JP5298087B2 - メタスチン誘導体およびその用途 - Google Patents

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Description

本発明は、メタスチン誘導体およびその用途に関する。
ヒト由来メタスチン（ＫｉＳＳ−１ペプチドとも呼ばれる）（ＷＯ００／２４８９０号
）およびマウス・ラット由来メタスチン（ＷＯ０１／７５１０４号）が知られている。メ
タスチンを含有する徐放製剤も知られている（ＷＯ０２／８５３９９号）。
メタスチンは、癌転移抑制活性を有しており、癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、
大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳腫瘍等
）の予防・治療に有効であること、膵臓機能調節作用を有しており、膵臓疾患（例えば、
急性または慢性膵炎、膵癌等）の予防・治療にも有効であること、胎盤機能調節作用を有
しており、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝
異常または分娩異常の予防・治療に有効であることが報告されている（ＷＯ００／２４８
９０号、ＷＯ０１／７５１０４号、ＷＯ０２／８５３９９号）。
本発明は、優れた生物活性（癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモン分泌
促進活性、性ホルモン分泌促進活性等）を有する安定なメタスチン誘導体を提供すること
を目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、メタスチンの構成ア
ミノ酸を特定のアミノ酸で置換することにより、予想外にも血中安定性や溶解性などがさ
らに向上し、ゲル化傾向が低減、薬物動態も改善され、かつ優れた癌転移抑制活性や癌増
殖抑制活性を示すことを見出した。さらに、本発明者らは、メタスチン誘導体が、予想外
にも従来知られていた作用とは全く異なる性腺刺激ホルモン分泌抑制作用、性ホルモン分
泌抑制作用等を有することを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに
検討し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2（式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−
アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カ
プロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）
ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチル
グリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル
、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイル、６−アミノカ
プロイル、６−アセチルアミノカプロイル、４−［ビス−（２−ピリジルメチル）アミノ
メチル］ベンゾイル、４−ウレイドベンゾイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3は
i)α-アミノ基がメチル化されていてもよいAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、H
is、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるアミノ酸、
ii)Pro、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4
NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)及びlzcから選択される環状アミノ酸、
iii) D-Dap、D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸
、または
iv)結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸
、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロ
ピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプ
ロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示
し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、eryth
ro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されて
いてもよいオルニチンを示し、
XX10は２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシン、置換されていてもよい
フェニルアラニン、置換されていてもよいトリフトファンを示す）で表わされるメタスチ
ン誘導体またはその塩；
（２）式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2（式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−
アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カ
プロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）
ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチル
グリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル
、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイル、６−アミノカ
プロイル、６−アセチルアミノカプロイル、4-[ビス-(2-ピリジルメチル)アミノメチル]
ベンゾイル、4-ウレイドベンゾイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4)、D-NMeAla、D-NMeP
he、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Iz
c、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-アラニン、DL-Ala(Pip)、Pzc(2)、
Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)または結合手を示
し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸
、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロ
ピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、2,3-ジアミノ
プロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示
し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)
、Phe(4Cl)、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-S
er(3Phenyl)またはD-Pheを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)、D-ArgまたはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フ
ルオロフェニルアラニンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩；
（３）式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2（式中、XX0はホルミル、C1
-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ
）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（
Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(
４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセ
チルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジ
ン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは６−アミノカプロイルを
示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(
3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン
、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸
、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロ
ピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、Cit
またはD-Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-AlaまたはD-Thrを示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)
、Phe(4Cl) またはD-Pheを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、NvaまたはValを示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フ
ルオロフェニルアラニンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩；
（４）式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2（式中、XX0はホルミル、C1
-12アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ
）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（
Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(
４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセ
チルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジ
ン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは６−アミノカプロイルを
示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(
3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン
、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ
-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアス
パラギン、Nω-ベンジルアスパラギンまたは2,4-ジアミノブタン酸を示し、
XX5はSer、ThrまたはValを示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)
またはPhe(4Cl)を示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、NvaまたはValを示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フ
ルオロフェニルアラニンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩；
（５）式中、
XX0はC1-12アルカノイル、６−アミノカプロイル、６−アセチルアミノカプロイル、グリ
コロイル、４−［ビス−（２−ピリジルメチル）アミノメチル］ベンゾイル、４−ウレイ
ドベンゾイル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、ピログルタミルを示し、
XX2はD-Tyr、Tyrまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4) D-NMeAla、D-NMePh
e、Aze(2)、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Gly、Aib、Abz(2)、Sar、Izc、Leu、Ly
s、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-アラニン、DL-Ala(Pip)、Pzc(2)、Orn、His(3
Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロ
プロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミ
ノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はThr、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(
4Me)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)またはD-Pheを示し、
XX8はLeuまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArg、Arg(Me)またはD-Argを示し、
XX10はTrpを示す、上記（１）記載のメタスチン誘導体またはその塩；
（６）
式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2（式中、
XX0はホルミル、C1-6アルカノイルまたはグリコロイルを示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Hyp(Bzl)、cisHy
pまたはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSer、ThrまたはAlaを示し、
XX6はPhe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、Phe(2Me)、Phe(3Me)、Phe(4Me)
、threo-Ser(3Phenyl)またはerythro-Ser(3Phenyl)を示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す）で表わされる上記（１）記載のメタスチン誘導体またはその
塩；
（７）Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2（化合物番号708）、
Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号709）、
Decanoyl-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号710）、
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号712）、
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号713）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号714）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号715）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号716）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号717）、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号718）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号719）、
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号720）、
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号721）、
Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号722）
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号723）、
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号724）、
Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号725）
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号726）
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号727）、
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号728）
Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号730）
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号731）
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号732）、
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号734）、
Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号735）、
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号736）、
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号737）、
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号738）、
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号739）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号740）、
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号742）、
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号743）、
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号744）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号745）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号746）、
Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号747）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号748）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号749）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号750）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号754）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号755）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号756）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号757）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号758）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号759）、
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号760）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号763）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号764）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号765）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号766）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号767）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号768）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号769）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号770）、
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号771）、
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号772）、
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号773）、
Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号774）、
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号775）、
Glycoloyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号776）
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号777）、
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号780）、
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号781）、
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号782）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号783）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号784）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号785）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号786）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号787）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号788）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号789）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号790）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号791）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号794）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2（化合物番号797）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号800）、
4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合
物番号801）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号809）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号810）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号813）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号814）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号815）、
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号816）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号843）、
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号844）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号845）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号846）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号856）、
4-Ureidobenzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号860）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号861）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号862）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号863）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号864）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号868）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号870）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号872）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号874）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号87
7）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-erythro-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号
882）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号886）、
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号887）、
3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物
番号888）、
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号889）、
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号896）、
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号897）、
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号899）
またはこれらの塩；
（８）Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号71
4）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号715）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号716）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号717）、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号718）、
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号720）、
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号721）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号723）、
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号724）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号726）
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号727）、
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号732）、
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号738）、
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号739）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号740）、
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号742）、
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号743）、
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号744）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号745）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号746）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号748）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号749）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号750）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号754）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号755）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号756）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号757）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号758）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号759）、
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号760）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号763）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号764）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号765）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号766）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号767）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号768）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号769）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号770）、
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号771）、
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号772）、
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号773）、
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号775）、
Glycoloyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号776）、
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号780）、
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号781）、
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号782）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号783）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号784）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号785）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号786）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号787）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号788）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号789）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号790）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号791）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号794）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2（化合物番号797）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号800）、
4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合
物番号801）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号809）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号810）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号813）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号814）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号815）、
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号816）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号843）、
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号844）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号845）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号846）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号856）、
4-Ureidobenzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号860）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号861）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号862）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号863）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号864）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号868）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号870）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号872）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号874）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号87
7）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-erythro-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号
882）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号886）、
3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物
番号888）、
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号896）、
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号897）、
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号899）またはこれらの
塩；
（９）上記（１）記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ；
（１０）上記（７）記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ；
（１１）上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロ
ドラッグを含有してなる医薬；
（１２）癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤である上記（１１）記載の医薬；
（１３）癌の予防・治療剤である上記（１１）記載の医薬；
（１４）胎盤機能調節剤である上記（１１）記載の医薬；
（１５）絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異
常または分娩誘発の予防・治療剤である上記（１１）記載の医薬；
（１６）性腺機能改善剤である上記（１１）記載の医薬；
（１７）ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・
治療剤である上記（１１）記載の医薬；
（１８）排卵誘発または促進剤である上記（１１）記載の医薬；
（１９）性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤である上記（１１）記
載の医薬；
（２０）アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤である上記（１１
）記載の医薬；
（２１）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌転移抑制または癌増
殖抑制方法；
（２２）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
（２３）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする胎盤機能調節方法；
（２４）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする絨毛癌、胞状奇胎、侵
入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療
方法；
（２５）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする性腺機能改善方法；
（２６）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするホルモン依存性癌、不
妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療方法；
（２７）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする排卵誘発または促進方
法；
（２８）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする性腺刺激ホルモン分泌
促進方法または性ホルモン分泌促進方法；
（２９）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアルツハイマー病、軽
度認知障害または自閉症の予防・治療方法；
（３０）性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤である上記（
１１）記載の医薬；
（３１）配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン
受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤である上記（１１）記載の医薬；
（３２）ホルモン依存性癌の予防・治療剤である上記（３０）または（３１）記載の医薬
；
（３３）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする性腺刺激ホルモンまた
は性ホルモンをダウン・レギュレートする方法；
（３４）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする配列番号：９で示され
るアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質をダウン・レギ
ュレートする方法；
（３５）哺乳動物に対して、上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその
塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするホルモン依存性癌の予
防・治療方法
；等を提供する。
さらに、本発明は、
（３６）癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤を製造するための上記（１）ないし（８）記載
のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
（３７）癌の予防・治療剤を製造するための上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘
導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
（３８）胎盤機能調節剤を製造するための上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導
体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
（３９）絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異
常または分娩誘発の予防・治療剤を製造するための上記（１）ないし（８）記載のメタス
チン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
（４０）性腺機能改善剤を製造するための上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導
体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
（４１）ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・
治療剤を製造するための上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの使用；
（４２）排卵誘発または促進剤を製造するための上記（１）ないし（８）記載のメタスチ
ン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；
（４３）性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤を製造するための上記
（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使
用；
（４４）アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤を製造するための
上記（１）ないし（８）記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグ
の使用；
等も提供する。
本明細書において、Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2（配列番号：１６
）をメタスチン１０（Metastin10）、すなわちMS10と表記する。
ここで、MS10のＮ末端のTyrの位置を１位、Ｃ末端のPheの位置を１０位と数える。
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
例えば、[Hph10]MS10は、MS10のＣ末端（１０位）のPheがHphに置換されたペプチドで
あることを意味する。
例えば、des(1)-MS10は、MS10のＮ末端（１位）のTyrを欠失させたペプチドであること
を意味する。
例えば、des(1-3)-Fmoc-MS10は、MS10のＮ末端（１〜３位）のTyr-Asn-Trpを欠失させ
、４位のAsnのアミノ基にFmocを修飾したペプチドであることを意味する。
例えば、化合物番号708のdes(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trp10]MS10
は、MS10のアミノ末端をAcで修飾し、Ｎ末端（１位）のTyrを欠失させ、2位のAsnをD-Tyr
に置換し、3位のTrpをD-Trpに置換し、5位のSerをThrに置換し、7位のGlyをAzaGlyに置換
し、9位のArgをD-Argに置換し、10位のPheをTrpに置換したペプチド、即ち、Ac-D-Tyr-D-
Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2であることを意味する。
また、前記式中、XX0はアミノ末端の修飾基を示し、XX2、XX3、XX4、XX5、XX6、XX8、X
X9およびXX10は、それぞれ、前記MS10の2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位および10位
に対応する。
式「XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2」のXX0、XX2、XX3、XX4、XX5
、XX6、AzaGly、XX8、XX9、XX10及びNH2の間の結合手「−」は、それぞれ下記の意味を表
す。
式「XX0-XX1」の結合手「−」は、XX0で表される基と、XX2に含まれるアミノ基（α位
のアミノ基）との間の結合を示す。より具体的には、式「XX0-XX2」は、XX2に含まれるア
ミノ基（ＮＨ2）中の水素原子が、XX0で表される基で置換されていることを示す。
式「XX2-XX3」の結合手「−」は、XX2に含まれるカルボキシル基（α位のカルボキシル
基）と、XX3中のアミノ基（α位のアミノ基）とがアミド結合していることを示す。式「X
X3-XX4」、「XX4-XX5」、「XX5-XX6」、「XX8-XX9」および「XX9-XX10」の結合手「−」
も、前記と同様の意味を表す。
式「XX6-AzaGly」の結合手「−」は、XX6中のカルボキシル基（α位のカルボキシル基
）と、AzaGly〔アザグリシン〕中のアミノ基とがアミド結合していることを示す。
式「AzaGly-XX8」の結合手「−」は、AzaGly中のカルボキシル基と、XX8中のアミノ基
（α位のアミノ基）とがアミド結合していることを示す。
式「XX10-NH2」の結合手「−」は、XX10に含まれるカルボキシル基（α位のカルボキシ
ル基）と、−ＮＨ２との間の結合を示す。より具体的には、式「XX10-NH2」は、XX10に含
まれるカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）中の−ＯＨが、−ＮＨ２で置換されていることを示
す。
XX2、XX3、XX4または／およびXX5が結合手「−」を示す場合、これらの結合手「−」も
上記したのと同様の意味を表す。
これらの結合手の具体的な例としては、後述する表１Ｂに示す構造式に示される結合な
どが挙げられる。
前記式中、XX0はホルミル、C1-20アルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ヘキサノイル、デカノイルなど；好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリルな
どのC1-6アルカノイル；さらに、好ましくは、アセチルなど）、シクロプロパンカルボニ
ル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミ
ノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−
（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリ
シル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−
チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グ
リコロイル、６−アミノカプロイル、６−アセチルアミノカプロイル、４−［ビス−（２
−ピリジルメチル）アミノメチル］ベンゾイル、４−ウレイドベンゾイルを示し、好まし
くは、C1-12アルカノイル、６−アミノカプロイル、６−アセチルアミノカプロイル、グ
リコロイル、４−［ビス−（２−ピリジルメチル）アミノメチル］ベンゾイル、４−ウレ
イドベンゾイル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、ピログルタミルを示し、
より好ましくは、ホルミル、C1-6アルカノイルまたはグリコロイルを示し、さらに好まし
くは、C1-6アルカノイルまたはグリコロイルを示し、特に好ましくは、アセチル、または
グリコロイルを示す。XX0としては、ホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカル
ボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジ
アミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、
４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、
グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−
Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル
、グリコロイルもしくは６−アミノカプロイル；またはホルミル、C1-12アルカノイル、
シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−
(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルア
ミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェ
ニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−
チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロ
ピオニル、アジポイル、グリコロイルもしくは６−アミノカプロイルも好ましい。
前記式中、XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し
、好ましくは、D-Tyr、Tyrまたは結合手を示し、より好ましくは、D-Tyrまたは結合手を
示し、さらに好ましくは、D-Tyrを示す。
前記式中、XX3は、(i)α−アミノ基がメチル化されていてもよいアミノ酸（Ａｌａ〔ア
ラニン〕、Ａｒｇ〔アルギニン〕、Ａｓｎ〔アスパラギン〕、Ａｓｐ〔アスパラギン酸〕
、Ｃｙｓ〔システイン〕、Ｇｌｎ〔グルタミン〕、Ｇｌｕ〔グルタミン酸〕、Ｇｌｙ〔グ
リシン〕、Ｈｉｓ〔ヒスチジン〕、Ｉｌｅ〔イソロイシン〕、Ｌｅｕ〔ロイシン〕、Ｌｙ
ｓ〔リジン〕、Ｍｅｔ〔メチオニン〕、Ｐｈｅ〔フェニルアラニン〕、Ｓｅｒ〔セリン〕
、Ｔｈｒ〔スレオニン〕、Ｔｒｐ〔トリプトファン〕、Ｔｙｒ〔チロシン〕及びＶａｌ〔
バリン〕からなる群から選択されるアミノ酸）、(ii)環状アミノ酸（Pro〔プロリン〕、A
ze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp
(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)、及びlzcから選択される環状アミノ酸）、(iii)D-Dap、D-Pya(4
)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、または(iv)結合手を
示す。
ここで、Aze(2)は 〔アゼチジン-2-カルボン酸〕を 、Aze(3)は 〔アゼチジン-3-カル
ボン酸〕を、Pic(2)は 〔ピペコリン酸〕を、Pic(3)は 〔3-ピペリジンカルボン酸〕を
、D-Dapは〔Ｄ−2,3−ジアミノプロピオン酸〕を、D-Pya(4)は〔4-ピリジル-D-アラニン
〕を、Hypは〔トランス-4-ヒドロキシプロリン〕を、Thzは〔チオプロリン〕を、Aibは〔
α-アミノイソブタン酸〕を、Abz(2)は 〔2-アミノ安息香酸〕を、Abz(3)は 〔3-アミノ
安息香酸〕を、Izcは〔イミダゾリジン-2-カルボン酸〕を、DL-Ala(Pip)は〔DL-（４−ピ
ペリジン−１−イル）アラニン〕、Pzc(2)は〔ピペラジン-2-カルボン酸〕を、Ornは〔オ
ルニチン〕を、Tyr(PO3H2)は 〔O-ホスフォチロシン〕を、Pro(4NH2)は 〔4-アミノプロ
リン〕を、Hyp(Bzl)は 〔トランス-4-ベンジルオキシプロリン〕を、cisHypは〔シス-4-
ヒドロキシプロリン〕を、Pro(4F) は〔トランス-4-フルオロプロリン〕を示す。
またここで、本明細書において、特に言及しない限り、アミノ酸は、L-アミノ酸であっ
ても、D-アミノ酸であってもよい。アラニンは、α−アラニンであっても、β−アラニン
であってもよい。XX3としては、好ましくは、D-Asp、D-Dap〔D-2,3-ジアミノプロピオン
酸〕、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-Pya(4)、D-NMeAla〔D-Nα-メチルアラニ
ン〕、D-NMePhe〔D-Nα-メチルフェニルアラニン〕、Aze(2)、Aze(3)〔アゼチジン-3-カ
ルボン酸〕、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Izc
、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)
〔3-メチルヒスチジン〕、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)または結
合手を示し、より好ましくは、D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-Trp、D-Tyr、D-P
ya(4) D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Gly、Aib、Ab
z(2)、Sar、Izc、Leu、Lys、Glu、Thr、Trp、Ser、Ala、NMeAla、β-アラニン、DL-Ala(P
ip)、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)また
は結合手を示し、特に好ましくは、D-Gln、D-His、Aze(2)、Pic(2)、Hyp、Thz、Gly、Aib
、D-NMeAla、Leu、Lys、Glu、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、D-NMePhe、Hyp(B
zl) 、cisHypまたはPro(4F)を示し、とりわけ好ましくは、Aze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu
、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Hyp(Bzl) 、cisHypまたはPro(4F)を示し、最も好ま
しくは、Hyp、Glu、Hyp(Bzl)またはPro(4F) を示す。XX3としては、D-Asp、D-Dap、D-Ser
、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gl
y、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、
Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)も好ましい。
前記式中、XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノ
プロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、N
ω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2
,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
好ましくは、Asn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-
シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-
ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、よ
り好ましくは、Asnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示す。XX4としては、Asn、
2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセ
チル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパ
ラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitもしくはD-
Asn；またはAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン
酸、Nβ-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピ
ルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギンもしくは2,4-ジアミノブタン酸も好ましい。
前記式中、XX5はSer、Thr、Val、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは
結合手を示し、好ましくは、Thr、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは
結合手を示し、より好ましくは、Ser、ThrまたはAlaを示し、さらに好ましくは、Thrを示
す。XX5としては、Ser、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-AlaもしくはD-Thr；また
はSer、ThrもしくはValも好ましい。
前記式中、XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Ph
enyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示す。こ
こで、置換されていてもよいフェニルアラニンにおける置換基としては、例えば、オキソ
、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例
、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいＣ
1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ2-6アル
キニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6-14アリ
ール、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ
、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ、置換されていてもよいＣ7-
16アラルキルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、置換され
ていてもよいＣ6-14アリールチオ、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ、置換さ
れていてもよいアミノ［アミノ、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ1-6アルキル−ア
ミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ等）、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ2-6アルケニル−
アミノ（例、ビニルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロペニルアミノ）、置換されてい
てもよいＣ2-6アルキニル−アミノ（例、２−ブチン−１−イル−アミノ、４−ペンチン
−１−イル−アミノ、５−へキシン−１−イル−アミノ）、置換されていてもよいモノ又
はジ−Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノ）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−アミノ（例、フェニルアミノ、ジフェニル
アミノ、ナフチルアミノ）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−アミノ（例、メト
キシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、イソプロポキシアミノ）、ホルミルア
ミノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキ
ル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニ
ルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール
−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、置換されていても
よいＣ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカ
ルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、置換さ
れていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチル
スルホニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ（例、フ
ェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミ
ノ等）］、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル（
例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、置換されていてもよいＣ3-8シクロアル
キル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロ
ヘキシルカルボニル、１−メチル−シクロヘキシル−カルボニル等）、置換されていても
よいＣ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等
）、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−
フェニルプロピオニル等）、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員
複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホ
リノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリ
ジン−１−イルカルボニル等）、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換されて
いてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル（例、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニル等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニ
ル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、置換されていてもよいＣ6-14ア
リールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルス
ルホニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフ
ィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、置換されていても
よいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、置
換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチ
ルカルボニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（
例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキ
シ、ブトキシカルボニルオキシ等）、置換されていてもよいモノ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、置換さ
れていてもよいジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキ
シ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ6-14ア
リールカルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオ
キシ等）、置換されていてもよい複素環基、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル
、スルフェナモイル、またはこれらの置換基が２個以上（例、２〜３個）結合した基など
から選ばれる置換基（置換基Ａ群）が用いられる。置換基の数は特に限定されないが、置
換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２
個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば置換さ
れていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよい
Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、置換されていても
よいＣ7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル等）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキル」の「Ｃ1-6アルキル」としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、te
rt-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルケニル」の「Ｃ2-6アルケニル」として
は、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン
−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルキニル」の「Ｃ2-6アルキニル」として
は、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルな
どが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル」の「Ｃ3-8シクロアルキル
」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリール」の「Ｃ6-14アリール」としては
、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル
、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル」の「Ｃ7-16アラルキル」とし
ては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメ
チル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フ
ェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリル
メチル）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ」の「Ｃ1-6アルコキシ」として
は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ」の「Ｃ6-14アリールオキ
シ」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなど
が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ」の「Ｃ7-16アラルキル
オキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ」の「Ｃ1-6アルキルチオ」と
しては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ
、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ」の「Ｃ6-14アリールチオ」
としては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが用いられる
。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ」の「Ｃ7-16アラルキルチ
オ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
これら「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ2-6アルケニル
」、「Ｃ2-6アルキニル」、「Ｃ1-6アルコキシ」、「Ｃ1-6アルキルチオ」、「Ｃ1-6アル
キル−アミノ」、「Ｃ2-6アルケニル−アミノ」、「Ｃ2-6アルキニル−アミノ」、「Ｃ1-
6アルコキシ−アミノ」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキルスルホニル
」、「Ｃ1-6アルキルスルフィニル」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニルオキシ」、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−Ｃ1-6アル
キルカルバモイルオキシ」、「ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ」の置換基として
は、例えばハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、カルボ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−
Ｃ6-14アリールアミノ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル
、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル
、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等
）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ル、エチルメチルカルバモイル等）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル（例
、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４
個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリ
ジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニ
ルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）などから選ばれる１ないし５個の置換基
が用いられる。
置換基Ａ群の「Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ−カ
ルボニル」、「Ｃ3-8シクロアルキル」、「Ｃ6-14アリール」、「Ｃ7-16アラルキル」、
「Ｃ6-14アリールオキシ」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ」、「Ｃ6-14アリールチオ」、「
Ｃ7-16アラルキルチオ」、「Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ」、「Ｃ6-14アリール−アミ
ノ」、「Ｃ3-8シクロアルキル−カルボニル」、「Ｃ6-14アリール−カルボニル」、「Ｃ7
-16アラルキル−カルボニル」、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から
選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル
」、「Ｃ6-14アリールスルホニル」、「Ｃ6-14アリールスルフィニル」、「Ｃ3-8シクロ
アルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリ
ールスルホニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−またはジ−
Ｃ6-14アリールカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキ
シ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記
した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキ
ニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていても
よいＣ1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換
されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アル
キルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チ
オカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、
モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び
酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−
５ないし７員複素環カルバモイルなどから選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル
、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6
アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されて
いてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、上記した
置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリー
ルチオ、上記した置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ、上記した置換されていて
もよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールスル
フィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、上記した置換され
ていてもよいＣ6-14アリールスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキ
シル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−低級
アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子
を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイルなどで置換されていてもよい、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４
個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環基、好ましくは
（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１
０員非芳香族複素環基または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原
子を除いてできる１価の基などが用いられ、なかでも５員芳香族複素環基が好ましく用い
られる。具体的には、例えばチエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例
、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾ
リル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−
キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソ
キノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル、ピ
リミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル
、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾ
リル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピ
ラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリ
ル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）、イン
ドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾ［ｂ］チエニル（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル
）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニ
ル）などの芳香族複素環基、例えばピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジ
ニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾ
リニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリ
ジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニ
ル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモ
ルホリノなどの非芳香族複素環基などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されて
いてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよ
いＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい
Ｃ6-14アリール、置換されていてもよい複素環基などで置換されていてもよいカルバモイ
ル基が用いられ、具体的には、例えばカルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチル
カルバモイル等）、Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-6アルコキシ）カルバモイル（例、メチル（メト
キシ）カルバモイル、エチル（メトキシ）カルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリ
ールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチ
ルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ま
たは２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバ
モイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカル
バモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、５ないし７員の
環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、ヘ
キサメチレンイミノカルボニル）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されて
いてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記
した置換されていてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコ
キシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、上記した
置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよ
いＣ6-14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カル
ボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、置換されていてもよ
いＣ6-14アリールスルホニル）などから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよ
いアミノが用いられる。
より好ましくは、置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
、アミノ、ニトロ、シアノなどが好ましい。
XX6は、好ましくは、Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me) 〔O-メチルチロシン〕、Thi〔2-チエニ
ルアラニン〕、Nal(2) 〔2-ナフチルアラニン〕、Cha〔シクロヘキシルアラニン〕、Pya(
4) 〔4-ピリジルアラニン〕、Phe(2F) 〔2-フルオロフェニルアラニン〕、Phe(3F) 〔3-
フルオロフェニルアラニン〕、Phe(4F) 〔4-フルオロフェニルアラニン〕、Phe(4Cl) 〔4
-クロロフェニルアラニン〕、αMePhe〔α-メチルフェニルアラニン〕、Phe(2Me)、Phe(3
Me)、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)またはD-Pheを示し、より好
ましくは、Phe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl) 、αMePhe、Phe(2Me)、Phe
(3Me)、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)またはD-Pheを示し、さら
に好ましくは、Phe、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、αMePhe、Phe(2Me)、Phe(3
Me)、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)またはD-Pheを示し、とりわ
け好ましくは、Phe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)、Phe(2Me)、Phe(3Me)
、Phe(4Me)、threo-Ser(3Phenyl)またはerythro-Ser(3Phenyl)を示し、最も好ましくは、
Phe、Cha、Phe(3F)、またはPhe(4F)を示す。XX6としては、Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi
、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)、Phe(4Cl)もしくは D-Phe；または
Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)もし
くは Phe(4Cl)も好ましい。
前記式中、AzaGlyはアザグリシンを示し、
前記式中、XX8はLeu、Nva〔ノルバリン〕、ValまたはAla(cPr)〔シクロプロピルアラニ
ン〕を示し、好ましくは、LeuまたはAla(cPr)を示す。XX8としては、Leu、NvaまたはVal
も好ましい。
前記式中、XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまた
は置換されていてもよいオルニチンを示す。ここで、置換されていてもよいアルギニン、
置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンにおける置換基は、
１または置換可能な数のＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチルなど）、Ｃ1-6アシル（例、アセチル、プロピオニルなど）である。XX9は、好ま
しくはArg、Orn〔オルニチン〕、Arg(Me) 〔Nω-メチルアルギニン〕、D-ArgまたはArg(a
symMe2) 〔非対称-Nω,ω-ジメチルアルギニン〕を示し、より好ましくはArg、Arg(Me)ま
たはD-Argを示し、さらに好ましくは、ArgまたはArg(Me)を示す。XX9としては、Arg、Orn
、Arg(Me)またはArg(asymMe2)も好ましい。
前記式中、XX10は２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシン、置換され
ていてもよいフェニルアラニン、置換されていてもよいトリフトファンを示す。ここで、
置換されていてもよいフェニルアラニン、置換されていてもよいトリフトファンにおける
置換基としては、例えば、オキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）
、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、
シアノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、
置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置
換されていてもよいＣ6-14アリール、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル、置換され
ていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキ
シ、置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ、メルカプト、置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキルチオ、置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ、置換されていてもよい
Ｃ7-16アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ［アミノ、置換されていてもよいモ
ノ又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ
、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等）、置換されていてもよいモ
ノ又はジ−Ｃ2-6アルケニル−アミノ（例、ビニルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロ
ペニルアミノ）、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル−アミノ（例、２−ブチン−１
−イル−アミノ、４−ペンチン−１−イル−アミノ、５−へキシン−１−イル−アミノ）
、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ（例、シクロプロピ
ルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−アミノ（例
、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ナフチルアミノ）、置換されていてもよいＣ1-6
アルコキシ−アミノ（例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、イソプ
ロポキシアミノ）、ホルミルアミノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル
アミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、置換されて
いてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルア
ミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）、置換さ
れていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイル
アミノ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシ
カルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシ
カルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリ
ールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ
、１−ナフチルスルホニルアミノ等）］、ホルミル、カルボキシ、置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、置換され
ていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シク
ロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、１−メチル−シクロヘキシル−カル
ボニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−
ナフトイル、２−ナフトイル等）、置換されていてもよいＣ7-16アラルキル−カルボニル
（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、置換されていてもよい、炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個の
ヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル
、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン
−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、エステル化されていても
よいカルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ1-6
アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、置換されていても
よいＣ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、
置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチ
ルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、置換されていてもよいＣ6-14アリールスル
フィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフ
ィニル等）、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ
、プロピオニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルオキシ（
例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ1-6ア
ルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキ
シ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、置換されていてもよ
いモノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカ
ルバモイルオキシ等）、置換されていてもよいジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ（
例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、置換されていても
よいモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオ
キシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよい複素環基、スルホ、スル
ファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル、またはこれらの置換基が２個以上（
例、２〜３個）結合した基などから選ばれる置換基（置換基Ａ群）が用いられる。置換基
の数は特に限定されないが、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有
していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい
。
置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば置換さ
れていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよい
Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、置換されていても
よいＣ7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル等）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキル」の「Ｃ1-6アルキル」としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、te
rt-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルケニル」の「Ｃ2-6アルケニル」として
は、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン
−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ2-6アルキニル」の「Ｃ2-6アルキニル」として
は、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルな
どが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル」の「Ｃ3-8シクロアルキル
」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリール」の「Ｃ6-14アリール」としては
、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル
、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル」の「Ｃ7-16アラルキル」とし
ては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメ
チル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フ
ェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリル
メチル）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ」の「Ｃ1-6アルコキシ」として
は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ」の「Ｃ6-14アリールオキ
シ」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなど
が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルオキシ」の「Ｃ7-16アラルキル
オキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ」の「Ｃ1-6アルキルチオ」と
しては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ
、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ」の「Ｃ6-14アリールチオ」
としては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが用いられる
。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ」の「Ｃ7-16アラルキルチ
オ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
これら「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ2-6アルケニル
」、「Ｃ2-6アルキニル」、「Ｃ1-6アルコキシ」、「Ｃ1-6アルキルチオ」、「Ｃ1-6アル
キル−アミノ」、「Ｃ2-6アルケニル−アミノ」、「Ｃ2-6アルキニル−アミノ」、「Ｃ1-
6アルコキシ−アミノ」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニル」、「Ｃ1-6アルキルスルホニル
」、「Ｃ1-6アルキルスルフィニル」、「Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニルオキシ」、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−Ｃ1-6アル
キルカルバモイルオキシ」、「ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ」の置換基として
は、例えばハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、カルボ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−
Ｃ6-14アリールアミノ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル
、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル
、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等
）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ル、エチルメチルカルバモイル等）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル（例
、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４
個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリ
ジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニ
ルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）などから選ばれる１ないし５個の置換基
が用いられる。
置換基Ａ群の「Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ−カ
ルボニル」、「Ｃ3-8シクロアルキル」、「Ｃ6-14アリール」、「Ｃ7-16アラルキル」、
「Ｃ6-14アリールオキシ」、「Ｃ7-16アラルキルオキシ」、「Ｃ6-14アリールチオ」、「
Ｃ7-16アラルキルチオ」、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、Ｃ6-14アリール−アミノ、「
Ｃ3-8シクロアルキル−カルボニル」、「Ｃ6-14アリール−カルボニル」、「Ｃ7-16アラ
ルキル−カルボニル」、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル」、「Ｃ
6-14アリールスルホニル」、「Ｃ6-14アリールスルフィニル」、「Ｃ3-8シクロアルキル
−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ」、「Ｃ6-14アリールスル
ホニルアミノ」、「Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−またはジ−Ｃ6-14ア
リールカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、カル
ボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル、上記した置換
されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、上
記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ1-6
アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換されてい
てもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスル
ホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバ
モイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、モノ−ま
たはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子
から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし
７員複素環カルバモイルなどから選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル
、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ2-6
アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記した置換されて
いてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、上記した
置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリー
ルチオ、上記した置換されていてもよいＣ7-16アラルキルチオ、上記した置換されていて
もよいＣ1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ6-14アリールスル
フィニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、上記した置換され
ていてもよいＣ6-14アリールスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキ
シル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−低級
アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子
を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイルなどで置換されていてもよい、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４
個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環基、好ましくは
（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１
０員非芳香族複素環基または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原
子を除いてできる１価の基などが用いられ、なかでも５員芳香族複素環基が好ましく用い
られる。具体的には、例えばチエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例
、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾ
リル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−
キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソ
キノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル、ピ
リミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル
、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾ
リル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピ
ラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリ
ル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）、イン
ドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラ
ニル）などの芳香族複素環基、例えばピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリ
ジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダ
ゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペ
リジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジ
ニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオ
モルホリノなどの非芳香族複素環基などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されて
いてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、置換されていてもよ
いＣ2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよい
Ｃ6-14アリール、置換されていてもよい複素環基などで置換されていてもよいカルバモイ
ル基が用いられ、具体的には、例えばカルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチル
カルバモイル等）、Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-6アルコキシ）カルバモイル（例、メチル（メト
キシ）カルバモイル、エチル（メトキシ）カルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリ
ールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチ
ルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ま
たは２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバ
モイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカル
バモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、５ないし７員の
環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、ヘ
キサメチレンイミノカルボニル）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、上記した置換されて
いてもよいＣ2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、上記
した置換されていてもよいＣ6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコ
キシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル、上記した
置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよ
いＣ6-14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カル
ボニル、上記した置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、置換されていてもよ
いＣ6-14アリールスルホニル）などから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよ
いアミノが用いられる。
より好ましくは、置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
、アミノ、ニトロ、シアノなどが好ましい。
XX10は、好ましくは、Phe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロ
シンまたは４−フルオロフェニルアラニンを示し、好ましくは、PheまたはTrpを示し、さ
らに好ましくは、Trpを示す。
これらの組み合わせとして、好ましくは、
式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2（式中、
XX0はホルミル、C1-6アルカノイルまたはグリコロイルを示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Hyp(Bzl)またはP
ro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSer、ThrまたはAlaを示し、
XX6はPhe、Cha、Phe(2F)、Phe(3F)、Phe(4F)またはPhe(4Cl)を示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
これらの組み合わせとして、さらに好ましくは、
式XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2（式中、
XX0はアセチルまたはグリコロイル（好ましくはアセチル）を示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、Glu、Hyp(Bzl)またはPro(4F)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し
XX6は、Phe、Cha、Phe(3F)、またはPhe(4F)を示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeuまたはAla(cPr)を示し、
XX9はArgまたはArg(Me)を示し、
XX10はTrpを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩がある。
メタスチン誘導体としては、前記した各記号の基を任意に組み合わせた全ての化合物が
好ましく用いられるが、以下の化合物番号で示す化合物も好適に用いられる。
化合物番号708：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2
化合物番号709：des(1-3)-Ac-[Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号710：des(1-3)-Decanoyl-[Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Decanoyl-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号712：des(1-2)-[Acp3, Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号713：des(1-2)-Ac-[Acp3, Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号714：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Asp(NHPen)4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]
MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号715：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Asp(NHcPr)4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]
MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号716：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Asp(NHBzl)4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]
MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号717：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号718：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Pya(4)3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号719：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,D-Pro5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号720：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aze(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号721：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pic(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号722：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pic(3)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号723：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号724：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Thz3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号725：des(1)-Ac-[D-Tyr2,NMeAla3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号726：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号727：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号728：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Abz(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号730：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aze(3)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号731：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Sar3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号732：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-NMeAla3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号734：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Izc3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号735：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Asp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号736：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Dap3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号737：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Ser3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号738：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Gln3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号739：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-His3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号740：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Dab4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号742：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Ala3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号743：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Leu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号744：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Ser3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号745：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号746：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号747：des(1)-Ac-[D-Tyr2,β-Ala3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号748：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号749：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号750：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号754：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号755：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号756：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号757：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号758：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号759：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号760：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pzc(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号763：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号764：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Trp3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号765：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号766：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Trp3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号767：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号768：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Trp3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号769：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号770：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(4Cl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号771：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Orn3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号772：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Thr3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号773：des(1)-Ac-[D-Tyr2,His(3Me)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号774：des(1)-Ac-[D-Tyr2,DL-Ala(Pip)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号775：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Tyr(PO3H2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号776：des(1)-Glycoloyl-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Glycoloyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号777：des(1-2)-Ac-[D-Tyr3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号780：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4NH2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号781：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp(Bzl)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号782：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-NMePhe3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号783：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号784：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(2F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号785：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号786：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号787：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号788：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号789：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号790：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号791：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号794：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号797：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2
化合物番号800：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号801：
des(1-5)-4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS1
0
4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号809：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,NMeSer5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号810：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Hyp5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号813：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gly5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号814：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Ala5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号815：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,D-Ala5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号816：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,His4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号843：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gln4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号844：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,D-Asn4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号845：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Cit4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号846：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,D-Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号856：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号860：des(1-5)-4-Ureidobenzoyl-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
4-Ureidobenzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号861：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Arg4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号862：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gly4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号863：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dap4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号864：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dab4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号868：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,αMePhe6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号870：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号872：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号874：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号877：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,threo-Ser(3Phenyl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号882：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,erythro-Ser(3Phenyl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-erythro-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号886：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Nva4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号887：des(1-2)-Ac-[Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号888：
des(1-2)-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-[Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号889：des(1-2)-[pGlu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号896：des(1)-Ac-[D-Tyr2,cisHyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号897：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号899：des(1)-Ac-[Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
メタスチン誘導体としては、とりわけ以下の化合物番号で示す化合物が好適である。
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号714）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号715）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号716）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号717）、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号718）、
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号720）、
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号721）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号723）、
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号724）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号726）
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号727）、
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号732）、
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号738）、
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号739）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号740）、
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号742）、
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号743）、
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号744）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号745）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号746）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号748）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号749）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号750）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号754）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号755）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号756）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号757）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号758）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号759）、
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号760）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号763）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号764）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号765）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号766）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号767）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号768）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号769）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号770）、
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号771）、
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号772）、
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号773）、
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号775）、
Glycoloyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号776）、
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号780）、
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号781）、
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号782）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号783）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号784）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号785）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号786）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号787）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号788）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号789）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号790）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号791）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号794）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2（化合物番号797）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号800）、
4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合
物番号801）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号809）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号810）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号813）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号814）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号815）、
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号816）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号843）、
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号844）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号845）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号846）、
化合物番号856：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号860：des(1-5)-4-Ureidobenzoyl-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
4-Ureidobenzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号861：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Arg4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号862：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gly4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号863：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dap4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号864：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Dab4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号868：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,αMePhe6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号870：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号872：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号874：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Me)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号877：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,threo-Ser(3Phenyl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号882：
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,erythro-Ser(3Phenyl)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-erythro-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号886：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Nva4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号888：
des(1-2)-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-[Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号896：des(1)-Ac-[D-Tyr2,cisHyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
化合物番号897：des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
または
化合物番号899：des(1)-Ac-[Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2。
本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた癌転移抑
制作用や癌増殖抑制作用に加え、優れた血中安定性、溶解性等を有しており、癌（例えば
、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳
癌等）の予防・治療薬として有用である。本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるい
はそのプロドラッグは、膵臓機能調節作用を有しており、膵臓疾患（例えば、急性または
慢性膵炎、膵癌等）の予防・治療薬として有用である。本発明のメタスチン誘導体または
その塩あるいはそのプロドラッグは、胎盤機能調節作用を有しており、絨毛癌、胞状奇胎
、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・
治療薬として有用である。
また、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血糖上昇
作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用を有しており、肥満、高脂血症、２型
糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困
難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノ
ーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療薬として有用である。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた
性腺刺激ホルモン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性、排卵誘発または促進作用等を
有し、低毒性で安全な、例えば、性腺機能改善剤、ホルモン依存性癌（例えば、前立腺癌
、乳癌等）、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症、子宮筋腫等の予防・治療剤、排卵誘発
または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤、避妊薬または性ホルモン分泌促進剤などと
して有用である。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、アルツ
ハイマー病、軽度認知障害、自閉症などの予防・治療剤などとして有用である。
本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、性腺刺激ホルモ
ン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤；性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン
・レギュレーション剤；配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７
５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤；ホルモン依存性癌（例、
前立腺癌、乳癌など；なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など）の
予防・治療剤；子宮内膜症の予防・治療剤；卵胞成熟阻害剤；性周期停止剤；子宮筋腫治
療剤；思春期早発症治療剤；避妊薬などとして有用である。
また、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、免疫増強
剤（骨髄移植後感染予防剤、癌対象免疫増強剤など）；免疫賦活剤（胸腺の再生、胸腺の
再増殖、Ｔ細胞の発育増強など）；球脊髄性筋萎縮症の予防・治療剤；卵巣保護剤；良性
前立腺肥大（BPH）の予防・治療剤；性同一性障害の予防・治療剤；体外受精（IVF）剤；
などとして有用である。また、不妊症、性腺機能低下症、精子過少（減少）症、無精子症
、無精液症、精子無力症、精子死滅症などの予防・治療剤などとしても有用である。さら
に、ホルモン依存性疾患（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍などの性ホルモン依
存性癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月
経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、前記癌の術後再発、前記癌の転移、下垂体機能
低下症、小人症（下垂体ホルモンの分泌不全に伴い、成長ホルモンの分泌が障害されてい
る場合など）、更年期障害、不定愁訴、カルシウム・リン骨代謝障害等の性ホルモン依存
性の疾患などとしても有用であり、避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用
した場合には、不妊症）などへの適用も可能である。
さらに、メタスチン自体またはメタスチンをコードするＤＮＡなども、性腺刺激ホルモ
ン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤；性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン
・レギュレーション剤；配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７
５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤；ホルモン依存性癌（例、
前立腺癌、乳癌など；なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など）の
予防・治療剤；子宮内膜症の予防・治療剤；卵胞成熟阻害剤；性周期停止剤；子宮筋腫治
療剤；思春期早発症治療剤；避妊薬などとして有用である。
本発明のメタスチン誘導体は、自体公知のペプチドの合成法に従って製造することがで
きる。ペプチドの合成法としては、例えば固相合成法、液相合成法のいずれによっても良
い。すなわち、本発明のペプチドを構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分
とを所望配列通りに縮合させることを繰り返し、所望配列を有する生成物が保護基を有す
る場合は保護基を脱離することにより目的のペプチドを製造することができる。公知の縮
合方法や保護基の脱離法としてはたとえば、以下の（１）〜（５）に記載された方法が挙
げられる。
（１）M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis),
Interscience Publishers, New York (1966年)
（２）SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York
(1965年)
（３）泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株) （1975年）
（４）矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学IV、 205、(197
7年)
（５）矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店
また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー
・液体クロマトグラフィー・再結晶などを組み合わせて本発明のペプチドを精製単離する
ことができる。上記方法で得られるペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適
当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体
に変換することができる。
保護されたアミノ酸またはペプチドの縮合に関しては、ペプチド合成に使用できる各種
活性化試薬を用いることができるが、特に、トリスフォスフォニウム塩類、テトラメチル
ウロニウム塩類、カルボジイミド類等がよい。トリスフォスフォニウム塩類としてはベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロ
フォスフェイト(PyBOP)、ブロモトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロ
フォスフェイト(PyBroP)、7-アザベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス（ピロリジノ
）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyAOP)、テトラメチルウロニウム塩
類としては2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3ヘキサフルオロフォスフェイト(HBT
U)、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3ヘキサフルオロフォスフェイト(HATU)
、2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ
レイト(TBTU)、2-(5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド)- 1,1,3,3-テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボレイト(TNTU)、O-(N-スクシミジル)- 1,1,3,3-テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボレイト(TSTU)、カルボジイミド類としてはDCC、N,N'-ジイソプ
ロピルカルボジイミド(DIPCDI)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド塩酸塩(EDCI・HCl)などが挙げられる。これらによる縮合にはラセミ化抑制剤（例えば
、HONB,HOBt,HOAt, HOOBtなど）の添加が好ましい。縮合に用いられる溶媒としては、ペ
プチド縮合反応に使用しうることが知られている溶媒から適宜選択されうる。たとえば無
水または含水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドンなどの酸アミド類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類、トリフルオロエタノール、フェノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類、ピリジンなどの三級アミン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、
酢酸エチルなどのエステル類あるいはこれらの適宜の混合物などが用いられる。反応温度
はペプチド結合形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常
約−２０℃〜５０℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常１．
５から6倍過剰で用いられる。固相合成の場合にはニンヒドリン反応を用いたテストの結
果、縮合が不十分な場合には保護基の脱離を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより
十分な縮合を行うことができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、
無水酢酸またはアセチルイミダゾールなどを用いて未反応アミノ酸をアシル化して、後の
反応に影響を及ぼさないようにすることができる。
原料アミノ酸のアミノ基の保護基としては、たとえば、Ｚ、Boc、tert-ペンチルオキシ
カルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
Cl-Z、Br-Z、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホル
ミル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、Fmoc、トリチ
ルなどが挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、たとえばＲとして上記したＣ1-
6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ7-14アラルキル基の他、アリル、２−アダマン
チル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、フェナシル基
およびベンジルオキシカルボニルヒドラジド、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド、ト
リチルヒドラジドなどが挙げられる。
セリンおよびスレオニンの水酸基は、たとえばエステル化またはエーテル化によって保
護することができる。このエステル化に適する基としては例えばアセチル基などの低級（
Ｃ2-4）アルカノイル基、ベンゾイル基などのアロイル基などの有機酸から誘導される基
などが挙げられる。また、エーテル化に適する基としては、たとえばベンジル基、テトラ
ヒドロピラニル基、tert-ブチル基、トリチル基（Trt）などである。
チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、たとえばBzl、 2,6-ジクロルベンジ
ル、２−ニトロベンジル、Br-Z、tert-ブチルなどが挙げられる。
ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、Tos、４-メトキシ-2,3,6-トリメチルベ
ンゼンスルホニル(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmocなどが挙げられる。
アルギニンのグアニジノ基の保護基としてはTos，Z, 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベ
ンゼンスルフォニル(Mtr), p-メトキシベンゼンスルフォニル(MBS), 2,2,5,7,8-ペンタメ
チルクロマン-6-スルフォニル(Pmc), メシチレン-2-スルフォニル(Mts)、2,2,4,6,7-ペン
タメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、Boc、Z、NO2などが挙げられる。
リジンの側鎖アミノ基の保護基としてはZ, Cl-Z, トリフルオロアセチル、Boc、Fmoc、
Trt、Mtr、4,4-ジメチル-2,6-ジオキソサイクロヘキシリデンエイル（Dde）などが挙げら
れる。
トリプトファンのインドリル保護基としてはフォルミル(For)、Z, Boc、Mts、Mtrなど
が挙げられる。
アスパラギン、グルタミンの保護基としてはTrt, キサンチル(Xan)、 4,4’-ジメトキ
シベンズヒドリル(Mbh)、2,4,6-トリメトキシベンジル(Tmob)などが挙げられる。
原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、たとえば対応する酸無水物、アジ
ド、活性エステル［アルコール（たとえば、ペンタクロロフェノール、2,4,5-トリクロロ
フェノール、2,4-ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール
、HONB、N-ヒドロキシスクシミド、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、１−
ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）とのエステル）などが挙げられる。原料
のアミノ基の活性化されたものとしては、たとえば対応する亜リン酸アミドが挙げられる
。
保護基の除去（脱離）方法としては、たとえばPd黒あるいはPd炭素などの触媒の存在下
での水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化トリメシルシラン（TMSBr）、トリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロホウ酸、トリス(トリフルオロ)
ホウ素、三臭化ホウ素あるいはこれらの混合液などによる酸処理や、ジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンなどによる塩基処理、また液体ア
ンモニア中ナトリウムによる還元なども挙げられる。上記酸処理による脱離反応は一般に
−２０℃〜４０℃の温度で行われるが、酸処理においてはアニソール、フェノール、チオ
アニソール、メタクレゾール、パラクレゾールのようなカチオン捕捉剤や、ジメチルスル
フィド、1,4-ブタンジチオール、1,2-エタンジチオール等の添加が有効である。また、ヒ
スチジンのイミダゾール保護基として用いられる2,4-ジニトロフェニル基はチオフェノー
ル処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基
は上記の1,2-エタンジチオール、1,4-ブタンジチオールなどの存在下の酸処理による脱保
護以外に、希水酸化ナトリウム、希アンモニアなどによるアルカリ処理によっても除去さ
れる。
原料の反応に関与すべきでない官能基の保護および保護基、ならびにその保護基の脱離
、反応に関与する官能基の活性化などは公知の保護基あるいは公知の手段から適宜選択し
うる。
ペプチドのアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するか
またはカルボキシル末端アミノ酸のα−カルボキシル基をアミド化した後、アミノ基側に
ペプチド鎖を所望の鎖長まで延ばした後、該ペプチド鎖のＮ末端のα−アミノ基の保護基
のみを除いたペプチドとＣ末端のカルボキシル基の保護基のみを除いたペプチド（または
アミノ酸）とを製造し、この両ペプチドを上記したような混合溶媒中で縮合させる。縮合
反応の詳細については上記と同様である。縮合により得られた保護ペプチドを精製した後
、上記方法によりすべての保護基を除去し、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。
この粗ペプチドは既知の各種精製手段を駆使して精製し、主要画分を凍結乾燥することで
所望のペプチドのアミド体を得ることができる。
本発明のメタスチン誘導体が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）
、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分
離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、本発明の化合物がラセミ体
である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
本発明のメタスチン誘導体に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合
及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、本発明のメタスチン誘導体は、水和物または非水和物であってもよい。
本発明のメタスチン誘導体は同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ）等で標識されていても
よい。
本明細書におけるペプチドはペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）
、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。ペプチドのＣ末端は、アミド（−ＣＯＮＨ
2）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ-）、アルキルアミド
（−ＣＯＮＨＲ）またはエステル（−ＣＯＯＲ）であってもよいが、特にアミド（−ＣＯ
ＮＨ2）が好ましい。エステルまたはアルキルアミドのＲとしては、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ1-6アルキル基、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基、フェニル、α−ナフチルなどの
Ｃ6-12アリール基、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなどのフェニル−Ｃ1-2アル
キル、もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ1-2アルキルなどのＣ7-14ア
ラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などがあ
げられる。
本発明のメタスチン誘導体の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基と
の塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カル
シウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙
げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン
、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−
ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好
適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸
、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適
な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ
る。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する
場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例
、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が、ま
た、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩
が好ましい。
本発明のメタスチン誘導体またはその塩（以下、本発明のメタスチン誘導体と略記する
ことがある）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応に
より本発明のメタスチン誘導体に変換するメタスチン誘導体、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして本発明のメタスチン誘導体に変化するメタスチン誘導体、胃酸
等により加水分解等を起こして本発明のメタスチン誘導体に変化するメタスチン誘導体を
いう。
本発明のメタスチン誘導体のプロドラッグとしては、本発明のメタスチン誘導体のアミ
ノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化されたメタスチン誘導体（例えば、本発明のメタ
スチン誘導体のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化
、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化
、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブ
チル化されたメタスチン誘導体等）；本発明のメタスチン誘導体の水酸基がアシル化、ア
ルキル化、リン酸化、ホウ酸化されたメタスチン誘導体（例えば、本発明のメタスチン誘
導体の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニ
ル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化されたメタスチン誘
導体等）；本発明のメタスチン誘導体のカルボキシ基がエステル化、アミド化されたメタ
スチン誘導体（例えば、本発明のメタスチン誘導体のカルボキシ基がエチルエステル化、
フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、
ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタ
リジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化され
たメタスチン誘導体等）；等が挙げられる。これらのメタスチン誘導体は自体公知の方法
によって本発明のメタスチン誘導体から製造することができる。
また、本発明のメタスチン誘導体のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の
開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明
のメタスチン誘導体に変化するものであってもよい。
本発明のメタスチン誘導体またはその塩およびこれらのプロドラッグ（以下、本発明の
化合物と略記する場合がある）は癌転移抑制活性または癌増殖抑制活性を有するため、癌
転移抑制剤または癌増殖抑制剤として、あらゆる癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、
大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌等）の予防・治療剤などの
医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は膵臓機能調節作用を有するため、膵臓機能調節剤として、種
々の膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等）の治療・予防剤として有用である
。
また、本発明の化合物は胎盤機能調節作用を有するため、胎盤機能調節剤として、例え
ば、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常ま
たは分娩誘発の予防または治療剤などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用
を有しているので、血糖上昇剤、膵グルカゴン分泌促進剤、尿生成促進剤として、例えば
、肥満、高脂血症、２型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿
病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリン
アレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防または治療剤
などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は、性腺刺激ホルモン（例、FSH、LHなど）分泌促進作用、性
ホルモン〔例、アンドロゲン（例、テストステロン、アンドロステンジオンなど）、エス
トロゲン（例、エストラジオール、エストロンなど）、プロゲステロンなど〕分泌促進作
用、性腺機能改善作用、排卵誘発または促進作用、性成熟作用などを有しているので、例
えば、性腺機能改善剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホ
ルモン分泌促進剤、ホルモン依存性癌〔例、前立腺癌、乳癌など〕、不妊症〔例、月経不
順、月経困難症、無月経症、体重減少性無月経症、続発性無月経症、無排卵症、卵巣機能
低下症、性腺機能低下症、精子形成障害、性機能低下症（例、インポテンスなど）、性器
萎縮症、精巣萎縮症、精巣機能障害、無精子症、低アンドロゲン血症など〕、子宮内膜症
、思春期早発症、子宮筋腫などの予防・治療剤として使用することができる。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグは、アルツハイマー病
、軽度認知障害、自閉症などの予防・治療剤などとして有用である。
さらに、本発明の化合物は、天然型メタスチン、例えばメタスチン５４（１−５４）や
メタスチン１０（４５−５４）に比べて、優れた血中安定性および溶解性、溶液安定性を
有している。
本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグやメタスチン自体ま
たはメタスチンをコードするＤＮＡなどは、性腺刺激ホルモン（例、FSH、LHなど）分泌
抑制剤または性ホルモン〔例、アンドロゲン（例、テストステロン、アンドロステンジオ
ンなど）、エストロゲン（例、エストラジオール、エストロンなど）、プロゲステロンな
ど〕分泌抑制剤；などとして有用である。特に、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダ
ウン・レギュレーション（ここで、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュ
レーションとは、例えば、LHRHのパルス消失あるいはLHRHの枯渇などであってもよい）あ
るいは配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受
容体）蛋白質のダウン・レギュレーションを介して、性腺刺激ホルモンおよび／または性
ホルモンの分泌を抑制するのに有用であり、とりわけ、ホルモン依存性癌（例、前立腺癌
、乳癌など；なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など）の予防・治
療剤、子宮内膜症の予防・治療剤；卵胞成熟阻害剤；性周期停止剤；子宮筋腫治療剤；思
春期早発症治療剤；避妊薬として有用であるが、本発明のメタスチン誘導体またはその塩
あるいはそのプロドラッグやメタスチン自体またはメタスチンをコードするＤＮＡなどが
、通常のアゴニスト活性を有する場合には、薬効を発揮させたい部位または組織において
、必要量以上存在させる目的で、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンの分泌が抑制される
のに十分な有効量を投与する（即ち、癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性等；あるいは性腺
刺激ホルモン分泌促進作用、性ホルモン分泌促進作用等；を発揮する通常の有効量を越え
る過剰量を投与する）ことにより、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌
抑制作用が発揮される。その具体的な手段としては、通常の有効量を持続投与または連続
投与（単回投与で薬効成分を徐放させる投与方法も含む）すること；などが挙げられる。
また、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグなどが、必要量
以上に十分なアゴニスト活性（スーパーアゴニスト活性）を有する場合には、薬効を発揮
させたい部位または組織において、必要量以上の活性を持続させることが可能となり、通
常の有効量の投与であっても、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンの分泌が抑制されるの
に十分であり、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑制作用が発揮され
る。
すなわち、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグやメタス
チン自体またはメタスチンをコードするＤＮＡなどを、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモ
ンの分泌が抑制されるのに十分な有効量を投与することにより、薬効を発揮させたい部位
または組織において、必要量以上存在させるまたは必要量以上の活性を持続させることが
可能となり、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑制作用を発揮させる
ことが可能となる。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用い
られている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容
される担体と混合して、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤
、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医
薬製剤として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与する
ことができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量
％である。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあ
るが、経口投与の場合、一般的に、癌患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき
約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜２
０ｍｇである。非経口的に投与する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状
、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常、癌患者（体重６０ｋ
ｇとして）に対して、一日につき約０．００１〜３０ｍｇ程度、好ましくは約０．０１〜
２０ｍｇ程度、より好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ程度を静脈注射により投与するのが
好都合である。他の動物の場合も、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することがで
きる。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材
として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤
、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化
剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、
結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク
、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセ
ルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、
ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、ト
リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム
、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム
、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の
親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン
、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げら
れる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベン
ジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げら
れる。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物以外の薬物と併用して使用することができ
る。
本発明の化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、
例えば、癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤等の薬剤（以下、併用
薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物
由来抗癌剤などが挙げられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェン
マスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、
チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、
ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチ
ンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、
ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラ
チン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フ
ォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスル
ファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、
システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド
、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォス
ファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、Ｕ
ＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプ
テリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レ
ボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン
、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグ
アゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マ
イトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸
ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸
ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイ
シン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダ
ルビシンなどが挙げられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラ
スチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタク
セル、ビノレルビンなどが挙げられる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベスト
ロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、
酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリ
ノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗
エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、
メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例
、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ドロロキシフェン、エピチオ
スタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファ
ドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメ
スタンなど）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５
α-レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモ
ン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど
）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの
代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾールなど）などが挙げられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴ
ニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）が好ましい。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィ
ラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファー
ジコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、
ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プ
ロコダゾールなどが挙げられる。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減
することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択す
ることができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長
く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持
続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの
優れた効果を得ることができる。
また、本発明の化合物は、投薬直後からテストステロン値を去勢レベルにまで低下でき
るので、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンな
ど；好ましくは、リュープロレリン）などの併用薬物と本発明の化合物とを組み合わせて
用いた場合、本発明の化合物の投薬直後からテストステロン値を去勢レベルにまで低下す
ることができる。また、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュ
ープロレリンなど；好ましくは、リュープロレリン）などの併用薬物と本発明の化合物と
を組み合わせることにより、ホルモン依存性の時期をより長期間にわたって維持できるの
で、より有利に用いることができる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称す
る。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず
、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象
に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は
、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わ
せ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物
とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の
化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合
物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路
での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製
剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々
に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物
と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおい
ての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投
与）などが挙げられる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬
物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば
錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフト
カプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的または非経口的（例、
局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、
皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形
剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤
、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸
化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、
結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク
、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセ
ルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、
ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、ト
リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム
、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム
、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の
親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリ
ン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げら
れる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジル
アルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げら
れる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルー
ト、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違
するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重
量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製
剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好
ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、
通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度であ
る。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量
でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造す
ることができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（ア
トラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）
、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、
エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカ
リ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビト
ール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラ
オキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコ
ール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレング
リコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性
注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレング
リコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤と
することができる。
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を
例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシ
ウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添加して圧
縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体
公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーテ
ィング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリ
コール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテート
サクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重
合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は
速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油
性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用い
る油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類
（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイ
ナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油
など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、
プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、
ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔
２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与
用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与
用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明
の化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の
化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について
具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安
息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサ
リチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ
金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグル
ミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０．０５〜５０ｗ／ｖ％、好ましく
は０．３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度
は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、
ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶
剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及
びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリ
ウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、
メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、
ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射
剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調整するのがよい
。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチ
ル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これら
の溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことがで
きる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧
加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するの
がよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤として
もよい。
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリ
マーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口
投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロー
スなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなど
のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニ
ルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エ
トキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリ
レート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重
合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミ
ノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメ
タクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３
０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮ
Ｅ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット
類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワ
ックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエ
ステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好
ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大
きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカー
ボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカ
ーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）
（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３
０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩な
どの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキ
ル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０〜約９０％（w/w）、好ま
しくは約３５〜約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０〜７５％（w/w）、膨潤性ポリ
マーの含有率は約３〜約３０％（w/w）、好ましくは約３〜約１５％(w/w)である。被膜剤
は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は
約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５
％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタ
ノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水
不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤
液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制
限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０〜２,０００μｍ
、さらに好ましくは約５００〜約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などに
より調製する。
核の薬物含量は、約０.５〜約９５％（w/w）、好ましくは約５.０〜約８０％（w/w）、
さらに好ましくは約３０〜約７０％（w/w）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖
類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中で
も、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラ
チン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカル
シウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリ
ドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用い
られる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステ
アリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなど
が用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸な
どの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコー
ル（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしな
がら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動
造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製するこ
とができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワッ
クス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍ〜約１,５００μｍ
であるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。
防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好
ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を
有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用い
る場合、その被覆量は核に対して約１〜約１５％（w/w）、好ましくは約１〜約１０％（w
/w）、さらに好ましくは約２〜約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例え
ば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングするこ
とで被覆することができる。
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親
水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することに
より徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられ
る。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各
成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１〜約９０％（w/w）
、好ましくは約５〜約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜３５％（w/w）である。
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることが
できる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１〜１
００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１〜約３０％である。該有機溶媒とし
ては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコー
ル、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコー
ル、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライ
ドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ま
しく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、ク
エン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施するこ
とができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等
により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば
、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水
ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエ
チル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など）であっても固形状（粒子状、丸剤、
錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口
投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加
剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤
賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固
形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成
（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケ
イ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくは
コーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種
以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４
．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約
３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好
ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このよ
うな崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣ
Ｇ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）
、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）、カルボ
キシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭
化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を
構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるもの
を用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用でき
る。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選
択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは
約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、
所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤
としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど）、滑沢剤（例
えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（
例えば、アエロジル（日本アエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウ
ムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界
面活性剤など）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リ
ボフラビン類）、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など）、吸着剤、防腐剤、
湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク
酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよび
ポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さ
らに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる
方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状
に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュ
レーター、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を
用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより
調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦
形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わ
せて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に
一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両
製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としても
よい。
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔
粘膜貼付錠（フィルム）、口腔内崩壊フィルムであってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦
形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリ
マー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用
率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウ
ムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルク
トース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素な
どが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチ
ルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム
、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶
セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、
アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース
誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチ
ン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、ア
スコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸
、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に
、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤と
を自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により
上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤
、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合
した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られ
る。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールな
どの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記
した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させ
て(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝
剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレ
ングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ラ
イニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、
カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレ
ードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広
げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成さ
れたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物
または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる
固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適
当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華すること
によって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリッ
クス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならび
にオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；
アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン
酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポ
リビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなど
から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、
ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リ
ン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン
、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ
−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から
１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁
液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在し
ていてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は
そのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態を
その溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若し
くは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤とし
ては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆
Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香
味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル
、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適
当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当
な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれ
る。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキ
ストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる
。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の
化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間
、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％
以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れら
れて１〜６０秒以内に、好ましくは１〜３０秒以内に、さらに好ましくは１〜１０秒以内
に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜
約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製
剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、
約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に
対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。
親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約
３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重
量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約
０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤
、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方
法、投与期間などにより異なる。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあ
るが、経口投与の場合、一般的に、癌患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき
約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜２
０ｍｇである。非経口的に投与する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状
、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常、癌患者（体重６０ｋ
ｇとして）に対して、一日につき約０．００１〜３０ｍｇ程度、好ましくは約０．０１〜
２０ｍｇ程度、より好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ程度を静脈注射により投与するのが
好都合である。他の動物の場合も、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することがで
きる。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少
ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である
。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差
、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり
、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あ
たり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは
、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の医薬を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与
した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併
用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤
形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与し
た後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内
に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本
発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ま
しくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１
〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に非経口投与製剤に製形された本発明の化
合物 約０.００５〜０．５ｍｇ／ｋｇを１日量として非経口投与する。
メタスチンとしては、例えばＷＯ００／２４８９０号に記載のヒトメタスチン、ＷＯ０
１／７５１０４号に記載のマウスまたはラットメタスチンなどが用いられる。
ヒトメタスチンとしては、具体的には、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において
、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列を含有し、８乃至５４個のアミノ酸残基か
らなるペプチドなどがあげられる。
「配列番号：１で表されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミ
ノ酸配列を含有し、８乃至５４個のアミノ酸残基からなるペプチド」としては、配列番号
：１で表されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列を含
有し、かつ８乃至５４個のアミノ酸残基からなるペプチドであればいかなるものであって
もよいが、生理活性（例えば、受容体結合活性、シグナル情報伝達作用、血糖上昇作用、
膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用など）が実質的に同じであることを意味する
。具体的には、（ｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列で表されるペプチド、（ｉｉ
）配列番号：１で表されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミノ
酸配列をＣ末端に有し、８乃至１５個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられる
。
より具体的には、ヒトメタスチンとしては、（ｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配
列からなるペプチド（ヒトメタスチン５４（１−５４））、（ｉｉ）配列番号：１で表さ
れるアミノ酸配列のＮ末端から第４０〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒト
メタスチン１５（４０−５４）；配列番号：１５）、（ｉｉｉ）配列番号：１で表される
アミノ酸配列のＮ末端から第４５〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタ
スチン１０（４５−５４）；配列番号：１６）、（ｉｖ）配列番号：１で表されるアミノ
酸配列のＮ末端から第４６〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン
９（４６−５４）；配列番号：１７）、（ｖ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ
末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン８（４７−
５４）；配列番号：１８）などが用いられる。
マウスメタスチン（Ａ）としては、例えば、（ｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配
列のＮ末端から第１３４〜１４１番目のアミノ酸配列を含有し、８ないし５２個のアミノ
酸残基からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、（ｉ）配列番号：３で表されるア
ミノ酸配列のＮ末端から第９０〜１４１番目のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｉｉ）
配列番号：３で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１３２〜１４１番目のアミノ酸配列
からなるペプチド、（ｉｉｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１２
７〜１４１番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
マウスメタスチン（Ｂ）としては、例えば、配列番号：５で表されるアミノ酸配列のＮ
末端から第１３８〜１４５番目のアミノ酸配列を含有し、８ないし５２個のアミノ酸残基
からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、配列番号：５で表されるアミノ酸配列の
Ｎ末端から第９４〜１４５番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
ラットメタスチンとしては、例えば、配列番号：７で表されるアミノ酸配列のＮ末端か
ら第１１２〜１１９番目のアミノ酸配列を含有し、８ないし５２個のアミノ酸残基からな
るペプチドなどが用いられ、具体的には、（ｉ）配列番号：７で表されるアミノ酸配列の
Ｎ末端から第６８〜１１９番目のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｉｉ）配列番号：７
で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１１０〜１１９番目のアミノ酸配列からなるペプ
チド、（ｉｉｉ）配列番号：７で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１０５〜１１９番
目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
本明細書におけるメタスチンはペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端
）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。配列番号：１で表されるペプチドのＣ末
端は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート(−ＣＯＯ-)、アミド（−ＣＯ
ＮＨ2）またはエステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。エステルまたはアルキル
アミドのＲとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−
ブチルなどのＣ1-6アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアル
キル基、フェニル、α−ナフチルなどのＣ6-12アリール基、ベンジル、フェネチル、ベン
ズヒドリルなどのフェニル−Ｃ1-2アルキル、もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナ
フチル−Ｃ1-2アルキルなどのＣ7-14アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用さ
れるピバロイルオキシメチル基などがあげられる。
さらに、メタスチンには、Ｎ末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基（例えば、ホル
ミル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されてい
るもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したグルタミル基がピログルタミン酸化したもの
、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基（例えば、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ基
、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など）が適当な保護基（例えば、ホルミ
ル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されている
もの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドなども含まれる。
本発明のメタスチンの塩としては、生理学的に許容される塩基（例えばアルカリ金属な
ど）や酸（有機酸、無機酸）との塩が用いられるが、とりわけ生理学的に許容される酸付
加塩が好ましい。このような塩としては例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素
酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マ
レイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。
メタスチンをコードするＤＮＡとしては、例えばＷＯ００／２４８９０号に記載のヒト
メタスチンをコードするＤＮＡ、ＷＯ０１／７５１０４号に記載のマウスまたはラットメ
タスチンをコードするＤＮＡなどが用いられる。
メタスチンをコードするＤＮＡとしては、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、
前記した細胞・組織由来のｃＤＮＡ、前記した細胞・組織由来のｃＤＮＡライブラリー、
合成ＤＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ
、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、前記した細胞
・組織よりtotalＲＮＡまたはｍＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接Reverse Transcr
iptase Polymerase Chain Reaction（以下、ＲＴ-ＰＣＲ法と略称する）によって増幅す
ることもできる。
ヒトメタスチン、マウスメタスチン前駆体（Ａ）、マウスメタスチン前駆体（Ｂ）また
はラットメタスチン前駆体をコードするＤＮＡとしては、それぞれ配列番号：２、配列番
号：４、配列番号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡ、また
は配列番号：２、配列番号：４、配列番号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列
とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を有し、前記したヒトメ
タスチン、マウスメタスチン（Ａ）、マウスメタスチン（Ｂ）またはラットメタスチンを
コードするＤＮＡを含有するＤＮＡであれば何れのものでもよい。
配列番号：２、配列番号：４、配列番号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列
とハイブリダイズできるＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２、配列番号：４、配列番
号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以
上、より好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有する塩基配
列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｂ
ａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ）を用い、以下の
条件（期待値＝１０；ギャップを許す；フィルタリング＝ＯＮ；マッチスコア＝１；ミス
マッチスコア＝−３）にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレ
キュラー・クローニング（Molecular Cloning）２nd（J. Sambrook et al., Cold Spring
Harbor Lab. Press, 1989）に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販
のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことがで
きる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約１９〜４０ｍＭ、好
ましくは約１９〜２０ｍＭで、温度が約５０〜７０℃、好ましくは約６０〜６５℃の条件
を示す。特に、ナトリウム濃度が約１９ｍＭで温度が約６５℃の場合が最も好ましい。
具体的には、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチンをコード
するＤＮＡとしては、配列番号：２で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。
したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるヒトメタスチンをコードする塩基配列と
しては、配列番号：１のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番
号：２で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号：３で表わされるアミノ酸配列を含有するマウスメタスチン前駆体（Ａ）をコ
ードするＤＮＡとしては、配列番号：４で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられ
る。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるマウスメタスチン（Ａ）をコードす
る塩基配列としては、配列番号：３のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基
配列を配列番号：４で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号：５で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン前駆体（Ｂ）をコー
ドするＤＮＡとしては、配列番号：６で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる
。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるマウスメタスチン（Ｂ）をコードする
塩基配列としては、配列番号：５のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配
列を配列番号：６で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号：７で表わされるアミノ酸配列からなるラットメタスチン前駆体をコードする
ＤＮＡとしては、配列番号：８で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。した
がって、前述した各種アミノ酸配列からなるラットメタスチンをコードする塩基配列とし
ては、配列番号：７のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号
：８で表わされる塩基配列から選択すればよい。
より具体的には、配列番号：１で表されるアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタス
チン５４（１−５４））をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２で表わされ
る塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４０〜５４番目のアミノ酸配列か
らなるペプチド（ヒトメタスチン１５（４０−５４）；配列番号：１５）をコードするＤ
ＮＡとしては、例えば、配列番号：１９で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用
いられる。
配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４５〜５４番目のアミノ酸配列か
らなるペプチド（ヒトメタスチン１０（４５−５４）；配列番号：１６）をコードするＤ
ＮＡとしては、例えば、配列番号：２０で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用
いられる。
配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４６〜５４番目のアミノ酸配列か
らなるペプチド（ヒトメタスチン９（４６−５４）；配列番号：１７）をコードするＤＮ
Ａとしては、例えば、配列番号：２１で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用い
られる。
配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列か
らなるペプチド（ヒトメタスチン８（４７−５４）；配列番号：１８）をコードするＤＮ
Ａとしては、例えば、配列番号：２２で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用い
られる。
メタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩としては、例えばＷＯ００／２４８
９０号に記載のヒトメタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩、ＷＯ０１／７５
１０４号に記載のマウスまたはラットメタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩
などが用いられる。
具体的には、メタスチン受容体としては、配列番号：９、配列番号：１１または配列番
号：１３で表わされるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有す
る蛋白質などが用いられる。
配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と実質
的に同一のアミノ酸配列としては、例えば、配列番号：９、配列番号：１１または配列番
号：１３で表わされるアミノ酸配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、さらに好
ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列など
が挙げられる。
アミノ酸配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ）を用い、以
下の条件（期待値＝１０；ギャップを許す；マトリクス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；フィルタリ
ング＝ＯＦＦ）にて計算することができる。
配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と実質
的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質としては、例えば、配列番号：９、配列番号：
１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有
し、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列から
なるタンパク質と実質的に同質の活性を有する蛋白質などが好ましい。
実質的に同質の活性としては、例えば、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用など
が挙げられる。実質的に同質とは、それらの活性が性質的に同質であることを示す。した
がって、リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性が同等（例、約０．０１〜
１００倍、好ましくは約０．５〜２０倍、より好ましくは約０．５〜２倍）であることが
好ましいが、これらの活性の程度や蛋白質の分子量などの量的要素は異なっていてもよい
。
リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性の測定は、自体公知の方法に準じ
て行なうことができるが、例えば、ＷＯ００／２４８９０号やＷＯ０１／７５１０４号に
記載のリガンドの決定方法やスクリーニング方法に従って測定することができる。
また、メタスチン受容体としては、（ｉ）配列番号：９、配列番号：１１または配列番
号：１３で表わされるアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度
、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸
が欠失したアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３
で表わされるアミノ酸配列に１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ま
しくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が付加した
アミノ酸配列、（ｉｉｉ）配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わさ
れるアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは
１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が他のアミノ酸で
置換されたアミノ酸配列、または（ｉｖ）それらを組み合わせたアミノ酸配列を含有する
蛋白質なども用いられる。
本明細書におけるメタスチン受容体は、ペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（ア
ミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。配列番号：９、配列番号：１１
または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列を含有するメタスチン受容体をはじめと
するメタスチン受容体のＣ末端は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート(
−ＣＯＯ-)、アミド（−ＣＯＮＨ2）またはエステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよ
い。ここでエステルにおけるＲとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ1-6アルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基、例えば、フェニル、α−ナフチルなどのＣ6-12
アリール基、例えば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-2アルキル基もしくは
α−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ1-2アルキル基などのＣ7-14アラルキル基の
ほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などが用いられる。
メタスチン受容体がＣ末端以外にカルボキシル基（またはカルボキシレート）を有して
いる場合、カルボキシル基がアミド化またはエステル化されているものも本発明のレセプ
ター蛋白質に含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記したＣ末端のエステル
などが用いられる。
さらに、メタスチン受容体には、上記した蛋白質において、Ｎ末端のメチオニン残基の
アミノ基が保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1
-6アシル基など）で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したグルタミル
基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基（例えば、−ＯＨ
、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など）
が適当な保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6
アシル基など）で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖蛋白質などの
複合蛋白質なども含まれる。
メタスチン受容体の具体例としては、例えば、配列番号：９で表わされるアミノ酸配列
からなるヒトメタスチン受容体、配列番号：１１で表わされるアミノ酸配列からなるラッ
トメタスチン受容体、配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチ
ン受容体などが用いられる。
メタスチン受容体の部分ペプチド（以下、部分ペプチドと略記する場合がある）として
は、前記したメタスチン受容体の部分ペプチドであれば何れのものであってもよいが、例
えば、メタスチン受容体のタンパク質分子のうち、細胞膜の外に露出している部位であっ
て、リガンド結合活性を有するものなどが用いられる。
具体的には、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ
酸配列からなるメタスチン受容体の部分ペプチドとしては、疎水性プロット解析において
細胞外領域（親水性（Hydrophilic）部位）であると分析された部分を含むペプチドであ
る。また、疎水性（Hydrophobic）部位を一部に含むペプチドも同様に用いることができ
る。個々のドメインを個別に含むペプチドも用い得るが、複数のドメインを同時に含む部
分のペプチドでも良い。
部分ペプチドのアミノ酸の数は、前記したメタスチン受容体の構成アミノ酸配列のうち
少なくとも２０個以上、好ましくは５０個以上、より好ましくは１００個以上のアミノ酸
配列を有するペプチドなどが好ましい。
また、部分ペプチドは、上記アミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜１
０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が欠失し、または、その
アミノ酸配列に１または２個以上（好ましくは、１〜２０個程度、より好ましくは１〜１
０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が付加し、または、その
アミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜１０個程度、より好ましくは数個
（１または２個））のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されていてもよい。
また、部分ペプチドは前記したメタスチン受容体のごとく、Ｃ末端がカルボキシル基（
−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ-）、アミド（−ＣＯＮＨ2）またはエステル
（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。
さらに、部分ペプチドには、前記したメタスチン受容体と同様に、Ｎ末端のメチオニン
残基のアミノ基が保護基で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したＧｌ
ｎがピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基が適当な保護基で
保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドな
ども含まれる。
メタスチン受容体またはその部分ペプチドの塩としては、生理学的に許容される塩基も
しくは酸との塩が用いられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様
な塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、ある
いは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）
との塩などが用いられる。
メタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡとしては、例えばＷＯ０
０／２４８９０号に記載のヒトメタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤ
ＮＡ、ＷＯ０１／７５１０４号に記載のマウスまたはラットメタスチン受容体またはその
部分ペプチドをコードするＤＮＡなどが用いられる。
メタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡとしては、ゲノムＤＮＡ
、ゲノムＤＮＡライブラリー、前記した細胞・組織由来のｃＤＮＡ、前記した細胞・組織
由来のｃＤＮＡライブラリー、合成ＤＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベ
クターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであっ
てもよい。また、前記した細胞・組織よりtotalＲＮＡまたはｍＲＮＡ画分を調製したも
のを用いて直接Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction（以下、ＲＴ-ＰＣＲ
法と略称する）によって増幅することもできる。
具体的には、ヒトメタスチン受容体、マウスメタスチン受容体またはラットメタスチン
受容体をコードするＤＮＡとしては、それぞれ配列番号：１０、配列番号：１２または配
列番号：１４で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡ、または配列番号：１０、配列番号
：１２または配列番号：１４で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハ
イブリダイズする塩基配列を含有し、配列番号：１０、配列番号：１２または配列番号：
１４で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容体、マウスメタスチン受容体
またはラットメタスチン受容体と実質的に同質の活性（例、リガンド結合活性、シグナル
情報伝達作用など）を有する受容体をコードするＤＮＡであれば何れのものでもよい。
配列番号：１０、配列番号：１２または配列番号：１４で表わされる塩基配列とハイブ
リダイズできるＤＮＡとしては、例えば、１０、配列番号：１２または配列番号：１４で
表わされる塩基配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％
以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有する塩基配列を含有するＤＮＡなどが用
いられる。
塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｂ
ａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ）を用い、以下の
条件（期待値＝１０；ギャップを許す；フィルタリング＝ＯＮ；マッチスコア＝１；ミス
マッチスコア＝−３）にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレ
キュラー・クローニング（Molecular Cloning）２nd（J. Sambrook et al., Cold Spring
Harbor Lab. Press, 1989）に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販
のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことがで
きる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約１９〜４０ｍＭ、好
ましくは約１９〜２０ｍＭで、温度が約５０〜７０℃、好ましくは約６０〜６５℃の条件
を示す。特に、ナトリウム濃度が約１９ｍＭで温度が約６５℃の場合が最も好ましい。
より具体的には、配列番号：９で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容
体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：１０で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが
用いられる。
配列番号：１１で表わされるアミノ酸配列を含有するラットメタスチン受容体をコード
するＤＮＡとしては、配列番号：１２で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる
。
配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン受容体をコードす
るＤＮＡとしては、配列番号：１４で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。
メタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩、およびメタスチン受容体またはそ
の部分ペプチドをコードするＤＮＡは、ＷＯ００／２４８９０号またはＷＯ０１／７５１
０４号に記載されている方法で取得・製造することができる。
本発明は、更に以下の実施例、製剤例及び試験例によって詳しく説明されるが、これら
の例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱し
ない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は、収率はmol/mo
l％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。プロ
トンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについては
データに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
略名 和名
10Ψ,CSNH ：10位C末端の-CONH2が-CSNH2に置換されていることを示す。
1Ψ2,CH2NH ：1位と2位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す
。
2Ψ3,CH2NH ：2位と3位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す
。
3Ψ4,CH2NH ：3位と4位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す
。
4Ψ5,CH2NH ：4位と5位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す
。
6Ψ7,CSNH ：6位と7位間の-CONH-結合が-CSNH-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,NHCO ：6位と7位間の-CONH-結合が-NHCO-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,CH2NH ：6位と7位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す
。
6Ψ7,CH2O ：6位と7位間の-CONH-結合が-CH2O-結合に置換されていることを示す。
7Ψ8,CH2NH ：7位と8位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す
。
8Ψ9,CH2NH ：8位と9位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す
。
9Ψ10,CH2NH ：9位と10位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す
。
Abu ：2-アミノブタン酸
Abz(2) ：2-アミノ安息香酸
Abz(3) ：3-アミノ安息香酸
Ac ：アセチル
AcONB ：N-アセトキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
Acp ：6-アミノカプロン酸
AcOEt ：酢酸エチル
AcOH ：酢酸
Aib ：α-アミノイソブタン酸
Ala(2-Qui) ：2-キノリルアラニン
Ala(3-Bzt) ：3-ベンゾチエニルアラニン
Ala(cPr) ：シクロプロピルアラニン
Ala(Pip) ：(4-ピペリジン-1-イル)アラニン
Alb ：アルビジン（Albizziin）2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸
Ambz(4) :4-アミノメチルベンゾイル
Arg(Ac) ：Nω-アセチルアルギニン
Arg(Boc2,Me) ：Nω,ω'-ビス-tert-ブトキシカルボニル-Nω-メチルアルギニン
Arg(Et) ：Nω-エチルアルギニン
Arg(Me) ：Nω-メチルアルギニン
Arg(asyMe2)またはArg(Me2)asym ：非対称-Nω,ω-ジメチルアルギニン
Arg(symMe2)またはArg(Me2)sym ：対称-Nω,ω'-ジメチルアルギニン
Arg(NO2) ：Nω-ニトロアルギニン
Arg(Pbf) ：Nω-2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフランスルホニルアルギニ
ン
Arg(n-Pr) ：Nω-プロピルアルギニン
Arg(Tos) ：Nω-トシルアルギニン
Asp(NHMe) ：Nω-メチルアスパラギン
Asp(NMe2) ：Nω,ω-ジメチルアスパラギン
Asp(NHPen) ：Nω-ペンチルアスパラギン
Asp(NHcPr) ：Nω-シクロプロピルアスパラギン
Asp(NHBzl) ：Nω-ベンジルアスパラギン
AzaGly ：アザグリシン
AzaPhe ：アザフェニルアラニン
Aze(2) ：アゼチジン-2-カルボン酸
Aze(3) ：アゼチジン-3-カルボン酸
β-Ala ：ベータアラニン
Boc ：tert-ブトキシカルボニル
Boc2O ：ジ-tert-ブチルジカルボネート
Br-Z ：2-ブロモベンジルオキシカルボニル
But ：tert-ブチル
Bzl ：ベンジル
CDI ：1,1'-カルボニルジイミダゾール
Cha ：シクロヘキシルアラニン
CIP ：2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート
Cit ：シトルリン
Clt resin ：2-クロロトリチルレジン
Cl-Z ：2-クロロベンジルオキシカルボニル
cPr ：シクロプロピル
Dab ：2,4-ジアミノブタン酸
Dap ：2,3-ジアミノプロピオン酸
Dap(Ac) :Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(For) :Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(Gly) ：Nβ-グリシル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(GnGly) ：Nβ-(N-グアニジノグリシル)-β-ジアミノプロピオン酸
DCM ：ジクロロメタン
DEA ：ジエチルアミン
DIEA ：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPCDI ：1,3-ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP ：4-ジメチルアミノピリジン
DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
EDT ：1,2-エタンジチオール
Fmoc ：9-フルオレニルメトキシカルボニル
For :ホルミル
γ-Abu ：4-アミノブタン酸
γ-MeLeu ：γ-メチルロイシン
Gn ：グアニジノ
GuAmb: 4-グアニジノメチルベンゾイル
Har ：ホモアルギニン
Har(Me) ：Nω-メチルホモアルギニン
His(3Me) ：3-メチルヒスチジン π-メチルヒスチジン
HOAt ：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HONB ：N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
Hph ：ホモフェニルアラニン
cisHyp ：シス-4-ヒドロキシプロリン
Hyp ：トランス-4-ヒドロキシプロリン
Hyp(Bzl) ：O-ベンジル-トランス-4-ヒドロキシプロリン
IndPr ：3-(インドール-3-イル)プロピオニル
Izc ：イミダゾリジン-2-カルボン酸
Lys(Me2) ：Nε,ε-ジメチルリジン
MBHA ：p-メチルベンズヒドリルアミン
MeOH ：メタノール
Mtt: 4-メチルトリチル
N((CH2)3Gn)Gly：N-(3-グアニジノプロピル)グリシン
Nal(1) ：1-ナフチルアラニン
Nal(2) ：2-ナフチルアラニン
Nar ：ノルアルギニン
Nar(Me) ：Nω-メチルノルアルギニン
Nle ：ノルロイシン
NMeAla ：Nα-メチルアラニン
NMeArg ：Nα-メチルアルギニン
NMeAsn ：Nα-メチルアスパラギン
NMeLeu ：Nα-メチルロイシン
NMePhe ：Nα-メチルフェニルアラニン
NMeSer ：Nα-メチルセリン
NMeTrp ：Nα-メチルトリプトファン
NMeTyr ：Nα-メチルチロシン
Nva ：ノルバリン
OBut：tert-ブトキシ
Orn ：オルニチン
Orn(Mtt) ：Nδ-(4-メチルトリチル)オルニチン
PAL ：5-(4-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-アミノメチル-
3,5-ジメトキシフェノキシ)吉草酸
Pbf ：2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルフォニル
pGlu ：ピログルタミン酸
Phe(2Cl) ：2-クロロフェニルアラニン
Phe(2F) ：2-フルオロフェニルアラニン
Phe(2Me) ：2-メチルフェニルアラニン
Phe(3,4Cl2) ：3,4-ジクロロフェニルアラニン
Phe(3,4F2) ：3,4-ジフルオロフェニルアラニン
Phe(3CF3) ：3-トリフルオロメチルフェニルアラニン
Phe(3Cl) ：3-クロロフェニルアラニン
Phe(3F) ：3-フルオロフェニルアラニン
Phe(3Me) ：3-メチルフェニルアラニン
Phe(4Cl) ：4-クロロフェニルアラニン
Phe(4CN) ：4-シアノフェニルアラニン
Phe(4F) ：4-フルオロフェニルアラニン
Phe(4Gn) ：4-グアニジノフェニルアラニン
Phe(4NH2) ：4-アミノフェニルアラニン
Phe(4NO2) ：4-ニトロフェニルアラニン
Phe(4CN) ：4-シアノフェニルアラニン
Phe(4Me) ：4-メチルフェニルアラニン
Phe(F5) ：ペンタフルオロフェニルアラニン
αMePhe ：α-メチルフェニルアラニン
PheΨ(CH2O)Gly ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2O-結合に置換されていることを示
す。
PheΨ(CSNH)-NH2：C末端のフェニルアラニルアミドがフェニルアラニルチオアミドで置換
されていることを示す
Phg ：フェニルグリシン
PhOH ：フェノール
PhSMe ：チオアニソール
Pic(2) ：ピペコリン酸
Pic(3) ：3-ピペリジンカルボン酸
Pip(2) ：2-アミノピペコリン酸
Pro ：プロリン
Pro(4F) ：トランス-4-フルオロプロリン
Pro(4NH2) ：シス-4-アミノプロリン
Pya(2) ：2-ピリジルアラニン
Pya(3) ：3-ピリジルアラニン
Pya(4) ：4-ピリジルアラニン
PyAOP ：(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス
（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
PyBOP ：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス（ピロリジノ）
ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
PyBrop ：ブロモ-トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
Pzc(2) ：ピペラジン-2-カルボン酸
Sar ：N-メチルグリシン
Ser(Ac) ：O-アセチルセリン
Ser(Me) ：O-メチルセリン
Ser(3Phenyl) ：3-フェニルセリン
Thi ：2-チエニルアラニン
Thz ：チオプロリン
Tic ：1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸
TIS ：トリイソプロピルシラン
Tle ：tert-ロイシン
Tos: トシル
Trp(For) ：Nin-ホルミルトリプトファン
Trt ：トリチル
Tyr(Me) ：O-メチルチロシン
Tyr(PO3H2) ：O-ホスフォチロシン
TyrΨ(CH2NH)Asn ：TyrとAsnとの間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを
示す。
TFA ：トリフルオロ酢酸
TFE ：トリフルオロエタノール
Z: ベンジルオキシカルボニル
本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
Commision on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号
に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合
は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
ＤＮＡ ：デオキシリボ核酸
ｃＤＮＡ ：相補的デオキシリボ核酸
Ａ ：アデニン
Ｔ ：チミン
Ｇ ：グアニン
Ｃ ：シトシン
Ｙ ：チミンまたはシトシン
Ｎ ：チミン、シトシン、アデニンまたはグアニン
Ｒ ：アデニンまたはグアニン
Ｍ ：シトシンまたはアデニン
Ｗ ：チミンまたはアデニン
Ｓ ：シトシンまたはグアニン
ＲＮＡ ：リボ核酸
ｍＲＮＡ ：メッセンジャーリボ核酸
ｄＡＴＰ ：デオキシアデノシン三リン酸
ｄＴＴＰ ：デオキシチミジン三リン酸
ｄＧＴＰ ：デオキシグアノシン三リン酸
ｄＣＴＰ ：デオキシシチジン三リン酸
ＡＴＰ ：アデノシン三リン酸
ＥＤＴＡ ：エチレンジアミン四酢酸
ＳＤＳ ：ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸
ＥＩＡ ：エンザイムイムノアッセイ
ＧｌｙまたはＧ ：グリシン
ＡｌａまたはＡ ：アラニン
ＶａｌまたはＶ ：バリン
ＬｅｕまたはＬ ：ロイシン
ＩｌｅまたはＩ ：イソロイシン
ＳｅｒまたはＳ ：セリン
ＴｈｒまたはＴ ：スレオニン
ＣｙｓまたはＣ ：システイン
ＭｅｔまたはＭ ：メチオニン
ＧｌｕまたはＥ ：グルタミン酸
ＡｓｐまたはＤ ：アスパラギン酸
ＬｙｓまたはＫ ：リジン
ＡｒｇまたはＲ ：アルギニン
ＨｉｓまたはＨ ：ヒスチジン
ＰｈｅまたはＦ ：フェニルアラニン
ＴｙｒまたはＹ ：チロシン
ＴｒｐまたはＷ ：トリプトファン
ＰｒｏまたはＰ ：プロリン
ＡｓｎまたはＮ ：アスパラギン
ＧｌｎまたはＱ ：グルタミン
ｐＧｌｕ ：ピログルタミン酸
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
ヒト由来メタスチン（Metastin）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２〕
ヒトメタスチンをコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕
マウスメタスチン前駆体（Ａ）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４〕
マウスメタスチン前駆体（Ａ）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。形質転換体エシ
ェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ１０Ｂ／ｐＣＭＶ−ｍＫｉＳＳ−１に保持され
るプラスミドｐＣＭＶ−ｍＫｉＳＳ−１に含まれる塩基配列である。
〔配列番号：５〕
マウスメタスチン前駆体（Ｂ）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６〕
マウスメタスチン前駆体（Ｂ）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。形質転換体エシ
ェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ５α／ｐＣＲ２．１−ｍＫｉＳＳ−１．４Ａに
保持されるプラスミドｐＣＲ２．１−ｍＫｉＳＳ−１．４Ａに含まれる塩基配列である。
〔配列番号：７〕
ラット由来メタスチン前駆体のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：８〕
ラットメタスチン前駆体をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：９〕
ヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１０〕
ヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：１１〕
ラットＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１２〕
ラットＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：１３〕
マウスＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１４〕
マウスＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：１５〕
ヒトメタスチン１５（４０−５４）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１６〕
ヒトメタスチン１０（４５−５４）（ＭＳ１０）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１７〕
ヒトメタスチン９（４６−５４）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１８〕
ヒトメタスチン８（４７−５４）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１９〕
ヒトメタスチン１５（４０−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：２０〕
ヒトメタスチン１０（４５−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：２１〕
ヒトメタスチン９（４６−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：２２〕
ヒトメタスチン８（４７−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
形質転換体エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ１０Ｂ／ｐＣＭＶ−ｍＫｉＳ
Ｓ−１は、平成１２（２０００）年１月２４日から茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中
央第６（郵便番号３０５−８５６６）の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託
センター（旧通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ））に寄託番号Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−７００３として、平成１１（１９９９）年１２月１６日から大阪府大阪市
淀川区十三本町２−１７−８５の財団法人・発酵研究所（ＩＦＯ）に寄託番号ＩＦＯ １
６３４８として寄託されている。
形質転換体エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ５α／ｐＣＲ２．１−ｍＫｉ
ＳＳ−１．４Ａは、平成１２年３月６日から茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中央第６
（郵便番号３０５−８５６６）の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センタ
ー（旧通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ））に寄託番号ＦＥＲＭ
ＢＰ−７０７３として、平成１２年２月１６日から財団法人・発酵研究所（ＩＦＯ）に寄
託番号ＩＦＯ １６３６０として寄託されている。

（参考例１）
N-Methyl-N,N'-Bis-Boc-1-guanylpyrazoleの製造
60% NaH in oil 720 mg を 窒素雰囲気下dry DMF 20 mL に溶解し、市販のN,N'-Bis-Bo
c-1-guanylpyrazole 5.59 g の dry DMF 溶液 20 mL を 0 ℃ 下加え、10 分間撹拌した
。methyl iodide 1.68 mL を加え、室温にて 24 時間撹拌した。溶媒を留去後 AcOEt に
溶解し 1N HClaq.（水溶液）、satd（飽和） NaHCO3aq.、satd NaCl aq. で洗浄した。Na
2SO4で乾燥後溶媒を濃縮し、シリカゲル60 (200 mL) を用いたフラッシュカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4）により精製しN-Methyl-N,N'-bis-Boc-1-guany
lpyrazole 5.35 g を無色透明の油状物として得た(収率 91.6%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 6.42 (dd, 1H, J=2.
7, 1.5 Hz), 3.25 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)
元素分析 C15H24N4O4として
計算値：C, 55.54; H, 7.46; N, 17.27
実験値：C, 55.36; H, 7.48; N, 17.06
Rf1: 0.64, Rf2: 0.79
TLC展開溶媒：Rf1(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2）, Rf2（メタノール/クロロホルム=2/9
8）HPLC溶出時間：26.7 分
溶出条件：
カラム：Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜20/
80へ。直線型濃度勾配溶出(40分)。
流速：1.0ml/分
（参考例２）
N-Methyl-N,N'-Bis-Z-1-guanylpyrazoleの製造
60% NaH in oil 40 mg をアルゴン雰囲気下 dry DMF 5 mL に溶解し、市販のN,N'-Bis-
Z-1-guanylpyrazole 380 mg の dry DMF 溶液 5 mL を 0 ℃ 下加え、10 分間撹拌した。
methyl iodide 125 μL を加え、室温にて 15 時間撹拌した。溶媒を留去後 AcOEt に溶
解し 1N HClaq.、satd NaHCO3aq.、satd NaCl aq. で洗浄した。Na2SO4で乾燥後溶媒を濃
縮し、粗生成物393 mgを得た。うち170 mgをシリカゲル60 (75 mL) を用いたフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4）により精製しN-Methyl-N,N'-b
is-Z-1-guanylpyrazole 353mg を無色透明の油状物として得た(収率 89.5%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=1.0Hz), 7.37-7.32 (m
, 4H), 7.29-7.26 (m, 4H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H, J=2.8, 1.6 Hz), 5.18
(s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.22 (s, 3H)
元素分析 C21H20N4O4として
計算値：C, 64.28; H, 5.14; N, 14.28
実験値：C, 64.09; H, 5.24; N, 14.43
Rf1: 0.50, Rf2: 0.86
TLC展開溶媒：Rf1(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2）, Rf2（メタノール/クロロホルム=2/9
8）
HPLC溶出時間：28.9 分
溶出条件：
カラム：Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜20/
80へ。直線型濃度勾配溶出(40分)。
流速：1.0ml/分
（実施例１）
（合成法Ａ）：des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trp10]MS10（化合物番
号708）の製造
Rink Amide MBHA Resin (0.56mmol/g) 178mgにABI 433Aペプチド合成機によりTrp(Boc)
, D-Arg(Pbf), Leuを順に導入しH-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinとし
た。別途Fmoc-NHNH2・HCl 116.3mg(0.4mmol)をDMF 1mLに懸濁し、氷冷下CDI 61.6mg (0.3
8mmol)をTHF 10mlに懸濁した溶液を加え、続いてDIEA 139.4μl(0.8mmol)を加え、室温に
て1時間撹拌した。得られた反応溶液を前述のH-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MB
HA resinに加え、室温15時間攪拌した。反応終了後樹脂を洗浄し、得られたFmoc-AzaGly-
Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin上にABI 433AによりPhe, Thr(But), As
n(Trt)を順に導入した。樹脂を半分に分け一方を抜き出し、残りの半分について再びABI
433AによりD-Trp(Boc), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr
(But)-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。続いてDMF
3ml中Ac2O 9.4 μl(0.1mmol), DIEA 17.4μl(0.1mmol)で20分間処理することでN末端をア
セチル化後、樹脂を洗浄乾燥し、Ac-D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-Aza
Gly-Leu-D-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 202.2mgを得た。得られた樹脂にT
FA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 1.5 mL を加
え、90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を
除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた
後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1
%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 70/30-60/40への
直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し16.2mgの白色粉末
を得た。
質量分析による(M+H)+ 1284.9 (計算値1284.6)
HPLC溶出時間：13.3分
溶出条件：
カラムYMC-AM301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例２）
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2, Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinの製造
市販Rink Amide MBHA resin(0.4mmol/g)5gをDMFにて膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液 5
0mlで20分間処理し、Fmoc基を除いた。得られた樹脂をDMFにて洗浄後、Fmoc-Trp(Boc)-OH
4.213g(8mmol), DIPCDI 1.272mL(8mmol), 0.5M HOAt/DMF溶液 16mL(8mmol)で室温90分処
理することで、Trp(Boc)を導入、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。同様の
手法でOrn(Mtt)を導入しFmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA resin 2mmolを得た
。得られた樹脂をDCMにて洗浄、膨潤後 TFA / TIS / DCM (1 / 5 / 94) 50 mL を加え 10
分間振盪し溶液を濾去する操作をTFA / TIS / DCM (1 / 5 / 94)溶液を加えたとき、溶液
において遊離のMtt基由来の黄色の着色がなくなるまで繰り返し、Mtt基を除去した。
得られたFmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを5%-DIEA/DCM溶液で中和、DCMで
洗浄後、DCM-TFE(4:1) 25 mL、参考例１により得られたN-Methyl-N,N'-bis-Boc-1-guanyl
pyrazole 1.946 g(6mmol)を加え、DIEAを加え溶液のpHを10に調整し15 時間振盪しFmoc-A
rg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 6.195gを得た。得られた樹脂に前述と同
様の手法にてFmoc-Leuを導入後、樹脂を半分に分け、得られたFmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Tr
p(Boc)-Rink Amide MBHA resin(1mmol)のFmoc基を除去しH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-R
ink Amide MBHA resin(1mmol)を得た。
別途Fmoc-NHNH2 HCl 1.745 g(6mmol) を DMF-THF(4:1) 20 mL に懸濁し、氷冷下 CDI 9
73 mg(6mmol)、DIEA 2.09 mL(12mmol) を加え、室温にて 1 時間撹拌した。得られた反応
溶液を前述のH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinに加え、室温15時間
攪拌した。反応終了後、樹脂を洗浄乾燥しFmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2, Me)-Trp(Boc)-Rin
k Amide MBHA resin 3.314gを得た。
（実施例３）
（合成法Ｂ）：des(1-3)-Ac-[Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号709）の製
造
市販Rink Amide MBHA resin(0.55mmol/g) 5.455gをDMFにて膨潤後、20%ピペリジン/DMF
溶液 50mlで20分間処理し、Fmoc基を除いた。得られた樹脂をDMFにて洗浄後、Fmoc-Trp(B
oc)-OH 6.319g(12mmol), DIPCDI 1.908mL(12mmol), 0.5M HOAt/ DMF溶液 24mL(12mmol)で
室温90分処理することで、Trp(Boc)を導入、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得
た。同様の手法でOrn(Mtt)を導入しFmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 3mm
olを得た。得られた樹脂をDCMにて洗浄、膨潤後TFA/ TIS/ TFE/ DCM(1/ 5/ 19/ 75) 50mL
を加え 10分間振盪し溶液を濾去する操作をTFA/ TIS/ TFE/ DCM(1/ 5/ 19/ 75)溶液を加
えたとき、溶液において遊離のMtt基由来の黄色の着色がなくなるまで繰り返し、Mtt基を
除去した。
得られたFmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを5%-DIEA/DCM溶液で中和、DCMで
洗浄後、DCM-TFE(4:1) 20 mL、参考例1により得られたN-Methyl-N,N'-bis-Boc-1-guanylp
yrazole 2.919g(9mmol)を加え、DIEAを加え溶液のpHを10に調製し15時間振盪しFmoc-Arg(
Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。得られた樹脂に前述と同様の手法に
てFmoc-Leuを導入後、得られたFmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin
(3mmol)のFmoc基を除去しH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin(3mmol)
を得た。
別途Fmoc-NHNH2・HCl 3.489g(12mmol)をDMF 20mLに懸濁し、氷冷下CDI 1.849g (11.4mm
ol)をTHF 20mlに懸濁した溶液を加え、続いてDIEA 4.181 mL (24mmol) を加え、室温にて
1時間撹拌した。得られた反応溶液を前述のH-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MB
HA resinに加え、室温15時間攪拌した。反応終了後、樹脂を洗浄乾燥しFmoc-AzaGly-Leu-
Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。
得られた樹脂をDMFにて膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液30mlで20分間処理し、Fmoc基を
除いた。得られた樹脂をDMFにて洗浄後、Trt-Phe-OH・0.5AcOEt 5.419g(12mmol), PyAOP
6.257g(12mmol), 0.5M HOAt/DMF 24mL(12mmol), DIEA 7.316mL(42mmol)で室温90分処理し
Trt-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。得られた
樹脂をDCMにて洗浄、膨潤後TFA/ TIS/ TFE/ DCM(1/ 5/ 19/ 75) 50 mLを加え10分間振盪
し溶液を濾去する操作をTFA/ TIS/ TFE/ DCM(1/ 5/ 19/ 75)溶液を加えたとき、溶液にお
いて遊離のTrt基由来の黄褐色の着色がなくなるまで繰り返し、Trt基を除去した。得られ
たH-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを5%-DIEA/DMF溶液
で中和、DMFで洗浄後、Fmoc-Thr(But)-OH 4.780g(12mmol), DIPCDI 1.908mL(12mmol), 0.
5M HOAt/DMF 24mL(12mmol)で室温90分処理しThr(But)を導入、続いて20%ピペリジン/DMF
溶液 50ml 20分間による脱FmocとThr(But)導入時と同様のDIPCDI/HOAt法による縮合を行
いAsn(Trt)を導入後、樹脂を洗浄乾燥しFmoc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu- Arg(B
oc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 10.624gを得た。得られた樹脂100mg (0.03mmo
l)をDMFにて膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液3mlで20分間処理し、Fmoc基を除いた。得ら
れた樹脂をDMFにて洗浄後、DMF 1mL中Ac2O 9.4μL(0.1mmol), DIEA 17.4μL(0.1mmol)に
て室温30min処理しN末端をアセチル化後、樹脂を洗浄、乾燥しAc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe
-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 94.2mgを得た。
得られた樹脂にTFA/ PhSMe/ m-cresol/ H2O/ TIS/ EDT(80/ 5/ 5 /5/2.5 /2.5) 0.75 m
Lを加え90分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清
を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除い
た後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0
.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 76/24-66/34へ
の直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し2.8mgの白色粉
末を得た。
質量分析による(M+H)+ 949.8 (計算値949.5)
HPLC溶出時間：10.2分
溶出条件：
カラムYMC-AM301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例４）
（合成法Ｃ）：des(1-2)-Ac-[Acp3, Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号713
）の製造
Fmoc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA r
esin 100mg (0.03mmol)をDMFにて膨潤後、20%ピペリジン/DMF溶液3mlで20分間処理し、Fm
oc基を除いた。樹脂をDMFにて洗浄後、DMF 1mL中Fmoc-Acp-OH 70.6mg(0.2mmol), PyAOP 1
04.2mg(0.2mmol), DIEA 52.4μL(0.2mmol)にて室温90min処理しAcpを導入し、Fmoc-Acp-A
sn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得
た。得られた樹脂を20%ピペリジン/DMF溶液3mlで20分間処理後、DMFにて洗浄しFmoc基を
除いた。続いてDMF 1mL中Ac2O 9.4μL(0.1mmol), DIEA 17.4μL(0.1mmol)にて室温30min
処理しN末端をアセチル化後、樹脂を洗浄、乾燥しAc-Acp-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly
-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 101.2mgを得た。得られた樹脂にTF
A/ PhSMe/ m-cresol/ H2O/ TIS/ EDT(80/ 5/ 5 /5/2.5 /2.5) 0.75 mLを加え90分撹拌し
た。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰
り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D
-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.
1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 77/23-67/33への直線型濃度勾配溶
出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し7.3mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 1062.7 (計算値1062.6)
HPLC溶出時間：10.7分
溶出条件：
カラムYMC-AM301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例５）
（合成法Ｄ）：Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合
物番号714）の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 661 mg (0.25 mmol)
を用いてペプチド合成機ABI 433A（Fmoc/DCC/HOBt）によりペプチド鎖の伸長を行い、H-
D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Asp(OBut)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-R
ink amide MBHA resinを得た。これにDMF 5 mL、AcONB 111 mg、DIEA 87 μLを加え3時間
振盪し、樹脂を洗浄後乾燥し、Ac- D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)- Asp(OBut)-Thr(But)-Phe-Az
aGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。うち9/10量にTFA/PhSM
e/m-cresol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5) 5 mLを加え2時間振盪した。エーテルを加
え沈澱とし、エーテルによる洗浄操作を繰り返した後乾燥しAc-D-Tyr-D-Trp-Asp-Thr-Phe
-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2を218.4 mg得た。うち32.5 mgにDMF 1 mL、Aminopentane 5
.7 μL、HOBt 13.5 mg、PyBOP 26.0 mg、DIEA 26.1 μLを加え24時間攪拌した。溶媒を留
去後エーテルを加えて沈澱とし、エーテルによる洗浄操作を繰り返した後乾燥した。残渣
を酢酸水に溶解後、濾過により不溶物を除いた後、YMC D-ODS-5-ST S-5 120A カラム(20
x 150mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによ
るA/B: 65/35〜55/45への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍
結乾燥し白色粉末11.0 mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1368.9 (計算値1368.7)
HPLC溶出時間：20.9分
溶出条件：
カラムWakosil-II 5C18 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜50/
50へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例６）
（合成法Ｅ）des(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合
物番号717）の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 132 mg (0.05 mmol)
を用いてペプチド合成機ABI 433A（Fmoc/DCC/HOBt）によりペプチド鎖の伸長を行い、H-
D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)-Alb-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink am
ide MBHA resinを得た。これにDMF 2 mL、AcONB 23 mg、DIEA 17 μLを加え3時間振盪し
、樹脂を洗浄後乾燥し、Ac- D-Tyr(But)-D-Trp(Boc)- Alb-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg
(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。これにTFA/PhSMe/m-cresol/H2O/TIS
/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5) 1 mLを加え2時間振盪した。反応溶液にエーテルを加え沈殿を
得、遠心分離後、上清を除く操作を繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過
により不溶物を除いた後、YMC D-ODS-5-ST S-5 120A カラム(20 x 150mm)を用いた分取HP
LCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによるA/B: 69/31〜59/41への
直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し白色粉末4.8 mgを
得た。
質量分析による(M+H)+ 1313.9 (計算値1313.7)
HPLC溶出時間：18.3分
溶出条件：
カラムWakosil-II 5C18 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜50/
50へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例７）
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号723）の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 800mg (0.3mmol)を
出発物質にABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe, Thr(But), Asn(Trt)
, Hyp(But), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)- Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-A
zaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O 94.
4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、Ac-
D-Tyr(But)- Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink
amide MBHA resin 1.049gを得た。同様の操作を再度行い1.035gの樹脂を得た。得られた
樹脂それぞれにTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.
5) 8 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離
後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹
脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで
、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 76/24-
66/34への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得
られた白色粉末159.5ｍｇを水200mLに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO-form
550μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメンブランフィル
ターで濾過し樹脂を除き、酢酸塩として白色粉末134.5mgを得た。得られた精製サンプル
（酢酸塩）に氷酢酸6.725mlを加え5分間ソニケートした。続いて純水20.175mlを加え、5m
g/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml溶液を4mlずつ6本のバイアルに分注後、余
った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍結乾燥した。この際-40℃
で1hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却しながら凍結乾燥を行った
。結果として20mg入りバイアルを6本、余り溶液から作った12.34mg入りのバイアル1本を
得た。
質量分析による(M+H)+ 1225.9 (計算値1225.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 0.99 (1); Thr 0.96 (1); Leu 0.98 (1); Tyr 0.98 (1); P
he 1.00(1)
HPLC溶出時間：11.4分
溶出条件：
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm) (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例８）
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Gly3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号726）の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 661mg (0.25mmol)を
出発物質にペプチド合成機ABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe, Thr(
But), Asn(Trt), Gly, D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Gly-Asn(Trt)-Thr(But)-Ph
e-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いてDMF中Ac2O
94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化し、
Ac-D-Tyr(But)- Gly-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink a
mide MBHA resin 866.6mgを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS
/ EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 8 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチル
エーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣
を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラ
ム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリ
ルによる流量15ml/min, A/B: 76/24-66/34への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物
を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末42.9mgを水50mLに溶解し、イオン交換
樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 153μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間
放置後、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除き、酢酸塩として白色粉末39.9mg
を得た。得られた精製サンプル（酢酸塩）に氷酢酸1.995mlを加え5分間ソニケートした。
続いて純水5.985mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml溶液を4ml 1
本のバイアルに分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍
結乾燥した。この際-40℃で1hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却し
ながら凍結乾燥を行った。結果として20mg入りバイアルを1本、余り溶液から作った19.08
mg入りのバイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1169.7 (計算値1169.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 0.98 (1); Thr 0.93 (1); Gly 0.97 (1); Leu 0.94 (1); T
yr 0.97 (1); Phe 1.00(1)
HPLC溶出時間：11.3分
溶出条件：
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例９）
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号727）の製造
Fmoc-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA re
sin 1325mg (0.4mmol)を出発物質にマニュアル固相合成（Fmoc/DIPCDI/HOAt）により、Ai
b, D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Aib-Asn(Trt)-Thr(But)- Phe-AzaGly-Leu-Arg(
Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いてこれにDMF 5 mL、AcONB 265mg
、DIEA 209 μLを加え3時間振盪することでN末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Aib-As
n(Trt)-Thr(But)- Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin を得
た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5
/ 2.5) 8 mLを加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心
分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過によ
り樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HP
LCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 72
/28-62/38への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した
。得られた白色粉末を水50mLに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 150μ
Lを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメンブランフィルター
で濾過し樹脂を除き、酢酸塩として白色粉末41.9mgを得た。得られた精製サンプル（酢酸
塩）に氷酢酸2.095mlを加え5分間ソニケートした。続いて純水6.285mlを加え、5mg/ml /
25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml溶液を4ml 1本のバイアルに、3ml 1本のバイアル
に分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍結乾燥した。
この際-40℃で1hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却しながら凍結乾
燥を行った。結果として20mg入りバイアルを1本、15mg入りバイアルを1本、余り溶液から
作った4.8mg入りのバイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1197.7 (計算値1197.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 0.98 (1); Thr 0.94 (1); Leu 0.95 (1); Tyr 0.97 (1); P
he 1.00(1)
HPLC溶出時間：13.0分
溶出条件：
カラムYMC-AM301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例１０）
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号746）の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 661mg (0.25mmol)を
出発物質にABI 433Aペプチド合成機(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe, Thr(
But), Asn(Trt), Glu(OBut), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)
-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。続い
てDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をア
セチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me
)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 940.0mgを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cr
esol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 6 mL を加え 90 分撹拌した。反
応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し
洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5
-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA
含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 76/24-66/34への直線型濃度勾配溶出(60
分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末57.3ｍｇを水100mL
に溶解し、市販BioRAD AG1 x 8 Cl- formを常法によりアセテート型に変換したイオン交
換樹脂 AG1 x 8 AcO-form 192μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後
、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除いた後凍結乾燥し、白色粉末42.7mgを得
た。得られた精製サンプル（酢酸塩）に氷酢酸2.135mlを加え5分間ソニケートし、続いて
純水6.405mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた溶液を4mlずつ2本のバイ
アルに分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍結乾燥し
た。この際-40℃で4hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却しながら凍
結乾燥を行った。結果として20mg入りバイアルを2本、余り溶液から作った0.52mg入りの
バイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1241.8 (計算値1241.4)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 0.99 (1); Thr 0.95 (1); Glu 0.96 (1); Leu 0.98 (1); T
yr 0.98 (1); Phe 1.00(1)
HPLC溶出時間：11.4分
溶出条件：
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例１１）
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号756
）の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin 661mg (0.25mmol)を
出発物質にABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe(3F), Thr(But), Asn(
Trt), Lys(Boc), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Ph
e(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いてDMF中A
c2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセチル化
し、Ac-D-Tyr(But)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp
(Boc)-Rink amide MBHA resin 881.7mgを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol
/ H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 6 mL を加え 90 分撹拌した。反応溶
液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄
を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S
-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有
アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 77/23-67/33への直線型濃度勾配溶出(60分)を
行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末47.7mgを水50mLに溶解し
、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 316μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌
しつつ一時間放置後、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除き、酢酸塩として白
色粉末42.2mgを得た。得られた精製サンプル（酢酸塩）に氷酢酸2.11mlを加え5分間ソニ
ケートした。続いて純水6.33mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml
溶液を4mlずつ2本のバイアルに分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2
時間凍結後、凍結乾燥した。この際-40℃で1hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20
℃で5hrと冷却しながら凍結乾燥を行った。結果として20mg入りバイアルを2本、余り溶液
から作った0.20mg入りのバイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1258.8 (計算値1258.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 0.99 (1); Thr 0.95 (1); Leu 0.95 (1); Tyr 0.99 (1); P
he(3F) 1.00 (1); Lys 0.97 (1)
HPLC溶出時間：10.8分
溶出条件：
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例１２）
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Phe(3F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号757
）の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 661mg (0.25mmol)を
出発物質にABI 433Aペプチド合成機(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe(3F),
Thr(But), Asn(Trt), Glu(OBut), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(
Trt)-Thr(But)-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得
た。続いてDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN
末端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Glu(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(3F)-AzaGly-Leu
-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 872.5mgを得た。得られた樹脂にTFA /
PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 8 mL を加え 90 分
撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を
2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pac
k R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B
液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 74.5/25.5-64.5/35.5への直
線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉
末60.0mgを水100mLに溶解し、市販BioRAD AG1 x 8 Cl- formを常法によりアセテート型に
変換したイオン交換樹脂 AG1 x 8 AcO-form 198μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌し
つつ一時間放置後、溶液をメンブランフィルターで濾過し樹脂を除いた後凍結乾燥し、白
色粉末45.2mgを得た。得られた精製サンプル（酢酸塩）に氷酢酸2.26mlを加え5分間ソニ
ケートし、続いて純水6.78mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml溶
液を4mlずつ2本のバイアルに分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時
間凍結後、凍結乾燥した。この際-40℃で1hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃
で5hrと冷却しながら凍結乾燥を行った。結果として20mg入りバイアルを2本、余り溶液か
ら作った3.81mg入りのバイアル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1259.9 (計算値1259.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 0.99 (1); Thr 0.94 (1); Glu 0.99 (1); Leu 0.94 (1); T
yr 0.97 (1); Phe(3F) 1.00 (1)
HPLC溶出時間：11.9分
溶出条件：
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例１３）
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4F)6,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号787
）の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 661mg (0.25mmol)を
出発物質にABI 433Aペプチド合成機(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe(4F),
Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Tr
t)-Thr(But)-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た
。続いてDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末
端をアセチル化し、Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Ar
g(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin 832.8mgを得た。同様の操作を再度行い823
.9mgの樹脂を得た。得られた樹脂それぞれにTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT
(80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 6 mL を加え 90 分撹拌した。それぞれの反応溶液にジエ
チルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、
残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A
カラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニ
トリルによる流量15ml/min, A/B: 74/26-64/36への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目
的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末117.7ｍｇを水200mLに溶解し、市
販BioRAD AG1 x 8 Cl- formを常法によりアセテート型に変換したイオン交換樹脂 AG1 x
8 AcO-form 394μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメン
ブランフィルターで濾過し樹脂を除いた後凍結乾燥し、白色粉末115.5mgを得た。得られ
た精製サンプル（酢酸塩）に氷酢酸5.775mlを加え5分間ソニケートし、続いて純水17.325
mlを加え、5mg/ml / 25%酢酸水溶液とした。得られた5mg/ml溶液を4mlずつ5本のバイアル
に分注後、余った溶液をバイアルに移し、それらを-80℃で2時間凍結後、凍結乾燥した。
この際-40℃で4hr, -20℃で2hr, 0℃で12hr, 5℃で8hr, 20℃で5hrと冷却しながら凍結乾
燥を行った。結果として20mg入りバイアルを5本、余り溶液から作った11.95mg入りのバイ
アル1本を得た。
質量分析による(M+H)+ 1243.6 (計算値1243.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 1.01 (1); Thr 0.96 (1); Leu 0.97 (1); Tyr 1.02 (1); P
he(4F) 1.00 (1)
HPLC溶出時間：12.0分
溶出条件：
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例１４）
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Trp10]MS10（化合物番号797）の製造
Rink amide MBHA resin 357mg (0.25mmol)を出発物質にABI 433Aペプチド合成機(Fmoc/DC
C/HOBt0.25mmolプロトコル)によりTrp(Boc), Arg(Pbf), Leuを導入しH-Leu-Arg(Pbf)-Trp
(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。別容器にFmoc-NHNH2・HCl 290.75mg(1mmol)を量り
取りDMFに溶解し、CDI 156.9mg(0.95mmol)をTHFに懸濁した溶液、DIEA 339.7μlを氷冷下
加え、室温1hr攪拌し、H-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinに加え室温一晩
攪拌した。樹脂を洗浄後、再びABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)によりPhe,
Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)- Hyp(But)-Asn(T
rt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続い
てDMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をア
セチル化し、Ac-D-Tyr(But)- Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Pbf)-Tr
p(Boc)-Rink amide MBHA resin 596.6mgを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol
/ H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 4mL を加え 90 分撹拌した。反応溶
液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄
を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S
-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有
アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 74/26-64/36への直線型濃度勾配溶出(60分)を
行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末146.3ｍｇを水100mLに溶
解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 530μLを加え1hr攪拌した。石英ウール
の綿栓ろ過により樹脂を除いた後、再び同量の樹脂を加え1hr攪拌した。溶液をメンブラ
ンフィルターで濾過し樹脂を除き、凍結乾燥し、酢酸塩として白色粉末127.3mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1211.1 (計算値1211.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Asp 0.99 (1); Thr 0.96 (1); Leu 0.93 (1); Tyr 0.98 (1); P
he 1.00(1); Arg 0.99(1)
HPLC溶出時間：11.4分
溶出条件：
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例１５）
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10（化合物番号800）の
製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)- Rink amide MBHA resin(0.378mmol/g) 661mg
(0.25mmol)を出発物質にABI 433Aペプチド合成機(Fmoc/DCC/HOBt0.25mmolプロトコル)に
よりPhe, Thr(But), Alb, Hyp(But), D-Tyr(But)を順に導入しH-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Al
b-Thr(But)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。続いて
DMF中Ac2O 94.4 μl(1mmol), DIEA 174.2μl(1mmol)で20分間処理することでN末端をアセ
チル化し、Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-T
rp(Boc)-Rink amide MBHA resin 1.173gを得た。得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol
/ H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5) 7mL を加え 90 分撹拌した。反応溶
液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄
を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak-SP100-5-ODS-P
カラム (20 x 250mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニ
トリルによる流量8ml/min, A/B: 74/26-64/36への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目
的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得られた白色粉末94.8mgを水20mLに溶解し、イオン
交換樹脂BioRAD AG1 x 8 AcO- form 320μLを加え1hr攪拌した。溶液をメンブランフィル
ターで濾過し樹脂を除き、凍結乾燥し、酢酸塩として白色粉末79.4mgを得た
質量分析による(M+H)+ 1240.4 (計算値1240.6)
アミノ酸分析値 [4% チオグリコール酸を含む 20% 塩酸、110℃、24 時間加水分解；（
）内は理論値を示す。]：Thr 1.02 (1); Leu 0.99 (1); Tyr 1.00 (1); Phe 1.00(1)
HPLC溶出時間：12.3分
溶出条件：
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
（実施例１６）
（合成法Ｆ）：des(1-5)-4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-[AzaGly7,Arg(
Me)9,Trp10]MS10（化合物番号801）の製造
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)- Rink amide MBHA resin(0.378mmol/g) 265mg
(0.1mmol)を反応容器に量り取りDMF洗浄、膨潤後20%ピペリジン/DMF溶液5mlで20分間処理
し脱Fmocした。Fmoc-Phe-OH 155.0mg(0.4mmol), DIPCDI 63.6μL(0.4mmol), 0.5M HOAt/D
MF 0.8mL(0.4mmol)で室温90分処理しPheを導入、続いて20%ピペリジン/DMF溶液 5ml 20分
間による脱FmocとPhe導入時と同様のDIPCDI/HOAt法による縮合を行いAmbz(4)を導入しFmo
c-Ambz(4)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resinを得た。得ら
れた樹脂を脱Fmoc後、DMF中AcOH 50μl 存在下2-pyridinecarboxyaldehyde11.4μl(0.12m
mol)で10min処理後NaBH3CN 41.1mg(0.4mmol)を加え1hr攪拌し、DMFで洗浄後、同様の操作
を再度繰り返した。得られた樹脂をDMF, MeOHで洗浄後、乾燥し4-[Bis-(2-Pyridylmethyl
)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA resin
281.4mgを得た。
得られた樹脂にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT (80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.
5) 2mL を加え 90 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離
後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹
脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120Aカラム(30 x 250mm)を用いた分取HPLCで
、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15ml/min, A/B: 76/24-
66/34への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥した。得
られた白色粉末17.3mgをAcCN-水(9:1) 20mlに溶解し、イオン交換樹脂BioRAD AG1 x 8 Ac
O- form 210μLを加えた。反応溶液を時々手で撹拌しつつ一時間放置後、溶液をメンブラ
ンフィルターで濾過し樹脂を除き、凍結乾燥し、酢酸塩としてとして白色粉末10.8mgを得
た。
質量分析による(M+H)+ 1007.3 (計算値1007.5)
HPLC溶出時間：10.7分
溶出条件：
カラムYMC ODS AM-301 (4.6 x 100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/
70へ。直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0ml/分
実施例１〜１６または、実施例１〜６と同様の合成法で合成した化合物の構造と物理化
学的性質を以下の表１Ａに示す。
なお、表中に記載の「合成法」の列の表示は、化合物がそこに記載された合成法によって
、または準じて合成できること、または合成されたことを意味する。
より具体的には、化合物番号708の「合成法」の列の「Ａ」は、実施例１に記載されて
いるように、合成法Ａによって合成したことを意味する。
化合物番号709の「合成法」の列の「Ｂ」は、実施例３に記載に記載されているように
、合成法Ｂによって合成したことを意味する。
化合物番号713の「合成法」の列の「Ｃ」は、合成法Ｃによって合成したことを意味す
る。
化合物番号714の「合成法」の列の「Ｄ」は、実施例５に記載に記載されているように
、合成法Ｄによって合成したことを意味する。
化合物番号717の「合成法」の列の「Ｅ」は、実施例６に記載に記載されているように
、合成法Ｅによって合成したことを意味する。
実施例７〜１６に記載の各化合物の「合成法」の列の各記載は、各化合物の「合成法」
の欄に記載の合成法に準じて合成できることを意味する。
実施例１〜１６に記載のない各化合物の「合成法」の列の各記載は、各化合物の「合成
法」の欄に記載の合成法に準じて合成したことを意味する。
また、表中に記載の「ＨＰＬＣ様式」の表示は、各化合物を「ＨＰＬＣ様式」の欄に記
載されたa、ｂまたはｃのＨＰＬＣ条件によって溶出したことを意味する。
Figure 0005298087
Figure 0005298087
Figure 0005298087
Figure 0005298087
上記表１Ａに示した化合物の構造式を表１Ｂに示す。
Figure 0005298087
Figure 0005298087
Figure 0005298087
Figure 0005298087
Figure 0005298087
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Figure 0005298087
Figure 0005298087
試験例１：FLIPRを用いた細胞内Caイオン濃度上昇活性の測定
特開2000-312590記載の方法でFLIPRを用いた細胞内Caイオン濃度上昇活性の測定を実施
した。
hOT7T175安定発現細胞株は動物細胞発現用プラスミドpAK-rOT175をCHO/dhfr-細胞にCel
lPhect Transfection kit（Amersham Pharmacia Biotecb社）を用いて形質導入すること
により取得した。まず、蒸留水240 μLに溶解したプラスミドDNA 9.6 μgに対してBuffer
A（CellPhect Transfection kitに添付）240 μLを添加し、撹拌し、10分間静置後、Buf
fer B（CellPhect Transfection kitに添付）480 μLを添加し、激しく撹絆し該DNAを含
有するリポソームを形成させた。4x105個のCHO/dhfr-細胞（ATCCより入手）を60 mmシャ
ーレに播き、10%のウシ胎児血清（BIO WHITTAKER社）を含むHam’s F-12培地（日水製薬
株式会社）中で37℃、5％炭酸ガス中で2日間培養した後、該リポソーム480mlをシャーレ
の該細胞上に滴下させた。これを、37℃、5％炭酸ガス中にて6時間培養した後、血清を含
まないHam’s F-12培地で2回細胞を洗浄し、シャーレの該細胞上に15％グリセロール3 ml
を添加し2分間処理した。これを、再度、血清を含まないHam’s F-12培地で2回洗浄した
後、10%のウシ胎児血清を含むHam’s F-12培地中で37℃、5％炭酸ガス中で15時間培養し
た。該細胞をトリプシン処理により分散させてシャーレから回収し、1.25x1O4個ずつ6−w
ell plateに播き、透析済み10%ウシ胎児血清（JRH BIOSCIENCES社）を含むDulbecco’s m
odified Eagle medium〈DMEM〉培地（日水製薬株式会社）中にて37℃、5％炭酸ガス中に
て培養を開始した．プラスミドの導入された形質転換CHO細胞は該培地中で生育するが非
導入細胞は次第に死滅していくので、培養開始1日目、および2日目に培地を交換して死滅
細胞を除去した。培養開始8-10日後に生育してきた形質転換CHO細胞のコロニーを約20個
単離した。これらのコロニーの細胞からリガンドペプチドであるメタスチンに対して高い
反応性を示す細胞（以後hOT7T175/CHOと略称する）を選別し、以降の実験に用いた。
合成ペプチドについて、hOT7T175/CHOにおける細胞内Caイオン濃度上昇活性の測定をFL
IPR〈Molecular Devices社〉を用いて行った。
hOT7T175/CHOは10％透析処理済ウシ胎児血清（以後dFBSと略称する）を加えたDMEM（以
下10%dFBS/DMEMとする）を用いて継代培養し、実験に用いた。hOT7T175/CHOをそれぞれ15
×1O4cells/mlとなるように10％dFBS-DMEMに懸濁し、FILPR用96穴プレート(Black Plate
clear bottom、Coster社)へ、各ウェルあたり200μLずつ蒔き(3.0x1O4cells／200μL／ウ
エル)、37℃-5％CO2インキュベーター中で一晩培養した(以後細胞プレートと略称する)。
HANKS/HBSS (HANKS 9.8 g、炭酸水素ナトリウム0.35 g、1M HEPES 20 ml、1N水酸化ナト
リウムでpH 7.4に合わせた後、フィルター滅菌処理)21 ml、250 mM Probenecid 210μ1
、ウシ胎児血清(FBS)210μ1( HANKS/HBSS- Probenecid-FBS)を混合した。
また、Fluo3−AM2バイアル（50μg/バイアル）をジメチルスルフォキシド21μL、20%
Pluronic acid 21μLに溶解し、これを上記HANKS/HBSS- Probenecid-FBS 10 mlに加え、
混和後、培養液を除いた細胞プレートに各ウエルあたり1O0μLずつ分注し、37℃-5％CO2
インキュベーター中で1時間インキュベー卜した〈色素ローディング〉。ペプチドを1×10
-3Mとなるようジメチルスルフオキシドに溶解した。このペプチド溶液を2.5 mM Probenec
id、0.2％BSA、0.1% CHAPSを含むHANKS/HBSS を用いて希釈し、FLIPR用96穴プレート（V-
Bottomプレート、Coster社）へ移した（以後、サンプルプレートとする）。細胞プレート
の色素ローディング終了後、HANKS/HBSSに2.5 mM Probenecidを加えた洗浄バッファーで
プレートウォッシャーを用いて細胞プレートを4回洗浄し、洗浄後100μLの洗浄バッファ
ーを残した。この細胞プレートとサンプルプレートをFLIPRにセットし、FLIPR装置により
自動的にサンプルプレートから0.05 mlのサンプルを細胞プレートヘと移して、細胞の応
答反応を促した。180秒間の細胞内カルシウムイオン濃度の変化を継時的に測定した。表
２に細胞内Caイオン濃度上昇活性[Metastin(1-54)に対する比活性で表示]を示す。
Figure 0005298087
試験例２ 成熟雄性ラットを用いたメタスチンペプチド誘導体の血中テストステロン減少
作用の評価
メタスチンペプチド誘導体（以下、ペプチドと呼ぶ）を５０％ＤＭＳＯ水溶液（大塚製
薬）に溶解し、濃度0.03、0.01、あるいは0.003 mMのペプチド溶液を調製した。このペプ
チド溶液をALZET浸透圧ポンプ（Model 2001、容量0.2 ml、放出速度 0.001 ml/hr、DURE
CT Corporation）５個に封入した。ペプチド溶液を封入したALZETポンプを、エーテル麻
酔した生後９週齢の雄性CD(SD)IGSラット（日本チャールズリバー）５匹に、１匹あたり
１個づつ、背部皮下に移植した。また、陰性コントロールとして５０％ＤＭＳＯ水溶液を
ALZET浸透圧ポンプ５個に封入し、同様に雄性CD(SD)IGSラット（日本チャールズリバー）
５匹にそれぞれ移植した。ポンプを移植したこれらのラットは、通常の飼育条件にて６日
間飼育し、体重を測定した後、断頭して血液を採取した。血液 1 mlあたり、0.1g/ml ED
TA・2Naを含むアプロチニン（トラジロール、バイエル）溶液を0.03 ml添加し、1,800 x
gで25分間遠心して、血漿を分離・回収した。得られた血漿0.05 mlをラジオイムノアッセ
イ（DPC・トータルテストステロンキット、Diagnostic Products Corporation）にかけ、
各ラットの血漿テストステロン濃度を測定した。ペプチドを投与したラット５匹中、テス
トステロン濃度が、ラジオイムノアッセイ測定限界（血漿濃度0.04 ng/ml）以下を示した
個体数が３匹以上のペプチドについて表３に記した。
Figure 0005298087
本発明によれば、優れた生物活性（癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモ
ン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性等）を有する安定なメタスチン誘導体が提供で
きる。

Claims (3)

  1. Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号720）、
    Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号721）、
    Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号726）
    Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号727）、
    Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号732）、
    Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 （化合物番号734）、
    Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号738）、
    Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号739）、
    Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号742）、
    Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号744）、
    Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号750）、
    Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号755）、
    Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号756）、
    Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号758）、
    Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号759）、
    Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号763）、
    Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号773）、
    Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号788）、
    Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2（化合物番号797）、
    Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号814）、
    Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号856）、
    Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号870）、
    Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号872）、
    Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号874）、
    Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号877）、
    Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-erythro-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号882）、
    3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号888）、
    Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号896）、または
    Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号897）
    から選ばれるメタスチン誘導体またはその塩。
  2. Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号726）
    Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号727）、または
    Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号756）
    から選ばれるメタスチン誘導体またはその塩。
  3. 請求項１または２記載のメタスチン誘導体またはその塩を含有してなる医薬。
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