CN115724838A - 一种适合作为抗体偶联药物效应分子的sting激动剂 - Google Patents

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高森
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Abstract

本发明提供了一类具有STING激动活性的化合物以及化合物‑连接链缀合物，以及其作为在制备抗体偶联药物中的应用。本发明提供的化合物适合作为抗体偶联药物效应分子。

Description

一种适合作为抗体偶联药物效应分子的STING激动剂
技术领域
本发明涉及一类适合作为抗体偶联药物效应分子的小分子STING激动剂及其在制备抗体偶联药物中的用途。
背景技术
STING(干扰素基因刺激因子，TMEM173，MITA等)是胞内应答DNA入侵的关键节点分子，在胞质DNA刺激下，识别胞质DNA受体的信号，对诱导产生干扰素的过程起关键作用。宿主细胞的DNA识别受体识别外源或内源“非己”DNA后，将信号传递给节点分子STING，然后STING迅速二聚化并从内质网转移至核外周小体上。STING的活化导致IRF3和NKκB途径的上调，从而导致干扰素-β和其它细胞因子的诱导。
抗体偶联药物(Antiboy Drug Conjugate)是通过具有不稳定键的化学接头将抗体的独特靶向能力与药物的杀伤能力相结合。因此抗体偶联药物代表了一类重要的生物药物,旨在作为针对各种疾病状态治疗受试者的目标治疗。抗体通过靶向机制调节到特定的作用部位，然后释放效应分子(Payload)，从而达到高剂量的靶向药物治疗。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物-连接链缀合物：
Figure BDA0003811813760000011
其中，
A环、B环分别独立选自
Figure BDA0003811813760000012
RA1、RA3分别独立选自氢、卤素、-CN、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
RA2选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
X1选自O或S；
X2选自N或CRX；
RX选自氢、卤素、-CN、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-R1、-OR1、-SR1、-NR1R1’；
R1、R1’分别独立选自氢、-C1～8烷基、-C1～8亚烷基-NR2R2’、-C1～8亚烷基-OR2、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
R2、R2’分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
L选自-(L1)q-W；
q选自1～100的整数；
每个L1分别独立选自CRR、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR、-CR＝CR-、-C≡C-、P(O)R、P(O)OR、3～10元环烷烃、3～10元杂环烷烃、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个RL1取代；
每个RL1分别独立选自氢、卤素、＝O、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
每个R分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORR1、-C0～4亚烷基-OC(O)RR1、-C0～4亚烷基-SRR1、-C0～4亚烷基-S(O)2RR1、-C0～4亚烷基-S(O)RR1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRR1RR2、-C0～4亚烷基-S(O)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RR1、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-C(O)RR1、-C0～4亚烷基-C(O)ORR1、-C0～4亚烷基-C(O)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-NRR1RR2、-C0～4亚烷基-NRR1C(O)RR2、-C0～4亚烷基-NRR1S(O)2RR2、-C0～4亚烷基-NRR1S(O)RR2、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RR1、RR2分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-OH、-NH2、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
W选自
Figure BDA0003811813760000031
进一步地，
L选自-M-LA-LB-W；
M选自-C1～8亚烷基-、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
LA选自-C(O)-C1～8亚烷基-NH-、-C(O)-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-NH-、-C(O)O-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-NH-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C1～8亚烷基-NH-、-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-O-、-C(O)O-C1～8亚烷基-O-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-O-、-C1～8亚烷基-O-、-S(O)2-C1～8亚烷基-NH-、-S(O)2-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-NH-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-NH-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-O-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-O-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-O-或化学键；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
LB选自-(L1)p-；
p选自1～50的整数；
每个L1分别独立选自CRR、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR、-CR＝CR-、-C≡C-、P(O)R、P(O)OR、3～10元环烷烃、3～10元杂环烷烃、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个RL1取代；
每个RL1分别独立选自氢、卤素、＝O、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
每个R分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORR1、-C0～4亚烷基-OC(O)RR1、-C0～4亚烷基-SRR1、-C0～4亚烷基-S(O)2RR1、-C0～4亚烷基-S(O)RR1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRR1RR2、-C0～4亚烷基-S(O)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RR1、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-C(O)RR1、-C0～4亚烷基-C(O)ORR1、-C0～4亚烷基-C(O)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-NRR1RR2、-C0～4亚烷基-NRR1C(O)RR2、-C0～4亚烷基-NRR1S(O)2RR2、-C0～4亚烷基-NRR1S(O)RR2、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RR1、RR2分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-OH、-NH2、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
W选自
Figure BDA0003811813760000051
更进一步地，
M选自
Figure BDA0003811813760000052
Figure BDA0003811813760000053
更进一步地，
LA选自
Figure BDA0003811813760000054
Figure BDA0003811813760000055
Figure BDA0003811813760000056
或化学键。
更进一步地，
-LB-W选自
Figure BDA0003811813760000061
Figure BDA0003811813760000071
更进一步具体地，
A环、B环分别独立选自
Figure BDA0003811813760000072
更进一步具体地，
X2选自N或CRX；
RX选自-OR1、-SR1、
R1选自甲基、-亚丙基-OH。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物-连接链缀合物如式Ia所示：
Figure BDA0003811813760000081
其中，
A环、B环分别独立选自
Figure BDA0003811813760000082
RA1、RA3分别独立选自氢、卤素、-CN、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
RA2选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
X1选自O或S；
X2选自N或CRX；
RX选自氢、卤素、-CN、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-R1、-OR1、-SR1、-NR1R1’；
R1、R1’分别独立选自氢、-C1～8烷基、-C1～8亚烷基-NR2R2’、-C1～8亚烷基-OR2、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
R2、R2’分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；LA选自-C(O)-C1～8亚烷基-NH-、-C(O)-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-NH-、-C(O)O-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-NH-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C1～8亚烷基-NH-、-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-O-、-C(O)O-C1～8亚烷基-O-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-O-、-C1～8亚烷基-O-、-S(O)2-C1～8亚烷基-NH-、-S(O)2-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-NH-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-NH-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-O-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-O-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-O-或化学键；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
LB选自-(L1)p-；
p选自1～50的整数；
每个L1分别独立选自CRR、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR、-CR＝CR-、-C≡C-、P(O)R、P(O)OR、3～10元环烷烃、3～10元杂环烷烃、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个RL1取代；
每个RL1分别独立选自氢、卤素、＝O、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
每个R分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORR1、-C0～4亚烷基-OC(O)RR1、-C0～4亚烷基-SRR1、-C0～4亚烷基-S(O)2RR1、-C0～4亚烷基-S(O)RR1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRR1RR2、-C0～4亚烷基-S(O)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RR1、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-C(O)RR1、-C0～4亚烷基-C(O)ORR1、-C0～4亚烷基-C(O)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-NRR1RR2、-C0～4亚烷基-NRR1C(O)RR2、-C0～4亚烷基-NRR1S(O)2RR2、-C0～4亚烷基-NRR1S(O)RR2、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RR1、RR2分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-OH、-NH2、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
W选自
Figure BDA0003811813760000101
在本发明的一些实施方案中，进一步地，所述式Ia化合物中，
A环、B环分别独立选自
Figure BDA0003811813760000102
更优选地，A环、B环中至少一个选自
Figure BDA0003811813760000103
X2选自N或CRX；
RX选自-OR1、-SR1、
R1选自甲基、-亚丙基-OH；
LA选自
Figure BDA0003811813760000104
Figure BDA0003811813760000105
Figure BDA0003811813760000111
Figure BDA0003811813760000112
或化学键；
-LB-W选自
Figure BDA0003811813760000113
Figure BDA0003811813760000121
在本发明的一些实施方案中，进一步地，所述式Ia化合物如式Ib所示：
Figure BDA0003811813760000122
其中，
A环、B环、X1、X2、LB、W的定义如前所述。
在本发明的一些具体实施方案中，所述化合物-连接链缀合物具体为：
Figure BDA0003811813760000131
Figure BDA0003811813760000141
Figure BDA0003811813760000151
在本发明的一些具体实施方案中，所述化合物-连接链缀合物具体为：
Figure BDA0003811813760000161
Figure BDA0003811813760000171
Figure BDA0003811813760000181
Figure BDA0003811813760000191
Figure BDA0003811813760000201
Figure BDA0003811813760000211
Figure BDA0003811813760000221
Figure BDA0003811813760000231
本发明还提供了一种式II所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003811813760000232
Figure BDA0003811813760000241
其中，
A环、B环分别独立选自
Figure BDA0003811813760000242
RA1、RA3分别独立选自氢、卤素、-CN、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
RA2选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
X1选自O或S；
X2选自N或CRX；
RX选自氢、卤素、-CN、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-R1、-OR1、-SR1、-NR1R1’；
R1、R1’分别独立选自氢、-C1～8烷基、-C1～8亚烷基-NR2R2’、-C1～8亚烷基-OR2、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
R2、R2’分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
T选自-M-LT；
M选自-C1～8亚烷基-、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
LT选自-C(O)-C1～8亚烷基-NH2、-C(O)-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-NH2、-C(O)O-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-NH2、-C(O)NH-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-C1～8亚烷基-NH2、-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-OH、--C(O)O-C1～8亚烷基-OH、-C(O)NH-C1～8亚烷基-OH、-C1～8亚烷基-OH、-S(O)2-C1～8亚烷基-NH2、-S(O)2-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-NH2、-S(O)2O-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-NH2、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-OH、-S(O)2O-C1～8亚烷基-OH、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-OH；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换。
进一步地，
M选自
Figure BDA0003811813760000251
Figure BDA0003811813760000252
进一步地，
LT选自
Figure BDA0003811813760000253
Figure BDA0003811813760000261
进一步地，
A环、B环分别独立选自
Figure BDA0003811813760000262
X2选自N或CRX；
RX选自-OR1、-SR1、
R1选自甲基、-亚丙基-OH。
本发明还提供了一种式III所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003811813760000263
其中，
A环、B环分别独立选自
Figure BDA0003811813760000271
且A环、B环至少有一个为
Figure BDA0003811813760000272
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1～6烷基；
RA3选自氢、卤素、-C1～6烷基；
X1、X2分别独立选自O或S；
m选自1、2、3、4、5或6；
Y选自O或NRY；
RY选自-C(O)-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6亚烷基-NH2、-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌啶基、-C1～6亚烷基-哌啶基；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
R1选自-C1～6烷基、-C1～6亚烷基-NH2或-C1～6亚烷基-NH-R2；且Y为O时，R1不为-C1～6烷基；
R2选自-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6亚烷基-NH2、-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌啶基、-C1～6亚烷基-哌啶基；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换。
进一步地，
Y选自NRY；R1选自-C1～6烷基。
更进一步地，所述式III的化合物如式IVa或式IVb所示：
Figure BDA0003811813760000281
其中，
RA1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；RA2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；RA3选自氢、氟、氯、甲基、乙基；
X1选自O或S；X2选自O或S；
m选自1、2、3、4、5或6；
R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；
Y选自NRY；
RY选自-C(O)-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6亚烷基-NH2、-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌啶基、-C1～6亚烷基-哌啶基；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换。
进一步具体地，
RY选自
Figure BDA0003811813760000282
Figure BDA0003811813760000283
进一步地，
Y选自O；R1选自-C1～6亚烷基-NH2或-C1～6亚烷基-NH-R2。
更进一步地，所述式III的化合物如式IVc或式IVd所示：
Figure BDA0003811813760000291
其中，
RA1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；RA2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；RA3选自氢、氟、氯、甲基、乙基；
X1选自O或S；X2选自O或S；
m选自1、2、3、4、5或6；
R1选自-C1～6亚烷基-NH2或-C1～6亚烷基-NH-R2；
R2选自-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6亚烷基-NH2、-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌啶基、-C1～6亚烷基-哌啶基；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换。
进一步具体地，
R1选自
Figure BDA0003811813760000292
在本发明的一些具体实施方案中，式II或式III所述化合物具体为：
Figure BDA0003811813760000301
Figure BDA0003811813760000311
Figure BDA0003811813760000321
Figure BDA0003811813760000331
Figure BDA0003811813760000341
Figure BDA0003811813760000351
Figure BDA0003811813760000361
Figure BDA0003811813760000371
本发明还提供了上述的化合物-连接链缀合物、化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备抗体偶联药物中的用途。
进一步地，所述用途为作为制备抗体偶联药物的中间体。
本发明还提供了上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐作为效应分子在制备抗体偶联药物中的用途。
本发明提供的化合物能通过其结构中的氨基或亚氨基作为接头，通过连接链与抗体进行偶联。在一些实施方案中，通过本发明提供的化合物制备成的抗体偶联药物，可以在特定条件下释放出本发明化合物，并维持生物活性。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
Figure BDA0003811813760000372
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-O(C1～6烷基)。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。Ca～b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：
Figure BDA0003811813760000381
同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
Figure BDA0003811813760000382
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中所述“化学键”是指与其相连的两部分通过化学单键直接连接。
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，R基团与氧原子或硫原子以单键相连。
本发明基团描述中的
Figure BDA0003811813760000383
是用来描述基团取代的位置。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
本发明化合物包括其互变异构体，本领域技术人员根据化合物的结构式能够理解它们可能的的互变异构体，例如下述两个结构式表示同一化合物的互变异构体：
Figure BDA0003811813760000384
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例41化合物的1HNMR谱图；
图2为实施例40化合物的1HNMR谱图；
图3为实施例34化合物的1HNMR谱图；
图4为实施例35化合物的1HNMR谱图；
图5为实施例28化合物的1HNMR谱图；
图6为实施例29化合物的1HNMR谱图。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
PE是指石油醚；EA是指乙酸乙酯；DCM是指二氯甲烷；MeOH是指甲醇；DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；DMSO是指二甲基亚砜；DIAD是指偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA是指二异丙基乙基胺；Boc是指叔丁基氧羰基；TFA是指三氟乙酸；HATU是指2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
中间体化合物M1：1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成
Figure BDA0003811813760000401
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(4.00g，25.9mmol)分散于干燥DCM(80mL)中，在冰浴下，向其中滴加草酰氯(3.9g，31.1mmol)和催化量的DMF。在室温下反应1h后，将可挥发物减压旋蒸除去。向粗品中加入DCM(20mL)，再旋蒸除去溶剂后得到1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯(4.46g，100％收率)，直接用于下一步反应。
在0℃下，将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯(4.46g，25.9mmol)溶于干燥丙酮(20mL)并滴加到硫氰酸钾(5.0g，51.5mmol)的丙酮(100ml)溶液中，室温下搅拌3h，反应体系经过滤除去无机盐，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)得到1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯(4.0g，20.4mmol，78.7％)，澄清的棕黄色液体。MS(ESI)m/z＝196[M+H]+。
中间体化合物M2：4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成：
Figure BDA0003811813760000402
步骤1：4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰氯的合成
将4-乙基-2-甲基噻唑-5-羧酸(2g，11.7mmol)分散于干燥DCM(40ml)中，在冰浴下，向其中滴加草酰氯(1.9g，15.1mmol)和催化量的DMF。在室温下反应1h后，将可挥发物减压旋蒸除去。向粗品中加入DCM(20ml)，再旋蒸除去溶剂后得到4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰氯(2.2g，100％收率)，直接用于下一步反应。
步骤2：4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成
在0℃下，将4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰氯(2.2g，11.7mmol)溶于干燥丙酮(10ml)并滴加到硫氰酸钾(2.3g，23.4mmol)的丙酮(50ml)溶液中，室温下搅拌3h，反应体系经过滤除去无机盐，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚,v/v＝1/15)得到4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基异硫氰酸酯(2.15g，10.2mmol，收率87％)，澄清的棕黄色液体。MS(ESI)m/z＝213[M+H]+。
中间体化合物M3：1-乙基-4-氟-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成
Figure BDA0003811813760000411
步骤1：1-乙基-4-氟-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基氯的合成
将1-乙基-4-氟-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(2g，11.7mmol)分散于干燥DCM(40ml)中，在冰浴下，向其中滴加草酰氯(1.9g，15.1mmol)和催化量的DMF。在室温下反应1h后，将可挥发物减压旋蒸除去。向粗品中加入DCM(20ml)，再旋蒸除去溶剂后得到4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰氯(2.2g，100％收率)，直接用于下一步反应。
步骤2：1-乙基-4-氟-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成
在0℃下，将1-乙基-4-氟-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基氯(2.2g，11.7mmol)溶于干燥丙酮(10ml)并滴加到硫氰酸钾(2.3g，23.4mmol)的丙酮(50ml)溶液中，室温下搅拌3h，反应体系经过滤除去无机盐，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚,v/v＝1/15)得到4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基异硫氰酸酯(2.15g，10.2mmol，收率87％)，澄清的棕黄色液体。MS(ESI)m/z＝214[M+H]+
中间体化合物M4：4-(3-(2-氯-5-(甲氧基羰基)-3-硝基苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003811813760000412
步骤1：4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
将4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(10g，40.7mmol)分散于无水二氯甲烷(100mL)中，在冰浴下慢慢滴加三溴化硼(40.8g,162.8mmol),滴加完后慢慢升至室温搅拌反应过夜。反应完全后，在冰浴下缓慢滴加甲醇淬灭，然后将其旋干。在向其中加入甲醇(100mL)，浓硫酸(0.2mL),反应液加热至75℃，搅拌过夜。冷却后，减压浓缩除掉溶剂，再加入150mL水，超声分散后，过滤，固体再用水洗涤，将固体干燥后得到4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(8.89g，38.4mmol)。MS(ESI)m/z＝232[M+H]+
步骤2：4-(3-(2-氯-5-(甲氧基羰基)-3-硝基苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(10g，47.2mmol)、4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.6g，47.2mmol)和三苯基膦(20.4g，77.7mmol)溶于无水THF(200mL)中，氮气保护。在冰浴下，向上述反应液中滴加DIAD(15.8g，77.7mmol)，滴加完毕后反应液升至室温搅拌16h。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥后浓缩。得到的粗品经硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到目标化合物(13g，收率61％)。MS(ESI)m/z＝458[M+H]+
中间体化合物M5：4-(3-(2-氯-5-(甲氧基羰基)-3-硝基苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003811813760000421
步骤1
向3-吗啉代丙-1-醇(10g，68.9mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入TEA(13.9g，137.8mmol)和对甲苯磺酰氯(14.5g，75.8mmol)，室温下反应2h，加水和二氯甲烷萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到4-吗啉代丙基4-甲基苯磺酸酯，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝300[M+H]+
步骤2
将4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(3.68g，15.93mmol)溶于DMF(50mL)中，再加入4-吗啉代丙基4-甲基苯磺酸酯(5.7g，19.11mmol)和K2CO3(4.4g，31.86mmol)。该反应液在75℃下搅拌16h，过滤出掉无机盐，减压蒸馏除去DMF。将粗品溶于乙酸乙酯中，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤浓缩至剩余乙酸乙酯(30mL)时，过滤得到目标化合物，黄色固体(4.56g，收率80％)。MS(ESI)m/z＝359[M+H]+
中间体化合物M6
Figure BDA0003811813760000431
室温下，将化合物2b(761mg，4.35mmol)和4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，4.35mmol)溶于干燥四氢呋喃(30mL)中，氮气置换空气后加入三苯基膦(1.71g，6.53mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.32g，6.53mmol)，加完搅拌反应15h。反应完成后加水和乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相旋干溶剂，粗品经柱层析分离(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚＝1/2,v/v)得到目标化合物M6(1.31g，收率75％)。MS(ESI)m/z＝389[M+H]+
中间体化合物M7：4-氟-3-(甲硫基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003811813760000432
步骤1：3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸的合成
将4-氟-3-硝基苯甲酸(50g，270mmol)分散于浓硫酸(200ml)中，再加入NBS(47.5g，270mmol)。升温至75℃，搅拌过夜。冷至室温后，慢慢倒入冰水中并搅拌，有淡黄色固体析出，过滤出固体并干燥后得到目标化合物(66g)。
步骤2：3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
在冰浴下，向3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸(66g，249mmol)的甲醇(400mL)溶液中滴加氯化亚砜(44.5g，373.5mmol)。升至75℃，搅拌过夜。浓缩至剩余溶剂约100mL，冷却后固体继续析出，过滤并干燥固体得到3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(56g)。
步骤3：4-氟-3-(甲硫基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
向3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(20g,72mmol)的甲苯(330mL)和叔丁醇(30mL)溶液中依次加入甲硫醇乙酸酯(7.8g，86.4mmol)，Pd2(dba)3(6.6g,7.2mmol)，xantphos(4.2g,7.2mmol)，K3PO4(45.8g，216mmol)，氮气保护下110℃反应过夜，反应完成。冷至室温，过滤除掉固体，然后将反应液浓缩，得到粗品用正相柱纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/1，v/v)分离得到目标化合物化合物(7.9g，收率45％)。
中间体化合物M8：4-氟-3-((3-吗啉代丙基)硫代)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003811813760000441
步骤1
向N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入TEA(4.8g，48mmol)和对甲苯磺酰氯(4.6g，24mmol)，室温下反应2h，加水和二氯甲烷萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到M8-2(6.3g)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝330[M+H]+
步骤2
向3-(N-叔丁氧羰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(1.4g，4.25mmol)的DMF(50mL)溶液中加入硫代乙酸钾(629mg，5.52mmol)，碳酸钾(761mg，5.52mmol)，室温搅拌过夜。过滤除掉无机盐旋干溶剂，粗品经硅胶柱纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1)得到目标化合物M8-3(0.8g，收率80％)MS(ESI)m/z＝234[M+H]+
步骤3：4-氟-3-((3-吗啉代丙基)硫代)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
向3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(0.94g，3.4mmol)的甲苯(20mL)和叔丁醇(2mL)溶液中依次加入M8-3(0.8g，3.4mmol)，Pd2(dba)3(0.31g，0.34mmol)，xantphos(0.19g，0.34mmol)，K3PO4(2.16g，10.2mmol)，氮气保护下110℃反应过夜，反应完成。冷至室温，过滤除掉固体，然后将反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱纯化(洗脱剂：PE/EA＝3/1，v/v)分离得到目标化合物化合物M8(0.66g，收率50％)。MS(ESI)m/z＝389[M+H]+
中间体化合物M9：N-叔丁氧羰基-4-(3-(((4-硝基氧基)羰基)氧丙基哌嗪的合成
Figure BDA0003811813760000442
在冰浴下，向4-(3-羟丙基)叔丁氧羰基哌嗪(500mg，2.05mmol)的THF溶液中加入三乙胺(248mg，2.46mmol)和氯甲酸-4-硝基苯酯(412mg，2.05mmol)。然后室温下反应2小时，反应液旋干得到的粗品经硅胶柱纯化的到目标化合物(570mg,收率68％)。MS(ESI)m/z＝410[M+H]+
按照中间体化合物M9的合成方法，以下述列表中的醇/胺替换4-(3-羟丙基)叔丁氧羰基哌嗪，其余方法相同，得到中间体化合物M10～M13：
Figure BDA0003811813760000443
Figure BDA0003811813760000451
实施例1：
Figure BDA0003811813760000452
Figure BDA0003811813760000461
步骤1
向M7(3g，12.2mmol)的DMF(40mL)溶液中加入DIPEA(3.1g，24.4mmol)和1-1(2.3g，12.2mmol)，室温反应2h。旋干得到粗品，经硅胶柱纯化(PE/EA＝2/1)得到目标化合物1-2(4.6g)。MS(ESI)m/z＝412[M+H]+
步骤2
在冰浴下，向1-2(4.38g，10.65mmol)的甲醇(120mL)溶液中加入氨水(20mL)。10分钟后，加入连二亚硫酸钠(9.3g，53.25mmol)的水溶液，升至室温反应1h。旋蒸除掉甲醇，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，浓缩的到粗品经硅胶柱纯化(PE/EA＝3/1)的到目标化合物1-3(2.7g)。MS(ESI)m/z＝382[M+H]+
步骤3
在冰浴下，向1-3(2.7g，7.1mmol)的DMF(50mL)溶液中加入M1(1.38g，7.1mmol)。20分钟后，再加入DIPEA(2.75g，21.3mmol)和HATU(3.24g，8.52mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入水中，有固体析出，过滤收集固体，干燥后得到目标化合物1-4(3.1g)。MS(ESI)m/z＝543[M+H]+
步骤4
将氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,20mL)加入1-4(1.8g,3.3mmol)中，室温反应1h后，将其旋干即可得到目标化合物1-5(1.57g,盐酸盐)。MS(ESI)m/z＝443[M+H]+
步骤5
将1-5(1.57g，3.3mmol)和M4(1.5g，3.3mmol)加入正丁醇(20mL)中，再加入DIPEA(2.1g，16.5mmol)，升至120℃反应18h。旋蒸除掉溶剂，经硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝60/1)得到目标化合物1-6(1.46g)。MS(ESI)m/z＝864[M+H]+
步骤6
在冰浴下，向1-6(1.46g，1.69mmol)的甲醇(10mL)和THF(5mL)溶液中加入氨水(4mL)。10分钟后，加入连二亚硫酸钠(1.47g，8.45mmol)的水溶液，升至室温反应1h。旋蒸除掉甲醇和THF，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，浓缩得到粗品经硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20/1)的到目标化合物1-7(0.91g)。MS(ESI)m/z＝834[M+H]+
步骤7
在冰浴下，向1-7(0.9g，1.08mmol)的DMF(10mL)溶液中加入M2(0.23g，1.08mmol)。20分钟后，再加入DIPEA(0.42g，3.24mmol)和HATU(0.49g，1.3mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入水中，有固体析出，过滤收集固体，干燥后得到目标化合物1-8(1.0g)。MS(ESI)m/z＝1012[M+H]+
步骤8
向1-8(1.0g，0.98mmol)的甲醇(10mL)和水(2mL)溶液中加入水合氢氧化锂(0.41g，9.8mmol)，升至70℃反应12h。旋蒸除掉甲醇，再加入5mL水，冰浴下加稀盐酸(1M)至固体不再析出，过滤收集固体，干燥后得到目标化合物1-9(0.82g)。MS(ESI)m/z＝984[M+H]+
步骤9
将1-9(0.82g，0.83mmol)溶于DMF(10mL)中，加入HATU(0.69g，1.83mmol)和DIPEA(0.54g，4.2mmol)。0.5h后，加入碳酸氢铵(0.65g,8.3mmol)，室温搅拌2h。反应液加水析出固体，经过滤，纯水洗涤，干燥后得到化合物1-10(0.72g)。MS(ESI)m/z＝982[M+H]+
步骤10
向1-10(0.72g，0.73mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1h，旋干得到目标化合物1-11(1g，64％含量(含三氟乙酸))。MS(ESI)m/z＝882[M+H]+
步骤11
向N-Boc-3-氨基丙酸(13mg，0.068mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(26mg，0.204mmol)和HATU(26mg，0.068mmol)，10分钟后将1-11(50mg，0.057mmol)加入反应液中。室温反应3h，旋干DMF后，加入二氯甲烷溶解，用水洗有机相，干燥后旋干得到目标化合物1-12(70mg，80％纯度)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝1053[M+H]+
步骤12
向1-12(70mg，0.053mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1h，旋干得到粗品，再经制备HPLC纯化得到目标化合物1(16mg)。MS(ESI)m/z＝953[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO,D2O)δ7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(dd,J＝3.9,1.2Hz,2H),7.28(s,1H),6.48(s,1H),5.89–5.53(m,2H),5.12(s,2H),4.85(s,2H),4.48(q,J＝6.9Hz,3H),4.48(q,J＝6.9Hz,3H),4.05(s,2H),3.23–2.94(m,9H),2.69(t,J＝6.3Hz,3H),2.41(s,3H),2.07(s,3H),1.98(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H).
按照实施例1的合成方法，将步骤11中使用的N-Boc-3-氨基丙酸分别替换成下表中的羧酸，即N-甲基-N-Boc-4-氨基丁酸，N-Boc-2,2-二甲基4-胺基丁酸，4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)丁酸，5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)戊酸)，其它步骤相同，即可得到目标化合物实施例2、3、4、5。
Figure BDA0003811813760000481
Figure BDA0003811813760000491
实施例6
Figure BDA0003811813760000492
步骤1
向1-11(50mg，0.057mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(22mg，0.171mmol)和M9(23mg，0.057mmol)。室温反应1h，旋干DMF后，加入二氯甲烷溶解，用水洗有机相，干燥后旋干得到目标化合物6-1(65mg，80％纯度)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝1152[M+H]+
步骤2
向6-1(65mg，0.045mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1h，旋干得到粗品，再经制备HPLC纯化得到目标化合物6(25mg)。MS(ESI)m/z＝1052[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91-12.95(m,2H),7.83(s,1H),7.57-7.63(m,2H),7.26(m,1H),6.45(s,1H),5.63-5.80(m,2H),5.07-5.17(m,2H),4.81-4.89(m,2H),4.45-4.53(m,2H),3.99-4.16(m,4H),3.26-3.43(m,10H),3.04-3.21(m,8H),2.40(s,3H),2.07(s,3H),1.93-2.02(m,4H),1.25(t,J＝7.16Hz,3H),1.12(t,J＝7.48Hz,3H).
按照实施例6的合成方法，步骤1中使用的中间体M9分别替换成下表中的活性酯，即M10、M11、M12、M13，其余方法相同，得到目标化合物实施例7、8、9、10。
Figure BDA0003811813760000501
Figure BDA0003811813760000511
实施例11
Figure BDA0003811813760000512
步骤1
将1-11(50mg，0.057mmol)溶于甲醇(1mL)和四氢呋喃(2mL)中，加入N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-胺基乙醛(29mg，0.171mmol)，0.5h后加入乙酸(34mg，0.57mmol)和氰基硼氢化钠(11mg，0.171mmol)。升温至60℃反应2h，旋干溶剂后，加入二氯甲烷溶解，用水洗有机相，干燥后旋干得到目标化合物11-1(58mg)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝1039[M+H]+
步骤2
向11-1(58mg，0.055mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1h，旋干得到粗品，再经制备HPLC纯化得到目标化合物11(33mg)。MS(ESI)m/z＝939[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81-12.85(m,2H),8.22–8.31(m,1H),8.05–8.10(m,1H),7.94–7.99(m,1H),7.84–7.88(m,1H),7.64(s,2H),7.42–7.47(m,1H),7.36–7.41(m,1H),7.29–7.34(m,1H),6.52(s,1H),5.72–5.85(m,2H),5.12–5.17(m,2H),4.81–4.97(m,2H),4.48–4.56(m,2H),4.06–4.11(m,2H),3.33–3.42(m,2H),3.10–3.17(m,4H),3.02–3.08(m,2H),2.92–3.01(m,2H),2.82–2.91(m,2H),2.59–2.65(m,5H),2.53(s,3H),2.44(s,3H),2.29–2.37(m,2H),2.10(s,3H),1.91–2.04(m,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例12
Figure BDA0003811813760000521
步骤1
将1-11(50mg，0.057mmol)溶于甲醇(1mL)和四氢呋喃(2mL)中，加入N-叔丁氧羰基-2-胺基乙醛(27mg，0.171mmol)，0.5h后加入乙酸(34mg，0.57mmol)和氰基硼氢化钠(11mg，0.171mmol)。升温至60℃反应2h，旋干溶剂后，加入二氯甲烷溶解，用水洗有机相，干燥后旋干得到目标化合物12-1(45mg)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝1025[M+H]+
步骤2：
向12-1(45mg，0.044mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1h，旋干得到粗品，再经制备HPLC纯化得到目标化合物12(25mg)。MS(ESI)m/z＝925[M+H]+
1H NMR(400M,DMSO-d6,D2O)δ7.80(s,1H),7.57-7.62(m,2H),7.26(s,1H),6.47(s,1H),5.61-5.83(m,2H),5.09-5.17(m,2H),4.82-4.91(m,2H),4.43-4.52(m,2H),4.02-4.11(m,2H),3.26-3.40(m,2H),3.01-3.17(m,5H),2.76-2.97(m,6H),2.55-2.62(m,2H),2.40(s,3H),2.07(s,3H),1.94-2.03(m,2H),1.24(t,J＝7.16Hz,3H),1.11(t,J＝7.48Hz,3H).
实施例13
Figure BDA0003811813760000531
实施例13合成方法与实施例8相同。按照实施例8的合成，将步骤3中使用的中间体M1替换成M2，步骤7中使用的中间体M2替换成M1，即可得到目标化合物13(11.4mg)。MS(ESI)m/z＝1051[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D2O)δ7.66–7.58(m,2H),5.83(m 2H),5.08(s,2H),4.94(s,2H),4.58–4.50(m,2H),4.01–3.91(m,6H),3.22(d,J＝25.8Hz,9H),3.09(q,J＝7.4Hz,4H),2.78(t,J＝12.6Hz,3H),2.48(s,4H),2.44(s,4H),2.31–2.22(m,2H),2.13(s,4H),1.85–1.72(m,3H),1.72–1.62(m,3H),1.58(d,J＝7.6Hz,4H),1.29(t,J＝7.1Hz,5H),1.18–1.10(m,5H).
实施例14
Figure BDA0003811813760000541
实施例14合成方法与实施例8相同。按照实施例8的合成，将步骤3中使用的中间体M1替换成M2，步骤7中使用的中间体M2替换成M3，即可得到目标化合物13(12mg)。MS(ESI)m/z＝1069[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D2O)δ7.83(s,1H)7.61(d,J＝1.7Hz,2H),7.25(s,1H)5.85(m,2H),5.08(s,2H),4.93(s,2H),4.54–4.41(m,2H),4.03–3.88(m,4H),3.33–3.16(m,13H),3.13–3.02(m,4H),2.84–2.68(m,2H),2.48(s,5H),2.44(s,4H),2.32–2.23(m,3H),2.17(s,5H),2.10(s,4H),1.83–1.74(m,2H),1.62–1.43(m,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,6H),1.13(t,J＝7.5Hz,5H).
实施例15
Figure BDA0003811813760000551
实施例15合成方法与实施例8相同。按照实施例8的合成，将步骤3中使用的中间体M1替换成M3，即可得到目标化合物15(3.5mg)。MS(ESI)m/z＝1069[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D2O)δ7.84(s,1H),7.61(d,J＝6.0,1.4Hz,2H),7.28(s,1H),5.81(m,2H),5.13(s,2H),4.88(s,2H),4.50–4.37(m,2H),4.14–3.92(m,5H),3.31–3.20(m,4H),3.14–3.03(m,3H),2.90–2.75(m,4H),2.43(s,4H),2.07(s,4H),1.95–1.75(m,5H),1.63–1.45(m,3H),1.33–1.21(m,8H),1.13(t,J＝7.5Hz,4H).
实施例16
Figure BDA0003811813760000561
步骤1
将4-氯-3-(3-吗啉代丙氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(6.8g，19mmol)分散于正丁醇(100mL)中，再加入(E)-(4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，19mmol)和DIPEA(12.3g，95mmol)。反应液升温至120℃，搅拌18h。旋蒸除掉溶剂得到的粗品溶于乙酸乙酯，冰浴下加入适量稀盐酸(0.5M)，调pH至中性，分离得有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，干燥后旋干得到16-1(7.3g，收率76％)。MS(ESI)m/z＝509[M+H]+
步骤2
在冰浴下，向16-1(7.3g，14.4mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入氨水(15mL)，10分钟后加入连二亚硫酸钠(12.5g，71.9mmol)的水溶液，慢慢升至室温反应2h。过滤除掉无机盐，加乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后旋干得到粗品，再用硅胶柱纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/2)得到化合物16-2(4.5g，收率65％)。MS(ESI)m/z＝479.3[M+H]+
步骤3
在冰浴下，向16-2(1.8g，3.76mmol)的DMF(30mL)溶液中加入4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基异硫氰酸酯(0.96g，4.52mmol)。反应0.5h后，加入DIPEA(1.46g，11.3mmol)和HATU(1.72g，4.52mmol)，然后升至室温反应12h。将反应液慢慢倒入水中，有黄色固体析出，过滤并干燥固体得到16-3(1.9g，收率77％)。MS(ESI)m/z＝657[M+H]+
步骤4
在冰浴下，向4d(1.9g，2.9mmol)的DCM(10mL)中加入TFA(5mL)，然后升至室温反应2h。减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯后再减压旋干除去游离的TFA，得到化合物16-4(1.6g，收率99％)。MS(ESI)m/z＝557[M+H]+
步骤5
向(E)-1-(4-氨基丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-1H-苯并[d]〕咪唑-5-羧酸甲酯(556mg，1mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(387mg，3mmol)和M8(388mg，1mmol)，室温反应3h。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤并无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物16-5(740mg，收率80％)。MS(ESI)m/z＝925[M+H]+
步骤6
在冰浴下，向16-5(740mg，0.8mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氨水(1mL)，10分钟后加入连二亚硫酸钠(696mg，4.0mmol)的水溶液，慢慢升至室温反应2h。过滤除掉无机盐，加乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后旋干得到粗品，再用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物16-6(520mg，收率73％)。MS(ESI)m/z＝895[M+H]+
步骤7
在冰浴下，向16-6(145mg，0.162mmol)的DMF(5mL)溶液中加入M1(46mg，0.232mmol)。反应0.5h后，加入DIPEA(62mg，0.486mmol)和HATU(73mg，0.194mmol)，然后升至室温反应12h。将反应液慢慢倒入水中，有固体析出，过滤并干燥固体得到16-7(144mg，收率85％)。MS(ESI)m/z＝1056[M+H]+
步骤8
将16-7(144mg，0.137mmol)溶于甲醇、四氢呋喃和水(9mL,体积比：1/1/1)的混合溶液中，加入水合氢氧化锂(57mg，1.36mmol)。升至75℃反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，冷却至室温，冰浴下以稀盐酸(1M)调至固体不再析出，过滤并干燥固体的到化合物16-8(98mg，收率70％)。MS(ESI)m/z＝1028[M+H]+
步骤9
将16-8(98mg，0.096mmol)溶于DMF(3mL)中，加入HATU(87mg，0.23mmol)和DIPEA(62mg，0.48mmol)。0.5h后，加入碳酸氢铵(38mg，0.48mmol)，室温搅拌2h。旋干溶剂后，加入二氯甲烷溶解，用水洗有机相，干燥后旋干得到目标化合物16-9(80mg)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝1026[M+H]+
步骤10
向16-9(80mg，0.078mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1h，旋干得到粗品，再经制备HPLC纯化得到目标化合物16(28mg)。MS(ESI)m/z＝926[M+H]+
1HNMR(400M,DMSO)δ12.85(s,br,2H)8.05(s,1H)7.95-8.00(m,2H)7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.48(s,1H),7.40(s,1H)7.28(s,1H)6.53(s,1H),5.69-5.75(m,2H),5.20(s,2H),4.85(s,2H),4.51-4.54(m,2H),3.91-4.02(m,4H),3.55-3.70(m,2H),3.20-3.35(m,2H),3.05-3.19(m,4H),2.85-3.04(m,4H),2.70-2.83(m,2H),2.55(s,3H),2.10(s,3H),1.88-1.90(m,2H),1.64-1.68(m,2H),1.28(t,J＝7.20Hz,5H),1.17(t,J＝7.48Hz,3H).
实施例17
Figure BDA0003811813760000591
实施例17合成方法与实施例16相同。按照实施例16的合成，步骤7中使用的中间体M1替换成M3，即可得到目标化合物17(100mg)。MS(ESI)m/z＝944[M+H]+
1HNMR(400M,DMSO)δ12.85(s,br,2H)8.05(s,1H)7.95-8.00(m,2H)7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.48(s,1H),7.40(s,1H)7.28(s,1H),5.69-5.75(m,2H),5.20(s,2H),4.85(s,2H),4.51-4.54(m,2H),3.91-4.02(m,4H),3.55-3.70(m,2H),3.20-3.35(m,2H),3.05-3.19(m,4H),2.85-3.04(m,4H),2.70-2.83(m,2H),2.55(s,3H),2.10(s,3H),1.88-1.90(m,2H),1.64-1.68(m,2H),1.28(t,J＝7.20Hz,5H),1.17(t,J＝7.48Hz,3H).
实施例18
Figure BDA0003811813760000601
步骤1
向17(50mg，0.053mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(20mg，0.159mmol)和M11(21mg，0.053mmol)。室温反应1h，旋干DMF后，加入二氯甲烷溶解，用水洗有机相，干燥后旋干得到目标化合物18-1(40mg)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝1213[M+H]+
步骤2
向18-1(40mg，0.033mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1h，旋干得到粗品，再经制备HPLC纯化得到目标化合物6(3.5mg)。MS(ESI)m/z＝1113[M+H]+
1HNMR(400M,DMSO)δ13.09(s,1H)12.80(s,1H)8.50(s,1H)8.20(s,1H)8.05(s,1H)7.90-8.00(m,2H)7.75(s,1H),7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H)7.30(s,1H),7.02-7.10(m,1H)5.70-5.85(m,2H),5.20(s,2H),4.85(s,2H),4.40-4.50(m,2H),3.85-4.05(m,5H),3.10-3.30(m,6H),2.85-3.05(m,4H),2.75-2.85(m,2H),2.08(s,3H),1.88-2.00(m,2H),1.65-1.80(m,2H),1.35-1.60(m,5H),1.15-1.25(m,10H).
实施例19
Figure BDA0003811813760000611
实施例19合成方法与实施例16相同。按照实施例16的合成，步骤5中使用的中间体M8替换成M6，步骤7中使用的中间体M1替换成M3，即可得到目标化合物19(15mg)。MS(ESI)m/z＝928[M+H]+
1HNMR(400M,DMSO)δ12.88(s,br,2H)8.05(s,1H)7.95(s,1H)7.75(s,1H),7.70(s,2H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.45(s,1H),7.40(s,1H)7.31(s,1H)7.20(s,1H)6.55(s,1H),5.60-5.50(m,2H),4.80-4.95(m,4H),4.55-4.65(m,2H),3.85-4.02(m,4H),3.05-3.25(m,6H),2.90-3.00(m,2H),2.80-2.88(m,2H),2.17(s,3H),1.66-1.80(m,4H),1.31(t,J＝7.20Hz,5H),1.16(t,J＝7.48Hz,3H).
实施例20
Figure BDA0003811813760000621
步骤1
将4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(30g，122mmol)分散于正丁醇(500mL)中，再加入(E)-(4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(22.8g，122mmol)和DIPEA(78.9g，609mmol)。反应液升温至120℃，搅拌18h。减压蒸馏得到的粗品溶于乙酸乙酯，冰浴下加入适量稀盐酸(0.5M)，调pH至中性，分离得有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后旋干得到20-1(48.3g，收率99％)。MS(ESI)m/z＝396[M+H]
步骤2：
在冰浴下，向20-1(48.3g，122mmol)的甲醇(400mL)溶液中加入氨水(120mL)，10分钟后加入连二亚硫酸钠(106.3g，611mmol)的水溶液，慢慢升至室温反应2h。过滤除掉无机盐，加乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后旋干得到粗品，在用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物20-2(28.6g，收率64％)。MS(ESI)m/z＝366[M+H]
步骤3：
在冰浴下，向20-2(15g，41.1mmol)的DMF(200mL)溶液中加入M2(8.7g，41.1mmol)。反应0.5h后，加入DIPEA(15.9g，123.3mmol)和HATU(18.8g，49.3mmol)，然后升至室温反应12h。将反应液慢慢倒入水中，有黄色固体析出，过滤并干燥固体得到20-3(14.4g，收率64％)。MS(ESI)m/z＝544[M+H]
步骤4
在冰浴下，向20-3(6g，11mmol)的DCM(200mL)中加入TFA(6mL)，然后升至室温反应2h。减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯后再减压旋干除去游离的TFA，得到化合物20-4(4.9g，收率99％)。MS(ESI)m/z＝444[M+H]
步骤5
将20-4(1g，2.2mmol)分散于正丁醇(20mL)中，再加入中间体M5(1.05g，2.2mmol)和DIPEA(1.42g，11mmol)。反应液升温至120℃，搅拌18h。减压蒸馏得到的粗品溶于乙酸乙酯，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后旋干，在经硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到20-5(1.71g，收率90％)。MS(ESI)m/z＝865[M+H]
步骤6
在冰浴下，向20-5(1g，1.16mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氨水(1mL)，10分钟后加入连二亚硫酸钠(1.01g，5.8mmol)的水溶液，慢慢升至室温反应2h。过滤除掉无机盐，加乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后旋干得到化合物20-6(0.6g，收率62％)。MS(ESI)m/z＝835[M+H]
步骤7
在冰浴下，向2g(0.6g，0.72mmol)的DMF(10mL)溶液中加入M1(0.14g，0.72mmol)。反应0.5h后，加入DIPEA(0.28g，2.16mmol)和HATU(0.32g，0.86mmol)，然后升至室温反应12h。将反应液慢慢倒入水中，有黄色固体析出，过滤并干燥固体得到20-7(0.56g，收率80％)。MS(ESI)m/z＝996[M+H]
步骤8
将20-7(0.56g，0.57mmol)溶于甲醇、四氢呋喃和水(体积比：1/1/1)的混合溶液(10ml)中，加入水合氢氧化锂(0.24g,5.7mmol)。升至75℃搅拌反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，冷却至室温，冰浴下以稀盐酸(1M)调至固体不再析出，过滤并干燥固体的到化合物20-8(0.49g，收率90％)。MS(ESI)m/z＝968[M+H]
步骤9
将20-8(0.49g，0.51mmol)溶于DMF(5mL)中，加入HATU(0.46g，1.22mmol)和DIPEA(0.33g，2.55mmol)。0.5h后，加入碳酸氢铵(0.2g，2.55mmol)，室温搅拌2h。反应液浓缩后加入二氯甲烷溶解，用水洗有机相，干燥后旋干得到目标化合物20-9(0.33g)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z＝966[M+H]
步骤10
向16-9(0.33mg，0.34mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1h，旋干得到粗品，再经制备HPLC纯化得到目标化合物20(150mg)。MS(ESI)m/z＝866[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),12.79(s,1H),8.53(s,br,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.63(s,2H),7.32-7.38(m,3H),7.26(s,1H),6.54(s,1H),5.94–5.70(m,2H),4.92(d,J＝4.5Hz,2H),4.85(d,J＝4.9Hz,3H),4.55(d,J＝7.2Hz,3H),3.96(s,2H),3.77(s,3H),2.95-3.20(m,8H),2.09(s,3H),1.63-1.75(s,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例21
Figure BDA0003811813760000651
实施例21合成方法与实施例20相同。按照实施例20的合成，步骤3中使用的中间体M2替换成M1，步骤7中使用的中间体M1替换成M2，即可得到目标化合物21(50mg)。MS(ESI)m/z＝866[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),9.57(s,2H),7.99(s,1H),7.64(d,J＝3.9Hz,2H),7.35-7.40(m,2H),7.33(s,1H),6.52(s,1H),5.75-5.85(m,2H),4.88-4.95(m,4H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),4.10-4.15(m,2H),3.72(s,3H),3.23-3.30(m,6H),3.05-3.13(m,2H),2.54(s,3H),2.08-2.15(m,5H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例22
Figure BDA0003811813760000661
步骤1
N-芴甲氧羰基-甘氨酰-甘氨酸(15g,102.64mmol)和Pb(OAc)4(91.02g,205.28mmol)加入三口瓶中，氮气置换3次。然后加入四氢呋喃和甲苯(500mL,1/1)，氮气保护下升至85℃反应3h.冷至室温后过滤，滤液旋干后正相柱纯化(v/v:PE/EA＝10/1～1/1)得到化合物22-1(15g，收率96％)。
MS(ESI)m/z＝369[M+H]+
步骤2
向化合物22-1(3.66g，9.94mmol)和2-羟基乙酸苄酯(16.51g,99.4mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(5.22g,20.86mmol),升至45℃反应18h。将反应液旋干后正向柱纯化(v/v:PE/EA＝10/1～1/10)，再用反向柱纯化得到22-2(3.5g，收率75％)。
MS(ESI)m/z＝475[M+H]+
步骤3
向化合物22-2(243mg，0.51mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入哌啶(87mg，1.02mmol)，室温反应2h。然后加入石油醚萃取杂质(3*3mL),旋干后的到化合物22-3直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z＝253[M+H]+
步骤4
N-Fmoc苯丙氨酸(217mg，0.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HATU(320mg，0.84mmol)，DIPEA(144mg,1.12mmol)和化合物22-3(128mg，0.51mmol)。室温下反应2h，加二氯甲烷稀释后，分别用水和饱和食盐水洗，有机相旋干后正向柱纯化(v/v:PE/EA＝2/1)得到化合物22-4(221mg，收率70％)。
MS(ESI)m/z＝622[M+H]+
步骤5
向化合物22-4(221mg，0.35mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入哌啶(60mg，0.7mmol)，室温反应2h。然后加入石油醚萃取杂质(3*3mL),旋干后的到化合物22-5直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z＝400[M+H]+
步骤6
在冰浴下，向N-芴甲氧羰基-甘氨酰-甘氨酸(180mg,0.51mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(194mg，0.51mmol)，DIPEA(88mg，0.68mmol)和22-5(136mg，0.34mmol)。维持冰浴反应2h，旋干溶剂，反向柱纯化(ACN/H2O:5％～95％)得到22-6(176mg，收率70％)。
MS(ESI)m/z＝736[M+H]+
步骤7
向化合物22-6(176mg，0.24mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％钯碳(26mg)，氢气置换3次并维持氢气氛围反应过夜。过滤后，旋干滤液得到22-7(148mg，收率95％)。
MS(ESI)m/z＝646[M+H]+
步骤8
向化合物22-7(148mg，0.23mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入哌啶(39mg，0.46mmol)，室温反应2h。然后加入石油醚萃取杂质(3*3mL),旋干后的到化合物22-8直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z＝424[M+H]+
步骤9
在冰浴下，将DIPEA(50mg，0.39mmol)和(83mg，0.28mmol)加入化合物22-8(97mg，0.23mmol)的DMF(3mL)溶液中，升至室温反应1h。然后经反向MPLC纯化得到化合物22-9(84mg，收率62％)。
MS(ESI)m/z＝603[M+H]+
步骤10
在冰浴下，将DMTMM(47mg，0.16mmol)加入化合物22-9(84mg，0.14mmol)的DMF(2mL)溶液中。5分钟后加入化合物3(139mg，0.14mmol)和DIPEA(45mg，0.35mmol)室温反应1h。制备HPLC纯化得到目标化合物22(60mg，收率27％)
MS(ESI)m/z＝1579[M+H]+
实施例23、24、25、26和27的合成
参照实施例22的合成方法，将步骤10中使用的化合物3替换为下表中相应胺，其余试剂和操作相同，可得表中相应目标化合物实施例23、24、25、26和27。
Figure BDA0003811813760000681
Figure BDA0003811813760000691
实施例28的合成
Figure BDA0003811813760000701
Figure BDA0003811813760000711
步骤1
三口瓶中，称入N-芴甲氧羰基-甘氨酰-甘氨酸(15g,102.64mmol,1eq.)和Pb(OAc)4(91.02g,205.28mmol,2eq.)氮气保护下加入THF和甲苯溶液，然后加热至85℃搅拌反应3h。反应完成后，冷却至室温，过滤反应液，滤饼用15mL DCM洗涤，滤液经浓缩得到的粗品用硅胶柱分离纯化(洗脱剂：EA/PE＝1:10to EA/PE＝1:1，v/v)得到中间体化合物28-1(15g，40、7mmol，96％收率)。
MS(ESI)m/z＝369.2[M+H]+
步骤2
中间体28-1(3.68g,9.94mmol,1eq.)和乙醇酸苯甲酯(16.51g,99.35mmol,10eq.)混溶于DCM溶液中，然后加入PPTSA(5.22g,20.86mmol,2.1eq.)，反应混合液升温至45℃并搅拌反应过夜。反应完成后，蒸除DCM，得到的粗品经硅胶柱(EA:PE＝10％to 100％,v/v)分离去除乙醇酸苯甲酯和PPTSA，获得的粗品含有28-1和产物28-2，进一步经C18柱层析分离纯化(甲酸水:乙腈＝95:5至5:95,v/v)得到中间体化合物28-2(3.56g,7.49mmol,75％收率)。
MS(ESI)m/z＝475.2[M+H]+
步骤3
向28-2(243mg,509.95μmol,1eq.)的CH3CN溶液中加入六氢吡啶(86.84mg,1.02mmol,2eq.)，反应混合液室25℃搅拌反应2h，反应完成后，加PE萃取3次去除副产物和六氢吡啶，得到的反应液经浓缩后得中间体28-3，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z＝253.2[M+H]+
步骤4
向Fmoc-L-苯丙氨酸(199.35mg,514.54μmol,1.1eq.)的DCM溶液中加入HATU(266.62mg,701.64μmol,1.5eq.),DIPEA(120.91mg,935.52μmol,162.95μL,2eq.)和中间体28-3(118mg,467.7μmol,1eq.)，混合液室温搅拌反应2h。反应完成后，浓缩反应液，粗品经硅胶柱分离纯化得中间体28-4(248mg,0.4mmol,78％两步收率)。
MS(ESI)m/z＝622.2[M+H]+
步骤5
向中间体28-4(230mg,369.97μmol,1eq.)的CH3CN溶液中加入六氢哌啶(63.01mg,739.93μmol,2eq.)，混合液室温搅拌反应2h，反应完成后，加PE萃取反应液3次，去除副产物和六氢哌啶，萃取后的反应液浓缩得粗品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
零度下，向N-芴甲氧羰基-甘氨酰-甘氨酸(182.31mg,514.47μmol,1.5eq.)的DMF溶液中加入HATU(195.50mg,514.47μmol,1.5eq.),DIPEA(88.65mg,685.96μmol,119.48μL,2eq.)，搅拌5min后，加入前述步骤粗品(137mg,342.98μmol,1eq.)，继续0℃搅拌反应2h。反应完成后，旋除部分溶剂，得到得粗品经mHPLC分离纯化(H2O/CH3CN＝95:5至5:95,v/v)得到中间体28-5(190mg,0.26mmol,70％收率)。
MS(ESI)m/z＝736.2[M+H]+
步骤6
向中间体28-5(1.05g,1.43mmol,1eq.)的MeOH(10mL)溶液中，加入六氢吡啶(243.53mg,2.86mmol,293.5μL,2eq.),室温搅拌2h，反应完成后，混合液未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤7
零度下，向28-inter(1.02g,2.09mmol,1.2eq.)的DMF溶液中加入HATU(994.51mg,2.62mmol,1.5eq.)和DIPEA(450.99mg,3.49mmol,607.81μL,2eq.)，搅拌反应5min，然后加入上步反应粗品(896mg,1.74mmol,1eq.)，混合液零度搅拌反应2h。蒸除溶剂，得到的粗品经mHPLC分离得中间体28-7(613mg,0.62mmol,45％两步收率)。
MS(ESI)m/z＝984.2[M+H]+
步骤8
向中间体28-7(1.1g,1.12mmol,1eq.)的DMF(5mL)溶液中加入六氢吡啶(190.55mg,2.24mmol,230μL,2eq.)，室温搅拌反应2h，反应完成后，浓缩混合液得到的粗品28-8，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤9
上述反应粗品28-8(1.1g,1.45mmol)和Pd/C(200mg,1.65mmol)在MeOH(15mL)形成混悬液，抽真空并在氢气保护下，室温搅拌反应2h。反应完成后，过滤反应液，滤液浓缩后得到的粗品，经mHPLC分离纯化得中间体28-9(225mg,0.33mmol,30％两步收率)。
MS(ESI)m/z＝671.2[M+H]+
步骤10
零度下，向中间体28-9(220mg,328.01μmol,1eq.)的DMF(2mL)溶液中加入二苯并环辛炔-N-羟基琥珀酰亚氨基基酯(158.39mg,393.61μmol,1.2eq.)和DIPEA(105.98mg,820.03μmol,142.83μL,2.5eq.)，反应混合液零度搅拌反应1h。反应完成后，反应液经mHPLC分离纯化得到中间体28-10(188mg,0.19mmol,收率60％)。
MS(ESI)m/z＝958.2[M+H]+
步骤11
零度下，中间体28-10(21.9mg,22.86μmol,230μL,1.1eq.)和DMT-MM(8.05mg,29.09μmol,290μL,1.4eq.)混合，并零度下搅拌反应5分钟，然后加入化合物20(18.00mg,20.78μmol,210μL,1eq.)和DIPEA(6.71mg,51.95μmol,9.05μL,2.5eq.)，反应混合液零度下继续搅拌反应0.5h。反应完成后，粗品经Pre-HPLC分离纯化得到化合物25(21mg,0.012mmol,53％收率)。
MS(ESI)m/z＝1805.5[M+H]+
实施例29、30、31、32和33的合成
参照实施例28的合成方法，将步骤11中使用的化合物20替换为下表中相应的胺，其余试剂和操作相同，可得表中相应目标化合物实施例29、30、31、32和33
Figure BDA0003811813760000731
Figure BDA0003811813760000741
Figure BDA0003811813760000751
实施例34的合成
Figure BDA0003811813760000752
Figure BDA0003811813760000761
室温下，向Mal-PEG4-Val-Cit-PAB-PNP(7.5mg,8.6umol)的DMF(300uL)溶液中加入DIPEA(2.46mg,19.05umol)和化合物21(7.43mg)，混合液室温下搅拌反应2h，反应完成后，反应液经Pre-HPLC(C18柱，流动相：CH3CN/H2O＝3/7to 95/5,v/v,在CH3CN/H2O＝55/45比例处收集产品)分离纯化，得到化合物34(3.02mg,22％)白色固体。
MS(ESI)m/z＝1599.5[M+H]+
实施例35、36、37、38和39的合成
参照实施例34的合成方法，将步骤中使用的化合物21替换为下表中相应的胺，其余试剂和操作相同，可得表中相应目标化合物实施例35、36、37、38和39.
Figure BDA0003811813760000762
Figure BDA0003811813760000771
实施例40的合成
Figure BDA0003811813760000781
室温下，向MC-VC-PAB-PNP(7.4mg,0.01mmol)和化合物10(9mg,0.009mmol)的DMF溶液中加入PNP(2mg,0.009mmol)和DIPEA(3.5mg,0.027mmol),混合液室温搅拌反应2h，反应完成后，反应液直接Pre-HPLC(C18柱子，流动相CH3CN/H2O＝3/7到95/5,v/v)分离纯化，得到化合物40(4.5mg,0.0025mmol,28％收率)。MS(ESI)m/z＝1593.6[M+H]+.
实施例41、42、43、44和45的合成
参照实施例40的合成方法，将步骤中使用的化合物3替换为下表中相应的胺，其余试剂和操作相同，可得表中相应目标化合物实施例41、42、43、44和45.
Figure BDA0003811813760000782
Figure BDA0003811813760000791
实施例46的合成
Figure BDA0003811813760000801
步骤1：室温下，向化合物20(80mg,0.09mmol)的DCM/THF溶液中加入氮-琥珀星氩氨-3(2-吡啶二硫代)-酸酯(32mg,0.1mmol)和DIPEA(36mg,0.28mmol)，混合液室温搅拌反应5h，反应完成后，旋除溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化，得到中间体46-1(68mg,0.06mmol,收率70％)。MS(ESI)m/z＝1065.2[M+H]+
步骤2：向中间体46-1(68mg,0.06mmol)的DMF(3mL)中加入二硫代苏糖醇(20mg，0.13mmol)，反应混合液室温搅拌反应6h，反应完成后，加水稀释，加DCM/MeOH萃取，合并的有机相经水洗，饱和食盐水洗涤，得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体46-2(39mg,0.04mmol,收率65％)。MS(ESI)m/z＝955.2[M+H]+
步骤3：向中间体46-2(39mg,0.04mmol)的DMF(2mL)溶液中加入4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(21mg,0.06mmol)和DIPEA(16mg,0.12mmol),混合液室温搅拌反应6h。反应完成后加水稀释，加DCM/MeOH萃取，浓缩合并的有机相得到的粗品经Pre-HPLC分离纯化得到化合物46(10mg,0.008mmol,收率20％)。MS(ESI)m/z＝1289.2[M+H]+
实施例47、48、49、50和51的合成
参照实施例46的合成方法，将步骤1中使用的化合物20替换为下表中相应的胺，其余试剂和操作相同，可得表中相应目标化合物实施例47、48、49、50和51.
Figure BDA0003811813760000811
Figure BDA0003811813760000821
实施例52和53的合成
Figure BDA0003811813760000822
Figure BDA0003811813760000831
步骤1：
室温下将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(1000mg，4.6mmol)和(4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1026mg，4.6mmol)溶解在DMF(20mL)中，三乙胺(1400mg，13.8mmol)滴入反应液。反应混合液室温下搅拌2h。反应完成后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂:PE/EA＝1/5～1/1)后得到化合物52-2(1500mg，橙黄色固体，收率89％)。MS(ESI)m/z＝367[M+H]+。
步骤2：
化合物52-2(1500mg，4.09mmol)混溶于THF(4mL)与甲醇(4mL)的混合溶剂中，室温下加入氢氧化锂(860mg，20.5mmol)的水溶液，加完室温搅拌1h，反应液经加1N的盐酸调pH后析出固体，抽滤，滤饼用水洗后干燥得到化合物52-3(1300mg,白色固体，收率90％。)MS(ESI)m/z＝353[M+H]+。
步骤3：
冰浴下，HATU(1406mg，3.7mmol)加入到化合物52-3(1300mg，3.69mmol)的DMF(15mL)溶液中，搅拌0.2h，然后依次加入氯化铵(900mg，18.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1439mg，11.07mmol)，得到的反应混合液室温下继续搅拌3h。反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂:PE/EA＝1/5～1/1)后得到化合物52-4(1030mg,白色固体，收率80％)。MS(ESI)m/z＝351.4[M+H]+。
步骤4：
化合物52-4(670mg，1.91mmol)溶解于甲醇(15mL)，溶清液冷却到0℃，然后依次加入氨水(1.62mL，11.80mmol)，连二亚硫酸钠(1.22g，7.01mmol)水溶液(6mL)。反应混合液在0℃下搅拌1h，反应液颜色由橙红色变为白色。反应液旋除甲醇，然后加水稀释，加乙酸乙酯萃取(30mL×4)，分离得到的有机相用饱和食盐水洗(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后旋干得到化合物52-5(白色固体，320mg，收率62％)。MS(ESI)m/z＝321.4[M+H]+。
步骤5：
在冰浴下，将4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基异硫氰酸酯(210mg，0.99mmol)加入化合物52-5(320mg，0.99mmol)的DMF(10mL)中，并于室温下搅拌0.5h，然后HATU(376mg，0.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(130mg，1.00mmol)加入反应液，继续室温搅拌3h，反应液用水稀释，过滤收集产生的白色固体，并用水(5mL×3)洗涤，然后柱层析分离(洗脱剂乙腈/水＝1/3,v/v)得到化合物52-6(404mg，白色固体，收率82％)。MS(ESI)m/z＝499.20[M+H]+。
步骤6：
化合物52-6(404mg，0.81mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，三氟乙酸(5mL)逐滴加入。反应液室温搅拌30分钟后。旋干反应液，得到化合物52-7(320mg，浅黄色固体，收率99％)。MS(ESI)m/z＝399.5[M+H]+。
步骤7：
将化合物52-7(320mg，0.8mmol)分散于正丁醇(15mL)中，再加入4-(3-(2-氯-5-(甲氧基羰基)-3-硝基苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(365mg，0.8mmol)和DIPEA(1.03g，8mmol)。反应液升温至120℃，搅拌18h。减压蒸馏得到的粗品溶于乙酸乙酯，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后旋干，在经硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到化合物52-8(287mg，收率44％)。MS(ESI)m/z＝820.9[M+H]+
步骤8：
在冰浴下，向52-8(287mg，0.35mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氨水(0.5mL)，10分钟后加入连二亚硫酸钠(311mg，1.8mmol)的水溶液，慢慢升至室温反应2h。过滤除掉无机盐，加乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后旋干得到粗品，化合物52-9(269mg,收率96％)MS(ESI)m/z＝790.9[M+H]+
步骤9：
在冰浴下，向52-9(269mg，0.34mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰基异硫氰酸酯(66mg，0.34mmol)。反应0.5h后，加入HATU(155mg,0.41mmol)和DIPEA(88mg，0.68mmol)，然后升至室温反应12h。将反应液慢慢倒入水中，有黄色固体析出，过滤并干燥固体得到52-10(304mg，收率94％)。MS(ESI)m/z＝952.1[M+H]+
步骤10：
将52-10(304mg，0.32mmol)溶于甲醇、四氢呋喃和水(体积比：1/1/0.5)的混合溶液(5.5ml)中，加入氢氧化锂(134mg,3.2mmol)。升至75℃搅拌反应过夜。旋蒸除去有机溶剂，粗品溶于水中，加乙酸乙酯萃取,分层所得水相,冰浴下以稀盐酸(1M)调至固体不再析出，过滤并干燥固体的到化合物52-11(197mg,收率67％)。MS(ESI)m/z＝938.1[M+H]+
步骤11：
将52-11(187mg，0.2mmol)溶于DMF(4mL)中，加入HATU(114mg，0.3mmol)和DIPEA(103mg，0.8mmol)。0.5h后，加入碳酸氢铵(47.4mg,0.6mmol)，室温搅拌2h。反应液加水析出固体，经过滤，纯水洗涤，干燥后得到化合物52-12(168mg，收率90％)MS(ESI)m/z＝937.1[M+H]+
步骤12：
冰浴下,向化合物52-12(168mg,0.18mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(3mL)，缓慢升至室温后,反应1h后旋干溶剂。并用油泵减压除去游离TFA，得到化合物52(187mg,80％纯度，含TFA盐)。MS(ESI)m/z＝837.1[M+H]
步骤13：
在冰浴下，将DMTMM(35mg，0.12mmol)加入化合物22-9(61mg，0.1mmol)的DMF(2mL)溶液中。5分钟后加入化合物52(105mg，0.1mmol,80％含量)和DIPEA(39mg，0.3mmol)室温反应1h。反应经制备HPLC纯化得到目标化合物53(37mg，收率26％)。MS(ESI)m/z＝1421.6[M+H]+
以下用实验例的方式说明本发明的有益效果：
实验例1：化合物对于THP1中STING信号通路的激活作用
本实验通过检测化合物刺激人外周血单核细胞系THP1细胞(上海细胞库)产生的IFN-β和CXCL10(IP10)细胞因子变化来评价sting激动剂的功能。实验第一天按IFN-β(R&D，#DY814-05)和IP10(BD,#550926)ELISA检测试剂盒说明书包被ELISA板。取化合物DMSO溶解成储液，并用培养基稀释成2X工作浓度，加入96孔板，每孔100μL；取对数生长期的THP1细胞计数，并稀释成2*106/mL浓度，加入上述含化合物的96孔板中，每孔100μL，混匀，于37℃，5％CO2培养箱中培养18小时。第二天取上述细胞培养上清，每孔100μL，分别按IFN-β和IP10ELISA检测试剂盒进行检测，读取OD450值，根据标准曲线换算成IFN-β、IP10浓度，并用GraphPad 5.0拟合剂效曲线计算EC50值。试验结果见下表，其中测定各化合物的EC50值按照说明分类：
“+”表示EC50值大于1μM；
“++”表示EC50值小于1μM大于100nM。
Figure BDA0003811813760000851
Figure BDA0003811813760000861
实验例2：化合物对于THP1-BlueTM ISG中STING信号通路的激活作用
本实验通过THP1-BlueTM ISG(interferon-stimulated genes，干扰素刺激基因)细胞系(InvivoGen,货号：thp-isg)评估化合物处理后干扰素信号通路的激活情况。THP1-BlueTM ISG细胞使用RPMI1640培养基(含10％热激失活胎牛血清，100μg/ml ZeocinTM，InvivoGen,货号：ant-zn-1)进行培养。实验第一天取化合物DMSO溶解成储液，并用培养基稀释成2×工作浓度，加入96孔板，每孔100μL；取对数生长期的THP1细胞计数，并稀释成1*106细胞/mL浓度，加入上述含化合物的96孔板中，每孔100μL(1*105细胞/孔)，混匀，于37℃，5％CO2培养箱中培养18小时。第二天取上述细胞培养上清，每孔20μL，加入新的96孔板，每孔加入180μL QUANTI-BlueTM溶液(InvivoGen,货号：rep-qbs1),于37℃培养箱中孵育1小时。使用酶标仪读取OD(620-655nm)值，并用GraphPad拟合剂效曲线计算EC50值。剩余的细胞培养板中加入50μLCelltiter Glo溶液(Promega，货号G756B)，孵育10分钟后在酶标仪上测定发光值，计算细胞半数毒性剂量CC50。
“+”表示EC50值大于1μM；
“++”表示EC50值小于1μM大于100nM；
“+++”表示EC50值小于100nM。
Figure BDA0003811813760000862
Figure BDA0003811813760000871
实验例3：化合物对于PBMC中STING信号通路的激活作用
以下实验用来测定化合物对于PBMC细胞中STING信号通路的激活作用，主要用ELISA检测IL-6，TNF-α，IFN-β，IFN-α在细胞培养上清中的分泌。同时用CTG(CellTiter-Glo)来检测细胞的存活率，计算细胞半数毒性剂量CC50。
冻存的PBMC细胞置于37度水浴锅中，待冰块全部融化后，转移至含有3ml RPMI1640完全培养基(含10％FBS)中，1500rpm离心3分钟。去除上清后，重悬细胞计数。将200ul含有50,000个PBMC细胞置于96孔板内，加入不同浓度梯度稀释的待测化合物。6小时后，取150ul细胞上清，利用ELISA试剂盒测定IL-6，TNF-α，IFN-β，IFN-α的浓度，绘制化合物浓度与细胞因子释放的曲线，计算EC50。剩余的细胞培养板中加入50ul CTG溶液，孵育10分钟后在酶标仪上测定荧光值，计算CC50。
“+”表示EC50值大于1μM；
“++”表示EC50值小于1μM大于100nM；
“+++”表示EC50值小于100nM；
“NT”表示未测试。
实施例 IL-6EC50(μM) TNF-αEC50(μM) IFN-βEC50(μM) CC50(μM)
1 ++ ++ ++ >25
2 ++ ++ ++ >40
3 ++ ++ ++ >40
10 ++ ++ ++ >40
13 +++ +++ ++ >50
14 ++ +++ ++ >50
20 ++ ++ ++ >50
21 ++ +++ ++ NT
40 +++ +++ NT NT
41 ++ ++ NT NT
上述实验表明，本发明化合物以及化合物-连接链缀合物，具有更高的SITNG激动活性，适合作为抗体偶联药物效应分子。

Claims (24)

1.式I所示的化合物-连接链缀合物：
Figure FDA0003811813750000011
其中，
A环、B环分别独立选自
Figure FDA0003811813750000012
RA1、RA3分别独立选自氢、卤素、-CN、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
RA2选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
X1选自O或S；
X2选自N或CRX；
RX选自氢、卤素、-CN、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-R1、-OR1、-SR1、-NR1R1’；
R1、R1’分别独立选自氢、-C1～8烷基、-C1～8亚烷基-NR2R2’、-C1～8亚烷基-OR2、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
R2、R2’分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
L选自-(L1)q-W；
q选自1～100的整数；
每个L1分别独立选自CRR、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR、-CR＝CR-、-C≡C-、P(O)R、P(O)OR、3～10元环烷烃、3～10元杂环烷烃、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个RL1取代；
每个RL1分别独立选自氢、卤素、＝O、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
每个R分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORR1、-C0～4亚烷基-OC(O)RR1、-C0～4亚烷基-SRR1、-C0～4亚烷基-S(O)2RR1、-C0～4亚烷基-S(O)RR1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRR1RR2、-C0～4亚烷基-S(O)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RR1、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-C(O)RR1、-C0～4亚烷基-C(O)ORR1、-C0～4亚烷基-C(O)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-NRR1RR2、-C0～4亚烷基-NRR1C(O)RR2、-C0～4亚烷基-NRR1S(O)2RR2、-C0～4亚烷基-NRR1S(O)RR2、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RR1、RR2分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-OH、-NH2、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
W选自
Figure FDA0003811813750000021
2.根据权利要求1所述的化合物-连接链缀合物，其特征在于：
L选自-M-LA-LB-W；
M选自-C1～8亚烷基-、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
LA选自-C(O)-C1～8亚烷基-NH-、-C(O)-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-NH-、-C(O)O-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-NH-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C1～8亚烷基-NH-、-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-C(O)-C1～8亚烷基-O-、-C(O)O-C1～8亚烷基-O-、-C(O)NH-C1～8亚烷基-O-、-C1～8亚烷基-O-、-S(O)2-C1～8亚烷基-NH-、-S(O)2-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-NH-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-NH-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-N(C1～6烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-、-S(O)2-C1～8亚烷基-O-、-S(O)2O-C1～8亚烷基-O-、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-O-或化学键；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
LB选自-(L1)p-；
p选自1～50的整数；
每个L1分别独立选自CRR、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2、NR、-CR＝CR-、-C≡C-、P(O)R、P(O)OR、3～10元环烷烃、3～10元杂环烷烃、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷烃、杂环烷烃、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个RL1取代；
每个RL1分别独立选自氢、卤素、＝O、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OR、-NRR、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
每个R分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORR1、-C0～4亚烷基-OC(O)RR1、-C0～4亚烷基-SRR1、-C0～4亚烷基-S(O)2RR1、-C0～4亚烷基-S(O)RR1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRR1RR2、-C0～4亚烷基-S(O)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RR1、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-C(O)RR1、-C0～4亚烷基-C(O)ORR1、-C0～4亚烷基-C(O)NRR1RR2、-C0～4亚烷基-NRR1RR2、-C0～4亚烷基-NRR1C(O)RR2、-C0～4亚烷基-NRR1S(O)2RR2、-C0～4亚烷基-NRR1S(O)RR2、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RR1、RR2分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-OH、-NH2、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
W选自
Figure FDA0003811813750000041
3.根据权利要求2所述的化合物-连接链缀合物，其特征在于：
M选自
Figure FDA0003811813750000042
Figure FDA0003811813750000043
4.根据权利要求2所述的化合物-连接链缀合物，其特征在于：
LA选自
Figure FDA0003811813750000044
Figure FDA0003811813750000045
Figure FDA0003811813750000051
Figure FDA0003811813750000052
或化学键。
5.根据权利要求2所述的化合物-连接链缀合物，其特征在于：
-LB-W选自
Figure FDA0003811813750000053
Figure FDA0003811813750000061
6.根据权利要求1～5所述的化合物-连接链缀合物，其特征在于：
A环、B环分别独立选自
Figure FDA0003811813750000062
7.根据权利要求1～5所述的化合物-连接链缀合物，其特征在于：
X2选自N或CRX；
RX选自-OR1、-SR1、
R1选自甲基、-亚丙基-OH。
8.根据权利要求1～7所述化合物-连接链缀合物，其特征在于：所述化合物-连接链缀合物具体为：
Figure FDA0003811813750000071
Figure FDA0003811813750000081
Figure FDA0003811813750000091
9.根据权利要求1～7所述化合物-连接链缀合物，其特征在于：所述化合物-连接链缀合物具体为：
Figure FDA0003811813750000101
Figure FDA0003811813750000111
Figure FDA0003811813750000121
Figure FDA0003811813750000131
Figure FDA0003811813750000141
Figure FDA0003811813750000151
Figure FDA0003811813750000161
Figure FDA0003811813750000171
Figure FDA0003811813750000181
10.式II所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003811813750000182
其中，
A环、B环分别独立选自
Figure FDA0003811813750000183
RA1、RA3分别独立选自氢、卤素、-CN、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
RA2选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
X1选自O或S；
X2选自N或CRX；
RX选自氢、卤素、-CN、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-R1、-OR1、-SR1、-NR1R1’；
R1、R1’分别独立选自氢、-C1～8烷基、-C1～8亚烷基-NR2R2’、-C1～8亚烷基-OR2、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
R2、R2’分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
T选自-M-LT；
M选自-C1～8亚烷基-、-C0～8亚烷基-(3～10元环烷基)-、-C0～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)-、-C0～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)-；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
LT选自-C(O)-C1～8亚烷基-NH2、-C(O)-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-NH2、-C(O)O-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-NH2、-C(O)NH-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-C1～8亚烷基-NH2、-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-C(O)O-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-C(O)NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-C(O)-C1～8亚烷基-OH、--C(O)O-C1～8亚烷基-OH、-C(O)NH-C1～8亚烷基-OH、-C1～8亚烷基-OH、-S(O)2-C1～8亚烷基-NH2、-S(O)2-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-NH2、-S(O)2O-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-NH2、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-NH(C1～6烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(3～10元环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元螺杂环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-S(O)2O-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-(5～12元桥杂环烷基)、-S(O)2-C1～8亚烷基-OH、-S(O)2O-C1～8亚烷基-OH、-S(O)2NH-C1～8亚烷基-OH；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于：
M选自
Figure FDA0003811813750000201
Figure FDA0003811813750000202
12.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于：
LT选自
Figure FDA0003811813750000203
Figure FDA0003811813750000204
13.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于：
A环、B环分别独立选自
Figure FDA0003811813750000205
X2选自N或CRX；
RX选自-OR1、-SR1、
R1选自甲基、-亚丙基-OH。
14.式III所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003811813750000211
其中，
A环、B环分别独立选自
Figure FDA0003811813750000212
且A环、B环至少有一个为
Figure FDA0003811813750000213
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1～6烷基；
RA3选自氢、卤素、-C1～6烷基；
X1、X2分别独立选自O或S；
m选自1、2、3、4、5或6；
Y选自O或NRY；
RY选自-C(O)-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6亚烷基-NH2、-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌啶基、-C1～6亚烷基-哌啶基；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换；
R1选自-C1～6烷基、-C1～6亚烷基-NH2或-C1～6亚烷基-NH-R2；且Y为O时，R1不为-C1～6烷基；
R2选自-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6亚烷基-NH2、-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌啶基、-C1～6亚烷基-哌啶基；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：
Y选自NRY；R1选自-C1～6烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于：所述式III的化合物如式IVa或式IVb所示：
Figure FDA0003811813750000221
其中，
RA1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；RA2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；RA3选自氢、氟、氯、甲基、乙基；
X1选自O或S；X2选自O或S；
m选自1、2、3、4、5或6；
R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；
Y选自NRY；
RY选自-C(O)-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6亚烷基-NH2、-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌啶基、-C1～6亚烷基-哌啶基；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：
RY选自
Figure FDA0003811813750000231
Figure FDA0003811813750000232
18.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：
Y选自O；R1选自-C1～6亚烷基-NH2或-C1～6亚烷基-NH-R2。
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：所述式III的化合物如式IVc或式IVd所示：
Figure FDA0003811813750000233
其中，
RA1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；RA2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；RA3选自氢、氟、氯、甲基、乙基；
X1选自O或S；X2选自O或S；
m选自1、2、3、4、5或6；
R1选自-C1～6亚烷基-NH2或-C1～6亚烷基-NH-R2；
R2选自-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)O-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH2、-C(O)NH-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6亚烷基-NH2、-C1～6亚烷基-NH-C1～6烷基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C1～6亚烷基-哌嗪基、-C(O)-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)O-C1～6亚烷基-哌啶基、-C(O)NH-C1～6亚烷基-哌啶基、-C1～6亚烷基-哌啶基；其中，所述亚烷基中的一个或两个碳原子可以被氧原子替换。
20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于：
R1选自
Figure FDA0003811813750000241
21.根据权利要求10～20所述的化合物，其特征在于：所述化合物具体为：
Figure FDA0003811813750000242
Figure FDA0003811813750000251
Figure FDA0003811813750000261
Figure FDA0003811813750000271
Figure FDA0003811813750000281
Figure FDA0003811813750000291
Figure FDA0003811813750000301
Figure FDA0003811813750000311
22.权利要求1～21任一所述的化合物-连接链缀合物、化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备抗体偶联药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其特征在于：所述用途为作为制备抗体偶联药物的中间体。
24.权利要求10～21任一所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐作为效应分子在制备抗体偶联药物中的用途。
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