-fluorofenilalanin; ili njegova so.
5.Derivat metastina ili njegova so, prema Zahtevu 1, naznačen time, što su: XX0 predstavlja C1-12alkanoil, 6-aminokaproil, 6-acetilaminokaproil, glikoloil, 4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoil, 4-ureidobenzoil, 3-(4-hidroksifenil)propionil ili piroglutamil; XX2 predstavlja D-Tyr, Tyr ili hemijska veza; XX3 predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMe-Ala, D-N-Me-Phe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, �-alanin, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) ili hemijska veza; XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin ili 2,4-diaminobutanoinska kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn ili hemijska veza; XX5 predstavlja Thr, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ili hemijska veza; XX6 predstavlja Phe, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), �MePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3-fenil), eritro-Ser(3fenil) ili D-Phe; XX8 predstavlja Leu ili Ala(cPr); XX9 predstavlja Arg, Arg(Me) ili D-Arg; i XX10 predstavlja Trp.
6.Derivat metastina prema Zahtevu 1, predstavljen formulom: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2 naznačen time, što su: XX0 predstavlja formil, C1-6alkanoil ili glikoloil; XX2 predstavlja D-Tyr ili hemijska veza; XX3 predstavlja Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl), cisHyp ili Pro(4F); XX4 predstavlja Asn ili 2-amino-3-ureidopropionska kiselina; XX5 predstavlja Ser, Thr ili Ala; XX6 predstavlja Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3fenil) ili eritro-Ser(3fenil); AzaGly predstavlja azaglicin; XX8 predstavlja Leu ili Ala(cPr); XX9 predstavlja Arg ili Arg(Me); i XX10 predstavlja Phe ili Trp; ili njegova so.
7.Jedinjenje, naznačeno time što se bira iz grupe koju čine: Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 708), Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 709), dekanoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 710), Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 712), Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 713), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 714), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 715), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 716), Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 717), Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 718), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 719), Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 720), Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 721), Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 722) Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 723), Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 724), Ac-D-Tyr-NMeAIa-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 725). Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 726) Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 727) Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 728) Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 730) Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 731) Ac-D-Tyr-D-NMeAIa-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 732) Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 734) Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 735), Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 736), Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 737), Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 738), Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 739), Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 740), Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 742), Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 743), Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 744), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 745), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 746), Ac-D-Tyr-�-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 747), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.748), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 749), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 750), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 754), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 755), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 756), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 757), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 758), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 759), Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 760), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 763), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 764), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 765), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 766), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 767), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 768), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 769), Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 770), Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 771), Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 772), Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.773), Ac-D-Tyr-DL-AIa(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 774), Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 775), glikoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 776) Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 777), Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 780), Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 781), Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje 782), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 783), Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.784), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 785), Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 786), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 787), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 788), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 789), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 790), Ac-D-Tyr-Alb-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 791), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 794), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 797), Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 800), 4-[bis-(2-piridilmetill)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 801), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 809), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 810), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 813), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 814), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br, 815), Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 816), Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 843), Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 844), Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 845), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.846), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 856), 4-ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 860), Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 861), Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 862), Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 863), Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 864), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-�MePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 868), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.870), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.872), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.874), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 877), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-eritro-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 882), Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 886), Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 887), 3-(p-hidroksifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 888), pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 889), Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 896), Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 897), Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 899), ili njegova so.
8.Jedinjenje, naznačeno time što se bira iz grupe koju čine: Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 714), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 715), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzI)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 716), Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH 2 (Jedinjenje br. 717), Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.718), Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 720), Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 721), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 723), Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 724), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 726), Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 727), Ac-D-Tyr-D-NMeAIa-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.732), Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 738), Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 739), Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 740), Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 742), Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 743), Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 744), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 745), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 746), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.748), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.749), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.750), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 754), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 755), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 756), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tip-NH2 (Jedinjenje br. 757), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 758), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 759), Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 760), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 763), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 764), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 765), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 766), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 767), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 768), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 769), Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 770), Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 771), Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 772), Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 773), Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.775), glikoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 776), Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 780), Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 781), Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 782), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 783), Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 784), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 785), Ac-D-Tyr-Alb.-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 786), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 787), Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 788), Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 789), Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 790), Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 791), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 794), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 797), Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 800), 4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 801), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 809), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 810), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 813), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 814), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 815), Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 816), Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 843), Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 844), Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 845), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 846), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 856), 4-ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 860), Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 861), Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 862), Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 863), Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 864), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-�MePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 868), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 870), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 872), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 874), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.877), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-ertro-Ser(3fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.882), Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 886), 3-(p-hidroksifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 888), Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 896), Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 897), Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 899), ili njegova so.
9.Prolek, naznačen time, što predstavlja derivat metastina prema Zahtevu 1, ili njegovu so.
10.Prolek, prema Zahtevu 7, naznačen time, što predstavlja derivat metastina ili njegovu so.
11.Medikament, naznačen time, što sadrži derivat metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegovu so, ili njegov prolek.
12.Medikament prema Zahtevu 11, naznačen time, što predstavlja agens za suzbijanje metastaze kancera, ili agens za suzbijanje rasta kancera.
13.Medikament prema Zahtevu 11, naznačen time, što predstavlja agens za prevenciju ili tretiranje kancera.
14.Medikament prema Zahtevu 11, naznačen time, što predstavlja agens za kontrolisanje funkcije placente.
15.Medikament prema Zahtevu 11, naznačen time, što predstavlja agens za prevenciju ili tretiranje horiokarcinoma, hidatidne mole, invazivne mole, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida ili indukcije porođaja.
16.Medikament prema Zahtevu 11, naznačen time, što predstavlja agens za poboljšanje gonadalne funkcije.
17.Medikament prema Zahtevu 11, naznačen time, što predstavlja agens za prevenciju ilii tretiranje kancera zavisnog od hormona, neplodnosti, ranog puberteta ili mioma materice.
18.Medikament prema Zahtevu 11, naznačen time, što predstavlja agens za indukovanje ili stimulisanje ovulacije.
19.Medikament prema Zahtevu 11, naznačen time, što predstavlja agens sekretagog gonadotropnog hormona ili agens sekretagog polnog hormona.
20.Medikament prema Zahtevu 11, naznačen time, što predstavlja agens za prevenciju ili tretiranje Alzheimer-ove bolesti, autiizma ili umerene kognitivne poremećenosti.
21.Postupak za suzbijanje metastaza kancera ili rasta kancera, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
22.Postupak za prevenciju ili tretiranje kancera, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
23.Postupak za kontrolu funkcije placente, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
24.Postupak za prevenciju ili tretiranje horiokarcinoma, hidatidne mole, invazivne mole, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida ili indukcije porođaja, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
25.Postupak za poboljšanje gonadalne funkcije, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
26.Postupak za prevenciju ili tretiranje kancera zavisnog od hormona, neplodnosti, endometrioze, ranog puberteta ili mioma materice, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
27.Postupak za indukovanje ili stimulisanje ovulacije, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
28.Postupak za promovisanje izlučivanja gonadotropnog hormona ili za promovisanje izlučivanja polnog hormona, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
29.Postupak za prevenciju ili tretiranje Alzheimer-ove bolesti, autizma ili umerene kognitivne poremećenosti, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
30.Medikament prema Zahtevu 11, naznačen time, što predstavlja agens za smanjenje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona.
31.Agens prema Zahtevu 11, naznačen time, što služi smanjenje regulisanja humanog proteina OT7T175 (receptor metastina), koji se sastoji od sekvencije aminokiselina predstavljene sa SEQ ID NO: 9.
32.Medikament prema Zahtevu 30 ili 31, naznačen time, što predstavlja agens za prevenciju ili tretiranje kancera zavisnog od hormona.
33.Postupak za smanjenje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
34.Postupak za smanjenje regulacije humanog proteina OT7/175 (receptor metastina), koji sadrži sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQI D NO: 9, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
35.Postupak za prevenciju ili tretiranje kancera zavisnog od hormona, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
MEP-2009-175A 2005-12-22 2006-12-21 DERIVATI METASTINA l NJIHOVA UPOTREBA ME01015B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005370388 2005-12-22
JP2006275843 2006-10-06
PCT/JP2006/326176 WO2007072997A1 (en) 2005-12-22 2006-12-21 Metastin derivatives and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01015B true ME01015B (me) 2012-10-20

Family

ID=37846230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-175A ME01015B (me) 2005-12-22 2006-12-21 DERIVATI METASTINA l NJIHOVA UPOTREBA

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7960348B2 (me)
EP (1) EP1963362B1 (me)
JP (2) JP4653840B2 (me)
KR (1) KR101368607B1 (me)
AR (1) AR058584A1 (me)
AU (1) AU2006328333B2 (me)
BR (1) BRPI0619399B8 (me)
CA (1) CA2634647C (me)
CR (1) CR10019A (me)
CY (1) CY1112353T1 (me)
DK (1) DK1963362T3 (me)
ES (1) ES2375038T3 (me)
GE (1) GEP20115356B (me)
HR (1) HRP20110851T1 (me)
IL (1) IL190888A (me)
JO (1) JO2799B1 (me)
MA (1) MA30060B1 (me)
ME (1) ME01015B (me)
MY (1) MY151967A (me)
NO (1) NO341879B1 (me)
NZ (1) NZ568322A (me)
PE (1) PE20071141A1 (me)
PL (1) PL1963362T3 (me)
PT (1) PT1963362E (me)
RS (1) RS52007B (me)
RU (1) RU2430107C2 (me)
SI (1) SI1963362T1 (me)
TW (1) TWI386417B (me)
WO (1) WO2007072997A1 (me)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003292696A1 (en) 2002-12-26 2004-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivative and use thereof
US7754220B2 (en) 2003-03-12 2010-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of inhibiting secretion of follicle-stimulating hormone and testosterone
BRPI0512397A (pt) 2004-06-25 2008-03-04 Takeda Pharmaceutical composto,produto farmacêutico, métodos para suprimir a metástase de cáncer ou o crescimento do cáncer, para prevenir ou tratar uma doença ou condição, para controlar a função placentária, para melhorar a função gonadal, para induzir ou estimular a ovulação, para promover a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou promover a secreção do hormÈnio sexual, para suprimir a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou suprimir a secreção do hormÈnio sexual, para infra regular hormÈnio gonadrotópico ou hormÈnio sexual, e a proteìna ot7t175 humana, e para realçar a estabilidade no sangue, uso do composto, e, agente para suprimir a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou um agente para suprimir a secreção do hormÈnio sexual
US20090093615A1 (en) * 2005-12-22 2009-04-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
US8404643B2 (en) * 2005-12-22 2013-03-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
AR058584A1 (es) 2005-12-22 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical Derivados de metastina y uso de los mismos
JO3048B1 (ar) * 2006-10-25 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات متاستين واستخدامها
EP2277900A4 (en) * 2008-04-24 2011-08-03 Takeda Pharmaceutical METASTINE DERIVATIVE AND ITS USE
HUE030900T2 (en) * 2008-07-30 2017-06-28 Takeda Pharmaceuticals Co Metastin derivative and use thereof
KR20110111420A (ko) * 2008-12-29 2011-10-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 암을 위한 예방/치료제
CN107412725A (zh) * 2009-12-22 2017-12-01 武田药品工业株式会社 缓释制剂
US20130210742A1 (en) * 2010-06-25 2013-08-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release formulation
WO2013017631A1 (en) 2011-08-04 2013-02-07 Msd Oss B.V. Kisspeptide-pentasaccharide conjugates
US9517210B2 (en) 2012-07-12 2016-12-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing microcapsule powder
WO2015112703A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating diabetes
JP6253146B2 (ja) * 2014-02-04 2017-12-27 国立大学法人山口大学 新規なペプチド誘導体及びこれを含有する医薬
SMT202200254T1 (it) 2016-09-30 2022-07-21 Takeda Pharmaceuticals Co Metodi di trattamento di fibromi uterini ed endometriosi
TWI855377B (zh) * 2016-09-30 2024-09-11 瑞士商麥歐文科學有限公司 治療女性不孕症之方法
TW202334178A (zh) * 2017-07-05 2023-09-01 大陸商尚華醫藥科技（江西）有限公司 一種Kiss1肽類化合物、其應用及含其的組合物
MX2022015003A (es) 2020-05-29 2023-03-03 Myovant Sciences Gmbh Formas de dosificacion oral solidas de combinacion de antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.
WO2025217074A1 (en) * 2024-04-08 2025-10-16 Radionetics Oncology, Inc. Kisspeptin receptor (kiss1r) targeted therapeutics and uses thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL74827A (en) 1984-05-21 1989-06-30 Salk Inst For Biological Studi Peptides active as gnrh antagonists and pharmaceutical compositions containing them
MX9100717A (es) 1990-08-24 1992-04-01 Syntex Inc Antagonistas de la bradiquinina
JPH09169735A (ja) 1995-10-19 1997-06-30 Takeda Chem Ind Ltd キノリン誘導体、その製造法および用途
CN1200114A (zh) 1995-10-19 1998-11-25 武田药品工业株式会社 作为gnrh拮抗剂的喹啉衍生物
EP0910579A1 (en) 1996-04-19 1999-04-28 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
WO1998039448A2 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Human Genome Sciences, Inc. 186 human secreted proteins
JP4486187B2 (ja) 1998-10-27 2010-06-23 武田薬品工業株式会社 新規ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質、そのｄｎａおよびそのリガンド
US6528054B1 (en) 1998-12-28 2003-03-04 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of breast cancer
ES2313893T3 (es) 1999-06-28 2009-03-16 ABBOTT GMBH & CO. KG Composicion para la prevencion de crecimiento tumoral.
DE60042552D1 (de) 1999-08-02 2009-08-27 Archer Daniels Midland Co Metabolische manipulation der produktion von aminosäuren
EP1239037A4 (en) 1999-12-17 2004-03-31 Takeda Chemical Industries Ltd METHOD FOR PRODUCING THE KISS-1 PEPTID
JP2004526401A (ja) 2000-03-29 2004-09-02 コリクサ コーポレイション 肺癌の治療および診断のための組成物および方法
US20050240008A1 (en) * 2000-03-30 2005-10-27 Tetsuya Ohtaki Novel protein, dna thereof and process for producing the same
US7834141B1 (en) 2000-03-31 2010-11-16 Theresa Siler-Khodr Non-mammalian GnRH analogs and uses thereof in tumor cell growth regulation and cancer therapy
RU2311920C2 (ru) 2000-09-20 2007-12-10 Корикса Корпорейшн Композиции и способы для лечения и диагностики рака легких
JP2003026601A (ja) 2000-11-29 2003-01-29 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物およびその製造法
JP2002320496A (ja) 2001-02-26 2002-11-05 Takeda Chem Ind Ltd 新規マウス型ＫｉＳＳ−１レセプタータンパク質およびそのＤＮＡ
WO2002085399A1 (fr) 2001-04-20 2002-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations contenant un peptide
CN1509336A (zh) 2001-05-17 2004-06-30 株式会社岛津制作所 肽的制备方法
DE60219645T2 (de) 2001-09-19 2007-08-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Antikörper gegen metastin und dessen verwendung zur diagnose von schwangerschaft
EP1466976A4 (en) 2002-01-11 2005-11-09 Takeda Pharmaceutical PROCESS FOR PREPARING KISS-1 PEPTIDES
JP2003300906A (ja) 2002-04-12 2003-10-21 Daiichi Fine Chemical Co Ltd がん転移抑制因子の安定化
WO2004038021A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Paradigm Therapeutics Limited Gpr54 knock-out mammals and screening methods using them
AU2003292696A1 (en) * 2002-12-26 2004-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivative and use thereof
JP4804714B2 (ja) 2002-12-26 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 メタスチン誘導体およびその用途
US6800611B2 (en) * 2003-01-06 2004-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Metastin derivatives and their use
KR100595364B1 (ko) 2003-02-20 2006-07-03 재단법인 목암생명공학연구소 Ｌｋ8 단백질을 유효성분으로 포함하는 항암제
US7754220B2 (en) * 2003-03-12 2010-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of inhibiting secretion of follicle-stimulating hormone and testosterone
EP1464652A1 (en) 2003-04-02 2004-10-06 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) GPR54 receptor agonist and antagonist useful for the treatment of gonadotropin related diseases
US20050002935A1 (en) 2003-04-17 2005-01-06 Vincent Ling Use of B7-H3 as an immunoregulatory agent
WO2004096855A2 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Wyeth Methods utilising g-protein coupled receptor 54
WO2004101747A2 (en) 2003-05-07 2004-11-25 The General Hospital Corporation Identification and use of gpr54 and its ligands for reproductive disorders and contraception
ATE399763T1 (de) * 2003-05-30 2008-07-15 Prozymex As Proteasehemmer
ATE501256T1 (de) 2003-11-03 2011-03-15 Beijing Sunbio Biotech Co Ltd Rekombinantes protein mit krebsunterdrückender wirkung, sein codierendes gen und seine verwendung
RU2333221C2 (ru) 2003-11-03 2008-09-10 Бейцзин Санбио Байотек Ко., Лтд. Рекомбинантный белок, обладающий противораковым действием, кодирующий его ген и его применение
WO2005095973A2 (en) 2004-03-25 2005-10-13 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g-protein coupled receptor 54 (gpr54)
BRPI0512397A (pt) * 2004-06-25 2008-03-04 Takeda Pharmaceutical composto,produto farmacêutico, métodos para suprimir a metástase de cáncer ou o crescimento do cáncer, para prevenir ou tratar uma doença ou condição, para controlar a função placentária, para melhorar a função gonadal, para induzir ou estimular a ovulação, para promover a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou promover a secreção do hormÈnio sexual, para suprimir a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou suprimir a secreção do hormÈnio sexual, para infra regular hormÈnio gonadrotópico ou hormÈnio sexual, e a proteìna ot7t175 humana, e para realçar a estabilidade no sangue, uso do composto, e, agente para suprimir a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou um agente para suprimir a secreção do hormÈnio sexual
US7725869B1 (en) * 2005-04-07 2010-05-25 Xilinx, Inc. Method and apparatus for modeling multiple instances of an electronic circuit using an imperative programming language description
WO2007084211A2 (en) 2005-11-11 2007-07-26 The General Hospital Corporation Use of gpr54 ligands for treatment of reproductive disorders, proliferative disorders, and for contraception
AR058584A1 (es) 2005-12-22 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical Derivados de metastina y uso de los mismos
US20090093615A1 (en) * 2005-12-22 2009-04-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
US8404643B2 (en) * 2005-12-22 2013-03-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
US20090099334A1 (en) * 2005-12-22 2009-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
JO3048B1 (ar) 2006-10-25 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات متاستين واستخدامها

Also Published As

Publication number Publication date
CR10019A (es) 2008-07-29
CA2634647A1 (en) 2007-06-28
DK1963362T3 (da) 2011-09-19
NO20082595L (no) 2008-09-22
JP5298087B2 (ja) 2013-09-25
RS52007B (sr) 2012-04-30
TWI386417B (zh) 2013-02-21
JP4653840B2 (ja) 2011-03-16
CA2634647C (en) 2014-01-28
KR20080086438A (ko) 2008-09-25
EP1963362B1 (en) 2011-08-24
BRPI0619399B1 (pt) 2019-07-09
GEP20115356B (en) 2011-12-26
MA30060B1 (fr) 2008-12-01
KR101368607B1 (ko) 2014-02-27
WO2007072997A1 (en) 2007-06-28
HRP20110851T1 (hr) 2011-12-31
AU2006328333B2 (en) 2011-11-17
HK1120809A1 (en) 2009-04-09
EP1963362A1 (en) 2008-09-03
PE20071141A1 (es) 2008-01-07
IL190888A (en) 2014-07-31
TW200804414A (en) 2008-01-16
RU2430107C2 (ru) 2011-09-27
BRPI0619399B8 (pt) 2021-05-25
JP2010265311A (ja) 2010-11-25
NZ568322A (en) 2010-12-24
PT1963362E (pt) 2011-10-17
SI1963362T1 (sl) 2011-12-30
ES2375038T3 (es) 2012-02-24
JO2799B1 (en) 2014-03-15
RU2008125063A (ru) 2009-12-27
IL190888A0 (en) 2008-11-03
PL1963362T3 (pl) 2012-04-30
US7960348B2 (en) 2011-06-14
CY1112353T1 (el) 2015-12-09
MY151967A (en) 2014-07-31
JP2009520682A (ja) 2009-05-28
BRPI0619399A2 (pt) 2013-01-08
AR058584A1 (es) 2008-02-13
US20100331520A1 (en) 2010-12-30
AU2006328333A1 (en) 2007-06-28
NO341879B1 (no) 2018-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4346650B2 (ja) メタスチン誘導体およびその用途
JP5298087B2 (ja) メタスチン誘導体およびその用途
US8404643B2 (en) Metastin derivatives and use thereof
US7786083B2 (en) Metastin derivatives and use thereof
US20110118172A1 (en) Metastin derivative and use thereof
US20090093615A1 (en) Metastin derivatives and use thereof
US20090099334A1 (en) Metastin derivatives and use thereof
RU2454425C2 (ru) Производные метастина и их применение
HK1120809B (en) Metastin derivatives and use thereof