CN105712945A - 2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途 - Google Patents

2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种具有式(I)化合物2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和应用，其中式(I)化合物中的取代基如说明书所定义。该系列化合物具有抑制甘氨酸转运蛋白-1(GlyT1)的活性，可以用来治疗中枢神经及精神领域的相关疾病，例如精神分裂症(包括阳性症状、阴性症状以及认知性症状)、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病，在预防与治疗中枢神经及精神疾病药物中的具有广泛应用，有望开发成新一代GlyT1抑制剂。

Description

2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类及其制备方法和应用。
背景技术
精神分裂症是一种渐进性与破坏性的精神疾病，根据症状国际上通常把精神分裂症分为三种症状：阳性症状、阴性症状及认知性症状。阳、性症状表现为妄想、幻觉、怪异行为以及思维障碍等；阴性症状则表现为情感平淡、兴致缺失、意志减退及言语减少等；认知性症状则表现为长期记忆、操作记忆、抽象化和计划以及语音理解和创造能力方面的障碍(Lewis,D.A.；LiebermanJ.A.Neuron,2000,28,325-33)。数十年来科研界聚焦在“多巴胺假说”，精神分裂症是由于多巴胺功能亢进造成的。根据这一学说，人们研制了一些列的通过抑制多巴胺亢奋而达到治疗精神分裂症的药物(Vandenberg,R.J.；Aubrey,K.R.Exp.Opin.Ther.Targets,2001,5(4),507-518；Nakazato,A.；Okuyama,S.etal.Exp.Opin.Ther.Patents,2000,10(1),75-98)。然而，这些药物对阴性症状及认知性症状没有改善(Sharma,T.；1999,Br.J.Psychiatry,1999,174,44-51)。
20世纪60年代，科学家发现，苯环己哌啶(PCP)作为一种非竞争性的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂可以阻断谷氨酸信号通路从而诱导产生精神症状，这些精神症状与精神分裂症的阳性症状、阴性症状以及认知性症状非常类似(Javitt,D.C.；etal.,Biol.Psychiatry,1999,45,668-679)。
因此，增强NMDA受体神经信号传导能力为研发新一代治疗精神分裂症药物以及其他精神神经疾病药物开辟了一条新途径。NMDA受体是一种配体门控离子通道，由两个NR1次单元和两个NR2次单元组合而成。NMDA受体的激活需要有谷氨酸结合在NR2次单元和甘氨酸结合在NR1次单元一起才能完成(Johnson；AscherNature，1987,325:529-531)。而谷氨酸的释放依赖于神经突触末梢，甘氨酸则在神经突触间隙更容易保持一个稳定的水平，因此，调控神经突触间隙的神经递质甘氨酸浓度进而影响NMDA受体通路的活性更为有效。甘氨酸转蛋白在神经递质的传导中发挥了重要作用，同时可以通过转运甘氨酸到神经胶质细胞而维持神经突触间甘氨酸处于稳定的低浓度水平。
人们从哺乳动物的大脑中克隆出了两个截然不同的甘氨酸转运蛋白(GlyT-1和GlyT-2)，这两个转运蛋白具有～50％氨基酸序列同源性。甘氨酸转运蛋白-1(GlyT-1)分布在中枢神经系统和周围神经组织中，而GlyT-2是特定分布于中枢神经系统。甘氨酸转运蛋白-1(GlyT1)抑制剂，适用于治疗中枢神经和神经精神性疾病。事实上，临床研究发现，直接口服甘氨酸受体激动剂D-丝氨酸和甘氨酸转蛋白-1(GlyT1)抑制剂肌氨酸都可以在临床上对精神分裂症阴性症状产生一些疗效，阳性症状和认知性症状也得到一定程度上的改善。(Tsaietal.,2004,Biol.Psychiatry，2004，44，1081-1089；Laneetal.Biol.Psychiatry，2005，63，9-12)。最近，罗氏的甘氨酸转蛋白(GlyT1)抑制剂RG1678用于精神分裂症阴性症状患者治疗进入了三期临床。
发明内容
发明人在研究过程中发现一类具有式(I)结构的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物，该系列化合物具有明显的抑制甘氨酸转运蛋白-1(GlyT1)的活性，可以用来治疗中枢神经及精神领域的相关疾病，例如精神分裂症(包括阳性症状、阴性症状以及认知性症状)、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病，在预防与治疗中枢神经及精神疾病药物中的具有广泛应用，有望开发成新一代GlyT1抑制剂。
本发明一方面提供式(I)所示化合物2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
其中，W选自N、CR5；
X1、X2、X3各自独立的选自O、S、C(O)、CR5或NR6；
X4选自键、C＝O、CR5或NR6；
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；
R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、SO2R7或C(O)R8；
R6选自氢、氘、C1-8烷基、C(O)R8或三氟甲基；
R7选自C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基或对甲基苯基；
R8选自C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基或二C1-8烷基氨基。
除R2、R3、R4、R5、R6外，结构式(I)中的其它任何一个氢原子也可以是其同位素氘或氚。所述立体异构体包括外消旋混合物、其对映体和/或光学异构体。
作为进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(I-A)化合物：
其中，W、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-A)化合物或式(Ⅱ-B)化合物：
其中，W、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-A)化合物：
其中，X1选自O或S；W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基或三氟甲基；R5各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基、三氟甲基、或C(O)R8；R8选自C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基或二C1-8烷基氨基；W、R1如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-A2)化合物：
其中，W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基或三氟甲基；W、R1、R6如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-B)化合物：
其中，R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基或三氟甲基；X2选自O、CR5；W、R1如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-B1)化合物：
其中，R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基或三氟甲基；R5选自氢；W、R1如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ-B2)化合物：
其中，R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基或三氟甲基；R5选自氢；W、R1如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(I-B)化合物：
其中，X1、X2、X3、X4各自独立的选自C(O)、CR5或NR6，且X1、X2、X3、X4中至少一个选自NR6；R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基或三氟甲基；W、R1、R6如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
本发明另一方面提供一种前述式(I)化合物2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
方法一：
或者，
方法二：
任选的，根据R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8取代基的不同或制备药学上可接受的盐转化成相应的化合物；X5选自氟、氯、溴、碘，W、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、TBTU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
本发明再一方面提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明再一方面提供一种前述2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备用于治疗中枢神经及精神领域的相关疾病药物中的应用。
作为进一步优选的方案，所述中枢神经及精神领域的相关疾病包括精神分裂症、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病。
作为更进一步优选的方案，所述精神分裂症包括阳性症状、阴性症状以及认知性症状。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。“C1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。“C3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“卤取代的C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“C(O)R8”指R8取代的羰基。
“二C1-8烷基氨基”指两个C1-8烷基取代的氨基基团。
“THF”指四氢呋喃。
“DMSO”指N、N-二甲基亚砜。
“DCM”指二氯甲烷。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“iPrOH”指异丙醇。
“EtOH”指乙醇。
“Et3N”、“TEA”指三乙胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“Pd(tBu3P)2”指二(三叔丁基膦)钯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“X-phos”指2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯。
“Boc”指叔丁氧羰基。
“缩合剂”指能引起缩合反应的试剂。缩合反应是指两个或多个有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，同时失去水或其他比较简单的无机或有机小分子的反应。其中的小分子物质通常是水、氯化氢、甲醇或乙酸等。本发明中各种缩合剂的简称对应的中文名称如表1所示。
表1各种缩合剂的简称对应的中文名称
简称 中文名称
DIC N,N-二异丙基碳二亚胺
DCC N,N-二环己基碳二亚胺
HOBT 1-羟基苯并三唑
EDC.HCl 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基
PyBroP 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
TBTU O-苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲四氟硼酸酯
HCTU 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
DEPBT 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉
CDI 羰基二咪唑
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent1200InfinitySeries质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(GiminiC18150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
实施例1：(S)-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
第一步：(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酸的制备
氢化钠(500mg,12.5mmoL)溶于5mL的DMF中，加入的(S)-三氟异丙醇(1.2g)，室温搅拌30分钟，然后将2-氯-5-溴尼古丁酸(900mg)加入体系，在110℃下搅拌16小时后，旋去DMF，残留物溶于10mlDMSO中，加入脯氨酸钠(274mg,2.0mmoL)，甲烷亚磺酸钠(1.0g,10mmoL)和碘化亚铜(761.8mg,4.0mmoL)，在氮气氛围下加热到110℃搅拌4小时，直接用反相柱层析分离纯化得5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酸(150mg)。
第二步：5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(300mg，2.0mmol)溶于10mL乙腈，再加入哌嗪(517mg，6.0mmol)，加热回流反应过夜。冷却至室温，浓缩，反相柱层析分离得淡黄色固体5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(280mg，65％)。
LC-MS:tR＝1.47min，[M+H]+217.1。
第三步：(S)-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(54mg，0.25mmol)，(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酸(78mg，0.25mmol)以及HATU(114mg，0.30mmol)溶于2mL二氯甲烷，再加入二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)，室温反应5小时。反应完全后，经制备薄层层析分离得白色固体(S)-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(31mg，24％)。LC-MS:tR＝2.52min,[M+H]+512.2；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.76(s,1H),5.93(brs,1H),4.00–3.75(m,2H),3.50–3.15(m,6H),3.06(s,3H),3.04–2.94(m,2H),2.63–2.55(m,2H),1.47(d,J＝5.2Hz,3H)；
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-77.92,-78.38。
实施例2：(S)-(4-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
第一步：4-(4-乙酰基-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将2,4,5-三氟苯乙酮(522mg，3.0mmol)溶于10mL乙腈，再加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(671mg，3.6mmol)以及碳酸钾(829mg，6.0mmol)，加热回流反应过夜。反相柱层析分离，得化合物4-(4-乙酰基-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(670mg，66％)。LC-MS:tR＝3.12min，[M+H]+341.2。
第二步：4-(2,5-二氟-4-(1-(肟基)乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
4-(4-乙酰基-2,5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(670mg，1.97mmol)，盐酸羟胺(205mg，2.95mmol)以及三水合乙酸钠(536mg，3.94mmol)溶于10mL甲醇，加热50℃反应2小时。反应完全后浓缩，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液经浓缩得4-(2,5-二氟-4-(1-(肟基)乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(690mg，99％)，直接用于下步反应。
第三步：4-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
称取化合物4-(2,5-二氟-4-(1-(肟基)乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.13mmol)溶于4mLN,N-二甲基甲酰胺，再加入氢化钠(68mg，1.69mmol)，加热100℃反应过夜，冷却至室温后，反相柱层析分离，得化合物4-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(155mg，41％)。LC-MS:tR＝3.10min，[M+H]+336.3。
第四步：5-氟-3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑的制备
化合物4-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(155mg，0.46mmol)溶于5mL二氯甲烷，冰水冷却下依次加入2,6-二甲基吡啶(0.16mL，0.39mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅基酯(0.45mL，2.31mmol)，0℃下反应1小时。反应完全后浓缩，直接用于下步反应。
第五步：(S)-(4-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
称取上一步粗产品、(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(144mg，0.46mmol)以及HATU(210mg，0.55mmol)溶于4mL二氯甲烷，再加入二异丙基乙胺(0.24mL，1.38mmol)，室温反应90分钟。反应完全后，经制备薄层层析分离得白色固体(S)-(4-(5-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮(96mg，39％)。LC-MS:tR＝2.68min，[M+H]+530.1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.90–7.82(m,1H),7.17(d,J＝11.0Hz,1H),7.10–7.00(m,1H),6.94(d,J＝6.5Hz,1H),4.85–4.70(m,1H),4.00–3.85(m,2H),3.45–3.30(m,2H),3.30–2.95(m,7H),2.44(s,3H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H)；
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-77.92,-77.97,-78.48,-126.94,-126.96。
实施例3：(S)-(4-(7-氟喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)吡啶-3-基)甲酮的制备
第一步：7-氟-6-(哌嗪-1-基)喹啉的制备
称取6-溴-7-氟喹啉(226mg，1.00mmol)、哌嗪(129mg，1.50mmol)溶于5mL1,4-二氧六环，氮气保护下加入二(三叔丁基膦)钯(51mg，0.10mmol)以及叔丁醇钠(192mg，2.00mmol)。微波120℃反应1小时。加入乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得棕褐色粘稠液体(210mg，91％)，粗产品直接用于下步反应。
第二步：(S)-(4-(7-氟喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)吡啶-3-基)甲酮的制备
称取上述粗产品(69mg，0.30mmol)、(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酸(94mg，0.30mmol)以及HATU(137mg，0.36mmol)溶于3mL二氯甲烷，再加入二异丙基乙胺(0.16mL，0.90mmol)，室温反应1小时。反应完全后，经反相柱层析分离，得白色固体(S)-(4-(7-氟喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)吡啶-3-基)甲酮(21mg，13％)。LC-MS:tR＝2.44min,[M+H]+527.0；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.04–7.82(m,3H),7.65(d,J＝13.5Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),7.12–7.02(m,2H),4.85–4.70(m,1H),4.14–3.80(m,2H),3.49–3.00(m,6H),3.01(s,3H),1.55–1.45(m,3H)；
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-77.93(d,J＝5.7Hz),-78.46(d,J＝5.4Hz),-117.99(dd,J＝25.1,15.8Hz)。
实施例4：(S)-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)(4-(喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
第一步：6-(哌嗪-1-基)喹啉的制备
称取6-溴喹啉(42mg，0.20mmol)、哌嗪(26mg，0.30mmol)溶于3mL1,4-二氧六环，氮气保护下加入二(三叔丁基膦)钯(10mg，0.02mmol)以及叔丁醇钠(38mg，0.40mmol)。微波120℃反应1小时。加入乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得棕褐色粘稠液体，粗产品直接用于下步反应。
第二步：(S)-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)(4-(喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
6-(哌嗪-1-基)喹啉(0.20mmol)、(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(62mg，0.20mmol)以及HATU(91mg，0.24mmol)溶于3mL二氯甲烷，再加入二异丙基乙胺(0.10mL，0.60mmol)，室温反应2小时。反应完全后，经反相柱层析分离，得白色固体(S)-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)(4-(喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲酮(16mg，16％)。LC-MS:tR＝2.03min，[M+H]+508.1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(dd,J＝4.2,1.4Hz,1H),8.02–7.80(m,4H),7.41(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,0.7H),7.04(d,J＝8.6Hz,0.3H),6.97(d,J＝2.3Hz,1H),4.88–4.65(m,1H),4.09–3.80(m,2H),3.40–3.07(m,6H),3.01(s,3H),1.52(d,J＝6.4Hz,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,2H)；
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-77.94(d,J＝5.6Hz),-78.48(d,J＝5.5Hz)。
实施例5：(S)-(4-(2-甲基喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
第一步：2-甲基-6-(哌嗪-1-基)喹啉的制备
称取2-甲基-6-溴喹啉(44mg，0.20mmol)、哌嗪(26mg，0.30mmol)溶于3mL1,4-二氧六环，氮气保护下加入二(三叔丁基膦)钯(10mg，0.02mmol)以及叔丁醇钠(38mg，0.40mmol)。微波120℃反应1小时。加入乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得棕褐色粘稠液体，粗产品直接用于下步反应。
第二步：(S)-(4-(2-甲基喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
2-甲基-6-(哌嗪-1-基)喹啉(0.20mmol)，(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(62mg，0.20mmol)以及HATU(91mg，0.24mmol)溶于3mL二氯甲烷，再加入二异丙基乙胺(0.10mL，0.60mmol)，室温反应2小时。反应完全后，经反相柱层析分离纯化得白色固体(S)-(4-(2-甲基喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮(26mg，25％)。LC-MS:tR＝2.01min，[M+H]+522.2；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.74(m,4H),7.37(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.10–7.00(dd,J＝19.0,8.7Hz,1H),6.95(d,J＝2.3Hz,1H),4.85–4.77(m,1H),4.07–3.82(m,2H),3.47–3.04(m,6H),3.00(s,3H),2.63(s,3H),1.55–1.44(m,3H)。
实施例6：(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
第一步：1-(4-溴-2-氟苯基)乙烷-1-酮肟的制备
1-(4-溴-2-氟苯基)乙烷-1-酮(1.0g，4.61mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，加入盐酸羟胺(480mg,6.91mmol),碳酸铯(3.0g,9.22mmol)，反应加热至90℃,搅拌16小时,反应液过滤,滤液浓缩干,用DCM(10mL)和H2O(10mL)分层，有机相水洗三次,干燥过滤浓缩，所得剩余物通过快速硅胶柱层析分离纯化得到1-(4-溴-2-氟苯基)乙烷-1-酮肟(850mg,80％)。
第二步：6-溴-3-甲基苯并[d]异恶唑的制备
将1-(4-溴-2-氟苯基)乙烷-1-酮肟(850mg,3.68mg)溶于THF(10mL)与DMF(5mL)的混合溶液中，室温氮气氛下缓慢加入NaH(294mg,7.36mmol)。反应加热至80℃，搅拌过夜。用饱和NH4Cl(10mL)水溶液淬灭反应，反应液浓缩干，残留物经反相柱层析分离纯化得到6-溴-3-甲基苯并[d]异恶唑(550mg,70％)。
第三步：3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑的制备
将6-溴-3-甲基苯并[d]异噻唑(50mg,0.23mmol)，无水哌嗪(40mg,0.46mmol)，tBuONa(100mg)，Pd2(dba)3(10mg)，X-phos(20mg)加入1,4-二氧六环(1mL)中，氮气鼓泡15分钟，反应用微波加热至130℃反应30分钟，反应液浓缩干，剩余物通过反相柱层析纯化得到3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑(20mg，40％)。
第四步：(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
将3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑(20mg，92.0umol)，5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(35mg，110.0umol)，HATU(70mg，184.0ummol)，二异丙基乙胺(0.1mL)加入DMF(1mL)中，反应在室温下搅拌过夜，反应液加入DCM(5mL)和H2O(1mL),有机相水洗(3X1mL)，有机相浓缩，剩余物通过反相柱层析纯化得到(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮(7.3mg，15％)。m/z512.2；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13–7.85(m,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(dd,J＝18.4,8.4Hz,2H),4.87(d,J＝6.5Hz,1H),3.99(d,J＝28.7Hz,2H),3.42(dd,J＝12.6,7.7Hz,4H),3.28(s,2H),3.10(s,3H),2.54(s,3H),1.28(s,3H)。
实施例7：(2-异丁氧基-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
第一步：(2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑(120mg,0.55mmol),2-氟-5-(甲磺酰基)苯甲酸(145mg,0.66mmol),HATU(312mg,0.82mmol),DIEA(0.2mL)溶于二氯甲烷(2mL)和DMF(2mL)。反应在室温下搅拌16小时。反应结束，反应液浓缩干，剩余物经柱层析纯化得到(2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮(130mg,56％)。
第二步：(2-异丁氧基-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将(2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮(20mg,47.9umol),异丁醇(8mg,95.9umol),Cs2CO3(32mg,95.9umol)溶于DMF(1mL)。反应微波加热至100℃，加热6小时，LCMS显示反应结束，浓缩干，剩余物通过反相柱层析纯化得到(2-异丁氧基-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮(4mg,18％)。m/z472.1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.03–6.93(m,2H),4.03–3.88(m,2H),3.80(dd,J＝28.0,19.3Hz,2H),3.52–3.17(m,6H),3.06(s,3H),2.52(s,3H),2.11(td,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例8：(S)-(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
将(2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮(30mg,71.9umol)，(S)-三氟异丙醇(18mg,143.8umol)，Cs2CO3(47mg,143.8umol)溶于DMF(1mL)。加热至100℃搅拌6小时，LCMS显示反应结束，浓缩干，剩余物通过反相柱层析纯化得到(S)-(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮(3mg,8％)。m/z512.2；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.90(m,2H),7.52(dd,J＝16.5,7.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.08–6.98(m,2H),4.89(d,J＝5.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.54–3.38(m,4H),3.27(d,J＝15.8Hz,2H),3.10(s,3H),2.55(s,3H),1.28(s,3H)。
实施例9：(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲酮的制备
将(2-氟-5-(甲磺酰基)苯基)(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮(40mg,96.0umol),三氟乙醇(20mg,192umol),Cs2CO3(62.5mg,192umol)溶于DMF(1mL).反应加热至100℃，加热6小时，LCMS显示反应结束，浓缩干，剩余物通过反相柱层析纯化后再通过制备薄层层析纯化得到(4-(3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲酮(8.1mg,17％)。m/z498.1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.93(d,J＝1.8Hz,1H),4.65–4.44(m,2H),4.08–3.96(m,2H),3.43(dt,J＝10.5,8.0Hz,4H),3.25(dd,J＝12.1,7.2Hz,2H),3.10(s,3H),2.54(s,3H)。
实施例10：(S)-(4-(3-异丙基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
第一步：3-溴苯基异丁酸酯的制备
将间溴苯酚(3.0g,17.3mmol)，二异丙基乙胺(6.7g,52.0mmol),DMAP(50mg)溶于DCM(20mL)中，缓慢滴加异丁酰氯(2.7g,26.0mmol),反应在室温中搅拌1小时，LCMS显示反应完全，反应用1NHCl(2x10mL)水洗，有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品3-溴苯基异丁酸酯(4.0g，95％)。
第二步：1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮的制备
将3-溴苯基异丁酸酯(4.0g，16.4mmol),三氯化铝(4.3g，32.8mmol)在无溶剂下氮气保护下加热至130℃搅拌3小时，LCMS显示反应完全,反应淬灭至碎冰(约100mL)中，用甲基叔丁基醚(3x30mL)萃取,合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，残留物物通过快速硅胶柱纯化得到1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(3.0g,75％)。
第三步：1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮肟的制备
将1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(3.0g,12.3mmol)，盐酸羟胺(1.2g,18.5mmol)，三水醋酸钠(3.4g,24.7mmol)溶于乙醇(30mL)中，反应加热至50℃，搅拌2小时，LCMS显示反应完全，反应液浓缩干，剩余物用甲基叔丁基醚(50mL)和水(50mL)分层，有机相水洗三次，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱纯化得到1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮肟(1.2g,38％)。
第四步：6-溴-3-异丙基苯并[d]异恶唑的制备
向1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮肟(300mg,1.16mmol)加入醋酸酐(0.5mL),搅拌15分钟后大量白色固体生成，向此白色固体中加入吡啶(3mL)，微波加热至160℃，搅拌2小时，LCMS显示反应完全。反应浓缩干，剩余物通过快速硅胶柱纯化得到6-溴-3-异丙基苯并[d]异恶唑(100mg,36％)。
第五步：3-异丙基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑的制备
将6-溴-3-异丙基苯并[d]异恶唑(100mg，0.42mmol)，无水哌嗪(72mg,0.83mmol)，Pd2(dba)3(10mg),X-phos(10mg),叔丁醇钠(120mg,1.25mmol)加入1,4-二氧六环(3mL)中，氮气鼓泡3分钟，反应在微波加热至120℃，搅拌30分钟，LCMS显示反应完全，反应浓缩干，剩余物通过反相柱纯化得到3-异丙基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑(50mg,50％)。
第六步：(S)-(4-(3-异丙基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
将(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(50mg,0.16mmol)，HATU(120mg,0.32mmol)，二异丙基乙胺(0.5mL)溶于DMF(3mL)中，反应搅拌30分钟后，加入3-异丙基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑(40mg,0.16mmol)。反应在室温下搅拌16小时，LCMS显示反应完全，反应浓缩干，剩余物通过反相柱纯化得到(S)-(4-(3-异丙基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮(14.8mg,17％)。m/z540.3；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝19.9,11.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(dd,J＝17.9,8.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),4.84–4.70(m,1H),3.91(s,2H),3.39–3.24(m,5H),3.22–3.09(m,2H),3.00(s,3H),1.43(dd,J＝25.7,6.6Hz,9H)。
实施例11：(S)-(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
第一步：1-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙烷-1-酮的制备
将化合物1-(4-溴-2-氟苯基)乙烷-1-酮(500mg,2.30mmol)，甲硫醇钠(177.6mg，2.53mmol)与碳酸钾(350mg,2.53mmol)置于圆底瓶中，加入15mLN,N-二甲基甲酰胺。反应液加热至60℃，搅拌24小时。将反应液冷却至室温，蒸除N,N-二甲基甲酰胺，剩余固体加水(40mL)稀释，二氯甲烷萃取水相三次(20mL*3)。有机相干燥，蒸除二氯甲烷，剩余物柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝15:1)得到化合物1-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙烷-1-酮(400mg)。
第二步：6-溴-3-甲基苯并[d]异噻唑的制备
将化合物1-(4-溴-2-(甲硫基)苯基)乙烷-1-酮(400mg，1.63mmol)，盐酸羟胺(125mg，1.79mmol)与醋酸钠(244mg，1.79mmol)置于圆底瓶中，加入乙醇(10mL)-水(2mL)混合溶剂。此反应液加热至80℃，搅拌4小时。反应液冷却至室温，蒸除其中的乙醇，二氯甲烷萃取剩余水相(15mL*3)。有机相干燥，蒸除二氯甲烷，残留物溶解于吡啶(15mL)中，再加入醋酸酐(2mL)。此混合反应液加热至回流，搅拌反应过夜。反应液冷却至室温后，蒸除其中的吡啶，剩余固体直接反相柱层析分离纯化得到化合物6-溴-3-甲基苯并[d]异噻唑(130mg)。
第三步：3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑的制备
将6-溴-3-甲基苯并[d]异噻唑(130mg，0.57mmol)，哌嗪(59mg,0.68mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(52mg，0.057mmol)，2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(54mg，0.114mmol)，叔丁醇钠(109.5mg，1.14mmol)置于微波管中，加入1,4-二氧六环(8mL)，氮气置换保护，微波130℃反应30分钟。蒸除1,4-二氧六环，剩余固体加水(40mL)溶解稀释，二氯甲烷萃取水相三次(30mL*3)。有机相合并干燥，蒸除二氯甲烷，剩余固体反相柱层析分离纯化得3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑(90mg)。
第四步：(S)-(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
将化合物3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑(30mg，0.13mmol)，化合物(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(40mg，0.13mmol)，TBTU(74mg，0.23mmol)与二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol)置于圆底瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。此反应液室温搅拌过夜。蒸除N,N-二甲基甲酰胺，剩余固体加水稀释。二氯甲烷萃取水相(30mL*3)，有机相合并干燥。蒸除二氯甲烷，剩余物反相柱层析分离纯化得到化合物(S)-(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮(10mg)。LC-MS:tR＝2.67min,528.1([M+H]+)；
1HNMR：8.00(m，2H)，7.81(m，1H)，7.37(s，1H)，7.16(m，2H)，4.86(m，1H)，4.06(m，2H)，3.44(m，4H)，3.29(m，2H)，3.08(s，3H)，2.70(s，3H)，1.55(m，3H)；
19FNMR：-78.05。
实施例12：(S)-(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)吡啶-3-基)甲酮的制备
将化合物3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑(20mg，0.086mmol)，化合物(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酸(27mg，0.086mmol)，TBTU(41mg，0.13mmol)与二异丙基乙胺(33mg，0.26mmol)置于圆底瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。此反应液室温搅拌过夜。蒸除N,N-二甲基甲酰胺，剩余固体加水稀释。二氯甲烷萃取水相(30mL*3)，有机相合并干燥。蒸除二氯甲烷，剩余物反相柱层析分离纯化得到化合物(S)-(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)吡啶-3-基)甲酮(10mg)。LC-MS:tR＝2.80min,529.1([M+H]+)；
1HNMR：8.77(d，1H)，8.22(s，1H)，7.79(m，1H)，7.25(m，1H)，7.09(m，1H)，6.01(m，1H)，4.00(m，2H)，3.43(m，6H)，3.13(s，3H)，2.68(m，3H)，1.55(m，3H)；
19FNMR：-78.38。
实施例13：(S)-(4-(4-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
第一步：4-(4-乙酰基-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将化合物2,4,6-三氟苯乙酮(0.5g，2.87mmol)与N-Boc-哌嗪(0.588g，3.16mmol)溶于25mL乙腈中，加入碳酸钾(0.60g，4.31mmol)。反应液加热至80℃，在此温度下反应20小时。冷却至室温，蒸除乙腈，剩余物经反相柱层析分离纯化得化合物4-(4-乙酰基-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.79g)。LC-MS：tR＝2.78min,341([M+H]+)。
第二步：4-(3,5-二氟-4-(1-(肟基)乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
化合物4-(4-乙酰基-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.30g,881μmol)溶于15mL乙醇中，加入盐酸羟胺(68mg,970μmol)与三水合醋酸钠(132mg,970μmol)。室温下搅拌4小时，升温至50℃反应过夜。冷却至室温，蒸除乙醇，加入水与二氯甲烷各30mL。分离有机相与水相，二氯甲烷萃取水相(3*30mL)，合并有机相。蒸除二氯甲烷，得粗产品310mg，不经纯化，直接用于下步反应。LC-MS：tR＝2.08min,356([M+H]+)。
第三步：4-(4-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
化合物4-(3,5-二氟-4-(1-(肟基)乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(310mg，881μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(30mg，1.2mmol)，加热至80℃反应。五小时后，冷却至室温，蒸除N，N-二甲基甲酰胺，剩余物反相柱分离纯化，得化合物4-(4-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg)。LC-MS：tR＝2.52min,336([M+H]+)。
第四步：4-氟-3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑的制备
化合物4-(4-氟-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，298μmol)溶于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，氮气置换保护，加入三甲硅基三氟甲磺酸脂(331mg,1.49mmol)与2,6-二甲基吡啶(96mg,895μmol)。氮气保护下，反应液0℃反应4小时。蒸除二氯甲烷，剩余物中加入碳酸氢钠溶液中和，浓缩水相，剩余物反相柱分离纯化，得化合物4-氟-3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑(60mg)。
第五步：(S)-(4-(4-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
将化合物4-氟-3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑(30mg，0.13mmol)，化合物(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(40mg，0.13mmol)，TBTU(74mg，0.23mmol)与二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)置于圆底瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。此反应液室温搅拌过夜。蒸除N,N-二甲基甲酰胺，剩余固体加水稀释。二氯甲烷萃取水相(30mL*3)，有机相合并干燥。蒸除二氯甲烷，剩余物反相柱层析分离纯化得到化合物(S)-(4-(4-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮(12mg)。LC-MS:tR＝2.80min，530.1([M+H]+)；
1HNMR：8.00(m，2H)，7.15(m，1H)，6.95(d，1H)，6.54(d，2H)，4.88(m，1H)，4.03(m，2H)，3.45(m，2H)，3.14(m，2H)，3.08(s，3H)，3.02(m，2H)，2.68(s，3H)，1.55(m，3H)；
19FNMR：-78.96，-107.61。
实施例14：(S)-(4-(4-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)吡啶-3-基)甲酮的制备
将化合物4-氟-3-甲基-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑(30mg，0.13mmol)，化合物(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酸(40mg，0.13mmol)，TBTU(61mg，0.19mmol)与二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)置于圆底瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。此反应液室温搅拌过夜。蒸除N,N-二甲基甲酰胺，剩余固体加水稀释。二氯甲烷萃取水相(30mL*3)，有机相合并干燥。蒸除二氯甲烷，剩余物经反相柱层析分离纯化得到化合物(S)-(4-(4-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)吡啶-3-基)甲酮(15mg)。
LC-MS:tR＝2.90min，531.1([M+H]+)；
1HNMR：8.77(d，1H)，8.22(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.54(dd，1H)，6.00(m，1H)4.00(m，2H)，3.45(m，2H)，3.08(m，5H)，2.98(m，2H)，2.66(s，3H)，1.57(d，3H)；
19FNMR：-78.34，-107.61。
实施例15：(S)-(4-(异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
将化合物6-(哌嗪-1-基)异喹啉(30mg,0.14mmol)和(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(44mg,0.14mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(68mg,0.21mmol)与二异丙基乙基胺(55mg,0.42mmol)。此反应液室温下反应过夜。反应液水洗三次，二氯甲烷萃取水相，合并二氯甲烷，干燥。蒸除二氯甲烷，剩余物用柱层析分离纯化，得化合物(S)-(4-(异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮(5.0mg)。LC-MS:tR＝1.99min，508.1([M+H]+)；
1HNMR：9.10(s，1H)，8.29(s，1H)，8.00(m，3H)，7.64(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.04(s,1H)，4.90(m，1H)，4.01(m，2H)，3.63(m，2H)，3.48(m，4H)，3.09(s，3H)，1.60(m,3H)；
19FNMR：-78.05。
实施例16：(S)-(4-(异喹啉-7-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
方法同实施例15的制备。LC-MS:tR＝1.90min，508.1([M+H]+)；
1HNMR：9.30(br，1H)，8.37(br，1H)，8.00(m，2H)，7.86(m，2H)，7.63(m，1H)，7.35(m，1H)，7.18(m，1H)，4.88(m，1H)，4.03(m，2H)，3.48(m，4H)，3.39(m，2H)，3.09(s，3H)，1.53(m,3H)；
19FNMR：-78.51。
实施例17：(S)-(4-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
第一步：6-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉的制备
甲醇钠(34mg,0.62mmol)溶于甲醇中，6-溴-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉(0.2g,0.64mmol)加入上述溶液中，反应液加热至回流，搅拌反应6小时。冷却至室温，蒸除甲醇，剩余物反相柱层析分离纯化得6-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉(120mg)。LC-MS:tR＝2.64min,306.1,308.1([M+H]+)。
第二步：4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)喹啉的制备
将6-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉(100mg，0.33mmol)与哌嗪(60mg,，0.65mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg，0.048mmol)，2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(46mg,，0.096mmol)和叔丁醇钠(138mg,，1.44mmol)置于微波管内，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，微波130℃反应半小时。冷却至室温，蒸除1,4-二氧六环，剩余物反相柱分离纯化得4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)喹啉(30mg)。LC-MS:tR＝1.88min,312.1([M+H]+)。
第三步：(S)-(4-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
将4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)喹啉(30mg，0.096mmol)和(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(30mg，0.096mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(46mg，0.15mmol)与二异丙基乙基胺(37mg，0.29mmol)。此反应液室温下反应过夜。反应液水洗三次，二氯甲烷萃取水相，合并二氯甲烷，干燥。蒸除二氯甲烷，剩余物用柱层析分离纯化，得(S)-(4-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮(17.8mg)。LC-MS:tR＝2.85min，606.1([M+H]+)；
1HNMR：8.06(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.93(m，1H)，7.54(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.16(m，1H)，7.01(s,1H)，4.86(m，1H)，4.08(m，3H)，4.00(m，2H)，3.44(m，4H)，3.34(m，2H)，3.08(s，3H)，1.58(m,3H)；
19FNMR：-67.38，-77.99。
实施例18：(S)-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)(4-(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
第一步：6-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)喹啉的制备
将2-三氟甲基-6-溴喹啉(80mg,0.29mmol)与哌嗪(50mg,0.58mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg,0.029mmol)，2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(28mg,0.058mmol)和叔丁醇钠(84mg,0.87mmol)置于微波管内，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，微波130℃反应半小时。冷却至室温，蒸除1,4-二氧六环，剩余物反相柱分离纯化得6-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)喹啉(20mg)。LC-MS:tR＝1.89min,282.1([M+H]+)。
第二步：(S)-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)(4-(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将6-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)喹啉(20mg，0.071mmol)和(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(22mg，0.071mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(34mg，0.11mmol)与二异丙基乙基胺(27mg，0.21mmol)。此反应液室温下反应过夜。反应液水洗三次，二氯甲烷萃取水相，合并二氯甲烷，干燥，蒸除二氯甲烷，剩余物用柱层析分离纯化，得(S)-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)(4-(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲酮(0.6mg)。LC-MS:tR＝2.88min,576.1([M+H]+)；
1HNMR：8.16(m，2H)，8.00(m，2H)，7.67(m，1H)，7.58(m，1H)，7.16(m，2H)，4.87(m，1H)，4.07(m，2H)，3.46(m，4H)，3.34(m，2H)，3.08(s，3H)，1.54(m,3H)；
19FNMR：-67.19，-78。
实施例19：(S)-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
第一步：1-(2,4-二羟基苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮肟的制备
将1-(2,4-二羟基苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(4.0g,19.4mmol)溶于甲醇中，加入盐酸羟胺(6.07g,87.33mmol)与三水合醋酸钠(13.20g,97.03mmol)。此混合物加热至回流，搅拌反应18小时后，反应液冷却至室温，过滤，收集滤液。滤液干燥浓缩，剩余物硅胶柱层析分离纯化得1-(2,4-二羟基苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮肟(3.6g)。LC-MS:tR＝1.60min,220.1([M-H]-)。
第二步：3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-6-醇的制备
将1-(2,4-二羟基苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮肟(3.6g,16.28mmol)溶于无水四氢呋喃中，氮气置换保护，加入三苯基膦(9.05g,34.51mmol)，此混合物冷却至0℃，DEAD(6.92mL,43.96mmol)溶于无水四氢呋喃中，缓慢滴加到上述溶液中，此过程中，保持反应体系0—5℃反应4小时，缓慢升至室温，搅拌过夜。反应液中加入大量水稀释，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相。依次用水，饱和食盐水洗涤有机相。浓缩有机相，剩余物反相柱层析分离纯化得3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-6-醇(1.2g)。LC-MS:tR＝3.10min，202.1([M-H]-)。
第三步：6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑的制备
将3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-6-醇(1.2g，5.91mmol)溶于8mL无水二氯甲烷中，加入1mL三氟甲磺酸酐与5mL吡啶，室温搅拌过夜。减压蒸除二氯甲烷与吡啶，剩余物硅胶柱层析分离纯化，得到的产物与哌嗪(30mg,0.36mmol)，BINAP(16mg,0.07mmol)，醋酸钯(8mg,0.03mmol)，碳酸铯(175mg,0.54mmol)置于微波反应瓶中，加入10mL1,4-二氧六环，130℃下微波反应半小时后，蒸除1,4-二氧六环，剩余物经制备薄层层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑(15.0mg)。LC-MS:tR＝2.10min,272.1([M+H]+)。
第四步：(S)-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
将(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑(15mg,0.055mmol)和(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(17mg,0.055mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(27mg,0.083mmol)与二异丙基乙基胺(21mg,0.17mmol)。此反应液室温下反应过夜。反应液水洗三次，二氯甲烷萃取水相，合并二氯甲烷，干燥。蒸除二氯甲烷，剩余物用柱层析分离纯化得(S)-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-6-基)哌嗪-1-基)甲酮(1.5mg)。LC-MS:tR＝2.95min,566.0([M+H]+)；
1HNMR：8.00(m，2H)，7.62(d，1H)，7.00(m，2H)，6.98(d，2H)，4.95(m，1H)，4.00(m，2H)，3.41(m，4H)，3.30(m，2H)，3.08(s，2H)，1.52(m,3H)；
19FNMR：-62.48,-77.91。
实施例20：(S)-6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
第一步：6-氟-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(300mg)，碳酸钠(1g)和哌嗪(460mg)溶于5ml水与20ml乙醇中，混合物加热回流5小时，蒸出溶剂，残留物经反相柱层析纯化得到6-氟-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(120mg)。
第二步：(S)-6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
将6-氟-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10mg,0.043mmol)和(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(13mg,0.043mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(24mg,0.064mmol)。此反应液室温下反应过夜。反应液水洗三次，二氯甲烷萃取水相，合并二氯甲烷，干燥。蒸除二氯甲烷，剩余物用柱层析分离纯化得(S)-6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.8mg)。LC-MS:tR＝2.50min,529.2([M+H]+)；
1HNMR：8.00(m，1H)，7.93(m，1H)，7.37(d，1H)，7.14(m，1H)，6.89(m，1H)，4.85(m，1H)，3.99(m，2H)，3.40(m，2H)，3.27(m，2H)，3.20(m，2H)，3.07(m,5H)，2.68(m,2H)，1.54(m,3H)；
19FNMR：-77.98，-112.68。
实施例21：(S)-6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酸(150mg,0.06mmol)和化合物6-氟-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(20mg,0.06mmol)混合在1mL的二氯甲烷中，依次加入HATU(36mg,0.09mmol)，DIPEA(25mg,0.18mmol)，反应体系在室温下搅拌2小时，加入10mL水和10mL二氯甲烷，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得(S)-6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(7.2mg)。LC-MS:tR＝2.52min,[M+H]+＝530.2；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.40(t,J＝11.9Hz,1H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),6.01(s,1H),4.07–3.91(m,2H),3.56–3.16(m,6H),3.13(s,4H),3.09–3.03(m,2H),2.74–2.65(m,2H),1.62–1.49(m,3H)；
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-78.12(d,J＝172.0Hz),-118.70–-129.84(m)。
实施例22：(S)-6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
第一步：6-氟-5-(哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
5,6-二氟异苯并呋喃-1,3-二酮(500mg,2.7mmol)溶解在5mL的THF中，缓慢加入硼氢化钠(411mg,10.8mmol)，室温搅拌2小时后，加入1NHCl淬灭，当体系pH＝1后，加入乙酸乙酯提取，有机相经硫酸钠干燥并旋干得5,6-二氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(420mg)。
取5,6-二氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(100mg,0.58mmol)与哌嗪(100mg,1.13mmol)，碳酸钾(100mg,0.58mmol)溶解在DMA中，150℃微波搅拌2小时，然后旋去DMA并过柱分离得6-氟-5-(哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(39mg)。
第二步：(S)-6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
6-氟-5-(哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(15mg,0.06mmol)和(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酸(20mg,0.06mmol)溶解在1mL的二氯甲烷中，依次加入HATU(36mg,0.09mmol)，DIPEA(31mg,0.19mmol)，反应体系在室温下搅拌2小时。加入10mL水和10mL二氯甲烷，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得(S)-6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(4.2mg)。LC-MS:tR＝2.58min,[M+H]+＝532.2；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.21(s,1H),7.54(d,J＝10.8Hz,1H),6.92(d,J＝5.7Hz,1H),6.00(s,1H),5.24(s,2H),4.10–3.87(m,2H),3.31(m,J＝51.9Hz,7H),3.13(s,4H),1.58(d,J＝19.9Hz,3H)；
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-78.11(d,J＝183.4Hz),-119.61(s)。
实施例23：(S)-6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(15mg,0.06mmoL)和6-氟-5-(哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(20mg,0.06mmoL)溶解在1mL的二氯甲烷中，依次加入HATU(36mg,0.09mmoL)、DIPEA(31mg,0.19mmoL)，反应体系在室温下搅拌2小时。加入10mL水和10mL二氯甲烷，有机相用硫酸钠干燥，旋干得(S)-6-氟-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(10.2mg)。LC-MS:tR＝2.58min,[M+H]+＝531.2；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–7.86(m,1H),7.53(d,J＝10.7Hz,1H),7.21–7.07(m,1H),7.03–6.87(m,1H),5.24(s,1H),4.92–4.72(m,1H),3.91(d,J＝72.9Hz,2H),3.60–3.12(m,5H),3.08(s,3H),1.65–1.49(m,3H)；
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-78.23(dd,J＝209.8,4.8Hz),-115.12–-122.44(m)。
实施例24：(S)-6-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑-3-羧酸乙酯的制备
第一步：2-(4-溴-2-氟苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯的制备
2-氟-4-溴苯乙酸乙酯(1.5g，5.7mmol)溶解在20mL的乙醇中，依次加入亚硝酸异戊酯(0.8g,6.8mmol)和乙醇钠(387mg，5.7mmol)，然后室温搅拌过夜，加入10mL的水和10mL的乙酸乙酯，有机相硫酸钠后旋干得2-(4-溴-2-氟苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯(800mg)。
第二步：6-溴苯并[d]异恶唑-3-羧酸乙酯的合成
2-(4-溴-2-氟苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯(600mg,2.06mmol)溶解在DMSO中，加入碳酸钾(428.2mg,3.09mmol)，体系在70℃下搅拌2小时，加入10mL的水和10mL的乙酸乙酯，有机相经硫酸钠干燥后旋干得6-溴苯并[d]异恶唑-3-羧酸乙酯(360mg)。
第三步：6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑-3-羧酸乙酯的制备
6-溴苯并[d]异噻唑-3-羧酸乙酯(350mg,1.29mmol)和哌嗪(114mg,1.34mmoL)混合在5mL的甲苯中，氮气保护下，依次加入碳酸铯(844mg,2.5mmol)和二(三叔丁基膦)钯(40mg),用微波反应加热至130℃搅拌2小时，反应完成后整除甲苯，加入20mL水和20mL二氯甲烷，分液，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干过柱得6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑-3-羧酸乙酯(70mg)。
第四步：(S)-6-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑-3-羧酸乙酯的制备
(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)尼古丁酸(30mg,0.1mmol)和6-(哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑-3-羧酸乙酯(34mg,0.1mmol)混合在1mL的二氯甲烷中，依次加入HATU(64mg,0.15mmol)、DIPEA(48mg,0.3mmol)，反应体系在室温下搅拌2小时。加入10mL水和10mL二氯甲烷，有机相用硫酸钠干燥，旋干得(S)-6-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑-3-羧酸乙酯(2.0mg)。LC-MS:tR＝2.76min,[M+H]+＝561.3；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.89(m,1H),7.20–7.04(m,1H),6.97(d,J＝1.7Hz,1H),4.97–4.69(m,1H),4.53(q,J＝7.1Hz,1H),4.00(d,J＝2.8Hz,1H),3.52–3.17(m,2H),3.08(s,1H),1.56(m,1H),1.48(t,J＝7.1Hz,1H)；
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-78.26(dd,J＝215.7,5.5Hz)。
实施例25：5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
第一步：4-(1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
取100mL单口瓶，依次加入5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.0g，4.7mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.3g，7.05mmol)，磷酸钾(3.0g，14.1mmol)，乙二醇二甲醚(15Ml)，氮气置换三次，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(860mg，0.94mmol)，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(584mg，0.94mmol)，80℃反应16h，加入饱和氯化钠(30mL)，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品柱层析纯化后得纯品1.1g，收率：74％。
第二步：5-(哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
取100mL单口瓶，依次加入叔-丁基4-(1-羰基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(1.1g，3.5mmol)，盐酸/二氧六环(20mL)，室温反应过夜，浓缩干，得粗品1.2g，备用。
第三步：5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
取50mL单口瓶，依次加入5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(80mg，0.29mmol)，5-(哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(76mg，0.35mmol)，HATU(165mg，0.44mmol)，TEA(0.20mL，0.87mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品20mg，收率：14％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(dd,J＝16.1,8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.82(s,1H),5.23(s,2H),4.84(ddd,J＝18.9,12.3,6.1Hz,1H),4.04–3.94(m,2H),3.49–3.28(m,6H),3.08(s,3H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例26：5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
取50mL单口瓶，依次加入5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(100mg，0.36mmol)，5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(95mg，0.44mmol)，HATU(205mg，0.54mmol)，TEA(0.20mL，1.08mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品50mg，收率：27.3％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.94(d,J＝11.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(dd,J＝15.9,8.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.82(s,1H),4.86(dt,J＝12.2,6.0Hz,1H),4.03–3.89(m,2H),3.48(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(dt,J＝9.2,8.4Hz,4H),3.12–3.01(m,5H),2.65(dd,J＝6.9,5.0Hz,2H),1.53(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例27：(S)-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
取50mL单口瓶，依次加入(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(50mg，0.18mmol)，5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(47mg，0.22mmol)，HATU(103mg，0.27mmol)，TEA(0.10mL，0.54mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品31mg，收率：34％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.95(t,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(dd,J＝16.8,8.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.84(s,1H),4.96–4.76(m,1H),4.06–3.90(m,2H),3.54–3.46(m,2H),3.46–3.26(m,4H),3.14–3.04(m,5H),2.68(dd,J＝6.9,5.0Hz,2H),1.58(dd,J＝24.7,6.4Hz,3H)。
实施例28：(S)-5-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
取50mL单口瓶，依次加入(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(50mg，0.18mmol)，5-(哌嗪-1-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(48mg，0.22mmol)，HATU(103mg，0.27mmol)，TEA(0.10mL，0.54mmol)，DMF(10mL)，室温反应过夜，加入饱和氯化钠(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩干，得粗品，粗品反相制备纯化后得纯品16mg，收率：18％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.95(t,J＝7.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(dd,J＝16.0,8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.84(s,1H),5.24(s,2H),4.87(ddd,J＝18.4,12.3,6.2Hz,1H),4.05–3.95(m,2H),3.53–3.28(m,6H),3.10(s,3H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例29：(S)-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
第一步：1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑的制备
1-甲基-6-溴-1H-吲唑(200mg,0.94mmoL)和哌嗪(96mg,1.12mmoL)混合在10mL的二氧六环中，氮气保护下，依次加入叔丁醇钠(108mg，1.12mmoL)、28mg的X-phos和28mg的Pd2(dba)3,然后在100度搅拌3小时。然后真空旋去二氧六环，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，有机相用硫酸钠干燥，旋干并过着分离得1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(50mg)。
第二步：(S)-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(20mg,0.09mmoL)和(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(28mg,0.09mmoL)溶解在1mL的二氯甲烷中，依次加入HATU(52mg,0.13mmoL)、DIPEA(37mg,0.27mmoL)，反应体系在室温下搅拌2小时。加入10mL水和10mL二氯甲烷，有机相用硫酸钠干燥，旋干得(S)-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮(6.4mg)。LC-MS:tR＝2.47min,[M+H]+＝511.1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(tt,J＝13.6,6.8Hz,2H),7.87(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝18.2,8.6Hz,1H),7.01–6.90(m,1H),6.88(s,1H),6.86(s,1H),4.94–4.74(m,1H),4.18–3.95(m,5H),3.62–3.12(m,6H),3.08(s,3H),1.70–1.50(m,3H)；
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-78.17(dd,J＝205.0,5.3Hz)。
实施例30：(S)-(4-(7-氟喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯基)甲酮的制备
制备方法同实施例3。LC-MS:tR＝2.28min；[M+H]+526.2；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.04–7.82(m,3H),7.65(d,J＝13.5Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),7.12–7.02(m,2H),4.85–4.70(m,1H),4.14–3.80(m,2H),3.49–3.00(m,6H),3.01(s,3H),1.55–1.45(m,3H)；
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-77.93(d,J＝5.7Hz),-78.46(d,J＝5.4Hz),-117.99(dd,J＝25.1,15.8Hz)。
实施例31：(S)-2-甲基-6-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
第一步：2-甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
将2-甲基-6-溴异喹啉-1(2H)-酮(140mg,0.59mmol)，哌嗪(51mg,0.59mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(54mg,0.058mmol)，2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(56mg,0.118mmol)和叔丁醇钠(169mg,1.76mmol)置于微波管内，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，微波130℃反应半小时。冷却至室温，蒸除1,4-二氧六环，剩余物反相柱分离纯化得化合物2-甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(110mg)。LC-MS:tR＝2.18min244.1([M+H]+)。
第二步：(S)-2-甲基-6-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
将2-甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(10mg,0.041mmol)，(S)-5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酸(12.8mg,0.041mmol)，TBTU(20mg,0.062mmol)与二异丙基乙胺(16mg,0.123mmol)置于圆底瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。此反应液室温搅拌过夜。蒸除N,N-二甲基甲酰胺，剩余固体加水稀释。二氯甲烷萃取水相(30mL*3)，有机相合并干燥。蒸除二氯甲烷，剩余物反相柱层析分离纯化得到(S)-2-甲基-6-(4-(5-(甲磺酰基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧代)苯甲酰)哌嗪-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(2.8mg)。
LC-MS:tR＝2.28min,538.2([M+H]+)；
1HNMR：8.30(d，1H)，7.99(m，2H)，7.10(m，3H)，6.79(s，1H)，6.36(d，1H)，4.84(m，1H)，3.99(m，2H)，3.57(s，3H)，3.42(m，6H)，3.07(s，3H)，1.54(s，3H)；
19FNMR：-77.98。
实施例32：(4-(异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲酮的制备
第一步：5-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸的制备
将2-氟-5-(甲磺酰基)苯甲酸(0.1g，0.46mmol)与三氟乙醇(0.16g，1.6mmol)溶于DMF中，加入碳酸钾，加热至135℃反应过夜。冷却至室温，蒸除DMF，剩余物用稀盐调节pH至1.0左右。水相直接反相柱层析分离纯化(水：乙醇＝60:40)，得5-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸。LC-MS：tR＝2.15min，297([M-H]-)。
第二步：(4-(异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲酮的制备
将5-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(56mg,0.19mmol)和6-(哌嗪-1-基)异喹啉(40mg,0.19mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(68mg,0.21mmol)与二异丙基乙基胺(55mg,0.42mmol)。此反应液室温下反应过夜。反应液水洗三次，二氯甲烷萃取水相，合并二氯甲烷，干燥。蒸除二氯甲烷，剩余物用柱层析分离纯化得(4-(异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)(5-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲酮(20.0mg)。LC-MS:tR＝1.84min，494.2([M+H]+)；
1HNMR：8.98(s，1H)，8.31(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.79(d，1H)，7.42(d，1H)，7.25(dd,1H)，7.04(d，1H)，6.92(d，1H)，4.45(m，2H)，3.95(m，2H)，3.40(m，6H)，3.01(s，3H)
19FNMR：-73.29。
生物学测试
体外活性测试：
在本发明中，化合物对甘氨酸转运蛋白1(glycinetransportor1(GlyT1))的抑制活性是通过检测化合物对人绒毛癌细胞(JARcell，该细胞內源高表达GlyT1)对甘氨酸的吸收来评价的。实验方法如下：将预先冻存的JAR细胞迅速解冻，离心、重悬后，接种于96孔板(75000细胞/孔)，待细胞铁壁培养24小时候，吸走培养基，并用实验溶液轻轻洗涤细胞一次后，在实验溶液中加入不同浓度的化合物与细胞共同孵育20分钟后，加入[3H]-甘氨酸(终浓度250nM)继续在室温孵育60分钟，最后直接用MicroBeta计数仪检测每孔的放射信号，进而利用以下公示计算化合物的抑制率。并利用GraphPadPrism自带的四参数响应(可变斜率)公式(FourParameterLogistic"Sigmoidaldose-response(variableslope)"equation)计算抑制活性(IC50).IC50值越小，化合物抑制甘氨酸重吸收的活性越强。
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
备注：“NT”是指该化合物未检测生物学活性。
结论：本发明实施例化合物对GlyT1活性均有明显地抑制作用。

Claims (21)

1.一种具有如下式(I)化合物2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
其中，W选自N、CR5；
X1、X2、X3各自独立的选自O、S、C(O)、CR5或NR6；
X4选自键、C＝O、CR5或NR6；
R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；
R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、SO2R7或C(O)R8；
R6选自氢、氘、C1-8烷基、C(O)R8或三氟甲基；
R7选自C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基或对甲基苯基；
R8选自C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基或二C1-8烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(I-A)化合物：
其中，W、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅱ-A)化合物或式(Ⅱ-B)化合物：
其中，W、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅱ-A)化合物：
其中，X1选自O或S；W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如权利要求1所定义。
5.根据权利要求4所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基或三氟甲基；
R5各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基、三氟甲基、或C(O)R8；
R8选自C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基或二C1-8烷基氨基；
W、R1如权利要求1所定义。
6.根据权利要求5所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
7.根据权利要求3所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅱ-A2)化合物：
其中，W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如权利要求1所定义。
8.根据权利要求7所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基或三氟甲基；
W、R1、R6如权利要求1所定义。
9.根据权利要求8所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
10.根据权利要求3所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅱ-B)化合物：
其中，R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基或三氟甲基；X2选自O、CR5；W、R1如权利要求1所定义。
11.根据权利要求10所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅱ-B1)化合物：
其中，R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基或三氟甲基；W、R1如权利要求1所定义。
12.根据权利要求11所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
13.根据权利要求10所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅱ-B2)化合物：
其中，R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基或三氟甲基；W、R1如权利要求1所定义。
14.根据权利要求13所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
15.根据权利要求1所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(I-B)化合物：
其中，X1、X2、X3、X4各自独立的选自C(O)、CR5或NR6，且X1、X2、X3、X4中至少一个选自NR6；R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、氘、氟、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基或三氟甲基；W、R1、R6如权利要求1所定义。
16.根据权利要求15所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
17.根据权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
方法一：
或者，
方法二：
任选的，根据R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8取代基的不同或制备药学上可接受的盐转化成相应的化合物；X5选自氟、氯、溴、碘，W、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如权利要求1所定义。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、TBTU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
19.药物组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1-16中任一项所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
20.根据权利要求1-16中任一项所述的2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求19所述的药物组合物在制备治疗中枢神经及精神领域的相关疾病药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，所述中枢神经及精神领域的相关疾病包括精神分裂症、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病；优选的，所述精神分裂症包括阳性症状、阴性症状以及认知性症状。
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