CN115916790A - 作为IAP拮抗剂的吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪或四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用作IAP(凋亡抑制蛋白)的拮抗剂、也称为Smac模拟物的新型2,3‑二氢‑1H‑吡啶并[2,3‑b][1,4]噁嗪或1,2,3,4‑四氢吡啶并[2,3‑b][1,4]氧氮杂卓衍生物。本文公开了这些拮抗剂用于诱导或敏化细胞以诱导凋亡细胞死亡的用途，以及此类化合物用于治疗增殖性疾病例如癌症的用途。
Description
技术领域
本文公开了用作IAP(凋亡抑制蛋白)的拮抗剂、也称为Smac模拟物的新型2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪或1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓衍生物。本文公开了这些拮抗剂用于诱导或敏化细胞以诱导凋亡细胞死亡的用途，以及此类化合物用于治疗增殖性疾病例如癌症的用途。
背景技术
凋亡在高等生物中细胞的发育和体内稳态中起关键作用，并且是严格受控的过程以消除受损或不需要的细胞(Kerr,J.F.等人,Br J Cancer,1972,26,239-257)。凋亡过程中的异常与许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎症有关(Nicholson,D.W.等人,Nature,2000,407,810-816)。确实，对凋亡的抗性是癌症的标志(Hanahan,D.等人,cell2000,100,57-70；Hanahan,D.等人,cell,2011,144,646-674)。
凋亡可以通过死亡受体的外在刺激或细胞内线粒体释放的内在刺激来触发(Elmore,S.,Toxicol Pathol,2007,35,495-516)。凋亡抑制蛋白(IAP)是外在和内在凋亡途径的一类关键性负调节剂。IAP最初在杆状病毒中被发现，并能够抑制被感染细胞的凋亡(Birnbaum,M.J.等人，J Virol,1994,68,2521-2528)。IAP的特征是杆状病毒IAP重复(BIR)结构域的存在。BIR结构域的长度约为70-80个氨基酸，并包含Zn结合基序，该基序可以促进IAP功能涉及的蛋白质-蛋白质相互作用(Yang,Y.L.,Cell Res,2000,10,169-177)。人类IAP家族包含八种蛋白质：神经元IAP(BIRC1)、细胞IAP1(cIAP1，BIRC2)、细胞IAP2(cIAP2，BIRC3)、X染色体连接IAP(XIAP，BIRC4)、存活蛋白(BIRC5)、泛素结合BIR结构域酶apollon(BIRC6)、黑色素瘤IAP(ML-IAP，BIRC7)和IAP样蛋白2(BIRC8)。其中，cIAP1、cIAP2和XIAP在凋亡调控中发挥了直接作用(Salvesen,G.S.等人，Nat Rev Mol Cell Bio,2002,3,401-410)。
cIAP1和cIAP2(cIAPs)通过它们的泛素连接酶活性抑制半胱天冬酶-8依赖外在凋亡途径，例如由TNF-α诱导的途径(Derakhshan,A.等人，Clin Cancer Res,2017,23,1379-1387)。在将TNF-α与其受体TNFR1、cIAP以及肿瘤坏死因子受体1型相关死亡结构域(TRADD)连接时，受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIPK1)和TNF受体相关因子(TRAFs)被募集以形成复合体I，从而导致经典核因子-κB(NF-κB)途径的活化，众所周知地促进炎症、增殖和细胞存活(Samuel T.等人,J Biol Chem,2006,281,1080-1090；Vince J.E.等人,J BiolChem,2009,284,35906-35915；Wang C.等人,Nature,2001,412,346-351)。
XIAP是唯一通过它们BIR结构域直接抵消半胱天冬酶活化来抑制外在和内在凋亡途径的IAP蛋白(Deveraux Q.L.等人,Nature,1997,388,300-304)。XIAP的BIR2结构域和先前连接区与IAP结合基序(IBM)和半胱天冬酶-3和-7(由外在和内在凋亡共享的处决者(executioner)半胱天冬酶)的活性位点相关，并抑制它们的功能(Chai J.等人,Cell,2001,104,769-780；Riedl S.J.等人,Cell,2001,104,791-800)。XIAP经由其BIR3结构域与前-半胱天冬酶-9结合并防止半胱天冬酶-9(内在途径中的关键引发剂半胱天冬酶)的二聚化和随后激活(Shiozaki E.N.等人,Mol Cell,2003,11,519-527)。
cIAP1、cIAP2和XIAP蛋白在各种肿瘤类型中广泛表达。而且cIAP和XIAP的阳性表达与高分级癌症和预后不良有关(Che X.等人,Urol Oncol,2012,30,450-456；Yang C.等人,J Exp Clin Cancer Res,2016,35,158)。此外，这些IAP的下调或耗尽已经显示出恢复对外在或内在凋亡刺激的敏感性(Gu H.等人,Aging(Albany NY),2018,10,1597-1608)。综上，靶向IAP蛋白提供潜在的抗肿瘤策略。
第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂(Smac)，也称为具有低pI的直接IAP结合蛋白(DIABLO)，是cIAP1、cIAP2和XIAP的内源性拮抗剂以促进凋亡(Du C.等人,Cell,2000,102,33-42；Verhagen A.M.等人,Cell,2000,102,43-53)。Smac通常被隔离在线粒体中，并在细胞经历凋亡时释放到细胞质中。在细胞质中，Smac的N端线粒体靶向序列被切割以暴露四肽(Ala-Val-Pro-Ile)，从而使Smac与IAP的BIR结构域相互作用(Chai J.等人,Nature,2000,406,855-862)。Smac与cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的结合刺激它们的E3泛素连接酶活性并诱导它们的蛋白酶体降解。cIAP蛋白的丧失促进含有RIPK1、半胱天冬酶-8和Fas死亡结构域相关蛋白(FADD)的复合体II的形成，并触发TNF-α介导的凋亡(Dueber E.C.等人,Science,2011,334,376-380)。二聚化的Smac与XIAP的BIR2和BIR3结构域结合并破坏其与半胱天冬酶-3、-7和-9的相互作用，导致半胱天冬酶依赖性凋亡(Micheau,O.等人,Cell,2003,114,181-190；Chai J.等人,Cell,2001,104,769-780；Liu Z.等人,Nature,2000,408,1004-1008)。
Smac模拟物是含有4个氨基酸的小分子，这些氨基酸模仿Smac的N末端(Ala-Val-Pro-Ile)。与Smac类似，Smac模拟物与IAP的BIR结构域结合并拮抗它们的作用，以促进癌细胞的凋亡(Chai J.等人,Cell,2001,104,769-780；Dueber E.C.等人,Science,2011,334,376-380；Liu Z.等人,Nature,2000,408,1004-1008；Verhagen A.M.等人,Cell,2000,102,43-53)。综上，Smac模拟物成为一类新型的癌症治疗候选物。
发明内容
在一个实施方案中，本文公开了式(I)的2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪或1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓衍生物。该实施方案包括以下方面：
方面1：一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药，
其中
X1和X2各自独立地为-O-、-S-、-NRa-或-CRaRb-；
m1、m2和m3各自独立地为0、1或2；
R1a、R1b、R1c、R1d和R7，可以相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；
n为0、1、2、3或4；
R3和R5各自独立地为氢、卤素、-C3-8环烷基或-C1-8烷基，所述-C1-8烷基或-C3-8环烷基任选地取代有至少一个卤素或-ORa；
R2和R4各自独立地为氢或-C1-8烷基；或者
R4和R5与它们连接的同一碳原子一起形成3至5元螺碳环；或者
R2在其一次出现时和R4在其一次出现时一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥；或者
或者R1b和R4在其一次出现时一起形成3至6元碳环；
或者R1d和R4在其一次出现时一起形成在桥中包含一个或两个-CH2-部分的桥；
R6为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；
R8和R9各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基或C3-8环烷基；
R10和R11各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
R10和R11一起形成3至5元螺碳环，其任选地取代有1-3个Rd；
R12和R13各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
R12和R13一起形成3至5元螺碳环，其任选地取代有1-3个Rd；
R14和R15各自独立地选自氢或-C1-8烷基；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
(Ra和Rb)、(Ra和Rc)或(Rb和Rc)与它们连接的一个或多个原子一起形成3至8元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选被氧化的硫，所述环任选地取代有1-3个Rd；
Rd在其每次出现时独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORe、-SRa、-SO2Re、-SO2NReRf、-CORe、-CO2Re、-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg或-NReSO2Rf，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自卤素、-C1-8烷基、-ORh、-NRhRi、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
Re、Rf、Rg、Rh和Ri各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基-C1-8烷基-或杂芳基。
在一些实施方案中，m2为1且m3为1，R2和R4一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥；或者m2为1且m3为2，R2和两个R4中的一个一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥；或者m2为2且m3为1，两个R2中的一个和R4一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥；或者m2为2且m3为2，两个R2中的一个和两个R4中的一个一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥。
在一些实施方案中，m2为1，R1b和R4一起形成3至6元碳环；或者m2为2，R1b和两个R4中的一个一起形成3至6元碳环。
在一些实施方案中，m2为1，R1d和R4一起形成在桥中包含一个或两个-CH2-部分的桥；或者m2为2，R1d和两个R4中的一个一起形成在桥中包含一个或两个-CH2-部分的桥。
方面2：一种式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药，
其中
X1和X2各自独立地为-O-、-S-、-NRa-或-CRaRb-；
m1、m2和m3各自独立地为0、1或2；
R1a、R1b、R1c、R1d和R7，可以相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；
n为0、1、2、3或4；
R3和R5各自独立地为氢、卤素、-C3-8环烷基或-C1-8烷基，所述-C1-8烷基或-C3-8环烷基任选地取代有至少一个卤素或-ORa；
R2和R4各自独立地为氢或-C1-8烷基；或者
R4和R5与它们连接的同一碳原子一起形成3至5元螺碳环；或者
R2在其一次出现时和R4在其一次出现时一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥；或者
或者R1b和R4在其一次出现时一起形成3至6元碳环；
或者R1d和R4在其一次出现时一起形成在桥中包含一个或两个-CH2-部分的桥；
R6为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；
R8和R9各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基或C3-8环烷基；
R10和R11各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或–NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
R10和R11一起形成3至5元螺碳环，其任选地取代有1-3个Rd；
R12和R13各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
R12和R13一起形成3至5元螺碳环，其任选地取代有1-3个Rd；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
(Ra和Rb)、(Ra和Rc)或(Rb和Rc)与它们连接的一个或多个原子一起形成3至8元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选被氧化的硫，所述环任选地取代有1-3个Rd；
Rd在其每次出现时独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORe、-SRa、-SO2Re、-SO2NReRf、-CORe、-CO2Re、-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg或-NReSO2Rf，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自卤素、-C1-8烷基、-ORh、-NRhRi、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
Re、Rf、Rg、Rh和Ri各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基-C1-8烷基-或杂芳基。
在一些实施方案中，m2为1且m3为1，R2和R4一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥；或者m2为1且m3为2，R2和两个R4中的一个一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥；或者m2为2且m3为1，两个R2中的一个和R4一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥；或者m2为2且m3为2，两个R2中的一个和两个R4中的一个一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥。
在一些实施方案中，m2为1，R1b和R4一起形成3至6元碳环；或者m2为2，R1b和两个R4中的一个一起形成3至6元碳环。
在一些实施方案中，m2为1，R1d和R4一起形成在桥中包含一个或两个-CH2-部分的桥；或者m2为2，R1d和两个R4中的一个一起形成在桥中包含一个或两个-CH2-部分的桥。
方面3：根据方面1或2所述的化合物，其中X1为-O-、-S-、-NH-或-CH2-。
方面4：根据方面3所述的化合物，其中X1为-CH2-。
方面5：根据方面1或2所述的化合物，其中X2为-O-、-S-、-CH2-或-NRa；Ra为H或-C1-8烷基(甲基或乙基)。
方面6：根据方面5所述的化合物，其中X2为-O-或-NRa-；Ra为氢或-C1-8烷基(甲基或乙基)。
方面7：根据方面1或2所述的化合物，其中m1为0。
方面8：根据方面1或2所述的化合物，其中m2为1；并且m3为0或1。
方面9：根据方面1或2所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5各自为氢、甲基或乙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC2H5、-CHF2、-CH2OCH(CH3)2、环丙基或CF3。
方面10：根据方面1或2所述的化合物，其中R4和R5与它们连接的同一碳原子一起形成3至5元螺碳环。
方面11：根据方面1或2所述的化合物，其中
为
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5和Ra如对于式(I)所定义。
方面12：根据方面11所述的化合物，其中
为
其中R1c、R1d、R4和R5独立地为氢或-C1-8烷基。
方面13：根据方面12所述的化合物，其中R1c和R4为氢，R1d和R5独立地为氢或-C1-8烷基；优选地，R1c和R4为氢，R1d和R5为甲基。
方面14：根据方面11所述的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5和Ra各自独立地为氢、卤素、-C1-8烷基(例如-CH3或-C2H5)或氧代，其中所述-C1-8烷基任选地取代有至少一个卤素(例如1-3个卤素)。
方面15：根据方面14所述的化合物，其中R5为卤素、-C2H5、-CH3、氧代、环丙基、CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC2H5、-CH2OCH(CH3)2；并且R4为氢或-CH3；或者R5和R4与所连接的碳原子一起形成3至5元碳环；或者R2和R4一起形成在桥中包含一个-CH2-部分的桥，并且R3和R5各自为氢；或者R1b和R4一起形成3元碳环，并且R1a和R5各自为氢；或者R1d和R4一起形成在桥中包含两个-CH2-部分的桥，并且R1c和R5各自为氢。
方面16：根据方面11或12所述的化合物，其中
为
方面17：根据方面1或2所述的化合物，其中
为
方面18：根据方面17所述的化合物，其中R7为卤素。
方面19：根据方面18所述的化合物，其中R7为F。
方面20：根据方面1或2所述的化合物，其中R6为氢、-CN、卤素、吗啉代、-CONRaRb、-ORa、-NRaRb、-C3-5环烷基、苯基或-C1-8烷基，所述-C1-8烷基或-C3-5环烷基或苯基任选地取代有至少一个Rd；Ra和Rb各自为氢、-C3-6环烷基或-C1-8烷基；Rd在其每次出现时独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CONH2、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH2OH、-OCH3、-OC2H5、吗啉代基、
或环丙基。
方面21：根据方面1或2所述的化合物，其中R6为-CONRaRb、-NRaRb、-NRaCO-Rb、-NRa-SO2-Rb或-ORa；Ra和Rb各自为氢、-C3-6环烷基、-C1-8烷基、5或6元杂环基、芳基或杂芳基；所述-C1-8烷基、-C3-6环烷基、5或6元杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
Ra和Rb与它们连接的一个或多个原子一起形成3至8元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选被氧化的硫，所述环任选地取代有1-3个Rd；
Rd在其每次出现时独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORe、-SRa、-SO2Re、-SO2NReRf、-CORe、-CO2Re、-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg或–NReSO2Rf，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自卤素、-C1-8烷基、-ORh、-NRhRi、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
Re、Rf、Rg、Rh和Ri各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基-C1-8烷基-或杂芳基。
方面22：根据方面21所述的化合物，其中R6为-CONRaRb或-NRaCO-Rb，Ra和Rb各自为氢、-C1-3烷基、-C3-6环烷基、苯基、5或6元杂环基(例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁唑烷、异噁唑烷、噁嗪烷、吗啉、哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃)；所述-C1-3烷基、-C3-6环烷基、苯基、5或6元杂环基(例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁唑烷、异噁唑烷、噁嗪烷、吗啉、哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃)任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自卤素、-C1-3烷基、吗啉、ORe或-NReRf；Re和Rf独立地为氢、卤素、-C1-8烷基或C1-8烷氧基-C1-8烷基-。
方面23：根据方面21所述的化合物，其中R6为-CONRaRb，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成4至6元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选被氧化的硫，所述环任选地取代有1-3个Rd；Rd在其每次出现时独立地为卤素、-C1-3烷基或ORe；Re独立地为氢、卤素或-C1-8烷基。
方面24：根据方面21所述的化合物，其中R6为-NH2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CON(CH3)2、-CONHCH2CF3、-CONHC2H4OCH3、-CONHC2H4OC2H4OCH3、-CONHCH(CH3)2、-CONHC2H4OH、-CONHC2H4N(CH3)2、
-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、
-NH-(CH2)2-OCH3、-NH-(CH2)2-OH、
-NH-CO-CH3、-NH-CO-C2H5、-NH-CO-CH(CH3)2、
-NHC2H5、-NH-CH2-CF3、CH3CH2SO2NH-或环丙基SO2NH-。
方面25：根据方面20所述的化合物，其中R6为氢、卤素、-CN、-CONH2、
环丙基、-CH2OH、-CF3、-OH、-CH3或-OC2H5。
方面26：根据方面1或2所述的化合物，其中R12和R13各自独立地为氢或-C1-8烷基。
方面27：根据方面26所述的化合物，其中R12为氢或-CH3；R13为氢或-CH3。
方面28：根据方面1或2所述的化合物，其中
R10和R11各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C3-8环烷基、-C5-6芳基、5至6元杂芳基或-CONRaRb，其中所述-C1-8烷基、-C3-8环烷基、-C5-6芳基或5至6元杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；
Ra和Rb各自独立地为氢或-C1-8烷基；或者
(Ra和Rb)与它们连接的氮原子一起形成3至6元环，所述环包含0或1个另外的氧原子；所述环任选地取代有一个Rd；
Rd在其每次出现时独立地为-C1-8烷基、卤素、芳基或-ORe，其中Re各自独立地为氢或-C1-8烷基、苯乙基、苄基或苯基。
方面29：根据方面28所述的化合物，其中R10为氢；R11为-CONRaRb、苯基、苄基、吡啶基或呋喃基，其中所述苯基、苄基、吡啶基或呋喃基各自任选地取代有1-3个选自甲基、甲氧基或卤素的Rd；Ra和Rb各自独立地为氢或甲基，或者(Ra和Rb)与它们连接的氮原子一起形成5至6元环，所述环包含0或1个另外的氧原子。
方面30：根据方面29所述的化合物，其中R10为氢；并且R11为氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、叔丁基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC2H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-SH、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、
-CH2O-Ph、-CH2-Ph、-CH2O-CH2-Ph、苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-F-苯基、苄基、吡啶基(4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基)或呋喃基(2-呋喃基或3-呋喃基)。
方面31：根据方面30所述的化合物，其中R10为氢；并且R11为氢、甲基、乙基、2-丙基、-CF3、-CHF2、-CH2CH2OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC2H5、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、
-CH2O-Ph、-CH2O-CH2-Ph、苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-F-苯基、苄基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、2-呋喃基或3-呋喃基。
方面32：根据方面1-31中任一项所述的化合物，其中在R10和R11不同的情况下，与R10和R11连接的碳原子为(S)构型。
方面33：根据方面1或2所述的化合物，其中R10和R11一起形成3元碳环。
方面34：根据方面1或2所述的化合物，其为
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13和X1如对于式(II)所定义。
方面35：根据方面1或2所述的化合物，其中R14和R15各自独立地选自氢或-C1-8烷基(甲基或乙基)。
方面36：根据方面1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药。
在一个实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本文公开了一种治疗对抑制cIAP有反应的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文公开的化合物或药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药。
在一个实施方案中，本文公开了一种治疗由cIAP调节的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文公开的化合物或药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药。
具体实施方式
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文(包括所附方面)所使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式的词语例如“一个”、“一种”和“该”包括它们对应的复数指示物。
除非上下文另外清楚地指示，否则术语“或”用于意指术语“和/或”，并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”是指选自直链饱和烃基和支链饱和烃基的烃基，其包含1至18个(如1至12个，进一步如1至10个，更进一步如1至8个或1至6个或1至4个)碳原子。含有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“环烷基”是指选自饱和环状烃基的烃基，其包括单环和多环(例如双环和三环)基团，包括稠合、桥连或螺环烷基。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下各项的基团：
-5和6元碳环芳香环，例如苯基；
-双环体系，如7至12元双环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基和茚满基；以及，
-三环体系，如10至15元三环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。
术语“芳香烃环”和“芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香烃环具有5至10个成环碳原子(即，C5-10芳基)。单环或双环芳香烃环的实例包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯环。在一些实施方案中，芳香烃环是苯环。
术语“芳基-烷基-”是指被芳基进一步取代的如上定义的烷基。芳基烷基的实例包括芳基-C1-8烷基，例如苯乙基或苯甲基(苄基)。
术语“杂芳基”是指选自以下项的基团：
-5、6或7元芳香族单环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，在一些实施方案中包含1至2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环原子是碳；
-7至12元双环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自N、O和S，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香族环中存在至少一个杂原子；并且
-11至14元三环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自N、O和S，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香环中存在至少一个杂原子。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可被氧化形成N-氧化物。如本文所用，术语“C连接的杂芳基”是指杂芳基基团通过来自杂芳基环的C原子的键与核心分子连接。
术语“芳香族杂环”和“杂芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其为单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是8至10元杂芳基环，其为双环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的并且是指包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员(其余的环成员是碳)的非芳族杂环基团，包括单环、稠合环、桥环和螺环，即含有单环杂环基、桥连杂环基、螺杂环基和稠合杂环基。本文所用的术语“任选氧化的硫”是指S、SO或SO2。
本文公开的化合物可含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。当本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括作为基本上纯的拆分对映异构体、其外消旋混合物，以及非对映异构体混合物的所有这些可能的立体异构体。旨在包括本文公开的化合物的所有立体异构体和/或其药学上可接受的盐。除非另外明确提及，否则对一种异构体的提及适用于任何可能的异构体。每当异构体组合物未指明时，则包括所有可能的异构体。
如本文所用，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％(诸如不超过30％，进一步诸如不超过25％，甚至进一步诸如不超过20％)的任何其他立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％(例如不超过5％，诸如不超过1％)的任何其他立体异构体。
当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另外指明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。
当本文公开的化合物含有二取代的环己基或环丁基时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式构造。顺式构造意指发现两个取代基位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式意指它们位于相对侧。
将反应产物互相分离和/或从起始材料中分离可能是有利的。通过本领域中常用的技术，将每一步或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(在下文中分离)至所需的均质程度。通常，此类分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排除；离子交换；高、中、低压液相色谱法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱法、以及小规模薄层和快速色谱技术。本领域技术人员将应用最可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的化合物的立体异构体，但它们不是彼此的镜像。通过本领域技术人员熟知的方法，诸如通过色谱法和/或分步结晶，可以基于非对映异构体混合物的物理化学差异将它们分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式来分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或莫舍酰氯(Mosher's acid chloride))反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各自的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯的对映异构体。也可以使用手性HPLC柱来分离对映异构体。
“药学上可接受的盐”是指如下所述的盐，该盐在可靠的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应来单独制备。
此外，如果本文公开的化合物是作为酸加成盐获得，则游离碱可以通过碱化酸盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱，则可以根据用于从碱性化合物制备酸加成盐的常规程序通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂和/或水中并且用酸处理溶液产生加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域的技术人员将认识到可用于在无需过度实验的情况下制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)的化合物的盐和式(I)的化合物的立体异构体的盐，如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，术语“施用”(administration，administering)、“治疗”(treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与该动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。细胞的治疗涵盖试剂与该细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中该流体与该细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文中的术语“受试者”包括任何生物体，优选地动物、更优选地哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔子)且最优选地人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(如化合物)的如下量，当该化合物被给予受试者以治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时该量足以影响对该疾病、障碍或症状的这种治疗。“治疗有效量”可随以下各项变化：化合物，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄和/或待治疗的受试者的体重。在任何给定的实例中，适当的量对于本领域技术人员来说是清楚的，或者可以通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种其药学上可接受的盐有效于“治疗”(如上定义)受试者的疾病或障碍的量。在组合治疗的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病状的组合对象的总量。
包含本文公开的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部施用而给予至对其有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，液体配制品如水或油悬浮液，或其他液体配制品如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉末等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有准确剂量的单个单位施用。此外，药物组合物还可包含另外的活性成分。
本文公开的药物组合物的所有配制品可以通过制药领域中的常规方法制备。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制备所需的配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适用于所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、媒介物(如水、各种有机溶剂等)、填充剂(如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六醇；吸收载体如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，该药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病状”互换。
在整个说明书和随后的方面中，除非上下文另有要求，否则术语“包括”和变型如“包括”(“comprises”和“comprising”)旨在说明其后的特征的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他特征。当在本文中使用时，术语“包括”可以用术语“含有”、“包含”代替或有时用“具有”代替。
在整个说明书和随后的方面中，术语“Cn-m”表示包括端点的范围，其中n和m是整数并表示碳数。实例包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
一般合成
本文公开的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据许多可能的合成途径中的任何一种合成。
用于制备本文公开的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂在进行反应的温度下可以与起始材料、中间体或产物基本上不反应，例如，所述温度的范围可以从溶剂的沸腾温度。给定的反应可以在一种溶剂或溶剂混合物中进行。
本领域技术人员可以容易地确定适当的保护基团的选择。
可以根据本领域已知的任何合适的方法，例如NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC，监测反应。化合物可通过多种方法纯化，包括HPLC和正相硅胶色谱法。
方案I
式(I)的化合物可以如方案I所示制备。醇和化合物(i)之间的亲核取代得到化合物(ii)，随后进行铁介导的还原环化得到化合物(iii)。经由硼烷介导的还原将化合物(iii)转化为化合物(iv)。三步程序得到化合物(vi)。随后的Negishi或Suzuki偶联得到化合物(vii)。脱保护并随后酰化得到化合物(ix)。化合物(ix)与关键中间体(x)反应，得到化合物(xi)。最终脱保护得到式(I)中所述的化合物(xii)。
方案II
式(I)的化合物也可以如方案II所示合成。化合物(i)和Boc保护的氨基醇之间的亲核取代得到化合物(ii)。随后的Cu或Pd介导的C-N偶联得到化合物(iii)，接着进行Negishi或Suzuki偶联，得到化合物(iv)。脱保护得到化合物(v)。化合物(v)与2-氯乙酰氯反应，得到化合物(vi)。化合物(vi)与关键中间体(vii)反应，得到化合物(viii)。最终脱保护得到式(I)中所述的化合物(ix)。
缩写
代表性实施例
实施例1：7-(4-氟苄基)-1-(2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲腈甲酸盐(化合物1)
步骤1：2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯
在0℃向在无水THF(100mL)中的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(20g，84.2mmol)和2-羟基乙酸乙酯(9.6g，92.6mmol)中缓慢添加NaH(4.4g，在矿物油中的60％分散体，109.5mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h。将反应用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到产物(13g，51％收率)。LC-MS(M+H)+＝305.0,307.0。
步骤2：7-溴-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
在70℃向在AcOH(300mL)中的2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(13g，42.6mmol)中缓慢添加Fe粉(13g，232mmol)，将所得混合物在70℃搅拌1h。真空除去AcOH，将所得固体用MeOH(200mL)洗涤并过滤。重复此操作5次。将MeOH相真空浓缩，得到粗产物(9.6g，98％收率)，将其直接用于下一步。LC-MS(M+H)+＝228.9,230.9。
步骤3：7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
在室温向在无水THF(150mL)中的7-溴-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(9g，39.3mmol)中逐滴添加BH3(98.3mL，1N于THF中)，将所得溶液在60℃搅拌1h。将反应冷却至室温，用MeOH(10mL)淬灭，通过添加1N HCl调节pH至1-2，并在60℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，添加水(100mL)，并将pH调节至8-9。将混合物用EtOAc(100mL*3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物(7.46g，88％收率)，将其直接用于下一步。LC-MS(M+H)+＝215.1,217.1。
步骤4：7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温将7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(6.9g，32mmol)、(Boc)2O(10.5g，48mmol)、DMAP(3.9g，32mmol)和Et3N(6.46g，64mmol)于THF(200mL)中搅拌12h。将反应用水(100mL)洗涤，用EtOAc(100mL*3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到产物(9g，90％收率)。LC-MS(M+H)+＝315.2,317.2。
步骤5：7-溴-1-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物
在室温向在DCM(200mL)中的7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(7g，22.2mmol)中添加3-氯苯并过氧酸(11.5g，66.67mmol)，将所得混合物在50℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并过滤除去固体，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，用DCM(100mL*3)萃取，将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到产物(5.8g，78.8％收率)。LC-MS(M+H)+＝331.1,333.1。
步骤6：7-溴-6-氰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温在N2下向7-溴-1-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物(2.9g，8.8mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中添加TMSCN(13.04g，131.4mmol)，将所得溶液在80℃搅拌12h。将反应真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化，得到产物(715mg，24％收率)。LC-MS(M+H)+＝340.2,342.2。
步骤7：6-氰基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
向7-溴-6-氰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(715mg，2.1mmol)和二(三叔丁基膦)钯(54mg，0.11mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加(4-氟苄基)氯化锌(II)(8.4mL，4.2mmol，0.5M于THF中的溶液)，将所得溶液在60℃搅拌2h。将反应用MeOH(5mL)淬灭并真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到产物(470mg，61％收率)。LC-MS(M+H)+＝370.4。
步骤8：7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲腈
向6-氰基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg，0.98mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl的1,4-二噁烷溶液(4N，2.5mL，10mmol)，将所得溶液在室温搅拌12h。将溶液真空浓缩。将该混合物用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(260mg，99％收率)。LC-MS(M+H)+＝270.4。
步骤9：1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲腈
在室温将2-氯乙酰氯(111mg，0.98mmol)添加到7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲腈(100mg，0.37mmol)和Et3N(99mg，0.98mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中，将所得溶液在室温搅拌12h。将溶液真空浓缩，将残余物通过Prep-TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题产物(68mg，53％收率)。LC-MS(M+H)+＝346.3。
步骤10：((苄氧基)羰基)-L-丝氨酸-D-丙氨酸甲酯
将DIEA(36.9g，286.4mmol)滴加至(R)-2-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(20g，143.2mmol)、EDC(33g，171.8mmol)、((苄氧基)羰基)-L-丝氨酸(34.3g，143.2mmol)和DCM(700mL)中。将所得混合物在环境温度在氮气气氛下搅拌16h。浓缩混合物，将残余物用饱和碳酸钠溶液、水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用2M HCl溶液、饱和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到产物(20g，43％收率)。LC-MS(M+H)+＝325.1。
步骤11：(3S,6R)-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮
在氮气下，向((苄氧基)羰基)-L-丝氨酰-D-丙氨酸甲酯(10g，30.8mmol)中添加10％Pd/C(500mg)、MeOH(100mL)和环己烯(65mL)。将混合物加热至回流并在该温度搅拌过夜。将热的反应混合物过滤通过硅藻土，滤饼用热的MeOH洗涤。将合并的滤液浓缩。将所得固体在2-丁酮中浆化，并在10min内逐渐添加石油醚。搅拌30min后，将固体过滤，进一步用PE/2-丁酮(v/v＝2/1)混合物洗涤。将滤饼彻底干燥，得到产物(2.5g，51％收率)。LC-MS(M+H)+＝159.1。
步骤12：((2R，5R)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐
向(3S,6R)-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮(2.5g，15.8mmol)中添加硼烷在THF中的溶液(1M，126mL，126.4mmol)，将混合物加热至70℃持续18h。将溶液在冰中冷却，然后逐渐添加MeOH(30mL)，接着添加5N HCl(8mL)。将混合物温热至70℃持续2h，然后冷却至室温。将所得固体过滤，用THF洗涤并干燥，得到产物(2.0g，77％收率)。LC-MS(M+H)+＝131.1。
步骤13：(2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃向在MeOH(20mL)中的((2R,5R)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐(2g，12.0mmol)中添加TEA(3.6g，36.0mmol)。然后滴加(Boc)2O(6.3g，28.8mmol)。将所得混合物缓慢温热至室温并加热至50℃过夜。将所得混合物浓缩，并将残余物溶于乙醇(40mL)中。添加NaOH(2.4g，60mmol)在水(40mL)中的溶液，将反应加热至100℃持续18h，然后冷却至环境温度。将混合物用1N HCl中和至
然后用DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(1.6g，58％收率)。LC-MS(M+H)+＝231.1。
步骤14：(2R,5R)-4-苄基-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.6g，6.9mmol)、苯甲醛(805mg，7.6mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，8.5mmol)和DCM(30mL)在室温搅拌过夜。然后将混合物在饱和NaHCO3溶液与DCM之间分配。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题产物(2.0g，90％收率)。LC-MS(M+H)+＝321.2。
步骤15：(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃将甲磺酰氯(0.6mL，7.4mmol)添加到含有TEA(2.6mL，18.4mmol)的(2R,5R)-4-苄基-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，6.2mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将反应物在NH4Cl溶液与DCM之间分配。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。该粗物质通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题产物(1.4g，67％收率)。LC-MS(M+H)+＝339.2。
步骤16：(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在MeCN(20mL)中的(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，4.1mmol)中添加K2CO3(1.7g，12.3mmol)、KI(1.4g，8.4mmol)和(R)-3-甲基吗啉(630mg，6.2mmol)。将混合物在70℃搅拌过夜。滤出固体，并将溶剂浓缩。将残余物在水与DCM之间分配。将合并的有机层干燥、过滤并蒸发。将粗残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1)纯化，得到产物(1.3g，78％收率)。LC-MS(M+H)+＝404.3。
步骤17：(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在EtOH(20mL)中的(2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g，3.2mmol)中小心地添加Pd/C(130mg)和几滴AcOH。将混合物在H2气氛下于环境温度搅拌3h。将混合物浓缩并用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。将所得标题化合物(1.0g)不经纯化即用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝314.2。
步骤18：(2R,5S)-4-(2-(6-氰基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲腈(68mg，0.196mmol)、(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.196mmol)、KI(65mg，0.392mmol)和K2CO3(81mg，0.588mmol)在MeCN(10mL)中的溶液在室温搅拌2h。将反应溶液真空浓缩以除去溶剂，将残余物用H2O(10mL)洗涤，用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层浓缩并通过Prep-TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物(80mg，65.5％收率)。LC-MS(M+H)+＝623.7。
步骤19：7-(4-氟苄基)-1-(2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲腈甲酸盐(化合物1)
向在DCM(10mL)中的(2R,5S)-4-(2-(6-氰基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.128mmol)中添加于1,4-二噁烷中的盐酸溶液(4N，2.5mL)，将所得溶液在室温搅拌4h。将溶液真空浓缩，溶解在MeOH(10mL)中，通过添加NaHCO3水溶液将pH调节至8-9，然后真空浓缩以除去溶剂，将残留物通过Prep-HPLC(梯度洗脱液：从10％至25％的CH3CN/H2O，分别含有0.1％FA)，得到作为甲酸盐的化合物1(30mg，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31-9.78(m,1H),8.63(s,1H),8.26(s,2H),7.31-7.22(m,2H),7.22-7.11(m,2H),4.53-4.34(m,2H),4.17 -3.79(m,6H),3.52-3.31(m,2H),3.26-2.53(m,10H),2.23-2.09(m,1H),2.04-1.92(s,1H),1.91-1.78(m,1H),1.08-1.01(m,3H),0.90-0.82(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝523.5。
实施例2：1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮甲酸盐(化合物2)
步骤1：7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(1.56g)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LCMS(M+H)+＝345.2。
步骤2：7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤2的标题化合物(100mg)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝245.2。
步骤3：2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(80mg)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝321.1。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(80mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝598.6。
步骤5：1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮甲酸盐(化合物2)
化合物2(20mg)作为其甲酸盐以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.11(s,3H),7.85(s,1H),7.30-7.19(m,2H),7.18-7.04(m,2H),4.45-4.26(m,2H),4.07 -3.71(m,6H),3.52-3.33(m,2H),3.22-3.04(m,2H),3.03-2.59(m,7H),2.47-2.37(m,1H),2.21-2.07(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.89-1.74(m,1H),1.02(d,J＝5.8Hz,3H),0.91-0.74(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝498.6。
实施例3：7-(4-氟苄基)-1-(2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺甲酸盐(化合物3)
步骤1：7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
向在DMSO(6mL)和H2O(10mL)中的6-氰基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(680mg,1.84mmol)中添加KOH(1.55g，27.6mmol)，将所得溶液在120℃搅拌12h。真空除去溶剂，将残余物通过Prep-TLC(DCM:MeOH＝30:1)纯化，得到标题产物(40mg，7.5％收率)。LC-MS(M+H)+＝288.1。
步骤2：7-(4-氟苄基)-1-(2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺甲酸盐(化合物3)
化合物3(30mg)作为其甲酸盐以与实施例1步骤9和步骤18-19中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26-8.03(m,4H),7.79(s,1H),7.44(s,1H),7.30-7.17(m,2H),7.14–6.99(m,2H),4.52-4.17(m,4H),4.13-3.72(m,4H),3.54-3.29(m,2H),3.17-3.02(m,2H),3.01-2.76(m,4H),2.73-2.57(m,3H),2.48-2.35(m,1H),2.21-2.08(m,1H),2.04-1.90(m,1H),1.88-1.71(m,1H),1.05-0.95(m,3H),0.92-0.80(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝541.6。
实施例4：1-(6-溴-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物4)
步骤1：6-溴-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
在0℃向在DMF(15mL)中的7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(612mg，2.51mmol)中分批添加NBS(446mg，2.51mmol)，将所得溶液在室温搅拌2h。添加水(30mL)，将混合物用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化，得到标题产物(350mg，43.2％收率)。LC-MS(M+H)+＝323.0,325.0。
步骤2：6-溴-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
向在THF(10mL)中的6-溴-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(350mg,1.1mmol)中添加TEA(330mg,3.3mmol)。将混合物冷却至0℃。然后滴加(Boc)2O(480mg，2.2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物，并将所得残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题产物(300mg，64％收率)。LC-MS(M+H)+＝423.1,425.1。
步骤3：1-(6-溴-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物4)
作为甲酸盐的化合物4以与实施例1步骤8-9和步骤18-19中所述相似的方式由6-溴-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物4(27mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.25(s,1H),7.28-7.18(m,2H),7.17-7.09(m,2H),4.52-4.29(m,2H),4.12-3.89(m,3H),3.88-3.60(m,2H),3.55-3.09(m,4H),3.08-2.58(m,7H),2.45-2.26(m,2H),2.16(s,1H),2.03-1.92(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.01-0.91(m,3H),0.91-0.74(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝576.5。
实施例5：1-(7-(4-氟苄基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物5)
步骤1：7-(4-氟苄基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
向6-溴-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.709mmol)和甲基硼酸(128mg，2.13mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(82mg，0.071mmol)和Cs2CO3(699mg，2.15mmol)，将所得溶液在100℃搅拌12h。将反应溶液冷却至室温并用H2O(25mL)洗涤并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题产物(250mg，98％收率)。LC-MS(M+H)+＝359.2。
步骤2：1-(7-(4-氟苄基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物5)
作为甲酸盐的化合物5以与实施例1步骤8-9和步骤18-19中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物5(12.6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49 -8.06(m,1H),7.21-7.03(m,4H),4.45-4.24(m,2H),4.10-3.96(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.85-3.70(m,1H),3.59-3.41(m,3H),3.29-3.15(m,1H),3.07-2.65(m,5H),2.63-2.53(m,2H),2.31-2.18(m,4H),2.18-2.06(m,1H),2.01-1.84(m,2H),1.78-1.65(m,1H),1.00-0.66(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝512.3。
实施例6：1-(6-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物6)
步骤1：6-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
向6-溴-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(73mg，0.173mmol)和环丙基硼酸(22mg，0.258mmol)在甲苯(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(2mg，0.009mmol)和三环己基膦(5mg，0.018mmol)和K3PO4(109mg，0.518mmol)，将所得溶液在80℃在N2下搅拌12h。将反应溶液真空浓缩以除去甲苯，用水(10mL)洗涤并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(78mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝385.3。
步骤2：1-(6-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物6)
作为甲酸盐的化合物6以与实施例1步骤8-9和步骤18-19中所述相似的方式由6-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物6(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.29(s,1H),7.26-7.16(m,2H),7.16-7.06(m,2H),4.43-4.19(m,2H),4.12-3.92(m,4H),3.82-3.72(m,1H),3.53-3.43(m,3H),3.29-3.17(m,1H),3.05-2.78(m,2H),2.77-2.63(m,3H),2.61-2.55(m,1H),2.31-2.05(m,4H),2.01-1.86(m,2H),1.80-1.66(m,1H),0.95-0.66(m,10H)。LC-MS(M+H)+＝538.4。
实施例7：1-(7-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物7)
步骤1：7-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
向6-溴-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.26mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(200mg，1.04mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加CuI(99mg，0.52mmol)，将所得溶液在120℃搅拌1h。将反应溶液冷却至室温，用H2O(10mL)洗涤，并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题产物(73mg，68％收率)。LC-MS(M+H)+＝413.2。
步骤2：1-(7-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物7)
作为甲酸盐的化合物7以与实施例1步骤8-9和步骤18-19中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物7(26.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.27-7.05(m,4H),4.53-4.35(m,2H),4.16-3.95(m,4H),3.92-3.81(m,1H),3.78-3.65(m,1H),3.53-3.37(m,2H),3.19-3.07(m,1H),2.97-2.77(m,4H),2.76-2.57(m,3H),2.47-2.29(m,2H),2.20-2.09(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.83-1.73(m,1H),0.97-0.89(m,3H),0.89-0.80(m,3H)。LCMS(M+H)+＝566.3。
实施例8：1-(7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物8)
步骤1：1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物
步骤1的标题化合物(1.2g)以与实施例1步骤5中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝375.2。
步骤2：6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物(1.2g，3.2mmol)在Ac2O(20mL)中的溶液在130℃搅拌3h。将反应溶液冷却至室温，添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(5mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(1.0g)，将其不经纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝417.2。
步骤3：(2R,5S)-4-(2-(6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(40mg)以与实施例1步骤8-9和步骤18中所述相似的方式由6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝670.4。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5S)-4-(2-(6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)在MeOH(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(12mg，0.3mmol)，将所得溶液在室温搅拌3h。将反应溶液用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物通过Prep-TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物(20mg，53％收率)。LC-MS(M+H)+＝628.3。
步骤5：1-(7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物8)
作为甲酸盐的化合物8以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物8(5.7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.26-7.16(m,2H),7.16-7.06(m,2H),5.11(s,1H),4.49-4.26(m,4H),4.06-3.68(m,6H),3.53-3.37(m,2H),3.26-2.60(m,10H),2.23-2.11(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.10-1.01(m,3H),0.95-0.76(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝528.3。
实施例9：1-(7-(4-氟苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物9)
步骤1：1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物
步骤1的标题化合物(166mg)以与实施例1步骤5中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝361.3。
步骤2：6-乙酰氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物(166mg，0.461mmol)在Ac2O(2mL)中的溶液在130℃搅拌3h。将反应溶液冷却至室温，添加水(5mL)，并将混合物用EtOAc(5mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题产物(160mg)，将其不经纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝403.2。
步骤3：7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-醇
向6-乙酰氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.398mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，将所得溶液在室温搅拌2h。将反应溶液真空浓缩，将所得残余物通过Prep-TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到标题产物(38mg，37％收率)。LC-MS(M+H)+＝261.2。
步骤4：2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤4的标题化合物(60mg)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-醇和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝337.2。
步骤5：(2R,5S)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(20mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝614.5。
步骤6：1-(7-(4-氟苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物9)
作为甲酸盐的化合物9以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物9(5.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.71(s,1H),8.17(s,1H),7.34-7.15(m,2H),7.15-7.02(m,2H),4.45-4.25(m,2H),4.03-3.65(m,6H),3.57-3.39(m,3H),3.30-3.05(m,3H),3.03-2.78(m,4H),2.75-2.56(m,2H),2.28-2.15(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.99-1.83(m,1H),1.20-1.09(m,3H),0.96-0.79(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝514.5。
实施例10：1-(7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物10)
步骤1：2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)丙酸乙酯
在0℃向在无水THF(100mL)中的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(11.87g，50mmol)和2-羟基丙酸乙酯(8.85g，75mmol)中缓慢添加NaH(4g，在矿物油中的60％分散体，100mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h。将反应用水(20mL)淬灭并用EtOAc(100mL*3)萃取，将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到标题产物(8.5g，53％收率)。LC-MS(M+H)+＝319.0,321.0。
步骤2：7-溴-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
在70℃向在AcOH(100mL)中的2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)丙酸乙酯(8.5g，26.7mmol)中缓慢添加Fe粉(17.3g，310mmol)，将所得混合物在70℃搅拌1h。真空除去AcOH，将所得固体用MeOH(200mL)洗涤，过滤。重复此程序5次。将MeOH相真空浓缩，得到粗产物(2.2g)，将其不经纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝243.0,245.0。
步骤3：7-溴-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
在室温向在无水THF(50mL)中的7-溴-3-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(2.2g，9.05mmol)中滴加在THF中的硼烷(1N，23mL)，将所得溶液在60℃搅拌1h。将反应冷却至室温，用MeOH(10mL)淬灭，通过添加1N HCl调节pH至1-2，并在60℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，添加水(100mL)，并将pH调节至8-9，用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到标题产物(1.2g)，将其不经纯化即用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝229.0,231.0。
步骤4：7-溴-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃向在THF(30mL)中的7-溴-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(1g，4.37mmol)、DMAP(0.8g，6.55mmol)和Et3N(0.882g，8.72mmol)中滴加(Boc)2O(1.42g，6.55mmol)。将混合物在室温搅拌12h。将反应用水(50mL)洗涤，用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题产物(0.99g，69％收率)。LC-MS(M+H)+＝329.2,331.2。
步骤5：7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
向7-溴-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(990mg，3mmol)和二(三叔丁基膦)钯(77mg，0.15mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加(4-氟苄基)氯化锌(II)溶液(0.5N，12mL，6mmol)，将所得溶液在60℃搅拌2h。将反应用MeOH(5mL)淬灭并真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题产物(850mg，79％收率)。LC-MS(M+H)+＝359.4。
步骤6：7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
向7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(850mg，2.37mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加盐酸的1,4-二噁烷溶液(4N，2.5mL，10mmol)，将所得溶液在室温搅拌12h。将溶液真空浓缩。添加NaHCO3溶液(饱和的，20mL)，用DCM(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题产物(550mg，90％收率)。LC-MS(M+H)+＝259.1。
步骤7：2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤7的标题化合物(110mg)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝334.9。
步骤8：(2R,5S)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤8的标题化合物(45mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝612.3。
步骤9：1-(7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物10)
作为甲酸盐的化合物10以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物10(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.85(s,1H),7.26(s,2H),7.14-7.12(m,2H),4.48(s,1H),4.09-4.05(m,2H),3.88(s,2H),3.55(s,1H),3.49-3.47(m,3H),3.26-3.20(m,1H),2.93(s,1H),2.79-2.76(m,3H),2.70-2.59(m,4H),2.32-2.26(m,1H),2.16(brs,2H),2.01-1.94(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.34-1.28(m,3H),0.91-0.82(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝512.0。
实施例11：1-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物11)
步骤1：6-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
在0℃向在DMF(15mL)中的7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(620mg，2.4mmol)中添加NBS(428mg，2.4mmol)，将所得溶液在室温搅拌2h。添加水(30mL)，并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题产物(350mg，43％收率)。LC-MS(M+H)+＝337.0,339.0
步骤2：1-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮
步骤2的标题化合物(140mg)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由6-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝413.3,415.3。
步骤3：(2R,5S)-4-(2-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(80mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由1-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝690.3,692.3。
步骤4：1-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物11)
作为甲酸盐的化合物11以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物11(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.23(s,2H),7.23-7.14(m,2H),4.55(s,1H),4.13-4.09(m,2H),3.97(s,2H),3.59(brs,1H),3.55-3.42(m,3H),3.27-3.21(m,1H),2.95(brs,1H),2.77-2.74(m,3H),2.65-2.59(m,3H),2.30-2.23(m,1H),2.16(brs,2H),2.00-1.95(m,2H),1.76-1.73(m,1H),1.33(d,J＝4.0Hz,3H),0.86(d,J＝8.0Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝590.0,592.0。
实施例12：1-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物12)
步骤1：2-溴-N-(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺
向3-氨基-5-溴吡啶-2-醇(4g，21.2mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加TEA(6.4g，63.5mmol)。将混合物冷却至0℃。滴加2-溴-2-甲基-丙酰基溴(5.3g，23.3mmol)。将混合物缓慢温热至室温，并搅拌2h。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到标题产物(4.2g，60％收率)。LC-MS(M+H)+＝336.9。
步骤2：7-溴-3,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
向2-溴-N-(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺(4.2g，12.5mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(5.2g，37.5mmol)。将混合物温热至70℃并搅拌8h。冷却后，将混合物浓缩，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥、过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝30:1)纯化，得到标题产物(1.6g，50％收率)。LC-MS(M+H)+＝257.0,259.0。
步骤3：7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤3的标题化合物(830mg)以与实施例1步骤3中所述相似的方式由7-溴-3,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮来制备。LC-MS(M+H)+＝243.0,245.0。
步骤4：7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(830mg)以与实施例10步骤4中所述相似的方式由7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪来制备。LC-MS(M+H)+＝342.9,344.9。
步骤5：7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(500mg)以与实施例10步骤5中所述相似的方式由7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝373.0。
步骤6：7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤6的标题化合物(280mg)以与实施例10步骤6中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝273.0。
步骤7：6-溴-7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤7的标题化合物(230mg)以与实施例11步骤1中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪来制备。LC-MS(M+H)+＝351.0,353.0。
步骤8：1-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮
步骤8的标题化合物(100mg)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由6-溴-7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝427.0,429.0。
步骤9：(2R,5S)-4-(2-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤9的标题化合物(85mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由1-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝704.0,706.0。
步骤10：1-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物12)
作为甲酸盐的化合物12以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-(6-溴-7-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物12(15mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.24(s,2H),7.17-7.13(m,2H),4.14(d,J＝15.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.57-3.47(m,4H),3.26(t,J＝9.7Hz,1H),2.96(brs,1H),2.78-2.75(m,4H),2.57 -2.55(m,2H),2.30-2.27(m,1H),2.15(s,2H),2.02-1.88(m,2H),1.77(d,J＝12.4Hz,1H),1.36(s,3H),1.30(s,3H),0.91-0.81(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝604.0,606.0。
实施例13：2-((2R,5R)-2-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物13)
步骤1：(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(110mg)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝402.0。
步骤2：(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(60mg)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝312.0。
步骤3：(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(30mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮来制备。LC-MS(M+H)+＝596.0。
步骤4：2-((2R,5R)-2-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物13)
作为甲酸盐的化合物13以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物13(8mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.79(s,1H),7.23(s,2H),7.04-7.01(m,2H),4.44-4.41(m,2H),4.31(s,1H),4.10-4.07(m,2H),3.93(brs,3H),3.79(brs,1H),3.56-3.53(m,1H),3.47(d,J＝7.2Hz,1H),3.37(s,1H),2.99(d,J＝12.0Hz,1H),2.80-2.77(m,4H),2.64(s,1H),2.55-2.26(m,4H),1.66(d,J＝9.2Hz,1H),1.54(d,J＝9.3Hz,1H),1.03(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝496.3。
实施例14：2-((2R,5R)-2-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物14)
步骤1：(2R,5S)-5-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(100mg)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝402.0。
步骤2：(2R,5S)-5-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(60mg)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝312.0。
步骤3：(2R,5S)-5-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(30mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮来制备。LC-MS(M+H)+＝596.0。
步骤4：2-((2R,5R)-2-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物14)
作为甲酸盐的化合物14以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物14(5mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.22(s,2H),7.04-7.02(m,2H),4.42(brs,2H),4.19(s,1H),4.01-3.97(m,2H),3.92(s,2H),3.88-3.87(m,2H),3.70(d,J＝16.6Hz,1H),3.46(d,J＝7.6Hz,1H),2.97(d,J＝12.2Hz,1H),2.90-2.86(m,1H),2.80-2.72(m,4H),2.68(s,1H),2.54 -2.51(m,2H),2.45(d,J＝12.3Hz,1H),2.31(d,J＝9.4Hz,1H),1.51(s,2H),1.10-1.05(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝496.3。
实施例15：(S)-4-(二氟甲基)-3-(((2R,5R)-1-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物15)
步骤1：(2R,5R)-4-苄基-5-(((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(120mg)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝440.0。
步骤2：(2R,5R)-5-(((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(45mg)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5R)-4-苄基-5-(((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝350.0。
步骤3：(2R,5R)-5-(((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(15mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(2R,5R)-5-(((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮来制备。LC-MS(M+H)+＝634.3。
步骤4：(S)-4-(二氟甲基)-3-(((2R,5R)-1-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物15)
作为甲酸盐的化合物15以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5R)-5-(((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物15(5mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.23(s,2H),7.03-7.01(m,2H),6.09(t,J＝54.8Hz,1H),4.43(s,3H),4.29-4.21(m,2H),4.08(s,1H),3.92(s,2H),3.88-3.84(m,3H),3.70 -3.66(m,2H),3.21-3.17(m,2H),2.96-2.82(m,3H),2.59(t,J＝11.3Hz,1H),2.47(s,1H),1.05(d,J＝4.0Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝534.3。
实施例16：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物16)
步骤1：(2R,5S)-4-苄基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(80mg)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉盐酸盐和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝418.3。
步骤2：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(40mg)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-4-苄基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝328.5。
步骤3：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(20mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮来制备。LC-MS(M+H)+＝612.3。
步骤4：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物16)
作为甲酸盐的化合物16以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物16(4mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),7.82(s,1H),7.27-7.19(m,2H),7.13-7.05(m,2H),4.36(brs,1H),4.30(brs,1H),4.04-3.96(m,2H),3.85(brs,2H),3.83-3.73(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.41-3.34(m,2H),3.04(brs,2H),2.90-2.82(m,1H),2.73(brs,1H),2.65(brs,2H),2.59-2.51(m,2H),2.28-2.18(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.21(brs,1H),0.89-0.75(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝512.3。
实施例17：1-(6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物17)
步骤1：6-乙氧基-3-硝基吡啶-2-胺
将NaH(1.2g，在矿物油中的60％分散体，30mmol)缓慢添加到100mL乙醇中，并在室温搅拌10min。分批添加2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(5g，28.9mmol)，并将混合物在环境温度搅拌30min。浓缩后，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题产物(3.0g，56％收率)。LC-MS(M+H)+＝184.1。
步骤2：5-溴-6-乙氧基-3-硝基吡啶-2-胺
向6-乙氧基-3-硝基吡啶-2-胺(3.0g，16.4mmol)中添加30mL DMF。将混合物冷却至0℃。将NBS(3.2g，18.04mmol)分批添加到上述冷却的混合物中。将新混合物缓慢温热至室温，并搅拌2h。将该混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2S2O3水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题产物(3.4g，80％收率)。LC-MS(M+H)+＝262.0,264.0。
步骤3：3-溴-6-氯-2-乙氧基-5-硝基吡啶
向5-溴-6-乙氧基-3-硝基吡啶-2-胺(3.4g，13.02mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液中添加CuCl(2.57g，26.0mmol)和t-BuONO(2.68g，26.0mmol)。将混合物温热至65℃，并搅拌1.5h。将该混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题产物(2g，55％收率)。LC-MS(M+H)+＝280.9。
步骤4：2-((5-溴-6-乙氧基-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯
在0℃向3-溴-6-氯-2-乙氧基-5-硝基吡啶(2g，7.14mmol)和2-羟基乙酸乙酯(880mg，8.5mmol)的溶液中分批添加60％NaH(340mg，8.5mmol)。将所得混合物缓慢温热至室温，并搅拌过夜。将混合物小心地淬灭，稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题产物(2g，80％收率)。LC-MS(M+H)+＝349.0。
步骤5：7-溴-6-乙氧基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤5的标题化合物(1g，粗制)以与实施例1步骤2中所述相似的方式由2-((5-溴-6-乙氧基-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯来制备。该粗物质不经纯化即用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝273.0,275.0。
步骤6：7-溴-6-乙氧基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
7-溴-6-乙氧基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(500mg，粗制)以与实施例1步骤3中所述相似的方式由7-溴-6-乙氧基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮来制备。该粗物质不经纯化即用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝259.0,261.0。
步骤7：7-溴-6-乙氧基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤7的标题化合物(400mg)以与实施例1步骤4中所述相似的方式由7-溴-6-乙氧基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪来制备。LC-MS(M+H)+＝359.1,361.1。
步骤8：6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤8的标题化合物(300mg)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由7-溴-6-乙氧基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝389.2。
步骤9：6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤9的标题化合物(210mg)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝289.1。
步骤10：2-氯-1-(6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤10的标题化合物(120mg)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝365.1。
步骤11：(2R,5S)-4-(2-(6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤11的标题化合物(100mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由2-氯-1-(6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝642.4。
步骤12：1-(6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物17)
作为甲酸盐的化合物17以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-(6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物17(53mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.20-7.17(m,2H),7.10-7.06(m,2H),4.37-4.27(m,2H),4.18(q,J＝8.0Hz,2H),3.93-3.70(m,6H),3.50-3.39(m,3H),3.22-3.03(m,5H),3.00-2.77(m,4H),2.70-2.54(m,2H),2.05-2.01(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.23(t,J＝8.0Hz,3H),1.14(d,J＝8.0Hz,3H),0.92-0.86(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝542.3。
实施例18：1-(8-(4-氟苄基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-1(2H)-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物18)
步骤1：N-(3-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在氮气下在0℃向N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(7.6g，33mmol)在THF(150mL)中的溶液中添加NaH(1.44g，60％，36mmol)，并搅拌30min。然后分批添加3,5-二溴-2-氟吡啶(7.65g，30mmol)并在70℃搅拌过夜。将反应用水淬灭，并将所得混合物用EtOAc(80mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到标题产物(2.4g，17％收率)。LC-MS(M+H)+＝464.9。
步骤2：8-溴-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓
向N-(3-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺(2.2g，4.74mmol)、吡啶甲酸(466mg，3.79mmol)、CuI(1.08g，5.69mmol)和K2CO3(1.96g，14.2mmol)的混合物中添加DMSO(20mL)。将混合物在140℃在氮气气氛下搅拌3h。将混合物冷却，用水稀释并用EtOAc(80mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题产物(1.03g，57％收率)。LC-MS(M+H)+＝383.0,385.0。
步骤3：8-(4-氟苄基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓
步骤3的标题化合物(630mg)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由8-溴-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝413.1。
步骤4：8-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓
在80℃向8-(4-氟苄基)-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓(350mg,0.85mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中分批添加Mg(204mg，8.5mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。滤出沉淀物，并蒸发滤液。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化，得到标题产物(80mg，36％收率)。LC-MS(M+H)+＝259.1。
步骤5：2-氯-1-(8-(4-氟苄基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-1(2H)-基)乙-1-酮
步骤5的标题化合物(50mg，粗制)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由8-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓和2-氯乙酰氯来制备。该粗物质不经纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝335.1。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-(8-(4-氟苄基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(70mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由2-氯-1-(8-(4-氟苄基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-1(2H)-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝612.4。
步骤7：1-(8-(4-氟苄基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-1(2H)-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物18)
作为甲酸盐的化合物18以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-(8-(4-氟苄基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物18(25mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.77(s,1H),7.29(s,2H),7.06(s,2H),4.70(s,1H),4.46(s,1H),4.19(s,1H),4.01(s,2H),3.90(s,1H),3.58(s,1H),3.45(s,1H),3.04-2.63(m,9H),2.52(s,1H),2.34-2.21(m,3H),2.09(s,1H),1.88-1.77(m,2H),1.58(s,1H),1.01(s,3H),0.84(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝512.3。
实施例19：1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物19)
步骤1：(1-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2g，11.4mmol)和3,5-二溴-2-氟吡啶(2.6g，10.3mmol)的混合物中添加THF(40mL)。将混合物冷却至0℃。分批添加NaH(456mg，在矿物油中的60％分散体，11.4mmol)。将新混合物缓慢温热至室温，并搅拌过夜。将混合物小心地淬灭，稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥、过滤并蒸发。将粗品通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝8:1)纯化，得到标题产物(4g，95％收率)。LC-MS(M+H)+＝409.0。
步骤2：7-溴-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(300mg)以与实施例18步骤2中所述相似的方式由(1-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝329.0。
步骤3：7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(260mg)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由7-溴-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝359.2。
步骤4：7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤4的标题化合物(200mg)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。该粗物质不经纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝259.1。
步骤5：2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤5的标题化合物(150mg)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝335.1。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(100mg，非对映异构体的混合物，1/1比率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝612.3。
步骤7：1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物19)
作为甲酸盐的化合物19(非对映异构体的混合物，1/1比率)以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物19(20mg，非对映异构体的混合物，1/1比率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.84(d,J＝12.0Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.16-7.09(m,2H),4.77-4.67(m,1H),4.35-4.19(m,2H),4.07-4.03(m,1H),3.88(s,2H),3.59-3.46(m,3H),2.98-2.51(m,8H),2.33-2.17(m,3H),2.06-1.89(m,2H),1.76(t,J＝12.0Hz,1H),1.19-1.12(m,3H),0.91-0.82(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝512.3。
实施例19A：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物19A)
作为甲酸盐的化合物19A以与实施例19中所述相似的方式由步骤1中的手性起始物质(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物19A(23mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.82(s,1H),7.26-7.22(m,2H),7.13-7.08(m,2H),4.74(s,1H),4.32-4.29(m,1H),4.19-4.16(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.85(s,2H),3.49-3.45(m,3H),3.29-3.23(m,1H),2.95(bro,1H),2.82-2.64(m,3H),2.59-2.53(m,2H),2.30-2.12(m,4H),1.95(t,J＝12.0Hz,2H),1.71(d,J＝8.0Hz,1H),1.15-1.10(m,3H),0.85-0.83(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝512.5。
实施例19B：1-((R)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物19B)
作为甲酸盐的化合物19B以与实施例19中所述相似的方式由步骤1中的手性起始物质(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物19B(15mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.27-7.24(m,2H),7.14-7.09(m,2H),4.67(s,1H),4.38-4.19(m,3H),3.88(s,2H),3.58-3.51(m,2H),3.31-3.16(m,2H),3.00(s,1H),2.88-2.72(m,3H),2.63(s,2H),2.32(s,2H),2.17(s,2H),2.00(s,2H),1.79-1.76(m,1H),1.21-1.11(m,3H),0.93-0.81(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝512.5。
实施例20：1-(7'-(4-氟苄基)-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮盐酸盐(化合物20)
步骤1：(1-(((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(3.9g)以与实施例19步骤1中所述相似的方式由(1-(羟基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯和3,5-二溴-2-氟吡啶来制备。LC-MS(M+H)+＝423.0。
步骤2：7'-溴-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'-甲酸叔丁酯
向(1-(((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.69g，4mmol)、CuI(762mg，4mmol)、吡啶甲酸(492mg，4mmol)和Cs2CO3(2.6g，8mmol)的混合物中添加DMSO(15mL)。将混合物在120℃在氮气气氛下搅拌2h。冷却至室温后，将混合物用水处理，并将所得混合物用EtOAc(80mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝5:1)纯化，得到标题产物(360mg，27％收率)。LC-MS(M+H)+＝341.0,343.0。
步骤3：7'-(4-氟苄基)-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(230mg)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由7'-溴-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝371.1。
步骤4：7'-(4-氟苄基)-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]
步骤4的标题化合物(45mg)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由7'-(4-氟苄基)-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝271.1。
步骤5：2-氯-1-(7'-(4-氟苄基)-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'-基)乙-1-酮
步骤5的标题化合物(60mg，粗制)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由7'-(4-氟苄基)-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]和2-氯乙酰氯来制备。该粗物质不经纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝347.1。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-(7'-(4-氟苄基)-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(100mg)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由2-氯-1-(7'-(4-氟苄基)-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝624.4。
步骤7：1-(7'-(4-氟苄基)-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮盐酸盐(化合物20)
作为甲酸盐的化合物20以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-(7'-(4-氟苄基)-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物用1N HCl酸化并冻干，得到作为其盐酸盐的化合物20(23mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,2H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.15-7.06(m,2H),4.30(s,2H),3.95-3.76(m,4H),3.47(d,J＝11.3Hz,1H),3.41(d,J＝8.4Hz,1H),3.15-3.13(m,1H),2.95(s,1H),2.86-2.59(m,6H),2.48-2.41(m,1H),2.25(t,J＝11.2Hz,1H),2.05(s,1H),1.87(t,J＝10.3Hz,1H),1.67(d,J＝13.3Hz,1H),1.05(s,3H),0.96-0.81(m,4H),0.66(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝524.4。
实施例21：1-(7-(4-氟苄基)-6-(1-羟基环丙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物21)
步骤1：7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
向6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，12mmol)的溶液中添加THF/H2O(60mL，v/v＝1/1)。将混合物冷却至0℃。分批添加LiOH·H2O(1.0g，24mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗标题产物(4.5g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝375.2。
步骤2：1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸
向7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.2mmol)和TEMPO(64mg，0.41mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加磷酸盐缓冲液(20mL，pH＝7.4)。然后添加NaClO2(1.8g，15.9mmol，10mL)和NaClO(1.2g，15.9mmol，10mL)的水溶液。将混合物在室温搅拌过夜。通过添加1M NaOH将混合物的pH调节至8。将混合物倒入冰冷却的饱和Na2S2O3水溶液中，并继续搅拌30min。通过添加1N HCl将pH调节至pH＝3，并将水相用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗标题产物(1.3g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝389.2。
步骤3：7-(4-氟苄基)-6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸(600mg，1.55mmol)、N,O-二甲基盐酸羟胺(252mg，2.58mmol)、DIPEA(333mg，2.58mmol)和HATU(589mg，1.55mmol)在DMF(10mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水处理并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所得残余物通过柱色谱(PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到标题产物(640mg，98％产率)。LC-MS(M+H)+＝432.2。
步骤4：6-乙酰基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气下在-78℃向7-(4-氟苄基)-6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(640mg，1.53mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加MeLi(1.4mL，1.6M于己烷中，2.24mmol)并在相同温度下搅拌2h。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并将混合物用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所得残余物通过柱色谱(PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到标题产物(380mg，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.17(dd,J＝8.1,5.6Hz,2H),7.08(t,J＝8.9Hz,2H),4.37(s,2H),4.24(s,2H),3.84(s,2H),2.50(s,3H),1.42(s,9H)。LC-MS(M+H)+＝387.1。
步骤5：6-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃向6-乙酰基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(380mg，0.98mmol)和Et3N(298mg，2.95mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(390mg，1.48mmol)并在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所得残余物通过柱色谱(PE:EtOAc＝1:2)纯化，得到标题产物(415mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.18–7.05(m,4H),4.56(s,1H),4.52(s,1H),4.31(s,2H),4.06(s,2H),3.78(s,2H),1.38(s,9H),0.87(s,9H),0.11(s,6H)。LC-MS(M+H)+＝501.1。
步骤6：6-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
在氮气下在0℃向Et2Zn(3.32mL，在己烷中的1M溶液，3.32mmol)在己烷中的溶液中添加CH2I2(1.8g，6.64mmol)，并搅拌30min。然后逐滴添加6-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(415mg，0.83mmol)在DCM(15mL)中的溶液，将混合物在0℃搅拌2h。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题产物(180mg，52％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26–7.04(m,4H),6.48(s,1H),5.94(s,1H),4.18(s,2H),4.11(s,2H),3.20(s,2H),0.88(d,J＝5.6Hz,4H),0.77(s,9H),0.14(s,6H)。LC-MS(M+H)+＝415.2。
步骤7：1-(6-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮
步骤7的标题化合物(210mg，粗制)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由6-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。该粗物质不经纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝491.1。
步骤8：(2R,5S)-4-(2-(6-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤8的标题化合物(230mg，69％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由1-(6-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝768.4。
步骤9：1-(7-(4-氟苄基)-6-(1-羟基环丙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物21)
在0℃向(2R,5S)-4-(2-(6-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.3mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中添加于1,4-二噁烷中的HCl溶液(3mL，4M)。将混合物在室温搅拌4h。蒸发溶剂，并将残余物用NaHCO3水溶液洗涤，用EA萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题产物(60mg，36％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.24(s,2H),7.10(t,J＝8.0Hz,2H),6.03(s,1H),4.43–4.23(m,3H),4.15(d,J＝15.5Hz,1H),3.97–3.93(m,2H),3.74(s,1H),3.61(d,J＝15.7Hz,1H),3.45(d,J＝10.1Hz,1H),3.36(s,1H),3.17–3.12(m,1H),2.28 -2.78(m,4H),2.66(d,J＝9.9Hz,2H),2.56(d,J＝10.6Hz,1H),2.33–2.30(m,2H),2.12(s,1H),1.93(s,1H),1.74(d,J＝10.7Hz,1H),0.90-0.83(m,10H)。LC-MS(M+H)+＝554.3。
实施例22：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物22)
作为甲酸盐的化合物以与实施例19中所述相似的方式由步骤1中的相应手性起始物质(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸酯和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物22(224mg，41％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.30–7.18(m,2H),7.17–7.06(m,2H),4.81–4.63(m,1H),4.38–4.27(m,1H),4.25–4.14(m,1H),3.98–3.90(m,1H),3.87(s,2H),3.53–3.38(m,3H),3.16–3.02(m,2H),2.99–2.88(m,1H),2.84–2.74(m,1H),2.73–2.64(m,2H),2.63–2.54(m,2H),2.26(t,J＝10.7Hz,1H),2.13(t,J＝10.8Hz,1H),2.08–1.88(m,2H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H),0.93–0.76(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝526.6。
实施例23：1-((S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物23)
步骤1：(S)-(1-(苄氧基)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(19g，95％收率)以与实施例19步骤1中所述相似的方式由(R)-(1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯和3,5-二溴-2-氟吡啶来制备。LC-MS(M+H)+＝515.0。
步骤2：(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(2.5g，38％收率)以与实施例18步骤2中所述相似的方式由(S)-(1-(苄氧基)-3-((3,5-二溴吡啶基-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝435.0。
步骤3：(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(1.5g，56％收率)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝465.2。
步骤4：(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤4的标题化合物(1.1g，94％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝365.2。
步骤5：(S)-1-(2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮
步骤5的标题化合物(750mg，56％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝441.1。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-((S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(520mg，86％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝732.4。
步骤7：1-((S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物23)
作为甲酸盐的化合物23以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物23(210mg，47％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.83(s,1H),7.3–7.23(m,5H),7.23–7.16(m,2H),7.15–7.08(m,2H),4.97(brs,1H),4.58–4.52(m,1H),4.51–4.39(m,2H),4.27–4.20(m,1H),4.19–4.11(m,1H),3.88(s,2H),3.55–3.49(m,1H),3.48–3.41(m,3H),3.31–3.24(m,2H),3.11(brs,2H),3.05–2.98(m,1H),2.83–2.72(m,1H),2.68–2.53(m,4H),2.38(brs,1H),2.27–2.17(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.98–1.90(m,1H),0.85(d,J＝4.5Hz,3H),0.80(d,J＝5.6Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝632.4。
实施例24：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物24)
步骤1：(S)-(1-((3,5-二溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(4.2g，75％收率)以与实施例19步骤1中所述相似的方式由(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯和3,5-二溴-2-氟-6-甲基吡啶来制备。LC-MS(M+H)+＝423.0。
步骤2：(S)-7-溴-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(890mg，15％收率)以与实施例18步骤2中所述相似的方式由(S)-(1-((3,5-二溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝343.1。
步骤3：(S)-7-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(1.0g,90％收率)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由(S)-7-溴-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝373.2。
步骤4：(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物
步骤4的标题化合物(900mg，65％收率)以与实施例1步骤5中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和3-氯苯并过氧酸来制备。LC-MS(M+H)+＝389.2。
步骤5：(S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(855mg，86％收率)以与实施例8步骤2中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物和Ac2O来制备。LC-MS(M+H)+＝431.2。
步骤6：(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯
步骤6的标题化合物(462mg，70％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝331.1。
步骤7：(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯
步骤7的标题化合物(570mg，90％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝407.1。
步骤8：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤8的标题化合物(252mg，51％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝698.5。
步骤9：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤9的标题化合物(240mg，100％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝656.5。
步骤10：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物24)
作为甲酸盐的化合物24以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物24(97mg，48％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.28–7.17(m,2H),7.16–7.04(m,2H),5.15–5.01(m,1H),4.72(s,1H),4.50–4.37(m,2H),4.33(d,J＝10.6Hz,1H),4.20(d,J＝10.9Hz,1H),3.97(s,2H),3.94–3.83(m,1H),3.54–3.37(m,3H),3.18–3.02(m,2H),2.97–2.88(m,1H),2.82–2.71(m,1H),2.71–2.63(m,2H),2.62–2.53(m,2H),2.31–2.19(m,1H),2.18–2.05(m,1H),2.02–1.89(m,2H),1.19(d,J＝5.7Hz,3H),0.92–0.75(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝556.6。
实施例25：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物25)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1中的标题化合物(259mg，54％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝684.5。
步骤2：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(240mg，90％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝642.5。
步骤3：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物25)
作为甲酸盐的化合物25以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物25(103mg，51％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.26–7.17(m,2H),7.16-7.06(m,2H),5.12–5.04(m,1H),4.77(s,1H),4.50–4.37(m,2H),4.37–4.28(m,1H),4.26–4.15(m,1H),4.07–4.00(m,1H),3.97(s,2H),3.56-3.40(m,3H),3.31–3.24(m,1H),3.05–2.92(m,1H),2.88–2.53(m,6H),2.36–2.23(m,1H),2.23–2.07(m,2H),2.03–1.84(m,2H),1.79–1.67(m,1H),1.16(d,J＝5.9Hz,3H),0.93–0.77(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝542.5。
实施例26：1-((S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物26)
步骤1：(S)-2-氨基-2-环丙基乙-1-醇
在0℃向(S)-2-氨基-2-环丙基乙酸(6.9g，60mmol)在无水THF(190mL)中的溶液中缓慢添加LiAlH4(4.56g，120mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h。将反应用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物(6.4g)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝102.0。
步骤2：(S)-1-环丙基-2-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺
在0℃向在无水THF(100mL)中的3,5-二溴-2-氟吡啶(5g，20mmol)和(S)-2-氨基-2-环丙基乙-1-醇(2.5g，25mmol)中缓慢添加NaH(2g，60％，50mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h。将反应用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的EtOAc相经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到产物(6.5g，97％收率，对于2个步骤)。LC-MS(M+H)+＝334.9,336.9。
步骤3：(S)-(1-环丙基-2-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将在DCM(100mL)中的(S)-1-环丙基-2-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺(6.5g，19.3mmol)、(Boc)2O(6.3g，29mmol)、DMAP(0.1g，0.82mmol)和Et3N(5.8g，58mmol)在室温搅拌12h。将反应用水(50mL)洗涤，用DCM(50mL*3)萃取，将合并的DCM相经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到产物(6.5g，77％收率)。LC-MS(M+H)+＝434.9,436.9。
步骤4：(S)-7-溴-2-环丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(1.2g，26％收率)以与实施例18步骤2中所述相似的方式由(S)-(1-环丙基-2-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝355.0,357.0。
步骤5：(S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(0.8g,62％收率)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由(S)-7-溴-2-环丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝385.2。
步骤6：(S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤6的标题化合物(0.6g,100％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝285.0。
步骤7：(S)-2-氯-1-(2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤7的标题化合物(520mg，68％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝361.1。
步骤8：(2R,5S)-4-(2-((S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤8的标题化合物(300mg，66％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝638.9。
步骤9：1-((S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物26)
作为甲酸盐的化合物26以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物26(190mg，75％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.15-7.10(m,2H),4.49-4.46(m,1H),4.24-4.21(m,1H),4.14–4.00(m,2H),3.89(s,2H),3.56-5.48(m,2H),3.40-3.37(m,2H),3.02(brs,1H),2.85-2.82(m,1H),2.71(brs,2H),2.58-2.54(m,3H),2.35–2.09(m,3H),2.04(brs,1H),1.77(s,1H),0.85(d,J＝6.1Hz,3H),0.80(brs,4H),0.52(d,J＝5.9Hz,1H),0.44(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝538.9。
实施例27：1-((S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物27)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(300mg，64％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝652.9。
步骤2：1-((S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物27)
作为甲酸盐的化合物27以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-2-环丙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物27(210mg，83％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.87(s,1H),7.28-7.25(m,2H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),4.49-4.47(m,1H),4.23-4.21(m,1H),4.11-4.09(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.89(s,2H),3.50-3.48(m,2H),3.25(s,1H),3.15(brs,2H),3.04-3.01(m,1H),2.76-2.68(m,3H),2.52(brs,2H),2.40(brs,1H),2.22-2.19(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.96-1.91(m,1H),0.84(brs,10H),0.53-0.51(m,2H),0.45(s,2H)。LC-MS(M+H)+＝552.9。
实施例28：1-((S)-2-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物28)
步骤1：(S)-(1-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(12g，94％收率)以与实施例19步骤1中所述相似的方式由(S)-(1-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯和3,5-二溴-2-氟吡啶来制备。LC-MS(M+H)+＝423.0。
步骤2：(S)-7-溴-2-乙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(1.1g，11％收率)以与实施例19步骤2中所述相似的方式由(S)-(1-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝343.1。
步骤3：(S)-2-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(1g,82％收率)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由(S)-7-溴-2-乙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝373.2。
步骤4：(S)-2-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤4的标题化合物(700mg，95％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-2-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝273.2。
步骤5：(S)-2-氯-1-(2-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤5的标题化合物(550mg，61％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-2-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝349.2。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-((S)-2-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(760mg，77％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(2-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝626.4。
步骤7：1-((S)-2-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物28)
作为甲酸盐的化合物28以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-2-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物28(290mg，45％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.84(s,1H),7.25(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),4.45(d,J＝11.7Hz,2H),4.20(d,J＝11.3Hz,1H),4.09(d,J＝14.4Hz,1H),3.88(s,2H),3.51(s,2H),3.42(d,J＝15.9Hz,1H),2.99(s,1H),2.82(d,J＝9.9Hz,2H),2.73(d,J＝11.5Hz,1H),2.71–2.56(m,4H),2.27(t,J＝10.8Hz,1H),2.16(s,2H),2.00(s,1H),1.76(s,1H),1.46(s,2H),0.87–0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝526.5。
实施例29：1-((S)-2-苄基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物29)
步骤1：(S)-(1-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在0℃向N-[(2S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4.7g，18.9mmol)和3,5-二溴-2-氟吡啶(4.4g，17.1mmol)在THF(80mL)中的溶液中分批添加NaH(865mg，21.6mmol，60％)。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌5h。当反应完成时，然后通过添加水(60mL)来淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂并将残余物通过快速色谱(DCM:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题产物(9.9g，73％收率)。LC-MS(M+H)+＝485.0。
步骤2：(S)-2-苄基-7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温向(S)-(1-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加CuI(190mg，1.0mmol)、Cs2CO3(2.1g，6.4mmol)和DMEDA(105mg，1.3mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃搅拌16h。反应完成后，将所得混合物过滤，将滤饼用DCM(2×10mL)洗涤。减压浓缩滤液并将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题产物(260mg，20％收率)。LC-MS(M+H)+＝405.1。
步骤3：(S)-2-苄基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
将(S)-2-苄基-7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.6mmol)、氯[(4-氟苯基)甲基]锌(180mg，0.8mmol)和Pd(t-Bu3P)2(14mg，0.03mmol)在THF(10mL)中的溶液在氮气气氛下在60℃搅拌2h。当反应完成时，然后通过添加MeOH(5mL)来淬灭反应。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用DCM(10mL)稀释。将所得混合物过滤，将滤饼用DCM(2×10mL)洗涤。减压浓缩溶剂并将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题产物(200mg，81％收率)。LC-MS(M+H)+＝435.2。
步骤4：(S)-2-苄基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
在0℃向(S)-2-苄基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加于1,4-二噁烷中的HCl(g)(1.2mL，4.8mmol，4M)。将所得混合物在室温搅拌3h。当反应完成时，将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用饱和NaHCO3(15mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂并将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到标题产物(120mg，78％收率)。LC-MS(M+H)+＝335.0。
步骤5：(S)-1-(2-苄基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮
步骤5的标题化合物(83mg，粗制)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-2-苄基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。该粗物质不经纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝411.0。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-((S)-2-苄基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(90mg，64％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-苄基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝688.4。
步骤7：1-((S)-2-苄基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物29)
在0℃向(2R,5S)-4-(2-((S)-2-苄基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.13mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加于1,4-二噁烷中的HCl(g)(0.5mL，2mmol，4M)。将所得混合物在室温搅拌3h。当反应完成时，将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液(10mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(2x15mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂，并将残余物通过prep-HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30x150mm，5um；流动相，乙腈于水中(含10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在8min内25％到55％的梯度；检测器，UV 254nm。获得标题化合物(29mg，38％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.92(s,1H),7.34-7.25(m,2H),7.26(s,3H),7.21-7.10(m,2H),7.08(s,2H),4.76(s,1H),4.37(d,J＝11.2Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),3.93(d,J＝2.2Hz,2H),3.69(s,1H),3.51(s,2H),3.37(d,J＝9.4Hz,2H),3.00(s,1H),2.88(s,2H),2.87-2.78(m,1H),2.64-2.57(m,4H),2.44-2.28(m,2H),2.29-2.07(m,2H),1.99(s,1H),1.84(t,J＝10.6Hz,1H),1.71-1.64(m,1H),0.82(d,J＝6.2Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝588.2。
实施例30：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物30)
步骤1：(S)-2-氨基-2-(对甲苯基)乙-1-醇
在氮气气氛下在0℃向(S)-氨基(4-甲基苯基)乙酸(1.9g，11.5mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加LiAlH4(17.5mL，17.5mmol，1M)。将所得混合物在氮气气氛下在70℃搅拌16h。当反应完成时，然后通过在0℃添加NaOH(2M)来淬灭反应。将所得混合物过滤，将滤饼用THF(2×10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将水层用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(800mg，46％收率)。LC-MS(M+H)+＝152.2。
步骤2：(S)-(2-羟基-1-(对甲苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在0℃向(S)-2-氨基-2-(对甲苯基)乙-1-醇(800mg，5.3mmol)和TEA(1.4g，13.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中分批添加Boc2O(1.7g，7.9mmol)。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌5h。当反应完成时，然后通过在室温添加饱和NaHCO3(20mL)来淬灭反应。将所得溶液用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂并将残余物通过快速色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物(850mg，64％收率)。LC-MS(M+H)+＝252.1。
步骤3：(S)-(2-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)-1-(对甲苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(1.3g，86％收率)以与实施例29步骤1中所述相似的方式由(S)-(2-羟基-1-(对甲苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯和3,5-二溴-2-氟吡啶来制备。LC-MS(M+H)+＝485.0。
步骤4：(S)-7-溴-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(350mg，31％收率)以与实施例29步骤2中所述相似的方式由(S)-(2-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)-1-(对甲苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝405.2。
步骤5：(S)-7-(4-氟苄基)-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(275mg，73％收率)以与实施例29步骤3中所述相似的方式由(S)-7-溴-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝435.3。
步骤6：(S)-7-(4-氟苄基)-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤6的标题化合物(180mg，84％收率)以与实施例29步骤4中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝335.1。
步骤7：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤7的标题化合物(162mg，73％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝411.2。
步骤8：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤8的标题化合物(90mg，64％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝688.4。
步骤9：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物30)
在0℃向(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.13mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加于1,4-二噁烷中的HCl(g)(0.5mL，2mmol，4M)。将所得混合物在室温搅拌3h。当反应完成时，将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液(10mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(2x15mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂，并将残余物通过prep-HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30x150mm，5um；流动相，乙腈于水中(含10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在8min内25％到55％的梯度；检测器，UV 254nm。获得标题化合物(29mg，38％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.92(s,1H),7.34-7.25(m,2H),7.26(s,3H),7.21-7.10(m,2H),7.08(s,2H),4.76(s,1H),4.37(d,J＝11.2Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),3.93(d,J＝2.2Hz,2H),3.69(s,1H),3.51(s,2H),3.37(d,J＝9.4Hz,2H),3.00(s,1H),2.88(s,2H),2.87-2.78(m,1H),2.64-2.57(m,4H),2.44-2.28(m,2H),2.29-2.07(m,2H),1.99(s,1H),1.84(t,J＝10.6Hz,1H),1.71-1.64(m,1H),0.82(d,J＝6.2Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝588.2。
实施例31：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-1-(2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物31)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(3g，90％收率)以与实施例21步骤1中所述相似的方式由(S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝389.2。
步骤2：(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸
步骤2的标题化合物(2g，粗制)以与实施例21步骤2中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝403.2。
步骤3：(S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸(430mg，1.1mmol)、NH4Cl(289mg，5.3mmol)、DIPEA(276mg，2.1mmol)和HATU(407mg，1.1mmol)在DMF(8mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水处理并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所得残余物通过柱色谱(PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到标题产物(340mg，79％产率)。LC-MS(M+H)+＝402.1。
步骤4：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤4的标题化合物(255mg，100％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝302.1。
步骤5：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤5的标题化合物(200mg，62％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝378.1。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(150mg，88％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝655.3。
步骤7：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-1-(2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物31)
作为甲酸盐的化合物31以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物31(53mg，41％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.80(s,1H),7.44(s,1H),7.30–7.17(m,2H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),4.79(s,1H),4.39-4.26(m,4H),4.07(d,J＝15.6Hz,1H),3.55–3.45(m,3H),3.30–3.17(m,1H),2.97(t,J＝9.7Hz,1H),2.83–2.72(m,4H),2.60–2.56(m,2H),2.37–2.06(m,4H),1.96(t,J＝9.4Hz,1H),1.74(d,J＝11.6Hz,1H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(d,J＝5.8Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝555.5。
实施例32：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物32)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(100mg，60％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝669.3。
步骤2：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物32)
作为甲酸盐的化合物32以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物32(15mg，17％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.80(s,1H),7.44(s,1H),7.22(s,2H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),4.75(s,1H),4.43–4.21(m,4H),3.96(d,J＝15.4Hz,1H),3.52(d,J＝15.3Hz,1H),3.42(d,J＝9.2Hz,2H),3.08(s,2H),2.94(d,J＝10.5Hz,1H),2.77(d,J＝8.4Hz,1H),2.71–2.55(m,5H),2.30–2.18(m,2H),1.96(d,J＝8.6Hz,1H),1.24–1.18(m,4H),0.87(d,J＝5.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝569.5。
实施例33：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物33)
步骤1：(S)-(1-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)-4-甲基戊基-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(6g，83％收率)以与实施例29步骤1中所述相似的方式由(S)-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯和3,5-二溴-2-氟吡啶来制备。LC-MS(M+H)+＝451.0。
步骤2：(S)-7-溴-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(760mg，15％收率)以与实施例29步骤2中所述相似的方式由(S)-(1-((3,5-二溴吡啶-2-基)氧基)-4-甲基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝371.1。
步骤3：(S)-7-(4-氟苄基)-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(600mg，69％收率)以与实施例29步骤3中所述相似的方式由(S)-7-溴-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝401.2。
步骤4：(S)-7-(4-氟苄基)-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤4的标题化合物(350mg，91％收率)以与实施例29步骤4中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝301.1。
步骤5：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤5的标题化合物(330mg，90％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝377.1。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(300mg，57％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝654.5。
步骤7：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物33)
化合物33(13mg，6％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丁基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.28-.16(m,2H),7.16-7.04(m,2H),4.65-4.11(m,3H),3.99(d,J＝15.9Hz,1H),3.86(s,2H),2.92(s,2H),2.82-2.65(m,4H),2.58-2.49(m,2H),2.36-2.14(m,3H),2.11-1.87(m,3H),1.66(s,3H),1.28(d,J＝34.5Hz,3H),0.91-0.80(m,12H)。LC-MS(M+H)+＝554.4。
实施例34：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物34)
步骤1：(S)-(1-(苄氧基)-3-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(19.5g，78％收率)以与实施例29步骤1中所述相似的方式由(R)-(1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯和3-溴-5-氯-2-氟吡啶来制备。LC-MS(M+H)+＝471.0。
步骤2：(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-氯-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(苄氧基)-3-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(19.5g，41.9mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液中添加XantPhos(4.9g，8.4mmol)、Cs2CO3(41.0g，125.9mmol)和Pd2(dba)3(3.8g，4.2mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃搅拌4h。当反应完成时，然后通过添加水(200mL)来淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(250mL x2)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂并将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题化合物(14.3g，87％收率)。LC-MS(M+H)+＝391.1。
步骤3：(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-氯-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(14.3g，36.6mmol)、[1,3-双[2,6-双(丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-2-基]二氯(3-氯吡啶-1-鎓-1-基)钯(1.2g，1.8mmol)和LiBr(9.5g，109.7mmol)在THF(200mL)和NMP(300mL)中的溶液中添加氯[(4-氟苯基)甲基]锌(15.4g，73.2mmol)。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌4h。当反应完成时，然后通过添加2.5％w/w柠檬酸(600mL)来淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(600mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂并将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到标题化合物(15g，74％收率)。LC-MS(M+H)+＝465.2。
步骤4：(S)-7-(4-氟苄基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
向(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(15g，32.3mmol)在MeOH(150mL)和AcOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(8.6g，8.0mmol，10％)。将所得混合物在室温在氢气气氛下搅拌18h。当反应完成时，将混合物过滤通过硅藻土垫，并减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化至pH＝8。将所得混合物用CH2Cl2(200mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂，将残余物通过快速色谱用(DCM:MeOH＝10:1)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(11.0g，90％收率)。LC-MS(M+H)+＝375.1。
步骤5：(R)-7-(4-氟苄基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(S)-7-(4-氟苄基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g，6.7mmol)和TEA(1.3g，13.3mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加MsCl(1.2g，10.0mmol)。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌6h。当反应完成时，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝4:1)纯化，得到标题化合物(3g，92％收率)。LC-MS(M+H)+＝453.0。
步骤6：(R)-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-基)甲磺酸甲酯
步骤6的标题化合物(2g，85％收率)以与实施例29步骤4中所述相似的方式由(R)-7-(4-氟苄基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝353.1。
步骤7：(S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
将(R)-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-基)甲磺酸甲酯(280mg，0.8mmol)和NaOMe(430mg，7.9mmol)在MeOH(15mL)中的溶液在80℃在氮气气氛下搅拌16h。当反应完成时，将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂并将残余物通过快速色谱(DCM:EtOAc＝2:3)纯化，得到标题化合物(170mg，74％收率)。LC-MS(M+H)+＝289.1。
步骤8：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤8的标题化合物(110mg，81％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝365.0。
步骤9：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤9的标题化合物(42mg，45％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝656.4。
步骤10：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物34)
化合物34(30mg，85％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.84(s,1H),7.30-7.18(m,2H),7.18-7.05(m,2H),4.88(s,1H),4.50(d,J＝11.4Hz,1H),4.20(d,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.08(d,J＝15.0Hz,1H),3.87(s,2H),3.53-3.43(m,2H),3.41-3.32(m,3H),3.23(s,3H),3.21-3.09(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.87-2.62(m,4H),2.59-2.50(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.30-2.17(m,1H),2.17-2.04(m,1H),2.01-1.88(m,1H),0.91-0.79(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝556.3。
实施例35：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物35)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(115mg，59％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝642.5。
步骤2：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物35)
化合物35(57mg，59％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.48(s,1H),7.84(s,1H),7.23-7.10(m,2H),7.06-6.92(m,2H),5.11(t,J＝7.5Hz,1H),4.66-4.53(m,2H),4.23(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),3.89(s,2H),3.76-3.51(m,3H),3.51-3.29(m,2H),3.30(s,3H),3.27-3.09(m,2H),3.09-2.88(m,2H),2.87-2.74(m,2H),2.78-2.65(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.53(s,2H),2.39-2.28(m,1H),2.23-2.02(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H),0.96(d,J＝6.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝542.3。
实施例36：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物36)
步骤1：(S)-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤1的标题化合物(140mg，66％收率)以与实施例34步骤7中所述相似的方式由(R)-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-基)甲磺酸甲酯和乙醇钠来制备。LC-MS(M+H)+＝303.3。
步骤2：(S)-2-氯-1-(2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤2的标题化合物(95mg，54％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝379.1。
步骤3：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(155mg，77％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝670.4。
步骤4：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物36)
化合物36(21mg，15％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.50(s,1H),7.83(s,1H),7.21-7.11(m,2H),6.98(t,J＝8.5Hz,2H),5.09(t,J＝7.4Hz,1H),4.62(d,J＝11.3Hz,1H),4.52(d,J＝13.7Hz,1H),4.24(d,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.89(s,2H),3.63(d,J＝10.9,3.0Hz,2H),3.56-3.46(m,1H),3.51-3.37(m,3H),3.42-3.26(m,2H),3.21(d,J＝10.5Hz,1H),3.12(d,J＝13.7Hz,1H),2.98-2.87(m,1H),2.86-2.77(m,3H),2.72(d,J＝11.5,2.9Hz,1H),2.58-2.41(m,2H),2.18-2.00(m,2H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.2Hz,3H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝570.5。
实施例37：1-((S)-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物37)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(150mg，85％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝656.4。
步骤2：1-((S)-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物37)
化合物37(40mg，47％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-2-(乙氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.83(s,1H),7.29-7.17(m,2H),7.17-7.02(m,2H),4.79(s,1H),4.48(dd,J＝11.5,1.3Hz,1H),4.27-4.10(m,2H),3.86(s,2H),3.60-3.47(m,2H),3.44-3.17(m,7H),3.07-2.92(m,2H),2.86-2.56(m,5H),2.44-2.25(m,2H),2.22-2.16(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.02(t,J＝7.0Hz,3H),0.93(d,J＝6.2Hz,3H),0.81(s,3H)。LC-MS(M+H)+＝556.3。
实施例38：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物38)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤1的标题化合物(240mg，87％收率)以与实施例34步骤7中所述相似的方式由(R)-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-基)甲磺酸甲酯和异丙醇钠来制备。LC-MS(M+H)+＝317.1。
步骤2：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤2的标题化合物(225mg，90％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝393.0。
步骤3：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(150mg，86％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝670.4。
步骤4：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物38)
化合物38(63mg，73％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.50(s,1H),7.83(s,1H),7.20-7.09(m,2H),7.04-6.91(m,2H),4.99-4.93(m,1H),4.66-4.52(m,2H),4.23(d,J＝11.3,2.9Hz,1H),3.88(s,2H),3.74-3.34(m,6H),3.26-3.01(m,2H),3.00-2.88(m,1H),2.87-2.67(m,3H),2.62-2.50(m,2H),2.33(s,1H),2.25-2.03(m,2H),2.01(s,1H),1.95-1.85(m,1H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H),1.06-0.99(m,6H),0.96(d,J＝6.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝570.3。
实施例39：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物39)
步骤1：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(150mg，86％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝684.4。
步骤2：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物39)
化合物39(60mg，72％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(异丙氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),7.83(s,1H),7.20-7.09(m,2H),7.03-6.91(m,2H),5.05-4.96(m,1H),4.65-4.47(m,2H),4.27-4.19(m,1H),3.88(s,2H),3.68-3.57(m,2H),3.55-3.36(m,3H),3.36-3.26(m,2H),3.22(d,J＝9.8Hz,1H),3.10(d,J＝13.7Hz,1H),2.98-2.87(m,1H),2.85-2.66(m,3H),2.57-2.44(m,2H),2.16-2.02(m,2H),1.10(d,J＝6.1Hz,3H),1.05-0.99(m,6H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝584.3。
实施例40：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物40)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤1的标题化合物(240mg，80％收率)以与实施例34步骤7中所述相似的方式由(R)-(7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-基)甲磺酸甲酯和苯酚钠来制备。LC-MS(M+H)+＝351.0。
步骤2：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤2的标题化合物(160mg，80％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝427.2。
步骤3：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(100mg，46％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝718.5。
步骤4：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物40)
化合物40(48mg，56％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.47(s,1H),7.84(s,1H),7.30-7.19(m,2H),7.19-7.09(m,2H),7.03-6.91(m,3H),6.85-6.76(m,2H),5.41(s,1H),4.78-4.61(m,2H),4.38-4.30(m,1H),4.13-3.95(m,2H),3.88(s,2H),3.65-3.55(m,2H),3.34-3.23(m,2H),3.23-3.10(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.76(s,4H),2.57-2.43(m,2H),2.17-2.01(m,2H),1.01(d,J＝6.2Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝618.5。
实施例41：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物41)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(97mg，46％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝704.5。
步骤2：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物41)
化合物41(45mg，49％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.47(s,1H),7.84(s,1H),7.30-7.19(m,2H),7.19-7.09(m,2H),7.03-6.91(m,3H),6.87-6.75(m,2H),5.41(t,J＝7.5Hz,1H),4.74(dd,J＝11.5,1.5Hz,2H),4.38-4.30(m,1H),4.11-3.92(m,2H),3.88(s,2H),3.73-3.63(m,1H),3.63-3.48(m,2H),3.21-3.09(m,2H),3.06-2.86(m,2H),2.82-2.68(m,3H),2.56(t,J＝10.9Hz,1H),2.48(s,1H),2.29(s,1H),2.20-1.98(m,3H),1.96-1.84(m,1H),1.01(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(d,J＝6.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝604.4。
实施例42：1-((S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物42)
步骤1：3-溴-2-氟-5-(4-氟苄基)吡啶
在室温于5min内向3,5-二溴-2-氟吡啶(9.5g，37.2mmol)、XantPhos(650mg，1.1mmol)和Pd2(dba)3(70mg，0.07mmol)在THF(75mL)中的溶液中滴加氯[(4-氟苯基)甲基]锌(74.6mL，37.3mmol，0.5M于THF中的溶液)。将所得混合物在氮气气氛下在40℃搅拌6h。当反应完成时，将所得混合物减压浓缩并将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝20:1)纯化，得到标题化合物(2.8g，31％收率)。LC-MS(M+H)+＝284.0。
步骤2：(S)-(2-((3-溴-5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)氧基)-1-环己基乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(270mg，63％收率)以与实施例29步骤1中所述相似的方式由3-溴-2-氟-5-(4-氟苄基)吡啶和(S)-(1-环己基-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝507.1。
步骤3：(S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(195mg，86％收率)以与实施例34步骤2中所述相似的方式由(S)-(2-((3-溴-5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)氧基)-1-环己基乙基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝427.3。
步骤4：(S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤4的标题化合物(130mg，89％收率)以与实施例29步骤4中所述相似的方式由(S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝327.1。
步骤5：(S)-2-氯-1-(2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤5的标题化合物(105mg，88％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝403.2。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-((S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(40mg，30％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝680.5。
步骤7：1-((S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物42)
化合物42(12mg，24％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.26(s,1H),7.83(s,1H),7.18-7.08(m,2H),7.04-6.92(m,2H),4.67(d,J＝11.3Hz,1H),4.53-4.30(m,2H),4.17(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),3.90(s,2H),3.74-3.45(m,3H),3.19(s,1H),3.04(d,J＝8.4Hz,2H),2.89-2.65(m,4H),2.53(d,J＝7.7Hz,2H),2.34(s,3H),2.15(s,2H),2.02-1.89(m,3H),1.79-1.70(m,1H),1.39(s,1H),1.26-0.63(m,12H)。LC-MS(M+H)+＝580.5。
实施例43：1-((S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物43)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(61mg，41％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝694.4。
步骤2：1-((S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物43)
化合物43(15mg，27％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-2-环己基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.26(s,1H),7.84(s,1H),7.14(t,J＝7.1Hz,2H),6.98(t,J＝8.6Hz,2H),4.68(d,J＝11.3Hz,1H),4.38(s,2H),4.22-4.12(m,1H),3.90(s,2H),3.62(d,J＝10.9Hz,2H),3.36-3.21(m,3H),3.13-2.96(m,1H),2.80(s,4H),2.69(d,J＝11.3Hz,1H),2.47(d,J＝10.1Hz,2H),2.25-1.92(m,4H),1.77-1.53(m,3H),1.49-1.36(m,1H),1.15-1.11(m,2H),1.06-0.86(m,13H)。LC-MS(M+H)+＝594.3。
实施例44：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物44)
步骤1：(S)-(2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)氧基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(2.1g，38％收率)以与实施例34步骤1中所述相似的方式由(S)-(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和3-溴-5-氯-2-氟吡啶来制备。LC-MS(M+H)+＝427.0。
步骤2：(S)-7-氯-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(1.5g，88％收率)以与实施例34步骤2中所述相似的方式由(S)-(2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)氧基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝347.1。
步骤3：(S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(750mg，41％收率)以与实施例34步骤3中所述相似的方式由(S)-7-氯-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝421.1。
步骤4：(S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤4的标题化合物(550mg，96％收率)以与实施例29步骤4中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝321.1。
步骤5：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤5的标题化合物(350mg，51％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝397.1。
步骤6：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(150mg，57％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝688.4。
步骤7：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物44)
化合物44(51mg，66％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.39-7.27(m,3H),7.24-7.11(m,4H),7.08-6.94(m,2H),6.01(s,1H),4.86(d,J＝11.7,1.9Hz,1H),4.57-4.47(m,1H),4.29(d,J＝14.4Hz,1H),3.92(s,2H),3.55(dd,J＝11.0,2.9Hz,2H),3.31(d,J＝11.6Hz,1H),3.25-3.14(m,3H),2.96(d,J＝9.0Hz,1H),2.82(dd,J＝11.9,2.9Hz,1H),2.74-2.65(m,1H),2.69-2.63(m,3H),2.63-2.44(m,2H),2.37(t,J＝11.3Hz,1H),2.07-1.95(m,1H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H),0.78(d,J＝6.3Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝588.3。
实施例45：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物45)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(150mg，58％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝674.4。
步骤2：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物45)
作为游离碱的化合物45(44mg，35％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.63(s,1H),7.80(s,1H),7.35-7.11(m,7H),7.06-6.95(m,2H),6.23(s,1H),4.94(d,J＝11.5,1.9Hz,1H),4.54(d,J＝11.6,3.0Hz,2H),3.92(s,2H),3.60(d,J＝11.5Hz,1H),3.54-3.47(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.18-3.10(m,1H),3.08-2.99(m,1H),2.98(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),2.89-2.76(m,2H),2.76-2.67(m,2H),2.55(t,J＝10.9Hz,1H),2.50(s,1H),2.22-2.17(m,1H),2.09(t,J＝10.9Hz,1H),2.01-1.91(m,1H),1.83(dd,J＝13.4,3.1Hz,1H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H),0.58(d,J＝6.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝574.3。
实施例46：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物46)
步骤1：(S)-(1-((3-溴-5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(2.4g，75％收率)以与实施例29步骤1中所述相似的方式由3-溴-2-氟-5-(4-氟苄基)吡啶和(S)-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝467.1。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(370mg，95％收率)以与实施例34步骤2中所述相似的方式由(S)-(1-((3-溴-5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝387.2。
步骤3：(S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤3的标题化合物(240mg，92％收率)以与实施例29步骤4中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝287.1。
步骤4：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤4的标题化合物(250mg，83％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝363.1。
步骤5：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(95mg，45％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝654.3。
步骤6：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物46)
化合物46(30mg，31％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.8.26(s,1H),7.83(s,1H),7.19-7.08(m,2H),7.03-6.92(m,2H),4.66(d,J＝11.2Hz,1H),4.38(s,1H),4.25-4.15(m,1H),3.90(s,2H),3.66-3.57(m,2H),3.33-3.27(m,2H),3.21(s,1H),2.78(s,4H),2.72-2.62(m,1H),2.58-2.24(m,2H),2.15-2.02(m,1H),2.02-1.89(m,4H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H),1.03-0.84(m,12H)。LC-MS(M+H)+＝554.4。
实施例47：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物47)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(95mg，45％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝640.3。
步骤2：1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物47)
化合物47(36mg，44％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.26(s,1H),7.87-7.80(m,1H),7.19-7.08(m,2H),7.05-6.92(m,2H),4.65(dd,J＝11.4,1.4Hz,1H),4.59-4.28(m,2H),4.27-4.16(m,1H),3.90(s,2H),3.75-3.49(m,3H),3.26-2.96(m,3H),2.90-2.63(m,4H),2.60-2.40(m,2H),2.33(s,1H),2.15(s,1H),2.05-1.76(m,4H),1.02(dd,J＝19.5,6.4Hz,6H),0.90(s,6H)。LC-MS(M+H)+＝540.5。
实施例48：2-((2R,5R)-2-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物48)
步骤1：(2R,5S)-4-苄基-5-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(500mg，81％收率)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由3,3-二甲基吗啉和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝418.4。
步骤2：(2R,5S)-5-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(350mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-4-苄基-5-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝328.3。
步骤3：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(550mg，59％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5S)-5-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝698.4。
步骤4：((S)-1-(2-((2R,5R)-2-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯
步骤4的标题化合物(120mg，70％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝598.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物48)
向((S)-1-(2-((2R,5R)-2-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯(120mg，0.2mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加在H2O(5mL)中的LiOH(10mg，0.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h。当反应完成时，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过prep-HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30x150mm，5um；流动相，乙腈于水中(含10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3.H2O)，在8min内23％到53％的梯度；检测器，UV 254nm。获得标题化合物(47mg，42％收率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.39(brs,1H),7.14-7.03(m,2H),7.03-6.91(m,2H),4.95(s,1H),4.64-4.47(m,2H),4.45-4.35(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.19-4.08(m,1H),3.82(s,2H),3.68-3.60(m,2H),3.33-3.07(m,4H),2.89-2.76(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.57-2.40(m,4H),2.44-2.36(m,1H),2.23-2.01(m,2H),1.36-1.28(m,3H),1.05-0.98(m,3H),0.98-0.89(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝556.3。
实施例49：2-((2R,5R)-2-(((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物49)
步骤1：(2R,5S)-4-苄基-5-(((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(460mg，51％收率)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(2S,5R)-二甲基吗啉和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝418.3。
步骤2：(2R,5S)-5-(((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(280mg，78％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-4-苄基-5-(((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝328.3。
步骤3：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(150mg，62％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5S)-5-(((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝698.3。
步骤4：(2R,5S)-5-(((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(130mg，92％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝656.3。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物49)
作为甲酸盐的化合物49以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物49(15mg，14％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.21-7.17(m,2H),7.14-7.09(m,2H),5.07(t,J＝5.6Hz,1H),4.79(s,1H),4.43-4.32(m,3H),4.22-4.20(m,1H),4.06-4.00(m,2H),3.95-3.91(m,1H),3.57-3.55(m,1H),3.50-3.47(m,1H),3.39-3.37(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.89-2.86(m,2H),2.77-2.74(m,1H),2.71(brs,2H),2.60(brs,1H),2.55(brs,1H),2.32-2.27(m,1H),2.21-2.18(m,1H),1.96(brs,1H),1.64-1.55(m,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(d,J＝6.2Hz,3H),0.86(d,J＝6.2Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝556.5。
实施例50：2-((2R,5R)-2-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物50)
步骤1：(2R,5S)-5-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(500mg，81％收率)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷来制备。LC-MS(M+H)+＝416.3。
步骤2：(2R,5S)-5-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(320mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝326.2。
步骤3：(2R,5S)-5-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(448mg，53％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5S)-5-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝696.4。
步骤4：(2R,5S)-5-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(240mg，粗制)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝654.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物50)
化合物50(25mg，11％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.40(brs,1H),7.15-7.04(m,2H),7.04-6.92(m,2H),4.91(s,1H),4.66-4.47(m,2H),4.44-4.24(m,2H),4.18-4.07(m,1H),3.83(s,2H),3.69-3.63(m,2H),3.43-3.30(m,2H),3.20-2.98(m,2H),2.89-2.76(m,4H),2.76-2.66(m,1H),2.55-2.34(m,3H),2.18-2.05(m,1H),1.36-1.27(m,3H),1.05-0.97(m,3H),0.64-0.41(m,4H)。LC-MS(M+H)+＝554.4。
实施例51：2-((2R,5R)-2-(((R)-3-乙基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物51)
步骤1：(2R,5S)-4-苄基-5-(((R)-3-乙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(550mg，89％收率)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(R)-3-乙基吗啉和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝418.3。
步骤2：(2R,5S)-5-(((R)-3-乙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(350mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-4-苄基-5-(((R)-3-乙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝328.3。
步骤3：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((R)-3-乙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(534mg，58％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((R)-3-乙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯来制备。LC-MS(M+H)+＝698.4。
步骤4：(2R,5S)-5-(((R)-3-乙基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(250mg，88％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((R)-3-乙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝656.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((R)-3-乙基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物51)
化合物51(52mg，24％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-5-(((R)-3-乙基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(brs,1H),7.16-7.08(m,2H),7.05-6.95(m,2H),5.01(s,1H),4.67-4.52(m,2H),4.52-4.36(m,2H),4.36-4.26(m,1H),3.85(s,2H),3.79-3.65(m,2H),3.59-3.50(m,1H),3.37-3.21(m,2H),3.05-2.99(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.88-2.83(m,2H),2.79-2.70(m,1H),2.68-2.54(m,2H),2.21-2.12(m,3H),2.02-1.94(m,1H),1.70-1.54(m,1H),1.36-1.29(m,4H),1.07-1.00(m,3H),0.92-0.84(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝556.4。
实施例52：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物52)
步骤1：(2R,5S)-4-苄基-5-(((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(500mg，78％收率)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(R)-3-(甲氧基甲基)吗啉和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝434.3。
步骤2：(2R,5S)-5-(((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(300mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-4-苄基-5-(((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝344.2。
步骤3：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(425mg，51％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯来制备。LC-MS(M+H)+＝714.4。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(170mg，60％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝672.4。
步骤5：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物52)
作为游离碱的化合物52(45mg，26％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.41(brs,1H),7.17-7.06(m,2H),7.06-6.94(m,2H),4.97(s,1H),4.68-4.46(m,3H),4.45-4.27(m,2H),3.86(s,2H),3.77-3.60(m,2H),3.58-3.42(m,3H),3.39-3.33(m,2H),3.26(s,3H),3.14-2.83(m,4H),2.83-2.51(m,3H),2.41(s,1H),2.32-1.91(m,3H),1.36-1.28(m,3H),1.07-0.99(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝572.4。
实施例53：2-((2R,5R)-2-(((R)-3-(乙氧基甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物53)
步骤1：(R)-4-苄基-3-(乙氧基甲基)吗啉
在氮气气氛下在0℃向[(3R)-4-苄基吗啉-3-基]甲醇(395mg，1.9mmol)和碘乙烷(740mg，4.7mmol)在DMF(6mL)中的溶液中分批添加NaH(96mg，4mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃搅拌4h。当反应完成时，将反应在室温用H2O淬灭。将所得混合物用EtOAc(2x25mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂并将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝4:1)纯化，得到标题化合物(342mg，76％收率)。LC-MS(M+H)+＝236.0。
步骤2：(R)-3-(乙氧基甲基)吗啉
在氮气气氛下向(R)-4-苄基-3-(乙氧基甲基)吗啉(342mg，1.4mmol)在MeOH(12mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，0.3mmol，10％)。使用氢气球在氢气气氛下将混合物在室温氢化16h。当反应完成时，将混合物过滤通过硅藻土垫并减压浓缩，得到标题化合物(210mg，粗制)。LC-MS(M+H)+＝146.3。
步骤3：(2R,5S)-4-苄基-5-(((R)-3-(乙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(338mg，51％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(R)-3-(乙氧基甲基)吗啉和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝448.3。
步骤4：(2R,5S)-5-(((R)-3-(乙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(280mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-4-苄基-5-(((R)-3-(乙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝358.3。
步骤5：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((R)-3-(乙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(307mg，55％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((R)-3-(乙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯来制备。LC-MS(M+H)+＝728.4。
步骤6：(2R,5S)-5-(((R)-3-(乙氧基甲基)吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(101mg，87％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((R)-3-(乙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝686.5。
步骤7：2-((2R,5R)-2-(((R)-3-(乙氧基甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物53)
化合物53(54mg，42％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-5-(((R)-3-(乙氧基甲基)吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(brs,1H),7.26-7.17(m,2H),7.17-7.07(m,2H),5.12-5.04(m,1H),4.75(s,1H),4.49-4.30(m,3H),4.25-4.17(m,1H),4.02-3.93(m,3H),3.68-3.53(m,2H),3.46-3.33(m,4H),3.32-3.23(m,2H),2.90-2.81(m,1H),2.81-2.73(m,3H),2.66-2.53(m,2H),2.34-2.18(m,3H),2.08-1.98(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.21-1.15(m,3H),1.10-1.02(m,3H),0.89-0.83(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝586.4。
实施例54：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((R)-3-(羟基甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物54)
步骤1：(S)-4-苄基-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉
在室温在氮气气氛下向[(3R)-4-苄基吗啉-3-基]甲醇(425mg，2.1mmol)和咪唑(350mg，5.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中分批添加TBDMSCl(375mg，2.5mmol)。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌16h。当反应完成时，将反应在室温用H2O淬灭。将所得混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂并将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝4:1)纯化，得到标题化合物(342mg，76％收率)。LC-MS(M+H)+＝322.2。
步骤2：(S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉
步骤2的标题化合物(200mg，粗制)以与实施例53步骤2中所述相似的方式由(S)-4-苄基-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉来制备。LC-MS(M+H)+＝232.2。
步骤3：(2R,5S)-4-苄基-5-(((S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(281mg，49％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝534.4。
步骤4：(2R,5S)-5-(((S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(220mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-4-苄基-5-(((S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝444.3。
步骤5：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(250mg，58％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯来制备。LC-MS(M+H)+＝814.5。
步骤6：(2R,5S)-5-(((S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(162mg，68％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝772.4。
步骤7：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((R)-3-(羟基甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物54)
化合物54(70mg，59％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(brs,1H),7.16-7.07(m,2H),7.05-6.96(m,2H),4.88(s,1H),4.67-4.51(m,2H),4.49-4.29(m,3H),3.96-3.67(m,6H),3.65-3.48(m,3H),3.30-3.22(m,1H),3.13-3.00(m,2H),2.99-2.86(m,2H),2.84-2.77(m,1H),2.67-2.63(m,2H),2.40-2.35(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.18-2.08(m,2H),1.35-1.29(m,3H),1.08-1.02(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝558.3。
实施例55：2-((2R,5R)-2-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物55)
步骤1：(S)-4-苄基吗啉-3-甲醛
在-78℃在氮气气氛下向DMSO(1.95mL,27.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加在DCM(5mL)中的草酰氯(1.16mL,13.6mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在-78℃搅拌15min。在-78℃于30min内向上述混合物中逐滴添加在DCM(5mL)中的[(3R)-4-苄基吗啉-3-基]甲醇(950mg，4.6mmol)。将所得混合物在-78℃再搅拌30min。在-78℃于10min内向上述混合物中逐滴添加TEA(7.60mL，54.7mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h。当反应完成时，将反应在室温用饱和NaHCO3淬灭。将所得混合物用DCM(2x50mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂并将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题化合物(455mg，48％收率)。LC-MS(M+H)+＝206.2。
步骤2：(S)-4-苄基-3-(二氟甲基)吗啉
在氮气气氛下在0℃向(S)-4-苄基吗啉-3-甲醛(455mg,2.2mmol)在DCM中的溶液中滴加三氟化二乙氨基硫(345mg，2.2mmol)。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌2h。当反应完成时，将反应在室温用饱和NaHCO3淬灭。将所得混合物用DCM(2x30mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂并将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到标题化合物(260mg，51％收率)。LC-MS(M+H)+＝228.1。
步骤3：(S)-3-(二氟甲基)吗啉盐酸盐
在氮气气氛下向(S)-4-苄基-3-(二氟甲基)吗啉(260mg，1.1mmol)在MeOH(12mL)中的溶液中添加Pd/C(250mg，0.2mmol，10％)。使用氢气球在氢气气氛下将混合物在室温氢化16h。当反应完成时，将混合物过滤通过硅藻土垫。在室温向上述混合物中逐滴添加于二噁烷中的HCl(2mL，8mmol，4M)。将所得混合物在室温再搅拌30min。将所得混合物减压浓缩，得到标题化合物(200mg，粗制)，其不经纯化即用于下一步骤。LC-MS(M+H)+＝138.1。
步骤4：(2R,5S)-4-苄基-5-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(225mg，44％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(S)-3-(二氟甲基)吗啉盐酸盐和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝440.3。
步骤5：(2R,5S)-5-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(180mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-4-苄基-5-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝350.2。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(220mg，59％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯来制备。LC-MS(M+H)+＝720.4。
步骤7：(2R,5S)-5-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤7的标题化合物(134mg，65％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝678.3。
步骤8：2-((2R,5R)-2-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物55)
化合物55(53mg，46％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-5-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(brs,1H),7.14-7.04(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.32-5.87(m,1H),5.06-4.77(m,1H),4.64-4.50(m,2H),4.44-4.35(m,1H),4.35-4.25(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.83(s,2H),3.82-3.57(m,4H),3.23-3.07(m,2H),2.95-2.79(m,3H),2.78-2.64(m,2H),2.62-2.36(m,4H),2.19-2.07(m,1H),1.35-1.23(m,3H),1.06-0.99(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝578.4。
实施例56：2-((2R,5R)-2-((8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物56)
步骤1：(2R,5S)-5-((8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(500mg，78％收率)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝430.3。
步骤2：(2R,5S)-5-((8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(300mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝340.3。
步骤3：(2R,5S)-5-((8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(350mg，42％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯来制备。LC-MS(M+H)+＝710.4。
步骤4：(2R,5S)-5-((8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(250mg，75％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝668.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-((8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物56)
化合物56(59mg，28％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.45(brs,1H),7.17-7.06(m,2H),7.06-6.93(m,2H),4.97(s,1H),4.66-4.50(m,2H),4.47-4.37(m,1H),4.37-4.24(m,2H),3.85(s,2H),3.72-3.56(m,3H),3.48-3.38(m,1H),3.22-3.08(m,2H),2.93-2.66(m,3H),2.63-2.32(m,4H),2.32-2.20(m,1H),2.17-2.00(m,3H),1.87-1.49(m,4H),1.37-1.29(m,3H),1.07-0.99(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝568.3。
实施例57：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物57)
步骤1：(S)-(1-(苄氧基)-3-((3,5-二溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(9.8g，99％收率)以与实施例19步骤1中所述相似的方式由(R)-(1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯和3,5-二溴-2-氯-6-甲基吡啶来制备。LC-MS(M+H)+＝529.0。
步骤2：(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-溴-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(4g，74％收率)以与实施例34步骤2中所述相似的方式由(S)-(1-(苄氧基)-3-((3,5-二溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝449.1。
步骤3：(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(2.9g,91％收率)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-溴-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝479.2。
步骤4：(S)-7-(4-氟苄基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(2g，84％收率)以与实施例34步骤4中所述相似的方式由(S)-2-((苄氧基)甲基)-7-(4-氟苄基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝389.2。
步骤5：(R)-7-(4-氟苄基)-6-甲基-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(2.3g，99％收率)以与实施例34步骤5中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和MsCl来制备。LC-MS(M+H)+＝467.2。
步骤6：(R)-(7-(4-氟苄基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-基)甲磺酸甲酯
步骤6的标题化合物(1.4g，75％收率)以与实施例34步骤6中所述相似的方式由(R)-7-(4-氟苄基)-6-甲基-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝367.1。
步骤7：(S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤7的标题化合物(665mg，58％收率)以与实施例34步骤7中所述相似的方式由(R)-(7-(4-氟苄基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-基)甲磺酸甲酯和甲醇钠来制备。LC-MS(M+H)+＝303.1。
步骤8：(S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤8的标题化合物(590mg，79％收率)以与实施例1步骤4中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪来制备。LC-MS(M+H)+＝403.2。
步骤9：(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物
步骤9的标题化合物(457mg，74％收率)以与实施例1步骤5中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝419.2。
步骤10：(S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤10的标题化合物(409mg，93％收率)以与实施例8步骤2中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物来制备。LC-MS(M+H)+＝461.2。
步骤11：(S)-(7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯
步骤11的标题化合物(298mg，98％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝361.1。
步骤12：(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯
步骤12的标题化合物(400mg，粗制)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-(7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝437.1。
步骤13：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤13的标题化合物(400mg，粗制)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5S)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝714.4。
步骤14：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤14的标题化合物(110mg，61％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝672.4。
步骤15：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物57)
化合物57(20mg，15％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(brs,1H),7.25-7.14(m,2H),7.17-7.04(m,2H),5.14-5.04(m,1H),4.85(s,1H),4.54-4.45(m,1H),4.45-4.33(m,2H),4.25-4.09(m,2H),3.96(s,2H),3.54-3.45(m,2H),3.49-3.33(m,1H),3.30-3.24(m,2H),3.21(s,3H),3.07-2.95(m,1H),2.93-2.74(m,2H),2.73-2.53(m,4H),2.39-2.12(m,3H),2.10-1.96(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.22(s,1H),0.92-0.85(m,3H),0.85-0.79(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝572.0。
实施例58：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物58)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(400mg，粗制)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝728.4。
步骤2：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(109mg，59％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝686.4。
步骤3：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物58)
化合物58(29mg，32％收率)以与实施例29步骤7中相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(brs,1H),7.25-7.17(m,2H),7.21-7.07(m,2H),5.13-5.06(m,1H),4.86(s,1H),4.55-4.36(m,3H),4.26-4.18(m,1H),4.09-3.95(m,3H),3.52-3.44(m,2H),3.43-3.38(m,2H),3.24(s,3H),3.19-3.11(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.73-2.51(m,5H),2.50-2.44(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.00-1.90(m,1H),0.90-0.80(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝586.3。
实施例59：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物59)
步骤1：(S)-(4-苄基吗啉-3-基)甲磺酸甲酯
步骤1的标题化合物(335mg，61％收率)以与实施例34步骤5中所述相似的方式由(R)-(4-苄基吗啉-3-基)甲醇和MsCl来制备。LC-MS(M+H)+＝286.1。
步骤2：(S)-4-苄基-3-(异丙氧基甲基)吗啉
步骤2的标题化合物(230mg，78％收率)以与实施例34步骤7中所述相似的方式由(S)-(4-苄基吗啉-3-基)甲磺酸甲酯和异丙醇钠来制备。LC-MS(M+H)+＝250.2。
步骤3：(S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉
步骤3的标题化合物(160mg，粗制)以与实施例53步骤2中所述相似的方式由(S)-4-苄基-3-(异丙氧基甲基)吗啉来制备。LC-MS(M+H)+＝160.1。
步骤4：(2R,5S)-4-苄基-5-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(310mg，46％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉和(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝462.3。
步骤5：(2R,5S)-5-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(250mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-4-苄基-5-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝372.3。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(130mg，52％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯来制备。LC-MS(M+H)+＝742.4。
步骤7：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤7的标题化合物(90mg，74％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝700.5。
步骤8：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物59)
化合物59(54mg，70％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(brs,1H),7.13-7.05(m,2H),7.03-6.93(m,2H),5.03(s,1H),4.63-4.47(m,2H),4.42-4.21(m,3H),3.84(s,2H),3.75-3.67(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.56-3.37(m,6H),3.02-2.92(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.78-2.67(m,2H),2.64-2.54(m,1H),2.43(s,1H),2.19-2.15(m,3H),1.93–1.81(m,1H),1.33-1.23(m,3H),1.13-1.07(m,6H),1.04-0.98(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝600.3。
实施例60：1-((S)-7-(2,4-二氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物60)
步骤1：(S)-7-(2,4-二氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(1.5g,94％收率)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由(S)-7-溴-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(2,4-二氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝391.2。
步骤2：(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(2,4-二氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物
步骤2的标题化合物(590mg，47％收率)以与实施例1步骤5中所述相似的方式由(S)-7-(2,4-二氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝407.2。
步骤3：(S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(540mg，75％收率)以与实施例8步骤2中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(2,4-二氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物来制备。LC-MS(M+H)+＝449.2。
步骤4：(S)-(7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯
步骤4的标题化合物(150mg，96％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝349.2。
步骤5：(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯
步骤5的标题化合物(180mg，粗制)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-(7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝425.1。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(274mg，91％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝716.4。
步骤7：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(2,4-二氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤7的标题化合物(218mg，84％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝674.4。
步骤8：1-((S)-7-(2,4-二氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物60)
化合物60(88mg，47％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(2,4-二氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(brs,1H),7.11-7.01(m,1H),6.89-6.78(m,2H),5.06-5.00(m,1H),4.69-4.57(m,2H),4.51-4.26(m,3H),3.91-3.77(m,2H),3.67-3.59(m,2H),3.37-3.23(m,3H),3.15-3.08(m,1H),2.94-2.77(m,4H),2.76-2.68(m,1H),2.66-2.51(m,2H),2.23-2.11(m,2H),1.37-1.30(m,3H),1.06-1.02(m,3H),1.00-0.94(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝574.3。
实施例61：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物61)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(400mg，65％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝669.4。
步骤2：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物61)
化合物61(64mg，18％产率)以与实施例29步骤7相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-((3,3-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.44(brs,1H),7.63(s,1H),7.28-7.16(m,2H),7.02-6.89(m,2H),5.44(d,J＝4.3Hz,1H),5.01-4.92(m,1H),4.58-4.45(m,2H),4.42-4.25(m,2H),4.20-4.09(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.33-3.08(m,4H),2.89-2.76(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.60-2.34(m,5H),2.22-1.99(m,2H),1.37-1.28(m,3H),1.06-0.98(m,3H),1.06-0.86(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝569.3。
实施例62：(S)-7-(4-氟苄基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物62)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(60mg，63％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝713.4。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物62)
化合物62(11mg，22％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(异丙氧基甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(brs,1H),7.80(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.18(m,2H),7.13-7.01(m,2H),4.81-4.74(m,1H),4.45-4.31(m,3H),4.31-4.21(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.78-3.69(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.49-3.35(m,3H),3.29-3.18(m,3H),2.91-2.72(m,4H),2.67-2.59(m,1H),2.59-2.52(m,1H),2.33-2.28(m,2H),2.28-2.21(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.26-1.17(m,3H),1.07-1.00(m,6H),0.92-0.84(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝613.4。
实施例63：(S)-N-环丙基-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物63)
步骤1：(S)-6-(环丙基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(5.1g，95％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和环丙胺来制备。LC-MS(M+H)+＝442.4。
步骤2：(S)-N-环丙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(3.3g,84％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-(环丙基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝342.5。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-N-环丙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(3.2g,79％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-环丙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝418.4。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(环丙基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(220mg，65％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-N-环丙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝709.5。
步骤5：(S)-N-环丙基-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物63)
作为甲酸盐的化合物63以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(环丙基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物63(68mg，36％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.26–7.19(m,2H),7.11-7.06(m,2H),4.73(s,1H),4.36(d,J＝8.0Hz,1H),4.25(s,3H),3.94(d,J＝12.0Hz,1H),3.55(d,J＝16.0Hz,1H),3.41(d,J＝12.0Hz,2H),3.07(s,2H),2.94(d,J＝12.0Hz,2H),2.81–2.57(m,7H),2.33–2.22(m,2H),1.98–1.94(m,1H),1.23–1.16(m,3H),0.89–0.79(m,9H),0.69–0.63(m,2H),0.59–0.53(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝609.6。
实施例64：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物64)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(220mg，98％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和2,2,2-三氟乙-1-胺来制备。LC-MS(M+H)+＝484.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(130mg，80％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝384.1。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(120mg，70％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝460.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(130mg，61％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝751.4。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物64)
作为甲酸盐的化合物64以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物64(30mg，43％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.38(s,1H),7.25–7.18(m,2H),7.10–7.07(m,2H),4.73(s,1H),4.40–4.31(m,4H),4.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.65(d,J＝16.0Hz,1H),3.42(d,J＝8.0Hz,1H),3.08(d,J＝8.0Hz,3H),2.85–2.78(m,3H),2.67(d,J＝8.0Hz,3H),2.43(d,J＝8.0Hz,2H),2.01(d,J＝12.0Hz,1H),1.22–1.17(m,3H),1.00–0.94(m,3H),0.88–0.81(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝651.4。
实施例65：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-N-乙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物65)
步骤1：(S)-6-(乙基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(200mg，98％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和乙胺来制备。LC-MS(M+H)+＝430.2。
步骤2：(S)-N-乙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(130mg，85％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-(乙基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝330.2。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-N-乙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
标题化合物(110mg，69％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-乙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝406.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(120mg，63％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-N-乙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝697.4。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-N-乙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物65)
作为甲酸盐的化合物65以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物65(33mg，32％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.34(s,1H),7.26–7.20(m,2H),7.10–7.06(m,2H),4.73(s,1H),4.38–4.27(m,4H),3.96(d,J＝16.0Hz,1H),3.58(d,J＝16.0Hz,1H),3.42(d,J＝12.0Hz,2H),3.25(s,2H),3.08(s,2H),2.99(d,J＝8.0Hz,1H),2.79–2.60(m,6H),2.35–2.26(m,2H),1.98(d,J＝12.0Hz,1H),1.26–1.18(m,4H),1.10–1.07(m,3H),0.91(s,3H),0.87–0.80(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝597.4。
实施例66：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物66)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(170mg，97％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和2-甲氧基乙-1-胺来制备。LC-MS(M+H)+＝460.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(110mg，83％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝360.2。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(140mg，75％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝436.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(160mg，67％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝727.4。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物66)
作为甲酸盐的化合物66以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物66(56mg，48％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.35(s,1H),7.27–7.19(m,2H),7.10–7.07(m,2H),4.77(s,1H),4.45–4.23(m,4H),3.97(d,J＝16.0Hz,1H),3.52(d,J＝16.0Hz,1H),3.42(s,6H),3.27(s,3H),3.09(s,2H),2.92(d,J＝12.0Hz,1H),2.78–2.56(m,6H),2.27(t,J＝12.0Hz,1H),2.17(t,J＝12.0Hz,1H),1.96(d,J＝12.0Hz,1H),1.26–1.17(m,4H),0.91–0.80(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝627.4。
实施例67：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物67)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(230mg，98％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-胺来制备。LC-MS(M+H)+＝504.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(160mg，88％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝404.2。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(150mg，71％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝480.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(180mg，66％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝771.4。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物67)
作为甲酸盐的化合物67以与实施例1步骤19中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将该盐用NaHCO3水溶液中和并用EA萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物进一步冻干，得到作为游离碱的化合物67(65mg，47％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.35(s,1H),7.27–7.19(m,2H),7.10–7.07(m,2H),4.77(s,1H),4.40–4.27(m,4H),3.97(d,J＝16.0Hz,1H),3.54–3.34(m,11H),3.24(s,3H),3.09(s,2H),2.93(d,J＝8.0Hz,1H),2.75(d,J＝12.0Hz,1H),2.68(s,2H),2.61–2.56(m,3H),2.27(t,J＝12.0Hz,1H),2.18(t,J＝8.0Hz,1H),1.96(d,J＝12.0Hz,1H),1.26–1.18(m,4H),0.91–0.80(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝671.5。
实施例68：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物68)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(258mg，96％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和甲胺来制备。LC-MS(M+H)+＝416.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-N,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(191mg，97％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝316.2。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(232mg，95％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-N,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝392.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(184mg，62％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝683.5。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物68)
化合物68(64mg，40％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(brs,1H),7.85-7.76(m,1H),7.29-7.22(m,2H),7.04-6.93(m,2H),4.84-4.81(m,1H),4.63-4.51(m,2H),4.44-4.15(m,3H),3.64-3.56(m,2H),3.42-3.24(m,4H),3.17-3.00(m,2H),2.99-2.94(m,3H),2.86-2.78(m,4H),2.71-2.53(m,2H),2.24-2.15(m,1H),1.37-1.28(m,6H),1.00-0.94(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝583.4。
实施例69：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-异丙基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物69)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(273mg，95％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和异丙胺来制备。LC-MS(M+H)+＝444.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-N-异丙基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(185mg，87％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝344.2。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-异丙基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(223mg，98％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-N-异丙基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝420.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(116mg，37％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-异丙基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝711.5。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-异丙基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物69)
化合物69(34mg，34％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(brs,1H),7.65-7.58(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.03-6.95(m,2H),4.75-4,73(m,1H),4.57(s,2H),4.45-4.37(m,1H),4.34-4.11(m,3H),3.64-3.56(m,2H),3.51-3.36(m,2H),3.32-3.28(m,2H),3.23-3.19(m,2H),2.91-2.79(m,4H),2.77-2.62(m,2H),2.25-2.16(m,1H),1.44-1.38(m,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H),1.30-1.23(m,6H),1.00-0.94(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝611.3。
实施例70：(S)-N-(环丙基甲基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物70)
步骤1：(S)-6-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(290mg，98％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和环丙基甲胺来制备。LC-MS(M+H)+＝456.2。
步骤2：(S)-N-(环丙基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(182mg，71％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝356.2。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-N-(环丙基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(216mg，96％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-(环丙基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝432.2。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(230mg，73％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-N-(环丙基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝723.5。
步骤5：(S)-N-(环丙基甲基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物70)
化合物70(48mg，24％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(brs,1H),7.92-7.85(m,1H),7.30-7.21(m,2H),7.03-6.94(m,2H),4.71(s,1H),4.57(s,2H),4.46-4.38(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.22(s,1H),3.64-3.56(m,2H),3.54-3.37(m,2H),3.34-3.16(m,6H),2.94-2.66(m,6H),2.25-2.18(m,1H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H),1.10-1.01(m,1H),1.00-0.86(m,6H),0.60-0.49(m,2H),0.32-0.24(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝623.4。
实施例71：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物71)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(328mg，76％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和4-氟苯胺来制备。LC-MS(M+H)+＝496.3。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(250mg，95％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝396.2。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(200mg，67％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝472.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(220mg，68％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝763.6。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物71)
化合物71(66mg，34％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.66(s,1H),8.35(brs,1H),7.62-7.49(m,2H),7.21-7.10(m,2H),7.02-6.81(m,4H),4.61-4.55(m,1H),4.50(s,2H),4.38-4.27(m,1H),4.26-4.00(m,2H),3.53-3.27(m,4H),3.20-3.14(m,4H),2.80-2.64(m,6H),2.15-2.05(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H),0.90-0.82(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝663.5。
实施例72：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物72)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(302mg，96％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和吗啉来制备。LC-MS(M+H)+＝472.4。
步骤2：(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)(吗啉代)甲酮
步骤2的标题化合物(232mg，97％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝372.2。
步骤3：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(210mg，82％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)(吗啉代)甲酮和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝448.1。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(180mg，52％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝739.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物72)
化合物72(74mg，47％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(brs,1H),7.23-7.09(m,4H),4.81-4.75(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.31-4.23(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.93-3.80(m,2H),3.60-3.52(m,5H),3.52-3.39(m,3H),3.34-3.19(m,2H),3.16-3.06(m,2H),3.04-2.89(m,3H),2.85-2.75(m,1H),2.74-2.67(m,2H),2.65-2.52(m,3H),2.34-2.24(m,1H),2.23-2.13(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),0.92-0.83(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝639.5。
实施例73：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物73)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(260mg，89％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和2-氨基乙-1-醇来制备。LC-MS(M+H)+＝446.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-N-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(180mg，89％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝346.2。
步骤3：(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(190mg，79％收率)以与实施例54步骤1中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-N-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和TBSCl来制备。LC-MS(M+H)+＝460.2。
步骤4：(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤4的标题化合物(167mg，75％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝536.2。
步骤5：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(82mg，32％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝827.5。
步骤6：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物73)
化合物73(8mg，12％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.33(m,2H),7.29-7.19(m,2H),7.13-7.03(m,2H),4.82-4.73(m,2H),4.41-4.25(m,4H),4.01-3.93(m,1H),3.56-3.39(m,5H),3.36-3.33(m,1H),3.31-3.28(m,1H),3.14-3.05(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.65-2.53(m,3H),2.33-2.22(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),0.90-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝613.4。
实施例74：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物74)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(280mg，93％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和氮杂环丁烷-3-醇来制备。LC-MS(M+H)+＝458.2。
步骤2：(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
步骤2的标题化合物(180mg，89％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝358.1。
步骤3：(S)-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)甲酮
步骤3的标题化合物(180mg，84％收率)以与实施例54步骤1中所述相似的方式由(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮和TBSCl来制备。LC-MS(M+H)+＝472.2。
步骤4：(S)-1-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮
步骤4的标题化合物(150mg，71％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)甲酮和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝548.3。
步骤5：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(130mg，56％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝839.4。
步骤6：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物74)
化合物74(28mg，29％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.26-7.18(m,2H),7.17-7.06(m,2H),5.75-5.67(m,1H),4.81-4.75(m,1H),4.43-4.33(m,2H),4.31-4.22(m,1H),4.22-4.09(m,2H),4.09-3.91(m,4H),3.85-3.67(m,2H),3.54-3.40(m,3H),3.14-3.06(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.74-2.63(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.32-2.22(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),0.90-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝625.3。
实施例75：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物75)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1,6-二甲酸1-(叔丁基)酯·6-甲基酯
在室温向(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸(100mg，0.16mmol)和草酰氯(157mg，1.24mmol)在DCM(6mL)中的溶液中滴加DMF(0.01mL，0.13mmol)。将所得混合物在室温搅拌30min。当反应完成时，将所得混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)中。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌过夜。当反应完成时，将所得混合物减压浓缩，得到标题化合物(63mg，93％收率)。LC-MS(M+H)+＝417.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯
步骤2的标题化合物(47mg，98％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1,6-二甲酸1-(叔丁基)酯·6-甲酯来制备。LC-MS(M+H)+＝317.1。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯
步骤3的标题化合物(55mg，92％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝393.1。
步骤4：(S)-1-(2-((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯
步骤4的标题化合物(71mg，74％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝684.4。
步骤5：(S)-1-(2-((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸
步骤5的标题化合物(22mg，30％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(S)-1-(2-((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯来制备。LC-MS(M+H)+＝670.3。
步骤6：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(10mg，37％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(2-((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和2-吗啉代乙-1-胺来制备。LC-MS(M+H)+＝782.5。
步骤7：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物75)
化合物75(3mg，39％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.50(brs,1H),8.05-7.97(m,1H),7.33-7.20(m,2H),7.04-6.91(m,2H),5.09-5.00(m,1H),4.63-4.43(m,2H),4.47-4.37(m,2H),4.37-4.27(m,1H),3.80-3.70(m,4H),3.66-3.47(m,4H),3.36-3.23(m,3H),3.13-3.04(m,1H),2.93-2.77(m,4H),2.74-2.63(m,1H),2.63-2.47(m,8H),2.22-2.09(m,2H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H),1.07-0.92(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝682.5。
实施例76：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物76)
步骤1：(S)-1-((3,5-二溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺
步骤1的标题化合物(56.7g，粗制)以与实施例26步骤2中所述相似的方式由3,5-二溴-2-氯-6-甲基吡啶和(S)-2-氨基丙-1-醇来制备。LC-MS(M+H)+＝322.9。
步骤2：(S)-(1-((3,5-二溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯
将在H2O(250mL)中的K2CO3(53.2g，385.9mol)添加到(S)-1-((3,5-二溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(56.7g，粗制)在EtOAc(250mL)中的溶液中，将所得溶液通过冰-水浴中冷却至0℃。在0℃滴加CbzCl(29.9g，175.4mmol)，将所得溶液温热至室温并搅拌1h。将有机相分离并用盐水(100mL)、H2O(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产物，将其在石油醚(100mL)中搅拌1h。过滤收集白色固体，并真空干燥，得到标题产物(70.8g，88％收率，对于2个步骤)。LC-MS(M+H)+＝457.0。
步骤3：(S)-7-溴-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
向(S)-(1-((3,5-二溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(70.8g，155.3mmol)在二噁烷(300mL)中的溶液中添加XantPhos(8.9g，15.4mmol)、Cs2CO3(151.9g，465.9mmol)和Pd2(dba)3(7.0g，7.7mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃搅拌12h。当反应完成时，然后通过添加水(200mL)来淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(250mL x 2)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂并将残余物通过快速色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到标题化合物(52g，90％收率)。LC-MS(M+H)+＝377.0。
步骤4：(S)-7-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤4的标题化合物(43.3g，77％收率)以与实施例1步骤7中所述相似的方式由(S)-7-溴-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝407.2。
步骤5：(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物
步骤5的标题化合物(34.2g，76％收率)以与实施例1步骤5中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝423.3。
步骤6：(S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤6的标题化合物(23.1g，62％收率)以与实施例8步骤2中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物来制备。LC-MS(M+H)+＝465.2。
步骤7：(S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤7的标题化合物(4g，88％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝423.2。
步骤8：(S)-7-(4-氟苄基)-6-甲酰基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
向在DCM(150mL)中的(S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯(4g，9.5mmol)中添加戴斯-马丁过碘烷(6.0g，14.2mmol)，将所得溶液在室温搅拌5h。将水(50mL)添加到反应混合物中，并过滤通过硅藻土垫，将有机层分离，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝4:1)纯化，得到标题产物(3.7g，93％收率)。LC-MS(M+H)+＝421.3。
步骤9：(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸
向在1,4-二噁烷(40mL)和H2O(15mL)中的(S)-7-(4-氟苄基)-6-甲酰基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯(3.7g，87.9mmol)中添加NH3SO3(1.1g，11.4mmol)，接着缓慢添加NaClO2(1.03g，11.4mmol)，将所得溶液在室温搅拌1h。向反应混合物中添加H2O(20mL)，并用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。将残余物在50mL的PE/EtOAc混合物(v/v＝10/1)中搅拌2h，将固体沉淀并通过过滤收集，进一步真空干燥，得到标题产物(3.4g，89％收率)。LC-MS(M+H)+＝437.4。
步骤10：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤10的标题化合物(500mg，粗制)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和四氢-2H-吡喃-4-胺来制备。LC-MS(M+H)+＝520.4。
步骤11：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤11的标题化合物(387mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝386.3。
步骤12：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤12的标题化合物(370mg，粗制)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝462.3。
步骤13：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤13的标题化合物(473mg，78％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和-(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝753.6。
步骤14：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物76)
化合物76(190mg，46％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41–8.22(m,2H),7.29–7.17(m,2H),7.14–7.01(m,2H),4.76(s,1H),4.43–4.33(m,1H),4.31–4.19(m,3H),4.00-3.90(m,2H),3.89–3.79(m,2H),3.58–3.47(m,1H),3.47–3.36(m,5H),3.08(s,2H),2.98–2.86(m,1H),2.82–2.73(m,1H),2.67(s,2H),2.62–2.53(m,3H),2.26(t,J＝10.0Hz,1H),2.16(t,J＝10.0Hz,1H),2.00-1.90(m,1H),1.76–1.65(m,2H),1.64–1.49(m,2H),1.21(s,3H),0.92–0.76(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝653.7。
实施例77：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物77)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(500mg，粗制)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺来制备。LC-MS(M+H)+＝534.0。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(350mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝400.3。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(370mg，粗制)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝476.3。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(340mg，57％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝767.5。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物77)
化合物77(154mg，52％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.34(s,1H),7.21(s,2H),7.14–7.00(m,2H),4.77(s,1H),4.43–4.33(m,1H),4.32–4.20(s,3H),4.03-3.90(m,1H),3.88–3.75(m,2H),3.57–3.47(m,1H),3.47–3.37(m,2H),3.33–3.28(m,1H),3.28–3.18(m,2H),3.17–3.00(m,4H),2.97–2.86(m,1H),2.83–2.73(m,1H),2.73–2.63(m,2H),2.63–2.53(m,3H),2.25(t,J＝10.4Hz,1H),2.15(t,J＝9.9Hz,1H),2.01-1.91(m,1H),1.73(s,1H),1.56–1.44(m,2H),1.21(s,3H),1.18–1.05(m,2H),0.93–0.75(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝667.8。
实施例78：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((R)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物78)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(500mg，粗制)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和(R)-四氢呋喃-3-胺来制备。LC-MS(M+H)+＝506.5。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((R)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(390mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝372.3。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((R)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(347mg，粗制)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((R)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝448.3。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(360mg，62％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((R)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝739.5。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((R)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物78)
化合物78(160mg，51％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.34(s,1H),7.23(s,2H),7.14–7.02(m,2H),4.76(s,1H),4.47–4.33(m,2H),4.32–4.18(m,3H),4.02–3.90(m,1H),3.87–3.76(m,2H),3.76–3.66(m,1H),3.59–3.48(m,2H),3.47–3.38(m,2H),3.33–3.28(m,1H),3.08(s,2H),2.97–2.85(m,1H),2.83–2.72(m,1H),2.67(s,2H),2.62–2.53(m,3H),2.25(t,J＝10.3Hz,1H),2.20–2.07(m,2H),2.01–1.93(m,1H),1.92–1.81(m,1H),1.21(s,3H),0.91-0.77(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝639.7。
实施例79：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物79)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(500mg，粗制)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和(S)-四氢呋喃-3-胺来制备。LC-MS(M+H)+＝506.5。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(467mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝372.3。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(350mg，62％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝448.3。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(438mg，76％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝739.8。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物79)
化合物79(170mg，45％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝7.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.27–7.18(m,2H),7.13–7.04(m,2H),4.76(d,J＝6.5Hz,1H),4.45–4.33(m,2H),4.31–4.18(m,3H),4.02–3.90(m,1H),3.87–3.77(m,2H),3.74–3.65(m,1H),3.59–3.48(m,2H),3.46–3.38(m,2H),3.33–3.28(m,1H),3.15–3.01(m,2H),2.96–2.86(m,1H),2.82–2.73(m,1H),2.72–2.63(m,2H),2.63–2.53(m,3H),2.26(t,J＝10.9Hz,1H),2.21–2.08(m,2H),2.00–1.92(m,1H),1.92–1.82(m,1H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),0.92–0.76(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝639.7。
实施例80：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N,N,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物80)
步骤1：(S)-6-(二甲基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(500mg，粗制)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和二甲胺来制备。LC-MS(M+H)+＝464.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-N,N,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(429mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-6-(二甲基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝330.1。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N,N,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(348mg，66％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-N,N,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝406.2。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(二甲基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(460mg，77％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N,N,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝697.5。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-N,N,2-三甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物80)
化合物80(120mg，30％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(二甲基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.23–7.15(m,2H),7.15–7.05(m,2H),4.77(d,J＝5.9Hz,1H),4.41–4.32(m,1H),4.30–4.21(m,1H),4.01–3.90(m,1H),3.86–3.74(m,2H),3.57–3.40(m,3H),3.33–3.26(m,1H),3.16–3.02(m,2H),2.98–2.86(m,4H),2.84–2.74(m,1H),2.74–2.65(m,2H),2.63–2.53(m,3H),2.51(s,3H),2.26(t,J＝10.9Hz,1H),2.16(t,J＝10.9Hz,1H),2.02–1.92(m,1H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H),0.93–0.76(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝597.5。
实施例81：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物81)
步骤1：(S)-(1-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(18.0g，87％收率)以与实施例29步骤1中所述相似的方式由(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯和3-溴-5-氯-2-氟吡啶来制备。LC-MS(M+H)+＝365.0。
步骤2：(S)-7-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(13.9g，94％收率)以与实施例34步骤2中所述相似的方式由(S)-(1-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝285.1。
步骤3：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(4.6g,73％收率)以与实施例34步骤3中所述相似的方式由(S)-7-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和(4-氟苄基)氯化锌(II)来制备。LC-MS(M+H)+＝359.1。
步骤4：(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物
步骤4的标题化合物(2.1g,43％收率)以与实施例1步骤5中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝375.1。
步骤5：(S)-6-乙酰氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(1.5g，61％收率)以与实施例9步骤2中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物来制备。LC-MS(M+H)+＝417.1。
步骤6：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基乙酸酯
步骤6的标题化合物(63mg，20％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-乙酰氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝317.1。
步骤7：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基乙酸酯
步骤7的标题化合物(66mg，85％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基乙酸酯和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝393.1。
步骤8：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤8的化合物(80mg，74％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基乙酸酯和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝642.4。
步骤9：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物81)
化合物81(41mg，60％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(brs,1H),7.29-7.23(m,2H),7.04-6.95(m,2H),4.93(s,1H),4.39-4.23(m,3H),3.95-3.79(m,2H),3.66-3.58(m,2H),3.33-3.29(m,2H),3.26-3.18(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.84-2.80(m,4H),2.75-2.67(m,1H),2.61-2.49(m,2H),2.23-2.09(m,2H),1.33-1.25(m,3H),1.07-1.01(m,3H),0.99-0.93(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝542.3。
实施例82：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物82)
步骤1：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(195mg，52％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝691.4。
步骤2：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物82)
化合物82(41mg，24％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((S)-3-(二氟甲基)吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(brs,1H),7.80(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.19(m,2H),7.14-7.01(m,2H),6.52-6.07(m,1H),4.83-4.72(m,1H),4.44-4.32(m,2H),4.32-4.22(m,2H),4.00-3.89(m,1H),3.66-3.27(m,5H),2.94-2.85(m,3H),2.74-2.56(m,4H),2.46-2.21(m,3H),2.18-1.99(m,1H),1.26-1.16(m,3H),0.92-0.84(m,3H)。LC-MS(M+H)+＝591.3。
实施例83：(S)-7-(2,4-二氟苄基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物83)
步骤1：(S)-7-(2,4-二氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(217mg，96％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝407.0。
步骤2：(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸
步骤2的标题化合物(186mg，86％收率)以与实施例21步骤2中所述相似的方式由(S)-7-(2,4-二氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝421.2。
步骤3：(S)-6-氨基甲酰基-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(176mg，95％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和NH4Cl来制备。LC-MS(M+H)+＝420.3。
步骤4：(S)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤4的标题化合物(60mg，45％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-氨基甲酰基-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝320.2。
步骤5：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤5的标题化合物(71mg，95％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝396.2。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(150mg，73％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝687.3。
步骤7：(S)-7-(2,4-二氟苄基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物83)
化合物83(15mg，11％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(brs,1H),7.75-7.58(m,1H),7.33-7.22(m,2H),6.87-6.76(m,2H),5.43(s,1H),5.08-5.02(m,1H),4.63-4.50(m,2H),4.45-4.18(m,3H),3.66-3.58(m,2H),3.43-3.22(m,3H),3.17-3.09(m,1H),2.92-2.79(m,4H),2.74-2.63(m,2H),2.61-2.51(m,1H),2.27-2.11(m,2H),1.38-1.26(m,3H),1.09-1.03(m,3H),1.01-0.94(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝587.3。
实施例84A和84B：2-((2R,5R)-2-(((R)-3-环丙基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和2-((2R,5R)-2-(((S)-3-环丙基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物84A和84B)
步骤1：(2R,5S)-4-苄基-5-((3-环丙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(365mg，73％收率)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和3-环丙基吗啉来制备。LC-MS(M+H)+＝430.4。
步骤2：(2R,5S)-5-((3-环丙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(260mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-4-苄基-5-((3-环丙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝340.3。
步骤3：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-((3-环丙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(400mg，66％，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5S)-5-((3-环丙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝710.3。
步骤4：(2R,5S)-5-((3-环丙基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(300mg，80％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-((3-环丙基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝668.5。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((R)-3-环丙基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和2-((2R,5R)-2-(((S)-3-环丙基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物84A和84B)
化合物84A和84B混合物以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((3-环丙基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。将异构体的混合物进一步通过手性HPLC纯化，得到非对映异构体纯的84A和84B。分析手性HPLC条件如下：CHIRALPAK ID-3，0.46x5cm，3.0um。流动相：(Hex:DCM＝3:1)(0.5％2M NH3-MeOH):IPA，1mL/min于9min内。
实施例84A(21mg，11％收率)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(brs,1H),7.16-7.08(m,2H),7.05-6.95(m,2H),5.05(s,1H),4.67-4.46(m,3H),4.43-4.29(m,2H),3.93-3.83(m,3H),3.82-3.69(m,2H),3.57-3.41(m,2H),3.38-3.29(m,2H),3.06-2.99(m,1H),2.95-2.88(m,2H),2.79-2.71(m,2H),2.69-2.58(m,1H),2.29-2.19(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.33-1.25(m,4H),1.11-1.04(m,3H),0.72-0.68(m,1H),0.51-0.47(m,2H),0.34-0.26(m,1H),0.13-0.08(m,1H)。LC-MS(M+H)+＝568.3。手性HPLC：tR＝1.813min。
实施例84B(22mg，11％收率)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(brs,1H),7.17-7.08(m,2H),7.05-6.95(m,2H),5.02(s,1H),4.67-4.51(m,2H),4.45-4.24(m,2H),4.06-3.98(m,2H),3.87-3.83(m,2H),3.82-3.70(m,2H),3.62-3.52(m,1H),3.44-3.35(m,2H),3.13-3.08(m,2H),2.82-2.74(m,3H),2.60-2.52(m,2H),2.37-2.32(m,1H),2.21-2.15(m,2H),1.37-1.32(m,4H),1.10-1.04(m,3H),0.69-0.58(m,1H),0.56-0.35(m,2H),0.17-0.03(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝568.3。手性HPLC：tR＝2.367min。
实施例85：2-((2R,5R)-2-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物85)
步骤1：(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(335mg，58％收率)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐来制备。LC-MS(M+H)+＝402.2。
步骤2：(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(200mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝312.2。
步骤3：(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(270mg，47％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝682.4。
步骤4：(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(335mg，58％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝640.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物85)
化合物85(38mg，34％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(brs,1H),7.26-7.17(m,2H),7.17-7.07(m,2H),5.11-5.04(m,1H),4.79-4.75(m,1H),4.50-4.36(m,2H),4.36-4.28(m,1H),4.26-4.16(m,2H),4.00-3.92(m,3H),3.73(s,1H),3.43-3.34(m,3H),2.90-2.82(m,1H),2.75-2.63(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.35-2.15(m,5H),1.55-1.47(m,1H),1.40-1.34(m,1H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝6.2Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝540.3。
实施例86：2-((2R,5R)-2-((3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物86)
步骤1：(2R,5S)-5-((3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(413mg，70％收率)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐来制备。LC-MS(M+H)+＝416.3。
步骤2：(2R,5S)-5-((3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(250mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝326.2。
步骤3：(2R,5S)-5-((3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(257mg，37％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5S)-5-((3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝696.5。
步骤4：(2R,5S)-5-((3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(110mg，75％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝654.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-((3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物86)
化合物86(50mg，53％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(brs,1H),7.25-7.16(m,2H),7.16-7.07(m,2H),5.10-5.06(m,1H),4.77-4.71(m,1H),4.48-4.38(m,2H),4.37-4.30(m,1H),4.23-4.15(m,1H),4.03-3.95(m,3H),3.46-3.35(m,3H),3.33-3.23(m,2H),3.06-2.98(m,1H),2.96-2.84(m,2H),2.65-2.56(m,2H),2.43-2.36(m,2H),2.33-2.23(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.74-1.58(m,4H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝554.4。
实施例87：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物87)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(880mg，80％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(S)-6-乙酰氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝375.2。
步骤2：(S)-6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温向(S)-7-(4-氟苄基)-6-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.34mmol)和碘乙烷(1.2g，7.63mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液中添加Ag2CO3(420mg，1.53mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在70℃搅拌3h。当反应完成时，将混合物冷却至室温。将所得混合物过滤，将滤饼用CH2Cl2(10mL×3)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到标题化合物(400mg，74％收率)。LC-MS(M+H)+＝403.2。
步骤3：(S)-6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤3的标题化合物(350mg，71％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝303.1。
步骤4：(S)-2-氯-1-(6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤4的标题化合物(350mg，79％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝379.1。
步骤5：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(287mg，54％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝670.5。
步骤6：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物87)
化合物87(54mg，22％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-6-乙氧基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.15(brs,1H),7.14-7.04(m,2H),6.91-6.79(m,2H),4.82(s,1H),4.30-4.05(m,5H),3.79-3.62(m,2H),3.56-3.45(m,2H),3.22-3.05(m,3H),3.03-2.94(m,1H),2.74-2.57(m,5H),2.44(s,2H),2.09-1.96(m,2H),1.28-1.13(m,6H),0.94-0.77(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝570.5。
实施例88：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物88)
步骤1：(2R,5S)-5-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(476mg，97％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝667.4。
步骤2：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物88)
化合物88(52mg，12％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-((7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-4-(2-((S)-6-氨基甲酰基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(brs,1H),7.68-7.62(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.02-6.92(m,2H),5.49-5.44(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.54(s,2H),4.43-4.36(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.19-4.11(m,1H),3.74-3.60(m,2H),3.45-3.33(m,2H),3.21-3.13(m,1H),3.09-3.01(m,1H),2.94-2.76(m,4H),2.74-2.66(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.46-2.37(m,2H),2.17-2.07(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝6.2Hz,3H),0.64-0.56(m,2H),0.54-0.42(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝567.3。
实施例89：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物89)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(190mg，66％收率)以与实施例87步骤2中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和2-溴乙基甲基醚来制备。LC-MS(M+H)+＝433.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤2的标题化合物(110mg，75％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝333.1。
步骤3：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(110mg，73％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝409.1。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(70mg，37％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝700.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物89)
化合物89(14mg，23％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(brs,1H),7.31-7.20(m,2H),7.16-7.02(m,2H),4.71(s,1H),4.36-4.26(m,3H),4.23-4.13(m,1H),3.94-3.83(m,1H),3.77(s,2H),3.67-3.58(m,2H),3.53-3.44(m,2H),3.44-3.35(m,1H),3.29(s,3H),3.20-3.09(m,2H),3.01-2.91(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.72-2.66(m,2H),2.63-2.53(m,2H),2.48-2.43(m,1H),2.33-2.20(m,1H),2.16-2.03(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.21-1.13(m,3H),0.91-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝600.5。
实施例90：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物90)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(410mg，79％收率)以与实施例87步骤2中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯和4-(2-溴乙基)吗啉来制备。LC-MS(M+H)+＝488.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤2的标题化合物(300mg，92％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝388.1。
步骤3：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(300mg，83％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝464.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(120mg，52％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝755.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物90)
化合物90(48mg，46％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(brs,1H),7.28-7.17(m,2H),7.16-7.03(m,2H),4.74-4.68(m,1H),4.37-4.24(m,3H),4.23-4.13(m,1H),3.95-3.84(m,1H),3.77(s,2H),3.57-3.30(m,7H),3.21-3.10(m,2H),3.01-2.90(m,1H),2.85-2.68(m,3H),2.67-2.60(m,3H),2.59-2.54(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.43-2.35(m,4H),2.34-2.20(m,1H),2.16-2.02(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.27-1.13(m,3H),0.91-0.82(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝655.4。
实施例91A和B：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮和1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物91A和91B)
步骤1：(2R,5R)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(911mg，98％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯和(2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝601.4。
步骤2：(2R,5R)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(670mg，71％收率)以与实施例1步骤15中所述相似的方式由(2R,5R)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝619.3。
步骤3：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(23mg，6％收率)以与实施例1步骤16中所述相似的方式由(2R,5R)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和3-(三氟甲基)吗啉盐酸盐来制备。LC-MS(M+H)+＝738.4。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(16mg，75％收率)以与实施例8步骤4中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝696.4。
步骤5：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮和1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物91A和91B)
化合物91A和91B混合物以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。通过手性HPLC在以下条件下进一步纯化异构体混合物，得到非对映异构体纯的91A和91B：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(在8min内20％到最多50％)；检测器，UV 254nm。
化合物91A(6mg，52％收率)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(brs,1H),7.16-7.08(m,2H),7.05-6.95(m,2H),4.91-4.87(m,1H),4.66-4.52(m,2H),4.44-4.36(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.04-3.92(m,2H),3.84(s,2H),3.80-3.72(m,2H),3.66-3.56(m,1H),3.24-3.17(m,2H),3.09-3.04(m,3H),2.87-2.83(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.63-2.37(m,5H),2.23-2.13(m,1H),1.36-1.30(m,3H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝596.3。手性HPLC：tR＝1.060min。
化合物91B(2mg，12％收率)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(brs,1H),7.15-7.07(m,2H),7.05-6.96(m,2H),4.66-4.51(m,2H),4.43-4.30(m,2H),4.08-3.94(m,1H),3.86(s,2H),3.81-3.64(m,3H),3.61-3.50(m,3H),3.30-3.19(m,2H),3.18-3.09(m,3H),3.08-2.72(m,5H),2.64-2.57(m,1H),2.50-2.43(m,1H),1.32(s,3H),1.07(d,J＝6.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)+＝596.2。手性HPLC：tR＝1.173min。
实施例92：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物92)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
在室温向(S)-7-(4-氟苄基)-6-甲酰基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯(550mg，1.31mmol)和吗啉(227mg，2.62mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中分批添加NaBH3CN(411mg，6.54mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。当反应完成时，然后通过在室温添加饱和NaHCO3来淬灭反应。将所得混合物用DCM(40mL x 2)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:EtOAc＝1:1)纯化，得到标题化合物(225mg，35％收率)。LC-MS(M+H)+＝492.3。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
在氮气气氛下在0℃向(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯(225mg，0.46mmol)在DCM(10mL)中的溶液中分批添加于DCM中的BCl3(5mL，5mmol，1M)。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌1h。当反应完成时，然后通过在室温添加饱和NaHCO3来淬灭反应。将所得混合物用DCM(40mL x 2)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物(150mg，89％收率)。LC-MS(M+H)+＝358.3
步骤3：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(112mg，61％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝434.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(132mg，70％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝725.5。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物92)
化合物92(36mg，31％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(brs,1H),7.25-7.16(m,2H),7.16-7.06(m,2H),4.76-4.70(m,1H),4.35-4.25(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.10-3.97(m,2H),3.95-3.87(m,1H),3.53-3.41(m,8H),3.38-3.34(m,2H),3.14-3.05(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.71-2.62(m,2H),2.61-2.49(m,2H),2.42-2.21(m,5H),2.18-2.05(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),0.94–0.78(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝625.3。
实施例93：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物93)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(351mg，73％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺来制备。LC-MS(M+H)+＝520.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(210mg，80％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝386.1。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(150mg，83％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝462.3。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(66mg，27％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝753.4。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物93)
化合物93(16mg，28％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.33(m,2H),7.27-7.19(m,2H),7.13 -7.03(m,2H),4.82-4.75(m,1H),4.43-4.19(m,4H),4.02-3.89(m,2H),3.83-3.73(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.55-3.47(m,1H),3.47-3.40(m,2H),3.32-3.21(m,2H),3.14-3.05(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.82 -2.73(m,1H),2.71-2.64(m,2H),2.64-2.53(m,3H),2.32-2.21(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.92-1.75(m,3H),1.60-1.50(m,1H),1.27-1.14(m,3H),0.90-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝653.5。
实施例94：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物94)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(432mg，97％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺来制备。LC-MS(M+H)+＝520.3。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(150mg，46％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝386.3。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(105mg，58％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝462.3。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(160mg，93％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝753.5。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物94)
化合物94(68mg，49％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.32(m,2H),7.27-7.18(m,2H),7.13-7.03(m,2H),4.84-4.75(m,1H),4.46-4.24(m,4H),4.03-3.89(m,2H),3.83-3.74(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.55-3.47(m,1H),3.47-3.36(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.14-3.05(m,2H),3.00-2.89(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.74-2.65(m,2H),2.69-2.53(m,3H),2.32-2.22(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.05-2.01(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.93-1.73(m,3H),1.61-1.48(m,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),0.90-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝653.5。
实施例95：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物95)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(400mg，84％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和(S)-(四氢呋喃-3-基)甲胺来制备。LC-MS(M+H)+＝520.1。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(180mg，80％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝386.0。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(135mg，63％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝462.0。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(120mg，49％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝753.2。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物95)
化合物95(13mg，12％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝6.1Hz,1H),8.34(brs,1H),7.26-7.17(m,2H),7.12-7.02(m,2H),4.80-4.74(m,1H),4.42-4.34(m,1H),4.31-4.26(m,3H),4.01-3.93(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.67-3.55(m,2H),3.55-3.47(m,1H),3.47-3.38(m,3H),3.26-3.16(m,2H),3.13-3.04(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.65-2.53(m,3H),2.49-2.39(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),0.90-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝653.5。
实施例96：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物96)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(330mg，92％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和(R)-(四氢呋喃-3-基)甲胺来制备。LC-MS(M+H)+＝520.1。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(130mg，53％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝386.3。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(140mg，89％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝462.0。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(87mg，38％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝753.4。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物96)
化合物96(37mg，49％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝6.1Hz,1H),8.35(s,1H),7.26-7.18(m,2H),7.13-7.03(m,2H),4.83-4.73(m,1H),4.42-4.35(m,1H),4.31-4.25(m,3H),4.02-3.93(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.56-3.48(m,1H),3.48-3.39(m,3H),3.30-3.17(m,2H),3.14-3.05(m,2H),2.98-2.90(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.73-2.64(m,2H),2.63-2.55(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.23-2.13(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),0.91-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝653.5。
实施例97：(S)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物97)
步骤1：(S)-6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(400mg，86％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺来制备。LC-MS(M+H)+＝507.1。
步骤2：(S)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(200mg，68％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝373.0。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(52mg，21％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝449.3。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(39mg，45％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝740.2。
步骤5：(S)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物97)
化合物97(0.5mg，2％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.27(m,2H),7.29-7.18(m,2H),7.15-7.02(m,2H),4.83-4.74(m,1H),4.44-4.33(m,3H),4.33-4.24(m,1H),4.04-3.92(m,1H),3.57-3.37(m,4H),3.20-3.04(m,2H),2.98-2.89(m,1H),2.83-2.53(m,6H),2.43-2.33(m,2H),2.32-2.07(m,9H),2.03-1.91(m,1H),1.24-1.20(m,3H),0.91-0.80(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝640.5。
实施例98：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物98)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(400mg，79％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺来制备。LC-MS(M+H)+＝547.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(200mg，66％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝413.1。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(77mg，32％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝489.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(60mg，48％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝780.3。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物98)
化合物98(6mg，10％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.32(m,2H),7.30-7.16(m,2H),7.14-7.00(m,2H),4.83-4.74(m,1H),4.43-4.20(m,4H),4.04-3.92(m,1H),3.60-3.39(m,3H),3.16-3.04(m,4H),2.99-2.88(m,1H),2.84-2.65(m,5H),2.63-2.54(m,3H),2.36-2.15(m,2H),2.13(s,3H),2.04-1.91(m,1H),1.84-1.70(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.51-1.35(m,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),1.17-1.07(m,2H),0.95-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝680.4。
实施例99：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物99)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(330mg，64％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺来制备。LC-MS(M+H)+＝562.3。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(220mg，87％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝428.1。
步骤3：(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(108mg，41％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝504.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(80mg，46％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝795.4。
步骤5：(S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物99)
化合物99(4.3mg，6％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.32(m,2H),7.29-7.17(m,2H),7.15-7.02(m,2H),4.81-4.76(m,1H),4.44-4.24(m,4H),4.03-3.92(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.48-3.35(m,2H),3.39-3.30(m,3H),3.15-3.03(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.80-2.65(m,4H),2.63-2.54(m,2H),2.48-2.37(m,5H),2.35-2.16(m,6H),2.13(s,3H),2.04-1.91(m,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),0.92-0.80(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝695.4。
实施例100：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物100)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(304mg，76％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和(S)-3-氟吡咯烷来制备。LC-MS(M+H)+＝508.2。
步骤2：((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
步骤2的标题化合物(200mg，89％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝374.0。
步骤3：2-氯-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(210mg，87％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝450.0。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(80mg，16％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由2-氯-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝741.5。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物100)
化合物100(14mg，29％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.23-7.14(m,2H),7.13-7.03(m,2H),5.44-5.11(m,1H),4.81-4.77(m,1H),4.40-4.33(m,1H),4.31-4.23(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.94-3.82(m,2H),3.78-3.58(m,2H),3.53-3.36(m,4H),3.22-3.06(m,4H),2.98-2.90(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.74-2.67(m,2H),2.65-2.52(m,2H),2.32-2.22(m,1H),2.19-2.01(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H),0.90-0.82(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝641.5。
实施例101：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物101)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(427mg，98％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和(R)-3-氟吡咯烷来制备。LC-MS(M+H)+＝508.2。
步骤2：((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
步骤2的标题化合物(171mg，54％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝374.2。
步骤3：2-氯-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(179mg，87％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝450.3。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(126mg，42％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由2-氯-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝741.3。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物101)
化合物101(49mg，45％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.33(m,1H),7.24-7.15(m,2H),7.15-7.03(m,2H),5.43-5.10(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.32-4.23(m,1H),4.07-3.85(m,3H),3.72-3.59(m,1H),3.56-3.38(m,4H),3.27-3.15(m,1H),3.18-2.99(m,3H),2.98-2.90(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.66-2.53(m,3H),2.33-2.23(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.09-1.94(m,3H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),0.91-0.83(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝641.5。
实施例102：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物102)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(220mg，95％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和哌啶来制备。LC-MS(M+H)+＝504.2。
步骤2：(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)(哌啶-1-基)甲酮
步骤2的标题化合物(120mg，74％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝370.0。
步骤3：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(100mg，69％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)(哌啶-1-基)甲酮和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝446.1。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(70mg，42％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝737.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物102)
化合物102(16mg，27％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.25-7.14(m,2H),7.19-7.06(m,2H),4.80-4.78(m,1H),4.41-4.22(m,2H),3.97(d,J＝15.3Hz,1H),3.83(s,2H),3.60-3.37(m,6H),3.16-3.05(m,2H),2.99-2.88(m,3H),2.85-2.53(m,5H),2.35-2.21(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.54-1.48(m,4H),1.35-1.17(m,5H),0.92-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝637.4。
实施例103：1-((S)-6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物103)
步骤1：(S)-6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(500mg，粗制)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和4,4-二氟哌啶来制备。LC-MS(M+H)+＝506.4。
步骤2：(S)-(4,4-二氟哌啶-1-基)(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)甲酮
步骤2的标题化合物(338mg，77％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝406.4。
步骤3：(S)-2-氯-1-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(350mg，87％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-(4,4-二氟哌啶-1-基)(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)甲酮和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝482.3。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(530mg，94％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝773.9。
步骤5：1-((S)-6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物103)
化合物103(16mg，27％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.25-7.14(m,2H),7.19-7.06(m,2H),4.80-4.78(m,1H),4.41-4.22(m,2H),3.97(d,J＝15.3Hz,1H),3.83(s,2H),3.60-3.37(m,6H),3.16-3.05(m,2H),2.99-2.88(m,3H),2.85-2.53(m,5H),2.35-2.21(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.54-1.48(m,4H),1.35-1.17(m,5H),0.92-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝673.4。
实施例104：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物104)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(121mg，77％收率)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和1-甲基哌嗪来制备。LC-MS(M+H)+＝485.3。
步骤2：(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
步骤2的标题化合物(78mg，81％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝385.2。
步骤3：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(90mg，96％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝461.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(67mg，46％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝752.5。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物104)
化合物104(19mg，32％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.22-7.15(m,2H),7.15-7.08(m,2H),4.85-4.75(m,1H),4.40-4.33(m,1H),4.31-4.23(m,1H),3.98(d,J＝15.2Hz,1H),3.91-3.78(m,2H),3.62-3.41(m,5H),3.20-3.07(m,2H),3.02-2.88(m,3H),2.85-2.75(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.63-2.53(m,2H),2.34-2.20(m,3H),2.20-2.14(m,1H),2.12(s,3H),2.05-1.84(m,4H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),0.91-0.83(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝652.3。
实施例105：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((2R,6R)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物105)
步骤1：(3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
在氮气气氛下在0℃向(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐(2.0g，10.7mmol)和DIEA(1.7g，12.8mmol)在DCM(30mL)中的溶液中分批添加9-芴基甲氧基羰基氯(2.8g，10.7mmol)。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌2h。当反应完成时，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速色谱用MeOH的DCM溶液(0％至40％梯度)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(2.5g，69％收率)。LC-MS(M+H)+＝337.2。
步骤2：(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸4-((9H-芴-9-基)甲基)酯·1-苄基酯
在氮气气氛下在0℃向(3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(450mg，1.34mmol)和DIEA(260mg，2.02mmol)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加Cbz-Cl(275mg,1.62mmol)。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌2h。当反应完成时，然后通过在室温添加饱和NaHCO3来淬灭反应。将所得混合物用DCM(30mL x 2)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速色谱用EtOAc的PE溶液(0％至70％梯度)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(275mg，43％收率)。LC-MS(M+H)+＝471.2。
步骤3：(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸苄酯
在氮气气氛下在室温向(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸4-((9H-芴-9-基)甲基)酯·1-苄基酯(275mg，0.58mmol)在DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加哌啶(10％于DCM中，3mL)。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌3h。当反应完成时，然后通过在室温添加饱和NaHCO3来淬灭反应。将所得混合物用DCM(15mL x 2)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速色谱用MeOH的DCM溶液(0％至20％梯度)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(68mg，47％收率)。LC-MS(M+H)+＝249.1。
步骤4：(2R,6R)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-甲酸苄酯
步骤4的标题化合物(67mg，95％收率)以与实施例92步骤1中所述相似的方式由(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸苄酯和甲醛水溶液来制备。LC-MS(M+H)+＝263.0。
步骤5：(3R,5R)-1,3,5-三甲基哌嗪盐酸盐
步骤5的标题化合物(40mg，粗制)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(2R,6R)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝129.2。
步骤6：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((2R,6R)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤6的标题化合物(80mg，46％，对于2个步骤)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(3R,5R)-1,3,5-三甲基哌嗪盐酸盐和(2R,5R)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝711.3。
步骤7：1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((2R,6R)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物105)
在0℃向(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(乙酰氧基甲基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((2R,6R)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.11mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加在MeOH中的HCl(0.5mL，2mmol，4M溶液)。将所得混合物在60℃搅拌2h。当反应完成时，将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用饱和NaHCO3(10mL)稀释。将所得混合物用DCM(2x15mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂，并将残余物以类似于实施例29步骤7中所述的方式纯化，获得化合物105(23mg，35％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.24-7.15(m,2H),7.15-7.05(m,2H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.70(s,1H),4.48-4.36(m,2H),4.36-4.29(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.05-3.95(m,2H),3.95-3.84(m,1H),3.49(d,J＝15.3Hz,1H),2.99-2.91(m,1H),2.76-2.72(m,3H),2.67-2.54(m,3H),2.31-2.11(m,4H),1.99(s,3H),1.96-1.79(m,3H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H),0.91-0.85(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝569.3。
实施例106：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物106)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温向吗啉(57mg,0.63mmol)和DIEA(263mg,1.93mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物(189mg,0.48mmol)和PyBrOP(331mg,0.68mmol)。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌16h。当反应完成时，然后通过在室温添加水来淬灭反应。将所得混合物用DCM(30mL x 2)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速色谱用EtOAc的PE溶液(0％至50％梯度)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(117mg，52％收率)。LC-MS(M+H)+＝444.2。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤2的标题化合物(62mg，75％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝344.3。
步骤3：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(60mg，76％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝420.1。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(54mg，53％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝711.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物106)
化合物106(2.0mg，4.3％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.27-7.16(m,2H),7.19-7.06(m,2H),4.81-4.69(m,1H),4.36-4.26(m,1H),4.24-4.14(m,1H),4.00-3.82(m,3H),3.76-3.61(m,4H),3.52-3.39(m,3H),3.17-3.06(m,2H),3.04-2.83(m,6H),2.75(s,1H),2.70-2.51(m,4H),2.33-2.20(m,1H),2.16-2.03(m,1H),2.02-1.90(m,1H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H),0.91-0.80(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝611.5。
实施例107：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物107)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤1的标题化合物(5.8g，89％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝259.2。
步骤2：(S)-6-溴-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤2的标题化合物(6.8g,90％收率)以与实施例4步骤1中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪来制备。LC-MS(M+H)+＝337.1。
步骤3：(S)-6-溴-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(7.0g，80％收率)以与实施例4步骤2中所述相似的方式由(S)-6-溴-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪来制备。LC-MS(M+H)+＝437.1。
步骤4：(S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
向(S)-6-溴-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.92mmol)和乙烷-1,2-二醇(114mg，1.83mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(84mg，0.09mmol)、Xantphos(106mg，0.18mmol)和Cs2CO3(631mg，1.83mmol)。将混合物在氮气下回流16h。将混合物冷却至室温并用EtOAc(30mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用PE:EtOAc＝1:1作为洗脱液)纯化，得到为固体的标题化合物(280mg，73％)。LC-MS(M+H)+＝418.9。
步骤5：(S)-2-((7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)氧基)乙-1-醇
步骤2的标题化合物(50mg，20％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝318.9。
步骤6：(S)-6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
步骤3的标题化合物(60mg，88％收率)以与实施例54步骤1中所述相似的方式由(S)-2-((7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)氧基)乙-1-醇和TBSCl来制备。LC-MS(M+H)+＝433.3。
步骤7：(S)-1-(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮
步骤4的标题化合物(60mg，86％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝509.3。
步骤8：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(90mg，96％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝800.9。
步骤9：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物107)
化合物107(40mg，62％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.26(brs,2H),7.09(brs,2H),4.81(s,1H),4.67(s,1H),4.31-4.28(m,1H),4.18(s,3H),3.88–3.84(m,1H),3.79(brs,2H),3.68(brs,2H),3.45–3.41(m,4H),3.13(brs,2H),2.98–2.96(m,1H),2.79(brs,1H),2.67(brs,3H),2.60–2.57(m,2H),2.31–2.28(m,1H),2.13(brs,1H),1.95(brs,1H),1.16(s,3H),0.97–0.72(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝586.5。
实施例108：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物108)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(287mg，28％收率)以与实施例106步骤1中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物和2-甲氧基乙-1-胺来制备。LC-MS(M+H)+＝432.3。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-胺
步骤2的标题化合物(115mg，52％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝332.1。
步骤3：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(60mg，76％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝408.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(100mg，53％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝699.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物108)
化合物108(44mg，50％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(brs,1H),7.26-7.17(m,2H),7.17-7.06(m,2H),5.87(t,J＝5.0,3.9Hz,1H),4.66-4.58(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.69(s,2H),3.52-3.42(m,2H),3.44-3.36(m,3H),3.33-3.28(m,2H),3.22(s,3H),3.19-3.10(m,2H),3.00-2.91(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.69-2.51(m,1H),2.45-2.38(m,4H),2.31-2.21(m,1H),2.07-2.01(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.20-1.13(m,3H),0.90-0.82(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝599.3。
实施例109：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(201mg，20％收率)以与实施例106步骤1中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物和2-氨基乙-1-醇来制备。LC-MS(M+H)+＝418.2。
步骤2：(S)-2-((7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)氨基)乙-1-醇
步骤2的标题化合物(70mg，45％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝318.1。
步骤3：(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-胺
步骤3的标题化合物(65mg，68％收率)以与实施例54步骤1中所述相似的方式由(S)-2-((7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)氨基)乙-1-醇和TBSCl来制备。LC-MS(M+H)+＝432.3。
步骤4：(S)-1-(6-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮
步骤4的标题化合物(71mg，93％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝508.3。
步骤5：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(60mg，53％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-1-(6-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氯乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝799.5。
步骤6：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物109)
化合物109(20mg，46％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.26-7.18(m,2H),7.17-7.06(m,2H),5.86(t,J＝5.5Hz,1H),4.69-4.64(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.81(d,J＝14.9Hz,1H),3.69(s,2H),3.52-3.44(m,4H),3.40-3.32(m,3H),3.18-3.10(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.69-2.52(m,4H),2.45-2.37(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.09-2.02(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.19-1.13(m,3H),0.90-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝585.3。
实施例110：1-((S)-6-(环丙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物110)
步骤1：(S)-6-(环丙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(164mg，18％收率)以与实施例106步骤1中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物和环丙胺来制备。LC-MS(M+H)+＝414.1。
步骤2：(S)-N-环丙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-胺
步骤2的标题化合物(80mg，63％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-(环丙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝314.3。
步骤3：(S)-2-氯-1-(6-(环丙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(77mg，78％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-环丙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝390.1。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(环丙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(101mg，74％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(6-(环丙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝681.4。
步骤5：1-((S)-6-(环丙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物110)
化合物110(26mg，30％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(环丙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.22-7.11(m,2H),7.17-7.01(m,2H),6.07(s,1H),4.68-4.52(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.85-3.74(m,1H),3.64(s,2H),3.50-3.40(m,2H),3.38-3.29(m,1H),3.17-3.05(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.83-2.67(m,1H),2.66-2.50(m,5H),2.47-2.37(m,1H),2.31-2.18(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.17-1.11(m,3H),0.90-0.77(m,9H),0.67-0.52(m,2H),0.40-0.30(m,2H)。LC-MS(M+H)+＝581.5。
实施例111：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-6-(乙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物111)
步骤1：(S)-6-(乙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(104mg，19％收率)以与实施例106步骤1中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物和乙胺盐酸盐来制备。LC-MS(M+H)+＝402.2。
步骤2：(S)-N-乙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-胺
步骤2的标题化合物(45mg，57％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-(乙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝302.2。
步骤3：(S)-2-氯-1-(6-(乙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(50mg，88％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-乙基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝378.1。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(50mg，57％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(6-(乙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝669.1。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-6-(乙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物111)
化合物111(24mg，56％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙基氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(brs,1H),7.25-7.15(m,2H),7.15-7.03(m,2H),5.87(t,J＝5.5Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),4.25-4.16(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.84-3.73(m,1H),3.66(s,2H),3.51-3.40(m,2H),3.35-3.16(m,3H),3.16-3.06(m,2H),2.98-2.89(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.672.53(m,4H),2.42-2.36(m,1H),2.30-2.17(m,1H),2.12-1.81(m,2H),1.16-1.01(m,6H),0.89-0.75(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝569.4。
实施例112：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物112)
步骤1：(S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
在氮气气氛下在室温向(S)-1-((苄氧基)羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸(923mg，2.13mmol)和TEA(335mg，3.26mmol)在t-BuOH(10mL)中的溶液中添加DPPA(720mg,2.61mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃搅拌1h。当反应完成时，将混合物冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱用EtOAc的DCM溶液(0％至10％梯度)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(537mg，50％收率)。LC-MS(M+H)+＝508.2。
步骤2：(S)-6-氨基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤2的标题化合物(310mg，71％收率)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝408.3。
步骤3：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
在0℃，在氮气气氛下向(S)-6-氨基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯(250mg，0.61mmol)和吡啶(195mg，1.21mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加TFAA(130mg，0.61mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃搅拌1h。当反应完成时，将混合物冷却至室温。然后通过添加冰水(15mL)来淬灭反应。将所得溶液用DCM(20mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残余物通过快速色谱用EtOAc的DCM溶液(0％至10％梯度)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(128mg，64％收率)。LC-MS(M+H)+＝504.2。
步骤4：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
在0℃，在氮气气氛下向(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯(100mg，0.20mmol)在THF(2mL)中的溶液中逐滴添加BH3-THF(0.55mL，0.55mmol，1M)。将所得混合物在氮气气氛下在50℃搅拌5h。当反应完成时，将混合物冷却至室温。然后通过添加MeOH(5mL)来淬灭反应。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱用EtOAc的PE溶液(0％至25％梯度)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(95mg，97％收率)。LC-MS(M+H)+＝490.3。
步骤5：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-胺
步骤5的标题化合物(58mg，84％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝356.2。
步骤6：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤6的标题化合物(66mg，93％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝432.2。
步骤7：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤7的标题化合物(104mg，93％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝723.3。
步骤8：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物112)
化合物112(51mg，57％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来获得。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.78(brs,1H),7.26-7.15(m,2H),7.20-7.03(m,2H),6.56(t,J＝6.4Hz,1H),4.67-4.61(m,1H),4.28-3.91(m,4H),3.87-3.76(m,1H),3.73(s,2H),3.50-3.40(m,2H),3.37-3.26(m,1H),3.17-3.05(m,2H),2.98-2.87(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.67-2.49(m,3H),2.45-2.36(m,1H),2.30-2.16(m,1H),2.08-2.00(m,2H),2.00-1.86(m,1H),1.16-1.10(m,3H),0.88-0.78(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝623.5。
实施例113：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物113)
步骤1：(S)-6-氯-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
在氮气气氛下在0℃向(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化物(1g，2.54mmol)和TEA(85mg，0.80mmol)在甲苯(0.8mL)中的溶液中分批添加POCl3(5mL)。将所得混合物在氮气气氛下在65℃搅拌2h。当反应完成时，将所得混合物减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(40mL)中。将有机相用NaHCO3、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂减压浓缩。将残余物通过快速色谱用MeOH的DCM溶液(0％至5％梯度)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(53mg，7％收率)。LC-MS(M+H)+＝293.1。
步骤2：(S)-7-(4-氟苄基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
向(S)-6-氯-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(53mg,0.18mmol)和4-氟苯基硼酸(29mg，0.19mmol)在二噁烷(1mL)和H2O(0.1mL)中的溶液中添加K2CO3(47mg，0.32mmol)和Pd(PCy3)2Cl2(63mg，0.081mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃搅拌16h。当反应完成时，将混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速色谱用EtOAc的DCM溶液(0％至20％梯度)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(44mg，70％收率)。LC-MS(M+H)+＝353.0。
步骤3：(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮
步骤3的标题化合物(53mg，98％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝429.1。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(72mg，84％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-2-氯-1-(7-(4-氟苄基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝720.4。
步骤5：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物113)
化合物113(6mg，8％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.46(brs,1H),7.45-7.35(m,2H),7.12-7.03(m,2H),7.02-6.88(m,4H),5.01-4.95(m,1H),4.44-4.27(m,3H),3.94(s,2H),3.66-3.55(m,2H),3.35-3.24(m,3H),3.17-3.07(m,1H),2.92-2.69(m,6H),2.62-2.49(m,1H),2.29-2.09(m,2H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H),0.99-0.91(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝620.5。
实施例114：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物114)
步骤1：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-甲酰基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(100mg，88％收率)以与实施例76步骤8中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝654.2。
步骤2：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(33mg，30％收率)以与实施例92步骤1中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-甲酰基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氮杂环丁烷-3-醇来制备。LC-MS(M+H)+＝711.3。
步骤3：2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙-1-酮(化合物114)
化合物114(9mg，32％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(brs,1H),7.22-7.05(m,4H),5.24(d,J＝6.7Hz,1H),4.75-4.70(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.24-4.08(m,2H),3.97(s,2H),3.94-3.86(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.51-3.40(m,6H),3.15-3.06(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.86-2.76(m,3H),2.71-2.62(m,2H),2.62-2.49(m,3H),2.30-2.21(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H),0.89-0.80(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝611.5。
实施例115：1-((S)-6-氨基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物115)
步骤1：(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(146mg，75％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝374.1。
步骤2：(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤2的标题化合物(116mg，66％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝450.1。
步骤3：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(116mg，66％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝741.5。
步骤4：1-((S)-6-氨基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物115)
化合物115(32mg，24％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.27-7.19(m,2H),7.16-7.06(m,2H),5.68(s,2H),4.65-4.61(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.14-4.06(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.68(s,2H),3.52-3.44(m,2H),3.37-3.28(m,1H),3.19-3.10(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.71-2.62(m,2H),2.60-2.52(m,2H),2.45-2.38(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.12-1.85(m,2H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),0.90-0.82(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝541.5。
实施例116：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物116)
步骤1：(S)-6-乙酰胺基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(117mg，36％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-6-氨基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯和乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝450.1。
步骤2：(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酰胺
步骤2的标题化合物(69mg，84％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-6-乙酰胺基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝316.2。
步骤3：(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酰胺
步骤3的标题化合物(70mg，81％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝392.1。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-乙酰胺基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(80mg，65％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝683.5。
步骤5：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物116)
化合物116(14mg，20％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-乙酰胺基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.13(brs,1H),7.19-7.04(m,4H),4.78-4.71(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.79(s,2H),3.49-3.40(m,3H),3.15-3.06(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.72-2.56(m,2H),2.49-2.46(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.99-1.91(m,5H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H),0.89-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝583.3。
实施例117：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)丙酰胺(化合物117)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-丙酰胺基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(320mg，88％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-6-氨基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯和丙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝464.0。
步骤2：(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)丙酰胺
步骤2的标题化合物(200mg，87％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-丙酰胺基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝329.9。
步骤3：(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)丙酰胺
步骤3的标题化合物(200mg，81％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)丙酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝405.9。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-丙酰胺基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(247mg，72％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)丙酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝697.3。
步骤5：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)丙酰胺(化合物117)
化合物117(26mg，18％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-6-丙酰胺基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.14(brs,1H),7.18-7.04(m,4H),4.78-4.71(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.78(s,2H),3.49-3.41(m,3H),3.15-3.06(m,2H),2.98-2.90(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.73-2.62(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.31-2.21(m,3H),2.16-2.07(m,1H),2.07-2.03(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H),0.90-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝597.5。
实施例118：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)异丁酰胺(化合物118)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-异丁酰胺基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(242mg，65％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-6-氨基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯和异丁酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝478.0。
步骤2：(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)异丁酰胺
步骤2的标题化合物(143mg，87％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-异丁酰胺基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝344.1。
步骤3：(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)异丁酰胺
步骤3的标题化合物(150mg，85％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)异丁酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝420.0。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-异丁酰胺基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(150mg，85％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)异丁酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝711.3。
步骤5：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)异丁酰胺(化合物118)
化合物118(31mg，24％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-异丁酰胺基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.13(s,1H),7.18-7.10(m,2H),7.14-7.05(m,2H),4.77-4.69(m,1H),4.38-4.29(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.77(s,2H),3.49-3.41(m,3H),3.14-3.06(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.72-2.62(m,2H),2.62-2.53(m,3H),2.31-2.21(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.04-2.00(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H),1.05(d,J＝6.9Hz,6H),0.89-0.80(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝611.5。
实施例119：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)环丙烷甲酰胺(化合物119)
步骤1：(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(220mg，69％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-6-氨基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯和环丙基甲酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝476.2。
步骤2：(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)环丙烷甲酰胺
步骤2的标题化合物(109mg，69％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝342.2。
步骤3：(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)环丙烷甲酰胺
步骤3的标题化合物(133mg，99％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)环丙烷甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝418.2。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(178mg，79％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)环丙烷甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝709.3。
步骤5：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)环丙烷甲酰胺(化合物119)
化合物119(48mg，31％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(环丙烷甲酰胺基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.13(brs,1H),7.19-7.05(m,4H),4.77-4.71(m,1H),4.38-4.31(m,1H),4.25-4.18(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.77(s,2H),3.50-3.41(m,3H),3.15-3.06(m,2H),2.98-2.90(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.72-2.63(m,2H),2.62-2.52(m,3H),2.31-2.21(m,1H),2.17-2.07(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),0.90-0.81(m,9H),0.77(d,J＝6.2Hz,4H)。LC-MS(M+H)+＝609.5。
实施例120：(S)-N-(叔丁基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物120)
步骤1：(S)-6-(叔丁基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1的标题化合物(270mg，粗制)以与实施例31步骤3中所述相似的方式由(S)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸和叔丁胺来制备。LC-MS(M+H)+＝458.5。
步骤2：(S)-N-(叔丁基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤2的标题化合物(210mg，98％收率，对于2个步骤)以与实施例1步骤8中所述相似的方式由(S)-6-(叔丁基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝358.2。
步骤3：(S)-N-(叔丁基)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺
步骤3的标题化合物(220mg，87％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-(叔丁基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝434.3。
步骤4：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(叔丁基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(350mg，95％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-N-(叔丁基)-1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝725.6。
步骤5：(S)-N-(叔丁基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺(化合物120)
化合物120(130mg，42％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(叔丁基氨基甲酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.78(s,1H),7.22–7.10(m,2H),7.07–6.96(m,2H),4.67(d,J＝6.5Hz,1H),4.34–4.27(m,1H),4.26–4.13(m,3H),3.95–3.80(m,1H),3.52–3.41(m,1H),3.40–3.31(m,2H),3.27–3.21(m,1H),3.06–2.95(m,2H),2.89–2.81(m,1H),2.75–2.66(m,1H),2.65–2.46(m,5H),2.24–2.06(m,2H),1.95–1.82(m,1H),1.29(s,9H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H),0.80(d,J＝6.2Hz,3H),0.77(d,J＝6.3Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝625.8。
实施例121：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)-3-甲氧基丙酰胺(化合物121)
步骤1：(S)-7-(4-氟苄基)-6-(3-甲氧基丙酰胺基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(123mg，37％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-6-氨基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯和3-甲氧基丙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝494.2。
步骤2：(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)-3-甲氧基丙酰胺
步骤2的标题化合物(86mg，96％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-7-(4-氟苄基)-6-(3-甲氧基丙酰胺基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝360.2。
步骤3：(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)-3-甲氧基丙酰胺
步骤3的标题化合物(79mg，75％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)-3-甲氧基丙酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝436.2。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(3-甲氧基丙酰胺基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(91mg，69％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)-3-甲氧基丙酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝727.4。
步骤5：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)-3-甲氧基丙酰胺(化合物121)
化合物121(20mg，25％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-7-(4-氟苄基)-6-(3-甲氧基丙酰胺基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.15(s,1H),7.22-7.12(m,2H),7.15-7.05(m,2H),4.77-4.71(m,1H),4.38-4.31(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.78(s,2H),3.59(t,J＝6.2Hz,2H),3.53-3.41(m,3H),3.33-3.24(m,2H),3.22(s,3H),3.14-3.05(m,2H),2.98-2.89(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.71-2.63(m,2H),2.62-2.52(m,3H),2.31-2.21(m,1H),2.17-2.07(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),0.90-0.81(m,9H)。LC-MS(M+H)+＝627.4。
实施例122：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙烷磺酰胺(化合物122)
步骤1：(S)-6-(乙基磺酰胺基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
在0℃，在氮气气氛下向(S)-6-氨基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯(480mg，1.18mmol)在THF(12mL)中的溶液中添加在THF中的LiHMDS(4.6mL，4.6mmol，1M)。将所得混合物在氮气气氛下在0℃搅拌15min。在0℃向上述混合物中逐滴添加乙磺酰氯(256mg，2.0mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在30℃搅拌2h。当反应完成时，然后通过添加水来淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱用EtOAc的PE溶液(0％至40％梯度)洗脱来进行纯化，得到标题化合物(164mg，28％收率)。LC-MS(M+H)+＝500.2。
步骤2：(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙烷磺酰胺
步骤2的标题化合物(89mg，84％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-6-(乙基磺酰胺基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝366.2。
步骤3：(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙烷磺酰胺
步骤3的标题化合物(40mg，36％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-N-(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙烷磺酰胺和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝442.1。
步骤4：(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙基亚磺酰氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(39mg，59％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-N-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙烷磺酰胺和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝733.3。
步骤5：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙烷磺酰胺(化合物122)
化合物122(5mg，15％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-4-(2-((S)-6-(乙基亚磺酰氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(brs,1H),7.27-7.19(m,2H),7.15-7.06(m,2H),4.69-4.64(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.22-4.14(m,1H),3.93-3.84(m,3H),3.51-3.40(m,5H),3.14-3.06(m,2H),3.06-2.99(m,1H),2.82-2.53(m,6H),2.39-2.23(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(d,J＝6.3Hz,3H),0.86-0.80(m,6H)。LC-MS(M+H)+＝633.4。
实施例123：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)环丙烷磺酰胺(化合物123)
步骤1：(S)-6-(环丙烷磺酰胺基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤1的标题化合物(130mg，26％收率)以与实施例122步骤1中所述相似的方式由(S)-6-氨基-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯和环丙烷磺酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝512.2。
步骤2：(S)-6-(N-(叔丁氧基羰基)环丙烷磺酰胺基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯
步骤2的标题化合物(70mg，45％收率)以与实施例4步骤2中所述相似的方式由(S)-6-(环丙烷磺酰胺基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝612.2。
步骤3：(S)-(环丙基磺酰基)(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤3的标题化合物(50mg，91％收率)以与实施例1步骤17中所述相似的方式由(S)-6-(N-(叔丁氧基羰基)环丙烷磺酰胺基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸苄酯来制备。LC-MS(M+H)+＝478.2。
步骤4：(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)(环丙基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
步骤4的标题化合物(40mg，68％收率)以与实施例1步骤9中所述相似的方式由(S)-(环丙基磺酰基)(7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯和2-氯乙酰氯来制备。LC-MS(M+H)+＝554.2。
步骤5：(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(N-(叔丁氧基羰基)环丙烷亚磺酰氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤5的标题化合物(50mg，81％收率)以与实施例1步骤18中所述相似的方式由(S)-(1-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)(环丙基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯和(2R,5S)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝845.4。
步骤6：N-((S)-1-(2-((2R,5R)-2-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)环丙烷磺酰胺(化合物123)
化合物123(6mg，15％收率)以与实施例29步骤7中所述相似的方式由(2R,5S)-4-(2-((S)-6-(N-(叔丁氧基羰基)环丙烷亚磺酰氨基)-7-(4-氟苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(M+H)+＝645.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.27-7.18(m,2H),7.15-7.05(m,2H),4.68-4.64(m,1H),4.32-4.10(m,2H),3.92-3.83(m,3H),3.51-3.37(m,4H),3.25-3.15(m,1H),3.18-3.06(m,2H),3.06-2.99(m,1H),2.82-2.56(m,5H),2.38-2.20(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H),1.05-0.90(m,7H),0.83(d,J＝6.3Hz,6H)。LC-MS(M+H)+＝645.4。
生物测定
I.重组人c-IAP1-BIR3生化测定
在基于均相时间分辨荧光的测定中，测试了本文公开的化合物对重组人cIAP1-BIR3蛋白(目录号：APT-11-370，Reaction biology)与其肽的相互作用的阻断。将1.2nM重组人cIAP1-BIR3蛋白与本文公开的化合物的连续稀释液(最大浓度为10uM，4倍连续稀释，10个点)在室温在含有20mM HEPES(pH7.5)、50mM NaCl、0.005％Tween-20、1mM DTT的测定缓冲液中预孵育1小时。然后将3nM AbuRPF-K(5-Fam)-NH2(目录号：709702，GL Biochem)添加到板中，在室温孵育1小时。将Mab抗6His Tb穴状物Gold(目录号：61HI2TLB，CisbioBioassays)添加到板中，并在室温进一步孵育1小时。在BMG PHERAstar FS仪器上读取HTRF信号(ex337nm，em520nm/490nm)。在渐增浓度的化合物的存在下cIAP1-BIR3与其肽的相互作用的抑制百分比是基于在520nm和490nm处的荧光比来计算。每种化合物的IC50是通过Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程得出的，并汇总在表1中。
II.重组人c-IAP2-BIR3生化测定
在基于均相时间分辨荧光的测定中，测试了本文公开的化合物对重组人cIAP2-BIR3蛋白(目录号：APT-11-372，Reaction biology)与其肽的相互作用的阻断。将3.7nM重组人cIAP2-BIR3蛋白与本文公开的化合物的连续稀释液(最大浓度为10uM，4倍连续稀释，10个点)在室温在含有20mM HEPES(pH7.5)、50mM NaCl、0.005％Tween-20、1mM DTT的测定缓冲液中预孵育1小时。然后将3.7nM AbuRPF-K(5-Fam)-NH2(目录号：709702，GL Biochem)添加到板中，在室温孵育1小时。将Mab抗6His Tb穴状物Gold(目录号：61HI2TLB，CisbioBioassays)添加到板中，并在室温进一步孵育1小时。在BMG PHERAstar FS仪器上读取HTRF信号(ex337nm，em520nm/490nm)。在渐增浓度的化合物的存在下cIAP2-BIR3与其肽的相互作用的抑制百分比是基于在520nm和490nm处的荧光比来计算。每种化合物的IC50是通过Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程得出的，并汇总在表1中。
III.重组人XIAP-BIR3生化测定
在基于均相时间分辨荧光的测定中，测试了本文公开的化合物对重组人XIAP-BIR3蛋白(目录号：APT-11-374，Reaction biology)与其肽的相互作用的阻断。将3.7nM重组人XIAP-BIR3蛋白与本文公开的化合物的连续稀释液(最大浓度为10uM，4倍连续稀释，10个点)在室温在含有20mM HEPES(pH7.5)、50mM NaCl、0.005％Tween-20、1mM DTT的测定缓冲液中预孵育1小时。然后将7.6nM AbuRPF-K(5-Fam)-NH2(目录号：709702，GL Biochem)添加到板中，在室温孵育1小时。将Mab抗6His Tb穴状物Gold(目录号：61HI2TLB，CisbioBioassays)添加到板中，并在室温进一步孵育1小时。在BMG PHERAstar FS仪器上读取HTRF信号(ex337nm，em520nm/490nm)。在渐增浓度的化合物的存在下XIAP-BIR3与其肽的相互作用的抑制百分比是基于在520nm和490nm处的荧光比来计算。每种化合物的IC50是通过Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程得出的，并汇总在表1中。
表1.本文公开的化合物的蛋白质结合IC50(nM)
应当理解，如果在本文中引用了任何现有技术出版物；这样的引用并不意味着承认该出版物形成在任何国家中本领域公知常识的一部分。
在此通过标识引用而提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
尽管出于理解清楚的目的通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员明显的是，将实践某些微小的改变和修改。因此，描述和实施例不应解释为限制本发明的范围。
Claims (39)
1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药，
其中
X1和X2各自独立地为-O-、-S-、-NRa-或-CRaRb-；
m1、m2和m3各自独立地为0、1或2；
R1a、R1b、R1c、R1d和R7，可以相同或不同，各自独立地为氢、卤素、
-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；
n为0、1、2、3或4；
R3和R5各自独立地为氢、卤素、-C3-8环烷基或-C1-8烷基，所述-C1-8烷基或-C3-8环烷基任选地取代有至少一个卤素或-ORa；
R2和R4各自独立地为氢或-C1-8烷基；或者
R4和R5与它们连接的同一碳原子一起形成3至5元螺碳环；或者
R2在其一次出现时和R4在其一次出现时一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥；或者
或者R1b和R4在其一次出现时一起形成3至6元碳环；
或者R1d和R4在其一次出现时一起形成在桥中包含一个或两个-CH2-部分的桥；
R6为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；
R8和R9各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基或C3-8环烷基；
R10和R11各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
R10和R11一起形成3至5元螺碳环，其任选地取代有1-3个Rd；
R12和R13各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或–NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
R12和R13一起形成3至5元螺碳环，其任选地取代有1-3个Rd；
R14和R15各自独立地选自氢或-C1-8烷基；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
(Ra和Rb)、(Ra和Rc)或(Rb和Rc)与它们连接的一个或多个原子一起形成3至8元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选被氧化的硫，所述环任选地取代有1-3个Rd；
Rd在其每次出现时独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORe、-SRa、-SO2Re、-SO2NReRf、-CORe、-CO2Re、-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg或-NReSO2Rf，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自卤素、-C1-8烷基、-ORh、-NRhRi、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
Re、Rf、Rg、Rh和Ri各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基-C1-8烷基-或杂芳基。
2.一种式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药，其中
X1和X2各自独立地为-O-、-S-、-NRa-或-CRaRb-；
m1、m2和m3各自独立地为0、1或2；
R1a、R1b、R1c、R1d和R7，可以相同或不同，各自独立地为氢、卤素、
-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；
n为0、1、2、3或4；
R3和R5各自独立地为氢、卤素、-C3-8环烷基或-C1-8烷基，所述-C1-8烷基或-C3-8环烷基任选地取代有至少一个卤素或-ORa；
R2和R4各自独立地为氢或-C1-8烷基；或者
R4和R5与它们连接的同一碳原子一起形成3至5元螺碳环；或者
R2在其一次出现时和R4在其一次出现时一起形成在桥中包含零、一个或两个-CH2-部分的桥；或者
或者R1b和R4在其一次出现时一起形成3至6元碳环；
或者R1d和R4在其一次出现时一起形成在桥中包含一个或两个-CH2-部分的桥；
R6为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；
R8和R9各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基或C3-8环烷基；
R10和R11各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
R10和R11一起形成3至5元螺碳环，其任选地取代有1-3个Rd；
R12和R13各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
R12和R13一起形成3至5元螺碳环，其任选地取代有1-3个Rd；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
(Ra和Rb)、(Ra和Rc)或(Rb和Rc)与它们连接的一个或多个原子一起形成3至8元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选被氧化的硫，所述环任选地取代有1-3个Rd；
Rd在其每次出现时独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORe、-SRa、-SO2Re、-SO2NReRf、-CORe、-CO2Re、-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg或-NReSO2Rf，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自卤素、-C1-8烷基、-ORh、-NRhRi、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
Re、Rf、Rg、Rh和Ri各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基-C1-8烷基-或杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1为-O-、-S-、-NH-或-CH2-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中X1为-CH2-。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X2为-O-、-S-、-CH2-或-NRa；Ra为H或-C1-8烷基(甲基或乙基)。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中X2为-O-或-NRa-；Ra为氢或-C1-8烷基(甲基或乙基)。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m1为0。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m2为1；并且m3为0或1。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5各自为氢、甲基或乙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC2H5、-CHF2、-CH2OCH(CH3)2、环丙基或CF3。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4和R5与它们连接的同一碳原子一起形成3至5元螺碳环。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
为
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5和Ra如对于式(I)所定义。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
为
其中R1c、R1d、R4和R5独立地为氢或-C1-8烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1c和R4为氢，R1d和R5独立地为氢或-C1-8烷基；优选地，R1c和R4为氢，R1d和R5为甲基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5和Ra各自独立地为氢、卤素、-C1-8烷基(例如-CH3或-C2H5)或氧代，其中所述-C1-8烷基任选地取代有至少一个卤素(例如1-3个卤素)。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R5为卤素、-C2H5、-CH3、氧代、环丙基、CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC2H5、-CH2OCH(CH3)2；并且R4为氢或-CH3；或者R5和R4与所连接的碳原子一起形成3至5元碳环；或者R2和R4一起形成在桥中包含一个-CH2-部分的桥，并且R3和R5各自为氢；或者R1b和R4一起形成3元碳环，并且R1a和R5各自为氢；或者R1d和R4一起形成在桥中包含两个-CH2-部分的桥，并且R1c和R5各自为氢。
16.根据权利要求11或12所述的化合物，其中
为
17.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
为
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R7为卤素。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R7为F。
20.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6为氢、-CN、卤素、吗啉、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-ORa、-NRaRb、-C3-5环烷基、苯基或-C1-8烷基，所述-C1-8烷基或-C3-5环烷基任选地取代有至少一个Rd；Ra和Rb各自为氢、-C3-6环烷基或-C1-8烷基；Rd在其每次出现时独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CONH2、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH2OH、-OCH3、-OC2H5、吗啉代基、
或环丙基。
21.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6为-CONRaRb、-NRaRb、-NRaCO-Rb、-NRa-SO2-Rb或-ORa；Ra和Rb各自为氢、-C3-6环烷基、-C1-8烷基、-5或6元杂环基、芳基或杂芳基；所述-C1-8烷基、-C3-6环烷基、-5或6元杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；或者
Ra和Rb与它们连接的一个或多个原子一起形成3至8元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选被氧化的硫，所述环任选地取代有1-3个Rd；
Rd在其每次出现时独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORe、-SRa、-SO2Re、-SO2NReRf、-CORe、-CO2Re、-CONReRf、-C(＝NRe)NRfRg、-NReRf、-NReCORf、-NReCONRfRg、-NReCO2Rf、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg或-NReSO2Rf，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自卤素、-C1-8烷基、-ORh、-NRhRi、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
Re、Rf、Rg、Rh和Ri各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基-C1-8烷基-或杂芳基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R6为-CONRaRb或-NRaCO-Rb，Ra和Rb各自为氢、-C1-3烷基、-C3-6环烷基、苯基、5或6元杂环基(例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁唑烷、异噁唑烷、噁嗪烷、吗啉、哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃)；所述-C1-3烷基、-C3-6环烷基、苯基、5或6元杂环基(例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁唑烷、异噁唑烷、噁嗪烷、吗啉、哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃)任选地取代有至少一个取代基，所述取代基选自卤素、-C1-3烷基、吗啉、ORe或-NReRf；Re和Rf独立地为氢、卤素、-C1-8烷基或C1-8烷氧基-C1-8烷基-。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R6为-CONRaRb，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成4至6元环，所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述杂原子独立地选自氮、氧或任选被氧化的硫，所述环任选地取代有1-3个Rd；Rd在其每次出现时独立地为卤素、-C1-3烷基或ORe；Re独立地为氢、卤素或-C1-8烷基。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中R6为-NH2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CON(CH3)2、-CONHCH2CF3、-CONHC2H4OCH3、-CONHC2H4OC2H4OCH3、-CONHCH(CH3)2、-CONHC2H4OH、-CONHC2H4N(CH3)2、
-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH、
-NH-(CH2)2-OCH3、-NH-(CH2)2-OH、
-NH-CO-CH3、-NH-CO-C2H5、-NH-CO-CH(CH3)2、
-NHC2H5、-NH-CH2-CF3、CH3CH2SO2NH-或环丙基SO2NH-。
25.根据权利要求20所述的化合物，其中R6为氢、卤素、-CN、-CONH2、
环丙基、-CH2OH、-CF3、-OH、-CH3或-OC2H5。
26.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R12和R13各自独立地为氢或-C1-8烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R12为氢或-CH3；R13为氢或-CH3。
28.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R10和R11各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C3-8环烷基、-C5-6芳基、5至6元杂芳基或-CONRaRb，其中所述-C1-8烷基、-C3-8环烷基、-C5-6芳基或5至6元杂芳基各自任选地取代有1-3个Rd；
Ra和Rb各自独立地为氢或-C1-8烷基；或者
(Ra和Rb)与它们连接的氮原子一起形成3至6元环，所述环包含0或1个另外的氧原子；所述环任选地取代有一个Rd；
Rd在其每次出现时独立地为-C1-8烷基、卤素、芳基或-ORe，其中Re各自独立地为氢或-C1-8烷基、苯乙基、苄基或苯基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R10为氢；R11为-CONRaRb、苯基、苄基、吡啶基或呋喃基，其中所述苯基、苄基、吡啶基或呋喃基各自任选地取代有1-3个选自甲基、甲氧基或卤素的Rd；Ra和Rb各自独立地为氢或甲基，或者(Ra和Rb)与它们连接的氮原子一起形成5至6元环，所述环包含0或1个另外的氧原子。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R10为氢；并且R11为氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、叔丁基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC2H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-SH、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、
-CH2O-Ph、-CH2-Ph、-CH2O-CH2-Ph、苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-F-苯基、苄基、吡啶基(4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基)或呋喃基(2-呋喃基或3-呋喃基)。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R10为氢；并且R11为氢、甲基、乙基、2-丙基、-CF3、-CHF2、-CH2CH2OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC2H5、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、
-CH2O-Ph、-CH2O-CH2-Ph、苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-F-苯基、苄基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、2-呋喃基或3-呋喃基。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中在R10和R11不同的情况下，与R10和R11连接的碳原子为(S)构型。
33.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R10和R11一起形成3元碳环。
34.根据权利要求1或2所述的化合物，其为
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13和X1如对于式(II)所定义。
35.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R14和R15各自独立地选自氢或-C1-8烷基(甲基或乙基)。
36.根据权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药。
37.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
38.一种治疗对抑制cIAP有反应的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药。
39.一种治疗由cIAP调节的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或其立体异构体、互变异构体或前药。
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