KR20200031127A - 세포자멸사 단백질의 이량체 펩타이드 억제제 - Google Patents

세포자멸사 단백질의 이량체 펩타이드 억제제 Download PDF

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KR20200031127A
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헤파진 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 기술은 IAP에 의해 매개된 암 및 바이러스성 감염의 치료에 관련된 화합물, 조성물, 및 방법에 대한 것이다. 특히, 본 화합물 및 조성물은 IAP-매개된 난소암 및 B형 간염 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

Description

세포자멸사 단백질의 이량체 펩타이드 억제제
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2017년 7월 25일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/536,755의 이점을 주장하고, 그것의 내용은 본 명세서에 전체적으로 참고로 편입된다.
분야
본 기술은 숙주세포 IAP (cIAP)를 포함한 세포자멸사 단백질 (IAP)의 길항 억제제에 관련된 화합물, 조성물, 및 방법에 대한 것이다. 특히, 본 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 난소암 및 만성 B형 간염 감염을 포함한 다양한 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
프로그래밍된 세포사로 또한 언급되는 세포자멸사는 다중세포 유기체에서 발생하는 중요하고 고도로 조절된 세포 과정이고, 세포자멸사 기능이상은 인간 암의 특질이다. 세포자멸사 단백질 (IAP)의 억제제, 예컨대 세포자멸사 단백질 1 및 2 (cIAP1 및 cIAP2)의 세포 억제제 및 세포자멸사 단백질 (XIAP)의 X-연결된 억제제는 신규한 부류의 암 요법에 대한 매력적인 목표로 확인되었다.
2015년에, Pellegrinia 등은 세포자멸사 단백질 (cIAP)의 숙주세포 억제제를 길항시키는 임상-단계 약물 비리나판트는 HBV의 마우스 모델에서 HBV-감염 간세포의 사멸을 촉진한다는 것을 실증했다 (PNAS,2015, 112(18), 5803-5808). 따라서, cIAP의 길항제는 또한 만성 HBV 감염의 치료에 유효할 수 있고 바이러스의 제거를 촉진할 수 있다.
일 양태에서, 본 기술은 식 I에 따른 화합물, 그것의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중,
X는 링커(Linker)에 대한 결합이거나, 링커가 파이롤리딘 고리 상의 위치 2, 3, 또는 4 (상기에서 나타낸 바와 같이 넘버링된 위치)에 부착될 때, X는 하기로부터 선택되고
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
여기서 Y는 H 또는 할로겐이고;
R1 및 R3은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬기이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1 또는 2이고; 그리고
링커는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
및
Figure pct00005
관련된 양태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 하나의 구현예의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 약제학적 조성물이 제공되고, 상기 약제학적 조성물은 IAP-매개된 장애 또는 병태, 예컨대 다양한 암 (예를 들어, 난소, 나팔관, 복막 암) 또는 바이러스성 감염 (예를 들어, 만성 B형 간염 감염)을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 임의의 하나의 구현예의 화합물의 유효량을 포함한다.
또 다른 양태에서, cIAP-매개된 장애 병태를 앓고 있는 대상체에게 본 명세서에 기재된 임의의 하나의 구현예의 화합물의 유효량을 투여하거나 또는 본 명세서에 기재된 임의의 하나의 구현예의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
다양한 양태에서, 본 기술은 cIAP의 작용을 길항하는 화합물 및 방법과 cIAP-매개된 장애 및 병태의 치료를 제공한다. 본 명세서에 제공된 화합물은 개시된 방법에 유용한 약제학적 조성물 및 약제로 제형화될 수 있다. 약제학적 제형 및 약제를 제조하는데 상기 화합물의 사용이 또한 제공된다.
하기 용어들은 아래에 정의된 바와 같이 전반적으로 사용된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 요소 (특히 하기 청구항의 맥락에서)를 기술하는 맥락에서 단수 관사 예컨대 "a" 및 "an" 및 "the" 및 유사한 지시대상은 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥상 분명히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에 값의 범위 인용은 본 명세서에 달리 나타내지 않는 한 단지 범위 내로 되는 각각의 별도의 값을 개별적으로 인용하는 속기 방법으로 제공하는 것으로 의도되고, 각각의 ?도의 값은 본 명세서에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 편입된다. 본 명세서에서 기재된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥상 분명히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 구현예를 더 잘 예시하기 위한 것으로 의도되고, 달리 언급되지 않는 한 청구항의 범위에 대한 제한을 제시하기 않는다. 명세서에서의 어떠한 언어도 임의의 청구되지 않은 요소가 필수적인 요소로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약"은 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 것이고, 이것이 사용된 문맥에 의존하여 어느 정도까지 다양할 것이다. 이것이 사용된 문맥을 고려하여 당해 분야의 숙련가에게 명확하기 않은 용어의 사용이 있는 경우, "약"은 특정한 용어의 플러스 또는 마이너스 10%까지를 의미할 것이다.
일반적으로, 특정 원소 예컨대 수소 또는 H에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위원소를 포함하기 위한 것이다. 예를 들어, R 그룹이 수소 또는 H를 포함하는 것으로 정의된 경우, 이것은 또한 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 방사성 동위원소 예컨대 삼중수소, C14, P32 및 S35를 포함하는 화합물은 따라서 본 기술의 범위 내이다. 본 기술의 화합물 안으로 이러한 라벨을 삽입하는 절차는 본 명세서에서의 개시내용에 기초하여 당해 분야의 숙련가에게 매우 명백할 것이다.
일반적으로, "치환된"은 거기에 함유된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자에 대한 결합에 의해 대체된 아래에 정의된 바와 같은 유기기 (예를 들어, 알킬기)를 지칭한다. 치환된 그룹은 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대한, 이중 또는 삼중 결합을 포함한 하나 이상의 결합에 의해 대체된 그룹을 포함한다. 따라서, 치환된 그룹은 달리 구체화되지 않는 한, 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환된 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 치환체로 치환된다. 치환체 기의 예는: 할로겐 (즉, F, Cl, Br, 및 I); 하이드록실; 알콕시, 알케녹시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 및 헤테로사이클릴알콕시 기; 카보닐 (옥소); 카복실레이트; 에스테르; 우레탄; 옥심; 하이드록실아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; 티올; 설파이드; 설폭사이드; 설폰; 설포닐, 설폰아미드; 아민; N-산화물; 하이드라진; 하이드라자이드; 하이드라존; 아자이드; 아미드; 우레아; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 이미드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 이민; 니트로 기; 니트릴 (즉, CN); 등을 포함한다.
알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 및 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 직쇄 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸기와 같은 기들을 포함한다. 분지형 알킬기의 예는, 비제한적으로, 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 및 2,2-디메틸프로필기를 포함한다. 대표적인 치환된 알킬기는 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 1회 이상 치환될 수 있고, 그리고 비제한적으로 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
사이클로알킬기는 고리(들) 내에 3 내지 12개의 탄소 원자, 또는, 일부 구현예에서, 3 내지 10, 3 내지 8, 또는 3 내지 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 바이-또는 트리환형 알킬기를 포함한다. 예시적인 단환형 사이클로알킬기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸기를 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬기는 3 내지 8 고리 부재를 가지고, 반면에 다른 구현예에서 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위로 된다. 이환 및 삼환형 고리계는 브릿징된 사이클로알킬기 및 융합 고리 둘 모두, 예컨대, 비제한적으로, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 아다만틸, 데칼리닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 치환된 사이클로알킬기는 상기에서 정의된 바와 같은 비-수소 및 비-탄소기로 1회 이상 치환될 수 있다. 그러나, 치환된 사이클로알킬기는 또한 상기에서 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환된 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬기는 일치환 또는 한번 초과 치환, 예컨대, 비제한적으로, 2,2-, 2,3-, 2,4-2,5-또는 2,6-이치환된 사이클로헥실일 수 있으며, 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 치환될 수 있다.
사이클로알킬알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬기에 대한 결합으로 대체된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬알킬기는 4 내지 16개의 탄소 원자, 4 내지 12개의 탄소 원자, 및 전형적으로 4 내지 10 탄소 원자를 갖는다. 치환된 사이클로알킬알킬기는 알킬, 사이클로알킬 또는 둘 모두인 기의 알킬 및 사이클로알킬 부분에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 사이클로알킬알킬기는 일치환 또는 한번 초과 치환, 예컨대, 비제한적으로, 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 모노-, 디-또는 트리-치환될 수 있다.
알케닐기는 상기에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하지만, 단, 적어도 하나의 이중 결합이 두 탄소 원자 사이에 존재한다. 알케닐기는 2 내지 12개의 탄소 원자, 그리고 전형적으로 2 내지 10개의 탄소 또는, 일부 구현예에서, 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 그 예는, 비제한적으로, 그 중에서도, 비닐, 알릴,-CH=CH(CH3),-CH=C(CH3)2,-C(CH3)=CH2,-C(CH3)=CH(CH3),-C(CH2CH3)=CH2를 포함한다. 대표적인 치환된 알케닐기는 일치환 또는 한번 초과 치환, 예컨대, 비제한적으로, 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 모노-, 디-또는 트리-치환될 수 있다.
사이클로알케닐기는 두 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 상기에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서 사이클로알케닐기는 1, 2 또는 3 이중 결합을 가질 수 있지만, 방향족 화합물을 포함하지는 않는다. 사이클로알케닐기는 4 내지 14개의 탄소 원자, 또는, 일부 구현예에서, 5 내지 14개의 탄소 원자, 5 내지 10 탄소 원자, 또는 더욱이는 5, 6, 7, 또는 8 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알케닐기의 예는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로부타디에닐, 및 사이클로펜타디에닐을 포함한다.
사이클로알케닐알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기에서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐기에 대한 결합으로 대체된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 치환된 사이클로알케닐알킬기는 알킬, 사이클로알케닐 또는 둘 모두인 기의 알킬 및 사이클로알케닐 부분에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 사이클로알케닐알킬기는 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 1회 이상 치환될 수 있다.
알키닐기는 상기에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하지만, 단, 적어도 하나의 삼중 결합이 두 탄소 원자 사이에 존재한다. 알키닐기는 2 내지 12개의 탄소 원자, 그리고 전형적으로 2 내지 10개의 탄소 또는, 일부 구현예에서, 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 그 예는, 비제한적으로, 그 중에서도,-C≡CH,-C≡CCH3,-CH2C≡CCH3,-C≡CCH2CH(CH2CH3)2를 포함한다. 대표적인 치환된 알키닐기는 일치환 또는 한번 초과 치환, 예컨대, 비제한적으로, 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 모노-, 디-또는 트리-치환될 수 있다.
아릴기는 헤테로원자를 함유하지 않는 환형 방향족 탄화수소이다. 본 명세서에서 아릴기는 단환형, 이환형 및 삼환형 고리계를 포함한다. 따라서, 아릴기는, 비제한적으로, 페닐, 아줄레닐, 헵타레닐, 바이페닐, 플루오레닐, 펜안트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐, 펜타레닐, 및 나프틸기를 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 6-14개의 탄소, 그리고 기타에서는 6 내지 12 또는 더욱이는 6-10 탄소 원자를 기의 고리부에 함유한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다. 비록 어구 "아릴기"는 융합 고리, 예컨대 융합된 방향족-지방족 고리계 (예를 들어, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 및 기타 동종의 것)를 함유하는 기를 포함하지만, 이것은 고리 부재 중 하나에 결합된 다른 기, 예컨대 알킬 또는 할로기를 갖는 아릴기를 포함하지는 않는다. 오히려, 톨릴과 같은 기는 치환된 아릴기로 지칭된다. 대표적인 치환된 아릴기는 일치환되거나 또는 하나 초과로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일치환된 아릴기는, 비제한적으로, 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 치환될 수 있는 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸기를 포함한다.
아르알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기에서 정의된 바와 같은 아릴기에 대한 결합으로 대체된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 일부 구현예에서, 아르알킬기는 7 내지 16개의 탄소 원자, 7 내지 14개의 탄소 원자, 또는 7 내지 10 탄소 원자를 함유한다. 치환된 아르알킬기는 알킬, 아릴 또는 둘 모두인 기의 알킬 및 아릴 부분에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬기는 비제한적으로 벤질 및 펜에틸기 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬기 예컨대 4-인다닐에틸을 포함한다. 대표적인 치환된 아르알킬기는 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴기는 그 중 하나 이상이 헤테로원자 예컨대, 비제한적으로, N, O, 및 S인, 3 또는 그 초과 고리 부재를 함유하는 방향족 (또한 일명 헤테로아릴) 및 비-방향족 고리 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 3 내지 16 고리 부재를 갖는 일환, 이환 및 삼환형 고리를 포함하고, 반면에 다른 이러한 기는 3 내지 6, 3 내지 10, 3 내지 12, 또는 3 내지 14 고리 부재를 갖는다. 헤테로사이클릴기는 방향족, 부분적으로 불포화된 및 포화된 고리계, 예컨대, 예를 들어, 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐기를 포괄한다. 어구 "헤테로사이클릴기"는 융합된 방향족 및 비-방향족기를 포함한 것들, 예컨대, 예를 들어, 벤조트리아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함한 융합 고리 종을 포함한다. 본 어구는 또한 헤테로원자를 함유하는 브릿징된 다환형 고리계 예컨대, 비제한적으로, 퀴누클리딜을 포함한다. 그러나, 본 어구는 고리 부재 중 하나에 결합된 알킬, 옥소 또는 할로 기와 같은 다른 기를 갖는 헤테로사이클릴기를 포함하지는 않는다. 오히려, 이들은 "치환된 헤테로사이클릴기"로 지칭된다. 헤테로사이클릴기는, 비제한적으로, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티안, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴,아자인돌릴 (피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤조디티이닐, 벤족사티이닐, 벤조티아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프틸, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 및 테트라하이드로퀴놀리닐기를 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴기는 일치환 또는 한번 초과 치환될 수 있고, 예컨대, 비제한적으로, 다양한 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된, 또는 이치환된 피리딜 또는 모폴리닐기 수 있다.
헤테로아릴기는 그 중 하나 이상이 헤테로원자 예컨대, 비제한적으로, N, O, 및 S인, 5 또는 그 초과 고리 부재를 함유하는 방향족 고리 화합물이다. 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리디닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐 (아자벤즈이미다졸릴), 피라졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프틸, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐기와 같은 기를 포함한다. 헤테로아릴기는 인돌릴기와 같이 모든 고리가 방향족인 융합 고리 화합물을 포함하고 그리고 2,3-디하이드로 인돌릴기와 같이 고리 중 단 하나가 방향족인 융합 고리 화합물을 포함한다. 비록 어구 "헤테로아릴기"는 융합 고리 화합물을 포함하지만, 본 어구는 알킬기와 같이 고리 부재 중 하나에 결합된 다른 기를 갖는 헤테로아릴기를 포함하지는 않는다. 오히려, 이러한 치환을 갖는 헤테로아릴기는 "치환된 헤테로아릴기"로 지칭된다. 대표적인 치환된 헤테로아릴기는 다양한 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기에 대한 결합으로 대체된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 치환된 헤테로사이클릴알킬기는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 둘 모두인 기의 알킬 및 헤테로사이클릴 부분에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴 알킬기는, 비제한적으로, 모폴린-4-일-에틸, 푸란-2-일-메틸, 이미다졸-4-일-메틸, 피리딘-3-일-메틸, 테트라하이드로푸란-2-일-에틸, 및 인돌-2-일-프로필을 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴알킬기는 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로아르알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기에 대한 결합으로 대체된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 치환된 헤테로아르알킬기는 알킬, 헤테로아릴 또는 둘 모두인 기의 알킬 및 헤테로아릴 부분에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로아르알킬기는 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 1회 이상 치환될 수 있다.
알콕시기는 수소 원자에 대한 결합이 상기에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬기의 탄소 원자에 대한 결합에 의해 대체된 하이드록실기 (-OH)이다. 선형 알콕시기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥스옥시, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 분지형 알콕시기의 예는 비제한적으로 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시, iso헥스옥시, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 사이클로알콕시기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 대표적인 치환된 알콕시기는 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 1회 이상 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어들 "알카노일" 및 "알카노일옥시"는 각각,-C(O)-알킬기 및-O-C(O)-알킬기를 지칭할 수 있고, 각각은 2-5 탄소 원자를 함유한다. 유사하게, "아릴로일" 및 "아릴로일옥시"는-C(O)-아릴기 및-O-C(O)-아릴기를 지칭한다.
용어들 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는 각각 산소 원자에 결합된 치환된 또는 비치환된 아릴기 및 알킬에서 산소 원자에 결합된 치환된 또는 비치환된 아르알킬기를 지칭한다. 그 예는 비제한적으로 페녹시, 나프틸옥시, 및 벤질옥시를 포함한다. 대표적인 치환된 아릴옥시 및 아릴알콕시기는 치환체 예컨대 상기에 열거된 것들로 1회 이상 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "카복실레이트"는-COOH 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "에스테르"는-COOR70 및-C(O)O-G 기를 지칭한다. R70은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. G는 카복실레이트 보호기이다. 카복실레이트 보호기는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 카복실레이트기 관능기에 대한 보호기의 광범위한 목록은 문헌, Protective기 in Organic SynthesiS,Greene, T.W.; WutS,P. G. M., John Wiley & SonS,New York, NY, (3rd Edition, 1999)에서 발견될 수 있으며, 이것은 거기에서 제시된 절차를 사용하여 첨가 또는 제거될 수 있고, 이것은 이로써 본 명세서에 완전하게 제시된 것처럼 전체적으로 그리고 임의의 및 모든 목적을 위한 참고로 편입된다.
용어 "아미드" (또는 "아미도")는 C-및 N-아미드기, 즉, 각각-C(O)NR71R72, 및-NR71C(O)R72 기를 포함한다. R71 및 R72는 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다.. 아미도기는 따라서 비제한적으로 카바모일기 (-C(O)NH2) 및 포름아미드기 (-NHC(O)H)를 포함한다. 일부 구현예에서, 아미드는-NR71C(O)-(C1-5 알킬)이고 상기 기는 "카보닐아미노"로 일컬어지고 기타의 경우에 아미드는-NHC(O)-알킬이고 상기 기는 "알카노일아미노"로 일컬어진다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "니트릴" 또는 "시아노"는-CN 기를 지칭한다.
우레탄기는 N-및 O-우레탄기, 즉, 각각-NR73C(O)OR74 및-OC(O)NR73R74 기를 포함한다. R73 및 R74는 독립적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 헤테로사이클릴기이다. R73은 또한 H일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아민" (또는 "아미노")은-NR75R76 기를 지칭하고, 여기서 R75 및 R76은 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. 일부 구현예에서, 아민은 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 또는 알킬아릴아미노이다. 다른 구현예에서, 아민은 NH2, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 페닐아미노, 또는 벤질아미노이다.
용어 "설폰아미도"는 S-및 N-설폰아미드기, 즉, 각각-SO2NR78R79 및-NR78SO2R79 기를 포함한다. R78 및 R79는 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 헤테로사이클릴기이다. 설폰아미도기는 따라서 비제한적으로 설파모일기 (-SO2NH2)를 포함한다. 본 명세서에의 일부 구현예에서, 설폰아미도는-NHSO2-알킬이고 "알킬설포닐아미노" 기로 지칭된다.
용어 "티올"은-SH 기를 지칭하고, 반면에 "설파이드"는-SR80 기를 포함하고, "설폭사이드"는-S(O)R81 기를 포함하고, "설폰"은-SO2R82 기를 포함하고, "설포닐"은-SO2OR83을 포함한다. R80, R81, R82, 및 R83 각각은 독립적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다. 일부 구현예에서 설파이드는 알킬티오기,-S-알킬이다.
용어 "우레아"는-NR84-C(O)-NR85R86 기를 지칭한다. R84, R85, 및 R86 기는 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "아미딘"은-C(NR87)NR88R89 및-NR87C(NR88)R89를 지칭하고, 여기서 R87, R88, 및 R89 각각은 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "구아니딘"은-NR90C(NR91)NR92R93을 지칭하고, 여기서 R90, R91, R92 및 R93 각각은 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "엔아민"은-C(R94)=C(R95)NR96R97 및-NR94C(R95)=C(R96)R97을 지칭하고, 여기서 R94, R95, R96 및 R97 각각은 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브롬, 염소, 불소, 또는 요오드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로겐은 불소이다. 다른 구현예에서, 할로겐은 염소 또는 브롬이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록실"은-OH 또는 그것의 이온화 형태,-O-를 지칭할 수 있다. "하이드록시알킬" 기는 하이드록실-치환된 알킬기, 예컨대 HO-CH2-이다.
용어 "이미드"는-C(O)NR98C(O)R99를 지칭하고, 여기서 R98 및 R99 각각은 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "이민"은-CR100(NR101) 및-N(CR100R101)기를 지칭하고, 여기서 R100 및 R101 각각은 독립적으로 수소 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이고, 단, R100 및 R101 둘 모두가 동시에 수소는 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "니트로"는-NO2 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "트리플루오로메틸"은-CF3을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "트리플루오로메톡시"는-OCF3을 지칭한다.
용어 "아지도"는-N3을 지칭한다.
용어 "트리알킬 암모늄"은-N(알킬)3 기를 지칭한다. 트리알킬암모늄기는 양으로 하전되고 따라서 전형적으로 연관된 음이온, 예컨대 할로겐 음이온을 갖는다.
용어 "이소시아노"는-NC를 지칭한다.
용어 "이소티오시아노"는-NCS를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 기술의 범위 내에 있고 원하는 약리적 활성을 함유하고 생물학적으로 바람직하지 않지 않은 산 또는 염기 부가 염을 포함한다 (예를 들어, 염은 지나치게 독성, 알러지항원성, 또는 자극성이 아니고 생체이용가능하다). 본 기술의 화합물이 염기성 기, 예컨대, 예를 들어, 아미노기를 가질 때, 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 산 (예컨대 염산, 붕산, 질산, 황산, 및 인산), 유기 산 (예를 들어, 알기네이트, 포름산, 아세트산, 벤조산, 글루콘산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 설폰산, 및 p-톨루엔설폰산) 또는 산성 아미노산 (예컨대 아스파르트산 및 글루탐산)으로 형성될 수 있다. 본 기술의 화합물이 산성 기, 예컨대 예를 들어, 카복실산기를 가질 때, 이것은 금속, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 (예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca2 +, Mg2 +, Zn2 +), 암모니아 또는 유기 아민 (예를 들어, 디사이클로헥실아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민) 또는 염기성 아미노산 (예를 들어 아르기닌, 라이신 및 오르니틴)과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 화합물의 단리 및 정제 동안 원위치에서 제조될 수 있거나, 또는 각각 적합한 산 또는 염기와 그것의 유리 염기 또는 유리 산 형태에서 정제된 화합물을 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 본 기술의 화합물이 호변이성질체, 형태적 이성질체, 기하 이성질체 및/또는 입체이성질체의 현상을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서 및 청구 범위 내의 구조식 도면은 가능한 호변이성질체, 형태적 이성질체, 입체화학적 또는 기하 이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 기술은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 유용성을 갖는 화합물의 임의의 호변이성질체성, 형태적 이성질체, 입체화학적 및/또는 기하 이성질체 형태뿐만 아니라 이들 다양한 상이한 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"호변이성질체"는 서로 평형 상태인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 본 이성질체 형태의 존재 및 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 또는 수용액인지에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 수용액에서 구아니딘은 서로 호변이성질체로도 지칭되는 성자성 유기 용액에서 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pct00006
구조식에 의해 화합물을 나타내는데 한계가 있기 때문에, 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 화학식은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 나타내고 본 기술의 범위 내에 있는 것으로 이해해야 한다.
화합물의 입체이성질체 (또한 광학 이성질체로도 알려져 있음)는 특정 입체 화학이 명시적으로 지시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체 및 라세미 형태를 포함한다. 따라서, 본 기술에 사용된 화합물은 도시로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 풍부한 또는 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 개별 광학 이성질체뿐만 아니라 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 모두는 그것의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 존재하지 않도록 단리되거나 합성될 수 있으며, 이들 입체이성질체는 모두 본 기술의 범위 내에 있다.
일 양태에서, 본 기술은 상기에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 IA의 화합물이다:
Figure pct00007
변수인 링커, X, R1, R2, 및 R3은 식 I의 화합물에 대해 것으로 정의될 수 있다.
식 I 또는 IA의 화합물의 일부 구현예에서, 링커는
Figure pct00008
이다.
일부 그와 같은 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, 링커는
Figure pct00009
이다. 일부 그와 같은 구현예에서, n은 0 또는 1이다.
식 I 또는 IA의 화합물의 일부 구현예에서, 링커는
Figure pct00010
이다. 일부 그와 같은 구현예에서, m은 1, 2 또는 3일 수 있다. 예를 들어, m은 2일 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는
Figure pct00011
이다.
일부 구현예에서, 링커는
Figure pct00012
이다. 일부 그와 같은 구현예에서, m은 2 또는 3일 수 있다. 예를 들어, m은 2일 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는
Figure pct00013
이다. 일부 그와 같은 구현예에서, m은 1, 2 또는 3일 수 있다. 예를 들어, m은 2일 수 있다.
일부 구현예에서, X는 링커에 대한 결합이다. 특정 구현예에서, 링커는 식 I 또는 IA의 화합물의 파이롤리딘의 3 위치에 부착된다. 식 I 또는 IA의 화합물의 임의의 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다.
식 I 또는 IA의 화합물의 임의의 구현예에서, X는
Figure pct00014
일 수 있다. 임의의 그와 같은 구현예에서, n은 1일 수 있다.
식 I 또는 IA의 화합물의 임의의 구현예에서, X는
Figure pct00015
일 수 있다. 임의의 그와 같은 구현예에서, n은 1일 수 있다.
임의의 구현예에서, X는
Figure pct00016
일 수 있다. 임의의 그와 같은 구현예에서, Y는 F일 수 있다.
식 I 또는 IA의 화합물의 임의의 구현예에서, R1 및 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로펜틸기일 수 있다. 식 I 또는 IA의 화합물의 임의의 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸기일 수 있다. 임의의 구현예에서 R1은 사이클로헥실일 수 있고, 및/또는 R2는 메틸일 수 있고, 및/또는 R3은 메틸일 수 있다.
본 기술의 양태에서 식 I의 화합물 중 임의의 하나 양태 및 구현예와 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 관련된 양태에서, IAP, 예를 들어, cIAP에 의해 매개된 암 또는 바이러스성 감염을 치료하기 위한 식 I의 화합물 중 임의의 하나 양태 및 구현예의 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. IAP에 의해 매개된 암 또는 바이러스성 감염은 난소암, 나팔관 암, 복막 암, 및 B형 간염 감염일 수 있다.
또 다른 양태에서, IAP, 예를 들어, cIAP에 의해 매개된 암 또는 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 식 I의 화합물 중 임의의 하나 양태 및 구현예의 유효량의 화합물을 투여하거나 또는 식 I의 화합물 중 임의의 하나 양태 및 구현예의 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. IAP에 의해 매개된 암 또는 바이러스성 감염은 난소암, 나팔관 암, 복막 암, 및 B형 간염 감염일 수 있다.
"유효량"은 원하는 효과를 생성하는데 필요한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 유효량의 일 예에 비제한적으로, IAP에 의해 매개되는 암 또는 바이러스성 감염의 치료를 포함한 치료적 (약학적) 사용에 허용가능한 독성 및 생체이용률 수준을 생성하는 양 또는 투약량을 포함한다. IAP에 의해 매개된 암 또는 바이러스성 감염은 난소암, 나팔관 암, 복막 암, 및 B형 간염 감염일 수 있다. 유효량의 다른 예는 바이러스 감염과 관련된 증상, 예를 들어 바이러스 역가 등을 감소시킬 수 있는 양 또는 투약량을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대상체" 또는 "환자"는 포유동물, 예컨대 고양이, 개, 설치류 또는 영장류이다. 전형적으로 상기 대상체는 인간이고, 바람직하게는, FXR-매개 또는 TGR5-매개된 장애 또는 병태를 앓고 있거나 또는 앓고 있는 것으로 의심되는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 기술은 본 명세서에 개시된 임의의 화합물 (예를 들어, 식 I의 화합물) 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 하나 이상의 부형제 또는 충전제를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제를 제공한다. 상기 조성물은 본 명세서에 기재된 방법 및 치료에 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 약제는 비제한적으로 식 I의 화합물을 포함하여, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 임의의 화합물의 치료 유효량을 포함한다. 약제학적 조성물은 단위 투약 형태로 포장될 수 있다.
본 약제학적 조성물 및 약제는 증가된 혈장 및/또는 간 지질 수준의 효과와 연관된 장애를 예방하고 치료하기 위해 본 기술의 하나 이상의 화합물, 그것의 입체이성질체, 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 비제한적으로 본 명세서에서 기재된 것을 포함하여, IAP와 연관되거나 또는 이에 의해 매개된 암 또는 바이러스성 감염을 예방하거나 치료하는 제형 및 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어, 과립, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사, 에멀션, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액의 형태로 될 수 있다. 본 조성물은, 예를 들어, 경구, 비경구, 국소, 직장, 비강, 질 투여로, 또는 이식된 저장소를 통한 다양한 투여 경로에 대해 제형화될 수 있다. 비경구 또는 전신 투여는, 비제한적으로, 피하, 정맥내, 복강내, 및 근육내, 주사를 포함한다. 하기 투약 형태는 예로써 주어지고 본 기술을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
경구, 볼, 및 설하 투여의 경우, 분말, 현탁액, 과립, 정제, 알약, 캡슐, 젤라틴캡슐, 및 타원형 당의정이 고형 투약 형태로 허용가능하다. 이들은, 예를 들어, 본 기술의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체를 적어도 하나의 첨가제 예컨대 전분 또는 다른 첨가제와 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 적합한 첨가제는 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 한천, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸쓰 검, 아라비아검, 젤라틴, 콜라겐, 카세인, 알부민, 합성 또는 세미-합성 폴리머 또는 글리세라이드이다. 선택적으로, 경구 투약 형태는 투여를 보조하는 다른 성분, 예컨대 불활성 희석제, 또는 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 또는 보존제 예컨대 파라벤 또는 소르브산, 또는 산화방지제 예컨대 아스코르브산, 토코페롤 또는 시스테인, 붕해제, 결합제, 증점제, 완충액, 감미제, 풍미제 또는 방향제를 함유할 수 있다. 정제 및 알약은 당업계에서 알려진 적합한 코팅 물질로 추가로 처리될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀션, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 및 용액의 형태로 될 수 있고, 이것은 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유할 수 있다. 본 약제학적 제형 및 약제는 멸균 액체, 예컨대, 비제한적으로, 오일, 물, 알코올, 및 이들의 조합물을 사용하여 액체 현탁액 또는 용액으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 적합한 계면활성제, 현탁화제, 유화제는 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가될 수 있다.
전술한 바와 같이, 현탁액은 오일을 포함할 수 있다. 이러한 오일은, 비제한적으로, 땅콩 오일, 참께 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일 및 올리브 오일을 포함한다. 현탁액 제제는 또한 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세라이드 및 아세틸화된 지방산 글리세라이드와 같은 지방산의 에스테르를 함유할 수 있다. 현탁액 제형은 알코올, 예컨대, 비제한적으로, 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 에테르, 예컨대 비제한적으로, 폴리(에틸렌글리콜), 석유 탄화수소 예컨대 광유 및 바셀린; 및 물이 또한 현탁액 제형에 사용될 수 있다.
주사가능한 투약 형태는 일반적으로 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제조될 수 있는 수성 현탁액 또는 오일 서스펜션을 포함한다. 주사가능한 형태는 용액상으로 되거나 또는 용매 또는 희석제로 제조되는 현탁액의 형태로 될 수 있다. 허용가능한 용매 또는 비히클은 멸균된 물, 링거액, 또는 등장성 수성 염수 용액을 포함한다. 대안적으로, 멸균 오일은 용매 또는 현탁화제로 이용될 수 있다. 전형적으로, 오일 또는 지방산은 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디-또는 트리-글리세라이드를 포함한, 비-휘발성이다.
주사 경우, 약제학적 제형 및/또는 약제는 상기에 기재된 바와 같은 적절한 용액으로 재구성에 적합한 분말일 수 있다. 이들의 예는, 비제한적으로, 동결 건조된, 회전식 건조된 또는 분무 건조된 분말, 비정질 분말, 과립, 침전물, 또는 미립자를 포함한다. 주사 경우, 제형은 선택적으로 안정화제, pH 조절제, 계면활성제, 생체이용률 개질제 및 이들의 조합물을 함유할 수 있다.
본 기술의 화합물은 코 또는 입을 통한 흡입에 의해 폐로 투여될 수 있다. 흡입에 적합한 약제학적 제형은 임의의 적절한 용매 및 선택적으로 다른 화합물 예컨대, 비제한적으로, 안정화제, 항미생물제, 산화방지제, pH 조절제, 계면활성제, 생체이용률 개질제 및 이들의 조합물을 함유하는 용액, 스프레이, 건조 분말, 또는 에어로졸을 포함한다. 캐리어 및 안정화제는 특정한 화합물의 요건으로 다양하지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제 (트윈, 플루로닉스, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민 같은 유해하지 않은 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산 예컨대 글리신, 완충액, 염, 당류 또는 당 알코올을 포함한다. (예를 들어, 플루오로카본 추진제 내에서) 수성 및 비수성 에어로졸은 흡입에 의해 본 기술의 화합물의 전달을 위해 전형적으로 사용된다.
본 기술의 화합물의 국소 (볼 및 설하를 포함함) 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 및 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로-허용가능한 담체 또는 부형제, 그리고 요구될 수 있는 임의의 보존제, 또는 완충액와 혼합될 수 있다. 분말 및 스프레이는, 예를 들어, 부형제 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물로 제조될 수 있다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 또한 부형제 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 가로 질러 본 기술의 화합물의 유입을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 유입의 비율은 (예를 들어, 경피 패치의 일부로) 속도 조절 막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 분산시킴에 의해 제어될 수 있다.
상기 기재된 이들 대표적인 투약 형태 외에도, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 캐리어는 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 알려져 있고 따라서 본 기술 내에 포함된다. 이러한 부형제 및 캐리어는, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 편입되는, "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)에 기재되어 있다.
본 기술의 제형은 아래에 기재된 바와 같이 단기 작용, 빠른-방출, 지속 작용성, 및 지속된-방출이 되도록 설계될 수 있다. 따라서, 약제학적 제형은 또한 조절 방출 또는 서방형을 위해 제형화될 수 있다.
본 조성물은 또한, 예를 들어, 교질입자 또는 리포좀, 또는 일부 다른 캡슐화된 형태를 포함할 수 있거나, 또는 장기적인 저장 및/또는 전달 효과를 제공하기 위해 연장 방출로 투여될 수 있다. 따라서, 본 약제학적 제형 및 약제는 펠릿 또는 실린더 안으로 압축될 수 있고 데포 주사로 또는 이식물 예컨대 스텐트로서 근육내로 또는 피하로 이식될 수 있다. 그와 같은 이식물은 알려진 불활성 물질 예컨대 실리콘 및 생분해성 폴리머를 이용할 수 있다.
특정한 투약량은 질환의 상태, 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 다이어트, 용량 간격, 투여 경로, 배출 비율, 및 약물의 조합에 따라 조정될 수 있다. 유효량을 함유하는 임의의 상기 투약 형태는 일상적인 실험과정의 경계 내에 있고 따라서 본 기술의 범위 내에 있다.
당해 분야의 숙련가는 본 기술의 화합물을, 예를 들어, 원하는 치료 반응이 관찰될 때까지 증가하는 양으로 환자에게 간단히 투여함으로써 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 본 기술의 화합물은 1일당 약 0.1 내지 약 1,000 mg 범위의 투약량으로 환자에게 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 정상적인 성인의 경우, 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 kg/일의 범위인 투약량이 충분하다. 그러나, 사용된 특정한 투약량은 당해 분야의 숙련가에 의해 적절하다고 간주될 때 변할 수 있거나 조정될 수 있다. 예를 들어, 투약량은 환자의 요건, 치료되는 상태의 중증도 및 사용되는 화합물의 약리적 활성을 포함하는 다수의 인자에 의존할 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투약량의 결정은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
본 기술에 따른 치료의 치료적 유효성을 결정하기 위해 다양한 검정 및 모델 시스템이 용이하게 이용될 수 있다.
본 기술의 조성물 및 방법의 유효성은 또한 고지혈증의 증상의 감소, 예를 들어 혈류 중 트리글리세라이드의 감소에 의해 입증될 수 있다. 본 기술의 조성물 및 방법의 유효성은 또한 만성 간 질환, 고콜레스테롤혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관 질환, 위장 질환, 죽상경화증, 신장 질환, 결장직장암 및 뇌졸중의 징후 및 증상의 감소에 의해 입증될 수 있다.
본 명세서에 기재된 각각의 지시된 조건에 대해, 시험 대상체는 위약-치료되거나 또는 다른 적합한 대조군 대상체에 비교하여, 상기 대상체에서의 장애에 의해 유발되거나 이와 연관된 하나 이상의 증상(들)에서 10%, 20%, 30%, 50% 또는 그 초과 감소, 최대 75-90%, 또는 95% 또는 그 초과 감소를 나타낼 것이다.
일 양태에서, 본 기술의 화합물은 치료 용도에 적합한 양 또는 투약량으로 환자에게 투여된다. 일반적으로, 본 기술의 화합물을 포함하는 단위 투약량은 환자 고려사항들에 따라 다양할 것이다. 그와 같은 고려사항들은, 예를 들어, 연령, 프로토콜, 증상, 성별, 질환 정도, 사용금지사유, 수반되는 요법 및 기타 동종의 것을 포함한다. 이들 고려사항들에 기초한 예시적인 단위 투약량은 또한 당업계에서 숙련된 의사에 의해 조정되거나 또는 변형될 수 있다. 예를 들어, 본 기술의 화합물을 포함하는 환자에 대한 단위 투약량은 1 × 10-4 g/kg 내지 1 g/kg, 바람직하게는, 1 × 10-3 g/kg 내지 1.0 g/kg로 다양할 수 있다. 본 기술의 화합물의 투약량은 또한 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 또는, 바람직하게는, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg으로 다양할 수 있다.
본 명세서에서의 실시예는 본 기술의 이점을 설명하고 본 기술의 화합물 또는 그것의 염, 약제학적 조성물, 유도체, 용매화물, 대사물, 전구약물, 라세미 혼합물 또는 호변이성질체 형태를 제조 또는 사용하는 것에 관해 당해 분야의 숙련가를 추가로 돕기 위해 제공된다. 본 명세서에의 실시예는 또한 본 기술의 바람직한 양태를 보다 완전하게 설명하기 위해 제시된다. 본 실시예는 첨부된 청구항들에 의해 정의된 바와 같은, 본 기술의 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되어서는 안된다. 본 실시예는 상기 기재된 본 기술의 변동, 양태 또는 양태 중 임의의 것을 포함하거나 합체할 수 있다. 상기 기재된 본 기술의 변동, 양태 또는 양태는 또한 각각 본 기술의 임의의 또는 모든 다른 변동, 양태 또는 양태의 변동을 포함하거나 합체할 수 있다.
실시예
일반적인 합성 및 분석 세부사항
모든 시약 및 물질은 상업적 공급 업체로부터 구입하거나 구입하였다.
대표적인 일반 합성 반응식
하기 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 절차를 사용하여 하기 합성 반응식에 나타난 바와 같이 제조되었거나 제조될 수 있다.
반응식 1: 화합물 I 합성 반응식
Figure pct00017
실시예 1: 화합물 I의 합성 (반응식 1):
벤질 (2S)-1-[(2S)-2-[[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]아미노]-2- 사이클로헥실아세틸 ]피롤리딘-2-카르복실레이트 (화합물 I-3): DMF (100 mL) 내 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]-2-사이클로헥실아세트산 (5 g, 19.43 mmol), DIEA (15 g, 116.06 mmol) 및 벤질 (2S)-피롤리딘-2-카르복실레이트 (9.4 g, 45.80 mmol)에 HATU (14.8 g, 38.92 mmol)를 실온에서 배치식으로 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 300 mL의 EtOAc로 희석했다. 수득한 혼합물을 물과 염수로 연속적으로 세정하였다. 잔류물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3, v/v)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 표제 화합물 7.9 g (91%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 445.3.
벤질 (2S)-1-[(2S)-2-아미노-2- 시클로헥실아세틸 ] 피롤리딘 -2- 카르복실산 (I-4 화합물): 디옥산 (50 mL) 내 화합물 I-3 (7.9 g, 17.77 mmol)의 용액에 디옥산 내 염화수소 용액 (50 mL, 4M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 잔류물을 진공하에 농축시켰다. 이로써 6.5 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 345.2.
벤질 (2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[( tert - 부톡시 )카르보닐]( 메틸 )아미노] 프로 판아미도]-2-시클로헥실아세틸]피롤리딘-2-카르복실레이트 (화합물 I-5): DMF (150 mL) 내 2 (S)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노]프로판 산 (3.2 g, 15.75 mmol), DIEA (6.1 g, 47.20 mmol) 및 화합물 I-4 (6.5 g, 18.87 mmol)의 용액에 실온에서 배치식으로 HATU (7.2 g, 18.94 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 250 mL의 EtOAc로 희석했다. 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 잔류물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3, v/v)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 표제 화합물 8.0 g (96%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 530.3.
(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[( tert - 부톡시 )카르보닐]( 메틸 )아미노] 프로판아미 도]-2-시클로헥실아세틸]피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 I-6): MeOH (150 mL) 내 화합물 I-5 (9.7 g, 18.31 mmol)의 용액에 Pd/C (0.97 g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 H2 분위기하에 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 이로써, 표제 화합물 6.5 g (81%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 440.3.
tert- 부틸 N-[(1R)-5- 브로모 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일] 카바메 이트 (화합물 I- 8 ): DCM (20 mL) 내 (1R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 (3.1 g, 13.71 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.16 g, 14.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:10, v/v)로 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써, 표제 화합물 4.24 g (95%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 326.1.
tert -부틸 N-[(1R)-5-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바메이트 (화합물 I- 9): 디옥산 (50 mL) 내 화합물 I-8 (3 g, 9.21 mmol)의 용액에 피페라진(3.18 g, 36.93 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (510 mg, 0.48 mmol), 잔포스 (540 mg, 0.93 mmol) 및 Cs2CO3 (8.7 g, 26.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 N2 하에서 밤새 100℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 수득한 혼합물을 50 mL의 EA로 희석했다. 생성된 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 잔류물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O (1:1, v/v)로 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써 표제 화합물 1.16 mg (39%)을 연 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 332.2.
tert -부틸 N-[(1R)-5-[4-[(5R)-5-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피페라진-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바메이트 (화합물 I-10): 디옥산 (15 mL) 내 화합물 I-8 (1.14 g, 3.49 mmol)의 용액에 화합물 I-9 (1.16 g, 3.50 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (190 mg, 0.18 mmol), X-Phos (330 mg, 0.69 mmol) 및 Cs2CO3 (2.86 g, 8.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 N2 분위기에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 수득한 혼합물을 15 mL의 EA로 희석했다. 생성된 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 잔류물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:6, v/v)로 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이로써, 표제 화합물 1.3 g (66%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 577.4.
(1R)-5-[4-[(5R)-5-아미노-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일]피페라진-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 (화합물 I-11): 디옥산 (10 mL) 내 화합물 I-10 (1.3 g, 2.25 mmol)의 용액에 디옥산 (10 mL, 4M) 내 염화수소 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 진공하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 840 mg (99%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 377.3
tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[[(1R)-5-[4-[(5R)-5-[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카보닐](메틸)아미노]프로판아미도]-2-사이클로헥실아세틸]피롤리딘-2-아미도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피페라진-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸 카바메이트 (화합물 I- 12 ): DMA (15mL) 내 화합물 I-6 (1.75 g, 3.98 mmol), DIEA (1.03 g, 7.97 mmol) 및 화합물 I-11 (500 mg, 1.33mmol)의 용액에 HATU (1.52g, 4.00mmol)를 실온에서 배치식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 15 mL의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 5x15 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 잔류물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH/DCM (99:1, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써 표제 화합물 963 mg (59%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1220.
(2S)-1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]-N-[(1R)-5-[4-[(5R)-5-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]피롤리딘-2-아미도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피페라진-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 I): DCM (30 mL) 내 화합물 I-12 (963 mg, 0.79 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 ACN/H2O (7:3, v/v)으로 역상 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, 표제 화합물 372 mg (46%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1019.8. 1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm): δ 7.61 (S,2H), 7.15-7.07 (m, 4H), 6.98-6.95 (m, 4H), 5.14 (S,2H), 4.63-4.51 (m, 4H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 10 H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.72-2.66 (m,, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.35 (S,6H), 2.16-2.03 (m, 6H), 1.93-1.76 (m, 8H), 1.66-1.57 (m, 12H), 1.28-1.24 (m, 8H), 1.13-0.88 (m, 10H).
반응식 1에 대해 상기 기재된 절차에 따라 그리고 당업자에게 알려진 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대체하여 다음 화합물을 제조하였다.
Figure pct00018
( 2S,2'S,29S,34S )- N,N '-(( 1R,1'R )-5,5'- (피페라진-1,4-디일)비스 (1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5,1-디일))비스(1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카르복스아미드) (화합물 IA )::
LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 967.6. 1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm): δ 7.76 (m, 2H), 7.20-6.94 (m, 8H), 5.21-5.07 (m, 2H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.63-4.40 (m, 4H), 3.01-2.83 (m, 10H), 2.80-2.70 (m, 4H), 2.48-2.32 (m, 8H), 2.18-1.93 (m, 8H), 1.78-1.53 (m, 6H), 1.32-1.30 (m, 3H), 1.21-0.99 (m, 18H), 0.89-0.82 (m, 6H).
Figure pct00019
(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ] 부타노일 ]-N-[(1R)-5-[4-[(5R)-5-[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]피롤리딘-2-아미도]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피페라진-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 IB ): LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 911.7.
Figure pct00020
(S)-1-((S)-3- 메틸 -2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-((R)-5-(4-((R)-5-((S)-1-((S)-3-메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카르복스아미도)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 IC): LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 939.5.
반응식 2: 화합물 II 합성 반응식
Figure pct00021
반응식 2: 화합물 II 합성 반응식 (계속)
Figure pct00022
실시예 2: 화합물 II의 합성 (반응식 2):
( 2S,4S )-4-[3-( tert - 부톡시 )-3- 옥소프로폭시 ] 피롤리딘 -2- 카르복실산 (화합물 II-2): MeOH (25 mL) 내 화합물 IV-3 (1.8 g, 3.86 mmol)의 용액에 Pd/C (185 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (1 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 260.1.
( 2S,4S )-1-[( 벤질옥시 )카르보닐]-4-[3-( tert - 부톡시 )-3- 옥소프로폭시 ] 피롤 리딘-2-카르복실산 (화합물 II-3): DCM (20 mL) 내 화합물 II-2 (1.0 g, 3.86 mmol)의 용액에 DIEA (1.0 g, 7.74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 DCM (5 mL) 내 벤질 염화탄산 (990 ㎎, 5.80 mmol)의 용액을 0℃에서 혼합물에 적가하였다 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성된 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 394.2.
( 2S,4S )- 디벤질 4-(3- tert - 부톡시 -3- 옥소프로폭시 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복실 레이트 (화합물 II-4): DMF (25 mL) 내 화합물 II-3의 용액으로 (1.5 g, 3.81 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.2 g, 8.39 mmol), KI (63 ㎎, 0.38 mmol) 및 (브로모메틸) 벤젠 (1.9 g, 11.40 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 65%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 484.2.
3-[[( 3S,5S )-1,5- 비스[(벤질옥시)카르보닐]피롤리딘 -3-일] 옥시 ]프로판 산 (화합물 II-5): DCM (50 mL) 내 화합물 II-4 (1.2 g, 2.48 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (1.02 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 428.2.
( 2S,4S )- 디벤질 4-(3- 하이드록시프로폭시 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트 (화합물 II-6): THF (30 mL) 내 화합물 II-5 (1.0 g, 2.38 mmol)의 용액에 BH3을 첨가하였다. N2 분위기하에서 0℃에서 THF (12 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/EtOAc (1:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (880 mg, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 414.2.
( 2S,4S )- 디벤질 4-(3-( 메틸설포닐옥시 ) 프로폭시 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복실레 이트 (화합물 II-7): DCM (10 mL) 내 화합물 II-6 (880 mg, 2.13 mmol)의 용액에 TEA (237 mg, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (268 ㎎, 2.34 mmol)를 0℃에서 혼합물에 적가하였다 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (1.07 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 492.2.
( 2S,4S )- 디벤질 4-(3-(4-( tert - 부톡시카보닐 )피페라진-1-일) 프로폭시 ) 피롤 리딘-1,2-디카르복실레이트 (화합물 II-8): CH3CN (10 mL) 내 화합물 II-7 (1.1 g, 2.34 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 6.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (13:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 99%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 582.3.
( 2S,4S )- 디벤질 4-(3-(피페라진-1-일) 프로폭시 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복실레 이트 (화합물 II-9): DCM (20 mL) 내 화합물 II-8 (1.2g, 2.15 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (970 mg, 조 물질)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 482.3.
( 2S,2'S,4S,4'S )- 테트라벤질 4,4'- (3,3'-(피페라진-1,4-디일)비스(프로판- 3,1-디일))비스(옥시)디피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (화합물 II-10): CH3CN (7 mL) 내 화합물 II-9 (970 mg, 2.01 mmol)의 용액에 화합물 II-7 (825 mg, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (9:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (824 mg, 56%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 877.4.
( 2S,4S )-4-[3-[4-(3-[[( 3S,5S )-5- 카르복시피롤리딘 -3-일] 옥시 ]프로필)피페라진-1-일]프로폭시]피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 II-11): MeOH (10 mL) 내 화합물 II-10 (824 mg, 0.94 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (400 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 429.3.
(2S,4S)-1-[( tert - 부톡시 )카르보닐]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[( tert - 부톡시 )카르보닐]-5-카르복시 피롤리딘 -3-일] 옥시 ]프로필)피페라진-1-일] 프로폭시 ] 피롤리 딘-2-카르복실산 (화합물 II-12): DCM (7 mL) 내 화합물 II-11 (400 mg, 0.93 mmol)의 용액에 TEA (207.8 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 DCM 내 디-tert-부틸 디카보네이트 (448.2 ㎎, 2.05 mmol)의 용액을 0℃에서 혼합물에 적가하였다 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 DCM/MeOH (10:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 37%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 629.4.
tert -부틸 (2S,4S)-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]프로필)피페라진-1-일]프로폭시]-2-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카르 바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 II-13): DMF (7 mL) 내 화합물 II-12 (220 mg, 0.35 mmol)의 용액에 HATU (399.1 mg, 1.05 mmol), DIEA (271.3 mg, 2.10 mmol) 및 (1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 (154.5 mg, 1.05 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (12:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (280 mg, 90%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 887.6.
( 2S,4S )-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-5-[[((R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]프로필)피페라진-1-일]프로폭시]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 II-14): DCM (5 mL) 내 화합물 II-13 (280 mg, 0.31 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (125 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 687.5.
벤질 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[( 2S,4S )-4-[3-[4-(3-[[( 3S,5S )-1-[ (2S)-2-[(2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노]프로판아미도]-2-사이클로헥실아세틸]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]프로필)피페라진-1-일]프로폭시]-2-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (화합물 II-15): DMF (5mL) 내 화합물 IV-16 (205.5mg, 0.55mmol)의 용액으로 HATU (207.6 mg, 0.55 mmol), DIEA (141.1 mg, 1.09 mmol) 및 화합물 II-14 (125 mg, 0.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM (1:13, v/v)으로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (218 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1404.1.
( 2S,4S )-1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]프로필)피페라진-1-일]프로폭시]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 II): MeOH (8 mL) 내 화합물 II-15 (218 mg, 0.16 mmol)의 용액에 Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 다음 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속 : 25 mL/분; 구배: 7분 내에 10% B 내지 42% B; 254/220 nm; Rt: 7분으로 하여 표제 화합물 (20 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1135.8. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4, ppm): δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 6H), 5.10-4.90 (m, 3H), 4.52-4.46 (m, 3H), 4.21-4.02 (m, 3H), 3.90-3.86 (m, 4H), 3.80-3.40 (m, 7H), 3.31-2.88 (m, 7H), 2.81-2.75 (m, 6H), 2.66-2.59 (m, 6H), 2.45-2.02 (m, 5H), 1.99-1.61 (m, 24H), 1.53-1.50 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25-1.13 (m, 10H).
반응식 3에 대해 상기 기재된 절차에 따라 그리고 당업자에게 알려진 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대체하여 다음 화합물을 제조하였다.
Figure pct00023
( 2S,4S )-1-[(2S)-2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ] 프로파노일 ]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]프로파노일]-5-{[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일} 피롤리딘-3-일]옥시}프로필)피페라진-1-일]프로폭시}-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 II-A):
LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1000.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.25-7.91 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.21-7.04 (m, 8H), 4.95-4.80 (m, 2H), 4.61-4.52 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.13-3.89 (m, 4H), 3.74-3.17 (m, 6H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 4H), 2.47-1.93 (m, 20H), 1.91-1.49 (m, 14H), 1.25-1.14 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Figure pct00024
( 2S,4S )-1-[(2S)-2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ] 부타노일 ]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-5-{[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일}피롤리딘-3-일]옥시}프로필)피페라진-1-일]프로폭시}-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 II-B):
LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1027.7. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.29-7.83 (m, 4H), 7.36-7.19 (m, 2H), 7.18-7.02 (m, 6H), 5.00-4.83 (m, 2H), 4.55-4.23 (m, 4H), 4.14-3.94 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 6H), 3.00-2.83 (m, 2H), 2.80-2.61 (m, 4H), 2.41-2.10 (m, 20H), 1.91-1.40 (m, 18H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.86-0.81 (m, 6H).
Figure pct00025
( 2S,4S )-1-[(2S)-3- 메틸 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ] 부타노일 ]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-3-메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-5-{[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일}피롤리딘-3-일]옥시} 프로필)피페라진-1-일]프로폭시}-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 II-C) :
LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1055.6. 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d 4, ppm): δ 7.48-7.28 (m, 2H), 7.21-7.04 (m, 6H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.55-4.41 (m, 4H), 4.22-4.11 (m, 4H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.59-3.38 (m, 5H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 4H), 2.54-2.35 (m, 13H), 2.31 (s, 6H), 2.24-2.05 (m, 4H), 2.04-1.65 (m, 12H), 1.29-1.17 (m, 6H), 1.11-0.95 (m, 12H).
Figure pct00026
( 2S,4S )-1-[(2S)-3,3-디메틸-2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ] 부타노일 ]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-3,3-디메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]프로필)피페라진-1-일]프로폭시]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 II-D): LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1084.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.09-8.00 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 2H), 7.20-7.01 (m, 6H), 5.02-4.79 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 3H), 4.15-4.02 (m, 3H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 5H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 4H), 2.48-2.20 (m, 13H), 2.19-2.02 (m, 9H), 1.93-1.48 (m, 14H), 1.15-0.89 (m, 24H).
Figure pct00027
( S,S,2S,2'S,4S,4'S )-4,4'-( (피페라진-1,4-디일비스(프로판-3,1-디일) ) 비 스(옥시))비스)(1-((S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-((R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드) (화 합물 II-E) : LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1107.6.
Figure pct00028
( 2S,4S )-1-[(2S)-2- 사이클로프로필 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-사이클로프로필-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]프로필)피페라진-1-일]프로폭시]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 II-F): LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1051.7. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.25-7.99 (m, 2H), 7.88-7.60 (m, 2H), 7.34-7.03 (m, 8H), 4.99-4.83 (m, 2H), 4.52-4.21 (m, 4H), 4.11-3.65 (m, 4H), 3.49-3.31 (m, 6H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 4H), 2.45-2.11 (m, 19H), 2.05-1.89 (m, 3H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.74-1.48 (m, 8H), 1.20-1.02 (m, 8H), 0.49-0.19 (m, 8H).
Figure pct00029
( 2S,4S )-1-[(2S)-3- 메틸 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도]펜타노일 ]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-3-메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]펜타노일]-5-{[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일}피롤리딘-3-일]옥시} 프로필)피페라진-1-일]프로폭시}-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 II-G):
LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1083.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.10-7.39 (m, 4H), 7.32-6.93 (m, 8H), 4.98-4.85 (m, 2H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.37-4.21 (m, 2H), 4.20-3.58 (m, 5H), 3.48-3.39 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 4H), 2.48-2.02 (m, 21H), 1.90-1.25 (m, 19H), 1.19-0.98 (m, 8H), 1.95-1.71 (m, 12H).
Figure pct00030
( 2S,4S )-1-[(2S)-2- 사이클로부틸 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-사이클로부틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]프로필)피페라진-1-일]프로폭시]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 화합물 II-H):
LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1080.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21-7.95 (m, 2H), 7.94-7.61 (m, 2H), 7.36-7.19 (m, 2H), 7.18-7.00 (m, 6H), 4.98-4.81 (m, 2H), 4.72-4.55 (m, 2H), 4.51-4.38 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.09-3.89 (m, 4H), 3.49-3.35 (m, 5H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.78-2.55 (m, 6H), 2.40-2.11 (m, 20H), 1.99-1.49 (m, 28H), 1.18-1.02 (m, 6H).
반응식 3: 화합물 III 합성 반응식
Figure pct00031
실시 예 3: 화합물 III의 합성 (반응식 3):
화합물 III은 반응식 3에 따라 제조될 수있다. Boc-Pro 아미드 (III-2)는 물 또는 다른 적합한 용매에서 Boc-Pro와 암모니아 및 커플링제 (예를 들어, 카르보닐 디이미다졸)와의 반응으로부터 형성된다. 티아졸 에스테르 III-4는 아미드 III-3을 P2S8과 반응시켜 중간체 티오아미드 II-3을 형성하고 이어서 에틸 2-옥소-3-브로모-프로피오네이트와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. (예를 들어, HBTU 또는 다른 적합한 아민 커플링 시약으로) 하이드록사메이트를 형성하기 위해 에틸 에스테르를 (예를 들어, LiOH)로 가수분해하고 N,O-디메틸 하이드록실아민과 커플링하여 N-Boc 하이드록사메이트 III-6을 제공한다. 적합한 용매 (예를 들어, THF)에서 4-플루오로페닐 그리냐르 시약과의 후속 반응은 플루오로 페닐 케톤 III-7을 초래한다. 피페라진에 화합물 III-7을 노출시키면 2가 전구체인 III-8이 형성된다. 후자의 화합물은 산 (예를 들어, HCl 또는 TFA)으로 N-탈 보호될 수 있고, 그 다음 순차적 펩타이드 합성 조건에 적용되어 예컨대 사이클로헥실글리신 및 알라닌 아미노산 유도체를 설치하고 반응식 3에 나타낸 바와 같은 화합물 III을 제공할 수 있다.
반응식 4 : 화합물 IV 합성 반응식
Figure pct00032
반응식 4: 화합물 IV 합성 반응식 (계속)
Figure pct00033
실시예 4: 화합물 IV의 합성 (반응식 4):
( 2S,4S )- 디벤질 4- 히드록시피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트 (화합물 IV-2): DMF (100 mL) 내 (2S,4S)-1-(벤질옥시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (9.5 g, 35.74 mmol)의 용액에 K2CO3 (10.8 g, 78.63 mmol) 및 KI (0.6 g, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 BnBr (18.2 g, 107.21 mmol)를 0℃에서 혼합물에 적가하였다 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 생성된 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10.0 g, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 356.3.
( 2S,4S,E )- 디벤질 -4-(3- tert - 부톡시 -3- 옥소프로프 -1- 에닐옥시 ) 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (화합물 IV-3): DCM (150 mL) 내 화합물 IV-2 (10.0 g, 28.17 mmol)의 용액에 DMAP (6.8 g, 56.34 mmol)을 첨가하였다. 이어서 t-부틸 프로프-2-이노에이트 (4.3 g, 33.80 mmol)을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석했다. 생성된 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.0 g, 66%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 482.2.
(E)-3-(( 3S,5S )-1,5- 비스 ( 벤질옥시카르보닐 ) 피롤리딘 -3- 일옥시 )아크릴산 (화합물 IV-4): DCM (30 mL) 내 화합물 IV-3(4.8 g, 10.08 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (4.3 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 426.1.
( 2S,4S,E )- 디벤질 -4-(3-(4-( tert - 부톡시카보닐 )피페라진-1-일)-3- 옥소프로 프-1-에닐옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (화합물 IV-5): DMF (20 mL) 내 화합물 IV-4 (2.0 g, 4.70 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU (2.2 g, 5.64 mmol) 및 DIEA (1.8 g, 14.10 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반 한 후, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.64 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (1.8 g, 64%)을 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 594.3.
( 2S,4S,E )- 디벤질 -4-(3-옥소-3-(피페라진-1-일) 프로프 -1- 에닐옥시 ) 피롤리딘 -1,2-디카르복실레이트 (화합물 IV-6): DCM (20 mL) 내 화합물 IV-5 (1.7 g, 2.96 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaOH (2 N)로 혼합물의 pH 값을 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g, 조 물질)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 494.3.
( 2S,2'S,4S,4'S )- 테트라벤질 -4,4'-( 1E,1'E )-3,3'-(피페라진-1,4- 디일 ) 비스 (3-옥소프로프-1-엔-3,1-디일) 비스(옥시)디피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트 (화합물 IV-7): DMF (20 mL) 내 화합물 IV-4 (1.0 g, 2.47 mmol)의 용액에 HATU (1.1 g, 2.96 mmol) 및 DIEA (956.9 ㎎, 7.40 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반 한 후, 화합물 IV-6 (1.5 g, 3.04 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (1.0 g, 45%)을 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 901.3.
( 2S,4S )-4-{3-[4-(3-{[( 3S,5S )-5- 카르복시피롤리딘 -3-일] 옥시 } 프로파노일 )피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시}피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 IV- 8): MeOH (10 mL) 내 화합물 IV-7 (732 mg, 0.83 mmol)의 용액에 Pd/C (172.9 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 조 물질)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 457.2.
( 2S,4S )-1-[( tert - 부톡시 )카르보닐]-4-{3-[4-(3-{[( 3S,5S )-1-[( tert - 부톡시 )카르보닐]-5-카르복시 피롤리딘 -3-일] 옥시 } 프로파노일 )피페라진-1-일]-3- 옥소프로 폭시}피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 IV-9): DCM (10 mL) 중 화합물 IV-8 (508 mg, 1.22 mmol)의 용액에 Et3N (2.0 mL) 및 Boc2O (534.3 mg, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 657.2.
tert -부틸 (2S,4S)-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]]-5-{[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일}피롤리딘-3-일]옥시}프로파노일)피페라진-1-일]-3-옥소 프로폭시 }-2-{[(1R)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일]카바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 IV-10): DMF (20 mL) 내 화합물 IV-9 (650 mg, 0.99 mmol)의 용액에 HATU (903.2 ㎎, 2.38 mmol) 및 DIEA (767.5 ㎎, 5.94 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반 한 후, (R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 (349.7 mg, 2.38 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM (1:10, v/v)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 35%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 915.6.
( 2S,4S )-4-{3-옥소-3-[4-(3-{[( 3S,5S )-5-{[(1R)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일]카바모일}피롤리딘-3-일]옥시}프로파노일)피페라진-1-일]프로폭시}-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 IV-11): DCM (10 mL) 내 화합물 IV-10 (100 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaOH (2 N)로 혼합물의 pH 값을 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (72 mg, 92%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 715.3.
벤질 N-[(1S)-1-{[(1S)-2-[(2S,4S)-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노}프로판아미도]-2-시클로헥실아세틸]-5-{[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일}피롤리딘-3-일]옥시}프로파노일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시}-2-{[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일}피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일}에틸]-N-메틸 카바메이트 (화합물 IV-17): DMF (20 mL) 내 화합물 IV-16 (289.6 mg, 0.77 mmol)의 용액에 HATU (351 ㎎, 0.93 mmol) 및 DIEA (129.2 ㎎, 2.31 mmol)를 0℃에서 첨가하였다 30분 동안 교반 한 후, 화합물 IV-11 (275 mg, 0.36 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM (1:10, v/v)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 5%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1431.5.
( 2S,4S )-1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-5-{[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일}피롤리딘-3-일]옥시}프로파노일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시}-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 IV): MeOH (10 mL) 내 화합물 IV-17 (70 mg, 0.05 mmol)의 용액에 Pd/C (30 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 1) 칼럼: XSelect CSH C18 칼럼 19x150, 5um; 이동상 A: 물 (0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 7분 내에 11% B 내지 33% B; 254/220 nm; Rt: 6.8 분
2) 컬럼: XSelect CSH C18 컬럼 19x150,5um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 12분 내에 30% B 내지 55% B; 254/220 nm; Rt : 10분으로 하여 표제 화합물 (4.6 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1163.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.16 (s, 2H), 8.15-7.99 (m, 1H), 7.85-7.40 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.25-7.06 (m, 5H), 4.99-4.81 (m, 2H), 4.31-4.01 (m, 5H), 3.12-2.98 (m, 2H), 3.61-3.32 (m, 3H), 2.23-2.08 (m, 6H), 1.83-1.58 (m, 15H), 1.16-0.96 (m, 12H).
(S)- tert -부틸-2-( 벤질옥시카르보닐아미노 )-2- 사이클로헥실아세테이트 (화합물 IV-13): 톨루엔 (10 mL) 내 (S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-사이클로헥실아세트산 (400 mg, 1.37 mmol)의 용액에 디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.2 g, 5.90 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기하에 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM (1:10, v/v)으로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (246 mg, 51.6%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 347.3.
(S)- tert -부틸 2-아미노-2- 사이클로헥실아세테이트 (화합물 IV-14): MeOH (10 mL) 내 화합물 IV-13 (246 mg, 0.75 mmol)의 용액에 Pd/C (120 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (170 mg, 조 물질)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 214.3.
(S)- tert -부틸-2-((S)-2-(( 벤질옥시카르보닐 )( 메틸 )아미노) 프로판아미도 )-2-사이클로헥실아세테이트 (화합물 IV-15): DMF (20 mL) 내 (S)-2-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)프로판 산 (189.1 ㎎, 0.80 mmol)의 용액에 HATU (363.6 ㎎, 0.96 mmol) 및 DIEA (309 ㎎, 2.39 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반 한 후, 화합물 IV-14 (170 mg, 0.80 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM (1:10, v/v)으로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 98%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 433.3.
(S)-2-((S)-2-(( 벤질옥시카르보닐 )( 메틸 )아미노) 프로판아미도 )-2- 사이클로 헥실아세트산 (화합물 IV-16): DCM (20 mL) 내 화합물 IV-15 (340 mg, 0.79 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (290 mg, 조 물질)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 377.2.
반응식 4에 대해 상기 기재된 절차에 따라 그리고 당업자에게 알려진 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대체하여 다음 화합물을 제조하였다.
Figure pct00034
( 2S,4S )-1-[(2S)-2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ] 프로파노일 ]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]프로파노일]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]프로파노일) 피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 IV-A) :
LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1027.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4, ppm): δ 7.39-7.29 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.19-7.01 (m, 6H), 5.15-4.95 (m, 2H), 4.68-4.34 (m, 4H), 4.28-4.09 (m, 2H), 3.99-3.36 (m, 13H), 3.20-2.95 (m, 3H), 2.87-2.65 (m, 4H), 2.60-2.36 (m, 5H), 2.36-2.22 (m, 6H), 2.22-2.09 (m, 3H), 2.08-1.63 (m, 8H), 1.47-1.12 (m, 10H), 1.10-1.00 (m, 2H).
Figure pct00035
( 2S,4S )-1-[(2S)-2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ] 부타노일 ]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 ] 카바모일 ] 피롤리딘 -3-일] 옥시 ] 프로파노일 ) 피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 IV-B):
LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1055.7. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4, ppm): δ 7.39-7.16 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 6H), 5.15-5.03 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 3H), 4.37-4.18 (m, 3H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.88-3.36 (m, 11H), 3.21-3.10 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 4H), 2.58-2.24 (m, 11H), 2.23-2.11 (m, 4H), 2.10-1.62 (m, 13H), 1.28-1.17 (m, 4H), 1.09-0.98 (m, 8H).
Figure pct00036
( 2S,4S )-1-[(2S)-2- 사이클로프로필 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-2-사이클로프로필-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-5-{[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일}피롤리딘-3-일]옥시}프로파노일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시}-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 IV-C):
LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1081.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4, ppm): δ 7.42-7.21 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 6H), 5.15-5.03 (m, 3H), 4.87-4.56 (m, 2H), 4.32-4.12 (m, 4H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.87-3.37 (m, 11H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 4H), 2.58-2.31 (m, 6H), 2.30-2.18 (m, 8H), 2.06-1.72 (m, 8H), 1.22-1.18 (m, 8H), 0.54-0.42 (m, 8H).
Figure pct00037
( 2S,4S )-1-[(2S)-3- 메틸 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ] 부타노일 ]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-3-메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-yl]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 IV-D):
LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1083.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4, ppm): δ 7.45-7.25 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 7.09-7.07 (m, 2H), 5.06-5.03 (m, 2H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.50-4.43 (m, 4H), 4.29-4.16 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 7H), 3.64-3.37 (m, 5H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.87-2.71 (m, 4H), 2.57-2.38 (m, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.27-2.15 (m, 4H), 2.07-1.70 (m, 8H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.99-0.96 (m, 6H).
Figure pct00038
( S,S,2S,2'S,4S,4'S )는-4,4'-( (피페라진-1,4-디일비스(3옥소프로판-3,1-디일))비스(옥시) )비스)(1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-((R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드) (화합물 IV-E): LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1111.7.
Figure pct00039
S,S,2S,2'S,4S,4'S )-4,4'-( (피페라진-1,4-디일비스(3-옥소프로판-3,1-디일)) 비스(옥시))비스)(1-((S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-((R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드) (화 합물 IV-F): LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1137.7.
Figure pct00040
( 2S,4S )-1-[(2S)-2- 사이클로부틸 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-사이클로부틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 IV-G):
LCMS (ESI, m/z): [M/2+H]+ = 555.4. 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d 4, ppm): δ 7.39-7.22 (m, 2H), 7.21-7.03 (m, 6H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.77-4.64 (m, 2H), 4.59-4.42 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H), 4.03-3.82 (m, 4H), 3.80-3.68 (m, 5H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.51-3.33 (m, 3H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.89-2.70 (m, 6H), 2.59-2.19 (m, 14H), 2.01-1.66 (m, 22H), 1.34-1.17 (m, 6H).
반응식 5 : 화합물 V 합성 반응식
Figure pct00041
실시예 5 : 화합물 V의 합성 (반응식 5):
2-[2-[(4- 메틸벤젠설포닐 ) 옥시 ] 에톡시 ]에틸 4-메틸벤젠-1- 설포네이트 (화합물 V-2): DCM (300.0 mL) 내 2-(2-히드록시에톡시)에탄-1-올(10.5 g, 98.94 mmol)의 용액에 DMAP (4.7 g, 38.47 mmol) 및 TEA (20.3 g, 200.61 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (40.3 g, 211.393 mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (99:1, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (32.1 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 415.1
( 2S,4S )-1-[( 벤질옥시 )카르보닐]-4- 히드록시피롤리딘 -2- 카복실산 (화합물 V-4): H2O (100.0 mL) 내 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 하이드로클로라이드 (10.1 g, 60.38 mmol)의 용액에 NaHCO3 (18.1 g, 215.46 mmol)을 첨가하였다. 이어서 THF (100.0 mL) 내 벤질 염화탄산 (12.6 g, 73.86 mmol)의 용액을 0℃에서 N2 분위기하에 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 수성상의 pH 값을 HCl (1 M)로 3-4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (7.2 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 266.1
( 2S,4S )-1-[( 벤질옥시 )카르보닐]-4-[2-(2-[[( 3S,5S )-1-[( 벤질옥시 )카르보닐]-5-카르복시피롤리딘-3-일]옥시]에톡시)에톡시]피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 V-5): THF (70.0 mL) 내 화합물 V-4 (1.9 g, 7.16 mmol)의 용액에 NaH (832 mg, 20.80 mmol, 60%)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF (20.0 mL) 내 화합물 V-2 (1.9 g, 4.60 mmol)의 용액을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물의 pH 값을 HCl (1 mol/L)로 4로 조정한 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O (60:40, v/v)로 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (680 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 601.3
벤질 ( 2S,4S )-4-[2-(2-[[( 3S,5S )-1-[( 벤질옥시 )카르보닐]-5-[[(1R)-1,2,3, 4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]에톡시)에톡시]-2-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 V- 6): DMF (10.0 mL) 내 화합물 V-5 (680 ㎎, 1.13 mmol), (1R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-아민 (519 ㎎, 3.52 mmol) 및 DIEA (1.5 mL, 8.61 mmol)의 혼합물에 0℃에서 N2 하에 HATU (2.4 g, 6.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 CH3CN/H2O (80:20, v/v)로 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (671.6 mg, 69%)을 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 859.4.
( 2S,4S )-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일]-4-[2-(2-[[( 3S,5S )-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]에 톡시)에톡시]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 V-7): MeOH (20.0 mL) 내 화합물 V-6 (781 mg, 0.91 mmol)의 용액에 Pd/C (610 mg, 5.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 H2 하에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (460 mg, 조 물질)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 591.4.
벤질 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S,4S)-4-[2-(2-[[(3S,5S)-1-[(2S) )-2-[(2S)-2-[[(벤질옥시)카보닐](메틸)아미노]프로판아미도]-2-사이클로헥실아세틸]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]에톡시)에톡시]-2-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-1-일]-1사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트 (화합물 V-8): DMF (10.0 mL) 내 화합물 V-7 (400 ㎎, 0.67 mmol), 화합물 IV-16 (493.6 ㎎, 1.31 mmol) 및 DIEA (1.3 mL, 7.46 mmol)의 혼합물에 0℃에서 N2 하에 HATU (888.1 mg, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (94:6, v/v)로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제 한 다음 CH3CN/H2O (98:2, v/v)로 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물 (630 mg, 71%). LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1307.7.
( 2S,4S )-1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]-4-[2-(2-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-5-[[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]카바모일]피롤리딘-3-일]옥시]에톡시)에톡시]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 V): MeOH (20.0 mL) 내 화합물 V-8 (630 mg, 0.48 mmol)의 용액에 Pd/C (781 mg, 7.34 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 H2 하에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 칼럼: YMC-Actus Triart C18 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 53% B 내지 69% B; 254 nm; Rt: 8.55분으로 하여 표제 화합물 (23.8 mg, 5%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 1040.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4, ppm): δ 7.39-7.29 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 6H), 5.12-5.00 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 4H), 4.22-4.12 (m, 4H), 3.75-3.41 (m, 10H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.37-2.16 (m, 9H), 2.05-1.57 (m, 20H), 1.22-1.04 (m, 17H).
반응식 6: 본 기술의 선택된 2가 화합물
Figure pct00042
변수 R1, m, 및 n은 본 명세서에서 정의된 임의의 값을 가질 수 있다.
반응식 7 : 본 기술의 선택된 2가 화합물
Figure pct00043
각각의 경우에 변수 R1 및 m은 본 명세서에서 정의된 임의의 값을 가질 수 있다.
실시예 6: 선택된 2가 화합물의 합성
반응식 1, 반응식 2, 반응식 4 또는 반응식 5에 대해 상기 기재된 절차에 따라 그리고 당업자에게 알려진 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대체하여 반응식 6의 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 7: 선택된 2가 화합물의 합성
반응식 2-5에 대해 상기 기재된 절차에 따라 그리고 당업자에게 알려진 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대체하여 반응식 7에 도시된 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 8: 생물학적 활성
검정 프로토콜
IAP는 암 발병의 주요 원인 중 하나이며 항-세포자멸적 단백질의 과발현으로 인해 발생할 수 있다. 이 프로토콜은 FP (형광 분극화) 기술을 사용하여 XIAP Bir3 도메인, cIAP1 및 cIAP2에 대한 3가지 결합 검정을 확립한다. 사용된 형광 프로브는 5-카복시플루오레세인 (AbuRPFK-5FAM)에 접합된 합성 펩타이드이다. 형광 분극화 값 (mP)은 Envision에 의해 검출되었고, 이것은 단백질 및 형광 마커의 결합 정도를 반영하기 위해 사용되었다. 검정에 사용된 시약 및 장비는 아래 열거되어 있고, 프로토콜이 이어진다.
Figure pct00044
a) 적절한 튜브에서 최종 cpd 농도의 100배를 준비하고 10% DMSO로 5 uL 화합물 ("cpd")을 45 μL 1X 반응 완충제로 옮긴다.
b) 최종 기준 cpd 농도는 10000, 3333.3, 1111.1, 370.4, 123.4, 41.2, 13.7, 4.57, 1.52, 0.51, 0.17 및 0 nM이다. 따라서 농도의 100배는 1000,333.3, 111.1, 37.04, 12.34, 4.12, 1.0.46, 0.15, 0.05, 0.017 및 0 μM이다. 최종 테스트 cpds 농도는 3333.3, 1111.1, 370.4, 123.4, 41.2, 13.7, 4.57, 1.52, 0.51, 0.17,0.057 및 0 nM이다. 따라서 농도의 100배는 333.3, 111.1, 37.04, 12.34, 4.12, 1.0.46, 0.15, 0.05, 0.017, 0.0057 및 0 μM이다
c) 단계 2.1.1.2에서 준비된 다중채널 피펫을 사용하여 384 웰 마이크로플레이트 (ProxiPlate-384 F Plus, 6008260)에 8 μL/웰의 각 용량 효소를 추가한다.
d) 1000 rpm에서 원심분한다
e) 단계 a)에서 준비된 다중채널 피펫을 사용하여 384 웰 마이크로플레이트 (ProxiPlate-384 F Plus, 6008260)에 2 μL/웰의 cpd를 추가한다.
f) 1000 rpm. RT에서, 15분 원심분리한다
g) 다중채널 피펫을 사용하여 동일한 384 웰 마이크로플레이트에 10 uL/웰 기질 (단계 2.1.1.3에서 준비됨)을 부가하여 검정을 개시한다
h) 1000 rpm에서 원심분리한다
i) 검정 플레이트를 덮고 25℃에서 60분 동안 배양한다
j) mP에 대해서는 Envision 2104를 판독하고 mP 값으로 IC50을 플로팅한다.
k) 데이터 분석: IC50은 수집된 데이터의 비-선형 회귀 분석에 기초하여 결정되었다.
생물학적 데이터
본 명세서에 기재된 바와 같은 본 기술의 화합물은 상기 프로토콜에 따라 시험되었거나 시험되고, 상기 검정 중 하나 이상에서 1 uM 이하의 IC50 값을 나타내거나 나타낼 것으로 기대된다. 특정 화합물은 100 nM 이하의 IC50을 나타내거나 나타낼 것으로 기대되고, 다른 화합물은 상기 결합 검정 중 하나 이상에서 10 nM 이하의 IC50을 나타내거나 나타낼 것으로 기대된다. 선택된 화합물에 대한 예시적인 결과는 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00045
등가물
특정 구현예가 예시되고 기술되어 있지만, 당업자는 상기 명세서를 읽은 후 본원에 기재된 바와 같은 본 기술의 화합물 또는 그것의 염, 약제학적 조성물, 유도체, 프로드러그, 대사산물, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물에 대한 변화, 등가물의 치환 및 다른 유형의 변경에 영향을 줄 수 있다. 상기 기술된 각각의 양태 및 구현예는 다른 양태 및 구현예 중 임의의 것 또는 모두에 관해 개시된 바와 같은 변형 또는 양태를 포함하거나 합체할 수 있다.
본 기술은 또한 본 기술의 개별 측면의 단일 예시로서 의도된, 본 명세서에 기술된 특정 측면의 관점에서 제한되지 않아야 한다. 당 업계의 숙련자에게 자명한 바와 같이, 본 기술의 많은 수정 및 변형은 그 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본 명세서에 열거된 것들 외에, 본 기술의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법은 전술한 기재로부터 당 업계의 숙련자들에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 기술은 물론 다양할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물, 표지된 화합물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 양태만을 설명하기 위한 것이며 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 따라서, 본 명세서는 첨부된 청구범위, 그 정의 및 그 균등물에 의해서만 지시된 본 기술의 폭, 범위 및 사상에 의해서만 예시적인 것으로 간주되도록 의도된다.
본 명세서에서 예시적으로 기재된 구현예는 적합하게는 본 명세서에 구체적으로 기재되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어 용어 "포함하는", "함괄하는", "함유하는" 등은 넓게 제한없이 해독될 것이다. 추가적으로, 본 명세서에서 이용된 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명의 관점에서 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현의 사용 시에 도시되고 설명된 특징들 또는 이들의 일부와 동등한 임의의 것들을 배제할 의도는 아니지만, 청구된 기술의 범주 내에서 다양한 변형들이 가능한 것으로 인식된다. 추가적으로, 어구 "~로 본질적으로 이루어지는"은 구체적으로 나열된 이들 요소, 및 청구된 기술의 기본적 및 신규한 특징들에 현저히 영향을 미치지 않는 추가적 요소들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "~로 이루어지는"은 특정되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
추가로, 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠쉬 그룹의 관점으로 기재된 경우, 당업계의 숙련자는 또한 이로 인해 상기 기재 내용이 마쿠쉬 그룹의 개별 요소 또는 하위 그룹 요소의 관점에서 기재된 것으로 인식할 것이다. 일반적인 개시내용에 속하는 보다 좁은 종 및 하위 그룹화의 각각은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 여기에는 절제된 물질이 본 명세서에 구체적으로 언급되는지 여부에 관계없이 속으로부터 임의의 주제를 제거하는 단서 또는 부정적 제한과 함께 본 발명의 일반적인 설명이 포함된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특히 설명서를 제공하는 것과 관련한 임의의 모든 목적을 위해, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 모든 가능한 하위 범위들과 그 하위 범위들의 조합도 포함한다. 열거된 임의의 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 절반, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 세분화되는 것을 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 명세서에서 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 쉽게 분류될 수 있다. 또한, 당업자는 "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 언급된 수를 포함하고, 이후에 논의된 바와 같이 하위 범위로 세분될 수 있는 범위를 지칭한다는 것 이해할 것이다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 부재를 포함한다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 발행된 특허, 및 기타 문헌들 (예를 들어, 저널, 기사 및/또는 교과서)은, 각각의 개별적인 간행물, 특허 출원, 발행된 특허, 및 기타 문헌이 그것의 전문으로 참고로 원용되어 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타내고 있는 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다. 참고로 포함된 문맥 내에 함유된 정의는 이들이 본 개시내용 중의 정의와 모순되는 범위에서 배제된다.
다른 구현예들은 그러한 청구항들이 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 다음의 청구항들에 제시되어 있다.

Claims (24)

  1. 하기 식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00046

    식 중,
    X는 링커(Linker)에 대한 결합이거나, 또는 상기 링커가 파이롤리딘 고리 상의 2, 3 또는 4번 위치에 부착될 경우, X는
    Figure pct00047
    또는
    Figure pct00048
    로부터 선택되되,
    Y는 H 또는 할로겐이고;
    R1 및 R3은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬기이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 0, 1 또는 2이고; 그리고
    링커는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
    Figure pct00049
    및
    Figure pct00050
  2. 청구항 1에 있어서, 링커는
    Figure pct00051
    인, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, n은 1인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, X는 링커에 대한 결합인, 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, 링커는
    Figure pct00052

    인, 화합물.
  6. 청구항 1 또는 5에 있어서, m은 1, 2 또는 3인, 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, 링커는
    Figure pct00053
    인, 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, X는 링커에 대한 결합인, 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 링커는
    Figure pct00054
    인, 화합물.
  10. 청구항 9에 있어서, m은 2 또는 3인, 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, 링커는
    Figure pct00055
    인, 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서, m은 1, 2 또는 3인, 화합물.
  13. 청구항 1, 5, 6 및 9 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 상기 식 I의 화합물의 상기 파이롤리딘의 3번 위치에 부착되는, 화합물.
  14. 청구항 1, 5, 6 및 9 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, X는
    Figure pct00056
    이고 n은 1인, 화합물.
  15. 청구항 1, 5, 6 및 9 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, X는
    Figure pct00057
    이고 Y는 F인, 화합물.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸기인, 화합물.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸기인, 화합물.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸기인, 화합물.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 표 I의 임의의 화합물로부터 선택되는, 화합물.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 조성물.
  21. IAP에 의해 매개된 암 또는 바이러스성 감염을 치료하기 위한, 유효량의 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 IAP에 의해 매개된 암 또는 바이러스성 감염은 난소암, 나팔관암, 복막암, 및 B형 간염 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  23. IAP에 의해 매개된 암 또는 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게, 유효량의 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 화합물을 투여하거나, 또는 유효량의 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 암 또는 바이러스성 감염은 난소암, 나팔관암, 복막암, 및 B형 간염 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 치료 방법.

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