JP7455141B2 - アポトーシスタンパク質の阻害剤の二価拮抗薬 - Google Patents

アポトーシスタンパク質の阻害剤の二価拮抗薬 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
２０１９年４月５日に出願された米国優先権出願第６２／８３００３１号は、明細書、図面、特許請求の範囲、および要約を含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０１９年４月８日に出願された米国優先権出願第６２／８３１１５５号は、明細書、図面、特許請求の範囲、および要約を含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
本技術は、宿主細胞ＩＡＰ（ｃＩＡＰ）を含むアポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）に拮抗することに関連する化合物、組成物、および方法に関する。具体的には、本発明の化合物および組成物は、例えば、卵巣がんを含む様々ながんおよび慢性Ｂ型肝炎感染を治療するために使用され得る。
背景
プログラム細胞死とも称されるアポトーシスは、多細胞生物で発生する重要かつ高度に制御された細胞プロセスであり、アポトーシス機能不全は、ヒトのがんの特徴である。アポトーシスタンパク質１および２の細胞阻害剤（ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２）ならびにアポトーシスタンパク質のＸ連鎖阻害剤（ＸＩＡＰ）などのアポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）は、新しいクラスのがん治療の魅力的な標的として特定されている。
２０１５年、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉａなど（ＰＮＡＳ，２０１５，１１２（１８），５８０３－５８０８（非特許文献１））は、アポトーシスタンパク質の宿主細胞阻害剤（ｃＩＡＰ）に拮抗する臨床段階の薬剤ビリナパントが、ＨＢＶのマウスモデルにおけるＨＢＶ感染肝細胞の殺傷を促進することを実証した。したがって、ｃＩＡＰの拮抗薬は、慢性ＨＢＶ感染の治療にも有効である可能性があり、ウイルスの除去を促進し得る。
ＰＮＡＳ，２０１５，１１２（１８），５８０３－５８０８
概要
一態様では、本技術は、式Ｉによる化合物、その立体異性体、またはこの化合物もしくはこの化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩であって、
Figure 0007455141000001
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ６、またはＣＨ２であり、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｒ１およびＲ２は、各出現において、独立して、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各出現において、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ５は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｆ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ－（アミノ保護基）、またはＯ－（ヒドロキシル保護基）であり、
Ｒ６は、各出現において、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル基、またはアミノ保護基であり、
リンカーは、結合、オキシ部分、または、アミノ、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルキルヘテロアルキレン、アリーレン、アラルキレン、アリールヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロシクリルヘテロアルキレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレン、およびヘテロアリールヘテロアルキレンからなる群から選択される置換されていてもよい部分から選択される二価部分である、式Ｉの化合物、その立体異性体、またはこの化合物もしくはこの化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉの化合物のいずれかの実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ－（アミノ保護基）、またはＯ－（ヒドロキシル保護基）であり、
Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル基、またはアミノ保護基であり、
リンカーは、二価であり、結合、アミノ、オキシ、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルキルヘテロアルキレン、アリーレン、アリールアルキレン、アリールヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロシクリルヘテロアルキレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレン、およびヘテロアリールヘテロアルキレンからなる群から選択される。
関連する態様では、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む組成物が、提供される。
別の態様では、薬学的組成物が提供され、薬学的組成物は、様々ながん（例えば、卵巣、卵管、腹膜がん）またはウイルス感染（例えば、慢性Ｂ型肝炎感染）などのＩＡＰ媒介性障害または状態を治療するための本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を含む。
別の態様では、ｃＩＡＰ媒介性障害状態に罹患している対象に、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を投与する工程、または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を含む薬学的組成物を投与する工程を含む方法が、提供される。
[本発明1001]
式Ｉの化合物、その立体異性体、または前記化合物もしくは前記化合物の前記立体異性体の薬学的に許容される塩であって、
Figure 0007455141000002
式中、
Ｘが、Ｏ、ＮＲ 6 、またはＣＨ 2 であり、
ｑが、0、1、または2であり、
Ｒ 1 およびＲ 2 が、各出現において、独立して、置換もしくは非置換のＣ 1～6 アルキル、Ｃ 3～6 シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、
Ｒ 3 およびＲ 4 が、各出現において、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ 1～6 アルキル基であり、
Ｒ 5 が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｆ、ＮＨ 2 、ＯＨ、ＮＨ－（アミノ保護基）、またはＯ－（ヒドロキシル保護基）であり、
Ｒ 6 が、各出現において、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ 1～6 アルキル、Ｃ 3～6 シクロアルキル基、またはアミノ保護基であり、
リンカーが、結合、オキシ部分、または、アミノ、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルキルヘテロアルキレン、アリーレン、アラルキレン、アリールヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロシクリルヘテロアルキレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレン、およびヘテロアリールヘテロアルキレンからなる群から選択される置換されていてもよい部分から選択される二価部分である、
式Ｉの化合物、その立体異性体、または前記化合物もしくは前記化合物の前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
リンカーが、ヘテロアルキレン、アリーレン、アラルキレン、アリールヘテロアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、およびヘテロシクリルヘテロアルキレンからなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
リンカーが、Ｃ 2 ～Ｃ 12 ポリアルキレンオキシド、フェニルアルキレン、フェニルヘテロアルキレン、ピペラジニルアルキレン、およびピペラジニルヘテロアルキレンからなる群から選択される、本発明1001または本発明1002の化合物。
[本発明1004]
リンカーが、結合、
Figure 0007455141000003
からなる群から選択され、式中、
ｍが、0、1、2、3、4、5、または6であり、
ｎが、1、2、3、4、5、6である、
本発明1001の化合物。
[本発明1005]
ｎが、1、2、または3であり、ｍが、0、1、2、3、または4である、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
リンカーが、
Figure 0007455141000004
であり、
ｎが、2または3である、
本発明1001～1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
リンカーが、結合、－ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である、本発明1001～1005のいずれかの化合物。
[本発明1008]
リンカーが、
Figure 0007455141000005
である、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
ｍが、1、2、3、または4である、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
リンカーが、
Figure 0007455141000006
である、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
ｎが、2または3である、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
リンカーが、
Figure 0007455141000007
であり、式中、ｍが、0または1である、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
Ｒ 1 およびＲ 2 が、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチル基からなる群から選択される、本発明1001～1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Ｒ 3 が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチル基である、本発明1001～1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Ｒ 4 が、アミノ保護基である、本発明1001～1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Ｒ 4 が、Ｈである、本発明1001～1014のいずれかの化合物。
[本発明1017]
Ｒ 5 が、Ｈである、本発明1001～1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
Ｘが、ＣＨ 2 またはＯである、本発明1001～1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
ｑが、0または1である、本発明1001～1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
式ＩＡ：
Figure 0007455141000008
の構造、その立体異性体、または前記化合物もしくは前記化合物の前記立体異性体の薬学的に許容される塩を有する、本発明1001～1017のいずれかの化合物。
[本発明1021]
Ｒ 2 が、メチルである、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
Ｒ 1 が、シクロヘキシルまたはイソプロピルである、本発明1020または1021の化合物。
[本発明1023]
Ｒ 3 が、メチルである、本発明1020～1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
Ｒ 4 が、Ｈである、本発明1020～1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Ｒ 5 が、Ｈである、本発明1020～1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
表Ｉの任意の化合物から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1027]
本発明1001～1026のいずれかの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[本発明1028]
ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染を治療するための、本発明1001～1026のいずれかの化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
[本発明1029]
ＩＡＰによって媒介される前記がんまたはウイルス感染が、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染からなる群から選択される、本発明1028の薬学的組成物。
[本発明1030]
ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染に罹患している対象に、本発明1001～1026のいずれかの化合物の有効量を投与する工程、または本発明1001～1026のいずれかの化合物の有効量を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、治療方法。
[本発明1031]
前記がんまたはウイルス感染が、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染からなる群から選択される、本発明1030の方法。
詳細な説明
様々な態様では、本技術は、ｃＩＡＰの作用を拮抗するための、ならびにｃＩＡＰ媒介性障害および状態の治療のための化合物および方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示される方法において有用な薬学的組成物および薬剤に製剤化することができる。薬学的製剤および薬剤の調製における化合物の使用も提供される。
以下で定義されるように、以下の用語が全体を通して使用される。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、要素を記載する文脈において、（特に、後続の特許請求の範囲の文脈において）「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および同様の指示語などの単数形冠詞は、本明細書において別段の記載がないか、または文脈によって明確に矛盾することがない限り、単数形および複数形の両方を網羅するよう解釈されることになっている。本明細書の値の範囲の記載は、本明細書において別段の記載がない限り、この範囲内に入る各別個の値に対して、個々に言及する簡便法として働くと意図されるに過ぎず、各別個の値は、本明細書で個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の方法は全て、本明細書において別段の記載がない限り、または文脈によって明確に矛盾することがない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書で提供されるあらゆる例、または例示的な言語的表現（例えば、「など」）の使用は単に、実施形態をより良好に明らかにするよう意図されており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲の範囲に制限を与えるものではない。本明細書におけるいかなる用語も、特許請求されていないあらゆる要素を不可欠なものとして示していると解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者に理解され、使用される文脈に応じてある程度変化する。当業者には明らかでない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約」はその特定の用語のプラスまたはマイナス１０％を意味する。
一般に、水素またはＨなどのある特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むように定義されている場合、重水素およびトリチウムも含まれる。したがって、トリチウム、Ｃ１４、Ｐ３２、およびＳ３５などの放射性同位体を含む化合物は、本技術の範囲内である。そのような標識を本技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者には容易に明らかになるであろう。
一般に、「置換されている」は、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、非水素または非炭素原子への結合によって置き換えられている、以下に定義される有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換されている基は、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、二重または三重結合を含む１つ以上の結合によってヘテロ原子に置き換えられている基も含む。したがって、別段の指定がない限り、置換されている基は、１つ以上の置換基で置換されている。いずれかの実施形態において、置換されている基は、１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン類（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル類；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル類などのオキソ基；カルボキシレート類；エステル類；ウレタン類；オキシム類；ヒドロキシルアミン類；アルコキシアミン類；アラルコキシアミン類；チオール類；スルフィド類；スルホキシド類；スルホン類；スルホニル類；スルホンアミド類；アミン類；Ｎ－オキシド類；ヒドラジン類；ヒドラジド類；ヒドラゾン類；アジド類；アミド類；尿素類；アミジン類；グアニジン類；エナミン類；イミド類；イソシアネート類；イソチオシアネート類；シアネート類；チオシアネート類；イミン類；ニトロ基類；ニトリル類（すなわち、ＣＮ）などが挙げられる。
置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基などの置換されている環基には、水素原子への結合が非環式基の炭素原子への結合で置き換えられている環および環系も含まれる。したがって、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基は、以下で定義される置換または非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換されていてもよい。
アルキル基は、１～１２個の炭素原子、典型的には１～１０個の炭素、またはいずれかの実施形態では、１～８、１～６、もしくは１～４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチル基などの基が含まれる。分岐状アルキル基の例には、限定されないが、イソプロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２－ジメチルプロピル基が含まれる。代表的な置換アルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されていてもよく、限定されないが、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルなどを含む。
シクロアルキル基には、環（複数可）に３～１２個の炭素原子、またはいずれかの実施形態では、３～１０、３～８、もしくは３～４、５、もしくは６個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式アルキル基が含まれる。例示的な単環式シクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。いずれかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態において、環炭素原子の数は、３～５、３～６、または３～７個の範囲である。二環式および三環式環系には、限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニルなどの架橋シクロアルキル基および縮合環の両方が含まれる。置換シクロアルキル基は、上記で定義した非水素および非炭素基で１回以上置換されてもよい。しかしながら、置換シクロアルキル基には、上記で定義した直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されている環も含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で置換されてもよい、２，２－、２，３－、２，４－、２，５－または２，６－二置換シクロヘキシル基であってもよい。
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したシクロアルキル基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。いずれかの実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、４～１６個の炭素原子、４～１２個の炭素原子、および典型的には４～１０個の炭素原子を有する。置換シクロアルキルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル部分およびシクロアルキル部分の両方で置換されてもよい。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で一置換、二置換、または三置換されてもよい。
アルケニル基には、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、上記で定義した直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。アルケニル基は、２～１２個の炭素原子、典型的には２～１０個の炭素、またはいずれかの実施形態では、２～８、２～６、または２～４個の炭素原子を有する。いずれかの実施形態において、アルケニル基は、１、２、または３つの炭素－炭素二重結合を有する。例には、とりわけ、限定されないが、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が挙げられる。代表的な置換アルケニル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で一置換、二置換、または三置換されてもよい。
シクロアルケニル基には、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する、上記で定義したシクロアルキル基が含まれる。いずれかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１つ、２つ、または３つの二重結合を有してもよいが、芳香族化合物は含まない。シクロアルケニル基は、４～１４個の炭素原子、またはいずれかの実施形態では、５～１４個の炭素原子、５～１０個の炭素原子、または５、６、７、もしくは８個の炭素原子さえ有する。シクロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが挙げられる。
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したシクロアルケニル基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。置換シクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルケニル部分、またはアルキル部分およびシクロアルケニル部分の両方で置換されてもよい。代表的な置換シクロアルケニルアルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
アルキニル基には、２個の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合が存在することを除いて、上記で定義した直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。アルキニル基は、２～１２個の炭素原子、典型的には２～１０個の炭素、またはいずれかの実施形態では、２～８、２～６、または２～４個の炭素原子を有する。いずれかの実施形態において、アルキニル基は、１つ、２つ、または３つの炭素－炭素三重結合を有する。例には、とりわけ、限定されないが、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられる。代表的な置換アルキニル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で一置換、二置換、または三置換されてもよい。
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。本明細書のアリール基には、単環式、二環式、および三環式環系が含まれる。したがって、アリール基には、限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基が含まれる。いずれかの実施形態では、アリール基は、６～１４個の炭素原子を含み、他では、基の環部分に６～１２または６～１０個の炭素原子を含む。いずれかの実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。「アリール基」という語句は、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含む基を含むが、環員の１つに結合したアルキル基またはハロ基などの他の基を有するアリール基は含まない。むしろ、トリルなどの基は、置換アリール基と呼ばれる。代表的な置換アリール基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよい。例えば、一置換アリール基には、限定されないが、上記に列記された置換基などの置換基で置換されてもよい、二、三、四、五、もしくは六置換のフェニル基またはナフチル基が含まれる。
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したアリール基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。いずれかの実施形態では、アラルキル基は、７～１６個の炭素原子、７～１４個の炭素原子、または７～１０個の炭素原子を含む。置換アラルキル基は、基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル部分およびアリール部分の両方で置換されてもよい。代表的なアラルキル基には、限定されないが、ベンジルおよびフェネチル基、および４－インダニルエチルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が含まれる。代表的な置換アラルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
ヘテロアルキル基は、少なくとも１つの炭素が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されたヘテロ原子で置き換えられているアルキル基である。ヘテロアルキル基は、したがって、ヘテロアルキル基は、１～１１個の炭素原子、典型的には１～１０個の炭素、またはいずれかの実施形態では、１～８、１～６、もしくは１～４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含んでもよい。いずれかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を有してもよい。いずれかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個または２個の酸素原子、１個または２個の窒素原子、１個または２個の硫黄原子、酸素および窒素原子、酸素および硫黄原子、または窒素および硫黄原子などの１個または２個のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアルキル基には、例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシエチル、メチルチオ、メチルチオプロピル、エチルオキシメチル、およびメチルアミノブチルが含まれる。ヘテロアラルキル基は、アルキル基と同じように、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。いずれかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、ケトン、アミド、スルホン、スルホキシド、またはスルホンアミドを形成するために、オキソ基で置換されてもよい。
ヘテロシクリル基には、芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）および３つ以上の環員を含む非芳香族環化合物が含まれ、そのうちの１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。いずれかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む。いずれかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３～１６個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環を含むが、他のこのような基は、３～６、３～１０、３～１２、または３～１４個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニル基などの芳香族、部分不飽和、および飽和環系を包含する。「ヘテロシクリル基」という語句は、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルなどの縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。この語句には、限定されないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含む架橋多環式環系も含まれる。しかしながら、この語句は、環員の１つに結合したアルキル、オキソ、またはハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基は含まない。むしろ、これらは、「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基には、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジアニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含まれる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上記に列記された置換基などの様々な置換基で二、三、四、五、もしくは六置換、または二置換の、ピリジルまたはモルホリニル基であってもよい。
ヘテロアリール基は、５つ以上の環員を含む芳香族環化合物であり、そのうちの１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。ヘテロアリール基には、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれる。ヘテロアリール基には、インドリル基などの全ての環が芳香族である縮合環化合物が含まれ、２，３－ジヒドロインドリル基などの環の１つのみが芳香族である縮合環化合物が含まれる。「ヘテロアリール基」という語句は、縮合環化合物を含むが、この語句は、アルキル基などの環員の１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基は含まない。むしろ、そのような置換を有するヘテロアリール基は、「置換ヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記に列記された置換基などの様々な置換基で１回以上置換されてもよい。
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したヘテロシクリル基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。置換ヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分およびヘテロシクリル部分の両方で置換されてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、限定されないが、モルホリン－４－イル－エチル、フラン－２－イル－メチル、イミダゾール－４－イル－メチル、ピリジン－３－イル－メチル、テトラヒドロフラン－２－イル－エチル、およびインドール－２－イル－プロピルが含まれる。代表的な置換ヘテロシクリルアルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したヘテロアリール基への結合で置き換えられた、上記で定義したアルキル基である。置換ヘテロアラルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロアリール部分、またはアルキル部分およびヘテロアリール部分の両方で置換されてもよい。代表的な置換ヘテロアラルキル基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
本技術の化合物内に２つ以上の結合点（すなわち、二価、三価、または多価）を有する本明細書に記載の炭素含有基は、接尾辞「エン（ｅｎｅ）」の使用により示される。例えば、二価のアルキル基は、アルキレン基であり、二価のヘテロアルキル基は、ヘテロアルキレンであり、二価のアリール基は、アリーレン基であり、二価のヘテロアリール基は、二価のヘテロアリーレン基である、などである。そのような二価基はまた、１つ以上の置換基、例えば、１つまたは２つの置換基で置換されてもよい。いずれかの実施形態において、置換基は、オキソ基であり、例えば、ヘテロ原子に隣接する炭素がオキソ基で置換されているかどうかに応じて、１つまたは２つのケトン、エステル、またはアミドを有する二価基を提供してもよい。ヘテロ原子はまた、化学的に許容される置換基を有してもよい。例えば、硫黄原子は、１つまたは２つのオキソ基で置換されて、スルホキシドまたはスルホンを形成してもよい。しかしながら、本技術の化合物への単一結合点を有する置換されている基は、「エン（ｅｎｅ）」表示を用いて言及されていない。したがって、例えば、クロロエチルは、本明細書ではクロロエチレンと呼ばれない。アリールアルキレン、アリールヘテロアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンなどの非環式（すなわち、線状または分岐状）部分も有する環式基は、非環式部分のみ、または環式部分と非環式部分の両方に結合点を有してもよい。例えば、以下の基
Figure 0007455141000009
のような二価のヘテロシクリルヘテロアルキレンは、基の各ヘテロアルキレン部分に結合点を有し得るか、またはヘテロアルキレン部分に１つの結合点を有し、ヘテロシクリル部分に別の結合点を有し得る。非環式基で置換されているが環系に両方の結合点を有する二価の環状基は、置換されている環状エンである。例えば、位置１および４に結合点を持つ２－メチルフェニル基は、アリーレンであり、アリールアルキレンではない。
アルコキシ基は、水素原子への結合が上記で定義した置換もしくは非置換のアルキル基の炭素原子への結合によって置き換えられているヒドロキシル基（－ＯＨ）である。線状アルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。分岐状アルコキシ基の例には、限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。シクロアルコキシ基の例には、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。代表的な置換アルコキシ基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
本明細書で使用される「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ、各々２～５個の炭素原子を含む－Ｃ（Ｏ）－アルキル基および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル基を指すことができる。同様に、「アリーロイル」および「アリーロイルオキシ」は、－Ｃ（Ｏ）－アリール基および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、以下の特性を示す、すなわち、１）所望の官能性で良好な収率で選択的に反応して、保護が望まれる予測される反応に対して安定である保護された基質を与え、２）保護された基質から選択的に除去可能であり、所望の官能性をもたらし、３）そのような予測される反応で存在するかまたは生成される他の官能基と互換性のある試薬によって、良好な収率で除去可能である、化学基を指す。好適な保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に見出すことができ、本明細書に完全に記載されているかのように、参照によりその全体ならびにあらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。ヒドロキシル保護基には、とりわけ、エーテル、エステル、およびカーボネートが含まれる。ヒドロキシル保護基には、限定されないが、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチルエーテル（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、ｏ－ニトロベンジルエーテル、ｐ－ニトロベンジルエーテル、トリチルエーテル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸（Ｂｚ）、メチルカーボネート、アリルカーボネート（ａｌｌｏｃ）、ジメチルチオカルバメート（ＤＭＴＣ）、ベンジルカーボネート（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルカーボネート（Ｂｏｃ）、および９－フルオロエニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）が含まれる。アミノ保護基には、限定されないが、ウレタン、スルホニル基、シリル基などが含まれる。例えば、アミノ保護基には、メシチレンスルホニル（Ｍｔｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トシル、ベンゼンスルホニル、２－ピリジルスルホニル、または６－ニトロベラトリルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、α、α－ジメチルジメトキシベンジルオキシカルボニル（ＤＤＺ）、５－ブロモ－７－ニトロインドリニルなどの好適な光分解性保護基が含まれる。酸媒介除去の影響を受けやすいアミノ保護基には、限定されないが、ＢｏｃおよびＴＢＤＭＳが含まれる。酸媒介除去に耐性があり、かつ水素媒介除去を受けやすいアミノ保護基には、限定されないが、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、ニトロ、および２－クロロベンジルオキシカルボニルが含まれる。塩基媒介除去の影響を受けやすいが、酸媒介除去には耐性のあるアミノ基には、Ｆｍｏｃが含まれる。
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合した置換もしくは非置換のアリール基、およびアルキルの酸素原子に結合した置換もしくは非置換のアラルキル基を指す。例には、限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられる。代表的な置換アリールオキシおよびアリールアルコキシ基は、上記に列記された置換基などの置換基で１回以上置換されてもよい。
本明細書で使用される「カルボキシレート」という用語は、－ＣＯＯＨ基を指す。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、－ＣＯＯＲ７０および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｇ基を指す。Ｒ７０は、本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。Ｇは、カルボキシレート保護基である。カルボキシレート保護基は、当業者に周知である。本明細書に記載される手順を使用して付加または除去することができるカルボキシレート基機能の保護基の広範なリストは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（第３版，１９９９）に見出すことができる。
「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）という用語には、Ｃ－およびＮ－アミド基、すなわち、それぞれ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１Ｒ７２および－ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７２基が含まれる。Ｒ７１およびＲ７２は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。したがって、アミド基には、限定されないが、カルバモイル基（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれる。いずれかの実施形態において、アミドは－ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－５アルキル）であり、基は「カルボニルアミノ」と呼ばれ、他の実施形態において、アミドは－ＮＨＣ（Ｏ）－アルキルであり、基は「アルカノイルアミノ」と呼ばれる。
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。
ウレタン基には、Ｎ－およびＯ－ウレタン基、すなわち、それぞれ、－ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４および－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７４基が含まれる。Ｒ７３およびＲ７４は、独立して、本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。Ｒ７３は、Ｈであってもよい。
本明細書で使用される「アミン」（または「アミノ」）という用語は、－ＮＲ７５Ｒ７６基を指し、Ｒ７５およびＲ７６は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。いずれかの実施形態では、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態では、アミンは、ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。
「スルホンアミド」という用語には、Ｓ－およびＮ－スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、－ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ７９および－ＮＲ７８ＳＯ２Ｒ７９基が含まれる。Ｒ７８およびＲ７９は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。したがって、スルホンアミド基には、限定されないが、スルファモイル基（－ＳＯ２ＮＨ２）が含まれる。本明細書のいずれかの実施形態において、スルホンアミドは、－ＮＨＳＯ２－アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基と呼ばれる。
「チオール」という用語は－ＳＨ基を指し、「スルフィド」は－ＳＲ８０基を含み、「スルホキシド」は－Ｓ（Ｏ）Ｒ８１基を含み、「スルホン」は－ＳＯ２Ｒ８２基を含み、「スルホニル」は－ＳＯ２ＯＲ８３を含む。Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ８３は、各々独立して、本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。いずれかの実施形態において、スルフィドは、アルキルチオ基、－Ｓ－アルキルである。
「尿素」という用語は、－ＮＲ８４－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８５Ｒ８６基を指す。Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６基は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
「アミジン」という用語は、－Ｃ（ＮＲ８７）ＮＲ８８Ｒ８９および－ＮＲ８７Ｃ（ＮＲ８８）Ｒ８９を指し、Ｒ８７、Ｒ８８、およびＲ８９は、各々独立して、水素、または本明細書で定義されている置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
「グアニジン」という用語は、－ＮＲ９０Ｃ（ＮＲ９１）ＮＲ９２Ｒ９３を指し、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、およびＲ９３は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
「エナミン」という用語は、－Ｃ（Ｒ９４）＝Ｃ（Ｒ９５）ＮＲ９６Ｒ９７および－ＮＲ９４Ｃ（Ｒ９５）＝Ｃ（Ｒ９６）Ｒ９７を指し、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、およびＲ９７は、各々独立して、水素、本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。いずれかの実施形態において、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは塩素または臭素である。
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨまたはそのイオン化形態、－Ｏ－を指し得る。「ヒドロキシアルキル」基は、ＨＯ－ＣＨ２－などのヒドロキシル置換アルキル基である。
「イミド」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９８Ｃ（Ｏ）Ｒ９９を指し、Ｒ９８およびＲ９９は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
「イミン」という用語は、－ＣＲ１００（ＮＲ１０１）および－Ｎ（ＣＲ１００Ｒ１０１）基を指し、Ｒ１００およびＲ１０１は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基であり、但し、Ｒ１００およびＲ１０１は両方同時に水素ではない。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を指す。
本明細書で使用される「トリフルオロメチル」という用語は、－ＣＦ３を指す。
本明細書で使用される「トリフルオロメトキシ」という用語は、－ＯＣＦ３を指す。
「アジド」という用語は、－Ｎ３を指す。
「トリアルキルアンモニウム」という用語は、－Ｎ（アルキル）３基を指す。トリアルキルアンモニウム基は正に帯電しているため、典型的には、ハロゲンアニオンなどの関連アニオンを有する。
「イソシアノ」という用語は、－ＮＣを指す。
「イソチオシアノ」という用語は、－ＮＣＳを指す。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、本技術の範囲内であり、所望の薬理活性を保持し、生物学的に望ましくない酸または塩基付加塩を含む（例えば、塩は過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性ではなく、生物学的利用可能である）。本技術の化合物が、例えば、アミノ基などの塩基性基を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、ヒドロホウ酸（ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸、硫酸、およびリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸）、または酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）で形成され得る。本技術の化合物が、例えばカルボン酸基などの酸性基を有する場合、アルカリおよび土類アルカリ金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋）などの金属、アンモニア、または有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）、または塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチン）と塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の単離および精製中にその場で、またはその遊離塩基または遊離酸形態の精製化合物をそれぞれ好適な酸または塩基と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することにより調製することができる。
当業者は、本技術の化合物が互変異性、立体配座異性、幾何異性、および／または立体異性の現象を示し得ることを理解するであろう。本明細書および特許請求の範囲内の式の図面は、可能な互変異性体、立体配座異性体、立体化学体、または幾何異性体のうちの１つのみを表すことができるため、本技術は、本明細書に記載の有用性の１つ以上を有する化合物のあらゆる互変異性体、立体配座異性体、立体化学および／または幾何異性体、ならびにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含することを理解されたい。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体を指す。異性体の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるかによって異なる場合がある。例えば、水溶液中では、グアニジンは、プロトン性有機溶液中で次の異性体を示してもよく、互いに互変異性体とも呼ばれる。
Figure 0007455141000010
構造式による化合物の表現に限界があるため、本明細書に記載の化合物の全ての化学式は、化合物の全ての互変異性体を表し、本技術の範囲内であることを理解されたい。
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）には、特定の立体化学が明示的に示されていない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ体が含まれる。したがって、本技術で使用される化合物には、説明から明らかなように、いずれかまたは全ての不斉原子において濃縮または分解された光学異性体が含まれる。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体は全て本技術の範囲内である。
一態様では、本技術は、上記の式Ｉの化合物を提供する。いずれかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物、その立体異性体、またはこの化合物もしくはこの化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩である。
Figure 0007455141000011
変数リンカー、Ｘ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に開示される値のいずれかを有するものとして定義され得る。
式ＩまたはＩＡの化合物のいずれかの実施形態では、Ｘは、Ｏであってもよい。いずれかの他の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２であってもよい。さらに他では、Ｘは、ＮＲ６であってもよい。いずれかの実施形態では、ｑは、２であってもよい。いずれかの実施形態では、ｑは、１であってもよい。いずれかの実施形態では、ｑは、０であってもよい。いずれかの実施形態では、化合物は、式ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧのいずれかの構造、それらの立体異性体、または化合物もしくは化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩を有する。
Figure 0007455141000012
Figure 0007455141000013
上記のように、式Ｉの化合物（限定されないが、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧの化合物を含む）のいずれかの実施形態において、リンカーは、結合、オキシ部分、または、アミノ、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルキルヘテロアルキレン、アリーレン、アラルキレン、アリールヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロシクリルヘテロアルキレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレン、およびヘテロアリールヘテロアルキレンからなる群から選択される置換されていてもよい部分から選択される二価部分である。いずれかの実施形態において、リンカーは、アミノ、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルキルヘテロアルキレン、アリーレン、アリールアルキレン、アリールヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロシクリルアルキレンからなる群から選択される置換されていてもよい部分であり、いずれかの実施形態において、リンカーは、置換されていてもよいヘテロシクリルヘテロアルキレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレン、またはヘテロアリールヘテロアルキレンである。いずれかの実施形態において、リンカーは、１つ、２つ、３つ、または４つのオキソ基で置換されていてもよい。いずれかの実施形態において、リンカーは、炭素または硫黄上で置換されていてもよく、１つもしくは２つのカルボニル基または１つもしくは２つのスルホニル基を含む。いずれかの実施形態において、リンカーは、ヘテロアルキレン、アリーレン、アルアルキレン、アリールヘテロアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、およびヘテロシクリルヘテロアルキレンからなる群から選択され得る。本明細書のいずれかの実施形態において、リンカーは、結合、アミノ、または置換されていてもよいヘテロアルキレンから選択され得る。本明細書のいずれかの実施形態において、リンカーは、Ｃ２～Ｃ１２ポリアルキレンオキシド、フェニルアルキレン、フェニルヘテロアキレン、ピペラジニルアルキレン、およびピペラジニルヘテロアルキレンからなる群から選択され得る。例えば、リンカーは、結合、
Figure 0007455141000014
からなる群から選択され得、式中、
ｍが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎが、１、２、３、４、５、６である。
さらに、そのようなリンカーを含むいずれかの実施形態において、ｎはまた、１、２または３であり得る、および／またはｍは、０、１、２、３、または４であり得る。いずれかの実施形態において、ｍは、０であり得、および／またはｎは１であり得る。いずれかの実施形態において、リンカーは、結合、－ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり得る。
いずれかの実施形態において、リンカーは、
Figure 0007455141000015
であり得、式中、ｎは、１、２、３、４、５、６である。例えば、ｎは、２であり得るか、または３であり得る。
いずれかの実施形態において、リンカーは、
Figure 0007455141000016
であり得、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり得る。例えば、ｍは、１、２、３、または４であり得る。
いずれかの実施形態において、リンカーは、
Figure 0007455141000017
であり得、式中、ｎは１、２、３、４、５、６である。例えば、ｎは、２または３であり得る。
いずれかの実施形態において、リンカーは、
Figure 0007455141000018
であり得、式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり得る。いずれかのこのような実施形態では、ｍは、０または１であり得る。
式Ｉの化合物（限定されないが、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧの化合物を含む）のいずれかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはシクロペンチル基であり得る。いずれかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチル基であり得る。いずれかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり得る。いずれかの実施形態では、Ｒ４は、本明細書で定義されるアミノ保護基、例えば、限定されないが、ベンジルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、またはアリルオキシカルボニルなどのウレタンであり得る。本明細書のいずれかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり得る。いずれかの実施形態では、Ｒ６は、本明細書において定義されるアミノ保護基、例えば、限定されないが、ベンジルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、またはアリルオキシカルボニルなどのウレタンであり得る。式Ｉの化合物（限定されないが、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧの化合物を含む）のいずれかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチル基であり得る。いずれかの実施形態において、Ｒ１は、シクロヘキシルまたはイソプロピルであり得る、および／またはＲ２は、メチルであり得る、および／またはＲ３は、メチルであり得る、および／またはＲ４は、Ｈであり得る、および／またはＲ５は、Ｈであり得る。いずれかの実施形態において、Ｒ１の各出現は、同じであっても異なってもよく、Ｒ２の各出現は、同じであっても異なってもよく、Ｒ３の各出現は、同じであっても異なってもよく、Ｒ４の各出現は、同じであっても異なってもよく、Ｒ５の各出現は、同じであっても異なってもよく、および／またはＲ６の各出現は、同じであっても異なってもよい。
本技術の一態様では、式Ｉの化合物（限定されないが、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧの化合物を含む）の態様および実施形態のいずれか１つと、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物が提供される。関連する態様では、ＩＡＰ、例えばｃＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染を治療するための、式Ｉの化合物（ならびに、限定されないが、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧの化合物）の態様および実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を含む、薬学的組成物が提供される。ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染は、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染であり得る。
別の態様では、ＩＡＰ、例えばｃＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染に罹患している対象に、式Ｉの化合物（限定されないが、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧの化合物を含む）の態様および実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を投与する工程、または式Ｉの化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法が提供される。ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染は、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染であり得る。
「有効量」とは、所望の効果を生み出すのに必要な化合物または組成物の量を指す。有効量の一例には、限定されないが、ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染の治療を含む治療（医薬）用途に許容される毒性および生物学的利用能レベルをもたらす量または投与量が含まれる。ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染は、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染であり得る。有効量の別の例には、例えば、ウイルス力価などのウイルス感染に関連する症状を低減することができる量または投与量が含まれる。本明細書で使用される「対象」または「患者」は、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類などの哺乳動物である。典型的には、対象は、ヒトであり、好ましくは、限定されないが、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染症などのＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染に罹患している、または罹患している疑いのあるヒトである。「対象」および「患者」という用語は互換的に使用され得る。
したがって、本技術は、本明細書に開示される化合物（例えば、限定されないが、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、またはＩＧの化合物を含む式Ｉの化合物）のいずれか、および薬学的に許容される担体または１つ以上の賦形剤もしくは充填剤を含む、薬学的組成物および薬剤を提供する。組成物は、本明細書に記載の方法および治療において使用され得る。そのような組成物および薬剤は、限定されないが、式Ｉの（または式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、もしくはＩＧの）化合物を含む、本明細書に記載の任意の化合物の有効量を含む。薬学的組成物は、単位剤形で包装することができる。
薬学的組成物および薬剤は、血漿および／または肝脂質レベルの増加の作用に関連する障害を予防および治療するために、本技術の１つ以上の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによって調製することができる。本明細書に記載される化合物および組成物は、限定されないが、本明細書に記載されるものを含む、ＩＡＰに関連するまたはそれによって媒介されるがんまたはウイルス感染を予防または治療する製剤および薬剤を調製するために使用され得る。そのような組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁液、または溶液の形態であり得る。本組成物は、例えば、経口、非経口、局所、直腸、経鼻、膣投与による、または埋め込みリザーバを介した、様々な投与経路用に製剤化することができる。非経口または全身投与には、限定されないが、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉内注射が含まれる。以下の剤形は、例として与えられ、本技術を限定するものとして解釈されるべきではない。
経口、口腔、および舌下投与の場合、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸薬、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットは、固体剤形として許容される。これらは、例えば、本技術の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、デンプンまたは他の添加剤などの少なくとも１つの添加剤と混合することにより調製することができる。好適な添加物は、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成のポリマー、またはグリセリドである。任意選択で、経口剤形は、不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、またはパラベンもしくはソルビン酸などの防腐剤、またはアスコルビン酸、トコフェロール、もしくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香味料、または芳香剤など、投与を補助する他の成分を含むことができる。錠剤および丸薬は、当該技術分野で既知の好適なコーティング材料でさらに処理されてもよい。
経口投与用の液体剤形は、水などの不活性希釈剤を含み得る薬学的に許容される乳剤、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、および溶液の形態であってもよい。薬学的製剤および薬剤は、限定されないが、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなどの無菌液体を使用して、液体懸濁液または溶液として調製することができる。経口または非経口投与のために、薬学的に好適な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤を添加してもよい。
上記のように、懸濁液は油を含んでもよい。そのような油には、限定されないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、およびオリーブ油が含まれる。懸濁調製物は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルも含んでもよい。懸濁製剤は、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコールなどのアルコールを含んでもよい。限定されないが、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル類、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素、ならびに水も懸濁製剤に使用してもよい。
注射可能な剤形は、一般に、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製され得る水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤で調製される溶液相または懸濁液の形態であり得る。許容される溶媒またはビヒクルには、滅菌水、リンゲル液、または等張生理食塩水が含まれる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁剤として用いてもよい。典型的には、油または脂肪酸は、天然または合成の油、脂肪酸、モノ－、ジ－、またはトリ－グリセリドを含む不揮発性である。
注射の場合、薬学的製剤および／または薬剤は、上述の適切な溶液で再構成するのに好適な粉末であってもよい。これらの例には、限定されないが、凍結乾燥、回転乾燥、もしくは噴霧乾燥粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含まれる。注射の場合、製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組み合わせを任意選択で含んでもよい。
本技術の化合物は、鼻または口からの吸入により肺に投与することができる。吸入に好適な薬学的製剤には、任意の適切な溶媒と、限定されないが、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組み合わせなどの任意選択で他の化合物と、を含む、溶液、スプレー、乾燥粉末、またはエアロゾルが含まれる。担体および安定剤は、特定の化合物の要件によって異なるが、典型的には非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンなどの無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含む。水性および非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤において）エアロゾルは、典型的には、吸入による本技術の化合物の送達に使用される。
本技術の化合物の局所（口腔および舌下を含む）または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、およびパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体または賦形剤、および必要に応じて任意の防腐剤または緩衝剤と混合することができる。粉末およびスプレーは、例えば、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤で調製され得る。軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤も含んでもよい。吸収促進剤を使用して、皮膚にわたって本技術の化合物の溶剤を増加させることもできる。そのような溶剤の速度は、速度制御膜を提供する（例えば、経皮パッチの一部として）か、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させるかのいずれかにより制御することができる。
上述の代表的な剤形に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体は一般に当業者に既知であり、したがって本技術に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
本技術の製剤は、以下に記載されるように、短時間作用性、速放性、長時間作用性、および持続放出性であるように設計され得る。したがって、薬学的製剤は、制御放出用または持続放出用に製剤化することもできる。
本組成物はまた、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他の何らかのカプセル化形態を含んでもよいか、あるいは長期貯蔵および／または送達効果を提供するために持続放出形態で投与されてもよい。したがって、薬学的製剤および薬剤は、ペレットまたはシリンダーに圧縮され、デポー注射またはステントなどの移植片として筋肉内または皮下に埋め込まれてもよい。そのような移植片は、シリコーンおよび生分解性ポリマーなどの既知の不活性材料を用いる場合がある。
特定の投与量は、対象の疾患の病態、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組み合わせに応じて調整することができる。有効量を含む上記の剤形のいずれも、十分に日常的な実験の範囲内であり、したがって、十分に本技術の範囲内である。
当業者は、例えば、所望の治療応答が観察されるまで、本技術の化合物を増加する量で患者に単に投与することによって、有効量を容易に決定することができる。本技術の化合物は、１日あたり約０．１～約１，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇの正常な成人の場合、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１～約１００ｍｇの範囲の投与量で十分である。しかしながら、使用される特定の投与量は、当業者により適切と考えられるように異なり得るか、または調整され得る。例えば、投与量は、患者の要件、治療されている病態の重症度、および使用されている化合物の薬理学的活性を含むいくつかの要因に依存し得る。特定の患者に対する最適な投与量の決定は、当業者に周知である。
本技術による治療の治療効果を決定するために、様々なアッセイおよびモデルシステムを容易に用いることができる。
本技術の組成物および方法の有効性は、例えば、血流中のトリグリセリドの減少など、高脂血症の症状の減少によっても示され得る。本技術の組成物および方法の有効性は、慢性肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、結腸直腸がん、または脳卒中の徴候および症状の減少によっても示され得る。
本明細書に記載の示される病態の各々について、試験対象は、プラセボ治療を受けた対象または他の好適な対照対象と比較して、対象の障害によって引き起こされた、またはそれに関連する１つ以上の症状において、１０％、２０％、３０％、５０％以上の減少、最大７５～９０％、または９５％以上の減少を示す。
一態様では、本技術の化合物は、治療用途に好適な量または投与量で患者に投与される。一般に、本技術の化合物を含む単位投与量は、患者の考慮事項に応じて変化するであろう。そのような考慮事項には、例えば、年齢、プロトコル、病態、性別、疾患の程度、禁忌、併用療法などが含まれる。これらの考慮事項に基づく例示的な単位投与量はまた、当業者によって調整または修正され得る。例えば、本技術の化合物を含む患者の単位投与量は、１×１０－４ｇ／ｋｇ～１ｇ／ｋｇ、好ましくは１×１０－３ｇ／ｋｇ～１．０ｇ／ｋｇで変化し得る。本技術の化合物の投与量はまた、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、または好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇで変化し得る。
本技術の化合物または塩、薬学的組成物、誘導体、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、ラセミ混合物、またはその互変異性体の調製または使用により、本技術の利点を示し、当業者をさらに補助するために、本明細書において実施例が提供される。本技術の好ましい態様をより完全に示すために、本明細書において実施例も提示される。実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本技術の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。実施例は、上記の本技術の変形、態様または態様（複数）のいずれかを含むか組み込むことができる。上記の変形、態様または態様（複数）は、さらに各々、本技術のいずれかまたは全ての他の変形、態様または態様（複数）の変形を含むか、または組み込むこともできる。
一般的な合成および分析の詳細
全ての試薬および材料は、商業的製造供給元から購入されるか、または購入された。
代表的な一般合成スキーム
以下の化合物は、当業者に知られている手順を使用して、以下の合成スキームに示されるように調製された、または調製することができる。
略語一覧
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｄ２ＰＢｕ ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ ２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＣＤＩ １，１’－カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＰ ｔｅｒｔ－２，２－ジメトキシプロパン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ ３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ、Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン
Ｅｔ エチル
ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＰＣＣ ピリジニウムクロロクロメート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
Ｐｙ ピリジン
Ｒｕｐｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル
ＳＴＡＢ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴｓＣｌ ｐ－トルエンスルホニルクロリド
ＴｓＯＨ ｐ－トルエンスルホン酸
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
実施例１：化合物Ｉの合成：
Figure 0007455141000019
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－シクロヘキシルアセチル］ピロリジン－２－カルボキシレート（化合物Ｉ－１）：ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］（シクロヘキシル）酢酸（１０．０ｇ、３４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキシレート（６．６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２９．１ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で混合物に添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／０、ｖ／ｖ）を用いる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として表題化合物（１６．２ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．３。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル］ピロリジン－２－カルボキシレート（化合物Ｉ－２）：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物Ｉ－１（１６．２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８．０ｇ、乾燥）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を真空で蒸発させて、無色の油として表題化合物（１０．３ｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－２－シクロヘキシルアセチル］ピロリジン－２－カルボキシレート（化合物Ｉ－３）：ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２（１０．３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパン酸（８．８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３．６ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＨＡＴＵ（２５．８ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で混合物に添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／０、ｖ／ｖ）を用いる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として表題化合物（１６．３ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．３．
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－２－シクロヘキシルアセチル］ピロリジン－２－カルボン酸（化合物Ｉ－４）：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物Ｉ－３（１６．３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で蒸発させた。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）を用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として表題化合物（１３．２ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバメート（化合物Ｉ－５）：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（１Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．３ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（６．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で蒸発させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（７．６ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバメート（化合物Ｉ－６）：ジオキサン（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の化合物Ｉ－５（５．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（１．４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７５／２５、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）を用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（２．５ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－［（５－［［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］ペンチル）オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバメート（化合物Ｉ－７）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ－６（５０２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、５－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル４－メチルベンゼンスルホネート（４０８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１６時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／０、ｖ／ｖ）を用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（５２０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．４．
（１Ｒ）－５－［（５－［［（５Ｒ）－５－アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］ペンチル）オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン二塩酸塩（化合物Ｉ－８）：ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物Ｉ－７（５２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（８．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空で蒸発させて、淡黄色固体として表題化合物（７０６ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２．
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（１Ｒ）－５－［（５－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－２－シクロヘキシルアセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］ペンチル）オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（化合物Ｉ－９）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ－４（７０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｉ－８（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で混合物に添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／０、ｖ／ｖ）を用いる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４／６、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０５．７．
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［２－［４－（２－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］エチル）フェニル］エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｉ）：ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉ－９（５８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３７０ｍｇ、乾燥）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残渣を、以下の条件、すなわち、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４９％Ｂから５７％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：８．５分で、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（７４．９ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０３７．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７５（ｍ，４Ｈ），４．９３－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．５３（ｍ，３１Ｈ），１．１９－０．８５（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下に記載されている化合物を調製した。
Figure 0007455141000020
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（（５－（（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｉ－Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４１．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２２－８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．７７（ｍ，４Ｈ），４．９９－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．５３（ｍ，８Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，６Ｈ），２．１２－１．８９（ｍ，８Ｈ），１．８９－１．５３（ｍ，２２Ｈ），１．３９－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．０５（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000021
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（（５－（（（Ｒ）－５－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｉ－Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６９．９．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３０－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．４７－５．３５（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，４Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．５５（ｍ，２８Ｈ），１．１８－０．９０（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000022
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［（５－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］ペンチル）オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｉ－Ｃ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０１．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５５－７．８６（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．６７（ｍ，４Ｈ），５．０２－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８３（ｍ，２Ｈ），３．７２－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３２－１．５０（ｍ，３２Ｈ），１．３２－１．００（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007455141000023
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［（５－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］ペンチル）オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｉ－Ｄ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２９．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５０－８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．７７（ｍ，４Ｈ），４．９８－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１４－１．４９（ｍ，２８Ｈ），１．１９－１．０５（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．７８（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000024
（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［［（２Ｅ）－４－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］ブタ－２－エン－１－イル］オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｉ－Ｅ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５３．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２８－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．１０－６．０３（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．４２（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，４Ｈ），４．４５－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９３－１．５３（ｍ，２４Ｈ），１．２２－０．９５（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000025
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［［４－（［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］メチル）フェニル］メトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｉ－Ｆ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７１．７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，４Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｓ，４Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，７Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，１０Ｈ），１．７６－１．５５（ｍ，１４Ｈ），１．１８－０．８８（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000026
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［（５－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］ペンチル）オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｉ－Ｇ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５７．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２０－８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．７４（ｍ，４Ｈ），４．９８－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１０－１．５９（ｍ，２４Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．７８（ｍ，１２Ｈ）。
実施例２：化合物ＩＩの合成：
Figure 0007455141000027
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－［２－（２－［［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバメート（化合物ＩＩ－１）：ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の化合物Ｉ－６（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］エチル－４－メチルベンゼンスルホネート（３９４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６５℃で４８時間撹拌した。反応を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（５００ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．４．
（１Ｒ）－５－［２－（２－［［（５Ｒ）－５－アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン二塩酸塩（化合物ＩＩ－２）：ＨＣｌ／ジオキサン（２０．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中の化合物ＩＩ－１（４５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈した。混合物のｐＨ値を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で７に調整した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ中５～１００％のＣＨ３ＣＮを用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（１３０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．２．
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（１Ｒ）－５－［２－（２－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－２－シクロヘキシルアセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（化合物ＩＩ－３）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＩ－２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｉ－４（２６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、０℃で混合物に添加した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色固体として表題化合物（２５０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０７．７．
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［２－（２－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキソ］エトキシ）エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩ）：ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の化合物ＩＩ－３（２００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６８．０ｍｇ、乾燥）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、以下の条件、すなわち、カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１３％Ｂから３４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：７．２２分で、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題の化合物（１９．１ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０３９．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．３８－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，４Ｈ），４．９５－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．４７（ｍ，２５Ｈ），１．２２－０．８７（ｍ，１７Ｈ）。
実施例２について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下に記載されている化合物を調製した。
Figure 0007455141000028
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［２－（２－｛［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］ペンチル）オキシ｝エトキシ）エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩ－Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５９．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．３８－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，４Ｈ），４．９５－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．５７（ｍ，２０Ｈ），１．１７－１．０４（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．７５（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007455141000029
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］－２－（オキサン－４－イル）アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［２－（２－｛［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］－２－（オキサン－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩ－Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４３．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．４２－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．７６（ｍ，４Ｈ），４．９５－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．５６（ｍ，１２Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，８Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，８Ｈ），１．７２－１．４９（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．００（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000030
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（２－（２－（（（Ｒ）－５－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミドギ酸（化合物ＩＩＣ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７１．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２－８．２３（ｍ，３Ｈ），８．１６－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．２８（ｍ，７Ｈ），４．２３－４．０１（ｍ，５Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，７Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，８Ｈ），１．８９－１．４９（ｍ，２３Ｈ），１．２５－１．０５（ｍ，１３Ｈ），１．０５－０．８１（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0007455141000031
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－６－［２－（２－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミドギ酸（化合物ＩＩ－Ｄ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０３９．７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７０－６．６４（ｍ，４Ｈ），４．９０－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．５５（ｍ，２６Ｈ），１．２７－１．０９（ｍ，１１Ｈ），１．０８－０．８８（ｍ，５Ｈ）。
Figure 0007455141000032
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－７－［２－（２－［［（８Ｒ）－８－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩ－Ｅ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０３９．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．９７－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１６（ｍ，４Ｈ），４．０８－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１３－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．５１（ｍ，２５Ｈ），１．３２－０．８０（ｍ，１７Ｈ）。
Figure 0007455141000033
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－４－［２－（２－［［（１Ｒ）－１－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩ－Ｆ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１１．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２－８．０５（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．７８（ｍ，４Ｈ），５．３１－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．５３（ｍ，１９Ｈ），１．２４－０．８７（ｍ，１７Ｈ）。
実施例３：化合物ＩＩＩの合成：
Figure 0007455141000034
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－［４－［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバメート（化合物ＩＩＩ－１）：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｉ－５（９８８．５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（３００ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．３．
（１Ｒ、１’Ｒ）－５，５’－（１，４－フェニレン）ビス（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン）二塩酸塩（化合物ＩＩＩ－２）：ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中の化合物ＩＩＩ－１（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空下で濃縮して、白色固体として表題化合物（１５０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．２
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－｛［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－５－｛４－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパンアミド］－２－シクロヘキシルアセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル｝－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル｝ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル］カルバモイル｝エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（化合物ＩＩＩ－３）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ－２（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｉ－４（３８６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、０℃で混合物に添加した。得られた混合物を、０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として表題化合物（２２０ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７９．７．
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［４－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ）：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ－３（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、乾燥）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件、すなわち、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３９％Ｂから６９％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．０８分で、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（５３．９ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１１．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．２７－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．２５－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．３１（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０５－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，７Ｈ），２．１７－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．６０（ｍ，２５Ｈ），１．３９－０．９２（ｍ，１６Ｈ）。
実施例３について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下に記載されている化合物を調製した。
Figure 0007455141000035
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－｛３－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル｝－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１１．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．５５－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．０８（ｍ，９Ｈ），５．１０－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．５２（ｍ，２４Ｈ），１．２８－０．８８（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000036
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－｛６－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ナフタレン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６２．６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．５２－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．０８－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．５５（ｍ，２４Ｈ），１．２６－０．８４（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000037
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［３－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｃ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７５．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０７－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，３Ｈ），５．０７－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．１３－１．５７（ｍ，１８Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．１４－１．０５（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000038
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［３－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｄ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０３．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０５－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１３－１．５３（ｍ，２２Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，６Ｈ），０．９２－０．８０（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000039
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［３－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｅ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３１．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．１０（ｍ，９Ｈ），５．０５－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．５３（ｍ，１４Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．８７（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007455141000040
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［３－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル｝－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｆ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５９．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０－８．３３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，５Ｈ），５．０８－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，８Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．６２（ｍ，１２Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，１６Ｈ），０．９２（ｓ，２Ｈ）。
Figure 0007455141000041
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（４’－（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｇ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８８．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），５．１０－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．５４（ｍ，２５Ｈ），１．２８－０．８７（ｍ，１７Ｈ）。
Figure 0007455141000042
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［４－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｈ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７５．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３２－８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０９－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２１（ｍ，８Ｈ），７．１９－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１５－１．５７（ｍ，１６Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000043
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［４－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｉ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０３．８．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６４－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．１２－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，８Ｈ），２．１１－１．５２（ｍ，２０Ｈ），１．１９－１．０５（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．８０（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000044
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［４－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル｝－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｊ）：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５０－８．３５（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，４Ｈ），５．１２－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．００（ｍ，１２Ｈ），１．９４－１．６５（ｍ，１２Ｈ），１．１９－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０８－０．９０（ｍ，１８Ｈ）。
Figure 0007455141000045
（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［４－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル｝－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｋ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４３．９．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３５－８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０４－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．５８－５．３９（ｍ，２Ｈ），５．１３－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．２０（ｍ，８Ｈ），２．０８－１．４０（ｍ，２４Ｈ），１．２４－０．９３（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000046
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－６－［４－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｌ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１１．８．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ），５．０２－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１３－１．５２（ｍ，３０Ｈ），１．２８－０．９０（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000047
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－７－［４－［（８Ｒ）－８－［（２Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｍ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１１．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，６Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．０４－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．６４（ｍ，１８Ｈ），１．６０－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，７Ｈ），１．０８－０．８５（ｍ，９Ｈ）。
Figure 0007455141000048
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［４－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－Ｎ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３１．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６０－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．２６－１．９６（ｍ，１４Ｈ），１．９５－１．７６（ｍ，８Ｈ），１．７６－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．１９－１．０４（ｍ，６Ｈ），１．００－０．７８（ｍ，１２Ｈ）。
実施例４：化合物ＩＶの合成：
Figure 0007455141000049
２－（４－［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エチル］フェニル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（化合物ＩＶ－１）：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］エタノール（１．０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（２．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。残渣を、ＤＣＭ／石油エーテル（１００／０、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（２．０ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－［２－［４－（２－［［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］エチル）フェニル］エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバメート（化合物ＩＶ－２）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＶ－１（３４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ－６（３１８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６２２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１００／０、ｖ／ｖ）を用いる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（１３５ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．４．
（１Ｒ）－５－［２－［４－（２－［［（５Ｒ）－５－アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］エチル）フェニル］エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン二塩酸塩（化合物ＩＶ－３）：ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中の化合物ＩＶ－２（２５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で蒸発させて、黄色固体として表題化合物（３１０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．３．
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（１Ｒ）－５－［２－［４－（２－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－２－シクロヘキシルアセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］エチル）フェニル］エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（化合物ＩＶ－４）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＶ－３（３１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｉ－４（４４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５ｍＬ）を、Ｎ２の下、０℃で添加した。次に、ＨＡＴＵ（６１５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１００／０、ｖ／ｖ）を用いる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（２８０ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３６７．８．
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［２－［４－（２－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキソ］エチル）フェニル］エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＶ）：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物ＩＶ－４（２８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１９１ｍｇ、乾燥）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件、すなわち、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５１％Ｂから８１％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：５．８３分で、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（８３．５ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９９．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．４６－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，４Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，４Ｈ），４．９３－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，６Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．５０（ｍ，２５Ｈ），１．１５－０．９４（ｍ，１７Ｈ）。
実施例４について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下に記載されている化合物を調製した。
Figure 0007455141000050
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［［（２Ｅ）－４－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］ブタ－２－エン－１－イル］オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＶ－Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０２１．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．５０－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，４Ｈ），４．４５－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．５８（ｍ，２６Ｈ），１．１８－０．９４（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000051
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（４－（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルオキシ）ブタ－２－イニルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＶ－Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１９．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．５０－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８８－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８４（ｍ，４Ｈ），４．９１－４．８６（ｍ，６Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．５９（ｍ，２６Ｈ），１．１９－０．９５（ｍ，１６Ｈ）。
実施例５：化合物Ｖの合成：
Figure 0007455141000052
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート（化合物Ｖ－２）：ＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中の化合物Ｖ－１（４．７ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．４ｇ、５２．９５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５．４ｇ、２４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（９３／７、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ライトピンク固体として表題化合物（５．４ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１．
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート（化合物Ｖ－３）：１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の化合物Ｖ－２（３００．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７３２．０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２８２．９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（８９／１１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として表題化合物（４５０．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．２．
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ、１’Ｒ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ジカルバメート（化合物Ｖ－４）：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の化合物Ｖ－３（４００．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート（３４７．６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６１．６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（３２０．０ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３．
（１Ｒ、１’Ｒ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－４，４’－ビ（１Ｈ－インデン）－１，１’－ジアミン二塩酸塩（化合物Ｖ－５）：ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中の化合物Ｖ－４（３２０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色固体として表題化合物（２５０．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２．
（Ｓ）－ベンジル１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシルアセチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（化合物Ｖ－６）：ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸（１０．０ｇ、３８．８６ｍｍｏｌ）、ベンジル（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキシレート（７．９ｇ、３８．８６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１５．１ｇ、１１６．５８ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１７．７ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（１１．１ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．３。
（Ｓ）－ベンジル１－（（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（化合物Ｖ－７）：ＣＨ２Ｃｌ２（７５．０ｍＬ）中のＶ－６（１１．１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１５．０ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（９７／３、ｖ／ｖ）を用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄緑色の油として表題化合物（３．１ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２．
（Ｓ）－ベンジル１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（化合物Ｖ－８）：化合物Ｖ－７（３．０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸（１．８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．４ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ）の混合物ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中、Ｎ２下、０℃でＨＡＴＵ（４．０ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄緑の油として表題化合物（１．２ｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．３．
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）ピロリジン－２－カルボン酸（化合物Ｖ－９）：ＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中の化合物Ｖ－８（１．２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２４０．０ｍｇ、乾燥）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、白色固体として表題化合物（９００．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．３。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１Ｒ，１’Ｒ）－１’－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（化合物Ｖ－１０）：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の化合物Ｖ－５（２５０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖ－９（６５１．６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９５７．９ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＨＡＴＵ（９８６．３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で混合物に添加した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（８０／２０、ｖ／ｖ）を用いる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（６００．０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０７．７．
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ，１’Ｒ）－１’－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－１Ｈ，１’Ｈ，２Ｈ，２’Ｈ，３Ｈ，３’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ）：ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の化合物Ｖ－１０（５５０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３溶液で８に調整した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件、すなわち、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂから７０％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．２５分で、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（１６６．１ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０７．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．００－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０－１．９５（ｍ，１４Ｈ），１．９４－１．５３（ｍ，１８Ｈ），１．２８－０．８５（ｍ，１６Ｈ）。
実施例５について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下に記載されている化合物を調製した。
Figure 0007455141000053
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］－Ｎ－［（４Ｒ）－８－［（４Ｒ）－４－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］ピロリジン－２－アミド］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０３．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８０－８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１０－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．１２－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１３－１．８０（ｍ，１２Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．０２（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000054
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（４Ｒ）－８－［（４Ｒ）－４－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３１．４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８３－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１０－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．１５－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１８－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１６－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，８Ｈ），１．６８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０２（ｍ，６Ｈ），０．９６－０．７８（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000055
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（４Ｒ）－８－［（４Ｒ）－４－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｃ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５９．４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５２－８．３７（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．１２－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，６Ｈ），２．１５－１．７５（ｍ，１６Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．００－０．８０（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007455141000056
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（４Ｒ）－８－［（４Ｒ）－４－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｄ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８７．４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７０－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．９６－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．１４－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１５（ｍ，８Ｈ），２．１４－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，１６Ｈ），０．９５－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007455141000057
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－８－［（４Ｒ）－４－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｅ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５５．４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８０－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．１２－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．００（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．０５（ｍ，８Ｈ），０．５７－０．２５（ｍ，８Ｈ）。
Figure 0007455141000058
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－８－［（４Ｒ）－４－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｆ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１１．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７５－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０８－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．１２－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２１－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３５－１．９５（ｍ，１６Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，６Ｈ），１．７５－１．４５（ｍ，１２Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．１９－１．００（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000059
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ，１’Ｒ）－１’－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－１Ｈ，１’Ｈ，２Ｈ，２’Ｈ，３Ｈ，３’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｇ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２７．４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３８－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．４３－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．１６（ｍ，１０Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．１８－１．０５（ｍ，６Ｈ），１．０２－０．８２（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007455141000060
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］－Ｎ－［（５Ｒ，５’Ｒ）－５’－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］プロパノイル］ピロリジン－２－アミド］－－５Ｈ，５’Ｈ，６Ｈ，６’Ｈ，７Ｈ，７’Ｈ，８Ｈ，８’Ｈ－［１，１’－ビナフタレン］－５－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｈ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９９．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４－８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１０－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９７－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，７Ｈ），２．１７－１．５３（ｍ，１８Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000061
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（５Ｒ，５’Ｒ）－５’－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５Ｈ，５’Ｈ，６Ｈ，６’Ｈ，７Ｈ，７’Ｈ，８Ｈ，８’Ｈ－［１，１’－ビナフタレン］－５－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド；ビス（ギ酸）（化合物Ｖ－Ｉ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２７．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３－８．１９（ｍ，３Ｈ），８．１９－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９６－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，９Ｈ），２．１６－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９５－１．５１（ｍ，１６Ｈ），１．２２－１．０６（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．８０（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000062
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（５Ｒ，５’Ｒ）－５’－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５Ｈ，５’Ｈ，６Ｈ，６’Ｈ，７Ｈ，７’Ｈ，８Ｈ，８’Ｈ－［１，１’－ビナフタレン］－５－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｊ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８３．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ：８．４２－８．３５（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．０２－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４２－１．９８（ｍ，１６Ｈ），１．８５－１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．１７－０．９３（ｍ，２４Ｈ）。
Figure 0007455141000063
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－Ｎ－（（５Ｒ，５’Ｒ）－５’－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－［１，１’－ビナフタレン］－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｋ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．５６（ｍ，８Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８－１．９２（ｍ，１８Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，１０Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．０５（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000064
（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（５Ｒ，５’Ｒ）－５’－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－アミド］－５Ｈ，５’Ｈ，６Ｈ，６’Ｈ，７Ｈ，７’Ｈ，８Ｈ，８’Ｈ－［１，１’－ビナフタレン］－５－イル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｌ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６７．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．５９－５．４５（ｍ，２Ｈ），５．１３－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，４Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，８Ｈ），１．９８－１．４７（ｍ，２４Ｈ），１．２４－０．９６（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000065
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（５Ｒ，５’Ｒ）－５’－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５Ｈ，５’Ｈ，６Ｈ，６’Ｈ，７Ｈ，７’Ｈ，８Ｈ，８’Ｈ－［１，１’－ビナフタレン］－５－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｍ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５５．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５９－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．００－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３９－１．９８（ｍ，１８Ｈ），１．９４－１．５７（ｍ，１２Ｈ），１．２１－１．０８（ｍ，６Ｈ），１．０４－０．８０（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007455141000066
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｎ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３５．８．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１３（ｍ，８Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９１－１．５３（ｍ，２５Ｈ），１．２５－０．９２（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000067
（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（（１Ｒ、１’Ｒ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド）（化合物Ｖ－Ｏ）：
［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９９．４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３４－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．２７（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，７Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．９３－１．６９（ｍ，８Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，６Ｈ），０．９６－０．８２（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000068
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）－Ｎ－（（４Ｒ，４’Ｒ）－４’－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－［８，８’－ビクロマン］－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｐ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７４－８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．１３－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．２１－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，６Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９６－１．４０（ｍ，２０Ｈ），１．２９－０．８９（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000069
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－Ｎ－（（４Ｒ，４’Ｒ）－４’－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－［８，８’－ビクロマン］－４－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｑ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４３．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７８－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．０７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．１０－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．６３（ｍ，８Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２７－１．６９（ｍ，２４Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２－０．９９（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007455141000070
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－Ｎ－（（１Ｒ，１’Ｒ）－１’－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパナミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｖ－Ｒ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１１．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６１－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０８－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．３５－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，７Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．００（ｍ，１５Ｈ），１．８９－１．５６（ｍ，１０Ｈ），１．４８－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６：化合物ＶＩの合成：
Figure 0007455141000071
（Ｒ）－ベンジル５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルバメート（化合物ＶＩ－１）：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４．０／１０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（５００．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５５７．３ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ－Ｃｌ（４５２．７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（５７０．０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１．
（Ｒ）－ベンジル５－（ジフェニルメチレンアミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルバメート（化合物ＶＩ－２）：トルエン（１０．０ｍＬ）中の化合物ＶＩ－１（５００．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルメタニミン（２６４．１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２７．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７２．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏ）、およびｔ－ＢｕＯＮａ（２００．１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（２４０．０ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２．
（Ｒ）－ベンジル５－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルバメート塩酸塩（化合物ＶＩ－３）：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物ＶＩ－２（３１５．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮して、黄色固体として表題化合物（１６０．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２．
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－５－｛［（５Ｒ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］アミノ｝－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバメート（化合物ＶＩ－４）：ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の化合物ＶＩ－３（１２０．０ｍｇ、粗物）の溶液に、（Ｒ）－ベンジル５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルバメート（１４５．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４３．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２６３．９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ中５～１００％のＣＨ３ＣＮを用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（２００．０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３．
（Ｒ）－Ｎ１－（（Ｒ）－５－アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１，５－ジアミン（化合物ＶＩ－５）：ＣＨ３ＯＨ（１０．０ｍＬ）中の化合物ＶＩ－４（２００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、乾燥）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を真空で蒸発させて、黄色固体として表題化合物（５０．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．３．
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（化合物ＶＩ－６）：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物ＶＩ－５（４０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖ－９（１１４．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８４．１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２３．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（１３０．０ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５０．７．
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩ）：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＶＩ－６（１３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈した。混合物のｐＨ値を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件、すなわち、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３９％Ｂから６９％Ｂ；２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（２６．６ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５０．６ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．５８（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，９Ｈ），１．７８－１．５１（ｍ，１５Ｈ），１．２９－０．９０（ｍ，１６Ｈ）。
実施例６について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下に記載されている化合物を調製した。
Figure 0007455141000072
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパナミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパナミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩ－Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５４．０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．６８（ｍ，８Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，５Ｈ），３．０６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，７Ｈ），２．１５－１．５２（ｍ，２４Ｈ），１．２８－１．０９（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007455141000073
（Ｓ）－１－（メチル－Ｌ－アラニル－Ｌ－バリル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（メチル－Ｌ－アラニル－Ｌ－バリル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩ－Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７０．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－６．８６（ｍ，４Ｈ），６．６４－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，７Ｈ），２．１４－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９１－１．５１（ｍ，１３Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．７７（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007455141000074
（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（（１Ｒ，１’Ｒ）－アザンジイルビス（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５，１－ジイル））ビス（１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド）（化合物ＶＩ－Ｃ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４２．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６２－７．９５（ｍ，６Ｈ），７．０７－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．４８（ｍ，３Ｈ），５．０２－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，６Ｈ），２．１２－１．５０（ｍ，２１Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，６Ｈ），０．９６－０．７７（ｍ，６Ｈ）。
実施例７：化合物ＶＩＩの合成：
Figure 0007455141000075
（Ｒ）－メチル５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－カルボキシレート（化合物ＶＩＩ－１）：ＣＨ３ＯＨ（２０．０ｍＬ）およびＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルバメート（５００．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６５．３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＣＯ下、８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８３／１７、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として表題化合物（１５０．０ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．２．
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－カルボン酸（化合物ＶＩＩ－２）：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ－１（２５０．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７８．４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値を、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で４に調整した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、淡黄色固体として表題化合物（２６０．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．１．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－カルバモイル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルバメート（化合物ＶＩＩ－３）：ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ－２（２００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１４６．９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７０９．８ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５２２．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５６／４４、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（１９０．０ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２．
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート（化合物ＶＩＩ－４）：ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ－３（１５０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルバメート（１６８．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５９．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３３６．６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６５／３５、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（１３０．０ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．３．
（Ｒ）－５－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－５－アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－カルボキサミド二塩酸塩（化合物ＶＩＩ－５）：ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中の化合物ＶＩＩ－４（１１０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮して、白色固体として表題化合物（１００．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２．
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（Ｒ）－５－（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－カルボキサミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（化合物ＶＩＩ－６）：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ－５（８０．０ｍｇ、粗物）の溶液に、Ｖ－９（２３０．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４６．６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４５３．４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（１８０．０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１７８．７．
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩＩ）：ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ－６（１３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で７～８に調整した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（３９．１ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７８．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．０９（ｍ，６Ｈ），５．０４－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，６Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．５０（ｍ，２４Ｈ），１．２４－０．８９（ｍ，１６Ｈ）。
実施例７について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下に記載されている化合物を調製した。
Figure 0007455141000076
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩＩ－Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９８．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０５－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，４Ｈ），５．０５－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．１０－１．６０（ｍ，１９Ｈ）１．１９－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．８０（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007455141000077
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］－２－（オキサン－４－イル）アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］－２－（オキサン－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩＩ－Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８２．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．１１（ｍ，６Ｈ），５．０３－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．５９（ｍ，８Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２４－１．５２（ｍ，３０Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．０６（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000078
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩＩ－Ｃ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７０．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．０３（ｍ，６Ｈ），５．０５－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，６Ｈ），２．１３－１．４９（ｍ，２３Ｈ），１．１９－１．０６（ｍ，６Ｈ），０．９６－０．７６（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000079
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３．３－ジメチル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３．３－ジメチル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩＩ－Ｄ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２６．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．１２（ｍ，６Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．００－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．００（ｍ，１２Ｈ），１．９９－１．６５（ｍ，１２Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，１８Ｈ）。
Figure 0007455141000080
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－８－［（４Ｒ）－４－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩＩ－Ｅ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８２．４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．６０（ｍ，１Ｈ），８．７８－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３９－８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０４－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７－６．８４（ｍ，３Ｈ），５．２９－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．２２（ｍ，８Ｈ），３．８４－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３４－１．４４（ｍ，３２Ｈ），１．３４－０．８４（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000081
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－４－［［（１Ｒ）－１－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル］カルバモイル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩＩ－Ｆ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５０．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．６１（ｍ，１８Ｈ），１．２２－０．９８（ｍ，１６Ｈ）。
実施例８：化合物ＶＩＩＩの合成：
Figure 0007455141000082
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルバメート（化合物ＶＩＩＩ－１）：ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルバメート（５００．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール（５１５．８ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４０．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１７７．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２４８．４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ中５～１００％のＣＨ３ＣＮを用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（２８０．０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．２．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－［５－［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバメート（化合物ＶＩＩＩ－２）：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の化合物ＶＩＩＩ－１（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルボロン酸（２４４．３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２０３．２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２６．４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、および４Ａ ＭＳ（５０．０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｏ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ中５～１００％のＣＨ３ＣＮを用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（３８．０ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．４．
（１Ｒ）－５－［５－［（５Ｒ）－５－アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン二塩酸塩（化合物ＶＩＩＩ－３）：ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中の化合物ＶＩＩＩ－２（３８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮して、白色固体として表題化合物（４０．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．３．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（１Ｒ）－５－［５－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパンアミド］－２－シクロヘキシルアセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（化合物ＶＩＩＩ－４）：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物Ｖ－９（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物ＶＩＩＩ－３（９５．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５８．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８６．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（１００．０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４５．８．
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［５－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩ）：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の化合物ＶＩＩＩ－４（６０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物のｐＨ値を、水溶液ＮａＨＣＯ３で７に調整して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件、すなわち、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で６２％Ｂから９２％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ＝５．２７分で、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（８．９ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４５．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，４Ｈ），４．９６－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２１（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．８１（ｍ，８Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２２－１．９１（ｍ，１２Ｈ），１．９０－１．３８（ｍ，２４Ｈ），１．２５－０．８４（ｍ，１６Ｈ）。
実施例８について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下に記載されている化合物を調製した。
Figure 0007455141000083
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－７－［［４－［（８Ｒ）－８－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩ－Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１９．８．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．７８（ｍ，６Ｈ），５．００－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，７Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，７Ｈ），２．１７－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．５０（ｍ，２５Ｈ），１．２０－０．９３（ｍ，１７Ｈ）。
Figure 0007455141000084
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－６－［４－［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ピロリジン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩ－Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１９．８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），４．９５－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，８Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．４６（ｍ，２６Ｈ），１．２４－０．８９（ｍ，１６Ｈ）。
Figure 0007455141000085
（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（（１Ｒ，１’Ｒ）－ピペラジン－１，４－ジイルビス（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５，１－ジイル））ビス（１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）（化合物ＶＩＩＩ－Ｃ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１９．８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６１（ｓ，２Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１０ Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１６－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，８Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，１２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，８Ｈ），１．１３－０．８８（ｍ，１０Ｈ）。
Figure 0007455141000086
（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（（１Ｒ，１’Ｒ）－ピペラジン－１，４－ジイルビス（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５，１－ジイル））ビス（１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド）（化合物ＶＩＩＩ－Ｄ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６７．６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２０－６．９４（ｍ，８Ｈ），５．２１－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６３－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８３（ｍ，１０Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，８Ｈ），２．１８－１．９３（ｍ，８Ｈ），１．７８－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２１－０．９９（ｍ，１８Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000087
（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（（１Ｒ，１’Ｒ）－ピペラジン－１，４－ジイルビス（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５，１－ジイル））ビス（１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド）（化合物ＶＩＩ－Ｅ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１１．７。
Figure 0007455141000088
（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－（（１Ｒ，１’Ｒ）－ピペラジン－１，４－ジイルビス（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５，１－ジイル））ビス（１－（メチル－Ｌ－アラニル－Ｌ－バリル）ピロリジン－２－カルボキサミド）（化合物ＶＩＩＩ－Ｆ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９．５。
実施例９：化合物IXの合成：
Figure 0007455141000089
２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エタノール（化合物ＩＸ－１）：ＤＣＭ（５００．０ｍＬ）中のエチレングリコール（６５．１ｇ、１０４８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２０．０ｇ、１０４．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５３．１ｇ、５２４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（１０．０ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．０．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバメート（化合物ＩＸ－２）：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルバメート（５００．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物ＩＸ－１（６１５．９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（１５５．０ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．２．
（Ｒ）－２－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルオキシ）エチルメタンスルホン酸塩（化合物ＩＸ－３）：ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の化合物ＩＸ－２（３００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１６７．７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９７．５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（３３０．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルボメート（化合物ＩＸ－４）：ＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の化合物ＩＸ－３（１８０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン（４０２．２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（１２０．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．３．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－［２－［４－（２－［［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］エチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバメート（化合物ＩＸ－５）：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物ＩＸ－４（２００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＸ－３（３０８．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４７．１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残渣を、Ｈ２Ｏ中５～１００％のＣＨ３ＣＮを用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（１００．０ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．４．
（１Ｒ）－５－［２－［４－（２－［［（５Ｒ）－５－アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］エチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン二塩酸塩（化合物ＩＸ－６）：ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中の化合物ＩＸ－５（９０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、白色固体として表題化合物（８０．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－｛［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ）－５－｛２－［４－（２－｛［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパンアミド］－２－シクロヘキシルアセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ｝エチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル｝ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル］カルバモイル｝エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（化合物ＩＸ－７）：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物ＩＸ－６（７０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖ－９（１１４．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８４．２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２３．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（１００．０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０７．８．
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－｛２－［４－（２－｛［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ｝エチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物ＩＸ）：ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の化合物ＩＸ－７（９０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物のｐＨ値を、水溶液ＮａＨＣＯ３で８に調整して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件、すなわち、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３９％Ｂから６９％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．０８で、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（１７．４ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０７．７．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，４Ｈ），４．９４－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，７Ｈ），２．１４－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．８９－１．５０（ｍ，２７Ｈ），１．２３－０．８６（ｍ，１８Ｈ）。
実施例１０：化合物Xの合成：
Figure 0007455141000090
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－［［（５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート（化合物Ｘ－１）：ジオキサン（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバメート（３００．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ－６（２４２．１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６８．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（１５６．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８９８．８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８５／１５、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（３１４．０ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．３．
（１Ｒ）－５－［［（５Ｒ）－５－アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン二塩酸塩（化合物Ｘ－２）：ＨＣｌ／ジオキサン（１５．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中の化合物Ｘ－１（３１４．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空下で濃縮して、白色固体として表題化合物（３１０．０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．２．
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（１Ｒ）－５－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロパンアミド］－２－シクロヘキシルアセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル］カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（化合物Ｘ－３）：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物Ｘ－２（３１０．０ｍｇ、粗物）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０３９．２ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ－４（９９９．５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９１０．８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を、Ｎ２下、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６／４、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（９０／１０、ｖ／ｖ）を用いた逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（２８０．０ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２１９．７
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］アセチル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］オキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｘ）：ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の化合物Ｘ－３（２８０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００．０ｍｇ、乾燥）を添加した。反応混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件、すなわち、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３２％Ｂから８２％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．４５で、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（１３６．６ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５１．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．０６（ｍ，４Ｈ），６．５８－６．５５（ｍ，２Ｈ），５．０７－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．４９（ｍ，２４Ｈ），１．２８－０．８９（ｍ，１６Ｈ）。
実施例１０について上記で説明した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質、および精製方法に置き換えて、以下に記載されている化合物を調製した。
Figure 0007455141000091
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｒ）－５－［［（５Ｒ）－５－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド］ブタノイル］ピロリジン－２－アミド］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］カルバモイル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｘ－Ａ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４３．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．０１（ｍ，４Ｈ），６．６２－６．５２（ｍ，２Ｈ），５．０４－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１５－１．４４（ｍ，２２Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，６Ｈ），０．９４－０．７６（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007455141000092
（Ｓ）－１－（メチル－Ｌ－アラニル－Ｌ－バリル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（メチル－Ｌ－アラニル－Ｌ－バリル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｘ－Ｂ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７１．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３０－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．５８－６．５５（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，７Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，９Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，６Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007455141000093
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパナミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパナミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物Ｘ－Ｃ）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５５．６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５３－８．０１（ｍ，５Ｈ），７．４０－７．００（ｍ，４Ｈ），６．６１－６．５４（ｍ，２Ｈ），５．０６－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．５７（ｍ，１１Ｈ），３．３４－３．１３（ｍ，６Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，６Ｈ），２．１４－１．５１（ｍ，２０Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．０６（ｍ，６Ｈ）。
実施例１１：生物学的活性
アッセイプロトコル
ＩＡＰは、がんの発生の主な原因の１つであり、抗アポトーシスタンパク質の過剰発現に起因し得る。このプロトコルは、ＦＰ（蛍光偏光）技術を使用して、ＸＩＡＰ Ｂｉｒ３ドメイン、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２の３つの結合アッセイを確立する。使用される蛍光プローブは、５－カルボキシフルオレセイン（ＡｂｕＲＰＦＫ－５ＦＡＭ）にコンジュゲートした合成ペプチドである。蛍光偏光値（ｍＰ）は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによって検出され、タンパク質および蛍光マーカーの結合度を反映するために使用された。
（表１）材料および機器
Figure 0007455141000094
手順
反応試薬
（表２）１Ｘ反応緩衝液（２００ｍＬ）ｐＨ ７．５
Figure 0007455141000095
（表３）酵素溶液
Figure 0007455141000096
（表４）２Ｘ基質ＳＭ５Ｆ（１０ｍＬ）
Figure 0007455141000097
試験化合物：ストック濃度＝１０ｍＭ
測定値
ａ．適切な試験管で最終化合物濃度の１００倍を調製し、５ｕＬの化合物を、１０％ＤＭＳＯを含む４５μＬの１Ｘ反応緩衝液に移す。
ｂ．最終参照化合物濃度は、１００００、３３３３．３、１１１１．１、３７０．４、１２３．４、４１．２、１３．７、４．５７、１．５２、０．５１、０．１７、および０ｎＭである。つまり、濃度の１００倍は、１０００、３３３．３、１１１．１、３７．０４、１２．３４、４．１２、１．０．４６、０．１５、０．０５、０．０１７、および０μＭである。最終試験化合物濃度は、３３３３．３、１１１１．１、３７０．４、１２３．４、４１．２、１３．７、４．５７、１．５２、０．５１、０．１７、０．０５７、および０ｎＭである。つまり、濃度の１００倍は、３３３．３、１１１．１、３７．０４、１２．３４、４．１２、１．０．４６、０．１５、０．０５、０．０１７、０．００５７、および０Ｍｍである。
ｃ．表３で準備したマルチチャンネルピペットを使用して、各用量の酵素８μＬ／ウェルを、３８４ウェルマイクロプレート（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｆ Ｐｌｕｓ、６００８２６０）に添加する。
ｄ．１０００ｒｐｍで遠心分離する。
ｅ．ステップａ）で準備したマルチチャンネルピペットを使用して、２μＬ／ウェルの化合物を、３８４ウェルマイクロプレート（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｆ Ｐｌｕｓ、６００８２６０）に添加する。
ｆ．１０００ｒｐｍで遠心分離する。室温で１５分間。
ｇ．マルチチャンネルピペットを使用して、同じ３８４ウェルマイクロプレートに、１０ｕＬ／ウェルの基質（表４準備）を添加することによって、アッセイを開始する。
ｈ．１０００ｒｐｍで遠心分離する。
ｉ．アッセイプレートを覆い、２５℃で６０分間インキュベートする。
ｊ．Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４でｍＰを読み取り、ｍＰ値でＩＣ５０をプロットする。
ｋ．データ分析：ＩＣ５０は、収集されたデータの非線形回帰分析に基づいて決定された。
生物学的データ
本明細書に記載の本技術の化合物は、上記のプロトコルに従って試験されたか、または試験され、上記のアッセイの１つ以上において１ｕＭ以下のＩＣ５０値を示すか、または示すと予想される。ある特定の化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を示すか、または示すことが期待され、他の化合物は、上記の結合アッセイのうちの１つ以上において、１０ｎＭ以下のＩＣ５０を示すか、または示すと予想される。選択された化合物の例示的な結果を、表５に示す。
（表５）
Figure 0007455141000098
Figure 0007455141000099
Figure 0007455141000100
Ａ：１～１０ｎＭ
Ｂ：１０ｎＭ超～１００ｎＭ
Ｃ：１００ｎＭ超～１μＭ
Ｄ：＞１μＭ
等価物
ある特定の実施形態を図示し、説明してきたが、当業者は、前述の明細書を読んだ後、本明細書に記載される本技術の化合物もしくは塩、薬学的組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、その互変異性体もしくはラセミ混合物に対する変更、同等物の置換、および他の種類の改変をもたらすことができる。上記の各態様および実施形態は、他の態様および実施形態のいずれかまたは全てに関して開示されたそのような変形または態様もそこに含むかまたは組み込むことができる。
本技術はまた、本技術の個別の態様の単一の例示として意図される、本明細書に記載の特定の態様に関して限定されるべきではない。当業者には明らかであるように、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本技術の多くの修正および変形が行われ得る。本技術の範囲内の機能的に同等の方法は、本明細書に列挙されたものに加えて、前述の説明から当業者に明らかとなる。そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図される。本技術は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化合物、または生物系に限定されず、これらは当然のことながら変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用する用語は、単に特定の態様を説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲、その中の定義、およびそれらのいずれの等価物によってのみ示される本技術の広さ、範囲、および趣旨によってのみ例示とみなされることが意図される。
本明細書で実例として説明される実施形態は、本明細書で具体的には開示されないいかなる要素、制限の不在下でも好適に実施され得る。したがって、例えば、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、広範にかつ制限なしで読まれることになっている。さらに、本明細書で採用される用語および表現は、説明の用語として使用されており、制限の用語として使用されてはおらず、このような用語および表現の使用において、示されおよび説明される特徴またはその部分のいかなる等価物も除外することを意図するものではなく、特許請求された技術の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。さらに、「から本質的になる」という語句は、具体的に引用される複数の要素、および特許請求される技術の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響しない追加の要素を含むよう理解されることになっている。「からなる」という語句は、指定されていないいかなる要素も除外する。
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュグループのメンバーの任意の個別のメンバーまたはサブグループの観点から記載されることを認識するであろう。一般的な開示に含まれるより狭い種および亜属のグループ分けの各々も、本発明の一部を形成する。これには、削除された材料が本明細書に具体的に列挙されているかどうかに関係なく、属から任意の主題を除去する条件または否定的な制限を伴う本発明の一般的な説明が含まれる。
当業者には理解されるように、あらゆる目的のために、特に書面による説明を提供する観点から、本明細書に開示される全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせをも包含する。いかなる列挙された範囲も、少なくとも等しい半分、１／３、１／４、１／５、１／１０などへと分解される同じ範囲を十分に説明および可能にするものとして容易に認識することができる。非限定例として、本明細書で考察される各範囲は、下位の１／３、中間の１／３、および上位の１／３などへと容易に分解されることができる。また、当業者によって理解されることになっているように、「最高」、「少なくとも」、「より大きな」、「より小さな」、およびこれらに類するものなどの言葉は全て、列挙された数を含み、上で考察された部分範囲へと後に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各個別の部材を含む。
全ての刊行物、特許出願、発行された特許、および本明細書で参照される他の文書（例えば、ジャーナル、記事、および／または教科書）は、各個別の刊行物、特許出願、発行済特許、または他の文書が、その全体が参照によって組み込まれるように具体的かつ個別的に示されるように、参照によって本明細書に組み込まれる。参照によって組み込まれる本文に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する程度まで除外される。
他の実施形態は、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲と共に、以下の特許請求の範囲に記載される。

Claims (21)

  1. 式Ｉの化合物、その立体異性体、または前記化合物もしくは前記化合物の前記立体異性体の薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0007455141000101
    式中、
    Ｘが、Ｏ、ＮＲ６、またはＣＨ２であり、
    ｑが、０、１、または２であり、
    Ｒ１およびＲ２が、各出現において、独立して、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、
    Ｒ３およびＲ４が、各出現において、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル基であり、
    Ｒ５が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｆ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ－（アミノ保護基）、またはＯ－（ヒドロキシル保護基）であり、
    Ｒ６が、各出現において、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル基、またはアミノ保護基であり、
    リンカーが、結合、オキシ部分、または、アミノ、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルキルヘテロアルキレン、アリーレン、アラルキレン、アリールヘテロアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロシクリルヘテロアルキレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレン、およびヘテロアリールヘテロアルキレンからなる群から選択される置換されていてもよい部分から選択される二価部分である、
    式Ｉの化合物、その立体異性体、または前記化合物もしくは前記化合物の前記立体異性体の薬学的に許容される塩。
  2. リンカーが、ヘテロアルキレン、アリーレン、アラルキレン、アリールヘテロアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、およびヘテロシクリルヘテロアルキレンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. リンカーが、Ｃ２～Ｃ１２ポリアルキレンオキシド、フェニルアルキレン、フェニルヘテロアルキレン、ピペラジニルアルキレン、およびピペラジニルヘテロアルキレンからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. リンカーが、結合、
    Figure 0007455141000102
    Figure 0007455141000103
    からなる群から選択され、式中、
    ｍが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｎが、１、２、３、４、５、または６である、
    請求項１に記載の化合物。
  5. ｎが、１、２、または３であり、ｍが、０、１、２、３、または４である、請求項４に記載の化合物。
  6. リンカーが、
    Figure 0007455141000104
    であり、
    ｎが、２または３である、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. リンカーが、結合、－ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. リンカーが、
    Figure 0007455141000105
    である、請求項１に記載の化合物。
  9. ｍが、１、２、３、または４である、請求項８に記載の化合物。
  10. リンカーが、
    Figure 0007455141000106
    である、請求項１に記載の化合物。
  11. ｎが、２または３である、請求項１０に記載の化合物。
  12. リンカーが、
    Figure 0007455141000107
    であり、式中、ｍが、０または１である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１およびＲ２が、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチル基からなる群から選択される、および/または
    Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチル基である、および/または
    Ｒ４が、アミノ保護基またはＨである、および/または
    Ｒ５が、Ｈである、および/または
    Ｘが、ＣＨ２またはＯである、および/または
    ｑが、０または１である、
    請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 式ＩＡ：
    Figure 0007455141000108
    の構造、その立体異性体、または前記化合物もしくは前記化合物の前記立体異性体の薬学的に許容される塩を有する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、メチルである、および/または
    Ｒ１が、シクロヘキシルまたはイソプロピルである、および/または
    Ｒ３が、メチルである、および/または
    Ｒ４が、Ｈである、および/または
    Ｒ５が、Ｈである、
    請求項１４に記載の化合物。
  16. 以下：
    Figure 0007455141000109
    Figure 0007455141000110
    Figure 0007455141000111
    Figure 0007455141000112
    Figure 0007455141000113
    Figure 0007455141000114
    Figure 0007455141000115
    Figure 0007455141000116
    Figure 0007455141000117
    Figure 0007455141000118
    Figure 0007455141000119
    Figure 0007455141000120
    Figure 0007455141000121
    Figure 0007455141000122
    Figure 0007455141000123
    Figure 0007455141000124
    Figure 0007455141000125
    Figure 0007455141000126
    Figure 0007455141000127
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  17. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
  18. ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染を治療するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
  19. ＩＡＰによって媒介される前記がんまたはウイルス感染が、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染からなる群から選択される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  20. ＩＡＰによって媒介されるがんまたはウイルス感染に罹患している対象を治療するための薬学的組成物であって、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
  21. 前記がんまたはウイルス感染が、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、およびＢ型肝炎感染からなる群から選択される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
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