KR20240005777A - Hras 및 nras에 대해서 선택적인 kras 저해 작용을 갖는 환상 화합물 - Google Patents
Hras 및 nras에 대해서 선택적인 kras 저해 작용을 갖는 환상 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
KRAS를 선택적으로 저해하는 환상 화합물, 및 올리고펩타이드 화합물을 발견했다. 또한, 환상 화합물의 제조에 유용한 올리고펩타이드 화합물 및 비천연 아미노산을 발견했다. 더욱이, 환상 화합물 및 올리고펩타이드 화합물이 KRAS에 특이적인 아미노산 잔기와 상호작용함을 발견했다.
Description
본 발명은, 일 국면에 있어서, HRAS 및 NRAS에 대해서 선택적인 KRAS 저해 작용을 갖는 환상 화합물 및 올리고펩타이드 화합물에 관한 것이다. 일 국면에 있어서, 본 발명은, 환상 화합물의 제조에 유용한 비천연 아미노산 및 올리고펩타이드 화합물에 관한 것이다. 일 국면에 있어서, 본 발명은, 환상 화합물, 올리고펩타이드 화합물, 및 비천연 아미노산의 제조 방법에 관한 것이다.
RAS는 small GTPase family에 속하는 단백으로, KRAS, NRAS, HRAS가 알려져 있다. RAS는 GDP 또는 GTP와의 결합 상태에 의해 활성화 상태 또는 불활성화 상태가 규정되어 있고, GEF(guanine nucleotide exchange factor)에 의한 GDP로부터 GTP로의 교환 반응에 의해 활성화되고, GAP(GTPase-activating proteins)에 의한 GTP의 가수분해 반응에 의해 불활성화된다(비특허문헌 1). 활성화된 RAS는 MAPK 경로, PI3K/Akt 경로, RAL 경로 등 다양한 하류의 시그널을 활성화함으로써, 세포의 증식, 생존, 분화를 유도하여, RAS의 항상 활성화는 암의 발생이나 진전에 중요한 역할을 한다. 암에서는 RAS의 상류 시그널의 활성화, RAS의 항상적 활성화, 및/또는 RAS의 활성형 변이에 의해, RAS-RAF-MEK-ERK 경로가 활성화되고 있음이 알려져 있다(비특허문헌 2). 이들 RAS의 활성형 변이는 수많은 암종에서 인정되어 있다. RAS 변이의 핫 스폿으로서 G12, G13, Q61이 알려져 있고, KRAS에서는 G12에, NRAS에서는 Q61에 고빈도로 변이가 인정된다. 또한, 이들 변이는 환자의 예후에 관련되어 있음도 알려져 있다(비특허문헌 3).
한편, 단백-단백 상호작용의 저해로 대표되는, tough target에의 액세스는, 저분자 화합물과 비교하여, 중분자 화합물(분자량 500∼2000g/mol)이 우수할 가능성이 있다. 또한, 항체와 비교하여, 중분자 화합물은 세포 내로 이행할 수 있는 점에서도 우수할 가능성이 있다. 생리 활성을 갖는 중분자 화합물 중에서도 펩타이드 의약품은 벌써 40종류 이상이 출시되어 있는 가치가 높은 분자종이다(비특허문헌 4). 이들 펩타이드 의약품의 대표예로서, 사이클로스포린 A나 폴리믹신 B를 들 수 있다. 이들은, 몇몇의 비천연 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 비천연 아미노산이란, 천연에서 mRNA 상에 코딩되어 있지 않은 아미노산으로, 천연 유래의 사이클로스포린 A나 폴리믹신 B에 비천연 아미노산이 포함되어 있는 것은 매우 흥미롭다.
천연 유래의 펩타이드가, 의약으로서 유용하다는 것이 발견된 이후, 약리 활성을 갖고, 또한 생체에 흡수될 수 있는 펩타이드가 주목받아, 분자량이 500∼2000g/mol 정도의 것이, 활발히 연구되게 되었다(비특허문헌 5).
중분자 펩타이드가 체내 동태의 개선에 기여할 수 있는 막투과성과 대사 안정성의 향상을 위한 조건(드러그-라이크니스를 만족시키기 위해서 필요한 조건)이 보고되어 있다(특허문헌 1).
더욱이, 중분자 펩타이드가 체내 동태의 개선에 기여할 수 있는 조건으로서, 환상 펩타이드의 드러그-라이크니스를 만족시키기 위해서 필요한 조건이 밝혀져 있다(특허문헌 2).
RAS에 결합하는 펩타이드가 발견되고 있고, X선 구조 해석에 의해, 환상 펩타이드와 RAS의 결합 부위가 해석되고 있다(비특허문헌 6, 비특허문헌 7, 비특허문헌 8). 또한, RAS와 SOS의 결합 저해를 시사하는 환상 펩타이드도 발견되고 있다(특허문헌 3). 또한, 특정 화합물과 RAS의 결합과의 경합 어세이에서, RAS와의 결합 저해를 시사한 환상 펩타이드가 발견되고 있다(특허문헌 4).
Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Nov;13(11):828-851.
Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Dec;13(12):928-942.
Nat. Rev. Drug Discov. 2016 Nov;15(11):771-785.
Future Med. Chem. 2009, 1, 1289-1310.
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, Vol. 13, No. 7, 821-836.
Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017, 484, 605-611.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 2757-2761.
ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 732-736.
본 발명은, RAS 변이 암에 유효한 환상 화합물과 그 제조에 유용한 비천연 아미노산 및 펩타이드 화합물에 관한 것이다.
특허문헌 1 및 특허문헌 2에는, 드러그-라이크한 펩타이드에 관한 기재는 있지만, RAS 변이 암을 포함하는 암에 대한 항종양 효과가 있는 펩타이드에 대해서는 기재되어 있지 않다.
특허문헌 3에서는, RAS와 SOS의 결합 저해가 기재되어 있고, 또한 특허문헌 4에서는, RAS와 결합하는 화합물과 경합하는 펩타이드가 기재되어 있지만, 이들 인용문헌에는, 약리 작용, 특히 종양 세포에 대한 작용은 나타나 있지 않다. 또한, 이들 인용문헌에는, 드러그-라이크한 펩타이드는 기재되어 있지 않다.
비특허문헌 1에는, RAS와 암의 관계가 상세히 나타나 있다. 이 문헌에는, RAS에 결합하는 분자가 기재되어 있고, 전(前)임상 시험에서 유효성이 나타나 있지만, 의약으로서 RAS 변이 암에 특이적인 유효성이 나타나 있는 화합물은 없고, 또한, 드러그-라이크한 환상 펩타이드도 개시되어 있지 않다.
비특허문헌 2에는, RAS와 RAS의 하류의 RAF-MEK-ERK 경로에 대해 상설되어 있다. 이 문헌에는, RAF, MEK, 및 ERK의 저해제에 의한 RAS 변이 암의 처치의 가능성이 시사되어 있지만, RAS를 직접 저해하는 화합물은 나타나 있지 않다.
비특허문헌 3에는, RAS의 GTP/GDP 결합 부위에 결합하여 RAS의 기능을 저해하는 화합물과 그 메커니즘이 기재되어 있다. 이 문헌에는, GTP/GDP 결합 부위와의 상호작용이 상설되어 있지만, 약리 작용, 특히 종양 세포에 대한 작용에 대해서는 나타나 있지 않다.
비특허문헌 4에는, 의약으로서 이용되고 있는 펩타이드가 기재되어 있지만, 드러그-라이크한 펩타이드에 관한 기재나, RAS 변이 암에 유용한 펩타이드는 기재되어 있지 않다.
비특허문헌 5에는, 환상 펩타이드의 분자형과 그 약물 동태에 대해 기재되어 있지만, RAS 변이 암에 유용한 화합물은 기재되어 있지 않다.
비특허문헌 6∼8에는, RAS에 결합하는 펩타이드가 기재되어 있지만, 종양 세포에 대한 작용은 한정적인 것에 더하여, 드러그-라이크한 펩타이드에 관한 기재는 없다.
더욱이, HRAS 및 NRAS에 대해서 충분히 선택적인 KRAS 저해 작용을 갖는 화합물에 관해서는, 본 발명자들이 아는 한 보고예가 없다.
본 발명자들은, HRAS 및 NRAS에 대해서 선택적인 KRAS 저해 작용을 갖는 환상 화합물의 탐색을 예의 검토한 결과, HRAS 및 NRAS와 비교하여 선택적으로 KRAS와 상호작용하는 환상 화합물 및 올리고펩타이드 화합물을 발견했다. 더욱이, 해당 환상 화합물을 제조하는 데 있어서 중요한, 특정의 비천연 아미노산 및 특정의 올리고펩타이드 화합물, 및 이들의 제조 방법을 발견했다. 더하여, 해당 환상 화합물의 약리 작용으로서 RAS 변이를 가지는 종양 세포에 대한 증식 저해 작용을 가짐을 발견했다.
본 발명은, 비한정의 구체적인 일 태양에 있어서 이하를 포함한다.
〔1〕 하기 식(1)로 표시되는 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물:
식 중,
L1은, 단일 결합이거나, 또는 -CHM1-, -(CH2)nS(CH2)m-, -(CH2)nS(O)(CH2)m-, 혹은 -(CH2)nS(O)2(CH2)m-이고, 여기에서 n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R1은, 이하의 (a1)∼(a6)의 어느 하나이고,
(a1) R1은, 수소, C1∼C7 알킬, C2∼C7 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알킬싸이오 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, C1∼C6 알킬, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(a2) R1은, P1, R1이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P1이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
(a3) R1은, Q1, 및 R1 및 Q1이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
(a4) R1은, M1, R1이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 M1이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환을 형성한다;
(a5) R1은, R5와 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRA-, -NRA-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RA는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다; 또는
(a6) R1은, R9와 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRB-, -NRB-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RB는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다;
R1 및 P1이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P1은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R1 및 Q1이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q1은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 또한
R1 및 M1이 3∼8원 지환식 환을 형성하는 경우를 제외하고, M1은 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R2는, 이하의 (b1)∼(b4)의 어느 하나이고,
(b1) R2는, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 4∼7원 헤테로사이클릴이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(b2) R2는, P2, R2가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P2가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
(b3) R2는, Q2, 및 R2 및 Q2가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(b4) R2는, R11과 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRC-, -NRC-CO-, -C3∼C8 알킬렌-NRC-, -C3∼C8 알켄일렌-NRC-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RC는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다;
R2 및 P2가 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P2는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R2 및 Q2가 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q2는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R3은, 이하의 (c1)∼(c3)의 어느 하나이고,
(c1) R3은, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬이고, 그 각각은, 하이드록시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(c2) R3은, P3, R3이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P3이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, C1∼C6 알킬, 및 C1∼C6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다; 또는
(c3) R3은, Q3, 및 R3 및 Q3이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R3 및 P3이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P3은, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, C1∼C6 알콕시, 및 C1∼C6 아미노알킬(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이고, 해당 4∼8원 환상 아미노는 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 된다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R3 및 Q3이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q3은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R4는, 이하의 (d1)∼(d4)의 어느 하나이고,
(d1) R4는, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, 또는 C1∼C6 카복시알킬이고, 그 각각은, 1개 또는 복수의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다;
(d2) R4는, P4, R4가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P4가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다;
(d3) R4는, Q4, 및 R4 및 Q4가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(d4) R4는, P5와 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, 3∼7원 헤테로사이클릴렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRD-, -NRD-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RD는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다;
P4는, R4 및 P4가 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, 이하의 (e1)∼(e2)의 어느 하나이고,
(e1) P4는, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, 또는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다; 또는
(e2) P4는, P5와 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRE-, -NRE-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RE는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다;
R4 및 Q4가 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q4는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R5는, R1 및 R5가 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 이하의 (f1)∼(f4)의 어느 하나이고,
(f1) R5는, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C2∼C6 알켄일옥시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, C1∼C6 알킬설폰일, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다; 혹은
(f2) R5는, R8과 하나로 되어 C4∼C8 알킬렌을 형성한다;
(f3) R5는, P5, R5가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P5가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(f4) R5는, Q5, 및 R5 및 Q5가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R5 및 P5가 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우, R4 및 P5가 2가의 기를 형성하는 경우, 및 P4 및 P5가 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, P5는, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R5 및 Q5가 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q5는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R6은, 이하의 (g1)∼(g3)의 어느 하나이고,
(g1) R6은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다;
(g2) R6은, P6, R6이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P6이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(g3) R6은, Q6, 및 R6 및 Q6이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R6 및 P6이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P6은, C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R6 및 Q6이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q6은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R7은, 이하의 (h1)∼(h6)의 어느 하나이고,
(h1) R7은, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, C1∼C6 알킬설폰일, SF5, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(h2) R7은, P7, R7이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P7이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(h3) R7은, Q7, 및 R7 및 Q7이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R7 및 P7이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P7은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R7 및 Q7이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q7은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R8은, R5 및 R8이 C4∼C8 알킬렌을 형성하는 경우를 제외하고, 이하의 (i1)∼(i3)의 어느 하나이고,
(i1) R8은, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 카복시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이고, 그 각각은, 할로젠으로 치환되어 있어도 된다), 4∼7원 헤테로사이클로알킬리덴, 보호 4∼7원 헤테로사이클로알킬리덴, 4∼7원 헤테로사이클릴, 및 보호 4∼7원 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(i2) R8은, P8, R8이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P8이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은 포화 탄소환 또는 방향환과 축합하고 있어도 되고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, 1개 또는 복수의 할로젠, 옥소, 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C8 스파이로사이클로알킬, C6∼C10 아릴, 5∼10원 헤테로아릴, 4∼8원 환상 아미노(해당 환상 아미노는 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 된다), 또는 OS8에 의해 치환되어 있어도 되고, S8은, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 하이드록시알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 4∼7원 헤테로사이클릴, C7∼C14 아르알킬(해당 아르알킬은, 1개 또는 복수의 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 또는 C1∼C6 할로알콕시에 의해 치환되어 있어도 된다), 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬이다; 또는
(i3) R8은, 및 Q8은, 및 R8 및 Q8이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R8 및 P8이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P8은, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 4∼7원 헤테로사이클릴, 4∼7원 헤테로사이클릴 C1∼C6 알킬, C6∼C10 아릴, C7∼C14 아르알킬, 5∼10원 헤테로아릴, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R8 및 Q8이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q8은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R9는, R1 및 R9가 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 이하의 (j1)∼(j3)의 어느 하나이고,
(j1) R9는, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(j2) R9는, P9, R9가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P9가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(j3) R9는, Q9, 및 R9 및 Q9가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 그 각각은, 1개 또는 복수의 할로젠, 또는 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다;
R9 및 P9가 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P9는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R9 및 Q9가 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q9는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R10은, 이하의 (k1)∼(k3)의 어느 하나이고,
(k1) R10은, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(k2) R10은, P10, R10이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P10이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(k3) R10은, Q10, 및 R10 및 Q10 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R10 및 P10이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P10은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R10 및 Q10이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q10은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 또한
L1은, 단일 결합이거나, 또는 -CHM11-, -(CH2)nS(CH2)m-, -(CH2)nS(O)(CH2)m-, 혹은 -(CH2)nS(O)2(CH2)m-이고, 여기에서 n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R11은, R2 및 R11이 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 이하의 (l1)∼(l5)의 어느 하나이고,
(l1) R11은, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, N-C1∼C6 알킬-N-C2∼C6 알켄일아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 또는 C3∼C8 사이클로알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 옥소, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 4∼7원 헤테로사이클릴, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다) 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(l2) R11은 1∼4의 아미노산 잔기를 포함하는 펩타이드쇄이다;
(l3) R11은, P11, R11이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P11이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
(l4) R11은, Q11, 및 R11 및 Q11이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(l5) R11은, M11, R11이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 M11이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환을 형성한다;
R11 및 P11이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P11은, 수소, C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R11 및 Q11이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q11은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R11 및 M11이 3∼8원 지환식 환을 형성하는 경우를 제외하고, M11은 수소이고,
P1∼P11의 적어도 3개는 수소가 아니다.
〔2A〕 (a) R4와 P5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C3∼C8 알킬렌-＃, *-C3∼C8 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-C3∼C8 사이클로알킬렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-O-C3∼C6 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-CO-NRD-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-NRD-CO-C1∼C3 알킬렌-＃, 또는 *-C1∼C3 알킬렌-3∼7원 헤테로사이클릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃이고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RD는, 수소 또는 메틸이고,
*는, R4가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고,
＃는, P5가 결합하고 있는 질소 원자와의 결합점을 의미하거나,
또는
(b) P4와 P5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, C3∼C8 알킬렌 또는 C3∼C8 알켄일렌이고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되ㄱ거나,
또는
(c) P5가, C3∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 또는 C1∼C6 아미노알킬인,
〔1〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔2B〕 R4와 P5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C4∼C5 알킬렌-＃, 또는 *-C4∼C5 알켄일렌-＃인, 〔1〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔2C〕 R4와 P5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C4∼C5 알켄일렌-＃인, 〔1〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔3〕 R4와 P5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조 *-CR4Q4-CO-NP5-*가 하기 식:
으로 표시되고, 식 중:
Y11은, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이고,
Y12는, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이고,
Y13은, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이거나, 또는
Y13은, Y15와 하나로 되어 C3∼C8 알킬렌 또는 -O-를 형성하고,
Y14는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
Y15는, Y13 및 Y15가 C3∼C8 알킬렌 또는 -O-를 형성하는 경우를 제외하고, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이고,
Y16은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
Y17은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
Y18은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
RD는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
n은, 0, 1, 또는 2이고,
m은, 0, 1, 또는 2이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미하는,
〔1〕∼〔2C〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔4A〕 부분 구조: *-CR4Q4-CO-NP5-*가,
인, 〔3〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔4B〕 부분 구조: *-CR4Q4-CO-NP5-*가, 가 하기 식:
인, 〔3〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔5〕 P4와 P5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조:
*-NP4-CR4Q4-CO-NP5-*
가 하기 식:
으로 표시되고, 식 중:
X1은, -CR4Q4-CO-이고,
Y21, Y22, Y23, Y24, Y25, 및 Y26은, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
n은, 0, 1, 또는 2이고,
m은, 0, 1, 또는 2이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미하는, 〔2A〕∼〔2C〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔6〕 부분 구조: *-NP4-CR4Q4-CO-NP5-*가,
인, 〔5〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔7〕 P5가, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, 아이소펜틸, 네오헥실, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 알릴, 2-메틸알릴, 프로파르길, 3-뷰텐일, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 또는 사이클로헥실메틸인, 〔2A〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔8〕 R1과 R5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C1∼C8 알킬렌-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C8 알킬렌-O-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C2∼C8 알켄일렌-O-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃, 또는 *-C2∼C8 알켄일렌-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃이고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
*는, R1이 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고,
＃는, R5가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하는,
〔1〕∼〔7〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔9A〕 R1과 R5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조:
*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*
가 하기 식:
으로 표시되고, 식 중:
X2는, -L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-이고,
Y31, Y32, Y33, Y34, Y35, Y36, Y37, 및 Y38은, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
n은, 0, 1, 또는 2이고,
m은, 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미하는,
〔8〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔9B〕 R1과 R5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조:
*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*
가 하기 식:
으로 표시되고, 식 중:
X2는, -L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-이고,
n은, 1, 2, 3, 또는 4이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미하는,
〔8〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔9C〕 R4와 P5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조 *-CR4Q4-CO-NP5-*가 하기 식:
이고,
R1과 R5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조:
*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*
가 하기 식:
으로 표시되고, 식 중:
X2는, -L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-이고,
n은, 1, 2, 3, 또는 4이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미하는, 〔1〕∼〔8〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔10〕 부분 구조: *-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*가,
인, 〔9A〕∼〔9C〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔11〕 R1과 R9가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C3∼C8 알킬렌-＃, *-C3∼C8 알켄일렌-＃, 또는 *-C1∼C3 알킬렌-O-C1∼C8 알킬렌-＃이고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
*는, R1이 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고,
＃는, R9가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하는,
〔1〕∼〔7〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔12〕 R1과 R9가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조:
*-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-CR9Q9-*
가 이하:
로 표시되고, 식 중
X3은, -NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-이고,
Y41, Y42, Y43, Y44, Y45, 및 Y46은, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
n은, 0∼3의 정수이고,
m은, 0∼5의 정수이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미하는,
〔11〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔13〕 부분 구조: *-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-CR9Q9-*가,
인, 〔12〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔14〕 R2와 R11이 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C3∼C8 알킬렌-NRC-＃, 또는 *-C3∼C8 알켄일렌-NRC-＃이고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RC는, 수소 또는 메틸이고,
*는, R2가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고,
＃는, R11이 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하는,
〔1〕∼〔13〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔15〕 R2와 R11이 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조:
*-CR2Q2-NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-*
가 이하:
로 표시되고, 식 중
X4는, -NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-이고,
Y51, Y52, Y53, Y54, Y55, 및 Y56은, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
RC는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고
n은, 1∼6의 정수이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미하는,
〔14〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔16〕 부분 구조: *-CR2Q2-NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-*가,
인, 〔15〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔17〕 L1이, 단일 결합, -CH2-, 또는 -CH2-S-CH2-인, 〔1〕∼〔16〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔18〕 R1이, 다이C1∼C6 알킬아미노카보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1∼C7 알킬; C1∼C6 할로알킬; C1∼C6 하이드록시알킬; C2∼C7 알켄일; C2∼C6 알킨일; 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬; C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬; C1∼C6 알킬싸이오 C1∼C6 알킬; 1개 또는 복수의 할로젠, C1∼C6 알킬, 또는 사이아노에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알킬; C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬; 또는 C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔17〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔19〕 R1이, 메틸, 2-메틸프로필, 아이소프로필, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, n-헥실, n-펜틸, n-헵틸, 네오펜틸, 3-(다이메틸아미노) 3-옥소프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로프로필메틸, 3,3-다이플루오로프로필, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 3,3-다이클로로프로필, 사이클로프로폭시메틸, 하이드록시메틸, n-프로폭시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸, 알릴옥시메틸, 메틸싸이오메틸, 알릴, 헥세-5-엔-1-일, 펜테-4-엔-1-일, 뷰테-3-엔-1-일, 프로파르길, 사이클로뷰틸, 벤질, 페네틸, 2-사이아노벤질, 3-사이아노벤질, 4-사이아노벤질, 4-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 3,4-다이플루오로벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 피리딘-3-일메틸, 싸이아졸-4-일메틸, (싸이오펜-3-일)메틸, (싸이오펜-2-일)메틸, 사이클로프로필, 또는 헵트-6-엔-1-일인, 〔18〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔20〕 R1 및 P1이, P1이 결합하고 있는 질소 원자 및 R1이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는, 〔1〕∼〔17〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔21〕 4∼7원 포화 헤테로환이, 아제페인환인, 〔20〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔22〕 P1이, 수소 또는 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔19〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔23〕 P1이, 수소, 메틸, 또는 n-프로필인, 〔22〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔24〕 Q1이, 수소 또는 메틸인, 〔1〕∼〔23〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔25〕 R2가, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 하이드록시알킬, 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C3∼C8 사이클로알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 4∼7원 헤테로사이클릴인, 〔1〕∼〔24〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔26〕 R2가, 에틸, 아이소프로필, 1-메틸프로필, 펜테인-3-일, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 알릴, 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-n-프로필옥시에틸, 테트라하이드로피란-4-일, 사이클로프로필, 2-메틸프로필, 또는 사이클로헥실인, 〔25〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔27〕 P2가, 수소인, 〔1〕∼〔26〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔28〕 Q2가, 수소인, 〔1〕∼〔27〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔29〕 R3이, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬인, 〔1〕∼〔28〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔30〕 R3이, 수소, 메틸, 에틸, 또는 벤질인, 〔29〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔31〕 R3 및 P3이, P3이 결합하고 있는 질소 원자 및 R3이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬, 또는 C1∼C6 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는, 〔1〕∼〔28〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔32〕 4∼7원 포화 헤테로환이, 피페리딘환, 피롤리딘환, 아제티딘환, 모폴린환, 또는 싸이오모폴린환인, 〔31〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔33〕 R3 및 Q3이, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환을 형성하는, 〔1〕∼〔28〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔34〕 3∼8원 지환식 환이, 사이클로프로페인환인, 〔33〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔35〕 P3이, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 사이아노알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C3∼C8 사이클로알킬, 또는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔30〕, 및 〔33〕∼〔34〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔36〕 P3이, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 사이아노메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 알릴, 프로파르길, 사이클로프로필, 또는 2-메톡시에틸인, 〔35〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔37〕 Q3이, 수소, 또는 메틸인, 〔1〕∼〔32〕 및 〔35〕∼〔36〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔38〕 R4가, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 하이드록시알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, 또는 C1∼C6 카복시알킬인, 〔1〕∼〔37〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔39〕 R4가, 수소, 메틸, 에틸, 알릴, 2-메틸알릴, 뷰테-3-엔-1-일, 하이드록시메틸, n-프로폭시메틸, 알릴옥시메틸, 또는 카복시메틸인, 〔38〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔40〕 R4 및 P4가, P4가 결합하고 있는 질소 원자 및 R4가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, C1∼C6 알킬에 의해 치환되어 있어도 되는, 〔1〕∼〔37〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔41〕 4∼7원 포화 헤테로환이, 피페리딘환, 피롤리딘환, 또는 아제티딘환이며, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, 메틸에 의해 치환되어 있어도 되는, 〔40〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔42〕 P4가, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C6 알켄일인, 〔1〕∼〔39〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔43〕 P4가, 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, 또는 3-뷰텐일인, 〔42〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔44〕 Q4가, 수소인〔1〕∼〔43〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔45〕 R5가, C2∼C6 알킨일; C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알킬; 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬; 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C2∼C6 알켄일옥시, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬; 또는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔44〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔46〕 R5가, 벤질, 4-플루오로벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로-2-메틸벤질, 4-플루오로-3-메틸벤질, 2-클로로-4-플루오로벤질, 3-클로로-4-플루오로벤질, 2,4-다이플루오로벤질, 3,4-다이플루오로벤질, 4-플루오로-2-메톡시벤질, 4-플루오로-3-메톡시벤질, 4-브로모벤질, 4-아이오도벤질, 알릴옥시카보닐메틸, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-알릴옥시벤질, 4-(트라이플루오로메틸)벤질, 4-(트라이플루오로메톡시)벤질, 프로파르길, 사이클로펜틸, 사이클로헥실메틸, 4,4-다이플루오로사이클로헥실메틸, 싸이아졸-2-일메틸, 벤조싸이아졸-6-일메틸, 벤조싸이아졸-5-일메틸, 사이클로뷰톡시메틸, 3-메틸뷰톡시메틸, 4-바이닐벤질, 4-클로로-2-플루오로벤질, 4-(다이플루오로메틸)벤질, 4-(트라이플루오로메틸)벤질, 4-에틸벤질, 2-플루오로-4-메틸벤질, 3-플루오로-4-메틸벤질, 4-(1,1-다이플루오로에틸)벤질, 4-사이클로프로필벤질, 4-아이소프로필벤질, 4-메톡시벤질, 4-아세틸벤질, 또는 1,1-다이플루오로인단-5-일메틸인, 〔45〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔47〕 P5가, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 또는 C1∼C6 아미노알킬인, 〔1〕∼〔46〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔48〕 P5가, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, 아이소펜틸, 네오헥실, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 알릴, 2-메틸알릴, 프로파르길, 3-뷰텐일, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 또는 2-아미노에틸인, 〔47〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔49〕 Q5가, 수소인, 〔1〕∼〔48〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔50〕 R6이, 수소 또는 C1∼C3 알킬인, 〔1〕∼〔49〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔51〕 R6이, 수소 또는 메틸인, 〔50〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔52〕 R6 및 P6이, P6이 결합하고 있는 질소 원자 및 R6이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는, 〔1〕∼〔49〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔53〕 4∼7원 포화 헤테로환이, 피롤리딘환인, 〔52〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔54〕 P6이, C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔51〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔55〕 P6이, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필인, 〔54〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔56〕 Q6이, 수소인, 〔1〕∼〔55〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔57〕 R7이, 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C1∼C6 알콕시, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 또는 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C1∼C6 알콕시, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔56〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔58〕 R7이, 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C1∼C6 알콕시, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 페네틸; 또는 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C1∼C6 알콕시, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 5∼10원 헤테로아릴 에틸인, 〔57〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔59〕 R7이, 4-메틸페네틸, 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3-플루오로-4-(다이플루오로메톡시)페네틸, 3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3,4,5-트라이플루오로페네틸, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 4-클로로-3,5-다이플루오로페네틸, 3,4-다이클로로페네틸, 3,5-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3,4,5-트라이클로로페네틸, 3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 벤조싸이아졸-5-일에틸, 벤조싸이아졸-6-일에틸, 4-클로로-3,5-다이메틸페네틸, 4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 4-클로로페네틸, 3-에틸-4-트라이플루오로메틸페네틸, 4-클로로-3-플루오로-5-메톡시페네틸, 4-에틸-3-플루오로-5-메톡시페네틸, 3,5-다이메틸-4-다이플루오로메틸페네틸, 3-메틸-5-플루오로-4-다이플루오로메틸페네틸, 3-메틸-5-클로로-4-다이플루오로메틸페네틸, 3-메톡시-5-플루오로-4-다이플루오로메틸페네틸, 2-(4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)에틸, 3-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸페네틸, 2-(1,1-다이플루오로인단-6-일)에틸, 4-사이클로프로필-3-플루오로페네틸, 4-사이클로프로필-3-클로로페네틸, 4-사이클로프로필-3-메틸페네틸, 4-에틸-3-플루오로페네틸, 4-에틸-3-클로로페네틸, 3,5-다이플루오로-4-다이플루오로메틸페네틸, 4-클로로-3-트라이플루오로메틸페네틸, 4-클로로-3-메톡시페네틸, 2-(7-플루오로인단-5-일)에틸, 3-메톡시-4-사이클로프로필페네틸, 3,5-다이메틸-4-사이클로프로필페네틸, 3,5-다이클로로-4-다이플루오로메틸페네틸, 3-메톡시-4-다이플루오로메틸페네틸, 3-메톡시-4-에틸페네틸, 2-(7-클로로벤조싸이오펜-5-일)에틸, 2-(2,3-다이메틸벤조싸이오펜-5-일)에틸, 2-(2-플루오로-3-메틸벤조싸이오펜-5-일)에틸, 2-(1,2,3-트라이메틸인돌-5-일)에틸, 2-(7-클로로-1-메틸인돌-5-일)에틸, 2-(1,3-다이메틸인돌-6-일)에틸, 또는 2-(1-메틸인돌-6-일)에틸인, 〔58〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔60〕 P7이, 수소인, 〔1〕∼〔59〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔61〕 Q7이, 수소인, 〔1〕∼〔60〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔62〕 R8이, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔61〕 중 어느 하나에 기재된 환상 합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔63〕 R8이, 수소, 메틸, n-뷰틸, 2,2-다이플루오로에틸, 3,3-다이플루오로프로필, 사이클로헥실메틸, 메톡시메틸, n-프로폭시메틸, 3-메틸뷰톡시메틸, 또는 에틸인, 〔62〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔64〕 R8 및 P8이, P8이 결합하고 있는 질소 원자 및 R8이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은 3∼8원 포화 탄소환과 축합하고 있어도 되고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, 1개 또는 복수의 할로젠; 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬; C1∼C6 할로알킬; 하이드록시; 4∼7원 헤테로사이클릴옥시; 옥소; C1∼C6 알콕시; C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알콕시; C1∼C6 할로알콕시; 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 4∼8원 환상 아미노; C3∼C8 스파이로사이클로알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알콕시에 의해 치환되어 있어도 되는, 〔1〕∼〔61〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔65〕 4∼7원 포화 헤테로환이, 피페리딘환, 피롤리딘환, 아제티딘환, 모폴린환, 싸이오모폴린환, 또는 아제페인환인, 〔64〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔66〕 P8이, 수소, 또는 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔63〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔67〕 P8이, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 n-뷰틸인, 〔66〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔68〕 Q8이, 수소 또는 메틸인, 〔1〕∼〔67〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔69〕 R9가, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬인, 〔1〕∼〔68〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔70〕 R9가, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 알릴, 사이클로프로필, 사이클로헥실메틸, 메톡시메틸, t-뷰톡시메틸, 알릴옥시메틸, 또는 벤질인, 〔69〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔71〕 R9 및 Q9가, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환은, 1개 혹은 복수의 할로젠, 또는 1개 혹은 복수의 C1∼C6 알킬에 의해 치환되어 있어도 되는, 〔1〕∼〔68〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔72〕 3∼8원 지환식 환이, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로펜텐환, 또는 사이클로헥세인환인, 〔71〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔73〕 4∼7원 포화 헤테로환이, 옥세테인환, 또는 테트라하이드로피란환인, 〔71〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔74〕 P9가, 수소 또는 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔73〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔75〕 P9가, 수소 또는 메틸인, 〔74〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔76〕 Q9가, 수소 또는 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔70〕 및 〔74〕∼〔75〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔77〕 Q9가, 수소 또는 메틸인, 〔76〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔78〕 R10이, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔77〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔79〕 R10이, 메틸, 아이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, t-뷰틸, 펜테인-3-일, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, n-프로폭시메틸, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2,2-다이메틸프로필, 사이클로뷰틸메틸, 또는 사이클로프로필메틸인, 〔78〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔80〕 P10이, 수소 또는 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔79〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔81〕 P10이, 수소, 메틸, 또는 에틸인, 〔80〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔82〕 Q10이, 수소 또는 C1∼C6 알킬인, 〔1〕∼〔81〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔83〕 Q10이, 수소 또는 메틸인, 〔82〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔84〕 L11이, -CH2-, 또는 -CH2-S-CH2-인, 〔1〕∼〔83〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔85〕 R11이, C1∼C6 알킬; 다이C1∼C6 알킬아미노카보닐; N-C1∼C6 알킬-N-C2∼C6 알켄일아미노카보닐; N-C1∼C6 알킬-N-C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬아미노카보닐; 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬, 또는 4∼7원 헤테로사이클릴에 의해 치환되어 있어도 되는 환상 아미노카보닐; 또는 C3∼C8 사이클로알킬인, 〔1〕∼〔84〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔86〕 R11이, 메틸, 다이메틸아미노카보닐, 다이에틸아미노카보닐, N-에틸-N-메틸아미노카보닐, N-알릴-N-메틸아미노카보닐, N-프로필-N-메틸아미노카보닐, N-뷰텐일-N-메틸아미노카보닐, N-펜텐일-N-메틸아미노카보닐, N-헥센일-N-메틸아미노카보닐, N-메톡시에틸-N-메틸아미노카보닐, 아제티딘일카보닐, 피롤리딘일카보닐, 3,3-다이메틸피롤리딘일카보닐, 피페리딘일카보닐, 4-메틸피페리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 모폴리노카보닐, 옥사졸리딘-3-일카보닐, 1-(옥세탄-3-일)-피페라진-4-일카보닐, 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일카보닐, 사이클로프로필, 또는 2-메틸프로필인, 〔85〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔87〕 R11 및 P11이, P11이 결합하고 있는 질소 원자 및 R11이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는, 〔1〕∼〔84〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔88〕 4∼7원 포화 헤테로환이, 피롤리딘환인, 〔87〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔89〕 P11이, 수소, C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬인, 〔1〕∼〔86〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔90〕 P11이, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-사이클로뷰틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 또는 페네틸인, 〔89〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔91〕 Q11이, 수소인, 〔1〕∼〔90〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔92〕 P1∼P11의 적어도 4개가 수소가 아닌, 〔1〕∼〔91〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔93〕 P1∼P11의 적어도 5개가 수소가 아닌, 〔1〕∼〔92〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔94〕 P1∼P11의 적어도 6개가 수소가 아닌, 〔1〕∼〔93〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95〕 표 38에 기재된 화합물로부터 선택되는, 〔1〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95A〕 표 38에 기재된 PP0824, PP0825, PP0978, PP0983, PP1086, PP1087, PP1089, PP1090, PP1091, PP1097, PP1103, PP1104, PP1105, PP1107, PP1108, PP1109, PP1110, PP1111, PP1112, PP1113, PP1114, PP1115, PP1116, PP1117, PP1118, PP1119, PP1120, PP1121, PP1122, PP1123, PP1124, PP1125, PP1126, PP1127, PP1128, PP1129, PP1130, PP1131, PP1132, PP1133, PP1134, PP1135, PP1136, PP1137, PP1140, PP1199, PP1242, PP1243, PP1244, PP1245, PP1246, PP1247, PP1248, PP1253, PP1266, PP1267, PP1268, PP1269, PP1271, PP1272, PP1273, PP1274, PP1275, PP1276, PP1278, PP1281, PP1295, PP1296, PP1297, PP1298, PP1299, PP1300, PP1301, PP1302, PP1303, PP1304, PP1305, PP1307, PP1308, PP1310, PP1316, PP1317, PP1318, PP1319, PP1320, PP1321, PP1324, PP1327, PP1331, PP1387, PP1388, PP1389, PP1392, PP1395, PP1396, PP1397, PP1398, PP1400, PP1406, PP1407, PP1411, PP1414, PP1423, PP1443, PP1447, PP1448, PP1449, PP1450, PP1451, PP1452, PP1453, PP1454, PP1455, PP1456, PP1457, PP1462, PP1463, PP1466, PP1467, PP1468, PP1472, PP1488, PP1497, PP1498, PP1499, PP1500, PP1501, PP1503, PP1505, PP1510, PP1511, PP1512, PP1513, PP1529, PP1531, PP1533, PP1534, PP1537, PP1538, PP1553, PP1574, PP1650, PP1827, PP1830, PP2093, PP2260, PP2316, PP2320, PP2328, PP2574, PP2576, PP2583, PP2687, PP2691, PP2957, PP3033, PP3034, PP3036, PP3037, PP3047, PP3093, PP3094, PP3095, PP3096, PP3097, PP3098, PP3099, PP3100, PP3101, PP3102, PP3103, PP3104, PP3105, PP3106, PP3110, PP3111, PP3112, PP3113, PP3114, PP3115, PP3116, PP3117, PP3118, PP3119, PP3120, 및 PP3121로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 〔1〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95B〕 표 38에 기재된 PP1574, PP1650, PP1827, PP1830, PP2093, PP2260, PP2316, PP2320, PP2328, PP2574, PP2576, PP2583, PP2687, PP2691, PP2957, PP3033, PP3034, PP3036, PP3037, PP3047, PP3093, PP3094, PP3095, PP3096, PP3097, PP3098, PP3099, PP3100, PP3101, PP3102, PP3103, PP3104, PP3105, PP3106, PP3110, PP3111, PP3112, PP3113, PP3114, PP3115, PP3116, PP3117, PP3118, PP3119, PP3120, 및 PP3121로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 〔1〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-1〕 PP1574: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N-에틸-27-아이소뷰틸-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로펜테인]-23-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-2〕 PP1650: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-데카메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-3〕 PP1827: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-사이클로펜틸-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-N-에틸-N,3,18,21,25,31,34-헵타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카옥소스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-22-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-4〕 PP1830: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-N-에틸-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N, 3,3',3',18,21,25,31,34-노나메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카옥소스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-22-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-5〕 PP2093: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,3',3',4,19,22,26,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-6〕 PP2260: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-N-에틸-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N, 3,3',3',18,21,25,31,34-노나메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카옥소스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-22-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-7〕 PP2316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,16,19,22,26,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-8〕 PP2320: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-28-에톡시-32-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,2,14,18,21,24,36-옥타메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카옥소-13-프로필-38-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-17-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-9〕 PP2328: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,16,19,22,26,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-10〕 PP2574: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-사이클로펜틸-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-11〕 PP2576: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-12〕 PP2583: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-사이클로펜틸-31-사이클로프로필-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-3,3',3',18,21,25,34-헵타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-13〕 PP2687: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-2-[(4-에틸페닐)메틸]-27-아이소뷰틸-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-데카메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-14〕 PP2691: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-2-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-데카메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-15〕 PP2957: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-31-사이클로프로필-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,18,21,25,34-펜타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-16〕 PP3033: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,18,21,25,31,34-헥사메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피페리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-17〕 PP3034: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-18〕 PP3036: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피페리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-19〕 PP3037: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-20〕 PP3047: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,18,21,25,31,34-헥사메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-21〕 PP3093: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피페리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.9.243,46.135,41.09,13]트라이펜타콘타-37,43(52),44,46(51)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-22〕 PP3094: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-11-프로폭시-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.9.243,46.135,41.09,13]트라이펜타콘타-37,43(52),44,46(51)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-23〕 PP3095: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-24〕 PP3096: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-25〕 PP3097: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-26〕 PP3098: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)-23-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-27〕 PP3099: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-28-에톡시-32-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-17-(피페리딘-1-카보닐)-13-프로필-38-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-28〕 PP3100: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-28-에톡시-32-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-17-(피페리딘-1-카보닐)-13-프로필-38-(p-톨릴메틸)스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-29〕 PP3101: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-28-에톡시-32-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-13-프로필-17-(피롤리딘-1-카보닐)-38-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-30〕 PP3102: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-28-에톡시-32-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-13-프로필-38-(p-톨릴메틸)-17-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-31〕 PP3103: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-32〕 PP3104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-33〕 PP3105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-34〕 PP3106: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)-23-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-35〕 PP3110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-36〕 PP3111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-37〕 PP3112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-38〕 PP3113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)-23-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-39〕 PP3114: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-32-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-28-에톡시-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-17-(피페리딘-1-카보닐)-13-프로필-38-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-40〕 PP3115: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-32-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-28-에톡시-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-17-(피페리딘-1-카보닐)-13-프로필-38-(p-톨릴메틸)스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-41〕 PP3116: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-32-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-28-에톡시-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-13-프로필-17-(피롤리딘-1-카보닐)-38-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-42〕 PP3117: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-32-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-28-에톡시-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-13-프로필-38-(p-톨릴메틸)-17-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-43〕 PP3118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-44〕 PP3119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-45〕 PP3120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-46〕 PP3121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)-23-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-47〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-사이클로펜틸-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-N-에틸-N,3,18,21,25,31,34-헵타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카옥소스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-22-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-48〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-N-에틸-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N, 3,3',3',18,21,25,31,34-노나메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카옥소스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-22-카복사마이드, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-49〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-사이클로펜틸-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-50〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-51〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-사이클로펜틸-31-사이클로프로필-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-3,3',3',18,21,25,34-헵타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-52〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-31-사이클로프로필-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,18,21,25,34-펜타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔95-53〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,18,21,25,31,34-헥사메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카온, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔96〕 KRAS에의 높은 선택성을 갖는, 〔1〕∼〔95-53〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔97〕 KRAS를 선택적으로 저해하는, 〔1〕∼〔96〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔98〕 R4와 P5가 하나로 되어 형성하는 2가의 기가 KRAS의 His95와 상호작용하는, 〔1〕∼〔97〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔99〕 R4와 P5가 하나로 되어 형성하는 2가의 기가,
으로 표시되고, 식 중의 Y13 및 Y15가 KRAS의 His95와 상호작용하는, 〔98〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔100〕 KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 3배 이상인, 〔1〕∼〔99〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔101〕 KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 5배, 7배, 10배, 15배, 또는 20배 이상인, 〔100〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔102〕〔1〕∼〔101〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는, 의약 조성물.
〔103〕〔1〕∼〔101〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는, 대상에 있어서의 KRAS를 선택적으로 저해하기 위한 의약 조성물.
〔104〕 상기 화합물의 KRAS 저해 활성이, 상기 화합물의 NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 3배 이상인, 〔103〕에 기재된 의약 조성물.
〔105〕 상기 화합물의 KRAS 저해 활성이, 상기 화합물의 NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 5배, 7배, 10배, 15배, 또는 20배 이상인, 〔104〕에 기재된 의약 조성물.
〔106〕 〔1〕∼〔101〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 포함하는, 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방하기 위한 의약 조성물.
〔107〕 암이 폐암인, 〔106〕에 기재된 의약 조성물.
〔108〕 대상이 인간인, 〔103〕∼〔107〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
〔109〕 대상에 있어서의 암의 처치 또는 예방에 있어서의 사용을 위한, 〔1〕∼〔101〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔110〕 암이 폐암인, 〔109〕에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔111〕 대상에 있어서의 KRAS의 선택적인 저해에 있어서의 사용을 위한, 〔1〕∼〔101〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔112〕 대상이 인간인, 〔109〕∼〔111〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔113〕 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 〔1〕∼〔101〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 사용.
〔114〕 암이 폐암인, 〔113〕에 기재된 사용.
〔115〕 대상에 있어서의 KRAS를 선택적으로 저해하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 〔1〕∼〔101〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 사용.
〔116〕 대상이 인간인, 〔113〕∼〔115〕 중 어느 하나에 기재된 사용.
〔117〕 〔1〕∼〔101〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방하는 방법.
〔118〕 암이 폐암인, 〔117〕에 기재된 방법.
〔119〕〔1〕∼〔101〕 중 어느 하나에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에 있어서의 KRAS를 선택적으로 저해하는 방법.
〔120〕 대상이 인간인, 〔117〕∼〔119〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔121〕 하기 식(2)로 표시되는 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물:
식 중,
A1은, 수소, 아미노기의 보호기, 임의의 아미노산 잔기, 또는 임의의 펩타이드 잔기이고,
A2는, 하이드록시, -O-카복실기의 보호기, 고상 합성용 수지에 담지되어 있어도 되는 임의의 아미노산 잔기, 고상 합성용 수지에 담지되어 있어도 되는 임의의 펩타이드 잔기, 또는 고상 합성용 수지이고,
여기에서, A1 및 A2가, 아미노산 잔기, 및/또는 펩타이드 잔기인 경우, A1 및 A2는 연결되어 있어도 되고,
R12 및 P13은 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, 3∼7원 헤테로사이클릴렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRF-, -NRF-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기 중의 2개의 상이한 탄소 원자는, C1∼C6 알킬렌으로 가교되어도 되고, RF는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
P12는, C1∼C6 알킬이고,
Q12는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R13은, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C2∼C6 알켄일옥시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, C1∼C6 알킬설폰일, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
Q13은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R14는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
P14는, C1∼C6 알킬이고,
Q14는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다.
〔122〕 R12와 P13이 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C3∼C8 알킬렌-＃, *-C3∼C8 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-C3∼C8 사이클로알킬렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-O-C3∼C6 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-CO-NRF-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-NRF-CO-C1∼C3 알킬렌-＃, 또는 *-C1∼C3 알킬렌-3∼7원 헤테로사이클릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃이고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RF는, 수소 또는 메틸이고,
*는, R12가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고,
＃는, P13이 결합하고 있는 질소 원자와의 결합점을 의미하는,
〔121〕에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔123〕 R12와 P13이 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(2)로 표시되는 올리고펩타이드 화합물 중의 부분 구조 *-CR12Q12-CO-NP13-*가 하기 식:
으로 표시되고, 식 중:
Y11은, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이거나,
Y12는, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이고,
Y13은, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이거나, 또는
Y13은, Y15와 하나로 되어 C3∼C8 알킬렌 또는 -O-를 형성하고,
Y14는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
Y15는, Y13 및 Y15가 C3∼C8 알킬렌 또는 -O-를 형성하는 경우를 제외하고, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이고,
Y16은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
Y17은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
Y18은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
RF는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
n은, 0, 1, 또는 2이고,
m은, 0, 1, 또는 2이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미하는,
〔122〕에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔124〕 부분 구조: *-CR12Q12-CO-NP13-*가
인, 〔123〕에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔125〕 P12가 메틸인, 〔121〕∼〔124〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔126〕 Q12가 수소인, 〔121〕∼〔125〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔127〕 R13이, C2∼C6 알킨일; C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알킬; 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬; 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C2∼C6 알켄일옥시, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬; 또는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬인, 〔121〕∼〔126〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔128〕 R13이, 4-(트라이플루오로메틸)벤질, 4-플루오로벤질, 4-메틸벤질, 4-플루오로-2-메틸벤질, 4-브로모벤질, 4-아이오도벤질, 알릴옥시카보닐메틸, 사이클로헥실메틸, 4,4-다이플루오로사이클로헥실메틸, 사이클로뷰톡시메틸, 3-메틸뷰톡시메틸, 4-바이닐벤질, 4-클로로-2-플루오로벤질, 4-(다이플루오로메틸)벤질, 4-(트라이플루오로메틸)벤질, 4-에틸벤질, 2-플루오로-4-메틸벤질, 3-플루오로-4-메틸벤질, 4-(1,1-다이플루오로에틸)벤질, 4-사이클로프로필벤질, 4-아이소프로필벤질, 4-메톡시벤질, 4-아세틸벤질, 또는 1,1-다이플루오로인단-5-일메틸인, 〔127〕에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔129〕 Q13이 수소인, 〔121〕∼〔128〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔130〕 R14가 수소인, 〔121〕∼〔129〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔131〕 P14가 메틸인, 〔121〕∼〔130〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔132〕 Q14가 수소인, 〔121〕∼〔131〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔133〕 A1이, Fmoc, Boc, Cbz, Alloc, 트라이플루오로아세틸, 펜타플루오로프로피온일, 프탈로일, 토실, 2-나이트로벤젠설폰일, 4-나이트로벤젠설폰일, 및 2,4-다이나이트로벤젠설폰일로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 아미노기의 보호기인, 〔121〕∼〔132〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔134〕 A2가 하이드록시인, 〔121〕∼〔133〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔135〕 A2가 -O-카복실기의 보호기이고, 해당 카복실기의 보호기가, 메틸, 에틸, t-Bu, 벤질, 트라이틸, 큐밀, 메톡시트라이틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 및 알릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 〔121〕∼〔134〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔136〕 A2가, 고상 합성용 수지에 담지된 아미노산 잔기, 또는 고상 합성용 수지에 담지된 펩타이드 잔기인, 〔121〕∼〔135〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔137〕 고상 합성용 수지가, CTC 수지, Wang 수지, 또는 SASRIN 수지인, 〔121〕∼〔136〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔138〕 표 9에 기재된 tp001∼tp024로부터 선택되는, 〔121〕에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔139〕 A1 및 A2가 연결되어 형성되는 펩타이드 잔기가, 5∼15개의 천연 및/또는 비천연 아미노산 잔기로 이루어지는, 〔121〕∼〔132〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔140〕 펩타이드 잔기가, 7개 또는 8개의 천연 및/또는 비천연 아미노산 잔기로 이루어지는, 〔139〕에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔141〕 펩타이드 잔기를 구성하는 아미노산 잔기가, Cha, Phe, Ala, Tyr, Pra, Gly, Pro, Hph, Abu, Hyp, Nva, Nle, Ser, Aze, Mor, Tmo, Pic, Val, Leu, Aib, Athpc, AoxeC, Algyl, Ile, Hex, PrC, Chg, Tle, 및 Asp 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 천연 혹은 비천연 아미노산 잔기이거나, 또는 이들의 N-알킬체, 측쇄 개변체, 혹은 그 외의 유도체인, 〔139〕 또는 〔140〕에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔142〕 KRAS에의 높은 선택성을 갖는, 〔121〕∼〔141〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔143〕 KRAS를 선택적으로 저해하는, 〔121〕∼〔142〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔144〕 R12와 P13이 하나로 되어 형성하는 2가의 기가 KRAS의 His95와 상호작용하는, 〔121〕∼〔143〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔145〕 R12와 P13이 하나로 되어 형성하는 2가의 기가,
으로 표시되고, 식 중의 Y13 및 Y15가 KRAS의 His95와 상호작용하는, 〔144〕에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔146〕 KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 3배 이상인, 〔121〕∼〔145〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔147〕 KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 5배, 7배, 10배, 15배, 20배 이상인, 〔146〕에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔148〕〔121〕∼〔147〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는, 의약 조성물.
〔149〕〔121〕∼〔147〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는, 대상에 있어서의 KRAS를 선택적으로 저해하기 위한 의약 조성물.
〔150〕 KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 3배 이상인, 〔149〕에 기재된 의약 조성물.
〔151〕 상기 올리고펩타이드 화합물의 KRAS 저해 활성이, 상기 올리고펩타이드 화합물의 NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 5배, 7배, 10배, 15배, 또는 20배 이상인, 〔150〕에 기재된 의약 조성물.
〔152〕〔121〕∼〔147〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 포함하는, 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방하기 위한 의약 조성물.
〔153〕 암이 폐암인, 〔152〕에 기재된 의약 조성물.
〔154〕 대상이 인간인, 〔149〕∼〔153〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
〔155〕 대상에 있어서의 암의 처치 또는 예방에 있어서의 사용을 위한, 〔121〕∼〔147〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔156〕 암이 폐암인, 〔155〕에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔157〕 대상에 있어서의 KRAS의 선택적인 저해에 있어서의 사용을 위한, 〔121〕∼〔147〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔158〕 대상이 인간인, 〔155〕∼〔157〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
〔159〕 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 〔121〕∼〔147〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 사용.
〔160〕 암이 폐암인, 〔159〕에 기재된 사용.
〔161〕 대상에 있어서의 KRAS를 선택적으로 저해하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 〔121〕∼〔147〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 사용.
〔162〕 대상이 인간인, 〔159〕∼〔161〕 중 어느 하나에 기재된 사용.
〔163〕 KRAS에의 선택성을 높이기 위한, 〔121〕∼〔147〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 사용.
〔164〕 KRAS를 선택적으로 저해하기 위한, 〔121〕∼〔147〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 사용.
〔165〕〔121〕∼〔147〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방하는 방법.
〔166〕 암이 폐암인, 〔165〕에 기재된 방법.
〔167〕 〔121〕∼〔147〕 중 어느 하나에 기재된 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에 있어서의 KRAS를 선택적으로 저해하는 방법.
〔168〕 대상이 인간인, 〔165〕∼〔167〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔169〕 표 4에 기재된 aa004, aa013, aa019, aa023, aa028, aa043, aa056, aa098, aa099, aa100, aa111, aa136, aa174, aa210, aa220, aa229, aa233, aa235, aa239, aa244, aa246, aa250, aa264, aa265, aa268, aa279, aa281, aa331, aa389, aa391, aa397, aa398, aa399, aa400, aa401, aa402, aa403, aa404, aa405, aa406, aa407, aa408, aa409, aa410, aa411, aa414, aa415, aa423, aa424, aa425, aa426, 및 aa443로부터 선택되는 아미노산, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
상기 번호 붙이기에 있어서, 종속항이 인용하는 번호는, 특별히 언급이 없는 한 그 번호의 지번을 포함한다. 예를 들어, 종속항에 있어서 인용하는 〔2〕는, 그 지번인 〔2A〕, 〔2B〕 및 〔2C〕를 포함하고, 또한 예를 들어, 종속항에 있어서 인용하는 〔95〕는, 〔95〕와 함께, 그 지번인 〔95-1〕∼〔95-53〕을 포함하는 것을 나타낸다. 다른 번호 붙이기에 있어서도 마찬가지이다.
본 발명에 의하면, 선택적인 KRAS 저해 작용을 갖는 신규한 환상 화합물 및 올리고펩타이드 화합물을 제공할 수 있다. 또한 본 발명에 의하면, 환상 화합물 및 올리고펩타이드 화합물의 제조에 이용하는 비천연 아미노산, 및 그들의 제조법을 제공할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 의하면, 환상 화합물의 제조에 이용하는 올리고펩타이드 화합물을 제공할 수 있다.
[도 1] 도 1은, 실시예 3에 나타나는 바와 같은, 인간 KRAS 야생형 단백질과 환상 화합물 PP0463의 복합체의 X선 결정 구조의 전체 구조이다. 인간 KRAS 야생형 단백질이 리본 표현으로서, 환상 화합물 PP0463이 스틱 표현으로서, Guanosine diphosphate(GDP)가 볼&스틱 표현으로서 나타난다.
[도 2] 도 2는, 인간 KRAS 야생형 단백질과 환상 화합물 PP0463의 복합체의 X선 결정 구조의 특징적인 상호작용 부위를 나타낸다. 인간 KRAS 야생형 단백질이, 리본 표현과 볼&스틱 표현으로 표시되고, 환상 화합물 PP0463이 스틱 표현으로서 나타난다. 점선은 원자간 거리를 나타낸다.
[도 3] 도 3은, 실시예 3에 나타나는 바와 같은, 인간 KRAS 야생형 단백질과 환상 화합물 PP0316의 복합체의 X선 결정 구조의 전체 구조이다. 인간 KRAS 야생형 단백질이 리본 표현으로서, 환상 화합물 PP0316이 스틱 표현으로서, GDP가 볼&스틱 표현으로서 나타난다.
[도 4] 도 4는, 인간 KRAS 야생형 단백질과 환상 화합물 PP0316의 복합체의 X선 결정 구조의 특징적인 상호작용 부위를 나타낸다. 인간 KRAS 야생형 단백질이 리본 표현과 볼&스틱 표현으로 표시되고, 환상 화합물 PP0316이 스틱 표현으로서 나타난다. 점선은 원자간 거리를 나타낸다.
[도 5] 도 5는, 실시예 3에 나타나는 바와 같은, 인간 KRAS 야생형 단백질과 환상 화합물 PP0476의 복합체의 X선 결정 구조의 전체 구조이다. 인간 KRAS 야생형 단백질이 리본 표현으로서, 환상 화합물 PP0476이 스틱 표현으로서, GDP가 볼&스틱 표현으로서 나타난다.
[도 6] 도 6은, 인간 KRAS 야생형 단백질과 환상 화합물 PP0476의 복합체의 X선 결정 구조의 특징적인 상호작용 부위를 나타낸다. 인간 KRAS 야생형 단백질이 리본 표현과 볼&스틱 표현으로 표시되고, 환상 화합물 PP0476 스틱 표현으로서 나타난다. 점선은 원자간 거리를 나타낸다.
[도 2] 도 2는, 인간 KRAS 야생형 단백질과 환상 화합물 PP0463의 복합체의 X선 결정 구조의 특징적인 상호작용 부위를 나타낸다. 인간 KRAS 야생형 단백질이, 리본 표현과 볼&스틱 표현으로 표시되고, 환상 화합물 PP0463이 스틱 표현으로서 나타난다. 점선은 원자간 거리를 나타낸다.
[도 3] 도 3은, 실시예 3에 나타나는 바와 같은, 인간 KRAS 야생형 단백질과 환상 화합물 PP0316의 복합체의 X선 결정 구조의 전체 구조이다. 인간 KRAS 야생형 단백질이 리본 표현으로서, 환상 화합물 PP0316이 스틱 표현으로서, GDP가 볼&스틱 표현으로서 나타난다.
[도 4] 도 4는, 인간 KRAS 야생형 단백질과 환상 화합물 PP0316의 복합체의 X선 결정 구조의 특징적인 상호작용 부위를 나타낸다. 인간 KRAS 야생형 단백질이 리본 표현과 볼&스틱 표현으로 표시되고, 환상 화합물 PP0316이 스틱 표현으로서 나타난다. 점선은 원자간 거리를 나타낸다.
[도 5] 도 5는, 실시예 3에 나타나는 바와 같은, 인간 KRAS 야생형 단백질과 환상 화합물 PP0476의 복합체의 X선 결정 구조의 전체 구조이다. 인간 KRAS 야생형 단백질이 리본 표현으로서, 환상 화합물 PP0476이 스틱 표현으로서, GDP가 볼&스틱 표현으로서 나타난다.
[도 6] 도 6은, 인간 KRAS 야생형 단백질과 환상 화합물 PP0476의 복합체의 X선 결정 구조의 특징적인 상호작용 부위를 나타낸다. 인간 KRAS 야생형 단백질이 리본 표현과 볼&스틱 표현으로 표시되고, 환상 화합물 PP0476 스틱 표현으로서 나타난다. 점선은 원자간 거리를 나타낸다.
(약어)
본 발명에 있어서 사용되는 약어를 이하에 기재한다.
AA: 아세트산 암모늄
Boc: tert-뷰톡시카보닐
CSA: (＋)-10-캄파설폰산
CPME: 사이클로펜틸 메틸 에터
DAST: (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센
DCM: 다이클로로메테인
DCE: 1,2-다이클로로에테인
DEAD: 아조다이카복실산 다이에틸
DEPBT: 3-(다이에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트라이아진-4(3H)-온
DIAD: 아조다이카복실산 다이아이소프로필
DIC: N,N＇-다이아이소프로필카보다이이미드
DIPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
DHP: 3,4-다이하이드로-2H-피란
DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드
DMAP: N,N-다이메틸-4-아미노피리딘
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
dtbbpy: 4,4＇-다이-tert-뷰틸-2,2＇-바이피리딘
EDTA: 에틸렌다이아민 사아세트산
FA: 폼산
Fmoc: 9-플루오렌일메틸옥시카보닐
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
TBME: t-뷰틸 메틸 에터
TES: 트라이에틸실레인
TFA: 트라이플루오로아세트산
TFE: 2,2,2-트라이플루오로에탄올
THF: 테트라하이드로퓨란
THP: 테트라하이드로피란일
TMSCl: 클로로트라이메틸실레인
HFIP: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로아이소프로필 알코올
HOAt: 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸
HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸
HOOBt: 3,4-다이하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트라이아진
IPAC: 아세트산 아이소프로필
oxyma: 사이아노(하이드록시이미노)아세트산 에틸
PPTS: p-톨루엔설폰산 피리디늄
Pis: 2-페닐아이소프로필
WSCI·HCl, WSCDI: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염
TIPS: 트라이아이소프로필실레인
TfOH: 트라이플루오로메테인설폰산
HATU: O-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N´,N´-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염
DMSO: 다이메틸설폭사이드
Fmoc-Cl: 카보노클로라이드산 (9H-플루오렌-9-일)메틸
Fmoc-OSu: 탄산 N-석신이미딜 9-플루오렌일메틸
Ns: o-나이트로벤젠설폰일
Trt: 트라이페닐메틸
9-BBN: 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인
HMDS: 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라제인
LDA: 리튬 다이아이소프로필아마이드
TMSOTf: 트라이플루오로메테인설폰산 트라이메틸실릴
PPA: 폴리인산
본 명세서에 있어서, 「약」이라고 하는 용어는, 수치와 조합하여 사용되는 경우, 그 수치의 ＋10%로부터 -10%의 값 범위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 범위를 나타내는 「∼」란 그 양단의 값을 포함하고, 예를 들어, 「A∼B」는, A 이상이며, 또한 B 이하인 범위를 의미한다.
본 명세서에 있어서의 분자량의 단위는 「g/mol」이다(이하, 본 명세서에 있어서는 분자량의 단위를 생략하는 경우가 있다).
본 명세서 및 특허청구범위의 양쪽에 있어서의 관사 「1개의(a)」, 「1개의(an)」, 및 「그(the)」의 사용은, 본 명세서에 있어서 특별히 나타나거가 또는 문맥에 의해 명확하게 부정되지 않는 한, 단수형 및 복수형의 양쪽을 포함하도록 해석되는 것으로 한다.
(작용기 등의 정의)
본 명세서에 있어서의 「할로젠 원자」로서는, F, Cl, Br 또는 I가 예시된다.
본 명세서에 있어서 「알킬」이란, 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기이며, 골격 중에 헤테로원자(탄소 및 수소 원자 이외의 원자를 말한다.) 또는 불포화의 탄소-탄소 결합을 함유하지 않고, 수소 및 탄소 원자를 함유하는 하이드로카빌 또는 탄화수소기 구조의 부분 집합을 갖는다. 알킬은 직쇄상의 것뿐만 아니라, 분지쇄상의 것도 포함한다. 알킬로서 구체적으로는, 탄소 원자수 1∼20(C1∼C20, 이하 「Cp∼Cq」란 탄소 원자수가 p∼q개인 것을 의미한다)의 알킬이며, 바람직하게는 C1∼C10 알킬, 보다 바람직하게는 C1∼C6 알킬을 들 수 있다. 알킬로서 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 아이소뷰틸(2-메틸프로필), n-펜틸, s-펜틸(1-메틸뷰틸), t-펜틸(1,1-다이메틸프로필), 네오펜틸(2,2-다이메틸프로필), 아이소펜틸(3-메틸뷰틸), 3-펜틸(1-에틸프로필), 1,2-다이메틸프로필, 2-메틸뷰틸, n-헥실, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,2,2-트라이메틸프로필, 1,1,2,2-테트라메틸프로필, 1,1-다이메틸뷰틸, 1,2-다이메틸뷰틸, 1,3-다이메틸뷰틸, 2,2-다이메틸뷰틸, 2,3-다이메틸뷰틸, 3,3-다이메틸뷰틸, 1-에틸뷰틸, 2-에틸뷰틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알켄일」이란, 적어도 1개의 이중 결합(2개의 인접 SP2 탄소 원자)을 갖는 1가의 기이다. 이중 결합 및 치환분(존재하는 경우)의 배치에 의해, 이중 결합의 기하학적 형태는, 엔트게겐(E) 또는 추잠멘(Z), 시스 또는 트랜스 배치를 취할 수 있다. 알켄일은, 직쇄상의 것뿐만 아니라, 분지쇄상의 것도 포함한다. 알켄일로서 바람직하게는 C2∼C10 알켄일, 보다 바람직하게는 C2∼C7 알켄일, C2∼C6 알켄일을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어, 바이닐, 알릴, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일(시스, 트랜스를 포함한다), 3-뷰텐일, 펜텐일, 3-메틸-2-뷰텐일, 헥센일, 6-헵텐일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킨일」이란, 적어도 1개의 삼중 결합(2개의 인접 SP탄소 원자)을 갖는, 1가의 기이다. 알킨일은, 직쇄상의 것뿐만 아니라, 분지쇄상의 것도 포함한다. 알킨일로서 바람직하게는 C2∼C10 알킨일, 보다 바람직하게는 C2∼C6 알킨일을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어, 에틴일, 1-프로핀일, 프로파르길, 3-뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 3-페닐-2-프로핀일, 3-(2'-플루오로페닐)-2-프로핀일, 2-하이드록시-2-프로핀일, 3-(3-플루오로페닐)-2-프로핀일, 3-메틸-(5-페닐)-4-펜틴일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「사이클로알킬」이란, 포화 또는 부분적으로 포화된 환상의 1가의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 단환, 바이사이클로환, 스파이로환을 포함한다. 사이클로알킬로서 바람직하게는 C3∼C8 사이클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 스파이로[3.3]헵틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아릴」이란 1가의 방향족 탄화수소환을 의미하고, 바람직하게는 C6∼C10 아릴을 들 수 있다. 아릴로서 구체적으로는, 예를 들어, 페닐, 나프틸(예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸) 등을 들 수 있다. 본 명세서에 있어서, 아릴은, 상기 방향족 탄화수소환이, 다른 포화환이나 불포화환과 축합한 2환식 아릴을 포함하고, 예를 들어, 방향족 탄화수소환이 벤젠환이고, 포화환이 5원, 6원, 또는 7원의 포화 탄화수소환 또는 포화 헤테로환인 축환 구조의 아릴을 포함한다. 구체적으로는, 인단일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 2,3-다이하이드로벤조퓨란 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로사이클릴」란, 탄소 원자에 더하여 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는, 비방향족의 환상의 1가의 기를 의미한다. 헤테로사이클릴은, 환 중에 이중 및 또는 삼중 결합을 갖고 있어도 되고, 환 중의 탄소 원자는 산화되어 카보닐을 형성해도 되고, 단환이어도 축합환이어도 된다. 환을 구성하는 원자의 수는 바람직하게는 3∼10(3∼10원 헤테로사이클릴), 혹은 4∼10(4∼10원 헤테로사이클릴)이며, 보다 바람직하게는, 3∼7(3∼7원 헤테로사이클릴), 혹은 4∼7(4∼7원 헤테로사이클릴)이다. 헤테로사이클릴로서는 구체적으로는, 예를 들어, 아제티딘일, 옥시란일, 옥세탄일, 아제티딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피리미딜, 모폴린일, 싸이오모폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 싸이아졸리딘일, 아이소싸이아졸리딘일, 1,2-싸이아다이네인, 싸이아다이아졸리딘일, 아제티딘일, 옥사졸리돈, 벤조다이옥산일, 벤즈옥사졸릴, 다이옥솔란일, 다이옥산일, 테트라하이드로피롤로[1,2-c]이미다졸, 싸이에탄일, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 설탐, 2-옥사스파이로[3.3]헵틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「보호 헤테로사이클릴」란, 상기 정의의 「헤테로사이클릴」에 포함되어 있는 1개 또는 복수의 작용기, 예를 들어, 아미노기가 임의의 보호기로 보호되어 있는 기를 의미하고, 바람직하게는 보호 4∼7원 헤테로사이클릴을 들 수 있다. 보호기로서 구체적으로는, Boc, Fmoc, Cbz, Troc, Alloc 등을 들 수 있고, 보호 헤테로사이클릴로서 구체적으로는, 예를 들어, Boc 보호 아제티딘 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로사이클로알킬리덴」이란, 상기 정의의 「헤테로사이클릴」의 1개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 생기는, 유리 원자가가 이중 결합의 일부가 되는 2가의 기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬리덴으로서 바람직하게는 4∼7원 헤테로사이클로알킬리덴을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어, 테트라하이드로피란-4-일리덴, 아제티딘-3-일리덴 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「보호 헤테로사이클로알킬리덴」이란, 상기 정의의 「헤테로사이클로알킬리덴」에 포함되어 있는 1개 또는 복수의 작용기, 예를 들어, 아미노기가 임의의 보호기로 보호된 기를 의미하고, 바람직하게는 보호 4∼7원 헤테로사이클로알킬리덴을 들 수 있다. 보호기로서 구체적으로는, Boc, Fmoc, Cbz, Troc, Alloc 등을 들 수 있고, 보호 헤테로사이클로알킬리덴으로서 구체적으로는, 예를 들어, Boc 보호 아제티딘-3-일리덴 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴」이란, 탄소 원자에 더하여 1∼5개의 헤테로원자를 함유하는, 방향족성의 환상의 1가의 기를 의미한다. 환은 단환이어도, 다른 환과의 축합환이어도 되고, 부분적으로 포화되어 있어도 된다. 환을 구성하는 원자의 수는 바람직하게는 5∼10(5∼10원 헤테로아릴)이며, 보다 바람직하게는 5∼7(5∼7원 헤테로아릴)이다. 헤테로아릴로서 구체적으로는, 예를 들어, 퓨릴, 싸이엔일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 벤조퓨란일, 벤조싸이엔일, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 벤조다이옥솔릴, 인돌리진일, 이미다조피리딜 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알콕시」란, 상기 정의의 「알킬」이 결합한 옥시기를 의미하고, 바람직하게는 C1∼C6 알콕시를 들 수 있다. 알콕시로서 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, n-뷰톡시, i-뷰톡시, s-뷰톡시, t-뷰톡시, 펜틸옥시, 3-메틸뷰톡시 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬싸이오」란, 상기 정의의 「알킬」이 결합한 싸이올기를 의미하고, 바람직하게는 C1∼C6 알킬싸이오를 들 수 있다. 알킬싸이오로서 구체적으로는, 예를 들어, 메틸싸이오, 에틸싸이오, 1-프로필싸이오, 2-프로필싸이오, n-뷰틸싸이오, i-뷰틸싸이오, s-뷰틸싸이오, t-뷰틸싸이오 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알켄일옥시」란, 상기 정의의 「알켄일」이 결합한 옥시기를 의미하고, 바람직하게는 C2∼C6 알켄일옥시를 들 수 있다. 알켄일옥시로서 구체적으로는, 예를 들어, 바이닐옥시, 알릴옥시, 1-프로펜일옥시, 2-프로펜일옥시, 1-뷰텐일옥시, 2-뷰텐일옥시(시스, 트랜스를 포함한다), 3-뷰텐일옥시, 펜텐일옥시, 헥센일옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「사이클로알콕시」란, 상기 정의의 「사이클로알킬」이 결합한 옥시기를 의미하고, 바람직하게는 C3∼C8 사이클로알콕시를 들 수 있다. 사이클로알콕시로서 구체적으로는, 예를 들어, 사이클로프로폭시, 사이클로뷰톡시, 사이클로펜틸옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아릴옥시」란, 상기 정의의 「아릴」이 결합한 옥시기를 의미하고, 바람직하게는 C6∼C10 아릴옥시를 들 수 있다. 아릴옥시로서 구체적으로는, 예를 들어, 페녹시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아미노」란, 협의로는 -NH2를 의미하고, 광의로는 -NRR＇를 의미하고, 여기에서 R 및 R＇는 독립적으로, 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나, 혹은 R 및 R＇는 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 환을 형성한다. 아미노로서 바람직하게는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 4∼8원 환상 아미노 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「모노알킬아미노」란, 상기 정의의 「아미노」 중, R이 수소이고, 또한 R＇가 상기 정의의 「알킬」인 기를 의미하고, 바람직하게는, 모노C1∼C6 알킬아미노를 들 수 있다. 모노알킬아미노로서 구체적으로는, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, n-뷰틸아미노, s-뷰틸아미노, t-뷰틸아미노 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「다이알킬아미노」란, 상기 정의의 「아미노」 중, R 및 R＇가 독립적으로 상기 정의의 「알킬」인 기를 의미하고, 바람직하게는, 다이C1∼C6 알킬아미노를 들 수 있다. 다이알킬아미노로서 구체적으로는, 예를 들어, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「환상 아미노」란, 상기 정의의 「아미노」 중, R 및 R＇는 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 환을 형성하는 기를 의미하고, 바람직하게는, 4∼8원 환상 아미노를 들 수 있다. 환상 아미노로서 구체적으로는, 예를 들어, 1-아제티딜, 1-피롤리딜, 1-피페리딜, 1-피페라질, 4-모폴린일, 3-옥사졸리딜, 1,1-다이옥사이드싸이오모폴린일-4-일, 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「보호 아미노」란, 임의의 보호기로 보호된 아미노기를 의미한다. 보호 아미노로서 구체적으로는, 예를 들어, Boc, Fmoc, Cbz, Troc, Alloc 등의 보호기로 보호된 아미노를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬카보닐」이란, 상기 정의의 「알킬」이 결합한 카보닐기를 의미하고, 바람직하게는, C1∼C6 알킬카보닐을 들 수 있다. 알킬카보닐로서 구체적으로는, 예를 들어, 아세틸, 프로피온일, 뷰티릴 등을 들 수 있다. 상기 정의에 있어서 나타나는 탄소수는 알킬 부분의 탄소수를 나타낸다. 예를 들어 「C1∼C6 알킬카보닐」 중의 「C1∼C6」은 알킬 부분이 1∼6개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다.
본 명세서에 있어서 「아미노카보닐」이란, 상기 정의의 「아미노」가 결합한 카보닐기를 의미하고, 바람직하게는, -CONH2, 모노C1∼C6 알킬아미노카보닐, 다이C1∼C6 알킬아미노카보닐, 4∼8원 환상 아미노카보닐을 들 수 있다. 아미노카보닐로서 구체적으로는, 예를 들어, -CONH2, 다이메틸아미노카보닐, 1-아제티딘일카보닐, 1-피롤리딘일카보닐, 1-피페리딘일카보닐, 1-피페라진일카보닐, 4-모폴린일카보닐, 3-옥사졸리딘일카보닐, 1,1-다이옥사이드싸이오모폴린일-4-일카보닐, 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일카보닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알켄일옥시카보닐」이란, 상기 정의의 「알켄일옥시」가 결합한 카보닐기를 의미하고, 바람직하게는, C2∼C6 알켄일옥시카보닐을 들 수 있다. 알켄일옥시카보닐로서 구체적으로는, 예를 들어, 바이닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1-프로펜일옥시카보닐, 2-프로펜일옥시카보닐, 1-뷰텐일옥시카보닐, 2-뷰텐일옥시카보닐(시스, 트랜스를 포함한다), 3-뷰텐일옥시카보닐, 펜텐일옥시카보닐, 헥센일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬설폰일」이란, 상기 정의의 「알킬」이 결합한 설폰일기를 의미하고, 바람직하게는 C1∼C6 알킬설폰일을 들 수 있다. 알킬설폰일로서 구체적으로는, 예를 들어, 메틸설폰일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「하이드록시알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개, 또는 복수의 수소가 수산기로 치환된 기를 의미하고, C1∼C6 하이드록시알킬이 바람직하다. 하이드록시알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 5-하이드록시펜틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「할로알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 할로젠으로 치환된 기를 의미하고, C1∼C6 할로알킬이 바람직하고, C1∼C6플루오로알킬이 보다 바람직하다. 할로알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 3,3-다이플루오로프로필, 4,4-다이플루오로뷰틸, 5,5-다이플루오로펜틸, 1,1-다이플루오로에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「사이아노알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 사이아노로 치환된 기를 의미하고, C1∼C6 사이아노알킬이 바람직하다. 사이아노알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 사이아노메틸, 2-사이아노에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아미노알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「아미노」로 치환된 기를 의미하고, C1∼C6 아미노알킬이 바람직하다. 아미노알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 1-피리딜메틸, 2-(1-피페리딜)에틸, 3-(1-피페리딜)프로필, 4-아미노뷰틸, 2-아미노에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「카복시알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 카복시로 치환된 기를 의미하고, C1∼C6 카복시알킬, C2∼C6 카복시알킬이 바람직하다. 카복시알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 카복시메틸 등을 들 수 있다. 상기 정의에 있어서 나타나는 탄소수는 알킬 부분의 탄소수를 나타낸다. 예를 들어 「C1∼C6 카복시알킬」 중의 「C1∼C6」은 알킬 부분이 1∼6개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다.
본 명세서에 있어서의 「알켄일옥시카보닐알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「알켄일옥시카보닐」로 치환된 기를 의미하고, C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬이 바람직하고, C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 알켄일옥시카보닐알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 알릴옥시카보닐메틸, 2-(알릴옥시카보닐)에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알콕시알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「알콕시」로 치환된 기를 의미하고, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이 바람직하고, C1∼C6 알콕시 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 알콕시알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-프로폭시메틸, 2-프로폭시메틸, n-뷰톡시메틸, i-뷰톡시메틸, s-뷰톡시메틸, t-뷰톡시메틸, 펜틸옥시메틸, 3-메틸뷰톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-n-프로필옥시에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알킬싸이오알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「알킬싸이오」로 치환된 기를 의미하고, C1∼C6 알킬싸이오 C1∼C6 알킬이 바람직하고, C1∼C6 알킬싸이오 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 알킬싸이오알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 메틸싸이오메틸, 에틸싸이오메틸, 1-프로필싸이오메틸, 2-프로필싸이오메틸, n-뷰틸싸이오메틸, i-뷰틸싸이오메틸, s-뷰틸싸이오메틸, t-뷰틸싸이오메틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알켄일옥시알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「알켄일옥시」로 치환된 기를 의미하고, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬이 바람직하고, C1∼C6 알켄일옥시 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 알켄일옥시알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 바이닐옥시메틸, 알릴옥시메틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「사이클로알킬알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「사이클로알킬」로 치환된 기를 의미하고, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬이 바람직하고, C3∼C6 사이클로알킬 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 사이클로알킬 알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「사이클로알콕시알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「사이클로알콕시」로 치환된 기를 의미하고, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬이 바람직하고, C3∼C6 사이클로알콕시 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 사이클로알콕시알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 사이클로프로폭시메틸, 사이클로뷰톡시메틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로사이클릴알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「헤테로사이클릴」로 치환된 기를 의미하고, 4∼7원 헤테로사이클릴 C1∼C6 알킬이 바람직하고, 4∼7원 헤테로사이클릴 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 헤테로사이클릴알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸, 2-(아제티딘-3-일)에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알킬설폰일알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「알킬설폰일」로 치환된 기를 의미하고, C1∼C6 알킬설폰일 C1∼C6 알킬이 바람직하고, C1∼C6 알킬설폰일 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 알킬설폰일알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 메틸설폰일메틸, 2-(메틸설폰일)에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아미노카보닐알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「아미노카보닐」로 치환된 기를 의미하고, 아미노카보닐 C1∼C6 알킬이 바람직하고, 아미노카보닐 C1∼C4 알킬이 보다 바람직하다. 아미노카보닐알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 메틸아미노카보닐메틸, 다이메틸아미노카보닐메틸, t-뷰틸아미노카보닐메틸, 1-아제티딘일카보닐메틸, 1-피롤리딘일카보닐메틸, 1-피페리딘일카보닐메틸, 4-모폴린일카보닐메틸, 2-(메틸아미노카보닐)에틸, 2-(다이메틸아미노카보닐)에틸, 2-(1-아제티딘일카보닐)에틸, 2-(1-피롤리딘일카보닐)에틸, 2-(4-모폴린일카보닐)에틸, 3-(다이메틸아미노카보닐)프로필, 4-(다이메틸아미노카보닐)뷰틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아릴옥시알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「아릴옥시」로 치환된 기를 의미하고, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬이 바람직하고, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 아릴옥시알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 페녹시메틸, 2-페녹시에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아르알킬(아릴알킬)」이란, 상기 정의의 「알킬」의 적어도 1개의 수소 원자가 상기 정의의 「아릴」로 치환된 기를 의미하고, C7∼C14 아르알킬이 바람직하고, C7∼C10 아르알킬이 보다 바람직하다. 아르알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아르알콕시」란, 상기 정의의 「아르알킬」이 결합한 옥시기를 의미하고, C7∼C14 아르알콕시가 바람직하고, C7∼C10 아르알콕시가 보다 바람직하다. 아르알콕시로서 구체적으로는, 예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시, 3-페닐프로폭시 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아르알콕시알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「아르알콕시」로 치환된 기를 의미하고, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬이 바람직하고, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 아르알콕시알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 벤질옥시메틸, 1-(벤질옥시)에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 적어도 1개의 수소 원자가 상기 정의의 「헤테로아릴」로 치환된 기를 의미하고, 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이 바람직하고, 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 헤테로아릴알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 3-싸이엔일메틸, 4-싸이아졸릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 2-(6-퀴놀릴)에틸, 2-(7-퀴놀릴)에틸, 2-(6-인돌릴)에틸, 2-(5-인돌릴)에틸, 2-(5-벤조퓨란일)에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴알콕시」란, 상기 정의의 「헤테로아릴알킬」이 결합한 옥시기를 의미하고, 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알콕시가 바람직하고, 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C2 알콕시가 보다 바람직하다. 헤테로아릴알콕시로서 구체적으로는, 예를 들어, 3-싸이엔일메톡시, 3-피리딜메톡시를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로아릴알콕시알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「헤테로아릴알콕시」로 치환된 기를 의미하고, 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이 바람직하고, 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C2 알콕시 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 헤테로아릴알콕시알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 3-피리딜메톡시메틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로사이클로알킬리덴알킬」이란, 상기 정의의 「알킬」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「헤테로사이클로알킬리덴」으로 치환된 기를 의미하고, 4∼7원 헤테로사이클로알킬리덴 C1∼C6 알킬이 바람직하고, 4∼7원 헤테로사이클로알킬리덴 C1∼C2 알킬이 보다 바람직하다. 헤테로사이클로알킬리덴알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴메틸, 아제티딘-3-일리덴메틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알콕시알켄일」이란, 상기 정의의 「알켄일」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「알콕시」로 치환된 기를 의미하고, C1∼C6 알콕시 C2∼C6 알켄일이 바람직하다. 알콕시알켄일로서 구체적으로는, 예를 들어, (E)-4-메톡시뷰트-2-엔-1-일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아미노카보닐알켄일」이란, 상기 정의의 「알켄일」의 1개 또는 복수의 수소가 상기 정의의 「아미노카보닐」로 치환된 기를 의미하고, 아미노카보닐 C2∼C6 알켄일이 바람직하다. 아미노카보닐알켄일로서 구체적으로는, 예를 들어, (E)-3-(다이메틸아미노카보닐카보닐)-프로파-2-엔-1-일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「할로알콕시」란, 상기 정의의 「알콕시」의 1개 또는 복수의 수소가 할로젠으로 치환된 기를 의미하고, C1∼C6 할로알콕시가 바람직하다. 할로알콕시로서 구체적으로는, 예를 들어, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2-다이플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬렌」이란, 상기 「알킬」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, C4∼C8 알킬렌이 바람직하다. 알킬렌으로서 구체적으로는, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -CH(CH3)CH2CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8- 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「사이클로알킬렌」이란, 상기 「사이클로알킬」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, C3∼C8 사이클로알킬렌이 바람직하다. 사이클로알킬렌으로서 구체적으로는, 사이클로프로페인-1,2-다이일, 사이클로뷰테인-1,2-다이일, 사이클로펜테인-1,2-다이일, 사이클로헥세인-1,2-다이일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로사이클릴렌」이란, 상기 「헤테로사이클릴」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, 3∼7원 헤테로사이클릴렌이 바람직하다. 헤테로사이클릴렌으로서 구체적으로는, 옥시레인-2,3-다이일, 옥세테인-2,3-다이일, 테트라하이드로퓨란-2,5-다이일, 테트라하이드로피란-2,6-다이일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알켄일렌」은, 상기 「알켄일」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다. 이중 결합 및 치환분(존재하는 경우)의 배치에 의해, 이중 결합의 기하학적 형태는, 엔트게겐(E) 또는 추잠멘(Z), 시스 또는 트랜스 배치를 취할 수 있다. 알켄일렌은, 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 포함하고, C2∼C10 알켄일렌이 바람직하고, C2∼C6 알켄일렌이 보다 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「알킨일렌」은, 상기 「알킨일」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다. 알킨일렌은, 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 포함하고, C2∼C10 알킨일렌이 바람직하고, C2∼C6 알킨일렌이 보다 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「아릴렌」이란, 상기 「아릴」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미한다. 아릴렌은, 단환이어도 축합환이어도 된다. 환을 구성하는 원자의 수는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 6∼10이다(C6∼10 아릴렌). 아릴렌으로서 구체적으로는, 예를 들어, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌, 1,3-나프틸렌, 1,4-나프틸렌 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「스파이로사이클로알킬」이란, 사이클로알케인환을 구성하는 1개의 탄소 원자가 결합 대상의 기 중의 탄소 원자와 공유되어 형성되는 기를 의미한다. 스파이로사이클로알킬로서 바람직하게는, C3∼C8 스파이로사이클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는, 스파이로사이클로프로필, 스파이로사이클로뷰틸, 스파이로사이클로펜틸, 스파이로사이클로헥실, 스파이로사이클로헵틸, 스파이로사이클로옥틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「스피로헤테로사이클릴」란, 상기 「스파이로사이클로알킬」중의 1개 또는 복수의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 기를 의미한다. 헤테로스파이로사이클로알킬로서 바람직하게는, 4∼10원 스피로헤테로사이클릴을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「지환식 환」은, 비방향족 탄화수소환을 의미한다. 지환식 환은, 환 중에 불포화 결합을 가져도 되고, 2개 이상의 환을 갖는 다환성의 환이어도 된다. 또한 환을 구성하는 탄소 원자는 산화되어 카보닐을 형성해도 된다. 지환식 환으로서 바람직하게는 3∼8원 지환식 환을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환, 사이클로헵테인환, 사이클로옥테인환, 바이사이클로[2.2.1]헵테인환 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「포화 헤테로환」은, 탄소 원자에 더하여 1∼5개의 헤테로원자를 함유 해, 환중에 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하지 않는, 비방향족의 헤테로환을 의미한다. 포화 헤테로환은 단환 이라도 좋고, 다른 환, 예를 들어, 벤젠환등의 방향환과 축합환을 형성해도 된다. 포화 헤테로환으로서 바람직하게는 4∼7원 포화 헤테로환 를 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어, 아제티딘환, 옥세테인환, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환, 모폴린환, 싸이오모폴린환, 피롤리딘환, 4-옥소피롤리딘환, 피페리딘환, 4-옥소피페리딘환, 피페라진환, 피라졸리딘환, 이미다졸리딘환, 옥사졸리딘환, 아이소옥사졸리딘환, 싸이아졸리딘환, 아이소싸이아졸리딘환, 싸이아다이아졸리딘환, 옥사졸리돈환, 다이옥솔레인환, 다이옥세인환, 싸이에테인환, 옥타하이드로인돌환, 인돌린환, 아제페인환 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「펩타이드쇄」란, 1, 2, 3, 4, 또는 그 이상의 천연 아미노산 및/또는 비천연 아미노산이 아마이드 결합 및/또는 에스터 결합에 의해 연결되어 있는 펩타이드쇄를 말한다. 펩타이드쇄로서 바람직하게는, 1∼4의 아미노산 잔기를 포함하는 펩타이드쇄이며, 보다 바람직하게는 1∼4의 아미노산 잔기로 이루어지는 펩타이드쇄이다.
본 명세서에 있어서 「치환되어 있어도 되는」이란, 어느 기가 임의의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨을 의미한다.
본 명세서에 있어서 「보호되어 있어도 되는」이란, 어느 기가 임의의 보호 기에 의해 보호되어 있어도 됨을 의미한다.
본 명세서에 있어서 「1개 또는 복수의」란, 1개 또는 2개 이상의 수를 의미한다. 「1개 또는 복수의」가, 어느 기의 치환기에 관련되는 문맥으로 이용되는 경우, 이 용어는, 1개로부터 그 기가 허용하는 치환기의 최대수까지의 수를 의미한다. 「1개 또는 복수의」로서 구체적으로는, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 및/또는 그것보다 큰 수를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 구조식 중의 파선은, 임의의 입체 화학을 허용하는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, 파선이 비대칭 중심에 붙어 있는 경우, 그 비대칭 중심의 입체 화학은 S 배치여도 R 배치여도 된다. 또한 파선이 이중 결합에 붙어 있는 경우, 그 이중 결합의 입체 화학은 E 배치여도 Z 배치여도 된다.
본 발명의 화합물은, 그의 염, 바람직하게는 그 화학적 혹은 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 그들의 용매화물, 바람직하게는 그 화학적 혹은 약학적으로 허용되는 용매화물일 수 있다. 본 발명의 화합물의 염에는, 예를 들어, 염산염; 브로민화 수소산염; 아이오딘화 수소산염; 인산염; 포스폰산염; 황산염; 메테인설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 설폰산염; 아세트산염, 시트르산염, 말산염, 타르타르산염, 석신산염, 살리실산염 등의 카복실산염; 또는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 암모늄염, 알킬암모늄염, 다이알킬암모늄염, 트라이알킬암모늄염, 테트라알킬암모늄염 등의 암모늄염 등이 포함된다. 이들 염은, 예를 들어, 당해 화합물과, 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉시키는 것에 의해 제조된다. 본 발명에 있어서, 화합물의 용매화물이란, 화합물이 용매와 함께, 하나의 분자 집단을 형성한 것을 가리키고, 용매가 물이면 수화물이라고 한다. 본 발명의 화합물의 용매화물로서는, 수화물이 바람직하고, 그와 같은 수화물로서 구체적으로는 1∼10수화물, 바람직하게는 1∼5수화물, 더 바람직하게는 1∼3수화물을 들 수 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물에는, 물, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등), 다이메틸폼아마이드 등의 단독의 용매와의 용매화물뿐만 아니라, 복수의 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 명세서에 있어서의 「아미노산」에는, 천연 아미노산, 및 비천연 아미노산이 포함된다. 본 명세서에 있어서의 「천연 아미노산」이란, Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, Pro를 가리킨다. 비천연 아미노산은 특별히 한정되지 않지만, β-아미노산, γ-아미노산, D형 아미노산, N치환 아미노산, α,α-다이치환 아미노산, 측쇄가 천연과 상이한 아미노산, 하이드록시카복실산 등이 예시된다. 본 명세서에 있어서의 아미노산으로서는, 임의의 입체 배치가 허용된다. 아미노산의 측쇄의 선택은 특별히 제한을 마련하지 않지만, 수소 원자 외에도 예를 들어 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아르알킬기, 사이클로알킬기로부터 자유롭게 선택되고 이들 기 중의 인접하지 않는 1 또는 2개의 메틸렌기는 산소 원자, 카보닐기(-CO-), 또는 설폰일기(-SO2-)로 치환되어 있어도 된다. 각각은 치환기가 부여되어 있어도 되고, 그들 치환기도 제한되지 않고, 예를 들어, 할로젠 원자, O 원자, S 원자, N 원자, B 원자, Si 원자, 또는 P 원자를 포함하는 임의의 치환기 중에서 독립적으로 1개 또는 2개 이상 자유롭게 선택되어도 된다. 즉, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아르알킬기, 사이클로알킬기 등이 예시된다. 비한정의 일 태양에 있어서, 본 명세서에 있어서의 아미노산은, 동일 분자 내에 카복시기와 아미노기를 갖는 화합물이어도 된다(이 경우여도, 프롤린, 하이드록시프롤린과 같은 이미노산도 아미노산에 포함된다).
아미노산의 주쇄 아미노기는, 비치환(NH2기)이어도 되고, 치환되어 있어도 된다(즉, -NHR기: R은 치환기를 갖고 있어도 되는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 사이클로알킬을 나타내고, 이들 기 중의 인접하지 않는 1 또는 2개의 메틸렌기는 산소 원자, 카보닐기(-CO-), 또는 설폰일기(-SO2-)로 치환되어 있어도 되고, 또한 프롤린과 같이 N 원자에 결합한 탄소쇄와 α위의 탄소 원자가 환을 형성하고 있어도 된다.). 상기 R의 치환기는, 전술한 아미노산 측쇄에 있어서의 치환기와 마찬가지로 선택된다. 주쇄 아미노기가 치환되어 있는 경우의 상기 R은, 본 명세서에 있어서의 「아미노산의 측쇄」에 포함된다. 이와 같은 주쇄 아미노기가 치환되어 있는 아미노산을, 본 명세서에 있어서 「N치환 아미노산」이라고 칭한다. 본 명세서에 있어서의 「N치환 아미노산」으로서는, 바람직하게는 N-알킬아미노산, N-C1∼C6 알킬아미노산, N-C1∼C4 알킬아미노산, N-메틸아미노산이 예시되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서의 펩타이드 화합물을 구성하는 「아미노산」에는 각각 대응하는 모든 동위체를 포함한다. 「아미노산」의 동위체는, 적어도 1개의 원자가, 원자 번호(양성자수)가 동일하고, 질량수(양성자와 중성자의 수의 합)가 상이한 원자로 치환된 것이다. 본 발명의 펩타이드 화합물을 구성하는 「아미노산」에 포함되는 동위체의 예로서는, 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 인 원자, 황 원자, 불소 원자, 염소 원자 등이 있고, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서의 할로젠 원자를 포함하는 치환기로서는, 할로젠을 치환기에 갖는 알킬기, 사이클로알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아르알킬기 등이 예시되고, 보다 구체적으로는, 플루오로알킬, 다이플루오로알킬, 트라이플루오로알킬 등이 예시된다.
O 원자를 포함하는 치환기로서는, 하이드록시(-OH), 옥시(-OR), 카보닐(-C(=O)-R), 카복시(-CO2H), 옥시카보닐(-C(=O)-OR), 카보닐옥시(-O-C(=O)-R), 싸이오카보닐(-C(=O)-SR), 카보닐싸이오(-S-C(=O)-R), 아미노카보닐(-C(=O)-NHR), 카보닐아미노(-NH-C(=O)-R), 옥시카보닐아미노(-NH-C(=O)-OR), 설폰일아미노(-NH-SO2-R), 아미노설폰일(-SO2-NHR), 설파모일아미노(-NH-SO2-NHR), 싸이오카복시(-C(=O)-SH), 카복시카보닐(-C(=O)-CO2H) 등의 기를 들 수 있다.
옥시(-OR)의 예로서는, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시 등을 들 수 있다. 알콕시로서는, C1∼C4 알콕시, C1∼C2 알콕시가 바람직하고, 그 중에서도 메톡시, 또는 에톡시가 바람직하다.
카보닐(-C(=O)-R)의 예로서는, 폼일(-C(=O)-H), 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아르알킬카보닐 등을 들 수 있다.
옥시카보닐(-C(=O)-OR)의 예로서는, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아르알킬옥시카보닐 등을 들 수 있다.
카보닐옥시(-O-C(=O)-R)의 예로서는, 알킬카보닐옥시, 사이클로알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알킨일카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 헤테로아릴카보닐옥시, 아르알킬카보닐옥시 등을 들 수 있다.
싸이오카보닐(-C(=O)-SR)의 예로서는, 알킬싸이오카보닐, 사이클로알킬싸이오카보닐, 알켄일싸이오카보닐, 알킨일싸이오카보닐, 아릴싸이오카보닐, 헤테로아릴싸이오카보닐, 아르알킬싸이오카보닐 등을 들 수 있다.
카보닐싸이오(-S-C(=O)-R)의 예로서는, 알킬카보닐싸이오, 사이클로알킬카보닐싸이오, 알켄일카보닐싸이오, 알킨일카보닐싸이오, 아릴카보닐싸이오, 헤테로아릴카보닐싸이오, 아르알킬카보닐싸이오 등을 들 수 있다.
아미노카보닐(-C(=O)-NHR)의 예로서는, 알킬아미노카보닐(예를 들어, C1∼C6 또는 C1∼C4 알킬아미노카보닐, 그 중에서도 에틸아미노카보닐, 메틸아미노카보닐 등이 예시된다.), 사이클로알킬아미노카보닐, 알켄일아미노카보닐, 알킨일아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐 등을 들 수 있다. 이들에 더하여, -C(=O)-NHR 중의 N 원자와 결합한 H 원자가, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 추가로 치환된 화합물을 들 수 있다.
카보닐아미노(-NH-C(=O)-R)의 예로서는, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 알켄일카보닐아미노, 알킨일카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노 등을 들 수 있다. 이들에 더하여 -NH-C(=O)-R 중의 N 원자와 결합한 H 원자가, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 추가로 치환된 화합물을 들 수 있다.
옥시카보닐아미노(-NH-C(=O)-OR)의 예로서는, 알콕시카보닐아미노, 사이클로알콕시카보닐아미노, 알켄일옥시카보닐아미노, 알킨일옥시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 헤테로아릴옥시카보닐아미노, 아르알킬옥시카보닐아미노 등을 들 수 있다. 이들에 더하여, -NH-C(=O)-OR 중의 N 원자와 결합한 H 원자가 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 추가로 치환된 화합물을 들 수 있다.
설폰일아미노(-NH-SO2-R)의 예로서는, 알킬설폰일아미노, 사이클로알킬설폰일아미노, 알켄일설폰일아미노, 알킨일설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 헤테로아릴설폰일아미노, 아르알킬설폰일아미노 등을 들 수 있다. 이들에 더하여, -NH-SO2-R 중의 N 원자와 결합한 H 원자가 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 추가로 치환된 화합물을 들 수 있다.
아미노설폰일(-SO2-NHR)의 예로서는, 알킬아미노설폰일, 사이클로알킬아미노설폰일, 알켄일아미노설폰일, 알킨일아미노설폰일, 아릴 아미노설폰일, 헤테로아릴 아미노설폰일, 아르알킬아미노설폰일 등을 들 수 있다. 이들에 더하여, -SO2-NHR 중의 N 원자와 결합한 H 원자가 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 추가로 치환된 화합물을 들 수 있다.
설파모일아미노(-NH-SO2-NHR)의 예로서는, 알킬설파모일아미노, 사이클로알킬설파모일아미노, 알켄일설파모일아미노, 알킨일설파모일아미노, 아릴설파모일아미노, 헤테로아릴설파모일아미노, 아르알킬설파모일아미노 등을 들 수 있다. 더욱이, -NH-SO2-NHR 중의 N 원자와 결합한 2개의 H 원자는 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되고, 또한 이들 2개의 치환기는 환을 형성해도 된다.
S 원자를 포함하는 치환기로서는, 싸이올(-SH), 싸이오(-S-R), 설핀일(-S(=O)-R), 설폰일(-SO2-R), 설포(-SO3H) 등의 기를 들 수 있다.
싸이오(-S-R)의 예로서는, 알킬싸이오, 사이클로알킬싸이오, 알켄일싸이오, 알킨일싸이오, 아릴싸이오, 헤테로아릴싸이오, 아르알킬싸이오 등 중에서 선택된다.
설폰일(-SO2-R)의 예로서는, 알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 아릴설폰일, 헤테로아릴설폰일, 아르알킬설폰일 등을 들 수 있다.
N 원자를 포함하는 치환기로서, 아자이도(-N3, 「아자이도기」라고도 한다), 사이아노(-CN), 1급 아미노(-NH2), 2급 아미노(-NH-R; 모노치환 아미노라고도 한다.), 3급 아미노(-NR(R'); 다이치환 아미노라고도 한다.), 아미디노(-C(=NH)-NH2), 치환 아미디노(-C(=NR)-NR'R"), 구아니디노(-NH-C(=NH)-NH2), 치환 구아니디노(-NR-C(=NR''')-NR'R"), 아미노카보닐아미노(-NR-CO-NR'R"), 피리딜, 피페리디노, 모폴리노, 아제티딘일 등의 기를 들 수 있다.
2급 아미노(-NH-R; 모노치환 아미노)의 예로서는, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 알켄일아미노, 알킨일아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노 등을 들 수 있다.
3급 아미노(-NR(R'); 다이치환 아미노)의 예로서는, 예를 들어 알킬(아르알킬)아미노 등, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 등 중에서 각각 독립적으로 선택되는, 임의의 2개의 치환기를 갖는 아미노기를 들 수 있고, 이들 임의의 2개의 치환기는 환을 형성해도 된다. 구체적으로는, 다이알킬아미노, 그 중에서도 C1-C6 다이알킬아미노, C1-C4 다이알킬아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노 등이 예시된다. 본 명세서에 있어서 「Cp-Cq 다이알킬아미노기」란, 아미노기에 Cp-Cq 알킬기가 2개 치환된 기를 말하고, 양 Cp-Cq 알킬기는 동일해도 상이해도 된다.
치환 아미디노(-C(=NR)-NR'R")의 예로서는, N 원자 상의 3개의 치환기 R, R', 및 R"가, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 기, 예를 들어 알킬(아르알킬)(아릴)아미디노 등을 들 수 있다.
치환 구아니디노(-NR-C(=NR''')-NR'R")의 예로서는, R, R', R", 및 R'''가, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 기, 혹은 이들이 환을 형성한 기 등을 들 수 있다.
아미노카보닐아미노(-NR-CO-NR'R")의 예로서는, R, R', 및 R"가, 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 기, 혹은 이들이 환을 형성한 기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 펩타이드 화합물을 구성하는 「펩타이드 잔기」, 「아미노산 잔기」를 간단히, 각각 「펩타이드」, 「아미노산」이라고 하는 경우가 있다.
본 발명에 있어서, 「및/또는」이라는 용어의 의의는, 「및」과 「또는」이 적절히 조합된 모든 조합을 포함한다. 구체적으로는, 예를 들어, 「A, B, 및/또는 C」에는, 이하의 7가지의 배리에이션이 포함된다;
(i) A, (ii) B, (iii) C, (iv) A 및 B, (v) A 및 C, (vi) B 및 C, (vii) A, B, 및 C.
어느 태양에 있어서, 본 발명은, 하기 식(1)로 표시되는 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다.
식(1)의 환상 화합물은, 11개의 아미노산 잔기로 환이 구성되어 있다. 본 명세서에 있어서 식 중의 P1, Q1, R1, 및 L1을 갖는 아미노산 잔기를 코어 1, P2, Q2, 및 R2를 갖는 아미노산 잔기를 코어 2, P3, Q3, 및 R3을 갖는 아미노산 잔기를 코어 3, P4, Q4, 및 R4를 갖는 아미노산 잔기를 코어 4, P5, Q5, 및 R5를 갖는 아미노산 잔기를 코어 5, P6, Q6, 및 R6을 갖는 아미노산 잔기를 코어 6, P7, Q7, 및 R7을 갖는 아미노산 잔기를 코어 7, P8, Q8, 및 R8을 갖는 아미노산 잔기를 코어 8, P9, Q9, 및 R9를 갖는 아미노산 잔기를 코어 9, P10, Q10, 및 R10을 갖는 아미노산 잔기를 코어 10, P11, Q11, R11, 및 L11을 갖는 아미노산 잔기를 코어 11의 아미노산 잔기라고 칭하는 경우가 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1)에 있어서, L1은, 단일 결합이거나, 또는 -CHM1-, -(CH2)nS(CH2)m-, -(CH2)nS(O)(CH2)m-, 혹은 -(CH2)nS(O)2(CH2)m-이다. M1은, R1 및 M1이 3∼8원 지환식 환을 형성하는 경우를 제외하고, 수소이다. 여기에서 n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2이다. L1은 단일 결합 또는 -CH2-, 또는 -CH2-S-CH2-인 것이 바람직하다.
L1이, -(CH2)nS(CH2)m-인 경우, 이 기로서 구체적으로는, 예를 들어, -CH2SCH2-, -CH2CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2CH2- 등을 들 수 있다.
L1이, -(CH2)nS(O)(CH2)m-인 경우, 이 기로서 구체적으로는, 예를 들어, -CH2S(O)CH2-, -CH2CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)CH2CH2-, -CH2CH2S(O)CH2CH2- 등을 들 수 있다.
L1이, -(CH2)nS(O)2(CH2)m-인 경우, 이 기로서 구체적으로는, 예를 들어, -CH2S(O)2CH2-, -CH2CH2S(O)2CH2-, -CH2S(O)2CH2CH2-, -CH2CH2S(O)2CH2CH2- 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R1은, 수소, C1∼C7 알킬, C2∼C7 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알킬싸이오 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, C1∼C6 알킬, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
이 태양에 있어서, R1은, 다이C1∼C6 알킬아미노카보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1∼C7 알킬; C1∼C6 할로알킬; C1∼C6 하이드록시알킬; C2∼C7 알켄일; C2∼C6 알킨일; 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬; C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬; C1∼C6 알킬싸이오 C1∼C6 알킬; 1개 또는 복수의 할로젠, C1∼C6 알킬, 또는 사이아노에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알킬; C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬; 또는 C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬인 것이 바람직하다.
이 태양에 있어서, R1로서 구체적으로는, 메틸, 2-메틸프로필, 아이소프로필, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, n-헥실, n-펜틸, n-헵틸, 네오펜틸, 3-(다이메틸아미노) 3-옥소프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로프로필메틸, 3,3-다이플루오로프로필, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 3,3-다이클로로프로필, 사이클로프로폭시메틸, 하이드록시메틸, n-프로폭시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸, (2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸, 알릴옥시메틸, 메틸싸이오메틸, 알릴, 헥세-5-엔-1-일, 펜테-4-엔-1-일, 뷰테-3-엔-1-일, 프로파르길, 사이클로뷰틸, 벤질, 페네틸, 2-사이아노벤질, 3-사이아노벤질, 4-사이아노벤질, 4-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 3,4-다이플루오로벤질, 3,4-다이클로로벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 피리딘-3-일메틸, 싸이아졸-4-일메틸, (싸이오펜-3-일)메틸, 또는 (싸이오펜-2-일)메틸, 사이클로프로필, 또는 헵트-6-엔-1-일 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, R1은, P1, R1이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P1이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환, 또는 아제페인환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, R1은, Q1, 및 R1 및 Q1이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하고, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, R1은, M1, R1이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 M1이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환을 형성한다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, R1은, R5와 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRA-, -NRA-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성한다. 본 명세서에 있어서, 3개 이상의 기를 조합하는 경우, 동일한 종류의 기를 2회 이상 이용해도 된다. 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 된다. 또한, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. 해당 2가의 기가, -CO-NRA-, 또는 -NRA-CO-를 포함하는 경우, RA는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는, 수소 또는 메틸이다.
R1과 R5가 하나로 되어 형성되는 2가의 기는, *-C1∼C8 알킬렌-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C8 알킬렌-O-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C2∼C8 알켄일렌-O-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃, 또는 *-C2∼C8 알켄일렌-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃인 것이 바람직하고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. *는, R1이 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고, ＃는, R5가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미한다.
어느 태양에 있어서, R1과 R5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조: *-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*는, 하기 식:
으로 나타낼 수 있고, 식 중:
X2는, -L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-이고,
Y31, Y32, Y33, Y34, Y35, Y36, Y37, 및 Y38은, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
n은, 0, 1, 또는 2이고,
m은, 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미한다.
어느 태양에 있어서, R1과 R5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조:
*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*
는 하기 식:
으로 표시되고, 식 중:
X2는, -L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-이고,
n은, 1, 2, 3, 또는 4이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미한다.
어느 태양에 있어서, R4와 P5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조 *-CR4Q4-CO-NP5-*가 하기 식:
이고,
R1과 R5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조:
*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*
는 하기 식:
으로 표시되고, 식 중:
X2는, -L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-이고,
n은, 1, 2, 3, 또는 4이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미한다.
부분 구조: *-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*는,
인 것이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, R1은, R9와 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRB-, -NRB-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성한다. 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 된다. 또한, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. 해당 2가의 기가, -CO-NRB-, 또는 -NRB-CO-를 포함하는 경우, RB는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는, 수소 또는 메틸이다.
R1과 R9가 하나로 되어 형성되는 2가의 기는, *-C3∼C8 알킬렌-＃, *-C3∼C8 알켄일렌-＃, 또는 *-C1∼C3 알킬렌-O-C1∼C8 알킬렌-＃인 것이 바람직하고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. *는, R1이 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고, ＃는, R9가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미한다.
어느 태양에 있어서, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조: *-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-CR9Q9-*는, 하기 식:
으로 나타낼 수 있고, 식 중:
X3은, -NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-이고,
Y41, Y42, Y43, Y44, Y45, 및 Y46은, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
n은, 0∼3의 정수이고,
m은, 0∼5의 정수이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미한다.
부분 구조: *-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-CR9Q9-*는,
인 것이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, P1은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
P1로서 바람직하게는, 수소, C1∼C6 알킬이고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, n-프로필이다.
어느 태양에 있어서, Q1은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
어느 태양에 있어서, M1은 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
코어 1의 측쇄(R1)와 코어 5의 측쇄(R5), 혹은 코어 1의 측쇄(R1)와 코어 9의 측쇄(R9)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 코어 1의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, Azp(2), D-MeLeu, EtLeu, Leu, MeAbu, MeAbu(4-F2), MeAbu(4-F3), MeAhxe(2), MeAib, MeAla, MeAla(2-Thie), MeAla(3-Pyr), MeAla(3-Thie), MeAla(4-Thz), MeAla(cBu), MeAla(cPent), MeAla(cPr), MeAla(tBu), MeAlgly, MeAnon(2), MeAOC(2), MeAocte(2), MeCha, MeCys(Me), MeGln(Me2), MeGly(cBu), MeHnl, MeHph, MeHse(Me), MeLeu, MeNle, MeNva, MeNva(5-Cl2), MeNva(5-F2), MePhe, MePhe(2-Cl), MePhe(2-CN), MePhe(2-F), MePhe(2-Me), MePhe(34-Cl2), MePhe(34-F2), MePhe(3-Cl), MePhe(3-CN), MePhe(3-F), MePhe(3-Me), MePhe(4-Cl), MePhe(4-CN), MePhe(4-F), MePhe(4-Me), MePRA, MeSer, MeSer(Al), MeSer(cPr), MeSer(Et), MeSer(Me), MeSer(nPr), MeSer(Tfe), MeVal, R-MeAMPA, MeGly(cPr), nPrLeu, MeAnone(2)를 들 수 있다.
또한, 코어 1의 측쇄(R1)와 코어 5의 측쇄(R5), 혹은 코어 1의 측쇄(R1)와 코어 9의 측쇄(R9)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우, 위에 열거된 아미노산 잔기, 바람직하게는, MeAhpe(2), MeAlgly, MeAnon(2), MeAOC(2), MeAocte(2), MeHnl, MeSer(Al), 또는 MeAnone(2)의 R1에 대응하는 위치의 기와 코어 5의 측쇄(R5) 혹은 코어 9의 측쇄(R9)에 대응하는 위치의 기가, 예를 들어, 후의 「일반 제법」의 항에 기재된 수법을 이용하여 연결될 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R2는, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 4∼7원 헤테로사이클릴이며, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
이 태양에 있어서, R2는, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 하이드록시알킬, 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C3∼C8 사이클로알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 4∼7원 헤테로사이클릴, 또는 C3∼C8 사이클로알킬인 것이 바람직하다.
이 태양에 있어서, R2로서 구체적으로는, 에틸, 아이소프로필, 1-메틸프로필, 펜테인-3-일, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 알릴, 사이클로펜틸, 사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-n-프로필옥시에틸, 테트라하이드로피란-4-일, 사이클로프로필, 2-메틸프로필, 또는 사이클로헥실 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, R2는, P2, R2가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P2가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 4∼7원 포화 헤테로환으로서 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, R2는, Q2, 및 R2 및 Q2가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하고, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, R2는, R11과 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRC-, -NRC-CO-, -C3∼C8 알킬렌-NRC-, -C3∼C8 알켄일렌-NRC-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성한다. 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 된다. 또한, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. 해당 2가의 기가, -CO-NRC-, -NRC-CO-, -C3∼C8 알킬렌-NRC-, 또는 -C3∼C8 알켄일렌-NRC-를 포함하는 경우, RC는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는, 수소 또는 메틸이다.
R2와 R11이 하나로 되어 형성되는 2가의 기는, *-C3∼C8 알킬렌-NRC-＃, 또는 *-C3∼C8 알켄일렌-NRC-＃인 것이 바람직하고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. *는, R2가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고, ＃는, R11이 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미한다.
어느 태양에 있어서, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조: *-CR2Q2-NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-*는, 이하:
로 나타낼 수 있고, 식 중
X4는, -NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-이고,
Y51, Y52, Y53, Y54, Y55, 및 Y56은, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
RC는, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 메틸이고
n은, 1∼6의 정수이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미한다.
부분 구조: *-CR2Q2-NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-*는,
인 것이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, P2는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
P2로서 바람직하게는, 수소, C1∼C6 알킬이고, 보다 바람직하게는 수소이다.
어느 태양에 있어서, Q2는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
코어 2의 측쇄(R2)와 코어 11의 측쇄(R11)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 코어 2의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, Algly, Ile, Val, Gly(cBu), Gly(cBu-3-F2), aIle, Nva(3-Et), Gly(cPent), Abu(4-F3), Abu, Thr(Me), Thr(Et), Thr(nPr), Gly(4-THP), Gly(cPr), Leu, Chg를 들 수 있다.
또한, 코어 2의 측쇄(R2)와 코어 11의 측쇄(R11)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우, 위에 열거된 아미노산 잔기, 바람직하게는, Algly의 R2에 대응하는 위치의 기와 코어 11의 측쇄(R11)에 대응하는 위치의 기가, 예를 들어, 후의 「일반 제법」의 항에 기재된 수법을 이용하여 연결될 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R3은, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬이고, 그 각각은, 하이드록시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
이 태양에 있어서, R3은, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬인 것이 바람직하다.
이 태양에 있어서, R3으로서 구체적으로는, 수소, 메틸, 에틸, 또는 벤질 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, R3은, P3, R3이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P3이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, C1∼C6 알킬, 및 C1∼C6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. C1∼C6 알킬로서 바람직하게는, 메틸이며, C1∼C6 알콕시로서 바람직하게는, 메톡시, 또는 에톡시이다. 4∼7원 포화 헤테로환으로서 구체적으로는, 피페리딘환, 피롤리딘환, 아제티딘환, 모폴린환, 또는 싸이오모폴린환 등을 들 수 있고, 알킬로 치환된 4∼7원 포화 헤테로환으로서 구체적으로는, 3-메틸아제티딘환, 3,3-다이메틸아제티딘환 등을 들 수 있고, 알콕시로 치환된 4∼7원 포화 헤테로환으로서 구체적으로는, 3-에톡시피롤리딘환 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, R3은, Q3, 및 R3 및 Q3이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하고, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, P3은, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, C1∼C6 알콕시, 및 C1∼C6 아미노알킬(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이며, 해당 4∼8원 환상 아미노는 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 된다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
P3으로서 바람직하게는, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 사이아노알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C3∼C8 사이클로알킬, 또는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이다. P3으로서 구체적으로는, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 사이아노메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 알릴, 프로파르길, 사이클로프로필, 또는 2-메톡시에틸 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, Q3은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는, 수소 또는 메틸이다.
코어 3의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, MeGly, Gly, Aze(2), Ala, D-Aze(2), (Me)Pro, Tmo(2), Mor(3), Pic(2), Hyp(Et), Pro, MeAla, nPrGly, EtGly, DfeGly, MfeGly, PraGly, AllylGly, MeAbu, Aze(2)(3S-Me), Aze(2)(3R-Me), Aze(2)(3-Me2), 1-ACPrC, NCMeGly, cPrGly, MePhe, EtAla, Pro(4S-Me), cisHyp(Me), (MeOEt) Gly를 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R4는, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, 또는 C1∼C6 카복시알킬이고, 그 각각은, 1개 또는 복수의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다.
이 태양에 있어서, R4는, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 하이드록시알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, 또는 C1∼C6 카복시알킬인 것이 바람직하다.
이 태양에 있어서, R4로서 구체적으로는, 수소, 메틸, 에틸, 알릴, 2-메틸알릴, 뷰테-3-엔-1-일, 하이드록시메틸, n-프로폭시메틸, 알릴옥시메틸, 또는 카복시메틸 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R4는, P4, R4가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P4가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 해당 4∼7원 포화 헤테로환은 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다. C1∼C6 알킬로서 바람직하게는, 메틸이다. 4∼7원 포화 헤테로환으로서 구체적으로는, 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환 등을 들 수 있고, 알킬로 치환된 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 구체적으로는 3-메틸아제티딘환 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, R4는, Q4, 및 R4 및 Q4가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하고, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, R4는, P5와 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, 3∼7원 헤테로사이클릴렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRD-, -NRD-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성한다. 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 된다. 또한, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. 해당 2가의 기가, -CO-NRD-, 또는 -NRD-CO-를 포함하는 경우, RD는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는, 수소 또는 메틸이다.
R4와 P5가 하나로 되어 형성되는 2가의 기는, *-C3∼C8 알킬렌-＃, *-C3∼C8 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-C3∼C8 사이클로알킬렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-O-C3∼C6 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-CO-NRD-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-NRD-CO-C1∼C3 알킬렌-＃, 또는 *-C1∼C3 알킬렌-3∼7원 헤테로사이클릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃인 것이 바람직하고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. *는, R4가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고, ＃는, P5가 결합하고 있는 질소 원자와의 결합점을 의미한다.
R4와 P5가 하나로 되어 형성되는 2가의 기는, 보다 바람직하게는 *-C4∼C5 알킬렌-＃, 또는 *-C4∼C5 알켄일렌-＃이고, 더 바람직하게는, *-C4∼C5 알켄일렌-＃이다.
어느 태양에 있어서, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조: *-CR4Q4-CO-NP5-*는, 하기 식:
으로 나타낼 수 있고, 식 중:
Y11은, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠, 바람직하게는 수소, 메틸, 또는 불소이고,
Y12는, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠, 바람직하게는 수소, 메틸, 또는 불소이고,
Y13은, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠, 바람직하게는 수소, 메틸, 또는 불소이거나, 또는
Y13은, Y15와 하나로 되어 C3∼C8 알킬렌 또는 -O-, 바람직하게는 메틸렌 또는 -O-를 형성하고,
Y14는, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소이고,
Y15는, Y13 및 Y15가 C3∼C8 알킬렌 또는 -O-를 형성하는 경우를 제외하고, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠, 바람직하게는 수소, 메틸, 또는 불소이고,
Y16은, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
Y17은, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
Y18은, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
RD는, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
n은, 0, 1, 또는 2이고,
m은, 0, 1, 또는 2이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미한다.
부분 구조: *-CR4Q4-CO-NP5-*는, 하기 식:
인 것이 바람직하다.
더욱이, 부분 구조: *-CR4Q4-CO-NP5-*는, 하기 식:
인 것이 보다 바람직하다.
어느 태양에 있어서, P4는, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, 또는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이거나, 또는 P4는, P5와 하나로 되어, 2가의 기를 형성한다.
P4가, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, 혹은 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬인 경우, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. 이 경우, P4로서 바람직하게는, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C6 알켄일이다. 이와 같은 P4로서 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, 또는 3-뷰텐일 등을 들 수 있다.
P4가, P5와 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우, 해당 2가의 기는, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRE-, -NRE-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 또한 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. 해당 2가의 기가, -CO-NRE-, 또는 -NRE-CO-를 포함하는 경우, RE는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는, 수소 또는 메틸이다.
P4와 P5가 하나로 되어 형성되는 2가의 기는, C3∼C8 알킬렌 또는 C3∼C8 알켄일렌인 것이 바람직하고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
어느 태양에 있어서, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조: *-NP4-CR4Q4-CO-NP5-*는, 하기 식:
으로 나타낼 수 있고, 식 중:
Y21, Y22, Y23, Y24, Y25, 및 Y26은, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
n은, 0, 1, 또는 2이고,
m은, 0, 1, 또는 2이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미한다.
부분 구조: *-NP4-CR4Q4-CO-NP5-*는,
인 것이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, Q4는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
코어 4의 측쇄(R4)와 코어 5의 N치환기(P5), 혹은 코어 4의 N치환기(P4)와 코어 5의 N치환기(P5)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 코어 4의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, Aze(2), Aze(2)(3S-Me), ButenylGly, D-MeSer(Al), EtGly, MeAhxe(2), MeAlgly, MeGly, MeMethagly, MeSer, MeSer(Al), nBuGly, nPrGly, Algly, Asp를 들 수 있다.
또한, 코어 4의 측쇄(R4)와 코어 5의 N치환기(P5), 혹은 코어 4의 N치환기(P4)와 코어 5의 N치환기(P5)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우, 위에 열거된 아미노산 잔기, 바람직하게는, ButenylGly, D-MeSer(Al), MeAhxe(2), MeAlgly, MeMethagly, MeSer(Al), Algly, MeAsp의 R4 또는 P4에 대응하는 위치의 기와 코어 5의 N치환기(P5)에 대응하는 위치의 기가, 예를 들어, 후의 「일반 제법」의 항에 기재된 수법을 이용하여 연결될 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R5는, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C2∼C6 알켄일옥시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, C1∼C6 알킬설폰일, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
이 태양에 있어서, R5는, C2∼C6 알킨일; C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알킬; 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬; 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C2∼C6 알켄일옥시, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬; 또는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬인 것이 바람직하다.
이 태양에 있어서, R5로서 구체적으로는, 벤질, 4-플루오로벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로-2-메틸벤질, 4-플루오로-3-메틸벤질, 2-클로로-4-플루오로벤질, 3-클로로-4-플루오로벤질, 2,4-다이플루오로벤질, 3,4-다이플루오로벤질, 4-플루오로-2-메톡시벤질, 4-플루오로-3-메톡시벤질, 4-브로모벤질, 4-아이오도벤질, 알릴옥시카보닐메틸, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-알릴옥시벤질, 4-(트라이플루오로메틸)벤질, 4-(트라이플루오로메톡시)벤질, 프로파르길, 사이클로펜틸, 사이클로헥실메틸, 4,4-다이플루오로사이클로헥실메틸, 싸이아졸-2-일메틸, 벤조싸이아졸-6-일메틸, 또는 벤조싸이아졸-5-일메틸, 사이클로뷰톡시메틸, 3-메틸뷰톡시메틸, 4-바이닐벤질, 4-클로로-2-플루오로벤질, 4-(다이플루오로메틸)벤질, 4-(트라이플루오로메틸)벤질, 4-에틸벤질, 2-플루오로-4-메틸벤질, 3-플루오로-4-메틸벤질, 4-(1,1-다이플루오로에틸)벤질, 4-사이클로프로필벤질, 4-아이소프로필벤질, 4-메톡시벤질, 4-아세틸벤질, 또는 1,1-다이플루오로인단-5-일메틸 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, R5는, R8과 하나로 되어 C4∼C8 알킬렌을 형성한다. C4∼C8 알킬렌으로서, -(CH2)8-이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R5는, P5, R5가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P5가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 4∼7원 포화 헤테로환으로서 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R5는 R1과 하나로 되어, 2가의 기를 형성한다. 이 기의 상세는 전술한 바와 같다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R5는, Q5, 및 R5 및 Q5가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하고, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, P5는, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
P5로서 바람직하게는, C1∼C6 알킬, C3∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 또는 C1∼C6 아미노알킬이다. 이와 같은 P5로서 구체적으로는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, 아이소펜틸, 네오헥실, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 알릴, 2-메틸알릴, 프로파르길, 3-뷰텐일, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 또는 2-아미노에틸 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, P5는 R4와 하나로 되어, 2가의 기를 형성한다. 이 기의 상세는 전술한 바와 같다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, P5는 P4와 하나로 되어, 2가의 기를 형성한다. 이 기의 상세는 전술한 바와 같다.
어느 태양에 있어서, Q5는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
코어 5의 측쇄(R5)와 코어 1의 측쇄(R1), 혹은 코어 5의 N치환기(P5)와 코어 4의 측쇄(R4) 또는 N치환기(P4)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 코어 5의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, AllylPhe, AllylPhe(4-CF3), AllylPhe(4-Cl), AllylPhe(4-F), AllylPhe(4-Me), AllylPhe(4-OCF3), AllylPhe(4-OMe), AllylPRA, ButenylAla(2-Thz), ButenylAla(5-Bzt), ButenylAla(6-Bzt), ButenylCha, ButenylCha(4-F2), ButenylPhe(24-F2), ButenylPhe(2-Cl-4-F), ButenylPhe(34-F2), ButenylPhe(3-Cl-4-F), ButenylPhe(4-Br), ButenylPhe(4-CF3), ButenylPhe(4-F), ButenylPhe(4-F-2-Me), ButenylPhe(4-F-2-OMe), ButenylPhe(4-F-3-Me), ButenylPhe(4-F-3-OMe), ButenylPhe(4-Me), cBuMePhe(4-CF3), cBuMePhe(4-Me), cHexMePhe(4-Me), cPentMePhe(4-CF3), cPentMePhe(4-Me), cPrMePhe(4-CF3), cPrMePhe(4-Me), EtGly(cPent), EtPhe, EtPhe(4-CF3), EtPhe(4-F), EtPhe(4-Me), iBuPhe(4-CF3), iBuPhe(4-Me), iPenPhe(4-CF3), iPenPhe(4-Me), iPrPhe(4-Me), MeOEtPhe(4-CF3), MeOEtPhe(4-Me), MeOnPrPhe(4-CF3), MeOnPrPhe(4-Me), MePhe, MePhe(4-CF3), MePhe(4-F), MePhe(4-Me), MethaPhe(4-CF3), MfpPhe(4-CF3), nBuPhe(4-CF3), nBuPhe(4-Me), neoHexPhe(4-CF3), neoHexPhe(4-Me), nPrCha(4-F2), nPrGly(cPent), nPrPhe, nPrPhe(4-CF3), nPrPhe(4-F), nPrPhe(4-Me), nPrPhe(4-OCF3), nPrTyr(Al), nPrTyr(Me), PraPhe(4-CF3), PraPhe(4-Me), TfpPhe(4-CF3), TfpPhe(4-Me), nPrSer(cBu), nPrSer(iPen), ButenylPhe(4-CH=CH2), ButenylPhe, ButenylPhe(4-Cl-2-F), ButenylPhe(4-CHF2), NH2EtPhe(4-CF3), ButenylPhe(4-Et), ButenylPhe(2-F-4-Me), ButenylPhe(3-F-4-Me), ButenylPhe(4-CF2Me), ButenylPhe(4-cPr), ButenylPhe(4-iPr), ButenylPhe(4-OMe), ButenylPhe(4-Ac), ButenylAla(5-Inda-1-F2), AllylPhe(4-CF3)를 들 수 있다.
또한, 코어 5의 측쇄(R5)와 코어 1의 측쇄(R1), 혹은 코어 5의 N치환기(P5)와 코어 4의 측쇄(R4) 또는 N치환기(P4)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우, 위에 열거된 아미노산 잔기, 바람직하게는, AllylPhe, AllylPhe(4-CF3), AllylPhe(4-Cl), AllylPhe(4-F), AllylPhe(4-Me), AllylPhe(4-OCF3), AllylPhe(4-OMe), ButenylAla(2-Thz), ButenylAla(5-Bzt), ButenylAla(6-Bzt), ButenylCha, ButenylCha(4-F2), ButenylPhe(24-F2), ButenylPhe(2-Cl-4-F), ButenylPhe(34-F2), ButenylPhe(3-Cl-4-F), ButenylPhe(4-Br), ButenylPhe(4-CF3), ButenylPhe(4-F), ButenylPhe(4-F-2-Me), ButenylPhe(4-F-2-OMe), ButenylPhe(4-F-3-Me), ButenylPhe(4-F-3-OMe), ButenylPhe(4-Me), MethaPhe(4-CF3), nPrTyr(Al), ButenylPhe(4-CH=CH2), ButenylPhe, ButenylPhe(4-Cl-2-F), ButenylPhe(4-CHF2), NH2EtPhe(4-CF3), ButenylPhe(4-Et), ButenylPhe(2-F-4-Me), ButenylPhe(3-F-4-Me), ButenylPhe(4-CF2Me), ButenylPhe(4-cPr), ButenylPhe(4-iPr), ButenylPhe(4-OMe), ButenylPhe(4-Ac), ButenylAla(5-Inda-1-F2), AllylPhe(4-CF3)의 R5에 대응하는 위치의 기와 코어 1의 측쇄(R1)에 대응하는 위치의 기가, 혹은 이들 아미노산 잔기의 P5에 대응하는 위치의 기와 코어 4의 측쇄(R4) 또는 N치환기(P4)에 대응하는 위치의 기가, 예를 들어, 후의 「일반 제법」의 항에 기재된 수법을 이용하여 연결될 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R6은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는, 수소 또는 C1∼C3 알킬이다. R6으로서 구체적으로는, 예를 들어, 수소, 메틸을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R6은, P6, R6이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P6이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 4∼7원 포화 헤테로환으로서 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R6은, Q6, 및 R6 및 Q6이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하고, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, P6은, C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
P6으로서 바람직하게는, C1∼C6 알킬이다. 이와 같은 P6으로서 구체적으로는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, Q6은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
코어 6의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, MeGly, D-Pro, D-MeAla, EtGly, nPrGly를 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R7은, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, C1∼C6 알킬설폰일, SF5, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
이 태양에 있어서, R7로서 바람직하게는, 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C1∼C6 알콕시, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 또는 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C1∼C6 알콕시, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이다.
이 태양에 있어서, R7로서 보다 바람직하게는, 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C1∼C6 알콕시, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 페네틸; 또는 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C1∼C6 알콕시, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 5∼10원 헤테로아릴에틸이다.
이 태양에 있어서, R7로서 구체적으로는, 예를 들어, 4-메틸페네틸, 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3-플루오로-4-(다이플루오로메톡시)페네틸, 3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3,4,5-트라이플루오로페네틸, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 4-클로로-3,5-다이플루오로페네틸, 3,4-다이클로로페네틸, 3,5-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3,4,5-트라이클로로페네틸, 3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 벤조싸이아졸-5-일에틸, 벤조싸이아졸-6-일에틸, 4-클로로-3,5-다이메틸페네틸, 4-(트라이플루오로메틸)페네틸, 4-클로로페네틸, 3-에틸-4-트라이플루오로메틸페네틸, 4-클로로-3-플루오로-5-메톡시페네틸, 4-에틸-3-플루오로-5-메톡시페네틸, 3,5-다이메틸-4-다이플루오로메틸페네틸, 3-메틸-5-플루오로-4-다이플루오로메틸페네틸, 3-메틸-5-클로로-4-다이플루오로메틸페네틸, 3-메톡시-5-플루오로-4-다이플루오로메틸페네틸, 2-(4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)에틸, 3-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸페네틸, 2-(1,1-다이플루오로인단-6-일)에틸, 4-사이클로프로필-3-플루오로페네틸, 4-사이클로프로필-3-클로로페네틸, 4-사이클로프로필-3-메틸페네틸, 4-에틸-3-플루오로페네틸, 4-에틸-3-클로로페네틸, 3,5-다이플루오로-4-다이플루오로메틸페네틸, 4-클로로-3-트라이플루오로메틸페네틸, 4-클로로-3-메톡시페네틸, 2-(7-플루오로인단-5-일)에틸, 3-메톡시-4-사이클로프로필페네틸, 3,5-다이메틸-4-사이클로프로필페네틸, 3,5-다이클로로-4-다이플루오로메틸페네틸, 3-메톡시-4-다이플루오로메틸페네틸, 3-메톡시-4-에틸페네틸, 2-(7-클로로벤조싸이오펜-5-일)에틸, 2-(2,3-다이메틸벤조싸이오펜-5-일)에틸, 2-(2-플루오로-3-메틸벤조싸이오펜-5-일)에틸, 2-(1,2,3-트라이메틸인돌-5-일)에틸, 2-(7-클로로-1-메틸인돌-5-일)에틸, 2-(1,3-다이메틸인돌-6-일)에틸, 또는 2-(1-메틸인돌-6-일)에틸 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R7은, P7, R7이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P7이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 4∼7원 포화 헤테로환으로서 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R7은, Q7, 및 R7 및 Q7이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하고, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, P7은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. P7로서 바람직하게는, 수소이다.
어느 태양에 있어서, Q7은, 수소, 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
코어 7의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, Hph(4-CF3-35-F2), Hph(34-Cl2), Hph(4-Cl-35-F2), Abu(5-Bzt), Hph(4-CF3-3-Cl), Hph(4-CF3-3-OMe), Hph(4-CF3-3-Me), Hph(4-CF3-35-Cl2), Hph(345-Cl3), Hph(3-F-4-OCHF2), Abu(6-Bzt), Hph(4-CF3-2356-F4), Hph(4-CF3-2-F), Hph(4-Me), Hph(4-CF3-3-F), Hph(345-F3), Hph(4-Cl-35-Me2), Hph(4-CF3), Hph(4-Cl), Hph(4-CF3-3-Et), Hph(4-Cl-3-F-5-OMe), Hph(4-Et-3-F-5-OMe), Hph(4-CHF2-35-Me2), Hph(4-CHF2-3-F-5-Me), Hph(4-CHF2-3-Cl-5-Me), Hph(4-CHF2-3-F-5-OMe), Abu(6-DHBzfr-4-F), Hph(4-CF3-3-cPr), Abu(5-Inda-1-F2), Hph(4-cPr-3-F), Hph(4-cPr-3-Cl), Hph(4-cPr-3-Me), Hph(4-Et-3-F), Hph(3-Cl-4-Et), Hph(4-CHF2-35-F2), Hph(4-Cl-3-CF3), Hph(4-Cl-3-OMe), Abu(6-Inda-4-F), Hph(4-cPr-3-OMe), Hph(4-cPr-35-Me2), Hph(4-CHF2-35-Cl2), Hph(4-CHF2-3-OMe), Hph(4-Et-3-OMe), Abu(5-Bzt-7-Cl), Abu(5-Bzt-23-Me2), Abu(5-Bzt-2-F-3-Me), Abu(123-Me3-6-Indo), Abu(1-Me-7-Cl-5-Indo), Abu(13-Me2-6-Indo), Abu(1-Me-6-Indo)를 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R8은, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 카복시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이고, 그 각각은, 할로젠으로 치환되어 있어도 된다), 4∼7원 헤테로사이클로알킬리덴, 보호 4∼7원 헤테로사이클로알킬리덴, 4∼7원 헤테로사이클릴, 및 보호 4∼7원 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
이 태양에 있어서, R8로서 바람직하게는, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬이다.
이 태양에 있어서, R8로서 구체적으로는, 예를 들어, 수소, 메틸, n-뷰틸, 2,2-다이플루오로에틸, 3,3-다이플루오로프로필, 사이클로헥실메틸, 메톡시메틸, n-프로폭시메틸, 3-메틸뷰톡시메틸, 또는 에틸 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R8은 R5와 하나로 되어 C4∼C8 알킬렌을 형성할 수 있다. C4∼C8 알킬렌으로서, -(CH2)8-이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R8은, P8, R8이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P8이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성할 수 있다. 해당 4∼7원 포화 헤테로환은 포화 탄소환 또는 방향환과 축합하고 있어도 된다. 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, 1개 또는 복수의 할로젠, 옥소, 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C8 스파이로사이클로알킬, C6∼C10 아릴, 5∼10원 헤테로아릴, 4∼8원 환상 아미노(해당 환상 아미노는 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 된다), 또는 OS8에 의해 치환되어 있어도 된다. 여기에서, S8은, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 하이드록시알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 4∼7원 헤테로사이클릴, C7∼C14 아르알킬(해당 아르알킬은, 1개 또는 복수의 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 또는 C1∼C6 할로알콕시에 의해 치환되어 있어도 된다), 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬이다.
R8 및 P8이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우, 4∼7원 포화 헤테로환으로서 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환, 싸이오모폴린환, 또는 아제페인환이 바람직하다. 이들 포화 헤테로환은 3∼8원 포화 탄소환(바람직하게는 사이클로프로페인환, 사이클로헥세인환), 또는 6∼10원 방향환(바람직하게는 벤젠환)과 축합하고 있어도 된다. 해당 4∼7원 포화 헤테로환이 1개 또는 복수의 치환기를 갖는 경우, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, 1개 또는 복수의 할로젠; 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬; C1∼C6 할로알킬; 하이드록시; 4∼7원 헤테로사이클릴옥시; 옥소; C1∼C6 알콕시; C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알콕시; C1∼C6 할로알콕시; 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 4∼8원 환상 아미노; C3∼C8 스파이로사이클로알킬; 또는 C3∼C8 사이클로알콕시에 의해 치환되어 있는 것이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R8 및 Q8은, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성할 수 있다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하고, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, P8은, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 4∼7원 헤테로사이클릴, 4∼7원 헤테로사이클릴 C1∼C6 알킬, C6∼C10 아릴, C7∼C14 아르알킬, 5∼10원 헤테로아릴, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
P8로서 바람직하게는, 수소, 또는 C1∼C6 알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 n-뷰틸이다.
어느 태양에 있어서, Q8은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
코어 8의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, Hyp(Et), Pro(4-F2), Pro(4S-Me), Hyp(3)(Et(2-F2)), Pro(4R-CF3), Pro(4R-F), Pro, MeAbu(4-F2), MeNva(5-F2), Hyp(iBu), Hyp(nPr), MeNle, MeCha, MeSer(iPen), D-MeSer(nPr), MeAla, MeSer(Me), MeSer(nPr), EtGly, nBuGly, nPrGly, Ala, Aze(2), Mor(3), Tmo(2), Pic(2), Pro(4S-F), Hyp(Me), cisHyp(Me), cisHyp(3)(Me), cisHyp(3)(nPr), cisHyp(3)(Et), Hyp(3)(nPr), Hyp(3)(Et), Hyp(3)(Me), Hyp(3)(Me-cPent), Hyp(3)(Me-cPr), Hyp(3)(nBu), Hyp(3)(Tfp), Hyp(Me-cPent), Hyp(Me-cPr), Hyp(nBu), Hyp(Et(2-F2)), Hyp(Tfp), cisHyp(3), Hyp(3), Hyp, cisHyp, Pro(3S4-C1), (Me)Pro, cisPro(4-pip-4-F2), Pro(4-pip-4-F2), EtAla, Pro(4-keto), Pro(4-Me2), MeGly, Pic(2)(4-F2), Pro(4-cPr), cisHyp(Et(2-F2)), cisHyp(Et), Hyp(THP), Nle, Gly, Pro(4R-Me), MeAbu, Pro(4R-Et), Pro(4R-nPr), Hyp(iPr), Hyp(cBu), Hyp(cPent), Azp(2)를 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R9는, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
이 태양에 있어서, R9로서 바람직하게는, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬이다.
이 태양에 있어서, R9로서 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 알릴, 사이클로프로필, 사이클로헥실메틸, 메톡시메틸, t-뷰톡시메틸, 알릴옥시메틸, 또는 벤질 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R9는, P9, R9가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P9가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성할 수 있다. 이 경우, 4∼7원 포화 헤테로환으로서 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R9는, Q9, 및 R9 및 Q9가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성할 수 있다. 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환은, 1개 또는 복수의 할로젠, 또는 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로펜텐환, 또는 사이클로헥세인환이 바람직하고, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 옥세테인환, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R9는 R1과 하나로 되어, 2가의 기를 형성한다. 이 기의 상세는 전술한 바와 같다.
어느 태양에 있어서, P9는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. P9로서 바람직하게는 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
어느 태양에 있어서, Q9는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
코어 9의 측쇄(R9)와 코어 1의 측쇄(R1)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 코어 9의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, (Me)Abu, (Me)Cha, (Me)Gly(cPr), (Me)Ile, (Me)Leu, (Me)Nva, (Me)Phe, (Me)Ser(Al), (Me)Ser(Me), (Me)Ser(tBu), (Me)Val, 1-ACPrC, Aib, AoxeC, Athpc, cHex, cHex(4-F2), cLeu, cLeu(34-d), cVal, cVal(3-F2), cVal(3-Me2), D-(Me)Algly, D-Ala, D-Algly, MeAib, MecVal, MecLeu, Ala, MecVal(3-Me2)를 들 수 있다.
또한, 코어 9의 측쇄(R9)와 코어 1의 측쇄(R1)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우, 위에 열거된 아미노산 잔기, 바람직하게는, D-(Me)Algly, (Me)Ser(Al) 또는 D-Algly의 R9에 대응하는 위치의 기와 코어 1의 측쇄(R1)에 대응하는 위치의 기가, 예를 들어, 후의 「일반 제법」의 항에 기재된 수법을 이용하여 연결될 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R10은, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
이 태양에 있어서, R10으로서 바람직하게는, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬이다.
R10으로서 구체적으로는, 메틸, 아이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, t-뷰틸, 펜테인-3-일, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, n-프로폭시메틸, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2,2-다이메틸프로필, 사이클로뷰틸메틸, 또는 사이클로프로필메틸 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R10은, P10, R10이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P10이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성할 수 있다. 이 경우, 4∼7원 포화 헤테로환으로서 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R10은, Q10, 및 R10 및 Q10 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성할 수 있다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하고, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, P10은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. P10으로서 바람직하게는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
어느 태양에 있어서, Q10은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
코어 10의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, MeGly(cPent), MeNva(3-Et), MeLeu, MeVal, MeIle, MeChg, MeTle, MeAbu(4-F2), MeaIle, MeAbu(4-F3), MeGly(cBu), Gly(cPent), EtGly(cPent), Leu, MeAla(tBu), MeAla(cBu), MeAla(cPr)를 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1)에 있어서, L11은, 단일 결합이거나, 또는 -CHM11-, -(CH2)nS(CH2)m-, -(CH2)nS(O)(CH2)m-, 혹은 -(CH2)nS(O)2(CH2)m-이고, n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2이다. M11은, R11 및 M11이 3∼8원 지환식 환을 형성하는 경우를 제외하고, 수소이다. L11은 -CH2-, 또는 -CH2-S-CH2-인 것이 바람직하다.
L11이, -(CH2)nS(CH2)m-인 경우, 이 기로서 구체적으로는, 예를 들어, -CH2SCH2-, -CH2CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2CH2- 등을 들 수 있다.
L11이, -(CH2)nS(O)(CH2)m-인 경우, 이 기로서 구체적으로는, 예를 들어, -CH2S(O)CH2-, -CH2CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)CH2CH2-, -CH2CH2S(O)CH2CH2- 등을 들 수 있다.
L11이, -(CH2)nS(O)2(CH2)m-인 경우, 이 기로서 구체적으로는, 예를 들어, -CH2S(O)2CH2-, -CH2CH2S(O)2CH2-, -CH2S(O)2CH2CH2-, -CH2CH2S(O)2CH2CH2- 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R11은 R2와 하나로 되어, 2가의 기를 형성한다. 이 기의 상세는 전술한 바와 같다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R11은, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, 또는 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, N-C1∼C6 알킬-N-C2∼C6 알켄일아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 또는 C3∼C8 사이클로알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 옥소, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 4∼7원 헤테로사이클릴, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다) 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
이 태양에 있어서, R11은, C1∼C6 알킬; 다이C1∼C6 알킬아미노카보닐; N-C1∼C6 알킬-N-C2∼C6 알켄일아미노카보닐; N-C1∼C6 알킬-N-C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬아미노카보닐; 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬, 또는 4∼7원 헤테로사이클릴에 의해 치환되어 있어도 되는 환상 아미노카보닐; 또는 C3∼C8 사이클로알킬인 것이 바람직하다.
이 태양에 있어서, R11로서 구체적으로는, 메틸, 다이메틸아미노카보닐, 다이에틸아미노카보닐, N-에틸-N-메틸아미노카보닐, N-알릴-N-메틸아미노카보닐, N-프로필-N-메틸아미노카보닐, N-뷰텐일-N-메틸아미노카보닐, N-펜텐일-N-메틸아미노카보닐, N-헥센일-N-메틸아미노카보닐, N-메톡시에틸-N-메틸아미노카보닐, 아제티딘일카보닐, 피롤리딘일카보닐, 3,3-다이메틸피롤리딘일카보닐, 피페리딘일카보닐, 4-메틸피페리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 모폴리노카보닐, 옥사졸리딘-3-일카보닐, 1-(옥세탄-3-일)-피페라진-4-일카보닐, 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일카보닐, 사이클로프로필, 또는 2-메틸프로필 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R11은, 1∼4의 아미노산 잔기를 포함하는 펩타이드쇄이다. 이 경우, 해당 펩타이드쇄를 구성하는 1∼4개의 아미노산 잔기는, 천연 아미노산 잔기여도, 비천연 아미노산 잔기여도 되고, 동일해도 상이해도 된다.
코어 11의 L11이, -(CH2)nS(CH2)m-, -(CH2)nS(O)(CH2)m 또는, -(CH2)nS(O)2(CH2)m-인 경우, R11은, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)인 것이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R11은, P11, R11이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P11이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성할 수 있다. 이 경우, 4∼7원 포화 헤테로환으로서 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R11은, Q11, 및 R11 및 Q11이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성할 수 있다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로프로페인환, 사이클로뷰테인환, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하고, 4∼7원 포화 헤테로환으로서, 테트라하이드로퓨란환, 테트라하이드로피란환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, R11은, M11, R11이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 M11이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환을 형성할 수 있다. 이 경우, 3∼8원 지환식 환으로서, 사이클로펜테인환, 사이클로헥세인환이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, M11은 수소이다.
어느 태양에 있어서, P11은, 수소, C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
P11로서 바람직하게는, 수소, C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬이다. 이와 같은 P11로서 구체적으로는, 예를 들어, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-사이클로뷰틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 또는 페네틸 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, Q11은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
어느 태양에 있어서, R11은 -CONR11AR11B인 것이 바람직하고, 여기에서 R11A 및 R11B는, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬(바람직하게는 메틸)이거나, 혹은 R11A 및 R11B는, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼8원 포화 헤테로환을 형성한다. 해당 4∼8원 포화 헤테로환은, 1개 또는 복수의 할로젠(바람직하게는 불소), 1 또는 복수의 옥소, 1 또는 복수의 C1∼C6 알킬(바람직하게는 C1∼C4 알킬), 및 4∼7원 헤테로사이클릴(바람직하게는 옥세탄-3-일)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
코어 11의 측쇄(R11)와 코어 2의 측쇄(R2)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 코어 11의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, MeAsp-MeNAllyl, MeAsp-MeNButenyl, MeAsp-MeNPentenyl, MeAsp-MeNHexenyl, MeAsp-MeNEt, MeAsp-NMe2, MeAsp-mor, D-3-MeAbu, MeAsp-pyrro, MeAsp-aze, MeAsp-MeNnPr, MeAsp-MeNEtOMe, MeAsp-mor(35-bicyc), MeAsp-NEt2, MeAsp-pip, D-MeAsp-NMe2, MeAsp-mor(35-diMe), EtAsp-NMe2, D-3-Abu, D-Pro-(C#CH2), Asp-NMe2, MeAsp-mor(26-bicyc), cPentEtAsp-NMe2, cPentEtAsp-mor, EtAsp-mor, PhenethylAsp-mor, cBuEtAsp-mor, nPrAsp-mor, PhenethylAsp-NMe2, cBuEtAsp-NMe2, nPrAsp-NMe2, Asp-mor, MeAsp-pyrro(3-Me2), MeAsp-pip(4-Me), MeAsp-piz(oxe), MeAsp-oxz, MeGly(cPr), nPrLeu를 들 수 있다.
또한, 코어 11의 측쇄(R11)와 코어 2의 측쇄(R2)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우, 위에 열거된 아미노산 잔기, 바람직하게는, MeAsp-MeNAllyl, MeAsp-MeNButenyl, MeAsp-MeNPentenyl 또는 MeAsp-MeNHexenyl의 R11에 대응하는 위치의 기와 코어 2의 측쇄(R2)에 대응하는 위치의 기가, 예를 들어, 후의 「일반 제법」의 항에 기재된 수법을 이용하여 연결될 수 있다.
L11이, -(CH2)nS(CH2)m-, -(CH2)nS(O)(CH2)m 또는, -(CH2)nS(O)2(CH2)m-인 경우, 코어 11의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, MeCys(AcOH)-NMe2를 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, P1∼P11의 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개는 수소는 아니다.
어느 태양에 있어서, 식(1) 중, P1∼P11의 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개가 C1∼C6 알킬인 것이 바람직하고, 해당 C1∼C6 알킬로서는, 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은 상기 식(1)에 있어서, 식 중의 -CO-L1- 또는 -CO-L11-의 한쪽이, -(CH2)nC≡CCH2S(CH2)m-, -(CH2)nCH=CHCH2S(CH2)m-, 또는 -(CH2)n＋3S(CH2)m-로 치환된 화합물일 수 있고, n은 1, 2, 또는 3이고, m은 1, 또는 2이다. -S-는 산화되어 -S(O)- 또는 -S(O)2-가 되어 있어도 된다. 여기에서, -CO-L1-이 -(CH2)nC≡CCH2S(CH2)m-, -(CH2)nCH=CHCH2S(CH2)m-, 또는 -(CH2)n＋3S(CH2)m-로 치환된 경우, L11은 단일 결합이고, 또한 -CO-L11-이 -(CH2)nC≡CCH2S(CH2)m-, -(CH2)nCH=CHCH2S(CH2)m-, 또는 -(CH2)n＋3S(CH2)m-로 치환된 경우, L1은 단일 결합이다. 식(1) 중의 L1 및 L11 이외의 기는, 전술한 바와 같다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은 상기 식(1)을 더 특정한 하기 식(1A)로 표시되는 환상 화합물일 수 있다.
식(1A) 중의 각 기의 정의는, 식(1)의 각 기의 정의와 동의이다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은 상기 식(1)을 더 특정한 하기 식(3)으로 표시되는 환상 화합물일 수 있다.
식(3) 중의 각 기의 정의는, 식(1)의 각 기의 정의와 동의이다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은 상기 식(1)을 더 특정한 하기 식(4)로 표시되는 환상 화합물일 수 있다.
식(4) 중의 R1∼R11, P1∼P11, Q7, 및 Q9는, 상기 식(2)에 있어서의 R1∼R11, P1∼P11, Q7, 및 Q9와 각각 동의이며, n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 또한, 식(4) 중의 -S-는 산화되어 -S(O)- 또는 -S(O)2-가 되어 있어도 된다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은 상기 식(1)을 더 특정한 하기 식(5)로 표시되는 환상 화합물일 수 있다.
식(5) 중의 R1∼R11, P1∼P11, Q7, 및 Q9는, 상기 식(2)에 있어서의 R1∼R11, P1∼P11, Q7, 및 Q9와 각각 동의이며, n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 또한, 식(5) 중의 -S-는 산화되어 -S(O)- 또는 -S(O)2-가 되어 있어도 된다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은, 상기 식(1) 중의 -CO-L1-이 -(CH2)nC≡CCH2S(CH2)m-, -(CH2)nCH=CHCH2S(CH2)m-, 또는 -(CH2)n＋3S(CH2)m-로 치환되고, 또한 L11은 단일 결합인, 하기 식(6)일 수 있다.
식(6) 중의 R1∼R11, P1∼P11, Q7, 및 Q9는, 상기 식(2)에 있어서의 R1∼R11, P1∼P11, Q7, 및 Q9와 각각 동의이며,
는 단일 결합, 이중 결합, 또는 삼중 결합을 나타내고, n은 1, 2, 또는 3이고, m은 1, 또는 2이다. 또한, 식(6) 중의 -S-는 산화되어 -S(O)- 또는 -S(O)2-가 되어 있어도 된다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은, 상기 식(1) 중의 -CO-L11-이 -(CH2)nC≡CCH2S(CH2)m-, -(CH2)nCH=CHCH2S(CH2)m-, 또는 -(CH2)n＋3S(CH2)m-로 치환되고, 또한 L1은 단일 결합인, 하기 식(7)일 수 있다.
식(7) 중의 R1∼R11, P1∼P11, Q7, 및 Q9는, 상기 식(2)에 있어서의 R1∼R11, P1∼P11, Q7, 및 Q9와 각각 동의이고,
는 단일 결합, 이중 결합, 또는 삼중 결합을 나타내고, n은 1, 2, 또는 3이고, m은 1, 또는 2이다. 또한, 식(7) 중의 -S-는 산화되어 -S(O)- 또는 -S(O)2-가 되어 있어도 된다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은 하기 식(8)로 표시되는 환상 화합물일 수 있다.
식(8) 중의 R2∼R11, P2∼P11, Q7, 및 Q9는, 상기 식(1)에 있어서의 R2∼R11, P2∼P11, Q7, 및 Q9와 각각 동의이고, n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 또한, 식(8) 중의 -S-는 산화되어 -S(O)- 또는 -S(O)2-가 되어 있어도 된다.
본 발명의 환상 화합물로서 구체적으로는, 표 38에 기재된 것을 들 수 있고, 이들 중에서는 이하에 열거하는 것이 바람직하다. 한편, 이하에 열거된 화합물에 부여된 번호는, 표 38에 기재된 화합물에 붙여진 번호에 대응한다.
PP0824: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP0825: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-20-사이클로펜틸-12-에톡시-27-아이소뷰틸-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(모폴린-4-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP0978: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-20-사이클로펜틸-12-에톡시-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP0983: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-N,N,4,19,22,26,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1086: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로헥실-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1087: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-20,30-비스[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1089: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-20-아이소뷰틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1090: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1091: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-23-(아제티딘1-카보닐)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1097: (2S, 8S, 12R, 14S, 20S, 26R, 30S, 33S, 39S, 41Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-30-에틸-4,19,29,35,38-펜타메틸-33-[(1S)-1-메틸프로필]-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,29,32,35,38-운데카자테트라사이클로[37.5.1.010,14.022,26]펜타테트라콘타-41-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,28,31,34,37,45-운데카온,
PP1103: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12,12-다이플루오로-N,N,4,19,22,26,27,32,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,27,32,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로펜테인]-23-카복사마이드,
PP1105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로펜테인]-23-카복사마이드,
PP1107: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1108: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,27,32,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1109: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-아이소프로필-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로펜틸메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-(메톡시메틸)-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1114: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-알릴-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1115: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로파-2-인일-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1116: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-벤질-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1117: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-(2,2-다이메틸프로필)-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-(사이클로뷰틸메틸)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27R,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-(메틸설판일메틸)-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(3,3-다이플루오로프로필)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1122: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1123: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-(2-싸이엔일메틸)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1124: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1125: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-(사이클로헥실메틸)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1126: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-[(3-플루오로페닐)메틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1127: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-[(3-클로로페닐)메틸]-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1128: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-12-메톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1129: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-12,12-다이플루오로-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1130: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-12-메톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1131: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-12-플루오로-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1132: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-12-플루오로-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1133: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-12-(트라이플루오로메틸)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1134: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-N,N,4,12,19,22,26,32,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1135: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1136: (2S,8S,15S,21S,24S,28S,31S,37S,39Z)-21-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-28-에틸-N,N,4,20,23,27,33,36-옥타메틸-31-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,16,19,22,26,29,32,35,43-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,17,20,23,27,30,33,36-운데카자트라이사이클로[35.5.1.010,15]트라이테트라콘타-39-엔-18,1'-사이클로뷰테인]-24-카복사마이드,
PP1137: (2S,8S,15R,21S,24S,28S,31S,37S,39Z)-21-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-28-에틸-N,N,4,20,23,27,33,36-옥타메틸-31-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,16,19,22,26,29,32,35,43-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[13-싸이아-1,4,7,10,17,20,23,27,30,33,36-운데카자트라이사이클로[35.5.1.010,15]트라이테트라콘타-39-엔-18,1'-사이클로뷰테인]-24-카복사마이드,
PP1140: (2S,8S,11S,17S,20S,24S,27S,33S,35Z)-17-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-24-에틸-N,N,4,11,16,19,23,29,32-노나메틸-27-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,12,15,18,22,25,28,31,39-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32-운데카자바이사이클로[31.5.1]노나트라이아콘타-35-엔-14,1'-사이클로뷰테인]-20-카복사마이드,
PP1199: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-20-(1-에틸프로필)-N,N,4,19,22,26,27,32,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1242: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-헥실-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1243: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-27-에틸-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1244: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1245: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-27-아이소뷰틸-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1246: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-27-헥실-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1247: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1248: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로펜틸메틸)-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1253: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1266: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-(에톡시메틸)-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1267: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-(2,2,2-트라이플루오로에톡시메틸)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1268: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로폭시메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1269: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-30-사이클로뷰틸-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1271: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,19,22,26,27,32,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1272: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-아이소뷰틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1273: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로펜테인]-23-카복사마이드,
PP1274: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-1',1'-다이플루오로-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,3 '-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1275: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-데카메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1276: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로펜테인]-23-카복사마이드,
PP1278: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,3 '-오키세탄]-23-카복사마이드,
PP1281: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-20-사이클로펜틸-12-에톡시-27-에틸-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(모폴린-4-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1295: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1296: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1297: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,19,22,26,27,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1298: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1299: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1300: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N-에틸-27-아이소뷰틸-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1301: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N-에틸-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1302: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N-에틸-N,4,19,22,26,27,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1303: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N-에틸-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1304: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N-에틸-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1305: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,27-트라이에틸-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1307: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N-다이에틸-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1308: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N-다이에틸-4,19,22,26,27,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1310: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N-다이에틸-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-N-(2-메톡시에틸)-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1317: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-N-(2-메톡시에틸)-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1318: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N-(2-메톡시에틸)-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1319: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N-(2-메톡시에틸)-N,4,19,22,26,27,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1320: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N-(2-메톡시에틸)-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1321: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-27-에틸-N-(2-메톡시에틸)-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1324: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-27-아이소뷰틸-N-(2-메톡시에틸)-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1327: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-12-에톡시-N-(2-메톡시에틸)-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1331: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N-(2-메톡시에틸)-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1387: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-N-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1388: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-N-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1389: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-N,27-다이프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1392: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-뷰틸-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1395: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-(프로폭시메틸)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1396: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-뷰틸-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1397: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-뷰틸-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로펜테인]-23-카복사마이드,
PP1398: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-데카메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-(프로폭시메틸)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1400: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-데카메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-(프로폭시메틸)-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1406: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1407: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1411: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로펜틸메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1414: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1423: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-(사이클로뷰틸메틸)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1443: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-(사이클로헥실메틸)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1447: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1448: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-12,12-다이플루오로-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1449: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27R,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-(메틸설판일메틸)-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1450: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1451: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-12-(트라이플루오로메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1452: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1453: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1454: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-알릴-20-사이클로펜틸-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1455: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-(사이클로뷰틸메틸)-20-사이클로펜틸-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,27,32,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로펜테인]-23-카복사마이드,
PP1457: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-N,N,4,12,19,22,26,32,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1462: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-(사이클로헥실메틸)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-에틸-12,12-다이플루오로-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1463: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27R,30S,36S,38Z)-2-(사이클로헥실메틸)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-(메틸설판일메틸)-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1466: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-(사이클로헥실메틸)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-에틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1467: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-(사이클로헥실메틸)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1468: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-알릴-2-(사이클로헥실메틸)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1472: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-(사이클로헥실메틸)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로펜틸메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1488: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-27-아이소뷰틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1497: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-플루오로-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1498: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-12-(트라이플루오로메틸)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1499: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,12,19,22,26,32,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1500: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12,12-다이플루오로-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1501: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-플루오로-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-데카메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1503: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-플루오로-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로펜테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1505: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로펜틸메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-12-(트라이플루오로메틸)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1510: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,12,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1511: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,12,19,22,26,32,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로펜테인]-23-카복사마이드,
PP1512: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12,12-다이플루오로-4,19,22,26,32,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP1513: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12,12-다이플루오로-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로펜테인]-23-카복사마이드,
PP1529: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1531: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로펜틸메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1533: (2S,8S,13S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-13-(2,2-다이플루오로에톡시)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1534: (2S,8S,13S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-13-(2,2-다이플루오로에톡시)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-27-아이소뷰틸-N,N,4,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1537: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N-에틸-N,4,12,19,22,26,32,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1538: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-27-(사이클로프로필메틸)-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N-에틸-12,12-다이플루오로-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1553: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-2-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,27-다이에틸-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1574: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N-에틸-27-아이소뷰틸-N,4,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로펜테인]-23-카복사마이드,
PP1650: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-데카메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP1827: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-사이클로펜틸-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-N-에틸-N,3,18,21,25,31,34-헵타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카옥소스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-22-카복사마이드,
PP1830: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-N-에틸-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N, 3,3',3',18,21,25,31,34-노나메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카옥소스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-22-카복사마이드,
PP2093: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-N,N,3',3',4,19,22,26,35-노나메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP2260: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-N-에틸-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N, 3,3',3',18,21,25,31,34-노나메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카옥소스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-22-카복사마이드,
PP2316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,16,19,22,26,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP2320: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-28-에톡시-32-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,2,14,18,21,24,36-옥타메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카옥소-13-프로필-38-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-17-카복사마이드,
PP2328: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,4,16,19,22,26,35-옥타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP2574: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-사이클로펜틸-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온,
PP2576: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온,
PP2583: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-사이클로펜틸-31-사이클로프로필-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-3,3',3',18,21,25,34-헵타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온,
PP2687: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-2-[(4-에틸페닐)메틸]-27-아이소뷰틸-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-데카메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP2691: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-2-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-12-에톡시-27-아이소뷰틸-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-데카메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카옥소스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-23-카복사마이드,
PP2957: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-31-사이클로프로필-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,18,21,25,34-펜타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온,
PP3033: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,18,21,25,31,34-헥사메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피페리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카온,
PP3034: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카온,
PP3036: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피페리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온,
PP3037: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온,
PP3047: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,18,21,25,31,34-헥사메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카온,
PP3093: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피페리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.9.243,46.135,41.09,13]트라이펜타콘타-37,43(52),44,46(51)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-운데카온,
PP3094: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-사이클로펜틸-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-11-프로폭시-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.9.243,46.135,41.09,13]트라이펜타콘타-37,43(52),44,46(51)-테트라엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-운데카온,
PP3095: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3096: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3097: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3098: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)-23-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3099: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-28-에톡시-32-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-17-(피페리딘-1-카보닐)-13-프로필-38-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온,
PP3100: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-28-에톡시-32-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-17-(피페리딘-1-카보닐)-13-프로필-38-(p-톨릴메틸)스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온,
PP3101: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-28-에톡시-32-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-13-프로필-17-(피롤리딘-1-카보닐)-38-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온,
PP3102: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-28-에톡시-32-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-13-프로필-38-(p-톨릴메틸)-17-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온,
PP3103: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3106: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-12-에톡시-8-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)-23-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-32-사이클로프로필-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,35-헥사메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)-23-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3114: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-사이클로펜틸-32-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-28-에톡시-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-17-(피페리딘-1-카보닐)-13-프로필-38-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온,
PP3115: (1S, 4S, 10S, 13S, 17S, 20S, 26S, 28R, 32S, 38S, 42Z)-20-사이클로펜틸-32-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-28-에톡시-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-17-(피페리딘-1-카보닐)-13-프로필-38-(p-톨릴메틸)스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온,
PP3116: (1S, 4S, 10S, 13S, 17S, 20S, 26S, 28R, 32S, 38S, 42Z)-20-사이클로펜틸-32-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-28-에톡시-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-13-프로필-17-(피롤리딘-1-카보닐)-38-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온,
PP3117: (1S, 4S, 10S, 13S, 17S, 20S, 26S, 28R, 32S, 38S, 42Z)-20-사이클로펜틸-32-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-28-에톡시-2,14,18,21,24,36-헥사메틸-10-[(1S)-1-메틸프로필]-13-프로필-38-(p-톨릴메틸)-17-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-운데카자테트라사이클로[37.5.1.04,8.026,30]펜타테트라콘타-42-엔-23,1'-사이클로뷰테인]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-운데카온,
PP3118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-23-(피페리딘-1-카보닐)-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-23-(피롤리딘-1-카보닐)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
PP3121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-사이클로펜틸-8-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-12-에톡시-4,16,19,22,26,32,35-헵타메틸-30-[(1S)-1-메틸프로필]-27-프로필-2-(p-톨릴메틸)-23-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-운데카자트라이사이클로[34.5.1.010,14]도테트라콘타-38-엔-17,1'-사이클로뷰테인]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-운데카온,
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-사이클로펜틸-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-N-에틸-N,3,18,21,25,31,34-헵타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카옥소스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-22-카복사마이드,
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-사이클로펜틸-11-에톡시-N-에틸-7-[2-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-N, 3,3',3',18,21,25,31,34-노나메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카옥소스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-22-카복사마이드,
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-사이클로펜틸-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온,
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,3',3',18,21,25,31,34-옥타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온,
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-사이클로펜틸-31-사이클로프로필-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-3,3',3',18,21,25,34-헵타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온,
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-31-사이클로프로필-7-[2-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,18,21,25,34-펜타메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.10.243,46.135,41.09,13]테트라펜타콘타-37,43(53),44,46(52),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-운데카온,
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]-11-에톡시-19-(1-에틸프로필)-3,18,21,25,31,34-헥사메틸-29-[(1S)-1-메틸프로필]-22-(피롤리딘-1-카보닐)스파이로[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-운데카자펜타사이클로[24.15.11.243,46.135,41.09,13]펜타펜타콘타-37,43(54),44,46(53),47-펜타엔-16,1'-사이클로뷰테인]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-운데카온.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 환상 화합물은, KRAS에의 높은 선택성을 갖는다. 또한, 어느 태양에 있어서, 본 발명의 환상 화합물은, KRAS를 선택적으로 저해한다. 특정의 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, R4와 P5가 하나로 되어 형성하는 2가의 기가 KRAS의 His95와 상호작용하는 것에 의해, KRAS에의 높은 선택성을 실현할 수 있다. RAS 단백질에는, HRAS, KRAS 및 NRAS의 3종류의 아이소타입이 존재함이 알려져 있는 바, His95는 KRAS에만 존재하고 있다. 따라서, KRAS의 His95와 특이적으로 상호작용하는 화합물은, NRAS 및/또는 HRAS에 대해서 높은 선택성을 수반하여 KRAS를 저해할 수 있다.
본 발명에 있어서 NRAS, HRAS 및 KRAS의 유래는 특별히 한정되지 않고, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 염소, 히말라야원숭이, 필리핀원숭이, 침팬지, 닭 등 다양한 동물 유래의 것이 포함될 수 있지만, 인간 유래의 HRAS, KRAS 및 NRAS가 바람직하다. 인간 유래의 NRAS의 아미노산 서열을 서열 번호: 4에, 인간 유래의 HRAS의 아미노산 서열을 서열 번호: 5에, 인간 유래의 KRAS의 아미노산 서열을 서열 번호: 6에 나타낸다.
어느 태양에 있어서, R4와 P5가 하나로 되어 형성하는 2가의 기가, 하기 식:
으로 표시되는 경우, 식 중의 Y13 및 Y15가 KRAS의 His95와 상호작용할 수 있다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 환상 화합물은, KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및/또는 HRAS 저해 활성에 대해서 3배 이상이다. 어느 태양에 있어서, 본 발명의 환상 화합물은, KRAS에 대한 결합 활성이, NRAS에 대한 결합 활성 및/또는 HRAS에 대한 결합 활성에 대해서 3배 이상이다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 환상 화합물은, KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및/또는 HRAS 저해 활성에 대해서 5배, 7배, 10배, 15배, 또는 20배 이상이다. 어느 태양에 있어서, 본 발명의 환상 화합물은, KRAS에 대한 결합 활성이, NRAS에 대한 결합 활성 및/또는 HRAS에 대한 결합 활성에 대해서 5배, 7배, 10배, 15배, 또는 20배 이상이다.
본 발명에 있어서, NRAS 저해 활성 및/또는 HRAS 저해 활성에 대한 KRAS 저해 활성은, 본 발명의 환상 화합물의 NRAS 저해 활성 및/또는 HRAS 저해 활성과 본 발명의 환상 화합물의 KRAS 저해 활성의 비로부터 구할 수 있다. 일례로서 당해 비를 〔본 발명의 환상 화합물의 NRAS 및/또는 HRAS에 대한 IC50치〕를 〔본 발명의 환상 화합물의 KRAS에 대한 IC50치〕로 나눈 값으로서 정의하는 경우에는, 그 값이 큰 경우에, NRAS 저해 활성 및/또는 HRAS 저해 활성에 대한 KRAS 저해 활성이 큰, 즉, 본 발명의 환상 화합물에 의한 KRAS의 선택적인 저해 활성이 큰 것을 의미하고, 반대로 그 값이 작은 경우에, NRAS 저해 활성 및/또는 HRAS 저해 활성에 대한 KRAS 저해 활성이 작은, 즉, 본 발명의 환상 화합물에 의한 KRAS의 선택적인 저해 활성이 작은 것을 의미한다.
또한 본 발명에 있어서, NRAS에의 결합 활성 및/또는 HRAS에의 결합 활성에 대한, KRAS에 대한 결합 활성은, 본 발명의 환상 화합물의 NRAS에의 결합 활성 및/또는 HRAS에의 결합 활성과 본 발명의 환상 화합물의 KRAS에의 결합 활성의 비로부터 구할 수 있다. 일례로서, 당해 비를 〔NRAS 및 HRAS에 대한 KD치〕를 〔KRAS에 대한 KD〕로 나눈 값으로서 정의하는 경우에는, 그 값이 큰 경우에, NRAS에의 결합 활성 및/또는 HRAS에의 결합 활성에 대한 KRAS에의 결합 활성이 큰, 즉, NRAS 및/또는 HRAS에 대한 KRAS에의 결합 선택성이 큰 것을 의미하고, 반대로 그 값이 작은 경우에, NRAS에의 결합 활성 및/또는 HRAS에의 결합 활성에 대한 KRAS에의 결합 활성이 작은, 즉, NRAS 및/또는 HRAS에 대한 KRAS에의 결합 선택성이 작은 것을 의미한다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은, 하기 식(2)로 표시되는 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다.
식(2)로 표시되는 올리고펩타이드 화합물은, 3개의 아미노산 잔기가 연결한 부분 구조를 포함한다. 본 명세서에 있어서는, 식 중의 P12, Q12, 및 R12를 갖는 아미노산 잔기를 코어 12의 아미노산 잔기, P13, Q13, 및 R13을 갖는 아미노산 잔기를 코어 13의 아미노산 잔기, P14, Q14, 및 R14를 갖는 아미노산 잔기를 코어 14의 아미노산 잔기라고 각각 칭하는 경우가 있다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 올리고펩타이드 화합물은, 고상 합성법을 이용한 식(1)로 표시되는 환상 화합물의 제조에 이용할 수 있다. 이 경우, 올리고펩타이드 화합물의 N말단은, Fmoc기 등의 고상 합성법에서 범용되는 보호기로 보호되어 있는 것이 바람직하다.
다른 태양에 있어서, 본 발명의 올리고펩타이드 화합물은, 선택적인 KRAS 저해 작용을 갖는 화합물일 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(2) 중, A1은, 수소, 아미노기의 보호기, 임의의 아미노산 잔기, 또는 임의의 펩타이드 잔기이다.
A1이 아미노기의 보호기인 경우, 해당 보호기로서 카바메이트형의 보호기, 아마이드형의 보호기, 아릴설폰아마이드형의 보호기, 알킬아민형의 보호기, 이미드형의 보호기 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기로서 구체적으로는, Fmoc, Boc, Cbz, Alloc, 트라이플루오로아세틸, 펜타플루오로프로피온일, 프탈로일, 토실, 2-나이트로벤젠설폰일, 4-나이트로벤젠설폰일, 및 2,4-다이나이트로벤젠설폰일 등이 예시되고 이들 중에서는 Fmoc가 바람직하다.
A1이 아미노산 잔기인 경우, 해당 아미노산 잔기는, 임의의 천연 또는 비천연 아미노산 잔기일 수 있다.
A1이 펩타이드 잔기인 경우, 해당 펩타이드 잔기는, 임의의 종류 및 수의 천연 및/또는 비천연 아미노산 잔기에 의해 구성된다. 펩타이드 잔기를 구성하는 아미노산 잔기가 수로서 바람직하게는 2∼13이며, 보다 바람직하게는 2∼9이다.
어느 태양에 있어서, 식(2) 중, A2는, 하이드록시, -O-카복실기의 보호기, 고상 합성용 수지에 담지되어 있어도 되는 임의의 아미노산 잔기, 고상 합성용 수지에 담지되어 있어도 되는 임의의 펩타이드 잔기, 또는 고상 합성용 수지이다.
A2가 -O-카복실기의 보호기인 경우, 해당 보호기로서 알킬 에스터형의 보호기, 벤질 에스터형의 보호기, 치환된 알킬 에스터형의 보호기 등을 들 수 있다. 카복실기의 보호기로서 구체적으로는, 메틸, 에틸, t-Bu, 벤질, 트라이틸, 큐밀, 메톡시트라이틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 및 알릴 등이 예시된다.
A2가 아미노산 잔기인 경우, 해당 아미노산 잔기는, 임의의 천연 또는 비천연 아미노산 잔기일 수 있다.
A2가 펩타이드 잔기인 경우, 해당 펩타이드 잔기는, 임의의 종류 및 수의 천연 및/또는 비천연 아미노산 잔기에 의해 구성된다. 펩타이드 잔기를 구성하는 아미노산 잔기가 수로서 바람직하게는 2∼13이며, 보다 바람직하게는 2∼9이다.
A2가 아미노산 잔기, 또는 펩타이드 잔기인 경우, 해당 아미노산 잔기 또는 해당 펩타이드 잔기는, 고상 합성용 수지에 담지되어 있어도 된다. 펩타이드 잔기가 고상 합성용 수지에 담지되어 있는 경우, 해당 펩타이드 잔기는 C말단의 아미노산 잔기를 개재시켜 해당 수지에 담지되어 있어도, 그 이외의 임의의 위치의 아미노산 잔기에서 해당 수지에 담지되어 있어도 된다. 고상 합성용 수지로서 구체적으로는, CTC 수지, Wang 수지, 또는 SASRIN 수지 등을 들 수 있고, 이들 중에서는 CTC 수지가 바람직하다.
어느 태양에 있어서, A1 및 A2가, 아미노산 잔기, 및/또는 펩타이드 잔기인 경우, A1 및 A2는 연결될 수 있다. A1 및 A2가 연결되어 형성되는 펩타이드 잔기는, 임의의 수 및 종류의 천연 및/또는 비천연 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 해당 펩타이드 잔기는, 막투과성이나 대사 안정성의 관점에서, 5∼15개의 아미노산 잔기로 이루어지는 것이 바람직하고, 7개 또는 8개의 아미노산 잔기로 이루어지는 것이 보다 바람직하다. 본 발명의 환상 화합물이 11개의 아미노산 잔기로 이루어지는 경우, A1은 3개의 아미노산 잔기로 이루어지는 것이 바람직하고, A2는 5개의 아미노산 잔기로 이루어지는 것이 바람직하다.
A1 및/또는 A2가, 아미노산 잔기 및/또는 펩타이드 잔기인 경우, 혹은 A1 및 A2가 연결되어 펩타이드 잔기를 형성하는 경우, 해당 아미노산 잔기, 혹은 펩타이드 잔기를 구성하는 아미노산 잔기로서 구체적으로는, Ala, Tyr, Phe, Gly, Pro, Ser, Val, Leu, Asp, Ile, Cha, Pra, Hph, Abu, Hyp, Nva, Nle, Aze, Mor, Tmo, Pic, Aib, Athpc, AoxeC, Algyl, Hex, PrC, Chg, Tle나, 이들의 N-치환체(예를 들어, N-알킬체, 바람직하게는 N-메틸체), 이들의 측쇄 개변체, 또는 이들의 그 외의 유도체를 들 수 있다. 아미노산 잔기의 측쇄 개변체로서 구체적으로는, 측쇄에 포함되는 임의의 수소 원자가, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 사이클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환된 것을 들 수 있고, 이들 기에는 할로젠 원자, O 원자, S 원자, N 원자, B 원자, Si 원자, 또는 P 원자를 포함하는 임의의 치환기가 추가로 부여되어 있어도 된다.
어느 태양에 있어서, 식(2) 중, R12 및 P13은 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, 3∼7원 헤테로사이클릴렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRF-, -NRF-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성한다. 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 된다. 또한, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. 해당 2가의 기가, -CO-NRF-, 또는 -NRF-CO-를 포함하는 경우, RF는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는, 수소 또는 메틸이다.
R12와 P13이 하나로 되어 형성되는 2가의 기는, *-C3∼C8 알킬렌-＃, *-C3∼C8 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-C3∼C8 사이클로알킬렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-O-C3∼C6 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-CO-NRF-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-NRF-CO-C1∼C3 알킬렌-＃, 또는 *-C1∼C3 알킬렌-3∼7원 헤테로사이클릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃이고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다. *는, R12가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고, ＃는, P13이 결합하고 있는 질소 원자와의 결합점을 의미한다. 더욱이, R12와 P13이 하나로 되어 형성되는 2가의 기는, 바람직하게는, *-C4∼C5 알킬렌-＃, 또는 *-C4∼C5 알켄일렌-＃이고, 더 바람직하게는 *-C4∼C5 알켄일렌-＃이다.
어느 태양에 있어서, 식(2)로 표시되는 올리고펩타이드 화합물 중의 부분 구조 *-CR12Q12-CO-NP13-*는, 하기 식:
으로 나타낼 수 있고, 식 중:
Y11은, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠, 바람직하게는 수소, 메틸, 또는 불소이고,
Y12는, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠, 바람직하게는 수소, 메틸, 또는 불소이고,
Y13은, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠, 바람직하게는 수소, 메틸, 또는 불소이거나, 또는
Y13은, Y15와 하나로 되어 C3∼C8 알킬렌 또는 -O-, 바람직하게는 메틸렌 또는 -O-를 형성하고,
Y14는, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소이고,
Y15는, Y13 및 Y15가 C3∼C8 알킬렌 또는 -O-를 형성하는 경우를 제외하고, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠, 바람직하게는 수소, 메틸, 또는 불소이고,
Y16은, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
Y17은, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
Y18은, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
RF는, 수소 또는 C1∼C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
n은, 0, 1, 또는 2이고,
m은, 0, 1, 또는 2이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미한다.
부분 구조: *-CR12Q12-CO-NP13-*는,
인 것이 바람직하다.
더욱이, 바람직하게는, 상기 부분 구조: *-CR12Q12-CO-NP13-*는, 하기 식:
으로 표시되는 구조인 것이 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 식(2) 중, P12는, C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 메틸이다.
어느 태양에 있어서, 식(2) 중, Q12는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
어느 태양에 있어서, 식(2) 중, R13은, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C2∼C6 알켄일옥시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, C1∼C6 알킬설폰일, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
이 태양에 있어서, R13이, C2∼C6 알킨일; C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알킬; 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬; 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, 및 C2∼C6 알켄일옥시, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬; 또는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬인 것이 바람직하다.
이 태양에 있어서, R13으로서 구체적으로는, 4-(트라이플루오로메틸)벤질, 4-플루오로벤질, 4-메틸벤질, 4-플루오로-2-메틸벤질, 4-브로모벤질, 4-아이오도벤질, 알릴옥시카보닐메틸, 사이클로헥실메틸, 4,4-다이플루오로사이클로헥실메틸, 사이클로뷰톡시메틸, 3-메틸뷰톡시메틸, 4-바이닐벤질, 4-클로로-2-플루오로벤질, 4-(다이플루오로메틸)벤질, 4-(트라이플루오로메틸)벤질, 4-에틸벤질, 2-플루오로-4-메틸벤질, 3-플루오로-4-메틸벤질, 4-(1,1-다이플루오로에틸)벤질, 4-사이클로프로필벤질, 4-아이소프로필벤질, 4-메톡시벤질, 4-아세틸벤질, 또는 1,1-다이플루오로인단-5-일메틸 등을 들 수 있다.
어느 태양에 있어서, 식(2) 중, Q13은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
어느 태양에 있어서, 식(2) 중, R14는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
어느 태양에 있어서, 식(2) 중, P14는, C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 메틸이다.
어느 태양에 있어서, 식(2) 중, Q14는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
어느 태양에 있어서, 식(2)로 표시되는 올리고펩타이드 화합물로서 바람직하게는 하기 식:
으로 표시되는 올리고펩타이드 화합물이고, 식 중,
A1 및 A2는, 식(2)의 A1 및 A2와 동의이고,
점선은, 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Y13 및 Y15는, 독립적으로, 수소, 메틸 또는 할로젠이거나, 또는
Y13 및 Y15는 하나로 되어 -CH2-를 형성하고,
R13은, C2∼C4 알켄일옥시카보닐 C1∼C2 알킬; 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C2 알킬; F, I, 메틸, 에틸, 및 C1∼C2플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질 또는 페네틸이고,
n은, 0, 1, 또는 2이고,
m은, 0, 1, 또는 2이다.
코어 12의 측쇄(R12)와 코어 13의 N치환기(P13), 혹은 코어 12의 N치환기(P12)와 코어 13의 N치환기(P13)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 코어 12의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, MeAhxe(2), MeAlgly, MeMethagly를 들 수 있다.
또한, 코어 12의 측쇄(R12)와 코어 13의 N치환기(P13), 혹은 코어 12의 N치환기(P12)와 코어 13의 N치환기(P13)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우, 위에 열거된 아미노산 잔기의 R12 또는 P12에 대응하는 위치의 기와 코어 13의 N치환기(P13)에 대응하는 위치의 기가, 예를 들어, 후의 「일반 제법」의 항에 기재된 수법을 이용하여 연결될 수 있다.
코어 13의 N치환기(P13)와 코어 12의 측쇄(R12) 또는 N치환기(P12)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 코어 13의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, AllylPhe(4-CF3), ButenylAsp(OAl), ButenylCha, ButenylCha(4-F2), ButenylPhe(4-I), ButenylPhe(4-CF3), ButenylPhe(4-F), ButenylPhe(4-F-2-Me), ButenylPhe(4-Me), MethaPhe(4-CF3)를 들 수 있다.
또한, 코어 13의 N치환기(P13)와 코어 12의 측쇄(R12) 또는 N치환기(P12)가 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우, 위에 열거된 아미노산 잔기의 P13에 대응하는 위치의 기와 코어 12의 측쇄(R12) 또는 N치환기(P12)에 대응하는 위치의 기가, 예를 들어, 후의 「일반 제법」의 항에 기재된 수법을 이용하여 연결될 수 있다.
코어 14의 아미노산 잔기로서 구체적으로는, 예를 들어, MeGly를 들 수 있다.
본 발명의 식(2)로 표시되는 올리고펩타이드 화합물이, Fmoc 보호 트라이펩타이드인 경우, 해당 트라이펩타이드로서 구체적으로는, 표 9에 기재된 화합물 (tp001)∼(tp021)로부터 선택되는 화합물을 들 수 있다.
tp001: N-((S)-2-((S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소아제판-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp002: N-((S)-2-((S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소아조칸-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp003: N-((S)-2-((S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소아조칸-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp004: N-((S)-2-((S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소아조칸-1-일)-4-(알릴옥시)-4-옥소뷰타노일)-N-메틸글리신,
tp005: N-((S)-2-((S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp006: N-((S)-2-((S,Z)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로아조신-1(2H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp007: N-((S)-2-((S,Z)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로아조신-1(2H)-일)-3-(p-톨릴)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp008: N-((S)-2-((S,Z)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로아조신-1(2H)-일)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp009: N-((S)-2-((S,Z)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로아조신-1(2H)-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp010: N-((S)-2-((S,Z)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로아조신-1(2H)-일)-3-사이클로헥실프로파노일)-N-메틸글리신,
tp011: N-((S)-2-((S,Z)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로아조신-1(2H)-일)-3-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp012: N-((S)-2-((S,Z)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로아조신-1(2H)-일)-3-(4-아이오도페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp013: N-((S)-2-((S,Z)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소-3,4,5,8-테트라하이드로아조신-1(2H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp014: N-((S)-2-((1R,5S,7R)-5-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-4-옥소-3-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp015: N-((S)-2-((S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-6-메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp016: N-((S)-2-((3S,6R)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-6-메틸-2-옥소아제판-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp017: N-((S)-2-((3S,5R,6R)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-5,6-다이메틸-2-옥소아제판-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp018: N-((2S)-2-((3S,5S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-5,6-다이메틸-2-옥소아제판-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp019: N-((S)-2-((S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-5,6-다이메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp020: N-((S)-2-((3S,5S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-5-메틸-2-옥소아제판-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp021: N-((S)-2-((S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-5-메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp022: N-((S)-2-((S,Z)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로아조신-1(2H)-일)-3-(4-바이닐페닐)프로파노일)-N-메틸글리신,
tp023: N-((S)-2-((S)-7-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-5, 8-다이옥소-1, 4-다이아조칸-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노일)-N-메틸글리신, 및
tp024: N-((S)-2-((S,Z)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)-2-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로아조신-1(2H)-일)-3-(4-브로모페닐)프로파노일)-N-메틸글리신.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 올리고펩타이드 화합물은, KRAS에의 높은 선택성을 갖는다. 또한, 어느 태양에 있어서, 본 발명의 올리고펩타이드 화합물은, KRAS를 선택적으로 저해한다. 특정의 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, R12와 P13이 하나로 되어 형성하는 2가의 기가 KRAS의 His95와 상호작용하는 것에 의해, KRAS에의 높은 선택성을 실현할 수 있다. RAS 단백질에는, HRAS, KRAS 및 NRAS의 3 종류의 아이소타입이 존재함이 알려져 있는 바, His95는 KRAS에만 존재하고 있다. 따라서, KRAS의 His95와 특이적으로 상호작용하는 화합물은, NRAS 및 HRAS에 대해서 높은 선택성을 수반하여 KRAS를 저해할 수 있다.
어느 태양에 있어서, R12와 P13이 하나로 되어 형성하는 2가의 기가, 하기 식:
으로 표시되는 경우, 식 중의 Y13 및 Y15가 KRAS의 His95와 상호작용할 수 있다.
본 발명에 있어서 「상호작용」이란, 정전적 상호작용(이온성 결합, 수소 결합 및 쌍극자 상호작용을 포함한다), 반데르발스 상호작용(소수성 상호작용을 포함한다) 등으로 예시되는 비공유 결합성 상호작용을 의미한다. 예를 들어, CH-π 상호작용, NH-π 상호작용, S-π 상호작용, 양이온-π 상호작용, 또는 할로젠-π 상호작용을 의미한다. 본 발명에 있어서의 상호작용은, 물 분자 등의 다른 분자를 개재시킨 것이어도, 물 분자 등의 다른 분자를 개재시키지 않는 것이어도 되지만, 물 분자 등의 다른 분자를 개재시키지 않는 상호작용인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 인간 KRAS 야생형 단백질에 있어서의 95번째의 아미노산 잔기인 히스티딘(His95 또는 H95로 나타낸다)과, 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물이 상호작용하고 있는지 여부는, 쌍방의 비수소 원자의 원자간 거리(물 분자 등의 다른 분자를 개재시킨 결합의 경우는, 당해 다른 분자를 무시한 쌍방의 비수소 원자의 원자간 거리)에 의해 판정할 수 있다. 원자간 거리가 5.1옹스트롬(Å) 이하인 경우에, 쌍방의 비수소 원자가 상호작용을 갖는다고 판정할 수 있다. 몇몇 태양에 있어서, 상호작용하고 있는 2개의 비수소 원자의 원자간 거리는, 예를 들어, 5.1Å 이하, 4.8Å 이하, 4.5Å 이하, 4.3Å 이하, 4.2Å 이하, 4.1Å 이하, 4.0Å 이하, 3.9Å 이하, 또는 3.7Å 이하일 수 있다. 또한, 2.0Å 이상, 2.1Å 이상 또는 2.5Å 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서 원자간 거리는, 예를 들어, 인간 KRAS 야생형 단백질과 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물의 복합체의 삼차원 구조의 해석을 통해 측정할 수 있다. 구체적으로는, 인간 KRAS 야생형 단백질과 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물의 복합체의 결정을 조제한다. 당해 결정의 X선 회절을 행하여, 공간군, 단위 격자 등의 X선 회절 강도 데이터를 취득한다. 취득된 X선 회절 강도 데이터를, Coot(Emsley, P. et al., 2010), Phenix(Adams, P.D. et al., 2010), Phaser(J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007)), Refmac5(Acta Cryst. D67: 355-467 (2011)) 및 ARP/wARP(Cohen, S.X. et al., 2008) 등의 당업자에게 주지의 초기 구조 또는 정밀 구조를 결정하기 위한 프로그램에 적용하면, 인간 KRAS 야생형 단백질과 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물의 복합체의 3차원 구조를 결정할 수 있다.
인간 KRAS 야생형 단백질과 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물의 복합체의 삼차원 구조를 결정할 수 있으면, 당업자에게 주지의 방법에 의해 원자간 거리를 측정하는 것이 가능하다. 일례로서, Discovery studio 2020 Client, MOE(Molecular Operating Environment), Maestro 등의 분자 모델링 또는 분자 시뮬레이션에 이용되는 소프트웨어 프로그램에, 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물과 인간 KRAS 야생형 단백질의 복합체의 구조 정보를 읽어들여, 소프트웨어 프로그램에 내장된 기능(예를 들어, Discovery studio 2020 Client의 경우, Distance Monitor 기능)을 사용하면, 원자간 거리를 측정하는 것이 가능하다. 또한, 사용한 소프트웨어가 어떠한 조건이나 기준으로 상호작용의 유무를 판단하고 있는지의 상세는, 소프트웨어에 부속된 설명서, 사양서 등으로 확인할 수 있다(예를 들어, Discovery studio 2020 Client의 경우, 헬프 버튼으로부터 사양서의 Web 페이지를 열고, 「Receptor-Ligand Interactions tools」를 선택하고, 추가로 「Theory-Receptor-Ligand Interactions」를 선택하고, 추가로 「Non-bond Interactions」를 선택함으로써, 어떠한 조건이나 기준으로 상호작용의 유무를 판단하고 있는지의 상세를 확인할 수 있다).
인간 KRAS 야생형 단백질과 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물의 복합체의 결정도, 당업자에게 주지의 방법에 따라 취득할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물을 포함하는 용액과 인간 KRAS 야생형 단백질을 포함하는 용액을 혼합하여, 인간 KRAS 야생형 단백질과 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물의 복합체를 취득한다. 얻어지는 복합체를, 증기 확산법, 배치법(벌크 배치법, 마이크로배치법), 투석법, 카운터 디퓨전법 등의 당업자에게 주지의 결정화 방법에 제공하는 것에 의해, 인간 KRAS 야생형 단백질과 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물의 복합체의 결정을 조제할 수 있다. 증기 확산법으로서, 시팅 드롭법, 행잉 드롭법, 샌드위치 드롭법이 알려져 있다.
또한 인간 KRAS 야생형 단백질도 당업자에게 공지의 방법에 의해 취득할 수 있다. 예를 들어, 세포를 이용한 재조합 폴리펩티드 발현 방법을 이용하여 인간 KRAS 야생형 단백질을 조제할 수 있지만, 이것으로 한정되지 않는다. 일 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의 인간 KRAS 야생형 단백질을 코딩하는 핵산을 적당한 발현 벡터에 삽입하고, 해당 벡터를 적당한 세포에 도입하고, 형질 전환 세포를 배양하고, 발현시킨 단백질을 단리, 정제한다. 이와 같은 단백질은, 정제를 용이하게 하는 등의 목적으로, 다른 단백질과의 융합 단백질로서 발현시키는 것도 가능하다. 예를 들어, 대장균을 숙주로 하여 말토스 결합 단백질과의 융합 단백질로서 조제하는 방법(미국 New England BioLabs사 발매의 벡터 pMAL 시리즈), 글루타티온-S-트란스페라제(GST)와의 융합 단백질로서 조제하는 방법(Amersham Pharmacia Biotech사 발매의 벡터 pGEX 시리즈), 히스티딘 태그를 부가하여 조제하는 방법(Novagen사의 pET 시리즈) HAT 태그를 부가하여 조제하는 방법 등을 이용하는 것이 가능하다. 숙주 세포로서는, 재조합 단백질의 발현에 적합한 세포이면 특별히 제한은 없고, 상기의 대장균 외에, 예를 들어, 효모, 여러 가지 동식물 세포, 곤충 세포 등을 이용하는 것이 가능하다. 숙주 세포에의 벡터의 도입에는, 당업자에게 공지된 여러 가지 방법을 이용하는 것이 가능하다. 예를 들어, 대장균에의 도입에는, 칼슘 이온을 이용한 도입 방법(Mandel, M., Higa, A. (1970) Journal of Molecular Biology, 53, 158-162, Hanahan, D. (1983) Journal of Molecular Biology, 166, 557-580)을 이용할 수 있다. 숙주 세포 내에서 발현시킨 단백질은, 해당 숙주 세포 또는 그 세포 배양물 혹은 배양 상청으로부터, 당업자에게 공지된 방법에 의해 정제하여, 회수하는 것이 가능하다. 단백질을 상기의 말토스 결합 단백질이나 HAT 태그 등과의 융합 단백질로서 발현시켰을 경우에는, 용이하게 어피니티 정제나 겔 여과 크로마토그래피(사이즈 배제 크로마토그래피, SEC) 정제를 행하는 것이 가능하다. 어피니티 크로마토그래피 정제 및 SEC 정제에는, AKTAxpress(상표) 장치(GE Healthcare) 또는 NGC(상표) 크로마토그래피 시스템(Bio-Rad) 또는 BioLogic DuoFlow(상표) 크로마토그래피 시스템(Bio-Rad) 등을 이용할 수 있다.
원자간 에너지도, 당업자에게 주지의 방법에 의해 측정하는 것이 가능하다. 일례로서, Discovery studio 2020 Client, MOE(Molecular Operating Environment), Maestro 등의 당업자에게 주지의 분자 시뮬레이션 프로그램에 측정 대상의 물질의 3차원 구조를 읽어들이고, 당해 프로그램의 지시에 따라, 계산에 사용하는 역장(예를 들어 Amber, CHARM 등), 에너지 계산의 대상이 되는 원자를 선택하면 용이하게 계산할 수 있다. 예를 들어 Discovery studio 2020 Client의 경우, Calculate Interaction Energy 기능을 이용하여 원자간 에너지를 계산할 수 있다.
비한정의 일 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물과 인간 KRAS 야생형 단백질의 복합체에 있어서는, 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물이 인간 KRAS 야생형 단백질 중의 His95와 상호작용한다.
특정의 이론에 구속되는 것은 아니지만, 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물과 인간 KRAS 야생형 단백질이 이와 같은 양식으로 복합체를 형성하는 것이, 본 발명에 있어서의 환상 화합물 혹은 올리고펩타이드 화합물의 인간 KRAS 야생형 단백질에 대한 큰 결합 활성, 또한 HRAS 및 NRAS에 대한 결합 선택성에의 기여에 관련된다고 생각된다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 올리고펩타이드 화합물은, KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 3배 이상이다. 어느 태양에 있어서, 본 발명의 올리고펩타이드 화합물은, KRAS에 대한 결합 활성이, NRAS에 대한 결합 활성 및/또는 HRAS에 대한 결합 활성에 대해서 3배 이상이다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 올리고펩타이드 화합물은, KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 5배, 7배, 10배, 15배, 또는 20배 이상이다. 어느 태양에 있어서, 본 발명의 올리고펩타이드 화합물은, KRAS에 대한 결합 활성이, NRAS에 대한 결합 활성 및/또는 HRAS에 대한 결합 활성에 대해서 5배, 7배, 10배, 15배, 또는 20배 이상이다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은, KRAS에의 선택성을 높이기 위한 본 발명의 올리고펩타이드 화합물의 사용에 관한 것이다. 또한, 어느 태양에 있어서, 본 발명은, KRAS를 선택적으로 저해하기 위한, 본 발명의 올리고펩타이드 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명의 환상 화합물의 제조에 이용하는 비천연 아미노산에도 관한 것이다. 어느 태양에 있어서, 본 발명의 비천연 아미노산은, 고상 합성법을 이용한 펩타이드 화합물의 제조에 이용되는, N-보호 비천연 아미노산이고, 또 다른 태양에 있어서, 본 발명의 비천연 아미노산은 N-보호 비천연 아미노산으로부터 보호기를 제거한 유리의 아미노기를 갖는 비천연 아미노산이다. N-보호 비천연 아미노산의 보호기로서는, 예를 들어, Fmoc기, Boc기, Cbz기, Alloc기, 노실기, 다이나이트로노실기, t-Bu기, 트라이틸기, 큐밀기 등이 예시되고, 이들 중에서는 Fmoc기, Boc기, Cbz기, Alloc기가 바람직하고, Fmoc기가 보다 바람직하다.
어느 태양에 있어서, 본 발명에 있어서의, 보호기로서 Fmoc기를 갖는 N-보호 비천연 아미노산에는, 예를 들어, 표 4에 기재된 이하의 아미노산 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물이 포함된다.
aa004: (2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]옥탄산,
aa013: (2R)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-3-메틸설판일-프로판산,
aa019: (2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4,4-다이플루오로-뷰탄산,
aa023: (2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-3-(3-싸이엔일)프로판산,
aa028: (2S)-3-(3,4-다이클로로페닐)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]프로판산,
aa043: (2S)-5,5-다이클로로-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]펜탄산,
aa056: (2R)-3-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-2-메틸-프로판산,
aa098: (2S, 3S)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-3-메틸아제티딘-2-카복실산,
aa099: (2S, 3R)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-3-메틸아제티딘-2-카복실산,
aa100: (2S)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-3,3-다이메틸아제티딘-2-카복실산,
aa111: (2R)-3-알릴옥시-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]프로판산,
aa136: (2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(프로필)아미노]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판산,
aa174: (2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(프로필)아미노]-3-(p-톨릴)프로판산,
aa210: (2S)-2-사이클로펜틸-2-[에틸(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)아미노]아세트산,
aa220: (2S)-4-(4-클로로-3,5-다이플루오로-페닐)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)뷰탄산,
aa229: (2S)-4-(벤조싸이오펜-5-일)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)뷰탄산,
aa233: (2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-4-[3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐]뷰탄산,
aa235: (2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-4-[3-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐]뷰탄산,
aa239: (2S,4S)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-메틸-피롤리딘-2-카복실산,
aa244: (2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-5,5-다이플루오로-펜탄산,
aa246: (2S,4R)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-프로폭시-피롤리딘-2-카복실산,
aa250: (2R)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-3-프로폭시-프로판산,
aa264: (2S,3R)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-3-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산,
aa265: (2S,3S)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-3-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산,
aa268: (1S,2S,5R)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥세인-2-카복실산,
aa279: (2S,4R)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-테트라하이드로피란-2-일옥시-피롤리딘-2-카복실산,
aa281: (2S,4R)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산,
aa331: (2S)-3-에틸-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]펜탄산.
aa389: (2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(프로필)아미노]-4-메틸-펜탄산,
aa391: (2S,3R)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-3-프로폭시-뷰탄산,
aa397: (2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(프로필)아미노]-3-아이소펜틸옥시-프로판산,
aa398: (2S)-3-(사이클로뷰톡시)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(프로필)아미노]프로판산,
aa399: (2S)-4-(7-클로로-1-메틸-인돌-5-일)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)뷰탄산,
aa400: (2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-4-(2-플루오로-3-메틸-벤조싸이오펜-5-일)뷰탄산,
aa401: (2S)-4-(7-클로로벤조싸이오펜-5-일)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)뷰탄산,
aa402: (2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-4-(1-메틸인돌-6-일)뷰탄산,
aa403: (2S)-4-(1,3-다이메틸인돌-6-일)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)뷰탄산,
aa404: (2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-4-(1,2,3-트라이메틸인돌-6-일)뷰탄산,
aa405: (2S)-4-(2,3-다이메틸벤조싸이오펜-5-일)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)뷰탄산,
aa406: (2S)-4-(3-클로로-4-에틸-페닐)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)뷰탄산,
aa407: (2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-4-[4-(메톡시메틸)-3,5-다이메틸-페닐]뷰탄산,
aa408: (2S)-4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)뷰탄산,
aa409: (2S)-4-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)뷰탄산,
aa410: (2S)-4-[4-(다이플루오로메틸)-3,5-다이플루오로-페닐]-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)뷰탄산,
aa411: (2S)-4-(4-클로로-3,5-다이메틸-페닐)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)뷰탄산,
aa414: (2S,4R)-4-(사이클로펜톡시)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산,
aa415: (2S,4R)-4-(사이클로뷰톡시)-1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산,
aa423: (3S)-3-사이클로뷰틸-3-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]프로판산,
aa424: (3R)-3-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]펜탄산,
aa425: (3S)-3-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-메틸-펜탄산,
aa426: (3S)-3-사이클로헥실-3-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]프로판산, 및
aa443: (2S)-2-[뷰타-3-엔일(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)아미노]-3-(p-톨릴)프로판산.
(일반 제법)
본 발명의 환상 화합물, 및 올리고펩타이드 화합물, 및 이들 화합물의 제조에 이용하는 비천연 아미노산의 일반적인 제조 방법에 대해 설명한다. 또한 본 명세서에 있어서, 환상 화합물을 「환상 펩타이드 화합물」이라고 부르는 경우가 있다. 본 명세서에 있어서, 펩타이드 화합물의 「환상부」란, 2 이상의 아미노산 잔기가 연결되어 형성되어 있는 환상의 부분을 의미한다.
펩타이드 화합물의 화학 합성 방법
본 명세서에 있어서의 펩타이드 화합물, 또는 환상 화합물의 화학 합성 방법으로서는, 액상 합성법, Fmoc 합성이나 Boc 합성 등을 이용한 고상 합성법, 및 이들의 조합 등이 예시된다. Fmoc 합성에서는, 주쇄 아미노기가 Fmoc기에 의해 보호되고, 측쇄 작용기가 필요에 따라서 t-Bu기, THP기, Trt기 등, 피페리딘 등의 염기성으로 절단되지 않는 보호기로 보호되고, 주쇄 카복실산을 보호하지 않는 아미노산을 기본 단위로 한다. 기본 단위로서는, 그 외, Fmoc 보호된 아미노기와 카복실기를 갖는 조합이면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어 다이펩타이드나 트라이펩타이드 등을 기본 단위로 해도 되고, 해당 다이펩타이드나 해당 트라이펩타이드 중에 포함되는 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄와의 사이에 환상 구조를 형성하고 있어도 된다. N말단에 배치시키는 기본 단위는, Fmoc 아미노산 이외여도 된다. 예를 들어, Boc 아미노산이어도, Tfa기나 Ns기여도 되고, 아미노기를 갖지 않는 카복실산 유연체여도 된다. 주쇄 카복실기 혹은 주쇄 카복실기가 적절한 보호기로 보호된 측쇄에 카복실기를 갖는 아미노산의 측쇄 카복실기를 고상 담체의 작용기와의 화학반응에 의해 고상에 담지시킨다. 계속해서 피페리딘이나 DBU 등의 염기에 의해 Fmoc기를 탈보호하고, 새롭게 생긴 아미노기와 계속해서 첨가되는 기본 단위의 카복실기를 갖는 보호 아미노산을 축합 반응시킴으로써, 펩타이드 결합을 생성시킨다. 축합 반응에서는, 카복실기의 활성화제로서, DIC와 HOBt의 조합, DIC와 HOAt의 조합, HATU와 DIPEA의 조합 등 다양한 조합이 가능하다. 탈Fmoc기와 거기에 계속되는 펩타이드 결합 생성 반응의 반복에 의해, 소망의 펩타이드 서열을 생성시킬 수 있다. 소망의 서열이 얻어진 후, 고상으로부터의 절출과 필요에 따라서 도입한 측쇄 작용기의 보호기의 탈보호가 행해진다. 또한, 고상으로부터의 절출을 행하기 전에 펩타이드의 구조 변환이나 환화를 행하는 것도 가능하다. 고상으로부터의 절출과 탈보호는 동일한 조건, 예를 들어 90:10의 TFA/H2O에서 행해도 되고, 필요에 따라서 다른 조건에서 탈보호해도 된다. 고상으로부터의 절출은, 1% TFA 등의 약산으로의 절출이 가능한 것도 있으면, Pd 함유 촉매 등으로 탈보호가 가능한 보호기를 이용하여, 양자의 화학 반응의 직교성을 이용하는 것이 가능하다. 이들 공정의 사이 혹은 최후에, 환화 등의 공정을 실시할 수도 있다. 예를 들어, 측쇄 카복실산과 N말단 주쇄의 아미노기를 축합시키는 것이나, 측쇄 아미노기와 C말단 주쇄의 카복실산을 축합시키는 것이 가능하다. 또한, 측쇄 및/또는 질소 원자의 치환기의 2개소 이상에 올레핀을 도입하여, 메타세시스 반응에 의해 환화할 수 있다. 더욱이, 환화하여 생긴 이중 결합을 환원하여 단일 결합으로 하는 것도 가능하다. 또한, 환화하여 생긴 이중 결합을 다이아이오도메테인-다이에틸아연 등의 조건에 의해 사이클로프로페인환으로 변환하는 것도 가능하다. 한편, 이들 환화, 환원, 사이클로프로페인환으로의 변환 등의 공정은, 다이펩타이드나 트라이펩타이드 등의 기본 단위를 합성하는 공정 중에서 실시해도 된다. 한편, C말단측의 카복실산과 환화시키는 측쇄 카복실산 사이, N말단측의 주쇄 아미노기 또는 하이드록시기와 환화시키는 측쇄 아미노기 사이, 혹은 측쇄 및/또는 질소 원자의 치환기의 올레핀과 환화시키는 올레핀 사이에 반응 직교성이 필요하여, 전술한 바와 같이 보호기의 직교성을 고려하여 보호기의 선택이 행해진다. 또한, N말단에 클로로아세틸기를 위치시키는 것에 의해, 시스테인 잔기의 측쇄의 싸이올기와의 사이에서 환화시키는 것도 가능하다. 이와 같이 하여 얻어진 반응물을 역상 칼럼이나, 분자체 칼럼 등으로 정제할 수 있다. 이들의 상세는, 예를 들어 머크 주식회사가 2002년 5월 1일에 발행한 고상 합성 핸드북 등에 기재되어 있다. 고상 합성용 수지는 시판되고 있는 것을 사용할 수 있고, CTC 수지, Wang 수지, 또는 SASRIN 수지가 예시된다.
이하에 펩타이드 합성기에 의한 펩타이드 합성에 이용하는, 아미노산이 담지된 레진의 일반적인 합성 방법을 나타낸다.
Fmoc 아미노산의 레진에의 담지는, WO2013/100132 혹은 WO2018/225864에 기재된 방법에 따라 행할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, 필터 부가된 반응 용기에 2-클로로트라이틸 클로라이드 레진과 용매(예를 들어, 탈수 다이클로로메테인)를 넣어, 레진을 팽윤시킨다. 다음에 해당 용매와 레진을 분리하고, 그 다음에 레진, 용매(예를 들어, 탈수 다이클로로메테인)에 용해시킨 C말단 프리의 Fmoc 아미노산, 용매(예를 들어, 탈수 메탄올), 및 염기(예를 들어, 다이아이소프로필에틸아민)의 혼합액을 반응 용기에 가하고 혼합하여, Fmoc 아미노산을 레진에 담지시킨다. 레진과 반응액을 분리한 후, 1개 또는 복수의 용매 및 염기의 혼합액(예를 들어, 탈수 다이클로로메테인과 탈수 메탄올과 다이아이소프로필에틸아민의 혼합액)에, 레진을 혼합하고, 레진을 세정한다. 레진을 용매(예를 들어, 다이클로로메테인)로, 필요에 따라서 복수회 세정한 후, 레진과 반응액을 분리한다. 얻어진 레진을 감압하에서 하룻밤 건조시킴으로써, Fmoc 아미노산이 담지된 레진을 얻을 수 있다.
(식 중, n은 1∼11의 정수를 나타내고, P1∼P11, Q1∼Q11, R1∼R11은 본 명세서에 정의되는 P1∼P11, Q1∼Q11, R1∼R11을 각각 의미하고, L1 및 L11은 본 명세서에 기재된 L1 및 L11을 각각 의미하고, L2∼L10은 단일 결합이고, ○은 레진 부위를 의미한다.)
한편, 위의 구조에서는, Fmoc-아미노산에 있어서, 레진 상의 2-클로로트라이틸기가 Fmoc 아미노산의 카복실산과 에스터 결합을 개재시켜 결합하고 있는 모습을 나타내고 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 제조에 있어서, 정의한 기가 실시 방법의 조건하에서 바람직하지 않은 화학적 변환을 받아 버리는 경우, 예를 들어, 작용기의 보호, 탈보호 등의 수단을 이용하는 것에 의해, 해당 화합물을 제조할 수 있다. 여기에서 보호기의 선택 및 탈착 조작은, 예를 들어, 「Greene's, "Protective Groups in Organic Synthesis"(제5판, John Wiley & Sons 2014)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라서 적절히 이용하면 된다. 또한, 필요에 따라서 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다. 예를 들어, 아미노기의 보호기는, Fmoc, Boc, Cbz, 또는 Alloc기 등이 예시된다. 이들 카바메이트기는, 아미노기를 카바메이트화제와 염기 촉매 존재하, 반응시킴으로써 도입할 수 있다. 카바메이트화제는, 예를 들어 Boc2O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, AllocCl 등을 들 수 있다. 염기 촉매로서는 예를 들어 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 세슘, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨, N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N,N-다이메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기인 카바메이트기는, 염기성 조건하, 산성 조건하, 또는 가수소분해 반응의 조건하등에서 제거할 수 있다.
(펩타이드 화합물의 환화에 의한 환상 화합물의 합성 방법)
직쇄상의 펩타이드 화합물을 환상 화합물로 변환하는 방법은, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition, R. C. Larock저), 또는 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, M. B. March저) 등에 기재된 방법에 의해, 분자 내에서 결합 형성 반응을 행하는 것에 의해 실시할 수 있다. 결합 형성 반응 후에, 추가로 작용기 변환 반응을 행할 수도 있다. 결합 형성 반응은, 카복실산과 아민으로부터 형성되는 C(O)-N 결합, 산소 원자를 이용한 C-O-C 결합, C(O)-O 결합, C(S)-O 결합, 황 원자를 이용한 C(O)-S 결합, C(S)-S 결합, C-S-S-C 결합, C-S-C 결합, C-S(O)-C 결합, C-S(O2)-C 결합, 질소 원자를 이용한, C-N-C 결합, C=N-C 결합, N-C(O)-N 결합, N-C(S)N 결합, C(S)-N 결합 등이 예시된다. 더욱이, 스즈키 반응, Heck 반응, Sonogashira 반응, 메타세시스 반응 등의 전이 금속을 촉매로 한 C-C 결합의 형성 반응 등을 들 수 있다. 결합 형성 반응 후에, 추가로 행하는 작용기 변환 반응으로서, 산화 반응 또는 환원 반응이 예시된다. 구체적으로는 황 원자를 산화하여, 설폭사이드기나 설폰기로 변환하는 반응이 예시된다. 또한, 탄소-탄소 결합 중, 삼중 결합이나 이중 결합을 환원하여, 이중 결합 또는 단일 결합으로 변환하는 환원 반응이 예시된다. 2개의 아미노산이 아미노산의 주쇄에 있어서 결합하면, 펩타이드 결합에 의해 폐환 구조가 형성되지만, 2개의 아미노산의 측쇄끼리, 측쇄와 주쇄의 결합 등에 의해, 2개의 아미노산 사이의 공유 결합이 형성되어도 된다. 이하에 있어서의 흑색 원 또는 흑색 사각은 아미노산 잔기를 나타내고, 연결된 흑색 원 또는 흑색 사각은 아마이드 결합으로 연결한 펩타이드쇄를 나타내고 있다. 펩타이드쇄를 구성하는 아미노산 잔기수는 특별히 제한은 없고, 아미노산 잔기의 수는 이하에 예시되는 흑색 원 또는 흑색 사각의 수로 한정되지 않는다.
(환상 화합물의 일반 제법 1)
직쇄부를 가지는 환상 화합물의 환상부는, N말단의 아미노기와 C말단측의 측쇄의 카복실기(예를 들어, 아스파라긴산이나 그 유도체의 경우는, L=-CH2-이고, 글루타민산이나 그 유도체의 경우는, L=-CH2CH2-이다)를 활성화 시약으로 활성화시키거나 활성 에스터로 변환 후, 분자 내에서 축합 반응을 행하여, C(O)-N 결합을 형성시켜 환화시킬 수 있다.
(환상 화합물의 일반 제법 2)
환상 화합물의 일반 제법 1에 기재한 직쇄부가 C-Term이 된 환상 화합물에서는, N말단의 아미노기와 C말단측의 측쇄의 카복실기(예를 들어, 아스파라긴산이나 그 유도체의 경우는, L=-CH2-이고, 글루타민산이나 그 유도체의 경우는, L=-CH2CH2-이다)를 활성화 시약으로 활성화시키거나 활성 에스터로 변환 후, 분자 내에서 축합 반응을 행하여, C(O)-N 결합을 형성시켜 환화시킬 수 있다.
(환상 화합물의 일반 제법 3)
(할로알킬기와 SH기로 환화하는 방법)
직쇄부를 가지는 환상 화합물의 환상부는, 아미노산 잔기의 할로알킬기와, 아미노산 잔기의 싸이올기를 분자 내에서 반응시키는 것에 의해, C-S-C 결합을 형성시켜 환화시킬 수 있다. 환상 화합물의 일반 제법 1에 기재한 직쇄부가 C-Term이 된 환상 화합물에서도 마찬가지로, 아미노산 잔기의 할로알킬기와 아미노산 잔기의 싸이올기를 분자 내에서 반응시키는 것에 의해, C-S-C 결합을 형성시켜 환화시킬 수 있다. 더욱이 황 원자를 산화하여 설폭사이드, 설폰으로 변환하여, C-S(O)-C 결합, C-S(O2)-C 결합을 형성시킬 수도 있다.
(바이닐기와 SH기로 환화하는 방법)
직쇄부를 가지는 환상 화합물의 환상부는, 아미노산 잔기의 바이닐기와, 아미노산 잔기의 싸이올기를 분자 내에서 반응시키는 것에 의해, C-S-C 결합을 형성시켜 환화시킬 수 있다. 환상 화합물의 일반 제법 1에 기재한 직쇄부가 C-Term이 된 환상 화합물에서도 마찬가지로, 아미노산 잔기의 바이닐기와 아미노산 잔기의 싸이올기를 분자 내에서 반응시키는 것에 의해, C-S-C 결합을 형성시켜 환화시킬 수 있다. 더욱이 황 원자를 산화하여 설폭사이드, 설폰으로 변환하여, C-S(O)-C 결합, C-S(O2)-C 결합을 형성시킬 수도 있다.
(에틴일기와 SH기로 환화하는 방법)
직쇄부를 가지는 환상 화합물의 환상부는, 아미노산 잔기의 에틴일기와, 아미노산 잔기의 싸이올기를 분자 내에서 반응시키는 것에 의해, C-S-C 결합을 형성시켜 환화시킬 수 있다. 환상 화합물의 일반 제법 1에 기재한 직쇄부가 C-Term이 된 환상 화합물에서도 마찬가지로, 아미노산 잔기의 에틴일기와 아미노산 잔기의 싸이올기를 분자 내에서 반응시키는 것에 의해, C-S-C 결합을 형성시켜 환화시킬 수 있다. 더욱이 황 원자를 산화하여 설폭사이드, 설폰으로 변환하여, C-S(O)-C 결합, C-S(O2)-C 결합을 형성시킬 수도 있다. 이중 결합 부위를 환원하여 단일 결합으로 변환할 수도 있다.
(바이닐기와 바이닐기로 환화하는 방법)
직쇄부를 가지는 환상 화합물의 환상부는, 아미노산 잔기가 상이한 바이닐기끼리를, 분자 내에서 반응시키는 것에 의해, C-C 결합을 형성시켜 환화시킬 수 있다. 환상 화합물의 일반 제법 1에 기재한 직쇄부가 C-Term이 된 환상 화합물에서도 마찬가지로, 아미노산 잔기가 상이한 바이닐기끼리를, 분자 내에서 반응시키는 것에 의해, C-C 결합을 형성시켜 환화시킬 수 있다.
(아자이도기와 에틴일기로 트라이아졸환을 형성시켜 환화하는 방법)
직쇄부를 가지는 환상 화합물의 환상부는, 아미노산 잔기의 아자이도기와, 아미노산 잔기의 에틴일기를 분자 내에서 반응시키는 것에 의해, 트라이아졸환을 형성시켜 환화시킬 수 있다. 환상 화합물의 일반 제법 1에 기재한 직쇄부가 C-Term이 된 환상 화합물에서도 마찬가지로, 아미노산 잔기의 아자이도기와, 아미노산 잔기의 에틴일기를 분자 내에서 반응시키는 것에 의해, 트라이아졸환을 형성시켜 환화시킬 수 있다.
이하에 펩타이드 수식에 의한 펩타이드 화합물의 일반 제법을 나타낸다. 이하의 스킴에 있어서, Pn은 질소 원자의 치환기를 나타내고, Rn과 Qn은 아미노산의 측쇄를 나타내고, 흑색 원은 아미노산 잔기를 나타내고, 연결된 흑색 원은 아마이드 결합으로 연결된 펩타이드쇄를 나타내고 있고, m은 아미노산의 잔기수를 나타내고 있고 1 이상의 임의의 정수치를 취할 수 있다.
(N-알킬아미노산을 포함하는 펩타이드의 제조법)
N-알킬아미노산을 포함하는 펩타이드는, Fmoc 보호된 N-알킬아미노산을 원료로서 이용하여 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 합성하는 방법 외에, 이하의 방법으로 나타내는 레진 상에 있어서의 N말단의 질소의 알킬화에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는 레진에 담지된 펩타이드의 N말단의 Tfa 아마이드(트라이플루오로아세트아마이드)의 질소를 염기성 조건하, 할로젠화 알킬과 반응시키고, 계속해서 Organic Letters, 2008,10, 4815-4818 등을 참고로 환원제로 처리함으로써 목적으로 하는 N-알킬아미노산을 N말단에 갖는 펩타이드를 제조할 수 있다. 추가로 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 펩타이드 신장과 레진으로부터의 절출, 환화, 탈보호, 정제를 행함으로써 환상 화합물을 제조할 수 있다.
N말단의 질소에 Pn을 도입하는 다른 방법으로서, 이하의 방법에 나타내는 Nature Protocols, 2012, 7, 432-444에 기재된 방법도 이용할 수 있다. 구체적으로는, 레진에 담지된 펩타이드의 N말단 아민을 Ns 치환체로 유도하고, 미쓰노부 반응에 의해 Pn를 도입하고, 계속해서 Ns기의 탈보호를 행함으로써 목적으로 하는 Pn을 N말단에 갖는 펩타이드를 얻을 수 있다. 추가로 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 펩타이드 신장과 레진으로부터의 절출, 환화, 탈보호, 정제를 행함으로써 환상 화합물을 제조할 수 있다.
질소 원자 상에 Pn이 도입된 글리신을 포함하는 펩타이드의 합성법으로서, Fmoc 보호된 질소 원자 상에 Pn이 도입된 글리신을 원료로서 이용하여 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 합성하는 방법 외에, 이하의 방법에 나타내는 N말단의 할로젠화 탄소와 아민의 치환 반응에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는, N말단 아민에 대해 아이오도아세트산을 반응시킨 것에 대해, Organic Letters, 2010, 12, 4928-4931 등을 참고로 임의의 1급 아민과 반응시키는 것에 의해, 목적으로 하는 질소 원자 상에 Pn이 도입된 글리신을 N말단에 갖는 펩타이드를 얻을 수 있다. 추가로 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 펩타이드 신장과 레진으로부터의 절출, 환화, 탈보호, 정제를 행함으로써 환상 화합물을 제조할 수 있다.
(측쇄에 아릴옥시기 혹은 헤테로아릴옥시기를 포함하는 펩타이드의 제조법)
측쇄에 아릴옥시기 혹은 헤테로아릴옥시기를 포함하는 펩타이드는, 측쇄에 목적하는 아릴옥시기 혹은 헤테로아릴옥시기를 갖는 Fmoc 아미노산을 원료로서 이용하여 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 제조하는 방법 외에, 이하의 방법에 나타내는 측쇄에 알코올을 갖는 펩타이드를 전구체로 하여 Organic Letters, 2014, 16, 4944-4947 또는 Tetrahedron Letters, 2003, 44, 3863-3865 등을 참고로 제조할 수 있다. 구체적으로는, 측쇄에 알코올을 갖는 펩타이드를, 아세트산 구리(II) 존재하에서 트라이아릴보록산-피리딘 착체와 반응시킴으로써 측쇄에 아릴옥시기 혹은 헤테로아릴옥시기를 갖는 펩타이드를 제조할 수 있다.
측쇄에 아릴옥시기 혹은 헤테로아릴옥시기를 제외한 에터기를 갖는 펩타이드는, 측쇄에 목적하는 에터기를 갖는 Fmoc 아미노산을 원료로 하여 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 제조하는 방법 외에, 이하의 방법에 나타내는 측쇄에 알코올을 갖는 펩타이드를 전구체로 하여 Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 4815-4830에 기재된 방법 또는 Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 159-170에 기재된 방법을 참고로 제조할 수 있다. 구체적으로는, 알코올을 갖는 펩타이드를 산화 은(I) 존재하에서 할로젠화 알킬을 반응시키는 방법, 혹은 수산화 나트륨 수용액을 염기로서 이용하여 테트라알킬암모늄염과 같은 상간 이동 촉매의 존재하 할로젠화 알킬을 반응시키는 방법으로, 측쇄에 목적으로 하는 에터기를 갖는 펩타이드를 제조할 수 있다.
(측쇄에 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 포함하는 펩타이드의 제조법)
측쇄에 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 갖는 펩타이드는, 측쇄에 목적하는 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 갖는 Fmoc 아미노산을 원료로 하여 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 제조하는 방법 외에, 이하의 방법에 나타내는 측쇄에 카복실산을 갖는 펩타이드를 전구체로 하여 J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5016-5019에 기재된 방법 등을 참고로 제조할 수 있다. 구체적으로는, 측쇄에 카복실산을 갖는 펩타이드를 N-하이드록시프탈이미드로 활성화하고, 임의의 아릴 할라이드 혹은 헤테로아릴 할라이드와 반응시킴으로써 측쇄에 목적하는 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 갖는 펩타이드를 제조할 수 있다.
또한, 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 카복실산을 갖고, 분자 내의 다른 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 아릴 할라이드 혹은 헤테로아릴 할라이드를 갖는 펩타이드를 이용하여, 펩타이드 주쇄가 가교된 펩타이드 화합물의 제조가 가능하다. 구체적으로는, 카복실산을 갖는 펩타이드를 N-하이드록시프탈이미드로 활성화하고, 분자 내의 아릴 할라이드 혹은 헤테로아릴 할라이드와의 반응에 의해 가교함으로써, 가교형의 화합물을 제조할 수 있다.
측쇄에 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 갖는 펩타이드의 제조법의 다른 방법으로서, 이하의 방법에 나타내는 측쇄에 보론산을 갖는 펩타이드를 전구체로서 이용한 스즈키 커플링으로도 합성할 수 있다. 구체적으로는 측쇄에 보론산을 갖는 Fmoc 아미노산을 원료로서 이용하여 전구체 펩타이드를 합성하고, 팔라듐 촉매 존재하에서 임의의 아릴 할라이드와 반응시킴으로써 목적으로 하는 측쇄에 방향환을 갖는 펩타이드를 제조할 수 있다.
또한, 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 보론산을 갖고, 분자 내의 다른 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 아릴 할라이드를 갖는 펩타이드를 이용하여, 펩타이드 주쇄가 가교된 펩타이드 화합물의 제조가 가능하다. 구체적으로는, 보론산을 갖는 펩타이드를 팔라듐 촉매 존재하에서 분자 내의 아릴 할라이드와 반응시키는 것에 의해 가교함으로써, 가교형의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 올레핀을 갖고, 분자 내의 다른 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 아릴 할라이드를 갖는 펩타이드를 이용하여, 아릴렌을 포함하는 알킬렌으로 가교된 펩타이드 화합물의 제조가 가능하다. 구체적으로는, 올레핀에의 하이드로보레이션 반응에 의해 붕소 화합물로 변환하고, 그 다음에 팔라듐 촉매 존재하에서 분자 내의 아릴 할라이드와 반응시키는 것에 의해 가교함으로써, 가교형의 화합물을 제조할 수 있다.
(측쇄에 아마이드기를 포함하는 펩타이드의 제조법)
측쇄에 아마이드기를 갖는 펩타이드는, 측쇄에 목적하는 아마이드기를 갖는 Fmoc 아미노산을 원료로서 합성하는 방법 외에, 이하의 방법에 나타내는 측쇄에 카복실산을 갖는 펩타이드를 전구체로 한 아마이드화로 합성할 수 있다. 구체적으로는, 측쇄에 보호된 카복실산을 갖는 펩타이드의 탈보호를 행하여 측쇄에 카복실산을 갖는 전구체 펩타이드를 합성하고, HATU 등을 축합제로서 이용하여 임의의 아민과 축합시킴으로써 목적으로 하는 측쇄에 아마이드기를 갖는 펩타이드를 얻을 수 있다.
또한, 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 카복실산을 갖고, 분자 내의 다른 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 아미노기를 갖는 펩타이드를 이용하여, 펩타이드 주쇄가 가교된 펩타이드 화합물의 제조가 가능하다. 구체적으로는, 탈보호를 행하여 카복실산 및 아미노기를 갖는 전구체 펩타이드를 합성하고, HATU 등의 축합제를 이용하여 축합시킴으로써 분자 내 아마이드화 반응에 의해 가교함으로써, 가교형의 화합물을 제조할 수 있다.
(측쇄에 이중 결합을 포함할 수 있는 고도로 치환된 구조를 포함하는 펩타이드의 합성)
측쇄에 이중 결합을 포함할 수 있는 고도로 치환된 구조를 갖는 펩타이드의 합성은, 목적하는 측쇄에 이중 결합을 갖는 Fmoc 아미노산을 원료로서 합성하는 방법 외에, 말단 올레핀의 작용기화로 제조할 수 있다. 구체적으로는, 측쇄에 말단 올레핀을 갖는 펩타이드를 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 합성하고, 추가로 올레핀 메타세시스 반응에 의해 임의의 말단 올레핀을 가지는 기질과 커플링함으로써 고도로 치환된 올레핀을 가지는 측쇄로 변환할 수 있다. 추가로 올레핀을 수소 첨가 반응으로 환원하는 것에 의해, 대응하는 측쇄로 변환할 수도 있다.
또한, 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에, 이중 결합을 복수 갖는 펩타이드를 이용하여, 펩타이드 주쇄가 가교된 펩타이드 화합물의 제조가 가능하다. 구체적으로는, 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄의 2개소에 올레핀을 갖는 펩타이드를 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 합성하고, 추가로 Nature Protocols, 2011, 6, 761-771을 참고로 2개소의 올레핀을 올레핀 메타세시스 반응에 의해 가교함으로써, 가교형의 화합물을 제조할 수 있다. 추가로 올레핀을 수소 첨가 반응으로 환원하는 것에 의해 포화 알킬렌으로 가교된 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기의 가교형의 화합물로서, 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에, 올레핀을 포함하는 치환기를 갖는 아릴을 포함하는 펩타이드를 이용하여, 아릴렌 및 이중 결합을 포함하는 2가의 기에 의해 가교된 펩타이드 화합물의 제조가 가능하다. 구체적으로는, 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 올레핀을 포함하는 아릴을 갖고, 분자 내의 다른 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 올레핀을 갖는 펩타이드를 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 합성하고, 2개소의 올레핀을 올레핀 메타세시스 반응에 의해 가교함으로써, 가교형의 화합물을 제조할 수 있다. 추가로 올레핀을 수소 첨가 반응으로 환원하는 것에 의해 아릴렌을 포함하는 알킬렌으로 가교된 화합물을 제조할 수 있다.
(측쇄에 트라이아졸을 포함하는 펩타이드의 합성)
측쇄에 트라이아졸을 갖는 펩타이드는 아자이도기와의 클릭 반응에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는, 측쇄에 아자이도기를 갖는 펩타이드를 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 합성하고, 추가로 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 4130-4133 등을 참고로 아이오딘화 구리(I) 존재하에서 임의의 아세틸렌과 커플링함으로써 측쇄에 아자이도기를 갖는 펩타이드 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 아자이도기를 갖고, 분자 내의 다른 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 아세틸렌을 갖는 펩타이드를 이용하여, 펩타이드 주쇄가 가교된 펩타이드 화합물의 제조가 가능하다. 구체적으로는, 아자이도기를 갖는 펩타이드를 팔라듐 촉매 존재하에서 분자 내의 아세틸렌과 반응시키는 것에 의해 가교함으로써, 가교형의 화합물을 제조할 수 있다.
(측쇄에 알킨일기로 치환된 아릴기를 포함하는 펩타이드의 합성)
측쇄에 알킨일기로 치환된 아릴기를 포함하는 펩타이드의 합성은, 할로젠화 아릴기와의 소노가시라 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는, 측쇄에 아이오딘화 아릴기를 갖는 펩타이드를 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 합성하고, 추가로 아이오딘화 구리(I) 존재하 임의의 아세틸렌과 커플링함으로써 측쇄에 알킨일기로 치환된 아릴기를 갖는 펩타이드 화합물로 변환할 수 있다.
또한, 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 할로젠화 아릴기를 갖고, 분자 내의 다른 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄에 아세틸렌을 갖는 펩타이드를 이용하여, 펩타이드 주쇄가 가교된 펩타이드 화합물의 제조가 가능하다. 구체적으로는, 아이오딘화 아릴기를 갖는 펩타이드를 아이오딘화 구리(I) 존재하, 분자 내의 아세틸렌과 커플링시키는 것에 의해 가교함으로써, 가교형의 화합물을 제조할 수 있다.
(올리고펩타이드 화합물의 일반 제법)
이하에, 질소 원자의 치환기 및 측쇄와의 사이에 환상 구조를 형성하고 있는 올리고펩타이드의 일반 제법을 나타낸다. 이하의 스킴에 있어서 PG1 및 PG1＇는 질소 원자의 보호기, PG2 및 PG2＇는 산소 원자의 보호기, Rn-1, Rn, Rn＋1, Qn은 아미노산의 측쇄, Pn-1, Pn, Pn＋1은 질소 원자의 치환기, Y1 및 Y2는 수소, 할로젠 혹은 알킬을 각각 나타낸다. 이하에 나타내는 아미노산의 제조 방법에서는, 목적하는 작용기 이외가 화학 반응을 일으켜 버리는 경우가 있다. 이와 같은 경우는, 목적으로 하지 않는 작용기에 보호기를 도입하는 것에 의해, 소망의 반응만을 진행시킬 수 있다. 이와 같은 보호기의 탈착 반응은, 예를 들어, 「Greene's, "Protective Groups in Organic Synthesis"(제5판, John Wiley & Sons 2014)」에 기재된 방법을 들 수 있다. 화합물의 작용기의 변환 반응은, Larock의 Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations(제5판)나 Smith의 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure(제8판)를 참조할 수 있다.
아미노산의 질소 원자의 치환기와 다른 아미노산의 측쇄가 환상 구조를 형성한 올리고펩타이드 화합물은, 이하의 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 보호 아미노산에 대해서, 염기 존재 하에서 올레핀을 갖는 알킬화제를 작용시킴으로써 올레핀을 갖는 알킬기를 도입할 수 있다. 그 다음에 C말단이 보호된 임의의 아미노산을 축합하는 것에 의해, C말단측에 임의의 아미노산을 신장할 수 있다. 축합 반응은, 카복실기의 활성화제로서 DIC와 HOBt의 조합, DIC와 HOAt의 조합, HATU와 DIPEA의 조합 등 다양한 조합이 가능하다. 계속해서 질소 원자의 보호기를 탈보호한 후, 측쇄에 올레핀을 갖는 보호 아미노산을 신장할 수 있다. 그 다음에 메타세시스 반응에 의해, 분자 내의 올레핀을 환화시킬 수 있다. 그 다음에 C말단의 보호기를 탈보호함으로써, 질소 원자의 치환기 및 측쇄와의 사이에 이중 결합을 포함하는 환상 구조를 형성하고 있는 C말단 프리의 올리고펩타이드 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 이중 결합을 포함하는 환상 구조를 형성하고 있는 올리고펩타이드 화합물을 이용하여, 이중 결합이 단일 결합으로 변환된 환상 구조를 갖는 올리고펩타이드 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로는, 이중 결합을 포함하는 환상 구조를 형성하고 있는 C말단 보호체를 수소 첨가 반응으로 환원하고, 그 다음에 C말단의 보호기를 탈보호함으로써, 질소 원자의 치환기 및 측쇄와의 사이에 알킬렌에 의한 환상 구조를 형성하고 있는 C말단 프리의 올리고펩타이드 화합물을 제조할 수 있다.
추가로, 이중 결합을 포함하는 환상 구조를 형성하고 있는 올리고펩타이드 화합물을 이용하여, 이중 결합이 사이클로프로페인환으로 변환된, 가교 구조를 갖는 올리고펩타이드 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로는, 이중 결합을 포함하는 환상 구조를 형성하고 있는 C말단 보호체에 대해서, 다이아이오도메테인-다이에틸아연 등의 조건에 의해 이중 결합을 사이클로프로페인환으로 변환할 수 있다. 그 다음에 C말단의 보호기를 탈보호함으로써, 이중 결합이 사이클로프로페인환으로 변환된, 가교 구조를 갖는 올리고펩타이드 화합물을 제조할 수 있다.
아미노산의 질소 원자의 치환기와 다른 아미노산의 측쇄가 환상 구조를 형성한 올리고펩타이드 화합물은, 이하의 방법을 이용해서도 합성할 수 있다. 보호 아미노산에 대해서, Freidinger 등의 방법(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)에 준하여 알데하이드를 작용시킴으로써, 환상 보호기가 도입된 옥사졸리딘온체를 얻을 수 있다. 그 다음에, Nguyen 등의 방법(Synthesis, 2009, 12, 1991)에 준하여 올레핀을 갖는 규소 화합물을 이용하여 개환 반응을 행함으로써, 질소 원자 상에 올레핀을 갖는 알킬기를 도입할 수 있다. 그 다음에 C말단이 보호된 임의의 아미노산을 축합하는 것에 의해, C말단측에 임의의 아미노산을 신장할 수 있다. 계속해서 질소 원자의 보호기를 탈보호한 후, 측쇄에 올레핀을 갖는 보호 아미노산을 신장할 수 있다. 그 다음에 메타세시스 반응에 의해, 분자 내의 올레핀을 환화시킬 수 있다. 그 다음에 C말단의 보호기를 탈보호함으로써, 질소 원자의 치환기 및 측쇄와의 사이에 이중 결합을 포함하는 환상 구조를 형성하고 있는 C말단 프리의 올리고펩타이드 화합물을 제조할 수 있다.
측쇄에 알켄일기(y=0∼2)로 치환된 아릴기를 포함하는 올리고펩타이드는, 할로젠화 아릴기와 알켄일기를 갖는 붕소 화합물의 스즈키 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는, 측쇄에 아이오딘화 아릴기를 갖는 펩타이드를 본 실시예에 기재한 일반적인 올리고펩타이드 합성법에 따라 합성하고, 팔라듐 촉매 존재하 임의의 알켄일기를 갖는 붕소 화합물과 커플링함으로써 측쇄에 알켄일기(y=0∼2)로 치환된 아릴기를 갖는 올리고펩타이드 화합물로 변환할 수 있다.
아미노산의 질소 원자의 치환기와 다른 아미노산의 측쇄가 아마이드 결합에 의해 환상 구조를 형성한 올리고펩타이드 화합물은, 이하의 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 구체적으로는, C말단이 보호된 펩타이드를 본 실시예에 기재한 일반적인 합성법에 따라 합성하고, N말단을 탈보호, 그 다음에 보호기를 갖는 아미노기를 포함하는 알데하이드 화합물과의 환원적 아미노화 반응에 의해, N치환기에 보호기를 갖는 아미노기를 포함하는 알킬기를 도입할 수 있다. 그 다음에, 측쇄에 보호기를 갖는 카복시기를 포함하는 보호 아미노산과 축합한 후, 카복시기 및 아미노기의 보호기를 제거한 후에 분자 내에서 축합하고, C말단을 탈보호하는 것에 의해, 아미노산의 질소 원자의 치환기와 다른 아미노산의 측쇄가 아마이드 결합에 의해 환상 구조를 형성한 올리고펩타이드 화합물로 변환할 수 있다.
(레진 상에 있어서의 펩타이드 화합물의 환화법)
환상 화합물 및 환상 구조를 갖는 올리고펩타이드 화합물은, 본 실시예에 기재한 방법에 따라 환화하는 것 외에, 이하의 방법으로 나타내는 레진 상에 있어서의 메타세시스 반응에 의해 환화할 수 있다. 구체적으로는 레진에 담지된 펩타이드로서 질소 원자의 치환기 및/또는 측쇄의 2개소에 올레핀을 갖는 펩타이드를 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 합성하고, 2개소의 올레핀을 메타세시스 반응에 의해 환화함으로써, 환상 구조를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 추가로 본 실시예에 기재한 일반적인 펩타이드 합성법에 따라 펩타이드 신장과 레진으로부터의 절출, 환화, 탈보호, 정제를 행함으로써 환상 화합물 및 환상 구조를 갖는 올리고펩타이드 화합물을 제조할 수 있다.
(비천연 아미노산의 일반 제법)
이하에 아미노산의 질소 원자가 보호된 C말단 프리의 비천연 아미노산의 일반 제법을 나타낸다. 이하의 스킴에 있어서 PG1 및 PG1＇는 질소 원자의 보호기, PG2 및 PG2＇는 산소 원자의 보호기, PG3 및 PG4는 아미노산의 측쇄의 보호기, Rn과 Qn은 아미노산의 측쇄, Pn은 질소 원자의 치환기, P＇는 C1-C5 알킬, R, R＇, R＇＇, R＇＇＇는 수소 또는 아미노기의 치환기를 각각 나타낸다. 이하에 나타내는 아미노산의 제조 방법에서는, 목적하는 작용기 이외가 화학 반응을 일으켜 버리는 경우가 있다. 이와 같은 경우는, 목적으로 하지 않는 작용기에 보호기를 도입하는 것에 의해, 소망의 반응만을 진행시킬 수 있다. 이와 같은 보호기의 탈착 반응은, 예를 들어, 「Greene's, "Protective Groups in Organic Synthesis"(제5판, John Wiley & Sons 2014)」에 기재된 방법을 들 수 있다. 화합물의 작용기의 변환 반응은, Larock의 Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations(제5판)나 Smith의 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure(제8판)를 참조할 수 있다.
아미노산의 질소 원자에 보호기(PG1)가 도입된 비천연 아미노산의 제조에는, 이하의 방법을 이용할 수 있다. 상업적 공급업자로부터 입수 가능한 N말단 프리의 아미노산에, 정법에 따라 보호기 도입 반응과 필요에 따라서 탈보호 반응을 행하는 것에 의해, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 질소 원자에 보호기(PG1＇)가 도입된 비천연 아미노산의 제조는, 이하의 방법을 이용할 수 있다. 상업적 공급업자로부터 입수 가능한 N말단에 보호기(PG1)가 도입된 아미노산을, 정법에 의해 탈보호 반응과 보호기 도입 반응을 행하는 것에 의해, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 질소 원자의 치환기(Pn)에 아미노알킬기가 도입된 비천연 아미노산의 제조는, 이하의 방법을 이용할 수 있다. 상업적 공급업자로부터 입수 가능한 브로모아세트산 에스터 유도체에 King 등의 방법(Tetrahedron Letters, 2002, 43(11), 1987-1990)에 준하여 아미노알콜을 반응시키고, 그 다음에 질소 원자에 보호기(PG1)를 도입한다. 그 다음에, Dess 등의 방법(J. Org. Chem., 1983, 48(22), 4155-4156)에 준하여 수산기를 산화 후, Borch 등의 방법(J. Org. Chem. 1972, 37(10), 1673-1674)에 준하여 알데하이드기에 환원적 아미노화 반응을 행하여, 아미노기를 도입한다. 그 다음에 산소 원자의 보호기를 탈보호하는 것에 의해, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
N-치환 아미노산은, 아미노산의 질소 원자의 치환기(Pn)를 도입하는 이하의 스킴에 의해 제조할 수도 있다. 상업적 공급업자로부터 입수 가능한 브로모아세트산 에스터 유도체에, 염기의 존재하에서 아민(PnNH2)을 반응시키고, 그 다음에 질소 원자에 보호기(PG1)를 도입한다. 그 다음에 산소 원자의 보호기를 탈보호하는 것에 의해, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 질소 원자에 -CH2-P＇기가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적 공급업자로부터 입수 가능한 C말단 프리의 아미노산에 Freidinger 등의 방법(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)에 준하여 알데하이드를 작용시킴으로써, 환상 보호기가 도입된 옥사졸리딘온체를 얻을 수 있다. 그 다음에, 개환 반응을 행하는 것에 의해, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 질소 원자에 Pn기가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 C말단 프리의 아미노산에, 염기 존재하에서 알킬화제(Pn-X)를 작용시킴으로써 Pn기를 도입할 수 있다. 그 다음에 정법에 의해 탈보호 반응과 보호기 도입 반응을 행하는 것에 의해, C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 아마이드기가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 보호 아미노산(n=1 또는 2)을 탈보호하여 얻어진 카복실산에 아민(R＇＇R＇＇＇NH)을 작용시킴으로써, 측쇄에 아마이드기를 도입할 수 있다. 그 다음에 C말단의 보호기를 탈보호함으로써, C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 아마이드기가 도입되고, 아미노산의 질소 원자에 -CH2-P＇기가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 보호 아미노산(n=1 또는 2)에, Freidinger 등의 방법(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)에 준하여 알데하이드를 작용시킴으로써, 환상 보호기가 도입된 옥사졸리딘온체를 얻을 수 있다. 그 다음에, 측쇄의 보호기를 탈보호 후, 아민(R＇＇R＇＇＇NH)을 작용시켜 아마이드체를 얻을 수 있다. 그 다음에, 개환 반응을 행함으로써, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 아미노기가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 보호 아미노산(n=1 또는 2)의 카복실기에 아민(R＇＇R＇＇＇NH)을 작용시킴으로써, 측쇄에 아마이드기를 도입할 수 있다. 그 다음에, Reeves 등의 방법(Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52)에 준하여, 환원 반응을 행하고, 그 다음에 C말단의 보호기를 탈보호함으로써, C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 아미노기가 도입되고, 아미노산의 질소 원자에 -CH2-P＇기가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 환상 보호기로 보호된 아미노산(n=1 또는 2)의 카복실기에 아민(R＇＇R＇＇＇NH)을 작용시킴으로써, 측쇄에 아마이드기를 도입할 수 있다. 그 다음에, Reeves 등의 방법(Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52)에 준하여, 환원 반응을 행하고, 그 다음에, 개환 반응을 행함으로써, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 플루오로알킬기가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 보호 아미노산(n=1 또는 2)의 카복실기를 정법에 의해 환원하여 알데하이드기로 변환하고, 그 다음에, 정법에 의해 불소 원자를 도입함으로써, 알데하이드기를 다이플루오로메틸기로 변환할 수 있다. 그 다음에 C말단의 보호기를 탈보호함으로써, C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 할로젠화 알킬기가 도입되고, 추가로, 아미노산의 질소 원자에 -CH2-P＇기가 도입된 비천연 아미노산을 제조하는 방법은, 이하의 스킴에 의해 행할 수 있다. 환상 보호기로 보호된 아미노산(n=1 또는 2)의 카복실기를 정법에 의해 환원하여 알데하이드기로 변환하고, 그 다음에, 정법에 의해 할로젠 원자를 도입함으로써, 알데하이드기를 다이할로젠화 메틸기로 변환할 수 있다. 그 다음에 C말단의 환상 보호기를 개환함으로써, C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
또한, 하기에 나타내는 방법에 의해서도 아미노산의 측쇄에 할로젠화 알킬기가 도입되고, 추가로, 아미노산의 질소 원자에 -CH2-P＇기가 도입된 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 아릴기, 또는 헤테로아릴기(스킴 중, 이들 기를 "Ar"로 칭한다)가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 보호 아미노산(n=1 또는 2)의 카복실기에 N-하이드록시프탈이미드(NHPI)를 작용시킴으로써, 측쇄에 NHPI기를 도입할 수 있다. Huihui 등의 방법(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(15), 5016-5019)에 준하여, 아릴 할라이드, 또는 헤테로아릴 할라이드를 작용시킴으로써, 아릴기, 또는 헤테로아릴기가 도입되어, 측쇄에 아르알킬기, 또는 헤테로아르알킬기를 갖는 비천연 아미노산을 제조할 수 있다. 그 다음에 C말단의 보호기를 탈보호함으로써, C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 아릴기, 또는 헤테로아릴기(스킴 중, 이들 기를 "Ar"로 칭한다)가 도입되고, 추가로 아미노산의 질소 원자에 -CH2-P＇기가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 환상 보호기로 보호된 아미노산(n=1 또는 2)의 카복실기에 N-하이드록시프탈이미드(NHPI)를 작용시킴으로써, 측쇄에 NHPI기를 도입할 수 있다. Huihui 등의 방법(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(15), 5016-5019)에 준하여, 아릴 할라이드, 또는 헤테로아릴 할라이드를 작용시킴으로써, 아릴기, 또는 헤테로아릴기가 도입되어, 측쇄에 아르알킬기, 또는 헤테로아릴알킬기를 갖는 환상 보호기로 보호된 비천연 아미노산을 제조할 수 있다. 그 다음에, 개환 반응을 행함으로써, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 아릴기, 또는 헤테로아릴기(스킴 중, 이들의 기를 "Ar"로 칭한다)가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 보호 아미노산(n=0 또는 1)에 보호기를 도입 후, He 등의 방법(Org. Lett. 2014, 16(24), 6488-6491)에 준하여, 아릴 할라이드, 또는 헤테로아릴 할라이드를 작용시킴으로써, 아릴기, 또는 헤테로아릴기가 도입되어, 측쇄에 아르알킬기, 또는 헤테로아르알킬기를 갖는 비천연 아미노산을 제조할 수 있다. 그 다음에, 탈보호 반응, 및 보호기 도입 반응을 행함으로써, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄의 아르알킬기에 할로젠 원자가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 아미노산의 측쇄의 치환기(Ra)를 가져도 되는 아르알킬기에는, Ishiyama 등의 방법(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391)에 준하는 방법으로 보론산 에스터를 도입할 수 있다. 도입된 보릴기는, Lindner 등의 방법(Chem. Eur. J., 2016, 22, 13218-13235)에 준하여, N-할로젠화 석신이미드를 이용하여 할로젠 원자를 도입할 수 있다. 여기에서 얻어진 비천연 아미노산에 대해서 필요에 따라서 적절히 보호기의 탈착을 행하는 것에 의해, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄의 아르알킬기에 할로젠 원자가 도입되고, 추가로 아미노산의 질소 원자에 -CH2-P＇기가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 아미노산의 측쇄의 치환기(Ra)를 갖고 있어도 되는 아르알킬기를 갖는 아미노산의 아릴기에는, Ishiyama 등의 방법(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391)에 준하는 방법으로 보론산 에스터를 도입할 수 있다. 도입된 보릴기는, Lindner 등의 방법(Chem. Eur. J., 2016, 22, 13218-13235)에 준하여, N-할로젠화 석신이미드를 이용하여 할로젠 원자를 도입할 수 있다. 여기에서 얻어진 비천연 아미노산은, 필요에 따라서 적절히 보호기의 탈착을 행하는 것에 의해, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 또는 아르알콕시기(RbO)를 갖고 있는 비천연 아미노산을 제조하는 방법은, 이하의 스킴에 의해 행할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 세린 유도체(n=1 또는 2)에 정법에 의해 노실(Ns)기를 도입 후, Mitsunobu 등의 방법(Synthesis, 1981, 1, 1-28)에 준하여 환화체를 얻을 수 있다. 환화체를 BF3·OEt2 등의 루이스산 존재하, 적당한 알코올(RbOH)로 개환시킴으로써, 세린 에터체를 얻을 수 있다. 여기에서 얻어진 비천연 아미노산은, 필요에 따라서 적절히 보호기의 탈착을 행하는 것에 의해, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 또는 아르알콕시기(RbO)를 갖고 있는 비천연 아미노산을 제조하는 방법은, 이하의 스킴에 의해 행할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 환상 화합물(n=1 또는 2)에, 정법에 따라 BF3·OEt2 등의 루이스산 존재하, 적당한 알코올(RbOH)로 개환시킴으로써, 세린 에터체를 얻을 수 있다. 여기에서 얻어진 비천연 아미노산은, 필요에 따라서 적절히 보호기의 탈착을 행하는 것에 의해, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 또는 아르알콕시기(RbO)를 갖고 있는 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 세린 유도체(n=1 또는 2)에, Williamson의 방법(Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49)에 준하여, 적당한 염기 존재하, 알킬화제(Rb-X)를 작용시킴으로써, 세린 에터체를 얻을 수 있다. Rb가 추가로 변환 가능한 작용기를 가지는 경우는, 추가로 작용기 변환을 행함으로써, Rb를 목적으로 하는 작용기로 변환할 수 있다. 추가의 작용기 변환으로서, 다중 결합의 환원 반응 등이 예시된다. 여기에서 얻어진 비천연 아미노산은, 그 다음에, 탈보호 반응을 행함으로써, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 또는 아르알콕시기(RbO)를 갖고 있는 비천연 아미노산으로, 추가로 아미노산의 질소 원자에 -CH2-P＇기가 도입된 비천연 아미노산을 제조하는 방법은, 이하의 스킴에 의해 행할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 세린 유도체, 또는 전술한 방법으로 제조한 세린 유도체(n=1 또는 2)에, Freidinger 등의 방법(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)에 준하여 알데하이드를 작용시킴으로써, 환상 보호기가 도입된 옥사졸리딘온체를 얻을 수 있다. 그 다음에, 개환 반응을 행함으로써, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에, 보호 하이드록시기를 갖는 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 행할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 세린 유도체, 또는 전술한 방법으로 제조한 세린 유도체(n=1 또는 2)에, 적당, 보호기의 탈착 반응을 행함으로써, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에, 보호 하이드록시기를 갖고, 추가로 아미노산의 질소 원자에 -CH2-P＇기가 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 세린 유도체, 또는 전술한 방법으로 제조한 세린 유도체(n=1 또는 2)에, Freidinger 등의 방법(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)에 준하여 알데하이드를 작용시킴으로써, 환상 보호기가 도입된 옥사졸리딘온체를 얻을 수 있다. 그 다음에, 개환 반응과, 보호기 도입 반응을 행함으로써, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
환상 아미노산의 수산기에, 치환기(Rc)가 도입된 환상 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 환상 아미노산에, 적절히 작용기 도입 반응을 행함으로써, 목적으로 하는 -ORc기에의 변환을 할 수 있다. 작용기의 변환 반응으로서, Williamson의 방법(Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49)에 준하여, 적당한 염기 존재하, 알킬화제(Rc-X)를 작용시킴으로써, 에터 결합을 생성할 수 있다. Rc가 추가로 변환 가능한 작용기를 가지는 경우는, 추가로 작용기 변환을 행함으로써, Rc를 목적으로 하는 작용기로 변환할 수 있다. 그 다음에, 탈보호 반응을 행함으로써, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
환상 아미노산의 수산기에, 보호기(PG3)가 도입된 환상 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 환상 아미노산에, 적절히 보호기의 탈착 반응을 행하는 것에 의해, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
아미노산의 측쇄에, 보론산이 도입된 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 글리신 유도체에, Lee 등의 방법(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(17), 4887-5274)에 준하여 알데하이드를 작용시킴으로써, 보론산 에스터가 도입된 비천연 아미노산을 얻을 수 있다. 그 다음에, 적절히 보호기의 탈착 반응을 행함으로써, 목적으로 하는 C말단 프리의 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
(측쇄에 카복실기를 가지는 Fmoc 비천연 아미노산의 합성 1)
측쇄에 카복실기를 가지는 Fmoc 비천연 아미노산은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적 공급업자로부터 입수 가능한, 측쇄의 카복실기가 PG3으로 보호된 출발 원료(n=1 또는 2)의 주쇄 카복실기는, DIC 등의 축합제 존재하, 아민(R＇＇R＇＇＇NH)을 축합시키는 것에 의해, 아마이드기로 변환할 수 있다. 그 다음에, PG3의 탈보호 반응을 행하는 것에 의해, 목적으로 하는 측쇄에 카복실기를 가지는 Fmoc 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
(측쇄에 카복실기를 가지는 Fmoc 비천연 아미노산의 합성 2)
측쇄에 카복실기를 가지고, 추가로 아미노산의 질소 원자에 -CH2-P＇기가 도입된 Fmoc 비천연 아미노산은, 하기 스킴에 의해 제조할 수 있다. 상업적 공급업자로부터 입수 가능한, 측쇄 카복실기가 PG3으로 보호된 출발 원료(n=1 또는 2)의 주쇄 카복실기를, DIC 등의 축합제 존재하, 아민(R＇＇R＇＇＇NH)과 축합시키는 것에 의해, 아마이드기로 변환할 수 있다. 그 다음에, PG3의 탈보호 반응을 행하는 것에 의해, 목적으로 하는 측쇄에 카복실기를 가지는 Fmoc 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
(측쇄에 바이닐 할라이드를 가지는 Fmoc 비천연 아미노산의 합성)
측쇄에 바이닐 할라이드를 가지는 Fmoc 비천연 아미노산은, 하기 스킴에 의해, Shendage 등의 방법(Eur. J. Org. Chem., 2005, 719-727)에 준하여 합성할 수 있다. 상업적 공급업자로부터 입수 가능한, Boc-2-t뷰틸-3-메틸이미다졸리딘-4-온에 대해서 염기 존재하, 측쇄에 바이닐 할라이드를 가지는 알킬화제를 반응시켜, 문헌 기재의 방법에 의해, 목적으로 하는 측쇄에 바이닐 할라이드를 가지는 Fmoc 비천연 아미노산을 제조할 수 있다.
측쇄에 싸이오에터기가 포함되는 비천연 아미노산(n=1 또는 2)은, 이하의 스킴에 의해 제조할 수 있다. 측쇄 싸이올기가 보호된 아미노산에 대해 카복실산의 아마이드화를 행하고, 싸이올기의 탈보호에 이어 카복실산이 보호된 할로젠화 아세트산을 반응시켜 싸이오에터 결합을 형성한다. 그 다음에 측쇄 카복실산의 탈보호를 행함으로써, 측쇄에 싸이오에터기를 갖는 아미노산을 제조할 수 있다.
펩타이드 주쇄에 싸이오에터기가 포함되는 펩타이드는, 전술한 측쇄에 싸이오에터기를 갖는 아미노산을 원료로서 이용함으로써 제조할 수 있지만, 다른 방법으로서 N말단의 브로모아세트산 아마이드와 시스테인의 측쇄를 반응시키는 Roberts 등의 방법(Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8357-8360), 또한 N말단의 클로로아세트산 아마이드와 시스테인의 측쇄를 반응시키는 Robey 등의 방법(Journal of Peptide Research, 2000, 56, 115-120)으로도 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물, 그의 염, 또는 이들의 용매화물에는, 전술한 각 반응 공정을 거쳐 얻어지는 목적 화합물의 모든 입체 이성체(예를 들어, 에난티오머, 다이아스테레오머(시스 및 트랜스 기하이성체를 포함한다.)), 상기 이성체의 라세미체, 및 그 외의 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 1 이상의 비대칭점을 갖고 있어도 되고, 본 발명에는, 그와 같은 화합물의 라세미 혼합물, 다이아스테레오머 혼합물, 및 에난티오머가 포함된다.
본 발명에 따른 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우, 당해 화합물은, 당해 화합물이 형성하고 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물 상태로, 상법에 따라 변환할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물이, 당해 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 당해 화합물은, 그 프리체로 상법에 따라 변환할 수 있다.
＜의약 조성물＞
본 발명은, 본 발명의 환상 화합물, 또는 본 발명의 올리고펩타이드 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물에 더하여, 의약적으로 허용할 수 있는 담체를 도입하여, 공지된 방법으로 제제화하는 것이 가능하다. 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조제제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 상법에 의해 제제화된다.
예를 들어, 경구 제제를 제조하려면, 본 발명의 화합물 또는 그의 염과 부형제, 추가로 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 상법에 의해 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복 정제, 캡슐제 등으로 한다.
이들 성분으로서는 예를 들어, 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물유; 유동 파라핀, 스쿠알렌, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스트산 옥틸도데실, 미리스트산 아이소프로필 등의 에스터유; 세토스테아릴 알코올, 베헨일 알코올 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터, 소르비탄 지방산 에스터, 글리세린 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리아크릴산, 카복시바이닐 폴리머, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리바이닐 피롤리돈, 메틸셀룰로스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 아이소프로판올 등의 저급 알코올; 글리세린, 프로필렌 글라이콜, 다이프로필렌 글라이콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 글루코스, 자당 등의 당; 무수 규산, 규산 알루미늄 마그네슘, 규산 알루미늄 등의 무기 분체, 정제수 등을 들 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어 유당, 콘 스타치, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비트, 결정 셀룰로스, 이산화 규소 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들어 폴리바이닐 알코올, 폴리바이닐 에터, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아 고무, 트라간트, 젤라틴, 셸락, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리바이닐 피롤리돈, 폴리프로필렌 글라이콜·폴리옥시에틸렌·블록 폴리머, 메글루민 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들어 전분, 한천, 젤라틴말, 결정 셀룰로스, 탄산 칼슘, 탄산수소 나트륨, 시트르산 칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카복시메틸셀룰로스·칼슘 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 탤크, 폴리에틸렌 글라이콜, 실리카, 경화 식물유 등을 들 수 있다.
착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되고 있는 것이, 교미교취제로서는, 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말 등이 이용된다.
이들 정제·과립제에는 당의, 그 외 필요에 따라 적절히 코팅하는 것은 물론 지장이 없다. 또한, 시럽제나 주사용 제제 등의 액제를 제조할 때에는, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라서 용해 보조제, 안정화제 등을 가하고, 상법에 의해 제제화한다.
예를 들어, 물 혹은 그 이외의 약학적으로 허용할 수 있는 액과의 무균성 용액, 또는 현탁액제의 주사제의 형태로 비경구적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 약리학상 허용되는 담체 혹은 매체, 구체적으로는, 멸균수나 생리 식염수, 식물유, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 안정제, 향미제, 부형제, 비히클, 방부제, 결합제 등과 적절히 조합하고, 일반적으로 인정된 제약 실시에 요구되는 단위 용량 형태로 혼화하는 것에 의해 제제화하는 것이 생각된다. 구체적으로는, 경질 무수 규산, 유당, 결정 셀룰로스, 만니톨, 전분, 카멜로스 칼슘, 카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리바이닐아세탈다이에틸아미노아세테이트, 폴리바이닐 피롤리돈, 젤라틴, 중쇄 지방산 트라이글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 백당, 카복시메틸셀룰로스, 콘 스타치, 무기염류 등을 담체로서 들 수 있다. 이들 제제에 있어서의 유효 성분량은 지시된 범위의 적당한 용량이 얻어지도록 하는 것이다.
주사를 위한 무균 조성물은 주사용 증류수와 같은 비히클을 이용하여 통상의 제제 실시에 따라 처방할 수 있다.
주사용의 수용액으로서는, 예를 들어 생리 식염수, 포도당이나 그 외의 보조약을 포함하는 등장 용액, 예를 들어 D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨, 염화 나트륨을 들 수 있고, 적당한 용해 보조제, 예를 들어 알코올, 구체적으로는 에탄올, 폴리알코올, 예를 들어 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80(등록상표), HCO-50과 병용해도 된다.
유성액으로서는 참기름, 대두유를 들 수 있고, 용해 보조제로서 벤조산 벤질, 벤질 알코올과 병용해도 된다. 또한, 완충제, 예를 들어 인산염 완충액, 아세트산 나트륨 완충액, 무통화제, 예를 들어, 염산 프로카인, 안정제, 예를 들어 벤질 알코올, 페놀, 산화 방지제와 배합해도 된다. 조제된 주사액은 통상, 적당한 앰플에 충전시킨다.
투여는 바람직하게는 경구 투여이지만, 투여 방법은 경구 투여에 구애받지 않는다. 비경구 투여로서는, 구체적으로는, 주사제형, 경비 투여제형, 경폐 투여제형, 경피 투여형 등을 들 수 있다. 주사제형의 예로서는, 예를 들어, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 피하 주사 등에 의해 전신 또는 국부적으로 투여할 수 있다.
또한, 환자의 연령, 증상에 따라 적절히 투여 방법을 선택할 수 있다. 본 발명의 방법으로 제조된 펩타이드 화합물을 함유하는 의약 조성물의 투여량으로서는, 예를 들어, 1회에 대해 체중 1kg당 0.0001mg 내지 1000mg의 범위에서 선택하는 것이 가능하다. 혹은, 예를 들어, 환자당 0.001 내지 100000mg/body의 범위에서 투여량을 선택할 수 있지만, 이들 수치로 반드시 제한되는 것은 아니다. 투여량, 투여 방법은, 환자의 체중이나 연령, 증상 등에 따라 변동하지만, 당업자이면 적절히 선택하는 것이 가능하다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 환상 화합물, 혹은 올리고펩타이드 화합물, 또는 본 발명의 환상 화합물, 혹은 올리고펩타이드 화합물을 포함하는 의약 조성물은, 대상에 있어서의 KRAS를 선택적으로 저해하기 위해서 이용할 수 있다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 환상 화합물, 및 올리고펩타이드 화합물은, 대상에 있어서의 KRAS를 선택적으로 저해하기 위한 의약의 제조에 사용할 수 있다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 환상 화합물, 또는 올리고펩타이드 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에 있어서의 KRAS를 선택적으로 저해하는 방법에 관한 것이다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 의약 조성물은, KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 3배 이상이다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 의약 조성물은, KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 5배, 7배, 10배, 15배, 또는 20배 이상이다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 환상 화합물, 혹은 올리고펩타이드 화합물, 또는 본 발명의 환상 화합물, 혹은 올리고펩타이드 화합물을 포함하는 의약 조성물은, 대상에 있어서의 암을 처치 및/또는 예방하기 위해서 이용할 수 있다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 환상 화합물, 및 올리고펩타이드 화합물은, 대상에 있어서의 암을 처치 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용할 수 있다.
어느 태양에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 환상 화합물, 및 올리고펩타이드 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에 있어서의 암을 처치 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
암으로서, 구체적으로는 폐암을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「대상」에는 포유동물이 포함되고, 포유동물로서 바람직하게는 인간이다.
한편, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행기술문헌은, 참조로서 본 명세서에 원용된다.
실시예
본 발명의 내용을 이하의 실시예 및 참고예로 더 설명하지만, 본 발명은 그 내용으로 한정되는 것은 아니다. 제조 방법의 기재가 없는 경우, 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업자로부터 입수, 혹은 공지된 방법을 이용하여 합성했다. LC/MS의 분석 조건은 표 1에 기재했다.
[표 1]
실시예 1 펩타이드 화합물의 고상 합성
WO2013/100132 혹은 WO2018/225864에 기재된 Fmoc법에 의한 펩타이드 합성법에 따라, 하기의 기본 루트(기본이 되는 펩타이드 합성법이라고 부르는 경우도 있다)로 펩타이드의 신장을 행했다. 즉,
1) Asp 측쇄의 카복실산 혹은 펩타이드 주쇄 카복실산을 2-클로로트라이틸 레진에 담지시킨 것의, 아미노산의 N말단으로부터의 Fmoc법에 의한 펩타이드 신장 반응,
2) 2-클로로트라이틸 레진으로부터의 펩타이드의 절출 과정,
3) 절출 과정에 의해 2-클로로트라이틸 레진으로부터 벗겨져 생긴 Asp 측쇄의 카복실산 혹은 펩타이드 주쇄 카복실산과, 펩타이드쇄 N말단(삼각 유닛)의 아미노기의 축합에 의한 아마이드 환화,
4) 필요에 따른 펩타이드쇄에 포함되는 측쇄 작용기의 보호기의 탈보호,
5) preparative HPLC에 의한 화합물의 정제의 5단계의 공정이다. 본 실시예에 있어서, 특별히 기술이 없는 한, 이 기본 루트를 기초로 펩타이드 화합물의 합성을 행했다.
1-1. 펩타이드 합성기에 의한 펩타이드 합성에 이용하는 Fmoc-아미노산
본 명세서 내에 기재하는 펩타이드 합성에 있어서, 펩타이드 합성기에 의한 합성에는 표 2∼표 4에 기재하는 Fmoc-아미노산을 이용했다.
표 2 기재의 Fmoc-아미노산은 WO2018/225851 혹은 WO2018/225864 기재의 방법에 따라 합성했다.
표 3 기재의 Fmoc-아미노산은 상업적 공급업자로부터 구입했다.
표 4 기재의 Fmoc-아미노산은 이하에 나타내는 스킴대로 합성했다.
[표 2]
[표 3]
[표 4]
Fmoc-아미노산의 합성
화합물 aa004의 합성
화합물 aa004-a(3.00g, 7.86mmol)를 톨루엔(79mL)에 용해시키고, 파라폼알데하이드(708mg, 23.6mmol)와 CSA(91mg, 0.393mmol)를 가하고 90℃에서 5시간 교반했다. 실온으로 냉각 후 파라폼알데하이드(236mg, 7.86mmol)와 CSA(46mg, 0.197mmol)를 가하고 추가로 90℃에서 30분간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 셀라이트로 여과하고, 잔사를 아세트산 에틸(50mL)로 세정했다. 여과액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액(50mL)으로 2회 세정하고, 50% 식염수(50mL)로 세정했다. 이것을 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 화합물 aa004-b를 조생성물로서 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=394(M＋H)＋
유지 시간: 1.08분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa004-b의 조생성물(7.86mmol)을 DCM(39mL)에 용해하고, 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(BF3·OEt2)(2.96mL, 23.6mmol)와 TES(1.95mL, 23.6mmol), 물(0.142mL, 7.86mmol)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 포화 염화 암모늄 용액(40mL)으로 세정하고, 50% 식염수(40mL)로 세정한 후 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 생기는 잔사를 아세토나이트릴(40mL)에 용해하고, n-헥세인(40mL)으로 2회 세정했다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 화합물 aa004를 얻었다(3.04g, 98%).
LCMS(ESI) m/z=396(M＋H)＋
유지 시간: 1.00분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa028의 합성
aa028-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa004-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa028-b를 조생성물로서 얻었다(9.61g, 94%).
aa028-b를 출발 원료로 하여, 화합물 aa004의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa028을 얻었다(8.10g, 84%).
LCMS(ESI) m/z=470(M＋H)＋
유지 시간: 0.99분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa018의 합성
화합물 aa018-a, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노]펜트-4-인산, Fmoc-PRA-OH)(3g, 8.95mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa004-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa018-b를 얻었다(2.71g, 87%).
LCMS(ESI) m/z=348(M＋H)＋
유지 시간: 0.87분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa018-b(989mg, 2.85mmol)를 이용하여, 화합물 aa004의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa018을 얻었다(986mg, 99%).
LCMS(ESI) m/z=350(M＋H)＋
유지 시간: 0.79분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa049의 합성
화합물 aa049-a, ((2S)-3-(2-클로로페닐)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노]프로판산, Fmoc-Phe(2-Cl)-OH)(5g, 11.85mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa004-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa049-b를 얻었다(4.2g, 82%).
LCMS(ESI) m/z=434(M＋H)＋
유지 시간: 1.01분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa049-b(4.2g)를 이용하여, 화합물 aa004의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa049를 얻었다(3.32g, 79%).
LCMS(ESI) m/z=436(M＋H)＋
유지 시간: 0.94분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa199의 합성
화합물 aa199-a, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판산, Fmoc-Phe(4-CF3)-OH)(200g, 439mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa004-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa199-b를 조생성물로서 얻었다(206.8g).
LCMS(ESI) m/z=469(M＋H)＋
유지 시간: 3.30분 (분석 조건 SMDmethod＿03)
얻어진 화합물 aa199-b(205g)를 이용하여, 화합물 aa004의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa199를 얻었다(195g, 2공정 95%).
LCMS(ESI) m/z=470(M＋H)＋
유지 시간: 2.96분 (분석 조건 SMDMethod＿03)
화합물 aa013의 합성
aa013-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa004-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa013-b를 조생성물로서 얻었다(5.29g, 102%).
LCMS(ESI) m/z=370(M＋H)＋
유지 시간: 0.89분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa013-b(5.29g, 14.3mmol)를 DCM(125mL)에 용해하고, TES(22.9mL, 143mmol)와 TFA(36.4mL, 473mmol)를 가하고 38℃에서 8시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, TBME(100mL)에 용해하고 1M 인산수소 이칼륨 수용액(50mL)으로 세정했다. 수층을 TBME로 3회 추출하고, 유기층을 합하고 감압하에서 용매를 증류제거했다. 아세토나이트릴/n-헥세인=1/2(100mL)을 가하고 5% 탄산수소 칼륨 수용액(100mL)으로 추출했다. 수층에 6M 염산을 가하여 산성으로 하고, TBME(30mL)로 2회 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 아세토나이트릴(100mL)을 가하고 n-헥세인(50mL)으로 세정하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 화합물 aa013을 얻었다(4.06g, 76%).
LCMS(ESI) m/z=372(M＋H)＋
유지 시간: 0.83분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa030의 합성
질소 분위기하, (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(3-사이아노페닐)프로판산(aa030-a, Fmoc-Phe(3-CN)-OH)(789mg, 1.913mmol)의 톨루엔 용액(5.7mL)에 파라폼알데하이드(172mg, 5.74mmol), TFA(1.326mL, 17.22mmol)를 가하고, 실온에서 5시간 30분 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, DCM으로 희석한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후에 여과를 행했다. 얻어진 용액을 감압하 농축함으로써 조생성물인 화합물 aa030-b(859mg)를 얻었다. 더 이상의 정제를 행하지 않고 다음의 반응에 이용했다.
질소 분위기하, 화합물 aa030-b(853mg)의 DCE(10mL) 용액에 TES(2.75mL, 17.22mmol), TFA(3.98mL, 51.7mmol)를 실온에서 가하고, 60℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 감압하 용매를 증류제거함으로써 얻어진 조생성물에 t-뷰틸 메틸 에터/n-헥세인=1/1을 가하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 5회 추출했다. 얻어진 수층의 pH를 진한 염산을 이용하여 산성으로 한 후, 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과를 행한 후, 감압하 용매를 증류제거함으로써 화합물 aa030(811mg, 2공정 99%)을 얻었다. 얻어진 화합물 aa060은 추가적인 정제는 행하지 않고 펩타이드 합성에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=427(M＋H)＋
유지 시간: 0.83분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa029의 합성
화합물 aa029-a, ((2S)-3-(4-사이아노페닐)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)프로판산, Fmoc-Phe(4-CN)-OH)(1g, 2.425mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa030의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa029를 조생성물로서 얻었다(1.14g, 2공정 108%). 얻어진 화합물 aa029는 추가적인 정제는 행하지 않고 펩타이드 합성에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=427(M＋H)＋
유지 시간: 0.82분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa031의 합성
화합물 aa031-a, ((2S)-3-(2-사이아노페닐)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)프로판산, Fmoc-Phe(2-CN)-OH)(1g, 2.425mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa030-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa031-b를 조생성물로서 얻었다. 얻어진 화합물 aa031-b를 이용하여, 화합물 aa030의 합성과 마찬가지의 수법으로 취득한 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 수용액/0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제함으로써, 화합물 aa031을 얻었다(529mg, 2공정 51%).
LCMS(ESI) m/z=427(M＋H)＋
유지 시간: 0.85분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa050의 합성
화합물 aa050-a, ((2S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]프로판산, Fmoc-Phe(34-F2)-OH)(105mg, 0.247mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa004-b의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa050-b를 조생성물로서 얻었다. 추가로 aa050-b를 이용하여, 화합물 aa030의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa050을 얻었다(74.4mg, 2공정 69%).
LCMS(ESI) m/z=438(M＋H)＋
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa019의 합성
화합물 aa019-a(5.00g, 13.8mmol)를 DCM(46mL)에 현탁하고, 파라폼알데하이드(2.08g, 69mmol), 황산 마그네슘(4.16g, 34.6mmol)을 가했다. 이것에 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(BF3·OEt2)(2.10mL, 16.6mmol)를 적하하고 실온에서 1시간 교반했다. 고체를 여과제거하고, TES(5.51mL, 34.6mmol), 물(0.249mL, 13.8mmol)을 가했다. 이것에 BF3·OEt2(2.63mL, 20.8mmol)를 0℃에서 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. TES(1.10mL, 6.92mmol)를 가하고 실온에서 40분 교반하고, BF3·OEt2(0.877mL, 6.92 mmmol)를 가하고 실온에서 교반했다. 반응 용액을 포화 염화 나트륨 수용액(25mL)으로 세정하고, 포화 식염수(50mL)로 세정했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 생기는 고체를 부수고, n-헥세인(50mL)으로 3회 세정하여 화합물 aa019를 얻었다(4.93g, 95%).
LCMS(ESI) m/z=376(M＋H)＋
유지 시간: 0.80분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa331의 합성
aa331-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa019의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa331을 얻었다(9.09g, 86%).
LCMS(ESI) m/z=382(M＋H)＋
유지 시간: 0.94분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa020의 합성
(S)-N-트라이틸아지리딘-2-카복실산 메틸(aa020-a, CAS 번호 75154-68-6)(50g, 146mmol)을 클로로폼(145mL)과 메탄올(145mL)의 혼합 용액에 가하고, 질소 분위기하 0℃에서 TFA(33mL, 3당량)를 적하로 가하고, 7시간 교반했다. 이 반응액에 0℃에서 DIPEA(127mL, 5당량)를 가하고, 추가로 Fmoc-Cl(36g, 139mmol)의 1,4-다이옥세인(145mL) 용액을 적하로 가하고 질소 분위기하 0℃에서 90분 교반했다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 아세트산 에틸로 희석 후, 물, 염화 암모늄 수용액, 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순서에 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터, 0/100∼10/90)로 정제하여, 화합물 aa020-b, (1-O-(9H-플루오렌-9-일메틸)2-O-메틸(2S)-아지리딘-1,2-다이카복실레이트)를 얻었다(40g, 85%).
LCMS(ESI) m/z=324(M＋H)＋
유지 시간: 2.631분 (분석 조건 SMDmethod＿10)
질소 분위기하, 화합물 aa020-b, (1-O-(9H-플루오렌-9-일메틸)2-O-메틸(2S)-아지리딘-1,2-다이카복실레이트)(5g, 15.46mmol)를 DCM(30.9mL)에 용해하고, 사이클로프로판올(1.665mL, 26.3mmol)을 가한 후에 빙랭하에서 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(BF3·OEt2)(0.291mL, 2.319mmol)를 첨가했다. 빙랭하에서 2시간 반응시킨 후, 반응액에 물 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 반응을 정지하고, 페이즈 세퍼레이터에 의해 수층을 제거한 후, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥세인/아세트산 에틸=4/1)로 정제하여, 화합물 aa020-c를 얻었다(4.6g, 78%).
LCMS(ESI) m/z=382(M＋H)＋
유지 시간: 0.89분 (분석 조건 SQDFA05)
염화 칼슘(20.08g, 181mmol)을 물(50.2mL)에 용해하고, 거기에 수산화 리튬 일수화물(2.024g, 48.2mmol)을 첨가하고 실온에서 5분 교반하여 수용액 A를 조정했다. 화합물 aa020-c(4.6g, 12.06mmol)를 아이소프로판올(201mL) 및 THF(50.2mL)에 용해하고, 먼저 조정한 수용액 A를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 그 후, 반응액에 1N 염산(72mL)을 가한 후, 아이소프로판올 및 THF를 감압 농축에 의해 제거했다. 얻어진 수층을 물(50.2mL)로 희석하고, 아세트산 에틸로 3회 추출했다(총량 100mL). 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 후에 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸/n-헥세인(1/2, 20v/w)으로 세정함으로써 aa020-d, ((2S)-3-사이클로프로필옥시-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)프로판산, Fmoc-Ser(cPr)-OH)를 얻었다(3.5g, 79%).
LCMS(ESI) m/z=368(M＋H)＋
유지 시간: 0.78분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa020-d, ((2S)-3-사이클로프로필옥시-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)프로판산, Fmoc-Ser(cPr)-OH)(2.89g, 7.85mmol)의 DCM(87mL) 용액에, 질소 분위기하에서 파라폼알데하이드(1.815g, 60.5mmol), 황산 마그네슘(2.36g, 19.63mmol), 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(BF3·OEt2)(1.184mL, 9.42mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 유기층과 수층을 분리했다. 수층을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거하여 화합물 aa020-e를 조생성물로서 얻었다(3.1g, quant.).
LCMS(ESI) m/z=380(M＋H)＋
유지 시간: 0.93분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa020-e(2.98g, 7.85mmol)의 DCM(26.2mL) 용액에 빙랭하, 질소 분위기하에 있어서, 트라이에틸실레인(3.13mL, 19.64mmol), 물(0.141mL, 7.85mmol), 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(BF3·OEt2)(2.49mL, 19.6mmol)를 가하고, 2시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세정 후, 포화 식염수로 세정하고, 감압하 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 아세토나이트릴에 용해하고 n-헥세인으로 세정 후, 아세토나이트릴층을 감압하 농축하여 화합물 aa020(2.71g, 90%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=382(M＋H)＋
유지 시간: 0.83분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa006의 합성
화합물 aa006-a, ((2S)-3-사이클로펜틸-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노]프로판산, Fmoc-Ala(cPent)-OH)(10g, 26.4mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa020-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa006-b(10.5g)를 조생성물로서 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=392(M＋H)＋
유지 시간: 1.05분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa006-b(10.5g)를 이용하여, 화합물 aa020의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 후, 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 수용액/0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제함으로써 화합물 aa006을 얻었다(10.11g, 2공정 96%).
LCMS(ESI) m/z=394(M＋H)＋
유지 시간: 0.98분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa010의 합성
화합물 aa010-a, ((2S)-3-사이클로뷰틸-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노]프로판산, Fmoc-Ala(cBu)-OH)(3.36g, 9.19mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa020-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa010-b를 조생성물로서 얻었다(3.63g).
LCMS(ESI) m/z=378(M＋H)＋
유지 시간: 1.01분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa010-b(3.63g)를 이용하여, 화합물 aa020의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 후, 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산-물/0.1% 폼산-아세토나이트릴)로 정제함으로써 화합물 aa010을 얻었다(3.18g, 2공정 91%).
LCMS(ESI) m/z=380(M＋H)＋
유지 시간: 0.94분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa047의 합성
화합물 aa047-a, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노]-3-(2-메틸페닐)프로판산, Fmoc-Phe(2-Me)-OH)(2g, 4.98mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa020-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 얻어진 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 실리카 겔 칼럼(2v/w)에 차징하고, DCM으로 용출함으로써 화합물 aa047-b를 조생성물로서 얻었다(1.45g). 얻어진 화합물 aa047-b를 이용하여, 화합물 aa020의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa047을 얻었다(1.21g, 2공정 58%).
LCMS(ESI) m/z=416(M＋H)＋
유지 시간: 0.94분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa060 합성
화합물 aa060-a, (2S)-2-사이클로뷰틸-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노]아세트산, Fmoc-Gly(cBu)-OH)(2.5g, 7.11mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa020-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa075-b를 조생성물로서 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=364(M＋H)＋
유지 시간: 0.97분 (분석 조건 SQDFA05)
상기에 의해 얻어진 화합물 aa060-b의 전량을 이용하여, 화합물 aa020의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 후, 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 수용액/0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제함으로써 화합물 aa060을 얻었다(2.32g, 2공정 89%).
LCMS(ESI) m/z=366(M＋H)＋
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa021의 합성
2-나이트로벤젠설폰일 클로라이드(NsCl)(32.37g, 146mmol)와 L-세린 메틸 에스터 염산염(aa021-a, 25g, 161mmol, CAS 번호 5680-80-8)을 DCM(874mL)에 용해하고, DIPEA(51mL, 292mmol)를 5℃에서 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 물(440mL)로 2회 세정하고, 포화 식염수/물(1/1, 440mL)로 1회 세정한 후 황산 마그네슘으로 건조했다. 황산 마그네슘을 여과제거한 후 감압하에서 농축하여 화합물 aa021-b를 조생성물로서 얻었다(39.4g, 89%).
LCMS(ESI) m/z=302.9(M-H)-
유지 시간: 0.729분 (분석 조건 SMDmethod＿06)
화합물 aa021-b(23g, 75.6mmol)를 DCM(598mL)에 용해하고, 실온에서 트라이페닐포스핀(31.7g, 121mmol)을 가했다. -14℃까지 냉각 후 DEAD(55.0mL, 121mmol)를 10분에 걸쳐 가한 후 -5℃에서 50분 교반했다. n-헥세인(300mL)을 가하고, 석출물을 여과제거했다. 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥세인/DCM=50: 50∼0: 100)로 정제하여, 화합물 aa021-c를 얻었다(13.3g, 62%).
LCMS(ESI) m/z=287(M＋H)＋
유지 시간: 0.872분 (분석 조건 SMDmethod＿06)
화합물 aa021-c(10.7g, 37.3mmol)를 TFE(75mL)에 용해하고, 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(BF3·OEt2)(0.469mL, 3.73mmol)를 가한 후 70℃에서 30분 교반했다. 감압하에서 TFE를 증류제거하고, 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여 화합물 aa021-d를 얻었다(12.3g, 85%).
LCMS(ESI) m/z=387(M＋H)＋
유지 시간: 0.72분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa021-d(12g, 31.1mmol)를 메탄올(47mL)에 용해하고, 수산화 리튬 일수화물(5.21g, 124mmol)의 수용액(31mL)을 가했다. 실온에서 90분 교반한 후 폼산(11.7mL, 311mmol)을 가하고, 물(30mL)로 희석한 후 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여 화합물 aa021-e를 얻었다(7.90g, 68%).
LCMS(ESI) m/z=373(M＋H)＋
유지 시간: 0.63분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa021-e(7.72g, 20.7mmol)를 아세토나이트릴(104mL)에 용해하고, 탄산 칼륨(7.17g, 51.8mmol)과 도데케인싸이올(7.44mL, 31.1mmol)을 가한 후 실온에서 74시간 교반했다. 이것을 물(100mL)로 희석하고, TBME(200mL)로 2회 세정했다. 얻어진 수용액에 Fmoc-OSu(3.5g)의 1,4-다이옥세인(150mL) 용액을 가하고 25분 교반했다. 추가로 Fmoc-OSu(700mg)의 1,4-다이옥세인(10mL) 용액을 가하고 5분 교반했다. 추가로 Fmoc-OSu(350mg)의 1,4-다이옥세인(5mL) 용액을 가하고 5분 교반했다. 추가로 Fmoc-OSu(350mg)의 1,4-다이옥세인(5mL) 용액을 가하고 5분 교반한 후 폼산(3.9mL)를 가하고 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여 화합물 aa021-f, ((2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)프로판산, Fmoc-Ser(Tfe)-OH)를 얻었다(5.67g, 67%).
LCMS(ESI) m/z=410(M＋H)＋
유지 시간: 2.35분 (분석 조건 SQDFA05long)
화합물 aa021―f(2.00g, 4.89mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa020-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa021-g를 조생성물로서 얻었다. 추가로 화합물 aa020의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa021을 얻었다(1.80g, 2공정 87%).
LCMS(ESI) m/z=424(M＋H)＋
유지 시간: 0.84분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa022의 합성
질소 분위기하, 화합물 aa020-b(1g, 3.09mmol)를 톨루엔(6.2mL)에 용해하고, 에탄올(0.542mL, 9.28mmol)을 가한 후에 빙랭하에서 BF3·OEt2(0.059mL, 0.464mmol)를 5분간에 걸쳐 적하했다. 이것을 실온으로 되돌리면서 2.5시간 교반했다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 반응을 정지하고, 페이즈 세퍼레이터에 의해 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸/헥세인(3/1, 24mL)을 가하고 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 고체에 헥세인/TBME(85/15, 24mL)를 가하고 30분간 교반한 후, 용매를 여과제거함으로써 화합물 aa022-b를 얻었다(787mg, 69%).
LCMS(ESI) m/z=370(M＋H)＋
유지 시간: 0.86분 (분석 조건 SQDFA05)
염화 칼슘(2.25g, 20.3mmol)을 H2O(5.7mL)에 용해하고, 거기에 수산화 리튬 일수화물(227mg, 5.41mmol)을 첨가하고 실온에서 5분 교반하여 수용액 A를 조제했다.
화합물 aa022-b를 아이소프로판올(22.6mL) 및 THF(57mL)에 용해하고, 먼저 조제한 수용액 A를 첨가하고, 실온에서 7시간 교반했다. 그 후, 반응액에 1N 염산(8.1mL)을 가한 후, 아이소프로판올 및 THF를 감압 농축에 의해 제거했다. 얻어진 수층을 H2O로 희석하고, 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 유기층을 H2O 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과 후에 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸/n-헥세인(1/5, 20v/w)으로 트리트레이션함으로써 화합물 aa022-c를 얻었다(3.5g, 79%).
LCMS(ESI) m/z=356(M＋H)＋
유지 시간: 0.78분 (분석 조건 SQDFA05)
aa022-c를 출발 원료로 하여, 화합물 aa004-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa022-d를 조생성물로서 얻었다(871mg, 84%).
LCMS(ESI) m/z=368(M＋H)＋
유지 시간: 0.84분 (분석 조건 SQDFA05)
aa022-d를 출발 원료로 하여, 화합물 aa004의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa022를 얻었다(254mg, 90%).
LCMS(ESI) m/z=370(M＋H)＋
유지 시간: 0.80분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa210의 합성
화합물 aa210-a(5.00g, 13.7mmol)를 톨루엔(17mL)에 용해시키고, TFA(9.49mL, 123mmol)와 파라알데하이드(5.42mL, 41.0mmol)를 가하고 45℃에서 24시간 교반했다. 0℃로 냉각하고 톨루엔(17mL), TFA(19.0mL, 246mmol), TES(19.6mL, 123mmol)를 가하고 50℃에서 종야 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 아세트산 에틸을 가하고 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정하고, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, aa210(2.17g, 40%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=394(M＋H)＋
유지 시간: 0.94분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa201의 합성
질소 분위기하, 화합물 aa201-a, ((2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-3-(4-메틸페닐)프로판산, Fmoc-Phe(4-Me)-OH)(5.62g, 14.0mmol, CAS 번호 199006-54-7)를 DCE(17.5mL)에 현탁하고, 파라알데하이드(5.61mL, 42.0mmol), TFA(9.65mL, 126mmol)를 가하고, 60℃에서 6시간 교반했다. 얻어진 화합물 aa201-b를 포함하는 반응액을 그대로 다음의 공정에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=428(M＋H)＋
유지 시간: 1.03분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa201-b의 반응액에, DCE(17.5mL), TFA(19.3mL, 252mmol), TES(20.1mL, 126mmol)를 가하고, 60℃에서 17시간 교반했다. 실온으로 냉각하고, 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸(40mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액(40mL), 포화 식염수(40mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(30mL)에 용해시키고, 헥세인(15mL)으로 2회 세정하고, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, 화합물 aa201, ((2S)-2-[에틸(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)아미노]-3-(4-메틸페닐)프로판산, Fmoc-EtPhe(4-Me)-OH)을 얻었다(4.4g, 2공정 73%).
LCMS(ESI) m/z=430(M＋H)＋
유지 시간: 0.95분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa164의 합성
질소 분위기하, 화합물 aa164-a, ((2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판산, Fmoc-Phe(4-CF3)-OH)(4.04g, 8.87mmol, CAS 번호 247113-86-6)를 DCE(11.1mL)에 현탁하고, 무수 황산 마그네슘(4.27g, 35.4mmol), 파라알데하이드(3.55mL, 26.6mmol), TFA(6.11mL, 80mmol)를 가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 추가로 무수 황산 마그네슘(2.14g, 17.7mmol)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 얻어진 화합물 aa164-b를 포함하는 반응액을 그대로 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=482(M＋H)＋
유지 시간: 1.04분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa164-b를 포함하는 반응액에, DCE(11.1mL), TFA(12.2mL, 159mmol), 트라이에틸실레인(12.7mL, 80mmol)을 가하고, 60℃에서 10시간 교반했다. 실온으로 냉각하고, 황산 마그네슘을 여과제거 후, 감압 농축했다. 목적하는 반응이 완결되어 있지 않았기 때문에, 얻어진 잔사를 DCE(22.2mL)에 용해시키고, TFA(18.3mL, 239mmol), 트라이에틸실레인(12.7mL, 80mmol)을 가하고, 60℃에서 8시간 교반했다. 실온으로 냉각하고, 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸(40mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액(40mL), 포화 식염수(40mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(30mL)에 용해시키고, 헥세인(15mL)으로 2회 세정하고, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유, 물-아세토나이트릴)로 정제하여, 화합물 aa164를 얻었다(1.90g, 2공정 44%).
LCMS(ESI) m/z=484(M＋H)＋
유지 시간: 0.97분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa136의 합성
화합물 aa136-a(10.1g, 22.1mmol)를 톨루엔(28mL)에 용해하고, 프로피온 알데하이드(14.3mL, 199mmol), TFA(15.3mL, 199mmol), 황산 마그네슘(7.99g, 66.4mmol)을 가하고 60℃에서 3시간 교반했다. 실리카 겔 패트로 고체를 여과제거하고, 여과액을 물(100mL)로 2회 세정했다. 이것에 아세토나이트릴(20mL)을 가하고, 1M 인산수소 이칼륨 수용액(30mL)으로 세정하고, 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액(40mL)으로 3회 세정하고, 포화 식염수(100mL)로 세정했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 화합물 aa136-b를 조생성물로서 얻었다. 화합물 aa136-b의 조생성물을 톨루엔(28mL)에 용해하고, TES(7.07mL, 44.3mmol)를 가했다. 0℃로 냉각하고 TiCl4(4.88mL, 44.3mmol)를 가하고 실온에서 15분간 교반했다. 물(50mL)을 적하하고, 유기층을 물(100mL)로 세정하고, 1M 인산수소 이칼륨 수용액(50mL)으로 세정했다. n-헥세인(90mL)을 가하고, 아세토나이트릴(15mL)과 1% 탄산수소 칼륨 수용액(30mL)의 혼합 용매로 3회 추출했다. 추가로 아세토나이트릴(20mL)과 1% 탄산수소 칼륨 수용액(30mL)의 혼합 용매로 2회 추출했다. 유기층에 n-헥세인(90mL)을 가하고, 아세토나이트릴(20mL)과 1% 탄산수소 칼륨 수용액(30mL)의 혼합 용매로 2회 추출했다. 수층을 합하고 n-헥세인(80mL)을 가하고, 인산을 가하여 pH를 3으로 한 후 TBME(150mL)로 3회 추출했다. 유기층을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 화합물 aa136을 얻었다(5.03g, 46%).
LCMS(ESI) m/z=498(M＋H)＋
유지 시간: 1.02분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa174의 합성
aa174-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa136의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa174를 얻었다(18.6g, 84%).
LCMS(ESI) m/z=460(M＋NH4)＋
유지 시간: 1.41분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 aa264의 합성
화합물 aa264-a(H-cisHyp(3)-OH, 950mg, 7.24mmol)를 물(22mL)에 용해하고, DIPEA(3.47mL, 19.9mmol)를 가했다. 이것에 Fmoc-OSu(2.44g, 7.24mmol)의 1,4-다이옥세인 용액(14.5mL)을 가했다. 생긴 고체를 스파텔로 부수고, 초음파를 조사하여 추가로 분쇄했다. 이것에 1,4-다이옥세인(15mL)을 가하여 용해시키고, 실온에서 40분 교반했다. n-헥세인/CPME(3/1, 10mL)로 2회 세정하고, 황산수소 칼륨(3.70g, 27.2mmol)을 가했다. 아세트산 아이소프로필(30mL)로 3회 추출하고, 유기층을 50% 식염수(30mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 화합물 aa264-b를 얻었다(2.39g, 93%).
LCMS(ESI) m/z=355(M＋H)＋
유지 시간: 0.64분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 264-b(2.39g, 6.76mmol)와 PPTS(0.170g, 0.676mmol)를 DCM(23mL)에 현탁하고, DHP(1.39mL, 15.2mmol)를 가하고 실온에서 19시간 교반했다. PPTS(0.085g, 0.338mmol)와 DHP(0.741mL, 8.11mmol)를 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 이것을 물로 세정하고, 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하 용매를 증류제거했다. 이것을 THF(25mL)에 용해하고, 인산 완충액(pH=8.2, 25mL)을 가하고 50℃에서 11시간 교반했다. 아세트산 에틸(25mL)을 가하고 수층을 제거하고, 수층을 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 이것을 DCM(30mL)에 용해하고, n-헥세인(30mL)을 가했다. 감압하 DCM만을 증류제거하고, 추가로 감압하 n-헥세인을 증류제거했다. 얻어진 고체에 n-헥세인을 가하고 초음파를 조사하고, 데칸테이션에 의해 n-헥세인을 제거한 후, 감압하 건조하여 화합물 aa264를 나트륨염으로서 얻었다. 이것을 아세트산 아이소프로필(50mL)에 용해하고, 0.05M 인산 수용액(pH=2, 90mL)을 가하고 실온에서 10분간 교반한 후, 수층을 제거했다. 수층을 아세트산 아이소프로필로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, 화합물 aa264(2.33g, 79%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=456(M＋NH3)＋
유지 시간: 0.81분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa265의 합성
aa265-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa264의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa265를 얻었다(1.38g, 78%).
LCMS(ESI) m/z=439(M＋H)＋
유지 시간: 0.85분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa267의 합성
aa267-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa264의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa267을 얻었다(9.04g, quant.).
LCMS(ESI) m/z=460(M＋Na)＋
유지 시간: 0.81분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa279의 합성
aa279-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa264의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa279를 얻었다(5.15g, 83%).
LCMS(ESI) m/z=460(M＋Na)＋
유지 시간: 0.85분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa244의 합성
화합물 aa244-a, ((2S)-2-(페닐메톡시카보닐아미노)펜테인이산)(50g, 177.8mmol)와 파라폼알데하이드(11.87g)와 p-톨루엔설폰산(1.84g, 10.69mmol)의 톨루엔(500mL) 혼합액을 120℃에서 16시간 교반했다. 실온까지 방랭하고, 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매 증류제거하여 화합물 aa244-b를 조생성물로서 얻었다(52g, 96%). 이 조생성물을 정제하지 않고 다음의 반응에 이용했다.
화합물 aa244-b(4g, 13.64mmol)의 염화 싸이온일(50mL) 용액을 85℃에서 1시간 교반 후, 감압하 용매 증류제거했다. 잔사를 THF(20mL)에 용해하고, 질소 분위기하에서 -78℃로 냉각했다. 거기에 수소화 리튬 트라이-tert-뷰톡시알루미늄(2.76g, 10.87mmol)의 THF(20mL) 용액을 2시간 반에 걸쳐 적하했다. -78℃에서 3시간 교반 후, 반응액에 물을 가하고 석출물을 여과하여 제거했다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, 화합물 aa244-c를 얻었다(2g).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.41-7.32(m, 5H), 5.49(br. s, 1H), 5.27-5.11(m, 3H), 4.38-4.33(m, 1H), 2.58-2.19(m, 4H)
질소 분위기하, 0℃에서 화합물 aa244-c(450mg, 1.62mmol)의 DCM(20mL) 용액에, (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(DAST)(780mg, 4.84mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 물을 가한 후에 DCM으로 희석하고, 탄산수소 나트륨 수용액과 포화 식염수로 순차로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, 화합물 aa244-d를 얻었다(0.35g, 72%). 마찬가지로 합성한 별도의 로트와 혼합하여, 다음의 반응을 행했다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.42-7.35(m, 5H), 5.97-5.58(m, 2H), 5.25-5.16(m, 3H), 4.50-4.35(m, 1H), 2.14-1.68(m, 4H)
19F-NMR(400MHz, CDCl3) δ -116.562
화합물 aa244-d(1g, 3.34mmol)와 TES(12.63g, 109mmol)를 TFA/DCM(10/10mL)에 용해하고, 실온에서 4일간 교반한 후에 감압하 용매 증류제거했다. 잔사를 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석하고, 에터로 세정 후, 2N 염산으로 pH3으로 했다. DCM으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매 증류제거함으로써 화합물 aa244-e(0.6g)를 조생성물로서 얻었다. 이 조생성물을 정제하지 않고 다음의 반응에 이용했다.
화합물 aa244-e(0.6g)와 팔라듐 탄소(10%, 60mg)의 메탄올(10mL) 혼합액을, 약 3atm의 수소 분위기하에서 16시간 교반했다. 여과로 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 감압하 용매 증류제거하여 화합물 aa244-f(0.23g)를 조생성물로서 얻었다. 이 조생성물을 정제하지 않고, 마찬가지로 합성한 별도의 로트와 혼합하여, 다음의 반응을 행했다.
화합물 aa244-f(0.3g, 1.79mmol)와 탄산 칼륨(745mg, 5.4mmol)의 1,4-다이옥세인/물(5/5mL) 혼합액에 Fmoc-OSu(0.9g, 1.5당량)을 가하고 2시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 세정 후, 2N 염산으로 pH3으로 했다. 아세트산 에틸로 3회 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(0.05% TFA 함유 아세토나이트릴/0.05% TFA 함유 증류수)로 정제하여, 화합물 aa244(0.2g, 29%)를 얻었다. 마찬가지로 합성한 별도의 로트도, 본 실시예에 있어서의 펩타이드 합성에 이용했다.
유지 시간: 3.153분 (분석 조건 SMDmethod＿19)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.94(br. s, 1H), 7.92-7.88(d, J=7.2Hz, 2H), 7.66-7.61(m, 2H), 7.44-7.31(m, 4H), 6.35-5.75(m, 1H), 4.49-4.26(m, 4H), 2.72(s, 3H), 1.78-1.65(m, 4H)
19F-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ -115.730
화합물 aa043의 합성
질소 분위기하, aa244-c(18g, 64.98mmol)를 다이클로로메테인(50mL)에 용해시키고, 오염화 인(27g, 130mmol)의 사염화 탄소(550mL) 용액을 0℃에서 천천히 적하했다. 반응 용액을 실온에서 16시간 교반한 후, 다이클로로메테인을 가하여, 희석했다. 얻어진 용액을 물로 세정하고, 수상을 다이클로로메테인으로 2회 추출한 후, 유기상을 혼합하고 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정했다. 얻어진 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 순상 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, aa043-a(7.2g, 33%)를 얻었다.
aa043-a(7.2g, 21.75mmol)를 다이클로로메테인(150mL)에 용해하고, 트라이에틸실레인(83.2g, 718mmol), 트라이플루오로아세트산(24.8g, 218mmol)을 가하고, 실온에서 4일 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 탄산수소 나트륨 수용액에 용해한 후, 수상을 다이에틸 에터 세정했다. 계속해서 얻어진 용액을 2N 염산으로 pH3으로 했다. 혼합 용액을 다이클로로메테인으로 2회 추출 후, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매 증류제거했다. 얻어진 조생성물 aa043-b(5.5g)를 그대로 다음의 공정에 이용했다.
조생성물 aa043-b(1.1g)에, 33% 브로민화 수소의 아세트산 용액(10mL)을 아세트산(10mL)으로 희석한 용액을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 물로 희석했다. 얻어진 용액을 다이에틸 에터로 세정하고, 감압하 용매 증류제거함으로써 aa043-c의 조생성물(1.0g)을 얻었다. 조생성물 aa043-b는 그대로 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=200(M＋H)＋
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SMDmethod＿12)
조생성물 aa043-c(1.00g)와 탄산 칼륨(1.48g, 10.7mmol)을 물(10mL)에 용해하고, Fmoc-OSu(1.8g, 5.36mmol)의 1,4-다이옥세인 용액(10mL)을 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 용액을 물로 희석했다. 얻어진 용액을 다이에틸 에터(30mL)로 세정하고, 2N 염산을 가하여 pH3으로 했다. 계속해서 혼합 용액을 아세트산 에틸로 3회 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매 증류제거했다. 얻어진 농축물을 역상 칼럼 크로마토그래피(물-아세토나이트릴)로 정제하여, aa043(0.5g, 27%, 3공정)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=422(M＋H)＋
유지 시간: 2.3분 (분석 조건 SMDmethod＿13)
화합물 aa056의 합성
질소 분위기하, aa056-a(90g, 443mmol)와 아이오딘화 메틸(314g, 2.21mol)을 테트라하이드로퓨란(3.15L)에 용해시켰다. 혼합 용액을 0℃로 냉각하고, 교반하면서 수소화 나트륨(60%, 77.56g, 2.21mol)을 가했다. 반응 용액을 25℃에서 3시간 교반한 후, 빙수에 가했다. 얻어진 용액을 t-뷰틸 메틸 에터/n-헥세인(1/3)으로 3회 세정했다. 수상에 1N 염산을 가하여 pH를 2∼3으로 하고, 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 얻어진 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축함으로써 aa056-b(94g)를 조생성물로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 그대로 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=240(M＋Na)＋
유지 시간: 1.1분 (분석 조건 SMDmethod＿14)
aa056-b의 조생성물(94g)을 다이클로로메테인(600mL)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 4N HCl/1,4-다이옥세인(660mL)을 가했다. 반응 용액을 25℃에서 3시간 교반하고, 감압하 농축함으로써 aa056-c의 조생성물(90g)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=118(M＋H)＋
유지 시간: 0.25분 (분석 조건 SMDmethod＿14)
aa056-c의 조생성물(90g)을 물(560mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨을 가하여 pH7로 했다. 계속해서, 반응 용액에 탄산 칼륨(149g, 1.08mol), Fmoc-OSu(131g, 389mmol) 및 1,4-다이옥세인(560mL)을 가하고, 25℃에서 3시간 교반했다. 그 후, 반응 용액을 t-뷰틸 메틸 에터/n-헥세인(1/3)으로 세정하고, 1N 염산을 가하여 pH2∼3으로 하고, 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 물로 세정하고, 50℃에서 16시간 감압 건조함으로써 aa056(130g, 86%(3공정)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=362(M＋Na)＋
유지 시간: 2.0분 (분석 조건 SMDmethod＿15)
화합물 aa246의 합성
질소 분위기하, aa246-a(30g, 113mmol)를 테트라하이드로퓨란(300mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨(유성, 60%, 5.97g, 249mmol)을 0℃에서 가했다. 반응 용액을 실온하 4시간 교반한 후 0℃로 냉각하고, 3-브로모-1-프로펜(15.73g, 130mmol)을 적하했다. 그 후 반응 용액을 실온하 2시간 교반하고, 빙수를 가하여 반응을 정지했다. 얻어진 혼합물을 진한 염산을 이용하여 pH2로 한 후, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 감압하 농축함으로써 aa246-b의 조생성물(27.3g)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=306(M＋H)＋
유지 시간: 2.0분 (분석 조건 SMDmethod＿16)
aa246-b의 조생성물(26g)을 메탄올(260mL)에 용해시키고, 2M 암모니아-메탄올 용액(63.9mL)과 10% 팔라듐 탄소(3.3g)를 가했다. 반응 용액을 수소 분위기하, 실온에서 16시간 교반한 후, 여과했다. 얻어진 여과액을 감압하 농축함으로써 aa246-c의 조생성물(14.2g)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=174(M＋H)＋
유지 시간: 0.84분 (분석 조건 SMDmethod＿16)
aa246-c의 조생성물(10g)을 1,4-다이옥세인(100mL)과 물(100mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨(23.9g, 172mmol)을 가했다. 반응 용액에 Fmoc-OSu(17,4g, 51.7mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 교반한 후에 여과했다. 얻어진 여과액을 t-뷰틸 메틸 에터/헥세인(1/3)으로 5회 세정하고, 수상을 진한 염산으로 pH2로 했다. 얻어진 용액을 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 계속해서 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축함으로써 aa246(15.3g, 58%, 3공정)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=396(M＋H)＋
유지 시간: 2.0분 (분석 조건 SMDmethod＿11)
화합물 aa281의 합성
질소 분위기하, aa246-a(10g, 43.2mmol)를 테트라하이드로퓨란(150mL)에 용해시키고, -10℃로 냉각한 후, 수소화 나트륨(60%, 3.8g, 95.1mmol)을 가했다. 반응 용액을 실온에서 1시간 교반했다. 계속해서, 아이오딘화 메틸(7.4g, 51.9mmol)을 실온에서 적하했다. 반응 용액을 50℃로 승온하고, 50℃에서 16시간 교반했다. 그 후, 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가했다. 수상을 다이에틸 에터(150mL)로 세정하고, 1N 염산을 가하여 pH3으로 했다. 얻어진 혼합 용액을 아세트산 에틸(200mL)로 2회 추출했다. 유기상을 포화 식염수와 5% 싸이오황산 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써 aa281-a의 조생성물(11.1g)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=268(M＋Na)＋
유지 시간: 0.75분 (분석 조건 SQDFA05)
aa281-a의 조생성물(11.1g)을 다이클로로메테인(110mL)에 용해시키고, 4N HCl/1,4-다이옥세인(56.6mL, 227mL)을 가했다. 반응 용액을 실온에서 2시간 교반한 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 다이에틸 에터(110mL)에 현탁하고, 고체를 여과하여 취함으로써 aa281-b(7.4g, 94%, 2공정)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=146(M＋H)＋
유지 시간: 0.14분 (분석 조건 SQDFA05)
aa281-b(7.4g, 40.7mmol)를 물(70mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨을 가하여 pH7로 했다. 이것에 1,4-다이옥세인(70mL), 탄산 칼륨(11.3g, 81.5mmol) 및 Fmoc-OSu(12.4g, 36.7mmol)를 실온에서 가했다. 반응 용액을 실온에서 2시간 교반한 후, 수상을 t-뷰틸 메틸 에터-n-헥세인(1/3, 70mL)으로 3회 세정했다. 계속해서 수상에 1N 염산을 가하여 pH3으로 하고, t-뷰틸 메틸 에터(140mL)로 추출했다. 유기상을 포화 식염수(70mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 유기상을 감압 농축함으로써 aa281(15g, 98%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=368(M＋H)＋
유지 시간: 1.79분 (분석 조건 SMDmethod＿11)
화합물 aa250의 합성
질소 분위기하, aa250-a(233g, 1.14mol)를 DMF(1500mL)에 용해시키고, 빙랭하에서 NaH(유성, 60%, 100g, 4.17mol)를 가했다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후, 0℃로 냉각하고, 3-브로모-1-프로펜(130g, 1.07mol)의 DMF(500mL) 용액을 적하했다. 계속해서 반응 용액을 실온에서 16시간 교반하고, 빙수를 가하여 반응을 정지했다. 얻어진 용액을 진한 염산으로 pH2로 했다. 혼합 용액을 아세트산 에틸로 2회 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-n-헥세인)로 정제하여, aa250-b(200g, 72%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=246(M＋H)＋
유지 시간: 1.2분 (분석 조건 SMDmethod＿14)
aa250-b(300g, 1.22mol)를 메탄올(2L)에 용해시키고, 2M 암모니아-메탄올 용액(918mL)과 메탄올(2000mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소(60g)를 가했다. 반응 용액을 10기압의 수소 분위기하, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 용액을 여과 한 후, 감압 농축하는 것에 의해 aa250-c의 조생성물(290g)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=248(M＋H)＋
유지 시간: 1.2분 (분석 조건 SMDmethod＿14)
aa250-c의 조생성물(100g)을 1,4-다이옥세인(1500mL)에 용해시키고, 12N 염산(200mL)을 가했다. 반응 용액을 실온에서 4시간 교반한 후, 감압하에서 휘발성의 유기 용매를 증류제거함으로써 aa250-d의 수용액을 얻었다. 얻어진 수용액을 탄산 칼륨으로 pH7로 한 후, 1,4-다이옥세인(500mL), Fmoc-OSu(115g, 0.34mmol) 및 탄산 칼륨(104.5g, 0.76mol)을 가했다. 반응 용액을 실온에서 16시간 교반한 후, 여과 했다. 여과액을 t-뷰틸 메틸 에터/헥세인(1/3)으로 5회 세정한 후, 진한 염산을 가하여 pH1로 했다. 얻어진 용액을 아세트산 에틸에서 2회 추출 후, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축함으로써 aa250-e(90g, 58%, 3공정)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=370(M＋H)＋
유지 시간: 1.3분 (분석 조건 SMDmethod＿14)
aa250-e(110g, 298mmol)를 톨루엔(1000mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(3g, 17.4mmol), 파라폼알데하이드(27g, 893mmol)를 가했다. 반응 용액을 110℃에서 16시간 교반했다. 반응 용액을 냉각 후, 탄산수소 나트륨 수용액으로 4회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 유기상을 감압 농축함으로써 aa250-f의 조생성물(90g)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=382(M＋H)＋
유지 시간: 2.9분 (분석 조건 SMDmethod＿16)
aa250-f의 조생성물(60g)을 다이클로로메테인(700mL)에 용해시키고, 트라이에틸실레인(59g, 507mmol)과 트라이플루오로아세트산(700mL, 1.41mol)를 가하고 실온에서 48시간 교반했다. 그 후, 반응 용액을 농축하고, 얻어진 농축물을 물(50mL)에 용해시켰다. 얻어진 수용액을 포화 탄산 칼륨 수용액으로 중화하여, pH8로 조절했다. 계속해서 n-헥세인으로 4회 세정하고, 얻어진 용액을 진한 염산으로 pH2로 하고, t-뷰틸 메틸 에터로 2회 추출했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축함으로써 aa250(50g, 66%, 2공정)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=384(M＋H)＋
유지 시간: 2.0분 (분석 조건 SMDmethod＿11)
화합물 aa220의 합성
Fmoc-Glu-OtBu((4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-5-[(2-메틸프로판-2-일)옥시]-5-옥소펜탄산, CAS 번호 84793-07-7)(175g, 411mmol)와 N-하이드록시프탈이미드(67.1g, 411mmol)와 WSCI·HCl(78.85g, 411mmol)와 DMAP(2.51g, 20.6mmol)를 DMF(2L)에 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 1N의 염산수를 가하고, TBME로 추출했다. 유기층을 혼합하고, 물, 포화 탄산수소 나트륨수/물(1/1), 포화 식염수로 순차로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터, 0/100∼30/70)로 정제하여, 화합물 aa220-a(1-O-tert-뷰틸 5-O-(1,3-다이옥소아이소인돌-2-일) (2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)펜테인다이오에이트)를 얻었다. (105g, 45%)
LCMS(ESI) m/z=593.5(M＋Na)＋
유지 시간: 2.374분 (분석 조건 SMDmethod＿09)
1H―NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.00-7.91(m, 4H), 7.85(dd, J=23.0, 7.6Hz, 3H), 7.75(d, J=7.4Hz, 2H), 7.75-7.32(m, 4H), 4.60-4.31(m, 2H), 4.30-4.02(m, 2H), 3.01-2.74(m, 2H), 2.26-1.86(m, 2H), 1.41(s, 9H).
질소 분위기하, 브로민화 니켈(II) 삼수화물(0.76g, 2.8mmol) 및 4,4＇-다이-tert-뷰틸-2,2＇-바이피리딘(0.75g, 2.8mmol)에 N,N-다이메틸아세트아마이드(35.1mL)를 가하고, 실온에서 10분 교반했다(solA). aa220-a(8.0g, 14.0mmol), 5-브로모-2-클로로-1,3-다이플루오로벤젠(4.5mL, 35.1mmol) 및 아연(4.6g, 70.1mmol)의 N,N-다이메틸아세트아마이드(35.1mL) 용액에 대해서, solA 및 클로로트라이메틸실레인(0.9mL, 7.0mmol)을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. tert-뷰틸 메틸 에터(250mL)를 가하고, 셀라이트 상에 황산 나트륨을 깐 필터를 통과시킨 후, 5wt% 에틸렌다이아민 사아세트산 이나트륨 수용액(250mL)을 가하고 추출했다. 유기층을 5wt% 탄산 나트륨 수용액(150mL)으로 2회 세정하고, 포화 염화 암모늄 수용액(150mL)으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매 증류제거했다. 얻어진 농축물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, aa220-b(4.75g, 64%)를 얻었다.
유지 시간: 1.18분 (분석 조건 SQDFA05)
aa220-b(4.75g, 9.0mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에탄올(90.0mL)에 용해하고, 실온에서 클로로트라이메틸실레인(3.4mL, 27.0mmol)을 가하고, 15분 교반한 후, 감압하에서 용매 증류제거했다. 얻어진 농축물에 n-헥세인 및 tert-뷰틸 메틸 에터의 20:1 혼합 용액(100mL)을 가한 후, 감압 여과를 하고, 얻어진 잔사를 n-헥세인 및 tert-뷰틸 메틸 에터의 40:1 혼합 용액(100mL)으로 2회 세정하고, 감압하에서 건조하여, aa220(3.92g, 92%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=470(M-H)-
유지 시간: 0.99분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa023의 합성
Fmoc-MeAsp-OtBu((3S)-4-tert-뷰톡시-3-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-옥소-뷰탄산, CAS 번호 2271413-88-6)(300g, 729mmol)와 N-하이드록시프탈이미드(130.8g, 801.8mmol)를 THF(3L)에 가하고, 추가로 DCC(181.8g, 1.1mol)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압하 용매 증류제거하고, 잔사에 톨루엔을 가하고 고형물을 여과로 제거했다. 여과액을 감압하 용매 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 aa023-a를 얻었다. (272g, 67%)
LCMS(ESI) m/z=578.7(M＋Na)＋
유지 시간: 1.728분 (분석 조건 SMDmethod＿08)
얻어진 aa023-a를 이용하여, 화합물 aa220-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 5-브로모-2-클로로-1,3-다이플루오로벤젠 대신에 3-브로모싸이오펜을 이용하여 aa023-b를 얻었다(12.0g, 51%).
LCMS(ESI) m/z=486(M＋Na)＋
유지 시간: 1.23분 (분석 조건 SMDmethod＿20)
얻어진 aa023-b를 이용하여, 화합물 aa220의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa023을 얻었다(8.8g, 84%).
LCMS(ESI) m/z=408(M＋H)＋
유지 시간: 0.86분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa229의 합성
aa220-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa220-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 5-브로모-2-클로로-1,3-다이플루오로벤젠 대신에 5-브로모벤조싸이오펜을 이용하여 aa229-a를 얻었다(3.83g, 43%).
LCMS(ESI) m/z=515(M＋H)＋
유지 시간: 1.17분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 aa229-a를 이용하여, 화합물 aa220의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa229를 얻었다(3.05g, 89%).
LCMS(ESI) m/z=458(M＋H)＋
유지 시간: 0.96분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa233의 합성
aa220-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa220-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 5-브로모-2-클로로-1,3-다이플루오로벤젠 대신에 4-브로모-2-메틸-1-(트라이플루오로메틸)벤젠을 이용하여 aa233-a를 얻었다(1.08g, 67%).
LCMS(ESI) m/z=541(M＋H)＋
유지 시간: 1.20분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 aa233-a를 이용하여, 화합물 aa220의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa233을 얻었다(0.65g, 67%).
LCMS(ESI) m/z=484(M＋H)＋
유지 시간: 1.01분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa235의 합성
aa220-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa220-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 5-브로모-2-클로로-1,3-다이플루오로벤젠 대신에 4-브로모-2-메톡시-1-(트라이플루오로메틸)벤젠을 이용하여 aa235-a를 얻었다(4.73g, 69%).
유지 시간: 1.15분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 aa235-a를 이용하여, 화합물 aa220의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa235를 얻었다(3.91g, 92%).
LCMS(ESI) m/z=500(M＋H)＋
유지 시간: 0.96분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa217의 합성
(4S)-4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]-5-옥소-5-페닐메톡시펜탄산(Boc-Glu-OBn, CAS 번호 30924-93-7)(200g, 592.82mmol), N-하이드록시프탈이미드(106g, 649.78mmol, 1.10당량), DMAP(3.6g, 29.47mmol, 0.05당량)의 THF(2L) 용액에, 질소 분위기하, 0℃에서 DIC(138mL, 1.54당량)를 적하했다. 반응액을 25℃에서 16시간 교반하고, 고형물을 여과로 제거하고, 여과액을 감압하 용매 증류제거했다. 잔사를 톨루엔으로 희석하고, 생긴 고체를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하 용매 증류제거했다. 잔사를 재결정(아세톤/헵테인)으로 정제하여, 화합물 aa217-a, (1-O-벤질 5-O-(1,3-다이옥소아이소인돌-2-일) (2S)-2-[(2-메틸 프로판-2-일)옥시카보닐아미노]펜테인다이오에이트)를 얻었다(230g, 80%).
LCMS(ESI) m/z=505.2(M＋Na)＋
유지 시간: 0.992분 (분석 조건 SMDmethod＿16)
브로민화 니켈 삼수화물(NiBr2·3H2O)(13.5g, 49.7mmol, 0.3당량) 및 4,4'-다이-tert-뷰틸-2,2'-바이피리딜(dtbbpy, CAS 번호 72914-19-3)(13.3g, 49.7mmol, 0.3당량)을 DMA(400mL)에 가하고, 질소 분위기하, 50℃에서 3시간 교반하여 Ni 용액을 조제했다.
화합물 aa217-a, (1-O-벤질 5-O-(1,3-다이옥소아이소인돌-2-일) (2S)-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]펜테인다이오에이트)(80g, 166mmol), 아연 분말(54.2g, 829mmol, 5당량) 및 4-브로모-1,3-다이플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠(CAS 번호 156243-64-0, 86.6g, 332mmol, 2당량)의 DMA(400mL) 혼합액을 질소 분위기하, 실온에서 1시간 교반하고, 먼저 조제한 Ni 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 EDTA·2Na 수용액(800mL, 10%)을 가하고, 고체를 여과로 제거했다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, 화합물 aa217-b를 얻었다(57.2g, 69%).
LCMS(ESI) m/z=496(M＋Na)＋
유지 시간: 1.544분 (분석 조건 SMDmethod＿15)
화합물 aa217-b(57.2g, 121mmol)의 톨루엔 혼합액(690mL)을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로메테인설폰산(TfOH)(54.4g, 362mmol, 3당량)을 적하했다. 실온에서 1시간 교반 후, 물(58mL)을 가했다. 이 혼합액을 물로 추출하고, 합한 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 합한 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거하여, 60g의 잔사를 얻었다. 잔사에 아세토나이트릴/물(400/400mL)을 가하고, 수산화 나트륨 수용액(48%)으로 pH를 7로 했다. 이 용액에 Fmoc-OSu(36.6g, 108.6mmol, 0.9당량)을 가하고, 수산화 나트륨 수용액(48%)으로 pH8.0으로 한 후, 실온에서 16시간 교반했다. 아세토나이트릴/물(1/1)로 씻어 넣으면서 반응액을 여과하여 고체 성분을 제거했다. 여과액을 아세토나이트릴로 희석하고, 6N 염산으로 산성으로 함으로써 석출된 고체를 여과하여 취하여, 화합물 aa217을 얻었다(52g, 83%).
LCMS(ESI) m/z=528(M＋Na)＋
유지 시간: 3.538분 (분석 조건 SMDmethod＿14)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.69(s, 1H), 7.90(d, J=7.5Hz, 2H), 7.78-7.54(m, 3H), 7.48-7.20(m, 6H), 4.33(d, J=6.3Hz, 2H), 4.24(t, J=6.9Hz, 1H), 3.97-3.84(m, 1H), 2.79-2.65(m, 2H), 2.15-2.00(m, 1H), 2.00-1.83(m, 1H)
화합물 aa218 합성
브로민화 니켈 삼수화물(NiBr2·3H2O)(4g, 0.07당량) 및 4,4'-다이-tert-뷰틸-2,2'-바이피리딜(dtbbpy, CAS 번호 72914-19-3)(3.9g, 14.55mmol, 0.07당량)을 DMA(500mL)에 가하고, 질소 분위기하, 50℃에서 2시간 교반하여 Ni 용액을 조제했다.
화합물 aa217-a(100g, 207.3mmol), 아연 분말(70g, 5당량) 및 4-브로모-2-클로로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠(CAS 번호 467435-07-0, 160g, 617mmol, 3당량)의 DMA(500mL) 혼합액에, 먼저 조제한 Ni 용액을 첨가하고, 25℃에서 16시간 교반했다. 반응액에 EDTA·2Na 수용액(10%)을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, 화합물 aa218-b를 얻었다(75g, 77%).
LCMS(ESI) m/z=494(M＋Na)＋
유지 시간: 2.863분 (분석 조건 SMDmethod＿17)
화합물 aa218-b(75g, 158.93mmol)의 톨루엔 용액(900mL)을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로메테인설폰산(TfOH)(42mL, 3.00당량)을 적하했다. 실온에서 1시간 교반 후, 물(75mL)을 가했다. 이 혼합액을 물로 추출하고, 합한 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 합한 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거했다. 잔사에 아세토나이트릴/물(900/900mL)을 가하고, 수산화 나트륨 수용액(48%)으로 pH7로 했다. 이 용액에 Fmoc-OSu(51.2g, 151.93mmol, 0.95당량)를 가하여 pH7.8 내지 8.0을 유지하면서 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여과액을 6N 염산으로 pH2로 했다. 석출된 고체를 모아, 50℃에서 건조하여 화합물 aa218을 얻었다(70g, 87%).
LCMS(ESI) m/z=526(M＋Na)＋
유지 시간: 2.180분 (분석 조건 SMDmethod＿21)
1H―NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.70(s, 1H), 7.91(d, J=7.5Hz, 2H), 7.79-7.59(m, 5H), 7.45-7.28(m, 5H), 4.40-4.19(m, 3H), 3.96-3.88(m, 1H), 2.82-2.60(m, 2H), 2.11-1.77(m, 2H)
화합물 aa219의 합성
브로민화 니켈 삼수화물(NiBr2·3H2O)(71.5g, 263mmol, 0.3당량) 및 4,4'-다이-tert-뷰틸-2,2'-바이피리딜(dtbbpy, CAS 번호 72914-19-3)(70.56g, 263mmol, 0.3당량)을 DMA(2L)에 가하고, 질소 분위기하, 50℃에서 3시간 교반하여 Ni 용액을 조제했다.
화합물 aa220-a, (1-O-tert-뷰틸 5-O-(1,3-다이옥소아이소인돌-2-일) (2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)펜테인다이오에이트)(500g, 876mmol), 아연 분말(287g, 4.38mol, 5당량) 및 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠(CAS 번호 142808-15-9, 425.87g, 1.753mol, 2당량)의 DMA(2L) 혼합액을 질소 분위기하, 실온에서 1시간 교반했다. 이 혼합액에 먼저 조제한 Ni 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 EDTA·2Na 수용액(4L, 10%)을 가하고, 아세트산 에틸로 씻어 넣으면서 고체를 여과로 제거했다. 여과액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, 화합물 aa219-b를 얻었다(230g, 43%).
LCMS(ESI) m/z=566(M＋Na)＋
유지 시간: 1.317분 (분석 조건 SMDmethod＿18)
얻어진 화합물 aa219-b(230g, 423mmol)와 클로로트라이메틸실레인(TMSCl)(137.9g, 1.269mol)의 트라이플루오로에탄올(TFE)(2.3L) 혼합액을 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 TBME에 용해하고 감압하 용매 증류제거하는 조작을 수회 반복하여, 목적물인 화합물 aa219를 얻었다(190g, 90%).
LCMS(ESI) m/z=510(M＋Na)＋
유지 시간: 1.585분 (분석 조건 SMDmethod＿13)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.69(s, 1H), 7.90(d, J=7.5Hz, 2H), 7.81-7.66(m, 4H), 7.47-7.37(m, 3H), 7.37-7.29(m, 2H), 7.25(d, J=8.1Hz, 1H), 4.44-4.14(m, 3H), 3.97-3.84(m, 1H), 2.80-2.63(m, 2H), 2.12-1.81(m, 2H).
화합물 aa239의 합성
aa239-a(2g, 8.72mmol)를 실온에서 1,4-다이옥세인(2mL)에 용해하고, 4N HCl/Dioxane(4.36mL, 17.45mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 17.5시간 교반 후, 감압하 용매 증류제거하여 얻어진 조생성물을 물에 용해하고, 동결건조 후에 aa239-a(1.49g, quant.)를 얻었다.
aa239-a(1.49g, 9mmol)에 실온에서 물(22.5mL) 및 DIPEA(5.89mL, 33.7mmol)를 첨가하여 용해하고, 1,4-다이옥세인(15mL)을 첨가 후, N-(9-플루오렌일메톡시카보닐옥시)석신이미드(3.03g, 9mmol)를 가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 헥세인-CPME(3:1)(10mL)를 첨가하고, 분리된 수상을 헥세인-CPME(3:1)(10mL)로 2회 세정했다. 수상에 황산수소 칼륨(4.59g, 33.7mmol) 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 분리된 유기상(약 60mL)을 식염수(10mL)로 2회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후에 감압하에서 용매 증류제거하고, 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, aa239(2.89g, 91%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=352(M＋H)＋
유지 시간: 0.81분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa098의 합성
aa098-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa239-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa098-b를 얻었다(2.30g, quant.).
LCMS(ESI) m/z=116(M＋H)＋
유지 시간: 0.16분 (분석 조건 SQDFA05)(MS 피크의 유지 시간을 기재했다)
얻어진 aa098-b를 이용하여, 화합물 aa239의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa098을 얻었다(2.73g, 87%).
LCMS(ESI) m/z=338(M＋H)＋
유지 시간: 0.73분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa111의 합성
질소 분위기하, 빙욕으로 냉각한 수소화 나트륨(1.47g, 36.7mmol: 60wt%로서 산출)에 탈수 THF(40mL)를 첨가했다. 얻어진 현탁액에 aa111-a(3g, 12.23mmol)와 아이오딘화 메틸(4.59mL, 73.4mmol)의 탈수 THF(10mL) 용액을 적하했다. 반응 혼합물을 빙랭으로부터 26℃에서 14시간 교반 후, 빙랭하에서 물(2mL)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 농축 잔사에 헥세인-CPME(20:1)(20mL) 및 물(20mL)을 첨가하여 추출하고, 수상(약 30mL)을 헥세인-CPME(20:1)(20mL)로 2회 세정했다. 수상에 황산수소 칼륨(4.1g, 30.1mmol) 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 분리된 유기상(약 50mL)을 식염수(20mL)로 2회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후에 감압하에서 용매 증류제거하여, aa111-b(2.66g, 84%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=282(M＋H)＋
유지 시간: 0.62분 (분석 조건 SQDFA05)
aa111-b를 출발 원료로 하여, 화합물 aa239-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa111-c를 얻었다(1.55g, 77%).
LCMS(ESI) m/z=160(M＋H)＋
유지 시간: 0.17분 (분석 조건 SQDFA05)(MS 피크의 유지 시간을 기재했다)
얻어진 aa111-c를 이용하여, 화합물 aa239의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa111을 얻었다(0.837g, 28%).
LCMS(ESI) m/z=383(M＋H)＋
유지 시간: 0.82분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa268의 합성
aa268-a(1g, 7.87mmol)에 실온에서 물(10mL) 및 DIPEA(4.81mL, 27.5mmol)를 첨가하여 용해하고, 1,4-다이옥세인(15mL)을 첨가 후, N-(9-플루오렌일메톡시카보닐옥시)석신이미드(2.65g, 7.87mmol)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물(15ml) 및 헥세인(10mL)을 첨가하고, 분리된 수상을 헥세인-CPME(3:1)(15mL)로 2회 세정했다. 수상에 황산수소 칼륨(3.75g, 27.5mmol) 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 분리된 유기상(약 60mL)을 식염수(15mL)로 2회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후에 감압하에서 용매 증류제거하여, aa268(2.85g, quant.)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=350(M＋H)＋
유지 시간: 0.78분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa099의 합성
aa099-a를 이용하여, 화합물 aa268의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa099를 얻었다(9.91g, 75%).
LCMS(ESI) m/z=338(M＋H)＋
유지 시간: 0.72분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa100의 합성
aa100-a를 이용하여, 화합물 aa268의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa100을 얻었다(2.15g, 80%).
LCMS(ESI) m/z=352(M＋H)＋
유지 시간: 0.76분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa389의 합성
aa059(Fmoc-Leu-OH)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa136-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa389-b의 조생성물을 얻었다.
얻어진 aa389-b를 이용하여, 화합물 aa136과 마찬가지의 수법으로 aa389를 얻었다(7.7g, 2공정 69%),
LCMS(ESI) m/z=396(M＋H)＋
유지 시간: 0.99분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa397의 합성
aa397-a(N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-O-아이소펜틸-L-세린, Fmoc-Ser(iPen)-OH, CAS 번호 2255321-11-8)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa136-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa397-b를 얻었다.
얻어진 aa397-b를 이용하여, 화합물 aa136의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa397을 얻었다. (8.1g, 2공정 73%),
LCMS(ESI) m/z=440(M＋H)＋
유지 시간: 1.04분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa398의 합성
aa398-a(N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-O-사이클로뷰틸-L-세린, Fmoc-Ser(cBu)-OH, CAS 번호 2642331-49-3)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa136-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa398-b를 얻었다. 얻어진 aa398-b를 이용하여, 화합물 aa136의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa398을 얻었다(5.3g, 2공정 48%),
LCMS(ESI) m/z=424(M＋H)＋
유지 시간: 0.95분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa391의 합성
aa391-a(O-알릴-N-(tert-뷰톡시카보닐)-L-트레오닌, CAS 번호 300831-37-2)(5.00g, 19.3mmol)를 메탄올(60mL)에 용해시키고, 질소 분위기하에서 팔라듐 탄소(5%, 492mg)와 7M 암모니아 메탄올 용액(4.13mL)을 가했다. 이것을 수소 분위기하에서 실온에서 1.5시간 교반했다. 여과로 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 감압하 용매 증류제거하여 aa391-b를 조생성물로서 얻었다. 이 조생성물을 정제하지 않고 다음의 반응에 이용했다.
aa391-b를 TFE(89mL)에 용해하고, TMSCl(6.16mL, 48.2mmol)를 가하고 실온에서 30분 교반했다. 이것을 감압하 용매 증류제거하여 aa391-c를 조생성물로서 얻었다. 이 조생성물을 정제하지 않고 다음의 반응에 이용했다.
aa391-c를 물(54mL)에 용해하고, 탄산수소 나트륨(6.48g, 77mmol)과 1,4-다이옥세인(54mL)을 가했다. 이것에 Fmoc-OSu(6.18g, 18.3mmol)를 가하고 실온에서 4.5시간 교반했다. 반응액을 TBME(100mL)로 세정하고, 수층에 2N HCl(108mL)를 가한 후 DCM(40mL)으로 3회 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거하여 얻어진 잔사를 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제했다. 얻어진 조생성물을 TBME(100mL)에 용해하고, 3.5% 탄산수소 나트륨 수용액(100mL)으로 추출하고, 추가로 3.5% 탄산수소 나트륨 수용액(50mL)으로 추출했다. 수층에 2M 인산을 가하여 pH를 2로 한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 이것을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거하여 391(4.07g, 3공정 55%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=384(M＋H)＋
유지 시간: 0.84분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa399의 합성
NaH(2.86g, 71.6mmol, 60%)의 THF 용액(150mL)에 빙랭하 399-a(5-브로모-7-클로로-1H-인돌, CAS 번호 180623-89-6, 15.0g, 65.1mmol)를 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 이것에 빙랭하 아이오도메테인(10.2g, 71.6mmol)을 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 이것에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 유기층을 감압하 용매 증류제거하여 aa399-b를 조생성물로서 얻었다(17.2g).
aa399-b의 조생성물(6.10g, 24.9mmol), 아이오딘화 나트륨(18.7g, 125mmol), 아이오딘화 구리(I)(0.48g, 2.50mmol), trans-N1,N2-다이메틸사이클로헥세인-1,2-다이아민(0.71g, 4.99mmol)의 1,4-다이옥세인 용액(70mL)을 질소 분위기하 130℃에서 16시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 물로 희석하고 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 2회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 aa399-c를 조생성물로서 얻었다(6.1g).
aa220-a(17.7g, 31.0mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 aa399-c를 이용하여 aa399-d를 얻었다(10.5g, 31%).
LCMS(ESI) m/z=567(M＋Na)＋
유지 시간: 0.95분 (분석 조건 SMDmethod＿22)
aa399-d(10.5g, 19.3mmol)와 HMDS(6.22g, 38.5mmol)의 IPAC 용액(110mL)에 질소 분위기하 TMSOTf(8.56g, 38.5mmol)를 가했다. 이것을 실온에서 16시간 교반했다. 5% 인산수소 이나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 유기층을 2% 인산 수용액으로 세정하고, 15% 식염수로 세정했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴-물)로 정제하고, 추가로 헥세인/TBME(5/1)로 세정하여 aa399를 얻었다(7g, 74%).
LCMS(ESI) m/z=489(M＋H)＋
유지 시간: 1.36분 (분석 조건 SMDmethod＿23)
화합물 aa400의 합성
aa400-a(4-브로모벤젠 싸이올, CAS 번호 106-53-6, 50g, 264mmol), 탄산 칼륨(73.1g, 529mmol)과 클로로아세톤(26.9g, 291mmol)의 DMF 용액(500mL)을 질소 분위기하 실온에서 16시간 교반했다. 물을 가하고 고체를 여과제거한 후, 여과액을 감압하 용매 증류제거하여 aa400-b를 조생성물로서 얻었다(61.0g).
aa400-b의 조생성물(84g, 342mmol)과 PPA(250g, 2.17mmol)의 클로로벤젠 용액(700mL)을 질소 분위기하 140℃에서 16시간 교반했다. 이것을 실온으로 냉각한 후, 상층을 아세트산 에틸에 가하여 희석하고, 물로 세정 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, aa400-c를 얻었다(42.5g, 54%).
유지 시간: 1.13분 (분석 조건 SMDmethod＿24)
aa400-c(40g, 176mmol)의 THF 용액(300mL)을 -78℃로 냉각하고, 질소 분위기하 LDA(2M THF 용액, 96mL, 194mmol)를 적하했다. 이것을 -78℃에서 30분간 교반하고, -78℃에서 N-플루오로벤젠설폰이미드(NFSI, 100g, 317mmol)를 적하했다. 이것을 실온에서 16시간 교반한 후, 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기층을 물로 2회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, aa400-d를 얻었다(20g, 43%).
유지 시간: 1.31분 (분석 조건 SMDmethod＿26)
화합물 399-c와 마찬가지의 수법으로, aa399-b 대신에 aa400-d(19g, 77.5mmol)를 이용하여, aa400-e를 조생성물로서 얻었다(25.0g).
aa220-a(19.0g, 33.3mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 aa400-e를 이용하여 aa400-f를 얻었다(13.8g, 73%).
LCMS(ESI) m/z=568(M＋Na)＋
유지 시간: 1.31분 (분석 조건 SMDmethod＿26)
화합물 399와 마찬가지의 수법으로, aa399-d 대신에 aa400-f(3.0g, 5.50mmol)를 이용하고, 용매로서 IPAC 대신에 아세트산 에틸을 이용하여 aa400을 얻었다(8g, 81%).
LCMS(ESI) m/z=490(M＋H)＋
유지 시간: 1.31분 (분석 조건 SMDmethod＿27)
화합물 aa401의 합성
aa401-a(5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드, CAS 번호 1280786-80-2, 19g, 80mmol)의 아세톤 용액(300mL)에 실온에서 싸이오글라이콜산 메틸(10.2g, 96.0mmol)과 탄산 칼륨(22.1g, 160mmol)을 가하고, 질소 분위기하 60℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 고체를 여과제거하고, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸에 용해하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, aa401-b를 얻었다(16.4g, 67%).
유지 시간: 0.89분 (분석 조건 SMDmethod＿22)
aa401-b(16.4g, 53.7mmol)의 THF(102mL)/메탄올(34mL)/물(34mL) 용액에 실온에서 수산화 리튬 일수화물(6.43g, 268mmol)을 가했다. 이것을 실온에서 1시간 교반 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 물에 용해시키고, 2M 염산을 가하여 pH를 3으로 조정하고, 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 aa401-c를 조생성물로서 얻었다(15.9g).
401-c의 조생성물(15.9g, 54.5mmol)의 DMF 용액(160mL)에 산화 구리(I)(31.2g, 218mmol)를 가하고, 140℃에서 16시간 교반했다. 고체를 여과제거한 후, 여과액을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, aa401-d를 얻었다(11.7g, 87%).
유지 시간: 0.99분 (분석 조건 SMDmethod＿28)
화합물 399-c와 마찬가지의 수법으로, aa399-b 대신에 aa401-d(11.7g, 47.3mmol)를 이용하여, aa401-e를 조생성물로서 얻었다(12.5g).
aa220-a(12.1g, 21.2mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 aa401-e를 이용하여 aa401-f(8.6g, 74%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=570(M＋Na)＋
유지 시간: 0.96분 (분석 조건 SMDmethod＿22)
화합물 399와 마찬가지의 수법으로, aa399-d 대신에 aa401-f(8.6g)를 이용하고, 용매로서 IPAC 대신에 아세트산 에틸을 이용하여, aa401을 얻었다(4.4g, 57%).
LCMS(ESI) m/z=492(M＋H)＋
유지 시간: 1.33분 (분석 조건 SMDmethod＿29)
화합물 aa402의 합성
화합물 399-c와 마찬가지의 수법으로, aa399-b 대신에 aa402-a(6-브로모-1-메틸-1H-인돌, CAS 번호 125872-95-9, 20g, 95.2mmol)를 이용하여, aa402-b를 조생성물로서 얻었다(23g).
aa220-a(9.00g, 15.8mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 aa402-b를 이용하여 aa402-c를 얻었다(3.6g, 44%).
LCMS(ESI) m/z=511(M＋H)＋
유지 시간: 0.92분 (분석 조건 SMDmethod＿30)
화합물 399와 마찬가지의 수법으로, aa399-d 대신에 aa402-c(8.00g, 15.7mmol)를 이용하여, aa402를 얻었다(5g, 70%).
LCMS(ESI) m/z=455(M＋H)＋
유지 시간: 1.04분 (분석 조건 SMDmethod＿24)
화합물 aa403의 합성
화합물 399-c와 마찬가지의 수법으로, aa399-b 대신에 aa403-a(6-브로모-1,3-다이메틸-1H-인돌, CAS 번호 1616099-24-1, 15.3g, 68.3mmol)를 이용하여, aa403-b를 조생성물로서 얻었다(18.1g).
aa220-a(19.1g, 33.4mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 aa403-b를 이용하여 aa403-c를 얻었다(9.5g, 54%).
LCMS(ESI) m/z=525(M＋H)＋
유지 시간: 0.97분 (분석 조건 SMDmethod＿31)
화합물 219와 마찬가지의 수법으로, aa219-b 대신에 aa403-c(9.5g, 18.1mmol)를 이용하여, aa403의 조생성물을 얻었다. 이것을 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴-물)로 정제하여, aa403을 얻었다(4.5g, 53%).
LCMS(ESI) m/z=469(M＋H)＋
유지 시간: 1.82분 (분석 조건 SMDmethod＿32)
화합물 aa404의 합성
aa404-a(6-브로모-2-메틸-1H-인돌, CAS 번호 6127-19-1, 19g, 90.4mmol), 탄산 칼륨(18.9g, 137mmol), 탄산 다이메틸(24.4g, 271mmol)의 DMF 용액(100mL)을 질소 분위기하 140℃에서 16시간 교반했다. 이것을 실온으로 냉각 후, 1M 염산으로 희석하고, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, aa404-b를 얻었다(25g, quant.).
LCMS(ESI) m/z=224(M＋H)＋
유지 시간: 0.98분 (분석 조건 SMDmethod＿33)
DMF(200mL)에 빙랭하, 질소 분위기하에서 옥시염화 인(16.6mL, 179mmol)을 적하했다. 이것을 빙랭하 10분간 교반하고, 빙랭하에서 aa404-b(20g, 89.2mmol)의 DMF 용액(50mL)을 10분에 걸쳐 적하했다. 이것을 실온에서 40분간 교반하고, 탄산수소 나트륨 수용액으로 처리했다. 이것을 10분간 교반한 후, 아세트산 에틸로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 aa404-c를 조생성물로서 얻었다(19g).
aa404-c의 조생성물(19g, 75.4mmol), 아연 분말(14.8g, 226mmol)의 THF 용액(500mL)에 빙랭하, 질소 분위기하에서 염산(12M, 21.5mL, 377mmol)을 적하했다. 이것을 실온에서 16시간 교반한 후, 물로 희석했다. 아세트산 에틸로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 aa404-d를 조생성물로서 얻었다(13g).
화합물 399-c와 마찬가지의 수법으로, aa399-b 대신에 aa404-d(13g, 54.6mmol)를 이용하여, aa404-e를 조생성물로서 얻었다(16g).
aa220-a(16.5g, 28.9mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 aa404-e를 이용하여 화합물 aa404-f를 얻었다(7.9g, 45%).
LCMS(ESI) m/z=539(M＋H)＋
유지 시간: 1.08분 (분석 조건 SMDmethod＿33)
화합물 399와 마찬가지의 수법으로, aa399-d 대신에 aa404-f(7.9g, 14.7mmol)를 이용하고, 용매로서 IPAC 대신에 아세트산 에틸을 이용하여, aa404를 얻었다(4.5g, 62%).
LCMS(ESI) m/z=483(M＋H)＋
유지 시간: 1.35분 (분석 조건 SMDmethod＿34)
화합물 aa405의 합성
aa405-a(4-브로모벤젠 싸이올, CAS 번호 106-53-6, 30g, 159mmol)의 수용액(300mL)에 3-브로모-2-뷰탄온(28.8g, 190mmol)을 가하고 80℃에서 1시간 교반했다. 아세트산 에틸로 3회 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, aa405-b를 얻었다(40g, 85%).
LCMS(ESI) m/z=259(M＋H)＋
유지 시간: 0.71분 (분석 조건 SMDmethod＿35)
화합물 aa400-c와 마찬가지의 수법으로, aa400-b 대신에 aa405-b(20g, 77.1mmol)를 이용하여 aa405-c를 얻었다(13.7g, 70%).
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SMDmethod＿36)
화합물 399-c와 마찬가지의 수법으로, aa399-b 대신에 aa405-c(13.7g, 56.8mmol)를 이용하여, aa405-d를 조생성물로서 얻었다(15.4g).
aa220-a(15.3g, 26.7mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 aa405-d를 이용하여 aa405-e를 얻었다(9.06g, 61%).
LCMS(ESI) m/z=564(M＋Na)＋
유지 시간: 0.99분 (분석 조건 SMDmethod＿36)
화합물 399와 마찬가지의 수법으로, aa399-d 대신에 aa405-e(9.06g, 16.7mmol)를 이용하고, 용매로서 IPAC 대신에 아세트산 에틸을 이용하여 aa405를 얻었다(5.03g, 61%).
LCMS(ESI) m/z=486(M＋H)＋
유지 시간: 1.47분 (분석 조건 SMDmethod＿37)
화합물 aa406의 합성
(브로모메틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드(49.9g, 140mmol)의 THF 용액(100mL)에 질소 분위기하, 55℃에서 NaH(5.03g, 210mmol)를 소량씩으로 나누어 가했다. 이것을 55℃에서 30분 교반한 후 실온으로 냉각하고, aa406-a(2-클로로-4-브로모벤즈알데하이드, CAS 번호 158435-41-7, 15.3g, 70mmol)의 THF 용액(50mL)을 적하했다. 이것을 실온에서 16시간 교반한 후 물을 가했다. 이것을 아세트산 에틸로 3회 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하 용매를 증류제거하여 aa406-b를 조생성물로서 얻었다(43g).
aa406-b(2.5g, 11.5mmol)와 산화 백금(IV)(0.25g, 1.10mmol)의 메탄올(10mL)/THF(10mL) 용액을 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 고체를 여과제거하고, 여과액을 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터)로 정제하여, aa406-c를 얻었다(1.2g, 42%).
유지 시간: 1.41분 (분석 조건 SMDmethod＿38)
aa220-a(17g, 30.0mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 aa406-c를 이용하여 화합물 aa406-d를 얻었다(4.8g, 31%).
LCMS(ESI) m/z=542(M＋Na)＋
유지 시간: 1.53분 (분석 조건 SMDmethod＿38)
화합물 219와 마찬가지의 수법으로, aa219-b 대신에 aa406-d(5g, 9.61mmol)를 이용하여, aa406을 얻었다(4.3g, 95%).
LCMS(ESI) m/z=486(M＋Na)＋
유지 시간: 1.32분 (분석 조건 SMDmethod＿38)
화합물 aa407의 합성
aa220-a(21g, 36.8mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 4-브로모-2,6-다이메틸아니솔(CAS 번호 14804-38-7)을 이용하여 aa407-a를 얻었다(9.84g, 52%).
LCMS(ESI) m/z=538(M＋Na)＋
유지 시간: 1.44분 (분석 조건 SMDmethod＿38)
화합물 219와 마찬가지의 수법으로, aa219-b 대신에 aa407-a(9.84g, 19.1mmol)를 이용하여, aa407을 얻었다(4.3g, 95%).
LCMS(ESI) m/z=460(M＋H)＋
유지 시간: 1.23분 (분석 조건 SMDmethod＿38)
화합물 aa408의 합성
aa220-a(15g, 26.3mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-2-클로로아니솔(CAS 번호 16817-43-9)을 이용하여 aa408-a를 얻었다(6.4g, 46%).
LCMS(ESI) m/z=544(M＋Na)＋
유지 시간: 0.89분 (분석 조건 SMDmethod＿39)
화합물 219와 마찬가지의 수법으로, aa219-b 대신에 aa408-a(6.4g, 12.3mmol)를 이용하여, aa408을 얻었다(3.5g, 62%).
LCMS(ESI) m/z=488(M＋Na)＋
유지 시간: 1.00분 (분석 조건 SMDmethod＿26)
화합물 aa409의 합성
aa220-a(5g, 8.76mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-2-클로로벤조트라이플루오라이드(CAS 번호 445-01-2)를 이용하여 aa409-a를 얻었다(3.8g, 77%).
LCMS(ESI) m/z=582(M＋Na)＋
유지 시간: 0.93분 (분석 조건 SMDmethod＿40)
화합물 219와 마찬가지의 수법으로, aa219-b 대신에 aa409-a(3.8g, 6.79mmol)를 이용하여, aa409를 얻었다(3g, 88%).
LCMS(ESI) m/z=526(M＋Na)＋
유지 시간: 1.08분 (분석 조건 SMDmethod＿26)
화합물 aa410의 합성
aa220-a(5g, 8.76mmol)를 이용하여, 화합물 aa219-b와 마찬가지의 수법으로 4-브로모-2-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신에 5-브로모-2-(다이플루오로메틸)-1,3-다이플루오로벤젠(CAS 번호 1221272-77-0)을 이용하여 aa410-a를 얻었다(3.5g, 73%).
LCMS(ESI) m/z=566(M＋Na)＋
유지 시간: 1.21분 (분석 조건 SMDmethod＿24)
화합물 219와 마찬가지의 수법으로, aa219-b 대신에 aa410-a(3.5g, 6.44mmol)를 이용하여, aa410을 얻었다(1.9g, 60%).
LCMS(ESI) m/z=488(M＋H)＋
유지 시간: 0.99분 (분석 조건 SMDmethod＿41)
화합물 aa411의 합성
aa220-a(1.00g, 1.75mmol), 5-브로모-2-클로로-1,3-다이메틸벤젠(577mg, 2.63mmol) 및 아연(573mg, 8.76mmol)의 N,N-다이메틸아세트아마이드(5.84mL) 용액에 대해서, 브로민화 니켈(II) 4,4＇-다이-tert-뷰틸-2,2＇-바이피리딘 착체(85mg, 0.175mmol)의 N,N-다이메틸아세트아마이드(2.92mL) 용액 및 클로로트라이메틸실레인(0.111mL, 0.876mmol)을 가하고, 질소 분위기하 실온에서 23시간 교반했다. tert-뷰틸 메틸 에터(10mL)를 가하고, 셀라이트 상에 황산 나트륨을 깐 필터를 통과시킨 후, 5wt% 에틸렌다이아민 사아세트산 이나트륨 수용액(40mL)을 가하고, 추출했다. 유기층을 5wt% 탄산 나트륨 수용액(20mL)으로 세정하고, 포화 염화 암모늄 수용액(20mL)으로 세정하고, 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매 증류제거하여 aa441-a를 조생성물로서 얻었다.
aa441-a의 조생성물을 TFE(8.76mL)에 용해하고, TMSCl(0.667mL, 5.26mmol)을 가하고 실온에서 30분 교반했다. 이것을 감압하 용매 증류제거하고, 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 수용액/0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제함으로써 aa441을 얻었다(364mg, 2공정 45%).
LCMS(ESI) m/z=462(M-H)-
유지 시간: 1.01분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa414의 합성
aa414-a((2S,4R)-1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산, Fmoc-Hyp-OH, CAS 번호 88050-17-3)(10.0g, 28.3mmol), 사이클로펜탄온(15.0mL, 170mmol)의 아세토나이트릴(51.5mL) 용액에 대해서, 클로로다이메틸실레인(18.5mL, 170mmol)을 가하고, 실온에서 28시간 교반했다. 이것에 빙랭하 2N 수산화 나트륨 수용액(85mL)을 30℃를 초과하지 않도록 천천히 적하했다. 추가로 2N 수산화 나트륨 수용액(14mL)을 가하여 pH를 11로 했다. 이것에 인산을 가하여 pH를 7∼8로 조정하고, TBME/헥세인(1/3, 150mL)으로 세정했다. 수층에 인산을 가하여 pH를 3으로 조정하고, TBME(150mL)로 추출하고, 추가로 TBME(100mL)로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매 증류제거하여 aa414를 얻었다(11.7g, 98%).
LCMS(ESI) m/z=422(M＋H)＋
유지 시간: 0.91분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa415의 합성
화합물 414와 마찬가지의 수법으로, 사이클로펜탄온 대신에 사이클로뷰탄온을 이용하여 aa415를 얻었다(10.8g, 94%).
LCMS(ESI) m/z=408(M＋H)＋
유지 시간: 0.86분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa443의 합성
화합물 aa443-a(N-([(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카보닐)-4-(메틸)-L-페닐알라닌)를 출발 물질로 하여, 화합물 tp006-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 조생성물 aa443-b(2.39g, 93%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=414.5(M＋H)＋
유지 시간: 1.01분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa443-b의 조생성물을 이용하여, 화합물 tp006-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa443(2.23g, 85%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=454(M-H)＋
유지 시간: 0.99분 (분석 조건 SQDFA05)
1-2. 펩타이드 합성기에 의한 펩타이드 고상 합성에 이용하는, 아미노산 담지 레진의 합성
표 5에 기재한 아미노산은 이하에 나타내는 방법으로 합성하고, 레진에 담지시켜 펩타이드 합성기에 의한 펩타이드 합성에 이용했다. 또한 화합물 aa427∼화합물 aa438이 담지된 레진은, 표 5에 기재한 아미노산이 담지된 레진을 원료로 하여 이하에 나타내는 방법으로 합성하여 펩타이드 합성기에 의한 펩타이드 합성에 이용했다. 표 6에 기재한 아미노산은 상업적 공급업자로부터 구입하여, 레진에 담지시켜 펩타이드 합성기에 의한 펩타이드 합성에 이용했다. Fmoc 아미노산의 레진에의 담지 반응은, WO2013/100132 혹은 WO2018/225864에 기재된 방법에 따라 행했다. 2-클로로트라이틸 클로라이드 레진(100-200mesh, 1% DVB)은 와타나베 화학공업 주식회사 및 Chem-Impex사로부터 구입했다.
[표 5]
[표 6]
레진의 합성
화합물 aa362-resin 합성
화합물 aa362-resin은, WO2018/225864에 기재된 방법으로 합성했다.
한편, 본 명세서에서는, 레진과 화합물이 결합한 경우, 레진 부위를 ○ 혹은 resin이라고 표기하는 경우가 있다. 2-클로로트라이틸기에 대해서는 생략되는 경우가 있다. 또한, 레진 부위의 반응점을 명확하게 할 목적으로, ○ 혹은 resin의 표기에 접속시켜 반응 부위의 화학 구조를 표기시키는 경우가 있다. 위의 구조에서는, 화합물 aa362-resin에 있어서, 레진 상의 2-클로로트라이틸기가 MeAsp의 측쇄 카복실산과 에스터 결합을 개재시켜 결합하고 있는 모습을 나타내고 있다.
화합물 aa358-resin의 합성
Fmoc-Asp(OAl)-OH(화합물 aa358-a, (2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-4-옥소-4-프로프-2-엔옥시뷰탄산, CAS 번호 146982-24-3)(200g, 506mmol), p-톨루엔설폰산(5.7g, 0.05당량), 파라폼알데하이드(45.6g, 3당량)를 톨루엔(2000mL)에 혼합하고, 110℃에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압하 용매 증류제거하고, 잔사를 아세트산 에틸에 용해하고, 탄산수소 나트륨 수용액으로 2회 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/석유 에터, 0/100∼30/70)로 정제하여, 화합물 aa358-b, (9H-플루오렌-9-일메틸(4S)-5-옥소-4-(2-옥소-2-프로프-2-엔옥시에틸)-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트)(175g, 85%)를 얻었다. 마찬가지로 합성한 별도의 배치를 혼합하여, 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=408(M＋H)＋
유지 시간: 1.407분 (분석 조건 SMDmethod＿20)
화합물 aa358-b(100g, 245mmol), 브로민화 아연(ZnBr2)(110g, 496mmol), TES(56g, 481.6mmol)의 DCM(1L) 혼합 용액을, 질소 분위기하, 실온에서 48시간 교반했다. 동일한 스케일의 4배치의 반응액을 혼합하고, 감압하 용매 증류제거했다. 잔사를 TBME에 용해하고, 0.5M 인산 버퍼(pH=약 7.5)로 10회 추출했다. 수층을 혼합하고 5N 염산으로 pH2로 하고, 아세트산 아이소프로필(IPAC)로 2회 추출했다. 유기층을 혼합하고 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거했다. IPAC를 제거하기 위해, 얻어진 잔사에 TBME를 첨가하고 감압하 용매 증류제거하는 것을 6회 반복하여, 화합물 aa358-c, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-옥소-4-프로프-2-엔옥시뷰탄산)을 얻었다(270g, 54%).
LCMS(ESI) m/z=410(M＋H)＋
유지 시간: 1.956분 (분석 조건 SMDmethod＿05)
WSCI·HCl(0.506g, 2.64mmol)를 DMF(4.4mL)에 용해하고, HOBt(0.356g, 2.64mmol), 화합물 aa358-c, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-옥소-4-프로프-2-엔옥시뷰탄산, Fmoc-MeAsp(OAl)-OH)(0.9g, 2.2mmol)를 가하고 0℃에서 10분 교반했다. 반응액에 모폴린(0.23mL, 2.64mmol)을 적하하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸(9mL)을 가하고, 0.5N 염산, 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액/물(1/1), 포화 식염수/물(1/1)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거하여, 화합물 aa358-d를 조생성물로서 얻었다(522mg, 50%).
LCMS(ESI) m/z=479(M＋H)＋
유지 시간: 0.87분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa358-d(446mg, 0.932mmol)의 DCM(1.86mL) 용액에, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10.8mg, 0.0093mmol)을 가하고, 추가로 페닐실레인(0.081mL, 0.653mmol)을 적하하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액을 TBME로 희석하고, 5% 탄산수소 나트륨 수용액을 가했다. 유기층을 제거하고, 수층에 인산(548mg)을 가하고 TBME로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거하여, 화합물 aa358을 얻었다(321mg, 79%).
LCMS(ESI) m/z=439(M＋H)＋
유지 시간: 0.69분 (분석 조건 SQDFA05)
Fmoc 아미노산의 레진에의 담지 반응은, WO2013/100132 혹은 WO2018/225864에 기재된 방법에 따라 행했다. 필터 부가된 반응 용기에 2-클로로트라이틸 클로라이드 레진(1.60mmol/g, 100-200mesh, 1% DVB, 1g, 1.6mmol)과 탈수 다이클로로메테인(13.3mL)을 넣고, 실온에서 10분간 진탕했다. 질소압을 걸어 다이클로로메테인을 제거한 후, 화합물 aa358(317mg, 0.723mmol)의 탈수 다이클로로메테인(13.3mL) 용액에, 탈수 메탄올(0.259mL, 6.4mmol) 및 DIPEA(0.671mL, 3.84mmol)를 가한 혼합액을 반응 용기에 첨가하고, 30분간 진탕했다. 질소압을 걸어 반응액을 제거한 후, 탈수 다이클로로메테인(13.3mL)에 탈수 메탄올(1.99mL)과 DIPEA(0.671mL)를 가한 혼합액을 반응 용기에 첨가하고, 1시간 30분 진탕했다. 질소압을 걸어 반응액을 제거한 후, 다이클로로메테인을 반응 용기에 첨가해 5분간 진탕한 후에 질소압을 걸어 반응액을 제거했다. 이 다이클로로메테인에서의 레진의 세정 조작을 추가로 2회 반복하고, 얻어진 레진을 감압하에서 하룻밤 건조시켜, 화합물 aa358-resin(1.22g, 0.37mmol/g)을 얻었다.
레진 상의 아미노산의 담지량의 산출은 이하와 같이 행했다. 얻어진 화합물 aa358-resin(10.4mg)을 반응 용기에 넣고, DMF(2mL)를 가하고, 실온에서 1시간 진탕했다. 그 후, DBU(40μL)를 가하고 30℃에서 30분간 진탕했다. 그 후, 반응 혼합액에 DMF(8mL)를 가하고, 그 용액 1mL를 DMF(11.5mL)로 희석했다. 얻어진 희석 용액의 흡광도(294nm)를 측정하여(Shimadzu, UV-1600PC(셀 길이 1.0cm)를 이용하여 측정), 화합물 aa358-resin의 담지량을 0.370mmol/g으로 산출했다.
한편, 마찬가지로 합성한 담지량이 상이한 별도의 로트에 대해서도 펩타이드 합성에 사용했다.
화합물 aa359-resin의 합성
화합물 aa358-c, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-옥소-4-프로프-2-엔옥시뷰탄산)(1.5g, 3.66mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa358-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 모폴린 대신에 다이메틸아민의 THF 용액(2 mol/L)을 이용함으로써 화합물 aa359-a를 얻었다(1.47g, 92%).
LCMS(ESI) m/z=437(M＋H)＋
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa359-a(1.4g, 3.21mmol)를 이용하여, 화합물 aa358의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa359를 얻었다(1.30g, quant.).
LCMS(ESI) m/z=397(M＋H)＋
유지 시간: 0.70분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa359(1.21g, 3.05mmol)를 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa359-resin을 얻었다(4.45g, 담지량 0.318mmol/g).
한편, 마찬가지로 합성한 담지량이 상이한 별도의 로트에 있어서도 본 실시예에 있어서의 펩타이드 합성에 사용했다.
화합물 aa360-resin의 합성
화합물 aa358-c, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-옥소-4-프로프-2-엔옥시뷰탄산)(30g, 73.3mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa358-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 모폴린 대신에 피롤리딘을 이용함으로써 화합물 aa360-a를 얻었다(30.7g, 91%).
LCMS(ESI) m/z=463(M＋H)＋
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa360-a(30.7g, 66.4mmol)를 이용하여, 화합물 aa358의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa360을 얻었다(26.2g, 93%).
LCMS(ESI) m/z=423(M＋H)＋
유지 시간: 0.71분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa360(24.6g, 58.2mmol)을 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa360-resin을 얻었다. (84.1g, 담지량 0.5216mmol/g).
한편, 마찬가지로 합성한 담지량이 상이한 별도의 로트에 있어서도 본 실시예에 있어서의 펩타이드 합성에 사용했다.
화합물 aa361-resin의 합성
화합물 aa358-c, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-옥소-4-프로프-2-엔옥시뷰탄산)(1.5g, 3.66mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa358-a의 합성과 마찬가지의 수법으로, 모폴린 대신에 아제티딘을 이용함으로써 화합물 aa361-a를 얻었다(1.41g, 86%).
LCMS(ESI) m/z=449(M＋H)＋
유지 시간: 0.86분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa361-a(1.4g, 3.12mmol)를 이용하여, 화합물 aa358의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa361을 얻었다(1.14g, 89%).
LCMS(ESI) m/z=409(M＋H)＋
유지 시간: 0.69분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa361(1.05g, 2.57mmol)을 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa361-resin을 얻었다(3.64g, 담지량 0.2984mmol/g).
한편, 마찬가지로 합성한 담지량이 상이한 별도의 로트에 있어서도 본 실시예에 있어서의 펩타이드 합성에 사용했다.
화합물 aa363-resin의 합성
화합물 aa358-c, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-옥소-4-프로프-2-엔옥시뷰탄산)(5g, 12.21mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa358-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 모폴린 대신에 (1R,5S)-3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인염산염과 아민에 대해 1당량의 DIPEA를 이용함으로써 화합물 aa363-a를 얻었다(5.8g, 94%).
LCMS(ESI) m/z=505(M＋H)＋
유지 시간: 0.87분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa363-a(5.8g, 11.49mmol)를 이용하여, 화합물 aa358의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa363을 얻었다(5.1g, 96%).
LCMS(ESI) m/z=465(M＋H)＋
유지 시간: 0.69(분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa363(5.1g, 10.98mmol)을 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa363-resin을 얻었다(18.3g, 담지량 0.419mmol/g).
한편, 마찬가지로 합성한 담지량이 상이한 별도의 로트에 있어서도 본 실시예에 있어서의 펩타이드 합성에 사용했다.
화합물 aa364-resin의 합성
화합물 aa358-c, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-옥소-4-프로프-2-엔옥시뷰탄산)(0.5g, 1.221mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa358-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 모폴린 대신에 3,3-다이메틸피롤리딘을 이용함으로써 화합물 aa364-a를 얻었다(359.6mg, 60%).
LCMS(ESI) m/z=491(M＋H)＋
유지 시간: 0.98분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa364-a(338mg, 0.689mmol)를 이용하여, 화합물 aa358의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa364를 얻었다(226.2mg, 73%).
LCMS(ESI) m/z=451(M＋H)＋
유지 시간: 0.84분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa364(226mg, 0.502mmol)를 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa364-resin을 얻었다(731mg, 담지량 0.455mmol/g).
화합물 aa365-resin의 합성
화합물 aa358-c, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-옥소-4-프로프-2-엔옥시뷰탄산)(0.9g, 2.198mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa358-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 모폴린 대신에 4-메틸피페리딘을 이용함으로써 화합물 aa365-a의 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유, 물-아세토나이트릴)로 정제하고, 추가로 20% 아세트산 에틸-헥세인에 용해 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 2회, 포화 염화 나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거하여, 화합물 aa365-a를 얻었다(0.587g, 54%).
LCMS(ESI) m/z=491(M＋H)＋
유지 시간: 1.02분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa365-a(535mg, 1.09mmol)를 이용하여, 화합물 aa358의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa365를 얻었다(376.6mg, 77%).
LCMS(ESI) m/z=451(M＋H)＋
유지 시간: 0.85분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa365(364mg, 0.808mmol)를 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa365-resin을 얻었다(1.2g, 담지량 0.403mmol/g).
화합물 aa366-resin의 합성
화합물 aa358-c, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-옥소-4-프로프-2-엔옥시뷰탄산)(0.4g, 0.977mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa358-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 모폴린 대신에 1-(옥세탄-3-일)피페라진을 이용함으로써 화합물 aa366-a를 얻었다(466mg, 89%).
LCMS(ESI) m/z=534(M＋H)＋
유지 시간: 0.64분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa366-a(466mg, 0.873mmol)를 이용하여, 화합물 aa358의 합성과 마찬가지의 수법으로 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, 화합물 aa366을 얻었다(385mg, 89%).
LCMS(ESI) m/z=494(M＋H)＋
유지 시간: 0.50분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa366(385mg, 0.78mmol)을 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa366-resin을 얻었다(1.49g, 담지량 0.266mmol/g).
화합물 aa367-resin의 합성
화합물 aa358-c, ((2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]-4-옥소-4-프로프-2-엔옥시뷰탄산)(725mg, 1.77mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa358-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa367-a를 얻었다(164mg, 20%).
LCMS(ESI) m/z=465(M＋H)＋
유지 시간: 0.86분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa367-a(146.4mg, 0.315mmol)를 이용하여, 화합물 aa358의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa367을 얻었다(111mg, 83%). 마찬가지로 합성한 별도의 로트도 가하여, 다음의 반응을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=425(M＋H)＋
유지 시간: 0.69분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa367(0.25g, 0.589mmol)을 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa367-resin을 얻었다(1.06g, 담지량 0.283mmol/g).
화합물 aa368-resin의 합성
질소 분위기하, 0℃에서 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(화합물 aa368-a), N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-아스파라긴산 4-tert-뷰틸, CAS 번호 71989-14-5)(5g, 12.15mmol)과 HOBt-1수화물(2.047g, 13.37mmol)의 DMF(24.3mL) 용액에, 다이메틸아민 염산염(0.991g, 12.15mmol), WSCI·HCl(2.8g, 14.58mmol), DIPEA(2.117mL, 12.15mmol)를 순차로 가하고 0℃에서 50분 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸/헥세인(1/1, 100mL)과 포화 식염수/물(1/1, 50mL)을 가하고, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 aa368-b를 얻었다(5.02g, 94%).
LCMS(ESI) m/z=439(M＋H)＋
유지 시간: 1.03분 (분석 조건 SQDAA05)
화합물 aa368-b(5g, 11.4mmol)에 톨루엔(150mL)을 가하고 감압하 용매 증류제거하는 조작을 3회 행했다. 잔사를 DCM(5.06mL)에 용해하고, 질소 분위기하, 0℃에서 TFA(10.13mL, 137mmol)를 적하로 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고 다이에틸 에터(10.1mL)를 가하고, 8N 수산화 나트륨 수용액(17.1mL)을 적하로 가했다. 추가로 포화 인산이수소 나트륨 수용액(7.6mL), 물(5mL)을 가했다. 이 용액을 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 인산이수소 나트륨 수용액/물(1/1)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매 증류제거하여 화합물 aa368을 얻었다(2.63g, 60%). 추가적인 정제는 행하지 않고 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=383(M＋H)＋
유지 시간: 0.80분 (분석 조건 SQDAA05)
얻어진 화합물 aa368(2.367g, 6.19mmol)을 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa368-resin을 얻었다(9.07g, 담지량 0.399mmol/g).
한편, 마찬가지로 합성한 담지량이 상이한 별도의 로트에 있어서도 본 실시예에 있어서의 펩타이드 합성에 사용했다.
화합물 aa369-resin의 합성
화합물 aa368-a(1g, 2.43mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa368-b의 합성과 마찬가지의 수법으로, 다이메틸아민 염산염과 DIPEA 대신에 모폴린을 이용함으로써 화합물 aa369-b를 얻었다(713mg, 61%).
LCMS(ESI) m/z=481(M＋H)＋
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa369-b(400mg, 0.832mmol)를 이용하여, 화합물 aa368의 합성과 마찬가지의 수법으로, 단 후처리로서 8N 수산화 나트륨 수용액 대신에 트라이에틸아민을 이용하여 화합물 aa369를 얻었다(353.4mg, 100%).
LCMS(ESI) m/z=425(M＋H)＋
유지 시간: 0.66분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa369(326mg, 0.768mmol)를 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa369-resin을 얻었다(1.21g, 담지량 0.415mmol/g).
한편, 마찬가지로 합성한 담지량이 상이한 별도의 로트에 있어서도 본 실시예에 있어서의 펩타이드 합성에 사용했다.
화합물 aa370-resin의 합성
상업적 공급업자로부터 구입한 화합물 aa370(7.1g, 21.82mmol)과 2-클로로트라이틸 클로라이드 레진(1.6mmol/g, 100-200mesh, 1% DVB, 27.25g, 43.6mmol)을 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa370-resin을 얻었다(33.44g, 담지량 0.598mmol/g).
한편, 마찬가지로 합성한 담지량이 상이한 별도의 로트에 있어서도 본 실시예에 있어서의 펩타이드 합성에 사용했다.
화합물 aa371-resin의 합성
상업적 공급업자로부터 구입한 화합물 aa371(11.5g, 33.9mmol)과 2-클로로트라이틸 클로라이드 레진(1.69mmol/g, 100-200mesh, 1% DVB, 50g, 84.5mmol)을 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa371-resin을 얻었다(58.95g, 담지량 0.536mmol/g).
한편, 마찬가지로 합성한 담지량이 상이한 별도의 로트에 있어서도 본 실시예에 있어서의 펩타이드 합성에 사용했다.
화합물 aa372-resin의 합성
상업적 공급업자로부터 구입한 화합물 aa372(1g, 2.85mmol)와 2-클로로트라이틸 클로라이드 레진(1.6mmol/g, 100-200mesh, 1% DVB, 7g, 21.39mmol)을 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa372-resin을 얻었다(7.19g, 담지량 0.377mmol/g).
화합물 aa386의 합성
화합물 aa358-c(2g, 4.88mmol)의 DCM(15mL) 용액에, 2-페닐프로판-2-일 2,2,2-트라이클로로아세트이미데이트(2.74g, 9.77mmol)를 DCM 용액으로서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압하 용매 증류제거하고, 얻어진 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 aa386-a를 얻었다(2.10g, 81%).
LCMS(ESI) m/z=550.3(M＋Na)＋
유지 시간: 0.76분 (분석 조건 SQDAA50)
질소 분위기하, 실온에서 화합물 aa386-a(2.1g, 3.98mmol)의 DCM(15mL) 용액에, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.046g, 0.04mmol)과 페닐실레인(0.343mL, 2.79mmol)을 가하고, 1시간 교반했다. 반응액을 TBME와 5% 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석하고, 감압하 용매 증류제거하여 얻어진 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 aa386을 얻었다(1.67g, 86%).
LCMS(ESI) m/z=510(M＋Na)＋
유지 시간: 0.94분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 화합물 aa386(1.17g, 2.4mmol)을 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa386-resin을 얻었다(3.6g, 0.377mmol/g).
화합물 aa373-resin의 합성
질소 분위기하, aa373-a(20g, 50.58mmol), 파라폼알데하이드(4.56g, 151.74mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.09g, 0.5mmol)의 톨루엔(500mL)의 현탁액을 105℃에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 tert-뷰틸 메틸 에터에 용해하고, 탄산 나트륨 수용액으로 세정 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, aa373-b(20g, 90%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=408(M＋H)＋
유지 시간: 1.05분 (분석 조건 SMD method＿02)
질소 분위기하, aa373-b(20g, 49.09mmol) 및 트라이에틸실레인(11.42g, 98.18mmol)의 DCM(200mL) 용액에 브로민화 아연(11.06g, 49.09mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 교반 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 탄산 칼륨 수용액에 용해하고, 헥세인으로 2회 세정했다. 수상을 염산으로 pH2로 한 후, 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류제거하여, aa373-c(15g, 93%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=410(M＋H)＋
유지 시간: 0.98분 (분석 조건 SMD method＿02)
aa373-c(15.7g, 38.35mmol)의 DMF(110mL)-DCM(32mL) 용액에 HOBt(5.7g, 42.18mmol)를 첨가하고, 계속해서 WSCDI(8.82g, 46.01mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반 후, 빙욕으로 냉각했다. 다이메틸아민(1,90g, 42.18mmol)을 5분간에 걸쳐 적하했다. 반응 혼합물을 빙랭하에서 반응 완결까지 교반 후, 아세트산 에틸을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 1N 염산, 물, 탄산수소 나트륨 수용액 및 식염수로 세정했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류제거하여 aa373-d(13g, 78%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=437(M＋H)＋
유지 시간: 1.86분 (분석 조건 SMD method＿02)
질소 분위기하, aa373-d(1.70g, 3.88mmol)와 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.045g, 0.039mmol)의 DCM(7.8mL) 용액에 페닐실레인(0.343mL, 2.72mmol)을 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반 후, tert-뷰틸 메틸 에터(17mL)로 희석했다. 얻어진 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액(17mL)을 첨가하고, 반응을 정지했다. 분리한 유기상을 물(8.5mL)로 추출하고, 혼합한 수상에 DCM(17mL)을 첨가했다. 얻어진 혼합물에 인산(1.36mL, 23.31mmol)을 적하했다. 유기상을 분리 후, 수상을 DCM(17mL)으로 추출하고, 혼합한 유기상을 식염수(17mL)로 세정했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류제거하여, aa373(1.31g, 85%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=397(M＋H)＋
유지 시간: 0.71분 (분석 조건 SQDFA05)
필터 부가된 반응 용기(60mL)에 2-클로로트라이틸 클로라이드 레진(1.25mmol/g, 5.3g, 6.62mmol)과 DCM(37mL)을 넣고, 실온에서 45분간 정치했다. 질소압을 걸어 DCM을 제거한 후, 화합물 aa373(1.31g, 3.31mmol), DIPEA(2.77mL, 15.9mmol) 및 메탄올(1.07mL, 26.5mmol)의 DCM(37mL)를 용액을 반응 용기에 첨가하고, 실온에서 60분간 진탕했다. 질소압을 걸어 반응액을 제거한 후, DIPEA(2.77mL, 15.9mmol) 및 메탄올(7.5mL, 185mmol)의 DCM(37mL) 용액을 반응 용기에 첨가하고, 실온에서 90분간 진탕했다. 질소압을 걸어 반응액을 제거한 후, DCM(37mL)을 넣고 혼합 후에 질소압을 걸어 배출했다. 이 DCM을 이용한 레진의 세정 조작을 합계 5회 반복하고, 얻어진 레진을 감압하에서 하룻밤 건조하여, aa373-resin(6.07g)을 얻었다.
레진 상의 아미노산의 담지량의 산출은 이하와 같이 실시했다.
얻어진 화합물 aa373-resin(10mg)을 반응 용기에 넣고, DMF(4mL)를 가하고, 실온에서 30분간 진탕했다. 그 후, DBU(40μL)를 가하고 30℃에서 15분간 진탕했다. 그 후, 반응 혼합액에 DMF를 가하여 10mL로 하고, 그 용액 80μL를 DMF로 희석하여 액량을 1mL로 했다. 얻어진 희석 용액을 LC/MS로 분석하여(injection volume: 5μL), 다이벤조풀벤의 UVarea치(294nm: 4211.62, 304nm: 3791.08)로부터, aa373의 담지량을 0.404mmol/g으로 산출했다. (농도 기지의 Fmoc-Gly-OH(상업적 공급업자로부터 구입)와 DBU의 혼합 용액을 표준 물질로 하여 측정일마다 파장 294nm와 304nm에 있어서의 다이벤조풀벤의 UVarea치를 기초로 작성한 검량선을 이용하여 각각의 파장에서 산출된 담지량의 평균치를 레진의 담지량으로 했다.
화합물 aa375-resin의 합성
질소 분위기하, aa358-d(10g, 20.90mmol)의 탈수 DMF(50mL) 용액에 DBU(3.15mL, 20.90mmol)를 실온에서 적하하고 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 피리딘 염산염(2.66g, 22.99mmol)을 실온에서 첨가하고 10분간 교반했다. 이 반응 혼합물에, 별도 조제한 활성 에스터 용액(후술)을 실온에서 첨가하고, 계속해서 DIPEA(4.01mL, 22.99mmol)를 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 4시간 15분 교반 후, 아세트산 에틸(100mL), 헥세인(20mL) 및 1N 염산(100mL)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 아세트산 에틸-헥세인(5:1)으로 추출하고(유기상 총량 약 300mL), 유기상을 1N 염산(100mL), 물(100mL), 탄산수소 나트륨 수용액(100mLx2) 및 식염수(100mL)로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제했다. 이것을 TBME(100mL)에 용해하고, 탄산 칼륨 수용액(1w/v%, 50mL)으로 세정했다. 유기상을 포화 식염수/물(1/1, 50mL)로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류제거하여 aa375-b(9.98g, 81%)를 얻었다.
활성 에스터 용액의 조제는 이하와 같이 실시했다.
질소 분위기하, (αS)-α-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]메틸아미노]사이클로펜테인 아세트산(7.53g, 19.85mmol), WSCI·HCl(5.21g, 27.2mmol) 및 Oxyma(3.56g, 25.08mmol)의 혼합물에 실온에서 탈수 DMF(55mL)를 첨가하고, 40분간 교반하여 얻어진 반응 혼합물을 활성 에스터 용액으로서 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=618(M＋H)＋
유지 시간: 0.96분 (분석 조건 SQDFA05)
질소 분위기하, aa375-b(9.90g, 16.03mmol)와 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.185g, 0.16mmol)의 혼합물에 탈수 DCM(15mL)을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 얻어진 용액에 페닐실레인(1.38mL, 11.22mmol)을 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 30분간 교반 후, TBME(100mL)를 가하고, 그 다음에 탄산수소 나트륨 수용액(포화 수용액을 2배 희석한 것)(100mL)을 천천히 적하하여 반응을 정지했다. 얻어진 혼합물을 물로 2회 추출하고(수상 총량 약 150mL), 수상에 DCM(100mL) 및 인산(5.6mL)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고(유기상 총량 약 200mL), 유기상을 식염수(80mLx2)로 세정하고 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류제거하여 얻어진 aa375(9.57g, quant.)를 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=578(M＋H)＋
유지 시간: 0.79분 (분석 조건 SQDFA05)
필터 부가된 반응 용기(400mL)에 2-클로로트라이틸 클로라이드 레진(1.36mmol/g, 20.5g, 15.07mmol)과 DCM(140mL)을 넣고, 실온에서 1시간 정치했다. 질소압을 걸어 DCM을 제거한 후, 화합물 aa375(9.50g, 16.45mmol), 메탄올(5.32mL, 132mmol) 및 DIPEA(13.8mL, 79mmol)의 DCM(140mL) 용액을 반응 용기에 첨가하고, 25℃, 60rpm으로 60분간 진탕했다. 질소압을 걸어 반응액을 제거한 후, 메탄올(20mL, 493mmol) 및 DIPEA(13.8mL, 79mmol)의 DCM(140mL) 용액을 반응 용기에 첨가하고, 25℃, 60rpm으로 60분간 진탕했다. 질소압을 걸어 반응액을 제거한 후, DCM(140mL)를 넣어 혼합 후에 질소압을 걸어 배출했다. 이 DCM으로의 레진의 세정 조작을 합계 5회 반복하고, 얻어진 레진을 감압하에서 하루 건조하여, aa375-resin(26.89g)을 얻었다.
레진 상의 아미노산의 담지량의 산출은 이하와 같이 실시했다.
얻어진 화합물 aa375-resin(10mg)을 반응 용기에 넣고, DMF(2mL)를 가하고, 실온에서 1시간 정치했다. 그 후, DBU(40μL)를 가하고 25℃에서 30분간 진탕했다. 그 후, 반응 혼합액에 DMF(8mL)를 가하고, 그 용액 1mL를 DMF(11.5mL)로 희석했다. 얻어진 희석 용액의 흡광도(294nm)를 측정하여(Shimadzu, UV-1600PC(셀 길이 1.0cm)를 이용하여 측정), 화합물 aa375의 담지량을 0.415mmol/g으로 산출했다.
화합물 aa374-resin의 합성
aa359-a를 출발 원료로 하여, 화합물 aa0375-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 aa374-b를 얻었다(5.0g, 43%).
LCMS(ESI) m/z=576.5(M＋H)＋
유지 시간: 1.02분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 aa374-b를 이용하여, 화합물 aa375의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa374를 얻었다(0.786g, 92%).
LCMS(ESI) m/z=536(M＋H)＋
유지 시간: 0.85분 (분석 조건 SQDFA05)
얻어진 aa374를 이용하여, 화합물 aa375-resin의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa374-resin을 얻었다(2.72g). aa375-resin과 마찬가지로 하여 담지량을 0.345mmol/g으로 산출했다.
화합물 aa376―resin의 합성
필터 부가된 반응 용기에 화합물 aa359-resin(10g, 0.362mmol/g, 3.62mmol)과 DCM(100mL)을 가하여 레진을 팽윤시켰다. DCM을 제거한 후, 레진을 DMF(100mL)로 4회 세정했다. DBU의 DMF 용액(2%, 60mL)을 가하고 실온에서 5분 진탕한 후, 반응액을 제거했다. 레진을 NMP(100mL)로 4회 세정하고, 트라이에틸아민 염산염(1.57g, 11.4mmol)의 DCM 용액(100mL)으로 세정했다. 레진을 DCM(100mL)으로 4회 세정하고, THF(100mL)로 4회 세정하여 레진에 담지된 화합물 aa376-a를 얻었다.
이것에 노실 클로라이드(3.66g, 16.5mmol)의 THF 용액(100mL)과 2,4,6-콜리딘(6.60mL, 49.6mmol)을 가하고 실온에서 3시간 진탕했다. 그 후 반응액을 제거하고, 레진을 THF(100mL)로 4회 세정하고, DCM(100mL)으로 4회 세정하여 레진에 담지된 화합물 aa376-b를 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa376-b의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=347(M＋H)＋
유지 시간: 0.45분 (분석 조건 SQDFA05)
이 화합물 376―b-레진을 6g 달아 취하고, DCM(60mL)을 가하여 팽윤시켰다. DCM을 제거한 후, 레진을 THF(42mL)로 3회 세정했다. 트라이페닐포스핀(2.85g, 10.9mmol)의 THF 용액(20mL)에 DIAD(2.11mL, 10.9mmol)의 THF 용액(20mL)을 가하고 15분간 진탕했다. 이것에 에탄올(1.27mL, 21.7mmol)을 가하고 5분간 정치했다. 이것을 상기의 레진에 가하고 실온에서 1시간 진탕한 후, 반응액을 제거했다. 레진을 THF(42mL)로 4회 세정하고, DCM(42mL)으로 4회 세정하여 레진에 담지된 화합물 aa376-c를 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa376-c의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=375(M＋H)＋
유지 시간: 0.56분 (분석 조건 SQDFA05)
이 화합물 aa376-c-레진에 DCM(60mL)을 가하여 팽윤시켰다. DCM을 제거한 후, 레진을 NMP(42mL)로 3회 세정했다. DBU(1.64mL, 10.9mmol)의 NMP 용액과 1-도데케인싸이올(4.93mL, 21.7mmol)의 NMP 용액(20mL)을 가하고 40℃에서 1시간 진탕했다. 그 후 반응액을 제거하고, 레진을 NMP(42mL)로 4회 세정하고, DCM(42mL)으로 4회 세정했다. 이것을 DMF(42mL)로 8회 세정하고, DCM(42mL)으로 4회 세정하여 레진에 담지된 화합물 aa376-d를 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa376-d의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=189(M＋H)＋
유지 시간: 0.14분 (분석 조건 SQDFA05)
이 화합물 376―d-레진을 5g 달아 취하고, DCM(50mL)을 가하여 팽윤시켰다. DCM을 제거한 후, 레진을 NMP(50mL)로 4회 세정했다. 화합물 aa330(Fmoc-MeGly(cPent)-OH, 2.75g, 7.24mmol)을 DCM(72mL)에 용해하고, 이것에 싸이온일 클로라이드(1.32mL, 18.1mmol)와 DMF(0.056mL, 0.724mmol)를 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 이것을 감압하 용매를 증류제거한 후, NMP(70mL)와 2,4,6-콜리딘(2.4mL, 18.1mmol)을 가했다. 이것을 상기의 레진에 가하고 40℃에서 1.5시간 진탕했다. 그 후 반응액을 제거하고, 레진을 NMP(50mL)로 4회 세정하고, DCM(50mL)으로 4회 세정하여 레진에 담지된 화합물 aa376을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa376의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=551(M＋H)＋
유지 시간: 0.86분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa377-resin, aa378-resin, aa379-resin, aa380-resin의 합성
aa376-b-resin에 대해서 aa376-c-resin과 마찬가지의 수법으로 에탄올 대신에 이하의 표 7에 나타내는 알코올을 반응시켜, 레진에 담지된 aa377-c∼aa380-c를 얻었다. 이것을 이용하여 aa376-d-resin과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 aa377-d∼aa380-d를 얻었다. 이것을 이용하여 aa376-resin과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 aa377∼aa380을 합성했다. 레진에 담지된 화합물 aa377∼aa380의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
[표 7]
화합물 aa381-resin, aa382-resin, aa383-resin, aa384-resin, aa385-resin의 합성
aa359-resin 대신에 aa358-resin을 이용하여 aa376-a-resin과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 aa381-a를 얻었다. 이것에 대해서 aa376-b-resin과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 aa381-b를 얻었다. 이것에 대해서 aa376-c-resin과 마찬가지의 수법, 혹은 에탄올 대신에 이하의 표 8에 나타내는 알코올을 반응시켜, 레진에 담지된 aa381-c∼aa385-c를 얻었다. 이것을 이용하여 aa376-d-resin과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 aa381-d∼aa385-d를 얻었다. 이것을 이용하여 aa376-resin과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 aa381∼aa385를 합성했다. 레진에 담지된 화합물 aa381∼aa385의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
[표 8]
화합물 aa427-resin의 합성
필터 부가된 반응 용기에 aa374-resin(0.420mmol/g, 10g)을 넣고, 다이클로로메테인(100mL)을 가하고 실온에서 5분간 진탕하여, 레진의 팽윤을 행했다. 다이클로로메테인을 필터로 제거한 후, 레진을 DMF(100mL)로 4회 세정했다. 계속해서, 레진에 2% DBU/DMF 용액(탈Fmoc 용액: 60mL)을 가하고 실온에서 10분간 진탕하여, 탈Fmoc 반응을 행했다. 탈Fmoc 용액을 제거한 후, 레진을 DMF(100mL)로 6회 세정했다. 얻어진 레진에 대해, Fmoc-MecVal-OH(화합물 aa421)의 신장 반응을 실시했다. 신장 반응은 Fmoc-MecVal-OH(화합물 aa421, 2.95g, 8.40mmol)와 oxyma(597mg, 4.20mmol)의 DMF 용액(40mL)을 DIC(2.63mL, 16.8mmol)와 혼합한 용액을 레진에 가하고, 30℃에서 86시간 진탕함으로써 실시했다. 신장 반응의 액상을 필터로 제거한 후, 레진을 DMF(100mL)로 6회, 다이클로로메테인(100mL)으로 6회 세정하고, 건조시킴으로써 aa427-a-resin을 얻었다.
얻어진 aa427-a-resin을 다이클로로메테인(100mL)을 가하고 실온에서 5분간 진탕하여, 레진의 팽윤을 행했다. 다이클로로메테인을 필터로 제거한 후, 레진을 DMF(100mL)로 4회 세정했다. 계속해서, 레진에 2% DBU/DMF 용액(탈Fmoc 용액: 60mL)을 가하고 실온에서 10분간 진탕하여, 탈Fmoc 반응을 행했다. 탈Fmoc 용액을 제거한 후, 레진을 DMF(100mL)로 6회, 다이클로로메테인(100mL)으로 6회 세정했다. 얻어진 레진에 대해, Fmoc-Hyp(Et)-OH(화합물 aa086)의 신장 반응을 실시했다. 신장 반응은 우선 Fmoc-Hyp(Et)-OH(화합물 aa086, 6.41g, 16.8mmol)의 DCM 용액(84mL)에 염화 싸이온일(3.07mL, 42.0mmol)과 DMF(0.131mL, 1.68mmol)을 가하고, 질소 분위기하 실온에서 4시간 교반했다. 이것을 감압하 용매와 염화 싸이온일을 증류제거하여 Fmoc-Hyp(Et)-OH의 산 염화물을 얻었다. 이것을 DCM(100mL)에 용해하고 콜리딘(5.59mL, 42.0mmol)과 혼합한 용액을 레진에 가하고, 40℃에서 13시간 진탕함으로써 실시했다. 신장 반응의 액상을 필터로 제거한 후, 레진을 DMF(100mL)로 6회, 다이클로로메테인(100mL)으로 6회 세정하고, 건조시킴으로써 aa427-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa427의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=789(M＋H)＋
유지 시간: 0.84분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa428-resin의 합성
aa427-a-resin을 이용하여, 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 Fmoc-Hyp(Et)-OH 대신에 Fmoc-Pro(4S-Me)-OH(화합물 aa239)를 이용하여 aa428-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa428의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=759(M＋H)＋
유지 시간: 0.85분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa429-resin의 합성
aa374-resin을 이용하여, 화합물 aa427-a-resin과 마찬가지의 수법으로 Fmoc-MecVal-OH 대신에 Fmoc-MecVal(3-Me2)-OH(화합물 aa420)를 이용하여 aa429-a-resin을 얻었다.
얻어진 aa429-a-resin을 이용하여, 화합물 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 aa429-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa429의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=817(M＋H)＋
유지 시간: 0.94분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa430-resin의 합성
필터 부가된 반응 용기에 aa359-resin(0.320mmol/g, 5g)을 넣고, 다이클로로메테인(50mL)을 가하고 실온에서 5분간 진탕하여, 레진의 팽윤을 행했다. 다이클로로메테인을 필터로 제거한 후, 레진을 DMF(50mL)로 4회 세정했다. 계속해서, 레진에 2% DBU/DMF 용액(탈Fmoc 용액: 30mL)을 가하고 실온에서 10분간 진탕하여, 탈Fmoc 반응을 행했다. 탈Fmoc 용액을 제거한 후, 레진을 DMF(50mL)로 6회 세정했다. 얻어진 레진에 대해, Fmoc-MeNva(3-Et)-OH(화합물 aa331)의 신장 반응을 실시했다. 신장 반응은 Fmoc-MeNva(3-Et)-OH(화합물 aa331, 2.44g, 6.40mmol)와 HOOBt(653mg, 4.00mmol)의 NMP 용액(15mL)을 DIC(1.50mL, 9.60mmol)의 DMF 용액(15mL)과 혼합한 용액을 레진에 가하고, 50℃에서 14시간 진탕하고, 신장 반응의 액상을 필터로 제거한 후에 재차 Fmoc-MeNva(3-Et)-OH(화합물 aa331, 2.44g, 6.40mmol)와 HOOBt(653mg, 4.00mmol)의 NMP 용액(15mL)을 DIC(1.50mL, 9.60mmol)의 DMF 용액(15mL)과 혼합한 용액을 레진에 가하고, 50℃에서 14시간 진탕함으로써 실시했다. 신장 반응의 액상을 필터로 제거한 후, 레진을 DMF(100mL)로 4회, 다이클로로메테인(100mL)으로 4회 세정하고, 건조시킴으로써 aa430-a-resin을 얻었다.
얻어진 aa430-a-resin을 이용하여, 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 Fmoc-Hyp(Et)-OH 대신에 Fmoc-MecVal-OH를 이용하여 aa430-b-resin을 얻었다.
얻어진 aa430-b-resin을 이용하여, 화합물 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 aa430-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa430의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=791(M＋H)＋
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa431-resin의 합성
aa430-a-resin을 이용하여, 화합물 aa427-a-resin과 마찬가지의 수법으로 Fmoc-MecVal-OH 대신에 Fmoc-MecVal(3-Me2)-OH(화합물 aa420)를 이용하여 aa431-a-resin을 얻었다.
얻어진 aa431-a-resin을 이용하여, 화합물 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 aa431-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa431의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=819(M＋H)＋
유지 시간: 0.98분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa432-resin의 합성
aa431-a-resin을 이용하여, 합물 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 Fmoc-Hyp(Et)-OH 대신에 Fmoc-Hyp(nPr)-OH(화합물 aa246)를 이용하여 aa432-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa432의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=833(M＋H)＋
유지 시간: 1.03분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa433-resin의 합성
aa431-a-resin을 이용하여, 합물 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 Fmoc-Hyp(Et)-OH 대신에 Fmoc-Hyp(iPr)-OH(화합물 aa416)를 이용하여 aa433-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa433의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=833(M＋H)＋
유지 시간: 1.01분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa434-resin의 합성
aa431-a-resin을 이용하여, 합물 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 Fmoc-Hyp(Et)-OH 대신에 Fmoc-Hyp(cBu)-OH(화합물 aa415)를 이용하여 aa434-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa434의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=845(M＋H)＋
유지 시간: 1.04분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa435-resin의 합성
aa431-a-resin을 이용하여, 합물 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 Fmoc-Hyp(Et)-OH 대신에 Fmoc-Hyp(cPent)-OH(화합물 aa414)를 이용하여 aa435-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa435의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=859(M＋H)＋
유지 시간: 1.08분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa436-resin의 합성
aa431-a-resin을 이용하여, 합물 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 Fmoc-Hyp(Et)-OH 대신에 Fmoc-Pro(4-cPr)-OH(화합물 aa278)를 이용하여 aa436-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa436의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=801(M＋H)＋
유지 시간: 0.99분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa437-resin의 합성
aa362-resin을 출발 원료로 하여, 화합물 aa430-a-resin과 마찬가지의 수법으로 Fmoc-MeNva(3-Et)-OH 대신에 Fmoc-MeGly(cPent)-OH(화합물 aa330)를 이용하여 aa437-a-resin을 얻었다.
얻어진 aa437-a-resin을 이용하여, 화합물 aa427-a-resin과 마찬가지의 수법으로 aa437-b-resin을 얻었다.
얻어진 aa437-b-resin을 이용하여, 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 aa437-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa437의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=829(M＋H)＋
유지 시간: 0.93분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa438-resin의 합성
aa360-resin을 출발 원료로 하여, 화합물 aa430-a-resin과 마찬가지의 수법으로 Fmoc-MeNva(3-Et)-OH 대신에 Fmoc-MeGly(cPent)-OH(화합물 aa330)를 이용하여 aa438-a-resin을 얻었다.
얻어진 aa438-a-resin을 이용하여, 화합물 aa427-a-resin과 마찬가지의 수법으로 aa438-b-resin을 얻었다.
얻어진 aa438-b-resin을 이용하여, 화합물 aa427-resin과 마찬가지의 수법으로 aa438-resin을 얻었다. 레진에 담지된 화합물 aa438의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터 아미노산의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=815(M＋H)＋
유지 시간: 0.87분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa439-resin의 합성
(2R)-3-(tert-뷰틸다이설판일)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐(메틸)아미노]프로판산(20.0g, 46.3mmol), (＋)-캄파 설폰산(752.6mg, 3.2mmol, 0.07등량), 파라폼알데하이드(13.9g, 463.4mmol, 10.0등량)의 톨루엔(200mL) 혼합액을, 질소 분위기하, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 탄산수소 나트륨 수용액으로 3회 세정한 후, 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매 증류제거하여 화합물 aa439-b(23g)를 조생성물로서 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=466.1(M＋Na)＋
유지 시간: 1.560분 (분석 조건 SMDmethod＿20)
상기에 의해 얻어진 화합물 aa439-b(23g)와 트라이에틸실레인(60.2g, 518mmol)의 다이클로로메테인(120mL) 혼합액에, 질소 분위기하, 실온에서 트라이플루오로아세트산(120mL)을 가하고, 40시간 교반했다. 반응액을 감압하 용매 증류제거하고, 얻어진 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18, 아세토나이트릴/물)로 정제함으로써 화합물 aa439-c, (13g, 2공정 63%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=446.1(M＋H)＋
유지 시간: 0.852분 (분석 조건 SMDmethod＿30)
질소 분위기하, 실온에서, 화합물 aa439-c(13.0g, 29.2mmol)와 WSCI·HCl(6.49g, 33.84mmol, 1.2등량)과 3,4-다이하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트라이아진(HOOBt)(5.23g, 32.09mmol, 1.1등량)을 DMF(26mL)와 DCM(90mL)의 혼합액에 가하고, 5분간 교반했다. 얻어진 반응액을 0℃로 냉각하고, 다이메틸아민(2 mol/L의 THF 용액, 15.60mL, 31.2mmol, 1.07등량)을 적하로 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 염산(1mol/L, 130mL)으로 2회 세정한 후에, 물(130mL)로 1회 세정하고, 탄산수소 나트륨 수용액(130mL)으로 2회 세정하고, 포화 식염수(130mL)로 1회 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 순상 크로마토그래피(석유 에터/아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 aa439-d(12.1g, 88%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=495.2(M＋Na)＋
유지 시간: 1.546분 (분석 조건 SMDmethod＿20)
질소 분위기하, 실온에서, 화합물 aa439-d(11.7g, 24.7mmol)와 에탄올(100mL), DCM(150mL), 물(25mL)의 혼합액에, 트라이-n-뷰틸포스핀(6.0g, 29.7mmol, 1.2등량)을 적하로 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 다이클로로메테인(DCM)으로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후에 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 순상 크로마토그래피(석유 에터/아세트산 에틸)로 정제하고, 얻어진 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18, 아세토나이트릴/물)로 정제함으로써 화합물 aa439-e(3.03g, 32%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=407.2(M＋Na)＋
유지 시간: 1.326분 (분석 조건 SMDmethod＿20)
화합물 aa439-e(2.80g, 7.29mmol)와 브로모아세트산 tert-뷰틸(2.10g, 10.77mmol, 1.5등량)의 DMF(40mL) 혼합액을 실온에서 5분간 교반하고, 거기에 탄산 세슘(2.80g, 8.59mmol, 1.2등량)을 가하고, 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 물로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매 증류제거하여 화합물 aa439-f(3.1g)를 조생성물로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 추가적인 정제는 행하지 않고 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=499.3(M＋H)＋
유지 시간: 1.467분 (분석 조건 SMDmethod＿20)
상기에 의해 얻어진 화합물 aa439-f(3.1g)를 트라이플루오로아세트산(TFA)(30mL)과 다이클로로메테인(DCM)(30mL)의 혼합액에 용해하고, 질소 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압하 용매 증류제거하고, 얻어진 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18, 아세토나이트릴/물)로 정제하고, 얻어진 혼합물을 추가로 역상 고속 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(아세토나이트릴/물, TFA 포함한다), 얻어진 용출액을 DCM으로 추출했다. 얻어진 유기층을 물, 염산(1mol/L)으로 순차로 세정하고, 감압하 용매 증류제거하여 화합물 aa439(1.79g, 2공정 55%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=443.2(M＋H)＋
유지 시간: 1.383분 (분석 조건 SMDmethod＿31)
화합물 aa439(0.46g, 1.04mmol)를 이용하여, 화합물 aa358-resin의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa439-resin을 얻었다(1.54g, 담지량 0.336mmol/g).
화합물 aa440-resin의 합성
aa358-c(30.3g, 74.0mmol)의 DMF 용액(211mL)에 0℃에서 DIPEA(26.3mL, 148mmol)를 가한 후, HATU(30.9g, 81.0mmol)와 N-메틸에테인아민(6.97mL, 81.0mmol)을 가했다. 이것을 0℃에서 30분 교반한 후, 톨루엔(300mL)으로 희석하고, 1N 염산(600mL)을 가했다. 유기층을 분리하여 물(300mL)로 세정하고, 50% 탄산수소 나트륨 수용액(300mL)으로 세정하고, 50% 식염수(300mL)로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하 용매 증류제거하여 화합물 aa440-a를 조생성물로서 얻었다(36.6g). 이것을 톨루엔(211mL)에 용해하고, DBU(11.0mL, 74mmol)를 0℃에서 가했다. 실온에서 5분 교반한 후 1N 염산(333mL)을 가하고 수층을 분리했다. 수층을 톨루엔(333mL)으로 세정한 후, 50% 수산화 나트륨 수용액(7.5mL)을 가하여 pH를 8∼9로 조정했다. 이것을 아세트산 에틸(200mL)로 5회 추출하고, 유기층을 50% 식염수(333mL)로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하 용매 증류제거하여 aa440-b를 조생성물로서 얻었다(12.6g).
Fmoc-MeGly(cPent)-OH(화합물 aa330, 21g, 55.2mmol)의 DMF 용액(158mL)에 oxyma(9.41g, 66.2mmol)를 0℃에서 가했다. 이것에 WSCI·HCl(14.8g, 77mmol)을 가하고 실온에서 30분 교반했다. 이것에 aa440-b(12.6g, 55.2mmol)의 DMF 용액(31mL)과 DIPEA(10.8mL, 60.7mmol)를 가하고 실온에서 15시간 교반했다. 톨루엔(250mL)과 0.5N 염산(250mL)을 가하고 유기층을 50% 탄산수소 나트륨 수용액(250mL)으로 세정하고, 50% 식염수(250mL)로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하 용매 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여 aa440-c를 얻었다(25.6g, 3공정 59%).
LCMS(ESI) m/z=612(M＋Na)＋
유지 시간: 3.27분 (분석 조건 SMDmethod＿03)
aa440-c(25.3g, 42.9mmol)의 DCM 용액(86mL)에 페닐실레인(3.69mL, 30.0mmol)을 가했다. 이것에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(496mg, 0.429mmol)을 가하고 실온에서 30분 교반했다. 이것을 TBME(250mL)로 희석하고, 50% 탄산수소 나트륨 수용액(250mL)으로 추출했다. 유기층을 추가로 50% 탄산수소 나트륨 수용액(125mL)으로 추출하고, 합한 수층에 인산(17.9mL, 323mmol)을 가하여 pH를 2∼3으로 조정했다. 이것을 DCM(250mL)으로 추출하고, 유기층을 50% 식염수(250mL)로 세정하고, 감압하 용매를 증류제거하여 aa440을 조생성물로서 얻었다(23.6g).
LCMS(ESI) m/z=572(M＋Na)＋
유지 시간: 2.64분 (분석 조건 SMDmethod＿03)
얻어진 aa440(23.5g, 42.8mmol)을 이용하여, 화합물 aa373-resin의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa440-resin을 얻었다(79.2g). aa373-resin과 마찬가지로 하여 담지량을 0.333mmol/g으로 산출했다.
화합물 aa441-resin의 합성
WSCI·HCl(11.3g, 58.9mmol)의 DMF 용액(89mL)에 질소 분위기하, 0℃에서 HOBt(7.30g, 54.0mmol)를 가하고 5분간 교반했다. 이것에 aa358-c(20.1g, 49.1mmol)의 DMF/DCM 용액(1/1, 74mL)을 가하고 0℃에서 30분간 교반했다. 이것에 다이에틸아민(5.60mL, 54.0mmol)을 가한 후 실온에서 2시간 교반했다. 아세트산 에틸(200mL)로 희석하고, 1N 염산(160mL)으로 세정하고, 물(200mL)로 세정했다. 추가로 50% 탄산수소 나트륨 수용액(200mL)으로 2회 세정하고, 50% 식염수(200mL)로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과제거하고, 감압하 용매 증류제거하여 aa441-a를 조생성물로서 얻었다(23.3g).
aa441-a(20.5g, 44.2mmol)의 DMF 용액(147mL)에 질소 분위기하 DBU(6.61mL, 44.2mmol)를 적하하고, 실온에서 5분간 교반했다. 이것에 피리딘 염산염(5.62g, 48.6mmol)을 가하고 실온에서 10분간 교반했다. 이것에 Fmoc-MeGly(cPent)-OH(화합물 aa330, 15.9g, 42.0mmol)와 oxyma(7.54g, 53.0mmol)의 DMF 용액(147mL)에 WSCI·HCl(11.9g, 61.9mmol)을 가하고 실온에서 30분간 교반한 것을 가했다. 추가로 DIPEA(8.47mL, 48.6mL)를 가한 후 실온에서 17시간 교반했다. 이것을 아세트산 에틸(200mL)로 희석하고, 1N 염산(200mL)으로 2회 세정했다. 수층을 아세트산 에틸(200mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(200ml)로 세정하고, 50% 탄산수소 나트륨 수용액(200mL)으로 2회 세정하고, 50% 식염수(200mL)로 세정했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과제거하고, 감압하 용매 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 2회 정제하여 aa441-b를 얻었다(13.7g, 52%).
LCMS(ESI) m/z=626(M＋Na)＋
유지 시간: 1.50분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 aa440와 마찬가지의 수법으로, aa440-c 대신에 aa441-b(13.7g, 22.7mmol)를 이용하여 aa441을 조생성물로서 얻었다(10.5g).
LCMS(ESI) m/z=586(M＋Na)＋
유지 시간: 1.17분 (분석 조건 SMDmethod＿05)
얻어진 aa441(10.5g, 18.6mmol)를 이용하여, 화합물 aa373-resin의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa441-resin을 얻었다(36.3g). aa373-resin과 마찬가지로 하여 담지량을 0.362mmol/g으로 산출했다.
화합물 aa442-resin의 합성
화합물 aa441-a와 마찬가지의 수법으로, 다이에틸아민 대신에 N-메틸프로필아민을 이용하여 aa442-a를 조생성물로서 얻었다(23.6g).
화합물 aa441-b와 마찬가지의 수법으로, aa441-a 대신에 442-a(22.9g, 49.4mmol)를 이용하여 aa442-b를 얻었다(15.9g, 53%).
LCMS(ESI) m/z=626(M＋Na)＋
유지 시간: 1.51분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 aa441과 마찬가지의 수법으로, aa441-b 대신에 442-b(15.9g, 26.4mmol)를 이용하여 aa442를 얻었다(13.7g, 92%).
LCMS(ESI) m/z=564(M＋H)＋
유지 시간: 1.28분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
얻어진 aa442(13.6g, 24.2mmol)를 이용하여, 화합물 aa373-resin의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 aa442-resin을 얻었다(47.1g). aa373-resin과 마찬가지로 하여 담지량을 0.348mmol/g으로 산출했다.
1-3. 펩타이드 합성기에 의한 펩타이드 고상 합성
WO2013/100132 혹은 WO2018/225864에 기재된 방법으로, 환상 펩타이드 화합물(표 38)을 합성했다. 펩타이드 합성기(MultipepRS 및 RSi; Intavis사제)를 이용하여, 하기에 추가로 상세를 나타내는 Fmoc법에 의해 펩타이드 합성을 행하고, 조작의 상세한 수순에 대해서는 합성기에 부속된 매뉴얼에 따랐다. 한편, 표 38에 기재된 환상 펩타이드를 구성하는 각 아미노산 잔기 및 올리고펩타이드의 정식 명칭, 구조, 및 약칭의 관계는 전술한 표 2∼6 및 이하의 표 9, 표 10, 표 9-1, 표 17-1, 표 29-1로부터 파악된다.
Fmoc법에 의한 펩타이드 합성법(기본이 되는 펩타이드 합성법)을, 이하의 1-3-1∼1-3-5에 상술한다.
1-3-1. 아미노산의 N말단으로부터의 Fmoc법에 의한 펩타이드 신장 반응
펩타이드 화합물은 Intavis사제 펩타이드 합성기(MultipepRS 혹은 MultipepRSi)를 이용하여, Fmoc 보호 아미노산을 이용한 고상 합성법에 의해 합성했다. 조작의 상세한 수순에 대해서는 합성기에 부속된 매뉴얼에 따랐다.
목적으로 하는 펩타이드를 구성하는 Fmoc 보호 아미노산(0.3∼0.6mol/L), 및 카복실기의 활성화제로서 HOAt, oxyma 혹은 HOOBt(0.375mol/L)를, NMP 또는 NMP/DMF(1/1)에 용해시켜 용액 1을 조제했다. Fmoc 보호 아미노산이 상기 용매에 난용인 경우, 20∼30%(v/v)가 되도록 DMSO를 첨가하여 용액 1을 조제했다. 측쇄에 THP 보호기를 갖는 Fmoc 보호 아미노산으로서, 예를 들어 Fmoc-Ser(THP)-OH, Fmoc-MeSer(THP)-OH를 이용했을 경우는 카복실기의 활성화제로서 oxyma를 이용하여 용액 1을 조제하고, 몰리큘러 시브스 4A1/8(와코 준야쿠 공업) 또는 몰리큘러 시브스 4A1/16(와코 준야쿠 공업)을 첨가하여 펩타이드 합성에 이용했다. α,α다이치환의 Fmoc 아미노산으로서, 예를 들어 Fmoc-cVal-OH(화합물 aa301), Fmoc-cLeu-OH(화합물 aa302), Fmoc-cHex-OH(화합물 aa306), Fmoc-cVal(3-Me2)-OH(화합물 aa303), Fmoc-cVal(3-F2)-OH)(화합물 aa307), Fmoc-AoxeC-OH(화합물 aa318), Fmoc-Aib-OH(화합물 aa315), Fmoc-(Me)Abu-OH(화합물 aa316)를 이용했을 경우는 카복실기의 활성화제로서 oxyma를 이용하여 용액 1을 조제했다. 세린의 유도체로서 예를 들어, Fmoc-MeSer(nPr)-OH(화합물 aa016), Fmoc-MeSer(cPr)-OH(화합물 aa020), Fmoc-MeSer(Tfe)-OH(화합물 aa021), Fmoc-MeSer(Et)-OH(화합물 aa022), Fmoc-MeSer(iPen)-OH(화합물 aa249), Fmoc-D-MeSer(nPr)-OH(화합물 aa250), Fmoc-MeSer(Me)-OH(화합물 aa252)를 이용했을 경우는 카복실기의 활성화제로서 HOAt 혹은 HOOBt를 이용하여 용액 1을 조제했다. 아제티딘 및 그 유도체로서 예를 들어 Fmoc-Aze(2)-OH(화합물 076), Fmoc-D-Aze(2)-OH(화합물 aa079), Fmoc-Aze(2)(3 S-Me)-OH(화합물 aa098), Fmoc-Aze(2)(3 R-Me)-OH(화합물 aa099), Fmoc-Aze(2)(3-Me2)-OH(화합물 aa100)를 이용했을 경우는 카복실기의 활성화제로서 HOOBt를 이용하여 용액 1을 조제했다. N,N＇-다이아이소프로필카보다이이미드(DIC)(10%)와 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)를 혼합하여, 용액 2를 조제했다.
N말단이 Fmoc기로 보호된 아스파라긴산의 측쇄 카복실산 부위, 또는 N말단이 Fmoc기로 보호된 아미노산의 주쇄 카복실산 부위가 결합한 2-클로로트라이틸 레진(100mg)을 고상 반응 용기에 가하고, 펩타이드 합성기에 세팅했다. 이 레진(100mg)에 다이클로로메테인(DCM)(0.8mL)을 가하고 1시간 정치함으로써 레진의 팽윤을 행했다. 그 후, 용액을 프릿으로부터 배출했다. 용액 1 및 용액 2를 펩타이드 합성기에 세팅하여, 펩타이드 합성기에 의한 자동 합성을 개시했다.
레진을 포함하는 고상 반응 용기에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU)의 DMF 용액(2%, 0.7mL)을 첨가하고, 실온에서 N말단의 Fmoc기의 탈보호를 행했다. 1잔기째의 탈보호에 있어서는 4.5분간 반응시키고, 2잔기째 이후의 탈보호에 있어서는 10분간 반응시킨 후, 용액을 프릿으로부터 배출했다. 거기에 DMF(0.7mL)를 가하고 5분 정치 후, 용액을 프릿으로부터 배출했다. 이 레진의 세정 공정을 추가로 3회 반복함으로써, 레진 상에 결합한 아미노산, 또는 펩타이드의 N말단의 Fmoc기가 제거되어 아미노기가 된 레진을 얻었다. 세정 공정으로서는 DMF(0.7mL)로 1회 세정한 후, DIPEA·HOAt(레진에 대해서 2등량)의 톨루엔 용액(0.7mL)으로 1회 세정하고, 추가로 DMF(0.7mL)로 3회 세정하는 수법을 채용하는 경우도 있다.
계속해서, 용액 1(0.3mL)과 용액 2(0.36mL)를 합성기의 mixing vial로 혼합한 후에, 상기 탈보호 처리 후의 레진에 첨가하고, 고상 반응 용기를 40℃로 가온했다. 난신장 서열의 경우는 필요에 따라서 60℃까지 가온했다. 레진 상의 아미노기와 Fmoc 보호 아미노산의 축합 반응은, 2.5시간 반응시켰다. 난신장 서열의 경우는 필요에 따라서 20시간 반응시켰다. α,α-다이치환의 Fmoc 아미노산의 경우는 필요에 따라서 60℃로 가온하고 16시간 반응시켰다. 아제티딘 및 그 유도체의 Fmoc 보호 아미노산의 경우는 필요에 따라서 50℃로 가온하고 10시간 반응시킨 후 용액 2(0.36mL)를 재차 가하고 추가로 50℃에서 10시간 반응시켰다. 반응 후, 용액을 프릿으로부터 배출했다. 신장 효율이 낮은 경우, 이 Fmoc 보호 아미노산의 축합 반응을 추가로 1회 또는 2회 반복하여 행했다. 예를 들어 화합물 aa358-resin(Fmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl) resin)-mor)이나 화합물 aa359-resin(Fmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl) resin)-NMe2)에 대한 N-알킬화된 Fmoc 보호 아미노산의 축합 반응이 해당한다. MecVal 및 MecLeu의 Fmoc 보호 아미노산의 경우는 필요에 따라서 60℃로 가온하고 6시간 반응시킨 후, 용액 2(0.36mL)를 재차 가하고 추가로 60℃에서 6시간 반응시켰다. 이 조작을 반복하여 합계 24시간 반응시켰다. 추가로 MecVal 및 MecLeu에 이어 프롤린 및 그 유도체의 Fmoc 보호 아미노산을 신장시킬 때는, 60℃로 가온하고 6시간 반응시킨 후 용액 2(0.36mL)를 재차 가하고 추가로 60℃에서 6시간 반응시킨 뒤 용액을 프릿으로부터 배출하는 조작을 3회 행했다. 그 다음에 레진을 DMF(0.7mL)로 3회 세정했다. 이 Fmoc기의 탈보호 반응에 뒤잇는 Fmoc 아미노산의 축합 반응을 1사이클로 하고, 이 사이클을 반복함으로써 레진 표면 상에 펩타이드를 신장시켰다. 펩타이드 신장 완료 후, DBU의 DMF 용액(2%, 0.7mL)를 레진에 첨가하고, 15분 반응시켜 Fmoc기의 탈보호 반응을 실시한 후, 용액을 프릿으로부터 배출했다. 얻어진 레진을 DMF(0.7mL)로 4회 세정 후, DCM(0.7mL)으로 4회 세정했다.
1-3-2. 신장된 펩타이드의 레진으로부터의 절출
WO2013/100132, WO2018/225864에 기재된 방법, 또는 상기의 방법에 의해 얻어진 레진에 대해 0.75%(v/v)의 DIPEA를 포함하는 2,2,2-트라이플루오로에탄올(TFE)/DCM(1/1, v/v, 2mL)을 가하고, 실온에서 2시간 반응시켜 레진으로부터의 펩타이드쇄의 절출 반응을 행했다. 반응 후, 튜브 내의 용액을 프릿으로부터 회수했다. 남은 레진에 2,2,2-트라이플루오로에탄올(TFE)/DCM(1/1, v/v, 1mL)을 가하고, 용액을 프릿으로부터 회수하는 조작을 2회 행했다. 얻어진 모든 절출 용액을 혼합하고, DMF(4mL) 또는 1,2-다이클로로에테인(4mL)을 혼합한 후, Genevac사제 하이스루풋 원심 이배퍼레이터(HT-12)에 의해 감압하 용매 증류제거했다.
1-3-3. 절출한 펩타이드의 환화법
상기의 방법에 의해 얻어진 잔사를 DMF(4mL)와 DCM(4mL)의 혼합액에 용해하고, (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄 헥사플루오로인산염(COMU)의 DMF 용액(0.5M, 1.5등량) 혹은 O-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)의 DMF 용액(0.5M, 1.5등량)과 DIPEA(1.8등량)을 가하고, 실온에서 2시간 교반함으로써, N말단의 아미노기와 C말단의 카복실기의 축합 환화 반응을 행했다. 등량수는 원료로서 이용한 레진의 아미노산 담지율(mmol/g)에 사용한 레진량(통상은 100mg)을 곱셈한 것을 기준으로 계산했다. 목적하는 환상 펩타이드의 생성은 LC/MS 측정(Waters사제 SQ Detector2)에 의해 확인한 후, 반응액을 Genevac사제 하이스루풋 원심 이배퍼레이터(HT-12)에 의해 감압하 용매 증류제거했다.
1-3-4. 환상 펩타이드가 갖는 측쇄 작용기의 보호기의 탈보호
측쇄에 THP 보호된 수산기를 갖는 Fmoc 보호 아미노산, 예를 들어 Fmoc-Ser(THP)-OH(화합물 aa073), Fmoc-MeSer(THP)-OH(화합물 aa044), Fmoc-Hyp(THP)-OH(화합물 aa279), Fmoc-Hyp(3)(THP)-OH(화합물 aa265), Fmoc-cisHyp(THP)-OH(화합물 267) 및 Fmoc-cisHyp(3)(THP)-OH(화합물 aa264)를 이용하여 합성한 서열, 및 Fmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl) resin)-OPis(화합물 aa386-resin)를 이용하여 합성한 서열에 있어서는, 상기에서 얻어진 잔사에 황산수소 테트라메틸암모늄(0.05M)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로아이소프로필 알코올(HFIP) 용액(2%(v/v)의 트라이아이소프로필실레인(TIPS), 1%(v/v)의 1,2-다이클로로에테인을 포함한다)을 4mL 가하여 잔사를 용해시킨 후, 실온에서 4시간 정치함으로써 THP 보호기 혹은 Pis 보호기의 탈보호를 행했다. 반응 완결을 LC/MS(Waters사제 SQ Detector2)로 확인한 후, 반응액에 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)(70μL)을 가하고 Genevac사제 하이스루풋 원심 이배퍼레이터(HT-12)에 의해 감압하 용매 증류제거했다. 이 탈보호 반응에 있어서 HFIP 대신에 다른 플루오로알코올, 예를 들어 2,2,2-트라이플루오로에탄올(TFE) 등도 이용할 수 있다.
1-3-5. 환상 펩타이드의 정제법
상기의 방법에 의해 얻어진 잔사에 DMSO 혹은 DMF 및 아세토나이트릴을 가하고 불용물을 필터 여과로 제거한 후, preparative-HPLC로 정제했다. 정제 장치는 Waters Auto Purification System을 이용하고, 칼럼은 YMC-Actus Triart C18(내경 20mm, 길이 100mm) 혹은 YMC-Actus Triart Phenyl(내경 20mm, 길이 100mm)을 사용하고, 이동상은 메탄올-아세트산 암모늄 수용액(50 mmol/L) 혹은 0.1%의 폼산을 포함하는 아세토나이트릴-물을 사용했다. 화합물을 주성분으로서 포함하는 프랙션을 선별하고, 각 프랙션의 용액량과 동량의 DMSO를 가하고, Genevac사제 하이스루풋 원심 이배퍼레이터(HT-12)에 의해 감압하 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 DMSO에 용해하고, 필요에 따라서 프랙션을 통합하고, 재차 Genevac사제 하이스루풋 원심 이배퍼레이터(HT-12)에 의해 감압하 용매 증류제거하여 목적하는 환상 펩타이드를 얻었다.
화합물 PP0247의 합성
원료로서 화합물 aa375-resin(0.448mmol/g, 100mg)을 이용하고, Fmoc-cLeu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Hph(4-CF3-3-Cl)-OH, Fmoc-MeGly-OH, Fmoc-nPrPhe(4-CF3)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Azp(2)-OH를 Fmoc 보호 아미노산으로서 이용했다. 전술한 Fmoc법에 의한 펩타이드 신장 반응, 신장된 펩타이드의 레진으로부터의 절출, 절출한 펩타이드의 환화(환화 시약으로서 (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄 헥사플루오로인산염(COMU)을 사용), 및 환상 펩타이드의 정제를 행하여, 목적으로 하는 화합물 PP0247(12.7mg, 19%)을 얻었다.
화합물 PP0247
LCMS(ESI) m/z=1517.6(M＋H)＋
유지 시간: 7.775분 (분석 조건 SSC-AA-02/03)
표 5 및 표 6에 나타나는 아미노산이 담지된 레진을 원료로 하여, 화합물 PP0247의 제조법과 마찬가지로, 전술한 Fmoc법에 준하여 이하의 화합물을 제조했다. 필요에 따라서 탈보호 반응을 추가했다.
화합물 PP0001, PP0002, PP0003, PP0004, PP0006, PP0007, PP0011, PP0013, PP0014, PP0015, PP0016, PP0018, PP0019, PP0020, PP0021, PP0022, PP0023, PP0024, PP0025, PP0027, PP0028, PP0029, PP0030, PP0031, PP0032, PP0037, PP0039, PP0041, PP0042, PP0043, PP0044, PP0045, PP0047, PP0048, PP0049, PP0050, PP0051, PP0067, PP0068, PP0070, PP0071, PP0076, PP0077, PP0078, PP0138, PP0141, PP0144, PP0145, PP0146, PP0148, PP0149, PP0150, PP0151, PP0152, PP0153, PP0154, PP0155, PP0156, PP0158, PP0162, PP0165, PP0166, PP0168, PP0169, PP0170, PP0171, PP0172, PP0173, PP0174, PP0175, PP0176, PP0177, PP0178, PP0179, PP0180, PP0181, PP0182, PP0183, PP0184, PP0185, PP0186, PP0187, PP0188, PP0189, PP0190, PP0191, PP0192, PP0193, PP0194, PP0195, PP0196, PP0197, PP0198, PP0199, PP0200, PP0201, PP0202, PP0203, PP0204, PP0205, PP0206, PP0207, PP0208, PP0209, PP0212, PP0217, PP0220, PP0221, PP0222, PP0223, PP0224, PP0225, PP0226, PP0227, PP0228, PP0229, PP0230, PP0231, PP0232, PP0233, PP0234, PP0235, PP0236, PP0237, PP0238, PP0239, PP0240, PP0241, PP0247, PP0248, PP0249, PP0250, PP0251, PP0252, PP0253, PP0254, PP0256, PP0257, PP0258, PP0259, PP0260, PP0261, PP0262, PP0263, PP0264, PP0265, PP0266, PP0267, PP0268, PP0269, PP0270, PP0271, PP0272, PP0273, PP0274, PP0275, PP0276, PP0277, PP0278, PP0279, PP0281, PP0282, PP0283, PP0284, PP0285, PP0286, PP0287, PP0288, PP0289, PP0290, PP0291, PP0292, PP0293, PP0294, PP0295, PP0296, PP0297, PP0298, PP0299, PP0300, PP0301, PP0302, PP0303, PP0304, PP0305, PP0306, PP0307, PP0308, PP0309, PP0310, PP0311, PP0312, PP0313, PP0314, PP0315, PP0320, PP0321, PP0322, PP0323, PP0324, PP0325, PP0326, PP0327, PP0328, PP0329, PP0330, PP0331, PP0332, PP0333, PP0334, PP0335, PP0336, PP0337, PP0338, PP0339, PP0340, PP0341, PP0342, PP0343, PP0344, PP0345, PP0346, PP0347, PP0348, PP0349, PP0350, PP0351, PP0352, PP0353, PP0354, PP0355, PP0356, PP0357, PP0358, PP0359, PP0360, PP0361, PP0362, PP0363, PP0364, PP0365, PP0366, PP0367, PP0368, PP0369, PP0370, PP0371, PP0372, PP0373, PP0374, PP0375, PP0376, PP0377, PP0378, PP0379, PP0380, PP0381, PP0382, PP0383, PP0384, PP0385, PP0386, PP0387, PP0388, PP0389, PP0390, PP0392, PP0393, PP0394, PP0395, PP0396, PP0397, PP0398, PP0399, PP0400, PP0401, PP0402, PP0403, PP0404, PP0405, PP0406, PP0407, PP0408, PP0409, PP0410, PP0411, PP0412, PP0413, PP0414, PP0415, PP0416, PP0417, PP0418, PP0419, PP0420, PP0421, PP0422, PP0423, PP0424, PP0425, PP0426, PP0427, PP0428, PP0429, PP0430, PP0431, PP0432, PP0433, PP0434, PP0435, PP0436, PP0437, PP0438, PP0439, PP0440, PP0441, PP0442, PP0443, PP0444, PP0445, PP0446, PP0447, PP0448, PP0449, PP0450, PP0451, PP0452, PP0453, PP0454, PP0455, PP0456, PP0457, PP0745, PP0746, PP0747, PP0748, PP0749, PP0750, PP0751, PP0752, PP0753, PP0766, PP0767, PP0768, PP0769, PP0770, PP0783, PP0784, PP0785, PP0786, PP0787, PP0788, PP0789, PP0802, PP0803, PP0804, PP1815, PP1816, PP1817, PP1818, PP1819, PP1820, PP1914, PP1916, PP1918, PP1920, PP1922, PP1926, PP1928, PP1930, PP1946, PP1947, PP1948, PP1949, PP1950, PP1952, PP1953, PP1954, PP1955, PP1956, PP1957, PP1958, PP1959, PP1960, PP1961, PP1963, PP1964, PP1965, PP1967, PP1968, PP1969, PP1970, PP1971.
1-4. Fmoc 보호된 트라이펩타이드를 시약으로서 이용한 환상 펩타이드 합성
Fmoc 보호된 트라이펩타이드의 합성
표 9에 기재하는 트라이펩타이드는 이하에 나타내는 방법으로 합성하여, 펩타이드 합성기에 의한 펩타이드 합성에 이용했다.
[표 9]
화합물 tp005의 합성
질소 분위기하, tp005-a(30.0g, 129.0mmol)에 물(257.0mL), 28% 암모니아 수용액(94.0g, 1544.0mmol)을 가하고, 브로민화 알릴(65.3mL, 772.0mmol)을 적하하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 에탄올(290.0mL)을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 잔사를 물(300mL)로 세정하고, 감압하에서 건조하여, tp005-b(30.4g, 86%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=274(M＋H)＋
유지 시간: 0.64분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
질소 분위기하, tp005-b(20.0g, 73.2mmol) 및 tert-뷰틸 메틸글리시네이트 염산염(26.6g, 146.0mmol)이 들어간 반응 용기에 N-메틸-2-피롤리딘온(209.0mL)을 가하고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(51.1mL, 293.0mmol)을 적하하고, 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(55.7g, 146.0mmol)를 분할하면서 가했다. 실온에서 3시간분 교반 한 후, 아세트산 에틸(400mL), 물(200mL) 및 5wt% 탄산 나트륨 수용액(200mL)을 가하고, 추출했다. 유기층을 5wt% 탄산 나트륨 수용액(400mL)으로 세정하고, 황산수소 칼륨(400mL)으로 2회 세정하고, 15wt% 식염수(400mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨을 깐 필터를 통과시키고, 감압하에서 용매 증류제거하여, tp005-c를 조생성물로서(44.5g) 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=401(M＋H)＋
유지 시간: 0.77분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
tp005-c(29.3g, 73.2mmol) 및 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)펜타-4-엔산(33.4g, 95.0mmol)이 들어간 반응 용기에 2-메틸테트라하이드로퓨란(293.0ml)을 가하고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(63.7mL, 366.0mmol)을 가하고, 50% 프로필포스폰산 무수물·아세트산 에틸 용액(93.0g, 146.0mmol) 및 50% 프로필포스폰산 무수물·톨루엔 용액(23.3g, 36.6mmol)을 적하했다. 실온에서 3일간 교반한 후, 아세트산 에틸(300mL) 및 5wt% 탄산 나트륨 수용액(200mL)을 가하고, 추출했다. 유기층을 5wt% 황산수소 칼륨(600mL)으로 2회 세정하고, 5wt% 탄산 나트륨 수용액(600ml)으로 2회 세정하고, 15wt% 식염수(600mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨을 깐 필터를 통과시키고, 감압하에서 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, tp005-d(39.1g, 73%)를 얻었다. 추가로, tp005-d(23.1g, 31.5mmol)에 아세트산 에틸(37.0ml)을 가하고, 50℃로 가열하여 용해시킨 후, 실온으로 되돌리고, n-헥세인(220.0ml)을 서서히 가했다. 얻어진 침전물을 여과하고, n-헥세인 및 아세트산 에틸의 95:5 혼합 용액으로 세정하고, 감압하에서 건조하여, tp005-d(19.8g, 85%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=734(M＋H)＋
유지 시간: 1.68분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
질소 분위기하, tp005-d(10.3g, 14.0mmol) 및 다이클로로[1,3-비스(2-메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴](2-아이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄(II)(0.4g, 0.7mmol)이 들어간 반응 용기에 1,2-다이클로로에테인(467.0ml)을 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, tp005-e(8.6g, 87%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=706(M＋H)＋
유지 시간: 0.70분 (분석 조건 SQDFA50)
질소 분위기하, tp005-e(2.0g, 2.8mmol)를 아세트산 아이소프로필(11.3ml)에 용해하고, 실온에서 비스(트라이메틸실릴)아민(1.5ml, 7.1mmol), 그 다음에 트라이메틸실릴트라이플루오로메테인설폰산(1.0ml, 5.7mmol)을 적하하고, 1시간 교반했다. 1.0M 인산수소 이나트륨 수용액(15.0ml)을 가하고, 아세트산 에틸(15.0ml)로 추출했다. 유기층을 감압하에서 농축 후, 얻어진 잔사를 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, tp005(1.2g, 64%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=650(M＋H)＋
유지 시간: 0.48분 (분석 조건 SQDFA50)
화합물 tp001의 합성
tp005-e(13.1g, 18.6mmol)를 아세트산 에틸(124.0ml)에 용해하고, 산화 백금(IV)(844.0mg, 3.7mmol)을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반했다. 감압하에서 용매 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, tp001-a(11.4g, 87%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=708(M＋H)＋
유지 시간: 0.73분 (분석 조건 SQDFA50)
tp001-a를 출발 원료로 하여, 화합물 tp005의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp001을 얻었다(9.6g, 91%).
LCMS(ESI) m/z=652(M＋H)＋
유지 시간: 0.46분 (분석 조건 SQDFA50)
화합물 tp002의 합성
tp005-c를 출발 원료로 하여, 화합물 tp005-d의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp002-a를 얻었다(26.3g, 65%).
LCMS(ESI) m/z=748(M＋H)＋
유지 시간: 1.70분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
tp002-a를 출발 원료로 하여, 화합물 tp005-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp002-b를 얻었다(2.9g, 60%).
LCMS(ESI) m/z=720(M＋H)＋
유지 시간: 1.02분 (분석 조건 SMDmethod＿06)
tp002-b를 출발 원료로 하여, 화합물 tp001-a의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp002-c를 얻었다(9.1g, 99%).
LCMS(ESI) m/z=722(M＋H)＋
유지 시간: 1.01분 (분석 조건 SMDmethod＿06)
tp002-c를 출발 원료로 하여, 화합물 tp005의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp002를 얻었다(15.6g, 90%).
LCMS(ESI) m/z=666(M＋H)＋
유지 시간: 1.30분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 tp003의 합성
tp003-a를 출발 원료로 하여, 화합물 tp005-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp003-b를 얻었다(24.6g, 93%).
LCMS(ESI) m/z=533(M＋H)＋
유지 시간: 1.42분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
반응 용기에 tp003-b(24.6g, 46.2mmol) 및 톨루엔(161.0ml)을 가하고, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(7.0ml, 46.2mmol)을 가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 아세트산 에틸(75ml)을 가하고, 유기층을 1.0mmol/L 인산이수소 칼륨 수용액(150ml)으로 세정했다. 유기층에 n-헥세인(225ml)을 가하고, 2N 염산(35ml) 및 물(300ml)의 혼합 용액으로 추출했다. 얻어진 수층을, 3.3mmol/L 인산 칼륨 수용액으로 pH8.01로 조정했다. 아세트산 에틸(200ml)로 추출하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 감압하에서 용매 증류제거하여, tp003-c를 얻었다(9.7g, 68%).
LCMS(ESI) m/z=311(M＋H)＋
유지 시간: 0.66분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
반응 용기에 tp003-c(9.7g, 31.2mmol), N,N-다이메틸폼아마이드(208.0ml) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(5.7ml, 32.8mmol)을 가하고, 브로민화 알릴(6.8ml, 78.0mmol)을 적하하고, 실온에서 90분간 교반했다. 아세트산 에틸(200ml)을 가하고, 물(200ml)로 세정하고, 그 다음에 1.0mmol/L 인산이수소 칼륨 수용액(200ml)으로 세정했다. 유기층에 n-헥세인(400ml)을 가하고, 2N 염산(15.6ml) 및 물(200ml)의 혼합 용액으로 추출했다. 얻어진 수층을, 3.3mmol/L 인산 칼륨 수용액으로 pH8.15로 조정했다. 아세트산 에틸(200ml)로 추출하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 감압하에서 용매 증류제거하여, tp003-d를 얻었다(7.6g, 69%).
LCMS(ESI) m/z=351(M＋H)＋
유지 시간: 0.68분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
반응 용기에 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)헥사-5-엔산(26.1g, 71.3mmol), 다이클로로메테인(184.0ml) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.6ml, 7.1mmol)를 가하고, 염화 싸이온일(13.0ml, 178.0mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 감압하에서 용매 증류제거했다. 얻어진 잔차를 다이클로로메테인(81.0ml)에 용해하고, 이것을 tp003-d(22.7g, 64.8mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(39.5ml, 227.0mmol) 및 다이클로로메테인(243.0ml)이 들어간 반응 용기에 캐뉼레이션으로 가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 감압하에서 용매 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, tp003-e를 얻었다(38.3g, 85%).
LCMS(ESI) m/z=698(M＋H)＋
유지 시간: 1.65분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
tp003-e를 출발 원료로 하여, 화합물 tp005-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp003-f를 얻었다(17.4g, 58%).
LCMS(ESI) m/z=670(M＋H)＋
유지 시간: 0.93분 (분석 조건 SMDmethod＿06)
tp003-f를 출발 원료로 하여, 화합물 tp001-a의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp003-g를 얻었다(17.9g, 100%).
LCMS(ESI) m/z=672(M＋H)＋
유지 시간: 0.91분 (분석 조건 SMDmethod＿06)
tp003-g를 출발 원료로 하여, 화합물 tp005의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp003을 얻었다(16.7g, 82%).
LCMS(ESI) m/z=616(M＋H)＋
유지 시간: 1.21분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 tp004의 합성
tp004-a(13.0g, 58.2mmol)에 3.5wt% 탄산수소 칼륨 수용액(194ml) 및 아세토나이트릴(194ml)을 가하고, 그 다음에 탄산(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)(9H-플루오렌-9-일)메틸(19.6g, 58.2mmol)을 가한 후, 실온에서 격렬하게 1시간 교반했다. 3.5wt% 탄산수소 칼륨 수용액(195ml)을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응 용액을 tert-뷰틸 메틸 에터 및 n-헥세인의 1:2 혼합 용액(390ml)으로 세정한 후, 인산으로 pH를 3으로 조정했다. tert-뷰틸 메틸 에터(195ml)로 추출하고, 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액(130ml)으로 세정했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 감압하에서 용매 증류제거하여, tp004-b(25.9g, 100%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=446(M＋H)＋
유지 시간: 1.22분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
tp004-b를 출발 원료로 하여, 화합물 tp005-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp004-c를 얻었다(32.1g, 96%).
LCMS(ESI) m/z=573(M＋H)＋
유지 시간: 1.43분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
tp004-c를 출발 원료로 하여, 화합물 tp003-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp004-d를 얻었다(17.7g, 90%).
LCMS(ESI) m/z=351(M＋H)＋
유지 시간: 0.95분 (분석 조건 SMDmethod＿08)
tp004-d를 출발 원료로 하여, 화합물 tp003-d의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp004-e를 얻었다(13.6g, 69%).
LCMS(ESI) m/z=391(M＋H)＋
유지 시간: 1.15분 (분석 조건 SMDmethod＿08)
tp004-e를 출발 원료로 하여, 화합물 tp003-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp004-f를 얻었다(1.4g, 76%).
LCMS(ESI) m/z=760(M＋Na)＋
유지 시간: 1.65분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
tp004-f를 출발 원료로 하여, 화합물 tp005-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp004-g를 얻었다(6.4g, 59%).
LCMS(ESI) m/z=732(M＋Na)＋
유지 시간: 1.56분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
tp004-g(6.4g, 9.0mmol)를 메탄올(299ml)에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소(636.0mg)를 가한 후, 수소 분위기하에서 1시간 교반했다. 여과 후, 감압하에서 용매 증류제거했다. 아세토나이트릴(128ml) 및 3.5wt% 탄산수소 칼륨 수용액(128ml)을 가하고, 그 다음에 탄산(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)(9H-플루오렌-9-일)메틸(5.4g, 16.0mmol)을 가한 후, 실온에서 30분 교반했다. 추가로 탄산(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)(9H-플루오렌-9-일)메틸(5.4g, 16.0mmol)을 가한 후, 실온에서 종야교반했다. 3.5wt% 탄산수소 칼륨 수용액(128ml) 및 물(128ml)을 가하고, 아세트산 에틸 및 n-헥세인의 1:2 혼합 용액(384ml)으로 세정한 후, 인산으로 pH를 3으로 조정했다. 아세트산 에틸(128ml)로 추출하고, 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액(64ml)으로 세정했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 감압하에서 용매 증류제거하여, tp004-h(12.3g, 100%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=622(M＋H)＋
유지 시간: 1.28분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
tp004-h(11.4g, 18.3mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(183.0ml)에 용해시키고, 탄산수소 칼륨(4.6g, 45.8mmol) 그 다음에 브로민화 알릴(10.6ml, 122.0mmol)을 가한 후, 실온에서 격렬하게 3시간 교반했다. 아세트산 에틸(200ml) 및 n-헥세인(200ml)을 가하고, 유기층을 3.5wt% 탄산수소 칼륨 수용액(200ml) 그 다음에 물(200ml)로 세정하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 감압하에서 용매 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥세인/아세트산 에틸)로 정제하여, tp004-i(11.4g, 92%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=684(M＋Na)＋
유지 시간: 1.49분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
tp004-i를 출발 원료로 하여, 화합물 tp005의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp004를 얻었다(5.3g, 94%).
LCMS(ESI) m/z=628(M＋Na)＋
유지 시간: 1.16분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 tp013의 합성
tp002-b를 출발 원료로 하여, 화합물 tp005의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp013을 얻었다(760.7mg, 94%).
LCMS(ESI) m/z=664(M＋H)＋
유지 시간: 1.32분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 tp006의 합성
화합물 tp006-a(N-([(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카보닐)-4-(트라이플루오로메틸)-L-페닐알라닌)(10.0g, 22.0mmol)의 다이클로로메테인(200mL) 용액에, 실온에서 황산 마그네슘(6.61g, 54.9mmol), 파라폼알데하이드(1.98g, 65.9mmol)를 첨가한 후, 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(2.78mL, 22.0mmol)를 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반 후, 반응액을 실리카 겔(24g)에 통과시켜 여과한 후, 감압하에서 농축하여, 조생성물 tp006-b(10.5g, quant.)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=468(M＋H)＋
유지 시간: 1.45분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
얻어진 조생성물 tp006-b(10.3g, 22.0mmol)를 다이클로로메테인(200mL)에 용해시키고, 질소 분위기하에서 알릴트라이메틸실레인(12.2mL, 77.0mmol)을 첨가한 후, 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(7.0mL, 54.9mmol)를 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반한 후, 알릴트라이메틸실레인(12.2mL, 77.0mmol), 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(7.0mL, 54.9mmol)를 가하고 3일간 교반했다. 반응 용액에 물(40mL)을 가하고 실온에서 10분 교반한 후, 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 톨루엔(24mL)에 용해시켰다. 유기층을 물(48mL)로 세정한 후, 헥세인(100mL)을 가하고, 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액과 아세토나이트릴의 혼합 용액(2:1, 300mL)으로 추출했다. 얻어진 수층에 대해, pH3이 될 때까지 인산을 첨가한 후, 아세트산 에틸(200mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후에 여과를 행했다. 얻어진 용액을 감압하 농축함으로써, 화합물 tp006-c(10.3g, 92%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=510(M＋H)＋
유지 시간: 1.00분 (분석 조건 SMDmethod＿08)
화합물 tp006-c(67.5g, 132mmol)와 사르코신 tert-뷰틸 에스터 염산염(25.3g, 139mmol)의 NMP(379mL) 용액에 HATU(60.4g, 159mmol)를 가한 후, DIPEA(69.2mL, 397mmol)를 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 후, 톨루엔(1.0L, 15v/w)을 가하고, 유기층을 물(473mL, 7v/w), 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액(473mL, 7v/w), 1M 인산이수소 칼륨 수용액(473mL, 7v/w)으로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 패드에 통과시켜 건조시키고, 톨루엔(67.5mL, 1v/w)으로 세정하고, 얻어진 여과액과 세정액을 합쳐 화합물 tp006-d로 하고, 용액인 채로 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=637(M＋H)＋
유지 시간: 1.66분 (분석 조건 SMDmethod＿10)
상기 화합물 tp-006-d(132mmol)의 톨루엔 용액에 실온에서 DBU(1.97mL, 13.2mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 교반한 후, 1M 인산이수소 칼륨 수용액(420mL, 5v/w)으로 세정했다. 얻어진 유기층을 n-헥세인(840mL, 10v/w)으로 희석한 후, 2N 염산(99mL, 198mmol)과 물(840mL, 10v/w)과 아세토나이트릴(588mL, 7v/w)의 혼합 용액으로 2회 추출했다. 얻어진 수층에 3.3M 인산 칼륨 수용액을 가하여 pH9.5로 한 후, 아세트산 에틸(840mL, 10v/w)로 추출했다. 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸(840mL, 10v/w)에 용해시키고, 식염수(420mL, 5v/w)로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후에 여과를 행했다. 얻어진 용액을 감압하 농축함으로써, 화합물 tp006-e(49.0g, 90%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=415(M＋H)＋
유지 시간: 1.31분 (분석 조건 SMDmethod＿10)
화합물 tp006-e(49.0g, 118mmol)의 다이클로로메테인(276mL) 용액에 DIPEA(72.3mL, 414mmol)를 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 별도 조제한 (S)-(1-클로로-1-옥소펜타-4-엔-2-일)(메틸)카밤산 (9H-플루오렌-9-일)메틸(후술)의 다이클로로메테인(276mL) 용액에 30분에 걸쳐 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 17시간 교반한 후, 유기층을 5% 인산이수소 나트륨 수용액(500mL, 10v/w)으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후에 여과를 행하고, 용액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 tp006-f(45.0g, 51%)를 얻었다.
(S)-(1-클로로-1-옥소펜타-4-엔-2-일)(메틸)카밤산 (9H-플루오렌-9-일)메틸은, 이하와 같이 조제했다.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)펜타-4-엔산(41.6g, 118mmol)의 다이클로로메테인(296mL) 용액에 염화 싸이온일(21.6mL, 296mmol)을 첨가한 후, DMF(0.92mL, 11.8mmol)를 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 15분 교반한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사에 톨루엔(20mL, 5v/w)을 첨가하고, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 다이클로로메테인(276mL)에 용해시켜, 전술한 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=748(M＋H)＋
유지 시간: 1.71분 (분석 조건 SMDmethod＿10)
화합물 tp006-f(16.7g, 22.3mmol), 벤조퀴논(0.24g, 2.23mmol), STEWART-GRUBBS CATALYST(0.51g, 0.89mmol)의 다이클로로에테인(891mL) 용액을 5회 탈기하고, 질소 분위기하, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축하고, 얻어진 조생성물을 순상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써, 화합물 tp006-g(33.9g, 39%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=720(M＋H)＋
유지 시간: 1.00분 (분석 조건 SMDmethod＿07)
질소 분위기하, tp006-g(33.9g, 47.1mmol)의 아세트산 에틸(236mL) 용액에 헥사메틸다이실라제인(24.7mL, 118mmol)을 첨가한 후, 수욕(25℃)으로 냉각하면서 트라이플루오로메테인설폰산 트라이메틸실릴(17.0mL, 94mmol)을 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 후, 빙욕으로 냉각하면서 5% 인산수소 이나트륨 수용액(340mL, 10v/w)을 가하여 반응을 정지했다. 얻어진 혼합물에 물(170mL, 5v/w)과 인산을 가하여 pH3으로 조정했다. 분리한 유기층을 포화 식염수(340mL, 10v/w)로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후에 여과를 행하고, 용액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하고, 모은 프랙션을 역상 칼럼 크로마토그래피(아세토나이트릴/증류수)로 정제함으로써, 화합물 tp006(22.4g, 72%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=664(M＋H)＋
유지 시간: 0.63분 (분석 조건 SMDmethod＿06)
화합물 tp010의 합성
화합물 tp010-a((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실 프로판산)(14.0g, 35.6mmol)를 출발 물질로 하여, 화합물 tp006-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 조생성물 tp010-b(14.4g, quant.)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=406(M＋H)＋
유지 시간: 0.78분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
얻어진 조생성물 tp010-b(14.4g, 35.6mmol)를 이용하여, 화합물 tp006-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp010-c(12.6g, 79%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=448(M＋H)＋
유지 시간: 0.71분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
화합물 tp010-c(12.6g, 28.3mmol)를 이용하여, 화합물 tp006-d의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp010-d의 톨루엔 용액을 얻었다. 얻어진 화합물 tp010-d는 용액인 채로 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=575(M＋H)＋
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
상기 화합물 tp010-d(28.3mmol)의 톨루엔 용액을 이용하여, 화합물 tp006-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp010-e(9.0g, 91%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=353(M＋H)＋
유지 시간: 0.66분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
화합물 tp010-e(4.5g, 12.8mmol)를 이용하여, 화합물 tp006-f의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp010-f(8.6g, 98%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=708(M＋Na)＋
유지 시간: 0.91분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
화합물 tp010-f(8.0g, 11.7mmol) 및 STEWART-GRUBBS CATALYST(0.17g, 0.29mmol)의 다이클로로에테인(469mL) 용액에 질소를 버블링한 후, 질소 분위기하, 80℃에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축하고, 얻어진 조생성물을 순상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써, 화합물 tp010-g(5.7g, 73%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=680(M＋Na)＋
유지 시간: 0.84분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
화합물 tp010-g(5.7g, 8.6mmol)를 이용하여, 화합물 tp006의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp010(3.8g, 74%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=624(M＋Na)＋
유지 시간: 0.69분 (분석 조건 SQDFA40)
화합물 tp011의 합성
화합물 tp011-a((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)프로판산)(14.0g, 32.6mmol)를 출발 물질로 하여, 화합물 tp006-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 조생성물 tp011-b(14.4g, quant.)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=464(M＋Na)＋
유지 시간: 0.69분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
얻어진 조생성물 tp011-b(14.4g, 32.6mmol)를 이용하여, 화합물 tp006-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp011-c(11.6g, 73%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=484(M＋H)＋
유지 시간: 0.65분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
화합물 tp011-c(11.6g, 23.9mmol)를 이용하여, 화합물 tp006-d의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp011-d의 톨루엔 용액을 얻었다. 얻어진 화합물 tp011-d는 용액인 채로 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=611(M＋H)＋
유지 시간: 0.82분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
상기 화합물 tp011-d(23.9mmol)의 톨루엔 용액을 이용하여, 화합물 tp-006-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp011-e(8.6g, 92%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=389(M＋H)＋
유지 시간: 0.58분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
화합물 tp011-e(4.3g, 11.0mmol)를 이용하여, 화합물 tp006-f의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp011-f(6.9g, 87%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=744(M＋Na)＋
유지 시간: 0.86분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
화합물 tp011-f(6.9g, 9.6mmol)를 이용하여, 화합물 tp010-g의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp011-g(4.8g, 72%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=716(M＋Na)＋
유지 시간: 0.79분 (분석 조건 SQDAA50＿2)
화합물 tp011-g(4.8g, 7.0mmol)를 이용하여, 화합물 tp006의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp011(2.8g, 64%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=660(M＋Na)＋
유지 시간: 0.63분 (분석 조건 SQDFA40)
화합물 tp007의 합성
화합물 tp007-a((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-메톡시-4-옥소뷰탄산)(30.0g, 81.0mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 tp006-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 후, 반응액을 셀라이트 여과하여 얻어진 여과액을 화합물 tp007-b로 하고, 그대로 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=382(M＋H)＋
유지 시간: 1.22분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
상기 화합물 tp007-b(81.0mmol)의 다이클로로메테인 용액을 이용하여, 화합물 tp006-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp007-c(35.9g, quant.)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=424(M＋H)＋
유지 시간: 0.85분 (분석 조건 SMDmethod＿10
화합물 tp007-c(34.3g, 81.0mmol)를 테트라하이드로퓨란(231mL)에 용해시키고, tp006-d의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 후, 순상 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 tp007-d(44.4g, 100%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=551(M＋H)＋
유지 시간: 1.45분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 tp007-d(44.4g, 81.0mmol)를 이용하여 tp006-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp007-e(23.3g, 88%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=329(M＋H)＋
유지 시간: 0.58분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 tp007-e(23.3g, 71.0mmol)를 이용하여 tp006-f의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp007-f(43.5g, 93%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=662(M＋H)＋
유지 시간: 1.54분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
STEWART-GRUBBS CATALYST(0.47g, 0.82mmol)의 다이클로로에테인(996mL) 용액을 4회 탈기한 후, 질소 분위기하, 80℃에서 교반하면서, 화합물 tp007-f(21.8g, 32.9mmol)의 다이클로로에테인(100mL) 용액을 1시간에 걸쳐 적하했다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 교반한 후, 실온까지 냉각했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제함으로써, 화합물 tp007-g(20.8g, 50%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=634(M＋H)＋
유지 시간: 1.39분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
염화 칼슘(61.1g, 551mmol)을 물(153mL)에 용해시킨 후, 수산화 리튬 일수화물(6.16g, 147mmol)을 실온에서 가했다. 혼합물을 5분 교반한 후, 아이소프로판올(612mL)과 화합물 tp007-g(23.3g, 36.7mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(153mL)을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. Fmoc-OSu(12.4g, 36.7mmol)를 가하고 2시간 교반한 후, 물(460mL, 20v/w)을 가하고, 2N 염산을 가하여 pH2.5로 하고, 아세트산 에틸(460mL, 20v/w)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(230mL, 10v/w)로 세정하고, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸(115mL, 5v/w), 아세토나이트릴(115mL, 5v/w), 헥세인(230mL, 10v/w)을 가하여 용해시키고, 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액(230mL, 10v/w)으로 추출했다. 얻어진 수층에 인산을 가하여 pH3으로 한 후, 아세트산 에틸(115mL, 5v/w)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(70mL, 3v/w)로 세정하고, 감압하 농축하여 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제함으로써, 화합물 tp007-h(12.6g, 56%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=620(M＋H)＋
유지 시간: 0.94분 (분석 조건 SMDmethod＿10)
화합물 tp007-h(12.6g, 20.4mmol)와 N-하이드록시프탈이미드(3.66g, 22.4mmol)의 다이클로로메테인(93ml) 현탁액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸 카보다이이미드 염산염(5.87g, 30.6mmol)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세정한 후, 유기층을 감압하 농축하여 얻어진 조생성물을 순상 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써, 화합물 tp007-i(15.1g, 97%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=765(M＋H)＋
유지 시간: 1.35분 (분석 조건 SMDmethod＿05)
브로민화 니켈(II) 삼수화물(2.47g, 6.46mmol) 및 4,4＇-다이-tert-뷰틸-2,2＇-바이피리딘(1.73g, 6.46mmol)을 DMA(20mL)에 용해시켜, 니켈 용액을 조제했다. 화합물 tp007-i(4.94g, 6.46mmol), 아연 분말(6.33g, 97.0mmol) 및 1-아이오도-4-메틸벤젠(14.1g, 64.6mmol)의 DMA(110mL) 현탁액에, 먼저 조제한 니켈 용액과 클로로트라이메틸실레인(0.41mL, 3.23mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제함으로써, 화합물 tp007-j(2.7g, 63%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=666(M＋H)＋
유지 시간: 1.57분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 tp007-j(2.6g, 3.90mmol)를 이용하여, tp006의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp007(1.78g, 45%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=610(M＋H)＋
유지 시간: 1.26분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 tp008의 합성
질소 분위기하, 브로민화 니켈(II) 삼수화물(1.33g, 4.89mmol) 및 4,4＇-다이-tert-뷰틸-2,2＇-바이피리딘(1.31g, 4.89mmol)을 DMA(48.9mL)에 용해시키고, 실온에서 30분 교반함으로써 니켈 용액을 조제했다. 화합물 tp007-i(3.74g, 4.89mmol), 아연 분말(4.80g, 73.3mmol) 및 1-플루오로-4-아이오도벤젠(10.2mL, 88.0mmol)의 DMA(48.9mL) 현탁액에, 먼저 조제한 니켈 용액과 클로로트라이메틸실레인(0.31mL, 2.45mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 염화 암모늄 수용액(37mL, 10v/w)으로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후에 여과를 행하고, 용액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써, 화합물 tp008-a(2.97g, 72%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=670(M＋H)＋
유지 시간: 1.39분 (분석 조건 SMDmethod＿05)
화합물 tp008-a(2.97g, 4.43mmol)를 이용하여, tp006의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp008(2.36g, 87%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=614(M＋H)＋
유지 시간: 1.22분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 tp009의 합성
질소 분위기하, 브로민화 니켈(II) 삼수화물(1.76g, 6.41mmol) 및 4,4＇-다이-tert-뷰틸-2,2＇-바이피리딘(1.72g, 6.41mmol)을 DMA(64.1mL)에 용해시켜, 니켈 용액을 조제했다. 화합물 tp007-i(4.90g, 6.41mmol), 아연 분말(6.28g, 96.0mmol) 및 1-브로모-4-플루오로-2-메틸벤젠(16.2mL, 128mmol)의 DMA(64.1mL) 현탁액에, 먼저 조제한 니켈 용액과 클로로트라이메틸실레인(0.41mL, 3.20mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액에 15% 염화 암모늄 수용액(150mL, 30v/w)을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 8% EDTA 이나트륨 수용액(150mL, 30v/w), 10% 식염수(150mL, 30v/w)로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후에 여과를 행하고, 용액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써, 화합물 tp009-a(2.43g, 55%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=684(M＋H)＋
유지 시간: 1.42분 (분석 조건 SMDmethod＿05)
화합물 tp009-a(2.42g, 3.54mmol)를 이용하여, tp006의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 tp009(1.76g, 79%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=628(M＋H)＋
유지 시간: 1.26분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
화합물 tp012의 합성
tp012-a(4.88g, 9.51mmol)를 다이클로로메테인(95mL)에 용해시키고, 무수 황산 마그네슘(2.86g, 23.8mmol), 파라폼알데하이드(856mg, 28.5mmol), 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(1.2mL, 9.51mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 실리카 겔로 여과하고, 실리카 겔을 다이클로로메테인(100mL)으로 세정한 후, 여과액을 감압하 농축함으로써 tp012-b의 조생성물(4.50g)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=548(M＋Na)＋
유지 시간: 1.10분 (분석 조건 SQDAA05)
질소 분위기하, 상기의 tp012-b(9.51mmol)를 다이클로로메테인(95mL)에 용해시키고 알릴트라이메틸실레인(10.6mL, 66.6mmol)과 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(6.0mL, 47.6mmol)를 가하고, 실온에서 88시간 교반했다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 물(20mL)을 가했다. 혼합 용액을 셀라이트 여과하고, 셀라이트를 다이클로로메테인(100mL)으로 세정했다. 얻어진 여과액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 톨루엔(50mL)에 용해시키고, 물(24mL), 1M 인산수소 이칼륨 수용액(24mL)으로 세정했다. 유기상에 헥세인(100mL)을 가하고, 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액/아세토나이트릴(2/1, 42mL)로 5회 추출했다. 수상을 헥세인(40mL)으로 2회 세정하고, 2N 염산을 가하여 pH2로 조절한 후, 아세트산 에틸(50mL)로 3회 추출했다. 유기상을 식염수(24mL)로 세정하고, 감압하 농축함으로써 tp012-c(4.09g, 76%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=568(M＋H)＋
유지 시간: 1.03분 (분석 조건 SQDFA05)
질소 분위기하, tp012-c(3.09g, 5.45mmol)와 사르코신 tert-뷰틸 에스터 염산염(989mg, 5.45mmol)을 다이클로로메테인(16mL)에 용해시키고, DIPEA(2.85ml, 16.34mmol)와 HATU(2.49g, 6.53mmol)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 계속해서, 반응 용액을 물(30mL), 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액(30mL), 1M 인산수소 이칼륨 수용액(30mL)으로 순차적으로 세정하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 용액을 감압하 농축함으로써 tp012-d의 조생성물을 얻었다. 얻어진 tp012-d는 그대로 다음의 공정에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=695(M＋H)＋
유지 시간: 0.82분 (분석 조건 SQDFA50)
상기 tp012-d의 조생성물(5.45mmol)을 톨루엔(32.7mL)과 아세토나이트릴(3.63mL)에 용해시키고, DBU(0.81mL)를 가하고 실온에서 20분간 교반했다. 반응 용액에 1M 인산이수소 칼륨 수용액(30mL), n-헥세인(60mL), 물(40mL), 아세토나이트릴(20mL) 및 2N 염산(4.2mL)을 가하고 흔들어 섞은 바, 3층으로 분리되었다. 물(40mL), 아세토나이트릴(20mL), 톨루엔(20mL)을 추가로 가했지만, 3층 분리가 해소되지 않았기 때문에, 상층의 유기상을 버리고, 남은 아래의 2층에 3M 인산 칼륨 수용액(4mL)을 가하여 pH8로 조절했다. 얻어진 혼합 용액을 아세트산 에틸(30mL)로 2회 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세정했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축함으로써 tp012-e(2.74g, 85%, 2공정)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=473.6(M＋H)＋
유지 시간: 0.57분 (분석 조건 SQDFA05)
질소 분위기하, (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)펜타-4-엔산(2.80g, 7.96mmol)을 실온에서 DCM(20ml)에 용해하고, DMF(0.062ml, 0.796mmol)를 첨가 후, 염화 싸이온일(1.45ml, 19.9mmol)을 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 20분간 교반 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사에 톨루엔(7ml)을 첨가하고, 감압하 농축했다. 이 조작을 합계 2회 행하고, 얻어진 조생성물을 DCM(16mL)에 용해하고, 계속되는 반응에 이용했다.
질소 분위기하, 조제한 (S)-(1-클로로-1-옥소펜타-4-엔-2-일)(메틸)카밤산 (9H-플루오렌-9-일)메틸의 DCM(16ml) 용액에, tp012-e(3.42g, 7.24mmol)와 DIPEA(4.41mL, 25.3mmol)의 DCM(20mL) 용액을 가했다. 반응 용액을 실온에서 3시간 교반한 후, 1M 인산이수소 칼륨 수용액(35mL)으로 세정했다. 계속해서, 유기상을 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액(35mL)으로 세정하고, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, tp012-f(4.45g, 76%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=806.5(M＋H)＋
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SQDAA50)
질소 분위기하, 3구 플라스크 중에서 tp012-f(2.79g, 3.46mmol)를 1,2-다이클로로에테인(115mL)에 용해시키고, 제1세대 그럽스 촉매(60mg, 0.0715mmol)를 가했다. 반응 용액을 80℃로 승온하고 교반하면서, 제1세대 그럽스 촉매(60mg, 0.0715mmol)의 1,2-다이클로로에테인(15mL) 용액을 2시간에 걸쳐 시린지 펌프로 적하했다. 계속해서 반응 용액을 80℃에서 1시간 교반하고, 실온으로 냉각 후 감압 농축했다. 반응을 완결시키기 위해, 질소 분위기하에서 얻어진 조생성물을 재차 1,2-다이클로로에테인(115mL)에 용해시키고, 제1세대 그럽스 촉매(240mg, 0.286mmol)를 가하고 80℃에서 90분간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 냉각 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, tp012-g(1.57g, 58%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=778.5(M＋H)＋
유지 시간: 0.74분 (분석 조건 SQDFA50)
질소 분위기하, tp012-g(1.57g, 2.02mmol)를 아세트산 에틸(24mL)에 용해하고, 헥사메틸다이실라제인(1.481mL, 7.07mmol)을 첨가 후, 트라이플루오로메테인설폰산 트라이메틸실릴(1.02mL, 5.65mmol)을 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 150분간 교반 후, 반응 용액을 아세트산 에틸(20mL)로 희석하고, 1M 인산수소 이나트륨 수용액(40ml)을 가하여 반응을 정지했다. 유기상을 분리하고, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, tp012(1.02g, 70%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=722(M＋H)＋
유지 시간: 0.47분 (분석 조건 SQDFA50)
화합물 tp014의 합성
질소 분위기하, tp005(0.75g, 1.06mmol)를 1,4-다이옥세인(5.3mL)에 용해시키고, 1M 다이에틸아연톨루엔 용액(5.31mL, 5.31mmol)을 가한 후, 다이아이오도메테인(0.856mL, 10.63mmol)을 적하했다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 60℃에서 4 시간 반 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하여 반응을 정지했다. 유기상을 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출한 후, 얻어진 유기상을 혼합하고, 감압 농축했다.
마찬가지의 조작을 tp005(0.75g, 1.06mmol)를 이용하여 반복하고, 얻어진 조생성물을 혼합하고, 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제함으로써, tp014-a(0.21g, 14%)를 얻었다. 이 때, 원료인 tp005(0.58g, 39%) 및 tp005와 tp014-a의 혼합물(3/2, 0.18g, 12%)도 회수했다.
LCMS(ESI) m/z=720.5(M＋H)＋
유지 시간: 0.74분 (분석 조건 SQDFA50)
질소 분위기하, tp014-a(264mg, 0.367mmol)를 아세트산 에틸(2.0mL)에 용해하고, 헥사메틸다이실라제인(0.269mL, 1.28mmol)을 첨가 후, 트라이플루오로메테인설폰산 트라이메틸실릴(0.186mL, 1.03mmol)을 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 1시간 교반 후, 반응 용액을 아세트산 에틸(5mL)로 희석하고, 1M 인산수소 이나트륨 수용액(5ml)을 가하여 반응을 정지했다. 유기상을 분리하고, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제했다.
마찬가지의 조작을 tp014-a(142mg, 0.197mmol), 헥사메틸다이실라제인(0.145mL, 0.690mmol), 트라이플루오로메테인설폰산 트라이메틸실릴(0.100mL, 0.552mmol)을 이용하여 반복하고, 역상 크로마토그래피 후, 얻어진 생성물을 혼합함으로써 tp014(274mg, 73%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=664.5(M＋H)＋
유지 시간: 0.97분 (분석 조건 SQDFA50long)
화합물 tp015의 합성
tp005-a(2g, 8.58mmol)의 물(17.15ml) 현탁액에 실온에서 암모니아수(7.8ml, 13.2mmol)를 첨가하여 용해 후, 3-브로모-2-메틸프로펜(5.19ml, 51.5mmol)을 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반 후, 에탄올(6ml)을 첨가하고 추가로 실온에서 2시간 교반했다. 얻어진 백색 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정 후, 진공 건조하여 tp015-b(2.61g, quant.)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=289(M＋H)＋
유지 시간: 0.47분 (분석 조건 SQDFA05)
질소 분위기하, tp015-b(1g, 3.48mmol)와 사르코신 tert-뷰틸 에스터 염산염(1.26g, 6.96mmol)의 혼합물에 탈수 NMP(10ml)를 첨가했다. 얻어진 현탁액에 DIPEA(2.43ml, 13.92mmol)를 적하하고 약 3분간 교반 후, HATU(2.65g, 6.96mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반 후, 아세트산 에틸(20ml), 물(10ml) 및 5% 탄산 나트륨 수용액(10ml)을 첨가했다. 분리한 유기상을 5% 탄산 나트륨 수용액(20ml), 5% 황산수소 칼륨 수용액(20mlx2) 및 식염수(20ml)로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증류제거하여 얻어진 조생성물을 TBME(5ml)로 용해하고, 헥세인(5ml)을 첨가하여 생성물을 석출시키고, 상징액을 제거했다. 헥세인(5ml)을 첨가하고 상징액을 제거하는 조작을 추가로 2회 행한 후, 진공 건조하여 tp015-c(1.30g, 90%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=415(M＋H)＋
유지 시간: 0.55분 (분석 조건 SQDFA05)
질소 분위기하, tp015-c(3.0g, 7.24mmol)의 탈수 DCM(20ml) 용액에 DIPEA(3,79ml, 21.71mmol)를 첨가했다. 얻어진 혼합물을 수욕(25℃)으로 냉각하면서 교반하고, 별도 조제한 (S)-(1-클로로-1-옥소펜타-4-엔-2-일)(메틸)카밤산 (9H-플루오렌-9-일)메틸(후술)의 DCM(5ml) 용액을 5분간 걸쳐 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸(30ml) 및 물(12ml)을 첨가했다. 분리한 유기상을 식염수(12mlx2)로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, tp015-d(4.56g, 84%)를 얻었다.
(S)-(1-클로로-1-옥소펜타-4-엔-2-일)(메틸)카밤산 (9H-플루오렌-9-일)메틸은, 이하와 같이 조제했다.
질소 분위기하, (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)펜타-4-엔산(2.8g, 7.97mmol)을 실온에서 DCM(15ml)에 용해하고, DMF(0.031ml, 0.398mmol)를 첨가 후, 염화 싸이온일(1.45ml, 19.92mmol)을 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 20분간 교반 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사에 톨루엔(5ml)을 첨가하고, 감압하 농축했다. 이 조작을 합계 3회 행하고, 얻어진 조생성물을 DCM에 용해하여, 전술한 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=749(M＋H)＋
유지 시간: 0.84분 (분석 조건 SQDFA05)
질소 분위기하, tp015-d(1.1g, 1.47mmol) 및 STEWART-GRUBBS CATALYST(0.042g, 0.074mmol)를 탈기한 탈수 톨루엔(45ml)에 용해하고, 75℃ 내지 80℃에서 45분간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 감압하 용매를 증류제거하여 얻어진 조생성물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, tp015-e(1.22g, 94%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=721(M＋H)＋
유지 시간: 0.75분 (분석 조건 SQDFA05)
질소 분위기하, tp015-e(1.0g, 1.39mmol)를 아세트산 아이소프로필(5ml)에 용해하고, 헥사메틸다이실라제인(0.728ml, 3.47mmol)을 첨가 후, 트라이플루오로메테인설폰산 트라이메틸실릴(0.5ml, 2.78mmol)을 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 1시간 교반 후, 1M 인산수소 이칼륨(5ml)을 첨가하여 반응을 정지했다. 얻어진 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 식염수(10mlx2)로 세정하고 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, tp015(1.0g, 90%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=665(M＋H)＋
유지 시간: 0.91분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 tp016의 합성
질소 분위기하, tp015-e(4g, 5.56mmol)와 산화 백금(0.379g, 1.67mmol)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(100ml)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 교반하면서 감압하고, 수소로 치환했다. 이 수소 치환의 조작을 합계 3회 행하고, 수소 분위기하 실온에서 3.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 아세트산 에틸로 세정하고 감압하, 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, tp016-a를 얻었다(3.05g, 76%).
LCMS(ESI) m/z=723(M＋H)＋
유지 시간: 2.30분 (분석 조건 SQDFA50long)
얻어진 tp016-a를 이용하여, 화합물 tp015의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 tp016을 얻었다. (2.61g, 94%).
LCMS(ESI) m/z=666(M＋H)＋
유지 시간: 2.92분 (분석 조건 SQDFA05long)
화합물 tp019의 합성
tp015-c를 출발 원료로 하여, 화합물 tp015-d의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp0019-a를 얻었다(1.28g, 70%).
LCMS(ESI) m/z=763(M＋H)＋
유지 시간: 3.13분 (분석 조건 SQDFA50long)
얻어진 tp019-a를 이용하여, 화합물 tp015-e의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 tp019-b를 얻었다(0.667g, 62%).
LCMS(ESI) m/z=735(M＋H)＋
유지 시간: 3.66분 (분석 조건 SQDFA05long)
얻어진 tp019-b를 이용하여, 화합물 tp015의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 tp019를 얻었다(0.54g, 88%).
LCMS(ESI) m/z=679(M＋H)＋
유지 시간: 2.82분 (분석 조건 SQDFA05long)
화합물 tp021의 합성
tp005-c를 이용하여, 화합물 tp015-d의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 tp021-c를 얻었다(3.87g, 72%).
LCMS(ESI) m/z=749(M＋H)＋
유지 시간: 2.88분 (분석 조건 SQDFA50long)
얻어진 tp021-c를 이용하여, 화합물 tp015-e의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 tp021-d를 얻었다(3.35g, 90%).
LCMS(ESI) m/z=720(M＋H)＋
유지 시간: 2.19분 (분석 조건 SQDFA50long)
얻어진 tp021-d를 이용하여, 화합물 tp015의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 tp021을 얻었다(1.13g, 82%).
LCMS(ESI) m/z=664(M＋H)＋
유지 시간: 2.80분 (분석 조건 SQDFA05long)
화합물 tp020의 합성
tp021-d를 출발 원료로 하여, 화합물 tp016-a의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp0020-a를 얻었다(1.69g, quant.).
LCMS(ESI) m/z=723(M＋H)＋
유지 시간: 2.35분 (분석 조건 SQDFA50long)
얻어진 tp020-a를 이용하여, 화합물 tp016의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 tp020을 얻었다. (1.25g, 77%).
LCMS(ESI) m/z=666(M＋H)＋
유지 시간: 2.91분 (분석 조건 SQDFA05long)
화합물 tp017 및 tp018의 합성
tp019-b를 출발 원료로 하여, 화합물 tp016-a의 합성과 마찬가지의 수법으로 tp0017-a와 tp018-a의 (2.3:1)의 혼합물을 얻었다(1.56g, 58%).
LCMS(ESI) m/z=737(M＋H)＋
유지 시간: 2.51분, 2.59분 (분석 조건 SQDFA50long)
얻어진 tp0017-a와 tp018-a의 (2.3:1)의 혼합물을 이용하여, 화합물 tp016의 합성과 마찬가지의 반응 조건에서 tp017와 tp018의 혼합물을 얻었다. (1.31g, 91%).
LCMS(ESI) m/z=680(M＋H)＋
유지 시간: 3.04분 (분석 조건 SQDFA05long)
tp017과 tp018은 분리되어 있지 않다.
화합물 tp022의 합성
질소 분위기하, tp012-g(20.1g, 25.8mmol)를 1,4-다이옥세인(86mL)과 물(43mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨(10.7g, 78.0mmol), [1,1´-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(1.06g, 1.29mmol), 바이닐보론산 피나콜 에스터(5.97g, 38.8mmol)를 가했다. 반응 용액을 90℃로 가열하고, 4시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 하룻밤 정치한 후, Fmoc-OSu(4.36g, 12.9mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 아세트산 에틸(200mL)과 하프 식염수(200mL)를 가하고, 셀라이트 여과한 후에 유기상을 단리했다. 유기상을 하프 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 얻어진 용액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, tp022-a의 조생성물(17.43g)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=678(M＋H)＋
유지 시간: 0.97분 (분석 조건 SMDFA50)
질소 분위기하, 상기의 tp022-a(17.43g)를 아세트산 에틸(129mL)에 용해하고, 헥사메틸다이실라제인(13.5mL, 64.3mmol)을 첨가 후, 트라이플루오로메테인설폰산 트라이메틸실릴(9.29mL, 51.4mmol)을 3분에 걸쳐 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 1시간 교반 후, 빙랭하에서 반응 용액에 5% 인산수소 이나트륨 수용액(170ml)을 가하여 반응을 정지했다. 반응 용액을 실온까지 승온 후, 물(85mL)을 가하고, 인산을 가하여 pH3으로 조절했다. 유기상을 분리하고, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, tp022(7.60g, 48%, 2공정)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=622(M＋H)＋
유지 시간: 0.60분 (분석 조건 SMDFA50)
화합물 tp023의 합성
질소 분위기하, tp023-a(10.1g, 22.2mmol)와 사르코신 tert-뷰틸 에스터 염산염(4.11g, 22.6mmol)을 NMP(55mL)에 용해시키고, DIPEA(11.6ml, 66.5mmol)와 HATU(10.1g, 26.6mmol)를 가하고 실온에서 1.5시간 교반했다. 계속해서, 반응 용액을 톨루엔(200mL)으로 희석하고, 물(100mL), 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액(100mL), 1M 인산이수소 나트륨 수용액(100mL)으로 순차적으로 세정하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 용액을 감압하 농축함으로써 tp023-b의 조생성물을 얻었다. 얻어진 tp023-b는 그대로 다음의 공정에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=583(M＋H)＋
유지 시간: 1.03분 (분석 조건 SQDFA05)
상기 tp023-b의 조생성물(22.2mmol)를 톨루엔(130mL)에 용해시키고, 질소 분위기하, 0℃에서 DBU(3.34mL, 22.2mmol)를 가하고 0℃에서 20분간 교반했다. 반응 용액에 1M 인산이수소 나트륨 수용액(100mL)을 가하고, 생긴 침전을 여과하여 취했다. 얻어진 침전을 톨루엔/n-헥세인과 물로 세정하고, 감압하 건조시킴으로써 목적물을 얻었다. 이 때, 여과액 및 세정 용액으로부터 유기상을 회수하고, 0.2규정 염산/아세토나이트릴(113mL/50mL) 및 물/아세토나이트릴(80mL/40mL)로 추출했다. 수상을 회수하고, 3N 인산 수용액으로 pH11로 조절하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축했다. 여과하여 취한 고체와 추출물을 혼합하여 tp023-c(7.56g, 95%, 2공정)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=361(M＋H)＋
유지 시간: 0.50분 (분석 조건 SQDFA05)
질소 분위기하, N-BOC-2-아미노아세트알데하이드(3.34g, 21.0mmol)를 메탄올(210mL)에 용해시키고, 0℃로 빙랭했다. 여기에 10% 팔라듐 탄소(1.67g, 50wt%)를 가하고, 계속해서 tp023-c(7.56g, 21.0mmol)의 메탄올 용액(6mL)을 가했다. 반응 용액을 1기압의 수소 분위기하 0℃에서 2.5시간 교반하고, 그 후 실온으로 승온하고 1.5시간 교반했다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 셀라이트를 아세트산 에틸로 세정 후, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(10mM 아세트산 암모늄 수용액-메탄올)로 정제하여, tp023-d(7.03g, 67%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=505(M＋H)＋
유지 시간: 0.64분 (분석 조건 SQDFA05)
질소 분위기하, Fmoc-MeAsp(OAl)-OH(화합물 358-c, 4.27g, 10.4mmol)를 실온에서 DCM(26ml)에 용해하고, DMF(0.081ml, 1.04mmol)를 첨가 후, 염화 싸이온일(2.08ml, 28.7mmol)을 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 30분간 교반 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사에 톨루엔(30ml)을 첨가하고, 감압하 농축했다. 이 조작을 합계 2회 행하고, 얻어진 Fmoc-MeAsp(OAl)-Cl의 조생성물을 DCM(10mL)에 용해하고, 계속되는 반응에 이용했다.
질소 분위기하, 조제한 Fmoc-MeAsp(OAl)-Cl의 DCM(10ml) 용액에, tp023-d(3.07g, 6.10mmol)와 DIPEA(6.05mL, 34.7mmol)의 DCM(30mL) 용액을 가했다. 반응 용액을 실온에서 3시간 교반한 후, 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액(30mL)을 가했다. 유기상을 회수하고, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, tp023-e(4.72g, 87%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=896(M＋H)＋
유지 시간: 1.16분 (분석 조건 SQDFA50)
질소 분위기하, tp023-e(4.72g, 5.27mmol)를 다이클로로메테인(53mL)에 용해시키고, 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(183mg, 0.158mmol)을 가한 후, 페닐실레인(0.454mL, 3.69mmol)을 적하로 천천히 가했다. 반응 용액을 실온하 2.5시간 교반하고, TBME(94mL)를 가했다. 유기상을 50% 탄산수소 나트륨 수용액/아세토나이트릴(47mL/9.4mL)로 세정하고, 유기상을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, tp023-f(3.99g, 88%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=856(M＋H)＋
유지 시간: 1.04분 (분석 조건 SQDFA05)
tp023-f(1.96g, 2.29mmol)를 1,4-다이옥세인(40mL)에 용해시키고, 4규정 염산 1,4-다이옥세인 용액(20mL)을 가하고 실온하, 4.5시간 교반했다. 반응 용액을 감압하 농축하여, tp023-g의 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 그대로 다음의 공정에 사용했다.
HATU(2.66g, 7.00mmol)를 DMF(75mL)에 용해시키고, 상기의 tp023-g의 조생성물과 DIPEA(1.46mL, 8.40mmol)의 DMF 용액(100mL)을 100분에 걸쳐 적하했다. 그 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액(200mL)을 가하고, 얻어진 혼합 용액을 아세트산 에틸(100mL)로 2회 추출했다. 유기상을 혼합하고 물(100mL)로 2회, 포화 식염수(100mL)로 1회 세정했다. 얻어진 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, tp023-h(0.56g, 33%, 2공정)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=738(M＋H)＋
유지 시간: 1.04분 (분석 조건 SQDFA50)
tp023-h(0.56g, 0.760mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에탄올(10mL)에 용해시키고, 클로로트라이메틸실레인(0.288mL, 2.28mmol)을 가하고 실온하 1시간 교반했다. 반응 용액에 클로로트라이메틸실레인(0.15mL, 1.19mmol)을 가하고, 2.5시간 교반한 후, 클로로트라이메틸실레인(0.05mL, 0.396mmol)을 가하고, 추가로 1.5시간 교반했다. 반응 용액을 감압하 농축하고, 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제함으로써 tp023(0.28g, 54%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=682(M＋H)＋
유지 시간: 0.80분 (분석 조건 SQDFA50)
화합물 tp024의 합성
tp024-a(15.0g, 32.2mmol)를 다이클로로메테인(214mL)에 용해시키고, 무수 황산 마그네슘(9.68g, 80.0mmol), 파라폼알데하이드(2.90g, 96.0mmol), 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(4.08mL, 32.2mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 실리카 겔로 여과하고, 실리카 겔을 다이클로로메테인(200mL)으로 세정한 후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 tp024-b의 조생성물은 그대로 다음의 반응에 이용했다.
유지 시간: 1.472분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
질소 분위기하, 상기의 tp024-b(32.2mmol)의 조생성물을 다이클로로메테인(322mL)에 용해시키고 알릴트라이메틸실레인(35.8mL, 225mmol)과 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(20.2mL, 161mmol)를 가하고, 실온에서 89시간 교반했다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 물(25mL)을 가했다. 혼합 용액을 셀라이트 여과하고, 셀라이트를 다이클로로메테인(100mL)으로 세정했다. 얻어진 액을 1규정 인산수소 이칼륨 수용액(200mL), 50% 식염수(100mL)로 세정하고, 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하 농축함으로써 tp024-c(16.4g, 98%, 2공정)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=520(M＋H)＋
유지 시간: 1.563분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
질소 분위기하, tp024-c(16.4g, 31.5mmol)와 사르코신 tert-뷰틸 에스터 염산염(5.72g, 31.5mmol)을 다이클로로메테인(100mL)에 용해시키고, DIPEA(16.5ml, 95.0mmol)와 HATU(14.4g, 37.8mmol)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 계속해서, 반응 용액을 물(100mL), 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액(100mL), 1M 인산수소 이칼륨 수용액(100mL)으로 순차적으로 세정하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 용액을 감압하 농축하여, tp024-d의 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸-n-헥세인)에 의해 정제하여, tp024-d(13.1g, 64%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=647(M＋Na)＋
유지 시간: 1.680분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
tp024-d(13.1g, 20.2mmol)를 톨루엔(135mL)에 용해시키고, DBU(3.02mL, 20.2mmol)를 가하고 실온에서 20분간 교반했다. 반응 용액을 1M 인산이수소 칼륨 수용액(80mL)으로 세정한 후, 유기상에 n-헥세인(140mL), 물(140mL), 아세토나이트릴(70mL) 및 2N 염산(12mL)을 가하고 흔들어 섞었다. 수상을 회수하고, 유기상을 물/아세토나이트릴/2N 염산(30mL/15mL/3mL)으로 추출했다. 얻어진 수상을 혼합하고 3N 인산(12mL)을 가하여 pH8로 조정했다. 얻어진 혼합 용액을 아세트산 에틸(100mL, 50mL)로 2회 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정했다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축함으로써 tp024-e(8.20g, 95%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=425(M＋H)＋
유지 시간: 0.849분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
질소 분위기하, (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)(메틸)아미노)펜타-4-엔산(7.45g, 21.2mmol)를 실온에서 DCM(85ml)에 용해하고, DMF(0.164ml, 2.12mmol)를 첨가 후, 염화 싸이온일(3.85ml, 53.0mmol)을 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 20분간 교반 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사에 톨루엔(20ml)을 첨가하고, 감압하 농축했다. 이 조작을 합계 2회 행하고, 얻어진 조생성물을 DCM(23mL)에 용해하여, 계속되는 반응에 이용했다.
질소 분위기하, 조제한 (S)-(1-클로로-1-옥소펜타-4-엔-2-일)(메틸)카밤산 (9H-플루오렌-9-일)메틸의 DCM(23ml) 용액에, tp024-e(8.20g, 19.3mmol)와 DIPEA(11.8mL, 67.5mmol)의 DCM(72mL) 용액을 가했다. 반응 용액을 실온에서 2시간 교반한 후, 1M 인산이수소 칼륨 수용액(82mL)으로 세정했다. 계속해서, 유기상을 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액(82mL)으로 세정하고, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, tp024-f(14.0g, 96%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=758(M＋H)＋
유지 시간: 1.737분 (분석 조건 SMDmethod＿04)
질소 분위기하, 3구 플라스크 중에서 tp024-f(1.00g, 1.32mmol)와 1,4-벤조퀴논을 1,2-다이클로로에테인(40mL)에 용해시키고, 반응 용액을 80℃로 승온했다. 80℃에서 교반한 반응 용액에 제1세대 그럽스 촉매(55mg, 0.066mmol)의 1,2-다이클로로메테인 용액(4mL)을 1시간에 걸쳐 적하했다. 계속해서 반응 용액을 80℃에서 추가로 1시간 교반하고, 실온으로 냉각 후 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, tp024-g(0.65g, 68%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=730(M＋H)＋
유지 시간: 1.002분 (분석 조건 SMDmethod＿06)
질소 분위기하, tp024-g(1.80g, 2.46mmol)를 아세트산 에틸(20mL)에 용해하고, 헥사메틸다이실라제인(1.29mL, 6.16mmol)을 첨가 후, 트라이플루오로메테인설폰산 트라이메틸실릴(0.89mL, 4.93mmol)을 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 150분간 교반 후, 반응 용액을 n-헥세인(50mL)으로 희석하고, 3.5% 탄산수소 칼륨 수용액/아세토나이트릴(2/1, 40mL)로 1회 추출했다. 수상을 인산에 의해 pH3으로 조절하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 얻어진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, tp024(0.92g, 55%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=674(M＋H)＋
유지 시간: 0.625분 (분석 조건 SMDmethod＿06)
화합물 PP0464의 합성
원료로서 화합물 aa375-resin(0.426mmol/g, 100mg)을 이용하고, Fmoc-cVal-OH, Fmoc-Pro(4-F2)-OH, Fmoc-Hph(4-CF3-35-F2)-OH, 화합물 tp002, Fmoc-MeGly-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-MeLeu-OH를 이용했다. 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 Fmoc법에 의한 펩타이드 신장 반응, 신장된 펩타이드의 레진으로부터의 절출, 절출한 펩타이드의 환화(환화 시약으로서 (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄 헥사플루오로인산염(COMU)을 사용), 및 환상 펩타이드의 정제를 행하여, 목적으로 하는 화합물 PP0464(17.2mg, 26%)를 얻었다.
화합물 PP0464
LCMS(ESI) m/z=1568.2(M-H)-
유지 시간: 7.979분 (분석 조건 SSC-AA-02/03)
표 5 및 표 6에 나타나는 아미노산이 담지된 레진을 원료로 하여, 화합물 PP0464의 제조법과 마찬가지로 전술한 Fmoc법에 준하여 이하의 화합물을 제조했다. 필요에 따라서 탈보호 반응을 추가했다.
화합물 PP0464, PP0465, PP0466, PP0467, PP0468, PP0469, PP0470, PP0471, PP0472, PP0473, PP0474, PP0475, PP0476, PP0477, PP0478, PP0479, PP0480, PP0481, PP0483, PP0484, PP0485, PP0487, PP0488, PP0490, PP0491, PP0492, PP0493, PP0494, PP0495, PP0496, PP0497, PP0498, PP0499, PP0500, PP0501, PP0502, PP0503, PP0504, PP0505, PP0506, PP0507, PP0508, PP0509, PP0510, PP0511, PP0512, PP0513, PP0514, PP0515, PP0516, PP0520, PP0521, PP0522, PP0523, PP0538, PP0539, PP0540, PP0541, PP0542, PP0543, PP0544, PP0545, PP0546, PP0547, PP0548, PP0549, PP0550, PP0551, PP0552, PP0553, PP0554, PP0555, PP0556, PP0557, PP0558, PP0559, PP0560, PP0561, PP0562, PP0563, PP0564, PP0565, PP0566, PP0567, PP0568, PP0569, PP0570, PP0571, PP0572, PP0573, PP0574, PP0575, PP0576, PP0577, PP0578, PP0579, PP0580, PP0581, PP0582, PP0583, PP0584, PP0585, PP0586, PP0587, PP0588, PP0589, PP0590, PP0591, PP0594, PP0595, PP0596, PP0597, PP0598, PP0630, PP0631, PP0632, PP0633, PP0634, PP0635, PP0636, PP0637, PP0638, PP0639, PP0640, PP0641, PP0642, PP0643, PP0644, PP0645, PP0646, PP0647, PP0648, PP0649, PP0650, PP0651, PP0652, PP0653, PP0654, PP0655, PP0656, PP0657, PP0658, PP0659, PP0660, PP0661, PP0662, PP0663, PP0664, PP0665, PP0666, PP0667, PP0668, PP0669, PP0670, PP0671, PP0672, PP0673, PP0674, PP0675, PP0678, PP0679, PP0680, PP0681, PP0682, PP0683, PP0684, PP0685, PP0686, PP0687, PP0688, PP0689, PP0690, PP0693, PP0694, PP0695, PP0696, PP0697, PP0698, PP0699, PP0700, PP0701, PP0702, PP0703, PP0704, PP0705, PP0706, PP0708, PP0709, PP0710, PP0711, PP0712, PP0713, PP0714, PP0715, PP0716, PP0717, PP0718, PP0719, PP0720, PP0721, PP0722, PP0723, PP0724, PP0725, PP0726, PP0727, PP0728, PP0729, PP0730, PP0731, PP0732, PP0733, PP0806, PP0807, PP0808, PP0809, PP0810, PP0811, PP0812, PP0813, PP0814, PP0815, PP0816, PP0817, PP0818, PP0819, PP0820, PP0821, PP0822, PP0823, PP0824, PP0825, PP0826, PP0827, PP0828, PP0829, PP0830, PP0831, PP0832, PP0833, PP0834, PP0835, PP0836, PP0837, PP0838, PP0839, PP0840, PP0841, PP0842, PP0843, PP0844, PP0845, PP0846, PP0847, PP0848, PP0849, PP0850, PP0851, PP0852, PP0853, PP0854, PP0855, PP0856, PP0857, PP0858, PP0859, PP0860, PP0861, PP0862, PP0863, PP0864, PP0865, PP0866, PP0867, PP0868, PP0869, PP0870, PP0871, PP0872, PP0873, PP0926, PP0927, PP0928, PP0929, PP0930, PP0931, PP0932, PP0933, PP0934, PP0935, PP0936, PP0937, PP0938, PP0939, PP0940, PP0941, PP0942, PP0943, PP0944, PP0945, PP0946, PP0947, PP0948, PP0949, PP0950, PP0951, PP0952, PP0953, PP0954, PP0955, PP0956, PP0958, PP0959, PP0960, PP0961, PP0962, PP0963, PP0964, PP0965, PP0966, PP0967, PP0968, PP0969, PP0970, PP0971, PP0972, PP0973, PP0975, PP0976, PP0977, PP0978, PP0979, PP0980, PP0981, PP0982, PP0983, PP0984, PP1017, PP1018, PP1019, PP1020, PP1021, PP1022, PP1024, PP1025, PP1026, PP1027, PP1028, PP1029, PP1030, PP1031, PP1032, PP1033, PP1034, PP1035, PP1036, PP1037, PP1038, PP1039, PP1040, PP1041, PP1042, PP1043, PP1044, PP1045, PP1046, PP1047, PP1048, PP1049, PP1050, PP1051, PP1052, PP1053, PP1054, PP1056, PP1057, PP1058, PP1059, PP1060, PP1063, PP1064, PP1065, PP1086, PP1087, PP1088, PP1089, PP1090, PP1091, PP1092, PP1093, PP1094, PP1095, PP1096, PP1097, PP1098, PP1099, PP1100, PP1101, PP1102, PP1103, PP1104, PP1105, PP1106, PP1107, PP1108, PP1109, PP1110, PP1111, PP1112, PP1113, PP1114, PP1115, PP1116, PP1117, PP1118, PP1119, PP1120, PP1121, PP1122, PP1123, PP1124, PP1125, PP1126, PP1127, PP1128, PP1129, PP1130, PP1131, PP1132, PP1133, PP1134, PP1135, PP1136, PP1137, PP1138, PP1139, PP1140, PP1141, PP1142, PP1143, PP1144, PP1145, PP1146, PP1147, PP1148, PP1149, PP1150, PP1155, PP1156, PP1157, PP1158, PP1159, PP1160, PP1161, PP1162, PP1163, PP1164, PP1165, PP1166, PP1167, PP1168, PP1169, PP1170, PP1171, PP1172, PP1173, PP1174, PP1175, PP1176, PP1177, PP1178, PP1179, PP1180, PP1181, PP1182, PP1183, PP1184, PP1185, PP1186, PP1187, PP1188, PP1189, PP1190, PP1191, PP1192, PP1193, PP1194, PP1195, PP1196, PP1197, PP1198, PP1199, PP1200, PP1201, PP1202, PP1203, PP1204, PP1205, PP1206, PP1207, PP1208, PP1209, PP1210, PP1211, PP1212, PP1213, PP1214, PP1215, PP1216, PP1217, PP1218, PP1219, PP1220, PP1221, PP1222, PP1223, PP1224, PP1225, PP1226, PP1227, PP1228, PP1229, PP1230, PP1231, PP1232, PP1233, PP1234, PP1235, PP1242, PP1243, PP1244, PP1245, PP1246, PP1247, PP1248, PP1249, PP1250, PP1251, PP1252, PP1253, PP1254, PP1255, PP1256, PP1257, PP1258, PP1259, PP1260, PP1261, PP1262, PP1263, PP1264, PP1265, PP1266, PP1267, PP1268, PP1269, PP1270, PP1271, PP1272, PP1273, PP1274, PP1275, PP1276, PP1277, PP1278, PP1279, PP1280, PP1281, PP1282, PP1283, PP1284, PP1285, PP1286, PP1287, PP1288, PP1289, PP1290, PP1291, PP1292, PP1293, PP1294, PP1295, PP1296, PP1297, PP1298, PP1299, PP1336, PP1337, PP1338, PP1339, PP1340, PP1341, PP1342, PP1343, PP1344, PP1345, PP1346, PP1347, PP1348, PP1349, PP1350, PP1351, PP1352, PP1353, PP1354, PP1355, PP1356, PP1357, PP1358, PP1359, PP1360, PP1361, PP1362, PP1363, PP1364, PP1365, PP1366, PP1367, PP1368, PP1369, PP1370, PP1371, PP1372, PP1373, PP1374, PP1375, PP1376, PP1377, PP1378, PP1379, PP1380, PP1381, PP1382, PP1383, PP1384, PP1385, PP1386, PP1390, PP1391, PP1392, PP1393, PP1394, PP1395, PP1396, PP1397, PP1398, PP1399, PP1400, PP1401, PP1402, PP1403, PP1404, PP1405, PP1406, PP1407, PP1408, PP1409, PP1410, PP1411, PP1412, PP1413, PP1414, PP1415, PP1416, PP1417, PP1418, PP1419, PP1420, PP1421, PP1422, PP1423, PP1424, PP1425, PP1426, PP1427, PP1428, PP1429, PP1430, PP1431, PP1432, PP1433, PP1434, PP1435, PP1436, PP1437, PP1438, PP1439, PP1440, PP1441, PP1442, PP1443, PP1444, PP1445, PP1446, PP1447, PP1448, PP1449, PP1450, PP1451, PP1452, PP1453, PP1454, PP1455, PP1456, PP1457, PP1458, PP1459, PP1460, PP1461, PP1462, PP1463, PP1464, PP1465, PP1466, PP1467, PP1468, PP1469, PP1470, PP1471, PP1472, PP1473, PP1474, PP1475, PP1476, PP1477, PP1478, PP1479, PP1480, PP1481, PP1482, PP1483, PP1484, PP1485, PP1486, PP1487, PP1488, PP1489, PP1490, PP1491, PP1492, PP1493, PP1494, PP1495, PP1496, PP1497, PP1498, PP1499, PP1500, PP1501, PP1502, PP1503, PP1504, PP1505, PP1506, PP1507, PP1508, PP1509, PP1510, PP1511, PP1512, PP1513, PP1514, PP1515, PP1516, PP1517, PP1518, PP1519, PP1520, PP1521, PP1522, PP1523, PP1524, PP1525, PP1526, PP1527, PP1528, PP1529, PP1530, PP1531, PP1532, PP1558, PP1559, PP1560, PP1561, PP1562, PP1563, PP1564, PP1565, PP1566, PP1568, PP1569, PP1570, PP1571, PP1572, PP1573, PP1574, PP1575, PP1576, PP1577, PP1578, PP1579, PP1580, PP1582, PP1583, PP1584, PP1586, PP1587, PP1588, PP1589, PP1590, PP1591, PP1592, PP1593, PP1594, PP1595, PP1596, PP1598, PP1599, PP1600, PP1601, PP1603, PP1605, PP1606, PP1607, PP1608, PP1609, PP1610, PP1611, PP1612, PP1613, PP1614, PP1615, PP1616, PP1617, PP1620, PP1622, PP1623, PP1624, PP1625, PP1626, PP1627, PP1628, PP1629, PP1630, PP1631, PP1632, PP1633, PP1634, PP1635, PP1636, PP1637, PP1639, PP1640, PP1641, PP1643, PP1644, PP1645, PP1646, PP1648, PP1649, PP1650, PP1651, PP1653, PP1654, PP1655, PP1656, PP1657, PP1658, PP1660, PP1661, PP1662, PP1663, PP1665, PP1666, PP1667, PP1668, PP1670, PP1671, PP1672, PP1673, PP1674, PP1675, PP1676, PP1677, PP1678, PP1679, PP1682, PP1683, PP1684, PP1687, PP1688, PP1689, PP1691, PP1692, PP1693, PP1694, PP1696, PP1697, PP1698, PP1699, PP1700, PP1701, PP1702, PP1703, PP1704, PP1705, PP1706, PP1707, PP1709, PP1710, PP1711, PP1713, PP1714, PP1715, PP1716, PP1717, PP1718, PP1721, PP1722, PP1727, PP1728, PP1729, PP1731, PP1732, PP1733, PP1734, PP1735, PP1736, PP1737, PP1738, PP1739, PP1740, PP1741, PP1742, PP1743, PP1744, PP1746, PP1747, PP1748, PP1749, PP1750, PP1751, PP1752, PP1753, PP1754, PP1757, PP1758, PP1759, PP1760, PP1761, PP1762, PP1763, PP1764, PP1765, PP1767, PP1768, PP1769, PP1771, PP1772, PP1773, PP1776, PP1777, PP1779, PP1780, PP1781, PP1782, PP1783, PP1784, PP1785, PP1786, PP1787, PP1788, PP1789, PP1790, PP1791, PP1792, PP1793, PP1794, PP1795, PP1796, PP1797, PP1798, PP1799, PP1800, PP1801, PP1802, PP1803, PP1804, PP1805, PP1806, PP1807, PP1808, PP1809, PP1810, PP1811, PP1812, PP1813, PP1814, PP1821, PP1822, PP1823, PP1825, PP1826, PP1836, PP1837, PP1838, PP1839, PP1840, PP1841, PP1842, PP1844, PP1846, PP1848, PP1849, PP1850, PP1851, PP1852, PP1853, PP1854, PP1855, PP1856, PP1857, PP1859, PP1860, PP1861, PP1862, PP1863, PP1864, PP1865, PP1866, PP1867, PP1868, PP1869, PP1870, PP1871, PP1872, PP1873, PP1874, PP1875, PP1876, PP1877, PP1878, PP1879, PP1880, PP1881, PP1882, PP1883, PP1884, PP1885, PP1886, PP1887, PP1888, PP1889, PP1890, PP1891, PP1892, PP1893, PP1894, PP1895, PP1896, PP1897, PP1898, PP1899, PP1900, PP1901, PP1902, PP1903, PP1904, PP1905, PP1906, PP1907, PP1908, PP1909, PP1910, PP1911, PP1913, PP1915, PP1917, PP1919, PP1921, PP1923, PP1925, PP1927, PP1929, PP1931, PP1932, PP1934, PP1935, PP1936, PP1937, PP1938, PP1941, PP1942, PP1943, PP1944, PP1945, PP1972, PP1973, PP1974, PP1975, PP1976, PP1977, PP1979, PP1980, PP1981, PP1983, PP1984, PP1985, PP1987, PP1988, PP1989, PP1990, PP1991, PP1992, PP1993, PP1994, PP1995, PP1996, PP1997, PP1998, PP1999, PP2000, PP2001, PP2002, PP2003, PP2004, PP2005, PP2006, PP2007, PP2008, PP2009, PP2010, PP2011, PP2012, PP2013, PP2014, PP2015, PP2016, PP2017, PP2018, PP2019, PP2020, PP2021, PP2022, PP2023, PP2024, PP2025, PP2026, PP2027, PP2028, PP2029, PP2030, PP2031, PP2032, PP2033, PP2034, PP2036, PP2037, PP2038, PP2040, PP2041, PP2042, PP2043, PP2044, PP2045, PP2046, PP2047, PP2048, PP2049, PP2050, PP2051, PP2052, PP2053, PP2054, PP2055, PP2056, PP2057, PP2058, PP2059, PP2060, PP2061, PP2062, PP2063, PP2064, PP2065, PP2066, PP2067, PP2068, PP2069, PP2070, PP2071, PP2072, PP2073, PP2074, PP2075, PP2076, PP2077, PP2078, PP2079, PP2080, PP2081, PP2082, PP2083, PP2087, PP2091, PP2093, PP2094, PP2095, PP2096, PP2097, PP2098, PP2099, PP2101, PP2102, PP2103, PP2105, PP2106, PP2107, PP2108, PP2109, PP2119, PP2120, PP2121, PP2122, PP2123, PP2124, PP2125, PP2126, PP2127, PP2128, PP2130, PP2131, PP2132, PP2133, PP2135, PP2137, PP2138, PP2139, PP2140, PP2141, PP2142, PP2143, PP2144, PP2145, PP2146, PP2147, PP2148, PP2149, PP2150, PP2151, PP2152, PP2153, PP2154, PP2155, PP2156, PP2157, PP2158, PP2159, PP2160, PP2161, PP2163, PP2164, PP2165, PP2166, PP2167, PP2168, PP2169, PP2170, PP2171, PP2172, PP2173, PP2174, PP2175, PP2176, PP2178, PP2179, PP2180, PP2181, PP2182, PP2183, PP2184, PP2185, PP2186, PP2187, PP2188, PP2189, PP2190, PP2191, PP2192, PP2193, PP2195, PP2196, PP2197, PP2198, PP2199, PP2200, PP2202, PP2203, PP2207, PP2208, PP2209, PP2210, PP2212, PP2214, PP2216, PP2218, PP2219, PP2220, PP2221, PP2222, PP2223, PP2224, PP2225, PP2226, PP2227, PP2229, PP2230, PP2231, PP2232, PP2233, PP2234, PP2235, PP2237, PP2238, PP2242, PP2257, PP2268, PP2269, PP2270, PP2271, PP2272, PP2273, PP2275, PP2385, PP2386, PP2387, PP2388, PP2389, PP2390, PP2391, PP2392, PP2393, PP2394, PP2395, PP2396, PP2397, PP2398, PP2399, PP2400, PP2401, PP2402, PP2403, PP2404, PP2405, PP2406, PP2407, PP2408, PP2409, PP2410, PP2411, PP2412, PP2413, PP2414, PP2415, PP2416, PP2417, PP2418, PP2419, PP2422, PP2423, PP2424, PP2425, PP2426, PP2427, PP2428, PP2429, PP2430, PP2431, PP2432, PP2433, PP2436, PP2437, PP2438, PP2439, PP2440, PP2441, PP2442, PP2443, PP2444, PP2445, PP2446, PP2447, PP2448, PP2449, PP2450, PP2451, PP2452, PP2453, PP2454, PP2455, PP2456, PP2457, PP2458, PP2460, PP2461, PP2462, PP2463, PP2464, PP2465, PP2466, PP2467, PP2468, PP2469, PP2470, PP2471, PP2472, PP2475, PP2477, PP2479, PP2480, PP2481, PP2482, PP2483, PP2484, PP2485, PP2488, PP2489, PP2490, PP2492, PP2494, PP2495, PP2496, PP2497, PP2498, PP2499, PP2500, PP2501, PP2502, PP2504, PP2505, PP2506, PP2507, PP2508, PP2509, PP2510, PP2511, PP2512, PP2513, PP2514, PP2515, PP2516, PP2517, PP2518, PP2519, PP2520, PP2521, PP2522, PP2523, PP2524, PP2525, PP2526, PP2527, PP2528, PP2529, PP2530, PP2531, PP2532, PP2533, PP2534, PP2535, PP2536, PP2537, PP2539, PP2540, PP2541, PP2542, PP2543, PP2545, PP2546, PP2547, PP2548, PP2549, PP2550, PP2551, PP2552, PP2553, PP2554, PP2555, PP2556, PP2557, PP2558, PP2559, PP2560, PP2561, PP2562, PP2563, PP2564, PP2565, PP2566, PP2567, PP2568, PP2569, PP2570, PP2571, PP2572, PP2606, PP2608, PP2610, PP2612, PP2614, PP2615, PP2616, PP2618, PP2619, PP2622, PP2624, PP2626, PP2627, PP2628, PP2630, PP2631, PP2633, PP2634, PP2635, PP2637, PP2638, PP2639, PP2640, PP2641, PP2642, PP2643, PP2644, PP2645, PP2646, PP2648, PP2649, PP2650, PP2651, PP2652, PP2654, PP2655, PP2656, PP2657, PP2659, PP2660, PP2661, PP2662, PP2663, PP2664, PP2665, PP2666, PP2667, PP2668, PP2669, PP2670, PP2671, PP2706, PP2708, PP2710, PP2712, PP2714, PP2716, PP2718, PP2720, PP2722, PP2724, PP2726, PP2728, PP2730, PP2732, PP2734, PP2736, PP2738, PP2740, PP2742, PP2744, PP2746, PP2748, PP2749, PP2750, PP2751, PP2752, PP2753, PP2754, PP2755, PP2756, PP2757, PP2760, PP2761, PP2762, PP2763, PP2764, PP2765, PP2766, PP2767, PP2768, PP2769, PP2770, PP2771, PP2772, PP2773, PP2776, PP2777, PP2778, PP2779, PP2780, PP2781, PP2782, PP2783, PP2784, PP2785, PP2786, PP2787, PP2788, PP2789, PP2790, PP2791, PP2796, PP2797, PP2798, PP2799, PP2800, PP2801, PP2802, PP2803, PP2804, PP2805, PP2806, PP2807, PP2808, PP2809, PP2811, PP2813, PP2815, PP2817, PP2819, PP2821, PP2822, PP2823, PP2824, PP2825, PP2826, PP2827, PP2828, PP2829, PP2830, PP2831, PP2832, PP2833, PP2834, PP2835, PP2836, PP2837, PP2838, PP2839, PP2840, PP2841, PP2842, PP2843, PP2844, PP2845, PP2846, PP2847, PP2848, PP2888, PP2889, PP2890, PP2891, PP2892, PP2893, PP2894, PP2895, PP2896, PP2897, PP2898, PP2899, PP2900, PP2901, PP2902, PP2904, PP2905, PP2906, PP2907, PP2908, PP2909, PP2910, PP2911, PP2912, PP2913, PP2914, PP2915, PP2916, PP2917, PP2918, PP2920, PP2921, PP2922, PP2923, PP2928, PP2929, PP2931, PP2932, PP2934, PP2935, PP2936, PP2937, PP2938, PP2941, PP2946, PP2947, PP2948, PP2949, PP2950, PP2951, PP2960, PP2961, PP2962, PP2963, PP2964, PP2965, PP2966, PP2967, PP2968, PP2969, PP2970, PP2971, PP2972, PP2973, PP2974, PP2975, PP2976, PP2977, PP2978, PP2979, PP2980, PP2981, PP2982, PP2983, PP2984, PP2985, PP2986, PP2987, PP2988, PP2989, PP2990, PP2991, PP2992, PP2993, PP2994, PP2995, PP2996, PP2997, PP2998, PP2999, PP3000, PP3001, PP3002, PP3003, PP3004, PP3005, PP3006, PP3007, PP3008, PP3009, PP3010, PP3011, PP3012, PP3013, PP3014, PP3015, PP3017, PP3018, PP3019, PP3021, PP3022, PP3026, PP3030, PP3031.
이하의 화합물은 aa427-resin∼aa438-resin을 원료로 하여 화합물 PP0464의 제조법과 마찬가지로 전술한 Fmoc법에 준하여 제조했다.
화합물 PP2312, PP2313, PP2314, PP2315, PP2316, PP2317, PP2318, PP2319, PP2320, PP2322, PP2323, PP2325, PP2326, PP2327, PP2328, PP2329, PP2330, PP2331, PP2332, PP2333, PP2334, PP2335, PP2336, PP2337, PP2338, PP2339, PP2340, PP2341, PP2342, PP2344, PP2345, PP2347, PP2348, PP2349, PP2350, PP2351, PP2352, PP2353, PP2354, PP2355, PP2356, PP2357, PP2358, PP2359, PP2360, PP2361, PP2362, PP2363, PP2364, PP2365, PP2366, PP2367, PP2368, PP2369, PP2370, PP2371, PP2372, PP2373, PP2374, PP2375, PP2376, PP2377, PP2378, PP2379, PP2380, PP2381, PP2382, PP2383, PP2810, PP2812, PP2814, PP2816, PP2818, PP2820, PP3095, PP3096, PP3097, PP3098, PP3099, PP3100, PP3101, PP3102, PP3103, PP3104, PP3105, PP3106, PP3110, PP3111, PP3112, PP3113, PP3114, PP3115, PP3116, PP3117, PP3118, PP3119, PP3120, PP3121.
트라이펩타이드에 의해 합성되는 환상 화합물 및 올리고펩타이드 화합물에 있어서, 부분 구조로서 포함되는 아미노산의 약칭과 구조를 이하에 기재한다.
[표 9-1]
1-5. Tfa 보호된 아미노산을 시약으로서 이용한 환상 펩타이드 합성
이하에 기재하는 일반 반응식에 따라, PP0734-PP0744, PP0754-PP0765, PP0771-PP0776, PP0778-PP0782, PP0790-PP0801, PP0805 및 PP0874-PP0881을 합성했다(●는 아미노산 유닛을 나타낸다).
기본 루트에 따라 Tfa 보호 아미노산을 신장하는 앞의 N말단까지 펩타이드 신장을 행했다. 다음에, 1) 펩타이드쇄 N말단의 Fmoc 탈보호, 2) Tfa 보호 아미노산을 이용한 축합 반응, 3) Tfa 탈보호의 3단계를 거쳐 Tfa 보호 아미노산의 신장을 행했다. 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화 펩타이드의 합성은 기본 루트에 따라 행했다.
화합물 PP0754의 합성
1) 펩타이드쇄 N말단의 Fmoc 탈보호
필터 부가된 반응 용기에 화합물 aa375-resin(0.276mmol/g, 1g)을 넣고, 다이클로로메테인(10mL)을 가하고 실온에서 5분간 진탕하여, 레진의 팽윤을 행했다. 다이클로로메테인을 필터로 제거한 후, 레진을 DMF(7mL)로 2회 세정했다. 계속해서, 레진에 2%DBU/DMF 용액(탈Fmoc 용액: 7mL)을 가하고 실온에서 10분간 진탕하여, 탈Fmoc 반응을 행했다. 탈Fmoc 용액을 제거한 후, 레진을 DMF(7mL)로 4회 세정했다.
2) Tfa 보호 아미노산을 이용한 축합 반응
얻어진 레진에 대해, Tfa-(Me)Abu-OH(화합물 aa317)의 신장 반응을 실시했다. 신장 반응은 0.6M Tfa-(Me)Abu-OH(화합물 aa317)/DMF 용액(3mL)과 10% DIC/DMF 용액(3.6mL)을 혼합한 용액을 레진에 가하고, 60℃에서 24시간 진탕함으로써 실시했다. 신장 반응의 액상을 필터로 제거한 후, 레진을 DMF(7mL)로 4회, 다이클로로메테인(7mL)으로 4회 세정하고, 건조시킴으로써 화합물 PP0754-a(Tfa-(Me)Abu-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)-resin)-mor)를 얻었다.
3) Tfa 탈보호
NaBH4(0.5g, 13.2mmol)를 플라스크에 넣고 펌프업한 후, 질소 분위기하에서 트라이글라임(6.6mL)에 용해하여 용액 A로 했다. 얻어진 레진 PP0754-a(100mg)를 다이클로로메테인(1mL)으로 팽윤시킨 후, 테트라하이드로퓨란(0.7mL)으로 2회 세정했다. 테트라하이드로퓨란(0.5mL), 메탄올(0.25mL) 및 용액 A(0.25mL)를 가하고 개방계에서 실온에서 2시간 정치했다. 반응 용액을 제거한 후, 테트라하이드로퓨란(0.5mL), 메탄올(0.25mL) 및 용액 A(0.25mL)를 가하고 개방계에서 실온에서 30분 정치했다. 반응액을 제거한 후, 메탄올(0.7mL)을 가하고 1분간 세정하는 작업을 4회 반복하고, 추가로 다이클로로메테인(0.7mL)으로 4회 세정했다.
레진에 담지된 화합물 PP0754-b의 소량을 이용하여 DIPEA(0.045mmol/L)를 포함하는 TFE/DCM(1/1(v/v)) 용액으로 레진으로부터의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=455(M＋H)＋
유지 시간: 0.39분 (분석 조건 SQDFA05)
그 후의 펩타이드쇄의 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화 펩타이드의 합성은, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 따라 행하여, 화합물 PP0754를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
aa374-resin 및 aa375-resin을 원료로 하여, 화합물 PP0754-a의 합성과 마찬가지의 수법으로, Tfa-(Me)Abu-OH 대신에 표 10에 기재된 Tfa 보호된 아미노산을 이용하여, PP0734-a∼PP0744-a, PP0754-a∼PP0765-a, PP0771-a∼PP0776-a, PP0778-a∼PP0782-a, PP0790-a∼PP0801-a, PP0805-a 및 PP0874-a∼PP0881-a를 얻었다. 그 후, PP0754-b의 합성과 마찬가지의 수법으로, PP0734-b∼PP0744-b, PP0754-b∼PP0765-b, PP0771-b∼PP0776-b, PP0778-b∼PP0782-b, PP0790-b∼PP0801-b, PP0805-b 및 PP0874-b∼PP0881-b를 얻었다. 그 후의 펩타이드쇄의 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화 펩타이드의 합성은, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 따라 행하여, 화합물 PP0734∼PP0744, PP0754∼PP0765, PP0771∼PP077, PP0778∼PP0782, PP0790∼PP0801, PP0805 및 PP0874∼PP0881을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
Tfa 보호된 아미노산의 합성
표 10에 기재한 아미노산은 이하에 나타내는 방법으로 합성하고, 펩타이드 신장 반응에 이용했다.
[표 10]
화합물 aa309의 합성
화합물 aa309-a((R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-2-메틸펜타-4-엔산, Fmoc-D-(Me)Algly-OH)(5.0g, 14.2mmol)의 다이클로로메테인(47.4mL) 용액에 4-(3-페닐프로필)피페리딘(9.0mL, 42.7mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 36시간 교반했다. 반응액에 물(10mL)과 2N 염산(5mL)을 가하여 생성물을 추출하고, 수층을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산-물/0.1% 폼산-아세토나이트릴)로 정제함으로써 화합물 aa309-b((R)-2-아미노-2-메틸펜타-4-엔산, H-D-(Me)Algly-OH)(1.9g, quant.)로 하고, 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=130(M＋H)＋
유지 시간: 0.15분 (분석 조건 SQDFA05)(MS 피크의 유지 시간을 기재했다)
화합물 aa309-b((R)-2-아미노-2-메틸펜타-4-엔산, H-D-(Me)Algly-OH)(1.9g, 14.7mmol)의 메탄올(24.5mL) 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민(7.7mL, 44.1mmol), 2,2,2-트라이플루오로아세트산 에틸(5.3mL, 44.1mmol)을 가한 후, 50℃에서 24시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 TBME(60mL)에 용해한 후, 1N 염산(60mL)으로 2회, 포화 식염수(60mL)로 1회 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과 후에 감압 농축하여, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산-물/0.1% 폼산-아세토나이트릴)로 정제함으로써, 화합물 aa309(2.5g, 75%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=224(M-H)-
유지 시간: 0.52분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa321의 합성
화합물 aa321-a((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(알릴옥시)-2-메틸프로판산, Fmoc-(Me)Ser(Al)-OH)(2.0g, 5.2mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa309-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 aa321-b((S)-3-(알릴옥시)-2-아미노-2-메틸프로판산, H-(Me)Ser(Al)-OH)(0.87g, quant.)로 하고, 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=160(M＋H)＋
유지 시간: 0.16분 (분석 조건 SQDFA05)(MS피크의 유지 시간을 기재했다)
화합물 aa321-b((S)-3-(알릴옥시)-2-아미노-2-메틸프로판산, H-(Me)Ser(Al)-OH)(0.84g, 5.3mmol)를 이용하여, 화합물 aa309의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa321(1.0g, 75%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=256(M＋H)＋
유지 시간: 0.55분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa324의 합성
화합물 aa324-a((S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-3-사이클로헥실-2-메틸프로판산, Fmoc-(Me)Cha-OH)(3.0g, 7.4mmol)의 다이클로로메테인(18.4mL) 용액에 4-(3-페닐프로필)피페리딘(4.7mL, 22.1mmol)을 가하고, 질소 분위기하 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 물(5mL)과 2N 염산(5mL)을 가하여 생성물을 추출하고, 수층을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산-물/0.1% 폼산-아세토나이트릴)로 정제함으로써 화합물 aa324-b((S)-2-아미노-3-사이클로헥실-2-메틸프로판산, H-(Me)Cha-OH)(1.1g, 81%)로 하여, 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=186(M＋H)＋
유지 시간: 0.32분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa324-b((S)-2-아미노-3-사이클로헥실-2-메틸프로판산, H-(Me)Cha-OH)(1.1g, 6.0mmol)의 메탄올(20.0mL) 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.1mL, 18.0mmol), 2,2,2-트라이플루오로아세트산 에틸(2.1mL, 18.0mmol)을 가한 후, 50℃에서 2시간 교반했다. 그 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.1mL, 18.0mmol), 2,2,2-트라이플루오로아세트산 에틸(2.1mL, 18.0mmol)을 추가하고, 50℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 TBME(30mL)에 용해한 후, 1N 염산(30mL)으로 2회, 포화 식염수(30mL)로 1회 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과 후에 감압 농축하여, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산-물/0.1% 폼산-아세토나이트릴)로 정제함으로써, 화합물 aa324(1.2g, 72%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=280(M-H)-
유지 시간: 0.75분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa326의 합성
화합물 aa326-a((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-2-메틸펜탄산, Fmoc-(Me)Nva-OH)(3.0g, 8.5mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa309-b의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa326-b((S)-2-아미노-2-메틸펜탄산, H-(Me)Nva-OH)(1.1g, 96%)로 하여, 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=132(M＋H)＋
유지 시간: 0.13분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa326-b((S)-2-아미노-2-메틸펜탄산, H-(Me)Nva-OH)(1.1g, 8.2mmol)를 이용하여, 화합물 aa309의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa326(1.2g, 64%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=226(M-H)-
유지 시간: 0.55분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa327의 합성
화합물 aa327-a((2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-2,3-다이메틸펜탄산, Fmoc-(Me)Ile-OH)(3.0g, 8.2mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa309-b의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa327-b((2S,3S)-2-아미노-2,3-다이메틸펜탄산, H-(Me)Ile-OH)(1.1g, 96%)로 하여, 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=146(M＋H)＋
유지 시간: 0.15분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa327-b((2S,3S)-2-아미노-2,3-다이메틸펜탄산, H-(Me)Ile-OH)(1.1g, 7.9mmol)를 이용하여, 화합물 aa309의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa327(1.4g, 72%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=240(M-H)-
유지 시간: 0.61분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa329의 합성
화합물 aa329-a((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-2-사이클로프로필 프로판산, Fmoc-(Me)Gly(cPr)-OH)(3.0g, 8.5mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa309-b의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa329-b((S)-2-아미노-2-사이클로프로필프로판산, H-(Me)Gly(cPr)-OH)(1.1g, 100%)로 하여, 다음의 반응에 이용했다.
LCMS(ESI) m/z=130(M＋H)＋
유지 시간: 0.13분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa329-b((S)-2-아미노-2-사이클로프로필 프로판산, H-(Me)Gly(cPr)-OH)(1.1g, 8.5mmol)를 이용하여, 화합물 aa309의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa329(1.5g, 76%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=226(M＋H)＋
유지 시간: 0.46분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa317의 합성
화합물 aa317-a((S)-2-아미노-2-메틸뷰탄산, 이소바린, H-(Me)Abu-OH)(15.0g, 128mmol)의 메탄올(150mL) 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민(82.7g, 640mmol), 에틸-2,2,2-트라이플루오로아세트산(54.6g, 384mmol)을 가한 후, 50℃에서 16시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 TBME에 용해한 후, 1N 염산으로 2회 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과 후에 감압 농축하여, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 TBME/헥세인(1:7)으로부터 재결정함으로써, 화합물 aa317(12g, 44%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=214(M＋H)＋
유지 시간: 0.32분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa320의 합성
화합물 aa320-a((S)-2-아미노-3-(tert-뷰톡시)-2-메틸프로판산, H-(Me)Ser(tBu)-OH)(1.8g, 10.3mmol)의 메탄올(17.1mL) 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민(5.4mL, 30.8mmol), 에틸-2,2,2-트라이플루오로아세트산(3.7mL, 30.8mmol)을 가한 후, 50℃에서 5시간 교반했다. 그 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.7mL, 15.4mmol), 에틸-2,2,2-트라이플루오로아세트산(1.8mL, 15.4mmol)을 추가하고, 50℃에서 16시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 TBME(40mL)에 용해한 후, 1N 염산(40mL)으로 2회, 포화 식염수(40mL)로 1회 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과 후에 감압 농축하여, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산-물/0.1% 폼산-아세토나이트릴)로 정제함으로써, 화합물 aa320(2.3g, 82%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=270(M-H)-
유지 시간: 0.65분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa322의 합성
화합물 aa322-a((S)-2-아미노-3-메톡시-2-메틸프로판산, H-(Me)Ser(Me)-OH)(1.5g, 11.3mmol)의 메탄올(18.8mL) 용액에, 다이아이소프로필에틸아민(5.9mL, 33.8mmol), 2,2,2-트라이플루오로아세트산 에틸(4.0mL, 33.8mmol)을 가한 후, 50℃에서 21시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 TBME(45mL)에 용해한 후, 1N 염산(45mL)으로 2회, 포화 식염수(45mL)로 1회 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과 후에 감압 농축하여, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산-물/0.1% 폼산-아세토나이트릴)로 정제함으로써, 화합물 aa322(2.1g, 80%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=230(M＋H)＋
유지 시간: 0.41분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa323의 합성
화합물 aa323-a((2S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐프로판산, H-(Me)Phe-OH)(10.0g, 55.8mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa317의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa323(8g, 52%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=276(M＋H)＋
유지 시간: 0.68분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa325의 합성
화합물 aa325-a(2-메틸류신, (S)-2-아미노-2,4-다이메틸펜탄산, H-(Me)Leu-OH)(15.0g, 103mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa317의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa325(10g, 40%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=242(M＋H)＋
유지 시간: 0.66분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa328의 합성
화합물 aa328-a((S)-2-아미노-2,3-다이메틸뷰탄산, H-(Me)Val-OH)(2.0g, 15.3mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa320의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa328(1.2g, 34%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=226(M-H)-
유지 시간: 0.54분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 aa319의 합성
화합물 aa319-a(3-아미노옥세테인-3-카복실산, H-AoxeC-OH)(10.0g, 85.4mmol)를 출발 원료로 하여, 화합물 aa317의 합성과 마찬가지의 수법으로, 화합물 aa319(9.8g, 54%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=214(M＋H)＋
유지 시간: 0.50분 (분석 조건 SQDFA05)
1-6. 펩타이드 수식에 의한 환상 펩타이드 합성
1-6-1. OH의 알킬화에 의한 펩타이드 수식
화합물 PP0242의 합성
화합물 PP0242의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0238을 얻었다. (120.3mg, 0.077mmol)
LCMS(ESI) m/z=1562(M＋H)＋
유지 시간: 0.99분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 PP0238(5.0mg, 3.20μmol)의 다이클로로메테인(80μL) 용액에, 아이오도에테인(2.6μL, 32.0μmol), 브로민화 테트라뷰틸암모늄(3.1mg, 9.6μmol) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(12.8μL, 64.0μmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 7일간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을, 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제함으로써, 화합물 PP0242(2.3mg, 45%)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0243의 합성
화합물 PP0243의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0240을 얻었다. (119.2mg, 0.078mmol)
LCMS(ESI) m/z=1536(M＋H)＋
유지 시간: 0.97분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 PP0240(4.9mg, 3.20μmol)의 다이클로로메테인(80μL) 용액에, 아이오도에테인(2.6μL, 32.0μmol), 브로민화 테트라뷰틸암모늄(3.1mg, 9.6μmol) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(12.8μL, 64.0μmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 7일간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을, 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제함으로써, 화합물 PP0243(2.6mg, 52%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0245의 합성
화합물 PP0245의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0240을 얻었다. (119.2mg, 0.078mmol)
LCMS(ESI) m/z=1536(M＋H)＋
유지 시간: 0.97분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 PP0240(4.9mg, 3.20μmol)의 다이클로로메테인(80μL) 용액에, 트라이플루오로메테인설폰산 2,2-다이플루오로에틸(4.2μL, 32.0μmol), 브로민화 테트라뷰틸암모늄(3.1mg, 9.6μmol) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(12.8μL, 64.0μmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 48시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을, 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제함으로써, 화합물 PP0245(4.2mg, 82%)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0246의 합성
화합물 PP0246의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0241을 얻었다. (109.6mg, 0.071mmol)
LCMS(ESI) m/z=1536(M＋H)＋
유지 시간: 0.95분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 PP0241(4.9mg, 3.20μmol)의 다이클로로메테인(80μL) 용액에, 트라이플루오로메테인설폰산 2,2-다이플루오로에틸(4.2μL, 32.0μmol), 브로민화 테트라뷰틸암모늄(3.1mg, 9.6μmol) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(12.8μL, 64.0μmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 48시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을, 역상 칼럼 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제함으로써, 화합물 PP0246(4.4mg, 86%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0998의 합성
화합물 PP0998의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0868을 얻었다. (76.8mg, 0.0500mmol)
LCMS(ESI) m/z=1536(M＋H)＋
유지 시간: 0.93분 (분석 조건 SQDFA50long)
화합물 PP0868(5.0mg, 3.26μmol)의 다이클로로메테인(65.1μL) 용액에, 트라이플루오로메테인설폰산 3,3,3-트라이플루오로프로필(5.0μL, 33.0μmol), 브로민화 테트라뷰틸암모늄(3.2mg, 9.77μmol) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(13.0μL, 65.0μmol)을 가하고, 질소 분위기하 실온에서 9일간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 다이클로로메테인(300μL) 및 물(300μL)을 가하고, 분리된 유기층을 감압하 농축하여 얻어진 조생성물을, 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제함으로써, 화합물 PP0998(0.31mg, 6%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0999-PP1003, PP1013-PP1015의 합성
화합물 PP0868을 원료로 하여, 표 11에 나타내는 알킬화제를 이용하여, PP0998의 합성과 마찬가지의 수법으로 이하에 나타내는 화합물 PP0999-PP1003 및 PP1013-PP1015를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 11]
※ PP1013은 PP0999의 합성의 부생성물로서 얻었다.
※ PP1014는 PP1000의 합성의 부생성물로서 얻었다.
※ PP1015는 PP1001의 합성의 부생성물로서 얻었다.
화합물 PP1004의 합성
화합물 PP1004의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0871을 얻었다. (57.5mg, 0.0371mmol)
LCMS(ESI) m/z=1550(M＋H)＋
유지 시간: 1.52분 (분석 조건 SQDFA50long)
화합물 PP0871(5.0mg, 3.23μmol)의 다이클로로메테인(64.5μL) 용액에, 1-아이오도뷰테인(3.7μL, 32.0μmol), 브로민화 테트라뷰틸암모늄(3.1mg, 9.68μmol) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(12.9μL, 65.0μmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 7일간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 다이클로로메테인(300μL) 및 물(300μL)을 가하고, 분리된 유기층을 감압하 농축하여 얻어진 조생성물을, 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제함으로써, 화합물 PP1004(0.76mg, 15%)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1005-PP1006, PP1016의 합성
화합물 PP0871을 원료로 하여, 표 12에 나타내는 알킬화제를 이용하여, PP1004의 합성과 마찬가지의 수법으로 이하에 나타내는 화합물 PP1005-PP1006 및 PP1016을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 12]
화합물 PP1008의 합성
화합물 PP1008의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0872를 얻었다. (71.7mg, 0.0463mmol)
LCMS(ESI) m/z=1550(M＋H)＋
유지 시간: 1.64분 (분석 조건 SQDFA50long)
화합물 PP0872(5.0mg, 3.23μmol)의 다이클로로메테인(64.5μL) 용액에, 트라이플루오로메테인설폰산 3,3,3-트라이플루오로프로필(5.0μL, 32.0μmol), 브로민화 테트라뷰틸암모늄(3.1mg, 9.68μmol) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(12.9μL, 65.0μmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 5일간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 다이클로로메테인(300μL) 및 물(300μL)을 가하고, 분리된 유기층을 감압하 농축하여 얻어진 조생성물을, 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제함으로써, 화합물 PP1008(1.76mg, 33%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1009-PP1012, PP1067-PP1069의 합성
화합물 PP0872를 원료로 하여, 표 13에 나타내는 알킬화제를 이용하여, PP1008의 합성과 마찬가지의 수법으로 이하에 나타내는 화합물 PP1009-PP1012 및 PP1067-PP1069를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 13]
화합물 PP1070의 합성
화합물 PP1070의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0869를 얻었다. (78.0mg, 0.0508mmol)
LCMS(ESI) m/z=1536(M＋H)＋
유지 시간: 1.01분 (분석 조건 SQDFA50long)
화합물 PP0869(5.0mg, 3.26μmol)의 다이클로로메테인(65.1μL) 용액에, 트라이플루오로메테인설폰산 3,3,3-트라이플루오로프로필(5.0μL, 33.0μmol), 브로민화 테트라뷰틸암모늄(3.2mg, 9.77μmol) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(13.0μL, 65.0μmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 5일간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 다이클로로메테인(300μL) 및 물(300μL)을 가하고, 분리된 유기층을 감압하 농축하여 얻어진 조생성물을, 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제함으로써, 화합물 PP1070(0.63mg, 12%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1071-PP1073, PP1075-PP1077의 합성
화합물 PP0869를 원료로 하여, 표 14에 나타내는 알킬화제를 이용하여, PP1070의 합성과 마찬가지의 수법으로 이하에 나타내는 화합물 PP1071-PP1077을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 14]
화합물 PP1078의 합성
화합물 PP1078의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0870을 얻었다. (53.6mg, 0.0349mmol)
LCMS(ESI) m/z=1536(M＋H)＋
유지 시간: 0.94분 (분석 조건 SQDFA50long)
화합물 PP0870(5.0mg, 3.26μmol)의 다이클로로메테인(65.1μL) 용액에, 아이오도메테인(2.0μL, 33.0μmol), 브로민화 테트라뷰틸암모늄(3.2mg, 9.77μmol) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(13.0μL, 65.0μmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 9시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 다이클로로메테인(300μL) 및 물(300μL)을 가하고, 분리된 유기층을 감압하 농축하여 얻어진 조생성물을, 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제함으로써, 화합물 PP1078(0.37mg, 7%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1079, PP1080 및 PP1084의 합성
화합물 PP0870을 원료로 하여, 표 15에 나타내는 알킬화제를 이용하여, PP1078의 합성과 마찬가지의 수법으로 이하에 나타내는 화합물 PP1079, PP1080 및 PP1084를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 15]
※ PP1084는 PP1078의 합성의 부생성물로서 얻었다.
화합물 PP1085의 합성
화합물 PP1085의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0873을 얻었다(37.3mg, 0.0241mmol).
LCMS(ESI) m/z=1550(M＋H)＋
유지 시간: 1.50분 (분석 조건 SQDFA50long)
화합물 PP0873(5.0mg, 3.23μmol)의 다이클로로메테인(64.5μL) 용액에, 아이오도메테인(2.0μL, 32.0μmol), 브로민화 테트라뷰틸암모늄(3.1mg, 9.68μmol) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(12.9μL, 65.0μmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 9시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 다이클로로메테인(300μL) 및 물(300μL)을 가하고, 분리된 유기층을 감압하 농축하여 얻어진 조생성물을, 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제함으로써, 화합물 PP1085(1.0mg, 19%)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1082 및 PP1083의 합성
화합물 PP0873을 원료로 하여, 표 17에 나타내는 알킬화제를 이용하여, PP1081의 합성과 마찬가지의 수법으로 이하에 나타내는 화합물 PP1082 및 PP1083을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 17]
화합물 PP1533의 합성
화합물 PP1533의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1533-a를 얻었다. (20.0mg, 0.013mmol)
LCMS(ESI) m/z=1504(M＋H)＋
유지 시간: 0.91분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 PP1533-a(20.7mg, 0.014mmol)의 다이클로로메테인(275μL) 용액에, 트라이플루오로메테인설폰산 2,2-다이플루오로에틸(18.2μL, 0.14mmol), 브로민화 테트라뷰틸암모늄(13.3mg, 0.041mol) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(55.1μL, 0.28mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 3일간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 다이클로로메테인(300μL) 및 물(300μL)을 가하고, 분리된 유기층을 감압하 농축하여 얻어진 조생성물을, 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제함으로써, 화합물 PP1533(11.5mg, 54%)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1534의 합성
화합물 PP1534의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, PP1533-a의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP1534-a를 얻었다. (22.6mg, 0.015mmol)
LCMS(ESI) m/z=1506(M＋H)＋
유지 시간: 0.93분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 PP1534-a(23.4mg, 0.016mmol)를 원료로 하여, PP1533의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP1534(11.5mg, 53%)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1535의 합성
화합물 PP1535의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, PP1533-a의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP1535-a를 얻었다. (19.5mg, 0.013mmol)
LCMS(ESI) m/z=1532(M＋H)＋
유지 시간: 0.96분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 PP1535-a(20.3mg, 0.013mmol)를 원료로 하여, PP1533의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP1535(9.4mg, 42%)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1536의 합성
화합물 PP1536의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, PP1533-a의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP1536-a를 얻었다. (18.0mg, 0.012mmol)
LCMS(ESI) m/z=1478(M＋H)＋
유지 시간: 0.94분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 PP1536-a(18.4mg, 0.012mmol)를 원료로 하여, PP1533의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP1536(8.2mg, 39%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
OH의 알킬화에 의한 펩타이드 수식에 의해 합성되는 환상 화합물 및 올리고펩타이드 화합물에 있어서, 부분 구조로서 포함되는 아미노산의 약칭과 구조를 이하에 기재한다.
[표 17-1]
1-6-2. 환원적 커플링 반응에 의한 펩타이드 수식
화합물 PP0244의 합성
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0244-a를 얻었다(456.0mg, 0.314mmol).
LCMS(ESI) m/z=1452(M＋H)＋
유지 시간: 0.90분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 PP0244-a(456.0mg, 0.314mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10.0mg, 8.65μmol)을 다이클로로메테인(3.0mL)에 용해시키고, 질소 분위기하, 페닐실레인(0.040mL, 0.325mmol)을 적하했다. 반응 용액을 실온에서 2시간 교반한 후, 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, 화합물 PP0244-b를 얻었다(80.5mg, 18%).
LCMS(ESI) m/z=1412(M＋H)＋
유지 시간: 0.78분 (분석 조건 SQDFA05)
반응 용기에 화합물 PP0244-b(5.0mg, 3.54μmol)를 넣고, N-하이드록시프탈이미드(0.867mg, 5.31μmol)의 테트라하이드로퓨란(20μL) 용액 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸 카보다이이미드 염산염(0.55mg, 3.54μmol)의 다이클로로메테인(20μL) 용액을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 화합물 PP0244-c를 조생성물로서 얻었다(5.51mg, 100%).
LCMS(ESI) m/z=1557(M＋H)＋
유지 시간: 0.91분 (분석 조건 SQDFA05)
질소 분위기하, 브로민화 니켈(II) 삼수화물(0.97mg, 3.54μmol)과 4,4＇-다이-tert-뷰틸-2,2＇-바이피리딘(0.95mg, 3.54μmol)을 N,N-다이메틸아세트아마이드(91μL)에 용해시키고, 이 용액을 화합물 PP0244-c(5.51mg, 3.54μmol), 아연(3.47mg, 53.1μmol) 및 5-브로모-1,2,3-트라이플루오로벤젠(4.2μL, 35.4μmol)의 N,N-다이메틸아세트아마이드(80μL) 용액에 가했다. 실온에서 19시간 교반한 후, 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, 화합물 PP0244를 얻었다(3.3mg, 62%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0882의 합성
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0882-a를 얻었다(160.3mg, 0.1086mmol).
LCMS(ESI) m/z=1476(M＋H)＋
유지 시간: 0.93분 (분석 조건 SQDFA05)
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(11.66mL), 트라이아이소프로필실레인(0.24mL), 1,2-다이클로로에테인(0.1mL) 및 황산수소 테트라메틸암모늄(10.29mg)을 혼합하고, 그 용액(1.0mL)을 화합물 PP0882-a(5.0mg, 3.39μmol)가 들어간 반응 용기에 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(17.5μL)를 가했다. 이것에 별도 합성한 로트를 합하고 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, 화합물 PP0882-b를 얻었다(123mg).
LCMS(ESI) m/z=1358(M＋H)＋
유지 시간: 0.74분 (분석 조건 SQDFA05)
반응 용기에 화합물 PP0882-b(10.0mg, 7.37μmol), N-하이드록시프탈이미드(1.20mg, 7.37μmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(2.12mg, 0.011mmol) 및 다이클로로메테인(73.7μL)를 넣어 실온에서 90분 교반했다. 반응 용액을 다이클로로메테인(140μL)으로 희석하고, 물(200μL)로 2회 세정했다. 유기층을 감압하에서 농축 및 건조하는 것에 의해, 화합물 PP0882-c를 조생성물로서 얻었다(11.1mg, 100%).
LCMS(ESI) m/z=1503(M＋H)＋
유지 시간: 0.87분 (분석 조건 SQDFA05)
브로민화 니켈(II) 삼수화물(4.02mg, 14.74μmol) 및 4,4＇-다이-tert-뷰틸-2,2＇-바이피리딘(3.96mg, 14.74μmol)을 N,N-다이메틸아세트아마이드(37μL)에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 30분 교반했다. 이 용액을, 화합물 PP0882-c(11.1mg, 7.37μmol), 아연(7.23mg, 111.0μmol) 및 4-브로모-2-메틸-1-(트라이플루오로메틸)벤젠(11.1μL, 73.7μmol)의 N,N-다이메틸아세트아마이드(55μL) 용액에 가한 후, 클로로트라이메틸실레인(0.94μL, 7.37μmol)을 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 다이메틸설폭사이드(0.8mL)로 희석하고, 여과한 후, 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, 화합물 PP0882를 얻었다(4.8mg, 44%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0884∼PP0888 및 PP0985∼PP0988의 합성
화합물 PP0882-c(12.17mg, 8.1μmol)를 원료로 하여, 화합물 PP0882의 합성과 마찬가지의 수법에 의해, 표 18에 나타내는 브로마이드(10당량)를 이용하여, PP0884∼PP0888 및 PP0985∼PP0988을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 18]
화합물 PP0833의 합성
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0883-a를 얻었다(162.4mg, 0.108mmol).
LCMS(ESI) m/z=1490(M＋H)＋
유지 시간: 1.03분 (분석 조건 SQDFA05)
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(11.66mL), 트라이아이소프로필실레인(0.24mL), 1,2-다이클로로에테인(0.1mL) 및 황산수소 테트라메틸암모늄(10.29mg)을 혼합하고, 그 용액(1.0mL)을 화합물 PP0883-a(5.0mg, 3.36μmol)가 들어간 반응 용기에 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(17.5μL)을 가했다. 이것에 별도 합성한 로트를 합하고 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, 화합물 PP0883-b를 얻었다(91mg).
LCMS(ESI) m/z=1372(M＋H)＋
유지 시간: 0.82분 (분석 조건 SQDFA05)
반응 용기에 화합물 PP0883-b(10.0mg, 7.29μmol), N-하이드록시프탈이미드(1.189mg, 7.29μmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(2.10mg, 10.94μmol) 및 다이클로로메테인(72.9μL)을 넣고, 실온에서 90분 교반했다. 반응 용액을 다이클로로메테인(140μL)으로 희석하고, 물(200μL)로 2회 세정했다. 유기층을 감압하에서 농축 및 건조하는 것에 의해, 화합물 PP0883-c를 조생성물로서 얻었다(11.1mg, 100%).
LCMS(ESI) m/z=1517(M＋H)＋
유지 시간: 0.95분 (분석 조건 SQDFA05)
브로민화 니켈(II) 삼수화물(3.97mg, 14.58μmol) 및 4,4＇-다이-tert-뷰틸-2,2＇-바이피리딘(3.91mg, 14.58μmol)을 N,N-다이메틸아세트아마이드(37μL)에 용해시키고, 질소 분위기하, 실온에서 30분 교반했다. 이 용액을, 화합물 PP0883-c(11.1mg, 7.29μmol), 아연(7.15mg, 109.0μmol) 및 4-브로모-2-메틸-1-(트라이플루오로메틸)벤젠(11.0μL, 72.9μmol)의 N,N-다이메틸아세트아마이드(55μL) 용액에 가한 후, 클로로트라이메틸실레인(0.93μL, 7.29μmol)을 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 다이메틸설폭사이드(0.8mL)로 희석하고, 여과한 후, 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, 화합물 PP0883을 얻었다(3.7mg, 34%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0889∼PP0893 및 PP0989의 합성
화합물 PP0883-c(12.59mg, 8.3μmol)를 원료로 하여, 화합물 PP0883의 합성과 마찬가지의 수법에 의해, 표 19에 나타내는 브로마이드(10당량)를 이용하여, PP0889∼PP0893 및 PP0989를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 19]
화합물 PP0904의 합성
화합물 aa376-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0904-a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=1462(M＋H)＋
유지 시간: 0.78분 (분석 조건 SQDAA50)
얻어진 화합물 PP0904-a를 다이클로로메테인(1.0mL)에 용해시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(31.0mg, 26.6μmol) 및 페닐실레인(58.0mg, 0.533mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 조생성물을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제함으로써 화합물 PP0904-b를 얻었다(22.0mg, 0.015mmol, 11%).
LCMS(ESI) m/z=1422(M＋H)＋
유지 시간: 0.66분 (분석 조건 SQDAA50)
화합물 PP0904-b(22.0mg, 0.015mmol) 및 N-하이드록시프탈이미드(2.5mg, 0.015mmol)가 들어간 반응 용기에 다이클로로메테인(155μL)을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.1μL, 0.023mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(4.5mg, 0.023mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 다이클로로메테인으로 희석한 후, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세정한 후, 물로 세정했다. 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 용매 증류제거하여, 화합물 PP0904-c를 얻었다(20.8mg, 86%).
LCMS(ESI) m/z=1567(M＋H)＋
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SQDFA40)
브로민화 니켈(II) 삼수화물(1.74mg, 6.39μmol) 및 4,4＇-다이-tert-뷰틸-2,2＇-바이피리딘(1.71mg, 6.39μmol)을 N,N-다이메틸아세트아마이드(75μL)에 용해시키고, 이 용액을, 화합물 PP0904-c(10.0mg, 6.38μmol), 아연(6.3mg, 0.096mmol) 및 4-브로모플루오로벤젠(7.0μL, 0.064mmol)의 N,N-다이메틸아세트아마이드(80μL) 용액에 가했다. 실온에서 15시간 교반한 후, 클로로트라이메틸실레인(0.82μL, 6.39μmol)을 가하고, 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 다이메틸설폭사이드로 희석하고, 여과한 후, 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제함으로써 화합물 PP0904를 얻었다(0.43mg, 0.292μmol). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0905의 합성
화합물 aa381-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0905-a를 얻었다. 이것을 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0905-b를 얻었다(27.0mg, 0.018mmol, 8%).
LCMS(ESI) m/z=1464(M＋H)＋
유지 시간: 0.66분 (분석 조건 SQDAA50)
PP0905-b를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0905-c를 얻었다(26.0mg, 88%).
LCMS(ESI) m/z=1609(M＋H)＋
유지 시간: 0.88분 (분석 조건 SQDFA40)
PP0905-c를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0905를 얻었다(1.57mg, 1.037μmol). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0906의 합성
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0906-a를 얻었다. 이것을 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0906-b를 얻었다(138.0mg, 18%).
LCMS(ESI) m/z=1408(M＋H)＋
유지 시간: 0.62분 (분석 조건 SQDAA50)
PP0906-b를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0906-c를 얻었다(130.3mg, 100%).
LCMS(ESI) m/z=1553(M＋H)＋
유지 시간: 0.76분 (분석 조건 SQDAA50)
PP0906-c를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904의 합성과 마찬가지의 수법으로, 4-브로모플루오로벤젠 대신에 1-브로모-2,4-다이플루오로벤젠을 이용하여 PP0906을 얻었다(0.66mg, 0.447μmol). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0907∼PP0915의 합성
화합물 PP0906-c(10mg, 6.38μmol)를 원료로 하여, 화합물 PP0906의 합성과 마찬가지의 수법에 의해, 표 20에 나타내는 브로마이드(10당량)를 이용하여, PP0907∼PP0915를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 20]
화합물 PP0916의 합성
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0916-a를 얻었다. 이것을 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0916-b를 얻었다(109.0mg, 14%).
LCMS(ESI) m/z=1478(M＋H)＋
유지 시간: 0.60분 (분석 조건 SQDAA50)
PP0916-b를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0916-c를 얻었다(95.3mg, 92%).
LCMS(ESI) m/z=1623(M＋H)＋
유지 시간: 0.78분 (분석 조건 SQDAA50)
PP0916-c를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904의 합성과 마찬가지의 수법으로, 4-브로모플루오로벤젠 대신에 1-브로모-2,4-다이플루오로벤젠을 이용하여 PP0916을 얻었다(0.77mg, 0.498μmol). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0917∼PP0924의 합성
화합물 PP0916-c(10mg, 6.17μmol)를 원료로 하여, 화합물 PP0916의 합성과 마찬가지의 수법에 의해, 표 21에 나타내는 브로마이드(10당량)를 이용하여, PP0917∼PP0924를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 21]
화합물 PP2672의 합성
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP2672-a를 얻었다. 이것을 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP2672-b를 얻었다(289mg, 16%).
LCMS(ESI) m/z=1370(M＋H)＋
유지 시간: 0.79분 (분석 조건 SQDFA05)
PP2672-b를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP2672-c를 얻었다(329mg, quant.).
LCMS(ESI) m/z=1515(M＋H)＋
유지 시간: 0.92분 (분석 조건 SQDFA05)
PP2672-c를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904의 합성과 마찬가지의 수법으로, 4-브로모플루오로벤젠 대신에 4-브로모-2-에틸-1-(트라이플루오로메틸)벤젠을 이용하여 PP2672를 얻었다(6.2mg, 41%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP2673∼PP2686의 합성
화합물 PP2672-c를 원료로 하여, 화합물 PP2672의 합성과 마찬가지의 수법에 의해, 표 21-1에 나타내는 브로마이드(10당량)를 이용하여, PP2673∼PP2686을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 21-1]
화합물 PP2687의 합성
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP2687-a를 얻었다. 이것을 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP2687-b를 얻었다(97mg, 16%).
LCMS(ESI) m/z=1456(M＋H)＋
유지 시간: 0.91분 (분석 조건 SQDFA05)
PP2687-b를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP2687-c를 얻었다(99mg, 76%).
LCMS(ESI) m/z=1601(M＋H)＋
유지 시간: 1.00분 (분석 조건 SQDFA05)
PP2687-c를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904의 합성과 마찬가지의 수법으로, 4-브로모플루오로벤젠 대신에 1-에틸-4-아이오도벤젠을 이용하여 PP2687을 얻었다(2.3mg, 3.3%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP2688∼PP2695의 합성
화합물 PP2687-c를 원료로 하여, 화합물 PP2687의 합성과 마찬가지의 수법에 의해, 표 21-2에 나타내는 할라이드(10당량)를 이용하여, PP2688∼PP2695를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 21-2]
화합물 PP2696의 합성
화합물 aa440-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP2696-a를 얻었다. 이것을 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP2696-b를 얻었다(117mg, 27%).
LCMS(ESI) m/z=1442(M＋H)＋
유지 시간: 0.92분 (분석 조건 SQDFA05)
PP2696-b를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP2696-c를 얻었다(115mg, 89%).
LCMS(ESI) m/z=1586(M-H)-
유지 시간: 1.02분 (분석 조건 SQDFA05)
PP2696-c를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904의 합성과 마찬가지의 수법으로, 4-브로모플루오로벤젠 대신에 1-에틸-4-아이오도벤젠을 이용하여 PP2696을 얻었다(3.7mg, 7.4%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP2697∼PP2704의 합성
화합물 PP2696-c를 원료로 하여, 화합물 PP2696의 합성과 마찬가지의 수법에 의해, 표 21-3에 나타내는 할라이드(10당량)를 이용하여, PP2697∼PP2704를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 21-3]
화합물 PP2849의 합성
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP2849-a를 얻었다. 이것을 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP2849-b를 얻었다(345mg, 22%).
LCMS(ESI) m/z=1412(M＋H)＋
유지 시간: 0.80분 (분석 조건 SQDFA05)
PP2849-b를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP2849-c를 얻었다(395mg, quant. %).
LCMS(ESI) m/z=1557(M＋H)＋
유지 시간: 0.52분 (분석 조건 SQDFA50)
PP2849-c를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904의 합성과 마찬가지의 수법으로, 4-브로모플루오로벤젠 대신에 6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴을 이용하여 PP2849를 얻었다(4.5mg, 39%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP2850∼PP2869의 합성
화합물 PP2849-c를 원료로 하여, 화합물 PP2849의 합성과 마찬가지의 수법에 의해, 표 21-4에 나타내는 브로마이드(10당량)를 이용하여, PP2850∼PP2869를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 21-4]
화합물 PP2870의 합성
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP2870-a를 얻었다. 이것을 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP2870-b를 얻었다(289mg, 16%).
LCMS(ESI) m/z=1370(M＋H)＋
유지 시간: 0.79분 (분석 조건 SQDFA05)
PP2870-b를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP2870-c를 얻었다(329mg, quant. %).
LCMS(ESI) m/z=1515(M＋H)＋
유지 시간: 0.92분 (분석 조건 SQDFA05)
PP2870-c를 출발 원료로 하여, 화합물 PP0904의 합성과 마찬가지의 수법으로, 4-브로모플루오로벤젠 대신에 4-브로모-2-에틸-1-(트라이플루오로메틸)벤젠을 이용하여 PP2870을 얻었다(6.2mg, 41%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP2871∼PP2886의 합성
화합물 PP2870-c를 원료로 하여, 화합물 PP2870의 합성과 마찬가지의 수법에 의해, 표 21-5에 나타내는 브로마이드(10당량)를 이용하여, PP2871∼PP2886을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 21-5]
1-6-3. 카복실산의 아마이드화에 의한 펩타이드 수식
화합물 PP0391의 합성
화합물 aa386-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0391-a를 얻었다(5.6mg, 0.00386mmol).
LCMS(ESI) m/z=1451(M＋H)＋
유지 시간: 0.66분 (분석 조건 SQDFA50)
화합물 PP0391-a(5.6mg, 0.00386mmol), 탄산수소 나트륨(1.62mg, 0.019mmol) 및 DEPBT(5.77mg, 0.019mmol)의 THF(0.039mL) 용액에, 2-메톡시-N-메틸에테인-1-아민(0.002mL, 0.019mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, PP0391(5.08mg, 86%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1151, PP1152의 합성
화합물 aa386-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1151-a를 얻었다. 얻어진 화합물 PP1151-a(5.0mg)를 이용하여, 화합물 PP0391의 합성과 마찬가지의 수법으로, 2-메톡시-N-메틸에테인-1-아민 대신에 표 22에 나타낸 아민을 이용하여 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 22]
화합물 PP1153, PP1154의 합성
화합물 aa386-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1153-a를 얻었다. 얻어진 화합물 PP1153-a(5.1mg)를 이용하여, 화합물 PP0391의 합성과 마찬가지의 수법으로, 2-메톡시-N-메틸에테인-1-아민 대신에 표 23에 나타낸 아민을 이용하여 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 23]
화합물 PP1300, PP1301, PP1302, PP1303, PP1304, PP1305, PP1306, PP1307, PP1308, PP1309, PP1310, PP1311, PP1312, PP1313, PP1314, PP1315, PP1316, PP1317, PP1318, PP1319, PP1320, PP1331, PP1387, PP1388, PP1389의 합성
화합물 aa386-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1300-a를 얻었다. 얻어진 화합물 PP1300-a(각 0.00574mmol)를 이용하여, 화합물 PP0391의 합성과 마찬가지의 수법으로, 2-메톡시-N-메틸에테인-1-아민 대신에 표 24에 나타낸 아민을 이용하여 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 24]
화합물 PP1321, PP1322, PP1323, PP1324, PP1325, PP1326, PP1327, PP1328, PP1329의 합성
화합물 aa386-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1321-a를 얻었다. 얻어진 화합물 PP1321-a(각 0.00574mmol)를 이용하여, 화합물 PP0391의 합성과 마찬가지의 수법으로 목적하는 화합물을 얻었다. 목적물과 수량은 표 25에 기재했다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 25]
화합물 PP1330의 합성
화합물 aa386-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1330-a를 얻었다. 얻어진 화합물 PP1330-a(0.00574mmol)를 이용하여, 화합물 PP0391의 합성과 마찬가지의 수법으로 목적하는 화합물을 얻었다(1.3mg, 14%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1537, PP1538의 합성
화합물 aa386-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1537-a 및 PP1538-a를 얻었다. 얻어진 화합물 PP1537-a 및 PP1538-a(각 8.8mg)를 이용하여, 화합물 PP0391의 합성과 마찬가지의 수법으로, 2-메톡시-N-메틸에테인-1-아민 대신에 N-에틸메틸아민을 이용하여 화합물 PP1537(3.2mg, 35%) 및 PP1538(3.9mg, 42%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1552, PP1553의 합성
화합물 aa386-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1552-a 및 PP1553-a를 얻었다. 얻어진 화합물 PP1552-a(3.8mg) 및 PP1553-a(4.5mg)를 이용하여, 화합물 PP0391의 합성과 마찬가지의 수법으로, 2-메톡시-N-메틸에테인-1-아민 대신에 N-에틸메틸아민을 이용하여 화합물 PP1552(1.7mg, 44%) 및 PP1553(1.9mg, 41%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1554, PP1557의 합성
화합물 aa386-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1554-a를 얻었다. 얻어진 화합물 PP1554-a(각 12.6mg)를 이용하여, 화합물 PP0391의 합성과 마찬가지의 수법으로, 2-메톡시-N-메틸에테인-1-아민 대신에 N-메틸헥사-5-엔-1-아민 혹은 N-메틸프로파-2-엔-1-아민을 이용하여 화합물 PP1554(5.9mg, 44%) 및 PP1557(6.7mg, 51%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
1-6-4. 레진 상에 있어서의 미쓰노부 반응에 의한 N-알킬화를 개재시킨 펩타이드 합성
화합물 PP0055의 합성
PP0055의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0055-a를 얻었다. 레진에 담지된 화합물 PP0055-a의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=1282(M＋H)＋
유지 시간: 1.02분 (분석 조건 SQDFA05)
필터 부가된 반응 용기에 화합물 PP0055-a-resin(100mg, 0.384mmol/g, 0.0384mmol)와 DCM(1mL)을 가하여 레진을 팽윤시켰다. DCM을 제거한 후, 레진을 DMF(1mL)로 4회 세정했다. DBU의 DMF 용액(2%, 0.600mL)을 가하고 실온에서 15분 진탕한 후, 반응액을 제거했다. 레진을 NMP(1mL)로 6회 세정하여 레진에 담지된 화합물 PP0055-b를 얻었다. 레진에 담지된 화합물 PP0055-b의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=1060(M＋H)＋
유지 시간: 0.62분 (분석 조건 SQDFA05)
이것에 노실 클로라이드(34mg, 0.154mmol)의 NMP 용액(1mL)과 2,4,6-콜리딘(0.051mL, 0.384mmol)을 가하고 40℃에서 1시간 진탕했다. 그 후 반응액을 제거하고, 레진을 NMP(1mL)로 4회 세정하고, DCM(1mL)으로 4회 세정하여 레진에 담지된 화합물 PP0055-c를 얻었다. 레진에 담지된 화합물 PP0055-c의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=1245(M＋H)＋
유지 시간: 0.89분 (분석 조건 SQDFA05)
이것에 DCM(1mL)을 가하여 팽윤시켰다. DCM을 제거한 후, DCM(1mL)으로 2회 세정하고, 그 후 THF(1mL)로 4회 세정했다. 트라이페닐포스핀(50mg, 0.192mmol)과 DIAD(0.038mL, 0.192mmol)와 1-뷰탄올(0.035mL, 0.384mmol)을 용해한 THF 용액(1mL)을 가하고 40℃에서 30분간 진탕한 후, 반응액을 제거했다. 레진을 THF(1mL)로 4회 세정하고, DCM(1mL)으로 4회 세정하여 레진에 담지된 화합물 PP0055-d를 얻었다. 레진에 담지된 화합물 PP0055-d의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=1301(M＋H)＋
유지 시간: 1.01분 (분석 조건 SQDFA05)
이것에 DCM(1mL)을 가하여 팽윤시켰다. DCM을 제거한 후, 레진을 NMP(1mL)로 4회 세정했다. DBU(0.020mL, 0.134mmol)의 NMP 용액(0.200mL)과 1-도데케인싸이올(0.063mL, 0.262mmol)의 NMP 용액(0.250mL)을 가하고 실온에서 1시간 진탕했다. 그 후 반응액을 제거하고, 레진을 NMP(1mL)로 4회 세정했다. DBU(0.020mL, 0.134mmol)의 NMP 용액(0.200mL)과 1-도데케인싸이올(0.063mL, 0.262mmol)의 NMP 용액(0.250mL)을 가하고 실온에서 13시간 진탕했다. 그 후 반응액을 제거하고, 레진을 NMP(1mL)로 4회 세정했다. DBU(0.020mL, 0.134mmol)의 NMP 용액(0.200mL)과 1-도데케인싸이올(0.063mL, 0.262mmol)의 NMP 용액(0.250mL)을 가하고 실온에서 1시간 진탕했다. 그 후 반응액을 제거하고, 레진을 NMP(1mL)로 4회 세정하고, DCM(1mL)으로 4회 세정하여 레진에 담지된 화합물 PP0055-e를 얻었다. 레진에 담지된 화합물 PP0055-e의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=1116(M＋H)＋
유지 시간: 0.66분 (분석 조건 SQDFA05)
그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 화합물 PP0055를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0052, 화합물 PP0056, 화합물 PP0057, 화합물 PP0059, 화합물 PP0062, 화합물 PP0063, 화합물 PP0064, 화합물 PP0065, 화합물 PP0083, 화합물 PP0084, 화합물 PP0085, 화합물 PP0086, 화합물 PP0087, 화합물 PP0088, 화합물 PP0089, 화합물 PP0090, 화합물 PP0091, 화합물 PP0092, 화합물 PP0093, 화합물 PP0094, 화합물 PP0095, 화합물 PP0096, 화합물 PP0097, 화합물 PP0098, 화합물 PP0099, 화합물 PP0100, 화합물 PP0101, 화합물 PP0102, 화합물 PP0103, 화합물 PP0104, 화합물 PP0105, 화합물 PP0134, 화합물 PP0135, 화합물 PP0139, 화합물 PP0140의 합성
레진에 담지된 화합물 PP0055-c를 이용하여, 화합물 PP0055-d의 합성과 마찬가지의 수법으로 1-뷰탄올 대신에 표 26에 나타내는 알코올을 이용하여 반응을 행했다. 추가로 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 Ns기의 탈보호를 행하고, 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 26]
화합물 PP0058, 화합물 PP0066, 화합물 PP0069의 합성
화합물 PP0058, 화합물 PP0066, 화합물 PP0069의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0058-a를 얻었다. 화합물 PP0055-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0058-b를 얻은 후, 화합물 PP0055-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0058-c를 얻었다. 화합물 PP0055-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 1-뷰탄올 대신에 1-프로판올을 이용하여 레진에 담지된 화합물 PP0058-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0058-e를 얻었다. 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0053, 화합물 PP0060, 화합물 PP0106, 화합물 PP0107, 화합물 PP0108, 화합물 PP0109, 화합물 PP0110, 화합물 PP0112, 화합물 PP0113, 화합물 PP0114, 화합물 PP0115, 화합물 PP0116, 화합물 PP0117, 화합물 PP0118, 화합물 PP0119, 화합물 PP0120, 화합물 PP0121, 화합물 PP0122, 화합물 PP0123, 화합물 PP0124, 화합물 PP0126, 화합물 PP0127, 화합물 PP0128, 화합물 PP0129, 화합물 PP0130, 화합물 PP0131, 화합물 PP0132, 화합물 PP0133의 합성
화합물 PP0053, 화합물 PP0060, 화합물 PP0106, 화합물 PP0107, 화합물 PP0108, 화합물 PP0109, 화합물 PP0110, 화합물 PP0112, 화합물 PP0113, 화합물 PP0114, 화합물 PP0115, 화합물 PP0116, 화합물 PP0117, 화합물 PP0118, 화합물 PP0119, 화합물 PP0120, 화합물 PP0121, 화합물 PP0122, 화합물 PP0123, 화합물 PP0124, 화합물 PP0126, 화합물 PP0127, 화합물 PP0128, 화합물 PP0129, 화합물 PP0130, 화합물 PP0131, 화합물 PP0132, 화합물 PP0133의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0053-a를 얻었다. 화합물 PP0055-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0053-b를 얻은 후, 화합물 PP0055-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0053-c를 얻었다. 화합물 PP0055-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 1-뷰탄올 대신에 표 27에 나타내는 알코올을 이용하여 레진에 담지된 화합물 PP0053-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0053-e를 얻었다. 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 27]
화합물 PP0054, 화합물 PP0061의 합성
화합물 PP0054, 화합물 PP0061의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0054-a를 얻었다. 화합물 PP0055-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0054-b를 얻은 후, 화합물 PP0055-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0054-c를 얻었다. 화합물 PP0055-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 1-뷰탄올 대신에 1-프로판올을 이용하여 레진에 담지된 화합물 PP0054-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0054-e를 얻었다. 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0136, 화합물 PP0137의 합성
화합물 PP0136, 화합물 PP0137의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0136-a를 얻었다. 화합물 PP0055-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0136-b를 얻은 후, 화합물 PP0055-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0136-c를 얻었다. 화합물 PP0055-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 1-뷰탄올 대신에 1-프로판올을 이용하여 레진에 담지된 화합물 PP0136-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0136-e를 얻었다. 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0210, 화합물 PP0211, 화합물 PP0215, 화합물 PP0216의 합성
화합물 PP0210, 화합물 PP0211, 화합물 PP0215, 화합물 PP0216의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0210-a를 얻었다. 화합물 PP0055-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0210-b를 얻은 후, 화합물 PP0055-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 용매로서 NMP 대신에 THF를 이용하여, 레진에 담지된 화합물 PP0210-c를 얻었다. 화합물 PP0055-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 1-뷰탄올 대신에 표 28에 나타내는 알코올을 이용하여 레진에 담지된 화합물 PP0210-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0210-e를 얻었다. 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 28]
화합물 PP0213, 화합물 PP0214, 화합물 PP0218, 화합물 PP0219의 합성
화합물 PP0213, 화합물 PP0214, 화합물 PP0218, 화합물 PP0219의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0213-a를 얻었다. 화합물 PP0055-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0213-b를 얻은 후, 화합물 PP0055-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 용매로서 NMP 대신에 THF를 이용하여, 레진에 담지된 화합물 PP0213-c를 얻었다. 화합물 PP0055-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 1-뷰탄올 대신에 표 29에 나타내는 알코올을 이용하여 레진에 담지된 화합물 PP0213-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0213-e를 얻었다. 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 29]
화합물 PP0524, 화합물 PP0525의 합성
화합물 PP0524, 화합물 PP0525의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
레진에 담지된 PP0053-c(210mg)에 DCM(1.5mL)을 가하여 팽윤시켰다. DCM을 제거한 후, THF로 4회 세정했다. 트라이페닐포스핀(173mg, 0.661mmol)을 THF(0.600mL)에 용해시키고, 이것에 DIAD(0.128mL, 0.661mmol)와 THF(0.572mL)의 혼합 용액을 가하고 15분간 교반했다. 이것에 3-플루오로프로판-1-올(0.099mL, 1.32mmol)을 가하고 5분간 정치했다. 이 용액을 상기의 레진에 가하고 실온에서 1시간 진탕한 후, 반응액을 제거했다. 레진을 THF(1.5mL)로 4회 세정하고, DCM(1.5mL)으로 4회 세정하여 레진에 담지된 화합물 PP0524-d를 얻었다. 레진에 담지된 화합물 PP0524-d의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=1359(M＋H)＋
유지 시간: 0.98분 (분석 조건 SQDFA05)
이것을 이용하여 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0524-e를 얻었다. 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0526, 화합물 PP0527의 합성
화합물 PP0526, 화합물 PP0527의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0526-a를 얻었다. 화합물 PP0055-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0526-b를 얻은 후, 화합물 PP0055-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 용매로서 NMP 대신에 THF를 이용하여, 레진에 담지된 화합물 PP0526-c를 얻었다. 화합물 PP0524-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 3-플루오로프로판-1-올 대신에 1-프로판올을 반응시켜 레진에 담지된 화합물 PP0526-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0526-e를 얻었다. 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0599의 합성
화합물 PP0599의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
레진에 담지된 PP0210-c를 이용하여 화합물 PP0524-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 3-플루오로프로판-1-올 대신에 2-프로펜-1-올을 이용하여 레진에 담지된 화합물 PP0599-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0599-e를 얻었다. 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0605의 합성
화합물 PP0605의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0605-a를 얻었다. 화합물 PP0055-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0605-b를 얻은 후, 화합물 PP0055-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 용매로서 NMP 대신에 THF를 이용하여, 레진에 담지된 화합물 PP0605-c를 얻었다. 화합물 PP0524-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 3-플루오로프로판-1-올 대신에 2-프로펜-1-올을 이용하여 레진에 담지된 화합물 PP0605-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0605-e를 얻었다. 그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 목적하는 화합물을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
레진 상에 있어서의 미쓰노부 반응에 의한 N-알킬화를 개재시켜 합성되는 환상 화합물 및 올리고펩타이드 화합물에 있어서, 부분 구조로서 포함되는 아미노산의 약칭과 구조를 이하에 기재한다.
[표 29-1]
1-6-5. 올레핀 메타세시스 반응에 의한 펩타이드 수식
화합물 PP0616의 합성
화합물 PP0616의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0616-a를 얻었다(6.5mg, 4.36μmol).
LCMS(ESI) m/z=1491(M＋H)＋
유지 시간: 0.82분 (분석 조건 SQDFA50)
화합물 PP0616-a(6.5mg, 4.36μmol)와 스튜어트 그럽스 촉매(2.5mg, 4.36μmol)를 톨루엔(1mL)에 용해시키고, 질소 분위기하 80℃에서 24.5시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, PP0616(3.3mg, 52%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0617의 합성
화합물 PP0617의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0617-a를 얻었다(8.4mg, 5.44μmol). 얻어진 PP0617-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0617을 얻었다(1.7mg, 22%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0618의 합성
화합물 PP0618의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0618-a를 얻었다(23.9mg, 16.6μmol). 얻어진 PP0618-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0618을 얻었다(2.4mg, 11%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0619의 합성
화합물 PP0619의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0619-a를 얻었다(17.6mg, 11.4μmol). 얻어진 PP0619-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0619를 얻었다(0.57mg, 3%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0620의 합성
화합물 PP0620의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0620-a를 얻었다(13.7mg, 9.3μmol). 얻어진 PP0620-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0620을 얻었다(6.7mg, 53%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0621의 합성
화합물 PP0621의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0621-a를 얻었다(8.3mg, 5.4μmol). 얻어진 PP0621-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0621을 얻었다(3.9mg, 44%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0622의 합성
화합물 PP0622의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0622-a를 얻었다(7.6mg, 4.9μmol). 얻어진 PP0622-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0622를 얻었다(0.25mg, 4%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0623의 합성
화합물 PP0623의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0623-a를 얻었다(10.7mg, 7.1μmol). 얻어진 PP0623-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0623을 얻었다(0.4mg, 4%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0624의 합성
화합물 PP0624의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0624-a를 얻었다(9.7mg, 6.2μmol). 얻어진 PP0624-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0624를 얻었다(0.3mg, 3%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0625의 합성
화합물 PP0625의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0625-a를 얻었다(12.3mg, 8.2μmol). 얻어진 PP0625-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0625를 얻었다(0.3mg, 3%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0626의 합성
화합물 PP0626의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0626-a를 얻었다(4.7mg, 3.0μmol). 얻어진 PP0626-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0626을 얻었다(1.6mg, 40%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0627의 합성
화합물 PP0627의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0627-a를 얻었다(6.6mg, 4.4μmol). 얻어진 PP0627-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0627을 얻었다(1.2mg, 20%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0628의 합성
화합물 PP0628의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0628-a를 얻었다(16.6mg, 10.7μmol). 얻어진 PP0628-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0628을 얻었다(0.5mg, 3%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0629의 합성
화합물 PP0629의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0629-a를 얻었다(12.3mg, 8.2μmol). 얻어진 PP0629-a를 이용하여, 화합물 PP0616의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0629를 얻었다(0.7mg, 6%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1332의 합성
화합물 PP1332의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1332-a를 얻었다(40.9mg, 25.6μmol). 얻어진 화합물 PP1332-a(40mg) 및 1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)(3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(4,5-다이클로로-1,3-다이에틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다졸-2-일리덴)루테늄(II) 클로라이드(22mg, 0.025mmol)를 톨루엔(3mL)에 용해시키고, 질소 분위기하 100℃에서 13.5시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, PP1332(11.5mg, 17%)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1333의 합성
화합물 PP1333의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1333-a를 얻었다(55.1mg, 34.1μmol). 얻어진 PP1333-a를 이용하여, 화합물 PP1332의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP1333을 얻었다(8.2mg, 15%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1334의 합성
화합물 PP1334의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1334-a를 얻었다(76.1mg, 49.1μmol). 얻어진 PP1334-a를 이용하여, 화합물 PP1332의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP1334를 얻었다(2.8mg, 4%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1335의 합성
화합물 PP1335의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1335-a를 얻었다(71.8mg, 45.5μmol). 얻어진 PP1335-a를 이용하여, 화합물 PP1332의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP1335를 얻었다(2.5mg, 4%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0894의 합성
화합물 PP0894의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0894-a를 얻었다(26.5mg, 18μmol).
LCMS(ESI) m/z=1496(M＋H)＋
유지 시간: 0.78분 (분석 조건 SQDAA50)
화합물 PP0894-a(26.5mg, 18μmol)와 스튜어트 그럽스 촉매(5.0mg, 8.76μmol)를 1,2-다이클로로에테인(0.58mL)에 용해시키고, 질소 분위기하 60℃에서 20시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 트라이에틸아민(98μL, 0.701mmol)과 2-나이트로벤젠설폰하이드라자이드(152mg, 0.701mmol)를 가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 그 후, 반응 용액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, PP0894(4.5mg, 17%)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0895 및 화합물 PP0900의 합성
화합물 PP0895, PP0900의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0895-a를 얻었다. 얻어진 화합물 PP0895-a(26.5mg, 18μmol)와 스튜어트 그럽스 촉매(5.0mg, 8.76μmol)를 1,2-다이클로로에테인(0.58mL)에 용해시키고, 질소 분위기하 60℃에서 20시간 교반했다. 반응 용액의 3분의 1을 회수하고, 감압하 농축함으로써 얻어진 조생성물을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, PP0900(2.1mg, 8.1%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
나머지의 반응 용액을 실온으로 냉각 후, 트라이에틸아민(98μL, 0.701mmol)과 2-나이트로벤젠설폰하이드라자이드(152mg, 0.701mmol)를 가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 그 후, 반응 용액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, PP0895(4.4mg, 17%)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0896의 합성
화합물 PP0896의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0896-a를 얻었다. 얻어진 PP0896-a를 이용하여, 화합물 PP0894의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0896을 얻었다(4.5mg, 17%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0898 및 화합물 PP0902의 합성
화합물 PP0898, PP0902의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 이용하여 합성한 화합물 PP0874의 합성 중간체인 레진에 담지된 PP0874-b를 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0898-a를 얻었다. 얻어진 PP0898-a를 이용하여, 화합물 PP0900의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0902(1.1mg, 4.2%)를 얻었다. 화합물 PP0902를 이용하여, 화합물 PP0895의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0898(2.0mg, 7.7%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0899 및 화합물 PP0903의 합성
화합물 PP0899, PP0903의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 이용하여 합성한 화합물 PP0874의 합성 중간체인 레진에 담지된 PP0874-b를 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0899-a를 얻었다. 얻어진 PP0899-a를 이용하여, 화합물 PP0900의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0903(1.1mg, 4%)을 얻었다. 화합물 PP0903을 이용하여, 화합물 PP0895의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0899(3.1mg, 12%)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0901의 합성
화합물 PP0901의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 이용하여 합성한 화합물 PP0874의 레진에 담지된 합성 중간체 PP0874-b를 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0901-a를 얻었다. 얻어진 화합물 PP0901-a(26.5mg, 18μmol)와 스튜어트 그럽스 촉매(5.0mg, 8.76μmol)를 1,2-다이클로로에테인(0.58mL)에 용해시키고, 질소 분위기하 60℃에서 20시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, PP0901(0.8mg, 3%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0925의 합성
화합물 PP0925의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa374-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0925-a를 얻었다. 얻어진 PP0925-a를 이용하여, 화합물 PP0894의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0925를 얻었다(1.1mg, 4%). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0992의 합성
화합물 PP0992의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 이용하여 합성한 화합물 PP0874의 레진에 담지된 합성 중간체 PP0874-b를 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0992-a를 얻었다. (10.07mg, 6.33μmol)
LCMS(ESI) m/z=1590(M＋H)＋
유지 시간: 1.85분 (분석 조건 SQDFA50long)
화합물 PP0992-a(9.09mg, 5.72μmol)와 스튜어트 그럽스 촉매(1.8mg, 3.1μmol)를 톨루엔(0.41mL)에 용해시키고, 질소 분위기하 70℃에서 5시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을, 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제함으로써, PP0992-b(3.5mg, 36%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=1562(M＋H)＋
유지 시간: 0.95분 (분석 조건 SQDFA05)
화합물 PP0992-b(3.5mg, 2.24μmol)를 에탄올(1.5mL)에 용해시키고, 수산화 팔라듐 탄소(20wt%, 10mg, 0.028mmol)를 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 계속해서 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 셀라이트를 에탄올로 세정한 후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, PP0992(1.3mg, 26%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=1564(M＋H)＋
유지 시간: 1.22분 (분석 조건 SQDFA50long)
화합물 PP0993의 합성
화합물 PP0993의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 이용하여 합성한 화합물 PP0874의 레진에 담지된 합성 중간체 PP0874-b를 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0993-a를 얻었다(10.6mg). 얻어진 PP0993-a를 이용하여, 화합물 PP0992-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0993-b를 얻은 후, 화합물 PP0992의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0993을 얻었다(1.79mg, 18%, 2공정). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0997의 합성
화합물 PP0997의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 이용하여 합성한 화합물 PP0874의 레진에 담지된 합성 중간체 PP0874-b를 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP0997-a를 얻었다(9.5mg). 얻어진 PP0997-a를 이용하여, 화합물 PP0992-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 PP0997-b를 얻었다. 이 중 반량을 화합물 PP0992와 마찬가지의 수법으로, 나머지의 반량을 수산화 팔라듐 대신에 10% 팔라듐 탄소를 이용하여 반응시키고, 얻어진 화합물을 합하여어 PP0997을 얻었다(1.56mg, 31%, 2공정). LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP1828의 합성
PP1828의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl) resin)-MeNEt)을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1828-a를 얻었다. 화합물 PP1828-a(10.9mg, 7.28μmol), 1,4-벤조퀴논(3.6mg, 33μmol)과 스튜어트 그럽스 촉매(3.2mg, 5.6μmol)를 1,4-다이옥세인(2.0mL)에 용해시키고, 질소 분위기하 80℃에서 1.5시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, PP1828(3.08mg, 5.9%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=1498(M＋H)＋
유지 시간: 3.09분 (분석 조건 SQDFA05long)
화합물 PP1827의 합성
PP1827의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl) resin)-MeNEt)을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP1827-a를 얻었다. 얻어진 화합물을 3개의 용기에 분할하여, 이하의 실험을 행했다. 화합물 PP1827-a(2.6mg, 1.7μmol), 1,4-벤조퀴논(1.1mg, 10.2μmol)과 스튜어트 그럽스 촉매(1.0mg, 1.7μmol)를 1,4-다이옥세인(0.66mL)에 용해시키고, 질소 분위기하 80℃에서 2시간 교반하고, 실온으로 냉각했다. 마찬가지로 하여 1,4-벤조퀴논 이외의 화합물 PP1827-a(2.7mg), 스튜어트 그럽스 촉매(1.0mg, 1.7μmol), 1,4-다이옥세인(0.66mL)을 80℃에서 2시간 교반한 반응 용액과, PP1827-a(1.6mg), 호베이다 그럽스 제1세대 촉매(1.0mg, 1.7μmol), 1,4-다이옥세인(0.66mL)을 80℃에서 2시간 교반한 반응 용액을 모두 혼합하고, 감압하 농축했다. 얻어진 조생성물을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, PP1827(2.1mg, 3.9%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=1504(M＋H)＋
유지 시간: 3.17분 (분석 조건 SQDFA05long)
화합물 aa359-resin, aa360-resin, aa362-resin, aa374-resin, aa429-resin, aa440-resin의 어느 하나를 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 중간체가 되는 환상 펩타이드를 얻었다. 얻어진 중간체 펩타이드를 이용하여, 화합물 PP1828의 합성과 마찬가지의 수법으로 MeAlgly, MeAhxe(2), MeAhpe(2), MeAocte(2), MeAnone(2)의 어느 하나의 측쇄 부위와 ButenylPhe(4-CH=CH2)의 스타이렌 부위를 반응시켜 표 29-2에 나타내는 화합물을 제조했다. 정제는 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액 또는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)에 의해 행했다. 수량과 수율은 표 29-3에 기재했다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 29-2]
[표 29-3]
PP1827, PP2583, PP2952, PP2954, PP2957, PP2958, PP3040, PP3046, PP3047, PP3049, PP3053, PP3054, PP3056, PP3057, PP3058, PP3059, PP3060, PP3061, PP3062에 있어서의, R1―R5의 가교 환에 포함되는 이중 결합에 관해서, 이중 결합상의 각각의 탄소 원자에 결합하고 있는 양성자 사이의 결합 상수가 15.0∼16.4Hz로 관측되었으므로, 모두 E 구조임이 동정되었다. 마찬가지의 환 구조를 갖는, PP1828, PP1829, PP1830, PP1831, PP1832, PP1833, PP1834, PP1835, PP2573, PP2574, PP2575, PP2576, PP2577, PP2578, PP2579, PP2580, PP2581, PP2586, PP2588, PP2589, PP2590, PP2591, PP2592, PP2593, PP2594, PP2595, PP2596, PP2597, PP2598, PP2600, PP2601, PP2602, PP2603, PP2604, PP2605, PP2953, PP2955, PP2956, PP2959, PP3039, PP3044, PP3045, PP3048, PP3050, PP3051, PP3052, PP3055에 관해서도, E 구조라고 추정된다.
1-6-6. 레진 상에 있어서의 미쓰노부 반응에 의한 N-알킬화와 레진 상에 있어서의 올레핀 메타세시스 반응을 개재시킨 펩타이드 합성
화합물 PP0528, PP0529의 합성
화합물 PP0528, PP0529의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 이용하여 합성한 화합물 PP0599의 합성 중간체 PP0599-e를 원료로 하여, 기본 루트에 따라 펩타이드 신장을 행하여, 레진에 담지된 PP0529-f를 얻었다.
필터 부가된 반응 용기에 화합물 PP0529-f-resin(100mg, 0.45mmol/g, 0.045mmol)과 DCM을 가하여 팽윤시키고, DCM을 제거한 후, DCE로 4회 세정했다. 이것에 스튜어트 그럽스 촉매(5.13mg, 0.009mmol)의 DCE(1.5mL) 용액을 가하고 50℃에서 21시간 진탕했다. 그 후 반응액을 제거하고, 레진을 DCE로 4회 세정한 후, DCM으로 4회 세정함으로써 레진에 담지된 화합물 PP0529-g를 얻었다. 레진에 담지된 화합물 PP0529-g의 소량을 이용하여 TFE/DCM(1/1)으로 레진으로부터의 절출을 행하고, LC/MS로 구조 확인을 행했다.
LCMS(ESI) m/z=1702(M＋H)＋
유지 시간: 3.74분 (분석 조건 SQDFA50＿2)
그 후의 레진으로부터의 절출, 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 화합물 PP0528(6.9mg)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다. 추가로 별도 합성한 조생성물 단계의 화합물 PP0528(132mg, 0.09mmol)을 아세트산 에틸(1mL)에 용해시키고, 산화 백금(IV)(10.2mg, 0.045mmol)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 15시간 교반했다. 산화 백금(IV)(5.1mg, 0.0225mmol)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 추가로 5시간 교반한 후, 산화 백금(IV)을 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 이것을 역상 크로마토그래피(메탄올/10mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여, PP0529(9.8mg)를 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0530∼PP0537의 합성
화합물 PP0530∼PP0537의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0530-a, 화합물 PP0532-a, 화합물 PP0534-a, 화합물 PP0536-a를 얻었다.
화합물 PP0055-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0530-b, 화합물 PP0532-b, 화합물 PP0534-b, 화합물 PP0536-b를 얻은 후, 화합물 PP0055-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 용매로서 NMP 대신에 THF를 이용하여, 레진에 담지된 화합물 PP0530-c, 화합물 PP0532-c, 화합물 PP0534-c, 화합물 PP0536-c를 얻었다. 화합물 PP0524-d와 마찬가지의 수법으로, 3-플루오로프로판-1-올 대신에 2-프로펜-1-올을 반응시켜 레진에 담지된 화합물 PP0530-d, 화합물 PP0532-d, 화합물 PP0534-d, 화합물 PP0536-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0530-e, 화합물 PP0532-e, 화합물 PP0534-e, 화합물 PP0536-e를 얻었다. 그 후의 펩타이드 신장은 기본 루트에 따라 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0530-f, 화합물 PP0532-f, 화합물 PP0534-f, 화합물 PP0536-f를 얻었다. 화합물 PP0529-g와 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0530-g, 화합물 PP0532-g, 화합물 PP0534-g, 화합물 PP0536-g를 얻었다.
그 후의 레진으로부터의 절출, 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 화합물 PP0531, 화합물 PP0533, 화합물 PP0535, 화합물 PP0537을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다. 추가로 별도 합성한 조생성물 단계의 화합물 PP0531, 화합물 PP0533, 화합물 PP0535, 화합물 PP0537을 이용하여, 화합물 PP0529와 마찬가지의 수법으로 화합물 PP0530, 화합물 PP0532, 화합물 PP0534, 화합물 PP0536을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
1-6-7. 레진 상에 있어서의 미쓰노부 반응에 의한 N-알킬화와 올레핀 메타세시스 반응을 개재시킨 펩타이드 합성
화합물 PP0606, PP0611의 합성
화합물 PP0606, PP0611의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여 얻어지는 PP0599(25mg, 0.017mmol)와 스튜어트 그럽스 촉매(2.4mg, 0.0042mmol)를 DCE(1.5mL)에 용해시키고, 탈기 조작을 행한 후, 질소 분위기하 50℃에서 16시간 교반했다. 스튜어트 그럽스 촉매(2.4mg, 0.0042mmol)를 가하고 탈기 조작을 행한 후, 질소 분위기하 50℃에서 추가로 20시간 교반하고, 그 후 감압하 용매를 증류제거했다. 이것을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, 화합물 PP0606(4.1mg, 17%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다. 화합물 PP0606(3.6mg, 0.0024mmol)을 아세트산 에틸(1mL)에 용해시키고, 산화 백금(IV)(0.28mg, 0.0012mmol)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 5시간 교반했다. 산화 백금(IV)을 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, 화합물 PP0611(1.9mg, 53%)을 얻었다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
화합물 PP0607∼0610, PP0612∼0615의 합성
화합물 PP0607∼0610, PP0612∼0615의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0612-a, 화합물 PP0613-a, 화합물 PP0614-a, 화합물 PP0615-a를 얻었다.
화합물 PP0055-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0612-b, 화합물 PP0613-b, 화합물 PP0614-b, 화합물 PP0615-b를 얻은 후, 화합물 PP0055-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 용매로서 NMP 대신에 THF를 이용하여, 레진에 담지된 화합물 PP0612-c, 화합물 PP0613-c, 화합물 PP0614-c, 화합물 PP0615-c를 얻었다. 화합물 PP0524-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 3-플루오로프로판-1-올 대신에 2-프로펜-1-올을 반응시켜 레진에 담지된 화합물 PP0612-d, 화합물 PP0613-d, 화합물 PP0614-d, 화합물 PP0615-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0612-e, 화합물 PP0613-e, 화합물 PP0614-e, 화합물 PP0615-e를 얻었다.
그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 화합물 PP0612-f, 화합물 PP0613-f, 화합물 PP0614-f, 화합물 PP0615-f를 얻었다. 화합물 PP0606의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 PP0607, 화합물 PP0608, 화합물 PP0609, 화합물 PP0610을 얻었다. 수량과 수율은 표 30에 기재했다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 30]
추가로 화합물 PP0611의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 PP0612, 화합물 PP0613, 화합물 PP0614, 화합물 PP0615를 얻었다. 수량과 수율은 표 31에 기재했다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 31]
화합물 PP0316, 화합물 PP0317, 화합물 PP0460, 화합물 PP0461의 합성
화합물 PP0316, 화합물 PP0317, 화합물 PP0460, 화합물 PP0461의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여 얻어지는 PP0139, PP140을 이용하여 화합물 PP0606의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 PP0460, 화합물 PP0461을 얻었다. 수량과 수율은 표 32에 기재했다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 32]
추가로 화합물 PP0611의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 PP0316, 화합물 PP0317을 얻었다. 수량과 수율은 표 33에 기재했다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 33]
화합물 PP0318, 화합물 PP0319, 화합물 PP0462, 화합물 PP0463의 합성
화합물 PP0318, 화합물 PP0319, 화합물 PP0462, 화합물 PP0463의 합성은, 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa375-resin을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 레진에 담지된 화합물 PP0318-a를 얻었다.
화합물 PP0055-b의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0318-b를 얻은 후, 화합물 PP0055-c의 합성과 마찬가지의 수법으로 반응 용매로서 NMP 대신에 THF를 이용하여, 레진에 담지된 화합물 PP0318-c를 얻었다. 화합물 PP0524-d의 합성과 마찬가지의 수법으로, 3-플루오로프로판-1-올 대신에 2-프로펜-1-올을 반응시켜 레진에 담지된 화합물 PP0318-d를 얻은 후, 화합물 PP0055-e의 합성과 마찬가지의 수법으로 레진에 담지된 화합물 PP0318-e를 얻었다.
그 후의 펩타이드 신장, 레진으로부터의 절출, 및 환화, 정제의 공정은 기본 루트에 따라 행하여, 화합물 PP0318-f, 화합물 PP0319-f를 얻었다. 화합물 PP0606의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 PP0462, 화합물 PP0463을 얻었다. 수량과 수율은 표 34에 기재했다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 34]
추가로 화합물 PP0611의 합성과 마찬가지의 수법으로 화합물 PP0318, 화합물 PP0319를 얻었다. 수량과 수율은 표 35에 기재했다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 35]
1-6-8. 하이드로보레이션 반응과 스즈키 커플링에 의한 펩타이드 수식
화합물 PP2117의 합성
화합물 aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl) resin)-MeNEt)을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP2117-a를 얻었다. 화합물 PP2117-a(12.4mg, 7.67μmol)에 대해, 9-BBN의 THF 용액(0.5M, 240μL, 120μmol)을 가하고, 질소 분위기하 1.5시간 교반했다. 얻어진 반응 용액을 THF(500μL)로 희석하고, 물(4μL, 222μmol), cataCXium A PdG 4(CAS 번호 2230788-67-5, 2.7mg, 3.64μmol), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(131μL, 110μmol)을 가하고, 질소 분위기하 60℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 이등분하여, 각각 2% N-아세틸시스테인 수용액(100μL) 또는 10% 다이싸이오트레이톨 수용액(100μL)을 가하고, 1시간 교반한 후, 반응 용액을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액 및 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 2회 정제하고, 프랙션을 혼합함으로써 PP2117(3.2mg, 6.1%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=1492(M＋H)＋
유지 시간: 0.56분 (분석 조건 SQDFA50)
화합물 PP2118의 합성
PP2118의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl) resin)-MeNEt)을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP2118-a를 얻었다. 화합물 PP2118-a(12.1mg, 7.70μmol)에 대해, 9-BBN의 THF 용액(0.5M, 240μL, 120μmol)을 가하고, 질소 분위기하 1.5시간 교반했다. 얻어진 반응 용액을 THF(500μL)로 희석하고, 물(4μL, 222μmol), cataCXium Pd G4(CAS 번호 2230788-67-5, 2.7mg, 3.64μmol), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(131μL, 110μmol)을 가하고, 질소 분위기하 60℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 이등분하고, 각각 2% N-아세틸시스테인 수용액(100μL) 또는 10% 다이싸이오트레이톨 수용액(100μL)을 가하고, 1시간 교반한 후, 반응 용액을 역상 HPLC(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액 및 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 2회 정제하고, 프랙션을 혼합함으로써 PP2118(3.2mg, 6.1%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=1486(M＋H)＋
유지 시간: 0.53분 (분석 조건 SQDFA50)
화합물 PP2259의 합성
PP2259의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl) resin)-MeNEt)을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP2259-a를 얻었다. 얻어진 화합물을 톨루엔(1mL)으로 2회 공비했다. 톨루엔 공비한 화합물 PP2259-a(11.2mg, 6.83μmol)에 대해, 9-BBN의 THF 용액(0.1M, 137μL, 137μmol, 2당량)을 가하고, 질소 분위기하 1시간 교반했다. 얻어진 반응 용액을 THF(500μL)로 희석하고, 물(4μL, 222μmol, 30당량), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(2.3mg, 3.5μmol, 0.5당량), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(13μL, 110μmol, 15당량)을 가하고, 질소 분위기하 60℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 2% N-아세틸시스테인 수용액(200μL)을 가하고, 1시간 교반한 후, 반응 용액을 역상 HPLC(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, PP2259(4.2mg, 7.9%)를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=1514(M＋H)＋
유지 시간: 0.62분 (분석 조건 SQDFA50)
화합물 PP2260의 합성
PP2260의 합성은 이하의 스킴에 따라 행했다.
화합물 aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl) resin)-MeNEt)을 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 화합물 PP2260-a를 얻었다. 얻어진 화합물을 톨루엔(1mL)으로 2회 공비했다. 톨루엔 공비한 화합물 PP2260-a(11.8mg, 7.14μmol)에 대해, 9-BBN의 THF 용액(0.1M, 143μL, 143μmol, 2당량)을 가하고, 질소 분위기하 1시간 교반했다. 얻어진 반응 용액을 THF(500μL)로 희석하고, 물(4μL, 222μmol, 30당량), cataCXium Pd G4(CAS 번호 2230788-67-5, 2.7mg, 3.6μmol, 0.5당량), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(13μL, 110μmol, 15당량)을 가하고, 질소 분위기하 60℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 10% 다이싸이오트레이톨 수용액(200μL)을 가하고, 1시간 교반한 후, 반응 용액을 역상 HPLC(0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수)로 정제하여, PP2260(4.1mg, 7.6%)을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z=1528(M＋H)＋
유지 시간: 0.67분 (분석 조건 SQDFA50)
화합물 aa359-resin, aa360-resin, aa362-resin, aa374-resin, aa429-resin, aa440-resin의 어느 하나를 원료로 하여, 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 펩타이드 합성법에 의한 펩타이드 합성을 행하여, 중간체가 되는 환상 펩타이드를 얻었다. 얻어진 중간체 펩타이드를 이용하여, 화합물 PP2259의 합성과 마찬가지의 수법으로 MeAlgly, MeAhxe(2), MeAhpe(2), MeAocte(2), MeAnone(2)의 어느 하나의 측쇄 부위와 ButenylPhe(4-I)의 아이오다이드 부위를 반응시켜 표 35-1에 나타내는 화합물을 제조했다. 정제는 역상 HPLC 정제(메탄올/50mM 아세트산 암모늄 수용액 또는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴/0.1% 폼산 함유 증류수, 필요에 따라서 그 쌍방)로 실시했다. 목적물, 종료와 수율은 표 35-2에 기재했다. LC/MS 데이터는 표 36에 기재했다.
[표 35-1]
[표 35-2]
1-6-9. 주쇄 구조에 싸이오에터기를 갖는 환상 펩타이드의 합성
화합물 PP3108, 및 화합물 PP3109의 합성
화합물 PP3108, 및 화합물 PP3109의 합성은, 원료로서 화합물 aa439-resin(0.336mmol/g, 100mg)을 이용하고, Fmoc-MeGly(cPent)-OH, Fmoc-cLeu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Hph(4-CF3-35-F2)-OH, Fmoc-MeGly-OH, tp005, tp006, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-MeLeu-OH를 이용했다. 본 실시예에서 기재한 기본이 되는 Fmoc법에 의한 펩타이드 신장 반응, 신장된 펩타이드의 레진으로부터의 절출, 절출한 펩타이드의 환화(환화 시약으로서 (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄 헥사플루오로인산염(COMU)을 사용), 및 환상 펩타이드의 정제를 행하여, 목적으로 하는 화합물 PP3108(4.9mg, 9.8%), 및 화합물 PP3109(5.6mg, 11%)를 얻었다.
화합물 PP3108
LCMS(ESI) m/z=1534.2(M-H)-
유지 시간: 5.989분 (분석 조건 SSC-FA-02)
화합물 PP3109
LCMS(ESI) m/z=1548.0(M-H)-
유지 시간: 6.083분 (분석 조건 SSC-FA-02)
표 36 중의 측정 조건에 있어서, FA는 SSC-FA-02/03을 나타내고, AA는 SSC-AA-02/03을 나타낸다.
[표 36]
실시예 2 약리학적 시험
표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의한 KRAS, NRAS, HRAS에 대한 화합물의 결합 평가
KRAS, NRAS 및 HRAS에 대한 화합물의 결합 친화성을 해석하기 위해, 표면 플라즈몬 공명법을 이용했다. 장치로서 Biacore 8K, 8K＋ 또는 T200(GEHealthcare)을 이용하고, 러닝 버퍼로는 1mM DTT, 10mM MgCl2, 0.01% Tween20, 10μM GDP 및 4% DMSO를 포함하는 HBS(10mM HEPES-NaOH, 150mM NaCl, pH7.4)가 이용되었다. 각 화합물 용액의 희석 계열은 우선, DMSO를 용매로 하여 종농도의 100배 진한 화합물 용액의 희석 계열이 제작되고, 그 후 희석용 버퍼(1mM DTT, 10mM MgCl2, 0.01% Tween20, 10μM GDP, 3.03% DMSO를 포함하는 HBS)로 100배 희석됨으로써 조제되었다.
Biotin화된 Avi 태그 융합 KRAS, NRAS 및 HRAS 단백질은 대장균 BL21(DE3) 주에서 발현되고, 세포 파쇄 후, Streptavidin Mutein Matrix 및 Superdex75를 이용하여 정제되었다. 정제 후 GDP가 로딩된 KRAS, NRAS 및 HRAS 단백질은, 100-300RU 정도의 고정화량으로, Biotin CAPture Reagent로 코팅된 Sensor Chip CAP(Cytiva)의 표면에 고정화되었다. 각 화합물의 결합 평가는 Single Cycle Kinetics법으로 행해지고, RAS 단백질 비고정화 표면 및 고정화 표면에, 러닝 버퍼 또는 화합물 용액을 첨가하여, 결합 리스폰스를 얻었다. 유속은 100μL/min으로 하고, 화합물 첨가 사이클에 있어서는 상이한 농도의 화합물 용액이 저농도로부터 단속적으로 75초씩 첨가되었다. 해리상은 3500초 관측되었다. 블랭크 사이클에서는 화합물 용액은 아닌 러닝 버퍼가 단속적으로 첨가되었다. 사이클마다 Biotin CAPture Reagent 및 RAS 단백질은 고정화되고, 각 사이클 종료 시에는 Biotin CAPture Kit(Cytiva) 부속의 Regeneration solution에 의해 센서 칩이 재생되었다. 측정은 30℃에서 행해졌다.
얻어진 센서그램은 Biacore Insight Evalution Software 또는 T200 Evaluation Software로, 1:1 결합 모델에 기초하는 커브 피팅을 행하여, 각 화합물의 KRAS, NRAS 및 HRAS에 대한 해리 상수 KD가 결정되었다. 각 피실험 화합물의 KRAS 야생형 단백의 GDP형에 대한 KD치와, KRAS의 KD치에 대한 NRAS 야생형 단백 및 HRAS 야생형 단백의 GDP형에 대한 KD치의 비는 표 37에 나타낸다. KD의 비는 0.1 이상 3 미만의 것을 C, 3 이상 10 미만의 것을 B, 10 이상 20 미만의 것을 A, 20 이상의 것을 AA라고 기재했다. 또한 NRAS 혹은 HRAS의 KD치를 얻을 수 없었던 것에 대해서는 공란으로 했다.
NCI-H441 세포 증식 저해 활성의 측정
피험 화합물은, 액체 분주기 Echo(LABCYTE)를 이용하여 40nL의 계열 희석된 다이메틸설폭사이드 용액으로서 U바닥 384웰 플레이트에 분주했다. 인간 폐암주 NCI-H441(ATCC)은, RPMI-1640 배지(시그마)에 10% 소 태아 혈청(시그마) 및 2.5g/L D-(＋)-glucose solution, 10 mmol/L HEPES, 1mmol/L sodium pyruvate를 첨가한 배지로, 250세포/40μL가 되도록 세포 현탁액을 조제했다. 이 세포 현탁액을 피험 화합물 첨가가 완료된 플레이트에 1웰당 40μL 분주하고, 37℃, 5% 탄산 가스 인큐베이터에서 배양했다. 4일 후, 20μL의 Cell Titer-Glo(등록상표)(프로메가)를 각 웰에 첨가하고, 형광을 측정했다. 피험 화합물 무첨가의 대조에 대한 피험 화합물 첨가 시의 증식 저해율로부터, 피험 화합물의 세포 증식 저해 활성을 50% 증식 저해 농도(IC50치)로서 산출했다. 각 피실험 화합물의 IC50치는 표 37에 나타낸다.
[표 37]
환상 화합물의 구조 일람
[표 38]
실시예 3 KRAS와 환상 화합물의 복합체의 X선 결정 구조 해석
인간 KRAS 야생형 단백질의 제작
인간 KRAS Isoform 2B(UniprotKB identifier: P01116-2) 아미노산 서열의 N말단에, HAT 태그(KDHLIHNVHKEEHAHAH), 링커 서열, 및 트롬빈 인식 서열(LVPRGS)을 부가한 컨스트럭트(이하 HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRAS라고 한다. 염기 서열은 서열 번호 1, 아미노산 서열은 서열 번호 2에 나타난다.)가 설계되었다.
합성된 HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRAS 유전자는, pETBlue(등록상표)-1 벡터(Novagen)에 서브클로닝되고, 대장균주 Tuner(등록상표)(DE3) pLacI(Novagen)에 형질 전환되었다. 형질 전환된 대장균은, 100μg/mL의 암피실린을 포함하는 LB 배지에서, OD600=0.6에 이를 때까지 37℃에서 진탕 배양되었다. 계속해서, 종농도 0.1mM의 isopropyl β-D-1-thiogalactopyranoside를 첨가하고 30℃에서 24시간 진탕 배양함으로써, HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRAS의 발현이 유도되었다. 원심분리된 균체는, extraction buffer(50mM Tris hydrochloride(Tris-HCl) pH 8.0, 150mM sodium chloride(NaCl), 1%(w/v) CHAPS, 5%(v/v) Glycerol, 및 cOmplete(등록상표) EDTA-Free Protease Inhibitor Cocktail(Roche))로 현탁된 후, 습균체 중량 1g당 0.75mg의 리소자임이 첨가되고, 실온에서 20분간 인큐베이트되었다. 초음파 파쇄법에 의해 균체가 파쇄된 후, 종농도 2mM magnesium chloride(MgCl2)와 benzonase가 첨가되고, 실온에서 20분간 정치되었다.
계속해서, 원심분리된 상청은, 50mM Tris-HCl, pH8.0, 400mM NaCl, 1%(w/v) CHAPS, 5%(v/v) Glycerol, 및 1mM dithiothreitol(DTT)로 이루어지는 용매로 평형화된 HisTrap excel(GE healthcare) 5mL를 흡착시켰다. 이 흡착한 상태에서 트롬빈을 첨가하여, 태그 서열을 소화함으로써, 태그 절단된 인간 KRAS 야생형 단백질(이하 Linker_hKRAS라고도 한다. 서열 번호 3)을 용출시켰다. 마지막으로, 20mM HEPES, pH8.0, 100mM NaCl, 1mM DTT 및 5mM MgCl2로 이루어지는 용매로 평형화한 HiLoad(등록상표) 26/600 Superdex(등록상표) 75 pg(GE Healthcare)을 이용하여 겔 여과 크로마토그래피(이하, 사이즈 배제 크로마토그래피, SEC라고도 한다.) 정제가 행해졌다. 이들 정제의 결과, Linker_hKRAS 단량체 획분이 고순도로 얻어졌다. 또한, 상기의 어피니티 크로마토그래피 정제 및 SEC 정제에는, AKTA(등록상표)가 이용되었다.
Linker_hKRAS와 환상 화합물 PP0463 복합체의 X선 결정 구조 해석
결정화용의 복합체 샘플의 조제에는, 실시예 1의 수법으로 조제된 8.1mg/mL의 Linker_hKRAS와, 10mM의 환상 화합물 PP0463의 100% Dimethyl sulfoxide(DMSO) 용액 스톡이 이용되었다. 우선, 8.1mg/mL의 Linker_hKRAS는 20mM HEPES, pH7.1, 100mM NaCl, 1mM DTT 및 5mM MgCl2로 이루어지는 용매로 1.0mg/mL로 희석되었다. 그리고 10mM의 환상 화합물 PP0463이 동 용매로 1mM로 희석되고, 거기에 1.0mg/mL로 희석된 Linker_hKRAS가, 5.5:1의 몰농도비로 첨가되었다. 실온에서 1시간 정치 후, 석출된 환상 화합물 PP0463을 제거하기 위해서, 원심 후의 상청이 0.2um 필터에 통과되었다.
조제된 Linker_hKRAS와 환상 화합물 PP0463의 복합체는, 한외 여과막을 이용하여 약 26mg/mL까지 농축되고, 21℃에서의 시팅 드롭 증기 확산법에 의해 결정화되었다. 시판되는 스크리닝 키트 SG1(등록상표) Screen HT-96(Molecular Dimensions)의 C2 조건 1.4M di-Sodium malonate에서 얻어진 결정의 하나가, 리저버 용액에 종농도 25%(v/v)의 ethylene glycol을 첨가한 용액에 단시간 침지되고, 액체 질소 중에서 동결되었다.
회절 이미지는, 방사광 시설 SPring-8의 빔 라인 BL45XU로, 온도 100K, 파장 1.00Å에서 수집되고, AutoPROC(Global Phasing Ltd.) 프로그램에 의한 처리에 의해, 분해능 1.638Å까지의 X선 회절 강도 데이터가 얻어졌다. 데이터 수집의 통계치가 표 39에 나타난다.
얻어진 X선 회절 강도 데이터를 이용하여, Phaser(J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007)) 프로그램에 의한 분자 치환이 실시되어, 초기 구조가 결정되었다. 그 후, Phenix(Acta Cryst. (2019). D75, 861-877), Coot(Acta Cryst. D66: 486-501 (2010)), ARP/wARP(Lamzin VS et al., 2012) 및 Refmac5(Acta Cryst. D67: 355-467 (2011)) 프로그램을 이용한 모델 구축과 정밀화가 반복되어, 최종적인 정밀화 좌표가 얻어졌다. 분해능은 1.63Å이 되었다. 정밀화의 통계치가 표 39에 나타난다. 전체 구조가 도 1에 나타난다. 도 2에 인간 KRAS 야생형 단백질에 있어서의 His95와 환상 화합물(PP0463)의 상호작용 부위의 확대도를 나타냈다. Core 4의 측쇄와 Core 5의 질소 원자의 사이에 있어서 형성된 환 구조에 있어서의 2개의 탄소 원자가 KRAS의 His95의 이미다졸 구조의 근방(약 4.0Å)에 위치하여, 상호작용하고 있음이 시사되었다. 도 1 및 도 2는 Discovery Studio 2020 Client를 이용하여 작성되었다.
[표 39]
Linker_hKRAS와 환상 화합물 PP0316의 복합체의 X선 결정 구조 해석
결정화용의 복합체 샘플의 조제에는, 실시예 1의 수법으로 조제된 8.1mg/mL의 Linker_hKRAS와, 10mM의 환상 화합물 PP0316의 100% DMSO 용액 스톡이 이용되었다. 우선, 8.1mg/mL의 Linker_hKRAS는 20mM HEPES, pH7.1, 100mM NaCl, 1mM DTT 및 5mM MgCl2로 이루어지는 용매로 1.0mg/mL로 희석되었다. 그리고 10mM의 환상 화합물 PP0316이 동 용매로 1mM로 희석되고, 거기에 1.0mg/mL로 희석된 Linker_hKRAS가, 5.7:1의 몰 농도비로 첨가되었다. 실온에서 1시간 정치 후, 석출된 환상 화합물 PP0316을 제거하기 위해서, 원심 후의 상청이 0.2um 필터에 통과되었다.
조제된 Linker_hKRAS와 환상 화합물 PP0316의 복합체는, 한외 여과막을 이용하여 27.2mg/mL까지 농축되고, 21℃에서의 시팅 드롭 증기 확산법에 의해 결정화되었다. 시판되는 스크리닝 키트 SG1(등록상표) HT-96 Eco Screen(Molecular Dimensions)의 E5 조건(3.5M Sodium Formate)에서 얻어진 결정의 하나가, 리저버 용액에 단시간 침지되고, 액체 질소 중에서 동결되었다.
회절 이미지는, 방사광 시설 Photon Factory의 빔 라인 BL17A로, 온도 95K, 파장 0.98Å에서 수집되고, AutoPROC(Global Phasing Ltd.) 프로그램에 의한 처리에 의해, 분해능 2.322Å까지의 X선 회절 강도 데이터가 얻어졌다. 데이터 수집의 통계치가 표 40에 나타난다.
얻어진 X선 회절 강도 데이터를 이용하여, Phaser(J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007)) 프로그램에 의한 분자 치환이 실시되어, 초기 구조가 결정되었다. 그 후, Phenix(Acta Cryst. (2019). D75, 861-877), Coot(Acta Cryst. D66: 486-501 (2010)), ARP/wARP(Lamzin VS et al., 2012) 및 Refmac5(Acta Cryst. D67: 355-467 (2011)) 프로그램을 이용한 모델 구축과 정밀화가 반복되어, 최종적인 정밀화 좌표가 얻어졌다. 분해능은 2.32Å이 되었다. 정밀화의 통계치가 표 40에 나타난다. 전체 구조가 도 3에 나타난다. 도 4에 인간 KRAS 야생형 단백질에 있어서의 His95와 환상 화합물(PP0316)의 상호작용 부위의 확대도를 나타냈다. Core 4의 측쇄와 Core 5의 질소 원자의 사이에 있어서 형성된 환 구조에 있어서의 2개의 탄소 원자가 KRAS의 His95의 이미다졸 구조의 근방(약 3.8∼4.1Å)에 위치하여, 상호작용하고 있음이 시사되었다. 도 3 및 도 4는 Discovery Studio 2020 Client를 이용하여 작성되었다.
[표 40]
Linker_hKRAS와 환상 화합물 PP0476의 복합체의 X선 결정 구조 해석
결정화용의 복합체 샘플의 조제에는, 실시예 1의 수법으로 조제된 8.1mg/mL의 Linker_hKRAS와, 10mM의 환상 화합물 PP0476의 100% DMSO 용액 스톡이 이용되었다. 우선, 8.1mg/mL의 Linker_hKRAS는 20mM HEPES, pH7.1, 100mM NaCl, 1mM DTT 및 5mM MgCl2로 이루어지는 용매로 1.0mg/mL로 희석되었다. 그리고 10mM의 환상 화합물 PP0476이 동 용매로 1mM로 희석되고, 거기에 1.0mg/mL로 희석된 Linker_hKRAS가, 5.7:1의 몰농도비로 첨가되었다. 실온에서 1시간 정치 후, 석출된 환상 화합물 PP0476을 제거하기 위해서, 원심 후의 상청이 0.2um 필터에 통과되었다.
조제된 Linker_hKRAS와 환상 화합물 PP0476의 복합체는, 한외 여과막을 이용하여 29.5mg/mL까지 농축되고, 21℃에서의 시팅 드롭 증기 확산법에 의해 결정화되었다. 시판되는 스크리닝 키트 SG1(등록상표) HT-96 Eco Screen(Molecular Dimensions)의 F5의 조건[0.2M Ammonium sulfate, 0.1M 2,2-Bis(hydroxymethyl)-2,2',2"-nitrilotriethanol(pH 6.5), 25.0%(w/v) Polyethylene glycol 3,350)에서 얻어진 결정의 하나가, 리저버에 종농도 20%(v/v)로 Tri-ethylene glycol을 첨가한 용액에 단시간 침지되고, 액체 질소 중에서 동결되었다.
회절 이미지는, 방사광 시설 Swiss light source의 빔 라인 X10SA로, 온도 100K, 파장 1.00Å에서 수집되고, AutoPROC(Global Phasing Ltd.) 프로그램에 의한 처리에 의해, 분해능 1.58Å까지의 X선 회절 강도 데이터가 얻어졌다. 데이터 수집의 통계치가 표 41에 나타난다.
얻어진 X선 회절 강도 데이터를 이용하여, Phaser(J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007)) 프로그램에 의한 분자 치환이 실시되어, 초기 구조가 결정되었다. 그 후, Phenix(Acta Cryst. (2019). D75, 861-877), Coot(Acta Cryst. D66: 486-501 (2010)), ARP/wARP(Lamzin VS et al., 2012) 및 Refmac5(Acta Cryst. D67: 355-467 (2011))를 이용한 모델 구축과 정밀화가 반복되어, 최종적인 정밀화 좌표가 얻어졌다. 분해능은 1.58Å이 되었다. 정밀화의 통계치가 표 41에 나타난다. 전체 구조가 도 5에 나타난다. 도 6에 인간 KRAS 야생형 단백질에 있어서의 His95와 환상 화합물(PP0476)의 상호작용 부위의 확대도를 나타냈다. Core 4의 측쇄와 Core 5의 질소 원자의 사이에 있어서 형성된 환 구조에 있어서의 2개의 탄소 원자가 KRAS의 His95의 이미다졸 구조의 근방(약 3.7Å)에 위치하여, 상호작용하고 있음이 시사되었다. 도 5 및 도 6은 Discovery Studio 2020 Client를 이용하여 작성되었다.
[표 41]
본 발명에 의해, KRAS를 선택적으로 저해하는 환상 화합물 및 올리고펩타이드 화합물이 제공된다. 또한, 본 발명에 의해 환상 화합물의 제조 원료로서 유용한 올리고펩타이드 화합물 및 아미노산이 제공된다.
SEQUENCE LISTING
<110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
<120> Cyclic compounds with selective KRAS inhibitory effects over HRAS and NRAS
<130> C1-A2104P
<150> JP 2021-079012
<151> 2021-05-07
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 615
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRAS
<400> 1
atgaaagatc acctgattca caatgtccat aaagaagaac acgcccatgc tcactcgtct 60
ggcagcctgg tcccgcgtgg ttcgtcaggc gggagcaccg agtacaaact ggtggttgta 120
ggtgccggtg gtgttggcaa gagcgcgctg acgatccagt tgattcaaaa ccactttgtc 180
gatgagtatg acccgacgat cgaggacagc taccgtaaac aagttgtgat cgatggcgag 240
acttgcctgc tggatattct ggacacggct ggccaagaag aatacagcgc gatgcgtgac 300
cagtacatgc gcaccggtga gggtttcctg tgtgttttcg caattaacaa tacgaaatcc 360
tttgaggata ttcatcacta tcgtgaacag atcaagcgtg ttaaagacag cgaagatgtc 420
ccgatggtgt tggtgggcaa taagtgcgat ctgccgagcc gcaccgtcga taccaaacag 480
gcacaggacc tggcgcgcag ctatggtatc ccgttcattg aaacctctgc gaaaacccgc 540
caaggtgtcg acgacgcctt ttacaccctg gtgcgtgaga tccgtaagca taaggaaaag 600
atgagcaaag acggc 615
<210> 2
<211> 205
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRAS
<400> 2
Met Lys Asp His Leu Ile His Asn Val His Lys Glu Glu His Ala His
1 5 10 15
Ala His Ser Ser Gly Ser Leu Val Pro Arg Gly Ser Ser Gly Gly Ser
20 25 30
Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser
35 40 45
Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr Asp
50 55 60
Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly Glu
65 70 75 80
Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr Ser
85 90 95
Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys Val
100 105 110
Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr Arg
115 120 125
Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val Leu
130 135 140
Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys Gln
145 150 155 160
Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr Ser
165 170 175
Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val Arg
180 185 190
Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly
195 200 205
<210> 3
<211> 179
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker_hKRAS
<400> 3
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala
1 5 10 15
Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His
20 25 30
Phe Val Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln
35 40 45
Val Val Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala
50 55 60
Gly Gln Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly
65 70 75 80
Glu Gly Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu
85 90 95
Asp Ile His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu
100 105 110
Asp Val Pro Met Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg
115 120 125
Thr Val Asp Thr Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile
130 135 140
Pro Phe Ile Glu Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala
145 150 155 160
Phe Tyr Thr Leu Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser
165 170 175
Lys Asp Gly
<210> 4
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Ser Lys Ser Phe Ala Asp Ile Asn Leu Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Thr Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala His Glu Leu Ala Lys Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Met Lys Lys Leu Asn Ser Ser Asp Asp
165 170 175
Gly Thr Gln Gly Cys Met Gly Leu Pro Cys Val Val Met
180 185
<210> 5
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His Gln Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Ala Ala Arg Thr Val Glu Ser Arg
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Tyr Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln His Lys Leu Arg Lys Leu Asn Pro Pro Asp Glu
165 170 175
Ser Gly Pro Gly Cys Met Ser Cys Lys Cys Val Leu Ser
180 185
<210> 6
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Leu Lys Lys Ile Ser Lys Glu Glu Lys
165 170 175
Thr Pro Gly Cys Val Lys Ile Lys Lys Cys Ile Ile Met
180 185
Claims (18)
- 하기 식(1)로 표시되는 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물:
식 중,
L1은, 단일 결합이거나, 또는 -CHM1-, -(CH2)nS(CH2)m-, -(CH2)nS(O)(CH2)m-, 혹은 -(CH2)nS(O)2(CH2)m-이고, 여기에서 n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R1은, 이하의 (a1)∼(a6)의 어느 하나이고,
(a1) R1은, 수소, C1∼C7 알킬, C2∼C7 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알킬싸이오 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, C1∼C6 알킬, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(a2) R1은, P1, R1이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P1이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
(a3) R1은, Q1, 및 R1 및 Q1이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
(a4) R1은, M1, R1이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 M1이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환을 형성한다;
(a5) R1은, R5와 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRA-, -NRA-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RA는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다; 또는
(a6) R1은, R9와 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRB-, -NRB-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RB는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다;
R1 및 P1이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P1은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R1 및 Q1이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q1은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 또한
R1 및 M1이 3∼8원 지환식 환을 형성하는 경우를 제외하고, M1은 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R2는, 이하의 (b1)∼(b4)의 어느 하나이고,
(b1) R2는, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 4∼7원 헤테로사이클릴이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(b2) R2는, P2, R2가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P2가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
(b3) R2는, Q2, 및 R2 및 Q2가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(b4) R2는, R11과 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRC-, -NRC-CO-, -C3∼C8 알킬렌-NRC-, -C3∼C8 알켄일렌-NRC-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RC는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다;
R2 및 P2가 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P2는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R2 및 Q2가 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q2는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R3은, 이하의 (c1)∼(c3)의 어느 하나이고,
(c1) R3은, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬이고, 그 각각은, 하이드록시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(c2) R3은, P3, R3이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P3이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, C1∼C6 알킬, 및 C1∼C6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다; 또는
(c3) R3은, Q3, 및 R3 및 Q3이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R3 및 P3이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P3은, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, C1∼C6 알콕시, 및 C1∼C6 아미노알킬(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이고, 해당 4∼8원 환상 아미노는 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 된다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R3 및 Q3이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q3은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R4는, 이하의 (d1)∼(d4)의 어느 하나이고,
(d1) R4는, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, 또는 C1∼C6 카복시알킬이고, 그 각각은, 1개 또는 복수의 하이드록시에 의해 치환되어 있어도 된다;
(d2) R4는, P4, R4가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P4가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다;
(d3) R4는, Q4, 및 R4 및 Q4가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(d4) R4는, P5와 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, 3∼7원 헤테로사이클릴렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRD-, -NRD-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RD는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다;
P4는, R4 및 P4가 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, 이하의 (e1)∼(e2)의 어느 하나이고,
(e1) P4는, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, 또는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다; 또는
(e2) P4는, P5와 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRE-, -NRE-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RE는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다;
R4 및 Q4가 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q4는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R5는, R1 및 R5가 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 이하의 (f1)∼(f4)의 어느 하나이고,
(f1) R5는, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C2∼C6 알켄일옥시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, C1∼C6 알킬설폰일, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다; 혹은
(f2) R5는, R8과 하나로 되어 C4∼C8 알킬렌을 형성한다;
(f3) R5는, P5, R5가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P5가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(f4) R5는, Q5, 및 R5 및 Q5가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R5 및 P5가 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우, R4 및 P5가 2가의 기를 형성하는 경우, 및 P4 및 P5가 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, P5는, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R5 및 Q5가 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q5는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R6은, 이하의 (g1)∼(g3)의 어느 하나이고,
(g1) R6은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다;
(g2) R6은, P6, R6이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P6이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(g3) R6은, Q6, 및 R6 및 Q6이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R6 및 P6이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P6은, C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R6 및 Q6이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q6은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R7은, 이하의 (h1)∼(h6)의 어느 하나이고,
(h1) R7은, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, C1∼C6 알킬설폰일, SF5, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(h2) R7은, P7, R7이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P7이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(h3) R7은, Q7, 및 R7 및 Q7이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R7 및 P7이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P7은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R7 및 Q7이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q7은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R8은, R5 및 R8이 C4∼C8 알킬렌을 형성하는 경우를 제외하고, 이하의 (i1)∼(i3)의 어느 하나이고,
(i1) R8은, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 카복시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이며, 그 각각은, 할로젠으로 치환되어 있어도 된다), 4∼7원 헤테로사이클로알킬리덴, 보호 4∼7원 헤테로사이클로알킬리덴, 4∼7원 헤테로사이클릴, 및 보호 4∼7원 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(i2) R8은, P8, R8이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P8이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은 포화 탄소환 또는 방향환과 축합하고 있어도 되고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, 1개 또는 복수의 할로젠, 옥소, 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C8 스파이로사이클로알킬, C6∼C10 아릴, 5∼10원 헤테로아릴, 4∼8원 환상 아미노(해당 환상 아미노는 1개 또는 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 된다), 또는 OS8에 의해 치환되어 있어도 되고, S8은, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 하이드록시알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 4∼7원 헤테로사이클릴, C7∼C14 아르알킬(해당 아르알킬은, 1개 또는 복수의 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 또는 C1∼C6 할로알콕시에 의해 치환되어 있어도 된다), 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬, 또는 C3∼C8 사이클로알킬이다; 또는
(i3) R8은, 및 Q8은, 및 R8 및 Q8이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R8 및 P8이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P8은, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 4∼7원 헤테로사이클릴, 4∼7원 헤테로사이클릴 C1∼C6 알킬, C6∼C10 아릴, C7∼C14 아르알킬, 5∼10원 헤테로아릴, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R8 및 Q8이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q8은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R9는, R1 및 R9가 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 이하의 (j1)∼(j3)의 어느 하나이고,
(j1) R9는, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(j2) R9는, P9, R9가 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P9가 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(j3) R9는, Q9, 및 R9 및 Q9가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 그 각각은, 1개 또는 복수의 할로젠, 또는 1개 또는 복수의 C1∼C6 알킬에 의해 치환되어 있어도 된다;
R9 및 P9가 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P9는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R9 및 Q9가 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q9는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R10은, 이하의 (k1)∼(k3)의 어느 하나이고,
(k1) R10은, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(k2) R10은, P10, R10이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P10이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(k3) R10은, Q10, 및 R10 및 Q10 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
R10 및 P10이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P10은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R10 및 Q10이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q10은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고, 또한
L11은, 단일 결합이거나, 또는 -CHM11-, -(CH2)nS(CH2)m-, -(CH2)nS(O)(CH2)m-, 혹은 -(CH2)nS(O)2(CH2)m-이고, 여기에서 n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R11은, R2 및 R11이 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 이하의 (l1)∼(l5)의 어느 하나이고,
(l1) R11은, 수소, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, N-C1∼C6 알킬-N-C2∼C6 알켄일아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다), 또는 C3∼C8 사이클로알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 옥소, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 4∼7원 헤테로사이클릴, 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다) 및 C1∼C6 알킬설폰일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 된다;
(l2) R11은 1∼4의 아미노산 잔기를 포함하는 펩타이드쇄이다;
(l3) R11은, P11, R11이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 P11이 결합하고 있는 질소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다;
(l4) R11은, Q11, 및 R11 및 Q11이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성한다; 또는
(l5) R11은, M11, R11이 결합하고 있는 탄소 원자, 및 M11이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환을 형성한다;
R11 및 P11이 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, P11은, 수소, C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C14 아르알킬이고, 해당 C1∼C6 알킬은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알콕시, 및 아미노카보닐(해당 아미노는, -NH2, 모노C1∼C6 알킬아미노, 다이C1∼C6 알킬아미노, 또는 4∼8원 환상 아미노이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
R11 및 Q11이 3∼8원 지환식 환 또는 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하는 경우를 제외하고, Q11은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R11 및 M11이 3∼8원 지환식 환을 형성하는 경우를 제외하고, M11은 수소이고,
P1∼P11의 적어도 3개는 수소가 아니다. - 제 1 항에 있어서,
(a) R4와 P5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C3∼C8 알킬렌-＃, *-C3∼C8 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-C3∼C8 사이클로알킬렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-O-C3∼C6 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-CO-NRD-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-NRD-CO-C1∼C3 알킬렌-＃, 또는 *-C1∼C3 알킬렌-3∼7원 헤테로사이클릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃이고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RD는, 수소 또는 메틸이고,
*는, R4가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고,
＃는, P5가 결합하고 있는 질소 원자와의 결합점을 의미하거나,
또는
(b) P4와 P5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, C3∼C8 알킬렌 또는 C3∼C8 알켄일렌이고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되거나,
또는
(c) P5가, C3∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 또는 C1∼C6 아미노알킬인,
환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R4와 P5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 식(1)로 표시되는 환상 화합물 중의 부분 구조 *-CR4Q4-CO-NP5-*가 하기 식:
으로 표시되고, 식 중:
Y11은, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이고,
Y12는, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이고,
Y13은, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이거나, 또는
Y13은, Y15와 하나로 되어 C3∼C8 알킬렌 또는 -O-를 형성하고,
Y14는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
Y15는, Y13 및 Y15가 C3∼C8 알킬렌 또는 -O-를 형성하는 경우를 제외하고, 수소, C1∼C6 알킬, 또는 할로젠이고,
Y16은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
Y17은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
Y18은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
RD는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
n은, 0, 1, 또는 2이고,
m은, 0, 1, 또는 2이고,
*는, 인접하는 원자와의 결합점을 의미하는,
환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1과 R5가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C1∼C8 알킬렌-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C8 알킬렌-O-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C2∼C8 알켄일렌-O-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃, 또는 *-C2∼C8 알켄일렌-C6∼C10 아릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃이고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고
*는, R1이 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고,
＃는, R5가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하는,
환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1과 R9가 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C3∼C8 알킬렌-＃, *-C3∼C8 알켄일렌-＃, 또는 *-C1∼C3 알킬렌-O-C1∼C8 알킬렌-＃이고, 그 각각은, 할로젠, C1∼C6 알킬, C3∼C8 스파이로사이클로알킬, 및 4∼10원 스피로헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
*는, R1이 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고,
＃는, R9가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하는,
환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2와 R11이 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C3∼C8 알킬렌-NRC-＃, 또는 *-C3∼C8 알켄일렌-NRC-＃이고, 그 각각은, 할로젠, C1∼C6 알킬, C3∼C8 스파이로사이클로알킬, 및 4∼10원 스피로헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RC는, 수소 또는 메틸이고,
*는, R2가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고,
＃는, R11이 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하는,
환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이, 단일 결합, -CH2-, 혹은 -CH2-S-CH2-이고, 및/또는
R1이 R5와 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, 및 R1이 R9와 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, R1이, 다이C1∼C6 알킬아미노카보닐에 의해 치환되어 있어도 되는 C1∼C7 알킬; C1∼C6 할로알킬; C1∼C6 하이드록시알킬; C2∼C7 알켄일; C2∼C6 알킨일; 1개 혹은 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬; C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬; C1∼C6 알킬싸이오 C1∼C6 알킬; 1개 혹은 복수의 할로젠, C1∼C6 알킬, 혹은 사이아노에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알킬; C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬; 혹은 C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
R1 및 P1이, P1이 결합하고 있는 질소 원자 및 R1이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 및/또는
P1이, 수소 혹은 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
Q1이, 수소 혹은 메틸이고, 및/또는
R2가 R11과 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, R2가, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 하이드록시알킬, 1개 혹은 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C3∼C8 사이클로알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 혹은 4∼7원 헤테로사이클릴이고, 및/또는
P2가, 수소이고, 및/또는
Q2가, 수소이고, 및/또는
R3이, 수소, C1∼C6 알킬, 혹은 C7∼C14 아르알킬이고, 및/또는
R3 및 P3이, P3이 결합하고 있는 질소 원자 및 R3이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, 1개 혹은 복수의 C1∼C6 알킬, 혹은 C1∼C6 알콕시에 의해 치환되어 있어도 되고, 및/또는
R3 및 Q3이, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환을 형성하고, 및/또는
P3이, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 사이아노알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알킨일, C3∼C8 사이클로알킬, 혹은 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
Q3이, 수소, 혹은 메틸이고, 및/또는
R4가 P5와 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, R4가, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 하이드록시알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, 혹은 C1∼C6 카복시알킬이고, 및/또는
R4 및 P4가, P4가 결합하고 있는 질소 원자 및 R4가 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, C1∼C6 알킬에 의해 치환되어 있어도 되고, 및/또는
P4가 P5와 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, P4가, C1∼C6 알킬 혹은 C1∼C6 알켄일이고, 및/또는
Q4가, 수소이고, 및/또는
R5가 R1과 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, R5가, C2∼C6 알킨일; C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알킬; 1개 혹은 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬; 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, 및 C2∼C6 알켄일옥시, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 혹은 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬; 혹은 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
Q5가, 수소이고, 및/또는
R6이, 수소 혹은 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
R6 및 P6이, P6이 결합하고 있는 질소 원자 및 R6이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 및/또는
P6이, C1∼C6 알킬이고, 및/또는
Q6이, 수소이고, 및/또는
R7이, 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C1∼C6 알콕시, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 혹은 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 혹은 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C1∼C6 알콕시, 및 C3∼C8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
P7이, 수소이고, 및/또는
Q7이, 수소이고, 및/또는
R8이, 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, 혹은 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
R8 및 P8이, P8이 결합하고 있는 질소 원자 및 R8이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은 3∼8원 포화 탄소환과 축합하고 있어도 되고, 해당 4∼7원 포화 헤테로환은, 1개 혹은 복수의 할로젠; 1개 혹은 복수의 C1∼C6 알킬; C1∼C6 할로알킬; 하이드록시; 4∼7원 헤테로사이클릴옥시; 옥소; C1∼C6 알콕시; C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알콕시; C1∼C6 할로알콕시; 1개 혹은 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 4∼8원 환상 아미노; C3∼C8 스파이로사이클로알킬; 혹은 C3∼C8 사이클로알콕시에 의해 치환되어 있어도 되고, 및/또는
P8이, 수소 혹은 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
Q8이, 수소 혹은 메틸이고, 및/또는
R9가 R1과 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, R9가, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알켄일옥시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 혹은 C7∼C14 아르알킬이고, 및/또는
R9 및 Q9가, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 3∼8원 지환식 환 혹은 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 해당 3∼8원 지환식 환 혹은 4∼7원 포화 헤테로환은, 1개 혹은 복수의 할로젠, 혹은 1개 혹은 복수의 C1∼C6 알킬에 의해 치환되어 있어도 되고, 및/또는
P9가, 수소 혹은 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
Q9가, 수소 혹은 메틸이고, 및/또는
R10이, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, 혹은 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
P10이, 수소 혹은 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
Q10이, 수소 혹은 메틸이고, 및/또는
L11이, -CH2-, 혹은 -CH2-S-CH2-이고, 및/또는
R11이 R2와 하나로 되어 2가의 기를 형성하는 경우를 제외하고, R11이, C1∼C6 알킬; 다이C1∼C6 알킬아미노카보닐; N-C1∼C6 알킬-N-C2∼C6 알켄일아미노카보닐; N-C1∼C6 알킬-N-C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬아미노카보닐; 1개 혹은 복수의 C1∼C6 알킬, 혹은 4∼7원 헤테로사이클릴에 의해 치환되어 있어도 되는 환상 아미노카보닐; 혹은 C3∼C8 사이클로알킬이고, 및/또는
R11 및 P11이, P11이 결합하고 있는 질소 원자 및 R11이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나로 되어 4∼7원 포화 헤테로환을 형성하고, 및/또는
P11이, 수소, C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, 혹은 C7∼C14 아르알킬이고, 및/또는
Q11이, 수소이고, 및/또는
P1∼P11의 적어도 4개, 5개, 혹은 6개가 수소가 아닌,
환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는, 의약 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는, 대상에 있어서의 KRAS를 선택적으로 저해하기 위한 의약 조성물.
- 하기 식(2)로 표시되는 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물:
식 중,
A1은, 수소, 아미노기의 보호기, 임의의 아미노산 잔기, 또는 임의의 펩타이드 잔기이고,
A2는, 하이드록시, -O-카복실기의 보호기, 고상 합성용 수지에 담지되어 있어도 되는 임의의 아미노산 잔기, 고상 합성용 수지에 담지되어 있어도 되는 임의의 펩타이드 잔기, 또는 고상 합성용 수지이고,
여기에서, A1 및 A2가, 아미노산 잔기, 및/또는 펩타이드 잔기인 경우, A1 및 A2는 연결되어 있어도 되고,
R12 및 P13은 하나로 되어, C1∼C10 알킬렌, C2∼C10 알켄일렌, C2∼C10 알킨일렌, C3∼C8 사이클로알킬렌, 3∼7원 헤테로사이클릴렌, C6∼C10 아릴렌, -CO-NRF-, -NRF-CO-, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가의 기를 형성하고, 여기에서 해당 2가의 기를 구성하는 1개 또는 복수의 탄소 원자는, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기는, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, 해당 2가의 기 중의 2개의 상이한 탄소 원자는, C1∼C6 알킬렌으로 가교되어도 되고, RF는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
P12는, C1∼C6 알킬이고,
Q12는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R13은, C1∼C6 알킬, C2∼C6 알켄일, C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알킨일, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알킬, C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬, C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알킬, C6∼C10 아릴옥시 C1∼C6 알킬, C7∼C14 아르알콕시 C1∼C6 알킬, 또는 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬이고, 그 각각은, 할로젠, 하이드록시, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C2∼C6 알켄일옥시, C1∼C6 할로알콕시, 사이아노, C1∼C6 알킬설폰일, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고,
Q13은, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
R14는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
P14는, C1∼C6 알킬이고,
Q14는, 수소 또는 C1∼C6 알킬이다. - 제 10 항에 있어서,
R12와 P13이 하나로 되어 2가의 기를 형성하고, 해당 2가의 기가, *-C3∼C8 알킬렌-＃, *-C3∼C8 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-C3∼C8 사이클로알킬렌-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-O-C3∼C6 알켄일렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-CO-NRF-C1∼C3 알킬렌-＃, *-C1∼C3 알킬렌-NRF-CO-C1∼C3 알킬렌-＃, 또는 *-C1∼C3 알킬렌-3∼7원 헤테로사이클릴렌-C1∼C3 알킬렌-＃이고, 그 각각은, 할로젠, 및 C1∼C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, RF는, 수소 또는 메틸이고,
*는, R12가 결합하고 있는 탄소 원자와의 결합점을 의미하고,
＃는, P13이 결합하고 있는 질소 원자와의 결합점을 의미하는,
올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
P12가 메틸이고, 및/또는
Q12가 수소이고, 및/또는
R13이, C2∼C6 알킨일; C2∼C6 알켄일옥시카보닐 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알킬; 1개 혹은 복수의 할로젠에 의해 치환되어 있어도 되는 C3∼C8 사이클로알킬 C1∼C6 알킬; 할로젠, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C2∼C6 알켄일옥시, C2∼C6 알켄일, C3∼C8 사이클로알킬, 및 C1∼C6 알킬카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 혹은 복수의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C7∼C14 아르알킬; 5∼10원 헤테로아릴 C1∼C6 알킬; C3∼C8 사이클로알콕시 C1∼C6 알킬; 혹은 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬이고, 및/또는
Q13이 수소이고, 및/또는
R14가 수소이고, 및/또는
P14가 메틸이고, 및/또는
Q14가 수소인,
올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
A1이, Fmoc, Boc, Cbz, Alloc, 트라이플루오로아세틸, 펜타플루오로프로피온일, 프탈로일, 토실, 2-나이트로벤젠설폰일, 4-나이트로벤젠설폰일, 및 2,4-다이나이트로벤젠설폰일로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 아미노기의 보호기이고, 및/또는
A2가, 하이드록시; 카복실기의 보호기가, 메틸기, 에틸기, t-Bu기, 벤질기, 트라이틸기, 큐밀기, 메톡시트라이틸기, 2-(트라이메틸실릴)에틸기, 2,2,2-트라이클로로에틸기, 및 알릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, -O-카복실기의 보호기; 고상 합성용 수지에 담지된 아미노산 잔기; 또는 고상 합성용 수지에 담지된 펩타이드 잔기인,
올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
A1이 임의의 아미노산 잔기, 및/또는 임의의 펩타이드 잔기이고, 또한 A2가 임의의 아미노산 잔기, 및/또는 임의의 펩타이드 잔기인, 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 14 항에 있어서,
A1 및 A2가 연결되어 있는, 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 10 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
KRAS에의 높은 선택성을 갖는, 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
R12와 P13이 하나로 되어 형성하는 2가의 기가 KRAS의 His95와 상호작용하는, 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물. - 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
KRAS 저해 활성이, NRAS 저해 활성 및 HRAS 저해 활성에 대해서 3배 이상인, 올리고펩타이드 화합물, 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
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