MX2011006170A - Agente preventivo/terapeutico contra el cancer. - Google Patents

Agente preventivo/terapeutico contra el cancer.

Info

Publication number
MX2011006170A
MX2011006170A MX2011006170A MX2011006170A MX2011006170A MX 2011006170 A MX2011006170 A MX 2011006170A MX 2011006170 A MX2011006170 A MX 2011006170A MX 2011006170 A MX2011006170 A MX 2011006170A MX 2011006170 A MX2011006170 A MX 2011006170A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
arg
group
asn
phe
trp
Prior art date
Application number
MX2011006170A
Other languages
English (en)
Inventor
Hisanori Matsui
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42025816&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011006170(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of MX2011006170A publication Critical patent/MX2011006170A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/131—Amines acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Se provee un agente preventivo/terapéutico para cáncer independiente de andrógenos. Un agente preventivo/terapéutico para cáncer independiente de andrógenos incluye un derivado de metastina y es particularmente útil como un agente preventivo/terapéutico para cáncer independiente de andrógenos, en particular, cáncer de próstata independiente de andrógenos.

Description

AGENTE PREVENTIVO/TERAPEUTICO CONTRA EL CANCER Campo de la invención La presente invención se refiere a un agente preventivo/terapéutico contra el cáncer de próstata independiente de andrógenos .
Antecedentes de la invención El cáncer de próstata es un tipo de cáncer que ocurre primariamente en hombres ancianos. Los andrógenos están estrechamente asociados con la progresión de esta enfermedad. En consecuencia, es posible frenar el crecimiento del tumor a través de la inhibición de la producción o de la función de los andrógenos. Las modalidades para tratar el cáncer de próstata mediante la inhibición de la producción o la función de los andrógenos incluyen la orquiectomía, quirúrgica por castración, la castración química con agonistas de GnRH, el bloqueo de las señales de andrógenos mediante antagonistas de andrógenos y la inhibición de la producción de andrógenos mediante agentes estrogénicos .
Los agentes terapéuticos conocidos contra el cáncer de próstata incluyen dietilestilbestrol , acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, acetato de buserelina, acetato de leuprorelina , ganirelix, flutamida, bicalutamida, nilutamida, finasterida, dexametasona, prednisolona, ketoconazol e inhibidores de Ref. 220165 liasa (ver, por ejemplo, O 2004/063221) . En particular, la castración quirúrgica, por ejemplo por orquiectomía, la castración química mediante un agonista de GnRH, y el bloqueo de las señales de andrógenos con antagonistas de androgenos, todos tienen un elevado índice de eficacia y escasos efectos secundarios, por lo que son terapias muy útiles.
En la situación del tratamiento de cáncer, cuando el paciente adquiere tolerancia a un fármaco terapéutico, la eficacia del fármaco se debilita, lo cual da por resultado, por ejemplo, la recurrencia del cáncer o metástasis. En consecuencia, existe el deseo de desarrollar fármacos para la administración en pacientes con cáncer que han desarrollado tolerancia a los agentes terapéuticos. Incluso entre pacientes con cáncer de próstata que han recibido terapia para suprimir la producción o la función de andrógenos, hay casos en los cuales el tumor nuevamente adquiere la capacidad de crecer. El cáncer de próstata que ha readquirido la capacidad de crecer después de que el crecimiento del tumor fue suprimido por inhibición de la producción o la función de andrógenos mediante el uso de una modalidad de tratamiento tal como la orquiectomía o la terapia hormonal se denomina cáncer de próstata independiente de andrógenos (AIPC, por sus siglas en inglés) , cáncer de próstata refractario a hormonas (HRPC, por sus siglas en inglés) o cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés) .
Los posibles mecanismos para que el cáncer de próstata readquiera la capacidad para crecer incluyen: (1) estimulación del crecimiento del tumor por menores niveles de andrógeno, (2) declinación de la selectividad de ligando debido a cambios en el receptor de androgenos (ver, por ejemplo, "Novel mutations of androgen receptor: A possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome" , T. Hará et al., Cáncer Research 63, 149-153 (2003)), y (3) un incremento de la expresión de enzimas que convierten los androgenos de baja actividad (por ejemplo, DHEA, DHEA-S) producidos por las glándulas suprarrenales y que no pueden ser suprimidos por la castración quirúrgica tal como orquiectomía, la castración con agonistas de GnRH o la inhibición de la producción de androgenos por agentes estrogénicos , en androgenos de alta actividad (por ejemplo, testosterona dihidrotestosterona) (ver, por ejemplo, "Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cáncer", M. Stanbrough et al., Cáncer Research 66, 2815-2825 (2006)). Sin embargo, aún no se han hallado fármacos que sean efectivos contra el cáncer de próstata independiente de androgenos .
En luz de lo anterior, existe el deseo de obtener medicamentos que sean efectivos contra el cáncer de próstata independiente de androgenos en la situación clínica.
Los derivados de metastina, los cuales son compuestos que tienen actividad inhibidora de metástasis de cáncer o actividad inhibidora de crecimiento de cáncer, y que son efectivos, como inhibidores de metástasis de cáncer o inhibidores del crecimiento de cáncer, para la prevención o el tratamiento de cáncer, han sido descritos en la técnica (documentos WO 20004/063221, O 2006/001499 y O 2007/072997) .
Breve descripción de la invención En consecuencia, es un objeto de la invención proveer un agente preventivo/terapéutico contra el cáncer de próstata independiente de andrógenos, en donde el agente es altamente efectivo como medicamento.
En el curso de extensas investigaciones dirigidas a hallar buenos agentes preventivos/terapéuticos contra el cáncer de próstata independiente de andrógenos, los inventores descubrieron que el derivado de metastina (IV) mencionado en adelante en la presente (referido más adelante como "el compuesto de la invención") es útil para prevenir y tratar el cáncer de próstata independiente de andrógenos. Además, los inventores hallaron que los medicamentos obtenidos al combinar el compuesto de la invención con un fármaco concomitante son útiles para prevenir y tratar el cáncer de próstata o el cáncer de próstata independiente de andrógenos. Más aún, los inventores hallaron que los medicamentos obtenidos al combinar el compuesto de la invención con un fármaco concomitante son útiles para la administración a pacientes con cáncer que desarrollaron tolerancia a agentes terapéuticos. La presente invención se ha logrado sobre la base del descubrimiento antes mencionado.
Conforme a ello, la presente invención provee: [1] Un agente preventivo/terapéutico para cáncer independiente de andrógenos, que comprende un derivado de metastina (IV) de la siguiente fórmula general o una de sus sales o profármacos, en donde V es un grupo de la fórmula un grupo de la fórmula o un grupo de la fórmula n representa O ó 1; 1 representa , CH u O (con la condición de que, cuando 1 es N o CH, n represente 1 y cuando W1 es 0 , n represente 0 ) ,- 2 representa N o CH; Z1, Z3, Z5 y Z7 representa cada uno átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_3; Z2, Z4, Z6 y Z8 representa cada uno átomo de hidrógeno, O o S; R1 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un alquilo de Ci_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquilo de Ci_i0 cíclico o lineal, (4) un grupo alquilo de x-10 que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal o ( 5 ) un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R2 representa (1) átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo de Ci_i0 cíclico o lineal, (3) un grupo alquilo de Ci-\o que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal o (4) un grupo alquilo de Ci_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R3 representa (1) un grupo alquilo de Ci_8 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional, (2) un grupo aralquilo que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional, (3) un grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático de átomos de carbono no mayor de 7 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional o (4) un grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo heterocíclico no aromático de átomos de carbono no mayor de 7 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional ; R4 representa un grupo alquilo de Ci_4, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-i2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8-i4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7 y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7 ; Q1 representa un grupo alquilo de Ci_4, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-i2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8_14 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7 y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7; Q2 representa (1) CH2, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, (2) NH, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_ opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo carbamoilo y grupo hidroxilo o (3) O; Y representa un grupo representado por la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH20-, -CH2S-, -C00-, -CSO-, -CH2CH2- o -CH=CH-, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_6; y Z9 representa átomo de hidrógeno, O o S; y, P y P1, que pueden ser iguales o diferentes, puede cada uno formar un anillo combinando P y P' o P y Q1 y representa : (1) átomo de hidrógeno; (2) un residuo de aminoácido opcional unido continua o discontinuamente desde el ' término C de la secuencia de 1-48 aminoácidos en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO: 1; (3) un grupo representado por la fórmula: J^-CÍJ3) (Q^Y^J4) (Q4)Y2C(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C(=Z10)- (en donde: J1 representa (a) átomo de hidrógeno o (b) (i) un grupo acilo de Ci_i5/ (ii) un grupo alquilo de Ci_i5, (iii) un grupo arilo de C6_14, (iv) grupo carbamoilo, (v) grupo carboxilo, (vi) grupo sulfino, (vii) grupo amidino, (viii) grupo glioxiloilo o (ix) grupo amino, grupos que pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente que contiene un grupo cíclico opcionalmente sustituido; J2 representa (1) NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_s, (2) CH2 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_6, (3) 0 o (4) S; J3 a J6 representa cada uno átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_3; Q3 a Q6 representa cada uno un grupo alquilo de Ci_4, que opcionalmente puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8-i4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7, (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7, (7) un grupo amino opcionalmente sustituido, (8) un grupo guanidino opcionalmente sustituido, (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituido, (11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, y (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido, o átomo de hidrógeno; J3 y Q3, J4 y Q4, J5 y Q5 o J6 y Q6 se pueden combinar entre sí, o Z1 y R1, J2 y Q3 , Y1 y Q4, Y2 y Q5 o Y3 y Q6 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo; Y1 a Y3 representa cada uno un grupo representado por la fórmula: -C0N(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J14)N(J13) - o -N(J13)CO- (en donde J13 y J14 representa cada uno átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-.3) ; y, Z10 representa átomo de hidrógeno, O o S) ; (4) un grupo representado por la fórmula: JX-J2-C(J7) (Q7)Y2C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C(=Z10)- (en donde : J1 y J2, cada uno tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; J7 a J9 tienen el mismo significado que para J3; Q7 a Q9 tienen el mismo significado que para Q3; Y2 y Y3 cada uno tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; Z10 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; J7 y Q7, J8 y Q8 o J9 y Q9 se pueden combinar entre sí, o J2 y Q7, Y2 y Q8 o Y3 y Q9 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo) ; (5) un grupo representado por la fórmula: J^J^CÍJ10) (Q10) Y3C (J11) (Q11)C(=Z10)- (en donde: J1 y J2 tienen el mismo significado que el representado con anterioridad; J10 y J11 tienen el mismo significado que para J3; Q10 y Q11 tienen el mismo significado que para Q3 ; Y3 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; Z10 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; y, j10 y Q10 o J11 y Q11 se pueden combinar entre sí o J2 y Q10 o Y3 y Q11 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo) ; (6) un grupo representado por la fórmula: J^-CÍJ") (Q12)C(=Z10)- (en donde ,- J1 y J2 tienen el mismo significado que el definido con anterioridad; J12 tiene el mismo significado que para J3 ; Q12 tiene el mismo significado que para Q3; Z10 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; y, J12 y Q12 se pueden combinar entre sí o J2 y Q12 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo); o (7) un grupo representado por la fórmula: J1 (donde J1 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad) . [2] El agente del punto [1] anterior, en donde el cáncer independiente de andrógenos es cáncer de próstata independiente de andrógenos; [3] El agente del punto [1] anterior, en donde el derivado de metastina (IV) es Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 723) o una de sus sales ; [4] El agente del punto [1] anterior, en donde el derivado de metastina (IV) es Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 550) o una de sus sales ; [5] Un agente preventivo/terapéutico para cáncer independiente de andrógenos, que comprende; Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 550), o una de sus sales; [6] El agente del punto [5] anterior, en donde el cáncer independiente de andrógenos es cáncer de próstata independiente de andrógenos ; [7] Un agente preventivo/terapéutico para cáncer independiente de andrógenos, que comprende; Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 723) , o una de sus sales; [8] El agente del punto [7] anterior, en donde el cáncer independiente de andrógenos es cáncer de próstata independiente de andrógenos; [9] Un método preventivo/terapéutico para cáncer independiente de andrógenos en mamíferos, que comprende la administración de una dosis efectiva de un derivado de metastina (IV) tal como se define en el punto [1] anterior o una de sus sales o profármacos; [10] Uso de un derivado de metastina (IV) tal como se define en el punto [1] anterior o una de sus sales o profármacos para producir un agente preventivo/terapéutico para cáncer independiente de androgenos .
Además, la presente invención también provee, por ej emplo : [11] El agente preventivo/terapéutico para cáncer de próstata independiente de androgenos del punto [1] anterior en combinación con un fármaco concomitante; [12] El agente del punto [11] anterior, en donde el fármaco concomitante son uno o varios seleccionados de entre agentes hormonales, agentes alquilantes, antagonistas metabólicos, antibióticos anticancerígenos, alcaloides vegetales, agentes inmunoterapéuticos y fármacos que inhiben la acción de los factores de crecimiento celular y sus receptores ; [13] El agente del punto [11] anterior, en donde el fármaco concomitante es un agonista del receptor de LHRH o un antagonista del receptor de LHRH; [14] Una medicación para administrar en pacientes con cáncer que han desarrollado tolerancia (resistencia) a un agente terapéutico, siendo la medicación una combinación del derivado de metastina (IV) tal como se define en el punto [1] anterior o una de sus sales o profármacos y un fármaco concomitante; [15] La medicación del punto [14] anterior, en donde el agente terapéutico son uno o varios seleccionados de entre agentes hormonales, agentes alquilantes, antagonistas metabólicos, antibióticos anticancerígenos, alcaloides vegetales, agentes inmunoterapéuticos y fármacos que inhiben la acción de los factores de crecimiento celular y sus receptores ; [16] La medicación del punto [14] anterior, en donde el agente terapéutico es un agonista del receptor de LHRH o un antagonista del receptor de LHRH; [17] La medicación del punto [14] anterior, en donde el fármaco concomitante son uno o varios seleccionados de entre agentes hormonales, agentes alquilantes, antagonistas metabólicos, antibióticos anticancerígenos, alcaloides vegetales, agentes inmunoterapéuticos y fármacos que inhiben la acción de los factores de crecimiento celular y sus receptores; [18] La medicación del punto [14] anterior, en donde el fármaco concomitante es un agonista del receptor de LHRH o un antagonista del receptor de LHRH.
Los agentes preventivos/terapéuticos contra cáncer independiente de andrógenos (especialmente cáncer de próstata) de la presente invención son útiles porque pueden ser administrados a pacientes con cáncer independiente de andrógenos (especialmente cáncer de próstata) , que representa un desafío en el entorno médico. Además, la medicación de acuerdo con la presente invención es una combinación del compuesto de la invención y un fármaco concomitante y es particularmente útil como agente preventivo/terapéutico contra cáncer de próstata y cáncer de próstata independiente de andrógenos . La medicación de la invención también es útil para la administración en pacientes con cáncer que han desarrollado tolerancia (resistencia) a agentes terapéuticos.
Breve descripción de las figuras La Figura 1 es un gráfico que muestra los efectos antitumorales independientes de andrógenos R3327-G del Compuesto No. 550 y el Compuesto No. 723. Las barras del gráfico indican un valor medio + la desviación estándar o un valor medio - la desviación estándar (grupo de solvente, n = 6; grupo de Compuesto No. 550, n = 10; grupo de Compuesto No. 723, n = 7) . **: p < 0,01 (prueba de Dunnett, comparado con el grupo de solvente) La Figura 2 muestra la actividad antitumoral del Compuesto No. 550 y el Compuesto No. 723 contra el modelo portador de tumor DU145 (74 días después del trasplante de células DU145) . En el gráfico, los extremos en bigote del gráfico de caja y bigote indican el valor máximo y el valor mínimo, en donde la base superior de la caja indica el tercer cuantil, la base inferior de la caja indica el primer cuantil y · indica el valor de mediana.
Descripción detallada de la invención En las fórmulas descritas con. anterioridad, n representa 0 ó 1; W1 representa N, CH u 0 (con la condición de que, cuando W1 es N o CH, n represente 1 y cuando W1 es 0, n represente 0) ; 2 representa N o CH; cada uno de Z1, Z3, Z5 y Z7 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_3; y cada uno de Z2, Z4, Z6 y Z8 representa átomo de hidrógeno, 0 o S.
En la presente, cuando Z2, Z4, Z6 o Z8 representa átomo de hidrógeno, el resto mostrado por >C= Z2, >C= Z4, >C= Z6 o >C= Z8 indica cada uno la estructura de >CH2.
El grupo alquilo de Ci_3 usado incluye grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo y grupo isopropilo.
W1 es, con preferencia, N y 2 es, con preferencia, CH.
Las combinaciones preferidas de Z1 a Z8 también incluyen los casos en los que Z1 y Z3 son átomos de hidrógeno y cada uno de Z5 y Z7 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de y cada uno de Z2, Z4, Z6 y Z8 representa O o S.
Con mayor preferencia, las combinaciones de Z1 a Z8 incluyen : (a) el caso en que Z1 es átomo de hidrógeno, Z3 es átomo de hidrógeno, Z5 es átomo de hidrógeno, Z7 es átomo de hidrógeno, Z2 es O, Z4 es O, Z6 es O y Z8 es O; (b) el caso en que Z1 es átomo de hidrógeno, Z3 es átomo de hidrógeno, Z5 es átomo de hidrógeno, Z7 es átomo de hidrógeno, Z2 es O, Z4 es 0, Z6 es 0 y Z8 es S; (c) el caso en que Z1 y Z3 son átomos de hidrógeno, Z5 es átomo de hidrógeno, Z7 es grupo metilo, Z2 es 0, Z4 es 0, Z6 es 0 y Z8 es 0; etc. Entre otros, se prefieren (a) y (b) .
R1 representa (1) átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo de Ci_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquilo de Ci_i0 cíclico o lineal, (4) un grupo alquilo de Ci_i0 que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal o ( 5 ) un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; entre otros, (1) átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo de C -ñ opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; con preferencia, (1) átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo de Ci_8 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido.
El "grupo alquilo de Ci-8" usado incluye, por ejemplo, un grupo alquilo de Ci_8 lineal o ramificado tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc., un grupo alquilo de C3_8 cíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Entre otros, se prefieren en particular un grupo alquilo de Ci_3 tal como metilo, etilo, etc.
El "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" usado incluye, por ejemplo, carbamoilo, un grupo mono-alquil-carbamoilo de Ci_6 (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.) , un grupo di-alquil-carbamoilo de Ci_6 (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, etc.), un grupo mono- o di-aril-carbamoilo de C6_i (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naft ilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo, etc.) , un grupo carbamoilo mono- o diheterocíclico de 5 ó 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo, etc.), y similares.
El "grupo hidroxilo opcionalmente sustituido" usado incluye, por ejemplo, grupo hidroxi, grupo alcoxi de Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo aril-oxi de e-i4opcionalmente sustituido, un grupo aralquil-oxi de C7_ 16opcionalmente sustituido, etc. El "grupo alcoxi opcionalmente sustituido", "grupo aril-oxi de C6_14 opcionalmente sustituido" y "grupo aralquil-oxi de C7_ i6opcionalmente sustituido" usados son aquellos dados para el "grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido" , "grupo aril-oxi de C6-i4opcionalmente sustituido" y "grupo aralquil-oxi de C7_i6 opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A, que se describirá más adelante.
El "grupo cíclico aromático" en "grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido" usado incluye, por ejemplo, un grupo hidrocarbonado aromático, grupo heterocíclico aromático, un grupo de anillo fusionado aromático, un grupo heterocíclico aromático fusionado, etc.
El "grupo hidrocarbonado aromático" usado incluye, por ejemplo, un grupo arilo de C6-i4 tal como fenilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, ciclooctatetraenilo, etc .
El "grupo heterocíclico aromático" usado incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, con preferencia de 5 a 10 miembros, con mayor preferencia de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono. Los ejemplos específicos son tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo) , piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo) , pirazinilo, pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo) , pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) , isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo) , isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo) , etc.
El "grupo de anillo fusionado aromático" usado incluye un grupo de anillo fusionado aromático de C8-i4 tales como naftilo (por ejemplo, 1-naftilo, 2-naftilo) , antrilo (por ejemplo, 2-antrilo, 9-antrilo) y similares.
El "grupo heterocíclico fusionado aromático" usado incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (con preferencia de 5 a 10 miembros) bicíclico o tricíclico que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 3 a 11 átomos de carbono, o un grupo monovalente formado por eliminación de un átomo de hidrógeno opcional de un heteroanillo en puente aromático de 7 a 10 miembros en un anillo de 5 a 14 miembros (con preferencia de 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono. Los ejemplos específicos de estos grupos usados son quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo) , indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo) , 2-benzotiazolilo, benzo [b] tienilo, (por ejemplo, 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo) , benzo [b] furanilo (por ejemplo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo) y similares.
El "sustituyente" usado en el "grupo cíclico aromático" incluye un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente A, que se describirá más adelante.
Como R1, se usan átomo de hidrógeno, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 3-indolmetilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclohexilmetilo, fenilo, acetoximetilo, metoximetilo, etc.; entre otros, se prefieren hidroximetilo, 1-hidroxietilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 3-indolmetilo, metilo, isobutilo, etc., con mayor preferencia, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, etc.
R2 representa (1) átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo de Ci_i0 cíclico o lineal, (3) un grupo alquilo de Ci_i0 que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal, o (4) un grupo alquilo de Ci_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido. Entre otros, se prefieren (1) átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo de Ci_i0 cíclico o lineal, o (3) un grupo alquilo de 0 -10 que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal. En particular, (3) se prefiere un grupo alquilo de C-L-10 lineal o un grupo alquilo de Ci_io que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal.
El grupo alquilo de Ci_i0 cíclico usado incluye, por ejemplo, un grupo cicloalquilo de C3_8 tal como ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Los ejemplos del grupo alquilo de Ci-io lineal incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonanilo, decanilo, etc.
El grupo alquilo de Ci_io que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal usado incluye, por ejemplo, un grupo cicloalquil de C3-7 - alquilo de Ci_3 tal como ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, etc.
Los ejemplos del R2 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclohexilmetilo, bencilo, hidroximetilo, 2-carbamoiletilo, ter-pentilo, etc.; entre otros, se prefieren metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc., con mayor preferencia, propilo, isopropilo, isobutilo, etc.
R3 representa: (1) un grupo alquilo de Ci_8 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional, (2) un grupo aralquilo que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional, (3) un grupo alquilo de que tiene un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático de átomos de carbono no mayor que 7 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional, o (4) un grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo heterocíclico no aromático de átomos de carbono no mayor que 7 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional; con preferencia particular, (1) un grupo alquilo de Cx-S que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional.
El "grupo básico opcionalmente sustituido" usado incluye, por ejemplo, (1) un grupo guanidino que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes de alquilo de Ci_6 , acilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, acetilo, propionilo, etc.), etc., ( 2 ) un grupo amino que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes de alquilo de Ci-6, acilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, acetilo, propionilo, etc.), etc., (3) un grupo alquil-carbonilamino de Ci_6 (por ejemplo, acetamido) opcionalmente sustituido con un grupo guanidino que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes de alquilo de Ci_ 6, acilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, acetilo, propionilo, etc.), etc., (4) un grupo alquil-carbonilamino de Ci_6 (por ejemplo, acetamido) opcionalmente sustituido con un grupo amino que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes de alquilo de Ci_6 , acilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, acetilo, propionilo, etc.), etc. Entre otros, se prefieren guanidino, N-metilguanidino, ?,?-dimetilguanidino, ?,?'-dimetilguanidino, N-etilguanidino, N-acetilguanidino, amino, N-metilamino, N, N-dimetilamino, aminoacetamido, guanidinoacetamido, amidino, y similares.
El "sustituyente adicional" distinto del "grupo básico opcionalmente sustituido" usado incluye un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente A descrito más adelante.
Los ejemplos del "grupo alquilo de Ci_8" usado son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.
El "grupo aralquilo" usado incluye, por ejemplo, un grupo aralquilo de C7-16 tales como bencilo, fenetilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo , 2-bifenililmetilo, 3-bifenililmetilo, 4-bifenililmetilo, etc.
El "grupo hidrocarbonado cíclico no aromático de átomos de carbono no mayor que 7" usado incluye, por ejemplo, un grupo cicloalquilo de C3_7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El "grupo heterocíclico no aromático de átomos de carbono no mayor que 7" usado incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, además de 1 a 7 átomos de carbono, etc. Los ejemplos específicos usados son pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , oxazolidinilo (por ejemplo, 2-oxazolidinilo) , imidazolinilo (por ejemplo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo) , piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo) , piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolino, tiomorfolino, etc.
Los ejemplos del "grupo alquilo de Ci_4" usados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc.
Para R3, se usan, por ejemplo, (1) 3-guanidinopropilo, 3- (N-metilguanidino) propilo, 3-(N,N-dimetilguanidino) propilo, 3- (?,?' -dimetilguanidino) propilo , 3- (N-et ilguanidino) propilo, 3- (N-propilguanidino) ropilo, 3- (N-acetilguanidino) propilo, 4-guanidinobutilo, 4-(N-metilguanidino) butilo, 2-guanidinoetilo, 2-(N-met ilguanidino) etilo, 4-aminobutilo, 4- (N-metilamino) butilo, 4- (N, -dimetilamino) butilo, 3-aminopropilo, 2-aminoetilo, aminometilo, aminoacetamidometilo, guanidinoacetamidometilo, 2- (guanidinocarbonil) etilo, (2 ) 4-guanidinobencilo, 4-aminobencilo, (3) 4-guanidinociclohexilmetilo, 4-aminociclohexilmetilo, (4 ) l-amidinopiperidin-4-ilmetilo, 4-piridilmetilo, etc.; entre otros, se prefieren 3-guanidinopropilo, 3- (N-metilguanidino) ropilo, 3-(N,N-dimetilguanidino) ropilo, 3- (N, N' -dimetilguanidino) propilo, 3- (N-etilguanidino) propilo, 3- (N-propilguanidino) propilo, 3- (N-acetilguanidino) propilo, 4-guanidinobutilo, 4-(N-metilguanidino) butilo, 2-guanidinoetilo, 2- (N-metilguanidino) etilo, 4-aminobutilo., 4- (N-metilamino) butilo, 4- (N, N-dimetilamino) butilo, 3-aminopropilo, 2-aminoetilo, 4-aminobencilo, aminoacetamidometilo, guanidinoacetamidometilo, etc., con preferencia particular, 3-guanidinopropilo, 3-(N-metilguanidino) ropilo, 3- (N, -dimetilguanidino) propilo , 3-(?,?' -dimetilguanidino) propilo, 3- (N-etilguanidino) ropilo, 3- (N-acetilguanidino) propilo, 4-guanidinobutilo, 4-(N-metilguanidino) butilo, 2-guanidinoetilo, 4-aminobutilo, etc.
R4 representa un grupo alquilo de Ci_4, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8_i4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7, y, (6) un grupo heterocíclico' no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7; entre otros, con preferencia, grupo alquilo de Cx-4, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-i2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de Cg-i4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7 y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7.
Los "grupos alquilo de Ci-i" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo .
El "grupo hidrocarbonado aromático de C6_12" incluye grupos hidrocarbonados aromáticos de C6-12 monocíclicos tales como fenilo y ciclooctatetraenilo .
El "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre" puede ser un grupo heterocíclico aromático monocíclico de de 5 a 14 miembros, con preferencia, de 5 a 10 miembros y con mayor preferencia, de 5 ó 6 miembros que incluye, distintos de 1 a 7 átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos ilustrativos incluyen tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo) , piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo) , pirazinilo, pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo) , pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) , isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolil ) e isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo) .
Los "grupos de anillo fusionado aromáticos C8_14" incluyen naftilo (por ejemplo, 1-naftilo, 2-naftilo) y antrilo (por ejemplo, (2-antrilo, 9-antrilo) .
El "grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre" puede ser un grupo heterocíclico aromático bicíclico o tricíclico de 5 a 14 miembros (con preferencia, de 5 a 10 miembros) que incluye, distinto de los 3 a 11 átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno o puede ser un grupo monovalente de 5 a 14 miembros (con preferencia, de 5 a 10 miembros) que incluye, distinto de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno y se obtiene eliminando cualquier átomo de hidrógeno de un anillo heterocombinado aromático de 7 a 10 miembros. Los ejemplos ilustrativos incluyen quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo) , indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo) , 2-benzotiazolilo, benzo [b] tienilo (por ejemplo, 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo) y benzo [b] furanilo (por ejemplo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo) .
Los radicales que se pueden usar como los "grupos hidrocarbonados cíclicos no aromáticos que tienen átomos de carbono no mayor de 7" incluyen radicales cicloalquilo de C3.7 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo .
El "grupo heterocíclico no aromático que tiene átomos de carbono no mayor de 7" usado incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico no aromático de 5 ó 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, además de 1 a 7 átomos de carbono, tales como pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , oxazolidinilo (por ejemplo, 2-oxazolidinilo) , imidazolinilo (por ejemplo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo) , piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo) , piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolino, tiomorfolino, etc.
Los sustituyentes usados para este "grupo hidrocarbonado aromático de C6_i2" , "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", "grupo de anillo fusionado aromático de C8-i4" , "grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", "grupo hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene átomos de carbono no mayor de 7" y "grupo heterocíclico no aromático que tiene átomos de carbono no mayor de 7" incluyen, por ejemplo, sustituyentes seleccionados de oxo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquilen-dioxi de Ci_3 (por ejemplo, metilendioxi , etilendioxi, etc.), nitro, ciano, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3_8 opcionalmente sustituido, arilo de C6-i4 opcionalmente sustituido, aralquilo de C7_i6 opcionalmente sustituido, alcoxi Cx-6 opcionalmente sustituido, hidroxi, aril-oxi de C6_i4opcionalmente sustituido, aralquil-oxi de C-?-16opcionalmente sustituido, mercapto, alquil-tio de Ci_ 6opcionalmente sustituido, aril-tio de C6-i4opcionalmente sustituido, aralquil-tio de C7_16opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido [por ejemplo, amino, mono- o di-alquil-amino de Ci_6opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, isopropilamino , etc.), mono- o di-alquenil-amino de C2-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, vinilamino, propeni lamino, isopropenilamino) , alquinil-amino de C2-6opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-but in-l-il-amino, 4-pentin-l-il-amino, 5-hexin-l-il-amino) , mono- o di-cicloalquil-amino de C3_8 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino) , aril-amino de C6_ 14 opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilamino, difenilamino, naftilamino) , alcoxi-amino de C .6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxiamino, etoxiamino, propoxiamino, isopropoxiamino) , formilamino, alquil-carbonilamino de Ci_5 opcionalmente sustituido (por ejemplo, acetilamino, propioni lamino, pivaloilamino, etc.) , cicloalquil-carbonilamino de C3-8 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, etc.) , aril-carbonilamino de C6-i4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzoilamino, naftoilamino, etc.) , alcoxi-carbonilamino de Ci_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxicarboni lamino, etoxicarboni lamino, propoxicarboni lamino, butoxicarboni lamino , etc.), alquil-sulfonilamino de Ci_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), aril-sulfonilamino de C6_i opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino, etc.)] , formilo, carboxi, alquil-carbonilo de Ci_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, acetilo, propionilo, pivaloilo, etc.) , cicloalquil-cabonilo de C3-a opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopent i1carbonilo, ciclohexilcarbonilo, 1-metil-ciclohexil-carbonilo, etc.), aril-carbonilo de C6_i4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etc.), aralquil-carbonilo de C7_i6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo, etc.), carbonilo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono (por ejemplo, nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo, furoilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, etc.), carboxilo opcionalmente esterificado, carbamoilo opcionalmente sustituido, alquil-sulfonilo de Ci_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), alquil-sulfinilo de Ci_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.), aril-sulfonilo de CS-i4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo, etc.), aril-sulfinilo de C6_14 opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo, etc.), alquil-carboniloxi de Ci_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi , etc.), aril-carboniloxi de C6-i4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarboniloxi , etc.), alcoxi-carboniloxi de Ci_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxicarboniloxi , etoxicarboniloxi , propoxicarboniloxi , butoxicarboniloxi , etc.), mono-alquil-carbamoiloxi de Ci_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilcarbamoiloxi , etilcarbamoiloxi , etc.), di-alquil-carbamoiloxi de C-L_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi , dietilcarbamoiloxi , etc.), mono- o di-aril-carbamoiloxi de C6-i4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi , naftilcarbamoiloxi , etc.) , grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, sulfo, sulfamoilo, sulfinamoilo, sulfenamoilo, o un grupo de 2 o más (por ejemplo, 2 ó 3) de estos sustituyentes combinados, y similares (a mencionar grupo sustituyente A en la presente descripción) . La cantidad de sustituyentes no está particularmente limitada, pero estos anillos pueden tener 1 a 5, con preferencia 1 a 3 sustituyentes en posiciones sust ituibles , y cuando hay dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
El "carboxilo opcionalmente esterificado" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, un alcoxi-carbonilo de Ci_s opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.), un aril-oxi-carbonilo de C6_ i4opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenoxicarbonilo, etc.), un aralquil-oxi-carbonilo de C7_iS opcionalmente sustituido (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.) , y similares.
El "alquilo de Ci_6" en el "alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
El "alquenilo de C2-6" en el "alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-l-ilo, 4-penten-l-ilo, 5-hexen-l-ilo, etc.
El "alquinilo de C2-6" en el "alquinilo de C2-s opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, 2-butin-l-ilo, 4-pentin-l-ilo, 5-hexin-l-ilo, etc .
El "cicloalquilo de C3-8" en el "cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El "arilo de C6_14" en el "arilo de C6_i4 opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2-antrilo, etc.
El "aralquilo de C7_i6" en el "aralquilo de C7-16 opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, bencilo, fenetilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2 , 2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 2-bifenililmetilo, 3-bifenililmetilo, 4-bifenililmetilo, etc.
El "alcoxi de Ci_6" en el "alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi , propoxi , isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.
El "aril-oxi de C6-n" en el "aril-oxi de C6_i opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, feniloxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, etc.
El "aralquil-oxi de C7_iS" en el "aralquil-oxi de C7_ i6 opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, etc.
El "alquil-tio de Ci_6" en el "alquil-tio de Ci_6 opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, etc.
El "aril-tio de C6_14" en el "aril-tio de C6_i4 opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, etc.
El "aralquil-tio d C7_16" en el "aralquil-tio de C7-iS opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, benciltio, fenetiltio, etc.
Los sustituyentes en estos "alcoxi-carbonilo de Ci_ 6" , "alquilo de Ci_6" , "alquenilo de C2-6" "alquinilo de C2-6" , "alcoxi de Ci_6" , "alquil-tio de Ci_6" , "alquil-amino de Ci_6" , "alquenil-amino de C2-6" , "alquinil-amino de C2-6" alcoxi-amino de Ci_6" , "alquil-carbonilo de Ci_6" , "alquil-sulfonilo de Ci_6", "alquil-sulfinilo de Ci_6" , "alquil-carbonilamino d Ci-6" , "alcoxi-carbonilamino de Ci_6" , "alquil-sulfonilamino de Ci_6" , "alquil-carboniloxi de Ci_6" , "alcoxi-carboniloxi de i-6 "mono-alquil-carbamoiloxi de Ci_6" y "di-alquil 6-carbamoiloxi de Ci_" en el grupo sustituyente A incluyen, por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo), carboxi, hidroxi, amino, mono- o di-alquil-amino d Ci_6, mono- o di-aril-amino de C6-i4, cicloalquilo de C3-8, alcoxi Ci_6, alcoxi-carbonilo de Ci_5, alquil-tio de Ci_6, alquil- sulfinilo de Ci_6, alquil-sulfonilo de Ci_6, el carboxilo opcionalmente esterificado descrito con anterioridad, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de Ci_6 (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), di-alquil-carbamoilo de Ci_6 (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, etc.), mono- o di-aril-carbamoilo de C6_ 14 (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo, etc.), mono- o di-carbamoilo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo, etc.), y similares.
Los sustituyentes del "aril-oxi-carbonilo de C6-i4", "aralquil-oxi-carbonilo d C7_i6" , "cicloalquilo de C3_8" , "arilo de C6_i4" , "aralquilo de C7_i6" , "aril-oxi d C6_i4", "aralquil-oxi d C7_i6" , "aril-tio d C6_1" , "aralquil-tio de C7_ i6" / "cicloalquil-amino de C3_8" , "aril-amino de C6-i4", "cicloalquil-carbonilo de C3-8" , "aril-carbonilo de C6-i4" , "aralquil-carbonilo de C7-.i6" , "carbonilo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono", "aril-sulfonilo de C6_i4" , "aril-sulfinilo de C6-i4", "cicloalquil-carbonilamino de C3-8" , "aril-carbonilamino de C5-i " , "aril-sulfonilamino de C6-i4" , "aril-carboniloxi de C6_i4" y "mono- o di-aril-carbamoiloxi de C6-i4" en el grupo sustituyente A incluyen, por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, el alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alcoxi C!-6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquil-tio de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquil-sulfinilo de Ci-6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquil-sulfonilo de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el carboxilo opcionalmente esterificado descrito con anterioridad, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de Ci_6, di-alquil-carbamoilo de Ci_6, mono- o di-aril-carbamoilo de C6-i4, mono- o di-carbamoilo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono, y similares.
El "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros (monocíclico, bicíclico o tricíclico) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, el alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el cicloalquilo de C3_8 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el arilo de Ce-14 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquil-tio de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el aril-tio de C6_i4 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el aralquil-tio de C7_16 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquil-sulfinilo de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el aril-sulfinilo de C6_14 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquil-sulfonilo de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el aril-sulfonilo de C6-i4 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el carboxilo opcionalmente esterificado descrito con anterioridad, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de Ci_6, di-alquil inferior-carbamoilo, mono- o di-aril-carbamoilo de C6_i4, mono- o di-carbamoilo heterocíclico de 5 ó 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono, o similares; con preferencia, se emplean (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferentemente, de 5 a 10 miembros) , (ii) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 10 miembros o (iii) un grupo monovalente formado por eliminación de un átomo de hidrógeno opcional de heteroanillo en puente de 7 a 10 miembros, y similares; entre otros, se usa con preferencia un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros. Se usan específicamente un grupo heterocíclico aromático tales como tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo) , piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo) , quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo) , pirazinilo, pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo) , pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) , isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo) , isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo) , indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo) , 2-benzotiazolilo, benzo [b] tienilo, (por ejemplo, 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo) , benzo [b] furanilo (por ejemplo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo) , etc., un grupo heterocíclico no aromático tales como pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , oxazolidinilo (por ejemplo, 2-oxazolidinilo) , imidazolinilo (por ejemplo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo) , piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo) , piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolino, tiomorfolino, etc.
El "carbamoilo opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye un grupo carbamoilo, que puede estar opcionalmente sustituido con el alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de C3_8 opcionalmente sustituido, un arilo de C6_ i4 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, etc., y los ejemplos específicos son carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de Ci_6 (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.) , di-alquil-carbamoilo de Ci_6 (por ejemplo, dimeti1carbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, etc.) , alquil de Ci_6- (alcoxi de Ci_ 6) carbamoilo (por ejemplo, metil (metoxi) carbamoilo, etil (metoxi ) carbamoilo) , mono- o di-aril-carbamoilo de C6_14 (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naft ilcarbamoilo, etc.), mono- o di-carbamoilo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo, etc.) , carbamoilo cíclico de 5 a 7 miembros (por ejemplo, 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, hexametileniminocarbonilo) , y similares.
El "amino opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A incluye un amino que puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados del alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el arilo de C6-i4 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, formilo, el alquil-carbonilo de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el cicloalquil-carbonilo de C3_8 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el aril-carbonilo de C6-i opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alcoxi-carbonilo d Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el alquil-sulfonilo de Ci_6 opcionalmente sustituido descrito con anterioridad, el aril-sulfonilo de C6-14 opcionalmente sustituido, y similares.
Con mayor preferencia, los sustituyentes usados para este "grupo hidrocarbonado aromático de Ce-12" , "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", "grupo de anillo fusionado aromático de C8_i4" , "grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", "grupo hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene átomos de carbono no mayor que 7" y "grupo heterocíclico no aromático que tiene átomos de carbono no mayor que 7" son un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci_ 5, un alquilo de Ci_6 opcionalmente halogenado, un alcoxi de Ci_6 opcionalmente halogenado, amino, nitro, ciano, etc.
Los ejemplos de R4 usados incluyen: (1) "un grupo alquilo de Ci-4 que tiene un grupo hidrocarbonado aromático de C6-12 opcionalmente sustituido" tales como bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-clorobencilo, 3, 4-difluorobencilo, 3, 4-diclorobencilo , pentafluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-aminobencilo, 4-nitrobencilo, 4-cianobencilo, fenetilo, etc.; (2) "un grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre" tales como 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 4-tiazolilmetilo, etc.; (3) "un grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo de anillo fusionado aromático de C8_14 opcionalmente sustituido" tales como 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, inden-2-ilmetilo, etc . ; (4) "un grupo alquilo de Ci_ que tiene un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre" tales como 3-indolmetilo, 1-formilindol-3-ilmetilo, 3-benzo [b] tienilmetilo, 2-quinolilmetilo, etc.; (5) "un grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7" tales como ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, indan-2-ilmetilo, etc.; (6) "un grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7" tales como 4-piperidinilmetilo, tetrahidrofurfurilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, indolin-3-ilo, etc.; entre otros, se prefieren bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-aminobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-metoxibencilo, 4-cianobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3, 4-diclorobencilo, 3, 4-difluorobencilo, pentafluorobencilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 3-indolmetilo, 1-formilindol-3-ilmetilo, 3-benzo [b] tienilmetilo, 2-quinolilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, etc., en especial bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-aminobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-metoxibencilo, 4-cianobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3 , 4-diclorobencilo, 3,4-difluorobencilo, pentafluorobencilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 3-indolmetilo, 3-benzo [b] tienilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, ciclohexilmetilo, etc.
Q1, que puede ser igual que R4, representa un grupo alquilo de Ci_ que puede estar opcionalmente sustituido con un sust tuyente seleccionado del grupo que consiste en: (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-i2 opcionalmente sustituido; (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8_14 opcionalmente sustituido; (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7; y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7.
Los ejemplos ilustrativos de Q1 incluyen: (1) grupos alquilo de Ci_4 que tienen un grupo hidrocarbonado aromático de C6_i2 opcionalmente sustituido, tales como bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo , 4-clorobencilo, 3 , 4-difluorobencilo, 3-4 , diclorobencilo, pentafluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-aminobencilo, 4-nitrobencilo, 4-cianobencilo y fenetilo; (2) grupos alquilo de Ci_4 que tienen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, tales como 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo y 4-tiazolilmetilo; (3) grupos alquilo de Ci_4 que tienen un grupo de anillo fusionado aromático de C3-14 opcionalmente sustituido , tales como 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo e inden-2-ilmetilo ; (4) grupos alquilo de Ci_4 que tienen un grupo heterocíclico fusionado aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, tales como 3-indolmetilo, 1-formilindol-3-ilmetilo, 3-benzo [b] tienilmetilo y 2-quinolilmetilo ; (5) grupos alquilo de Ci_4 que tienen un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido de hasta 7 átomos de carbono, tales como ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo e indan-2-ilmetilo; y (6) grupos alquilo de <_ 4 que tienen un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido de hasta 7 átomos de carbono, tales como 4-piperidinilmetilo, tetrahidrofurfurilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo e indolin-3-ilo . De ellos, se prefieren ciclohexilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo, pentafluorobencilo, 2-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 3-indolmetilo y 2-tienilmetilo . Se prefieren en especial bencilo, 4-fluorobencilo y ciclohexilmetilo.
Q2 representa (1) CH2 que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, (2) NH que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo carbamoilo y grupo hidroxilo o (3) un átomo de oxígeno (0) .
Los ejemplos del "grupo alquilo de Ci_4" usado incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
Los ejemplos preferidos de Q2 incluyen CH2, CH(CH3), CH(CH2OH) y NH .
Y representa un grupo representado por la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH- , -NHCO-, -CH20-; -CH2S-, -C00-, -CSO-, -CH2CH2- o -CH=CH-, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C;L_6.
Los ejemplos del "grupo alquilo de Ci_6'' usado incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.
Los ejemplos preferidos de Y incluyen grupos de la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2NH- , -CH20-, -COO- y -CSO- . De ellos, se prefieren en especial grupos de la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -NHCO- y -CH2NH- .
Z9 representa un átomo de hidrógeno, oxígeno (O) o azufre (S) y con preferencia, oxígeno o azufre.
Aquí, cuando Z9 es un átomo de hidrógeno, el resto representado por la fórmula >C=Z9 tiene la estructura >CH2.
P y P1, que pueden ser iguales o diferentes, puede cada uno formar un anillo combinando P y P1 o P y Q1 juntos y representa : (1) átomo de hidrógeno, (2) un residuo de aminoácido opcional unido continua o discontinuamente del extremo C-terminal de la secuencia de 1-48 aminoácidos en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO: 1 (54 residuos de aminoácidos de metastina humana) ; (3) un grupo representado por la fórmula: J -J2-C(J3) (Q^Y'C J4) (Q4)Y2C(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C(=Z10)- (en donde cada símbolo tiene el mismo significado que el descrito con anterioridad) , (4) un grupo representado por la fórmula: _ji_j2_c (j7) (Q )Y2C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C(=Z10)- (en donde cada símbolo tiene el mismo significado que el descrito con anterioridad) , (5) un grupo representado por la fórmula: J^^-CÍJ10) (Q10) Y3C (J11) (Q11)C(=Z10) - (en donde cada símbolo tiene el mismo significado que el descrito con anterioridad) , (6) un grupo representado por la fórmula: (en donde cada símbolo tiene el mismo significado que el descrito con anterioridad) , o (7) un grupo representado por la fórmula: J1- (en donde J1 tiene el mismo significado que el descrito con anterioridad) .
Los ejemplos específicos del "residuo de aminoácido opcional unido continua o discontinuamente del extremo C-terminal de la secuencia de 1-48 aminoácidos en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO: 1", que se emplean, incluyen: (1) Asn- (2) Trp Asn- (3) Asn Trp Asn- (4) Tyr Asn Trp Asn- (5) Asn Tyr Asn Trp Asn- (6) Pro Asn Tyr Asn Trp Asn- (7) Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn- (8) Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn- (9) Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn- (10) Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn- , (11) Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (12) Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn- , (13) Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (14) Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (15) Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (16) Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (17) Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (18) Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (19) Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (20) Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (21) Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (22) lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn- , (23) Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (24) Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (25) Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (26) His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (27) Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (28) Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (29) Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (30) Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (31) Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (32) Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (33) Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (34) Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (35) Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn- , (36) Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (37) Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (38) Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (39) Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (40) Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (41) Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (42) Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn- , (43) Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (44) Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (45) Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (46) Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (47) Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (48) Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn- J1 representa (a) átomo de hidrógeno o (b) (i) un grupo acilo de Ci_i5, (ii) un grupo alquilo de C-.^, (iii) un grupo arilo de C6_14, (iv) grupo carbamoilo, (v) grupo carboxilo, (vi) grupo sulfino o (vii) grupo amidino, (viii) grupo glioxiloilo o (ix) grupo amino, grupos que pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente que contiene un grupo cíclico opcionalmente sustituido; El "grupo cíclico" usado incluye, por ejemplo, "un grupo hidrocarbonado aromático opcionalmente sustituido" , "un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido", "un grupo de anillo fusionado aromático opcionalmente sustituido", "un grupo heterocíclico fusionado aromático opcionalmente sustituido", "un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido" , "un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido", etc. y los ejemplos del "grupo hidrocarbonado aromático", "grupo heterocíclico aromático", "grupo de anillo fusionado aromático" y "grupo heterocíclico fusionado aromático" usados son iguales a los dados con anterioridad.
El "grupo hidrocarbonado cíclico no aromático" usado incluye un grupo cicloalquilo de C3_8 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El "grupo heterocíclico no aromático" usado incluye un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 1 a 7 átomos de carbono tales como pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , oxazolidinilo (por ejemplo, 2-oxazolidinilo) , imidazolinilo (por ejemplo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo) , piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo) , piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolino, tiomorfolino, etc.
El sustituyente opcionalmente presente en el "grupo cíclico" incluye los mismos sustituyentes que el grupo sustituyente A descrito con anterioridad.
El "grupo acilo de Ci_i5" usado incluye, por ejemplo, formilo, alquil-carbonilo de Ci_i4 (por ejemplo, alquil-carbonilo de Ci_6 tales como acetilo, propionilo, pivaloilo, etc.) y similares.
El "grupo alquilo de Ci_i5" usado incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonanilo, decanilo, etc.
El "grupo arilo de C6_i4" usado incluye, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, etc. (1) El grupo acilo de Ci_i5, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico, incluye (i) formilo, (ii) alquil-carbonilo de Ci-i4 (por ejemplo, alquil-carbonilo de Ci_6 tales como acetilo, propionilo, pivaloilo, etc.), (iii) cicloalquil-cabonilo de C3-8 (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 1-metilciclohexilcarbonilo, etc.), (iv) cicloalquil de C3_8-alquil-carbonilo de Ci_6 (por ejemplo, ciclopropilacetilo, ciclopentilacetilo, ciclohexilacetilo, etc.), (v) aril-carbonilo de C6-i4 (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etc.), aralquil-carbonilo de C6_14 (por ejemplo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo, etc.), (vi) carbonilo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono (por ejemplo, nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo, furoilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, etc.), (vii) heterociclo-alquil-carbonilo de Ci_6 monocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono (por ejemplo, 3-piridilacetilo, 4-piridilacetilo, 2-tienilacetilo, 2-furilacetilo, morfolinoacetilo, tiomorfolinoacetilo, piperidin-2-acetilo, pirrolidin-2-ilacetilo, etc.), (viii) carbonilo heterocíclico aromático bicíclico o tricíclico de 5 a 14 miembros (con preferencia, de 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 3 a 11 átomos de carbono (por ejemplo, 2-indolcarbonilo, 3-indolcarbonilo, 2-quinolilcarbonilo, 1-isoquinolilcarbonilo, 2-benzo [b] tienilcarbonilo, 2-benzo [b] furanilcarbonilo, etc.), (ix) heterociclo-alquil-carbonilo de Ci_6 bicíclico o tricíclico aromático de 5 a 14 miembros (con preferencia, de 5 a 10 miembros) , que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 3 a 11 átomos de carbono (por ejemplo, 2-indolacetilo, 3-indolacetilo, 2-quinolilacetilo, 1-isoquinolilacetilo, 2-benzo [b] tienilacetilo, 2-benzo [b] furanilacetilo, etc.), etc., entre otros, con preferencia, se usan acetilo, 2-indolcarbonilo, 3-indolcarbonilo, 3-indolacetilo, 3-indolpropionilo, 2-indolincarbonilo, 3-fenilpropionilo, difenilacetilo, 2-piridincarbonilo, 3-piridincarbonilo, 4-piridincarbonilo, 1-piridinioacetilo, 2-piridinacetilo, , 3-piridinacetilo, 4-piridinacetilo, 3- (1-piridinio) propionilo, 3- (piridin-2-il) propionilo, 3- (piridin-3-il) propionilo, 3- (piridin-4-il) propionilo, 4-imidazolacetilo, ciclohexancarbonilo, 1-piperidinacetilo, 1-metil-l-piperidinioacetilo, 4-piperidincarbonilo, 2-pirimidincarbonilo, 4-pirimidincarbonilo, 5-pirimidincarbonilo, 2-pirimidinacetilo, 4-pirimidinacetilo, 5-pirimidinacetilo, 3- (pirimidin-2-il) propionilo, 3- (pirimidin-4-il) propionilo, 3- (pirimidin-5-il) propionilo, butanoilo, hexanoilo, octanoilo, D-glucuronilo, amino- (4-hidroxifenil) acetilo, etc. (2) El grupo alquilo de Ci_i5, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico, incluye, por ejemplo, (i) mono- o di-alquilo de Ci-i5 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonanilo, decanilo) , (ii) mono- o di-cicloalquilo de C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, etc.) , (iii) mono- o di-cicloalquil C3-8-alquilo de Ci_7 (por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexiletilo, etc.) , (iv) mono- o di-aralquilo de C7_2o (con preferencia, C7-i7, con mayor preferencia, C7_i5) (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.), (v) grupo mono- o di-heterociclo-alquilo de Ci_6 monocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono (por ejemplo, 3-piridilmet ilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, furfurilo, etc.) , (vi) mono- o di-heterociclo-alquilo de Ci_s bicíclico o tricíclico aromático de 5 a 14 miembros (con preferencia, de 5 a 10 miembros) , que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 3 a 11 átomos de carbono (por ejemplo, 2-indolmetilo, 3-indolmetilo, 3-(indol-3-il ) propilo , 2-quinolilmetilo, 1-isoquinolilmet ilo, 2-benzo [b] t ienilmetilo, 2-benzo [b] furanilmetilo, etc.), etc.; entre otros, se usan con preferencia metilo, etilo, bencilo, 3- (indol-3-il) propilo, etc.. (3) El grupo arilo de C6-i4, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico, incluye, por ejemplo, un grupo arilo de Ce-1 (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) , que puede estar opcionalmente sustituido con (i) un grupo carbocíclico C6-u (por ejemplo, cicloalquilo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.), (ii) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono (por ejemplo, 3-piridilo, 2-tienilo, etc.), (iii) un grupo heterocíclico bicíclico o tricíclico aromático de 5 a 14 miembros (con preferencia, de 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 3 a 11 átomos de carbono (por ejemplo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolilo, 1-isoquinolilo, 2-benzo [b] tienilo, 2-benzo [b] furanilo, etc.), etc. (4) El grupo carbamoilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico, incluye (i) carbamoilo, (ii) mono- o di-alquil-carbamoilo de Ci_i5 (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo) , (iii) mono- o di-cicloalquil-carbamoilo de C3_8 (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilo, ciclopentilcarbamoilo, ciclohexilcarbamoilo, etc.) , (iv) mono- o di-cicloalquil de C3-8-alquil-carbamoilo de Ci_6 (por ej emplo, ciclopropilmetilcarbamoilo, ciclopentilmetilcarbamoilo, 2-ciclohexiletilcarbamoilo, etc.) , (v) mono- o di-aril-carbamoilo de C6_i4 (por ejemplo, fenilcarbamoilo, etc.) , un mono- o di-aralquil-carbamoilo de Ce-14 (por ejemplo, bencilcarbamoilo, fenetilcarbamoilo, etc.), (vi) mono- o di-carbamoilo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono (por ejemplo, 3-piridincarbamoilo, 2-tiofenecarbamoilo, piperidin-3-ilcarbamoilo, etc.), (vii) mono- o di-heterociclo-alquil-carbamoilo de Ci_6 monocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono (por ejemplo, 3-piridilmetilcarbamoilo, 2- (piridin-2-il) etilcarbamoilo, 2- (piperidin-l-il) etilcarbamoilo, etc.), (viii) mono- o di-carbamoilo bicíclico o tricíclico aromático heterocíclico de 5 a 14 miembros (con preferencia, de 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 3 a 11 átomos de carbono (por ejemplo, 4-indolcarbamoilo, 5-indolcarbamoilo, 3-quinolilcarbamoilo, 5-quinolilcarbamoilo, etc.), (ix) mono- o di-heterocíclico-alquil-carbonilo de Ci_6 bicíclico o tricíclico aromático de 5 a 14 miembros (con preferencia, de 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionadas de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 3 a 11 átomos de carbono (por ejemplo, bencimidazol-2-ilmetilcarbamoilo, 2- (indol-3-il) etilcarbamoilo, etc.), (x) carbamoilo cíclico de 5 a 7 miembros (por ejemplo, 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, hexametileniminocarbonilo, etc.) , (xi) acil-carbamoilo de Ci_ i5 (el acilo de Ci_i5 tal como se usa en la presente tiene el mismo significado que el "grupo acilo de Ci_i5" en el "grupo acilo de Ci_15, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico"), (xii) alquil-aminocarbamoilo de Ci_i5 (el alquilo de Ci_i5 tal como se usa en la presente tiene el mismo significado que el "grupo alquilo de Ci_i5" en el "grupo alquilo de Cn-is que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico"), (xiii) aril-aminocarbamoilo de C6_i4 (arilo de Cs-i4 tal como se usa en la presente tiene el mismo significado que el "grupo arilo de C6_i4" en el "grupo arilo de C6-i4 que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico") , etc.; entre otros, se usan con preferencia 2- (indol-3-il) etilcarbamoilo, etc . (5) El grupo carboxilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico, incluye (i) alquil-oxicarbonilo de Ci_i5 (alquilo de Ci-i5 en la presente tiene el mismo significado que el "grupo alquilo de Ci_i5" en el "grupo alquilo de Ci-ls que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico", por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo) , (ii) aril-oxicarbonilo de C6-i4 (arilo de C6_14 en la presente tiene el mismo significado que el "grupo arilo de C6-i4" en el "grupo arilo de C6_i4 que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico", por ejemplo, fenoxicarbonilo) , etc . (6) El grupo sulfino que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico, incluye (i) alquil-sulfonilo de Cx-is (alquilo de Ci_15 tal como se usa en la presente tiene el mismo significado que el "grupo alquilo de Ci_i5" en el "grupo alquilo de Ci_15 , que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico", por ejemplo, bencilsulfonilo) , (ii) aril-sulfonilo de C6_i4 (arilo de C6-i4 tal como se usa en la presente tiene el mismo significado que el "grupo arilo de C6_i4" en el "grupo arilo de C6-i4 que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico", por ejemplo, tosilo) , etc. (7) El grupo amidino que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico, incluye (i) amidino, (ii) alquil-amidino de Ci_i5 (alquilo de Ci_is tal como se usa en la presente tiene el mismo significado que el "grupo alquilo de Ci_i5" en el "grupo alquilo de Ci_i5 , que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico", por ejemplo, N-metilamidino) , (iii) acil-amidino de Ci_15 (acilo de Ci_i5 tal como se usa en la presente tiene el mismo significado que el "grupo acilo de Ci_i5" en el "grupo acilo de Ci_i5 que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico", por ejemplo, N-acetilamidino) , etc . (8) El grupo glioxiloilo que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico, incluye (i) alquil-oxalilo de Ci_15 (alquilo de Cx-is tal como se usa en la presente tiene el mismo significado que el "grupo alquilo de Ci_i5" en el "grupo alquilo de Ci_i5, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico", por ejemplo, etiloxalilo) , (ii) aril-oxalilo de C6_14 (arilo de C6_i4 tal como se usa en la presente tiene el mismo significado que el "grupo arilo de C6-n" en el "grupo arilo de C6-i4 que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico", por ejemplo, feniloxalilo) , etc. (9) El uso del grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico, incluye (i) alquil-amino de Ci_i5 (alquilo de Ci_i5 tal como se usa en la presente tiene el mismo significado que el "grupo alquilo de Ci_i5" en el "grupo alquilo de C1-.15, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico") .
Entre estos ejemplos descritos con anterioridad, los ejemplos preferidos de J1 usados incluyen átomo de hidrógeno, formilo, acetilo, 3-indolcarbonilo, 3-(indol-3-il)propionilo, 3-fenilpropionilo, difenilacetilo, 3- (piridin-3-il) ropionilo, 4-imidazolacetilo, ciclohexancarbonilo, 1-piperidinacetilo, 1-metil-l-piperidinioacetilo, 4-piperidincarbonilo, hexanoilo, amino- (4-hidroxifenil ) acetilo, D-glucuronilo, 2- (indol-3-il) etilcarbamoilo, ter-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, amidino, 4-guanidometilbenzoilo, benzoilo, 3-indolacetilo, benciloxicarbonilo, tosilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 3-piridincarbonilo, 2-piridincarbonilo, 4-piridincarbonilo, propionilo, isobutirilo, fenilacetilo, 2-metilnicotinoilo, 5-metilnicotinoilo, 6-metilnicotinoilo, pirazincarbonilo, ciclopropancarbonilo, trifluoroacetilo, (R) -3-hidroxi-2-metilpropionilo, 2-hidroxiisobutirilo, 3-furancarbonilo, pirrol-2-carbonilo, 4-imidazolcarbonilo, 6-hidroxinicotinoilo, 6-cloronicotinoilo, 6- (trifluorometil) nicotinoilo, dimetilcarbamoilo, 1-azetidincarbonilo, 2-azetidincarbonilo, 4-aminobenzoilo, 4-aminometilbenzoilo, pirrol-3-carbonilo, pirimidin-4-carbonilo, pirimidin-2-carbonilo, piridazin-4-carbonilo, 6-aminocaproilo, glicilo, glicilglicilo, glicilglicilglicilo, alanilalanilalañilo, alanilalanilalanilalanilo, acetilglicilo, acetilglicilglicilo, acetilglicilglicilglicilo, acetilalanilalanilalanilo acetilalanilalanilalanilalanilo, D-arginilglicilo, D arginilglicilglicilo, D-arginilglicilglicilglicilo, D arginilalanilalanilalanilo, D arginilalanilalanilalanilalanilo, acetil-D-arginilglicilo acetil-D-arginilglicilglicilo, acetil-D arginilglicilglicilglicilo, acetil-D arginilalanilalanilalanilo, acetil-D arginilalanilalanilalanilalanilo, ciclopropancarbonilo ciclopentancarbonilo, ciclobutancarbonilo ciclohexancarbonilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, arginilo arginilarginilo, 6- (arginilamino) caproilo, 6-(D arginilamino) caproilo, 6- (D-arginil-D-arginilamino) caproilo 6- (acetil-D-arginilamino) caproilo, 6- ( (R) -2 , 3 diaminopropionilamino) caproilo, 6- (D-norleucilamino) caproilo 3- (D-arginilamino) ropionilo, 4- (D-arginilamino) butirilo, 4 (D-arginil-D-arginilamino) butirilo, 4- (D-arginil-D-arginil-D arginilamino) butirilo, 3- (4-hidroxifenil ) propionilo butirilo, metilo, adipoilo, piroglutamilo, glicoloilo, etc. entre otros, se prefieren átomo de hidrógeno, formilo acetilo, propionilo, 3-indolcarbonilo, 3-(indol-3 il ) propionilo , 3-fenilpropionilo, 3- (piridin-3-il ) propionilo 4-imidazolacetilo, ciclohexancarbonilo, hexanoilo, amino-(4 hidroxifenil) acetilo, 2- (indol-3-il) etilcarbamoilo, 9 fluorenilmetoxicarbonilo, amidino, 4-guanidometilbenzoilo benzoilo, 3-indolacetilo, bencilo, fenetilo, 3-piridincarbonilo , 2-piridincarbonilo, 4-piridincarbonilo, isobutirilo, fenilacetilo, 6-metilnicotinoilo, pirazincarbonilo, ciclopropancarbonilo, trifluoroacetilo, (R) -3-hidroxi-2-metilpropionilo, 2-hidroxiisobutirilo, 3-furancarbonilo, pirrol-2-carbonilo, 4-imidazolcarbonilo, 6-hidroxinicotinoilo, 6-cloronicotinoilo, 6- (trifluorometil) nicotinoilo, dimetilcarbamoilo, 1-azet idincarbonilo , 4-aminobenzoilo, 4-aminometilbenzoilo, pirrol-3-carbonilo, pirimidin-4-carbonilo, pirimidin-2-carbonilo, piridazin-4-carbonilo, 6-aminocaproilo, ciclopropancarbonilo, 2-naftoilo, arginilo, 6- (arginilamino) caproilo, 6- (D-arginilamino) caproilo, 6- (D-arginil-D-arginilamino) caproilo, 6- (acetil-D-arginilamino) caproilo, 6-((R)-2,3-diaminopropionilaraino) caproilo, 6- (D-norleucilamino) caproilo, 3- (D-arginilamino) propionilo, 4- (D-arginilamino) butirilo, 4- (D-arginil-D-arginilamino) butirilo, 4- (D-arginil-D-arginil-D-argini lamino) butirilo , 3- (4-hidroxifenil ) propionilo , butirilo, adipoilo, piroglutamilo, etc.
J2 representa (1) NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_6, (2) CH2 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Cx-6 , (3) 0 o (4) S.
El "grupo alquilo de Ci_6" usado incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
Con preferencia, J2 es NH.
Cada uno de J3 a J12 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_3.
El "grupo alquilo de Ci_3" usado incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc.
Con preferencia, J3 es átomo de hidrógeno. Con preferencia, J4 es átomo de hidrógeno. Con preferencia, J5 es átomo de hidrógeno. Con preferencia, J6 es átomo de hidrógeno.
Con preferencia, J7 es átomo de hidrógeno. Con preferencia, J8 es átomo de hidrógeno. Con preferencia, J9 es átomo de hidrógeno. Con preferencia, J10 es átomo de hidrógeno. Con preferencia, J11 es átomo de hidrógeno.
Con preferencia, J12 es átomo de hidrógeno. Cada uno de Q3 a Q12 representa un grupo alquilo de Ci_4, que opcionalmente puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-i2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8-i4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayores que 7 , (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayores que 7 , (7) un grupo amino opcionalmente sustituido; (8) un grupo guanidino opcionalmente sustituido; (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido; (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituido; (11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido; y (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido ; o átomo de hidrógeno.
Q3 a Q9 con particular preferencia son un grupo alquilo de Ci_4 que tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8_14 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayores que 7 , (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayores que 7 , (7) un grupo amino opcionalmente sustituido; (8) un grupo guanidino opcionalmente sustituido; (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido; (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituido; (11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido; y (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido, o átomo de hidrógeno.
El "grupo hidrocarbonado aromático de C6-i2 opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", "grupo de anillo fusionado aromático de C8-i4 opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico fusionado aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", "grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayores que 7" y "grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayores que 7" usados son los mismos que los datos con anterioridad. (1) Como el grupo alquilo de Cx-4 que tiene un grupo hidrocarbonado aromático de C6-i2 opcionalmente sustituido, se usan, por ejemplo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-aminobencilo, etc. (2) Como el grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, se usan, por ejemplo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 4-imidazolmetilo, etc. (3) Como el grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo de anillo fusionado aromático de C8-i4 opcionalmente sustituido, se usan, por ejemplo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, etc. (4) Como el grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, se usan, por ejemplo, 3-indolmetilo, 1-formilindol-3-ilmetilo, 2-quinolilmetilo, etc. (5) Como el grupo alquilo de C!_4 que tiene un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayores que 7, se usan, por ejemplo, ciclohexilmetilo, etc. (6) Como el grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayores que 7, se usan, por ejemplo, piperidin-l-ilmetilo, etc. (7) Como el grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo amino opcionalmente sustituido, se usan, por ejemplo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 4-acetamidobutilo, etc . (8) Como el grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo guanidino opcionalmente sustituido, se usan, por ejemplo, 3-guanidinopropilo, 3- (N-tosil) guanidinopropilo, etc. (9) Como el grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, se usan, por ejemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, benciloximetilo, etc. (10) Como el grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo carboxilo opcionalmente sustituido, se usan, por ejemplo, carboxilmetilo, 2-carboxiletilo, benciloxicarbonilmetilo, etc. (11) Como el grupo alquilo de que tiene un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, se usan, por ejemplo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, xantilcarbamoilo, etc . (12) Como el grupo alquilo de Cx- que tiene un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido, se usan, por ejemplo, sulfhidrilmetilo, 2- (metilsulfhidril ) etilo, etc. (13) Como el grupo alquilo de Ci_4 no sustituido, se usan, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc.
Los ejemplos preferidos de Q3 usados incluyen átomo de hidrógeno, 4-hidroxibencilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, metilo, isobutilo, hidroximetilo, carboximetilo, 4-aminobutilo, etc., con preferencia particular, 4-hidroxibencilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, etc.
Los ejemplos preferidos de Q4 usados incluyen carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 4-hidroxibencilo, 4-imidazolmetilo, isobutilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carboximetilo, 4-aminobutilo, etc., con preferencia particular, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 4-hidroxibencilo, etc.
Los ejemplos preferidos de Q5 usados incluyen bencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-aminobencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 3-indolmetilo, 1-formilindol-3-ilmetilo, 2-quinolilmetilo, ciclohexilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, carboximetilo, 4-aminobutilo, etc., con preferencia particular, bencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-aminobencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 3-indolmetilo, 2-quinolilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-hidroxietilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, etc.
Los ejemplos preferidos de Q6 usados son metilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, etc., con preferencia particular, carbamoilmetilo, etc.
Los ejemplos preferidos de Q7 usados son 4-hidroxibencilo, carbamoilmetilo, 3-piridilmetilo, metilo, isobutilo, bencilo, 4-aminobutilo, 3-indolmetilo, etc., con preferencia particular, 4-hidroxibencilo, etc.
Los ejemplos preferidos de Q8 usados incluyen bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo( 2-naftilmetilo, 3-indolmetilo, hidroximetilo, ciclohexilmetilo, sec-butilo, 1-hidroxietilo, metilo, isobutilo, 4-aminobutilo, 3-carboxilpropilo, etc., con mayor preferencia, 4-piridilmetilo, 3-indolmetilo, 2-carboxietilo y sec-butilo.
Los ejemplos preferidos de Q9 usado incluyen átomo de hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, ureidometilo, acetamidometilo, dietilo, formamidemetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, etc., con preferencia particular, carbamoilmetilo, ureidometilo, etc.
Los ejemplos preferidos de Q10 usado incluyen 4-hidroxibencilo, 3-indolmetilo, metilo, 1-hidroxietilo, 3-guanidinopropilo, etc., con preferencia particular, 3-indolmetilo, etc.
Los ejemplos preferidos de Q11 usado incluyen carbamoilmetilo, etc.
Los ejemplos preferidos de Q12 usado incluyen metilo, carbamoilmetilo, etc., con preferencia particular, carbamoilmetilo, etc.
Cada uno de Y1 a Y3 representa un grupo representado por la fórmula: -CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C (J14) N (J13) - o -N(J13)CO- (en donde cada uno de J13 y J14 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_3) .
Como el grupo alquilo de Ci_3 mostrado por J13 y J14, se usa metilo, etilo, propilo o isopropilo.
J13 es, con preferencia, átomo de hidrógeno.
J14 es, con preferencia, átomo de hidrógeno.
Y1 es, con preferencia, un grupo mostrado por la fórmula: -CONH- o -CH2NH-, etc.
Y2 es, con preferencia, un grupo mostrado por la fórmula: -CONH- o -CH2NH-, etc.
Y3 es, con preferencia, un grupo mostrado por la fórmula: -CONH-, etc.
J3 y Q3, J4 y Q4, J5 y Q5, J6 y Q6, J7 y Q7 , J8 y Q8 , J9 y Q9, J10 y Q10, J11 y Q11 o J12 y Q12 se pueden combinar entre sí para formar un anillo. En este caso, C(J3) (Q3) , C(J4) (Q4) , C(J5)(Q5), C(J6)(Q6), C(J7)(Q7), C(J8) (Q8), C(J9)(Q9), C(J10)(Q10), C(J") (Q11) o C(J12) (Q12) pueden formar, por ejemplo, ciclopentano, ciclohexano, piperidina, etc.
Z1 y R1, J2 y Q3, Y1 y Q4 , Y2 y Q5, Y3 y Q6, J2 y Q7, Y2 y Q8, Y3 y Q9, J2 y Q10, Y3 y Q11 o J2 y Q12 (con preferencia, J2 y Q3, Y1 y Q4, Y2 y Q5, Y3 y Q6, J2 y Q7, Y2 y Q8, Y3 y Q9, J2 y Q10, Y3 y Q11 o J2 y Q12) se pueden combinar entre sí para formar un anillo. El anillo que se formó puede estar sustituido y se puede formar un anillo fusionado.
La formación de anillo por enlace de Z1 con R1, J2 con Q3, J2 con Q7, J2 con Q10 o J2 con Q12 resulta en la formación de un compuesto tales como azetidina, pirrolidina, piperidina o tiazolidina de la fórmula Z1-N-CH-R1, J2-C(J3) (Q3) , J2-C(J7) (Q7) , J2-C(J10) (Q10) o J2-C(J12) (Q12) , respectivamente. El anillo que se formó puede estar sustituido; también se puede formar un anillo fusionado. Los ejemplos preferidos de Z1-N-CH-R1 incluyen azetidina, pirrolidina, 4-hidroxipirrolidina y piperidina.
La formación del anillo por enlace de Y1 con Q4, Y2 con Q5, Y3 con Q6, Y2 con Q8, Y3 con Q9 o Y3 con Q11 resulte en la formación de un radical tales como pirrolidin-2-carbonilo, piperidin-2-carbonilo o tiazolidin-4-carbonilo de la fórmula Y^fJ4) (Q4) , Y2C(J5)(Q5), Y3C(J6)(Q6), Y2C(J8)(Q8), Y3C(J9)(Q9) o Y3C(J1:L) (Q11) , respectivamente. El anillo que se formó puede estar sustituido y se puede formar un anillo fusionado.
Los grupos preferidos representados por la fórmula: J^J'-CÍJ3) (Q3)Y1C(J4) (Q4)YC(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C(=Z10)- incluyen: Tyr Asn Trp Asn-, Tyr Asn Trp D-Asn-, Tyr Asn D-Trp Asn-, Tyr D-Asn Trp Asn-, D-Tyr Asn Trp Asn-, Tyr Lys Trp Asn- , Tyr Asp Trp Asn-, Tyr Tyr Trp Asn-, Tyr Leu Trp Asn- , Tyr Asn Ala Asn- , Tyr Asn Leu Asn-, Tyr Asn Ser Asn- , Tyr Asn Asp Asn- , Tyr Asn Lys Asn- , Ala Asn Trp Asn- , Leu Asn Trp Asn- , Ser Asn Trp Asn- , Asp Asn Trp Asn- , Lys Asn Trp Asn- , Tyr Asn Trp(For) Asn-, D-Tyr Asn D-Trp Asn-, D-Tyr Asn Ala Asn-, D-Tyr Asn Ser Asn-, D-Tyr Asn Cha Asn-, D-Tyr Asn Thr Asn-, D-Tyr Asn lie Asn-, D-Tyr Gln Trp Asn-, D-Tyr Thr Trp Asn-, D-Tyr Asn Val Asn-, D-Tyr D-Asn Trp Asn-, D-Tyr D-Asn D-Trp Asn D-Tyr Asn Phe Asn-, D-Tyr Asn Nal(l) Asn-D-Tyr Asn Nal (2) Asn-, D-Tyr Asn Phe(2Cl) Asn-, D-Tyr Asn Phe(3Cl) Asn-, D-Tyr Asn Phe(4Cl) Asn-, D-Tyr Asn Phe(4NH2) Asn-, D-Tyr Asn Pya(3) Asn-, D-Tyr D-Asn Phe Asn-, D-Tyr D-Asn Cha Asn-, D-Tyr D-Asn Thr Asn-, D-Tyr Asn Pya(2) Asn-, D-Tyr Asn Pya(4) Asn-, D-Tyr D-Ser Trp Asn-, D-Tyr D-His Trp Asn-, D-Pya(3) D-Asn Cha Asn-, D-Pya(3) D-Tyr Cha Asn-, ???? ( CH2NH) Asn Trp Asn-, D-Tyr Asn¾f(CH2NH) Trp Asn-, TyrW (CH2NH) Asn D-Trp Asn-, D-Tyr Asn Ala(2-Qui) Asn-, D-Tyr Asn D-Pya(4) Asn-, D-Tyr D-Asn Pya(4) Asn-, Tyr D-Asn Cha Asn-, Dap D-Tyr Asn Trp Asn-, Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-, Arg Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn- Arg Acp D-Tyr D-Pya(4) Asn-, D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-, D-Arg D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-, Ac D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-, D-Dap Acp D-Tyr D-Trp Asn-, D-Nle Acp D-Tyr D-Trp Asn-, D-Arg ß-Ala D-Tyr D-Trp Asn-, D-Arg ?-Abu D-Tyr D-Trp Asn-, D-Arg D-Arg ?-Abu D-Tyr D-Trp Asn-, D-Arg D-Arg D-Arg ?-Abu D-Tyr D-Trp Asn-, Gly D-Tyr D-Trp Asn-, Ac Gly D-Tyr D-Trp Asn-, D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-, Ac D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-, pGlu D-Tyr D-Trp Asn-, Tyr D-Tyr D-Trp Asn-, y Ac Tyr D-Tyr D-Trp Asn. Los grupos preferidos representados por la fórmula: J -J2- C(J7) (Q7)Y2C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C(=Z10)- incluyen: Fmoc Asn Trp Asn-, D-Asn Trp Asn-, D-Tyr Trp Asn-, D-Tyr D-Trp Asn-, D-Tyr Ser Asn-, D-Tyr Thr Asn-, D-Tyr lie Asn-, D-Tyr Phe Asn-, D-Tyr Nal (2) Asn-, D-Pya(3) Phe Asn-, D-Pya(3) Trp Asn-, D-Tyr D-Pya(4) Asn-, D-Asn Cha Asn-, D-Tyr D-Pya(4) Ala-, D-Tyr D-Pya(4) Thr-, D-Tyr Pya(4) Ala-, D-Tyr D-Trp Ala-, D-Tyr D-Trp Abu-, D-Tyr D-Phe Ala-6-aminocaproilo- , D-Tyr D-Pya(4) Asn-, Ac D-Tyr D-Pya(4) Asn-, Benzoilo D-Tyr D-Trp Asn-, Ciclopropancarbonilo D-Tyr D-Trp Asn-, Butirilo D-Tyr D-Trp Asn-, Me D-Tyr D-Trp Asn-, Ac D-Tyr D-Trp Gln-, Ac D-Tyr D-Trp Ser-, Ac D-Tyr D-Trp Thr-, Ac D-Tyr D-Trp Alb-, Ac D-Tyr D-Trp Dap(Ac)-, Ac D-Tyr D-Trp Dap(For)-, Ac D-Tyr Trp Asn-, Ac D-NMeTyr D-Trp Asn-, For D-Tyr D-Trp Asn-, Propionilo D-Tyr D-Trp Asn- Amidino D-Tyr D-Trp Asn-, Ac D-Ala D-Trp Asn-, Ac D-Leu D-Trp Asn-, Ac D-Phe D-Trp Asn-, Ac D-Nal(l) D-Trp Asn-, Ac D-Nal(2) D-Trp Asn-, Ac D-Lys D-Trp Asn-, Ac D-Glu D-Trp Asn-, Ac D-Tyr D-Ala Asn-, Ac D-Tyr D-Leu Asn-, Ac D-Tyr D-Phe Asn-, Ac D-Tyr D-Thr Asn-, Ac D-Tyr D-Lys Asn-, Ac D-Tyr D-Glu Asn-, Ac D-Tyr D-Trp Asp-, Ac D-Tyr D-Trp D-Asn-, Ac D-Tyr D-Trp NMeAsn-, Ac D-Tyr Pro Asn-, Ac D-Tyr D-Pya(2) Asn-, Ac D-Tyr D-Pya(3) Asn-, Ac D-Tyr D-Pro Asn-, Ac D-Tyr Tyc Asn-, Ac Tyr Trp Asn-, Ac D-Tyr NMMeTrp Asn-, Glucoloilo D-Tyr D-Trp Asn-, Ac D-Tyr D-Trp Gly-, Ac D-Tyr D-Trp Dap- , Ac D-Tyr D-Trp Asp(NHMe)-, y Ac D-Tyr D-Trp Asp (NMe2) - .
Los grupos preferidos representados por la fórmula: J!-J^CCT10) (Q10) Y'CÍJ11) (Q11)C(=Z10)- incluyen: Fmoc Trp Asn-, Boc Tyr Asn-, Tyr Asn-, D-Trp Asn-, Ac Trp Asn-, Amidino Trp Asn-, Ac Ala Asn-, Ac Arg Asn-, Ac Thr Asn-, D-Tyr D-Pya (4) -, 3- (4-Hidroxifenil) ropionilo D-Trp Asn-, D-Trp Asn-, Ac D-Trp Asn-, Hexanoilo D-Trp Asn-, Ciclohexancarbonilo D-Trp Asn-, Benzoilo D-Trp Asn-, 3-Piridinpropionilo D-Trp Asn-, Adipoilo D-Trp Asn-, 6-Aminocaproilo D-Trp Asn-, Amidino D-Trp Asn-, y Glucoloilo D-Trp Asn-.
Los grupos preferidos representados por la fórmula: ^^-CiJ12) (Q12)C( =Z10) - incluyen, por ejemplo: Fmoc Asn- , 3- (Indol-3-il) propionilo Asn-, 3-Indolcarbonilo Asn-, 3-Indolacetilo Asn-, 4- (Indol-3-il) butirilo Asn-, Difenilacetilo Asn-, Hexanoilo Asn-, Ciclohexancabonilo Asn-, 2- ( Indol-3-il) etilcabamoilo Asn- , 3- (3-Piridil) ropionilo Asn-, 4-Imidazolacetilo Asn-, Piperidincarbonilo Asn-, 1-Piperidinacet ilo Asn-, 1-Metil-l-piperidinioacetilo Asn-, 1-Piridinioacetilo Asn-, D-Glucronilo Asn-, 3-Fenilpropionilo Asn-, 3-Fenilpropionilo Ala-, Benzoilo Asn-, Ac Asn-, Ciclopropancarbonilo Asn-, y 2-Naftoilo Asn-.
Los grupos preferidos representados por la fórmula: J1- incluyen, por ejemplo: hidrógeno, GuAmb- , 3- (3-Indolil)propionilo-, 3- (3-Piridil)propionilo-, Benzoilo- , Indol-3-carbonilo- , Indol-3-acetilo- , Ac-, Hexanoilo- , Z-, Tos-, 3-Fenilpropionilo- , 2- (Indol-3-il) etilcarbamoilo- , Bencilo-, Fenetilo- , 2-Piridincarbonilo- , 4-Piridincarbonilo- , Propionilo-, Isobutirilo- , Ciclohexancarbonilo- , Fenilacetilo-, 2-Metilnicotinoilo- , 5-Metilnicotinoilo- , 6-Metilnicotinoilo- , Pirazincarbonilo- , Ciclopropancarbonilo- , Trifluoroacetilo- , (R) -3-hidroxi-2-metilpropionil 2-Hidroxiisobutirilo- , 3-Furancarbonilo- , Pirrol-2-carbonilo- , 4-Imidazolcarbonilo- , 6-Hidroxinicotinoilo- , 6-Cloronicotinoilo- , 6- (Trifluororaetil ) nicotinoilo-Dimetilcarbamoilo- , 1-Azetidincarbonilo- , 2-Azetidincarbonilo- , 4-Aminobenzoilo- , 4-Aminometilbenzoilo- , Pirrol-3-carbonilo- , Pirimidin-4-carbonilo- , Pirimidin-2-carbonilo-, y Piridazin-4-carbonilo- .
El derivado de metastina (IV) de la presente invención es el grupo de compuestos descritos como derivado de metastina (III) en el documento WO 2006/001499.
In el derivado de metastina (IV) de la presente invención, el derivado de metastina (I) de la presente invención en donde V es un grupo representado por la fórmula (cada símbolo en la fórmula que tiene el mismo significado que el indicado con anterioridad) es el grupo de compuestos revelado en el documento WO 2004/063221 o el grupo de compuestos revelado como derivado de metastina (I) en el documento WO 2006/001499 y el derivado de metastina (II) de la presente invención en donde V es un grupo representado por la fórmula (cada símbolo en la fórmula que tiene el mismo significado que el indicado con anterioridad) o un grupo representado por la fórmula (cada símbolo en la fórmula que tiene el mismo significado que el indicado con anterioridad) es el grupo de compuestos revelado como derivado de metastina (II) en el documento O 2006/001499.
Todos los compuestos en los que los radicales de los diversos símbolos mencionados con anterioridad se combinan de cualquier manera se pueden usar ventajosamente como el derivado de metastina (IV) de la invención, a pesar de que se prefiere el uso de los compuestos 1 a 703 mencionados en el documento WO 2006/001499. De ellos, se prefieren en especial los compuestos que tienen los siguientes números de compuestos.
MS10 : Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Compuesto No. 17 : [Pya (4 ) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya (4 ) -NH2 Compuesto No. 18 : [Tyr (Me) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr (Me) -NH2 Compuesto No. 19 : [Phe (2F) 10] S10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (2F) -NH2 Compuesto No. 23 : [Tyr5] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Tyr-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 24 : [Leu5] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Leu-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 30 :Acetil-MSIO Acetil-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 31:Fmoc-MS10 Fmoc-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 38 : [D-Ser5] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-D-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 39 : [D-Asn4] MS10 Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 40 : [D-Trp3] MS10 Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 41 : [D-Asn2] MS10 Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 42 : [D-Tyrl] S10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 44 : [Lys9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys-Phe-NH2 Compuesto No. 45 : [Ala8] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Ala-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 50 : [Ala7] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 51 : [NMePhelO] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-NMePhe-NH2 Compuesto No. 53 : des ( 1-3 ) -Fmoc-MSIO Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 54 : des ( 1-2 ) -Fmoc-MSIO Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 55 : des ( 1) -Fmoc-MSIO Fmoc-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 56: [Lys2]MS10 Tyr-Lys-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 57: [Asp2]MS10 Tyr-Asp-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 58 : [Tyr2] MS10 Tyr-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 59: [Leu2]MS10 Tyr-Leu-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 60 : [Pya (3) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya (3) -NH2 Compuesto No. 61 : [Phe (4F) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4F) -NH2 Compuesto No. 67 : [Ala3 ] MS10 Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 68 : [Leu3] MS10 Tyr-Asn-Leu-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 69 : [Ser3] MS10 Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 70 : [Asp3 ] S10 Tyr-Asn-Asp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 71 : [Lys3 ] MS10 Tyr-Asn-Lys-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 72 : [Alai] MS10 Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 73 : [Leul] MS10 Leu-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 74 : [Serl] MS10 Ser-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 75 : [Aspl] MS10 Asp-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 76 : [Lysl] MS10 Lys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 77 : [Phe (4CN) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4CN) -NH2 Compuesto No. 78 : [Trp (For) 3 , Phe (4CN) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp (For) -Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4CN) Compuesto No. 79 : [HphlO] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Hf-NH2 Compuesto No. 81 : [NMeArg9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-NMeArg-Phe-NH2 Compuesto No. 82 : [Arg (Me) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 83: [Arg(asy Me2)9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (asy Me2) -Phe-NH2 Compuesto No. 87 : des (4-5) -Boc-MS10 Boc-Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 88 : des (4-5 ) -MS10 Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 90 : [Lys9 , 9?10 , CH2NH] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys (CH2NH) Phe-NH2 Compuesto No. 91 : [8?9 , CH2NH] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu (CH2NH) Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 97 : [Har9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har-Phe-NH2 Compuesto No. 98 : [Lys (Me2) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys (Me2) -Phe-NH2 Compuesto No. 101 : [Ser7] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ser-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 105 : [Nle8] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Nle-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 107 : [Val8] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 109 : [TyrlO] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2 Compuesto No. 110 : [Nal (2) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal (2) -NH2 Compuesto No. 111 : [Phe (F5) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (F5) -NH2 Compuesto No. 112 : [ChalO] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Cha-NH2 Compuesto No. 114 : des ( 1-3 ) -3- ( 3-Indolil ) propionil- 3- ( 3-Indoli1 ) propioni1-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe- Compuesto No. 121 :des (1-4) - [Trp5] MS10 Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 123 : [NMeLeu8] S10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-NMeLeu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 126 : [NMeSer5] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-NMeSer-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 127 : [D-Asn4 ,NMePhe6] MS10 Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-NMePhe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 128 : [10?, CSNH] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (CSNH) H2 Compuesto No. 129 : [Arg (symMe2) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (sym e2) -Phe-NH2 Compuesto No. 130 : [Phe (4C1 ) 10 ] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4C1) -NH2 Compuesto No. 131 : [Phe (4NH2) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4NH2) -NH2 Compuesto No. 132 : [Phe (4N02) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4N02) -NH2 Compuesto No. 133 : [Nal (1) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal (1) -NH2 Compuesto No. 134 : [TrplO] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp-NH2 Compuesto No. 137 : [Nle9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nle-Phe-NH2 Compuesto No. 138 : [Cit9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Cit-Phe-NH2 Compuesto No. 140 : [Arg (Me) 9 , NMePhelO] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -NMePhe-NH2 Compuesto No. 141 : [D-Tyrl, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 142 : [D-Tyrl , D-Trp3 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH Compuesto No. 143 : [D-Trp3 ,Arg (Me) 9] S10 Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 144 : des ( 1-3 ) -Fmoc- [Arg (Me) 9] MS10 Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 145 : des ( 1-2 ) -Fmoc- [Arg (Me) 9] MS10 Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 146 : [10?, CSNH, D-Tyrl] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (CSNH) H Compuesto No. 150 : [Tyr6] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 151 : [Nal (1) 6] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal (1) -Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 152 : [Nal (2 ) 6] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal (2) -Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 153 : [Phe (F5) 6] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe (F5) -Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 154 : [Phe (4F) 6] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe (4F) -Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 156 : [Cha6] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 163 : [6?7 , CH2NH] MS10 Tyr-Asn-Tr -Asn-Ser-Phe? (CH2NH) Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 165 : [Dap (Gly) 9] -MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap (Gly) -Phe-NH2 Compuesto No. 166 : [6?7 , CSNH] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe1? (CSNH) Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 169 : [D-Tyrl , Ala3 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 170 : [D-Tyrl , Ser3 ,Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 171 : [D-Tyrl, Cha3 , Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 172 : [D-Tyrl , Cha6 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 173 : [D-Tyrl , Ala7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 174 : [D-Tyrl , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 176 : [AzaGly7] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 181 : [D-Tyrl , Cha3 , 6 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 182 : [D- Tyrl,Cha3,6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 183 : [Phe (4NH2) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe (4NH2) -Phe-NH2 Compuesto No. 184 : [Phe (4-Guanidino) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe (4-Guanidino) - Phe-NH2 Compuesto No. 185 : [Dap (GnGly) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap (GnGly) -Phe-NH2 Compuesto No. 186 : [Trp (For) 10] S10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp (For) -NH2 Compuesto No. 187 : [Abu8] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Abu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 189 : [Ala (3-Bzt) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala (3-Bzt) -NH2 Compuesto No. 190: [Q- Tyrl , Cha3 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 191: [D- Tyrl,Ser3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 192 : [D-Tyrl ,Arg (Et) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Et) -Phe-NH2 Compuesto No. 193 : [D-Tyrl , Arg (n-Pr) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (n-Pr) -Phe-NH2 Compuesto No. 194 : [D-Tyrl, Arg (Ac) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Ac) -Phe-NH2 Compuesto No. 197 : [Phe (3F) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (3F) -NH2 Compuesto No. 198 : [Phe (3 , F2) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (3 , 4F2) -NH2 Compuesto No. 199 : [Phe (3 , 4C12) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (3 , 4C12) -NH2 Compuesto No. 200 : [Phe (3CF3) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (3CF3) -NH2 Compuesto No. 201 : [Ala (2-Qui) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala (2-Qui) -NH2 Compuesto No. 203 : [D-Tyrl , Cha6 ,Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 204: [D-Tyrl, Ala7, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 205 : [D-Tyrl, Thr3,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 206 : [D-Tyrl , Ile3 ,Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 207 : [D-Tyrl , Ser4 ,Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Ser-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 208 : [D-Tyrl , Thr4 , Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Asn-Trp-Thr-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 209 : [D-Tyrl,Gln , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Gln-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 210 : [D-Tyrl, Ala4 , Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Asn-Trp-Ala-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 211 : [D-Tyrl , Thr5 ,Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 212 : [D-Tyrl ,Ala5 ,Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ala-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 213 : [D-Tyrl , Val8 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 214 : [D-Tyrl , Gln2 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Gln-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 215 : [D-Tyrl , Thr2 ,Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Thr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 216 :des (1) - [D-Asn2 , Arg (Me) 9] MS10 D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 217 : des ( 1) - [D-Tyr2 , Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 218 : [N ( (CH2) 3Gn) ] Gly9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-N ( (CH2) 3Gn) Gly-Phe- NH2 Compuesto No. 220 : [Arg (Et) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Et) -Phe-NH2 Compuesto No. 221: [D- Tyrl,Thr3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 222 :des (1) - [D- Tyr2,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 223 : des ( 1-2 ) - [D-Trp3 , Arg (Me) 9] MS10 D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 224 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Trp3,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 225 : des ( 1) - [D-Asn2 , D- Trp3,Arg(Me) 9]MS10 D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 226 :des (1) - [D-Tyr2 , Ser3 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 227 : des ( 1) - [D-Tyr2 , Thr3 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 228 :des (1) - [D-Tyr2 , Ile3 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 229 : [D-Tyrl,Val3 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 230 : [D-Tyrl , D-Asn2 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 231: [D-Tyrl , D-Asn2 , D- Trp3,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 232 : [D-Tyrl, AzaGly7, Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 233 : [D- Tyrl, Ile3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 234 : [D- Tyrl,Val3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 235: [D- Tyrl,Ala3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 236 : [D-Tyrl , D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 237 : [D-Tyrl , D-Asn2,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 238 : [D-Tyrl , D-Asn2 , D- Trp3, AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 239 : des ( 1) - [D- Tyr2,Ser3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 240 : des ( 1) - [D- Tyr2,Ile3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 241 : des ( 1) - [D- Tyr2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 242 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Trp3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 244 : [D-Tyrl,Phe3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 245: [D- Tyrl,Nal (1) 3 , AzaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Nal (1) -Asn-Ser-Phe-AzaGLy-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 246: [D- Tyrl,Nal (2) 3 , AzaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Nal (2) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 247: [D- Tyrl,Phe (2C1) 3 , AzaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Phe ( 2C1 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me ) - Phe-NH2 Compuesto No. 248: [D- Tyrl , Phe ( 3C1 ) 3 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 ] MS10 D-Tyr-Asn-Phe (3C1) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 249: [D-Tyrl,Phe (4C1) 3 , zaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Phe (4C1) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 250: [D- Tyrl,Phe (4NH2) 3 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Phe (4NH2) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 251: [D- Tyrl, Pya(3) 3 ,AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Pya (3) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 252 : [D-Tyrl , D- Ala3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-D-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 253 : [D- Tyrl,Pro3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Pro-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 254 : des ( 1 ) - [D-Tyr2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 255 :des (1) - [D- Tyr2,Nal (2) 3 , AzaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 D-Tyr-Nal (2) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 256.-des (1) - [D- Pya (3) 2 , Phe3 , AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Pya ( 3 ) -Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me ) -Phe-NH2 Compuesto No. 257 : [D-Tyrl , D- Asn2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me ) -Phe-NH2 Compuesto No. 258 : [D-Pya (3 ) 1 , AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Pya (3) -Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 259 : [D-Alal ,AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 260 : des ( 1-3 ) -3- ( 3-Indolil ) propionil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9] S10 3- (3-Indolil ) propionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu- Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 261 : [7?8 , CH2NH] MS10 ??G-?ß?-?G?-?ß?-??G-???e-s??? (CH2NH) Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 265 : des ( 1-3 ) -Indol-3-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Indol-3-carbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 266 : des ( 1-3 ) -Indol-3-acetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Indol-3-acetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 267 : des (1-3 ) -4- ( 3-Indolil ) butiril- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 4- (3-Indolil) butiril-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 268 : des ( 1-3 ) -Difenilacetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Difenilacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 269 :des (1-3) -3-Fenilpropionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 270 : [D-Tyrl , Phe3 , Ser-Phe5,AzaGly7,Arg(Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 271 : des (1-2) - [AzaGly7 ,Arg (Me) 9] MS10 Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 272 : des ( 1-2 ) -Acetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Acetil-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 273 : des ( 1-2 ) -Amidino- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Amidino-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 274 : des ( 1-2 ) -Acetil- [Ala3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Acetil-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 275 : des ( 1-2 ) -Acetil- [Arg3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 Acetil-Arg-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 276 : des ( 1-2 ) -Acetil- [Thr3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Acetil-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 277 : des ( 1-3 ) -n-Hexanoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 n-Hexanoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 278 : des ( 1-3 ) -Ciclohexancarbonil- [AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 Ciclohexancarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 279 : des ( 1-3 ) -2- ( Indol-3-il) etilcarbamoil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 2- (indol-3-il) etilcarbamoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 281 : [D-Tyrl, Pya (2) 6, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya (2) -Gly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 282 : [D-Tyrl , Pya (4 ) 6 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya (4) -Gly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 283 : [D-Tyrl , D- Asn2, Cha3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 284 : [D-Tyrl , D- Asn2,Thr3,AzaGly7,Arg(IVIe) 9]MS10 D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 285: [D- Tyrl , Pya (2 ) 3 , AzaGly7 , Arg (Me) 9] MSI0 D-Tyr-Asn-Pya (2) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 286: [D-Tyrl,Pya(4) 3,AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 287 : [D-Tyrl , D- Ser2,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Ser-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 288 : [D-Tyrl , D- His2,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-His-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 289 : des ( 1 ) - [D- Pya (3)2, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Pya (3) -Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 290 : [D-Pya (3 ) 1 , D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Pya (3) -D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 291 : [D-Pya ( 3 ) 1 , D- Tyr2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Pya ( 3 ) -D-Tyr-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me ) - Phe-NH2 Compuesto No. 293 : [4?5 , CH2NH] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn (CH2NH) Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 294 : [1?2 , CH2NH] MS10 Tyr (CH2NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 295 : [2?3 , CH2NH] MS10 Tyr-AS-?? (CH2NH) Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 296 : [6?7 , CSNH, D-Tyrl , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe (CSNH) Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 297: [D- Tyrl,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 298 : [D-Tyrl , D- Asn2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 299 : [1?2 , CH2NH, AzaGly7 , Arg ( e) 9] -MS10 ???? (CH2NH) Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me ) - Phe-NH2 Compuesto No. 300 : [1?2 , CH2NH, D- Trp3,AzaGly7,Arg(Me) 9] -MS10 Tyr¥ (CH2NH) Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 301 : [D-Tyrl , Ala (2- Qui) 3, AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Ala (2-Qui) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 302 : [D-Tyrl, D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 303 : [D-Tyrl , D-Asn2 , Pya (4)3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MSI0 D-Tyr-D-Asn-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 304 : [D- Asn2,Pya(4) 3 , AzaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 Tyr-D-Asn-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 305 :des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 306 : [D-Pya (4 ) 1 , D- Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Pya (4) -D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 307 : [7?8 , CH2NH, D-Tyrl , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Glyip (CH2NH) Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 308 : [6?7 , CH2NH, D-Tyrl , Arg (Me) 9] MS10 ?-??G-?e?-?^?-?e?-??G-????? (CH2NH) Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 310 : [Nar9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar-Phe-NH2 Compuesto No. 311 : [Nar (Me) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 312 : [Har (Me) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Ha (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 313 : [Dab9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dab-Phe-NH2 Compuesto No. 314 : [Orn9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Orn-Phe-NH2 Compuesto No. 315 :des (1) - [D Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 316 : [D-Tyrl , D Asn2 ,Thr3 , AzaGly7, Arg (Me) 9, Phe (4F) 10] S10 D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 Compuesto No. 317: [D-Tyrl , D- Asn2,Pya(4) 3 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,Phe(4F) 10]MS10 D-Tyr-D-Asn-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe (4F) -NH2 Compuesto No. 318: [D- Tyrl,AzaGly7,Arg(Me) 9,Phe (4F) 10]MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe(4F)-NH2 Compuesto No. 319 : [6?7 , HCO, D-Tyrl , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe¾í (NHCO) Gly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 322 :des (1-3) -3- (3-Piridil) propionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 3- (3-Piridil ) ropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 323 : des ( 1-3 ) -4-Imidazolacetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 4-Imidazolacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 324 : des ( 1-3 ) -4-Piperidincarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Piperidincarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 325 :des (1-3) -1-Piperidinacetil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 1-Piperidinacetil-Asn-Ser-Phe-ÁzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 326 : des ( 1-3 ) -1-Metilpiperidinio-l-acetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 1-Metilpiperidino-l-acetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 327 : des ( 1-3 ) -1-Piridinioacetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 1-Piridinoacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 328 : des ( 1-3 ) -D-Glucronil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Glucronil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 375 : 2-Aminoetil-Gly- [D- Tyrl,Arg(Me) 9]MS10 2-Aminoetil-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 385 : des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya (4) 3 ,AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 386 :des (1-3) -3- (3-Piridil) propionil- [AzaGly7, Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3- (3-Piridil) propionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 387 :Dap- [D-Tyrl, Arg(Me) 9] MS10 Dap-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 397 : Metiltiocarbamoil-Sar- [D- Tyrl,Arg(Me) 9]MS10 Metiltiocarbamoil-Sar-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 400 : (S) -1- (Quinolin-8^il-carbamoil ) - 4-tiapentilcarbamoil- [D-Tyrl , Arg (Me) 9] MS10 (S) -1- (Quinolin-8-il-carbamoil) -4-tiapentilcarbamoil-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 481 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7,Har9,Trpl0]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 Compuesto No. 486 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya (4) 3 , AzaGly7, Orn9] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Phe-NH2 Compuesto No. 487 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3, AzaGly7,Lys9]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Phe-NH2 Compuesto No. 488 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D-Pya(4) 3 , AzaGly7 , Har9] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Phe-NH2 Compuesto No. 489 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Pya (4) 3,AzaGly7,Har (Me) 9] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 490 : des ( 1 ) - [D- Tyr2 , Pya (4 ) 3 , AzaGly7 , Arg ( e) 9] S10 D-Tyr-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 491 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D-Pya (4)3, Trp5 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , TrplO] MSI0 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Trp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 492 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3 , Ala4 , AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 493 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya ( 4 ) -Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me ) -Trp-NH2 Compuesto No. 494 : des ( 1 , 4 ) - [D-Tyr2 , D- Pya (4)3, AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , TrplO] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 495 : des ( 1-3 ) - [D-Tyr4,Pya(4) 5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-Pya(4) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 496 : des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Cha6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 497 : des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Cha6,Ala7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Ala-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 498 : des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya (4)3, Ile5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ile-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 499 : des (1-3 ) -3-Fenilpropionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 500 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Ala4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 3-Fenilpropionil-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 501 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 502 :des (1) - [D-Tyr2,Pya(4)3,Ala4,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 D-Tyr-Pya (4 ) -Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 503 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Trp3 , Ala4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] SI0 D-Tyr-D-Trp-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 504: [Acpl , D-Tyr2 , D- Pya (4 ) 3 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 Acp-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 505 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 506 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Ile5, AzaGly7, Arg (Me) 9, Trpl0] MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ile-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 507 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Trp6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 508 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Phe (4F) 6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 509 :des (1-3) -Benzoil- [AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 510 : des (1-3 ) -Ac- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 511 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Trp3 , Ala4 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Tyr-D-Trp-Ala-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 512 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5, AzaGly7 ,Arg (Me) 9,Trpl0]MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 513 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Trp3 ,Abu4 ,AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 514 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Phe3 , Ala4 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 D-Tyr-D-Phe-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 515 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Val5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 516 : des (1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 517 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Hyp5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 3-Fenilpropionil-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 518 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Cha6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 519 : des ( 1-3 ) -Fenilacetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Fenilacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 521 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 522 : des ( 1-3 ) -Benzoil- [Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Benzoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 523 : des ( 1-3 ) -Benzoil- [Thr5, Phe (4F) 6 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 524 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Pro5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 3-Fenilpropionil-Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 527 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D-Pya(4) 3,Hyp5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 528 : des (1) - [D-Tyr2 , D-Pya(4) 3,Pro5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 529 : des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Tle5,AzaGly7,Arg( e) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Tle-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 530 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Phg5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Phg-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 531 :des (1-3) -3-Fenilpropionil- [Pic (2) 5, AzaGly7,Arg(Me) 9 , TrplO] MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Pic (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 532 :des (1-3) -3-Fenilpropionil- [Aze (2) 5,AzaGly7, Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Aze (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 533 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [D-Pro5,AzaGly7,Arg(Me) 9 , rplO] MS10 3-Fenilpropionil-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 534 : des ( 1-3 ) -Ciclopropancarbonil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ciclopropancarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 535 : des ( 1-3 ) -2-Naftoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 2-Naftoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 536 : [Argl , D-Tyr2 , D- Pya (4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Arg-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 537 :Arg- [Argl , D-Tyr2 , D-Pya(4) 3 , AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Arg-Arg-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 538 :Arg- [Acpl , D-Tyr2 , D- Pya(4) 3 , AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Arg-Acp-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu- Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 539 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Trp3 , Val5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 540 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D-Trp3,AzaGly7,Arg (Me) 9 , Tr 1O] MS1O D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 541 : D-Arg- [Acpl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 542 : D-Arg-D-Arg- [Acpl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Arg-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 545 : des (1-3 ) -Benzoil- [Phe (4F) 6,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Benzoil-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 546 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Ser (Ac) 5, AzaGly7 ,Arg (Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser (Ac) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 547 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Pya (4)3, Ser (Ac) 5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser (Ac) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 548 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Pya (4)3, AzaGly7 , Arg (Me) 9 , 10?, CSNH] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (CSNH)NH2 Compuesto No. 550 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 551 :Ac-D-Arg- [Acpl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 552 : D-Dap- [Acpl , D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 553 : D-Nle- [Acpl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 55 : D-Arg- [ -Alal , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , rplO] MS10 D-Arg-ß-Ala-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 555 : D-Arg- [?-Abul , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 D-Arg-Y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 556 : D-Arg-D-Arg- [?-Abul , D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO D-Arg-D-Arg-Y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 557 : D-Arg-D-Arg-D-Arg- [?-Abul , D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Tr plO]MS10 D-Arg-D-Arg-D-Arg-Y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 558 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 559 : des ( 1-2 ) -3- (4- Hidroxifenil ) propionil- [D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 3- (4-Hidroxifenil)propionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 561: D-Arg- [Acpl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Abu4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 562 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 563 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Aze (2) 5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Aze (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 564 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Val5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 565 : des ( 1) -Benzoil- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Benzoil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 566 : des (1) -Ciclopropancarbonil- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ciclopropancarbonil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 567 : des ( 1) -Butiril- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Butiril-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 568 :Ac- [D-Argl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Arg-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 569 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5í6?7,CH2NHíArg(Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe1? (CH2NH) Gly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 570 : des ( 1 ) -Me- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Me-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 571 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 572 : des ( 1) - [D-Trp2 , D- Pya (4) 3 , AzaGly7, Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Trp-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 573 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , bu4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 576 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Gln4,AzaGly7,Arg(Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Gln-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 577 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Ser4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Ser-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 578 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 579 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Alb4 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 580 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Ser (Me) 5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser (Me) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 584 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Da (Ac) 4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (Ac) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 585 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 ,Dap (For) 4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 586 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , Thr5 , D- Phe6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 589 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, al (2) 10]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Nal (2) -NH2 Compuesto No. 590 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5f AzaGly7 , Arg (Me) 9,ThilO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Thi- NH2 Compuesto No. 591 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TyrlO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Tyr- NH2 Compuesto No. 592 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Phe(4F) 10]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe(4F)-NH2 Compuesto No. 594 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Hphl0] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Hf- NH2 Compuesto No. 595 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , ChalO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Cha- NH2 Compuesto No. 596 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,LeulO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Leu- NH2 Compuesto No. 597 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , D-Phe6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 598 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 599 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Orn9 , TrplO] S10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2 Compuesto No. 600 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 Compuesto No. 601 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , D-Phe6,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 602 : des ( 1) -Ac- [D-NMeTyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 603 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Pya(4) 3,Thr5(D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 604 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Tos) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Tos) -Trp- NH2 Compuesto No. 605 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (N02 ) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (N02) -TrpNH2 Compuesto No. 607 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me2 ) asym9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me2 ) asym- Trp-NH2 Compuesto No. 608 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , zaGly7 , Arg (Me2 ) sym9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me2) sim- Trp-NH2 Compuesto No. 609 : des (1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Et) 9,Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Et) -Trp- NH2 Compuesto No. 610 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Lys (Me2) 9,Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys (Me2) -Trp-NH2 Compuesto No. 611 : des ( 1) -Ac- [Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 612 : des ( 1) -For- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 613 : des ( 1) -Propionil- [D-Tyr2 , D-Trp3;Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Propionil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 614 : des ( 1 ) -Amidino- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Amidino-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 615 :des (1) -Ac- [Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 616 : des ( 1) -Ac- [D-Ala2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 617 : des (1) -Ac- [D-Leu2 , D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 618 : des ( 1) -Ac- [D-Phe2 , D-Trp3,Thr5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 619 :des (1) -Ac- [D-Nal (1) 2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Nal (1) -D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 620 : des ( 1) -Ac- [D-Nal (2 ) 2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Nal (2) -D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 621 : des (1) -Ac- [D-Lys2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 622 : des (1) -Ac- [D-Glu2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Glu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 623 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 624 :des (1) -Ac- [D- Tyr2,Pya(4) 3 , Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Pya (4 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 625 :des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Ala3,Thr5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 626 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Leu3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , rp10] S10 Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 627 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Phe3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 628 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Thr3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 629 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Lys3,Thr5, AzaGly7 ,Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 630 :des (1) -Ac- [D-Tyr2 ,D- Glu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 631 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Ala6 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Ala-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 632 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,Leu6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Leu-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 633 :des (1) -Ac- [D-Tyr2 ,D- Trp3 , Thr5 , Lys6 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Lys-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 634 : des (1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Glu6 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Glu-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 635 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,Pya(4) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, Trpl0] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya (4) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 636 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , MePhe6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-NMePhe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 637 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , Phe (4F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9(TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 638 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Pya (4) 3 ,Thr5, Phe (4F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu- Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 639 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 ,Thr5, AzaGly7,Lys9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Trp-NH2 Compuesto No. 641 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Ala8 , Arg (Me) 9 , rplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 642 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3;Thr5,AzaGly7,Val8,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 643 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Phe8 , Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Phe-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 644 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Ser8 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ser-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 645 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Har9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 Compuesto No. 646 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Har (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 647 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Asp4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI 0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 648: [Glyl , D-Tyr2 , D- Trp3 , hr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO ] MS10 Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 649 :Ac- [Glyl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , rplO ] MS10 Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 650 : [D-Tyrl , D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 651 :Ac- [D-Tyrl , D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 652 : des (1) -pGlu- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 653 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , D- Asn4 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 654 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , D- Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 655 :des (1) -Ac- [D-Tyr2,D- Trp3 , MeAsn4 , Th 5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-NMeAsn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 656 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,NMeSer5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 657 : des ( 1) -Ac- [D- Tyr2 , Pro3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9,TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 658 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Pya (2)3, Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Pya (2 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 659 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , allo- Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , rplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-allo-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 660 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Pya(3) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (3 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 661 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Pro3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 662 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Tyc3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg ( e) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-Tyc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 663 : des (1 ) -Ac- [D-Trp2 , D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 664 :des (1) -Ac-[Tyr2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 665 :des (1-2) - [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 666 : des ( 1-2 ) -Ac- [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 667 : des ( 1-2 ) -Hexanoil- [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSIO Hexanoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 668 : des ( 1-2 ) -Ciclohexancarbonil- [D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ciclohexancarbonil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 669 :des (1-2) -Benzoil- [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Benzoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 670 : des ( 1-2 ) -3-Piridinpropionil- [D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 3-Piridinpropionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 671 : des ( 1-2 ) -Adipoil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Adipoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 672 : des ( 1) -Ac- [D- Tyr2 , MeTrp3 , Thr5 , zaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 674 : des ( 1-2 ) -6-Aminocaproil- [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 6-Aminocaproil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 675 : [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] S10 Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 676 :Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 677 :Ac-des (1) - [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Nva8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Nva-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 678 :Ac-des (1) - [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,AzaGly7, Ile8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ile-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 679 : des ( 1-2 ) -Amidino- [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Amidino- D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 680 : des ( 1-2 ) -Glicoloil- [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Glycoloil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 681 : des (1) -Glycoloil- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Glycoloil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 682 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Gln8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Gln-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 685 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 686 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Gly4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Gly-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 688 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Py (4)9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Pya (4) -Trp- NH2 Compuesto No. 689 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , D-TrplO ] S10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -D- Trp-NH2 Compuesto No. 691 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , Tyr6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 692 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Trp6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI 0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 693 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Tyr (Me) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr (Me) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 694 :des (1) -Ac- [D-Tyr2,D- Trp3,Thr5,Nal (2) 6 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Nal (2) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 695 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Thi6 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9, rplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Thi-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 696 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,Cha6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 698 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Abu8 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Abu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 69 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , yMeLeu8 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-yMeLeu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 700 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Aib8 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 701 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Dap4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 702 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 ,As (NHMe) 4 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9, Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp (NHMe) -Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 703 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Asp (NMe2 ) 4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MSl0 Ac-D-Tyr-D-Trp-As (NMe2) -Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Se prefiere que el derivado de metastina (II) de la invención no incluya un péptido (metastina humana natural o su péptido parcial) compuesto por cualquiera de las siguientes secuencias de aminoácidos mostradas en la SEC ID NO: 1: aminoácidos 1 a 54 (Compuesto No. 1) , aminoácidos 2 a 54, aminoácidos 3 a 54, aminoácidos 4 a 54 , aminoácidos 5 a 54, aminoácidos 6 a 54, aminoácidos 7 a 54 , aminoácidos 8 a 54, aminoácidos 9 a 54, aminoácidos 10 a 54, aminoácidos 11 a 54, aminoácidos 12 a 54, aminoácidos 13 a 54, aminoácidos 14 a 54, aminoácidos 15 a 54, aminoácidos 16 a 54, aminoácidos 17 a 54, aminoácidos 18 a 54, aminoácidos 19 a 54, aminoácidos 20 a 54, aminoácidos 21 a 54, aminoácidos 22 a 54, aminoácidos 23 a 54, aminoácidos 24 a 54, aminoácidos 25 a 54, aminoácidos 26 a 54, aminoácidos 27 a 54, aminoácidos 28 a 54, aminoácidos 29 a 54, aminoácidos 30 a 54, aminoácidos 31 a 54, aminoácidos 32 a 54, aminoácidos 33 a 54, aminoácidos 34 a 54, aminoácidos 35 a 54, aminoácidos 36 a 54, aminoácidos 37 a 54, aminoácidos 38 a 54, aminoácidos 39 a 54, aminoácidos 40 a 54 (Compuesto No. 2), aminoácidos 41 a 54, aminoácidos 42 a 54 (Compuesto No. 32), aminoácidos 43 a 54, aminoácidos 44 a 54, aminoácidos 45 a 54 (compuesto 3), aminoácidos 46 a 54 (Compuesto No. 4), aminoácidos 47 a 54, aminoácidos 48 a 54 o aminoácidos 49 a 54.
Todos los compuestos en los que se combinó cualquiera de los grupos de los diversos símbolos mencionados con anterioridad se pueden usar ventajosamente como el derivado de metastina (II) , a pesar de que se prefiere en especial el uso de los compuestos indicado por la siguiente cantidad de compuestos.
Compuesto No. 332 : des ( 1-5 ) -GuAmb- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 GuAmb-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 333 : des ( 1-5 ) -GuAmb- [Arg (Me) 9] MS10 GuAmb-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 334 : des ( 1-5 ) -GuAmb- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 GuAmb-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 339 :des (1-5) -3- (3-Indolil) propionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 3- (3-Indolil)propionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 340 :des (1-5) -3- (3-Piridil) propionil-[AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 3- (3-Piridil) propionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 341 :des (1-5) -Benzoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 344 : des ( 1-5 ) -Indol-3-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Indol-3-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 345 :des (1-5) -Indol-3-acetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Indo1-3-acetil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 346 : des (1-5) -Ac- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Ac-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 347 :des (1-5) -n-Hexanoil- [AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 n-Hexanoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 348 :des ( 1-5 ) -Z- [AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 Z-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 349 : des ( 1-5 ) -Tos- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Tos-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 351 :des (1-5) -Benzoil-MSIO Benzoil-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 352 :des (1-5) -3- (3-Indolil) propionil- MS10 3- (3-Indolil) propionil-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 353 : des (1-5) -Benzoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 354 : des (1-5) -3- (3-Indolil) propionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3- (3-Indolil) propionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 358 : des (1-5) -Ac- [AzaGly7, Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 362 : des ( 1-6 ) -3-Fenilpropionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 3-Fenilpropionil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 364 :des (1-5) -2- (Indol-3-il) etilcarbamoil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 2- (Indol-3-il) etilcarbamoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 366 : des ( 1-5 ) -n-Hexanoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 n-Hexanoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 367 : des ( 1-5 ) -Z-[AzaGly7;Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Z-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 368 :des (1-5) -Tos- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Tos-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 369 : des ( 1-5) -2- (Indol-3-il) etilcarbamoil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 2- (Indol-3-il) etilcarbamoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 373 : des ( 1-6 ) - ( 2S) -2-acetoxi-3-fenilpropionil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (2S) -2-acetoxi-3-fenilpropionil-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 374 : des ( 1-6 ) -Z- [AzaGly7,Arg(Me) 9 , TrplO] MS10 Z-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 378 :des (1-6) -Difenilacetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9 , TrplO] MS10 Difenilacetil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 379 : des (1-6) - (2S) -2- (3- Indolilprpioniloxi ) -3-fenilpropionil- [AzaGly7, Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (2S) -2- (3-Indolilprpioniloxi) -3-fenilpropionil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 380 : des ( 1-6 ) - ( 2S) -2-Benzoiloxi-3-fenilpropionil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (2S) -2-Benzoiloxi-3-fenilpropionil-AzaGly-Leu- Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 392 : des (1-5) -Benzoil-[Ala6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Ala-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 393 :des (1-6) -Dibencilcarbamoil- [AzaGly7, Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Dibencilcarbamoil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 408 :des (1-6) -l-Oxo-isochroman-3-carbonil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 l-0xo-isochroman-3-carbonil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 412 :des (1-6) - (2R) -2-Benzoiloxi-3-fenilpropionil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (2R) -2-Benzoiloxi-3-fenilpropionil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 417 :des (1-6) -Bencilfenetilcarbamoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Bencilfenetilcarbamoil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 421 :des (1-5) -Benzoil- [6?7, CH20,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Phe (CH20) Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 423 : des ( 1-5 ) -Benzoil- [6 7,NHCO,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Phe (NHCO) Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 428 : des ( 1-6 ) -Dibencilaminocarbamoil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Dibencilaminocarbamoil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 431 :des (1-5) -Benzoil [AzaPhe6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Benzoil-AzaPhe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 432 : des ( 1-5 ) -3-Piridincarbonil [AzaGly7,Arg(Me) 9 , TrplO] -MSI0 3-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 434: des (1-7) Dibencilaminocarbamoilacetil- [Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Dibencilaminocarbamoilacetil-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 435 : des ( 1-5 ) -2-Piridincarbonil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 2-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 436 :des (1-5) -4-Piridincarbonil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 437 : des ( 1-5 ) -Propionil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Propionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 438 :des (1-5) -Isobutiril [AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Isobutiril-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 439 :des (1-5) -Ciclohexancarbonil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ciclohexancarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 440 : des (1-5) -Fenilacetil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Fenilacetil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 441 : des (1-5) -Benzoil [Pya(2) 6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Pya (2) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 442 :des (1-5) -Benzoil [Pya(4) 6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Pya (4) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 443 : des ( 1-5 ) -2-Metilnicotinoil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 2-Metilnicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 444 : des ( 1-5 ) -5-Metilnicotinoil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 5-Metilnicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 445 : des ( 1-5 ) -6-Metilnicotinoil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 6-Metilnicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 446 :des (1-5) -Pirazincarbonil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Pirazincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 447 :des (1-5) -Ciclopropancarbonil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ciclopropancarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 448 :des (1-5) -Trifluoroacetil [AzaGly7, Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Trifluoroacetil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 449 : des (1-5) -Benzoil [Cha6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Benzoil-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 450 : des ( 1-5 ) -Bencilo [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Bencilo-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 451 :des (1-5) -Ciclopropancarbonil [Cha6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ciclopropancarbonil-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 452 : des ( 1-5 ) - (R) -3-hidroxi-2 metilpropionil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (R) -3-hidroxi-2-metilpropionil-Phe-AzaGly-Leu- Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 453 :des (1-5) -2-Hidroxiisobutiril [AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 2-Hidroxiisobutiril-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 454 :des (1-5) -3-Furancarbonil [AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 3-Furancarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 455 : des ( 1-5 ) -Pirrol-2-carbonil [AzaGly7, Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Pirrol-2-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 459 :des (1-5) -4-Imidazolcarbonil- [AzaGly7, Arg(Me) 9 , TrplO] S10 4-Imidazolcarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg ( e) -Trp-NH2 Compuesto No. 460 -.des (1-5) -4-Piridincarbonil- [AzaGly7 , Val8 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Val-Árg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 461 : des ( 1-5 ) -4-Piridincarbonil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,Nal(2) 10]MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2 Compuesto No. 462 : des ( 1-5 ) -6-Hidroxinicotinoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 6-Hidroxinicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 463 :des (1-5) -6-Cloronicotinoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 6-Cloronicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 464 : des ( 1-5 ) -6- (Trifluorometil) nicotinoil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 6- (Trifluorometil ) nicotinoil-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 466 :des (1-5) -2-Azetidincarbonil- [AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO] MS10 2-Azetidincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 467 :des (1-5) -Dimetilcarbamoil-[AzaGly7,Arg(Me) 9 , TrplO] MS10 Dimetilcarbamoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 468 :des (1-5) -1-Azetidincarbonil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 1-Azetidincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 471 : des ( 1-5 ) -4-Piridincarbonil [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 472 : des ( 1-5 ) -4-Aminobenzoil [AzaGly7,Arg(Me) 9 , TrplO] MS10 4-Aminobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 473 : des ( 1-5 ) -4-Aminometilbenzoil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 4-Aminometilbenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 474 : des ( 1-5 ) -Pirrol-3-carbonil [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Pirrol-3-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 475 :des (1-5) -Pirimidin-4-carbonil [AzaGly7,Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Pirimidin-4-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 477 : des (1-5) -4-Piridincarbonil [AzaGly7 , 0rn9 , TrplO] MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2 Compuesto No. 478 : des ( 1-5 ) -4-Piridincarbonil [AzaGly7,Har9f TrplO] MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 Compuesto No. 479 : des ( 1-5) -Pirimidin-2-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Pirimidin-2-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 480 : des ( 1-5 ) -Piridazin-4-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Piridazin-4-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 481 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7,Har9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 Compuesto No. 486 : des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya (4) 3 , AzaGly7, Orn9] S10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Phe-NH2 Compuesto No. 487 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D-Pya(4) 3 ( AzaGly7 , Lys9] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Phe-NH2 Compuesto No. 488: des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7,Har9]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Phe-NH2 Compuesto No. 489 : des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7,Har (Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har (Me) -Phe- NH2 Compuesto No. 490 : des ( 1) - [D-Tyr2,Pya(4) 3 , AzaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 D-Tyr-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 491 : des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Trp5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Trp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 492 : des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya (4) 3 ,Ala4; AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 493 : des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 494 : des ( 1 , 4 ) - [D-Tyr2 , D-Pya (4)3, AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trp10] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 495 : des (1-3) - [D- Tyr4,Pya(4) 5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-Pya (4 ) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 496 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3 , Cha6 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 497 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Cha6,Ala7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Ala-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 498 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3, Ile5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ile-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 499 :des (1-3) -3-Fenilpropionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 500 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Ala4,AzaGly7,Arg(Me) 9fTrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 501 : des (1 ) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 502 : des ( 1) - [D- Tyr2 , Pya (4) 3 ,Ala4 ,AzaGly7, Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Tyr-Py (4) -Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 503 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Trp3 , Ala4 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Tyr-D-Trp-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 504: [Acpl , D-Tyr2 , D- Pya (4) 3 , AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 Acp-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 505 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 506 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ile-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 507 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Trp6,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 508 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Phe (4F) 6,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu- Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 509 : des ( 1-3 ) -Benzoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 510 : des (1-3 ) -Ac- [AzaGly7(Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 511 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Trp3 , la4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 D-Tyr-D-Trp-Ala-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 512 : des (1 ) - [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 513 : des (1) - [D-Tyr2 , D-Trp3,Abu4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 514 : des (1) - [D-Tyr2 , D- Phe3 , Ala4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Tyr-D-Phe-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 515 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Val5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 516 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 517 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Hyp5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 518 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Cha6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 519 : des ( 1-3 ) -Fenilacetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Fenilacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 521 : des (1 ) - [D-Tyr2 , D-Pya(4) 3 ,AzaGly7] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH Compuesto No. 522 : des ( 1-3 ) -Benzoil- [Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Benzoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 523 : des (1-3 ) -Benzoil- [Thr5, Phe (4F) 6 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 524 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Pro5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 527 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya (4) 3 ,Hyp5, AzaGly7, Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 528 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Pro5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 529 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D-Pya (4)3, Tle5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , rplO] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Tle-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 530 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D-Pya(4) 3 , Phg5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Phg-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 531 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Pic (2) 5, zaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Pic (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 532 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Aze (2) 5, AzaGly7, Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Aze (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 533 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [D-Pro5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] S10 3-Fenilpropionil-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 534 : des ( 1-3 ) -Ciclopropancarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ciclopropancarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 535 : des ( 1-3 ) -2-Naftoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 2-Naftoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 536: [Argl , D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7, Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Arg-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 537 :Arg- [Argl , D-Tyr2 , D- Pya (4)3,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] S10 Arg-Arg-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 538 :Arg- [Acpl , D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Arg-Acp-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 539 : des ( 1 ) - [D-Tyr2 , D-Trp3,Val5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 540 : des (1 ) - [D-Tyr2 , D- Trp3 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 541 : D-Arg- [Acpl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 542 : D-Arg-D-Arg- [Acpl , D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 545 : des (1-3 ) -Benzoil- [Phe (4F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Benzoil-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 546 : des ( 1-3 ) -3-Fenilpropionil- [Ser (Ac) 5, AzaGly7,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser (Ac) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 547 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya (4)3, Ser (Ac) 5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser (Ac) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 548 : des ( 1) - [D-Tyr2 , D-Pya (4)3,AzaGly7, Arg (Me) 9 , 10?, CSNH] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe¥(CSNH)NH2 Compuesto No. 550 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 551 :Ac-D-Arg- [Acpl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 552 : D-Dap- [Acpl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 553 : D-Nle- [Acpl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 554 : D-Arg- [ß-Alal , D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg-ß-Ala-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 555 : D-Arg- [?-Abul , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 D-Arg-y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No . 556 : D-Arg-D-Arg- [?-Abul , D-Tyr2 , D-Trp3 ,Thr5 ,AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Arg-D-Arg-y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 557 : D-Arg-D-Arg-D-Arg- [?-Abul , D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Arg-D-Arg-D-Arg-Y-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 558 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , AzaGly7, Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 559 : des (1-2) -3- (4- Hidroxifenil) propionil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9 , TrplO] MS10 3- (4-Hidroxifenil) propionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 561 : D-Arg- [Acpl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Abu4 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 562 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 563 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Aze (2) 5,AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Aze (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 564 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Val5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 565 : des ( 1) -Benzoil- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 566 :des (1) -Ciclopropancarbonil- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ciclopropancarbonil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 567 : des ( 1 ) -Butiril- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Butiril-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 568 :Ac- [D-Argl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 Ac-D-Arg-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 569 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , 6?7 , CH2NH, Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pheii/(CH2NH) Gly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 570 : des (1) -Me- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Me-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 571 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 572 : des (1 ) - [D-Trp2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Trp-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 573 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Abu4 , AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-A u-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 576 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Gln4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Gln-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 577 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Ser4 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Ser-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 578 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 579 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Alb4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 580 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Ser(Me) 5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser (Me) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 584 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Dap(Ac) 4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (Ac) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 585 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Dap (For) 4 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 586 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , Thr5 , D- Phe6 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 589 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3f Thr5, AzaGly7 ,Arg (Me) 9, al (2) 10]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Nal (2) -NH2 Compuesto No. 590 :des (1) -Ac- [D-Tyr2,D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9 , Thi (2) 10]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Thi- NH2 Compuesto No. 591 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TyrlO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Tyr- NH2 Compuesto No. 592 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Phe(4F) 10]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe (4F) -NH2 Compuesto No. 594 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Hphl0] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Hf-NH2 Compuesto No. 595 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Chai0] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Cha- NH2 Compuesto No. 596 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , LeulO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Leu- NH2 Compuesto No. 597 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 598 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 599 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , 0rn9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2 Compuesto No. 600 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7, rplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 Compuesto No. 601 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , D- Phe6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -TrpNH2 Compuesto No. 602 : des ( 1) -Ac- [D-NMeTyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 603 :des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr5,D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 604 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Tos) 9,Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Tos) -Trp-NH, Compuesto No. 605 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (N02 ) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (N02) -Trp-NH2 Compuesto No. 607 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me2 ) asym9 , TrplO ] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me2 ) asim- Trp-NH2 Compuesto No. 608 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me2 ) sym9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me2) sim- Trp-NH2 Compuesto No. 609 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Et) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Et ) -Trp- NH2 Compuesto No. 610 :des (1) -Ac- [D-Tyr2,D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Lys (Me2) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys (Me2 ) -Trp- NH2 Compuesto No. 611 : des ( 1 ) -Ac- [Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 612 : des ( 1) -For- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 613 :des (1) -Propionil- [D-Tyr2,D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Propionil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 614 : des ( 1 ) -Amidino- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Amidino-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 615 :des (1) -Ac- [Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 616 : des ( 1) -Ac- [D-Ala2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 617 : des ( 1) -Ac- [D-Leu2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 618 : des (1) -Ac- [D-Phe2 , D- Trp3 ,Thr5, AzaGly7,Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 619 : des ( 1) -Ac- [D-Nal ( 1) 2 , D-Trp3,Thr5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Nal (1) -D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 620 :des (1) -Ac- [D-Nal (2) 2,D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Nal (2) -D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 621 : des ( 1) -Ac- [D-Lys2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -TrpNH2 Compuesto No. 622 : des ( 1) -Ac- [D-Glu2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Glu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 623 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 624 :des (1) -Ac- [D- Tyr2,Pya(4) 3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Pya (4 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 625 :des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Ala3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 626 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Leu3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 627 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Phe3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 628 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Thr3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 629 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Lys3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 630 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Glu3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 631 :des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Ala6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Ala-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 632 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , Leu6 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , TrplO ] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Leu-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 633 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,Lys6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Lys-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 634 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Glu6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Glu-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 635 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,Pya(4) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya (4) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 636 :des (1) -Ac- [D-Tyr2,D- Trp3 , Thr5 , MePhe6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO ] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-NMePhe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 637 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 ,Thr5, Phe (4F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 638 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Pya(4) 3 , Thr5 , Phe (4F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 639 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Lys9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Trp-NH2 Compuesto No. 641 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Ala8 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 642 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Val8 ,Arg (Me ) 9 , Trpl0] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 643 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Phe8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Phe-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 644 :des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Ser8 , rg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ser-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 645 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Har9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 Compuesto No. 646 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Har (Me) 9 , Trpl0 ] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 647 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Asp4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 648 : [Glyl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 649 :Ac- [Glyl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , TrplO ] MSI0 Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 650 : [D-Tyrl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 651 :Ac- [D-Tyrl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 652 :pGlu-des (1) - [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 653 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , D-Asn4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 654 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , D- Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , Trpl 0 ] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 655 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , MeAsn4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , Trpl 0 ] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-NMeAsn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 656 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , NMeSer5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 657 :des (1) -Ac- [D-Tyr2,Pro3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 658 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Pya (2)3, hr5 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , Trpl0 ] MSI 0 Ac-D-Tyr-D-Pya ( 2 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 659 :des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , allo-Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-allo-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 660 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Pya(3) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Pya ( 3 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me ) - Trp-NH2 Compuesto No. 661 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Pro3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI 0 Ac-D-Tyr-D-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 662 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Tyc3 , hr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-Tyc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 663 : des ( 1 ) -Ac- [D-Trp2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 664 :des (1) -Ac- [Tyr2 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 665 : des (1-2 ) - [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI 0 D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me ) -Trp-NH2 Compuesto No. 666 : des ( 1-2 ) -Ac- [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 667 : des ( 1-2 ) -Hexanoil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Hexanoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 668 :des (1-2) -Ciclohexancarbonil- [D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ciclohexancarbonil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 669 : des ( 1-2 ) -Benzoil- [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Benzoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 670 : des ( 1-2 ) -3-Piridinpropionil- [D-Trp3 , Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MSI0 3-Piridinpropionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 671 :des (1-2) -Adipoil- [D- Trp3 , Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Adipoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 672 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2,NMeTrp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 674 :des (1-2) -6-Aminocaproil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 6-Aminocaproil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 675 : [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -TrpNH2 Compuesto No. 676 :Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 677 :Ac-des (1) - [D-Tyr2,D- Trp3 ,Thr5 , AzaGly7 ,Nva8 ,Arg (Me) 9 , rplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Nva-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 678 :Ac-des (1) - [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Ile8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ile-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 679 : des (1-2 ) -Amidino- [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Amidino- D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 680 : des (1-2 ) -Glicoloil- [D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Glicoloil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 681 : des ( 1) -Glycoloil- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Glicoloil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 682 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Gln8 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Gln-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 685 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe-NH2 Compuesto No. 686 : des (1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Gly4 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Gly-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 688 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 ,AzaGly7 , Pya (4)9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Pya (4) -Trp-NH2 Compuesto No. 689 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , D-TrplO] S10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -D- Trp-NH2 Compuesto No. 691 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Tyr6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 692 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,Trp6, AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 693 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Tyr (Me) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr (Me) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 694 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,Nal (2) 6 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Nal (2) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 695 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Thi6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Thi-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 696 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , Cha6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 698 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Abu8,Arg(Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Abu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 699 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , yMeLeu8 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-yMeLeu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 700 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Aib8 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 701 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 ,Dap4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 702 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Asp (NHMe) 4 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp (NHMe) -Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 703 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , As (NMe2 ) 4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp (NMe2) -Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me) -Trp-NH2 El derivado de metastina (II) y/o (IV) es, con preferencia, un derivado de metastina de la fórmula XXO-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XXI0-NH2 (II') , o una de sus sales. En la fórmula anterior: XXO es formilo, alcanoilo de Ci_6 (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, hexanoilo; con preferencia, acetilo, propionilo, butirilo; y con mayor preferencia, acetilo), ciclopropancarbonilo, 6- (acetil-D-arginilamino) caproilo, 6- ( (R) -2,3-diaminopropionilamino) caproilo, 6- (D-norleucilamino) caproilo, 4- (D-arginilamino) butirilo o 3- (4-hidroxifenil) propionilo, glicilo, tirosilo, acetilglicilo, acetiltirosilo, D-tirosilo, acetil-D-tirosilo, piroglutamilo, 3- (piridin-3-il) propionilo, adipoilo o 6-aminocaproilo (con preferencia, acetilo) ; XX2 es Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp o un enlace de valencia (con preferencia, D-Tyr o un enlace de valencia; y con mayor preferencia, D-Tyr); XX3 es Trp, Pro, 4-piridilalanina, Tyc, D-Trp, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-piridilalanina , D-3-piridilalanina o D-4-piridilalanina (con preferencia, D-Trp o D-4-piridilalanina) ; XX4 es Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiónico, ácido ^-formildiaminopropiónico o ácido N^-acetildiaminopropiónico (con preferencia, Asn) ; XX5 es Ser, Thr o Val (con preferencia, Ser o Thr) ; XX6 es Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal (2), Cha, 4-piridilalanina o 4-fluorofenilalanina (con preferencia, Phe o 4-fluorofenilalanina) ; AzaGly es azaglicina; XX8 es Leu, Nva o Val (con preferencia, Leu) ; XX9 es Arg, Orn, Arg(Me) o Arg(symMe2) (con preferencia, Arg(Me)); y XX10 es Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina , tirosina o 4-fluorofenilalanina (con preferencia, Phe o Trp) .
El compuesto representado por la siguiente cantidad de compuestos también es apropiado.
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 550) , y una de sus sales.
En el derivado de metastina (IV) de la presente invención, el derivado de metastina (III) de la presente invención que tiene la fórmula XX00-XX02-XX03-XX04-XX05-XX06-AzaGly-XX08-XX09- XX010-NH2 (III), en donde : XX00 es formilo, alcanoilo de Ci-2o/ ciclopropancarbonilo, 6- (acetil-D-arginilamino) caproilo, 6- ( (R) -2 , 3-diaminopropionilamino) caproilo, 6- (D-norleucilamino) caproilo) , 4- (D-arginilamino) butirilo, 3- (4-hidroxifenil ) ropionilo, glicilo, tirosilo, acetilglicilo, acetiltirosilo, D-tirosilo, acetil-D-tirosilo, piroglutamilo, 3- (piridin-3-il ) ropionilo, adipoilo, glicoloilo, 6-aminocaproilo, 6-acetilaminocaproilo, 4- [bis- (2-piridilmetil) aminometil] benzoilo o 4-ureidobenzoilo; XX02 es Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp o un enlace de valencia; XX03 es i) un aminoácido seleccionado de entre Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val que pueden tener un grupo cc-amino metilado, ii) un aminoácido cíclico seleccionado de entre Pro, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Abz (2) , Abz(3), Pzc(3), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cysHyp, Pro (4F) y lzc, iii) un aminoácido seleccionado de entre D-Dap, D-Pya(4), DL-Ala(Pip), Orn, Aib y Tyr(P03H2), o iv) un enlace de valencia,- XX04 es Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiónico, ácido N^-formil- -diaminopropiónico, ácido (-acetil- (-diaminopropiónico, (-pentilasparagina, N(-ciclopropilasparagina, (-bencilasparagina , ácido 2,4-diaminobutanoico, ácido 2 , 3-diaminopropiónico, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn o un enlace de valencia; XX05 es Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro o un enlace de valencia; XX06 es Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi , Nal (2), Cha, Pya(4), treo-Ser ( 3Fenilo) , eritro-Ser (3Fenilo) o fenilalanina que puede estar sustituido; AzaGly es azaglicina; XX08 es Leu, Nva, Val o Ala(cPr); XX09 es arginina que puede estar sustituida, lisina que puede estar sustituida u ornitina que puede estar sustituida; y XX010 es 2-naftilalanina , 2-tienilalanina, tirosina, fenilalanina que puede estar sustituida o triptófano que puede estar sustituido, es el grupo de compuestos mencionado en el documento WO 2007/072997.
El derivado de metastina (III) de la presente invención también se prefiere como el derivado de metastina (IV) de la invención.
En la fórmula anterior, XX00 representa un grupo modificador amino-terminal y XX02, XX03, XX04, XX05, XX06, XX08, XX09 y XX10 corresponden respectivamente a la posición 2, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posición 8, posición 9 y posición 10 de MS10 anterior.
El enlace de valencia "-" entre XX00, XX02, XX03, XX04, XX05, XX06, AzaGly, XX08, XX09, XX10 y NH2 en la fórmula XX00-XX02-XX03-XX04-XX05-XX06-AzaGly-XX08-XX09-XX010-NH2 tiene los siguientes significados.
El enlace de valencia "-" en la fórmula "XX00-XX02" indica un enlace entre el grupo representado por XXOO y el grupo amino incluido en XX02 (grupo amino en la posición a) . Específicamente, "XX00-XX02" indica que el átomo de hidrógeno en el grupo amino (NH2) incluido en XX02 fue sustituido con el grupo representado por XXOO.
El enlace de valencia "-" en la fórmula "XX02-XX03" indica que el grupo carboxilo incluido en XX02 (grupo carboxilo en la posición a y el grupo amino en XX03 (grupo amino en la posición a) están ligados con amida. Los enlaces de valencia "-" en "XX03-XX04", "XX04-XX05" , XX05-XX06", XX08-XX09" y XX09-XX010" también tienen significados similares a los anteriores.
El enlace de valencia "-" en la fórmula "XX06-AzaGly" indica que el grupo carboxilo incluido en XX06 (grupo carboxilo en la posición OÍ y el grupo amino en AzaGly (azaglicina) están unidos con amida.
El enlace de valencia "-" en la fórmula "AzaGly- XXO8" indica que el grupo carboxilo en AzaGly y el grupo amino en XX08 (grupo amino en la posición a) están unidos con amida .
El enlace de valencia "-" en la fórmula "XX010-NH2" indica un enlace entre el grupo carboxilo incluido en XX010 (grupo carboxilo en la posición o¡) y NH2. Más específicamente, "XX010-NH2" indica que -OH en el grupo carboxilo (-COOH) incluido en XX010 fue sustituido con -NH2.
Cuando XX02, XX03, XX04 y/o XX05 indican un enlace de valencia "-" , estos enlaces de valencia "-" tienen significados similares a los descritos con anterioridad.
En la fórmula anterior, XXOO es formilo, un alcanoilo de C1-20 (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, hexanoilo, decanoilo; con preferencia, un alcanoilo de Cx-6 tales como acetilo, propionilo o butirilo; y con mayor preferencia, acetilo), ciclopropancarbonilo, 6-(acetil-D-alginilamino) caproilo, 6- ( (R) -2 , 3-diaminopropionilamino) caproilo, 6- (D-norleucilamino) caproilo, 4- (D-arginilamino) butirilo, 3- (4-hidroxifenil ) propionilo, glicilo, tirosilo, acetilglicilo, acetiltirosilo, D-tirosilo, acetil-D-tirosilo, piroglutamilo, 3- (piridin-3-il ) ropionilo, adipoilo, glicoloilo, 6-aminocaproilo, 6-acetilaminocaproilo, 4- [bis- (2-piridilmetil) aminometil] benzoilo o 4-ureidobenzoilo ; con preferencia, un alcanoilo de Ci_i2, 6-aminocaproilo, 6-acetilaminocaproilo, glicoloilo, 4- [bis- (2-piridilmetil) aminometil] benzoilo, 4-ureidobenzoilo, 3- (4-hidroxifenil ) propionilo o piroglutamilo; con mayor preferencia, formilo, un alcanoilo de Ci_6 o glicoloilo; con mayor preferencia aún, un alcanoilo de Cx_6 o glicoloilo; y con máxima preferencia, acetilo o glicoloilo. Los siguientes también se prefieren como XXOO: formilo, un alcanoilo de Ci_ 20, ciclopropancarbonilo, 6- (acetil-D-alginilamino) caproilo, 6- ( (R) -2 , 3-diaminopropionilamino) caproilo, 6- (D-norleucilamino) caproilo, 4- (D-arginilamino) butirilo, 3- (4-hidroxifenil) propionilo, glicilo, tirosilo, acetilglicilo, acetiltirosilo, D-tirosilo, acetil-D-tirosilo, piroglutamilo, 3- (piridin-3-il) ropionilo, adipoilo, glicoloilo o 6-aminocaproilo; o formilo, un alcanoilo de Ci_i2, ciclopropancarbonilo, 6- (acetil-D-arginilamino) caproilo, 6-( (R) -2 , 3-diaminopropionilamino) caproilo, 6- (D-norleucilamino) caproilo, 4- (D-arginilamino) butirilo, 3- (4-hidroxifenil)propionilo, glicilo, tirosilo, acetilglicilo, acetiltirosilo, D-tirosilo, acetil-D-tirosilo, piroglutamilo, 3- (piridin-3-il) propionilo, adipoilo, glicoloilo o 6-aminocaproilo .
En la fórmula anterior, XX02 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp o un enlace de valencia; con preferencia, D-Tyr, Tyr o un enlace de valencia; con mayor preferencia, D-Tyr o un enlace de valencia; y con mayor preferencia aún, D-Tyr.
En la fórmula anterior, XX03 representa (i) un aminoácido en donde el grupo (X-amino puede estar metilado (un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ala (alanina) , Arg (arginina) , Asn (asparagina) , Asp (ácido aspártico) , Cys (cisteína) , Gln (glutamina) , Glu (ácido glutámico) , Gly (glicina) , His (histidina) , lie (isoleucina) , Leu (leucina) , Lys (lisina) , et (metionina) , Phe (fenilalanina) , Ser (serina) , Thr (treonina) , Trp (triptófano) , Tyr (tirosina) y Val (valina) ; (ii) un aminoácido cíclico (un aminoácido cíclico seleccionado de entre Pro (prolina), Aze(2), Aze(3), Pie (2), Pie (3), Hyp, Thz, Abz(2), Abz(3), Pzc(2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) y lzc) ; (iii) un aminoácido seleccionado de entre D-Dap, D-Pya(4), DL-Ala(Pip), Orn, Aib y Tyr(P03H2); o (iv) un enlace de valencia.
Aquí, Aze(2) representa ácido azetidin-2-carboxílico, Aze(3) representa ácido azetidin-3-carboxílico, Pie (2) representa ácido pipecólico, Pie (3) representa ácido 3-piperidincarboxílico, D-Dap representa ácido D-2,3-diaminopropiónico, D-Pya(4) representa 4-piridil-D-alanina, Hyp representa trans-4-hidroxiprolina, Thz representa tioprolina, Aib representa ácido cc-aminoisobutanoico, Abz(2) representa ácido 2-aminobenzoic , Abz(3) representa ácido 3-aminobenzoico, lzc representa ácido imidazolidin-2-carboxílico, DL-Ala(Pip) representa DL- (4-piperidin-l-il)alanina, Pzc(2) representa ácido piperazin-2-carboxílico, Orn representa ornitina, Tyr(P03H2) representa 0-fosfotirosina , Pro(4NH2) representa 4-aminoprolina, Hyp(Bzl) representa trans-4-benciloxiprolina, cisHyp representa cis-4-hidroxiprolina y Pro(4F) representa trans-4-fluoroprolina .
Además, en la presente descripción, a menos que se indique otra cosa, un aminoácido puede ser ya sea el L-aminoácido o el D-aminoácido. Alanina puede ser a-alanina o ß-alanina. XX03 representa con preferencia, D-Asp, D-Dap (ácido D-2 , 3-diaminopropiónico) , D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMeAla (D-Na-metilalanina) , D-NMePhe (D-Na-metilfenilalanina) , Aze(2), Aze(3) (ácido azetidin-3-carboxílico) , Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, ß-alanina, Pzc(2), Orn, His(3Me) (3-metilhistidina) , Tyr(P03H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) o un enlace de valencia; con mayor preferencia, D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, ß-alanina, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(P03H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), cisHyp, Pro(4F) o un enlace de valencia; con mayor preferencia aún, D-Gln, D-His, Aze(2), Pic(2), Hyp, Thz, Gly, Aib, D-NMeAla, Leu, Lys, Glu, Orn, His(3Me), Tyr(P03H2), Pro(4NH2), D-NMePhe, Hyp(Bzl), cisHyp o Pro(4F); con mayor preferencia aún, Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(P03H2), Hyp(Bzl), cisHyp o Pro(4F); y con máxima preferencia, Hyp, Glu, Hyp(Bzl) o Pro(4F) . También se prefieren los siguientes como XX03 : D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pie (2), Pie (3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, ß-alanina, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(P03H2), Pro(4NH2) o Hy (Bzl) .
En la fórmula anterior, XX04 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiónico, ácido ^-formil-ß-diaminopropiónico, ácido N^-acetil^-diaminopropiónico, ??-pentilasparagina, N"-ciclopropilasparagina, ??-bencilasparagina, ácido 2 , 4-diaminobutanoico, ácido 2,3-diaminopropiónico, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn o un enlace de valencia; con preferencia, Asn, 2-amino-3-ureidopropiónico, N"-pentilasparagina, ??-ciclopropilasparagina, Nu-bencilasparagina , ácido 2,4-diaminobutanoico, ácido 2 , 3-diaminopropiónico, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn o un enlace de valencia; y con mayor preferencia, Asn o ácido 2-amino-3-ureidopropiónico . También se prefieren los siguientes como XX04 : Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiónico, ácido Np-formil-p-diaminopropiónico, ácido Np-acetil^-diaminopropiónico, ácido Nu-pentilasparagina, ??-ciclopropilasparagina, Nu-bencilasparagina, ácido 2,4-diaminobutanoic, His, Gln, Cit o D-Asn; o Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiónico, ácido Np-formildiaminopropiónico, ácido Np-acetildiaminopropiónico, Nu-pentilasparagina , Nu-ciclopropilasparagina, Nu-bencilasparagina o ácido 2,4-diaminobutanoico .
En la fórmula anterior, XX05 representa Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro o un enlace de valencia; con preferencia, Thr, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro o un enlace de valencia; con mayor preferencia, Ser, Thr o Ala; y con mayor preferencia aún, Thr. También se prefieren los siguientes como XX05: Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala o D-Thr; o Ser, Thr o Val.
En la fórmula anterior, XX06 representa Phe, Tyr, Trp, Tyr (Me), Thi, Nal (2) , Cha, Pya(4), treo-Ser (3fenilo) , eritro-Ser (3fenilo) , o fenilalanina que puede estar sustituida. Los ejemplos de sustituyentes que se pueden usar aquí en la fenilalanina que puede estar sustituida incluyen sustituyentes seleccionados de entre los siguientes (mencionados colectivamente como "grupo sustituyente B" ) : oxo, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilen Ci_3-dioxi (por ejemplo, metilendioxi , etilendioxi) , nitro, ciano, alquilo de Ci_6 que puede estar sustituido, alquenilo de C2-6 que puede estar sustituido, alquinilo de C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo de C3-8 que puede estar sustituido, arilo de C6_14 que puede estar sustituido, aralquilo de C7_16 que puede estar sustituido, alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido, hidroxi, aril Ce-i4-oxi que puede estar sustituido, aralquiloxi de C7-i6 que puede estar sustituido, mercapto, alquil-tio de Ci_6 que puede estar sustituido, aril-tio de Ce-14 que puede estar sustituida, aralquil-tio de C7.16 que puede estar sustituido, amino que puede estar sustituido [por ejemplo, ammo, mono- o di-alquil-amino de Cx-5 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, isopropilamino) , mono- o di-alquenil -amino de C2- 6 que puede estar sustituido (por ejemplo, vinilamino, propeni lamino, isopropenilamino) , alquinil C2-6-amino que puede estar sustituido (por ejemplo, 2-butin-l-ilamino, 4-pentin-l-ilamino, 5-hexin-l-ilamino) , mono- o di-cicloalquil C3-8-amino que puede estar sustituido (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino) , aril-amino de C6_i4 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilamino, difenilamino, naftilamino) , alcoxi-amino de i-¿ que puede estar sustituido (por ejemplo, metoxiamino, etoxiamino, propoxiamino, isopropoxiamino) , formilamino, alquil -carbonilamino de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, acetilamino, propionilamino, pivaroilamino) , cicloalquil-carbonilamino de C3.8 que puede estar sustituido (por ejemplo, ciclopropilcarboni lamino, ciclopent ilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino) , aril C6_14-carbonilamino que puede estar sustituido (por ejemplo, benzoilamino, naftoilamino) , alcoxi-carbonilamino de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino) , alquil-sulfonilamino de Ci-6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino) , aril-sulfonilamino de C6_i4 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino) ] , formilo, carboxi , alquil -carbonilo de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, acetilo, propionilo, pivaroilo) , cicloalquil -cabonilo de C3-8 que puede estar sustituido (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 1-metilciclohexilcarbonilo) , aril-carbonilo de C6-i4 que puede estar sustituido (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo) , aralquil C7-i6-carbonilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo) , carbonilo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido distinto de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre nitrógeno, azufre y oxígeno (por ejemplo, nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo, furoilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperazin-l-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo) , carboxilo que puede estar esterificado, carbamoilo que puede estar sustituido, alquil-sulfonilo de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo) , alquil-sulfinilo de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilsulf inilo, etilsulfinilo) , aril-sulfonilo de C6_ 14 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo) , aril-sulfinilo de C6-14 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilsulf inilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo) , alquil-carboniloxi de Ci_ 6 que puede estar sustituido (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi) , aril -carboniloxi de C6-i que puede estar sustituido (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarboniloxi ) , alcoxi -carboniloxi de Ci._6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metoxicarboniloxi , etoxicarboniloxi , propoxicarboniloxi , butoxicarboniloxi) , mono-alquil-carbamoiloxi de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilcarbamoiloxi , etilcarbamoiloxi) , di-alquil-carbamoiloxi de Ci_6-que puede estar sustituido (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi , dietilcarbamoiloxi) , mono- o di-aril-carbamoiloxi de C6-i4que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi , naftilcarbamoiloxi) , grupos heterocíclicos que pueden estar sustituidos, sulfo, sulfamoilo, sulfinamoilo, sulfenamoilo, y radicales a los que dos o más (por ejemplo, 2 ó 3) de estos sustituyentes están unidos. La cantidad de sustituyentes no está sometida a ninguna limitación particular, a pesar de que puedan ser de uno a cinco, y con preferencia, de uno a tres, en posiciones sustituibles . Cuando la cantidad de sustituyentes es dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes .
En el grupo sustituyente B, el "carboxilo que puede estar esterificado" está ejemplificado por alcoxi-carbonilo de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butioxicarbonilo) , ariloxi-carbonilo de C6-i4 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenoxicarbonilo) y aralquiloxi-carbonilo de C7_16 que puede estar sustituido (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo) .
En el grupo sustituyente B, el "alquilo de Ci_6" en el "alquilo de Ci_6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.
En el grupo sustituyente B, el "alquenilo C2-6" en el "alquenilo de C2-6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-l-ilo, 4-penten-l-ilo y 5-hexen-l-ilo .
En el grupo sustituyente B, el "alquinilo de C2-6" en el "alquinilo de C2-6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por 2-butin-l-ilo, 4-pentin-l-ilo y 5-hexin-l-ilo.
En el grupo sustituyente B, el "cicloalquilo de C3_ 8" en el "cicloalquilo de C3_8 que puede estar sustituido" está ejemplificado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En el grupo sustituyente B, el "arilo de C6_14" en el "arilo de Ce-14 que puede estar sustituido" está ejemplificado por fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo y 2-antrilo.
En el grupo sustituyente B, el "aralquilo de C7_i6" en el "aralquilo de C7_i6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por bencilo, fenetilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2 , 2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 2-bifenililmetilo, 3-bifenililmetilo y 4-bifenililmetilo .
En el grupo sustituyente B, el "alcoxi de Ci_6" en el "alcoxi de Ci_6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por metoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi , isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En el grupo sustituyente B, el "aril C6-i4-oxi" en el "aril-oxi de C6-i4 que puede estar sustituido" está ejemplificado por feniloxi, 1-naftiloxi y 2-naftiloxi.
En el grupo sustituyente B, el "aralquiloxi de C7- i6" en el "aralquiloxi de C7-i6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por benciloxi y fenetiloxi.
En el grupo sustituyente B, el "alquil-tio de Ci_6" en el "alquil-tio de Ci_6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio y ter-butiltio .
En el grupo sustituyente B, el "aril-tio de C6_i4" en el "aril-tio de Cs_i4 que puede estar sustituido" está ejemplificado por feniltio, 1-naftiltio y 2-naftiltio.
En el grupo sustituyente B, el "aralquil-tio de C7. i6 " en el "aralquil-tio de C7-16 que puede estar sustituido" está ejemplificado por benciltio y fenetiltio.
Los sustituyentes en estos sustituyentes de "alcoxi-carbonilo de Ci_6 " , "alquilo de Ci_6 " , "alquenilo C2-e" , "alquinilo C2-6 " / "alcoxi Ci_6" , "alquil-tio de Ci_6 " , "alquil-amino de Ci_6 " , "alquenil-amino de C2V , "alquinil-amino de C2-6" , "alcoxi-amino de Ci_6" , "alquil -carbonilo de Ci_6 " , "alquil-sulfonilo de Ci_6 " , "alquil-sulfinilo de Ci_6 " , "alquil-carbonilamino de Ci_6 " , "alcoxi-carbonilamino de Ci-6 " , "alquil-sulfonilamino de Ci_6 " , "alquil-carboniloxi de Ci_6 " , "alcoxi -carboniloxi de Ci_6 " , "mono-alquil -carbamoiloxi de Cx-6" y "di-alquil-carbamoilo de Ci_6xi" están ejemplificados por uno a cinco sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), carboxi, hidroxi, amino, mono- o di-alquil -amino de Ci_6 , mono- o di-aril-amino de C6_i4 , cicloalquilo de C3_8 , alcoxi Ci_s , alcoxi-carbonilo de Ci-6, alquil-tio de Ci_6 , alquil-sulfinilo de Ci_6 , alquil-sulfonilo de Ci_6 , el carboxilo antes mencionado que puede estar esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de Ci_6 (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo) , di-alquil-carbamoilo de Ci_s (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmet ilcarbamoilo) , mono- o di-aril-carbamoilo de C6-14 (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naf ilcarbamoilo) y carbamoilo mono- o diheterocíclico de 5 a 7 miembros incluyendo, distinto de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre nitrógeno, azufre y oxígeno (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo , 4-piridilcarbamoilo , 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo) .
En el grupo sustituyente B, los sustituyentes en "ariloxi-carbonilo de C6-i4" , "aralquiloxi -carbonilo de C7-i6" , "cicloalquilo de C3_8" , "arilo de C6-i4" , "aralquilo de C7-16" , "aril C6_i4-oxi", "aralquiloxi de C7-i6" , "aril-tio de C6_1 " , "aralquil-tio de C7-i6" , "cicloalquil-amino de C3-8" , "aril-amino de 06-?4" , "cicloalquil-cabonilo de C3-8" , "aril-carbonilo de C6_14" , "aralquil C7-i6-carbonilo" , "carbonilo heterocíclico de 5 a 7 miembros incluyendo, distinto de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre nitrógeno, azufre y oxígeno", "aril-sulfonilo de C6-i4" , "aril-sulfinilo de C6-i4" , "cicloalquil -carbonilamino de C3-8" , "aril-carbonilamino de C6_ 14" , "aril-sulfonilamino de C6-i4" , "aril-carboniloxi de C6_14" y "mono- o di-aril-carbamoiloxi de C6-i4" son ejemplificados por uno a cinco sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, el alquilo de ??. 6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquenilo de C2-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquinilo de C2-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el cicloalquilo de C3_8 antes mencionado que puede estar sustituido, el alcoxi Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquil-tio de CX-5 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquil-sulfinilo de Cx-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquil-sulfonilo de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el carboxilo antes mencionado que puede estar esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de Ci_6, di-alquil-carbamoilo de Ci-6, mono- o di-aril-carbamoilo de C6_i4 y carbamoilo mono- o diheterocíclico de 5 a 7 miembros incluyendo, distinto de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre nitrógeno, azufre y oxígeno.
En el grupo sustituyente B, los ejemplos de "grupos heterocíclico que pueden estar -sustituidos" incluyen grupos heterocíclico de 5 a 14 miembros (monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos) incluyendo, distinto de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre nitrógeno, azufre y oxígeno, cuyos grupos pueden estar sustituidos con un sustituyente, incluyendo un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, el alquilo de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquenilo C2-& antes mencionado que puede estar sustituido, el alquinilo C2-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el cicloalquilo de C3_8 antes mencionado que puede estar sustituido, el arilo de C6_i4 antes mencionado que puede estar sustituido, el alcoxi Ci-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquil-tio de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el aril-tio de C6-n antes mencionado que puede estar sustituido, el aralquil-tio de C7_16 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquil-sulfinilo de Cx-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el aril-sulfinilo de C6-14 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquil-sulfonilo de Ci-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el aril-sulfonilo de C6_i antes mencionado que puede estar sustituido, el carboxilo antes mencionado que puede estar esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de Ci_6, di-alquil inferior-carbamoilo, mono- o di-aril-carbamoilo de C6-i4 y carbamoilo mono- o diheterocíclico de 5 a 7 miembros incluyendo, distinto de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos preferidos incluyen (i) grupos aromáticos heterocíclicos de 5 a 14 miembros (con preferencia, de 5 a 10 miembros) , (ii) grupos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 10 miembros y (iii) grupos monovalentes obtenidos por eliminación de cualquier átomo de hidrógeno de un anillo heterocombinado de 7 a 10 miembros. De ellos, se prefiere en especial un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros. Los ejemplos ilustrativos incluyen aromático grupos heterocíclico tales como tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo) , piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo) , quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo) , pirazinilo, pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo) , pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) , isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo) , isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo), indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo) , 2-benzotiazolilo, benzo [b] tienilo (por ejemplo, 2-benzo [b] ienilo, 3-benzo [b] tienilo) , benzo [b] furanilo (por ejemplo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo) ; y radicales heterocíclicos no aromáticos tales como pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , oxazolidinilo (por ejemplo, 2-oxazolidinilo) , imidazolinilo (por ejemplo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo) , piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo) , piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolino y tiomorfolino .
En el grupo sustituyente B, los ejemplos de "carbamoilo que puede estar sustituido" incluyen alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido, alquenilo de C2-e ue puede estar sustituido, alquinilo de C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo de C3_8 que puede estar sustituido, arilo de C6_i que puede estar sustituido y carbamoilo que puede estar sustituido con grupo heterocíclico que puede estar sustituido. Los ejemplos ilustrativos incluyen carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de Ci_s (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo) , di-alquil-carbamoilo de Ci_6 (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo) , alquil (alcoxi Ci_ 6) carbamoilo de ? -6 (por ejemplo, metil (metoxi) carbamoilo, etil (metoxi) carbamoilo) , mono- o di-aril-carbamoilo de C6-i4 (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo) , carbamoilo mono- o diheterocíclico de 5 a 7 miembros incluyendo, distinto de átomos de carbono, uno a cuatro heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo) y de 5 a 7 miembros cíclico carbamoilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, hexametileniminocarbonilo) .
En el grupo sustituyente B, los ejemplos de "amino que puede estar sustituido" incluyen aminos que puede estar sustituido con uno o dos grupos tales como el alquilo de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquenilo de C2-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquinilo de C2-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el cicloalquilo de C3-8 antes mencionado que puede estar sustituido, el arilo de Cs-u antes mencionado que puede estar sustituido, el alcoxi de Ci_6 que puede estar sustituido, formilo, el alquil-carbonilo de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el cicloalquilcarbonilo de C3_8 antes mencionado que puede estar sustituido, el aril-carbonilo de C6_i4 antes mencionado que puede estar sustituido, el alcoxi -carbonilo de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquil -sulfonilo de antes mencionado que puede estar sustituido y aril-sulfonilo de C6-i que puede estar sustituido .
Los sustituyentes preferidos incluyen átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-6, alquilo de Cx-6 que puede estar halogenado, alcoxi de C1-6 que puede estar halogenado, amino, nitro y ciano.
En la fórmula anterior, XX06 representa, con preferencia, Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me) (O-metiltirosina) , Thi (2-tienilalanina) , Nal (2) (2-naftilalanina) , Cha (ciclohexilalanina) , Pya(4) (4-piridilalanina) , Phe(2F) (2-fluorofenilalanina) , Phe(3F) ( 3-fluorofenilalanina) , Phe (4F) (4-fluorofenilalanina) , Phe(4Cl) (4-clorofenilalanina) , aMePhe (a-metilfenilalanina) , Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser (3Fenilo) , eritro-Ser (3Fenilo) o D-Phe; con mayor preferencia, Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), cxMePhe, Phe(2 e), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser ( 3Fenilo) , eritro-Ser (3Fenilo) o D-Phe; con mayor preferencia aún, Phe, Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl), OCMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser ( 3Fenilo) , eritro-Ser (3Fenilo) o D-Phe; con mayor preferencia aún, Phe, Cha, Phe(2F), Phe (3F) , Phe(4F), Phe(4Cl), Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), treo-Ser(3Fenilo) o eritro-Ser (3Fenilo) ; y con máxima preferencia, Phe, Cha, Phe(3F) o Phe(4F). También se prefieren los siguientes como XX06 : Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi , Nal (2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F), Phe(4Cl) o D-Phe; o Phe, Tyr, Trp, Tyr (me), Thi, Nal (2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F), Phe(4F) o Phe(4Cl).
En la fórmula anterior, AzaGly representa azaglicina .
En la fórmula anterior, XX08 representa Leu, Nva (norvalina) , Val o Ala(cPr) (ciclopropilalanina) y con preferencia, representa Leu o Ala(cPr) . Lo siguiente también se prefiere como XX08: Leu, Nva o Val.
En la fórmula anterior, XX09 representa arginina que puede estar sustituida, lisina que puede estar sustituida u ornitina que puede estar sustituida. Aquí, el sustituyente en el arginina que puede estar sustituida, lisina que puede estar sustituida o ornitina que puede estar sustituida es una o una cantidad sustituible de grupos alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo) o grupos acilo de Cx_6 (por ejemplo, acetilo, propionilo) . XX09 representa con preferencia, Arg, Orn (ornitina) , Arg(Me) (??-metilarginina) , D-Arg o Arg(asymMe2) (^'"-dimetilarginina asimétrica) ; con mayor preferencia, Arg, Arg(Me) o D-Arg; y con mayor preferencia aún, Arg o Arg (Me) . Lo siguiente también se prefiere como XX09: Arg, Orn, Arg (Me) o Arg (asymMe2) .
En la fórmula anterior, XX010 representa 2-naftilalanina , 2-tienilalanina, tirosina, fenilalanina que puede estar sustituida o triptófano que puede estar sustituido. Los ejemplos de sustituyentes que se pueden usar aquí en la fenilalanina que puede estar sustituida o el triptófano que puede estar sustituido incluyen sustituyentes seleccionados de entre los siguientes (mencionados colectivamente como "grupo sustituyente C" ) : oxo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , alquilen Ci_3-dioxi (por ejemplo, metilendioxi , etilendioxi) , nitro, ciano, alquilo de Ci_6 que puede estar sustituido, alquenilo de C2-6 que puede estar sustituido, alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo de C3_8 que puede estar sustituido, arilo de C6_i4 que puede estar sustituido, aralquilo de C7-i6 que puede estar sustituido, alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido, hidroxi, aril C6-i4-oxi que puede estar sustituido, aralquil-oxi de C7_i6 que puede estar sustituido, mercapto, alquil-tio de CX-6 que puede estar sustituido, aril-tio de C6-i4 que puede estar sustituido, aralquil-tio de C7-i6 que puede estar sustituido, amino que puede estar sustituido [por ejemplo, amino, mono- o di-alquil-amino de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, isopropilamino) , mono- o di-alquenil-amino de C2-6 que puede estar sustituido (por ejemplo, vinilamino, propenilamino, isopropenilamino) , alquinil-amino de C2-6 que puede estar sustituido (por ejemplo, 2-butin-l-ilamino , 4-pentin-l-ilamino, 5-hexin-l-ilamino) , mono- o di-cicloalquil-amino de C3-8 que puede estar sustituido (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino) , aril-amino de Cs_i4 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilamino, difenilamino, naftilamino) , alcoxi-amino de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metoxiamino, etoxiamino, propoxiamino, isopropoxiamino) , formilamino, alquil-carbonilamino de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, acetilamino, propionilamino, pivaroilamino) , cicloalquil-carbonilamino de C3-8 que puede estar sustituido (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino) , aril-carbonilamino de C6-i4 que puede estar sustituido (por ejemplo, benzoilamino, naftoilamino) , alcoxi-carbonilamino de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino) , alquil-sulfonilamino de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino) , aril-sulfonilamino de C6-i4 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino) ] , formilo, carboxi, alquil-carbonilo de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, acetilo, propionilo, pivaroilo) , cicloalquil-cabonilo de C3-8 que puede estar sustituido (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 1-metilciclohexilcarbonilo) , aril-carbonilo de C6-i4 que puede estar sustituido (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo) , aralquil-carbonilo de C7_i6 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo) , carbonilo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros incluyendo, distinto de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno (por ejemplo, nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo, furoilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo) , carboxilo que puede estar esterificado, carbamoilo que puede estar sustituido, alquil-sulfonilo de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo) , alquil-sulfinilo de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo) , aril-sulfonilo de C6-i4 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo) , aril -sulfinilo de C6_i4 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo) , alquil-carboniloxi de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi) , aril-carboniloxi de Ce-14 que puede estar sustituido (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarboniloxi) , alcoxi-carboniloxi de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metoxicarboniloxi , etoxicarboniloxi , propoxicarboniloxi , butoxicarboniloxi) , mono-alquil-carbamoiloxi de Cx-6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilcarbamoiloxi , etilcarbamoiloxi) , di-alquil-carbamoiloxi de Ci_6 que puede estar sustituido (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi) , mono- o di-aril-carbamoiloxi de C6_14 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi , naftilcarbamoiloxi ) , grupos heterocíclico que puede estar sustituido, sulfo, sulfamoilo, sulfinamoilo, sulfenamoilo y radicales a los que están unidos dos o más (por ejemplo, 2 ó 3) de estos sustituyentes . La cantidad de sustituyentes no está sujeta a ninguna limitación en particular, a pesar de que puede ser de uno a cinco y con preferencia, de uno a tres, en posiciones sustituibles .
Cuando la cantidad de sustituyentes es dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En el grupo sustituyente C, el "carboxilo que puede estar esterificado" está ejemplificado por alcoxi-carbonilo de Ci-6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butioxicarbonilo) , ariloxi-carbonilo de C6-i4 que puede estar sustituido (por ejemplo, fenoxicarbonilo) y aralquiloxi-carbonilo de C7- 16 que puede estar sustituido (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenet iloxicarbonilo) .
En el grupo sustituyente C, el "alquilo de Ci_6" en el "alquilo de Ci_6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.
En el grupo sustituyente C, el "alquenilo de C2-e " en el "alquenilo de C2-6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-l-ilo, 4-penten-l-ilo y 5-hexen-l-ilo .
En el grupo sustituyente C, el "alquenilo de C2-6" en el "alquinilo de C2_6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por 2-butin-l-ilo, 4-pent in-l-ilo y 5-hexin-l-ilo.
En el grupo sustituyente C, el "cicloalquilo de C3-. 8" en el "cicloalquilo de C3-8 que puede estar sustituido" está ejemplificado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En el grupo sustituyente C, el "arilo de C6_i4" en el "arilo de C6-i4 que puede estar sustituido" está ejemplificado por fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo y 2-antrilo.
En el grupo sustituyente C, el "aralquilo de C7-i6" en el "aralquilo de C7_i6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por bencilo, fenetilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2 , 2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 2-bifenililmetilo, 3-bifenililmetilo y 4-bifenililmetilo .
En el grupo sustituyente C, el "alcoxi de Ci_6" en el "alcoxi de Ci_6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En el grupo sustituyente C, el "aril-oxi de C6_i4" en el "aril-oxi de C6-i4 que puede estar sustituido" está ejemplificado por feniloxi, 1-naftiloxi y 2-naftiloxi.
En el grupo sustituyente C, el "aralquiloxi de C7. i6" en el "aralquiloxi de C7-i6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por benciloxi y fenetiloxi.
En el grupo sustituyente C, el "alquil-tio de Ci_6" en el "alquil-tio de Ci_6 que puede estar sustituido" está ejemplificado por metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio y ter-butiltio .
En el grupo sustituyente C, el "aril-tio de C6-i4" en el "aril-tio de C6_i4 que puede estar sustituido" está ejemplificado por feniltio, 1-naftiltio y 2-naftiltio.
En el grupo sustituyente C, el "aralquil-tio de C7- i6" en el "aralquil-tio de C7-16 que puede estar sustituido" está ejemplificado por benciltio y fenetiltio.
Los sustituyentes en estos sustituyentes de "alcoxi-carbonilo de Ci_6" , "alquilo de Ci_6" , "alquenilo de C2_ 6" , "alquinilo de C2-6" , "alcoxi de Ci_6" , "alquil-tio de Ci_6" , "alquil-amino de Ci_6" , "alquenil-amino de C2-6" "alquinil C2_ 6-amino" , "alcoxi -amino de C^-e" , "alquil -carbonilo de Ci-&" , "alquil-sulfonilo de Ci_6" , "alquil-sulfinilo de Ci_6" , "alquil-carbonilamino de Cx- ' "alcoxi-carbonilamino de Ci_6" , "alquil-sulfonilamino de Ci_6" , "alquil -carboniloxi de Cx-V , "alcoxi-carboniloxi de Ci_6" , "mono-alquil-carbamoiloxi de Ci_ 6" y "di-alquil-carbamoiloxi de Ci_6" son ejemplificados por uno a cinco sustituyentes seleccionados de entre halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , carboxi , hidroxi, amino, mono- o di-alquil-amino de Ci_6 mono- o di-aril-amino de C6-i4 , cicloalquilo de C3_8, alcoxi de Ci_s, alcoxi-carbonilo de Ci-6/ alquil-tio de Ci_6, alquil-sulfinilo de Ci_6, alquil-sulfonilo de Ci-6, el carboxilo antes mencionado que puede estar esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de Ci_6 (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo) , di-alquil-carbamoilo de Ci_6 (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo) , mono- o di-aril-carbamoilo de C6-i4 (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo) y carbamoilo mono- o diheterocíclico de 5 a 7 miembros incluyendo, distinto de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo) .
En el grupo sustituyente C, los sustituyentes en el "ariloxi-carbonilo de C6_14" , "aralquiloxi-carbonilo de C7-i6" , "cicloalquilo de C3-8" , "arilo de C6-i4" , "aralquilo de C7-i6" , "aril-oxi de C6-1 " , "aralquiloxi de C7-16" , "aril-tio de C6_i4" , "aralquil-tio de C7.16" , "cicloalquil-amino de C3-8" , "aril-amino de C6-i4" , "cicloalquil-cabonilo de C3.8" , "aril-carbonilo de C6_i4", "aralquil-carbonilo de C7-i6" / "carbonilo heterocíclico de 5 a 7 miembros incluyendo, distinto de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno", "aril-sulfonilo de C6_14" , "aril-sulfinilo de Cs_i4", "cicloalquil-carbonilamino de C3-g" , "aril C6-i4-carbonilamino" , "aril-sulfonilamino de C6_i4" , "aril-carboniloxi de C6-i4" y "mono- o di-aril-carbamoiloxi de C6-i4" son ejemplificados por uno a cinco sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, los alquilos de Cx-6 antes mencionados que pueden estar sustituidos, los alquenilos de C2-6 antes mencionados que pueden estar sustituidos, los alquinilos de C2-6 antes mencionados que pueden estar sustituidos, los cicloalquilos de C3-8 antes mencionados que pueden estar sustituidos, los radicales alcoxi de Ci_6 antes mencionados que pueden estar sustituidos, los radicales alquil -tío de Ci_6 antes mencionados que pueden estar sustituidos, los radicales alquil-sulfinilo de Ci_6 antes mencionados que pueden estar sustituidos, los radicales alquil-sulfonilo de Ci_6 antes mencionados que pueden estar sustituidos, los radicales carboxilo antes mencionados que pueden estar sustituidos, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de Ci_6, di-alquil-carbamoilo de Cx_6, mono- o di-aril-carbamoilo de C6-i4 y los radicales carbamoilo mono- o diheterocíclicos de 5 a 7 miembros incluyendo, distinto de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno.
En el grupo sustituyente C, los ejemplos de "grupos heterocíclicos que pueden estar sustituidos" incluyen grupos heterocíclicos de 5 a 14 miembros (monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos) incluyendo, distinto de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, cuyos grupos pueden estar sustituidos con un sustituyente, incluyendo un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, el alquilo de Ci-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquenilo de C2-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquinilo de C2-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el cicloalquilo de C3-a antes mencionado que puede estar sustituido, el arilo de C6-i4 antes mencionado que puede estar sustituido, el alcoxi de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquil-tio de Ci-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el aril-tio de C6-.14 antes mencionado que puede estar sustituido, el aralquil-tio de C7-i6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquil-sulfinilo de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el aril-sulfinilo de C6-i4 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquil -sulfonilo de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el aril-sulfonilo de C6-i4 antes mencionado que puede estar sustituido, el carboxilo antes mencionado que puede estar esterificado, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de Ci_6, di-alquil inferior-carbamoilo, mono- o di-aril-carbamoilo de C6-i4 y carbamoilo mono- o diheterocíclico de 5 a 7 miembros incluyendo, distinto de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos preferidos incluyen (i) grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros (con preferencia, de 5 a 10 miembros) , (ii) grupos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 10 miembros y (iii) grupos monovalentes obtenidos por eliminación de cualquier átomo de hidrógeno de un anillo heterocombinado de 7 a 10 miembros. De ellos, se prefieren en especial un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros. Los ejemplos ilustrativos incluyen aromático grupos heterocíclico tales como tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo) , piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo) , quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo) , pirazinilo, pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo) , pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) , isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo) , isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo) , indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo) , 2-benzotiazolilo, benzo [b] tienilo (por ejemplo, 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo) , benzo [b] furanilo (por ejemplo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo) ; y radicales heterocíclicos no aromáticos tales como pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , oxazolidinilo (por ejemplo, 2-oxazolidinilo) , imidazolinilo (por ejemplo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo) , piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo) , piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolino y tiomorfolino .
En el grupo sustituyente C, los ejemplos de "carbamoilo que puede estar sustituido" incluyen alquilo de Ci_6 que puede estar sustituido, alquenilo de C2-6 que puede estar sustituido, alquinilo de C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo de C3_8 que puede estar sustituido, arilo de C6-i4 que puede estar sustituido y carbamoilo que puede estar sustituido con un grupo heterocíclico que puede estar sustituido. Los ejemplos ilustrativos incluyen carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- alquil -carbamoi lo de Ci_6 (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo) , di-alquil-carbamoilo de C-i-6 (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmet ilcarbamoilo) , alquilo de Ci-6 (alcoxi de Ci_6) carbamoilo (por ejemplo, metil (metoxi) carbamoilo, etil (metoxi) carbamoilo) , mono- o di-aril-carbamoilo de C6-1 (por ejemplo, fenilcarbamoilo , 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo) , carbamoilo mono- o diheterocíclico de 5 a 7 miembros incluyendo, distinto de átomos de carbono, uno a cuatro heteroátomos de una o dos especies seleccionadas de entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo) y de 5 a 7 miembros cíclico carbamoilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, hexametileniminocarbonilo) .
En el grupo sustituyente C, los ejemplos de "amino que puede estar sustituido" incluyen aminos que puede estar sustituido con uno o dos grupos tales como el alquilo de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquenilo de C2-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquinilo de C2-6 antes mencionado que puede estar sustituido, el cicloalquilo de C3_8 antes mencionado que puede estar sustituido, el arilo de C6-i4 antes mencionado que puede estar sustituido, el alcoxi de Ci_6 que puede estar sustituido, formilo, el alquil-carbonilo de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el cicloalquilcarbonilo de C3_8 antes mencionado que puede estar sustituido, el aril-carbonilo de C6-i4 antes mencionado que puede estar sustituido, el alcoxi-carbonilo de Ci_6 antes mencionado que puede estar sustituido, el alquil-sulfonilo de -6 antes mencionado que puede estar sustituido y aril-sulfonilo de C6-i4 que puede estar sustituido.
Los sustituyentes preferidos incluyen átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi Ci_6, alquilo de Ci_6 que puede estar halogenado, alcoxi Ci_6 que puede estar halogenado, amino, nitro y ciano.
XX010 representa con preferencia, Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina o 4-fluorofenilalanina; con mayor preferencia, Phe o Trp; y con mayor preferencia aún, Trp.
Las combinaciones preferidas de lo anterior son derivados de metastina de la fórmula XX00-XX02-XX03-XX04-XX05-XX06-AzaGly-XX08-XX09- XX010-NH2, o una de sus sales, en donde: XXOO representa formilo, alcanoilo de Ci_6 o glicoloilo; XX02 representa D-Tyr o un enlace de valencia; XX03 representa Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me) , Tyr(P03H2) , Hyp(Bzl) o Pro(4F) ; XX04 representa Asn o ácido 2-amino-3-ureidopropiónico ; XX05 representa Ser, Thr o Ala; XX06 representa Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F) , Phe(4F) o Phe (4C1) ; AzaGly representa azaglicina; XX08 representa Leu o Ala(cPr) ; XX09 representa Arg o Arg (Me) ; y XX010 representa Phe o Trp.
Las combinaciones de mayor preferencia de lo anterior son derivados de metastina de la fórmula XX00-XX02-XX03-XX04-XX05-XX06-AzaGly-XX08-XX09- XX010-NH2; o una de sus sales, en donde: XXOO representa acetilo o glicoloilo (con preferencia, acetil) ; XX02 representa D-Tyr; XX03 representa Hyp, Glu, Hyp(Bzl) o Pro(4F); XX04 representa Asn o ácido 2-amino-3-ureidopropiónico; XX05 representa Thr; XX06 representa Phe, Cha, Phe(3F) o Phe(4F); AzaGly representa azaglicina; XX08 representa Leu o Ala(cPr); XX09 representa Arg o Arg (Me) ; y XX010 representa Trp.
A pesar de que todos los compuestos en los que los grupos representados por los diversos símbolos indicados con anterioridad se combinan de cualquier modo, se pueden usar apropiadamente como el derivado de metastina (III), los compuestos de preferencia incluyen aquellos representados como los compuestos Nos. 708 a 899 en el documento O 2007/072997. De ellos, los compuestos representados por los siguientes números de compuestos son más preferidos.
Compuesto No. 708 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , D-Arg9 , Trpl0] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2 Compuesto No. 709 : des ( 1-3 ) -Ac- [Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 710 : des ( 1-3 ) -Decanoil-[Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Decanoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 712 : des ( 1-2 ) - [Acp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] SI0 Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 713 : des ( 1-2 ) -Ac- [Acp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 714 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Asp (NHPen) 4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp (NHPen) -Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 715 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 ,Asp (NHcPr) 4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] S10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp (NHcPr) -Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 716 :des (1) -Ac- [D-Tyr2,D- Trp3 , As (NHBz1) 4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MSl0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp (NHBzl) -Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 717 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Alb4 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 718 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Pya(4) 3,Alb4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSl0 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 719 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , D- Pro5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 720 :des (1) -Ac- [D- Tyr2fAze (2) 3 , Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Aze (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 721 :des (1) -Ac- [D- Tyr2,Pic (2) 3 , Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Pic (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 722 :des (1) -Ac- [D-Tyr2,Pic (3 ) 3 , Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Pic (3) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 723 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2,Hyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 724 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Thz3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MSIO Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 725 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , MeAla3 , Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 726 :des (1) -Ac- [D-Tyr2,Gly3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 727 : des ( 1 ) -Ac- [D- Tyr2 , Aib3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 728 :des (1) -Ac- [D- Tyr2,Abz (2) 3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Abz (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 730 :des (1) -Ac- [D-Tyr2,Aze (3) 3 , Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Aze (3 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 731 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Sar3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 732 :des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- NMeAla3 , Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 734 : des ( 1 ) -Ac- [D- Tyr2 , Izc3 , Thr5 ,AzaGly7 ,Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 735 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Asp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 736 :des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Dap3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] SI0 Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 737 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Ser3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 738 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Gln3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 739 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-His3,Thr5f AzaGly7 ,Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 740 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Dab4 , Thr5 ,AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 742 : des ( 1 ) -Ac- [D- Tyr2 , Ala3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 743 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Leu3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 744 : des ( 1) -Ac- [D- Tyr2 , Ser3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 745 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Lys3 ,Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 746 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2,Glu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 747 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , ß- Ala3 , hr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr^-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 748: des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 ,Thr5, Phe (4C1) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4C1) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 749: des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , Phe (2F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (2F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 750: des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , Phe ( 3F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (3F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 754 :des (1) -Ac- [D- Tyr2,Lys3,Thr5,Phe (2F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe (2F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 755 : des ( 1) -Ac- [D- Tyr2,Glu3,Thr5,Phe (2F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe (2F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 756 -.des (1) -Ac- [D- Tyr2,Lys3,Thr5, Phe (3F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe (3F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 757 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Glu3 , h 5 , Phe (3F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe (3F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 758: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , Lys3 , Thr5 , Phe (4C1) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe (4C1) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 759: des ( 1 ) -Ac- [D- Tyr2 , Glu3 , Thr5 , Phe (4C1) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe (4C1) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 760 : des ( 1 ) -Ac- [D- Tyr2,Pzc (2 ) 3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Pzc (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 763 : des ( 1 ) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Thr5 , Phe (2F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe (2F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 764 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , Trp3 , Thr5 , Phe (2F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe (2F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 765 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe (3F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 766 : des ( 1) -Ac- [D- Tyr2 , Trp3 , Thr5 , Phe (3F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe (3F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 767: des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Thr5 , Phe (4C1) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe (4C1) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 768: des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Trp3 , Thr5 , Phe (4C1 ) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe (4C1) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 769: des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Gly3 , Thr5 , Phe (4C1 ) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe (4C1) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 770: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , Aib3 , Thr5 , Phe (4C1) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe (4C1) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 771 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , 0rn3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 772 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Thr3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 773 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2,His (3Me) 3 , hr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-His (3Me) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 774 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , DL- Ala (Pip) 3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-DL-Ala (Pip) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 775 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Tyr (P03H2) 3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-Tyr (P03H2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 776 : des ( 1) -Glycoloil- [D- Tyr2 , Hyp3 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Glicoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 777 : des ( 1-2 ) -Ac- [D-Tyr3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , rplO] MSIO Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 780 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Pro (4NH2) 3 , Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Pro (4NH2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 781 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp (Bzl) 3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Hyp (Bzl) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 782 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- NMePhe3 , Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 783 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Gly3 , Thr5 , Phe (2F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe (2F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 784 :des (1) -Ac- [D-Tyr2 , Aib3 , Thr5 , Phe (2F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe (2F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 785 : des ( 1) -Ac- [D- Tyr2 ,Gly3 , Thr5, Phe (3F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe (3F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 786 : des ( 1) -Ac- [D- Tyr2 , Aib3 , Thr5 , Phe (3F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe (3F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 787 -.des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Thr5 , Phe (4F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 788 :des (1) -Ac- [D- Tyr2,Glu3,Thr5, Phe (4F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 789 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 ,Lys3 ,Thr5, Phe (4F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 790 : des (1) -Ac- [D- Tyr2 ,Gly3 , hr5 , Phe (4F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] S10 Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 791 :des (1) -Ac- [D- Tyr2,Aib3,Thr5,Phe (4F) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 794 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , Hyp3 , Thr5 , D-Phe6 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 797 : des ( 1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Thr5 ,AzaGly7 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 Compuesto No. 800 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Alb4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 801: des (1-5) -4- [Bis- (2-Piridilmetil) aminometil] benzoil- [AzaGly7, Arg (Me) 9,Trpl0]MS10 4- [Bis- (2-Piridilmetil) aminometil] benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 809 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 ,Hyp3 ,NMeSer5,AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 810 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Hyp5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 813 : des (1 ) -Ac- [D- Tyr2 ,Hyp3 ,Gly5 , AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 814 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Ala5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 815 : des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , Hyp3 , D-Ala5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 816 : des ( 1 ) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , His4 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 843 : des ( 1 ) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Gln4 , Thr5 , AzaGly7 ,Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 844 : des (1 ) -Ac- [D-Tyr2 , Hyp3 , D-Asn4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 845 : des ( 1 ) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Cit4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 846 : des (1) -Ac- [D-Tyr2 , Hyp3 , D- Thr5 ,AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 856: des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Thr5 , AzaGly7 , Ala ( cPr) 8 , Arg (Me ) 9 , Trpl 0 ] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala (cPr) -Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 860 : des ( 1-5) -4-Ureidobenzoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 4-Ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 861 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Arg4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 862 : des ( 1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Gly4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 863 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Dap4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , Trpl 0 ] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 864 :des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Dab4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 868 : des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , Hyp3 , hr5 , «MePhe6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO ] S10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-aMePhe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH, Compuesto No. 870: des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Thr5 , Phe ( 2Me ) 6 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , Trpl0 ] MSl 0 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe (2Me) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 872: des ( 1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Thr5 , Phe (3Me) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe (3Me) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 874: des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Thr5 , Phe (4Me) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe (4Me) -AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 877: des (1) -Ac- [D- Tyr2 , Hyp3 , Thr5 , treo-Ser (3Fenil) 6 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser (3Fenil) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 882: des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2,Hyp3,Thr5,eritro- Ser (3Fenil) 6 ,AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-eritro-Ser (3Fenil) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 886 :des (1) -Ac- [D-Tyr2 , Hyp3 , Nva4 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , Trpl0] MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 887 : des ( 1-2 ) -Ac- [Hyp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 888: des ( 1-2 ) -3- (p- Hidroxifenil ) propionil- [Hyp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 3- (p-Hidroxifenil) propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly- Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 889 : des ( 1-2 ) -[pGlu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 896 : des ( 1 ) -Ac- [D- Tyr2,cisHyp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -TrpNH2 Compuesto No. 897 :des (1) -Ac- [D- Tyr2,Pro(4F) 3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-Pro (4F) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 899 :des (1) -Ac- [Tyr2 , Hyp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me) 9 , TrplO] MS10 Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 El compuesto indicado por el siguiente número de compuesto se prefiere en especial como el derivado de metastina (III) y/o (IV) .
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 723) .
El derivado de metastina (IV) de la presente invención (que incluye los derivados de metastina (I), (II) y (III); abreviado más abajo como "el compuesto de la invención" o "el compuesto de la presente invención") se puede sintetizar de acuerdo con un método descrito en los documentos WO 2004/063221, WO 2006/001499 o WO 2007/072997.
Cuando el compuesto de la presente invención está presente en forma de un isómero configuracional , un diastereómero, un confórmelo o similares, cada uno se puede aislar por medio de separación y purificación descrito más arriba, si se desea. Además, cuando el compuesto de la presente invención es racémico, se puede separar en un isómero S y un isómero R por medios de resolución óptica convencionales .
Cuando existen isómeros estéricos en el compuesto de la presente invención, la presente invención incluye tanto estos isómeros solos como los isómeros presentes como una de sus mezclas.
Además, el compuesto de la presente invención también puede ser hidratado o no hidratado. El compuesto de la presente invención también se puede rotular con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S) , etc.
A lo largo de la descripción, los péptidos se representan de acuerdo con el modo convencional de descripción de péptidos, es decir, el término N (término amino) de la mano izquierda y el término C (término carboxilo) de la mano derecha. En los péptidos, el término C está usualmente en la forma de una amida (-C0NH2) , un grupo carboxilo (-COOH) , un carboxilato (-COCT) , una alquilamida (-CONHR) o un éster (-COOR) y se prefiere en particular la amida (-CONH2) . Los ejemplos de R en el éster o la alquilamida incluyen un grupo alquilo de Ci_6 tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, etc.; un grupo cicloalquilo de C3_8 tales como ciclopentilo, ciclohexilo, etc.; un grupo arilo de C6_i2 tales como fenilo, -naftilo, etc.; un grupo aralquilo de C7_1 tales como un grupo fenil-alquilo de Ci_2, por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc. o un grupo a-naftil-alquilo de Ci_2 tales como OÍ-naftilmetilo, etc.; y grupo pivaloiloximetilo, que se emplean ampliamente como un éster para uso oral y similares.
Los ejemplos de las sales del compuesto de la presente invención incluyen una sal de metal, una sal de amonio, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con aminoácido básico o ácido, y similares. Los ejemplos preferidos de las sales de metal incluyen sales de metal alcalino tales como sales de sodio, sales de potasio, etc.; sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio, sales de magnesio, sales de bario, etc.; sales de aluminio; y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2 , 6-lutidina , etanolamina, dietanolamina, trietanolamina , ciclohexilamina , diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, etc. Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Los ejemplos preferidos de sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico , ácido p-toluensulfónico, etc. Los ejemplos preferidos de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, etc. y los ejemplos preferidos de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
De estas sales, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando el compuesto tiene un grupo funcional ácido, se prefieren sales inorgánicas tales como sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio, etc.), sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sales de calcio, sales de magnesio, sales de bario, etc.), sales de amonio y similares. Cuando el compuesto tiene un grupo funcional básico, se prefieren sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc .
El profármaco del compuesto de la presente invención se usa para indicar tal derivado de metastina que se convierte en el compuesto de la presente invención por medio de reacciones con una enzima, un ácido gástrico, etc., en condiciones fisiológicas in vivo. En otras palabras, el profármaco de la presente invención se refiere al derivado de metastina que se somete a una oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, etc. para convertirse en el compuesto de la presente invención o el derivado de metastina que se somete a hidrólisis, etc. por ácido gástrico, etc. para convertirse en el derivado de metastina de la presente invención.
Los ejemplos del profármaco del compuesto de la presente invención incluyen derivados de metastina en donde el grupo amino en el compuesto de la presente invención está sustituido con acilo, alquilo, ácido fosfórico, etc. (por ejemplo, derivados de metastina en donde el grupo amino en el compuesto de la presente invención está sustituido con eicosanoilo, alanilo, pentilaminocarbonil ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il) metoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidilmetilo, pivaloiloximetilo, ter-butilo, etc.); derivados de metastina en donde el grupo hidroxi en el compuesto de la presente invención está sustituido con acilo, alquilo, ácido fosfórico, ácido bórico, etc. (por ejemplo, derivados de metastina en donde el grupo hidroxi en el compuesto de la presente invención está sustituido con acetilo, palmitoilo, propanoilo, pivaloilo, succinilo, fumarilo, alanilo, dimetilaminometilcarbonilo, etc.); y derivados de metastina en donde el grupo carboxi en el compuesto de la presente invención está sustituido con éster, amida, etc. (por ejemplo, derivados de metastina en donde el grupo carboxi del compuesto de la presente invención se convierte en el éster etílico, éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico , éster etoxicarboniloxietílico, éster ftalidílico, éster (5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il ) metílico, éster ciclohexiloxicarboniletílico, metilamida, etc.); y similares. Estos derivados de metastina se pueden producir a partir del compuesto de la presente invención por medio de métodos conocidos per se.
Los profármacos del compuesto de la presente invención pueden ser aquellos convertidos en el compuesto de la presente invención en condiciones fisiológicas tal como se describe en "Pharmaceutical Research and Development" , Vol . 7, Drug Design, páginas 163-198, publicado en 1990 por Hirokawa Publishing Co. 1. Agente preventivo/terapéutico contra cáncer independiente de androgenos (con preferencia, cáncer de próstata) El compuesto de la invención es altamente efectivo dado que, junto con la supresión del crecimiento del tumor en pacientes con cáncer independiente de androgenos (con preferencia, cáncer de próstata) , tiene baja toxicidad y escasos efectos secundarios.
En consecuencia, el compuesto de la invención es útil como agente preventivo/terapéutico contra cáncer independiente de androgenos (con preferencia, cáncer de próstata) en mamíferos (por ejemplo, humanos, monos, chimpancés, ovejas, perros, ratones y ratas; particularmente, humanos) .
En la presente invención, "cáncer independiente de androgenos (con preferencia, cáncer de próstata) " se refiere a cáncer (con preferencia, cáncer de próstata) que ha readquirido capacidad para crecer después de la supresión temporaria de la capacidad del crecimiento del tumor por la inhibición de producción o función de los androgenos a través de alguna forma de terapia, tales como orquiectomía o terapia hormonal. La "supresión de la capacidad de crecimiento del tumor" se refiere a un estado en el cual se observa la supresión de crecimiento del tumor o el alivio de ostealgia debido a una declinación de la concentración en sangre del antígeno específico prostático (PSA) o por un método tal como tomografía computarizada (CT) , imágenes por resonancia magnética (IRM) o ultrasonido en un paciente con cáncer (con preferencia, cáncer de próstata) que recibió tratamiento para inhibir la producción o la función de los androgenos mediante alguna forma de terapia tal como orquiectomía o terapia hormonal. Una declinación de la concentración de PSA en sangre se refiere en la presente a una concentración de PSA en sangre, por ejemplo, inferior a 5 ng/ml.
Tal como se usa en la presente, "readquiere una capacidad para crecer" significa un estado en el cual se observa crecimiento de tumor, emergencia o agravación de la ostealgia o nuevos sitios de metástasis debido al aumento sostenido de la concentración de PSA en sangre o por un método tal como CT, IRM o ultrasonido en un paciente con cáncer (con preferencia, cáncer de próstata) en el cual la capacidad de crecimiento del tumor fue suprimida temporariamente por tratamiento inhibidor de la producción o función de los androgenos. El "aumento sostenido de la concentración de PSA en sangre" se refiere a un estado en el cual la concentración de PSA en sangre es, por ejemplo, 5 ng/ml o más y se observa un aumento sostenido de la concentración de PSA en sangre en el curso de pruebas periódicas .
En la presente invención, "cáncer independiente de andrógenos (con preferencia, cáncer de próstata)" incluye cáncer resistente a la castración (con preferencia, cáncer de próstata) . El agente preventivo contra cáncer independiente de andrógenos (con preferencia, cáncer de próstata) de la presente invención también puede retrasar la progresión del cáncer dependiente de andrógenos (con preferencia, cáncer de próstata) a cáncer independiente de andrógenos (con preferencia, cáncer de próstata) . 2. Combinación con fármacos concomitantes El agente preventivo/terapéutico contra cáncer independiente de andrógenos (con preferencia, cáncer de próstata) de la presente invención se puede usar en combinación con un fármaco concomitante. Al combinar el agente preventivo/terapéutico contra cáncer independiente de andrógenos (con preferencia, cáncer de próstata) que contiene el compuesto de la invención como ingrediente activo con un fármaco concomitante, se pueden incrementar los efectos preventivos y terapéuticos contra el cáncer independiente de andrógenos (con preferencia, cáncer de próstata) .
El fármaco concomitante no está sujeto a ninguna limitación particular. Por ejemplo, se pueden usar uno o más fármacos seleccionados de entre agentes hormonales (con preferencia, hormonas sexuales) , agentes alquilantes, antagonistas metabólicos, antibióticos anticancerígenos, alcaloides vegetales, agentes inmunoterapéuticos y fármacos que inhiben la acción de los factores de crecimiento celular y receptores de los factores de crecimiento celulares.
Los "agentes hormonales" se ejemplifican con fosfestrol, dietilstilbestrol , clorotrianiseno, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, allilesterenol , gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno, agentes antiestrógeno (por ejemplo, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno) , preparaciones para pildoras, mepitiostano, testolactona, aminoglutetimida , modulador de LHRH (tales como agonistas de receptor de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, acetato de buserelina, acetato de leuprorelina) y antagonistas de receptor de LHRH (por ejemplo, ganirelix, cetrorelix, abarelix, degarelix) ) , droloxifeno, epitiostanol , sulfonato de etinilestradiol , inhibidores de aromatasa (por ejemplo, clorhidrato de fadrozol, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano) , agentes antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, bicalutamida, nilutamida, RD162, MDV3100), inhibidores de 5oc-reductasa (por ejemplo, finasterida, epristerida, dutasterida) , preparaciones de hormonas adrenocorticales (por ejemplo, cortisol, dexametasona, prednisolona, betametasona, triamcinolona) , inhibidores de la síntesis de andrógenos (por ejemplo, abiraterona) , retinoides y retardantes del metabolismo de retinoides (por ejemplo, liarozol) y reguladores hacia debajo de ER (por ejemplo, fulvestrant (Faslodex ) .
Los ejemplos de los "agentes alquilantes" incluyen mostaza nitrogenada, clorhidrato de N-óxido de mostaza nitrogenada, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carbocuona, tosilato de improsulfano, busulfano, clorhidrato de nimustina, mitobronitol , melfalano, dacarbazina, ranimustina, fosfato sódico de estramustina, trietilenmelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobroman, etoglúcido, carboplatino, cisplatino, miboplatino, nedaplatino, oxaliplatino, satraplatino, altretamina, ambamustina, clorhidrato de dibrospidio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treosulfano, trofosfamida, estilámero de zinostatina, carbocuona, adozelesina, cistemustina, bizelesina, etc.
Los ejemplos de los "antagonistas metabólicos" incluyen mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, tioinosina, metotrexato, enocitabina, citarabina, octosulfato de citarabina, clorhidrato de ancitabina, fármacos 5-FU (por ejemplo, fluorouracilo, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emmitefur, etc.), aminopterina, leucovorina cálcica, tabloide, butocina, folinato cálcico, levofolinato cálcico, cladribina, fludarabina, gemcitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina, mitocuazona, tiazofrina, ambamustina, etc.
Los ejemplos de los "antibióticos anticancerígenos" incluyen actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3 , clorhidrato de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, clorhidrato de daunorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de aclarrubicina , clorhidrato de pirarrubicina, clorhidrato de epirrubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina , mitotano, clorhidrato de zorrubicina, clorhidrato de mitoxantrona, clorhidrato de idarrubicina, geldanamicina, rapamicina, etc.
Los ejemplos de los "alcaloides vegetales" incluyen etopósido, fosfato de etopósido, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, tenipósido, paclitaxel, vinorelbina, docetaxel, etc.
Los ejemplos de los "agentes inmunoterapéuticos" incluyen picibanilo, krestina, sizofirano, lentinano, ubenimex, interferones , interleucinas , factor estimulante de colonias de macrófagos, factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina, linfotoxina, vacuna BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polisacárido K, procodazol, vacuna contra cáncer (GVAX™) , Sipuleucel-T (Provenge™) , Lapuleucel-T (Neuvenge™) , DCVax-Prostate™, ONCOVEX GM-CSF™, PROSTVAC-VF™ y PROMUNE™, etc.
Los "factores de crecimiento celular" en los "fármacos que inhiben la acción de los factores de crecimiento celular y los receptores de los factores de crecimiento celular" pueden ser cualquier sustancia, siempre que sea un material para estimular el crecimiento celular y, normalmente, son péptidos que tienen un peso molecular de 40,000 (con preferencia, 20,000) o inferior y que se fijan a sus receptores para exhibir las acciones en un nivel inferior para poder ser usados como factores. Los ejemplos específicos son (1) EGF (factor de crecimiento epidérmico) o sustancias que tienen sustancialmente la misma actividad que EGF [por ejemplo, EGF, heregulina (ligando de HER) , etc.], (2) insulina o sustancias que tienen sustancialmente la misma actividad que insulina [por ejemplo, insulina, IGF (factor de crecimiento símil insulina)-l, IGF-2 , etc.], (3) FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) o sustancias que tiene sustancialmente la misma actividad que FGF [por ejemplo, FGF ácido, FGF básico, KGF (factor de crecimiento de queratinocitos) , FGF-10, etc.], (4) otros factores de crecimiento celulares [por ejemplo, CSF (factor estimulador de colonias), EPO (eritropoyetina) , IL-2 ( interleucina-2 ) , NGF (factor de crecimiento nervioso) , PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), TGF(factor de crecimiento de transformación) , HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) , VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), etc.] y similares.
Los "receptores de los factores de crecimiento celular" pueden ser cualquier receptor siempre que sea capaz de fijarse a los factores de crecimiento celular descritos con anterioridad y son ejemplos específicos el receptor de EGF, el receptor de herregulina (HER2) , el receptor de insulina, el receptor de IGF, el receptor de FGF-1 o el receptor de FGF-2, etc.
Los "fármacos que inhiben la acción de los factores de crecimiento celular" se ejemplifican con anticuerpos tales como anticuerpos contra HER2 (por ejemplo, trastuzumab (Herceptina®) , anticuerpos contra EGFR anticuerpos (por ejemplo, cetuximab (Erbitux®) ) , anticuerpos contra VEGF (por ejemplo, bevacizumab (Avastin®) ) y anticuerpos contra VEGFR; inhibidores de tirosina cinasa tales como mesilato de imatinib, inhibidores de VEGFR, inhibidores de EGFR (por ejemplo, erlotinib (Tarceva®) , gefitinib (Iressa®), lapatinib (receptor de EGF/inhibidor de HER2 tirosina cinasa), sunitinib (receptor de VEGF-2/receptor de PDGF/kit de inhibidores de tirosina cinasa) , sorafenib (inhibidor de cinasa para todos los receptores Raf-cinasa/receptores de VEGF) , axitinib (inhibidor de tirosina cinasa para todos los receptores de VEGF, receptor de PDGF (y c-Kit) y fármacos antisentido, fármacos ARNsi, fármacos AR sh, fármacos AR mi y ribozimas que suprimen la expresión de los factores de crecimiento celular y sus receptores.
Además de lo anterior, también se usan L-asparginasa, aceglatona, clorhidrato de procarbazina, complejo de protoporfirina-cobalto, mercurio-hematoporfirina sódica, inhibidor de topoisomerasa I (por ejemplo, Irinotecano, Topotecano, etc.), inhibidor de topoisomerasa II (por ejemplo, Sobzoxano, etc.), agente inductor de diferenciación (por ejemplo, retinoide, grupo de vitamina D, etc.), inhibidor de angiogénesis (por ejemplo, talidomida, SU11248, etc.), agente dirigido a tumor vascular (profármaco de combretastatina A-4, 5, 6-MeXAA) , a-bloqueador (por ejemplo, clorhidrato de tamsulosina, naftopidilo, urapidilo, alfuzosina, terazosina, prazosina, silodosina, etc.), inhibidor de serina-treoninacinasa, antagonista de receptor de endotelina (por ejemplo, atrasentano, Zibotentano, etc.), inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib, etc.), inhibidor de Hsp90 (por ejemplo, tanespimicina) , espironolactona, minoxidilo, lla-hidroxiprogesterona, inhibidor de resorción ósea/supresor de metástasis ósea (por ejemplo, ácido zoledrónico, ácido alendrónico, ácido pamidrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido clodrónico) , ispinesib (un inhibidor de kinesina) , lonafarnib (inhibidor de farnesiltransferasa) , deforolimus (un inhibidor de mTOR) , anticuerpos contra RA KL (denosumab) y anticuerpos contra CTLA-4 (ipilimumab) , como fármacos concomitantes.
En la presente invención, el fármaco concomitante es, con preferencia, un modulador LHRH tales como un agonista de receptor de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, acetato de buserelina, acetato de leuprorelina) o un antagonista de receptor de LHRH (por ejemplo, ganirelix, cetrorelix, abarelix, degarelix) ; y con máxima preferencia, un agonista de receptor LHRH (con preferencia, LHRH leuprorelina) .
Cuando el agente preventivo/terapéutico de la presente invención y un fármaco concomitante se combinan, los tiempos de dosificación para el agente de invención y el fármaco concomitante no están sujetos a limitaciones particulares. El agente de la invención y el fármaco concomitante se pueden administrar al sujeto en forma concurrente o en diferentes momentos. El agente de la invención y el fármaco concomitante se puede formular como preparaciones diferentes o puede ser un fármaco de combinación obtenido al mezclar ambos. La dosis del fármaco concomitante en general debe estar de acuerdo con la dosis que se usa clínicamente y se puede seleccionar de acuerdo con los factores como sujetos a los cuales se debe administrar el fármaco, la vía de administración, la enfermedad y la combinación de fármacos.
El modo de administración del agente de la invención y un fármaco concomitante no está particularmente limitado, pero es suficiente usar el agente de la invención en combinación con el fármaco concomitante en el momento de la administración. Para el modo de administración, se cuenta, por ejemplo, (1) la administración de una única forma de dosificación obtenida al mezclar el agente de la invención y el fármaco concomitante juntos al mismo tiempo, (2) administración simultánea de dos formas de dosificación preparadas por separado del agente de la invención y el fármaco concomitante por la misma vía de administración, (3) administración de dos formas de dosificación preparadas por separado del agente de la invención y el fármaco concomitante con ciertos intervalos de tiempo por la misma vía de administración, (4) administración simultánea de dos formas de dosificación preparadas por separado del agente de la invención y el fármaco concomitante por diferentes vías de administración, (5) administración de dos formas de dosificación preparadas por separado del agente de la invención y el fármaco concomitante con ciertos intervalos de tiempo (por ejemplo, la administración del agente de la invención seguido de la administración del fármaco concomitante en este orden o la administración en orden inverso) por diferentes vías de administración, etc.
El uso combinado del agente de la invención y un fármaco concomitante exhibe los siguientes efectos excelentes . (1) La dosis se puede reducir comparada con la dosis cuando el agente de la invención o un fármaco concomitante se administra solo. (2) Un fármaco administrado concomitantemente con el agente de la invención se pueden elegir según la afección (leve, severa, etc.) de un paciente. (3) Un fármaco concomitante, cuyo mecanismo funcional es diferente que el agente de la invención, se puede elegir de manera tal que se pueda fijar un periodo de tratamiento más prolongado. (4) Un fármaco concomitante, cuyo mecanismo funcional es diferente que el agente de la invención, se puede elegir de manera tal que se puedan lograr efectos terapéuticos sostenidos. (5) Se puede obtener un efecto sinérgico mediante el uso concomitante del agente de la invención y un fármaco concomitante . 3. Preparación farmacológica En los casos en que el agente preventivo/terapéutico contra cáncer independiente de andrógenos (con preferencia, cáncer de próstata) de la invención se administra a un paciente como preparación farmacológica, la preparación se puede producir enteramente a partir del compuesto de la invención o se puede producir al mezclar el compuesto de la invención junto con un fármaco concomitante y un portador farmacéuticamente aceptable. El contenido del compuesto de la invención en la preparación farmacológica es generalmente de 0.1 a 100% (p/p) . Cuando se incluye un fármaco concomitante en la preparación farmacológica, su contenido generalmente es de 0.1 a 100% (p/p) · Los ejemplos adecuados de la forma de dosificación del fármaco de la invención cuando se administra en forma oral incluyen preparaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos. Las formas de dosificación cuando se administra en forma parenteral, tales como intravenosa, subcutánea o intramuscular, incluyen inyecciones, supositorios y comprimidos sublinguales. Las inyecciones preferidas incluyen preparaciones de liberación sostenida tales como microcápsulas . Las formas de dosificación que se pueden usar para la administración sublingual, subcutánea o intramuscular incluyen comprimidos sublinguales y preparaciones de liberación sostenida tales como microcápsulas.
Los tipos de sustancias portadoras orgánicas e inorgánicas de uso común como ingredientes de preparación se pueden emplear como portador farmacéuticamente aceptable. En las preparaciones sólidas generalmente se incluyen cantidades adecuadas de excipientes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y espesantes. En las preparaciones líquidas generalmente se incluyen cantidades adecuadas de solventes, dispersantes, auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes de isotonicidad, regulador de pH y agentes suavizantes. De ser necesario, también se añaden aditivos tales como conservantes, antioxidantes, colorantes y edulcorantes según es habitual .
Los ejemplos de excipientes preferidos incluyen lactosa, sacarosas, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro liviano, etc. Los ejemplos preferidos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc.
Los ejemplos preferidos de aglutinantes incluyen celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropi1celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.
Los ejemplos preferidos de disgregantes incluyen almidón, carboximetilcelulosa , carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, etc.
Los ejemplos preferidos de espesantes incluyen goma natural, derivados de celulosa, polímeros de ácido poliacrílico, etc.
Los ejemplos preferidos de solventes incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol , Macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, etc.
Los ejemplos preferidos de dispersantes incluyen Tween 80, HCO 60, polietilenglicol , carboximetilcelulosa y alginato de sodio, etc.
Los ejemplos preferidos de auxiliares de disolución incluyen polietilenglicol , propilenglicol , D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, etc.
Los ejemplos preferidos de agentes de suspensión incluyen agentes tensioactivos tales como esteariltrietanolamina , laurilsulfato de sodio, laurilaminopropionato, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina, etc.; polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico , polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , etc.
Los ejemplos preferidos de agentes de isotonicidad incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, etc.
Los ejemplos preferidos de regulador de pH incluyen soluciones reguladoras de pH de fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc.
Los ejemplos preferidos de agentes suavizantes incluyen alcohol bencílico, etc.
Los ejemplos preferidos de conservantes incluyen p-hidroxibenzoatos , clorobutanol , alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico, etc.
Los ejemplos preferidos de antioxidantes incluyen un sulfito, ácido ascórbico, etc.
La preparación farmacológica se puede producir por un método convencional. Los ejemplos de métodos de preparación incluyen los siguientes. (1) Comprimidos, polvos, gránulos: La preparación se puede llevar a cabo por agregado de ingredientes tales como excipientes, disgregantes, aglutinantes y lubricantes al compuesto de la invención, y luego darle forma por compresión. Después de la compresión, se puede llevar a cabo un recubrimiento para enmascarar el sabor, mejorar la solubilidad entérica o hacer que la preparación tenga acción prolongada. (2) Cápsulas: La preparación se puede llevar a cabo mediante el relleno de cápsulas o por encapsulación y formateado con una base de cápsula, el compuesto de la invención al que se le ha dado la forma de un polvo, gránulos o un líquido. Los ejemplos de materiales iniciales para la cápsula y la base de cápsula incluyen gelatina e hidroxipropilmetilcelulosa. (3) Inyecciones: La preparación se puede llevar a cabo al transformar el compuesto de la invención en una inyección acuosa junto con, por ejemplo, dispersantes, conservantes e agentes de isotonicidad o al disolver, suspender o emulsionar el compuesto de la invención en un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz), propilenglicol o similares. (4) Supositorios: La preparación se puede llevar a cabo al transformar el compuesto de la invención en un sólido con base de una composición de aceite o acuosa, semisólida o líquida. Los ejemplos de la base de aceite que se puede usar en las composiciones incluyen glicéridos de ácidos grasos superiores (por ejemplo, manteca de cacao, itepsols) , ácidos grasos medios (por ejemplo, Migliols) y aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de poroto de soja, aceite de semillas de algodón) . Los ejemplos de geles acuosos incluyen gomas naturales, derivados de celulosa, polímeros de vinilo y polímeros de ácido acrílico. 4. Método de administración El método para administrar la preparación farmacológica producida en "3. Preparación farmacológica" anterior varía de acuerdo con el tipo de compuesto de la invención seleccionado, el tipo de fármaco concomitante, la especie animal seleccionada como objeto de de administración, los síntomas, la forma de dosificación y la cantidad de veces que se debe administrar la preparación. Por ejemplo, la dosis diaria en un paciente adulto con cáncer independiente de andrógenos (con preferencia, cáncer de próstata) cuando se administra la preparación farmacológica por vía oral, expresada como cantidad efectiva del compuesto de la invención, es generalmente desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 500 mg/kg por peso corporal, con preferencia, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 40 mg/kg por peso corporal y con aún mayor preferencia, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 20 mg/kg por peso corporal . Cuando la preparación farmacológica se administra por vía parenteral o el compuesto de la invención y un fármaco concomitante se usan en combinación, la dosis diaria generalmente será inferior que el rango antes mencionado. Por ejemplo, la dosis diaria en un paciente adulto con cáncer independiente de andrógenos (con preferencia, cáncer de próstata) cuando la preparación farmacológica se administra por vía parenteral, expresada como cantidad efectiva del compuesto de la invención, es, con preferencia, desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 4 mg/kg por peso corporal y con mayor preferencia, desde aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 0.6 mg/kg por peso corporal. Sin embargo, la cantidad del compuesto de la invención realmente administrada se determina de acuerdo con circunstancias tales como el compuesto seleccionado, la forma de dosificación, la edad, el peso y el sexo del paciente, la severidad de la enfermedad, la vía de administración y el periodo y los intervalos de dosificación y se pueden cambiar en cualquier momento sobre la base del criterio del médico.
La vía de administración de la preparación farmacológica anterior no está sujeta a ninguna limitación particular. Por ejemplo, la administración se puede llevar a cabo por una vía oral o parenteral . Tal como se usa en la presente, "parenteral" incluye la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, nasal, intradérmica, oftálmica, intracerebral , rectal, vaginal y intraperitoneal .
Si bien el periodo y el intervalo de dosificación para la preparación farmacológica anterior variará de acuerdo con las circunstancias y en todo momento dependerá del criterio del médico, se puede utilizar cualquiera de una cantidad de métodos diferentes de administración, incluso administración fraccionada, administración diaria, administración intermitente, administración de dosis alta de corta duración y administración repetida. Por ejemplo, en el caso de la administración oral, es conveniente realizar la administración como dosis divididas dadas de una a varias veces por día (en especial dos o tres veces por día) . Alternativamente, también es posible la administración como preparación de liberación sostenida o por instilación por goteo durante un periodo prolongado (por ejemplo, una vez por mes) .
En la prevención y el tratamiento de cáncer independiente de andrógenos (con preferencia, cáncer de próstata) , también es posible usar, junto con quimioterapia que incluye la administración del agente de la invención, una modalidad de tratamiento distinta de la quimioterapia, tal como tratamiento quirúrgico que incluye orquiectomía, termoterapia o radiación terapia. 5. Medicación de la invención La medicación de la invención se caracteriza por estar compuesta por una combinación del compuesto de la invención con un fármaco concomitante.
El fármaco concomitante es, con preferencia, uno o más seleccionados de entre agentes hormonales (con preferencia, hormonas sexuales), agentes alquilantes, antagonistas metabólicos, antibióticos anticancerígenos, alcaloides vegetales, agentes inmunoterapéuticos y fármacos que inhiben la acción de los factores de crecimiento celular y de los receptores de los factores de crecimiento celular. Los ejemplos ilustrativos incluyen los mismos fármacos concomitantes mencionados con anterioridad en "2. Combinación con fármaco concomitante". El fármaco concomitante es, con preferencia, un modular de LHRH tal como un agonista de receptor de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, acetato de buserelina, acetato de leuprorelina) o un antagonista de receptor de LHRH (por ejemplo, ganirelix, cetrorelix, abarelix) ; y con máxima preferencia, un agonista de receptor de LHRH (con preferencia, acetato de leuprorelina) .
Los ejemplos preferidos de la medicación de la invención son medicaciones para prevenir o tratar cáncer de próstata o cáncer de próstata independiente de androgenos en la cual el fármaco concomitante es un agonista de receptor de LHRH o un antagonista de receptor de LHRH. La medicación de la invención es una combinación de los compuestos de la invención o una de sus sales o profármacos, como el primer ingrediente activo, con un fármaco concomitante (un agonista de receptor de LHRH o un antagonista de receptor de LHRH) como un segundo ingrediente activo.
La medicación de la presente invención se puede obtener por combinación del compuesto de la invención con un fármaco concomitante y realizar la preparación de acuerdo con un método convencional. El compuesto de la invención y el fármaco concomitante sirven como ingrediente activos que se pueden transformar por separado en preparaciones o ambos se pueden mezclar y preparar como fármaco de combinación. Los ejemplos adecuados de la forma de dosificación de la medicación de la invención cuando se administran por vía oral incluyen preparaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos. Las formas de dosificación cuando se administran por vía parenteral, tales como intravenosa, subcutánea o intramuscular, incluyen inyecciones, supositorios y comprimidos sublinguales. Las inyecciones preferidas incluyen preparaciones de liberación continua tales como microcápsulas . Las formas de dosificación que se pueden usar para la administración sublingual, subcutánea o intramuscular incluyen comprimidos sublinguales y preparaciones de liberación continua tales como microcápsulas. Los métodos específicos de preparación que se pueden usar incluyen los descritos con anterioridad en "3. Preparación farmacológica" , y los métodos generales acordes con ellos.
El método para administrar la medicación de la invención al paciente varía de acuerdo con el tipo de compuesto de la invención seleccionado, el tipo de fármaco concomitante, el animal seleccionado como objeto de administración, los síntomas, la forma de dosificación y la cantidad de veces que se va a administrar la preparación. Los métodos específicos de administración incluyen los descritos con anterioridad en "4. Método de administración" , y los métodos generales acordes con ellos.
La medicación de la invención, la cual es una combinación del compuesto de la invención o una de sus sales o profármacos, con el fármaco concomitante, es útil como agente para prevenir y tratar diversas enfermedades, tales como cáncer de próstata, cáncer de próstata independiente de andrógenos, hipertrofia de próstata, virilismo, hirsutismo, alopecia de patrón masculino, pubertad precoz en niños, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, mastopatía, tumor miometrial, endometriosis , adenomiosis uteri y síndrome de poliquistosis ovárica; y particularmente como agente para prevenir y tratar cáncer de próstata y cáncer de próstata independiente de androgenos . 6. Fármaco para la administración en pacientes con cáncer tolerantes (resistentes) a agentes terapéuticos El agente de la invención para la administración en pacientes con cáncer que han desarrollado tolerancia (resistencia) a agentes terapéuticos se caracteriza por estar compuesto por una combinación del compuesto de la invención y un fármaco concomitante.
El agente terapéutico para el cual el paciente ha desarrollado tolerancia no está sujeto a ninguna limitación particular y puede ser, por ejemplo, uno o más seleccionados de entre agentes hormonales (con preferencia, hormonas sexuales), agentes alquilantes, antagonistas metabólicos, anticuerpos anticancerígenos, alcaloides vegetales, agentes inmunoterapéuticos y fármacos que inhiben la actividad de los factores de crecimiento celular y los receptores de los factores de crecimiento celular. El agente terapéutico puede ser, en particular, un modulador de LHRH tal como un agonista de receptor de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, acetato de buserelina, acetato de leuprorelina) o un antagonista de receptor de LHRH (por ejemplo, ganirelix, cetrorelix, abarelix) ; y en especial un agonista de receptor de LHRH (con preferencia, acetato de leuprorelina) .
El cáncer no está sujeto a ninguna limitación particular y puede ser, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de próstata independiente de androgenos, hipertrofia prostática, virilismo, hirsutismo, alopecia de patrón masculino, pubertad precoz en niños, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, mastopatía, tumor miometrial, endometriosis , adenomiosis uteri y síndrome de poliquistosis ovárica; y en especial cáncer de próstata o cáncer de próstata independiente de androgenos .
"Tolerancia a un agente terapéutico" significa que la eficacia disminuye con el uso repetido del agente terapéutico, por lo que es necesario incrementar una dosis para obtener los mismos efectos que cuando se comenzó con el uso del agente terapéutico.
Los pacientes con cáncer que han desarrollado tolerancia a un agente terapéutico incluyen, por ejemplo, los pacientes en los cuales se ha observado recurrencia o metástasis de cáncer debido al desarrollo de tolerancia a un agente terapéutico por el tumor, los pacientes en los cuales sólo se ha efectuado la administración de un agente terapéutico como tratamiento para el cáncer y los pacientes en los cuales se ha efectuado la administración de un agente terapéutico y otras modalidades de tratamiento (por ejemplo, terapia quirúrgica, terapia por radiación, crioterapia) .
Cuando el cáncer es cáncer de próstata o cáncer de próstata independiente de androgenos, "pacientes con cáncer que han desarrollado tolerancia a un agente terapéutico" se refiere a un estado en el cual, después de la supresión temporaria de la capacidad de crecimiento del tumor debido a la inhibición de producción o función de los androgenos por alguna forma de terapia, se observa crecimiento del tumor o la emergencia o agravación de ostealgia o un nuevo sitio de metástasis debido a la elevación sostenida de la concentración de PSA en sangre o por un procedimiento tal como CT, MRI o ultrasonido. "Elevación sostenida de la concentración de PSA en sangre" se refiere a un estado en el cual la concentración de PSA en sangre es, por ejemplo, de 5 ng/ml o más y se observa un aumento sostenido de la concentración de PSA en sangre en el curso de pruebas periódicas .
Los ejemplos de fármacos concomitantes incluyen uno o más seleccionados de entre agentes hormonales (con preferencia, hormonas sexuales), agentes alquilantes, antagonistas metabólicos, antibióticos anticancerígenos, alcaloides vegetales, agentes inmunoterapéuticos y fármacos que inhiben la acción de los factores de crecimiento celular y los receptores de los factores de crecimiento celular. Los ejemplos ilustrativos incluyen los mismos fármacos concomitantes mencionados con anterioridad en "2. Combinación con fármacos concomitantes". El fármaco concomitante es, con preferencia, un modulador de LHRH tal como un agonista de receptor de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, acetato de buserelina, acetato de leuprorelina) o un antagonistas de receptor de LHRH (por ejemplo, ganirelix, cetrorelix, abarelix) ; y con máxima preferencia, un agonista de receptor de LHRH.
Las medicaciones para la administración en pacientes con cáncer que han desarrollado tolerancia a un agente terapéutico se pueden obtener al combinar el compuesto de la invención y el fármaco concomitante y realizar una preparación de acuerdo con un método convencional. El compuesto de la invención y el fármaco concomitante que sirven como ingredientes activos se pueden transformar en preparaciones cada uno por separado o ambos se pueden mezclar y preparar como fármaco de combinación. Los ejemplos adecuados de la forma de dosificación cuando el fármaco de la invención se administra por vía oral incluyen preparaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos. Las formas de dosificación adecuadas cuando se administra por vía parenteral, tales como intravenosa, subcutánea o intramuscular, incluyen inyecciones, supositorios y comprimidos sublinguales. Para la administración sublingual, subcutánea o intramuscular, por ejemplo, la forma de dosificación puede ser una preparación de liberación sostenida tal como comprimidos o microcápsulas sublinguales.
Los métodos específicos de preparación que se pueden usar incluyen los descritos con anterioridad en "3. Preparación farmacológica", y los métodos generales acordes con ellos.
El método para administrar la medicación de la invención en pacientes variará de acuerdo con, por ejemplo, el tipo de compuesto de la invención seleccionado, el tipo de fármaco concomitante, la especie animal seleccionada como objeto de administración, los síntomas, la forma de dosificación y la cantidad de veces que se debe administrar la preparación. Los métodos específicos de administración incluyen los descritos con anterioridad en "4. Método de administración", y los métodos generales acordes con ellos.
La medicación de la invención para la administración en pacientes con cáncer que han desarrollado tolerancia a un agente terapéutico es una combinación del compuesto de la invención y un fármaco concomitante y es útil para la administración en pacientes con diversos tipos de cáncer, en especial pacientes con cáncer de próstata o cáncer de próstata independiente de andrógenos .
EJEMPLOS La presente invención se ilustra luego por medio de los siguientes ejemplos de preparación y los ejemplos de prueba. Se ha de entender que la presente invención no está limitada a estos ejemplos y se pueden hacer diversos cambios y modificaciones en la invención sin apartarse del espíritu y su alcance.
En los siguientes ejemplos, "temperatura ambiente" se refiere en general a de aproximadamente 10°C a aproximadamente 35°C. Como se usa más adelante, el símbolo "%" significa % en mol/mol con respecto al rendimiento, % en vol con respecto al solvente usado en cromatografía y % en peso en todos lados. En los espectros de RMN protónicos, no se mencionan en los datos los resultados tales como para protones OH y NH que eran anchos y no pudieron ser confirmados .
Abreviatura Descripción 10?, CSNH: El CONH2 C-terminal en la posición 10 está sustituido con -CSNH2. 1?2 , CH2NH : El enlace de -CONH- entre las posiciones 1 y 2 está sustituido con el enlace de -CH2NH. 2?3,??2??: El enlace de -CONH- entre las posiciones 2 y 3 está sustituido con el enlace -CH2NH. 3?4,??2 ?: El enlace de -CONH- entre las posiciones 3 y 4 está sustituido con el enlace de -CH2NH- . 4?5, CH2NH: El enlace de -CONH- entre las posiciones 4 y 5 está sustituido con el enlace de -CH2NH- . 7,CSNH: El enlace de -CONH- entre las posiciones 6 y 7 está sustituido con el enlace de -CSNH- . 6?7,??(?): El enlace de -CONH- entre las posiciones 6 y 7 está sustituido con el enlace de -NHCO- . 6?7 , CH2NH : El enlace de -CONH- entre las posiciones 6 y 7 está sustituido con el enlace de -CH2NH- . 6?7, CH20: El enlace de -CONH- entre las posiciones 6 y 7 está sustituido con el enlace de -CH20- . 7?8 , CH2NH El enlace de -CONH- entre las posiciones 7 y 8 está sustituido con el enlace de -CH2NH- . 8 9,CH2NH: El enlace de -CONH- entre las posiciones 8 y 9 está sustituido con el enlace de -CH2NH- . 9?10, CH2NH; El enlace de -CONH- entre las posiciones 9 y 10 está sustituido con el enlace de -CH2NH- .
Abu : ácido 2-aminobutanoico Ac : acetilo Acp : ácido 6-aminocaproico AcOEt : acetato de etilo ACOH : ácido acético Aib : ácido a-aminoisobutanoico Ala (2-Qui) : 2-quinolilalanina Ala (3-Bzt) : 3-benzotienilalanina Alb : ácido Albizziin 2-amino-3- ureidopropiónico Arg (Ac) : IS^-acetilarginina Arg (Boc2, Me) : N^'-bis-ter-butoxicarbonil-N63- metilarginina Arg(Et) : N^etilarginina Arg (Me) : K^-metilarginina Arg (asiMe2) o Arg (Me2) asym : ^'"-dimetilarginina asimétrica Arg (simMe2) o Arg (Me2) sym . ^'"'-dimetilarginina simétrica Arg(N02) : IS^-nitroarginina Arg (n-Pr) : Nw-propilarginina Arg (Tos) : ^-tosilarginina As (NHMe) : ^-metilasparagina Asp (NMe2) . ^'"-dimetilasparagina AzaGly : azaglicina AzaPhe : azafenilalanina Aze (2) : ácido azetidin-2-carboxílico ß-Ala : ß-alanina Boc : ter-butoxicarbonilo Boc20 : dicarbonato de di-ter-butilo Br-Z : 2-bromobenciloxicarbonilo Bu1 : ter-butilo Bzl : bencilo CDI : 1 , 1 ' -carbonildiimidazol Cha : ciclohexilalanina CIP : tetrafluoroborato de 2-cloro-l,3- dimetilimidazolio Cit : citrulina resina Clt : resina de 2-clorotritilo Cl-Z : 2-clorobenciloxicarbonilo Dab : ácido 2 , 4-diaminobutanoico Dap : 2 , 3-diaminopropiónico Dap(Ac) : ácido Dap(For) : ácido Dap(Gly) : ácido Dap(GnGly) : ácido N^- (N-guanidinoglicil) -ß- diaminopropiónico DCM : diclorometano DEA : dietilamina DIEA : N, N-diisopropiletilamina DIPCDI : 1 , 3-diisopropilcarbodiimida DMAP : 4-dimetilaminopiridina DMF : N, N-dimetilformamida EDT : 1, 2-etanoditiol Fmoc : 9-fluorenilraetoxicarbonilo For : formilo ?-Abu : ácido 4-aminobutanoico ?-MeLeu, : ?-metilleucina Gn : guanidino GuAmb : 4-guanidinoraetilbenzoilo Har : homoarginina Har (Me) : N^metilhomoarginina HOAt : l-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt : 1-hidroxibenzotriazol HONB : N-hidroxi-5-norbornen-2 , 3- dicarboximida Hph : homofenilalanina Hyp : trans-4-hidroxiprolina IndPr : 3- ( indol-3-il ) propionilo Lys (Me2) : Ne,e-dimetil-lisina MBHA : p-metilbenzhidrilamina MeOH : metanol Mtt : 4-metiltritilo N( (CH2)3Gn)Gly : N- (3-guanidinopropil) glicina Nal (1) : 1-naftilalanina Nal (2) : 2-naftilalanina Nar : norarginina Nar (Me) : N^metilnorarginina Nle : norleucina NMeArg : Na-metilarginina NMeAsn : N-metilasparagina NMeLeu : N-metilleucina NMePhe : Na-metilfenilalanina NMeSer : Na-metilserina NMeTrp : Na-metiltriptófano NMeTyr : Na-metiltirosina Nva : norvalina Orn : ornitina Orn (Mttl : - (4-metiltritil) ornitina PAL : ácido 5-(4-(9- fluorenilmetoxicarbonil ) aminometil- 3 , 5-dimetoxifenoxi ) valérico Pbf : 2,2,4,6,7- pentametildihidrobenzofuran-5- sulfonilo pGlu : ácido etilpiroglutámico Phe (2C1) : 2-clorofenilalanina Phe (2F) : 2-fluorofenilalanina Phe (3,4C12) : 3 , 4-diclorofenilalanina Phe(3,4F2) : 3 , 4-difluorofenilalanina Phe (3CF3) : 3-trifluorometilfenilalanina Phe (3C1) : 3-clorofenilalanina Phe (3F) : 3-fluorofenilalanina Phe (4C1) : 4-clorofenilalanina Phe (4CN) : 4-cianofenilalanina Phe (4F) : 4-fluorofenilalanina Phe (4Gn) : 4-guanidinofenilalanina Phe (4NH2) : 4-aminofenilalanina Phe (4N02) : 4-nitrofenilalanina Phe (4CN) : 4-cianofenilalanina Phe (F5) : pentafluorofenilalanina Phe^FíCHsC Gly : El enlace de -CONH- entre Phe y Gly está sustituido con el enlace de -CH20- .
Phe^ CSNH) -NH2 : La fenilalanilamida C-terminal está sustituida con fenilalaniltioamida .
Phg : fenilglicina PhOH : fenol PhSMe : tioanisol Pic (2) : ácido pipecolínico Pro : prolina Pya(2) : 2-piridilalanina Pya(3) : 3-piridilalanina Pya (4) : 4-piridilalanina PyAOP : hexafluorofosfato de (7- azabenzotriazol-l-iloxi ) - tris (pirrolidino) fosfonio PyBOP : hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi) -tris (pirrolidino) : hexafluorofosfato de bromo-tris (pirrolidino) fosfonio : N-metilglicina : O-acetilserina : O-metilserina : 2-tienilalanina : tioprolina : ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxílico : triisopropilsilano : ter-leucina : tosilo : Nin-formiltriptófano : tritilo : O-metiltirosina : El enlace de -CONH- entre Tyr y Asn está sustituido con el enlace de -CH2NH- . : ácido trifluoroacético : trifluoroetanol : benciloxicarbonilo : suero fetal de ternero : carbón recubierto con dextrano DMEM : medio Eagle modificado de Dulbecco DPBS : solución salina regulada en pH con fosfato de Dulbecco En la descripción y las figuras, donde los códigos de las bases y los aminoácidos se representan por medio de abreviaturas, se basan en las abreviaturas de acuerdo con la IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature o los códigos comunes en la técnica, cuyos ejemplos se indican a continuación. Para los aminoácidos que tienen el isómero óptico, se presenta la forma L, salvo que se indique otra cosa .
ADN : ácido desoxirribonucleico ADNc : ácido desoxirribonucleico complementario A : adenina T : timina G : guanina C : citosina Y : timina o citosina N : timina, citosina, adenina o guanina R : adenina o guanina M : citosina o adenina W : timina o adenina S : citosina o guanina ARN ácido ribonucleico ARNm ácido ribonucleico mensajero dATP trifosfato de desoxiadenosina dTTP trifosfato de desoxitimidina dGTP trifosfato de desoxiguanosina dCTP trifosfato de desoxicitidina ATP trifosfato de adenosina EDTA ácido etilendiaminatetraacético SDS Dodecilsulfato sódico TFA ácido trifluoroacético EIA inmunoensayo enzimático Gly o G glicina Ala o A alanina Val o V valina Leu o L leucina lie o I isoleucina Ser o S serina Thr o T treonina Cis o C cisteína Met o M metionina Glu o E ácido glutámico Asp o D ácido aspártico Lys o K lisina Arg o R arginina His o H histidina Phe o F : fenilalanina Tyr o Y : tirosina Trp o W : triptófano Pro o P : prolina Asn o N : asparagina Gln o Q : glutamina pGlu : ácido piroglutámico Los números de identificación de secuencia en el listado de secuencias de la descripción indica la siguiente secuencia, respectivamente.
[SEC ID NO: 1] Esto indica la secuencia de aminoácidos de metastina derivada humana (Metastina) .
[SEC ID NO: 2] Esto indica la secuencia de bases de ADN que codifica metastina humana.
[SEC ID NO: 3] Esto indica la secuencia de aminoácidos de precursor de metastina murina (A) .
[SEC ID NO: 4] Esto indica la secuencia de bases de ADN que codifica el precursor de metastina murina (A) , que es la secuencia de bases en plásmido pCMV-mKiSS-1 hospedado en DH10B/pCMV-mKiSS-l de Escherichia coli transformante.
[SEC ID NO: 5] Esto indica la secuencia de aminoácidos de precursor de metastina murina (B) .
[SEC ID NO: 6] Esto indica la secuencia de bases de ADN que codifica el precursor de metastina murina (B) , que es la secuencia de bases en plásmido pCR2, 1-mKiSS-l, 4A hospedada en DH5oc/pCR2 , 1-mKiSS-l , 4A de Escherichia coli transformante.
[SEC ID NO: 7] Esto indica la secuencia de aminoácidos de precursor de metastina derivada de murino.
[SEC ID NO: 8] Esto indica la secuencia de bases de ADN que codifica precursor de metastina murina.
[SEC ID NO: 9] Esto indica la secuencia de aminoácidos de OT7T175 humano (receptor de metastina) .
[SEC ID NO: 10] Esto indica la secuencia de bases de ADN que codifica OT7T175 humana (receptor de metastina) .
[SEC ID NO: 11] Esto indica la secuencia de aminoácidos de OT7T175 murino (receptor de metastina) .
[SEC ID NO: 12] Esto indica la secuencia de bases de ADN que codifica OT7T175 de rata (receptor de metastina) .
[SEC ID NO: 13] Esto indica la secuencia de aminoácidos de OT7T175 de ratón (receptor de metastina) .
[SEC ID NO: 14] Esto indica la secuencia de bases de ADN que codifica OT7T175 murino (receptor de metastina) .
[SEC ID NO: 15] Esto indica la secuencia de aminoácidos de metastina humana 15 (40-54) .
[SEC ID NO: 16] Esto indica la secuencia de aminoácidos de metastina humana 10 (45-54) (MS10) .
[SEC ID NO: 17] Esto indica la secuencia de aminoácidos de metastina humana 9 (46-54) .
[SEC ID NO: 18] Esto indica la secuencia de aminoácidos de metastina humana 8 (47-54) .
[SEC ID NO: 19] Esto indica la secuencia de bases de ADN que codifica metastina humana 15 (40-54).
[SEC ID NO: 20] Esto indica la secuencia de bases de ADN que codifica metastina humana 10 (45-54) .
[SEC ID NO: 21] Esto indica la secuencia de bases de ADN que codifica metastina humana 9 (46-54) .
[SEC ID NO: 22] Esto indica la secuencia de bases de ADN que codifica metastina humana 8 (47-54) En la presente invención, Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (SEC ID NO: 16) se refiere a metastina 10 o MS10.
En los siguientes ejemplos, la posición de Tyr en el término N de MS10 se cuenta como posición 1 y la posición de Phe en el término C se cuenta como posición 10.
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 La designación del Compuesto No. 79 (Ejemplo 1) como [HphlO] MS10 implica que es un péptido en el que el Phe en el término C (posición 10) de MS10 fue sustituido con Hph.
La designación del Compuesto No. 4 como des(l)-MS10 implica que es un péptido en el que el Tyr en el término N (posición 1) fue suprimido.
La designación del Compuesto No. 53 como des (1-3)- Fmoc-MSlO implica que es un péptido en el que el Tyr-Asn-Trp en el término N (posiciones 1 a 3) fue eliminado y el grupo amino de Asn en la posición 4 fue modificado con Fmoc .
EJEMPLO DE PREPARACION 1 (1) Compuesto No. 550 10.0 mg (2) Lactosa 60.0 mg (3) Almidón de maíz 35.0 mg (4) Gelatina 3.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg Se granuló una mezcla compuesta por 10.0 mg del Compuesto No. 550, 60.0 mg de lactosa y 35.0 mg de almidón de maíz al pasar por un tamiz que tiene un tamaño de malla de 1 mm mediante el uso de 0.03 mi de una solución acuosa al 10% de gelatina (que contiene 3.0 mg de gelatina), luego se secó a 40°C y se volvió a pasar a través del tamiz. Los gránulos así obtenidos se mezclaron con 2.0 mg de estearato de magnesio y se comprimieron. Los núcleos de comprimidos así obtenidos se recubrieron con una cubierta de azúcar mediante el uso de una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Los comprimidos así recubiertos luego se pulieron con cera de abejas, por lo que se obtuvieron comprimidos recubiertos.
EJEMPLO DE PREPARACION 2 (1) Compuesto No. 550 10.0 mg (2) Lactosa 70.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Almidón soluble 7.0 mg (5) estearato de magnesio 3.0 mg El Compuesto No. 550 (10.0 mg) y el estearato de magnesio (3.0 mg) se granularon mediante el uso de 0.07 mi de una solución acuosa de almidón soluble (que contiene 7.0 mg de almidón soluble) . Los gránulos luego se secaron y se mezclaron con 70.0 mg de lactosa y 50.0 mg de almidón de maíz. La mezcla se comprimió, por lo que se formaron los comprimidos .
EJEMPLO DE PREPARACION 3 (1) Compuesto No. 550 5.0 mg (2) sal de mesa 20.0 mg (3) agua destilada agregada hasta un volumen total de 2 mi El Compuesto No. 550 (5.0 mg) y la sal de mesa (20,0 mg) se disolvieron en agua destilada y se añadió agua hasta un volumen total de 2.0 mi. La solución se filtró, luego se llenó en ampollas de 2 mi en condiciones estériles. Las ampollas se esterilizaron, luego se sellaron, por lo que se obtuvo una solución para inyección.
EJEMPLO DE PREPARACION 4 (1) Compuesto No. 723 10.0 mg (2) Lactosa 60.0 mg (3) Almidón dé maíz 35.0 mg (4) Gelatina 3.0 mg (5) estearato de magnesio 2.0 mg Se granuló una mezcla compuesta por 10.0 mg del Compuesto No. 723, 60.0 mg de lactosa y 35.0 mg de almidón de maíz al pasar por un tamiz que tiene un tamaño de malla de 1 mm mediante el uso de 0.03 mi de una solución acuosa al 10% de gelatina (que contiene 3.0 mg de gelatina) ; luego se secó a 40°C y se volvió a pasar a través del tamiz. Los gránulos así obtenidos se mezclaron con 2.0 mg de estearato de magnesio y se comprimieron. Los núcleos de comprimidos así obtenidos se recubrieron con una cubierta de azúcar mediante el uso de una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Los comprimidos así recubiertos luego se pulieron con cera de abejas, por lo que se obtuvieron comprimidos recubiertos.
EJEMPLO DE PREPARACION 5 (1) Compuesto No. 723 10.0 mg (2) Lactosa 70.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Almidón soluble 7.0 mg (5) Estearato de magnesio 3.0 mg El Compuesto No. 723 (10.0 mg) y estearato de magnesio (3.0 mg) se granularon mediante el uso de 0.07 mi de una solución acuosa de almidón soluble (que contiene 7.0 mg de almidón soluble) . Los gránulos luego se secaron y se mezclaron con 70.0 mg de lactosa y 50.0 mg de almidón de maíz. La mezcla se comprimió, por lo que se formaron los comprimidos .
EJEMPLO DE PREPARACION 6 (1) Compuesto No. 723 5.0 mg Sal de mesa 20.0 mg Agua destilada añadida hasta un volumen total de 2 mi El Compuesto No. 723 (5.0 mg) y la sal de mesa (20.0 mg) se disolvieron en agua destilada y se añadió agua hasta un volumen total de 2.0 mi. La solución se filtró, luego se llenó en ampollas de 2 mi en condiciones estériles. Las ampollas se esterilizaron, luego se sellaron, por lo que se obtuvo una solución para inyección.
EJEMPLO DE PREPARACION 7 409.80 g de un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (proporción de ácido láctico/ácido glicólico: 75/25; peso molecular promedio en peso (Mw, por sus siglas en inglés) : 7,800; peso molecular promedio en números (Mn, por sus siglas en inglés) : 3,400; relación Mw/Mn: 2,3) (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) se disolvió en 757.76 g de diclorometano . Se pesó 795.45 g de la solución y se mezcló con una solución acuosa que había sido obtenida al disolver 35.10 g de Compuesto No. 723 en 30.60 g de agua destilada y emulsionada usando un ROBOMIX (fabricado por Tokushukika) para formar una emulsión de agua en aceite (velocidad de rotación: aproximadamente 10.000 rpm, un minuto). Luego, esta emulsión de agua en aceite se enfrió hasta aproximadamente 10°C, se vertió en 50 litros de una solución acuosa de alcohol polivinílico al 0.1% (p/p) (EG-40, fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd) que había sido previamente calentada hasta aproximadamente 18°C y emulsionada mediante HOMOMIC LINE FLO (fabricado por Tokushukika) para formar una emulsión de agua/aceite/agua (velocidad de rotación de la turbina: aproximadamente 7.000 rpm; velocidad de rotación de la bomba de circulación: aproximadamente 2,000 rpm) . La emulsión agua/aceite/agua obtenida se agitó durante aproximadamente 3 horas (proceso de secado de agua) , se filtró a través de un tamiz que tiene abertura de 75 y las microesferas se centrifugaron continuamente mediante el uso de una centrífuga (H-600S, fabricada por Kokusan Co Ltd.) (velocidad de rotación: aproximadamente 2,000 rpm; cantidad de flujo: aproximadamente 550 ml/min) y se recolectó. Las microesferas recolectadas se volvieron a dispersar en una pequeña cantidad de agua destilada, se filtró a través de un tamiz que tiene aberturas de 90 µp?, se añadieron 42.436 g de manitol y se liofilizó usando un liofilizador (DFM-05A-S, ULVAC) para obtener polvos de microcápsulas . El contenido de Compuesto No. 723 en el polvo de microcápsulas era del 8.2%.
EJEMPLO DE PREPARACION 8 Se disolvieron 1263.2 g de de un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (proporción de ácido láctico/ácido glicólico: 75/25; peso molecular medio en peso (Mw) : 10.300) (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) en 2184.0 g de diclorometano . Se pesó 2525.6 g de la solución y se mezcló con una solución que había sido obtenida al disolver 273.34 g de Compuesto No. 550 en una solución mixta de 84.00 g de un ácido acético y 280.0 g de metanol para formar una fase oleosa. Luego, esta fase oleosa se enfrió hasta aproximadamente 10°C, se vertió en 200 litros de una solución acuosa de alcohol polivinílico al 0.1% (p/p) (EG-40, fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co . , Ltd) que había sido previamente calentada hasta aproximadamente 18°C y emulsionada mediante HOMOMIC LINE FLOW (fabricado por Tokushukika) para formar una emulsión de aceite/agua (velocidad de rotación de la turbina: aproximadamente 7,000 rpm; velocidad de rotación de la bomba de circulación: aproximadamente 2,500 rpm) . La emulsión aceite/agua obtenida se agitó durante aproximadamente 3 horas (proceso de secado de agua) , se filtró a través de un tamiz que tiene abertura de 75 µt? y las microesferas se centrifugaron continuamente mediante el uso de una centrífuga (H-1002, fabricada por Kokusan Co Ltd.) (velocidad de rotación: aproximadamente 2,000 rpm; cantidad de flujo: aproximadamente 600 ml/min) y se recolectó. Las microesferas recolectadas se volvieron a dispersar en una pequeña cantidad de agua destilada, se filtró a través de un tamiz que tiene aberturas de 90 µp?, se añadió 168.51 g de manitol y se liofilizó usando un liofilizador (RL-402BS, fabricado por Kiowa Vacuum Engineering, Ltd.) para obtener polvos de microcápsulas . El contenido de Compuesto No. 550 en el polvo de microcápsulas era del 16.7%.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Fueron implantadas células Dunning R3327-G, una línea celular de cáncer de próstata de rata sensible a andrógenos, en ratas Copenhagen orquiectomizadas y se investigaron los efectos antitumorales independientes de andrógenos con el Compuesto No. 550 y el Compuesto No. 723.
Fueron implantadas células R3327-G (7xl06) por vía subcutánea en ratas machos Copenhagen orquiectomizadas de 10 semanas de edad. Cincuenta días después de la implantación, las ratas se dividieron en grupos sobre la base del volumen de tumor y luego se asignaron a un grupo de Compuesto 550 --50 nmol/kg/peso, un grupo de Compuesto No. 723 — 50 nmol/kg/peso y un grupo de solución (en donde cada grupo consiste de 10 animales) . La dosis se calculó sobre la base del peso medio de los animales el día que se comenzó la dosificación. La administración se llevó a cabo por implantación subcutánea en la región dorsal mediante una bomba ALZET. Se midió el diámetro del tumor los días 50, 65, 71, 78, 91 y 102 después de la implantación de las células (días O, 15, 21, 28, 41 y 52 después del inicio de la dosis) . Se calculó el volumen del tumor (mm3) como sigue: eje mayor x eje menor2 ÷ 2. Debido a las muertes y al sacrificio de animales en el curso de las pruebas, el día 52 después del inicio de la dosificación (día 102 después del trasplante) , sólo quedaban seis animales en el grupo de solución y sólo siete animales quedaban en el grupo del Compuesto No. 723.
Los resultados se muestran en la Figura 1. El día 52 posterior al inicio de la dosificación, la administración de 50 nmol/kg/peso de Compuesto No. 550 y la administración de Compuesto No. 723 mostraron significativos efectos antitumorales . Esto demostró que el Compuesto No. 550 y el Compuesto No. 723 son útiles para tratar cáncer de próstata independiente de hormonas.
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Evaluación de la actividad inhibidora de crecimiento del derivado de péptido metastina mediante el uso de la línea de células de cáncer de próstata humano VCaP Respecto del Compuesto No. 723, se evaluó la actividad inhibidora sobre el crecimiento independiente de andrógenos de la línea de células de cáncer de próstata humano VCaP (CRL-2876, American Type Culture Collection) . Se usó VCaP en el estado de cultivo tridimensional (esferoide) en la evaluación. Específicamente, las células VCaP se suspendieron en un medio DMEM (Ref. No. 11995, Invitrogen) que contiene 10% de FCS (Cat. No. 171012, Cell Culture Bioscience) para fijar la concentración en 1.5 x 106 células/ml. La suspensión obtenida se colocó en una tapa de placa de cultivo de tejido (Ref. No. 353003, FALCON) (20 µ? para cada una) para realizar un cultivo en gota colgante (3 x 104 células/gota) . A fin de evitar el secado, se añadieron 10 mi de DPBS (Ref. No. 14190, Invitrogen) a la placa de cultivo. El cultivo se efectuó a 37 °C con atmósfera de 5% de C02 y humidificada durante 10 días y luego, mediante el uso de una punta de pipeta con borde guía cortado, se transfirieron los esferoides en cada gota uno por uno a una placa de 96 cavidades de baja adhesión que tiene base con forma de U (MS-0096S, SU ITOMO BAKELITE) y se continuaron los cultivos durante otros 3 días. Después de 3 días, se reemplazó el medio por un medio DMEM sin rojo de fenol (Ref. No. 21063, Invitrogen) que contiene 10% de DCC-FCS (FCS sometidas a tratamiento con carbón recubierto por dextrano; lo mismo se aplica a lo siguiente) .
Nótese que el DCC-FCS anterior se preparó como sigue: 25 g de carbón (C-3345, SIGMA) y 250 mg de dextrano T70 (17-0280-2, Pharmacia) se añadieron a 500 mi de DPBS y la mezcla obtenida se esterilizó en autoclave; 25 mi de la suspensión obtenida se añadió a 500 mi de FCS y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 45°C; y luego se centrifugó a 1700 x g durante 30 minutos a 4°C, el sobrenadante así obtenido se esterilizó por filtrado para obtener DCC-FCS.
Inmediatamente después del reemplazo del medio, se inició un tratamiento usando Compuesto No. 723. Primero, se disolvió Compuesto No. 723 en un medio DMEM sin rojo de fenol para obtener 1 mM de solución de Compuesto No. 723. La solución de Compuesto No. 723 se diluyó con un medio DMEM sin rojo de fenol que contiene 10% de DCC-FCS y se proveyó al medio de cultivo cada 12 horas durante 8 días continuos hasta que la concentración final de Compuesto No. 723 era 1 µ?. En el grupo control, se diluyó un medio DMEM sin rojo de fenol que contiene 10% de DCC-FCS de la misma forma que con la solución del Compuesto No. 723, y luego se proveyó al medio de cultivo.
El crecimiento celular se cuantificó 9 días después de iniciar el tratamiento con Compuesto No. 723 al medir la luminiscencia química mediante el uso del ensayo de viabilidad celular luminiscente evocada por el ATP celular CellTiter-Glo (Promega) . Se usó allac 1420 ARVO MX/Light (Parkin Elmer) para medir la intensidad de luminiscencia. Los resultados se muestran a continuación.
Intensidad de luminiscencia Control 564458 + 27628 Compuesto No. 723 507191 ± 73146 * *; p = 0.00653 (n = 18, prueba t de Student) Tal como surge de la tabla anterior, el Compuesto No. 723 redujo significativamente el crecimiento independiente de andrógenos de las células de cáncer de próstata humano.
EJEMPLO DE PRUEBA 3 Evaluación de la actividad inhibidora de crecimiento del derivado de péptido metastina mediante el uso de la línea de células de cáncer de próstata humano 22Rvl Respecto del Compuesto No. 723, se evaluó la actividad inhibidora sobre el crecimiento independiente de andrógenos de la línea de células de cáncer de próstata humano 22Rvl (CRL-2505, American Type Culture Collection) . Se usó VCaP en el estado de cultivo tridimensional (esferoide) en la evaluación. Específicamente, las células 22Rvl suspendieron en un medio RPMI1640 (Ref . No. 22400, Invitrogen) que contiene 10% de FCS (Cat. No. 171012, Cell Culture Bioscience) para fijar la concentración 1.5 x 106 células/ml. La suspensión obtenida se colocó en una tapa de placa de cultivo de tejido (Ref. No. 353003, FALCON) (20 µ? para cada una) para realizar un cultivo en gota colgante (3 x 104 células/gota) . A fin de evitar el secado, se añadieron 10 mi de DPBS (Ref. No. 14190, Invitrogen) a la placa de cultivo. El cultivo se efectuó a 37°C con atmósfera de 5% de C02 y humidificada durante 10 días y luego, mediante el uso de una punta de pipeta con borde guía cortado, se transfirieron los esferoides en cada gota uno por uno a una placa de 96 cavidades de baja adhesión que tiene base con forma de U (MS-0096S, SUMITOMO BAKELITE) y se continuaron los cultivos durante otros 3 días. Después de 3 días, se reemplazó el medio por un medio sin rojo de fenol RPMI1640 (Ref. No. 11835, Invitrogen) que contiene 10% de DCC-FCS (FCS sometidas a tratamiento con carbón recubierto por dextrano) .
Nótese que el DCC-FCS anterior se preparó como sigue: 25 g de carbón (C-3345, SIG A) y 250 mg de dextrano T70 (17-0280-2, Pharmacia) se añadieron a 500 mi de DPBS y la mezcla obtenida se esterilizó en autoclave; 25 mi de la suspensión obtenida se añadió a 500 mi de FCS y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 45 °C; y luego se centrifugó a 1700 x g durante 30 minutos a 4°C, el sobrenadante así obtenido se esterilizó por filtrado para obtener DCC-FCS.
Inmediatamente después del reemplazo del medio, se inició un tratamiento usando Compuesto No. 723. Primero, se disolvió Compuesto No. 723 en un medio DMEM sin rojo de fenol (Ref. No. 21063, Invitrogen) para obtener 1 mM de solución de Compuesto No. 723. La solución de Compuesto No. 723 se diluyó con un medio sin rojo de fenol RP I1640 contiene 10% de DCC-FCS y se proveyó al medio de cultivo cada 12 horas durante 8 días continuos hasta que la concentración final de Compuesto No. 723 era 1 µ?. En el grupo control, se diluyó con un medio DMEM sin rojo de fenol que contiene 10% de DCC-FCS de la misma forma que con la solución del Compuesto No. 723, y luego se proveyó al medio de cultivo.
El crecimiento celular se cuantificó 9 días después de iniciar el tratamiento con Compuesto No. 723 al medir la luminiscencia química mediante el uso del ensayo de viabilidad celular luminiscente evocada por el ATP celular CellTiter-Glo (Promega) . Se usó Wallac 1420 ARVO X/Light (Parkin Elmer) para medir la intensidad de luminiscencia. Los resultados se muestran a continuación.
Intensidad de luminiscencia Control 483469 ± 55917 Compuesto No. 723 401291 ± 40565 * *; p = 0,00003 (n = 18, prueba t de Student) Tal como surge de la tabla anterior, el Compuesto No. 723 redujo significativamente el crecimiento independiente de androgenos de las células de cáncer de próstata humano en ausencia de androgenos.
EJEMPLO DE PRUEBA 4 Evaluación de la actividad antitumoral derivada de péptido metastina en el modelo de rata macho portador de tumor DU145 Se evaluó la actividad antitumoral del Compuesto No. 550 y el Compuesto No. 723 contra un modelo de rata macho portador de tumor DU145. Específicamente, 1 x 106 células/100 µ? de suspensión de DU145 (línea celular independiente de androgenos, línea celular con alta expresión de GPR54, ATCC) se mezclaron con 100 µ? de matriz de membrana basal : Matrigel (nombre comercial, BD Biosciences) y la mezcla obtenida se trasplantó bajo la piel abdominal de ratas macho F344/NJcl-rnu/rnu de 7 semanas de edad (CLEA Japan, Inc.) sometidas a éter. 10 días después del trasplante, se dividieron en cuatro grupos las ratas en las cuales el volumen del subcutáneo había alcanzado 200 mm3 (Grupos A-D, 10 ratas para cada grupo) . En cada grupo, se aplicó éter a las ratas y luego se inyectaron por vía subcutánea las siguientes suspensiones: Grupo A: aproximadamente 2 mi de suspensión de medio de dispersión del polvo de microcápsulas obtenido en el Ejemplo de preparación 8 (que contiene 10 mg de polvo de microcápsulas por 1 mi de medio de dispersión) (dosis de Compuesto No. 550: 10 mg/kg de peso corporal); Grupo B: aproximadamente 0.2 mi de suspensión de medio de dispersión del polvo de microcápsulas obtenido en el Ejemplo de Preparación 7 (que contiene 1 mg de polvo de microcápsulas por 1 mi de medio de dispersión) (dosis de Compuesto No. 723: 1 mg/kg de peso corporal) ; y Grupo C: aproximadamente 2 mi de suspensión de medio de dispersión del polvo de microcápsulas obtenido en el Ejemplo de Preparación 7 (que contiene 1 mg de polvo de microcápsulas por 1 mi de medio de dispersión) (dosis de Compuesto No. 723: 10 mg/kg de peso corporal) . En este contexto, el medio de dispersión era una suspensión obtenida al suspender D-manitol, carmelosa sodio y Polisorbato 80 en agua para inyección y 50 mg de D-manitol, con un contenido de 5 mg de carmelosa sodio y 1 mg de Polisorbato 80 en 1 mi de suspensión.
Respecto del grupo D, las ratas fueron castradas quirúrgicamente y usadas como grupo control negativo. Las ratas de los grupos A a D fueron criadas en condiciones comunes de cría. 74 días después del trasplante de las células DU145, se midió el volumen del tumor (diámetro mayor x diámetro menor x diámetro menor/2) . Además, se administró Compuesto No. 550 o Compuesto No. 723 a las ratas de los grupos A a C 30 días y 60 días después del trasplante de células DU145 de la misma manera que se describió con anterioridad. Los resultados se muestran en la Figura 2. Esta prueba indica claramente que el Compuesto No. 550 y el Compuesto No. 723 exhiben efectos antitumorales superiores a la castración quirúrgica.
Aplicabilidad industrial Los agentes preventivos/terapéuticos para cáncer independiente de andrógenos (con preferencia cáncer de próstata) de la presente invención son útiles porque pueden ser administrados a pacientes con cáncer independiente de andrógenos (con preferencia cáncer de próstata) , que ha planteado un desafío en el entorno clínico. Además, la medicación de acuerdo con la presente invención es una combinación del compuesto de la invención y un fármaco concomitante y es particularmente útil como agente preventivo/terapéutico para cáncer de próstata y cáncer de próstata independiente de andrógenos. La medicación de la invención también es útil para la administración en pacientes con cáncer que han desarrollado tolerancia a los agentes terapéuticos .
Características de las secuencias SEC ID NO: 15: C terminal está amidado.
SEC ID NO: 16: C terminal está amidado.
SEC ID NO: 17: C terminal está amidado.
SEC ID NO: 18: C terminal está amidado.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1.- Un agente preventivo/terapéutico para cáncer independiente de andrógenos, caracterizado porque comprende un derivado de metastina (IV) de la siguiente fórmula general o una de sus sales o profármacos, (IV) , en donde V es un grupo de la fórmula un grupo de la fórmula o un grupo de la rmula , n representa 0 ó 1; W1 representa N, CH u O (con la condición de que, cuando W1 es N o CH, n represente 1 y cuando W1 es O, n represente 0) ; W2 representa N o CH; Z1, Z3, Z5 y Z7 representa cada uno átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3; Z2, Z4, Z6 y Z8 representa cada uno átomo de hidrógeno, O o S; R1 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un alquilo de Ci_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquilo de Ci_i0 cíclico o lineal, (4) un grupo alquilo de Ci_io que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal o (5) un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R2 representa (1) átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo de C1-10 cíclico o lineal, (3) un grupo alquilo de C1-10 que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal o (4) un grupo alquilo de Ci_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R3 representa (1) un grupo alquilo de Ci_8 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional, (2) un grupo aralquilo que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional, (3) un grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático de átomos de carbono no mayor de 7 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional o (4) un grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo heterocíclico no aromático de átomos de carbono no mayor de 7 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional ; R4 representa un grupo alquilo de Ci_4, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarbonado aromático de Ce-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8_i4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7 y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7 ; Q1 representa un grupo alquilo de Ci_4, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-i2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8_i4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7 y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7 ; Q2 representa (1) CH2, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, (2) NH, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_ opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo carbamoilo y grupo hidroxilo o (3) 0; Y representa un grupo representado por la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH- , -NHCO- , -CH20- , -CH2S-, -C00-, -CSO-, -CH2CH2- o -CH=CH-, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_6; y, Z9 representa átomo de hidrógeno, 0 o S; y, P y P1, que pueden ser iguales o diferentes, puede cada uno formar un anillo combinando P y ?' o P y Q1 juntos y representan : (1) átomo de hidrógeno; (2) un residuo de aminoácido opcional unido continua o discontinuamente desde el término C de la secuencia de 1-48 aminoácidos en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO: 1; (3) un grupo representado por la fórmula: J^^-CÍJ3) (Q^Y^ÍJ4) (Q4)Y2C(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C(=Z10)- (en donde: J1 representa (a) átomo de hidrógeno o (b) (i) un grupo acilo de Ci_i5, (ii) un grupo alquilo de Cx-is, (iii) un grupo arilo de C6-i4, (iv) grupo carbamoilo, (v) grupo carboxilo, (vi) grupo sulfino, (vii) grupo amidino, (viii) grupo glioxiloilo o (ix) grupo amino, grupos que pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente que contiene un grupo cíclico opcionalmente sustituido; J2 representa (1) NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_6, (2) CH2 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_6, (3) O o (4) S; J3 a J6 representa cada uno átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_3; Q3 a Q6 representa cada uno un grupo alquilo de Ci_4, que opcionalmente puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-i2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8-i4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7, (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7, (7) un grupo amino opcionalmente sustituido, (8) un grupo guanidino opcionalmente sustituido, (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituido, (11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, y (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido, o átomo de hidrógeno; J3 y Q3, J4 y Q4, J5 y Q5 o J6 y Q6 se pueden combinar entre sí, o Z1 y R1, J2 y Q3, Y1 y Q4, Y2 y Q5 o Y3 y Q6 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo; Y1 a Y3 representa cada uno un grupo representado por la fórmula: -C0N(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J14)N(J13) - o -N(J13)CO- (en donde J13 y J14 representa cada uno átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_3) ; y, Z10 representa átomo de hidrógeno, 0 o S) ; (4) un grupo representado por la fórmula: J^^-CÍJ7) (Q7)Y2C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C(=Z10)- (en donde: J1 y J2, cada uno tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; J7 a J9 tienen el mismo significado que para J3; Q7 a Q9 tienen el mismo significado que para Q3; Y2 y Y3 cada uno tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; Z10 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; J7 y Q7/ J8 y Q8 o J9 y Q9 se pueden combinar entre sí, o J2 y Q7, Y2 y Q8 o Y3 y Q9 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo) ; (5) un grupo representado por la fórmula: J^^-CCJ10) (Q10) Y3C(J11) (Q11)C(=Z10) - (en donde: J1 y J2 tienen el mismo significado que el representado con anterioridad; J10 y J11 tienen el mismo significado que para J3 ; Q10 y Q11 tienen el mismo significado que para Q3 ; Y3 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; Z10 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; y, j10 y Q10 o J11 y Q11 se pueden combinar entre sí o J2 y Q10 o Y3 y Q11 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo) ; (6) un grupo representado por la fórmula: (en donde; J1 y J2 tienen el mismo significado que el definido con anterioridad; J12 tiene el mismo significado que para J3; Q12 tiene el mismo significado que para Q3; Z10 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; y, J12 y Q12 se pueden combinar entre sí o J2 y Q12 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo); o (7) un grupo representado por la fórmula: J1 (donde J1 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad) .
2. - El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer independiente de andrógenos es cáncer de próstata independiente de andrógenos .
3. - El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de metastina (IV) es Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 723) o una de sus sales.
4. - El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de metastina (IV) es Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 550) o una de sus sales. No. 550) o una de sus sales.
5. - Un agente preventivo/terapéutico para cáncer independiente de andrógenos, caracterizado porque comprende; Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 550), o una de sus sales.
6. - El agente de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el cáncer independiente de andrógenos es cáncer de próstata independiente de andrógenos.
7. - Un agente preventivo/terapéutico para cáncer independiente de andrógenos, caracterizado porque comprende; Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 723), o una de sus sales.
8. - El agente de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el cáncer independiente de andrógenos es cáncer de próstata independiente de andrógenos.
9.- Uso de un derivado de metastina (IV) de la siguiente fórmula general o una de sus sales o profármacos para producir un agente preventivo/terapéutico para cáncer independiente de andrógenos , (IV) , en donde V es un grupo de la fórmula grupo de la fórmula o un grupo de la fórmula n representa 0 ó 1; W1 representa N, CH u O (con la condición de que, cuando W1 es N o CH, n represente 1 y cuando W1 es O, n representa 0) ; W2 representa N o CH; Z1, Z3, Z5 y Z7 representa cada uno átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx-3 ; Z2, Z4, Ze y Z8 representa cada uno átomo de hidrógeno, O o S; R1 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un alquilo de Ci_8 opcionalraente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido, ( 3 ) un grupo alquilo de Ci_i0 cíclico o lineal, ( 4 ) un grupo alquilo de Ci_i0 que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal o ( 5 ) un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R2 representa ( 1 ) átomo de hidrógeno o ( 2 ) un grupo alquilo de Ci_i0 cíclico o lineal, ( 3 ) un grupo alquilo de Ci_i0 que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal o ( 4 ) un grupo alquilo de Ci_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R3 representa ( 1 ) un grupo alquilo de Ci_8 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional, ( 2 ) un grupo aralquilo que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional, ( 3 ) un grupo alquilo de Ci_4 que tiene un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático de átomos de carbono no mayor de 7 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional o ( 4 ) un grupo alquilo de Ci-4 que tiene un grupo heterocíclico no aromático de átomos de carbono no mayor de 7 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional ; R4 representa un grupo alquilo de Ci-4, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8-i4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7 y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7 ; Q1 representa un grupo alquilo de Ci_4, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8-i opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7 y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7; Q2 representa (1) CH2, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, (2) NH, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo carbamoilo y grupo hidroxilo o (3) O; Y representa un grupo representado por la fórmula: -CONH-, -CSNHO-, -CH2NH- , -NHCO- , -CH20-, -CH2S-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2- o -CH=CH-, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_6; y, Z9 representa átomo de hidrógeno, 0 o S; y, P y P' , que pueden ser iguales o diferentes, puede cada uno formar un anillo combinando P y P' o P y Q1 juntos y representa: (1) átomo de hidrógeno; (2) un residuo de aminoácido opcional unido continua o discontinuamente desde el término C de la secuencia de 1-48 aminoácidos en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO: 1 ; (3) un grupo representado por la fórmula: J^-CÍJ3) (Q^Cd4) (Q4)Y2C(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C( =Z10)- (en donde: J1 representa (a) átomo de hidrógeno o (b) (i) un grupo acilo de Ci_i5/ (ii) un grupo alquilo de Cx-i5, (iii) un grupo arilo de C6-i4, (iv) grupo carbamoilo, (v) grupo carboxilo, (vi) grupo sulfino, (vii) grupo amidino, (viii) grupo glioxiloilo o (ix) grupo amino, grupos que pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente que contiene un grupo cíclico opcionalmente sustituido; J2 representa (1) NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_6, (2) CH2 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci_6, (3) O o (4) S; J3 a J6 representa cada uno átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_3; Q3 a Q6 representa cada uno un grupo alquilo de Ci_4# que opcionalmente puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (1) un grupo hidrocarbonado aromático de C6-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático de C8-i4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7, (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayor de 7, (7) un grupo amino opcionalmente sustituido, (8) un grupo guanidino opcionalmente sustituido, (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituido, (11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, y (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido, o átomo de hidrógeno; J3 y Q3, J4 y Q\ j5 y Q5 o J6 y Q6 se pueden combinar entre sí, o Z1 y R1, J2 y Q3 , Y1 y Q4 , Y2 y Q5 o Y3 y Q6 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo ; Y1 a Y3 representa cada uno un grupo representado por la fórmula: -CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J14)N(J13)- o -N(J13)CO- (en donde J13 y J14 representa cada uno átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_3) ; y, Z10 representa átomo de hidrógeno, O o S) ; (4) un grupo representado por la fórmula: J1-J2-C(J7) (Q7)Y2C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C(=Z10)- (en donde : cada uno tiene el mismo significado que definido con anterioridad; tienen el mismo significado que para J3 ; tienen el mismo significado que para cada uno tiene el mismo significado que definido con anterioridad; tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; J7 y Q7, J8 y Q8 o J9 y Q9 se pueden combinar entre sí, o J2 y Q7, Y2 y Q8 o Y3 y Q9 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo) ; (5) un grupo representado por la fórmula: J^J'-CÍJ10) (Q10) Y3C (J11) (Q11) C(=Z10) - (en donde: J1 y J2 tienen el mismo significado que el representado con anterioridad; J10 y J11 tienen el mismo significado que para J3 ; Q10 y Q11 tienen el mismo significado que para Q3 ; Y3 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; Z10 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; y, j10 y Q10 o J11 y Q11 se pueden combinar entre sí o J2 y Q10 o Y3 y Q11 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo) ; (6) un grupo representado por la fórmula: J^^-CÍJ12) (Q12) C(=Z10) - (en donde ; J1 y J2 tienen el mismo significado que el definido con anterioridad; J12 tiene el mismo significado que para J3 ; Q12 tiene el mismo significado que para Q3; Z10 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad; y, j12 y Q12 se pueden combinar entre sí o J2 y Q12 se pueden combinar entre sí, para formar un anillo); o, (7) un grupo representado por la fórmula: J1 (donde J1 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad) .
MX2011006170A 2008-12-29 2009-12-28 Agente preventivo/terapeutico contra el cancer. MX2011006170A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20388708P 2008-12-29 2008-12-29
PCT/JP2009/071919 WO2010076896A1 (en) 2008-12-29 2009-12-28 Prophylactic/therapeutic agent for cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011006170A true MX2011006170A (es) 2011-06-27

Family

ID=42025816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011006170A MX2011006170A (es) 2008-12-29 2009-12-28 Agente preventivo/terapeutico contra el cancer.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20110312898A1 (es)
EP (1) EP2379053A1 (es)
JP (1) JP2012513982A (es)
KR (1) KR20110111420A (es)
CN (1) CN102333520B (es)
AR (1) AR074918A1 (es)
AU (1) AU2009334235A1 (es)
BR (1) BRPI0923663A2 (es)
CA (1) CA2748517A1 (es)
CL (1) CL2011001519A1 (es)
CO (1) CO6382105A2 (es)
CR (1) CR20110374A (es)
DO (1) DOP2011000163A (es)
EA (1) EA019738B1 (es)
EC (1) ECSP11011166A (es)
GE (1) GEP20146001B (es)
IL (1) IL212913A0 (es)
MA (1) MA32935B1 (es)
MX (1) MX2011006170A (es)
NZ (1) NZ593381A (es)
PE (1) PE20110939A1 (es)
TN (1) TN2011000250A1 (es)
TW (1) TW201029660A (es)
UY (1) UY32367A (es)
WO (1) WO2010076896A1 (es)
ZA (1) ZA201103627B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2275433B1 (en) * 2008-04-30 2017-06-07 Kyoto University Metastin derivative and use thereof
AR079657A1 (es) * 2009-12-22 2012-02-08 Takeda Pharmaceutical Formulacion de liberacion sostenida
JP5838173B2 (ja) * 2010-06-25 2016-01-06 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
JP6253146B2 (ja) * 2014-02-04 2017-12-27 国立大学法人山口大学 新規なペプチド誘導体及びこれを含有する医薬
EA201700154A1 (ru) * 2014-10-20 2017-08-31 Товарищество С Ограниченной Ответственностью "Фармацевтическая Компания "Ромат" Фармацевтический состав лечебно-профилактического действия и способ его приготовления
IL265696B1 (en) 2016-09-30 2024-04-01 Sumitomo Pharma Switzerland Gmbh -(n-acetyl-d-tyrosyl-trans-4-hydroxy-l-propyl-l-asparaginyl-l-threonyl-l-phenylalenyl) hydrazinocarbonyl-l-leucyl-nω-methyl-l-arginyl-l-tryptophanamide for use in assisted reproductive technology.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004063221A1 (ja) 2002-12-26 2004-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited メタスチン誘導体およびその用途
US6800611B2 (en) * 2003-01-06 2004-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Metastin derivatives and their use
CN1972959A (zh) * 2004-06-25 2007-05-30 武田药品工业株式会社 转移素衍生物及其用途
NZ552029A (en) * 2004-06-25 2009-01-31 Takeda Pharmaceutical Metastin derivatives and use thereof
TWI386417B (zh) * 2005-12-22 2013-02-21 Takeda Pharmaceutical 轉移抑素衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
MA32935B1 (fr) 2012-01-02
WO2010076896A1 (en) 2010-07-08
TN2011000250A1 (en) 2012-12-17
CR20110374A (es) 2011-09-19
UY32367A (es) 2010-07-30
AU2009334235A1 (en) 2010-07-08
KR20110111420A (ko) 2011-10-11
CN102333520A (zh) 2012-01-25
ECSP11011166A (es) 2011-07-29
CO6382105A2 (es) 2012-02-15
EA201100882A1 (ru) 2011-12-30
US20110312898A1 (en) 2011-12-22
CA2748517A1 (en) 2010-07-08
PE20110939A1 (es) 2012-01-19
EP2379053A1 (en) 2011-10-26
BRPI0923663A2 (pt) 2016-01-19
NZ593381A (en) 2013-01-25
IL212913A0 (en) 2011-07-31
CL2011001519A1 (es) 2012-03-16
TW201029660A (en) 2010-08-16
JP2012513982A (ja) 2012-06-21
EA019738B1 (ru) 2014-05-30
AR074918A1 (es) 2011-02-23
CN102333520B (zh) 2013-11-06
GEP20146001B (en) 2014-01-10
ZA201103627B (en) 2012-09-26
DOP2011000163A (es) 2011-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5686825B2 (ja) メタスチン誘導体およびその用途
JP4654284B2 (ja) メタスチン誘導体およびその用途
JP5298087B2 (ja) メタスチン誘導体およびその用途
US8404643B2 (en) Metastin derivatives and use thereof
US20110118172A1 (en) Metastin derivative and use thereof
MX2011006170A (es) Agente preventivo/terapeutico contra el cancer.
US20090093615A1 (en) Metastin derivatives and use thereof
US20090099334A1 (en) Metastin derivatives and use thereof
JP2004217651A (ja) メタスチン誘導体およびその用途
RU2454425C2 (ru) Производные метастина и их применение
KR20070031949A (ko) 메타스틴 유도체 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal