CN110357889B - 蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用 - Google Patents

蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及式(I)化合物及其抗肿瘤应用，和其中间体式(III)化合物、式(IV)化合物及其应用。式(I)化合物对特定靶蛋白具有降解作用，其主要由三部分组成，第一部分能够结合蛋白的小分子化合物(SMBP，Small Molecules Binding Protein)；第二部分LIN是链接单元(Linker)；第三部分ULM是具有泛素化功能的配体(ULM,Ubiquitin Ligase Binding Moiety)；其中SMBP和LIN共价结合，且LIN与ULM共价结合。本公开设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，有降解特定蛋白和/或抑制活性的功能，可用于相关的肿瘤治疗。

Description

蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用
技术领域
本公开涉及蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用。
背景技术
蛋白降解靶向药物PROTAD(Proteolysis Targeting Drug)是一个三元复合体，第一部分为具有结合特定蛋白的小分子药物或者化合物构成；第二部分由不同长度的链接单元构成；第三部分为具有泛素化功能的E3连接酶配体组成。通过设计PROTAD小分子化合物可以靶向结合特定蛋白，并通过E3配体招募E3泛素化连接酶，使得靶蛋白和E3连接酶通过PROTAD小分子被连接起来，进而E3连接酶使得靶蛋白被泛素化进而在蛋白酶体的作用下使得靶蛋白被降解。
E3 Cereblon(CRBN)/Cullin4A泛素化连接酶配体是具有邻苯二甲酰亚胺骨架,即沙利度胺及其类似物泊马度胺和来那度胺。然而目前所公开发表的E3 CRBN配体采用沙利度胺、泊马度胺和来那度胺与链接单元通过碳氮键共价结合。到目前为止，未见报道和相关研究有沙利度胺、泊马度胺和来那度胺与链接单元通过碳硫键共价结合。因此，设计不同杂原子E3泛素化连接酶配体研究其同受体结合的能力以及作用强度有非常重要的意义，进而设计了全新的含有硫元素的E3泛素化连接酶配体并将其应用到PROTAD小分子药物。
基于以上原因，我们提出并设计了全新的含硫E3连接酶配体并将其应用到PROTAD小分子药物的设计当中。
发明概述
一方面，本公开提供一种式(I)化合物：
Figure GDA0003340680700000011
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中SMBP、LIN、ULM以及所有取代基如发明详述中所定义。
本公开还提供一种医药组合物，其包含所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
本公开还提供一种所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂：
Figure GDA0003340680700000012
Figure GDA0003340680700000021
本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。
本公开还提供一种所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。
本公开还提供一种治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。
另一方面，本公开提供式(III)化合物：
Figure GDA0003340680700000022
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中A、B、X、Y、Z以及R取代基如发明详述中所定义。
另一方面，本公开提供式(IV)化合物：
Figure GDA0003340680700000023
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中A、B、X、Y、Z、R、LIN以及所有取代基如发明详述中所定义。
本公开进一步提供式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物用于制备如前所述的式(I)化合物的用途。
本公开进一步提供式(IV)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物用于制备如前所述的式(I)化合物的用途。
本公开进一步提供所述的式(IV)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
本公开进一步提供所述的式(IV)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。
本公开进一步提供一种所述的式(IV)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。
本公开进一步提供一种治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的所述的式(IV)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。
附图说明
图1-14显示了Western-blot检测本公开的全新设计的E3连接酶配体应用到了PROTAD系列化合物，相比于商品化母本抑制剂达沙替尼、伯舒替尼，本公开的PROTAD化合物可以有效降解BCR-ABL和c-ABL蛋白。
图15a和图15b显示了采用Western-blot检测本公开的全新设计的包含E3连接酶配体的PROTAD系列化合物，相比于碳氮键共价结合的PROTAD化合物(SIAIS151072)来说，本公开碳硫键共价结合的PROTAD化合物可以有效降解BCR-ABL和c-ABL蛋白，而碳氮键共价结合的PROTAD化合物降解BCR-ABL和c-ABL蛋白的能力明显更弱，进而说明碳硫键共价结合PROTAD化合物更具有优势。
图16a-c显示了采用Western-blot检测本公开的全新设计的包含E3连接酶配体的PROTAD系列化合物，相比于碳氮、碳氧键共价结合的PROTAD化合物(SIAIS213110、SIAIS271066)来说，本公开碳硫键共价结合的PROTAD化合物可以有效降解BRD2和BRD4蛋白，而碳氮键、碳氧键共价结合的PROTAD化合物降解BRD2和BRD4蛋白的能力明显更弱，进而说明碳硫键共价结合PROTAD化合物更具有优势。
具体实施方式
因此，本公开的一方面提供一种式(I)化合物：
Figure GDA0003340680700000031
其中SMBP通过连接基团LIN共价连接ULM；
其中SMBP表示能够结合蛋白的小分子化合物或其衍生物；
LIN-ULM表示以下式(II)的化学结构：
Figure GDA0003340680700000032
其中
A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同或不同且分别独立地表示CH或N，R表示S、SO、SO2或哌嗪亚基；以及
LIN是连接基团，表示-U-亚烷基-，其中
所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且
基团U表示CO或NH，或基团U不存在；
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
在本文中，LIN表示为-U-亚烷基-，其中该-U-亚烷基-的两端中的一端(例如基团U)可以连接至SMBP，而另一端(亚烷基)连接至ULM；或者该-U-亚烷基-的两端中的一端(例如亚烷基)可以连接至SMBP，而另一端(基团U)连接至ULM。
在本公开的一实施方式中，所述SMBP是靶向CDK4/6小分子药物、靶向ALK靶点小分子药物、靶向Bcr-abl靶点的小分子药物、靶向PARP靶点的小分子药物、靶向ER靶点的小分子药物或靶向BET靶点的小分子药物。
在本公开的一实施方式中，所述SMBP表示：
瑞博西尼、Abemaciclib、帕布昔利布、克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼、艾乐替尼、爱沙替尼、TAE684、ASP3026、GSK1838705A、AZD3463、伊马替尼、达沙替尼、伯舒替尼、普纳替尼、奥拉帕利、尼拉帕利、芦卡帕利、托瑞米芬、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、JQ-1、I-BET762或它们的衍生物。
在本公开的一实施方式中，所述SMBP表示由以下结构通式所表示的化合物部分：
Figure GDA0003340680700000041
Figure GDA0003340680700000051
Figure GDA0003340680700000061
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66各自独立地为H或甲基，R33和R67各自独立地表示H、甲基或乙基；以及
其中在式(If)中，Q是N或CH，其中CH进一步通过NH或哌嗪亚基连接至基团LIN；以及
其中在式(Is)中，X1是Cl或H，Y1是H或OH，Z1是H或甲基，W1是H；或在一实施方案中，X1是Cl或H，Y1是H或OH，Z1是H或甲基，W1是OH。
在本公开的一实施方式中，在式(Is)中，X1是Cl，Y1是H，Z1是H或甲基，W1是H。在本公开的一实施方式中，在式(Is)中，X1是Cl，Y1是OH，Z1是H或甲基，W1是H。在本公开的一实施方式中，在式(Is)中，X1是H，Y1是H，Z1是H或甲基，W1是H。在本公开的一实施方式中，在式(Is)中，X1是H，Y1是OH，Z1是H或甲基，W1是H。在本公开的一实施方式中，在式(Is)中，X1是H，Y1是OH，Z1是H或甲基，W1是OH。
在本公开的一实施方式中，在式(II)中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示S、SO、SO2或哌嗪亚基。在本公开的一子实施方式中，在式(II)中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示S。在本公开的一子实施方式中，在式(II)中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示SO。在本公开的一子实施方式中，在式(II)中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示SO2。在本公开的一子实施方式中，在式(II)中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示哌嗪亚基。
在本公开的一实施方式中，式(II)亦为如下结构式：
Figure GDA0003340680700000071
其中基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，式(II)亦为如下结构式：
Figure GDA0003340680700000072
其中基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，式(II)亦为如下结构式：
Figure GDA0003340680700000073
其中基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，式(II)亦为如下结构式：
Figure GDA0003340680700000074
其中基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，式(II)亦为如下结构式：
Figure GDA0003340680700000081
其中基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：
-U-C1-30亚烷基-，-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-，-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，-U-(CRa1Ra2)n1-(O(CRa3Ra4)n2)m1-，-U-(CRa5Ra6)n1-(O(CRa7Ra8)n2)m1-(O(CRa9Ra10)n3)m2-，-U-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-，-U-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-CONH-(CH2)n4-(O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-，-U-(CRa11Ra12)n1-(O(CRa13Ra14)n2)m1-O-(CRa15Ra16)n3-CONH-(CRa17Ra18)n4-(O(CRa19Ra20)n5)m2-O-(CRa21Ra22)n6-，-U-(CRa23Ra24)n1-CONH-(O(CRa25Ra26)n2)m1-，-U-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-，-U-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，由一或多个亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的-U-亚烷基链-，或其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16、Ra17、Ra18、Ra19、Ra20、Ra21、Ra22、Ra23、Ra24、Ra25、Ra26分别独立地表示H、直链或支链的C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4，Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10，Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16、Ra17、Ra18、Ra19、Ra20、Ra21、Ra22，或Ra23、Ra24、Ra25、Ra26不同时为H；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及
其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN优选是-U-C1-30亚烷基-。在本公开的一实施方式中，所述LIN优选是-U-亚甲基或-U-C2-30亚烷基-，其中所述C2-30亚烷基是直链或支链的C2-30亚烷基(优选C2-C29亚烷基链，C2-C28亚烷基链，C2-C27亚烷基链，C2-C26亚烷基链，C2-C25亚烷基链，C2-C24亚烷基链，C2-C23亚烷基链，C2-C22亚烷基链，C2-C21亚烷基链，C2-C20亚烷基链，C2-C19亚烷基链，C2-C18亚烷基链，C2-C17亚烷基链，C2-C16亚烷基链，C2-C15亚烷基链，C2-C14亚烷基链，C2-C13亚烷基链，C2-C12亚烷基链，C2-C11亚烷基链，C2-C10亚烷基链，C2-C9亚烷基链，C2-C8亚烷基链，C2-C7亚烷基链，C2-C6亚烷基链，C2-C5亚烷基链，C2-C4亚烷基链，或C2-C3亚烷基链)，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，优选地，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；
其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN是-U-亚烷基-，所述亚烷基(优选为C1-30亚烷基链，尤其优选C2-C29亚烷基链，C2-C28亚烷基链，C2-C27亚烷基链，C2-C26亚烷基链，C2-C25亚烷基链，C2-C24亚烷基链，C2-C23亚烷基链，C2-C22亚烷基链，C2-C21亚烷基链，C2-C20亚烷基链，C2-C19亚烷基链，C2-C18亚烷基链，C2-C17亚烷基链，C2-C16亚烷基链，C2-C15亚烷基链，C2-C14亚烷基链，C2-C13亚烷基链，C2-C12亚烷基链，C2-C11亚烷基链，C2-C10亚烷基链，C2-C9亚烷基链，C2-C8亚烷基链，C2-C7亚烷基链，C2-C6亚烷基链，C2-C5亚烷基链，C2-C4亚烷基链，或C2-C3亚烷基链)是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN优选是-U-C1-30亚烷基-，所述C1-30亚烷基是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代的直链或支链的C1-C30亚烷基链(优选C1-C29亚烷基链，C1-C28亚烷基链，C1-C27亚烷基链，C1-C26亚烷基链，C1-C25亚烷基链，C1-C24亚烷基链，C1-C23亚烷基链，C1-C22亚烷基链，C1-C21亚烷基链，C1-C20亚烷基链，C1-C19亚烷基链，C1-C18亚烷基链，C1-C17亚烷基链，C1-C16亚烷基链，C1-C15亚烷基链，C1-C14亚烷基链，C1-C13亚烷基链，C1-C12亚烷基链，C1-C11亚烷基链，C1-C10亚烷基链，C1-C9亚烷基链，C1-C8亚烷基链，C1-C7亚烷基链，C1-C6亚烷基链，C1-C5亚烷基链，C1-C4亚烷基链，C1-C3亚烷基链，或C1-C2亚烷基链)，其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：
-U-(CH2)n11-三唑基-(CH2)n12-、-U-(CH2)n11-三唑基-(CH2)n12-(O(CH2)n13)m11-、-U-(CH2)n11-(O(CH2)n12)m11-O-(CH2)n13-三唑基-(CH2)n14-(O(CH2)n15)m12-O-(CH2)n16-、-U-(CH2)n11-三唑基-(CH2)n12-(O(CH2)n13)m11-O-(CH2)n14-或-U-(CH2)n11-(O(CH2)n12)m11-O-(CH2)n13-三唑基-(CH2)n14-；
n11、n12、n13、n14、n15、n16、m11、m12分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；
其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)3-三唑基-(CH2)5-、-U-(CH2)2-三唑基-(CH2)5-、-U-CH2-三唑基-(CH2)5-、-U-(CH2)2-三唑基-(CH2)4-、-U-(CH2)3-三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-、-U-(CH2)2-三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-或-U-CH2-三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-。
在本公开的一实施方式中，所述LIN优选表示：
Figure GDA0003340680700000111
其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN优选表示：
-U-CH2CONHCH2-、-U-(CH2)2CONH(CH2)2-、-U-(CH2)3CONH(CH2)3-、-U-(CH2)3CONH(CH2)4-、-U-(CH2)4CONH(CH2)4-、-U-(CH2)5CONH(CH2)5-、-U-(CH2)6CONH(CH2)7-、-U-(CH2)6CONH(CH2)6-、-U-(CH2)7CONH(CH2)7-、-U-(CH2)8CONH(CH2)8、-U-(CH2)9CONH(CH2)9-、-U-(CH2)10CONH(CH2)10-、-U-(CH2)2CONH(CH2)5-、-U-(CH2)2CONH(CH2)3-、-U-(CH2)2CONH(CH2)4-、或-U-(CH2)2CONH(CH2)2-O-(CH2)2-；
其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN优选是-U-CH2NHCOCH2-、-U-(CH2)2NHCO(CH2)2-、-U-(CH2)3NHCO(CH2)3-、-U-(CH2)3NHCO(CH2)4-、-U-(CH2)4NHCO(CH2)4-、-U-(CH2)5NHCO(CH2)5-、-U-(CH2)6NHCO(CH2)7-、-U-(CH2)6NHCO(CH2)6-、-U-(CH2)7NHCO(CH2)7-、-U-(CH2)8NHCO(CH2)8、-U-(CH2)9NHCO(CH2)9-、-U-(CH2)10NHCO(CH2)10-、-U-(CH2)2NHCO(CH2)5-、-U-(CH2)2NHCO(CH2)3-、-U-(CH2)2NHCO(CH2)4-、-U-(CH2)4NHCO(CH2)8-或-U-(CH2)2NHCO(CH2)2-O-(CH2)2-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ia-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000121
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R1、R2、R3、R4如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ia-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000122
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R1、R2、R3、R4如在本文中所定义。
在本公开的式(Ia-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ia-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Ia-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ia-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ia-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ib-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000141
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R5、R6、R7、R8如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ib-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000142
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R5、R6、R7、R8如在本文中所定义。
在本公开的式(Ib-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ib-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Ib-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ib-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ib-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ic-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000161
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R9、R10、R11、R12如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ic-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000162
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R9、R10、R11、R12如在本文中所定义。
在本公开的式(Ic-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ic-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Ic-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ic-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ic-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Id-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000181
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R13、R14、R15、R16如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Id-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000182
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R13、R14、R15、R16如在本文中所定义。
在本公开的式(Id-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Id-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Id-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Id-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Id-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ie-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000201
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R17、R18、R19、R20如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ie-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000202
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R17、R18、R19、R20如在本文中所定义。
在本公开的式(Ie-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ie-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Ie-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ie-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ie-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(If-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000221
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及Q、基团R21、R22、R23、R24如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(If-2-1)化合物：
Figure GDA0003340680700000222
其中，基团LIN、R、A、基团R21、R22、R23、R24如在本文中所定义，以及Q是N或CH，其中CH通过NH或哌嗪亚基连接至基团LIN。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(If-2-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000223
其中，基团LIN、R、A、基团R21、R22、R23、R24如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(If-2-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000224
其中，基团LIN、R、A、基团R21、R22、R23、R24如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(If-2-4)化合物：
Figure GDA0003340680700000231
其中，基团LIN、R、A、基团R21、R22、R23、R24如在本文中所定义。
在本公开的式(If-2-1)、式(If-2-2)、式(If-2-3)、或式(If-2-4)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(If-2-1)、式(If-2-2)、式(If-2-3)、或式(If-2-4)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(If-2-1)、式(If-2-2)、式(If-2-3)、或式(If-2-4)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(If-2-1)、式(If-2-2)、式(If-2-3)、或式(If-2-4)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(If-2-1)、式(If-2-2)、式(If-2-3)、或式(If-2-4)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(If-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000241
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R21、R22、R23、R24各自独立地为H或甲基，且Q是CH，其中CH通过N(CH3)连接至基团LIN。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(If-3-1)化合物：
Figure GDA0003340680700000251
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R21、R22、R23、R24各自独立地为H或甲基，且Q是CH，其中CH通过N(CH3)连接至基团LIN。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(If-3-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000252
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R21、R22、R23、R24各自独立地为H或甲基。
在本公开的式(If-3-1)或式(If-3-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(If-3-1)或式(If-3-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(If-3-1)或式(If-3-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(If-3-1)或式(If-3-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(If-3-1)或式(If-3-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ig-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000271
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R25、R26、R27、R28如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ig-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000272
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R25、R26、R27、R28如在本文中所定义。
在本公开的式(Ig-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ig-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Ig-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ig-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ig-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ih-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000291
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R29、R30、R31、R32、R33如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ih-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000292
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R29、R30、R31、R32、R33如在本文中所定义。
在本公开的式(Ih-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ih-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Ih-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ih-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ih-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ii-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000311
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ii-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000312
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41如在本文中所定义。
在本公开的式(Ii-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ii-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Ii-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ii-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ii-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ij-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000331
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R42、R43、R44、R45如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ij-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000332
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R42、R43、R44、R45如在本文中所定义。
在本公开的式(Ij-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ij-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Ij-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ij-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ij-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Il-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000351
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R50、R51、R52、R53如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Il-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000352
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R50、R51、R52、R53如在本文中所定义。
在本公开的式(Il-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Il-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Il-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Il-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Il-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Im-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000371
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R54、R55、R56、R57如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Im-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000372
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R54、R55、R56、R57如在本文中所定义。
在本公开的式(Im-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Im-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Im-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Im-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Im-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(In-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000391
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R58、R59、R60、R61如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(In-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000392
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R58、R59、R60、R61如在本文中所定义。
在本公开的式(In-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(In-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(In-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(In-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(In-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Io-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000411
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R62、R63、R64、R65如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Io-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000412
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R62、R63、R64、R65如在本文中所定义。
在本公开的式(Io-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Io-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Io-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Io-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Io-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ip-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000431
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ip-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000432
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的式(Ip-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ip-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Ip-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ip-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ip-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Iq-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000451
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Iq-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000452
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的式(Iq-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iq-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Iq-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iq-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iq-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ir-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000471
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R66如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ir-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000472
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R66如在本文中所定义。
在本公开的式(Ir-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ir-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Ir-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ir-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ir-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Is-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000491
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团X1、Y1、Z1、W1如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Is-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000492
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团X1、Y1、Z1、W1如在本文中所定义。
在本公开的式(Is-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Is-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Is-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Is-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Is-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(It-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000511
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(It-2-1)化合物：
Figure GDA0003340680700000512
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的式(It-2-1)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-2-1)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(It-2-1)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-2-1)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-2-1)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Iu-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000531
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Iu-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000532
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的式(Iu-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iu-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Iu-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iu-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iu-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Iv-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000551
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Iv-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000552
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的式(Iv-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iv-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Iv-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iv-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iv-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Iw-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000571
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Iw-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000572
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的式(Iw-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iw-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Iw-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iw-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iw-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ix-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000591
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义，以及基团R67如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Ix-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000592
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义，以及基团R67如在本文中所定义。
在本公开的式(Ix-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ix-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Ix-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ix-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Ix-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Iy-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000611
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(Iy-3)化合物：
Figure GDA0003340680700000612
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的式(Iy-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iy-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(Iy-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iy-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(Iy-3)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述SMBP表示由式(It-3)所表示的化学部分：
Figure GDA0003340680700000631
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(It-3-1)化合物：
Figure GDA0003340680700000632
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(It-3-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000633
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的式(It-3-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-3-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(It-3-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-3-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-3-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述SMBP表示由式(It-4)所表示的化学部分：
Figure GDA0003340680700000651
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(It-4-1)化合物：
Figure GDA0003340680700000652
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(It-4-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000653
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的式(It-4-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-4-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(It-4-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-4-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-4-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的一实施方式中，所述SMBP表示由式(It-5)所表示的化学部分：
Figure GDA0003340680700000671
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(It-5-1)化合物：
Figure GDA0003340680700000672
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物亦是式(It-5-2)化合物：
Figure GDA0003340680700000673
其中，基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的式(It-5-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示-U-C1-30亚烷基-；以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-5-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN表示：-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
在本公开的式(It-5-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选是-U-C2-40亚烷基-(优选-U-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-5-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，其中n1、n2、n3、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。在式(It-5-2)化合物的一子实施方式中，所述LIN优选表示：-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-；其中基团U表示CO或NH，或基团U不存在。
特别优选的是本公开表1中的以下式(I)化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：
表1本公开式(I)化合物及其中文和英文名称
Figure GDA0003340680700000691
Figure GDA0003340680700000701
Figure GDA0003340680700000711
Figure GDA0003340680700000721
Figure GDA0003340680700000731
Figure GDA0003340680700000741
Figure GDA0003340680700000751
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Figure GDA0003340680700000781
Figure GDA0003340680700000791
Figure GDA0003340680700000801
Figure GDA0003340680700000811
Figure GDA0003340680700000821
Figure GDA0003340680700000831
Figure GDA0003340680700000841
Figure GDA0003340680700000851
Figure GDA0003340680700000861
Figure GDA0003340680700000871
Figure GDA0003340680700000881
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Figure GDA0003340680700000921
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Figure GDA0003340680700001001
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Figure GDA0003340680700001101
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Figure GDA0003340680700001211
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Figure GDA0003340680700001381
Figure GDA0003340680700001391
Figure GDA0003340680700001401
本公开的另一方面还提供一种医药组合物，其包含如本公开所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载体。
本公开所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。
在一实施方式中，所述癌症选自：与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)相关的肿瘤，包括：绝经妇女晚期乳腺癌,乳腺癌,晚期乳腺癌,转移性乳腺癌，中枢神经肿瘤；与间变性淋巴瘤激酶(ALK)相关的肿瘤，包括：非小细胞肺癌,ROS1阳性非小细胞肺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌,转移性非小细胞肺癌；与Bcr-abl靶点相关的肿瘤，包括：骨髓增生异常综合征,骨髓及外骨髓增殖,胃肠道间质瘤,侵略性系统性肥大细胞增多症,嗜酸性粒细胞增多症,隆凸性皮肤纤维肉瘤,慢性嗜酸性白血病,急性淋巴细胞白血病,慢性髓细胞性白血病；与聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)相关的肿瘤，包括：BRCA突变/HER-2阴性转移性乳腺癌,原发性腹膜癌,输卵管癌,上皮性卵巢癌,晚期卵巢癌,BRCA突变的晚期卵巢癌，胰腺癌，实体瘤；与雌激素受体(ER)相关的肿瘤，包括：乳腺癌，转移性乳腺癌；BET溴结构域(bromodomain and extra—terminal)蛋白(包含BRD2(溴结构域蛋白2)、BRD3(溴结构域蛋白3)、BRD4(溴结构域蛋白4)和BRDT靶蛋白)相关的肿瘤，包括：复发性胶质瘤,实体瘤，血液系统恶性肿瘤,乳腺癌。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。在一子实施方式中，所述癌症选自：与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)相关的肿瘤，包括：绝经妇女晚期乳腺癌,乳腺癌,晚期乳腺癌,转移性乳腺癌，中枢神经肿瘤；与间变性淋巴瘤激酶(ALK)相关的肿瘤，包括：非小细胞肺癌,ROS1阳性非小细胞肺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌,转移性非小细胞肺癌；与Bcr-abl靶点相关的肿瘤，包括：骨髓增生异常综合征,骨髓及外骨髓增殖,胃肠道间质瘤,侵略性系统性肥大细胞增多症,嗜酸性粒细胞增多症,隆凸性皮肤纤维肉瘤,慢性嗜酸性白血病,急性淋巴细胞白血病,慢性髓细胞性白血病；与聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)相关的肿瘤，包括：BRCA突变/HER-2阴性转移性乳腺癌,原发性腹膜癌,输卵管癌,上皮性卵巢癌,晚期卵巢癌,BRCA突变的晚期卵巢癌，胰腺癌，实体瘤；与雌激素受体(ER)相关的肿瘤，包括：乳腺癌，转移性乳腺癌；BET溴结构域(bromodomain and extra—terminal)蛋白(包含BRD2(溴结构域蛋白2)、BRD3(溴结构域蛋白3)、BRD4(溴结构域蛋白4)和BRDT靶蛋白)相关的肿瘤，包括：复发性胶质瘤,实体瘤，血液系统恶性肿瘤,乳腺癌。
本公开的另一方面还提供治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。在一实施方式中，所述癌症选自：与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)相关的肿瘤，包括：绝经妇女晚期乳腺癌,乳腺癌,晚期乳腺癌,转移性乳腺癌，中枢神经肿瘤；与间变性淋巴瘤激酶(ALK)相关的肿瘤，包括：非小细胞肺癌,ROS1阳性非小细胞肺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌,转移性非小细胞肺癌；与Bcr-abl靶点相关的肿瘤，包括：骨髓增生异常综合征,骨髓及外骨髓增殖,胃肠道间质瘤,侵略性系统性肥大细胞增多症,嗜酸性粒细胞增多症,隆凸性皮肤纤维肉瘤,慢性嗜酸性白血病,急性淋巴细胞白血病,慢性髓细胞性白血病；与聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)相关的肿瘤，包括：BRCA突变/HER-2阴性转移性乳腺癌,原发性腹膜癌,输卵管癌,上皮性卵巢癌,晚期卵巢癌,BRCA突变的晚期卵巢癌，胰腺癌，实体瘤；与雌激素受体(ER)相关的肿瘤，包括：乳腺癌，转移性乳腺癌；BET溴结构域(bromodomain and extra—terminal)蛋白(包含BRD2(溴结构域蛋白2)、BRD3(溴结构域蛋白3)、BRD4(溴结构域蛋白4)和BRDT靶蛋白)相关的肿瘤，包括：复发性胶质瘤,实体瘤，血液系统恶性肿瘤,乳腺癌。
在本公开所述的治疗或预防癌症的方法中，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受试者。
本公开的另一方面提供式(III)化合物：
Figure GDA0003340680700001421
其中A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同或不同且分别独立地表示CH或N，R表示SH、S(O)-烷基、或SO2-烷基、哌嗪基；
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
在本公开中，所述式(III)化合物是用于制备式(I)化合物的中间体化合物。
在本公开的一实施方式中，式(III)化合物亦是如下结构式中的任一个：
Figure GDA0003340680700001431
其中基团R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在式(III)的一实施方式中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，R表示SH、S(O)-烷基、SO2-烷基、或哌嗪基。
在式(III)的一子实施方式中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，R表示SH。在式(III)的一子实施方式中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，R表示S(O)-烷基。在式(III)的一子实施方式中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，R表示SO2-烷基。在式(III)的一子实施方式中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，R表示哌嗪基。
在一实施方式中，所述S(O)-烷基是S(O)-C1-4烷基，例如S(O)-C1-3烷基、S(O)-C1-2烷基、S(O)-C2-4烷基或S(O)-C2-3烷基。在一实施方式中，所述S(O)-烷基是S(O)-CH3、S(O)-乙基、S(O)-丙基、S(O)-丁基、S(O)-异丁基、S(O)-叔丁基。
在一实施方式中，所述SO2-烷基是SO2-C1-4烷基，例如SO2-C1-3烷基、SO2-C1-2烷基、SO2-C2-4烷基或SO2-C2-3烷基。在一实施方式中，所述SO2-烷基是SO2-CH3、SO2-乙基、SO2-丙基、SO2-丁基、SO2-异丁基、SO2-叔丁基。
特别优选的是本公开表2中的以下式(III)化合物及其盐：
表2本公开式(III)化合物及其中英文名称
Figure GDA0003340680700001432
Figure GDA0003340680700001441
本公开另一方面还提供所述式(III)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物用于制备如权利要求1所述的式(I)化合物的用途。
本公开的另一方面提供式(IV)化合物：
Figure GDA0003340680700001442
其中A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同或不同且分别独立地表示CH或N，R表示S、SO、SO2或哌嗪亚基；
LIN是连接基团，表示W-亚烷基-，其中
所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且
W表示氢、离去基团、CHO、COOH或NH2，其能通过反应将式(IV)化合物的LIN共价连接至能够结合蛋白的小分子化合物SMBP；
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
在本公开的一实施方式中，在式(IV)中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示S、SO、SO2或哌嗪亚基。在本公开的一子实施方式中，在式(IV)中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示S。在本公开的一子实施方式中，在式(IV)中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示SO。在本公开的一子实施方式中，在式(IV)中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示SO2。在本公开的一子实施方式中，在式(IV)中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示哌嗪亚基。
在本公开的一实施方式中，式(IV)亦是以下结构式中的任一个：
Figure GDA0003340680700001451
其中基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，式(IV)亦是以下结构式：
Figure GDA0003340680700001452
其中基团LIN、R、A如在本文中所定义。
在本公开的一实施方式中，所述能够结合蛋白的小分子化合物SMBP是靶向CDK4/6小分子药物、靶向ALK靶点小分子药物、靶向Bcr-abl靶点的小分子药物、靶向PARP靶点的小分子药物、靶向ER靶点的小分子药物或靶向BET靶点的小分子药物。
在本公开的一实施方式中，优选地所述能够结合蛋白的小分子化合物SMBP是：瑞博西尼、Abemaciclib、帕布昔利布、克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼、艾乐替尼、爱沙替尼、TAE684、ASP3026、GSK1838705A、AZD3463、AZD3463、伊马替尼、达沙替尼、伯舒替尼、普纳替尼、奥拉帕利、尼拉帕利、芦卡帕利、托瑞米芬、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、JQ-1、I-BET762或它们的衍生物。
在本公开的一实施方式中，所述SMBP是以下通式或结构式表示的化合物：
Figure GDA0003340680700001461
Figure GDA0003340680700001471
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66各自独立地为H或甲基，R33和R67各自独立地表示H、甲基或乙基；以及
其中在式(If1)中，Q1是NH或CH，其中CH被NH2或哌嗪基取代；以及
其中在式(Is1)中，X1是Cl或H，Y1是H或OH，Z1是H或甲基，且W1是H；或者在一实施方案中，X1是Cl或H，Y1是H或OH，Z1是H或甲基，且W1是OH。
在本公开的一实施方式中，所述SMBP是以下结构式表示的化合物：
Figure GDA0003340680700001481
在本公开的一实施方式中，所述SMBP是以下结构式表示的化合物：
Figure GDA0003340680700001482
在本公开的一实施方式中，优选地，所述W表示COOH、NH2、N3、CHO、卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，优选地，所述LIN表示：
W-C1-30亚烷基-、W-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-、W-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-、W-(CRa1Ra2)n1-(O(CRa3Ra4)n2)m1-、W-(CRa5Ra6)n1-(O(CRa7Ra8)n2)m1-(O(CRa9Ra10)n3)m2-、W-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-、W-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-、W-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-CONH-(CH2)n4-(O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-、W-(CRa11Ra12)n1-(O(CRa13Ra14)n2)m1-O-(CRa15Ra16)n3-CONH-(CRa17Ra18)n4-(O(CRa19Ra20)n5)m2-O-(CRa21Ra22)n6-、W-(CRa23Ra24)n1-CONH-(O(CRa25Ra26)n2)m1-、W-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-、W-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-、由一或多个亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的W-亚烷基链、和其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的W-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16、Ra17、Ra18、Ra19、Ra20、Ra21、Ra22、Ra23、Ra24、Ra25、Ra26分别独立地表示H、直链或支链的C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4，Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10，Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16、Ra17、Ra18、Ra19、Ra20、Ra21、Ra22，或Ra23、Ra24、Ra25、Ra26不同时为H；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；以及
W如前所定义。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN优选是W-C1-30亚烷基-。在本公开的一实施方式中，所述LIN优选是W-亚甲基或W-C2-30亚烷基，其中所述C2-30亚烷基是直链或支链的C2-30亚烷基(优选C2-C29亚烷基链，C2-C28亚烷基链，C2-C27亚烷基链，C2-C26亚烷基链，C2-C25亚烷基链，C2-C24亚烷基链，C2-C23亚烷基链，C2-C22亚烷基链，C2-C21亚烷基链，C2-C20亚烷基链，C2-C19亚烷基链，C2-C18亚烷基链，C2-C17亚烷基链，C2-C16亚烷基链，C2-C15亚烷基链，C2-C14亚烷基链，C2-C13亚烷基链，C2-C12亚烷基链，C2-C11亚烷基链，C2-C10亚烷基链，C2-C9亚烷基链，C2-C8亚烷基链，C2-C7亚烷基链，C2-C6亚烷基链，C2-C5亚烷基链，C2-C4亚烷基链，或C2-C3亚烷基链)，以及W如前所定义。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN优选表示：W-CH2-；W-(CH2)2-；W-(CH2)3-；W-(CH2)4-；W-(CH2)5-；W-(CH2)6-；W-(CH2)7-；W-(CH2)8-；W-(CH2)9-；W-(CH2)10-；W-(CH2)11-；W-(CH2)12-；W-(CH2)13-；W-(CH2)14-；W-(CH2)15-；W-(CH2)16-；W-(CH2)17-；W-(CH2)18-；W-(CH2)19-；W-(CH2)20-；W-(CH2)21-；W-(CH2)22-；W-(CH2)23-；W-(CH2)24-；W-(CH2)25-；W-(CH2)26-；W-(CH2)27-；W-(CH2)28-；W-(CH2)29-；或W-(CH2)30-，其中，W如前所定义。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN优选是W-C2-40亚烷基-(优选W-C2-30亚烷基-)，其中所述亚烷基链可选地被一或多个O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，以及W如前所定义。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN优选表示：W-CH2-O-(CH2)2-、W-CH2-(O(CH2)2)2-、W-CH2-(O(CH2)2)3-、W-CH2-(O(CH2)2)4-、W-CH2-(O(CH2)2)5-、W-CH2-(O(CH2)2)6-、W-CH2-(O(CH2)2)7-、W-CH2-(O(CH2)2)8-、W-CH2-(O(CH2)2)9-、W-CH2-(O(CH2)2)10-、W-(CH2)2-O-(CH2)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、W-(CH2)3-O-(CH2)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、W-(CH2)4-O-(CH2)2-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、W-CH2-O-(CH2)3-、W-CH2-(O(CH2)3)2-、W-CH2-(O(CH2)3)3-、W-CH2-(O(CH2)3)4-、W-CH2-(O(CH2)3)5-、W-CH2-(O(CH2)3)6-、W-CH2-(O(CH2)3)7-、W-CH2-(O(CH2)3)8-、W-CH2-(O(CH2)3)9-、W-CH2-(O(CH2)3)10-、W-(CH2)2-O-(CH2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、W-(CH2)3-O-(CH2)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、W-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、W-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、W-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、W-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、W-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、W-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、W-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、W-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、W-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、W-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、W-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、W-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、W-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、W-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、W-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、W-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、W-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、W-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、W-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或W-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-，其中W如前所定义。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN是W-亚烷基-，所述亚烷基(优选C1-30亚烷基链，尤其优选C2-C29亚烷基链，C2-C28亚烷基链，C2-C27亚烷基链，C2-C26亚烷基链，C2-C25亚烷基链，C2-C24亚烷基链，C2-C23亚烷基链，C2-C22亚烷基链，C2-C21亚烷基链，C2-C20亚烷基链，C2-C19亚烷基链，C2-C18亚烷基链，C2-C17亚烷基链，C2-C16亚烷基链，C2-C15亚烷基链，C2-C14亚烷基链，C2-C13亚烷基链，C2-C12亚烷基链，C2-C11亚烷基链，C2-C10亚烷基链，C2-C9亚烷基链，C2-C8亚烷基链，C2-C7亚烷基链，C2-C6亚烷基链，C2-C5亚烷基链，C2-C4亚烷基链，或C2-C3亚烷基链)是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合；其中基团W如前所定义。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN优选是W-C1-30亚烷基-，所述C1-30亚烷基是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代的直链或支链的C1-C30亚烷基链(优选C1-C29亚烷基链，C1-C28亚烷基链，C1-C27亚烷基链，C1-C26亚烷基链，C1-C25亚烷基链，C1-C24亚烷基链，C1-C23亚烷基链，C1-C22亚烷基链，C1-C21亚烷基链，C1-C20亚烷基链，C1-C19亚烷基链，C1-C18亚烷基链，C1-C17亚烷基链，C1-C16亚烷基链，C1-C15亚烷基链，C1-C14亚烷基链，C1-C13亚烷基链，C1-C12亚烷基链，C1-C11亚烷基链，C1-C10亚烷基链，C1-C9亚烷基链，C1-C8亚烷基链，C1-C7亚烷基链，C1-C6亚烷基链，C1-C5亚烷基链，C1-C4亚烷基链，C1-C3亚烷基链，或C1-C2亚烷基链)，其中基团W如前所定义。在本公开的式(IV)的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN表示：W-(CH2)n11-亚三唑基-(CH2)n12-、W-(CH2)n11-亚三唑基-(CH2)n12-(O(CH2)n13)m11-、W-(CH2)n11-(O(CH2)n12)m11-O-(CH2)n13-亚三唑基-(CH2)n14-(O(CH2)n15)m12-O-(CH2)n16-、W-(CH2)n11-亚三唑基-(CH2)n12-(O(CH2)n13)m11-O-(CH2)n14-或W-(CH2)n11-(O(CH2)n12)m11-O-(CH2)n13-亚三唑基-(CH2)n14-；以及
n11、n12、n13、n14、n15、n16、m11、m12分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；
其中基团W如前所定义。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN优选表示：W-(CH2)3-亚三唑基-(CH2)5-、W-(CH2)2-亚三唑基-(CH2)5-、W-CH2-亚三唑基-(CH2)5-、W-(CH2)2-亚三唑基-(CH2)4-、W-(CH2)3-亚三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-、W-(CH2)2-亚三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-或W-CH2-亚三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-，其中基团W如前所定义。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN优选表示：
Figure GDA0003340680700001511
其中基团W如前所定义。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN优选表示：W-CH2CONHCH2-、W-(CH2)2CONH(CH2)2-、W-(CH2)3CONH(CH2)3-、W-(CH2)3CONH(CH2)4-、W-(CH2)4CONH(CH2)4-、W-(CH2)5CONH(CH2)5-、W-(CH2)6CONH(CH2)7-、W-(CH2)6CONH(CH2)6-、W-(CH2)7CONH(CH2)7-、W-(CH2)8CONH(CH2)8、W-(CH2)9CONH(CH2)9-、W-(CH2)10CONH(CH2)10-、W-(CH2)2CONH(CH2)5-、W-(CH2)2CONH(CH2)3-、W-(CH2)2CONH(CH2)4-、或W-(CH2)2CONH(CH2)2-O-(CH2)2-；其中基团W如前所定义。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN优选表示：W-CH2NHCOCH2-、W-(CH2)2NHCO(CH2)2-、W-(CH2)3NHCO(CH2)3-、W-(CH2)3NHCO(CH2)4-、W-(CH2)4NHCO(CH2)4-、W-(CH2)5NHCO(CH2)5-、W-(CH2)6NHCO(CH2)7-、W-(CH2)6NHCO(CH2)6-、W-(CH2)7NHCO(CH2)7-、W-(CH2)8NHCO(CH2)8、W-(CH2)9NHCO(CH2)9-、W-(CH2)10NHCO(CH2)10-、W-(CH2)2NHCO(CH2)5-、W-(CH2)2NHCO(CH2)3-、W-(CH2)2NHCO(CH2)4-、W-(CH2)4NHCO(CH2)8-或W-(CH2)2NHCO(CH2)2-O-(CH2)2-；其中基团W如前所定义。
在本公开的式(IV)的一实施方式中，所述LIN表示：W-(CH2)4NHCOCH2-、W-(CH2)2-O-CH2-亚苯基-CH2-O-(CH2)2-、W-CH2-亚苯基-CH2-、W-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、W-(CH2)2-O-CH2-亚哌嗪基-CH2-O-(CH2)2-、或W-(CH2)3-亚哌嗪基-(CH2)3-。
在本公开的一实施方式中，在前述式(I)化合物的LIN表示为-U-亚烷基-，其中该-U-亚烷基-的亚烷基连接至SMBP，且基团U连接至ULM的情况下，对应的作为中间体的所述式(IV)化合物中的所述基团LIN对应地表示烷基-W2-，所述基团W2对应于基团U且连接式(IV)中的基团R，其中所述烷基对应于所述-U-亚烷基-中的亚烷基的一价基团，其具有所述亚烷基的对应一价基团的定义，即是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的烷基：O、CONH、NHCO、NH、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的烷基可选地被一或多个取代基取代，且
W2对应于基团U，表示CO或NH，或W2不存在。
在本文中，当所述式(IV)化合物中的所述LIN表示烷基-W2-时，所述基团W2连接式(IV)中的基团R，且所述烷基可通过本领域技术人员所熟知的常规方法与前述能够结合蛋白的小分子化合物SMBP连接。
特别优选的是本公开表3中的以下式(IV)化合物及其盐：
表3本公开式(IV)化合物及其中英文名称
Figure GDA0003340680700001521
Figure GDA0003340680700001531
Figure GDA0003340680700001541
Figure GDA0003340680700001551
Figure GDA0003340680700001561
Figure GDA0003340680700001571
Figure GDA0003340680700001581
Figure GDA0003340680700001591
Figure GDA0003340680700001601
Figure GDA0003340680700001611
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Figure GDA0003340680700001631
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Figure GDA0003340680700001651
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Figure GDA0003340680700001671
Figure GDA0003340680700001681
Figure GDA0003340680700001691
Figure GDA0003340680700001701
Figure GDA0003340680700001711
Figure GDA0003340680700001721
Figure GDA0003340680700001731
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Figure GDA0003340680700001761
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Figure GDA0003340680700001811
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Figure GDA0003340680700001861
Figure GDA0003340680700001871
Figure GDA0003340680700001881
Figure GDA0003340680700001891
Figure GDA0003340680700001901
Figure GDA0003340680700001911
Figure GDA0003340680700001921
Figure GDA0003340680700001931
Figure GDA0003340680700001941
Figure GDA0003340680700001951
Figure GDA0003340680700001961
Figure GDA0003340680700001971
Figure GDA0003340680700001981
Figure GDA0003340680700001991
Figure GDA0003340680700002001
Figure GDA0003340680700002011
Figure GDA0003340680700002021
Figure GDA0003340680700002031
Figure GDA0003340680700002041
本公开另一方面还提供所述式(IV)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物用于制备如权利要求1所述的式(I)化合物的用途。
本公开的另一方面还提供一种医药组合物，其包含如本公开所述的式(IV)化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载体。
本公开所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(IV)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(IV)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。在一实施方式中，所述癌症选自：多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、移植相关的癌症、骨髓纤维化、浆细胞骨髓瘤、骨髓疾病、中性粒细胞减少；白血病、急性髓细胞白血病、贫血、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)、CD20阳性原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤、或里希特综合症。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(IV)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。在一子实施方式中，所述癌症选自：多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、移植相关的癌症、骨髓纤维化、浆细胞骨髓瘤、骨髓疾病、中性粒细胞减少；白血病、急性髓细胞白血病、贫血、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)、CD20阳性原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤、或里希特综合症。
本公开的另一方面还提供治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开所述的式(IV)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。在一实施方式中，所述癌症选自：多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、移植相关的癌症、骨髓纤维化、浆细胞骨髓瘤、骨髓疾病、中性粒细胞减少；白血病、急性髓细胞白血病、贫血、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)、CD20阳性原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤、或里希特综合症。
在本公开所述的治疗或预防癌症的方法中，本公开所述的式(IV)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受试者。
定义
在本文中，本公开的式(I)化合物亦称为降解剂、蛋白降解靶向药物PROTAD、或PROTAD小分子(PROTAD化合物)，这些名称可以互换使用。
在本文中，式(Ia)表示的化合物部分和式(Ia1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002061
均是瑞博西尼(Ribociclib)的哌嗪衍生得到的结构，其中R1、R2、R3、R4各自独立地为H或甲基。
Figure GDA0003340680700002062
在本文中，式(Ib)表示的化合物部分和式(Ib1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002063
均是Abemaciclib的哌嗪去除氮上的乙基衍生得到的结构，其中R5、R6、R7、R8各自独立地为H或甲基。
Figure GDA0003340680700002064
在本文中，式(Ic)表示的化合物部分和式(Ic1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002065
均是帕布昔利布(Palbociclib)的哌嗪衍生得到的结构，其中R9、R10、R11、R12各自独立地为H或甲基。
Figure GDA0003340680700002071
在本文中，式(Id)表示的化合物部分和式(Id1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002072
均是克唑替尼(Crizotinib)的哌啶衍生得到的结构，其中R13、R14、R15、R16各自独立地为H或甲基。
Figure GDA0003340680700002073
在本文中，式(Ie)表示的化合物部分和式(Ie1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002074
均是色瑞替尼(Ceritinib)的哌啶衍生得到的结构，其中R17、R18、R19、R20各自独立地为H或甲基。
Figure GDA0003340680700002075
在本文中，式(If)表示的化合物部分和式(If1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002081
均是布加替尼(Brigatinib)的哌啶-哌嗪基团衍生得到的衍生得到的结构，其中R21、R22、R23、R24各自独立地为H或甲基，Q是N或CH，其中CH通过NH或哌嗪亚基连接至基团LIN，或者Q是CH，其中CH通过N(CH3)连接至基团LIN，以及Q1是NH或CH，其中CH被NH2或哌嗪基取代。
Figure GDA0003340680700002082
在本文中，式(Ig)、式(Ih)和式(Ii)表示的化合物部分以及式(Ig1)、式(Ih1)、式(Ii1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002083
均是艾乐替尼(Alectinib)的哌啶-吗啉基团改造后衍生得到的结构，其中R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41各自独立地为H或甲基，R33表示H、甲基或乙基。
Figure GDA0003340680700002084
在本文中，式(Ij)表示的化合物部分和式(Ij1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002091
是爱沙替尼(Ensartinib)的哌嗪去除氮上的甲基衍生得到的化合物部分，其中R42、R43、R44、R45各自独立地为H或甲基。
Figure GDA0003340680700002092
在本文中，式(Il)表示的化合物部分和式(Il1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002093
均是伊马替尼(Imatinib)的哌嗪去除氮上的甲基衍生得到的结构，其中R50、R51、R52、R53各自独立地为H或甲基。
Figure GDA0003340680700002094
在本文中，式(Im)表示的化合物部分和式(Im1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002095
均是达沙替尼(Dasatinib)的哌嗪去除氮上的乙醇基衍生得到的结构，其中R54、R55、R56、R57各自独立地为H或甲基。
Figure GDA0003340680700002101
在本文中，式(In)表示的化合物部分和式(In1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002102
均是伯舒替尼(Bosutinib)的哌嗪去除氮上的甲基衍生得到的结构，其中R58、R59、R60、R61各自独立地为H或甲基。
Figure GDA0003340680700002103
在本文中，式(Io)表示的化合物部分和式(Io1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002104
均是普纳替尼(Ponatinib)的哌嗪去除氮上的甲基衍生得到的结构，其中R62、R63、R64、R65各自独立地为H或甲基。
Figure GDA0003340680700002105
在本文中，式(Ip)表示的化合物部分和式(Ip1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002111
均是奥拉帕利(Olaparib)的哌嗪去除氮上的环丙甲酰基衍生得到的结构。
Figure GDA0003340680700002112
在本文中，式(Iq)表示的化合物部分和式(Iq1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002113
均是尼拉帕利(Niraparib)的哌啶衍生得到的结构。
Figure GDA0003340680700002114
在本文中，式(Ir)表示的化合物部分和式(Ir1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002115
均是芦卡帕利(Rucaparib；又名瑞卡帕布)的甲胺衍生得到的结构，其中R66为H或甲基。
Figure GDA0003340680700002116
在本文中，式(Is)表示的化合物部分和式(Is1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002121
均是托瑞米芬(Toremifene)、他莫昔芬(Tamoxifen)、4-羟基他莫昔芬(4-Hydroxyltamoxifen)或4-羟基托瑞米芬(4-Hydroxyltoremifene)的氮衍生得到的结构，其中：
在式(Is)或(Is1)表示托瑞米芬的衍生物或其部分时，X1是Cl，Y1是H，Z1是H或甲基，W1是H；
式(Is)或(Is1)表示4-羟基托瑞米芬的衍生物或其部分时，X1是Cl，Y1是OH，Z1是H或甲基，W1是H；
式(Is)或(Is1)表示他莫昔芬的衍生物或其部分时，X1是H，Y1是H，Z1是H或甲基，W1是H；
式(Is)或(Is1)表示4-羟基他莫昔芬的衍生物或其部分时，X1是H，Y1是OH，Z1是H或甲基，W1是H；
式(Is)或(Is1)表示4，4'-双羟基他莫昔芬的衍生物或其部分时，X1是H，Y1是OH，Z1是H或甲基，W1是OH。
Figure GDA0003340680700002122
在本文中，式(It)表示的化合物部分、式(It1)的化合物、式(It-3)、式(It-4)、式(It-5)表示的化合物部分：
Figure GDA0003340680700002131
Figure GDA0003340680700002132
均是JQ-1叔丁酯水解产物衍生得到的结构。
Figure GDA0003340680700002133
在本文中，式(Iu)表示的化合物部分和式(Iu1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002134
均是I-BET762去除氮乙基衍生得到的结构。
Figure GDA0003340680700002135
在本文中，式(Iv)表示的化合物部分和式(Iv1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002141
均是TAE684去除哌嗪上甲基衍生得到的结构。
Figure GDA0003340680700002142
在本文中，式(Iw)表示的化合物部分和式(Iw1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002143
均是ASP3026去除哌嗪上甲基衍生得到的结构。
Figure GDA0003340680700002144
在本文中，式(Ix)表示的化合物部分和式(Ix1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002145
均是GSK1838705A去除二甲基胺上的甲基衍生得到的结构，其中R67为H、甲基或乙基。
Figure GDA0003340680700002151
在本文中，式(Iy)表示的化合物部分和式(Iy1)的化合物：
Figure GDA0003340680700002152
均是AZD3463伯胺衍生得到的结构。
Figure GDA0003340680700002153
在本文中，由波形线断裂的键显示所绘示基团连接至分子的其他部分的点。例如，下文所绘示的基团
Figure GDA0003340680700002154
表示所述式(II)的化合物部分是通过连接基团LIN连接至式(I)化合物的SMBP部分。
在本文中，所述式(I)化合物中的所述ULM表示由以下的式(III)结构的R基团去除一个氢后得到的一价基团：
Figure GDA0003340680700002155
Figure GDA0003340680700002161
其中A表示-CH2-或-CO-，B、X、Y、Z相同或不同且分别独立地表示-CH2-或-N-，R表示-SH、-S(O)-烷基(优选-S(O)-CH3)、-SO2-烷基(优选-SO2-CH3)或哌嗪基。
在本文中，术语“LIN”和“linker”可交换使用，均表示式I化合物中的连接基团或链接单元。
在本公开中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且优选为F、Cl或Br。
在本公开中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“Cx-Cy烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本公开中单独或组合使用的术语“C1-10烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本公开的C1-10烷基优选为C1-9烷基，较优选为C1-8烷基，还较优选为C2-8烷基，更优选为C1-7烷基，甚至更优选为C1-6烷基，C1-5烷基，或C1-4烷基。代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。本公开的术语“C1-3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。
在本公开中，所述“烷基”是可选地经取代的，取代基优选是一或多个选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其组合的取代基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“Cx-Cy亚烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本公开的C1-C30亚烷基优选为C1-C29亚烷基，C1-C28亚烷基，C1-C27亚烷基，C1-C26亚烷基，C1-C25亚烷基，C1-C24亚烷基，C1-C23亚烷基，C1-C22亚烷基，C1-C21亚烷基，C1-C20亚烷基，C1-C19亚烷基，C1-C18亚烷基，C1-C17亚烷基，C1-C16亚烷基，C1-C15亚烷基，C1-C14亚烷基，C1-C13亚烷基，C1-C12亚烷基，C1-C11亚烷基，C1-C10亚烷基，C1-C9亚烷基，C1-C8亚烷基，C1-C7亚烷基，C1-C6亚烷基，C1-C5亚烷基，C1-C4亚烷基，C1-C3亚烷基，或C1-C2亚烷基。代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚特戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚二十一烷基、亚二十二烷基、亚二十三烷基、亚二十四烷基、亚二十五烷基、亚二十六烷基、亚二十七烷基、亚二十八烷基、亚二十九烷基、和亚三十烷基。
在本公开中，所述“亚烷基”是可选地经取代的，取代基优选是一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其组合的取代基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本公开中，所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。经取代的亚芳基是指经取代基取代1-3次的亚芳基，其中取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、巯基、氰基、卤素、氨基或羟基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“C1-3烷氧基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。C1-3烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基及乙氧基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃基。术语“C3-C10环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘、八氢并环戊二烯、八氢-1H-茚、螺环基。在本公开中，所述“环烷基”是可选地经取代的，取代基优选是一或多个选自三氟甲基、巯基、羟基、氨基、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其组合的取代基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃二价基团。亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、亚螺环基。根据明确的定义，亚环烷基基团可未被取代或被取代。在本公开中，经取代的所述“亚环烷基”的取代基优选是一或多个选自卤素、巯基、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基或其组合的取代基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的二价芳香环基团。该种亚杂芳基基团的代表性实例包括但不限于亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。根据明确的定义，亚杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的亚杂芳基是指经取代基取代1-3次的亚杂芳基，其中取代基优选选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”是指4-至6-元饱和或部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)的二价单环基团，其包含有一个或多个独立地选自硫、氧和氮的杂原子。所述亚杂环基的代表性实例包括但不限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚三唑基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基和亚二氧杂环己基。所述亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的。取代的亚杂环基的取代基优选是一或多个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、杂环基、卤素、氨基或羟基的取代基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。优选亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、1-丙炔亚基、1-丁炔亚基和1,3-二炔亚基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的包含2至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。优选亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(例如-CH＝CH-)、1-丙烯亚基、1-丁烯亚基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“离去基团(leaving group)”是本领域技术人员所熟知的术语，其还可称为离去基，是在化学反应中从一反应物中携带一对电子离去的分子片段(离子或中性分子)，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。常见离子性离去基有Cl-、Br-、I-和磺酸酯(如对甲苯磺酸酯，TsO-)，中性分子离去基有水、氨和醇。在本公开中，本领域技术人员可以根据需要选择适当的离去基团，例如但不限于-N3、卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等。
本公开所述式I化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本公开范围内。
在本公开的所有实施方式中，所述式I化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、或对甲苯磺酸盐等。
本公开所述式IV化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本公开范围内。
在本公开的所有实施方式中，所述式IV化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、或对甲苯磺酸盐等。
“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，例如填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，将本公开中有用的化合物携带或运输到患者体内或给予患者，使得其可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
术语“治疗”或“处理”是指向受试者施用本发明所述的式I化合物或式IV化合物或其药学上可接受的盐，或包含作为活性成分的式I化合物或式IV化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以减缓(减轻)不希望发生的疾病或病症，例如癌症或肿瘤的发展。本发明的有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状，减轻疾病的严重程度，稳定疾病的状态，延迟或延缓疾病进展，改善或缓和病情，以及缓解疾病。
本公开化合物的“治疗有效量”取决于患者的年龄，性别和体重，患者的当前医学状况以及所治疗患者的癌症进展情况。本领域技术人员能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量。
本公开的术语“室温”是指周围环境温度，例如20-30℃的温度。
本公开研制开发的化合物属于一种靶向特定蛋白的降解剂，其由三部分组成：能够结合蛋白的小分子化合物(SMBP，Small Molecules Binding Protein)、具有泛素化功能的E3连接酶配体和链接单元(linker或LIN)。本公开选取能够结合蛋白的小分子化合物(SMBP)作为锚定元件，通过链接单元(linker)将E3连接酶配体和所述SMBP结合，开发了靶向特定蛋白的降解剂。通过SMBP对靶蛋白的特异识别，抑制靶蛋白的活性，同时E3连接酶特异性使靶蛋白泛素化从而达到靶蛋白的降解清除，最终可把靶蛋白从肿瘤细胞中清除。本公开的化合物不仅可抑制肿瘤的发生和进展，还可以潜在地克服对靶向药物耐药性的产生。本公开设计开发的新颖结构的E3连接酶配体成功应用到了靶向特定蛋白的降解剂，在精准医疗的背景下为肿瘤患者提供了一种新的治疗策略。
实施例
在下列说明中，为了提供对本公开的彻底了解而提出许多具体细节。本公开可在不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，为了不对本公开造成不必要的混淆，不详述众所周知的过程操作。虽然本公开将结合具体实施例来进行说明，但应当理解的是，这并非旨在将本公开限制于这些实施例。
整个说明书及实例中使用下列缩写：
Boc 叔丁氧基羰基
n-BuOH 正丁醇
Bipy 联吡啶
tBuOH 叔丁醇
Con. 浓度
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
DME 乙二醇二甲醚
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
ESI 电喷雾离子化
equiv 当量
EtOH 乙醇
HOAT 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
HPLC 高效液相层析
HRMS 高分辨率质谱
LC-MS 液相色谱-质谱联用
LRMS 低分辨率质谱
LC 液相层析
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
MW 微波
NMM N-甲基吗啡啉
NMP N-甲基吡咯烷酮
1H NMR 核磁共振氢谱
rt 室温
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
TMS 三甲基硅烷基
TBHP 叔丁基过氧化氢
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
LIN-ULM 连接基团与ULM(Ubiquitin Ligase binding Moiety)共价连接形成的中间体
PROTAD 蛋白降解靶向药物(Proteolysis Targeting Drug)
在实施例中，1H NMR谱采用Bruker-500MHz型核磁共振仪测定，用含0.1％TMS的CD3OD做溶剂，其中1H NMR谱以CD3OD(δ＝3.31ppm)作为内标；或用含0.1％TMS的CDCl3做溶剂，其中1H NMR谱以CDCl3(δ＝7.26ppm)作为内标；或使用含0.03％TMS的DMSO-d6做溶剂，其中1H NMR谱以DMSO-d6(δ＝2.50ppm)作为内标；LRMS谱在AB Triple4600型质谱仪上测定，HPLC制备在SHIMADZU LC-20AP型仪器上测定，HPLC纯度在SHIMADZU LC-30AP或Waters1525型仪器上测定。所有反应未作特别说明均在空气氛围下进行；反应用TLC或LC-MS跟踪。
溶剂及试剂处理如下：
反应所用溶剂无水二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、无水乙醇、无水甲醇等均购自国药集团；
HPLC制备所用的是制备级CH3CN及去离子水；
选取的靶向蛋白抑制剂SMBP为：去甲基的伊马替尼(imatinib)，帕布昔利布(Palbociclib)，Abemaciclib衍生物，瑞博西尼(Ribocicib)，瑞卡帕布(Rucaparib)，艾乐替尼(Alectinib)衍生物A，艾乐替尼(Alectinib)衍生物B，艾乐替尼(Alectinib)衍生物C，去环丙甲酰基的奥拉帕尼(Olaparib)衍生物，尼拉帕尼(Niraparib)，托瑞米芬(Toremifene)衍生物A，他莫昔芬衍生物A均直接购买得到；达沙替尼衍生物(SIAIS151055)，伯舒替尼衍生物(SIAIS151151)，JQ-1衍生物A(SIAIS171018)，JQ-1衍生物B(SIAIS213113),JQ-1衍生物C(SIAIS213130)，布加替尼(Brigatinib)衍生物A(SIAIS1197135)、布加替尼衍生物B(SIAIS151101)、布加替尼衍生物C(SIAIS164005)，普纳替尼(Ponatinib)衍生物(SIAIS151190B)，拖瑞米芬(toremifene)衍生物B(SIAIS208164)为实验室通过下文所述方法合成。
LIN-ULM(LIN:Linker；ULM:Ubiquitin Ligase binding Moiety)
其它试剂和药品未经特别说明均从商业途径买来直接使用。
硫取代泊马度胺/来那度胺含PEG链羧酸系列LIN-ULM的通用制备方法：
Figure GDA0003340680700002211
将相应的中间体化合物硫酚SIAIS151014或SIAIS171095(0.724mmol,1equiv)加入一个50mL的蛋形瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和无水碳酸钾(1.448mmol,2equiv)，室温搅拌下缓慢滴入相应的作为linker的对甲苯磺酸酯底物(0.869mmol,1.2equiv),滴完室温搅拌0.5h。原料反应完后，过滤除去不溶物后直接上样C18反相柱分离，洗脱剂：10％-100％(v1：v2)的乙腈：水，减压除溶剂得相应的叔丁醇酯中间产物；将该相应的叔丁醇酯中间化合物加入25mL的蛋形瓶中，随后加入二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(3mL),室温搅拌反应1h。减压蒸去溶剂，加水冻干得相应的硫基取代来那度胺PEG链系列LIN-ULM。
中间体制备例1：制备2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酸(SIAIS1204137)：
根据所述的方案1的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1204137，不同之处在于采用2-(2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯作为linker的溴代底物以及采用硫酚底物SIAIS151014，得到目标化合物SIAIS1204137(淡黄色固体，185mg，收率69％)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.83–7.73(m,2H),7.64(d,J＝6.6Hz,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.08(s,2H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.14-3.07(m,2H),2.94–2.82(m,1H),2.66–2.55(m,2H),2.09-2.01(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H17N2O7S+[M+H]+,393.0751；实测值,393.0763.
中间体制备例2：2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酸(SIAIS1204139)：
根据所述的方案1的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1204139，不同之处在于采用2-(2-(2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯作为linker的溴代底物以及采用硫酚底物SIAIS151014，得到目标化合物SIAIS1204139(淡黄色固体，190mg，收率63％)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.63(dd,J＝6.4,1.3Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.72(t,J＝6.3Hz,2H),3.59(s,4H),3.39–3.30(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.09-2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H21BN2O8S+[M+H]+,437.1013；实测值,437.1032.
中间体制备例3：2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(SIAIS1204141)：
根据所述的方案1的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1204141，不同之处在于采用tert-butyl 2-(2-(2-(2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯作为linker的溴代底物以及采用硫酚底物SIAIS151014，得到目标化合物SIAIS1204141(淡黄色固体，246mg，收率74％)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.85–7.73(m,2H),7.63(dd,J＝6.1,1.9Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),3.62–3.48(m,8H),3.35(t,J＝6.3Hz,2H),2.94-2.84(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.11–1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C21H25N2O9S+[M+H]+,481.1275；实测值,481.1273.
中间体制备例4：14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸(SIAIS1204147)：
根据所述的方案1的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1204147，不同之处在于采用14-(对甲苯磺酰基氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸叔丁酯作为linker的溴代底物以及采用硫酚底物SIAIS151014，得到目标化合物SIAIS1204147(淡黄色固体，228mg，收率63％)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.83–7.73(m,2H),7.63(dd,J＝6.2,1.7Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),3.59–3.54(m,4H),3.54–3.49(m,8H),3.35(t,J＝6.3Hz,2H),2.94–2.84(m,1H),2.64–2.56(m,1H),2.55–2.51(m,1H),2.08-2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C23H29N2O10S+[M+H]+,525.1537；实测值,525.1536.
中间体制备例5：17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸(SIAIS1204149)：
根据所述的方案1的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1204149，不同之处在于采用17-(对甲苯磺酰基氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸叔丁酯的作为linker的溴代底物以及采用硫酚底物SIAIS151014，得到目标化合物SIAIS1204149(淡黄色固体，259mg，收率66％)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.83–7.74(m,2H),7.63(dd,J＝6.2,1.8Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),3.60–3.55(m,4H),3.55–3.47(m,12H),3.35(t,J＝6.3Hz,2H),2.93-2.84(m,1H),2.64–2.56(m,1H),2.55–2.51(m,1H),2.08-2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C25H33N2O11S+[M+H]+,569.1800；实测值,569.1814.
中间体制备例6：2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酸(SIAIS1213129)：
根据所述的方案1的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1213129，不同之处在于采用2-(2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯作为linker的溴代底物以及采用硫酚底物SIAIS171095，得到目标化合物SIAIS1213129(淡黄色固体，148mg，收率54％)，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),5.33(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.60(d,J＝17.2Hz,1H),4.47(d,J＝17.2Hz,1H),4.11(s,2H),3.78-3.73(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.22(t,J＝6.2Hz,2H),2.98-2.93(m,1H),2.90–2.82(m,1H),2.53-2.43(m,1H),2.32-2.25(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H19N2O6S+[M+H]+,379.0958；实测值,379.0963.
中间体制备例7：2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酸(SIAIS1213131)：
根据所述的方案1的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1213131，不同之处在于采用2-(2-(2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯作为linker的溴代底物以及采用硫酚底物SIAIS171095，得到目标化合物SIAIS1213131(淡黄色油状物，158mg，收率52％)，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),5.21(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.41(d,J＝17.1Hz,1H),4.32(d,J＝17.1Hz,1H),4.06(s,2H),3.65–3.59(m,4H),3.54(t,J＝4.1Hz,2H),3.11(t,J＝6.1Hz,2H),2.88–2.83(m,1H),2.81–2.76(m,1H),2.42–2.34(m,1H),2.20–2.14(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H23N2O7S+[M+H]+,423.1200；实测值,423.1205.
中间体制备例8：2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(SIAIS1213133)：
根据所述的方案1的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1213133，不同之处在于采用2-(2-(2-(2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯作为linker的溴代底物以及采用硫酚底物SIAIS171095，得到目标化合物SIAIS1213133(淡黄色油状物，149mg，收率44％)，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),5.29(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.0Hz,1H),4.39(d,J＝17.1Hz,1H),4.17–4.15(m,2H),3.72–3.63(m,10H),3.20(t,J＝6.3Hz,2H),2.96-2.90(m,1H),2.90–2.82(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.28–2.22(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C21H27N2O8S+[M+H]+,467.1483；实测值,467.1467.
中间体制备例9：14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸(SIAIS1213135)：
根据所述的方案1的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1213135，不同之处在于采用14-(对甲苯磺酰基氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸叔丁酯作为linker的溴代底物以及采用硫酚底物SIAIS171095，得到目标化合物SIAIS1213135(淡黄色油状物，181mg，收率49％)，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.0Hz,1H),5.29(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝17.0Hz,1H),4.40(d,J＝16.9Hz,1H),4.15(s,2H),3.72–3.66(m,14H),3.19(t,J＝6.6Hz,2H),2.95-2.93(m,1H),2.91–2.86(m,1H),2.52–2.46(m,1H),2.28–2.24(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C23H31N2O9S+[M+H]+,511.1745；实测值,511.1749.
中间体制备例10：17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸(SIAIS1213137)：
根据所述的方案1的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1213137，不同之处在于采用17-(对甲苯磺酰基氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸叔丁酯作为linker的溴代底物以及采用硫酚底物SIAIS171095，得到目标化合物SIAIS1213137(淡黄色油状物，209mg，收率52％)，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.77(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),5.31(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝17.0Hz,1H),4.40(d,J＝17.0Hz,1H),4.17(s,2H),3.76–3.74(m,2H),3.70–3.66(m,12H),3.64–3.61(m,4H),3.20(t,J＝6.5Hz,2H),2.98–2.94(m,1H),2.90–2.85(m,1H),2.53-2.43(m,1H),2.30–2.25(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C25H35N2O10S+[M+H]+,569.1800；实测值,569.1814.
硫取代泊马度胺碳链羧酸系列LIN-ULM的通用制备方法：
Figure GDA0003340680700002251
步骤1：根据方案2制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-巯基异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151014):将化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(20g,72.4mmol)加入一个250mL的蛋形瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(150mL),室温搅拌下，分批加入九水硫化钠(28g,108.6mmol),加完后室温下搅拌6h。随后将反应液缓慢倾入400mL的冰水混合物中，搅拌下用6N的盐酸水溶液缓慢调至反应液的pH＝2–3,溶液颜色有血红色逐渐变为淡黄色，并有大量灰白色固体析出，室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水洗涤3次；随后将滤饼用100mL的无水丙酮打浆，抽滤，滤饼用丙酮洗涤3次，减压干燥得中间体化合物(SIAIS151014)(灰白色固体，14g,收率67％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.1Hz,1H),6.30(s,1H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.93–2.84(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.09–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C13H11N2O4S+[M+H]+,291.0434；实测值,291.0119.
步骤2：根据方案2由化合物SIAIS151014制备硫取代泊马度胺碳链羧酸系列LIN-ULM的通用方法
将中间体化合物SIAIS151014(3.4mmol,1equiv)加入一个100mL的蛋形瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和无水碳酸钾(6.8mmol,2equiv)，室温搅拌下缓慢滴入相应的作为linker的溴代底物(4.1mmol,1.2equiv),滴完室温搅拌0.5h。原料反应完后，向反应混合物中倾入50mL的水，乙酸乙酯萃取(2x 50mL),合并有机相，水洗(3x20mL),饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化旋蒸干得相应的叔丁醇酯中间产物；将该相应的叔丁醇酯中间化合物加入25mL的蛋形瓶中，随后加入88％的甲酸(10mL),室温搅拌12h。减压蒸去溶剂，加水冻干得相应的硫基取代泊马度胺烷基碳链系列LIN-ULM。
中间体制备例11：制备2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酸(SIAIS151045)
根据所述的方案2的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151045，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基2-溴乙酸酯。得到目标化合物SIAIS151045(淡黄色固体,0.69g,收率80％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.06(s,1H),11.15(s,1H),7.80(dd,J＝8.1,7.3Hz,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,2H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.09(s,2H),2.92–2.85(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.08–2.03(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C15H13N2O6S+[M+H]+,349.0489；实测值,349.0297.
中间体制备例12：制备3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酸(SIAIS151138B)
根据所述的方案2的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151138B，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基3-溴丙酸酯。得到目标化合物SIAIS151138B(淡黄色固体,0.64g,收率74％)1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.81–7.76(m,2H),7.64(d,J＝6.7Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.66(t,J＝7.0Hz,2H),2.62–2.51(m,2H),2.07–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C16H15N2O6S+[M+H]+,363.0645；实测值,363.0802.
中间体制备例13：制备4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酸(SIAIS151139B)
根据所述的方案2的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151139B，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基4-溴丁酸酯。得到目标化合物SIAIS151139B(淡黄色固体,0.71g,收率82％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),11.12(s,1H),7.86–7.74(m,2H),7.63(d,J＝6.2Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.64–2.51(m,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.09–2.02(m,1H),1.93–1.83(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H17N2O6S+[M+H]+,377.0802；实测值,377.0962.
中间体制备例14：制备5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸(SIAIS151140B)
根据所述的方案2的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151140B，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基5-溴戊酸酯。得到目标化合物SIAIS151140B(淡黄色固体,0.9g,收率74％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.83–7.71(m,2H),7.62(d,J＝6.9Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.13(t,J＝6.6Hz,2H),2.92–2.85(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.28(t,J＝6.6Hz,2H),2.08–2.02(m,1H),1.72–1.65(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H19N2O6S+[M+H]+,391.0958；实测值,391.1109.
中间体制备例15：制备6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酸(SIAIS151141B)
根据所述的方案2的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151141B，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基6-溴己酸酯。得到目标化合物SIAIS151141B(淡黄色固体,0.71g,收率74％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),11.12(s,1H),7.82–7.70(m,2H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.92–2.85(m,1H),2.62–2.48(m,2H),2.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.08–2.03(m,1H),1.71–1.63(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.49–1.40(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H21N2O6S+[M+H]+,405.1115；实测值,405.1268.
中间体制备例16：制备7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酸(SIAIS151142B)
根据所述的方案2的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151142B，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基7-溴庚酸酯。得到目标化合物SIAIS151142B(淡黄色固体,0.7g,收率80％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.80–7.71(m,2H),7.62(d,J＝6.9Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.12(t,J＝7.3Hz,2H),2.92–2.85(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.20(t,J＝7.3Hz,2H),2.07–2.00(m,1H),1.69–1.62(m,2H),1.53–1.47(m,2H),1.46–1.41(m,2H),1.36–1.27(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H23N2O6S+[M+H]+,419.1271；实测值,419.1432.
硫取代泊马度胺碳链氨基系列LIN-ULM的通用制备方法：
Figure GDA0003340680700002271
将化合物SIAIS151014(2.8mmol,1equiv)加入一个100mL的蛋形瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和无水碳酸钾(5.6mmol,2equiv)，室温搅拌下缓慢滴入相应的溴代物(3.4mmol,1.2equiv),滴完室温搅拌1h。原料反应完后，向反应混合物中倾入50mL的水，乙酸乙酯萃取(3x 50mL),合并有机相，水洗(3x 20mL),饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％TFA)＝10％–100％，减压蒸去溶剂，冻干得相应的Boc保护的烷基化产物。将得到的烷基化产物加入25mL的蛋形瓶中，随后加入无水二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌12h.减压蒸去反应溶剂，粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％TFA)＝10％–100％，减压蒸去溶剂，冻干得相应的碳链氨基系列LIN-ULM。
中间体制备例17：制备4-((2-氨基乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS171026)
根据所述的方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171026，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(2-溴乙基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171026(淡黄色固体,200mg,收率58％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),7.92(br.s,3H),7.88–7.79(m,2H),7.71(d,J＝6.6Hz,1H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.35–3.30(m,2H),3.15–3.06(m,2H),2.94–2.85(m,1H),2.67–2.54(m,2H),2.10–2.01(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C15H16N3O4S+[M+H]+,334.0856；实测值,334.0858.
中间体制备例18：制备4-((3-氨基丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS171025)
根据所述的方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171025，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171025(淡黄色固体,300mg,收率77％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.93(br.s,3H),7.83–7.75(m,2H),7.69–7.62(m,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H),3.00–2.97(m,2H),2.92–2.85(m,1H),2.64–2.51(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.99–1.91(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C16H18N3O4S+[M+H]+,348.1013；实测值,348.1029.
中间体制备例19：制备4-((4-氨基丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS171023)
根据所述的方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171023，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(4-溴丁基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171023(淡黄色固体,310mg,收率79％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.92(br.s,3H),7.82–7.73(m,2H),7.67–7.59(m,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.15–3.10(m,2H),2.90–2.85(m,3H),2.70–2.51(m,2H),2.10–2.05(m,1H),1.79–1.67(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H20N3O4S+[M+H]+,362.1169；实测值,362.1441.
中间体制备例20：制备4-((5-氨基戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS171027)
根据所述的方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171027，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(5-溴戊基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171027(淡黄色固体,210mg,收率53％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.83–7.72(m,5H),7.72–7.61(m,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.15–3.10(m,2H),2.91–2.79(m,3H),2.63–2.53(m,2H),2.30–2.17(m,1H),1.55–1.46(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H22N3O4S+[M+H]+,376.1326；实测值,376.0869.
中间体制备例21：制备4-((6-氨基己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS171028)
根据所述的方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171028，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(6-溴己基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171028(淡黄色固体,330mg,收率83％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.79–7.75(m,2H),7.72–7.56(m,4H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),2.90–2.88(m,1H),2.83–2.77(m,2H),2.68–2.52(m,2H),2.10–2.06(m,1H),1.72–1.65(m,2H),1.55–1.52(m,2H),1.49–1.41(m,2H),1.35–1.31(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H24N3O4S+[M+H]+,390.1482；实测值,390.1477.
中间体制备例22：制备4-((7-氨基庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS171033)
根据所述的方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171033，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(7-溴庚基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171033(淡黄色固体,400mg,收率71％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.81–7.60(m,6H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.84(m,1H),2.80–2.74(m,2H),2.65–2.52(m,2H),2.10–1.99(m,1H),1.72–1.68(m,2H),1.55–1.45(m,4H),1.40–1.35(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H26N3O4S+[M+H]+,404.5045；实测值,404.1484.
中间体制备例23：制备4-((8-氨基辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS171047)
根据所述的方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171047，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(8-溴辛基)氨基甲酸酯.得到目标化合物SIAIS171047(淡黄色固体,600mg,收率83％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.79–7.59(m,6H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.85(m,1H),2.78–2.74(m,2H),2.67–2.52(m,2H),2.10–2.04(m,1H),1.73–1.64(m,2H),1.52–1.50(m,2H),1.47–1.41(m,2H),1.35–1.30(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C21H28N3O4S+[M+H]+,418.1795；实测值,418.0408.
硫基取代来那度胺碳链羧酸系列LIN-ULM的通用制备方法：
Figure GDA0003340680700002291
步骤1：根据方案4制备3-(4-(苄基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS171088)：
将五水硫代硫酸钠(53.7g,216.3mmol),氯化苄(27.4g,216.3mmol),五水硫酸铜(77.4mg,0.31mmol)及联吡啶(0.72g,4.6mmol)一起加入装有甲醇(120mL)和水(120mL)的500mL的蛋形瓶中，随后缓慢升温至80℃并搅拌2h。随后将反应液降至室温，加入3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(即来那度胺)(8.0g,30.9mmol)，最后缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(4.78g,46.4mmol),滴毕，再次升温至80℃并搅拌8h。反应结束后，将反应液降至室温，加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(2x 200mL),合并有机相，水洗(2x 50mL),饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化得目标化合物(SIAIS171088)(白色固体,6.8g,收率60％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.75(t,J＝7.3Hz,1H),7.55(dd,J＝7.4,6.8Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.27–7.17(m,5H),5.20–5.17(m,1H),4.22(d,J＝16.5Hz,1H),4.15–4.04(m,2H),3.92(d,J＝16.5Hz,1H),2.95–2.74(m,2H),2.32–2.22(m,1H),2.17–2.11(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H19N2O3S+[M+H]+,367.1111；实测值,367.1402.
步骤2：根据方案4制备3-(4-巯基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS171095)：
将无水三氯化铝(2.61g,19.6mmol)及无水甲苯(70mL)加到250mL的蛋形瓶中，搅拌下缓慢加入化合物(SIAIS171088)(1.8g，4.9mmol),加毕，35℃下搅拌过夜。反应结束后，在搅拌下将20％的柠檬酸水溶液缓慢加入，有大量的固体析出，随后抽滤，滤饼分别用水和乙酸乙酯洗涤，滤饼干燥得目标化合物(SIAIS171095)(白色固体,1.15g,收率85％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.82–7.39(m,3H),5.73(s,1H),5.21–5.04(m,1H),4.40–4.20(m,2H),2.99–2.85(m,1H),2.67–2.56(m,1H),2.47–2.30(m,1H),2.05–1.95(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C13H13N2O3S+[M+H]+,277.0641；实测值,276.8348.
步骤3：根据方案4由化合物SIAIS171095制备硫基取代来那度胺碳链羧酸系列LIN-ULM通用方法
将化合物SIAIS171095(0.36mmol,1equiv)，相应的溴代底物(0.43mmol,1.2equiv)和无水碳酸钾(0.72mmol,2equiv)一起加入10mL的蛋形瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL),室温下搅拌2h。反应结束后，倾入50mL的水中，乙酸乙酯萃取(2x50mL),合并有机相，水洗(2x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％TFA)＝10％–100％，得相应的叔丁醇酯中间产物；随后将该相应的叔丁醇酯中间产物加入10mL蛋形瓶中，加入88％甲酸(3mL),室温搅拌12h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得相应的目标化合物。
中间体制备例24：制备2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酸(SIAIS171090)
根据所述的方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171090，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基2-溴乙酸酯。得到目标化合物SIAIS171090(白色固体,77mg,步骤3总收率64％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),11.00(s,1H),7.68–7.45(m,3H),5.15–5.13(m,1H),4.32(dd,J＝56.2,17.3Hz,2H),3.94(s,2H),2.95–2.91(m,1H),2.63–2.59(m,1H),2.49–2.39(m,1H),2.08–1.92(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C15H15N2O5S+[M+H]+,335.0696；实测值,334.8134.
中间体制备例25：制备3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酸(SIAIS171086)
根据所述的方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171086，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基3-溴丙酸酯。得到目标化合物SIAIS171086(白色固体,40mg,步骤3总收率32％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.70–7.55(m,3H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.40–4.18(m,2H),3.24(t,J＝7.0Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.63–2.53(m,3H),2.47–2.34(m,1H),2.05–1.95(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C16H17N2O5S+[M+H]+,349.0853；实测值,348.8166.
中间体制备例26：制备4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酸(SIAIS171089)
根据所述的方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171089，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基4-溴丁酸酯。得到目标化合物SIAIS171089(白色固体,50mg,步骤3总收率38％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.15(s,1H),10.99(s,1H),7.71–7.49(m,3H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.41–4.18(m,2H),3.10(t,J＝7.3Hz,2H),2.92–2.88(m,1H),2.61–2.59(m,1H),2.49–2.42(m,1H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.05–1.96(m,1H),1.84–1.74(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H19N2O5S+[M+H]+,363.1009；实测值,362.8160.
中间体制备例27：制备5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸(SIAIS171079)
根据所述的方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171079，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基5-溴戊酸酯。得到目标化合物SIAIS171079(白色固体,30mg,步骤3总收率22％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),10.98(s,1H),7.66–7.55(m,3H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37–4.18(m,2H),3.10–3.05(m,2H),2.95–2.84(m,1H),2.65–2.61(m,1H),2.48–2.38(m,1H),2.27–2.20(m,3H),1.63–1.59(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H21N2O5S+[M+H]+,377.1166；实测值,376.8981.
中间体制备例28：制备6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酸(SIAIS171091)
根据所述的方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171091，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基6-溴己酸酯。得到目标化合物SIAIS171091(白色固体,75mg,步骤3总收率53％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),10.98(s,1H),7.59–7.52(m,3H),5.12(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.26(dd,J＝40.9,20.5Hz,2H),3.07(t,J＝7.3Hz,2H),2.96–2.84(m,1H),2.64–2.60(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.19–2.15(m,2H),2.02–2.00(m,1H),1.70–1.35(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H23N2O5S+[M+H]+,391.1322；实测值,390.8150.
中间体制备例29：制备7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酸(SIAIS171092)
根据所述的方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171092，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基7-溴庚酸酯。得到目标化合物SIAIS171092(白色固体,79mg,步骤3总收率54％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.99(s,1H),10.98(s,1H),7.66–7.45(m,3H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.26(dd,J＝40.9,20.5Hz,2H),3.07(t,J＝7.3Hz,2H),2.97–2.83(m,1H),2.63–2.60(m,1H),2.47–2.35(m,1H),2.18(t,J＝7.3Hz,2H),2.06–1.93(m,1H),1.65–1.20(m,8H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H25N2O5S+[M+H]+,405.1479；实测值,404.8155.
中间体制备例30：制备11-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十一烷酸(SIAIS1220099)
根据所述的方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1220099，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基11-溴十一烷酸酯。得到目标化合物SIAIS1220099(白色固体，593mg，收率64％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),10.98(s,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.56(d,J＝6.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.86(m,1H),2.59(d,J＝17.5Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.17(t,J＝7.4Hz,2H),2.03–1.97(m,1H),1.62–1.55(m,2H),1.49-1.44(m,2H),1.43-1.35(m,2H),1.26-1.22(m,10H).HRMS(ESI)m/z:计算值C24H33N2O5S+[M+H]+,461.2105；实测值,461.2103.
硫基取代来那度胺碳链氨基系列LIN-ULM通用方法：
Figure GDA0003340680700002321
将化合物SIAIS171095(0.36mmol,1equiv)加入一个10mL的反应瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和无水碳酸钾(0.72mmol,2equiv)，室温搅拌下缓慢加入相应的溴代物(0.43mmol,1.2equiv),滴完室温搅拌1h。原料反应完后，粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％TFA)＝10％–100％，减压蒸去溶剂，冻干得到Boc保护的烷基化中间体产物。
将步骤1得到的相应产物加入10mL的反应瓶中，随后加入无水二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，室温搅拌12h.减压蒸去反应溶剂，粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％TFA)＝10％–100％，减压蒸去溶剂，冻干得相应的目标化合物。
中间体制备例31：制备3-(4-((2-氨基乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS171123)
根据所述的方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171123，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(2-溴乙基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171123(白色固体,68mg,两步总收率59％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),7.88(s,3H),7.73(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45–4.25(m,2H),3.32–3.26(m,2H),3.05–3.00(m,2H),2.96–2.87(m,1H),2.64–2.60(m,1H),2.48–2.41(m,1H),2.05–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C15H18N3O3S+[M+H]+,320.1063；实测值,320.1082.
中间体制备例32：制备3-(4-((3-氨基丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS171124)
根据所述的方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171124，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171124(白色固体,68mg,两步总收率56％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.75–7.67(m,4H),7.63–7.49(m,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.43–4.16(m,2H),3.22–3.11(m,2H),2.97–2.85(m,3H),2.67–2.56(m,1H),2.48–2.40(m,1H),2.05–1.95(m,1H),1.91–1.77(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C16H20N3O3S+[M+H]+,334.1220；实测值,334.1213.
中间体制备例33：制备3-(4-((4-氨基丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS171131)
根据所述的方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171131，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(4-溴丁基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171131(淡黄色固体,76mg,两步总收率60％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.81–7.47(m,6H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.25(dd,J＝31.3,15.7Hz,2H),3.20–3.03(m,2H),2.96–2.85(m,1H),2.85–2.80(m,2H),2.63–2.60(m,1H),2.46–2.30(m,1H),2.06–1.94(m,1H),1.71–1.56(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H22N3O3S+[M+H]+,348.1376；实测值,348.1381.
中间体制备例34：制备3-(4-((5-氨基戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS171132)
根据所述的方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171132，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(5-溴戊基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171132(淡黄色固体,95mg,两步总收率73％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.85–7.45(m,6H),5.21–5.07(m,1H),4.42–4.16(m,2H),3.16–3.05(m,2H),2.92–2.85(m,1H),2.84–2.71(m,2H),2.64–2.60(m,1H),2.45–2.40(m,1H),2.07–1.93(m,1H),1.66–1.58(m,2H),1.54–1.50(m,2H),1.49–1.44(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H24N3O3S+[M+H]+,362.1533；实测值,362.1537.
中间体制备例35：制备3-(4-((6-氨基己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS171134)
根据所述的方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171134，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(6-溴己基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171134(淡黄色固体,78mg,两步总收率57％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.84–7.43(m,6H),5.16–5.13(m,1H),4.30–4.15(m,2H),3.14–3.03(m,2H),2.97–2.88(m,1H),2.82–2.72(m,2H),2.62(t,J＝14.7Hz,1H),2.49–2.39(m,1H),2.06–1.96(m,1H),1.68–1.56(m,2H),1.51–1.46(m,2H),1.45–1.37(m,2H),1.36–1.28(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H26N3O3S+[M+H]+,376.1689；实测值,376.1702.
中间体制备例36：制备3-(4-((7-氨基庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS171135)
根据所述的方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171135，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(7-溴庚基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171135(白色固体,100mg,两步总收率71％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.84–7.42(m,6H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37–4.18(m,2H),3.15–3.02(m,2H),2.92–2.88(m,1H),2.81–2.71(m,2H),2.61(t,J＝14.8Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.05–1.98(m,1H),1.65–1.56(m,2H),1.54–1.46(m,2H),1.44–1.36(m,2H),1.33–1.23(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H28N3O3S+[M+H]+,390.1846；实测值,390.1846.
中间体制备例37：制备3-(4-((8-氨基辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS171136)
根据所述的方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS171136，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基(8-溴辛基)氨基甲酸酯。得到目标化合物SIAIS171136(白色固体,100mg,两步总收率68％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.75–7.47(m,6H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.28(dd,J＝70.1,17.4Hz,2H),3.13–3.00(m,2H),2.98–2.84(m,1H),2.78–2.74(m,2H),2.64–2.59(m,1H),2.47–2.38(m,1H),2.06–1.93(m,1H),1.68–1.54(m,2H),1.52–1.48(m,2H),1.45–1.34(m,2H),1.30–1.20(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C21H30N3O3S+[M+H]+,404.2002；实测值,404.1996.
硫基取代来那度胺含PEG链氨基系列LIN-ULM通用方法：
Figure GDA0003340680700002341
将化合物SIAIS171095(0.36mmol,1equiv)加入一个10mL的反应瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和无水碳酸钾(0.72mmol,2equiv)，室温搅拌下缓慢加入不同的溴代物(0.43mmol,1.2equiv),滴完室温搅拌1h。原料反应完后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩后粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/水＝10％–100％，减压蒸去溶剂，冻干得目标化合物；将该系列化合物加入10mL的反应瓶中，随后加入无水二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2h.减压蒸去反应溶剂，加水冻干得目标化合物。
中间体制备例38：制备3-(4-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213096)
根据所述的方案6的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213096，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是(2-(2-溴乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。得到目标化合物SIAIS213096(白色固体,41mg,两步收率62.4％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.69(ddd,J＝17.2,10.0,2.9Hz,2H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),5.17(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.52–4.39(m,2H),3.79–3.69(m,2H),3.63(ddd,J＝5.0,2.6,1.0Hz,2H),3.30–3.21(m,2H),3.10–3.03(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.79(ddd,J＝17.6,4.6,2.3Hz,1H),2.52(qd,J＝13.3,4.6Hz,1H),2.25–2.11(m,1H).LCMS(ESI)m/z:计算值C17H22N3O4S+[M+H]+,364.1326；实测值,364.3.
中间体制备例39：制备3-(4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213068)
根据所述的方案6的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213068，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。得到目标化合物SIAIS213068(淡黄色固体,120mg,两步收率40.7％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),7.86(s,3H),7.69(dt,J＝7.7,3.9Hz,1H),7.63–7.50(m,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.31(dd,J＝70.7,17.4Hz,2H),3.67–3.46(m,8H),3.32–3.23(m,2H),3.01–2.83(m,3H),2.61(d,J＝16.6Hz,1H),2.49–2.40(m,1H),2.09–1.95(m,1H).
中间体制备例40：制备3-(4-((2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213111)
根据所述的方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213111，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。得到目标化合物SIAIS213111(无色油状液体,140mg,两步收率85.6％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.82(s,3H),7.69(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),7.59(dt,J＝11.3,5.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44–4.14(m,2H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.60–3.56(m,4H),3.55–3.51(m,6H),3.31–3.20(m,2H),2.99–2.87(m,3H),2.60(d,J＝17.5Hz,1H),2.49–2.37(m,1H),2.06–1.94(m,1H).LCMS(ESI)m/z:计算值C21H30N3O6S+[M+H]+,452.1850；实测值,452.35.
硫基取代来那度胺碳链末端溴系列LIN-ULM通用方法：
Figure GDA0003340680700002361
将化合物SIAIS171095(1equiv)加入一个25mL的反应瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和无水碳酸钾(2equiv)，室温搅拌下缓慢加入不同的二溴代物(1.2equiv),滴完室温搅拌1h。原料反应完后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/水＝10％–100％，减压蒸去溶剂，冻干得目标化合物。
中间体制备例41：制备3-(4-(2-溴乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213137)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213137，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，2-二溴乙烷。得到目标化合物SIAIS213137(淡黄色固体,78mg,收率18.7％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.83–7.76(m,1H),7.57(t,J＝7.1Hz,1H),7.50(dd,J＝17.4,9.8Hz,1H),5.23(dt,J＝15.9,7.9Hz,1H),4.46(d,J＝16.5Hz,1H),4.37–4.27(m,1H),3.51–3.43(m,2H),3.41–3.33(m,2H),2.94(d,J＝15.1Hz,1H),2.90–2.78(m,1H),2.46–2.35(m,1H),2.29–2.20(m,1H).LCMS(ESI)m/z:计算值C15H16BrN2O3S+[M+H]+,383.0060\385.0039；实测值,383.11\385.12.
中间体制备例42：制备3-(4-(3-溴丙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213132)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213132，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，3-二溴丙烷。得到目标化合物SIAIS213132(淡黄色固体,130mg,收率30.1％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.76(t,J＝11.2Hz,1H),7.57–7.43(m,2H),5.28–5.18(m,1H),4.46–4.25(m,2H),3.62–3.50(m,2H),3.16(t,J＝7.0Hz,2H),2.98–2.77(m,2H),2.46–2.33(m,1H),2.28–2.13(m,3H).LCMS(ESI)m/z:计算值C16H18BrN2O3S+[M+H]+,397.0216\399.0196；实测值,397.15\399.11.
中间体制备例43：制备3-(4-(4-溴丁基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213134)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213134，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，4-二溴丁烷。得到目标化合物SIAIS213134(淡黄色固体,170mg,收率38.1％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.74(t,J＝8.7Hz,1H),7.55–7.44(m,2H),5.23(dt,J＝20.5,10.3Hz,1H),4.33(ddd,J＝33.1,25.9,11.5Hz,2H),3.48–3.35(m,2H),3.01(dd,J＝20.7,13.5Hz,2H),2.97–2.81(m,2H),2.41(ddd,J＝26.6,13.3,4.8Hz,1H),2.28–2.19(m,1H),2.09–1.96(m,2H),1.89–1.86(m,2H).LCMS(ESI)m/z:计算值C17H20BrN2O3S+[M+H]+,411.0373\413.0352；实测值,411.10\413.11.
中间体制备例44：制备3-(4-(5-溴戊基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213135)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213135，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，5-二溴戊烷。得到目标化合物SIAIS213135(淡黄色固体,190mg,收率41.1％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝28.3Hz,1H),7.76–7.69(m,1H),7.52–7.41(m,2H),5.26–5.18(m,1H),4.47–4.24(m,2H),3.41(t,J＝6.6Hz,2H),2.99(dd,J＝17.3,10.1Hz,2H),2.95–2.79(m,2H),2.39(tdd,J＝22.4,15.4,7.4Hz,1H),2.31–2.19(m,1H),1.93–1.84(m,2H),1.73–1.70(m,2H),1.69–1.63(m,2H).LCMS(ESI)m/z:计算值C18H22BrN2O3S+[M+H]+,425.0529\427.0509；实测值,425.10\427.10.
中间体制备例45：制备3-(4-(6-溴己基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1216133)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1216133，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，6-二溴己烷。得到目标化合物SIAIS1216133(白色固体，339mg，收率38％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.63(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.96-2.87(m,1H),2.59(d,J＝17.4Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.04–1.97(m,1H),1.82–1.74(m,2H),1.63–1.56(m,2H),1.46–1.36(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H24BrN2O3S+[M+H]+,439.0686；实测值,439.0680。
中间体制备例46：制备3-(4-(7-溴庚基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1216135)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1216135，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，7-二溴庚烷。得到目标化合物SIAIS1216135(白色固体，212mg，收率23％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),7.63(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.96–2.87(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.49–2.40(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.82–1.73(m,2H),1.63–1.56(m,2H),1.44–1.27(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H26BrN2O3S+[M+H]+,453.0842；实测值,453.0840.
中间体制备例47：制备3-(4-((8-溴辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1216137)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1216137，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，8-二溴辛烷。得到目标化合物SIAIS1216137(白色固体，351mg，收率38％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.63(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.20(d,J＝17.4Hz,1H),3.51(t,J＝6.7Hz,2H),3.08(t,J＝7.3Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.49–2.41(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.81–1.73(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.44-1.32(m,4H),1.31–1.23(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C21H28BrN2O3S+[M+H]+,467.0999；实测值,467.0996.
中间体制备例48：制备3-(4-((9-溴壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1220059)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1220059，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，9-二溴壬烷。得到目标化合物SIAIS1220059(白色固体，400mg，收率42％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.62(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.59–7.50(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),3.51(t,J＝6.7Hz,2H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.86(m,1H),2.59(d,J＝17.4Hz,1H),2.49–2.40(m,1H),2.04–1.97(m,1H),1.81–1.72(m,2H),1.63–1.56(m,2H),1.42–1.31(m,4H),1.28-1.22(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C22H30BrN2O3S+[M+H]+,481.1155；实测值,481.1152.
中间体制备例49：制备3-(4-((10-溴癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1220013)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1220013，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，10-二溴癸烷。得到目标化合物SIAIS1220013(淡黄色固体，329mg，收率33％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.20(d,J＝17.4Hz,1H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.49–2.42(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.81–1.73(m,2H),1.62–1.55(m,2H),1.43–1.32(m,4H),1.24(s,8H).HRMS(ESI)m/z:计算值C23H32BrN2O3S+[M+H]+,495.1312；实测值,495.1310.
中间体制备例50：制备3-(4-((11-溴十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1220015)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1220015，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，11-二溴十一烷。得到目标化合物SIAIS1220015(白色固体，276mg，收率27％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.64–7.60(m,1H),7.58–7.51(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.20(d,J＝17.4Hz,1H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.96–2.86(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.49–2.40(m,1H),2.03–1.96(m,1H),1.82–1.73(m,2H),1.62–1.54(m,2H),1.42-1.32(m,4H),1.24(s,10H).HRMS(ESI)m1/z:计算值C24H34BrN2O3S+[M+H]+,509.1468；实测值,509.1466.
中间体制备例51：制备3-(4-((12-溴十二烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS264005)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS264005，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，12-二溴十二烷。得到目标化合物SIAIS264005(白色固体，310mg，收率34％)。HRMS(ESI)m1/z:计算值C25H36BrN2O3S+[M+H]+,523.1625；实测值,523.1624.
中间体制备例52：制备3-(4-((4-(溴甲基)苄基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS1220141)
根据所述的方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS1220141，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，11-二溴十一烷。得到目标化合物SIAIS1220141(淡黄色固体，247mg，收率27％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.67(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.58(d,J＝6.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.31(m,4H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.67(s,2H),4.34(s,2H),4.24(d,J＝17.4Hz,1H),4.13(d,J＝17.4Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),2.58(d,J＝16.6Hz,1H),2.45–2.35(m,1H),2.00–1.94(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C21H20BrN2O3S+[M+H]+,459.0373；实测值,459.0370.
硫基取代泊马度胺碳链末端溴系列LIN-ULM通用方法：
Figure GDA0003340680700002391
将化合物SIAIS151014(1equiv)加入一个25mL的反应瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和无水碳酸钾(2equiv)，室温搅拌下缓慢加入不同的二溴代物(1.2equiv),滴完室温搅拌1h。原料反应完后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/水＝10％–100％，减压蒸去溶剂，冻干得目标化合物。
中间体制备例53：制备4-(2-溴乙基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS213162)
根据所述的方案8的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213162，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，2-二溴乙烷。得到目标化合物SIAIS213162(淡黄色固体,310mg,收率45.3％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.74–7.65(m,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),4.97(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),3.61–3.46(m,4H),2.93–2.73(m,3H),2.19–2.09(m,1H).LCMS(ESI)m/z:计算值C15H14BrN2O4S+[M+H]+,396.9852\398.9832；实测值,397.01\399.00.
中间体制备例54：制备4-(3-溴丙基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS213159)
根据所述的方案8的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213159，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，3-二溴丙烷。得到目标化合物SIAIS213159(淡黄色固体,260mg,收率36.7％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.67(td,J＝16.9,8.0Hz,2H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),4.98(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),3.58(t,J＝6.2Hz,2H),3.25(t,J＝7.1Hz,2H),2.96–2.69(m,3H),2.34–2.25(m,2H),2.20–2.11(m,1H).LCMS(ESI)m/z:计算值C16H16BrN2O4S+[M+H]+,411.0009\412.9988；实测值,411.01\413.06.
中间体制备例55：制备4-((4-溴丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS213165)
根据所述的方案8的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213165，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，4-二溴丁烷。得到目标化合物SIAIS213165(淡黄色固体,520mg,收率35.4％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.71–7.57(m,2H),7.51(t,J＝15.9Hz,1H),4.98(dd,J＝12.3,5.3Hz,1H),3.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.10(t,J＝7.1Hz,2H),2.98–2.69(m,3H),2.20–2.12(m,1H),2.11–2.02(m,2H),2.00–1.88(m,2H).LCMS(ESI)m/z:计算值C17H18BrN2O4S+[M+H]+,425.0165\427.0145；实测值,425.00\427.01.
中间体制备例56：制备4-((5-溴戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS213166)
根据所述的方案8的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213166，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是1，5-二溴戊烷。得到目标化合物SIAIS213166(淡黄色固体,540mg,收率35.8％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.68–7.58(m,2H),7.50(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),4.97(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),3.43(t,J＝6.7Hz,2H),3.08(t,J＝7.3Hz,2H),2.97–2.65(m,3H),2.20–2.09(m,1H),1.97–1.87(m,2H),1.81(dt,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.67(ddd,J＝15.7,9.1,6.1Hz,2H).LCMS(ESI)m/z:计算值C18H20BrN2O4S+[M+H]+,439.0322\441.0301；实测值,439.05\440.96.
硫基取代泊马度胺/来那度胺碳链末端叠氮系列LIN-ULM通用方法：
Figure GDA0003340680700002411
将溴代物(1equiv)加入一个25mL的反应瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温搅拌下缓慢加入叠氮钠(1.2equiv),加完室温搅拌1h。原料反应完后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗两遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品目标化合物。
中间体制备例57：制备4-((2-叠氮基乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS213163)
根据所述的方案9的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213163，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是SIAIS213162。得到目标化合物SIAIS213163(淡黄色固体,65mg,收率89.8％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.67(t,J＝5.5Hz,2H),7.60–7.53(m,1H),5.03–4.93(m,1H),3.62(t,J＝7.0Hz,2H),3.28(t,J＝7.0Hz,2H),2.87–2.68(m,3H),2.18–2.09(m,1H).LCMS(ESI)m/z:计算值C15H14N5O4S+[M+H]+,360.0761；实测值,332.22.
中间体制备例58：制备4-((3-叠氮基丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS213161)
根据所述的方案9的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213161，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是SIAIS213159。得到目标化合物SIAIS213161(淡黄色固体,80mg,收率73.4％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.72–7.59(m,2H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),4.97(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),3.52(t,J＝6.3Hz,2H),3.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.92–2.70(m,3H),2.22–2.09(m,1H),2.07–1.96(m,2H).LCMS(ESI)m/z:计算值C16H16N5O4S+[M+H]+,374.0918；实测值,346.06.
中间体制备例59：制备3-(4-((3-叠氮基丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS287035)
根据所述的方案9的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS287035，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是SIAIS213132。得到目标化合物SIAIS287035(白色固体,21mg,收率23％),1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.21(s,1H),7.74(dd,J＝1.5,7.0Hz,1H),7.47-7.54(m,2H),5.22-5.25(m,1H),4.43(d,J＝16.5Hz,1H),4.29(d,J＝16.5Hz,1H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝6.0Hz,2H),2.91-2.93(m,1H),2.79-2.87(m,1H),2.36-2.45(m,1H),2.21-2.26(m,1H),1.89-1.95(m,2H).HRMS:calcd for HRMS(ESI)计算值C16H17N5O3S[M+H]+360.1052,实测值360.1154.
中间体制备例60：制备3-(4-((4-叠氮基丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS287036)
根据所述的方案9的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS287036，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是SIAIS213134。得到目标化合物SIAIS287036(白色固体,43mg,收率47％),1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.07(s,1H),7.73(dd,J＝1.5,7.0Hz,1H),7.46-7.52(m,2H),5.22-5.26(m,1H),4.42(d,J＝16.5Hz,1H),4.29(d,J＝16.5Hz,1H),3.29-3.35(m,2H),3.00-3.04(m,2H),2.91-2.93(m,1H),2.80-2.88(m,1H),2.36-2.45(m,1H),2.19-2.26(m,1H),1.71-1.78(m,4H).HRMS(ESI)计算值C17H19N5O3S[M+H]+374.1209,实测值374.1282.
中间体制备例61：制备3-(4-((5-叠氮基戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS287037)
根据所述的方案9的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS287037，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是SIAIS213135。得到目标化合物SIAIS287037(白色固体,70mg,收率77％),1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.27(s,1H),7.72(dd,J＝1.5,7.0Hz,1H),7.45-7.51(m,2H),5.21-5.25(m,1H),4.42(d,J＝16.5Hz,1H),4.28(d,J＝16.5Hz,1H),3.28(t,J＝6.5Hz,2H),3.00(t,J＝6.5Hz,2H),2.930-2.93(m,1H),2.79-2.87(m,1H),2.36-2.45(m,1H),2.21-2.26(m,1H),1.65-1.73(m,2H),1.58-1.64(m,2H),1.50-1.57(m,2H).HRMS(ESI)计算值C18H21N5O3S[M+H]+388.1365,实测值388.1443.
中间体制备例62：制备3-(4-((8-叠氮基辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS287038)
根据所述的方案9的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS287038，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是SIAIS1216137。得到目标化合物SIAIS287038(白色固体,65mg,收率71％),1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.71(dd,J＝1.5,7.0Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),5.22-5.25(m,1H),4.41(d,J＝16.5Hz,1H),4.27(d,J＝16.5Hz,1H),3.26(t,J＝6.5Hz,2H),2.99(t,J＝6.5Hz,2H),2.91-2.92(m,1H),2.86-2.88(m,1H),2.35-2.43(m,1H),2.20-2.25(m,1H),1.64-1.70(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.42-1.46(m,2H),1.31-1.38(m,6H).HRMS(ESI)计算值C21H27N5O3S[M+H]+430.1835,实测值430.1909.
中间体制备例63：制备3-(4-((9-叠氮基壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS287039)
根据所述的方案9的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS287039，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是SIAIS1220059。得到目标化合物SIAIS287039(淡黄色固体,80mg,收率73.4％),1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.71(dd,J＝1.5,7.0Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),5.22-5.25(m,1H),4.41(d,J＝16.5Hz,1H),4.27(d,J＝16.5Hz,1H),3.26(t,J＝6.5Hz,2H),2.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.90-2.93(m,1H),2.80-2.87(m,1H),2.35-2.44(m,1H),2.20-2.25(m,12H),1.63-1.67(m,2H),1.54-1.62(m,2H),1.41-1.45(m,2H),1.29-1.39(m,8H).HRMS(ESI)计算值C22H29N5O3S[M+H]+444.1991,实测值444.2063.
中间体制备例64：制备3-(4-((10-叠氮基癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS287040)
根据所述的方案9的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS287040，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是SIAIS1220013。得到目标化合物SIAIS287040(白色固体,66mg,收率72％),1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.05(s,1H),7.71(dd,J＝1.5,7.0Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),5.21-5.25(m,1H),4.41(d,J＝16.5Hz,1H),4.27(d,J＝16.5Hz,1H),3.26(t,J＝6.5Hz,2H),2.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.90-2.93(m,1H),2.84-2.88(m,1H),2.35-2.44(m,1H),2.21-2.25(m,1H),1.62-1.68(m,2H),1.54-1.61(m,2H),1.41-1.47(m,2H),1.28-1.38(m,10H).HRMS(ESI)计算值C23H31N5O3S[M+H]+458.2148,实测值458.2239.
中间体制备例65：制备3-(4-((11-叠氮基十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS287041)
根据所述的方案9的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS287041，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是SIAIS1220015。得到目标化合物SIAIS287041(白色固体,60mg,收率65％),1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.09(s,1H),7.69(dd,J＝1.5,7.0Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),5.21-5.25(m,1H),4.42(d,J＝16.5Hz,1H),4.28(d,J＝16.5Hz,1H),3.26(t,J＝6.5Hz,2H),2.99(d,J＝6.5Hz,2H),2.98-3.02(m,1H),2.79-2.86(m,1H),2.35-2.44(m,1H),2.20-2.23(m,1H),1.64-1.70(m,2H),1.56-1.62(m,2H),1.41-1.45(m,2H),1.26-1.38(m,12H).HRMS(ESI)计算值C24H33N5O3S[M+H]+472.2304,实测值472.2388.
中间体制备例66：制备3-(4-((12-叠氮基十二烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS287042)
根据所述的方案9的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS287042，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是SIAIS264005。得到目标化合物SIAIS287042(白色固体,60mg,收率65％),1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.97(s,1H),7.71(dd,J＝1.5,6.0Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),5.21-5.25(m,1H),4.41(d,J＝16.5Hz,1H),4.27(d,J＝16.5Hz,1H),3.25(t,J＝6.5Hz,2H),2.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.90-2.96(m,1H),2.80-2.88(m,1H),2.35-2.44(m,1H),2.20-2.25(m,1H),1.64-1.68(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.41-1.44(m,2H),1.26-1.39(m,14H).HRMS(ESI)计算值C25H35N5O3S[M+H]+486.2461,实测值486.2543.
一些特殊中间体LIN-ULM的通用制备方法：
Figure GDA0003340680700002431
将化合物SIAIS151014(0.69mmol,1equiv)加入一个25mL的反应瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和无水碳酸钾(1.38mmol,2equiv)，室温搅拌下缓慢加入溴代物(0.83mmol,1.2equiv),滴完室温搅拌1h。原料反应完后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩后粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/水＝10％–100％，减压蒸去溶剂，冻干得中间体化合物；将该化合物加入10mL的反应瓶中，随后加入无水二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2h.减压蒸去反应溶剂，加水冻干得目标化合物(SIAIS213066)。
中间体制备例67：制备4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS213066)
根据所述的方案10的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213066，采用的作为linker的溴代底物是(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物SIAIS213066(淡黄色固体,120mg,两步收率41.3％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(ddd,J＝21.0,10.5,3.6Hz,3H),7.82–7.74(m,2H),7.65(p,J＝4.9Hz,1H),5.18–5.05(m,1H),3.78–3.68(m,2H),3.63–3.58(m,6H),3.36(t,J＝6.2Hz,2H),3.04–2.94(m,2H),2.90(ddd,J＝17.2,13.9,5.4Hz,1H),2.68–2.53(m,2H),2.13–2.00(m,1H).
Figure GDA0003340680700002441
室温下，在反应瓶中，加入SIAIS151144或SIAIS171090(1equiv)，(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1equiv),无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，HATU(1.5equiv),DIPEA(3equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，粗品经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％TFA)＝10％–100％，减压蒸去溶剂，冻干得目标化合物；将该系列化合物加入10mL的反应瓶中，随后加入无水二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)，室温搅拌3h.减压蒸去反应溶剂，加水冻干得相应的目标化合物(SIAIS213073；或SIAIS213092)。
中间体制备例68：制备N-(4-氨基丁基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺(SIAIS213073)
根据所述的方案11的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213073，不同之处在于采用的酸底物是SIAIS151144。得到目标化合物SIAIS213073(淡黄色固体,45mg,两步收率75.1％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.34(t,J＝5.7Hz,1H),7.74(ddd,J＝50.2,19.3,7.5Hz,6H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.10(q,J＝6.5Hz,2H),2.89(ddd,J＝17.2,14.0,5.4Hz,1H),2.77(dt,J＝12.8,6.2Hz,2H),2.66–2.51(m,2H),2.14–1.97(m,1H),1.54–1.42(m,4H).LCMS(ESI)m/z:计算值C19H23N4O5S+[M+H]+,419.1384；实测值,419.35.
中间体制备例69：制备N-(4-氨基丁基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺(SIAIS213092)
根据所述的方案11的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS213092，不同之处在于采用的酸底物是SIAIS171090，得到目标化合物SIAIS213092(淡黄色固体,60mg,两步收率99.1％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.72(d,J＝7.7Hz,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),5.17(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.51(q,J＝17.4Hz,2H),3.73–3.63(m,2H),3.19–3.10(m,2H),2.93–2.76(m,4H),2.53(qd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.19(dtd,J＝12.8,5.3,2.4Hz,1H),1.54–1.38(m,4H).LCMS(ESI)m/z:计算值C19H25N4O4S+[M+H]+,405.1591；实测值,405.34.
Figure GDA0003340680700002451
步骤1：将化合物(SIAIS151033)(1.1mmol,1equiv)加入100mL的蛋形瓶中，随后加入无水二氯甲烷(20mL),室温搅拌下缓慢加入间氯过氧苯甲酸(4.4mmol,4equiv)，加完后缓慢升温至40℃并搅拌4h。反应结束后，将反应混合物降至室温，用10％碳酸氢钠水溶液调至反应液pH＝8-9，二氯甲烷萃取(2x 30mL),合并有机相，水洗(2x 20mL),饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到氧化产物亚砜或砜的化合物(SIAIS151048A；SIAIS151048B)。
步骤2：将所述亚砜或砜的化合物加入25mL的蛋形瓶中，随后加入88％的甲酸(5mL),室温搅拌12h.减压蒸去反应溶剂，加水冻干得到脱除叔丁酯的水解产物(SIAIS151107；SIAIS151106)。
中间体制备例70：制备叔丁基2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)亚磺酰基)乙酸酯(SIAIS151048B)
根据所述的方案12的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151048B，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基2-溴乙酸酯。得到目标化合物SIAIS151048B(淡黄色固体，0.2g,收率39％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40–8.35(m,1H),8.17(s,1H),8.06–8.00(m,2H),5.00–4.96(m,1H),4.09(d,J＝13.8Hz,1H),3.78(dd,J＝14.6,14.0Hz,1H),2.96–2.89(m,1H),2.88–2.71(m,2H),2.23–2.13(m,1H),1.41(d,J＝4.4Hz,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H21N2O7S+[M-56+H]+,365.0438；实测值,365.0295.
中间体制备例71：制备叔丁基2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)磺酰基)乙酸酯(SIAIS151048A)
根据所述的方案12的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151048A，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基2-溴乙酸酯。得到目标化合物SIAIS151048A(淡黄色固体,0.3g,收率59％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),8.19(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.00(t,J＝7.7Hz,1H),5.03(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.72–4.64(m,2H),2.96–2.72(m,3H),2.26–2.17(m,1H),1.30(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H21N2O8S+[M-56+H]+,381.0387；实测值,381.0241.
中间体制备例72：制备2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)亚磺酰基)乙酸(SIAIS151107)
根据所述的方案12的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151107，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基2-溴乙酸酯。得到目标化合物SIAIS151107(淡黄色固体,0.16g,收率92％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),8.24–8.20(m,1H),8.13(t,J＝7.6Hz,1H),8.10–8.08(m,1H),5.17(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.22(dd,J＝28.5,14.9Hz,1H),3.75(d,J＝14.9Hz,1H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.59(m,1H),2.48–2.44(m,1H),2.11–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C15H13N2O7S+[M+H]+,365.0438；实测值,365.0498.
中间体制备例73：制备2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)磺酰基)乙酸(SIAIS151106)
根据所述的方案12的方法、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151106，不同之处在于采用的作为linker的溴代底物是叔丁基2-溴乙酸酯。得到目标化合物SIAIS151106(淡黄色固体,0.25g,收率96％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.35–8.25(m,2H),8.14(t,J＝7.7Hz,1H),5.23(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.96–4.73(m,2H),2.93–2.86(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.13–2.08(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C15H13N2O8S+[M+H]+,381.0387；实测值,381.0452.
中间体制备例74：根据方案6制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151024)
Figure GDA0003340680700002471
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(200mg,0.72mmol)，无水哌嗪(93.6mg,1.08mmol)，N,N-二异丙基乙胺(467.6mg,3.60mmol)和无水N-甲基吡咯烷酮(3mL)一起加入10mL的微波反应管中,然后缓慢向微波管中鼓入氩气，密封后，将反应管放入微波反应器中，升至120℃并搅拌1h。LC-MS检测反应结束后，反应液经HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)。旋蒸除去乙腈，冻干后得目标化合物(SIAIS151024)(黄色固体,0.11g，收率36％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.01(s,1H),7.76(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.52–3.46(m,4H),3.29–3.25(m,4H),2.92–2.85(m,1H),2.65–2.54(m,2H),2.05–1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H19N4O4 +[M+H]+,343.1401；实测值,343.1450.
布加替尼衍生物A、B、C通用制备方法：
Figure GDA0003340680700002472
中间体制备例75：根据方案14合成布加替尼衍生物A(SIAIS1197135)：
步骤1：根据方案14制备叔丁基4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(SIAIS1197111):
敞口条件下，5-氟-2-硝基苯甲醚(7g,40.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，依次加入碳酸钾(8.4g,60.8mmol)，N-叔丁氧羰基哌嗪(9.1g,48.9mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，采用石油醚:乙酸乙酯＝5:1的混合溶剂打浆，砂芯过滤得到化合物(SIAIS1197111)(黄色固体,11.1g,收率为80％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.89(d,J＝9.3Hz,1H),6.57(d,J＝9.5Hz,1H),6.52(s,1H),3.90(s,3H),3.46(s,8H),1.42(s,9H).HRMS(ESI)计算值C16H24N3O5 +[M+H]+,338.1710；实测值,338.1610.
步骤2：根据方案14制备叔丁基4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(SIAIS1197129)：
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入化合物SIAIS1197111(10g,29.6mmol)，乙醇(90mL)，水(30mL)，氯化铵(6.3g,118.6mmol)，铁粉(8.3g,148.2mmol)，随后抽换氩气80℃回流反应2h。TLC检测反应结束后，硅胶过滤，浓缩旋蒸除去乙醇，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸干得化合物(SIAIS1197129)(灰蓝色固体,7.7g,收率为85％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(d,J＝2.2Hz,1H),6.47(d,J＝7.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.57(s,4H),2.99(s,4H),1.50(s,9H).HRMS(ESI)计算值C16H26N3O3 +[M+H]+,308.1969；实测值,308.1882.
步骤3：根据方案14制备化合物(SIAIS1197133)：
室温下，在标准微波反应管中，依次加入(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(2g,6.3mmol)，化合物SIAIS1197129(2.4g,7.8mmol)，醋酸钯(176mg,0.78mmol)，Xantphos(810mg,1.4mmol)，碳酸铯(6.4g,19.6mmol)，无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，随后抽换氩气，110℃下微波反应1.5h。TLC检测反应结束后，硅胶过滤，水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，反相C18柱分离，洗脱剂为甲醇和水，得化合物(SIAIS1197133)(红棕色固体,900mg)。
步骤4：根据方案14制备(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(SIAIS1197135)：
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入化合物SIAIS1197133(900mg)，二氯甲烷(6mL)，三氟乙酸(20mL)，随后室温反应2h。LC-MS检测反应结束后，减压旋蒸除去三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH值至碱性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸干，反相C18柱分离，洗脱剂为甲醇和水，得目标化合物(SIAIS1197135)(红棕色固体,701mg，步骤3和4两步总收率为23％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.32(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(dd,J＝14.1,7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(t,J＝7.5,1H),6.67(d,J＝2.5Hz,1H),6.45(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.24–3.17(m,4H),3.17–3.11(m,4H),1.83(d,J＝13.5Hz,6H).HRMS(ESI)计算值C23H29ClN6O2P+[M+H]+,487.1773；实测值,487.1773.
中间体制备例76：根据方案14制备布加替尼衍生物B(SIAIS151101)：
步骤1：根据方案14制备叔丁基(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(SIAIS151054).
根据中间体制备例75的所述方案14的步骤1、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151054，不同之处在于采用的作为底物的胺是叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯.化合物SIAIS151054为黄色固体,1.81g,收率88％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(t,J＝8.9Hz,1H),6.41(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),4.49(s,1H),3.94(s,3H),3.86–3.82(m,2H),3.71(s,1H),3.09–3.00(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.89–1.75(m,2H),1.45(s,9H).
步骤2：根据方案14制备叔丁基(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(SIAIS151062).
根据中间体制备例75的所述方案14的步骤2、在本领域可理解的适当条件下，从步骤1得到的产物SIAIS151054制备得到化合物SIAIS151062(灰紫色固体,411.6mg,收率90％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),6.28(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.73(s,3H),3.33–3.26(m,3H),2.56–2.50(m,2H),1.77(d,J＝11.4Hz,2H),1.53–1.45(m,2H),1.39(s,9H).
步骤3：根据方案14制备(2-((2-((4-(4-氨基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(SIAIS151101)
根据所述方案14方法的步骤3和4、在本领域可理解的适当条件下，从步骤2得到的产物SIAIS151062制备得到目标化合物SIAIS151101(黄色固体,330mg,步骤3和4两步总收率33％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.08(s,1H),8.06(s,1H),7.53(ddd,J＝14.0,7.7,1.3Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.10(t,J＝7.1Hz,1H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),6.46(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.65–3.61(m,2H),2.78–2.67(m,3H),1.82–1.79(m,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.42–1.34(m,2H).HRMS(ESI)计算值C24H31ClN6O2P[M+H]+:501.1913,实测值501.1900.
中间体制备例77：根据方案14制备布加替尼(Brigatinib)衍生物C(SIAIS164005)
步骤1：根据方案14制备叔丁基4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(SIAIS151059)
根据中间体制备例75的所述方案14的步骤1、在本领域可理解的适当条件下制备化合物SIAIS151059，不同之处在于采用的作为底物的胺是叔丁基4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯。得到目标化合物SIAIS151059(黄色固体,1.02g,收率83％).1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝9.4Hz,1H),6.55(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),4.10(s,1H),4.07(s,1H),3.94(d,J＝6.6Hz,3H),3.43(s,4H),3.02–2.93(m,2H),2.60–2.55(m,5H),2.02–1.95(m,2H),1.57(qd,J＝12.4,4.0Hz,2H),1.46(s,9H).HRMS(ESI)计算值C21H33N4O5[M+H]+:421.2445,实测值421.2442.
步骤2：根据方案14制备叔丁基4-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(SIAIS164003)
根据中间体制备例75的所述方案14方法的步骤2、在本领域可理解的适当条件下，从步骤1得到的产物SIAIS151059制备得到化合物SIAIS164003(灰白色固体,745mg,收率79％).1H NMR(500MHz,MeOD)δ6.59(t,J＝56.8Hz,3H),3.78(s,3H),3.46(s,6H),2.62(d,J＝4.3Hz,6H),2.42(s,1H),1.98(s,2H),1.69(d,J＝9.7Hz,2H),1.46(s,9H).HRMS(ESI)计算值C21H35N4O3[M+H]+:391.2704,实测值391.3048.
步骤3：根据方案14制备(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(SIAIS164005)
根据中间体制备例66的所述方案14方法的步骤3和4、在本领域可理解的适当条件下，从步骤2得到的产物SIAIS164003制备得到目标化合物SIAIS164005(黄色固体,350mg,两步总收率37％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.33(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.69–7.64(m,1H),7.60(ddd,J＝14.0,7.7,1.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.73–3.63(m,2H),3.11–3.02(m,4H),2.79–2.66(m,6H),2.48–2.43(m,1H),1.99(d,J＝12.5Hz,2H),1.84(d,J＝13.5Hz,6H),1.72–1.63(m,2H).HRMS(ESI)计算值C28H38ClN7O2P[M+H]+:570.2508,实测值570.2498.
中间体制备例78：中间体达沙替尼衍生物(SIAIS151055)的制备：
Figure GDA0003340680700002501
根据方案15制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151055)：
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(1.0g,2.54mmol)，无水哌嗪(1.31g,15.21mmol)，N,N-二异丙基乙胺(4.9g,38.0mmol)和无水正丁醇(8mL)一起加入30mL的微波反应管中,室温下搅拌10分钟，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，密封后，将反应管放入微波反应器中，缓慢升至120℃，并搅拌1h。将反应液降至室温，放置过夜，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用无水正丁醇洗涤2次，减压除去溶剂得目标化合物(SIAIS151055)(白色固体,0.9g，收率80％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.23(s,1H),7.43–7.38(m,1H),7.31–7.24(m,2H),6.04(s,1H),3.45(d,J＝4.6Hz,4H),2.79–2.71(m,4H),2.44–2.37(m,3H),2.25(s,3H).HRMS(ESI)C20H23ClN7OS+[M+H]+,计算值444.1368；实测值,444.1301.
中间体制备例79：中间体伯舒替尼衍生物(SIAIS151151)的制备：
Figure GDA0003340680700002511
根据方案16制备4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-3-甲腈(SIAIS151151)：
将7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉(1.0g,2.14mmol)，无水哌嗪(0.93g,10.7mmol)，碘化钠(0.4g,2.14mmol)和乙二醇二甲醚(8mL)一起加入30mL的微波反应管中,室温下搅拌10min，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，将反应管放入微波反应器上，升至120℃并搅拌1h。将反应液降至室温，减压蒸去反应溶剂，随后加入20mL的饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，饱和食盐水洗(20mL),无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析分离(洗脱剂(v/v)：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得目标化合物(SIAIS151151)(浅棕色固体,0.55g，收率50％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),7.82(s,1H),7.72(s,1H),7.30(s,1H),7.28(s,1H),5.75(s,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),2.76(t,J＝4.8Hz,4H),2.43(t,J＝7.1Hz,2H),2.39–2.32(m,4H),1.99–1.91(m,2H).HRMS(ESI)：计算值C25H28Cl2N5O3 +[M+H]+,516.1564；实测值,516.1699.
中间体制备例80：中间体普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)的制备方法：
Figure GDA0003340680700002512
根据方案17制备1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(SIAIS151182)：
将化合物1-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(2.0g,9.75mmol)加入一个100mL的蛋形瓶中，随后加入无水1,2-二氯乙烷(20mL),N-溴代丁二酰亚胺(1.74g,9.75mmol)和偶氮二异丁腈(160mg,0.98mmol)，加毕，缓慢升温至回流状态并搅拌过夜。冷却至室温，倾入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(2x 50mL)，合并有机相，水洗(50mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，旋干得目标产物SIAIS151182.(黄色固体，1.8g,收率65％).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),4.67(s,2H).
根据方案17制备4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(SIAIS151186):
将化合物SIAIS151182(1.8g,6.33mmol)加入一个100mL的蛋形瓶中，随后加入无水二氯甲烷(30mL)，1-Boc-哌嗪(1.8g,7.59mmol)和三乙胺(1.28g,12.66mmol)，加完室温搅拌3h。原料反应完后，向反应混合物中倾入50mL的水，乙酸乙酯萃取(2x 50mL),合并有机相，水洗(30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化旋干得到目标产物SIAIS151186.(黄色固体，2.0g,收率81％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.45–8.36(m,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),3.75(s,2H),3.47(s,4H),2.45(s,4H),1.46(s,9H).
根据方案17制备4-(4-氨基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(SIAIS151189):
室温下，在蛋形瓶中，依次加入SIAIS151186(1.0g,2.57mmol)，乙醇(15mL)，水(5mL)，氯化铵(0.55g,10.28mmol)，铁粉(0.72g,12.85mmol)，随后氮气保护下缓慢升温至回流并搅拌1h。TLC检测反应结束后，趁热抽滤，旋去乙醇，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(3x50mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，旋干得到目标化合物SIAIS151189.(淡黄色固体,0.9g,收率97％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.85–6.72(m,1H),3.78(s,2H),3.52(s,2H),3.41(s,4H),2.38(s,4H),1.45(s,9H).
根据方案17制备4-(4-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰氨基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(SIAIS151190A):
室温下，在反应瓶中，加入3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸(300mg,1.08mmol)，SIAIS151189(420mg,1.19mmol),1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(73.5mg,0.54mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(414mg,2.16mmol),无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，N-甲基吗啡啉(329mg,3.24mmol)，加完35℃下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，向反应混合物中倾入50mL的水，乙酸乙酯萃取(3x 50mL),合并有机相，水洗(2x 20mL),饱和食盐水洗(20mL),无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:3)纯化,旋干得到目标产物SIAIS151190A.(黄色固体，450mg,收率67％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56–8.46(m,1H),8.29(s,1H),8.07(d,J＝15.2Hz,2H),8.02–7.90(m,3H),7.88–7.77(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.64(s,2H),3.45(s,4H),2.64(s,3H),2.43(s,4H),1.46(s,9H).HRMS(ESI)m/z:calcdfor C33H34F3N6O3 +[M+H]+,619.2639；found,619.3310.
根据方案17制备3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS151190B):
将化合物(SIAIS151190A)加入50mL的蛋形瓶中，随后加入无水二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(5mL),室温搅拌3h。减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷/甲醇(体积比:10:1)(22mL)，搅拌下缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节溶液pH至8–9,10％的二氯甲烷/甲醇萃取(3x30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到目标化合物SIAIS151190B,粗品未进行进一步纯化，直接用于下步反应.(黄色固体，300mg,收率80％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),8.80(s,1H),8.74(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.27(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),8.26–8.24(m,2H),8.22(d,J＝1.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.80(s,2H),3.17(s,4H),2.74(s,4H),2.61(s,3H).HRMS(ESI)m/z:calcd for C28H26F3N6O+[M+H]+,519.2115；found,519.2119.
中间体制备例81：中间体拖瑞米芬衍生物B的制备：
Figure GDA0003340680700002531
步骤1：根据方案18制备4,4'-(4-氯-2-苯基丁-1-烯-1,1-二基)联苯酚(SIAIS208102)：
干燥的三口瓶中加入锌粉(6.5g,100mmol)，搭建回流装置，抽换气三次，然后在Ar气条件下加入THF(80mL)、0℃滴加TiCl4(9.5g,50mmol)，撤去冰浴后升至室温并加热回流2h。冷至室温后加入1(2.14g,10mmol)和2(5.1g,30mmol)的THF(80mL)溶液，避光回流3h。反应结束后，冷却、旋去大部分溶剂，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相合并后依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到3g黄色固体产物，收率为86％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21–7.10(m,7H),6.84–6.81(m,2H),6.75–6.72(m,2H),6.49–6.46(m,2H),4.99(s,1H),4.73(s,1H),3.45–3.36(m,2H),2.99–2.91(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C22H20ClO2 +[M+H]+,351.1146；实测值,351.1138.
步骤2：根据方案18制备2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙腈(SIAIS208161)：
单口瓶中依次加入SIAIS208102(1.5g,4.28mmol)，丙酮(15mL)，K2CO3(592mg,4.28mmol)，溴乙腈(257mg,2.14mmol)，抽换气三次，Ar气条件下加热回流3.5h。反应结束后，冷至室温，旋干溶剂，硅胶柱层析分离(洗脱剂为纯二氯甲烷)，得到782mg淡黄色液体产物，收率为94％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.17–7.14(m,2H),7.13-7.10(m,2H),7.00–6.97(m,1H),6.86-6.83(m,2H),6.75–6.70(m,1H),6.65–6.61(m,1H),6.51–6.47(m,1H),4.95-4.70(m,1H),4.81(s,1H),4.70(s,1H),4.64(s,1H),3.45–3.39(m,2H),2.97-2.91(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C24H21ClNO2 +[M+H]+,390.1255；实测值,390.1263.
步骤3：根据方案18制备4-(1-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-氯-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚(SIAIS208164)
单口瓶中加入SIAIS208161(782mg,2mmol)，THF(25mL)，0℃下分批加入LiAlH4(228mg,6mmol)，抽换气三次，Ar气条件下室温反应过夜。反应结束后，加入饱合氯化铵淬灭，旋干，过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩后C18反相柱层析分离[洗脱剂为水(含0.05％HCl)和乙腈]，得到473mg淡黄色固体产物，收率为60％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.68–9.17(m,1H),8.12(d,J＝41.4Hz,3H),7.24–7.18(m,3H),7.16–7.12(m,3H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(t,J＝8.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(d,J＝8.6Hz,1H),4.20(t,J＝4.9Hz,1H),4.03(t,J＝4.9Hz,1H),3.43(t,J＝7.3Hz,2H),3.23(s,1H),3.12(s,1H),2.93–2.83(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C24H25ClNO2 +[M+H]+,394.1568；实测值,394.1561.
中间体制备例82：中间体JQ-1衍生物A(SIAIS171018)的制备：
Figure GDA0003340680700002541
根据方案19制备(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)乙酸(SIAIS171018)：
将化合物JQ-1(1.0g,2.14mmol)加入10mL的蛋形瓶中，随后加入88％的甲酸(5mL),室温搅拌12h。LC-MS检测反应结束后，减压蒸去溶剂，加水冻干得目标化合物(SISIS171018)(白色固体,840mg，收率96％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),4.45(t,J＝7.1Hz,1H),3.43(dd,J＝16.7,6.8Hz,2H),2.61(d,J＝12.4Hz,3H),2.41(s,3H),1.63(s,3H).HRMS(ESI)：计算值C19H18ClN4O2S+[M+H]+,401.0834；实测值,401.1217.
中间体制备例83：中间体JQ-1衍生物B(SIAIS213113)的制备：
Figure GDA0003340680700002551
根据方案20制备(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(SIAIS213113)：
室温下，在反应瓶中，加入SIAIS171018(200mg,0.5mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(102mg,0.55mmol),HATU(285mg,0.75mmol),DIPEA(193.5mg,1.5mmol),无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，反相柱制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得Boc保护的中间体。将该中间体(270mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，然后加入三氟乙酸(2mL),室温搅拌2小时后，浓缩加水冻干得到目标化合物(SIAIS213113).(淡黄色固体,200mg，两步总收率89.9％)，1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.54–7.40(m,4H),4.78–4.72(m,1H),4.11(dt,J＝6.6,4.8Hz,1H),4.03–3.91(m,2H),3.85–3.77(m,1H),3.73(dd,J＝16.6,7.0Hz,1H),3.67–3.59(m,1H),3.43(ddt,J＝18.9,12.4,9.2Hz,2H),3.32–3.15(m,2H),2.77(s,3H),2.48(s,3H),1.72(s,3H).HRMS(ESI)：计算值C23H26ClN6OS+[M+H]+,469.1572；实测值,469.1572.
中间体制备例84：中间体JQ-1衍生物C(SIAIS213130)的制备：
Figure GDA0003340680700002552
根据方案21制备(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺(SIAIS213130)：
室温下，在反应瓶中，加入SIAIS171018(100mg,0.25mmol)，tert-butyl 4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(69mg,0.3mmol),HATU(142.5mg,0.375mmol),DIPEA(97mg,0.75mmol),无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，反相柱制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得Boc保护的中间体。将该中间体(120mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，然后加入三氟乙酸(2mL),室温搅拌3小时后，浓缩加水冻干得到目标化合物(SIAIS213130).(淡黄色油状液体,100mg，两步总收率收率99％)，1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.46(dd,J＝20.9,8.6Hz,4H),4.67(t,J＝7.1Hz,1H),3.78(dt,J＝14.9,6.1Hz,1H),3.55–3.37(m,11H),3.19(dd,J＝13.2,7.2Hz,2H),2.74(s,3H),2.46(s,3H),1.71(s,3H).HRMS(ESI)：计算值C25H31ClN7OS+[M+H]+,512.1994；实测值,512.1994.
降解剂制备实施例
CDK4/6靶点的一系列降解剂通用的合成方法:
Figure GDA0003340680700002561
根据方案22，室温下，在反应瓶中，加入帕布昔利布抑制剂(1equiv)，相应的LIN-ULM(1equiv),1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(2equiv),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2equiv),无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，N-甲基吗啡啉(5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)。旋蒸除去乙腈，冻干后得相应的最终降解剂化合物。
实施例1：7-环戊基-2-((5-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219100)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得到目标化合物(SIAIS219100)(黄色固体,6.9mg,收率39％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.96(s,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.65(d,J＝7.1Hz,2H),6.80(s,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.84–4.74(m,1H),4.35(s,2H),3.80(s,2H),3.68(s,2H),3.28(s,4H),3.18(s,2H),3.06(s,6H),2.89-2.85(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.54(d,J＝4.6Hz,1H),2.35(d,J＝16.1Hz,2H),2.08-2.03(m,5H),1.65(d,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H41N10O6S+[M+H]+,765.2926；实测值,765.2922.
实施例2：7-环戊基-2-((5-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219101)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得到目标化合物(SIAIS219101)(黄色固体,7.1mg,收率40％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),11.12(s,1H),8.97(s,1H),8.04(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.83–7.77(m,2H),7.68–7.59(m,2H),6.81(s,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.80(p,J＝8.7Hz,1H),3.68-3.59(m,4H),3.21–3.12(m,4H),3.06(s,6H),2.92–2.83(m,3H),2.64–2.54(m,1H),2.54–2.51(m,1H),2.38-2.32(m,2H),2.07–1.92(m,5H),1.69–1.60(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H43N10O6S+[M+H]+,779.3082；实测值,779.3077.
实施例3：7-环戊基-2-((5-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219102)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得到目标化合物(SIAIS219102)(黄色固体,8.0mg,收率44％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),11.12(s,1H),8.98(s,1H),8.06(s,1H),7.92–7.84(m,2H),7.84–7.76(m,1H),7.62(dd,J＝18.1,8.2Hz,2H),6.82(s,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.81(p,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,4H),3.21-3.15(m,6H),3.06(s,6H),2.91-2.87(m,1H),2.59-2.55(m,3H),2.54–2.51(m,1H),2.32(d,J＝11.8Hz,2H),2.07–1.91(m,7H),1.70–1.62(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H45N10O6S+[M+H]+,793.3239；实测值,793.3231.
实施例4：7-环戊基-2-((5-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219103)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得到目标化合物(SIAIS219103)(黄色固体,8.3mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.97(s,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),7.81–7.74(m,2H),7.67–7.58(m,2H),6.80(s,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.85–4.75(m,1H),3.64(s,4H),3.15(s,3H),3.14(s,3H),3.06(s,6H),2.92–2.84(m,1H),2.64–2.57(m,1H),2.45(s,1H),2.32(s,2H),2.05-1.98(m,5H),1.69-1.65(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H47N10O6S+[M+H]+,807.3395；实测值,807.3392.
实施例5：制备7-环戊基-2-((5-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219104)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得到目标化合物(SIAIS219104)(黄色固体,8.2mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.26(s,1H),11.12(s,1H),8.97(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.79-7.75(m,2H),7.62(d,J＝6.6Hz,2H),6.81(s,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.79-4.76(m,1H),3.67–3.60(m,4H),3.17-3.12(m,6H),3.06(s,6H),2.93–2.84(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.38-2.34(m,3H),2.04-1.97(m,5H),1.74–1.64-1.58(m,4H),1.58(m,2H),1.51-1.46(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H49N10O6S+[M+H]+,821.3552；实测值,821.3548.
实施例6：制备7-环戊基-2-((5-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219105)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得到目标化合物(SIAIS219105)(黄色固体,8.5mg,收率44％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.97(s,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.82–7.71(m,2H),7.62(d,J＝6.9Hz,2H),6.81(s,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.86–4.75(m,1H),3.63(d,J＝5.4Hz,4H),3.17-3.11(m,6H),3.06(s,6H),2.93–2.84(m,1H),2.64–2.56(m,1H),2.37(d,J＝6.6Hz,1H),2.32(s,2H),2.05-2.00(m,5H),1.72–1.61(m,4H),1.51-1.47(m,4H),1.40–1.32(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H51N10O6S+[M+H]+,835.3708；实测值,835.3701.
实施例7：7-环戊基-2-((5-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219086)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171090)制备得到目标化合物(SIAIS219086)(黄色固体,7.1mg,收率41％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),10.99(s,1H),8.98(s,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J＝2.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.1Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.82-4.77(m,1H),4.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.23(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(s,2H),3.67-3.64(m,4H),3.19-3.16(m,4H),3.06(s,6H),2.95–2.87(m,1H),2.63-2.61(m,1H),2.48–2.40(m,1H),2.36-2.32(m,2H),2.08–1.92(m,5H),1.70–1.62(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H43N10O5S+[M+H]+,751.3133；实测值,751.3122.
实施例8：7-环戊基-2-((5-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219087)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171086)制备得到目标化合物(SIAIS219087)(黄色固体,7.3mg,收率41％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),10.99(s,1H),8.97(s,1H),8.02(s,1H),7.88(d,J＝2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.62–7.51(m,3H),6.81(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.80(p,J＝8.9Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H),3.63-3.58(m,4H),3.28(s,2H),3.14(d,J＝4.4Hz,4H),3.06(s,6H),2.95–2.86(m,1H),2.77(t,J＝7.0Hz,2H),2.65–2.54(m,1H),2.48–2.40(m,1H),2.34(d,J＝21.5Hz,2H),2.07–1.91(m,5H),1.70–1.60(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H45N10O5S+[M+H]+,765.3290；实测值,765.3282.
实施例9：7-环戊基-2-((5-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219088)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171089)制备得到目标化合物(SIAIS219088)(黄色固体,8.0mg,收率45％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),10.99(d,J＝5.5Hz,1H),9.00(s,1H),8.08(d,J＝7.3Hz,1H),7.89(d,J＝2.7Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.67–7.59(m,1H),7.59–7.52(m,2H),6.82(s,1H),5.13(dd,J＝10.2,5.1Hz,1H),4.81-4.78(m,1H),4.40–4.35(m,1H),4.23(d,J＝17.4Hz,1H),3.64-3.61(m,4H),3.16-3.12(m,6H),3.06(s,6H),2.94-2.90(m,1H),2.62–2.52(m,3H),2.48-2.43(m,1H),2.33-2.29(m,2H),2.05–1.93(m,5H),1.89–1.82(m,2H),1.70–1.60(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H47N10O5S+[M+H]+,779.3446；实测值,779.3442.
实施例10：7-环戊基-2-((5-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219089)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171079)制备得到目标化合物(SIAIS219089)(黄色固体,7.8mg,收率43％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),10.99(s,1H),9.00(s,1H),8.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.7Hz,1H),7.64(dt,J＝7.5,3.8Hz,1H),7.61–7.49(m,3H),6.83(s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.82-477(m,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H),3.65–3.60(m,4H),3.18–3.10(m,6H),3.06(s,6H),2.92-2.87(m,1H),2.59-2.56(m,1H),2.48–2.44(m,1H),2.41(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(d,J＝12.3Hz,2H),2.07–1.92(m,5H),1.65(d,J＝4.3Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H49N10O5S+[M+H]+,793.3603；实测值,793.3601.
实施例11：制备7-环戊基-2-((5-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219090)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171091)制备得到目标化合物(SIAIS219090)(黄色固体,5.8mg,收率31％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),10.99(s,1H),8.98(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J＝2.7Hz,1H),7.63(dd,J＝7.4,1.1Hz,2H),7.53(dd,J＝15.1,7.6Hz,2H),6.81(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.80(p,J＝8.8Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H),3.62(d,J＝4.1Hz,4H),3.18-3.12(m,4H),3.06(s,6H),2.94–2.87(m,1H),2.62-2.60(m,1H),2.48–2.42(m,1H),2.36-2.31(m,4H),2.04–1.93(m,5H),1.68–1.58(m,4H),1.55-1.51(m,2H),1.45-1.42(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H51N10O5S+[M+H]+,807.3759；实测值,807.3749.
实施例12：制备7-环戊基-2-((5-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219091)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171092)制备得到目标化合物(SIAIS219091)(黄色固体,7.8mg,收率41％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),10.99(s,1H),8.99(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H),7.64–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),6.82(s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.83-4.78(m,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),3.62(s,4H),3.17-3.13(m,4H),3.06(d,J＝5.0Hz,6H),2.95–2.89(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.36-2.32(m,4H),2.07–1.94(m,5H),1.64-1.59(m,4H),1.52-1.47(m,2H),1.44-1.39(m,2H),1.33-1.28(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H53N10O5S+[M+H]+,821.3916；实测值,821.3916.
实施例13：制备7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219111)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1204137)制备得到目标化合物(SIAIS219111)(黄色固体,8.2mg,收率44％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),11.11(s,1H),9.57(s,1H),9.01(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(td,J＝9.3,2.6Hz,1H),7.84–7.74(m,2H),7.68–7.57(m,2H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.81(p,J＝8.8Hz,1H),3.79-3.75(m,2H),3.60(d,J＝12.8Hz,4H),3.39-3.34(m,4H),3.27–3.14(m,4H),3.06(s,6H),2.92–2.83(m,1H),2.59-2.56(m,1H),2.54–2.51(m,1H),2.37–2.25(m,2H),2.05-1.98(m,5H),1.70–1.60(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H45N10O7S+[M+H]+,809.3188；实测值,809.3181.
实施例14：制备7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219112)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1204139)制备得到目标化合物(SIAIS219112)(黄色固体,9.2mg,收率47％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.48(s,1H),11.12(s,1H),9.48(s,1H),8.99(d,J＝11.7Hz,1H),8.02(dd,J＝39.3,4.8Hz,1H),7.83–7.71(m,2H),7.69–7.53(m,2H),6.83(s,1H),5.11(dd,J＝13.1,5.5Hz,1H),4.85–4.76(m,1H),3.74-3.70(m,2H),3.62–3.58(m,6H),3.45(s,4H),3.29–3.14(m,6H),3.06(s,6H),2.89-2.85(m,1H),2.59(d,J＝15.7Hz,1H),2.54–2.51(m,1H),2.32(d,J＝9.0Hz,2H),2.08–1.93(m,5H),1.70–1.59(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H49N10O8S+[M+H]+,853.3450；实测值,853.3440.
实施例15：制备7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219113)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1204147)制备得到目标化合物(SIAIS219113)(黄色固体,9.2mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),11.12(s,1H),8.97(s,1H),8.00(d,J＝23.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.6Hz,1H),7.81–7.72(m,2H),7.64–7.55(m,2H),6.80(d,J＝5.7Hz,1H),5.10(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),4.79(dd,J＝17.6,8.8Hz,1H),4.20(s,2H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),3.64–3.55(m,10H),3.41(s,4H),3.19-3.15(m,4H),3.06(s,6H),2.92–2.84(m,1H),2.65–2.53(m,2H),2.31(s,2H),2.07–1.94(m,5H),1.72–1.60(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H53N10O9S+[M+H]+,897.3712；实测值,897.3701.
实施例16：制备7-环戊基-2-((5-(4-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四碳酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219114)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1204147)制备得到目标化合物(SIAIS219114)(黄色固体,9.7mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.41(s,1H),11.12(s,1H),9.39(s,1H),9.02–8.95(m,1H),8.11–7.99(m,1H),7.81–7.73(m,2H),7.64-7.61(m,2H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,4.9Hz,1H),4.80(p,J＝8.7Hz,1H),3.70(q,J＝6.2Hz,2H),3.64–3.47(m,18H),3.28–3.13(m,6H),2.93–2.84(m,1H),2.59(d,J＝17.0Hz,1H),2.53(dd,J＝11.7,6.6Hz,1H),2.34-2.31(m,2H),2.07–1.95(m,5H),1.65(d,J＝5.4Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H57N10O10S+[M+H]+,941.3974；实测值,941.3966.
实施例17：制备7-环戊基-2-((5-(4-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七碳酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219115)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1204149)制备得到目标化合物(SIAIS219115)(黄色固体,10.1mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),11.12(s,1H),9.24(s,1H),8.96(d,J＝5.1Hz,1H),8.05–7.99(m,1H),7.79-7.74(m,2H),7.68–7.58(m,2H),6.79(d,J＝7.4Hz,1H),5.17–
5.05(m,1H),4.86–4.74(m,1H),3.69(t,J＝6.7Hz,2H),3.59–3.48(m,22H),3.19-3.15(m,6H),2.94–2.83(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.36-2.33(m,2H),2.09–1.91(m,5H),1.65(d,J＝5.7Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H61N10O11S+[M+H]+,985.4236；实测值,985.4231.
实施例18：制备7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219106)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1213129)制备得到目标化合物(SIAIS219106)(黄色固体,7.8mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.81(s,1H),8.03(s,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝7.0Hz,1H),7.57(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),6.65(s,1H),6.52(s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.79–4.69(m,1H),4.38(d,J＝17.4Hz,1H),4.25(d,J＝15.3Hz,3H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H),3.59-3.55(m,4H),3.17–3.03(m,10H),2.95–2.85(m,1H),2.58(d,J＝16.6Hz,1H),2.48–2.37(m,3H),1.99-1.93(m,5H),1.64(d,J＝5.7Hz,2H),1.27–1.24(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H47N10O6S+[M+H]+,795.3395；实测值,795.3391.
实施例19：制备7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219107)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1213131)制备得到目标化合物(SIAIS219107)(黄色固体,7.5mg,收率39％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),9.70(s,1H),8.81(s,1H),8.03(s,1H),7.98(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.74(dd,J＝17.5,8.7Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.23(d,J＝17.4Hz,1H),4.19(s,2H),3.66–3.59(m,4H),3.56(s,6H),3.25(t,J＝6.3Hz,2H),3.15–3.09(m,4H),3.05(s,4H),2.95–2.85(m,1H),2.58(d,J＝17.4Hz,1H),2.47–2.35(m,3H),1.99-1.95(m,5H),1.68–1.58(m,2H),1.26(dt,J＝7.4,5.3Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H51N10O7S+[M+H]+,839.3657；实测值,839.3651.
实施例20：制备7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219108)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1213133)制备得到目标化合物(SIAIS219108)(黄色固体,9.1mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.88(s,1H),7.92(s,1H),7.81(s,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.78-4.73(m,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝19.7Hz,3H),3.61–3.51(m,12H),3.23(d,J＝6.4Hz,2H),3.16-3.12(m,4H),3.06(s,6H),2.92-2.88(m,1H),2.58(d,J＝16.9Hz,1H),2.45(m,1H),2.36(s,2H),2.05–1.93(m,5H),1.64(d,J＝5.9Hz,2H),1.26(dd,J＝7.0,3.4Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H55N10O8S+[M+H]+,883.3920；实测值,883.3912.
实施例21：制备7-环戊基-2-((5-(4-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四碳酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219109)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1213135)制备得到目标化合物(SIAIS219109)(黄色固体,9.3mg,收率44％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),9.70(s,1H),8.80(s,1H),8.06(s,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.56(d,J＝6.9Hz,2H),7.51(td,J＝7.5,3.2Hz,1H),6.63(s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.74(p,J＝8.8Hz,1H),4.39–4.33(m,1H),4.26–4.17(m,3H),3.62–3.55(m,8H),3.49(d,J＝6.6Hz,6H),3.16–3.03(m,10H),2.94–2.85(m,1H),2.58(d,J＝17.4Hz,1H),2.48–2.37(m,3H),2.00-1.95(m,5H),1.64(d,J＝5.5Hz,2H),1.26(dd,J＝7.0,3.7Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H59N10O9S+[M+H]+,927.4182；实测值,927.4185.
实施例22：制备7-环戊基-2-((5-(4-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七碳酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(SIAIS219110)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞博西尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1213137)制备得到目标化合物(SIAIS219110)(黄色固体,9.5mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.71(s,1H),8.81(s,1H),8.08(s,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.58(d,J＝6.9Hz,2H),7.55-7.50(m,1H),6.65(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.76(p,J＝8.8Hz,1H),4.41–4.33(m,1H),4.28–4.19(m,3H),3.65–3.56(m,12H),3.49(d,J＝6.6Hz,6H),3.18–3.03(m,10H),2.96–2.87(m,1H),2.59(d,J＝17.4Hz,1H),2.49–2.38(m,3H),2.01-1.97(m,5H),1.66(d,J＝5.5Hz,2H),1.27(dd,J＝7.0,3.7Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H63N10O10S+[M+H]+,971.4444；实测值,971.4438.
实施例23：制备3-(4-((2-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS262164)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用Abemaciclib衍生物和LIN-ULM(SIAIS171090)制备得到目标化合物(SIAIS262164)(黄色固体,7.2mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.88(s,1H),8.56(s,2H),8.39(d,J＝9.3Hz,1H),8.16(d,J＝11.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(dt,J＝27.9,14.2Hz,2H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),5.15(ddd,J＝20.2,13.2,5.6Hz,2H),4.56(d,J＝17.5Hz,1H),4.50(d,J＝13.9Hz,1H),4.47(d,J＝7.6Hz,2H),3.99(dt,J＝18.8,9.3Hz,2H),3.30(s,8H),2.95(s,3H),2.93–2.87(m,1H),2.80(dd,J＝15.4,2.2Hz,1H),2.56(ddd,J＝25.9,13.2,4.5Hz,1H),2.24–2.15(m,1H),1.81(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H41F2N10O4S+[M+H]+,795.2996；实测值,795.3002.
实施例24：制备3-(4-((3-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS262165)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用Abemaciclib衍生物和LIN-ULM(SIAIS171086)制备得到目标化合物(SIAIS262165)(黄色固体,6.9mg,收率41％)。1H 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.88(d,J＝3.1Hz,1H),8.57(s,2H),8.41(d,J＝9.6Hz,1H),8.17(d,J＝11.2Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(dd,J＝16.5,7.4Hz,2H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),5.21–5.11(m,2H),4.53–4.39(m,4H),3.40–3.32(m,6H),3.30–3.23(m,4H),2.96(s,3H),2.93–2.87(m,1H),2.83–2.75(m,3H),2.57-2.53(m,1H),2.24–2.14(m,1H),1.81(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H43F2N10O4S+[M+H]+,809.3152；实测值,809.3134.
实施例25：制备3-(4-((4-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS262166)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用Abemaciclib衍生物和LIN-ULM(SIAIS171089)制备得到目标化合物(SIAIS262166)(黄色固体,7.4mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),8.57(s,2H),8.40(s,1H),8.17(d,J＝10.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),5.14(dd,J＝11.6,4.7Hz,2H),4.45(dt,J＝17.4,15.0Hz,4H),3.67–3.33(m,4H),3.30–3.01(m,6H),2.95(s,3H),2.92–2.86(m,1H),2.79(d,J＝17.8Hz,1H),2.62–2.50(m,3H),2.25–2.17(m,1H),2.00–1.92(m,2H),1.81(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H45F2N10O4S+[M+H]+,823.3309；实测值,823.3294.
实施例26：制备3-(4-((5-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS262167)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用Abemaciclib衍生物和LIN-ULM(SIAIS171079)制备得到目标化合物(SIAIS262167)(黄色固体,7.8mg,收率44％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.91(d,J＝3.1Hz,1H),8.64(d,J＝1.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.49(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),8.19(d,J＝11.2Hz,1H),7.74(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,2H),7.57–7.50(m,1H),5.21–5.13(m,2H),4.52(s,2H),4.48(d,J＝17.3Hz,1H),4.41(d,J＝17.4Hz,1H),3.32(s,6H),3.22–3.05(m,4H),2.97(s,3H),2.94–2.86(m,1H),2.82–2.76(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.22–2.16(m,1H),1.82(d,J＝6.9Hz,6H),1.76-1.73(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H47F2N10O4S+[M+H]+,837.3465；实测值,837.3450.
实施例27：制备3-(4-((6-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS262168)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用Abemaciclib衍生物和LIN-ULM(SIAIS171091)制备得到目标化合物(SIAIS262168)(黄色固体,8.4mg,收率47％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.88(d,J＝2.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.45(d,J＝8.6Hz,1H),8.16(d,J＝11.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(dd,J＝7.7,4.6Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),5.20–5.11(m,2H),4.45(dd,J＝29.1,17.4Hz,4H),3.73–3.32(m,6H),3.23–3.02(m,4H),2.94(d,J＝6.2Hz,3H),2.93–2.86(m,1H),2.82–2.75(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.39(t,J＝7.3Hz,2H),2.25–2.17(m,1H),1.81(d,J＝6.9Hz,6H),1.69-1.65(m,2H),1.64-1.61(m,2H),1.56–1.48(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H49F2N10O4S+[M+H]+,851.3622；实测值,851.3614.
实施例28：制备3-(4-((7-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS262169)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用Abemaciclib衍生物和LIN-ULM(SIAIS171092)制备得到目标化合物(SIAIS262169)(黄色固体,8.3mg,收率46％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.91(d,J＝3.1Hz,1H),8.66(s,1H),8.59(s,1H),8.50(d,J＝9.2Hz,1H),8.19(d,J＝10.9Hz,1H),7.77(d,J＝9.1Hz,1H),7.65(dd,J＝6.5,3.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝4.9Hz,1H),5.19–5.14(m,2H),4.53(s,2H),4.47(d,J＝17.3Hz,1H),4.40(d,J＝17.3Hz,1H),3.63–3.35(m,4H),3.19(d,J＝22.2Hz,4H),3.09-3.05(m,2H),2.97(s,3H),2.93–2.86(m,2H),2.82–2.77(m,1H),2.54(dd,J＝13.1,4.7Hz,1H),2.41(s,1H),2.22–2.17(m,1H),1.82(d,J＝6.9Hz,6H),1.71–1.67(m,2H),1.59-1.55(m,2H),1.51-1.47(m,2H),1.39–1.35(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H51F2N10O4S+[M+H]+,865.3778；实测值,865.3769.
实施例29：制备3-(4-((11-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-11-氧代十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS262170)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用Abemaciclib衍生物和LIN-ULM(SIAIS1220099)制备得到目标化合物(SIAIS262170)(黄色固体,10.2mg,收率53％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.83(d,J＝3.2Hz,1H),8.55(d,J＝9.9Hz,2H),8.33(d,J＝7.2Hz,1H),8.13(d,J＝11.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),5.18–5.09(m,2H),4.46-4.41(m,4H),3.40(d,J＝49.0Hz,4H),3.22(s,4H),3.05(t,J＝6.9Hz,2H),2.96–2.88(m,4H),2.80(dd,J＝10.1,7.8Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),2.42(t,J＝7.5Hz,2H),2.19-2.16(m,1H),1.80(d,J＝6.9Hz,6H),1.69–1.55(m,4H),1.46-1.41(m,2H),1.30(s,10H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H59F2N10O4S+[M+H]+,921.4404；实测值,921.4411.
实施例30：制备3-(4-((2-(2-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS262171)
据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用Abemaciclib衍生物和LIN-ULM(SIAIS1213129)制备得到目标化合物(SIAIS262171)(黄色固体,8.4mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),8.55(s,2H),8.36(s,1H),8.15(d,J＝10.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.69–7.65(m,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),5.15(dd,J＝18.3,5.3Hz,2H),4.49-4.46(m,4H),3.81–3.68(m,4H),3.50–3.34(m,4H),3.30–3.15(m,4H),2.98–2.85(m,6H),2.79-2.76(m,1H),2.60–2.51(m,1H),2.20(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),1.81(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H45F2N10O5S+[M+H]+,839.3258；实测值,839.3257.
实施例31：制备4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151046)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得到目标化合物(SIAIS151046)(黄色固体,20mg,收率59％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.09(s,1H),8.16(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),7.90–7.86(m,2H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),6.04–5.98(m,1H),5.12(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.21(s,2H),3.92–3.76(m,4H),3.43–3.38(m,2H),3.28–3.26(m,2H),2.89–2.83(m,1H),2.79–2.64(m,2H),2.50(s,3H),2.43(s,3H),2.38–2.26(m,2H),2.15–2.07(m,3H),1.96–1.86(m,2H),1.72–1.68(m,2H).HRMS(ESI)计算值C39H40N9O7S+[M+H]+,778.2766；实测值,778.2209.
实施例32：制备4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)亚磺酰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151057)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151107)制备得到目标化合物(SIAIS151057)(黄色固体,26.5mg,收率72％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(d,J＝2.3Hz,1H),8.31(dt,J＝7.6,1.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.6Hz,1H),8.14–8.07(m,2H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.57(dd,J＝9.6,1.9Hz,1H),6.04–5.98(m,1H),5.21–5.16(m,1H),4.59(dd,J＝19.3,14.5Hz,1H),4.10(d,J＝14.5Hz,1H),3.93–3.86(m,2H),3.78–3.68(m,2H),3.46–3.23(m,4H),2.92–2.85(m,1H),2.80–2.68(m,2H),2.50(s,3H),2.43(s,3H),2.36–2.28(m,2H),2.21–2.15(m,1H),2.13–2.06(m,2H),1.94–1.88(m,2H),1.74–1.68(m,2H).HRMS(ESI)计算值C39H40N9O8S+[M+H]+,794.2715；实测值,794.2978.
实施例33：制备4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)磺酰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151056)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151106)制备得到目标化合物(SIAIS151056)(黄色固体,22.7mg,收率63％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.37(d,J＝7.9Hz,1H),8.25(d,J＝7.5Hz,1H),8.20(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),8.09(t,J＝7.7Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),6.04–5.98(m,1H),5.24(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),5.06(s,2H),4.21(s,2H),4.01–3.96(m,2H),3.46–3.42(m,2H),3.30–3.26(m,2H),2.93–2.86(m,1H),2.80–2.70(m,2H),2.50(s,3H),2.43(s,3H),2.35–2.28(m,2H),2.23–2.17(m,3H),1.94–1.87(m,2H),1.72–1.68(m,2H).HRMS(ESI)计算值C39H40N9O9S+[M+H]+,810.2664；实测值,810.2929.
实施例34：4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS184086)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得到目标化合物(SIAIS184086)(黄色固体,11.1mg,收率42％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.18(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),7.84(d,J＝2.9Hz,1H),7.82–7.74(m,2H),7.63(dd,J＝6.7,1.4Hz,1H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),6.01(dd,J＝17.7,8.8Hz,1H),5.10(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.80(d,J＝5.1Hz,2H),3.77–3.70(m,2H),3.46(t,J＝6.8Hz,2H),3.30–3.23(m,6H),2.93(t,J＝6.9Hz,2H),2.89-2.84(m,1H),2.78–2.69(m,1H),2.51(s,3H),2.44(s,3H),2.35-2.28(m,2H),2.16-2.05(m,3H),1.95-1.88(m,2H),1.73-1.66(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H42N9O7S+[M+H]+,792.2922；实测值,792.2925.
实施例35：4-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS184087)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得到目标化合物(SIAIS184087)(黄色固体,11.5mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.18(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),7.86–7.79(m,2H),7.77–7.71(m,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),6.09–5.98(m,1H),5.14–5.10(m,1H),3.82–3.76(m,4H),3.29–3.21(m,6H),2.92–2.82(m,1H),2.79–2.66(m,4H),2.51(s,3H),2.44(s,3H),2.33(s,2H),2.16–2.07(m,5H),1.93(d,J＝7.8Hz,2H),1.70(d,J＝5.1Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H44N9O7S+[M+H]+,806.3079；实测值,806.3082.
实施例36：4-((5-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS184088)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得到目标化合物(SIAIS184088)(黄色固体,10.8mg,收率39％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.17(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),7.83(d,J＝2.9Hz,1H),7.72(dd,J＝6.7,6.0Hz,2H),7.57-7.52(m,2H),6.02(p,J＝8.8Hz,1H),5.08(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.80–3.75(m,4H),3.29–3.18(m,6H),2.87-2.82(m,1H),2.77–2.66(m,2H),2.55(t,J＝6.7Hz,2H),2.51(s,3H),2.44(s,3H),2.35-2.31(m,2H),2.14–2.07(m,3H),1.95–1.83(m,6H),1.73-1.67(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H46N9O7S+[M+H]+,820.3235；实测值,820.3239.
实施例37：4-((6-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS184089)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得到目标化合物(SIAIS184089)(黄色固体,11.6mg,收率42％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.09(s,1H),8.09(t,J＝9.1Hz,1H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),7.57–7.45(m,2H),6.01(p,J＝8.8Hz,1H),5.10(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.83–3.72(m,4H),3.30–3.23(m,4H),3.15(t,J＝7.1Hz,2H),2.89-2.83(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.53–2.48(m,5H),2.44(s,3H),2.37–2.29(m,2H),2.17–2.07(m,3H),1.95-1.90(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.76–1.68(m,4H),1.62–1.56(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H48N9O7S+[M+H]+,834.3392；实测值,834.3386.
实施例38：4-((7-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS184090)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得到目标化合物(SIAIS184090)(黄色固体,12.1mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.19(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.9Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.60–7.50(m,2H),6.02(p,J＝8.8Hz,1H),5.10(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.77(d,J＝10.4Hz,4H),3.26(t,J＝11.8Hz,2H),3.13(t,J＝7.1Hz,2H),2.89-2.83(m,1H),2.77–2.67(m,2H),2.53–2.46(m,5H),2.44(s,3H),2.34-2.31(m,2H),2.16–2.08(m,3H),1.95-1.90(m,2H),1.83–1.76(m,2H),1.75–1.65(m,4H),1.62–1.53(m,2H),1.48-1.42(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H50N9O7S+[M+H]+,848.3548；实测值,848.3540.
实施例39：3-(4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219051)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171090)制备得到目标化合物(SIAIS219051)(黄色固体,9.8mg,收率38％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.17(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,1.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),6.02(p,J＝8.8Hz,1H),5.17(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.58(d,J＝17.4Hz,1H),4.51(d,J＝17.4Hz,1H),4.06–3.97(m,2H),3.79–3.70(m,4H),3.27–3.14(m,4H),2.95-2.87(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.57–2.53(m,1H),2.50(d,J＝3.4Hz,4H),2.44(s,3H),2.35-2.30(m,2H),2.23–2.16(m,1H),2.10(s,2H),1.94-1.88(m,2H),1.76–1.67(m,2H),1.31(d,J＝23.7Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H42N9O6S+[M+H]+,764.2973；实测值,764.2970.
实施例40：3-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219052)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171086)制备得到目标化合物(SIAIS219052)(黄色固体,10.2mg,收率39％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.11(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(d,J＝2.7Hz,1H),7.77–7.70(m,1H),7.65(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,2H),6.01(p,J＝8.9Hz,1H),5.15(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.48(d,J＝17.3Hz,1H),4.42(d,J＝17.3Hz,1H),3.75(s,2H),3.65(s,2H),3.45-3.38(m,1H),3.36-3.32(m,2H),3.25–3.13(m,4H),2.93-2.88(m,1H),2.86–2.76(m,3H),2.58–2.48(m,4H),2.43(s,3H),2.34-2.28(m,2H),2.19–2.14(m,1H),2.10(s,2H),1.95-1.87(m,2H),1.74-1.68(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H44N9O6S+[M+H]+,778.3130；实测值,778.3127.
实施例41：3-(4-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219053)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171089)制备得到目标化合物(SIAIS219053)(黄色固体,11.2mg,收率42％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.10(s,1H),7.80(s,1H),7.70(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.55(dt,J＝15.2,7.2Hz,3H),6.01(dd,J＝17.7,8.9Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.50(d,J＝17.4Hz,1H),4.44(d,J＝17.4Hz,1H),3.80–3.69(m,2H),3.66–3.63(m,2H),3.24–3.12(m,5H),3.09-3.05(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.68–2.53(m,3H),2.51(s,3H),2.44(s,3H),2.35-2.30(m,2H),2.25–2.16(m,1H),2.10(s,2H),2.02–1.97(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.76–1.67(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H48N9O6S+[M+H]+,792.3286；实测值,792.3281.
实施例42：3-(4-((5-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS184092)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171079)制备得到目标化合物(SIAIS184092)(黄色固体,11.2mg,收率41％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.11(d,J＝4.3Hz,1H),8.14(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),7.77(d,J＝2.9Hz,1H),7.65(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.59–7.41(m,3H),6.02(p,J＝8.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.46(d,J＝17.3Hz,1H),4.40(d,J＝17.3Hz,1H),3.88–3.63(m,4H),3.21-3.17(m,3H),3.13–3.00(m,3H),2.92-2.86(m,1H),2.81-2.77(m,1H),2.56–2.48(m,5H),2.44(s,3H),2.35-2.31(m,2H),2.19–2.08(m,3H),1.97–1.88(m,2H),1.87–1.65(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H50N9O6S+[M+H]+,806.3443；实测值,806.3433.
实施例43：3-(4-((6-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219054)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171091)制备得到目标化合物(SIAIS219054)(黄色固体,11.5mg,收率42％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.16(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.62(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.57–7.47(m,3H),6.02(p,J＝8.9Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝17.3Hz,1H),4.40(d,J＝17.3Hz,1H),3.80–3.66(m,4H),3.23(d,J＝4.6Hz,4H),3.15-3.07(m,2H),2.95-2.88(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.58–2.49(m,4H),2.47–2.41(m,5H),2.35-2.31(m,2H),2.21–2.16(m,1H),2.11(s,2H),1.96-1.91(m,2H),1.74–1.65(m,6H),1.59–1.49(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H52N9O6S+[M+H]+,820.3599；实测值,820.3591.
实施例44：3-(4-((7-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219055)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS171092)制备得到目标化合物(SIAIS219055)(黄色固体,12.1mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.19(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.57–7.46(m,2H),6.02(p,J＝8.8Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝17.3Hz,1H),4.39(d,J＝17.3Hz,1H),3.81–3.70(m,4H),3.28-3.22(m,4H),3.10–3.03(m,2H),2.93-2.88(m,1H),2.81-2.77(m,1H),2.60–2.48(m,4H),2.48–2.42(m,5H),2.36–2.29(m,2H),2.18(m,1H),2.14-2.08(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.74–1.66(m,4H),1.66–1.59(m,2H),1.55–1.48(m,2H),1.41(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H54N9O6S+[M+H]+,834.3756；实测值,834.3750.
实施例45：4-((2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS184091)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1204137)制备得到目标化合物(SIAIS184091)(黄色固体,11.6mg,收率42％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.09(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(d,J＝9.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.75–7.69(m,1H),7.54(dd,J＝12.6,8.4Hz,1H),6.09–5.99(m,1H),5.07(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.32–4.25(m,1H),3.88(t,J＝5.7Hz,2H),3.74(d,J＝3.9Hz,3H),3.52–3.37(m,4H),3.23(d,J＝23.4Hz,2H),2.86-2.81(m,1H),2.78–2.63(m,2H),2.51(d,J＝1.7Hz,3H),2.44(d,J＝1.2Hz,3H),2.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.16–2.07(m,3H),1.93(d,J＝9.2Hz,2H),1.78–1.64(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H44N9O8S+[M+H]+,822.3028；实测值,822.3022.
实施例46：4-((2-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS219059)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1204139)制备得到目标化合物(SIAIS219059)(黄色固体,9.1mg,收率47％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.03(s,1H),8.13(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.9Hz,1H),7.69–7.58(m,2H),7.46–7.35(m,2H),6.00(p,J＝9.1Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.29(s,2H),3.88–3.75(m,7H),3.70–3.64(m,9H),3.37(d,J＝5.3Hz,2H),2.93–2.81(m,1H),2.80–2.65(m,2H),2.52(s,3H),2.44(s,3H),2.33(dd,J＝11.7,7.7Hz,2H),2.17–2.09(m,3H),1.94(s,2H),1.75–1.68(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H48N9O9S+[M+H]+,866.3290；实测值,866.3281.
实施例47：制备4-((2-(2-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS219060)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1204141)制备得到目标化合物(SIAIS219060)黄色固体,9.1mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.02(s,1H),8.08(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.9Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.39–7.28(m,2H),6.02(p,J＝9.0Hz,1H),5.12(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.29(s,2H),3.89–3.76(m,6H),3.70(s,4H),3.45(d,J＝4.7Hz,2H),2.96–2.82(m,1H),2.78–2.64(m,2H),2.51(d,J＝4.4Hz,3H),2.45(s,3H),2.35-2.32(m,2H),2.11(d,J＝10.3Hz,3H),1.94(s,2H),1.76–1.69(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H52N9O10S+[M+H]+,910.3552；实测值,910.3545.
实施例48：制备4-((14-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS219061)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1204147)制备得到目标化合物(SIAIS219061)(黄色固体,9.3mg,收率44％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.05(s,1H),8.17(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.68–7.63(m,2H),7.45(dd,J＝9.2,3.9Hz,2H),5.98(dd,J＝17.7,8.8Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.31(s,2H),3.81(dd,J＝16.9,10.9Hz,6H),3.72–3.61(m,14H),3.37(s,2H),2.93–2.82(m,1H),2.79–2.63(m,2H),2.51(s,3H),2.43(s,3H),2.36–2.28(m,2H),2.14-2.09(m,3H),1.93(d,J＝11.7Hz,2H),1.75–1.66(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H56N9O11S+[M+H]+,954.3815；实测值,954.3820.
实施例49：制备4-((17-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS219062)
根据方案22所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用帕布昔利布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS1204149)制备得到目标化合物(SIAIS219062)(黄色固体,10.2mg,收率46％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.04(s,1H),8.20(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),7.81(d,J＝2.9Hz,1H),7.73–7.60(m,2H),7.51–7.41(m,2H),5.99(p,J＝9.0Hz,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.31(s,2H),3.85–3.75(m,7H),3.72–3.60(m,19H),3.38(s,2H),2.92–2.82(m,1H),2.79–2.63(m,2H),2.51(s,3H),2.43(s,3H),2.31(d,J＝7.6Hz,2H),2.18–2.06(m,3H),1.93(d,J＝16.4Hz,2H),1.76–1.66(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H60N9O12S+[M+H]+,998.4077；实测值,998.4071.
实施例50：CDK4/6靶点的特殊降解剂SIAIS219063的合成方法:
Figure GDA0003340680700002721
Figure GDA0003340680700002731
根据方案23制备4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS219063)：
将帕布昔利布(50mg,0.11mmol)和NMP(2mL)加入15mL样品瓶中，搅拌下依次加入1-溴-2-氯乙烷(48.2mg,0.33mmol)，碘化钠(16.8mg,0.11mmol)，二异丙胺(43.4mg,0.33mmol)，90℃加热反应2h。过滤膜后制备级HPLC分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％-100％)，旋去乙腈，冻干后得中间体30mg，直接下一步。该中间体(10.2mg,0.02mmol)和DMF(2mL)加入15mL样品瓶中，搅拌下依次加入SIAIS151014(11.6mg,0.04mmol)，碳酸钾(8.3mg,0.06mmol)，碘化钠(6mg,0.04mmol)，50℃加热反应2h。过滤膜后制备级HPLC分离。(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％-100％)，旋去乙腈，冻干后得目标产物5.2mg，两步总收率18％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.19(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),7.85(d,J＝2.9Hz,1H),7.84–7.75(m,2H),7.65(dd,J＝6.7,1.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.6Hz,1H),6.05-5.98(m,1H),5.12(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.81(d,J＝5.1Hz,2H),3.79–3.70(m,2H),3.47(t,J＝6.8Hz,2H),3.31–3.23(m,6H),2.95(t,J＝6.9Hz,2H),2.89-2.85(m,1H),2.79–2.69(m,2H),2.52(s,3H),2.44(s,3H),2.36-2.31(m,2H),2.13-2.08(m,3H),1.93(dd,J＝12.0,7.0Hz,2H),1.75-1.68(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H42N9O6S+[M+H]+,764.2973；实测值,764.2971.
实施例51：CDK4/6靶点的特殊降解剂SIAIS262173的合成方法:
Figure GDA0003340680700002732
根据方案24制备3-(4-((6-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS262173)：
将Abemaciclib衍生物(9.6mg,0.02mmol)和DMF(2mL)加入15mL样品瓶中，搅拌下依次加入SIAIS1216133(17.6mg,0.04mmol)，碳酸钾(8.3mg,0.06mmol)，碘化钠(6mg,0.04mmol)，50℃加热反应16h。过滤膜后制备级HPLC分离。(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％-100％)，旋去乙腈，冻干后得黄色固体产物8.9mg，收率34％。1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.92(d,J＝3.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.56–8.45(m,2H),8.21(d,J＝11.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,5.5Hz,3H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.8,5.7Hz,2H),4.44(q,J＝17.3Hz,2H),4.15(s,2H),3.66(s,2H),3.38(d,J＝59.2Hz,4H),3.11-3.08(m,6H),2.98(s,3H),2.92-2.88(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.25–2.16(m,1H),1.82(d,J＝6.9Hz,6H),1.77–1.65(m,4H),1.56–1.50(m,2H),1.43-1.38(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H51F2N10O3S+[M+H]+,837.3829；实测值,837.3821.
ALK靶点的一系列降解剂通用的合成方法:
Figure GDA0003340680700002741
根据方案25，室温下，在反应瓶中，加入相应的ALK抑制剂(1equiv)，相应的LIN-ULM(1equiv),1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(2equiv),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2equiv),无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，N-甲基吗啡啉(5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)。旋蒸除去乙腈，冻干后得相应的最终的降解剂化合物。
实施例52：制备4-((2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1197113)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A(SIAIS1197135)和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得到目标化合物(SIAIS1197113)(黄色固体,13.4mg,收率49％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.44(s,1H),8.19(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(t,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.40(s,2H),7.19(s,1H),6.76(s,1H),6.59(s,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.35(s,2H),3.80(s,3H),3.67(s,4H),3.30(s,2H),3.21(s,2H),2.94-2.83(m,1H),2.66–2.56(m,2H),2.06(s,1H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)计算值C38H39ClN8O7PS+[M+H]+,817.2083；实测值,817.1844.
实施例53：制备4-((3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1197115)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A(SIAIS1197135)和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得到目标化合物(SIAIS1197115)(黄色固体,13.3mg,收率49％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.35(s,1H),8.07(s,1H),7.81–7.74(m,2H),7.67(dd,J＝13.7,8.5Hz,1H),7.64(dd,J＝6.6,1.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.39(t,J＝7.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.81(s,1H),6.65(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.82(s,2H),3.74(s,2H),3.46(t,J＝6.9Hz,2H),3.32(s,4H),2.93(t,J＝7.0Hz,2H),2.87-2.78(m,1H),2.74-2.60(m,2H),2.07(s,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)计算值C39H41ClN8O7PS+[M+H]+,831.2240；实测值,831.2001.
实施例54：制备4-((4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1197117)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A(SIAIS1197135)和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得到目标化合物(SIAIS1197117)(黄色固体,14.6mg,收率54％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.28(s,1H),8.13(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.78–7.72(m,1H),7.70(dd,J＝14.1,7.9Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),5.13–5.06(m,1H),3.90(s,3H),3.86(s,4H),3.48-3.38(m,4H),3.24(t,J＝7.0Hz,2H),2.89-2.79(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.12–2.08(m,2H),2.06–1.97(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)计算值C40H43ClN8O7PS+[M+H]+,845.2396；实测值,845.2171.
实施例55：制备4-((5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1197119)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A(SIAIS1197135)和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得到目标化合物(SIAIS1197119)(黄色固体,14.2mg,收率52％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.32(s,1H),8.10(s,1H),7.76–7.69(m,2H),7.68(dd,J＝13.3,8.0Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.44–7.33(m,2H),6.90(s,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),5.07(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.82(s,4H),3.38(s,2H),3.33(s,2H),3.19(t,J＝6.5Hz,2H),2.88-2.78(m,1H),2.78–2.62(m,2H),2.55(t,J＝6.7Hz,2H),2.16–2.05(m,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.87-1.83(m,2H),1.83-1.77(m,2H).HRMS(ESI)计算值C41H45ClN8O7PS+[M+H]+,859.2553；实测值,859.2326.
实施例56：制备4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1197121)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A(SIAIS1197135)和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得到目标化合物(SIAIS1197121)(黄色固体,13.8mg,收率51％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.75–7.66(m,3H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.58(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),7.45(t,J＝6.9Hz,1H),7.18(s,1H),6.95(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),5.09(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.95(s,4H),3.92(s,3H),3.55(s,2H),3.51(s,2H),3.16(t,J＝7.1Hz,2H),2.90–2.80(m,1H),2.77–2.64(m,2H),2.52(t,J＝7.3Hz,2H),2.15–2.07(m,1H),1.87(d,J＝13.6Hz,6H),1.84–1.76(m,2H),1.75–1.65(m,2H),1.64–1.56(m,2H).HRMS(ESI)计算值C42H47ClN8O7PS+[M+H]+,873.2709；实测值,873.0905.
实施例57：制备4-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS1197159)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物A(SIAIS1197135)和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得到目标化合物(SIAIS1197159)(黄色固体,12.5mg,收率46％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.73–7.66(m,3H),7.58(dd,J＝6.3,1.6Hz,2H),7.45–7.35(m,2H),6.92(s,1H),6.74(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),5.09(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.84(s,4H),3.40(s,2H),3.35(s,2H),3.13(t,J＝7.1Hz,2H),2.90–2.78(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.49(t,J＝7.4Hz,2H),2.11(dd,J＝8.8,3.7Hz,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.82–1.73(m,2H),1.72–1.62(m,2H),1.61–1.53(m,2H),1.50–1.40(m,2H).HRMS(ESI)计算值C43H49ClN8O7PS+[M+H]+,887.2866；实测值,887.1081.
实施例58：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺(SIAIS164137)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得到目标化合物(SIAIS164137)(黄色固体,13.0mg,收率78％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.20(s,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.78–7.70(m,3H),7.68–7.63(m,2H),7.46(t,J＝7.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.08(s,1H),5.14(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),3.96(s,3H),3.92(s,2H),3.76–3.73(m,2H),3.68–3.51(m,2H),2.91–2.83(m,1H),2.77–2.67(m,2H),2.22–2.11(m,3H),2.07–2.02(m,2H),1.88(s,3H),1.85(s,3H).HRMS(ESI)计算值C39H41ClN8O7PS+[M+H]+:831.2240,实测值831.1913.
实施例59：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺(SIAIS164138)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS15138B)制备得到目标化合物(SIAIS164138)(黄色固体,11.8mg,收率70％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.81–7.70(m,4H),7.68–7.62(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),5.09(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.15–4.10(m,1H),3.98(s,3H),3.83–3.73(m,2H),3.71–3.58(m,2H),3.44(t,J＝6.8Hz,2H),2.88–2.81(m,1H),2.75–2.62(m,4H),2.26–2.23(m,2H),2.14–2.02(m,3H),1.88(s,3H),1.85(s,3H).HRMS(ESI)计算值C40H43ClN8O7PS+[M+H]+:845.2396,实测值845.2034.
实施例60：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺(SIAIS164139)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得到目标化合物(SIAIS164139)(黄色固体,12.0mg,收率70％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),8.16(s,1H),7.80–7.71(m,4H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(dd,J＝6.3,1.7Hz,1H),7.49–7.44(m,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.16–4.09(m,1H),3.98(s,3H),3.79–3.65(m,4H),3.19(t,J＝7.1Hz,2H),2.90–2.83(m,1H),2.77–2.65(m,2H),2.47(t,J＝7.1Hz,2H),2.28–2.24(m,2H),2.16–2.04(m,5H),1.88(s,3H),1.85(s,3H).HRMS(ESI)计算值C41H45ClN8O7PS+[M+H]+:859.2553,实测值859.2198.
实施例61：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺(SIAIS164140)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得到目标化合物(SIAIS164140)(黄色固体,12.7mg,收率73％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.78–7.65(m,5H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),7.53–7.44(m,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.14–4.08(m,1H),3.99(s,3H),3.80–3.66(m,4H),3.16(t,J＝6.9Hz,2H),2.90–2.83(m,1H),2.78–2.66(m,2H),2.34–2.31(m,2H),2.24–2.22(m,2H),2.15–2.04(m,3H),1.88(s,3H),1.86(s,3H),1.82–1.79(m,4H).HRMS(ESI)计算值C42H47ClN8O7PS+[M+H]+:873.2709,实测值873.2339.
实施例62：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺(SIAIS164141)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得到目标化合物(SIAIS164141)(黄色固体,13.5mg,收率76％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.79–7.66(m,5H),7.59(dd,J＝6.8,1.0Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.22(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),5.07(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.17–4.11(m,1H),3.99(s,3H),3.81–3.70(m,4H),3.15(t,J＝7.0Hz,2H),2.85–2.76(m,1H),2.73–2.62(m,2H),2.29(t,J＝7.1Hz,4H),2.18–2.06(m,3H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.84–1.78(m,2H),1.75–1.69(m,2H),1.60–1.54(m,2H).HRMS(ESI)计算值C43H49ClN8O7PS+[M+H]+:887.2866,实测值887.2421.
实施例63：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺(SIAIS164142)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得到目标化合物(SIAIS164142)(黄色固体,13.0mg,收率72％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),8.16(s,1H),7.78–7.69(m,4H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.61–7.58(m,1H),7.50–7.44(m,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),5.10(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.15–4.08(m,1H),3.98(s,3H),3.78–3.64(m,4H),3.14(t,J＝7.1Hz,2H),2.88–2.81(m,1H),2.75–2.68(m,2H),2.29–2.21(m,4H),2.14–2.04(m,3H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.81–1.75(m,2H),1.71–1.64(m,2H),1.59–1.53(m,2H),1.45–1.40(m,2H).HRMS(ESI)计算值C44H51ClN8O7PS+[M+H]+:901.3022,实测值901.2544.
实施例64：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺(SIAIS219133)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS171090)制备得到目标化合物(SIAIS219133)(黄色固体,7.2mg,收率44％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(s,1H),8.09(s,1H),7.85–7.79(m,1H),7.75(dd,J＝14.3,5.4Hz,3H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.59–7.48(m,3H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),5.16(d,J＝11.3Hz,1H),4.59(d,J＝17.4Hz,1H),4.51(d,J＝17.5Hz,1H),4.06(s,1H),3.98(s,3H),3.77–3.67(m,6H),2.92(t,J＝15.4Hz,1H),2.80(d,J＝17.4Hz,1H),2.56(q,J＝12.9Hz,1H),2.22–1.97(m,5H),1.87(dd,J＝13.5,2.4Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H43ClN8O6PS+[M+H]+,817.2447；实测值,817.2443.
实施例65：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺(SIAIS219134)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS171086)制备得到目标化合物(SIAIS219134)(黄色固体,7.5mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.74-7.69(m,3H),7.63(t,J＝6.7Hz,2H),7.54-7.45(m,3H),7.20(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.46(d,J＝17.3Hz,1H),4.39(d,J＝17.3Hz,1H),4.10–4.00(m,1H),3.95(s,3H),3.72(d,J＝5.4Hz,4H),3.36-3.33(m,2H),2.92-2.84(m,1H),2.78-2.73(m,1H),2.60–2.45(m,3H),2.19-2.15(m,3H),2.11–2.02(m,2H),1.83(d,J＝13.5Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H45ClN8O6PS+[M+H]+,831.2603；实测值,831.2601.
实施例66：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺(SIAIS219135)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS171089)制备得到目标化合物(SIAIS219135)(黄色固体,8.1mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(s,1H),8.11(s,1H),7.78–7.72(m,2H),7.71–7.63(m,3H),7.57–7.49(m,3H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.3Hz,1H),4.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.17–4.09(m,1H),3.99(s,3H),3.77(s,4H),3.11(t,J＝7.3Hz,2H),2.96–2.87(m,1H),2.83–2.76(m,1H),2.61–2.50(m,1H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.28–2.11(m,5H),2.02–1.95(m,2H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H47ClN8O6PS+[M+H]+,845.2760；实测值,845.2755.
实施例67：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺(SIAIS219136)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS171079)制备得到目标化合物(SIAIS219136)(黄色固体,8.4mg,收率49％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.20(d,J＝11.3Hz,2H),7.79–7.71(m,2H),7.66(dd,J＝17.5,7.6Hz,3H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.51(d,J＝17.3Hz,1H),4.44(d,J＝17.4Hz,1H),4.02-3.98(m,4H),3.66(t,J＝24.9Hz,4H),3.11-3.07(m,2H),2.99–2.87(m,1H),2.85–2.77(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.25-2.22(m,3H),2.03(d,J＝12.1Hz,2H),1.96-1.92(m,2H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H),1.84–1.77(m,2H),1.69–1.61(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H49ClN8O6PS+[M+H]+,859.2916；实测值,859.2912.
实施例68：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺(SIAIS219137)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS171091)制备得到目标化合物(SIAIS219137)(黄色固体,7.9mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),8.14(s,1H),7.79–7.71(m,2H),7.70–7.62(m,3H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(dd,J＝25.4,12.1Hz,2H),7.17(s,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.47(d,J＝17.3Hz,1H),4.41(d,J＝17.3Hz,1H),4.08(s,1H),3.99(s,3H),3.73(s,4H),3.13–3.04(m,2H),2.95–2.87(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.61–2.50(m,1H),2.29–2.16(m,5H),2.05(s,2H),1.87(d,J＝13.6Hz,6H),1.72-1.63(m,4H),1.54-1.49(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H51ClN8O6PS+[M+H]+,873.3073；实测值,873.3066.
实施例69：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺(SIAIS219138)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS171092)制备得到目标化合物(SIAIS219138)(黄色固体,8.3mg,收率47％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.19(s,1H),7.72(dd,J＝13.8,7.8Hz,2H),7.67–7.61(m,4H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.03(s,1H),5.16(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.46(d,J＝17.3Hz,1H),4.40(d,J＝17.3Hz,1H),4.04(s,1H),3.96(s,3H),3.71(s,2H),3.56(s,2H),3.07(t,J＝7.0Hz,2H),2.91-2.87(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.60–2.49(m,1H),2.23-2.15(m,5H),1.97-1.94(m,2H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H),1.72–1.66(m,2H),1.65–1.60(m,2H),1.54–1.48(m,2H),1.38–1.33(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H53ClN8O6PS+[M+H]+,887.3229；实测值,887.3223.
实施例70：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰胺(SIAIS219144)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS1204137)制备得到目标化合物(SIAIS219144)(黄色固体,9.2mg,收率53％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.27(s,1H),8.12(s,1H),7.83–7.74(m,4H),7.72–7.62(m,2H),7.56–7.48(m,2H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.24–4.18(m,1H),4.07(s,2H),3.99(s,3H),3.89(t,J＝6.0Hz,2H),3.84–3.73(m,4H),3.44(t,J＝6.0Hz,2H),2.93–2.80(m,1H),2.78–2.62(m,2H),2.23(t,J＝7.2Hz,4H),2.17–2.08(m,1H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H45ClN8O8PS+[M+H]+,875.2502；实测值,875.2501.
实施例71：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰胺(SIAIS219139)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS1213129)制备得到目标化合物(SIAIS219139)(黄色固体,8.5mg,收率49％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.74(dd,J＝13.8,7.2Hz,3H),7.67(t,J＝7.5Hz,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.54(d,J＝17.4Hz,1H),4.48(d,J＝17.4Hz,1H),4.15–4.07(m,1H),3.98(d,J＝4.6Hz,5H),3.79(t,J＝6.1Hz,2H),3.70(s,4H),3.36-3.31(m,2H),2.96–2.87(m,1H),2.79(d,J＝15.5Hz,1H),2.61–2.51(m,1H),2.25–2.17(m,1H),2.11(s,4H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H47ClN8O7PS+[M+H]+,861.2709；实测值,861.2701.
实施例72：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺(SIAIS219140)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS1213131)制备得到目标化合物(SIAIS219140)(黄色固体,9.1mg,收率50％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.78–7.71(m,3H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.49(m,3H),7.25(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.51(d,J＝17.4Hz,1H),4.45(d,J＝17.4Hz,1H),4.22–4.15(m,1H),4.04(s,2H),3.99(s,3H),3.76(t,J＝6.1Hz,4H),3.68(d,J＝4.3Hz,6H),3.31-3.28(m,2H),2.95-2.88(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.62–2.50(m,1H),2.29–2.10(m,5H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H51ClN8O8PS+[M+H]+,905.2971；实测值,905.2965.
实施例73：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺(SIAIS219141)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS1213133)制备得到目标化合物(SIAIS219141)(黄色固体,9.0mg,收率47％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.76–7.69(m,3H),7.68–7.61(m,2H),7.50(dd,J＝14.5,6.9Hz,2H),7.42(s,1H),7.14(s,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.2Hz,2H),4.48(d,J＝17.4Hz,1H),4.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.15(s,1H),4.03(s,2H),3.98(s,3H),3.75–3.63(m,12H),3.25(dd,J＝11.5,6.2Hz,4H),2.96–2.86(m,1H),2.81-2.79(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.20-2.17(m,5H),1.87(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H55ClN8O9PS+[M+H]+,949.3233；实测值,949.3223.
实施例74：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰胺(SIAIS219142)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS1213135)制备得到目标化合物(SIAIS219142)(黄色固体,10.1mg,收率51％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.75(dd,J＝14.2,8.6Hz,2H),7.71–7.61(m,3H),7.54–7.48(m,3H),7.23(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48(d,J＝17.4Hz,1H),4.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.23–4.16(m,1H),4.04(s,2H),3.99(s,3H),3.80–3.60(m,18H),3.24-3.21(m,2H),2.95-2.87(m,1H),2.82–2.76(m,1H),2.59–2.48(m,1H),2.26-2.21(m,5H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H59ClN8O10PS+[M+H]+,993.3496；实测值,993.3491.
实施例75：制备N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰胺(SIAIS219143)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物B(SIAIS151101)和LIN-ULM(SIAIS1213137)制备得到目标化合物(SIAIS219143)(黄色固体,9.9mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.25(s,1H),8.14(s,1H),7.84–7.61(m,5H),7.50(dd,J＝16.6,8.4Hz,3H),7.20(s,1H),5.16(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),4.48(d,J＝17.4Hz,1H),4.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.23–4.14(m,1H),4.03(s,2H),3.99(s,3H),3.85–3.52(m,22H),3.21(t,J＝6.3Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.79(d,J＝16.3Hz,1H),2.58-2.50(m,1H),2.33–2.13(m,5H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H63ClN8O11PS+[M+H]+,1037.3758；实测值,1037.3751.
实施例76：制备4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164062)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得到目标化合物(SIAIS164062)(黄色固体,11.9mg,收率76％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.37(s,1H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.82–7.62(m,3H),7.56(s,1H),7.38(s,2H),6.75(s,1H),6.60(s,1H),5.15(dd,J＝13.5,7.3Hz,1H),4.23–4.14(m,3H),3.95(d,J＝10.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.63–3.38(m,6H),2.87(d,J＝11.8Hz,4H),2.78–2.74(m,3H),2.26(s,2H),2.15(s,1H),1.94–1.87(m,8H).HRMS(ESI)计算值C43H48ClN9O7PS+[M+H]+:900.2818,实测值900.3216.
实施例77：制备4-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164063)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得到目标化合物(SIAIS164063)(黄色固体,9.6mg,收率60％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.06(s,1H),7.79–7.78(m,2H),7.71–7.64(m,2H),7.56(s,1H),7.36(dd,J＝15.4,8.0Hz,2H),6.73(s,1H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),3.94(s,2H),3.86(s,3H),3.65–3.32(m,10H),2.97–2.65(m,8H),2.23(s,2H),2.17–2.09(m,1H),1.89–1.87(m,8H).HRMS(ESI)计算值C44H50ClN9O7PS+[M+H]+:914.2975,实测值914.3368.
实施例78：制备4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164064)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得到目标化合物(SIAIS164064)(黄色固体,8mg,收率49％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.78–7.74(m,1H),7.71(dd,J＝13.6,8.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(t,J＝7.1Hz,2H),7.03(s,1H),6.83(s,1H),5.14(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.29(s,1H),3.95(d,J＝11.9Hz,2H),3.91(s,3H),3.62(s,4H),3.31–3.17(m,7H),2.92–2.84(m,1H),2.76–2.67(m,5H),2.36(s,2H),2.24–2.03(m,5H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H).HRMS(ESI)计算值C45H52ClN9O7PS+[M+H]+:928.3131,实测值928.0598.
实施例79：制备4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164066)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得到目标化合物(SIAIS164066)(黄色固体,8.2mg,收率50％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.28(s,1H),8.14(s,1H),7.80–7.67(m,3H),7.62(s,2H),7.45(s,2H),7.13(s,1H),6.91(s,1H),5.13(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),4.28(s,1H),3.96–3.91(m,5H),3.67(s,4H),3.31-3.25(m,8H),2.84(d,J＝17.8Hz,1H),2.80–2.66(m,2H),2.54(s,2H),2.41(s,2H),2.21–2.12(m,3H),1.98–1.74(m,10H).HRMS(ESI)计算值C46H54ClN9O7PS+[M+H]+:942.3288,实测值942.0592.
实施例80：制备4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164065)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得到目标化合物(SIAIS164065)(黄色固体,11.2mg,收率67％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.05(s,1H),7.76–7.70(m,2H),7.67(dd,J＝14.4,8.1Hz,1H),7.61(d,J＝6.7Hz,1H),7.58–7.55(m,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),6.58(d,J＝9.4Hz,1H),5.11(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),3.94(d,J＝12.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.60–3.31(m,8H),3.16(t,J＝7.0Hz,3H),2.89–2.83(m,3H),2.76–2.66(m,2H),2.49(t,J＝7.1Hz,2H),2.26(d,J＝12.1Hz,2H),2.17–2.08(m,1H),1.97–1.83(m,8H),1.84–1.78(m,2H),1.71–1.57(m,2H),1.61–1.57(m,2H).HRMS(ESI)计算值C47H56ClN9O7PS+[M+H]+:956.3444,实测值956.3885.
实施例81：制备4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS164067)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得到目标化合物(SIAIS164067)(黄色固体,6.8mg,收率40％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.76–7.68(m,3H),7.63-7.60(m,2H),7.44(t,J＝7.0Hz,2H),7.05(s,1H),6.84(s,1H),5.12(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.27(s,1H),3.96(d,J＝14.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.69–3.62(m,5H),3.24(s,3H),3.15(t,J＝7.1Hz,4H),2.91–2.83(m,1H),2.79–2.66(m,2H),2.48(t,J＝7.3Hz,2H),2.39(d,J＝10.6Hz,2H),2.22–2.08(m,3H),1.88(d,J＝13.6Hz,6H),1.82–1.75(m,2H),1.69–1.63(m,2H),1.61–1.53(m,2H),1.48–1.43(m,2H).HRMS(ESI)计算值C48H58ClN9O7PS+[M+H]+:970.3601,实测值970.0767.
实施例82：制备3-(4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219067)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS171090)制备得到目标化合物(SIAIS219067)(黄色固体,6.1mg,收率39％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.74–7.70(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.14(s,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),5.19(dd,J＝13.7,4.9Hz,1H),4.59(d,J＝17.5Hz,1H),4.50(d,J＝15.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.95(s,3H),3.93(s,4H),3.68-3.60(m,4H),3.35(s,2H),2.97–2.77(m,3H),2.62–2.51(m,1H),2.36(d,J＝11.7Hz,2H),2.25–2.14(m,4H),1.93-1.90(m,1H),1.89(s,3H),1.86(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H50ClN9O6PS+[M+H]+,886.3025；实测值,886.3021.
实施例83：制备3-(4-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219068)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS171086)制备得到目标化合物(SIAIS219068)(黄色固体,5.4mg,收率34％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.20(s,2H),7.76–7.69(m,3H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.07(d,J＝6.4Hz,1H),5.18(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.50(d,J＝17.4Hz,1H),4.46–4.42(m,1H),3.96(s,3H),3.91(d,J＝12.3Hz,2H),3.72(s,2H),3.60(s,4H),3.42–3.33(m,3H),3.28(d,J＝6.9Hz,1H),3.17(s,2H),2.95-2.89(m,2H),2.86–2.77(m,3H),2.60–2.51(m,1H),2.46(d,J＝10.9Hz,2H),2.35(s,2H),2.24–2.17(m,1H),1.89(s,3H),1.86(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H52ClN9O6PS+[M+H]+,900.3182；实测值,900.3176.
实施例84：制备3-(4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219069)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS171089)制备得到目标化合物(SIAIS219069)(黄色固体,5.1mg,收率32％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.75–7.71(m,2H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(t,J＝7.1Hz,1H),7.16(s,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),5.17(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.51(d,J＝17.4Hz,1H),4.44(d,J＝17.3Hz,1H),3.94(s,2H),3.93(s,3H),3.68-3.64(m,4H),3.38(s,2H),3.19-3.15(m,4H),2.96–2.89(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.59-2.53(m,4H),2.40(d,J＝11.6Hz,2H),2.27–2.17(m,4H),2.01-1.96(m,J＝6.9Hz,3H),1.89(s,3H),1.86(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H54ClN9O6PS+[M+H]+,914.3338；实测值,914.3334.
实施例85：制备3-(4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219070)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS171079)制备得到目标化合物(SIAIS219070)(黄色固体,5.0mg,收率31％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.19(s,2H),7.73(dd,J＝12.6,6.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,3H),7.59(s,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),7.32(s,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),5.18–5.15(m,1H),4.49(d,J＝17.4Hz,1H),4.43(d,J＝17.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.91(s,2H),3.71(s,4H),3.59(s,4H),3.13-3.07(m,4H),2.95–2.87(m,1H),2.79(d,J＝16.8Hz,1H),2.59–2.46(m,5H),2.38-2.33(m,3H),2.24–2.17(m,1H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.80–1.71(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H56ClN9O6PS+[M+H]+,928.3495；实测值,928.3491.
实施例86：制备3-(4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219071)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS171091)制备得到目标化合物(SIAIS219071)(黄色固体,6.2mg,收率38％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.72(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),7.68–7.63(m,3H),7.54(t,J＝7.7Hz,2H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),5.17(dd,J＝13.1,4.8Hz,1H),4.48(d,J＝17.4Hz,1H),4.44–4.40(m,1H),3.93(s,3H),3.93–3.89(m,2H),3.69(s,4H),3.43-3.40(m,4H),3.13-3.08(m,4H),2.96–2.88(m,1H),2.84–2.77(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.42(t,J＝11.5Hz,4H),2.33–2.16(m,4H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.71–1.61(m,4H),1.57–1.50(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H58ClN9O6PS+[M+H]+,942.3651；实测值,942.3644.
实施例87：制备3-(4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219072)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS171092)制备得到目标化合物(SIAIS219072)(黄色固体,6.3mg,收率38％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(s,1H),8.11(s,1H),7.71(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),6.97(s,1H),6.78(d,J＝8.1Hz,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.47(d,J＝17.4Hz,1H),4.41(d,J＝17.3Hz,1H),3.96(d,J＝12.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.68-3.60(m,4H),3.36-3.32(m,2H),3.25–3.02(m,7H),2.97–2.87(m,1H),2.81-2.77(m,1H),2.60–2.50(m,1H),2.42(t,J＝7.5Hz,2H),2.36(d,J＝11.4Hz,2H),2.21-2.17(m,1H),2.08(d,J＝12.1Hz,2H),1.89(d,J＝8.4Hz,3H),1.87(s,3H),1.71-1.65(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.54–1.47(m,2H),1.41-1.35(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H60ClN9O6PS+[M+H]+,956.3808；实测值,956.3805.
实施例88：制备3-(4-((2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219092)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用布加替尼衍生物C(SIAIS164005)和LIN-ULM(SIAIS1213129)制备得到目标化合物(SIAIS219092)(黄色固体,6.7mg,收率41％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.32(d,J＝18.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.71(ddd,J＝21.8,14.5,7.9Hz,4H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(dd,J＝14.4,6.9Hz,1H),7.45(t,J＝6.9Hz,2H),7.05(s,1H),6.85(d,J＝7.3Hz,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.53(d,J＝17.4Hz,1H),4.48(d,J＝14.5Hz,1H),4.25(s,2H),3.93(d,J＝12.7Hz,7H),3.76(d,J＝13.8Hz,2H),3.69–3.52(m,4H),3.29–2.99(m,6H),2.92-2.88(m,1H),2.82–2.76(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.32(s,2H),2.23–2.18(m,1H),2.12(s,2H),1.89-1.85(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H54ClN9O7PS+[M+H]+,930.3288；实测值,930.3282.
实施例89：制备8-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164068)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得到目标化合物(SIAIS164068)(黄色固体,11.7mg,收率47％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.13(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.83–7.78(m,1H),7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.41(s,1H),5.14(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.35(s,2H),3.75(d,J＝54.1Hz,4H),3.02(d,J＝31.7Hz,4H),2.96–2.83(m,1H),2.77(q,J＝7.4Hz,2H),2.66–2.53(m,2H),2.09–2.04(m,1H),1.76(s,6H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C40H37N6O6S+[M+H]+:729.2490,实测值729.2846.
实施例90：制备8-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164069)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得到目标化合物(SIAIS164069)(黄色固体,13.6mg,收率53％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),11.12(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.87–7.76(m,2H),7.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.61(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(s,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.69(s,2H),3.62(s,2H),3.40–3.36(m,2H),2.94(s,4H),2.87–2.85(m,3H),2.75(q,J＝7.4Hz,2H),2.61–2.58(m,2H),2.07–2.04(m,1H),1.75(s,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C41H39N6O6S+[M+H]+:743.2646,实测值743.3002.
实施例91：制备8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164070)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS164070)(黄色固体,19.5mg,收率75％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.12(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.84–7.78(m,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.39(s,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.66(d,J＝10.5Hz,2H),3.64(s,2H),3.20(t,J＝7.4Hz,2H),2.98(s,2H),2.93(s,2H),2.91–2.83(m,1H),2.76(q,J＝7.5Hz,2H),2.66–2.52(m,4H),2.06(dd,J＝10.2,4.9Hz,1H),2.00–1.90(m,2H),1.75(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C42H41N6O6S+[M+H]+:757.2803,实测值757.3013.
实施例92：制备8-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164072)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得目标化合物(SIAIS164072)(黄色固体,16.6mg,收率62％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),11.12(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.82–7.76(m,2H),7.63(d,J＝4.6Hz,1H),7.62–7.59(m,1H),7.39(s,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.65(s,4H),3.18(s,2H),2.98(s,2H),2.93(s,2H),2.90–2.84(m,1H),2.75(q,J＝7.4Hz,2H),2.66–2.55(m,2H),2.45(s,2H),2.04(s,1H),1.75(s,10H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C43H43N6O6S+[M+H]+:771.2959,实测值771.3153.
实施例93：制备8-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164071)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS164071)(黄色固体,20.7mg,收率75％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),11.12(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.82–7.73(m,2H),7.63(d,J＝6.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.39(s,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.64(s,4H),3.15(t,J＝7.3Hz,2H),2.97(s,2H),2.93(s,2H),2.90–2.84(m,1H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.66–2.55(m,2H),2.41–2.36(m,2H),2.07–2.04(m,1H),1.75(s,6H),1.72–1.70(m,2H),1.64–1.55(m,2H),1.51–1.50(m,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C44H45N6O6S+[M+H]+:785.3116,实测值785.3486.
实施例94：制备8-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS164073)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得目标化合物(SIAIS164073)(黄色固体,19.7mg,收率71％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.12(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.82–7.73(m,2H),7.61(t,J＝8.4Hz,2H),7.39(s,1H),5.10(s,1H),3.64(s,4H),3.14(s,2H),2.97(s,2H),2.93(s,2H),2.89–2.84(m,1H),2.75(d,J＝7.7Hz,2H),2.61(s,2H),2.37(s,2H),2.07–2.03(m,1H),1.75(s,6H),1.69(s,2H),1.55(s,2H),1.48(s,2H),1.37(s,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)计算值C45H47N6O6S+[M+H]+:799.3272,实测值799.3473.
实施例95：制备N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺(SIAIS219012)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得目标化合物(SIAIS219012)(黄色固体,6.7mg,收率37％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),11.13(s,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝21.8Hz,2H),7.90–7.76(m,2H),7.73–7.55(m,2H),7.36(s,1H),5.14(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.90(s,2H),3.79(s,1H),3.44(s,4H),3.16(d,J＝11.6Hz,2H),2.89-2.85(m,3H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),2.61(d,J＝19.0Hz,2H),2.11–2.02(m,1H),1.90(d,J＝10.2Hz,2H),1.75(s,6H),1.68–1.61(m,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H39N6O6S+[M+H]+,743.2646；实测值,743.2674.
实施例96：制备N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺(SIAIS219013)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS219013)(黄色固体,9.2mg,收率49％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.12(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝19.9Hz,2H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(dd,J＝7.1,5.0Hz,2H),7.64-7.61(m,2H),7.36(s,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.78(s,1H),3.22–3.11(m,4H),2.87-2.82(m,3H),2.70(q,J＝7.5Hz,2H),2.66–2.56(m,2H),2.30(t,J＝7.1Hz,2H),2.10–2.00(m,1H),1.93-1.90(m,4H),1.75(s,6H),1.59(d,J＝9.3Hz,2H),1.28(d,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H43N6O6S+[M+H]+,771.2959；实测值,771.2979.
实施例97：制备N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺(SIAIS219014)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS219014)(黄色固体,9.3mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.12(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.03-7.98(m,2H),7.78(dd,J＝15.1,8.1Hz,2H),7.64–7.59(m,2H),7.36(s,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.75(s,1H),3.15(d,J＝7.5Hz,4H),2.83(t,J＝10.9Hz,3H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),2.62(d,J＝18.3Hz,1H),2.11-2.08(m,3H),1.87(d,J＝10.1Hz,2H),1.75(s,6H),1.72–1.67(m,2H),1.59-1.55(m,4H),1.45(d,J＝6.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H47N6O6S+[M+H]+,799.3272；实测值,799.3274.
实施例98：制备N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺(SIAIS262161)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和LIN-ULM(SIAIS171090)制备得目标化合物(SIAIS262161)(黄色固体,7.5mg,收率43％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.72(s,1H),11.00(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(s,1H),8.00(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(dd,J＝7.3,2.0Hz,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H),3.74(d,J＝14.8Hz,3H),3.13(d,J＝12.0Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.83(s,1H),2.69(q,J＝7.5Hz,2H),2.60(d,J＝16.9Hz,1H),2.44(dd,J＝13.4,4.4Hz,1H),2.00(dd,J＝16.4,8.8Hz,2H),1.84(d,J＝12.4Hz,2H),1.75(s,6H),1.56(d,J＝12.0Hz,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H41N6O5S+[M+H]+,729.2854；实测值,729.2839.
实施例99：制备N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺(SIAIS262162)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和LIN-ULM(SIAIS171091)制备得目标化合物(SIAIS262162)(黄色固体,9.2mg,收率48％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.72(s,1H),10.99(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(s,1H),8.00(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(dd,J＝16.8,7.9Hz,2H),7.59–7.51(m,2H),7.36(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.36(d,J＝17.5Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H),3.73(s,1H),3.14(d,J＝12.1Hz,2H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.94–2.80(m,3H),2.70(q,J＝7.5Hz,2H),2.62(d,J＝18.9Hz,1H),2.45(d,J＝4.4Hz,1H),2.10–2.05(m,2H),2.04–1.97(m,1H),1.86(d,J＝9.8Hz,2H),1.75(s,6H),1.65–1.52(m,6H),1.41(d,J＝7.0Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H49N6O5S+[M+H]+,785.3480；实测值,785.3470.
实施例100：制备N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺(SIAIS219022)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和LIN-ULM(SIAIS1204139)制备得目标化合物(SIAIS219022)(黄色固体,9.7mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.72(s,1H),11.13(s,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,1H),8.04-8.01(m,2H),7.79(dd,J＝15.1,8.1Hz,2H),7.65–7.59(m,2H),7.37(s,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.88-3.81(m,6H),3.77(s,1H),3.16(d,J＝7.5Hz,4H),2.84(t,J＝10.9Hz,3H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),2.63(d,J＝18.3Hz,1H),2.09-2.04(m,3H),1.89(d,J＝10.1Hz,2H),1.76(s,6H),1.73–1.67(m,2H),1.46(d,J＝6.4Hz,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H47N6O8S+[M+H]+,831.3171；实测值,831.3170.
实施例101：制备N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰胺(SIAIS262163)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物B和LIN-ULM(SIAIS1213129)制备得目标化合物(SIAIS262163)(黄色固体,8.9mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.72(s,1H),10.99(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(s,1H),8.00(s,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.62–7.58(m,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39(d,J＝17.5Hz,1H),4.25(d,J＝17.4Hz,1H),3.91(s,2H),3.81(s,1H),3.69(t,J＝6.5Hz,2H),3.15(d,J＝11.6Hz,2H),2.88(ddd,J＝30.9,21.8,8.6Hz,3H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),2.57(d,J＝17.1Hz,1H),2.49–2.40(m,2H),2.04–1.94(m,2H),1.81(s,2H),1.75(s,6H),1.68(d,J＝11.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H45N6O6S+[M+H]+,773.3116；实测值,773.3105.
实施例102：制备8-(4-(1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS219005)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得目标化合物(SIAIS219005)(黄色固体,6.8mg,收率40％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),11.13(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝22.0Hz,2H),7.82-7.76(m,2H),7.65-7.61(m,2H),7.34(s,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.28(s,2H),3.58-3.54(m,6H),3.24(s,2H),2.88(d,J＝12.0Hz,1H),2.78(s,2H),2.74–2.69(m,2H),2.61(d,J＝20.0Hz,4H),2.06(s,1H),2.00(d,J＝7.5Hz,1H),1.89(s,1H),1.75(s,6H),1.65(s,1H),1.27(d,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H46N7O6S+[M+H]+,812.3225；实测值,812.3222.
实施例103：制备8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS219006)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS219006)(黄色固体,7.5mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),11.14(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.05-8.01(m,2H),7.82-7.79(m,2H),7.66-7.62(m,2H),7.35(s,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.29(s,2H),3.59-3.54(m,6H),3.24(s,2H),2.89(d,J＝12.0Hz,1H),2.78(s,2H),2.76–2.69(m,2H),2.65-2.60(m,6H),2.07(s,1H),2.01(d,J＝7.5Hz,1H),1.89-1.81(m,3H),1.76(s,1H),1.67(s,1H),1.28(d,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H50N7O6S+[M+H]+,840.3538；实测值,840.3550.
实施例104：制备8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS219007)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS219007)(黄色固体,6.9mg,收率38％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),11.14(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.86–7.72(m,2H),7.70–7.59(m,2H),7.36(s,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.51(d,J＝13.1Hz,1H),4.10(d,J＝13.5Hz,1H),3.59-3.54(m,4H),3.31(d,J＝11.3Hz,4H),3.21–3.06(m,4H),2.94–2.78(m,3H),2.71(q,J＝7.4Hz,2H),2.63-2.56(m,1H),2.39-2.33(m,2H),2.21(d,J＝10.7Hz,2H),2.07–2.03(m,1H),1.92(t,J＝19.9Hz,2H),1.76(s,6H),1.73–1.68(m,2H),1.59–1.54(m,2H),1.50–1.45(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H54N7O6S+[M+H]+,868.3851；实测值,868.3856.
实施例105：制备8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS262096)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS171090)制备得目标化合物(SIAIS262096)(黄色固体,10.4mg,收率42％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),11.03(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(d,J＝23.8Hz,2H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.63–7.60(m,2H),7.59–7.52(m,1H),7.36(s,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49–4.40(m,2H),4.32–4.19(m,4H),3.67–3.52(m,4H),3.32(d,J＝11.1Hz,6H),3.17(t,J＝12.3Hz,2H),2.98–2.89(m,1H),2.82(d,J＝5.2Hz,2H),2.71(q,J＝7.4Hz,2H),2.62-2.55(m,1H),2.22(s,2H),2.05–1.99(m,1H),1.76(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H48N7O5S+[M+H]+,798.3432；实测值,798.2945.
实施例106：制备8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS262097)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS171086)制备得目标化合物(SIAIS219007)(黄色固体,9.8mg,收率39％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),11.02(d,J＝7.3Hz,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,1H),7.64–7.53(m,3H),7.36(s,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.51(d,J＝13.6Hz,1H),4.40–4.34(m,1H),4.24-4.21(m,1H),4.03(d,J＝13.1Hz,1H),3.37–3.23(m,6H),3.11(s,2H),3.04–2.87(m,3H),2.79(t,J＝7.1Hz,4H),2.71(q,J＝7.4Hz,2H),2.63-2.56(m,1H),2.19(s,2H),2.03-1.99(m,1H),1.90(d,J＝10.4Hz,2H),1.76(s,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H50N7O5S+[M+H]+,812.3589；实测值,8123110.
实施例107：制备8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS262098)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS171089)制备得目标化合物(SIAIS262098)(黄色固体,10.9mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),11.02(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.70(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.65–7.51(m,3H),7.36(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51(d,J＝12.6Hz,1H),4.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H),4.06(d,J＝13.5Hz,1H),3.58-3.55(m,4H),3.43–3.27(m,5H),3.14–3.05(m,4H),3.01–2.88(m,2H),2.81(s,2H),2.71(q,J＝7.4Hz,2H),2.59-2.55(m,2H),2.49–2.44(m,1H),2.19(s,2H),2.04-1.99(m,1H),1.93–1.81(m,4H),1.76(s,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H52N7O5S+[M+H]+,826.3745；实测值,826.3243.
实施例108：制备8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS262099)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS171079)制备得目标化合物(SIAIS262099)(黄色固体,11.3mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),11.01(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.67–7.52(m,4H),7.36(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝13.0Hz,1H),4.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H),4.08(d,J＝13.3Hz,1H),3.61–3.49(m,4H),3.31(d,J＝11.3Hz,4H),3.14(d,J＝21.2Hz,4H),2.93-2.91(m,2H),2.81(s,2H),2.71(q,J＝7.4Hz,2H),2.61(t,J＝15.4Hz,1H),2.47–2.40(m,2H),2.22(d,J＝10.0Hz,2H),2.01(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),1.91(d,J＝11.9Hz,2H),1.76(s,6H),1.64(s,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H54N7O5S+[M+H]+,840.3902；实测值,840.3387.
实施例109：制备8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS262100)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS171091)制备得目标化合物(SIAIS262100)(黄色固体,11.8mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),11.01(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.68–7.51(m,4H),7.36(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝13.1Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H),4.07(d,J＝13.1Hz,1H),3.56(t,J＝21.2Hz,4H),3.31(d,J＝11.2Hz,4H),3.16–3.05(m,4H),3.02–2.87(m,2H),2.82(s,2H),2.71(q,J＝7.4Hz,2H),2.59(d,J＝17.1Hz,1H),2.46-2.41(m,1H),2.36(t,J＝7.1Hz,2H),2.22(d,J＝9.9Hz,2H),2.06–1.98(m,1H),1.90(d,J＝11.3Hz,2H),1.76(s,6H),1.65-1.60(m,2H),1.51(d,J＝5.2Hz,2H),1.46-1.42(m,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H56N7O5S+[M+H]+,854.4058；实测值,854.3545.
实施例110：制备8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS262101)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS171092)制备得目标化合物(SIAIS262101)(黄色固体,11.2mg,收率42％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),11.01(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.59-7.53(m,4H),7.36(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝13.3Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),4.07(d,J＝13.3Hz,1H),3.41–3.26(m,4H),3.13-3.08(m,4H),3.03–2.86(m,2H),2.86–2.78(m,2H),2.71(q,J＝7.4Hz,2H),2.59(d,J＝17.6Hz,1H),2.49–2.42(m,1H),2.35(t,J＝7.3Hz,2H),2.22(d,J＝10.8Hz,2H),2.02-1.98(m,1H),1.96–1.85(m,2H),1.76(s,6H),1.66–1.56(m,2H),1.51–1.41(m,4H),1.33–1.27(m,5H).HRMS(ESI)m/z:计算值C50H58N7O5S+[M+H]+,868.4215；实测值,868.3679.
实施例111：制备8-(4-(4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS249066)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS1213129)制备得目标化合物(SIAIS249066)(黄色固体,11.8mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),11.02(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.71(d,J＝7.0Hz,1H),7.63–7.50(m,3H),7.36(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47–4.35(m,2H),4.25(t,J＝8.7Hz,3H),3.97(d,J＝13.2Hz,1H),3.77–3.65(m,3H),3.32(d,J＝6.0Hz,6H),3.17-3.11(m,2H),3.04–2.88(m,2H),2.80(s,2H),2.70(q,J＝7.4Hz,2H),2.59-2.55(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.20(s,2H),2.02-1.98(m,1H),1.90(d,J＝8.9Hz,2H),1.76(s,6H),1.28(t,J＝6.6Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H52N7O6S+[M+H]+,842.3694；实测值,842.3691.
实施例112：制备8-(4-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS249067)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS1213131)制备得目标化合物(SIAIS249067)(黄色固体,12.2mg,收率44％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),11.01(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.54(m,3H),7.35(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝12.4Hz,1H),4.39(d,J＝17.6Hz,1H),4.25(d,J＝17.6Hz,1H),4.01(d,J＝12.8Hz,1H),3.81–3.62(m,8H),3.39–3.25(m,6H),3.14–2.97(m,2H),2.94–2.86(m,1H),2.79(s,2H),2.70(q,J＝7.5Hz,2H),2.59(d,J＝17.7Hz,1H),2.21(d,J＝8.6Hz,2H),2.03–1.96(m,2H),1.93(d,J＝26.9Hz,2H),1.76(s,6H),1.28(d,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H56N7O7S+[M+H]+,886.3956；实测值,886.3952.
实施例113：制备8-(4-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS249068)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS1213133)制备得目标化合物(SIAIS249068)(黄色固体,12.5mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),11.01(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.62–7.49(m,3H),7.36(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝13.7Hz,1H),4.38(d,J＝17.5Hz,1H),4.24-4.21(m,2H),4.02(d,J＝13.2Hz,1H),3.65-3.61(m,8H),3.44–3.23(m,8H),3.12-3,07(m,3H),2.89-2.84(m,4H),2.70(q,J＝7.4Hz,2H),2.59(d,J＝17.5Hz,1H),2.21(s,2H),2.03–1.96(m,2H),1.91(s,2H),1.76(s,6H),1.27(d,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C51H60N7O8S+[M+H]+,930.4219；实测值,930.4214.
实施例114：制备8-(4-(4-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四碳酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS249069)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS1213135)制备得目标化合物(SIAIS249069)(黄色固体,12.4mg,收率41％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),11.01(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.69(d,J＝6.8Hz,1H),7.65–7.50(m,3H),7.36(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.45(d,J＝14.0Hz,1H),4.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.24-4.18(m,2H),4.03(d,J＝17.0Hz,1H),3.65-3.58(m,8H),3.39–3.22(m,8H),3.14-3.11(m,4H),2.96–2.86(m,1H),2.81(t,J＝11.0Hz,2H),2.77–2.69(m,2H),2.59(d,J＝16.8Hz,1H),2.47–2.41(m,1H),2.21(s,2H),2.02-1.98(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.76(s,6H),1.27(d,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C53H64N7O9S+[M+H]+,974.4481；实测值,974.4477.
实施例115：制备8-(4-(4-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七碳酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS249070)
根据方案25所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS1213137)制备得目标化合物(SIAIS249070)(黄色固体,14.3mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.97(s,1H),11.01(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.67(dt,J＝9.0,4.5Hz,1H),7.63–7.49(m,3H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝12.8Hz,1H),4.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.27–4.19(m,2H),4.05-4.01(m,1H),3.60–3.48(m,22H),3.40–3.20(m,7H),3.15–2.98(m,2H),2.92-2.88(m,1H),2.82(t,J＝11.5Hz,2H),2.70(q,J＝7.4Hz,2H),2.59(d,J＝16.9Hz,1H),2.49–2.41(m,2H),2.23(d,J＝9.8Hz,2H),2.04–1.88(m,4H),1.76(s,6H),1.28(t,J＝6.7Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C55H68N7O10S+[M+H]+,1018.4743；实测值,1018.4733.
实施例116：ALK靶点的特殊降解剂SIAIS219098的合成方法:
Figure GDA0003340680700002951
根据方案26制备3-(4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS219098)：
将布加替尼衍生物C(20mg,0.035mmol)和DMF(2mL)加入15mL样品瓶中，搅拌下依次加入1-bromo-6-chlorohexane(20.9mg,0.105mmol)，碘化钠(5.2mg,0.035mmol)，碳酸钾(9.7mg,0.07mmol)，45℃加热反应6h。过滤膜后制备级HPLC分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％-100％)，旋去乙腈，冻干后得中间体18mg，直接下一步。该中间体(10mg,0.0145mmol)和DMF(2mL)加入15mL样品瓶中，搅拌下依次加入SIAIS151014(9.6mg,0.0348mmol)，碳酸钾(6mg,0.0435mmol)，碘化钠(4.3mg,0.029mmol)，50℃加热反应12h。过滤膜后制备级HPLC分离。(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％-100％)，旋去乙腈，冻干后得目标产物5.8mg，黄色固体，两步总收率35％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.73(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),7.69–7.63(m,3H),7.55(t,J＝7.7Hz,2H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.18(dd,J＝13.1,4.8Hz,1H),4.49(d,J＝17.4Hz,1H),4.45–4.40(m,1H),3.95(s,3H),3.95–3.89(m,4H),3.71(s,4H),3.44-3.40(m,4H),3.15-3.08(m,4H),2.98–2.89(m,1H),2.85–2.77(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.43(t,J＝11.5Hz,4H),2.35–2.16(m,4H),1.91(s,3H),1.87(s,3H),1.72–1.61(m,4H),1.58–1.50(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H60ClN9O5PS+[M+H]+,928.3859；实测值,928.3851.
实施例117：ALK靶点的特殊降解剂SIAIS262158和SIAIS262159的合成方法:
Figure GDA0003340680700002961
根据方案27制备8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS262158)：
将艾乐替尼衍生物C(20mg,0.042mmol)和DMF(2mL)加入15mL样品瓶中，搅拌下依次加入SIAIS213137(48.3mg,0.126mmol)，碘化钠(6.3mg,0.042mmol)，碳酸钾(11.6mg,0.084mmol)，50℃加热反应2h。过滤膜后制备级HPLC分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％-100％)，旋去乙腈，冻干后得目标产物12.4mg，黄色固体，收率37％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),11.14(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.64–7.57(m,1H),7.37(s,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.66(d,J＝58.3Hz,4H),3.32(d,J＝11.2Hz,8H),3.19–3.08(m,2H),2.89-2.84(m,4H),2.72(q,J＝7.4Hz,2H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.57–2.52(m,1H),2.23(s,2H),2.10–2.04(m,1H),1.91(s,2H),1.77(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H48N7O5S+[M+H]+,798.3432；实测值,798.3435.
实施例118：制备8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(SIAIS262159)
根据方案27所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用艾乐替尼衍生物C和LIN-ULM(SIAIS1216133)制备得目标化合物(SIAIS262159)(黄色固体,7.3mg,收率29％)。(黄色固体,9.3mg,收率36％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝8.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.87(s,1H),7.67(dd,J＝7.5,3.7Hz,2H),7.57–7.54(m,2H),7.43(s,1H),5.18(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.48(d,J＝17.3Hz,1H),4.45–4.40(m,1H),3.93(s,4H),3.59(s,2H),3.43(d,J＝12.7Hz,2H),3.29–3.23(m,2H),3.14–3.05(m,2H),3.00–2.91(m,3H),2.82(q,J＝7.7Hz,3H),2.59–2.51(m,1H),2.35(s,1H),2.23–2.16(m,1H),2.10–2.02(m,2H),1.80(d,J＝13.6Hz,8H),1.77–1.64(m,4H),1.63–1.49(m,4H),1.47–1.41(m,2H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H58N7O4S+[M+H]+,840.4266；实测值,840.4261.
BCR-ABL靶点的一系列降解剂通用的合成方法:
Figure GDA0003340680700002971
根据方案28，室温下，在反应瓶中，加入相应的BCR-ABL抑制剂(1equiv)，相应的LIN-ULM(1equiv),1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(2equiv),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2equiv),无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，N-甲基吗啡啉(5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)。旋蒸除去乙腈，冻干后得相应的最终降解剂化合物。
实施例119：制备4-((4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197107)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用去甲基伊马替尼和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得目标化合物(SIAIS1197107)(黄色固体,7.3mg,收率29％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),10.30(s,1H),9.33(s,1H),9.05(s,1H),8.75(d,J＝4.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.55(d,J＝5.1Hz,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(d,J＝3.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.68–7.62(m,2H),7.48(t,J＝5.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50–4.22(m,6H),3.3–3.30(m,2H),3.20-2.95(m,4H),2.95-2.84(m,1H),2.64(s,1H),2.36(s,1H),2.23(s,3H),2.10-2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H40N9O6S+[M+H]+,810.2817；实测值,810.2351.
实施例120：制备4-((4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197097)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用去甲基伊马替尼和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得目标化合物(SIAIS1197097)(黄色固体,6.1mg,收率23％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.30(s,1H),9.34(s,1H),9.06(s,1H),8.77(s,1H),8.67(s,1H),8.55(s,1H),8.11(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.83-7.61(m,6H),7.48(d,J＝6.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.2Hz,1H),4.52-4.38(m,2H),4.41(s,2H),4.10-3.98(m,2H),3.33(s,2H),3.14-2.90(m,4H),2.94-2.87(m 1H),2.87-2.78(m,2H),2.65-2.60(m,1H),2.36(s,1H),2.23(s,3H),2.08-2.01(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H42N9O6S+[M+H]+,824.2973；实测值,824.2485.
实施例121：制备4-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197099)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用去甲基伊马替尼和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS1197099)(黄色固体,7.4mg,收率29％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.31(s,1H),9.37(s,1H),9.09(s,1H),8.80(s,1H),8.74(s,1H),8.57(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.83–7.70(m,4H),7.64(d,J＝6.9Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.52-4.40(m,2H),4.41(s,2H),4.10-4.00(m,2H),3.31(s,2H),3.19-3.13(m,2H),3.12–2.88(m,4H),2.93–2.84(m,1H),2.63–2.56(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.23(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.95-1.84(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H44N9O6S+[M+H]+,838.3130；实测值,838.2631.
实施例122：制备4-((4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197101)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用去甲基伊马替尼和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得目标化合物(SIAIS1197101)(黄色固体,7.8mg,收率29％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.32(s,1H),9.40(s,1H),9.12(s,1H),8.83(dd,J＝12.5,6.7Hz,2H),8.58(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.87–7.71(m,5H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.50–4.35(m,4H),4.11-3.99(m,2H),3.30(s,2H),3.16(s,2H),3.12–2.88(m,4H),2.92-2.83(m,1H),2.63–2.56(m,1H),2.42(d,J＝7.1Hz,1H),2.21(s,3H),2.09–2.00(m,1H),1.68(s,4H)..HRMS(ESI)m/z:计算值C46H46N9O6S+[M+H]+,852.3286；实测值,852.2785.
实施例123：制备4-((4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197103)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用去甲基伊马替尼和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS1197103)(黄色固体,6.6mg,收率26％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.34(s,1H),9.38(s,1H),9.10(s,1H),8.79(d,J＝27.6Hz,2H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.86–7.70(m,5H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.40(s,4H),4.04(s,2H),3.58(s,2H),3.27(s,2H),3.13(t,J＝7.1Hz,2H),3.12–2.96(m,2H),2.93-2.83(m,1H),2.63–2.56(m,1H),2.36(s,1H),2.23(s,3H),2.09–2.01(m,1H),1.72–1.64(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.50-1.41(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H48N9O6S+[M+H]+,866.3443；实测值,866.2928.
实施例124：制备4-((4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197105)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用去甲基伊马替尼和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得目标化合物(SIAIS1197105)(黄色固体,6.0mg,收率23％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.32(s,1H),9.37(s,1H),9.09(s,1H),8.84–8.74(m,2H),8.57(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(dt,J＝19.6,7.8Hz,5H),7.66–7.64(m,1H),7.53–7.45(m,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.41(s,4H),4.05(s,2H),3.30(d,J＝10.6Hz,2H),3.13(t,J＝7.3Hz,2H),3.08–2.83(m,5H),2.63(d,J＝11.9Hz,1H),2.37(s,1H),2.23(s,3H),2.09–2.00(m,1H),1.73–1.64(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.42-1.30(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H50N9O6S+[M+H]+,880.3599；实测值,880.3105.
实施例125：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151110)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得目标化合物(SIAIS151110)(黄色固体,26.6mg,收率56％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),11.15(s,1H),9.91(s,1H),8.23(s,1H),7.85–7.75(m,2H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.34–7.21(m,2H),6.09(s,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.34(s,2H),3.75–3.59(m,8H),2.94–2.84(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.44(s,3H),2.24(s,3H),2.10–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H33ClN9O6S2 +[M+H]+,774.1678；实测值,774.1688.
实施例126：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151152)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得目标化合物(SIAIS151152)(黄色固体,15.2mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),11.12(s,1H),9.92(s,1H),8.24(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.64(d,J＝6.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),6.08(s,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.63–3.47(m,8H),3.36(t,J＝6.9Hz,2H),2.92–2.86(m,1H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.66–2.53(m,2H),2.43(s,3H),2.24(s,3H),2.07–2.01(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H35N9O6S2 +[M+H]+,788.1835；实测值,788.2066.
实施例127：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151153)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS151153)(黄色固体,14.5mg,收率40％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),11.12(s,1H),9.89(s,1H),8.23(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(t,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.33–7.22(m,2H),6.08(s,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.56(s,8H),3.21–3.15(m,2H),2.93–2.84(m,1H),2.63–2.53(m,4H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.09–2.01(m,1H),1.95–1.88(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H37N9O6S2 +[M+H]+,802.1991；实测值,802.2222.
实施例128：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151154)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得目标化合物(SIAIS151154)(黄色固体,17.3mg,收率47％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),11.12(s,1H),9.90(s,1H),8.23(s,1H),7.81–7.73(m,2H),7.63(d,J＝6.5Hz,1H),7.40(d,J＝6.8Hz,1H),7.32–7.22(m,2H),6.08(s,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.54-3.42(m,8H),3.17(t,J＝7.5Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.65–2.52(m,2H),2.43(s,3H),2.48–2.36(m,2H),2.24(s,3H),2.08–2.01(m,1H),1.75–1.66(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H39N9O6S2 +[M+H]+,816.2148；实测值,816.2373.
实施例129：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151155)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS151155)(黄色固体,13.7mg,收率37％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),11.12(s,1H),9.90(s,1H),8.23(s,1H),7.80–7.74(m,2H),7.62(d,J＝6.9Hz,1H),7.40(d,J＝6.7Hz,1H),7.34–7.23(m,2H),6.08(s,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.57(s,8H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.43(s,3H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.08–2.02(m,1H),1.73–1.66(m,2H),1.60–1.54(m,2H),1.52–1.44(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H41N9O6S2 +[M+H]+,830.2304；实测值,830.2543.
实施例130：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151156)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得目标化合物(SIAIS151156)(黄色固体,10.6mg,收率28％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.21(s,1H),7.73–7.66(m,2H),7.57(d,J＝6.7Hz,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),6.29(s,1H),5.09(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),3.91–3.70(m,8H),3.12(t,J＝7.1Hz,2H),2.90–2.80(m,1H),2.77–2.67(m,2H),2.61(s,3H),2.46(t,J＝7.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.16–2.08(m,1H),1.82–1.73(m,2H),1.69–1.62(m,2H),1.58–1.52(m,2H),1.47–1.39(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H43N9O6S2 +[M+H]+,844.2461；实测值,844.2696.
实施例131：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS171105)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS171090)制备得目标化合物(SIAIS171105)(白色固体,10mg,收率39％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),10.99(s,1H),9.90(s,1H),8.23(s,1H),7.76–7.71(m,1H),7.60(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.32–7.18(m,2H),6.09(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.58–3.32(m,8H),2.95–2.85(m,1H),2.64–2.57(m,1H),2.52–2.42(m,4H),2.24(s,3H),2.04–1.94(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H35ClN9O5S2 +[M+H]+,760.1886；实测值,760.1930.
实施例132：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS171106)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS171086)制备得目标化合物(SIAIS171106)(白色固体,9mg,收率34％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.58(s,1H),11.00(s,1H),9.92(s,1H),8.25(s,1H),7.69(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.33–7.23(m,2H),6.09(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.23(d,J＝17.4Hz,1H),3.60–3.54(m,8H),3.30(t,J＝7.1Hz,2H),2.95–2.86(m,1H),2.76(t,J＝7.0Hz,2H),2.65–2.58(m,1H),2.49–2.46(m,1H),2.44(s,3H),2.24(s,3H),2.05–1.97(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H37ClN9O5S2 +[M+H]+,774.2024；实测值,774.2075.
实施例133：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS171107)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS171089)制备得目标化合物(SIAIS171107)(白色固体,11mg,收率42％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.58(s,1H),11.00(s,1H),9.92(s,1H),8.25(s,1H),7.70(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.35–7.23(m,2H),6.10(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(d,J＝17.4Hz,1H),4.24(d,J＝17.4Hz,1H),3.58–3.54(m,8H),3.14(t,J＝7.3Hz,2H),2.96–2.88(m,1H),2.66–2.53(m,4H),2.45(s,3H),2.25(s,3H),2.05–1.98(m,1H),1.89–1.83(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H39ClN9O5S2 +[M+H]+,788.2199；实测值,788.2216.
实施例134：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS171108)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS171079)制备得目标化合物(SIAIS171108)(白色固体,10mg,收率37％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.58(s,1H),10.99(s,1H),9.92(s,1H),8.25(s,1H),7.64(dd,J＝12.9,6.7Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),6.10(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.43–4.17(m,2H),3.57–3.52(m,8H),3.15–3.11(m,2H),2.96–2.85(m,1H),2.66–2.57(m,1H),2.47–2.36(m,6H),2.22(s,3H),2.06–1.96(m,1H),1.69–1.58(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H41ClN9O5S2 +[M+H]+,802.2355；实测值,802.2364.
实施例135：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS171109)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS171091)制备得目标化合物(SIAIS171109)(白色固体,10mg,收率36％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),11.00(s,1H),9.92(s,1H),8.25(s,1H),7.64(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.57–7.54(m,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.34–7.23(m,2H),6.10(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.30(dd,J＝68.7,17.4Hz,2H),3.57–3.53(m,8H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.92–2.88(m,1H),2.66–2.57(m,1H),2.49–2.44(m,4H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),2.25(s,3H),2.04–1.99(m,1H),1.67–1.62(m,2H),1.60–1.50(m,2H),1.48–1.41(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H43ClN9O5S2 +[M+H]+,816.2512；实测值,816.2520.
实施例136：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS171110)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS171092)制备得目标化合物(SIAIS171110)(白色固体,10mg,收率37％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),10.99(s,1H),9.91(s,1H),8.24(s,1H),7.64(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.58–7.53(m,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),6.09(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.29(dd,J＝69.8,17.4Hz,2H),3.58–3.53(m,8H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.86(m,1H),2.65–2.58(m,1H),2.47–2.44(m,4H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.25(s,3H),2.05–1.98(m,1H),1.67–1.63(m,2H),1.61–1.58(m,2H),1.55–1.52(m,2H),1.50–1.30(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H45ClN9O5S2 +[M+H]+,830.2668；实测值,830.2665.
实施例137：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)亚磺酰基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151109)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS151107)制备得目标化合物(SIAIS151109)(黄色固体,17.2mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.32(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.13–8.06(m,2H),7.41–7.33(m,1H),7.29–7.22(m,2H),6.24(s,1H),5.21–5.16(m,1H),4.59(dd,J＝22.9,14.6Hz,1H),4.10(dd,J＝14.6,7.6Hz,1H),3.95–3.77(m,5H),3.74–3.62(m,3H),2.93–2.84(m,1H),2.79–2.68(m,2H),2.57(s,3H),2.32(s,3H),2.20–2.13(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H33ClN9O7S2 +[M+H]+,790.1672；实测值,790.1645.
实施例138：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)磺酰基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151108)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物(SIAIS151055)和LIN-ULM(SIAIS151106)制备得目标化合物(SIAIS151108)(黄色固体,25.2mg,收率69％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.38(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),8.25(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.31–7.19(m,2H),6.24(s,1H),5.25(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),5.06(dd,J＝22.0,14.0Hz,2H),3.95–3.86(m,4H),3.80–3.66(m,4H),2.94–2.85(m,1H),2.82–2.70(m,2H),2.58(s,3H),2.32(s,3H),2.25–2.16(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H33ClN9O8S2 +[M+H]+,806.1577；实测值,806.1602.
实施例139：制备4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151168)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物(SIAIS151151)和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得到目标化合物(SIAIS151168)(黄色固体,9.3mg,收率38％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),11.13(s,1H),8.85(s,1H),8.18(s,1H),7.85–7.77(m,3H),7.65(d,J＝6.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.47(s,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),4.37(s,2H),4.35–4.28(m,3H),4.01(s,3H),3.88(s,3H),3.71–3.57(m,4H),3.25–3.15(m,3H),3.08–2.98(m,1H),2.94–2.83(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.40–2.33(s,2H),2.11–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H38Cl2N7O8S+[M+H]+,846.1874；实测值,846.1415.
实施例140：制备4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151169)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物(SIAIS151151)和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得目标化合物(SIAIS151169)(黄色固体,10.5mg,收率42％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,2H),8.87(s,1H),8.17(s,1H),7.85–7.75(m,3H),7.65(d,J＝6.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.48(s,1H),5.16–5.07(m,1H),4.49(d,J＝13.6Hz,1H),4.35–4.28(m,2H),4.10-4.03(s,1H),4.00(s,3H),3.8 8(s,3H),3.43–3.24(m,5H),3.20–3.03(m,3H),3.01–2.81(m,5H),2.66–2.55(m,2H),2.38–2.30(m,2H),2.08–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H40Cl2N7O8S+[M+H]+,860.2031；实测值,860.1564.
实施例141：制备4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151170)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物(SIAIS151151)和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS151170)(黄色固体,12.3mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(s,1H),8.00(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(t,2H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,2H),5.12(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.79–4.63(m,1H),4.45(t,J＝5.5Hz,2H),4.39–4.16(m,1H),4.08(s,3H),3.94(s,3H),3.87–3.54(m,3H),3.49(t,J＝7.3Hz,2H),3.25–3.06(m,4H),2.90–2.81(m,1H),2.75–2.58(m,4H),2.52–2.44(m,2H),2.18–2.05(m,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H42Cl2N7O8S+[M+H]+,874.2187；实测值,874.1729.
实施例142：制备4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151171)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物(SIAIS151151)和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得目标化合物(SIAIS151171)(黄色固体,10.6mg,收率42％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.86(s,1H),8.01(s,1H),7.75–7.69(m,2H),7.66(s,1H),7.59(d,J＝6.3Hz,1H),7.41(s,2H),5.11(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.74–4.61(m,1H),4.46(t,J＝5.4Hz,2H),4.33–4.17(m,1H),4.08(s,3H),3.94(s,3H),3.85–3.57(m,3H),3.49(t,J＝7.0Hz,2H),3.25–3.00(m,5H),2.89–2.81(m,1H),2.76–2.65(m,2H),2.55(s,2H),2.50–2.43(m,2H),2.17–2.09(m,1H),1.87–1.79(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H44Cl2N7O8S+[M+H]+,888.2344；实测值,888.1851.
实施例143：制备4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151172)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物(SIAIS151151)和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS151172)(黄色固体,11.3mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(s,1H),7.99(s,1H),7.74–7.68(m,2H),7.66(s,1H),7.58(d,J＝6.5Hz,1H),7.40(d,J＝1.7Hz,2H),5.11(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.78–4.61(m,1H),4.45(t,J＝5.5Hz,2H),4.35–4.16(m,1H),4.08(s,3H),3.94(s,3H),3.86–3.56(m,3H),3.49(t,J＝7.2Hz,2H),3.25–2.95(m,3H),3.13(t,J＝7.5Hz,2H),2.91–2.81(m,1H),2.78–2.65(m,2H),2.53–2.43(m,4H),2.18–2.10(m,1H),1.83–1.77(m,2H),1.74–1.66(m,2H),1.62–1.55(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H46Cl2N7O8S+[M+H]+,902.2500；实测值,902.1993.
实施例144：制备4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151173)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物(SIAIS151151)和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得目标化合物(SIAIS151173)(黄色固体,14.0mg,收率52％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.83(s,1H),7.99(s,1H),7.75–7.68(m,2H),7.66(s,1H),7.59(d,J＝6.3Hz,1H),7.40(d,J＝3.6Hz,2H),5.11(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.78–4.61(m,1H),4.45(t,J＝5.5Hz,2H),4.33–4.16(m,1H),4.08(s,3H),3.94(s,3H),3.85–3.56(m,3H),3.49(t,J＝7.2Hz,2H),3.26–2.97(m,3H),3.14(t,J＝7.5Hz,2H),2.90–2.83(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.53–2.42(m,4H),2.16–2.10(m,1H),1.81–1.75(m,2H),1.71–1.62(m,2H),1.59–1.53(m,2H),1.50–1.41(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H48Cl2N7O8S+[M+H]+,916.2657；实测值,916.2110.
实施例145：制备N-(4-((4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(SIAIS220046)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得目标化合物(SIAIS220046)(淡黄色固体,9.2mg,收率55％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.82(s,1H),8.76(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.31–8.26(m,2H),8.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.99(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.83–7.75(m,2H),7.64(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.48–4.40(m,2H),4.09–3.97(m,1H),3.75–3.64(m,4H),3.34(t,J＝6.9Hz,2H),3.28–3.16(m,2H),3.12–2.99(m,1H),2.93–2.80(m,3H),2.62(s,3H),2.61–2.51(m,2H),2.08–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H38F3N8O6S+[M+H]+,863.2582；实测值,863.2589.
实施例146：制备N-(4-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(SIAIS220047)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS220047)(淡黄色固体,8.6mg,收率51％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.80(s,1H),8.75(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.30–8.22(m,4H),7.99(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50–4.40(m,2H),3.76–3.66(m,4H),3.31–3.13(m,4H),3.08–3.02(m,2H),2.91–2.85(m,1H),2.63–2.55(m,5H),2.11–2.01(m,1H),1.94–1.86(m,2H).`HRMS(ESI)m/z:计算值C45H40F3N8O6S+[M+H]+,877.2738；实测值,877.2733.
实施例147：N-(4-((4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(SIAIS220048)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得目标化合物(SIAIS220048)(淡黄色固体,7.9mg,收率46％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.82(s,1H),8.77(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.38(t,J＝5.4Hz,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),8.30(dd,J＝9.2,1.5Hz,2H),8.22(dd,J＝10.2,1.7Hz,2H),8.00(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.82–7.74(m,2H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.46(d,J＝14.8Hz,2H),4.07–4.02(m,4H),3.74–3.62(m,1H),3.38–3.32(m,1H),3.24–3.19(m,1H),3.16(t,J＝6.3Hz,2H),3.07–2.97(m,1H),2.93–2.85(m,1H),2.62(s,3H),2.60–2.50(m,2H),2.42(t,J＝6.3Hz,2H),2.08–2.02(m,1H),1.74–1.64(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H42F3N8O6S+[M+H]+,891.2895；实测值,891.2889.
实施例148：制备N-(4-((4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(SIAIS220049)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS220049)(淡黄色固体,8.2mg,收率47％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.81(s,1H),8.75(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.36–8.26(m,3H),8.23(t,J＝4.8Hz,2H),7.99(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.83–7.71(m,2H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.50–4.40(m,2H),4.12–3.98(m,1H),3.68–3.56(m,4H),3.38–3.30(m,1H),3.16–3.09(m,4H),2.94–2.84(m,1H),2.62(s,3H),2.61–2.51(m,2H),2.37(t,J＝7.1Hz,2H),2.08–2.02(m,1H),1.72–1.66(m,2H),1.59–1.42(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H44F3N8O6S+[M+H]+,905.3051；实测值,905.3058.
实施例149：N-(4-((4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(SIAIS220050)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)和LIN-ULM(SIAIS15142B)制备得目标化合物(SIAIS220050)(淡黄色固体,10.2mg,收率57％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.79(s,1H),8.75(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.29(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.23(d,J＝1.8Hz,2H),7.98(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.81–7.76(m,2H),7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,2H),4.50-4.40(m,2H),3.72–3.60(m,4H),3.40–3.30(m,2H),3.26–3.16(m,1H),3.16–3.12(t,J＝7.0Hz,2H),3.10–3.00(m,1H),2.92–2.84(m,1H),2.62(s,3H),2.56–2.51(m,2H),2.38–2.32(m,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.08–2.02(m,2H),1.71–1.63(m,2H),1.54–1.42(m,4H),1.36–1.29(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H46F3N8O6S+[M+H]+,919.3208；实测值,919.3209.
实施例150：N-(4-((4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(SIAIS220051)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)和LIN-ULM(SIAIS171090)制备得目标化合物(SIAIS220051)(淡黄色固体,10.3mg,收率64％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),10.79(s,1H),8.74(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.28(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.23(d,J＝1.8Hz,2H),7.98(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(dd,J＝11.7,7.5Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(s,2H),4.40(s,1H),4.27(d,J＝17.4Hz,1H),4.23(s,2H),3.57–3.05(m,8H),2.97–2.87(m,1H),2.62(s,3H),2.49–2.42(m,2H),2.07–1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H38F3N8O5S+[M+H]+,835.2632；实测值,835.2635.
实施例151：制备N-(4-((4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(SIAIS220052)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)和LIN-ULM(SIAIS171086)制备得目标化合物(SIAIS220052)(淡黄色固体,9.1mg,收率55％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),10.79(s,1H),8.75(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.28(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.23(t,J＝4.4Hz,2H),7.98(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.60–7.52(m,3H),7.43(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50-4.40(m,2H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H),3.73–3.55(m,4H),3.37–3.31(m,1H),3.28(dd,J＝15.2,6.8Hz,2H),3.22–3.00(m,3H),2.96–2.86(m,1H),2.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.62(s,3H),2.49–2.41(m,2H),2.04–1.97(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H40F3N8O5S+[M+H]+,849.2789；实测值,849.2783.
实施例152：制备N-(4-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(SIAIS220053)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)和LIN-ULM(SIAIS171089)制备得目标化合物(SIAIS220053)(淡黄色固体,7.2mg,收率43％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),10.82(s,1H),8.76(d,J＝3.1Hz,1H),8.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.34(d,J＝7.9Hz,1H),8.31–8.28(m,2H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),8.00(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.69(d,J＝6.7Hz,1H),7.60–7.52(m,3H),7.44(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.50–4.42(m,2H),4.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.23(d,J＝17.4Hz,1H),4.12–3.92(d,J＝37.5Hz,4H),3.39–3.31(m,1H),3.20-3.00(m,5H),2.97–2.86(m,1H),2.62(s,3H),2.50–2.42(m,2H),2.05–1.97(m,1H),1.89–1.79(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H42F3N8O5S+[M+H]+,863.2945；实测值,863.2952.
实施例153：N-(4-((4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(SIAIS220054)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)和LIN-ULM(SIAIS171079)制备得目标化合物(SIAIS220054)(淡黄色固体,7.5mg,收率44％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),10.79(s,1H),8.75(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.28(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.23(d,J＝1.7Hz,2H),7.98(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.64(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.59–7.56(m,2H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(s,2H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H),3.67–3.58(m,4H),3.38–3.32(m,1H),3.20–2.98(m,5H),2.95–2.87(m,1H),2.62(s,3H),2.49–2.45(m,2H),2.39(s,2H),2.04–1.97(m,1H),1.69–1.57(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H44F3N8O5S+[M+H]+,877.3102；实测值,877.3110.
实施例154：制备N-(4-((4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(SIAIS220055)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)和LIN-ULM(SIAIS171091)制备得目标化合物(SIAIS220055)(淡黄色固体,8.2mg,收率48％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),10.80(s,1H),8.75(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.28(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.25–8.21(m,2H),7.98(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.63(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.59–7.55(m,2H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49-4.41(m,2H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H),4.07–3.97(m,1H),3.68–3.57(m,4H),3.36–3.32(m,1H),3.23–3.11(m,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.85(m,1H),2.62(s,3H),2.49–2.41(m,2H),2.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.04–1.97(m,1H),1.65–1.58(m,2H),1.54–1.48(m,2H),1.45–1.39(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H46F3N8O5S+[M+H]+,891.3258；实测值,891.3255.
实施例155：制备N-(4-((4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(SIAIS220056)
根据方案28所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用普纳替尼衍生物(SIAIS151190B)和LIN-ULM(SIAIS171092)制备得目标化合物(SIAIS220056)(淡黄色固体,9.2mg,收率52％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),10.80(s,1H),8.75(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.23(t,J＝4.0Hz,2H),7.99(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.59–7.55(m,2H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49–4.41(m,2H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),4.08–3.96(m,1H),3.73–3.57(m,4H),3.37–3.33(m,1H),3.23–3.11(m,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.62(s,3H),2.49–2.41(m,2H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.04–1.97(m,1H),1.65–1.56(m,2H),1.51–1.39(m,4H),1.32–1.26(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H48F3N8O5S+[M+H]+,905.3415；实测值,905.3421.
BCR-ABL靶点的特殊降解剂SIAIS172056和SIAIS172106的通用合成方法:
Figure GDA0003340680700003101
根据方案29制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS172051)：
将SIAIS151055(1000mg,2.25mmol)，1-溴-2-氯乙烷(968mg,6.75mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1450mg,11.25mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15mL)一起加入100mL的蛋形瓶中，随后缓慢升温至100℃，并搅拌2h。反应完毕后，降至室温，随后向反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(3x 50mL)，合并有机相，水洗(30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，硅胶拌样，粗品经柱层析(洗脱剂梯度：0-3％MeOH/DCM)，旋干得目标化合物SIAIS172051(黄色固体,650mg,收率57％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),9.87(s,1H),8.22(s,1H),7.40(d,J＝6.6Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),6.06(s,1H),3.72(t,J＝6.4Hz,2H),3.57–3.47(m,4H),2.69(t,J＝6.3Hz,2H),2.51–2.55(m,4H),2.41(s,3H),2.24(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C22H26Cl2N7OS+[M+H]+,506.1291；实测值,505.7968.
实施例156：根据方案29制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS172056)：
将化合物SIAIS172051(20mg,0.04mmol),SIAIS151014(13mg,0.044mmol),无水碳酸钾(27.6mg,0.2mmol)及碘化钠(30mg,0.2mmol)加入一个10mL的蛋形瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL),缓慢升温至50℃并搅拌2h.LC-MS检测反应结束后，将反应混合物过滤，滤液经HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)得目标化合物(SIAIS172056)。(淡黄色固体,20.2mg,收率68％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),11.13(s,1H),9.93(s,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),6.18(s,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.39–4.37(m,2H),3.73–3.66(m,4H),3.44–3.35(m,4H),3.18–3.07(m,2H),2.93–2.85(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.46(s,3H),2.24(s,3H),2.08–2.01(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H35ClN9O5S2 +[M+H]+,760.1886；实测值,760.1882.
根据方案29制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS172104)：
根据方案29所述通用方法，采用1-溴-3-氯丙烷制备得目标化合物(SIAIS172104)(黄色固体,50mg,收率76％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.64(s,1H),10.83(d,J＝43.8Hz,1H),9.93(s,1H),8.25(s,1H),7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.31–7.23(m,2H),6.16(s,1H),4.35(d,J＝10.8Hz,2H),3.76(t,J＝6.3Hz,2H),3.62–3.56(m,2H),3.34(d,J＝12.7Hz,2H),3.26–3.18(m,2H),3.13–3.01(m,2H),2.45(s,3H),2.24(s,3H),2.23–2.18(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C23H28Cl2N7OS+[M+H]+,520.1448；实测值,520.1443.
实施例157：根据方案29制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS172106)：
根据方案29所述通用方法，采用SIAIS172104和SIAIS151014制备得目标化合物(SIAIS172106)(淡黄色固体,18.6mg,收率66％),1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.63(s,1H),11.13(s,1H),9.92(s,1H),8.25(s,1H),7.85–7.80(m,2H),7.67(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.33–7.23(m,2H),6.15(s,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.34(d,J＝12.3Hz,2H),3.59(d,J＝11.4Hz,2H),3.31–3.25(m,6H),3.12–3.02(m,2H),2.93–2.84(m,1H),2.65–2.52(m,2H),2.44(s,3H),2.24(s,3H),2.18–2.10(m,2H),2.08–2.03(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H39ClN9O5S2 +[M+H]+,774.2042；实测值,774.2042.
BCR-ABL靶点的特殊降解剂SIAIS171166和SIAIS171181的通用合成方法:
Figure GDA0003340680700003111
Figure GDA0003340680700003121
实施例158：根据方案30制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS171166)：
将化合物SIAIS172051(15mg,0.03mmol),SIAIS171095(8.2mg,0.03mmol),无水碳酸钾(8.2mg,0.06mmol)及碘化钠(9.0mg,0.06mmol)加入一个10mL的蛋形瓶中，随后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL),缓慢升温至50℃并搅拌2h.LC-MS检测反应结束后，将反应混合物过滤，滤液经HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)得目标化合物(SIAIS171166)。(白色固体,6.0mg,收率27％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.22(s,1H),7.79(ddd,J＝24.9,11.2,3.9Hz,2H),7.60(dd,J＝17.9,10.2Hz,1H),7.36(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.32–7.15(m,2H),6.42(d,J＝29.7Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.58–4.46(m,2H),4.18–3.31(m,12H),2.95–2.88(m,1H),2.79(ddd,J＝17.5,4.5,2.3Hz,1H),2.64–2.46(m,4H),2.31(s,3H),2.19(ddd,J＝10.4,5.2,2.6Hz,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H37ClN9O4S2 +[M+H]+,746.2093；实测值,746.2660.
实施例159：根据方案30制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS171181)：
根据方案30所述通用方法，采用SIAIS172104和SIAIS171095制备得目标化合物(SIAIS171181)。(白色固体,10.0mg,收率34％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),7.79–7.66(m,2H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(dt,J＝9.2,4.5Hz,1H),7.31–7.20(m,2H),6.50(d,J＝11.0Hz,1H),5.19(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.49(q,J＝17.4Hz,2H),3.84–3.35(m,8H),3.19(ddt,J＝36.4,13.9,7.0Hz,4H),2.91(ddd,J＝18.8,13.6,5.4Hz,1H),2.81–2.75(m,1H),2.67–2.60(m,3H),2.58–2.48(m,1H),2.33(d,J＝19.5Hz,4H),2.19–2.10(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H39ClN9O4S2 +[M+H]+,760.2249；实测值,746.2399.
PARP靶点的一系列降解剂通用的合成方法:
Figure GDA0003340680700003122
根据方案31，室温下，在反应瓶中，加入相应的PARP抑制剂(1equiv)，相应的LIN-ULM(1equiv),1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(2equiv),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2equiv),无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，N-甲基吗啡啉(5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)。旋蒸除去乙腈，冻干后得相应的最终降解剂化合物。
实施例160：制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS180063)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用奥拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得目标化合物(SIAIS180063)(黄色固体,10.5mg,收率55％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),11.13(s,1H),8.26(dd,J＝7.7,2.3Hz,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.90(dd,J＝15.8,8.0Hz,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.79–7.76(m,2H),7.64(d,J＝6.8Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.39(dd,J＝20.3,6.3Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.33(s,3H),4.26(s,1H),3.71–3.69(m,2H),3.62(s,1H),3.59–3.51(m,2H),3.42(s,1H),3.27(s,1H),3.19(s,1H),2.95–2.83(m,1H),2.66–2.53(m,2H),2.10–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H30FN6O7S+[M+H]+,697.1875；实测值,696.9606.
实施例161：制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((3-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS180064)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用奥拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得目标化合物(SIAIS180064)(黄色固体,9.9mg,收率51％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.59(d,J＝4.4Hz,1H),11.12(s,1H),8.30–8.22(m,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(t,J＝7.5Hz,1H),7.85–7.74(m,3H),7.63(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.45–7.42(m,1H),7.37–7.35(m,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,3.3Hz,1H),4.33(s,2H),3.63–3.50(m,4H),3.40(s,1H),3.34(s,2H),3.18–3.16(m,2H),2.92–2.81(m,2H),2.75(t,J＝6.8Hz,1H),2.65–2.51(m,3H),2.07–2.03(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H32FN6O7S+[M+H]+,711.2032；实测值,710.9738.
实施例162：制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS180065)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用奥拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS180065)(黄色固体,9.7mg,收率49％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),11.12(s,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.93–7.76(m,4H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.46–7.43(m,1H),7.37–7.35(m,1H),7.24(t,J＝8.9Hz,1H),5.11(dd,J＝12.1,4.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.69–3.48(m,4H),3.40–3.33(m,3H),3.19–3.15(m,4H),2.95–2.82(m,1H),2.66–2.53(m,3H),2.06–2.03(m,1H),1.96–1.85(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H34FN6O7S+[M+H]+,725.2188；实测值,724.9790.
实施例163：制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((5-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS180066)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用奥拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得目标化合物(SIAIS180066)(黄色固体,9.1mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),11.12(s,1H),8.26(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝7.2Hz,1H),7.83(t,J＝7.5Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.62(d,J＝6.7Hz,1H),7.45–7.43(m,1H),7.37–7.35(m,1H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.67–3.49(m,4H),3.36(s,2H),3.17-3.14(m,4H),2.92–2.85(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.43–2.42(m,1H),2.36(d,J＝5.6Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.68(s,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H36FN6O7S+[M+H]+,739.2345；实测值,738.9875.
实施例164：制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((6-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS180067)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用奥拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS180067)(黄色固体,10.4mg,收率51％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),11.12(s,1H),8.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝7.6Hz,1H),7.83(t,J＝7.5Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.63–7.61(m,1H),7.45–7.44(m,1H),7.36–7.35(m,1H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.68–3.47(m,4H),3.36(s,2H),3.22–3.08(m,4H),2.92–2.85(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.37–2.34(m,1H),2.29(t,J＝6.8Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.70-1.66(m,2H),1.56–1.52(m,2H),1.47–1.43(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H38FN6O7S+[M+H]+,753.2501；实测值,752.9993.
实施例165：制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS180068)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用奥拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得目标化合物(SIAIS180068)(黄色固体,10.1mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),11.12(s,1H),8.26(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(t,J＝7.4Hz,1H),7.83(t,J＝7.2Hz,1H),7.81–7.72(m,2H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.45–7.43(m,1H),7.37–7.35(m,1H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.67–3.46(m,4H),3.37(s,1H),3.17–3.12(m,4H),2.92–2.85(m,1H),2.66–2.51(m,3H),2.34(t,J＝7.2Hz,1H),2.27(t,J＝7.3Hz,1H),2.07–1.98(m,1H),1.66(s,2H),1.56–1.39(m,4H),1.34–1.31(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H40FN6O7S+[M+H]+,767.2658；实测值,767.0053.
实施例166：制备2-(4-((3S)-1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(SIAIS164165)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用尼拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得目标化合物(SIAIS164165)(淡黄色固体,12.6mg,收率62％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.30(d,J＝5.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.16–7.99(m,4H),7.91–7.73(m,3H),7.63(dd,J＝14.1,7.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.52–4.24(m,3H),4.11(d,J＝13.4Hz,1H),3.28–3.19(m,1H),2.95–2.84(m,2H),2.79–2.53(m,3H),2.12–2.03(m,1H),2.01–1.97(m,1H),1.90–1.75(m,2H),1.74–1.37(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C34H31N6O6S+[M+H]+,651.2020；实测值,651.1876.
实施例167：制备2-(4-((3S)-1-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(SIAIS164166)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用尼拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得目标化合物(SIAIS164166)(淡黄色固体,13.3mg,收率64％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(d,J＝5.6Hz,1H),9.28(d,J＝9.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.12–8.05(m,3H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.83–7.77(m,2H),7.67–7.58(m,1H),7.54–7.51(m,2H),7.27(dd,J＝8.2,7.2Hz,1H),5.12(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.50(d,J＝11.8Hz,1H),3.88(t,J＝12.5Hz,1H),3.11(dt,J＝37.9,12.0Hz,1H),2.96–2.52(m,9H),2.10–2.00(m,1H),1.96(d,J＝9.5Hz,1H),1.80–1.72(m,2H),1.58–1.43(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H33N6O6S+[M+H]+,665.2177；实测值,665.2068.
实施例168：制备2-(4-((3S)-1-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(SIAIS164167)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用尼拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS164167)(淡黄色固体,13.1mg,收率62％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(d,J＝6.0Hz,1H),9.29(s,1H),8.57(s,1H),8.08(dd,J＝16.8,7.6Hz,3H),8.10–8.05(m,1H),7.93–7.85(m,2H),7.81–7.76(m,1H),7.62(t,J＝6.9Hz,1H),7.53(t,J＝9.0Hz,2H),7.32–7.23(m,1H),5.11(dt,J＝12.7,6.5Hz,1H),4.50(d,J＝10.3Hz,1H),3.91(d,J＝11.9Hz,1H),3.24–3.03(m,3H),2.96–2.66(m,3H),2.66–2.52(m,4H),2.12–2.00(m,1H),1.97–1.90(m,3H),1.78–1.76(m,2H),1.61–1.38(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H35N6O6S+[M+H]+,679.2333；实测值,679.2221.
实施例169：制备2-(4-((3S)-1-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(SIAIS164168)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用尼拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得目标化合物(SIAIS164168)(淡黄色固体,15.1mg,收率70％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(d,J＝5.0Hz,1H),9.29(d,J＝5.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.13–8.04(m,3H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.82–7.73(m,2H),7.62(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),5.11(dt,J＝12.7,6.5Hz,1H),4.47(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(d,J＝12.3Hz,1H),3.23–3.03(m,3H),2.96–2.52(m,5H),2.47–2.31(m,2H),2.07–2.01(m,1H),1.95(d,J＝11.6Hz,1H),1.77–1.71(m,6H),1.60–1.32(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H37N6O6S+[M+H]+,693.2490；实测值,693.2381.
实施例170：制备2-(4-((3S)-1-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(SIAIS164169)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用尼拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS164169)(淡黄色固体，15.0mg,收率68％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(d,J＝5.1Hz,1H),9.29(d,J＝2.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.10–8.05(m,3H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.82–7.71(m,2H),7.63–7.59(m,1H),7.58–7.49(m,2H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),5.10(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.48(d,J＝11.5Hz,1H),3.94–3.89(m,1H),3.19–3.03(m,3H),2.96–2.52(m,5H),2.42–2.33(m,2H),2.06–1.99(m,1H),1.96(d,J＝11.1Hz,1H),1.84–1.64(m,4H),1.62–1.37(m,5H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H39N6O6S+[M+H]+,707.2646；实测值,707.2537.
实施例171：制备2-(4-((3S)-1-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(SIAIS164170)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用尼拉帕尼抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得目标化合物(SIAIS164170)(淡黄色固体,12.9mg,收率57％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(d,J＝4.1Hz,1H),9.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.14–8.04(m,3H),8.02(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.80-7.71(m,1H),7.80–7.71(m,2H),7.61(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),5.11(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),4.47(d,J＝10.5Hz,1H),3.92–3.88(s,1H),3.21–3.02(m,3H),2.96–2.53(m,5H),2.41–2.26(m,2H),2.07–2.02(m,1H),1.96(d,J＝10.4Hz,1H),1.79–1.75(m,2H),1.70–1.65(m,2H),1.59–1.40(m,5H),1.40–1.29(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H41N6O6S+[M+H]+,721.2803；实测值,721.2695.
实施例172：制备2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基乙酰胺(SIAIS180043)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞卡帕布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得目标化合物(SIAIS180043)(淡黄色固体,9.7mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.75–11.67(m,1H),11.13(s,1H),8.25(t,J＝5.7Hz,1H),7.82–7.73(m,2H),7.68–7.57(m,3H),7.47–7.30(m,4H),5.16–5.10(m,1H),4.71(d,J＝104.0Hz,2H),4.38(d,J＝19.0Hz,2H),3.43–3.37(m,2H),3.13(s,2H),3.06–3.00(m,2H),2.93–2.84(m,1H),2.87(s,1H),2.65–2.51(m,2H),2.08–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C34H29FN5O6S+[M+H]+,654.1817；实测值,654.0244.
实施例173：制备3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基丙酰胺(SIAIS180044)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞卡帕布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得目标化合物(SIAIS180044)(淡黄色固体,8.5mg,收率41％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.66(d,J＝11.5Hz,1H),11.12(d,J＝3.3Hz,1H),8.24(t,J＝5.7Hz,1H),7.82–7.70(m,2H),7.67–7.55(m,3H),7.44–7.30(m,4H),5.14–5.08(m,1H),4.62(d,J＝14.3Hz,2H),3.42–3.36(m,4H),3.06–2.98(m,2H),2.95(s,2H),2.90(s,1H),2.91–2.82(m,3H),2.63–2.52(m,2H),2.06–1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H31FN5O6S+[M+H]+,668.1974；实测值,668.0385.
实施例174：制备4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基丁酰胺(SIAIS180045)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞卡帕布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS180045)(淡黄色固体,10.0mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.68(d,J＝11.9Hz,1H),11.11(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(t,J＝5.6Hz,1H),7.88(t,J＝8.7Hz,1H),7.81–7.76(m,1H),7.65–7.57(m,3H),7.43–7.41(m,1H),7.38–7.35(m,2H),7.33–7.31(m,1H),5.14–5.08(m,1H),4.62(d,J＝30.7Hz,2H),3.41–3.36(m,2H),3.22–3.13(m,2H),3.06–3.00(m,2H),2.97(s,2H),2.87(s,1H),2.90–2.83(m,1H),2.66–2.52(m,4H),2.09–2.01(m,1H),1.97–1.91(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H33FN5O6S+[M+H]+,682.2130；实测值,682.0486.
实施例175：制备5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基戊酰胺(SIAIS180046)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞卡帕布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得目标化合物(SIAIS180046)(淡黄色固体,9.3mg,收率43％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.67(d,J＝7.1Hz,1H),11.12(s,1H),8.24(t,J＝5.7Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.65–7.57(m,3H),7.42(dd,J＝11.0,2.3Hz,1H),7.37–7.30(m,3H),5.13–5.09(m,1H),4.61(d,J＝42.5Hz,2H),3.41–3.35(m,2H),3.20–3.09(m,2H),3.06–3.00(m,2H),2.96(s,2H),2.93–2.86(m,1H),2.85(s,1H),2.65–2.52(m,2H),2.49–2.42(m,2H),2.07–2.01(m,1H),1.77–1.67(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H35FN5O6S+[M+H]+,696.2287；实测值,696.0577.
实施例176：制备6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基己酰胺(SIAIS180047)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞卡帕布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS180047)(淡黄色固体,10.5mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.67(d,J＝9.0Hz,1H),11.12(s,1H),8.24(t,J＝5.8Hz,1H),7.80–7.69(m,2H),7.65–7.57(m,3H),7.42(dd,J＝11.0,2.4Hz,1H),7.37–7.29(m,3H),5.12–5.08(m,1H),4.60(d,J＝41.2Hz,2H),3.42–3.35(m,2H),3.17–3.07(m,2H),3.03(s,2H),2.96(s,2H),2.86(s,1H),2.92–2.83(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.44–2.35(m,2H),2.06–2.00(m,1H),1.73–1.42(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H37FN5O6S+[M+H]+,710.2443；实测值,710.0702.
实施例177：制备7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基庚酰胺(SIAIS180048)
根据方案31所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用瑞卡帕布抑制剂和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得目标化合物(SIAIS180048)(淡黄色固体,10.2mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.67(d,J＝9.3Hz,1H),11.12(s,1H),8.24(t,J＝5.7Hz,1H),7.80–7.68(m,2H),7.65–7.57(m,3H),7.43–7.40(m,1H),7.32(ddd,J＝9.9,9.1,5.5Hz,3H),5.13–5.08(m,1H),4.60(d,J＝40.3Hz,2H),3.41–3.35(m,2H),3.14–3.06(m,2H),3.06–3.00(m,2H),2.96(s,2H),2.92–2.87(m,1H),2.85(s,1H),2.63–2.51(m,2H),2.42–2.34(m,2H),2.07–2.01(m,1H),1.72–1.34(m,8H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H39FN5O6S+[M+H]+,724.2600；实测值,724.0825.
ER靶点的一系列降解剂通用的合成方法:
Figure GDA0003340680700003191
根据方案32，室温下，在反应瓶中，加入相应的雌激素受体调节剂(1equiv)，相应的LIN-ULM(1equiv),1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(2equiv),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2equiv),无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，N-甲基吗啡啉(5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)。旋蒸除去乙腈，冻干后得相应的最终降解剂化合物。
实施例178：制备(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基乙酰胺(SIAIS180014)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得目标化合物(SIAIS180014)(淡黄色固体,16.9mg,收率50％).1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.74–7.63(m,2H),7.63–7.57(m,1H),7.40(dt,J＝7.6,3.7Hz,2H),7.32–7.27(m,3H),7.25–7.20(m,2H),7.19–7.13(m,3H),6.79–6.73(m,2H),6.63(dd,J＝13.3,8.8Hz,2H),5.12(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.30(s,1H),4.24(s,1H),4.08(t,J＝5.2Hz,1H),3.93(t,J＝5.5Hz,1H),3.79(t,J＝5.1Hz,1H),3.60(t,J＝5.6Hz,1H),3.43(t,J＝7.2Hz,2H),3.15(s,1.5H,N-CH3),2.97–2.80(m,4.5H),2.65–2.51(m,2H),2.07–1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H37ClN3O6S+[M+H]+,722.2086；实测值,722.1727.
实施例179：制备(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基丙酰胺(SIAIS180015)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得目标化合物(SIAIS180015)(黄色固体,15.7mg,收率46％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.60(dd,J＝19.5,6.7Hz,1H),7.40(t,J＝6.9Hz,2H),7.32–7.26(m,3H),7.23–7.20(m,2H),7.18–7.13(m,3H),6.77–6.73(m,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),6.63–6.61(m,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),5.13-5.09(m,1H),3.94(dd,J＝10.3,5.1Hz,2H),3.64–3.48(m,2H),3.43(t,J＝7.2Hz,2H),3.31–3.25(m,2H),2.95(s,1.5H,N-CH3),2.92–2.80(m,5.5H),2.71(t,J＝7.1Hz,1H),2.65–2.52(m,2H),2.05-2.01(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H39ClN3O6S+[M+H]+,736.2243；实测值,736.1855.
实施例180：制备(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基丁酰胺(SIAIS180016)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得到目标化合物(SIAIS180016)(黄色固体,17.3mg,收率49％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(d,J＝5.5Hz,1H),7.84(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.75(td,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.39(dt,J＝7.7,3.7Hz,2H),7.34–7.25(m,3H),7.22(t,J＝7.7Hz,2H),7.18–7.12(m,3H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),6.62(dd,J＝8.7,5.0Hz,2H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.98(t,J＝5.2Hz,1H),3.93(t,J＝5.7Hz,1H),3.62(t,J＝5.2Hz,1H),3.56(t,J＝5.7Hz,1H),3.43(t,J＝7.1Hz,2H),3.16–3.05(m,2H),2.98(s,1.5H,N-CH3),2.94–2.80(m,4.5H),2.65–2.52(m,3H),2.45(t,J＝6.9Hz,1H),2.07–1.98(m,1H),1.88–1.84(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H41ClN3O6S+[M+H]+,750.2399；实测值,750.2025.
实施例181：制备(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基戊酰胺(SIAIS180017)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得目标化合物(SIAIS180017)(黄色固体,11.5mg,收率32％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.79–7.69(m,2H),7.63–7.58(m,1H),7.39(td,J＝7.5,1.4Hz,2H),7.33–7.25(m,3H),7.23–7.19(m,2H),7.18–7.11(m,3H),6.75–6.72(m,2H),6.65–6.56(m,2H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.98(t,J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝5.7Hz,1H),3.60(t,J＝5.2Hz,1H),3.54(t,J＝5.7Hz,1H),3.46–3.37(m,2H),3.18–3.07(m,2H),2.97(s,1.5H,N-CH3),2.93–2.75(m,4.5H),2.65–2.52(m,2H),2.39–2.36(m,1H),2.31(t,J＝6.8Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.69–1.64(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H43ClN3O6S+[M+H]+,764.2556；实测值,764.2167.
实施例182：制备(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基己酰胺(SIAIS180018)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS180018)(黄色固体,21.7mg,收率60％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.75(dt,J＝22.5,7.9Hz,2H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.31–7.27(m,3H),7.25–7.18(m,2H),7.18–7.11(m,3H),6.74(dd,J＝8.7,5.1Hz,2H),6.61(d,J＝8.7Hz,2H),5.18–5.04(m,1H),3.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.91(t,J＝5.7Hz,1H),3.60(t,J＝5.2Hz,1H),3.53(t,J＝5.7Hz,1H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.15–3.05(m,2H),2.97(s,1.5H,N-CH3),2.93–2.77(m,4.5H),2.66–2.51(m,2H),2.32(t,J＝7.2Hz,1H),2.25(t,J＝7.2Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.69–1.62(m,2H),1.57–1.47(m,2H),1.45–1.39(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H45ClN3O6S+[M+H]+,778.2712；实测值,778.2304.
实施例183：制备(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基庚酰胺(SIAIS180019)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得目标化合物(SIAIS180019)(黄色固体,21.7mg,收率59％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.81–7.69(m,2H),7.62(dd,J＝6.9,3.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.1Hz,2H),7.33–7.25(m,3H),7.25–7.18(m,2H),7.18–7.12(m,3H),6.74(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝5.8Hz,1H),3.59(t,J＝5.2Hz,1H),3.53(t,J＝5.7Hz,1H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.11–3.06(m,2H),2.96(s,1.5H,N-CH3),2.93–2.75(m,4.5H),2.66–2.51(m,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,1H),2.23(t,J＝7.3Hz,1H),2.07–2.00(m,1H),1.71–1.57(m,2H),1.52–1.41(m,4H),1.35–1.20(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H47ClN3O6S+[M+H]+,792.2869；实测值,792.2457.
实施例184：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺(SIAIS208146)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得目标化合物(SIAIS208146)(淡黄色固体,10.8mg,收率59％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(d,J＝17.0Hz,1H),9.44(d,J＝113.9,1H),8.60–8.45(m,1H),7.73–7.51(m,3H),7.23–7.16(m,3H),7.15-7.10(m,3H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.62-6.59(m,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),6.43–6.37(m,1H),5.14–5.04(m,1H),3.98(t,J＝5.3Hz,1H),3.88(d,J＝25.7Hz,2H),3.81(t,J＝5.3Hz,1H),3.48–3.45(m,1H),3.42-3.35(m,3H),2.89–2.81(m,3H),2.64–2.51(m,2H),2.04-2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H35ClN3O7S+[M+H]+,724.1879；实测值,724.1871.
实施例185：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺(SIAIS208147)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得目标化合物(SIAIS208147)(淡黄色固体,9.8mg,收率52％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.41(d,J＝111.3Hz,1H),8.33–8.18(m,1H),7.82–7.70(m,2H),7.65–7.58(m,1H),7.23–7.09(m,6H),7.07–7.02(m,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.78–6.74(m,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.62–6.55(m,2H),6.42–6.37(m,1H),5.15–5.04(m,1H),4.00(t,J＝5.5Hz,1H),3.83(t,J＝5.5Hz,1H),3.47–3.39(m,4H),3.36-3.27(m,4H),2.92–2.80(m,3H),2.62–2.54(m,2H),2.08–1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H37ClN3O7S+[M+H]+,738.2035；实测值,738.2031.
实施例186：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺(SIAIS208148)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS208148)(淡黄色固体,9.1mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.33(d,J＝126.8Hz,1H),8.24–8.02(m,1H),7.81–7.72(m,2H),7.61(d,J＝6.6Hz,1H),7.24–7.10(m,6H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,5.7Hz,2H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.02(t,J＝5.6Hz,1H),3.84(t,J＝5.6Hz,1H),3.43(dd,J＝12.6,6.4Hz,3H),3.35(s,1H),3.17–3.05(m,2H),2.93–2.82(m,3H),2.63-2.57(m,2H),2.31(t,J＝7.2Hz,1H),2.26(t,J＝7.1Hz,1H),2.07-2.03(m,1H),1.94–1.82(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H39ClN3O7S+[M+H]+,752.2192；实测值,752.2197.
实施例187：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺(SIAIS208152)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得目标化合物(SIAIS208152)(淡黄色固体,10.6mg,收率54％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.52–9.18(m,1H),8.04(dd,J＝36.1,5.4Hz,1H),7.81–7.68(m,2H),7.61(dd,J＝6.6,3.0Hz,1H),7.24–7.08(m,6H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),6.40(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),4.00(t,J＝5.6Hz,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.43(dd,J＝9.0,5.9Hz,3H),3.12(dd,J＝13.7,7.0Hz,2H),2.93–2.80(m,3H),2.63–2.51(m,3H),2.16(d,J＝6.7Hz,1H),2.11(d,J＝6.7Hz,1H),2.08–2.01(m,1H),1.65(d,J＝13.2Hz,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H41ClN3O7S+[M+H]+,766.2348；实测值,766.2341.
实施例188：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺(SIAIS208153)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS208153)(淡黄色固体,9.6mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.33(d,J＝126.6Hz,1H),8.02(d,J＝41.0Hz,1H),7.79–7.74(m,1H),7.73–7.69(m,1H),7.62(d,J＝7.0Hz,1H),7.15(ddd,J＝45.8,24.1,18.2Hz,6H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,2.0Hz,2H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.00(t,J＝5.7Hz,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.42(d,J＝3.1Hz,3H),3.08(dd,J＝17.7,7.7Hz,2H),2.87(dd,J＝12.8,6.3Hz,3H),2.56(dd,J＝31.2,14.1Hz,3H),2.18(t,J＝8.1Hz,1H),2.11(t,J＝7.3Hz,1H),2.05(d,J＝7.2Hz,1H),1.65(d,J＝6.4Hz,2H),1.52(d,J＝12.9Hz,2H),1.42(s,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H43ClN3O7S+[M+H]+,780.2505；实测值,780.2501.
实施例189：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺(SIAIS208154)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得目标化合物(SIAIS208154)(淡黄色固体,10.2mg,收率51％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.49–9.18(m,1H),8.08–7.92(m,1H),7.80–7.69(m,2H),7.62(d,J＝6.9Hz,1H),7.25–7.07(m,6H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.62–6.57(m,2H),6.42–6.38(m,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.99(t,J＝5.6Hz,1H),3.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.42(t,J＝6.0Hz,3H),3.09(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),2.93–2.82(m,3H),2.62–2.52(m,3H),2.10(t,J＝7.4Hz,1H),2.05(t,J＝7.4Hz,2H),1.69–1.58(m,2H),1.55–1.37(m,4H),1.33–1.21(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H45ClN3O7S+[M+H]+,794.2661；实测值,794.2667.
实施例190：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺(SIAIS208155)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS171090)制备得目标化合物(SIAIS208155)(淡黄色固体,7.0mg,收率39％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),9.34(d,J＝125.8Hz,2H),8.40(d,J＝41.7Hz,1H),7.57(ddd,J＝20.3,19.2,7.0Hz,2H),7.38(dt,J＝26.5,7.6Hz,1H),7.24–7.10(m,6H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(d,J＝8.9Hz,1H),6.41(d,J＝8.7Hz,1H),5.17–5.08(m,1H),4.39(dd,J＝17.5,12.0Hz,1H),4.25(dd,J＝17.5,12.1Hz,1H),3.95(d,J＝5.2Hz,1H),3.79(s,2H),3.74(s,1H),3.44(t,J＝7.4Hz,3H),3.30–3.24(m,2H),2.88(dd,J＝16.5,7.4Hz,3H),2.59(d,J＝18.2Hz,1H),1.98(s,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H37ClN3O6S+[M+H]+,710.2086；实测值,710.2082.
实施例191：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺(SIAIS208156)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS171086)制备得目标化合物(SIAIS208156)(淡黄色固体,7.3mg,收率40％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.34(d,J＝126.0Hz,2H),8.17(d,J＝42.5Hz,1H),7.68–7.49(m,3H),7.16(ddd,J＝11.6,10.0,5.9Hz,6H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,6.4Hz,2H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(d,J＝13.4Hz,1H),4.34(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),4.21(dd,J＝17.5,10.5Hz,1H),3.99(s,1H),3.82(s,1H),3.42(s,3H),3.24(dd,J＝19.7,6.9Hz,4H),2.93–2.82(m,3H),2.56(d,J＝25.5Hz,3H),1.99(s,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H39ClN3O6S+[M+H]+,724.2243；实测值,724.2242.
实施例192：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺(SIAIS208157)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS171089)制备得目标化合物(SIAIS208157)(淡黄色固体,8.4mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),9.33(d,J＝126.5Hz,2H),8.08(d,J＝42.4Hz,1H),7.56(ddt,J＝36.6,16.5,7.7Hz,3H),7.25–7.08(m,6H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(t,J＝8.8Hz,2H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.12(dd,J＝13.1,5.6Hz,1H),4.35(dd,J＝17.5,6.3Hz,1H),4.21(dd,J＝17.4,6.4Hz,1H),4.00(t,J＝5.5Hz,1H),3.83(t,J＝5.6Hz,1H),3.46–3.39(m,3H),3.10–3.01(m,2H),2.95–2.82(m,3H),2.58(d,J＝17.0Hz,1H),2.44(s,2H),2.27(t,J＝7.2Hz,1H),2.22(t,J＝7.2Hz,1H),1.99(s,1H),1.87–1.74(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H41ClN3O6S+[M+H]+,738.2399；实测值,738.2389.
实施例193：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺(SIAIS208158)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS171079)制备得目标化合物(SIAIS208158)(淡黄色固体,7.6mg,收率40％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.34(d,J＝126.4Hz,2H),8.02(d,J＝41.5Hz,1H),7.64–7.47(m,3H),7.17(ddd,J＝18.7,10.8,5.7Hz,6H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(t,J＝8.9Hz,2H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(dd,J＝17.6,4.9Hz,1H),4.21(dd,J＝17.5,4.8Hz,1H),3.98(t,J＝5.6Hz,1H),3.81(t,J＝5.6Hz,1H),3.45–3.38(m,3H),3.06(dt,J＝13.8,7.0Hz,2H),2.88(dt,J＝13.1,12.2Hz,3H),2.58(d,J＝18.7Hz,1H),2.45(s,2H),2.13(t,J＝7.1Hz,1H),2.08(t,J＝7.2Hz,1H),2.01(s,1H),1.70–1.50(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H43ClN3O6S+[M+H]+,752.2556；实测值,752.2566.
实施例194：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺(SIAIS208159)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS171091)制备得目标化合物(SIAIS208159)(淡黄色固体,8.7mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.33(d,J＝126.4Hz,1H),8.02(dd,J＝26.4,20.6Hz,1H),7.63–7.47(m,3H),7.24–7.07(m,6H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.12(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.34(dd,J＝17.4,3.6Hz,1H),4.20(dd,J＝17.5,3.6Hz,1H),3.99(t,J＝5.5Hz,1H),3.82(t,J＝5.7Hz,1H),3.42(dd,J＝11.3,7.1Hz,3H),3.04(dd,J＝17.1,7.3Hz,2H),2.94–2.81(m,3H),2.58(d,J＝16.9Hz,1H),2.49–2.39(m,2H),2.09(t,J＝7.2Hz,1H),2.06–1.96(m,2H),1.62–1.43(m,4H),1.37(dd,J＝16.9,8.4Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H45ClN3O6S+[M+H]+,766.2712；实测值,766.2712.
实施例195：制备N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺(SIAIS208160)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用拖瑞米芬衍生物B和LIN-ULM(SIAIS171092)制备得目标化合物(SIAIS208160)(淡黄色固体,9.3mg,收率47％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.48–9.18(m,1H),7.98(dt,J＝41.9,5.5Hz,1H),7.63–7.48(m,3H),7.24–7.08(m,6H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(t,J＝8.5Hz,2H),6.42–6.38(m,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.34(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.2Hz,1H),3.99(t,J＝5.6Hz,1H),3.81(t,J＝5.6Hz,1H),3.47–3.38(m,3H),3.04(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),2.95–2.81(m,3H),2.58(d,J＝18.3Hz,1H),2.49–2.39(m,2H),2.08(t,J＝7.4Hz,1H),2.05–1.97(m,2H),1.62–1.52(m,2H),1.51–1.42(m,2H),1.37(dt,J＝14.7,7.8Hz,2H),1.29–1.17(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H47ClN3O6S+[M+H]+,780.2869；实测值,780.2869.
实施例196：制备N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺(SIAIS251128)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用他莫昔芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151045)制备得目标化合物(SIAIS251128)(淡黄色固体,8.7mg,收率46％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.36-9.13(m,2H),8.22(dt,J＝34.2,5.4Hz,1H),7.83–7.72(m,2H),7.68–7.60(m,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(dd,J＝11.3,8.6Hz,2H),6.87(dd,J＝8.4,1.4Hz,2H),6.71(dd,J＝11.8,8.7Hz,2H),6.63–6.52(m,4H),6.41(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(ddd,J＝12.8,5.4,2.2Hz,1H),3.99(t,J＝5.5Hz,1H),3.85(t,J＝5.5Hz,1H),3.44(dt,J＝16.1,7.9Hz,1H),2.94–2.82(m,1H),2.64–2.53(m,4H),2.33(td,J＝14.3,6.9Hz,2H),2.04(dd,J＝14.8,9.3Hz,1H),0.83(td,J＝7.3,3.0Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H36N3O8S+[M+H]+,706.2218；实测值,706.2216.
实施例197：制备N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺(SIAIS251129)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用他莫昔芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151138B)制备得目标化合物(SIAIS251129)(淡黄色固体,9.0mg,收率47％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.37-9.13(m,2H),8.51(dt,J＝35.6,5.5Hz,1H),7.76–7.60(m,2H),7.57(dd,J＝6.9,3.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(t,J＝8.3Hz,3H),6.72(dd,J＝12.2,8.7Hz,2H),6.63–6.53(m,4H),6.44–6.39(m,1H),5.12(ddd,J＝12.8,5.4,2.0Hz,1H),3.99(t,J＝5.3Hz,1H),3.90(d,J＝17.5Hz,2H),3.85(t,J＝5.3Hz,1H),3.47(dd,J＝10.6,5.2Hz,1H),3.42–3.36(m,2H),2.96–2.83(m,1H),2.66–2.51(m,3H),2.41–2.29(m,2H),2.05(dd,J＝13.7,6.6Hz,1H),0.92–0.79(m,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H38N3O8S+[M+H]+,720.2374；实测值,720.2371.
实施例198：制备N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺(SIAIS251130)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用他莫昔芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151139B)制备得目标化合物(SIAIS251130)(淡黄色固体,8.9mg,收率46％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.36-9.13(m,2H),8.13(dt,J＝36.3,5.4Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.61(d,J＝6.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.96–6.84(m,4H),6.71(dd,J＝15.5,8.6Hz,2H),6.61–6.52(m,4H),6.41(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.00(t,J＝5.5Hz,1H),3.85(t,J＝5.5Hz,1H),3.44(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),3.17–3.05(m,2H),2.93-2.85(m,1H),2.65–2.51(m,3H),2.39–2.23(m,4H),2.05(dd,J＝13.6,8.1Hz,1H),1.95–1.82(m,2H),0.85-0.81(m,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H40N3O8S+[M+H]+,734.2531；实测值,734.2535.
实施例199：制备N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺(SIAIS251131)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用他莫昔芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151140B)制备得目标化合物(SIAIS251131)(淡黄色固体,9.8mg,收率49％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.36-9.13(m,2H),8.04(dt,J＝35.4,5.5Hz,1H),7.79–7.69(m,2H),7.61(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.96–6.84(m,4H),6.71(dd,J＝12.4,8.6Hz,2H),6.60-6.54(m,4H),6.40(d,J＝8.5Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.98(t,J＝5.5Hz,1H),3.83(t,J＝5.6Hz,1H),3.42(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),3.17–3.06(m,2H),2.94–2.82(m,1H),2.65–2.51(m,3H),2.36-2.30(m,2H),2.14(dt,J＝17.9,6.7Hz,2H),2.05(dd,J＝14.9,7.8Hz,1H),1.73–1.58(m,4H),0.85-0.81(m,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H42N3O8S+[M+H]+,748.2687；实测值,748.2690.
实施例200：制备N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺(SIAIS251132)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用他莫昔芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151141B)制备得目标化合物(SIAIS251132)(淡黄色固体,10.5mg,收率52％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.36-9.13(m,2H),8.02(dt,J＝34.7,5.5Hz,1H),7.80–7.74(m,1H),7.71(dd,J＝7.7,4.4Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(dd,J＝10.4,8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),6.75–6.66(m,2H),6.60-6.53(m,4H),6.43–6.38(m,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.98(t,J＝5.5Hz,1H),3.83(t,J＝5.6Hz,1H),3.41(dd,J＝11.1,5.6Hz,1H),3.08(dd,J＝14.3,7.0Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.66–2.51(m,3H),2.33(td,J＝14.2,6.9Hz,2H),2.12-2.02(m,3H),1.71–1.60(m,2H),1.58-1.49(m,2H),1.46–1.35(m,2H),0.85-0.81(m,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H44N3O8S+[M+H]+,762.2844；实测值,762.2843.
实施例201：制备N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺(SIAIS208170)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用他莫昔芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS151142B)制备得目标化合物(SIAIS208170)(淡黄色固体,10.1mg,收率49％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.36-9.12(m,2H),8.00(dt,J＝35.5,5.5Hz,1H),7.80–7.74(m,1H),7.72(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.96–6.89(m,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),6.75–6.66(m,2H),6.62–6.52(m,4H),6.43–6.38(m,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.97(t,J＝5.6Hz,1H),3.83(t,J＝5.6Hz,1H),3.44–3.40(m,1H),3.31(d,J＝5.6Hz,1H),3.09(dd,J＝11.9,7.2Hz,2H),2.95–2.80(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.53–2.51(m,1H),2.38–2.27(m,2H),2.14–1.99(m,3H),1.67-1.60(m,2H),1.55–1.37(m,4H),1.31-1.24(m,2H),0.83(td,J＝7.4,3.9Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H46N3O8S+[M+H]+,776.3000；实测值,776.3003.
实施例202：制备N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺(SIAIS251133)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用他莫昔芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS171090)制备得目标化合物(SIAIS251133)(淡黄色固体,7.8mg,收率42％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),9.37-9.14(m,2H),8.40(dt,J＝35.2,5.4Hz,1H),7.61(dd,J＝19.5,7.8Hz,1H),7.53(dd,J＝7.5,3.3Hz,1H),7.38(dt,J＝18.5,7.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(dd,J＝8.6,2.2Hz,3H),6.76–6.69(m,2H),6.62–6.52(m,4H),6.41(d,J＝8.5Hz,1H),5.12(ddd,J＝13.3,4.9,2.6Hz,1H),4.39(dd,J＝17.4,8.1Hz,1H),4.25(dd,J＝17.4,8.7Hz,1H),3.94(t,J＝5.3Hz,1H),3.84–3.72(m,3H),3.44(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H),3.36(dd,J＝10.4,4.9Hz,1H),2.95–2.85(m,1H),2.59(d,J＝17.4Hz,1H),2.48–2.39(m,1H),2.39–2.29(m,2H),2.00-1.98(m,1H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H38N3O7S+[M+H]+,692.2425；实测值,692.2424.
实施例203：制备N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺(SIAIS251134)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用他莫昔芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS171086)制备得目标化合物(SIAIS251134)(淡黄色固体,9.0mg,收率48％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.36-9.13(m,2H),8.17(dt,J＝34.8,5.3Hz,1H),7.65(dd,J＝10.4,7.7Hz,1H),7.58(dd,J＝7.4,3.9Hz,1H),7.52(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.94-6.86(m,4H),6.71(dd,J＝12.9,8.7Hz,2H),6.62–6.51(m,4H),6.41(d,J＝8.6Hz,1H),5.21–4.99(m,1H),4.34(dd,J＝17.4,6.6Hz,1H),4.21(dd,J＝17.4,7.2Hz,1H),3.97(t,J＝5.4Hz,1H),3.83(t,J＝5.4Hz,1H),3.47–3.39(m,1H),3.25(dt,J＝14.5,7.1Hz,2H),2.96–2.84(m,1H),2.58(d,J＝17.5Hz,1H),2.45(dt,J＝18.3,7.2Hz,4H),2.38–2.28(m,2H),2.00-1.98(m,1H),0.83(td,J＝7.3,3.0Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H40N3O7S+[M+H]+,706.2581；实测值,706.2581.
实施例204：制备N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺(SIAIS251135)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用他莫昔芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS171089)制备得目标化合物(SIAIS251135)(淡黄色固体,8.6mg,收率45％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),9.36-9.13(m,2H),8.08(dt,J＝36.1,5.5Hz,1H),7.62(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.55(dd,J＝6.3,1.3Hz,1H),7.50(dd,J＝14.4,7.4Hz,1H),7.08–7.01(m,1H),6.96–6.84(m,4H),6.75–6.67(m,2H),6.61–6.57(m,2H),6.56–6.52(m,2H),6.44–6.37(m,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.35(dd,J＝17.4,4.1Hz,1H),4.21(dd,J＝17.4,4.4Hz,1H),3.98(t,J＝5.6Hz,1H),3.84(t,J＝5.6Hz,1H),3.42(q,J＝5.5Hz,1H),3.10–3.01(m,2H),2.96–2.84(m,1H),2.58(d,J＝17.7Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.38–2.30(m,2H),2.25(dt,J＝18.3,7.2Hz,2H),2.05–1.94(m,1H),1.88–1.72(m,2H),0.83(td,J＝7.4,3.0Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H42N3O7S+[M+H]+,720.2738；实测值,720.2735.
实施例205：制备N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺(SIAIS251137)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用他莫昔芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS171091)制备得目标化合物(SIAIS251137)(淡黄色固体,9.9mg,收率50％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.40–9.08(m,2H),8.00(dt,J＝35.1,5.5Hz,1H),7.60(ddd,J＝7.6,3.4,1.0Hz,1H),7.56(d,J＝6.7Hz,1H),7.51(td,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(dd,J＝13.7,8.6Hz,2H),6.86(dd,J＝8.5,1.4Hz,2H),6.71(dd,J＝15.8,8.7Hz,2H),6.62–6.52(m,4H),6.43–6.37(m,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.34(dd,J＝17.4,1.5Hz,1H),4.20(dd,J＝17.4,2.0Hz,1H),3.97(t,J＝5.6Hz,1H),3.83(t,J＝5.6Hz,1H),3.40(q,J＝5.6Hz,1H),3.04(dd,J＝14.0,6.9Hz,2H),2.96–2.84(m,1H),2.64–2.53(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.36-2.29(m,2H),2.13–2.02(m,2H),2.02–1.94(m,1H),1.61-1.45(m,4H),1.41-1.32(m,2H),0.83(td,J＝7.4,4.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H46N3O7S+[M+H]+,748.3051；实测值,748.3050.
实施例206：制备N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺(SIAIS208171)
根据方案32所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用他莫昔芬衍生物A和LIN-ULM(SIAIS171092)制备得目标化合物(SIAIS208171)(淡黄色固体,8.9mg,收率44％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.36-9.13(m,2H),7.98(dt,J＝35.4,5.4Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.55(d,J＝6.6Hz,1H),7.51(dt,J＝8.9,4.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.96–6.84(m,4H),6.76–6.67(m,2H),6.59-6.54(m,4H),6.41(d,J＝8.6Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.34(d,J＝17.4Hz,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,1H),3.97(t,J＝5.5Hz,1H),3.83(t,J＝5.6Hz,1H),3.40(dd,J＝11.1,5.5Hz,1H),3.04(dd,J＝11.8,7.2Hz,2H),2.97–2.83(m,1H),2.58(d,J＝17.5Hz,1H),2.48–2.39(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.12–1.95(m,3H),1.62–1.52(m,2H),1.52–1.32(m,4H),1.28-1.21(m,2H),0.83(td,J＝7.3,3.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H48N3O7S+[M+H]+,762.3207；实测值,762.3202.
BRD4靶点的一系列降解剂通用的合成方法:
Figure GDA0003340680700003291
根据方案33，室温下，在反应瓶中，加入相应的JQ-1衍生物A(1equiv)，相应的LIN-ULM(1equiv),1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(2equiv),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2equiv),无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，N-甲基吗啡啉(5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)。旋蒸除去乙腈，冻干后得相应的最终降解剂化合物。
实施例207：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)乙酰胺(SIAIS171036)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171026)制备得目标化合物(SIAIS171036)(淡黄色固体,11.0mg,收率41％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,5.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),5.14–5.03(m,1H),4.88–4.86(m,1H),3.61(t,J＝6.5Hz,2H),3.45–3.40(m,1H),3.38–3.35(m,1H),3.33(t,J＝6.4Hz,2H),2.92(s,3H),2.88–2.80(m,1H),2.78–2.59(m,2H),2.46(s,3H),2.13–2.06(m,1H),1.73(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C34H31ClN7O5S2 +[M+H]+,716.1511；实测值,716.1228.
实施例208：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)乙酰胺(SIAIS171013)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171025)制备得目标化合物(SIAIS171013)(淡黄色固体,5.2mg,收率25％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.71–7.66(m,2H),7.62–7.56(m,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(dd,J＝8.8,2.3Hz,2H),5.13–5.08(m,1H),4.82–4.78(m,1H),3.51–3.40(m,3H),3.38–3.34(m,1H),3.21–3.18(m,2H),2.91–2.83(m,1H),2.81(s,3H),2.78–2.67(m,2H),2.47(s,3H),2.16–2.08(m,1H),2.05–1.96(m,2H),1.69(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H33ClN7O5S2 +[M+H]+,730.1668；实测值,730.2598.
实施例209：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)乙酰胺(SIAIS171037)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171023)制备得目标化合物(SIAIS171037)(淡黄色固体,13.0mg,收率47％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.74–7.66(m,2H),7.62–7.55(m,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),5.12–5.08(m,1H),4.93–4.90(m,1H),3.46(dd,J＝15.3,8.7Hz,1H),3.40–3.32(m,3H),3.15(t,J＝6.9Hz,2H),2.91–2.81(m,4H),2.78–2.64(m,2H),2.48(s,3H),2.17–2.06(m,1H),1.85–1.75(m,4H),1.70(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H35ClN7O5S2 +[M+H]+,744.1824；实测值,744.1507.
实施例210：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)乙酰胺(SIAIS171038)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171027)制备得目标化合物(SIAIS171038)(淡黄色固体,5.3mg,收率19％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.72–7.68(m,2H),7.58(d,J＝7.0Hz,1H),7.51–7.45(m,4H),5.11–5.03(m,1H),4.82–4.80(m,1H),3.48–3.41(m,1H),3.36–3.31(m,3H),3.14–3.09(m,2H),2.86–2.82(m,4H),2.77–2.62(m,2H),2.47(s,3H),2.15–2.08(m,1H),1.85–1.78(m,2H),1.70(s,3H),1.67–1.54(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H37ClN7O5S2 +[M+H]+,758.1981；实测值,758.1658.
实施例211：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)乙酰胺(SIAIS171039)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171028)制备得目标化合物(SIAIS171039)(淡黄色固体,9.0mg,收率31％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.71–7.61(m,2H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.43(dd,J＝24.3,8.6Hz,4H),5.13–5.08(m,1H),4.70–4.68(m,1H),3.45–3.38(m,1H),3.30–3.25(m,3H),3.09(t,J＝7.3Hz,2H),2.88–2.82(m,1H),2.79–2.65(m,5H),2.44(s,3H),2.15–2.08(m,1H),1.78–1.67(m,5H),1.62–1.55(m,4H),1.48–1.40(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H39ClN7O5S2 +[M+H]+,772.2137；实测值,772.1789.
实施例212：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚基)乙酰胺(SIAIS171040)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171033)制备得目标化合物(SIAIS171040)(淡黄色固体,15.0mg,收率51％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.75–7.63(m,2H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.51–7.45(m,4H),5.13–5.06(m,1H),4.92–4.90(m,1H),3.49–3.41(m,1H),3.38–3.33(m,1H),3.30–3.24(m,2H),3.09(t,J＝7.1Hz,2H),2.96–2.80(m,4H),2.78–2.64(m,2H),2.47(s,3H),2.13–2.10(m,1H),1.80–1.68(m,5H),1.60–1.48(m,4H),1.45–1.35(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H41ClN7O5S2 +[M+H]+,786.2294；实测值,786.1950.
实施例213：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)辛基)乙酰胺(SIAIS171049)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171047)制备得目标化合物(SIAIS171049)(淡黄色固体,10.0mg,收率33％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.73–7.63(m,2H),7.58–7.54(m,1H),7.46–7.38(m,4H),5.14–5.08(m,1H),4.65–4.62(m,1H),3.45–3.37(m,1H),3.29–3.18(m,3H),3.09(t,J＝7.3Hz,2H),2.90–2.81(m,1H),2.78–2.66(m,5H),2.43(s,3H),2.16–2.08(m,1H),1.77–1.65(m,5H),1.55–1.45(m,4H),1.40–1.32(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H43ClN7O5S2 +[M+H]+,800.2450；实测值,800.0319.
实施例214：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)乙酰胺(SIAIS171138)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171123)制备得目标化合物(SIAIS171138)(淡黄色固体,10.0mg,收率38％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.78–7.76(m,1H),7.66(dd,J＝7.7,7.0Hz,1H),7.55–7.52(m,3H),7.44(dd,J＝8.9,1.6Hz,2H),5.15–5.12(m,1H),4.83–4.80(m,1H),4.44(q,J＝17.3Hz,2H),3.57–3.49(m,2H),3.45–3.33(m,2H),3.29–3.20(m,2H),2.94–2.83(m,4H),2.79–2.71(m,1H),2.54–2.38(m,4H),2.20–2.09(m,1H),1.72(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C34H33ClN7O4S2 +[M+H]+,702.1718；实测值,701.9827.
实施例215：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)乙酰胺(SIAIS171139)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171124)制备得目标化合物(SIAIS171139)(淡黄色固体,8.0mg,收率30％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.69–7.61(m,2H),7.54–7.38(m,5H),5.16–5.13(m,1H),4.82–4.77(m,1H),4.44–4.40(m,2H),3.77–3.64(m,1H),3.49–3.37(m,3H),3.18–3.08(m,2H),2.91–2.81(m,4H),2.79–2.68(m,1H),2.56–2.42(m,4H),2.17–2.13(m,1H),1.97–1.85(m,2H),1.71(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H35ClN7O4S2 +[M+H]+,716.1875；实测值,715.9937.
实施例216：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)乙酰胺(SIAIS171141)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171131)制备得目标化合物(SIAIS171141)(淡黄色固体,10.0mg,收率37％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.72–7.60(m,2H),7.52–7.46(m,5H),5.17–5.04(m,1H),4.81–4.75(m,1H),4.42–4.36(m,2H),3.73–3.69(m,1H),3.47–3.34(m,1H),3.26–3.22(m,2H),3.17–3.02(m,2H),2.91–2.82(m,4H),2.78–2.68(m,1H),2.52–2.40(m,4H),2.20–2.09(m,1H),1.73–1.71(m,7H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H37ClN7O4S2 +[M+H]+,730.2031；实测值,730.1548.
实施例217：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)乙酰胺(SIAIS171142)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171132)制备得目标化合物(SIAIS171142)(淡黄色固体,14.0mg,收率50％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.61(dd,J＝7.8,3.9Hz,2H),7.48–7.42(m,5H),5.15–5.11(m,1H),4.76–4.72(m,1H),4.42–4.38(m,2H),3.46–3.34(m,2H),3.28–3.21(m,2H),3.07(t,J＝7.1Hz,2H),2.91–2.87(m,1H),2.79–2.62(m,4H),2.50–2.42(m,4H),2.18–2.10(m,1H),1.72–1.65(m,5H),1.60–1.51(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H39ClN7O4S2 +[M+H]+,744.2188；实测值,744.1699.
实施例218：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)乙酰胺(SIAIS171143)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171134)制备得目标化合物(SIAIS171143)(淡黄色固体,16.0mg,收率56％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.61(dd,J＝6.9,5.7Hz,2H),7.53–7.42(m,5H),5.14(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.74(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),4.40(qd,J＝17.2,4.0Hz,2H),3.47–3.37(m,1H),3.29–3.17(m,3H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.92–2.83(m,1H),2.80–2.72(m,4H),2.54–2.42(m,4H),2.20–2.10(m,1H),1.72–1.64(m,5H),1.60–1.49(m,4H),1.44–1.38(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H41ClN7O4S2 +[M+H]+,758.2344；实测值,758.2989.
实施例219：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚基)乙酰胺(SIAIS171144)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171135)制备得目标化合物(SIAIS171144)(淡黄色固体,15.0mg,收率52％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.65–7.58(m,2H),7.56–7.42(m,5H),5.17–5.11(m,1H),4.80–4.78(m,1H),4.39(qd,J＝17.2,7.2Hz,2H),3.49–3.41(m,1H),3.29–3.18(m,3H),3.04(td,J＝7.2,3.5Hz,2H),2.93–2.81(m,4H),2.80–2.70(m,1H),2.55–2.43(m,4H),2.20–2.10(m,1H),1.75–1.62(m,5H),1.60–1.52(m,2H),1.50–1.46(m,2H),1.44–1.35(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H43ClN7O4S2 +[M+H]+,772.2501；实测值,772.3154.
实施例220：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)辛基)乙酰胺(SIAIS171145)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS171136)制备得目标化合物(SIAIS171145)(淡黄色固体,15.0mg,收率51％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.62(t,J＝7.2Hz,2H),7.50–7.44(m,5H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.75(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),4.40(qd,J＝17.3,3.4Hz,2H),3.44(dd,J＝15.2,8.9Hz,1H),3.27–3.22(m,3H),3.03(t,J＝7.2Hz,2H),2.93–2.84(m,1H),2.81–2.70(m,4H),2.56–2.43(m,4H),2.20–2.15(m,1H),1.72–1.60(m,5H),1.56–1.51(m,2H),1.49–1.42(m,2H),1.40–1.30(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H45ClN7O4S2 +[M+H]+,786.2657；实测值,786.3335.
实施例221：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(SIAIS213070)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS213066)制备得目标化合物(SIAIS213070)(白色固体,8.0mg,收率39.8％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.69(tdd,J＝15.0,7.7,2.0Hz,2H),7.55(d,J＝6.9Hz,1H),7.44(ddd,J＝14.5,8.7,4.9Hz,4H),5.12–4.95(m,1H),4.71(ddd,J＝8.9,5.2,1.3Hz,1H),3.87–3.75(m,2H),3.72–3.57(m,6H),3.53–3.39(m,3H),3.33(dd,J＝9.8,6.5Hz,3H),2.87–2.61(m,6H),2.46(d,J＝8.9Hz,3H),2.14–2.01(m,1H),1.69(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H39ClN7O7S2 +[M+H]+,804.2035；实测值,804.2036.
实施例222：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙基)乙酰胺(SIAIS213100)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS213096)制备得目标化合物(SIAIS213100)(淡黄色固体,12.0mg,收率64.2％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.8Hz,1H),7.53–7.37(m,5H),5.06(ddd,J＝24.5,13.3,5.2Hz,1H),4.74–4.66(m,1H),4.46–4.27(m,2H),3.78–3.68(m,2H),3.62–3.54(m,2H),3.50–3.35(m,3H),3.29–3.20(m,3H),2.85(ddt,J＝19.1,13.5,5.6Hz,1H),2.79–2.68(m,4H),2.51–2.35(m,4H),2.15–2.13(m,1H),1.68(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H37ClN7O5S2 +[M+H]+,746.1981；实测值,746.1984.
实施例223：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(SIAIS213072)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS213068)制备得目标化合物(SIAIS213072)(淡黄色固体,5.0mg,收率25.3％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.72–7.68(m,1H),7.64(dd,J＝6.8,5.3Hz,1H),7.55–7.48(m,5H),5.11(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.99(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.49–4.27(m,2H),3.74–3.69(m,2H),3.63–3.57(m,6H),3.51–3.41(m,3H),3.36(dd,J＝10.5,5.3Hz,1H),3.27–3.19(m,2H),2.90–2.79(m,4H),2.73(ddd,J＝15.0,4.6,2.3Hz,1H),2.53–2.43(m,4H),2.16–2.13(m,1H),1.72(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H41ClN7O6S2 +[M+H]+,790.2243；实测值,790.2238.
实施例224：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(SIAIS213112)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS213111)制备得目标化合物(SIAIS213112)(淡黄色固体,12.0mg,收率57.5％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.72(t,J＝7.0Hz,1H),7.65(dt,J＝14.7,7.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝22.6,20.6,8.7Hz,5H),5.21–5.03(m,1H),4.77(s,1H),4.44(qd,J＝17.3,9.1Hz,2H),3.70(dd,J＝13.2,6.9Hz,2H),3.63(dt,J＝6.6,3.5Hz,10H),3.57–3.40(m,4H),3.25(dd,J＝11.6,5.4Hz,2H),2.94–2.85(m,4H),2.81–2.74(m,1H),2.55–2.46(m,4H),2.20–2.16(m,1H),1.73(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H45ClN7O7S2 +[M+H]+,834.2505；实测值,834.2507.
实施例225：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰氨基)丁基)乙酰胺(SIAIS213075)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS213073)制备得目标化合物(SIAIS213075)(淡黄色固体,14.0mg,收率70.0％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.75–7.67(m,2H),7.64–7.59(m,1H),7.48(q,J＝8.8Hz,4H),5.07(ddd,J＝24.4,12.7,5.4Hz,1H),4.81(ddd,J＝8.7,5.9,3.1Hz,1H),3.85(d,J＝1.5Hz,2H),3.45–3.34(m,2H),3.26–3.15(m,4H),2.89–2.78(m,4H),2.69(dddd,J＝17.6,12.8,6.2,3.3Hz,2H),2.47(s,3H),2.11(ddd,J＝13.1,5.8,2.6Hz,1H),1.71(s,3H),1.53–1.50(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H38ClN8O6S2 +[M+H]+,801.2039；实测值,801.2037.
实施例226：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰氨基)丁基)乙酰胺(SIAIS213094)
根据方案33所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物A(SIAIS171018)和LIN-ULM(SIAIS213092)制备得目标化合物(SIAIS213094)(淡黄色固体,9.0mg,收率45.9％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.70(dd,J＝7.6,6.6Hz,2H),7.59–7.38(m,5H),5.17–5.06(m,1H),4.84–4.79(m,1H),4.48(qd,J＝17.3,7.1Hz,2H),3.68–3.63(m,2H),3.45–3.40(m,1H),3.37(d,J＝5.9Hz,1H),3.26–3.10(m,4H),2.93–2.81(m,4H),2.77(ddd,J＝20.0,10.0,7.6Hz,1H),2.56–2.43(m,4H),2.23–2.11(m,1H),1.71(s,3H),1.45–1.31(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H40ClN8O5S2 +[M+H]+,787.2246；实测值,787.2249.
BRD4靶点的一些特殊降解剂通用的合成方法:
Figure GDA0003340680700003351
根据方案34，室温下，在反应瓶中，加入JQ-1衍生物B(SIAIS213113)或JQ-1衍生物C(SIAIS213130)(1equiv)，LIN-ULM(1equiv),二异丙基乙胺(3equiv),碘化钠(1equiv),NMP(1.5mL)，55℃搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得最终化合物。
实施例227：制备3-(4-((2-(4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213140)
根据方案34所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物B(SIAIS213113)和LIN-ULM(SIAIS213137)制备得目标化合物(SIAIS213140)(淡黄色固体,7.0mg,收率42.7％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.85–7.72(m,2H),7.67–7.59(m,1H),7.49(q,J＝8.8Hz,4H),5.24–5.14(m,1H),4.80(s,1H),4.59–4.48(m,2H),3.80–3.32(m,14H),2.95–2.86(m,1H),2.86–2.75(m,4H),2.56–2.46(m,4H),2.25–2.15(m,1H),1.71(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H40ClN8O4S2 +[M+H]+,771.2297；实测值,771.2298.
实施例228：制备3-(4-((3-(4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213117)
根据方案34所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物B(SIAIS213113)和LIN-ULM(SIAIS213132)制备得目标化合物(SIAIS213117)(淡黄色固体,1.5mg,收率13.0％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.82–7.78(m,1H),7.75(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.58–7.42(m,4H),5.45–5.31(m,1H),5.20(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),4.57–4.46(m,2H),3.64(d,J＝23.4Hz,4H),3.42–3.35(m,2H),3.27–3.08(m,4H),2.95–2.87(m,1H),2.79(d,J＝18.7Hz,4H),2.59–2.46(m,4H),2.27–2.17(m,2H),2.09(d,J＝36.9Hz,3H),1.73(s,3H),1.37–1.35(s,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H42ClN8O4S2 +[M+H]+,785.2453；实测值,785.2457.
实施例229：制备3-(4-((4-(4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213138)
根据方案34所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物B(SIAIS213113)和LIN-ULM(SIAIS213134)制备得目标化合物(SIAIS213138)(淡黄色固体,7.0mg,收率41.2％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.70(dd,J＝15.2,7.7Hz,2H),7.58–7.47(m,5H),5.18(d,J＝8.6Hz,1H),4.84–4.58(m,2H),4.47(q,J＝17.4Hz,3H),3.70(d,J＝55.4Hz,6H),3.26–3.09(m,6H),2.93–2.76(m,5H),2.56–2.44(m,4H),2.19(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),2.00–1.89(m,2H),1.78–1.73(m,5H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H44ClN8O4S2 +[M+H]+,799.2610；实测值,799.2616.
实施例230：制备3-(4-((5-(4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)乙酰基)哌嗪-1-基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(SIAIS213131)
根据方案34所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物B(SIAIS213113)和LIN-ULM(SIAIS213129)制备得目标化合物(SIAIS213131)(淡黄色固体,6.0mg,收率34.7％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.68–7.64(m,2H),7.62–7.50(m,5H),5.16(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H),4.95(d,J＝15.9Hz,1H),4.68(d,J＝14.2Hz,1H),4.45(q,J＝17.3Hz,3H),3.87–3.59(m,5H),3.29–3.00(m,7H),2.94–2.85(m,4H),2.80(dd,J＝18.6,16.5Hz,1H),2.59–2.47(m,4H),2.22–2.15(m,1H),1.88–1.79(m,2H),1.77–1.66(m,5H),1.57–1.51(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H46ClN8O4S2 +[M+H]+,813.2766；实测值,813.2767.
实施例231：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺(SIAIS213141)
根据方案34所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物C(SIAIS213130)和LIN-ULM(SIAIS213137)制备得目标化合物(SIAIS213141)(白色固体,5.0mg,收率31.4％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.67(dt,J＝21.4,10.7Hz,2H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.49–7.35(m,4H),5.16(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.63–4.55(m,2H),4.46(qd,J＝17.6,4.5Hz,2H),3.62(dd,J＝32.0,17.1Hz,2H),3.46–3.34(m,4H),3.16(dd,J＝17.7,16.0Hz,4H),2.96–2.83(m,1H),2.83–2.73(m,1H),2.68(s,3H),2.62(s,2H),2.52(dd,J＝15.9,6.5Hz,6H),2.44(s,3H),2.19(s,1H),1.69(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H45ClN9O4S2 +[M+H]+,814.2719；实测值,814.2716.
实施例232：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺(SIAIS213136)
根据方案34所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物C(SIAIS213130)和LIN-ULM(SIAIS213132)制备得目标化合物(SIAIS213136)(淡黄色固体,6.0mg,收率37.0％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.62–7.46(m,5H),5.16(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.83–4.78(m,1H),4.49(q,J＝17.5Hz,2H),3.87–3.49(m,12H),3.40(dt,J＝17.7,5.9Hz,4H),3.24–3.07(m,2H),2.97–2.70(m,5H),2.60–2.43(m,4H),2.18(dd,J＝8.8,3.9Hz,1H),2.04(dd,J＝33.1,25.9Hz,2H),1.71(s,3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H47ClN9O4S2 +[M+H]+,828.2875；实测值,828.2874.
实施例233：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺(SIAIS213139)
根据方案34所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物C(SIAIS213130)和LIN-ULM(SIAIS213134)制备得目标化合物(SIAIS213139)(淡黄色固体,5.0mg,收率30.3％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.78–7.65(m,2H),7.61–7.44(m,5H),5.16(ddd,J＝22.9,13.4,5.1Hz,1H),4.84–4.79(m,1H),4.54–4.39(m,2H),3.96–3.44(m,12H),3.39(t,J＝5.3Hz,2H),3.19(ddd,J＝8.5,4.9,3.0Hz,3H),3.09(ddd,J＝17.5,13.7,7.0Hz,1H),2.94–2.71(m,5H),2.59–2.42(m,4H),2.17(dd,J＝7.5,5.3Hz,1H),2.06–1.88(m,2H),1.80–1.53(m,5H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H49ClN9O4S2 +[M+H]+,842.3032；实测值,842.3036.
实施例234：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺(SIAIS213133)
根据方案34所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用JQ-1衍生物C(SIAIS213130)和LIN-ULM(SIAIS213129)制备得目标化合物(SIAIS213133)(白色固体,5.0mg,收率29.9％),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.65(dd,J＝7.7,1.2Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.48–7.37(m,4H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.63(t,J＝7.1Hz,1H),4.58(s,1H),4.43(q,J＝17.3Hz,2H),3.53–3.43(m,1H),3.41–3.32(m,4H),3.17–2.70(m,12H),2.69(s,3H),2.63(t,J＝6.3Hz,2H),2.52(dt,J＝12.2,7.8Hz,1H),2.44(s,3H),2.20–2.14(m,1H),1.75–1.67(m,5H),1.63(dd,J＝15.8,7.7Hz,2H),1.56–1.46(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H51ClN9O4S2 +[M+H]+,856.3188；实测值,856.3189.
比较实施例1：制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(参照化合物SIAIS151072)
室温下，在反应瓶中，依次加入N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(即达沙替尼衍生物SIAIS151055；1equiv)，(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酸(即HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151025；1equiv),HOAt(2equiv),EDCI(2equiv),无水DMF(2mL)，NMM(5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得目标化合物(SIAIS151072)，为黄色固体,19.1mg,收率56％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.11(s,1H),7.51–7.46(m,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.98(dd,J＝12.6,5.3Hz,1H),4.19(s,2H),3.83–3.63(m,8H),2.82–2.73(m,1H),2.69–2.61(m,2H),2.50(s,3H),2.22(s,3H),2.06–1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H34ClN10O6S+[M+H]+,757.2067；实测值,757.1286.
比较实施例2：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)乙酰胺(参照化合物SIAIS213110)
室温下，在反应瓶中，依次加入(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)乙酸(即JQ-1衍生物A：SIAIS171018；1equiv)，3-(4-((5-氨基戊基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(即HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS1204075；1equiv),HOAt(2equiv),EDCI(2equiv),无水DMF(2mL)，NMM(5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得目标化合物(SIAIS213110)，为黄色固体,21.4mg,收率59％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.45–7.27(m,5H),7.06(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.79(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),5.07(ddd,J＝30.3,13.3,5.2Hz,1H),4.67–4.59(m,1H),4.31–4.19(m,2H),3.45–3.32(m,2H),3.29–3.23(m,2H),3.18(dt,J＝6.7,5.3Hz,2H),2.86(dtd,J＝18.9,13.6,5.4Hz,1H),2.75–2.64(m,4H),2.45–2.33(m,4H),2.09(ddtd,J＝18.1,12.7,5.2,2.3Hz,1H),1.72(ddd,J＝21.0,13.9,6.7Hz,2H),1.62(t,J＝11.2Hz,5H),1.56–1.47(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H40ClN8O4S+[M+H]+,727.2576；实测值,727.2573.
比较实施例3：制备2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊基)乙酰胺(参照化合物SIAIS271066)
室温下，在反应瓶中，依次加入(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)乙酸(即JQ-1衍生物A：SIAIS171018；1equiv)，3-(4-((5-氨基戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(即HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS271064；1equiv),HOAt(2equiv),EDCI(2equiv),无水DMF(2mL)，NMM(5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得目标化合物(SIAIS271066)，为淡黄色固体,9.0mg,收率50％，1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.94(d,J＝14.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.53–7.36(m,5H),7.33–7.25(m,1H),7.25–7.17(m,1H),5.08(dt,J＝13.3,4.8Hz,1H),4.58–4.48(m,1H),4.36(dd,J＝17.4,9.7Hz,1H),4.23–4.13(m,1H),4.10(dd,J＝10.3,6.1Hz,2H),3.17(qdd,J＝18.8,13.9,7.3Hz,4H),2.95–2.80(m,1H),2.59(t,J＝9.6Hz,3H),2.50–2.35(m,5H),2.01–1.89(m,1H),1.76(d,J＝5.1Hz,2H),1.64–1.56(m,3H),1.55–1.42(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H39ClN7O5S+[M+H]+,728.2416；实测值,728.2411.
生物活性检测实验
基于泊马度胺/来那度胺的式(IV)含硫化合物生物活性检测实验
实验试剂
Figure GDA0003340680700003391
Figure GDA0003340680700003401
实验细胞
所使用的多发性骨髓瘤细胞株为：MM1S(骨髓瘤(免疫球蛋白A lambda)，B淋巴母细胞)，购买自ATCC。培养基为添加有10％FBS和1％Penicillin-Streptomycin(青霉素和链霉素)的RPMI1640。所使用细胞经过STR细胞鉴定为正确细胞，并通过常规检查为支原体阴性。
实验方法
细胞培养
本公开使用的细胞培养在含5％CO2的37℃培养箱中。细胞完全培养基为RPMIl640培养基中加入10％胎牛血清，青霉素、链霉素终浓度为100U/mL。
化合物肿瘤细胞半抑制浓度(IC50)测定
将MM1S细胞以15000个细胞/每孔的数量接种在含有100μL RPMI1640完全培养基中。将待测化学物从最高浓度10μM/1μM进行5倍梯度稀释，从高到低共设置10个浓度，然后取稀释好的本公开实施例式(IV)含硫化合物0.5μL加入接种好的100μL细胞中，药物处理细胞72h后，按照CCK-8的试剂操作说明书进行细胞活性测定，阴性对照为DMSO，阳性对照为商品化的抑制剂。CCK-8处理2h后，使用酶标仪测定O.D.450的值。本公开式(IV)含硫化合物对细胞的生长抑制率计算公式为细胞抑制率％＝(对照组O.D.值-实验组O.D.值)/对照组O.D.值*100％，进一步通过Prism Graphpad软件进行绘制抑制曲线和统计本公开化合物的IC50。
结果显示设计的本公开基于泊马度胺/来那度胺的式(IV)含硫化合物均可以抑制多发性骨髓瘤细胞MM1S的增殖。值得一提的是原药泊马度胺(Pomalidomide)的IC50为9.38nM，来那度胺(Lenalidomide)的IC50为19.59nM，我们设计合成的式(IV)含硫化合物的IC50最低达到了1.98nM，对肿瘤细胞生长抑制的效果比母本药物更好。
表4：本公开式(IV)含硫化合物对MM1S细胞增殖抑制活性的IC50值
Figure GDA0003340680700003402
Figure GDA0003340680700003411
CDK4/6靶点化合物生物活性检测实验
实验试剂
Figure GDA0003340680700003412
实验细胞
CDK4/6阳性细胞T-47D细胞(人乳腺癌细胞)购自中国科学院细胞库；Jurkat(T细胞白血病)细胞购自美国模式培养物保藏所American Type Culture Collection(ATCC)。
实验方法
细胞培养
本公开使用的细胞培养在含5％CO2的37℃培养箱中。细胞完全培养基为RPMIl640培养基中加入10％胎牛血清，青霉素、链霉素终浓度为100U/mL。所有细胞实验前用支原体检测试剂盒检测为支原体阴性。
PROTAD化合物蛋白质免疫印迹Western-blot测定
(1)细胞种板：T-47D细胞加入24孔板中，细胞密度1.5×105/mL，总体积为1mL；本公开实施例PROTAD化合物分别设置1nM、10nM、500nM、100nM、500nM或0.04nM、0.2nM、1nM、10nM、50nM5个浓度梯度，同时设置DMSO和商品化母本抑制剂组(瑞博西尼(Ribociclib)、帕布昔利布(Palbociclib))作为阴性对照和阳性对照，药物处理24h，PBS洗2次，每孔加入50μLSDS裂解液冰上裂解5min，收集裂解液于1.5mL EP管中，金属浴100℃，加热8min，然后冰上放置5min，10000rpm离心5min，吸取上清为提取的细胞总蛋白。用Bradford法测定蛋白浓度，每个样品等浓度后，加入溴酚蓝作为上样指示剂；
(2)电泳：在Bio Rad电泳仪中开始时，电压80V电泳，当染料进入分离胶后，电压调成120V；
(3)转膜：裁剪相应大小的滤纸和硝酸纤维素膜(NC膜)；滤纸和NC膜均在转移电泳缓冲液中浸透。按“滤纸-凝胶-NC膜-滤纸”的顺序装置好放入电泳槽中转膜；恒流400mA，1h；之后抗体孵育和显影等操作按照Cell Signaling Technology的抗体说明书进行。
结果显示设计的本公开PROTAD化合物均可以降解CDK4/6蛋白(如表5所示)。采用Western-blot检测了本公开PROTAD化合物处理后的T-47D细胞24h后的CDK4/6蛋白的表达，免疫蛋白印记实验表明本公开的PROTAD化合物(即所述降解剂)能够促进CDK4/6蛋白的降解，并且这种降解作用呈剂量依赖性。
表5本公开CDK4/6靶点实施例PROTAD化合物对CDK4/6蛋白降解结果
Figure GDA0003340680700003421
Figure GDA0003340680700003431
ALK靶点化合物生物活性检测实验
实验试剂
Figure GDA0003340680700003432
Figure GDA0003340680700003441
实验细胞
ALK阳性细胞SR细胞(人大细胞免疫母细胞淋巴瘤)购自美国模式培养物保藏所American Type Culture Collection(ATCC)；H3122细胞(人非小细胞肺癌)源于上海科技大学林海帆课题组友情赠送。
实验方法
细胞培养
本公开使用的细胞培养在含5％CO2的37℃培养箱中。细胞完全培养基为RPMIl640培养基中加入10％胎牛血清，青霉素、链霉素终浓度为100U/mL。所有细胞实验前用支原体检测试剂盒检测为支原体阴性。
PROTAD化合物肿瘤细胞半抑制浓度(IC50)测定
将SR细胞以10000个细胞/每孔的数量接种在含有100μL RPMI1640完全培养基中。将待测化学物从最高浓度10μM进行5倍梯度稀释，从高到低共设置10个浓度，然后取稀释好的本公开实施例PROTAD化合物0.5μL加入接种好的100μL细胞中，药物处理细胞72h后，按照CCK-8的试剂操作说明书进行细胞活性测定，阴性对照为DMSO，阳性对照为商品化的抑制剂。CCK-8处理2h后，使用酶标仪测定O.D.450的值。本公开PROTAD化合物对细胞的生长抑制率计算公式为细胞抑制率％＝(对照组O.D.值-实验组O.D.值)/对照组O.D.值*100％，进一步通过Prism Graphpad软件进行绘制抑制曲线和统计本公开化合物的IC50。
结果显示设计的本公开PROTAD化合物均可以抑制ALK阳性细胞SR的增殖(如表6所示)。所有的实施例化合物的IC50都低于150nM。值得一提的是抑制剂布加替尼(Brigatinib)的IC50为10.6nM，我们设计合成的PROTAD化合物的IC50最低达到了0.17nM，对肿瘤细胞生长抑制的效果比母本药物布加替尼提高了60倍以上。
蛋白质免疫印迹Western-blot测定PROTAD化合物对靶蛋白的半数降解浓度(DC50)
(1)细胞种板：SR细胞或H3122细胞加入24孔板中，细胞密度3/1.5×105/mL，总体积为1mL；本公开实施例PROTAD化合物和参照化合物SIAIS151072分别设置1nM、10nM、50nM、100nM、500nM或0.01nM、0.1nM、1nM、10nM、50nM5个浓度梯度，同时设置DMSO和商品化母本抑制剂组(布加替尼(Brigatinib)、艾乐替尼(Alectinib))作为阴性对照和阳性对照，药物的处理24h后收集细胞于1.5mL EP管中，3000rpm离心3min，收集细胞沉淀后加入30μL PBS悬细胞后再加入30μL的2×SDS裂解液，金属浴100℃，加热8min，然后冰上放置5min，10000rpm离心5min，吸取上清为提取的细胞总蛋白。用Bradford法测定蛋白浓度，每个样品等浓度后，加入溴酚蓝作为上样指示剂；
(2)电泳：在Bio Rad电泳仪中开始时，电压80V电泳，当染料进入分离胶后，电压调成120V；
(3)转膜：裁剪相应大小的滤纸和硝酸纤维素膜(NC膜)；滤纸和NC膜均在转移电泳缓冲液中浸透。按“滤纸-凝胶-NC膜-滤纸”的顺序装置好放入电泳槽中转膜；恒流400mA，1h；之后抗体孵育和显影等操作按照Cell Signaling Technology的抗体说明书进行。
DC50(蛋白降解至50％所对应的药物浓度)计算：根据药物处理后对应Westernblotting条带的灰度值,拟合药物浓度与灰度值之间的关系曲线推算对应灰度值一半的药物浓度范围。结果如表6所示。
表6本公开ALK靶点实施例PROTAD化合物对ALK阳性肿瘤细胞增殖抑制活性的IC50值及ALK蛋白降解结果(DC50值)
Figure GDA0003340680700003451
Figure GDA0003340680700003461
Figure GDA0003340680700003471
BCR-ABL靶点化合物生物活性检测实验
实验试剂
Figure GDA0003340680700003472
实验细胞
BCR-ABL阳性细胞K562细胞(人慢性髓系白血病细胞)购自美国模式培养物保藏所American Type Culture Collection(ATCC)；
BCR-ABL阴性细胞：
U937细胞人单核细胞白血病细胞系购自美国模式培养物保藏所American TypeCulture Collection(ATCC)
HEK293细胞(人胚肾细胞)购自美国模式培养物保藏所American Type CultureCollection(ATCC)。
实验方法
细胞培养
本公开使用的细胞培养在含5％CO2的37℃培养箱中。细胞完全培养基为RPMIl640培养基中加入10％胎牛血清，青霉素、链霉素终浓度为100U/mL。所有细胞实验前用支原体检测试剂盒检测为支原体阴性。
PROTAD化合物肿瘤细胞半抑制浓度(IC50)测定
K562细胞以20000个细胞/每孔的数量接种在含有100μL RPMI1640完全培养基中。将待测化学物从最高浓度10μM进行3倍梯度稀释，从高到低共设置9个浓度，然后取稀释好的本公开实施例PROTAD化合物100μL加入接种好的100μL细胞中，药物处理细胞48h后，按照CCK-8的试剂操作说明书进行细胞活性测定，阴性对照为DMSO，阳性对照为商品化的抑制剂。CCK-8处理2h后，使用酶标仪测定O.D.450的值。本公开PROTAD化合物对细胞的生长抑制率计算公式为细胞抑制率％＝(对照组O.D.值-实验组O.D.值)/对照组O.D.值*100％，进一步通过Prism Graphpad软件进行绘制抑制曲线和统计本公开化合物的IC50值。
结果显示设计的本公开PROTAD化合物均可以抑制BCR-ABL阳性细胞K562的增殖(如表6所示)。值得一提的是抑制剂达沙替尼(Dasatinib)的IC50为0.9nM，我们设计合成的PROTAD化合物的IC50最低达到了0.09nM，对肿瘤细胞生长抑制的效果比母本药物Dasatinib提高了10倍。并且本公开这些PROTAD小分子只对BCR-ABL阳性的细胞株如K562具有很强的增殖抑制作用，对其他非BCR-ABL阳性的细胞株，如U937细胞或HEK293细胞没有增殖抑制作用，说明本公开PROTAD化合物的确是具有选择性。
蛋白质免疫印迹Western-blot测定PROTAD化合物对靶蛋白的半数降解浓度(DC50)
(1)细胞种板：K562细胞加入24孔板中，细胞密度3×105/mL，总体积为1.5mL；本公开实施例PROTAD化合物和参照化合物SIAIS151072分别设置1nM、10nM、100nM、1μM、10μM 5个浓度梯度的，同时设置DMSO和商品化母本抑制剂组(达沙替尼(Dasatinib)、伯舒替尼(Bosutinib)、普纳替尼(Ponatinib))作为阴性对照和阳性对照，药物的处理24h后收集细胞于1.5mL EP管中，3000rpm离心3min，收集细胞沉淀后加入30μL PBS悬细胞后再加入30μL的2×SDS裂解液，金属浴100℃，加热8min，然后冰上放置5min，10000rpm离心5min，吸取上清为提取的细胞总蛋白。用Bradford法测定蛋白浓度，每个样品等浓度后，加入溴酚蓝作为上样指示剂；
(2)电泳：在Bio Rad电泳仪中开始时，电压80V电泳，当染料进入分离胶后，电压调成120V；
(3)转膜：裁剪相应大小的滤纸和硝酸纤维素膜(NC膜)；滤纸和NC膜均在转移电泳缓冲液中浸透。按“滤纸-凝胶-NC膜-滤纸”的顺序装置好放入电泳槽中转膜；恒压100V，1.5h；之后抗体孵育和显影等操作按照Cell Signaling Technology的抗体说明书进行。
结果如表7、图1-图15b所示。采用Western-blot检测了本公开PROTAD化合物处理后的K562细胞24h后的BCR-ABL以及c-ABL蛋白的表达，免疫蛋白印记实验表明本公开的PROTAD化合物(即所述降解剂)能够促进BCR-ABL和c-ABL蛋白的降解，并且这种降解作用呈剂量依赖性，在100nM浓度时可降解超过90％。而商品化母本抑制剂达沙替尼在100nM浓度下仅是抑制了BCR-ABL的酪氨酸激酶的活性，而不像本公开的降解剂那样可以将靶蛋白BCR-ABL降解。图1、2、4、5、6、13、15a、15b显示实验采用(Bio-Rad)伯乐TGX预制胶(4-15％梯度分离胶)，图3、7、8、9、10、11、12、14显示实验采用(Bio-Rad)伯乐TGX预制胶(10％分离胶)，其中，图1中达沙替尼针对的BCR-ABL目的条带与例如图3、7、8、9、10、11、12的达沙替尼针对的BCR-ABL目的条带略有差异，原因是在电泳实验中采用所述两种SDS-PAGE凝胶梯度不同所导致，其不影响测试结果的分析。
图15a和图15b显示了采用Western-blot检测本公开PROTAD系列化合物，相比于碳氮键共价结合的参照PROTAD化合物(SIAIS151072)来说，本公开碳硫键共价结合PROTAD化合物可以有效降解BCR-ABL和c-ABL蛋白，而碳氮键共价结合的参照PROTAD化合物降解BCR-ABL和c-ABL蛋白能力明显更弱，进而说明碳硫键共价结合PROTAD化合物更具有优势。
表7本公开BCR-ABL靶点实施例PROTAD化合物对BCR-ABL阳性肿瘤细胞增殖抑制活性的IC50值及BCR-ABL蛋白降解结果
Figure GDA0003340680700003491
Figure GDA0003340680700003501
注：NA：表示最高浓度10μM处理时未见有明显的增殖抑制作用。
PARP靶点化合物生物活性检测实验
实验试剂
Figure GDA0003340680700003502
Figure GDA0003340680700003511
实验细胞
PARP阳性细胞MDA-MB-436细胞(人乳腺癌细胞)购自美国模式培养物保藏所American Type Culture Collection(ATCC)。
实验方法
细胞培养
本公开使用的细胞培养在含5％CO2的37℃培养箱中。细胞完全培养基为DMEM培养基中加入10％胎牛血清，青霉素、链霉素终浓度为100U/mL。所有细胞实验前用支原体检测试剂盒检测为支原体阴性。
PROTAD化合物肿瘤细胞半抑制浓度(IC50)测定
MDA-MB-436细胞以3500个细胞/每孔的数量接种在含有100μLDMEM完全培养基中。将待测化学物从最高浓度50μM进行3倍梯度稀释，从高到低共设置10个浓度，然后取稀释好的本公开实施例PROTAD化合物0.5μL加入接种好的100μL细胞中，药物处理细胞72h后，按照CCK-8的试剂操作说明书进行细胞活性测定，阴性对照为DMSO，阳性对照为商品化的抑制剂。CCK-8处理2h后，使用酶标仪测定O.D.450的值。本公开PROTAD化合物对细胞的生长抑制率计算公式为细胞抑制率％＝(对照组O.D.值-实验组O.D.值)/对照组O.D.值*100％，进一步通过Prism Graphpad软件进行绘制抑制曲线和统计本公开化合物的IC50。
结果显示设计的本公开部分PROTAD化合物可以抑制PARP阳性细胞MDA-MB-436的增殖(如表8所示)。值得一提的是抑制剂奥拉帕利(Olaparib)的IC50为2.31μM，我们设计合成的PROTAD化合物的IC50最低达到了2.09μM，对肿瘤细胞生长抑制的效果与母本药物Olaparib相当。
表8本公开PARP靶点实施例PROTAD化合物对PARP阳性肿瘤细胞增殖抑制活性的IC50值
Figure GDA0003340680700003512
ER靶点化合物生物活性检测实验
实验试剂
Figure GDA0003340680700003521
实验细胞
ER阳性细胞T-47D细胞(人乳腺癌细胞)购自中国科学院细胞库；
实验方法
细胞培养
本公开使用的细胞培养在含5％CO2的37℃培养箱中。细胞完全培养基为RPMIl640培养基中加入10％胎牛血清，青霉素、链霉素终浓度为100U/mL。所有细胞实验前用支原体检测试剂盒检测为支原体阴性。
蛋白质免疫印迹Western-blot测定PROTAD化合物对靶蛋白的半数降解浓度(DC50)
(1)细胞种板：T-47D细胞加入24孔板中，细胞密度1.5×105/mL，总体积为1mL；本公开实施例PROTAD化合物分别设置1nM、10nM、50nM、100nM、500nM或0.04nM、0.2nM、1nM、10nM、50nM5个浓度梯度，同时设置DMSO和商品化母本抑制剂组(他莫昔芬(tamoxifen)、拖瑞米芬(toremifene))作为阴性对照和阳性对照，药物处理24h，PBS洗2次，每孔加入50μLSDS裂解液冰上裂解5min，收集裂解液于1.5mL EP管中，金属浴100℃，加热8min，然后冰上放置5min，10000rpm离心5min，吸取上清为提取的细胞总蛋白。用Bradford法测定蛋白浓度，每个样品等浓度后，加入溴酚蓝作为上样指示剂；
(2)电泳：在Bio Rad电泳仪中开始时，电压80V电泳，当染料进入分离胶后，电压调成120V；
(3)转膜：裁剪相应大小的滤纸和硝酸纤维素膜(NC膜)；滤纸和NC膜均在转移电泳缓冲液中浸透。按“滤纸-凝胶-NC膜-滤纸”的顺序装置好放入电泳槽中转膜；恒流400mA，1h；之后抗体孵育和显影等操作按照Cell Signaling Technology的抗体说明书进行。
结果显示设计的本公开部分PROTAD化合物可以降解ER蛋白(如表9所示)。采用Western-blot检测了本公开PROTAD化合物处理后的T-47D细胞24h后的ER蛋白的表达，免疫蛋白印记实验表明本公开的部分PROTAD化合物(即所述降解剂)能够促进ER蛋白的降解，并且这种降解作用呈剂量依赖性。
表9本公开ER靶点实施例PROTAD化合物对ER蛋白降解结果
化合物 DC<sub>50</sub>(nM)/T-47D细胞系
SIAIS251132 50～100
SIAIS208170 10
SIAIS208171 10
BET靶点化合物生物活性检测实验
实验试剂
Figure GDA0003340680700003531
实验细胞
表达BET的细胞MV-4-11细胞(人B粒细胞白血病细胞)、MDA-MB-231细胞(人乳腺癌细胞)、MDA-MB-468细胞(人乳腺癌细胞)、MDA-MB-453细胞(人乳腺癌细胞)、MM1S细胞(骨髓瘤(免疫球蛋白A lambda)，B淋巴母细胞)和SR细胞(人大细胞免疫母细胞淋巴瘤)购自美国模式培养物保藏所American Type Culture Collection(ATCC)。
实验方法
细胞培养
本公开使用的细胞培养在含5％CO2的37℃培养箱中。细胞完全培养基为RPMIl640/IMDM/DMEM培养基中加入10％胎牛血清，青霉素、链霉素终浓度为100U/mL。所有细胞实验前用支原体检测试剂盒检测为支原体阴性。
PROTAD化合物对肿瘤细胞的半抑制浓度(IC50)测定
MV-4-11细胞、MM1S细胞和SR细胞以15000/10000个细胞/每孔的数量；MDA-MB-231细胞、MDA-MB-468细胞、MDA-MB-453细胞以3000/5000个细胞/每孔的数量接种在含有100μLIMDM/RPMI1640/DMEM完全培养基中。将待测化学物从最高浓度10μM进行5倍梯度稀释，从高到低共设置10个浓度，然后取稀释好的本公开实施例PROTAD化合物0.5μL加入接种好的100μL细胞中，药物处理细胞48/72h后，按照CCK-8的试剂操作说明书进行细胞活性测定，阴性对照为DMSO，阳性对照为商品化的抑制剂。CCK-8处理2h后，使用酶标仪测定O.D.450的值。本公开PROTAD化合物对细胞的生长抑制率计算公式为细胞抑制率％＝(对照组O.D.值-实验组O.D.值)/对照组O.D.值*100％，进一步通过Prism Graphpad软件进行绘制抑制曲线和统计本公开化合物的IC50。
结果显示设计的本公开PROTAD化合物均可以抑制表达BET细胞的增殖(如表10、11所示)。值得一提的是在MV-4-11细胞系中抑制剂JQ-1的IC50值为9.0nM，我们设计合成的PROTAD化合物的IC50则最低达到了0.08nM，对肿瘤细胞生长抑制的效果比母本药物JQ-1提高了100多倍。
蛋白质免疫印迹Western-blot测定PROTAD化合物对靶蛋白的半数降解浓度(DC50)
(1)细胞种板：MV-4-11细胞加入24孔板中，细胞密度3×105/mL，总体积为1mL；本公开实施例PROTAD化合物设置1nM、10nM、50nM、100nM、500nM或0.001nM、0.05nM、0.1nM、1nM、20nM5个浓度梯度，同时设置DMSO和商品化母本抑制剂组JQ-1作为阴性对照和阳性对照，药物的处理24h后收集细胞于1.5mL EP管中，3000rpm离心3min，收集细胞沉淀后加入30μL PBS悬细胞后再加入30μL的2×SDS裂解液，金属浴100℃，加热8min，然后冰上放置5min，10000rpm离心5min，吸取上清为提取的细胞总蛋白。用Bradford法测定蛋白浓度，每个样品等浓度后，加入溴酚蓝作为上样指示剂；
(2)电泳：在Bio Rad电泳仪中开始时，电压80V电泳，当染料进入分离胶后，电压调成120V；
(3)转膜：裁剪相应大小的滤纸和硝酸纤维素膜(NC膜)；滤纸和NC膜均在转移电泳缓冲液中浸透。按“滤纸-凝胶-NC膜-滤纸”的顺序装置好放入电泳槽中转膜；恒压100V，1.5h；之后抗体孵育和显影等操作按照Cell Signaling Technology的抗体说明书进行。结果如表11所示。
图16a-c显示了采用MV-4-11细胞系参照上述Western-blot方法检测到本公开PROTAD系列化合物，相比于碳氮键、碳氧键共价结合的参照PROTAD化合物(SIAIS213110、SIAIS271066)来说，本公开碳硫键共价结合PROTAD化合物可以有效降解BRD2和BRD4蛋白，而碳氮键、碳氧键共价结合的参照PROTAD化合物降解BRD2和BRD4蛋白能力明显更弱，进而说明碳硫键共价结合PROTAD化合物更具有优势。
表10本公开BET靶点实施例PROTAD化合物对表达BET的肿瘤细胞增殖抑制活性的IC50值
Figure GDA0003340680700003551
Figure GDA0003340680700003561
表11本公开BET靶点实施例PROTAD化合物对表达BET的肿瘤细胞增殖抑制活性的IC50值及BET蛋白降解结果(DC50值)
Figure GDA0003340680700003562
本发明不受上面所显示和描述的实施例的限制，而是在权利要求的范围内可以改变。

Claims (78)

1.式(I)化合物或其盐：
Figure FDA0003401389770000011
其中SMBP通过连接基团LIN共价连接ULM；
其中SMBP表示能够结合蛋白的小分子化合物或其衍生物；
LIN-ULM表示以下式(II)的化学结构：
Figure FDA0003401389770000012
其中
A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同或不同且分别独立地表示CH或N，R表示S；以及
LIN是连接基团，表示以下可选取代的基团：
-U-C1-30亚烷基-，-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-，-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，-U-(CRa1Ra2)n1-(O(CRa3Ra4)n2)m1-，-U-(CRa5Ra6)n1-(O(CRa7Ra8)n2)m1-(O(CRa9Ra10)n3)m2-，-U-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-，-U-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，-U-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-CONH-(CH2)n4-(O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-，-U-(CRa11Ra12)n1-(O(CRa13Ra14)n2)m1-O-(CRa15Ra16)n3-CONH-(CRa17Ra18)n4-(O(CRa19Ra20)n5)m2-O-(CRa21Ra22)n6-，-U-(CRa23Ra24)n1-CONH-(O(CRa25Ra26)n2)m1-，-U-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-，-U-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-，-U-(CH2)n11-亚三唑基-(CH2)n12-、-U-(CH2)n11-亚三唑基-(CH2)n12-(O(CH2)n13)m11-、-U-(CH2)n11-(O(CH2)n12)m11-O-(CH2)n13-亚三唑基-(CH2)n14-(O(CH2)n15)m12-O-(CH2)n16-、-U-(CH2)n11-亚三唑基-(CH2)n12-(O(CH2)n13)m11-O-(CH2)n14-或-U-(CH2)n11-(O(CH2)n12)m11-O-(CH2)n13-亚三唑基-(CH2)n14-；
其中，所述可选取代的基团可选地经一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16、Ra17、Ra18、Ra19、Ra20、Ra21、Ra22、Ra23、Ra24、Ra25、Ra26分别独立地表示H、直链或支链的C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4，Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10，Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16、Ra17、Ra18、Ra19、Ra20、Ra21、Ra22，或Ra23、Ra24、Ra25、Ra26不同时为H；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
n11、n12、n13、n14、n15、n16、m11、m12分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；且
基团U表示CO或NH，或基团U不存在；
其中排除A为CO，B、X、Y、Z分别表示CH，R表示S，LIN表示-U-C1-30亚烷基-且基团U不存在，SMBP为
Figure FDA0003401389770000021
的化合物。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述SMBP是靶向CDK4/6小分子药物、靶向ALK靶点小分子药物、靶向Bcr-abl靶点的小分子药物、靶向PARP靶点的小分子药物、靶向ER靶点的小分子药物或靶向BET靶点的小分子药物。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述SMBP表示：
Figure FDA0003401389770000022
Figure FDA0003401389770000031
Figure FDA0003401389770000041
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66各自独立地为H或甲基，R33和R67各自独立地表示H、甲基或乙基；以及
其中在式(If)中，Q是N或CH，其中CH进一步通过NH或哌嗪亚基连接至基团LIN；
其中在式(Is)中，X1是Cl或H，Y1是H或OH，Z1是H或甲基，以及W1是H。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述SMBP表示：
Figure FDA0003401389770000042
其中，X1是Cl或H，Y1是H或OH，Z1是H或甲基，以及W1是OH。
5.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Ia-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000043
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R1、R2、R3、R4如在权利要求3中所定义。
6.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Ib-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000051
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R5、R6、R7、R8如在权利要求3中所定义。
7.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Ic-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000052
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R9、R10、R11、R12如在权利要求3中所定义。
8.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Id-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000053
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R13、R14、R15、R16如在权利要求3中所定义。
9.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Ie-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000061
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R17、R18、R19、R20如在权利要求3中所定义。
10.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(If-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000062
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及Q、基团R21、R22、R23、R24如在权利要求3中所定义。
11.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(If-3)化合物：
Figure FDA0003401389770000063
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R21、R22、R23、R24各自独立地为H或甲基，且Q是CH，其中CH进一步通过N(CH3)连接至基团LIN。
12.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Ig-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000071
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R25、R26、R27、R28如在权利要求3中所定义。
13.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Ih-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000072
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R29、R30、R31、R32、R33如在权利要求3中所定义。
14.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Ii-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000073
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41如在权利要求3中所定义。
15.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Ij-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000081
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R42、R43、R44、R45如在权利要求3中所定义。
16.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Il-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000082
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R50、R51、R52、R53如在权利要求3中所定义。
17.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Im-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000083
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R54、R55、R56、R57如在权利要求3中所定义。
18.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(In-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000091
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R58、R59、R60、R61如在权利要求3中所定义。
19.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Io-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000092
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R62、R63、R64、R65如在权利要求3中所定义。
20.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Ip-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000093
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义。
21.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Iq-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000101
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义。
22.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Ir-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000102
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R66如在权利要求3中所定义。
23.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Is-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000103
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团X1、Y1、Z1如在权利要求3中所定义。
24.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(It-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000111
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义。
25.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Iu-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000112
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义。
26.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Iv-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000113
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义。
27.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Iw-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000121
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义。
28.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Ix-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000122
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义，以及基团R67如在权利要求3中所定义。
29.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(Iy-2)化合物：
Figure FDA0003401389770000123
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义。
30.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述SMBP表示由式(It-3)所表示的化学部分：
Figure FDA0003401389770000131
31.如权利要求30所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(It-3-1)化合物：
Figure FDA0003401389770000132
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义。
32.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述SMBP表示由式(It-4)所表示的化学部分：
Figure FDA0003401389770000133
33.如权利要求32所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(It-4-1)化合物：
Figure FDA0003401389770000134
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义。
34.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述SMBP表示由式(It-5)所表示的化学部分：
Figure FDA0003401389770000141
35.如权利要求34所述的式(I)化合物或其盐，其中所述式(I)化合物亦是式(It-5-1)化合物：
Figure FDA0003401389770000142
其中，基团LIN、R、A、B、X、Y、Z如在权利要求1中所定义。
36.如权利要求1-35中任一项所述的式(I)化合物或其盐，其中在式(II)中，A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示S。
37.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述LIN表示：
-U-CH2-；-U-(CH2)2-；-U-(CH2)3-；-U-(CH2)4-；-U-(CH2)5-；-U-(CH2)6-；-U-(CH2)7-；-U-(CH2)8-；-U-(CH2)9-；-U-(CH2)10-；-U-(CH2)11-；-U-(CH2)12-；-U-(CH2)13-；-U-(CH2)14-；-U-(CH2)15-；-U-(CH2)16-；-U-(CH2)17-；-U-(CH2)18-；-U-(CH2)19-；-U-(CH2)20-；-U-(CH2)21-；-U-(CH2)22-；-U-(CH2)23-；-U-(CH2)24-；-U-(CH2)25-；-U-(CH2)26-；-U-(CH2)27-；-U-(CH2)28-；-U-(CH2)29-；或-U-(CH2)30-。
38.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述LIN表示：
-U-CH2-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-(O(CH2)2)7-、-U-CH2-(O(CH2)2)8-、-U-CH2-(O(CH2)2)9-、-U-CH2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、-U-(CH2)4-O-(CH2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、-U-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、-U-CH2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-(O(CH2)3)7-、-U-CH2-(O(CH2)3)8-、-U-CH2-(O(CH2)3)9-、-U-CH2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、-U-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、-U-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、-U-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、-U-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或-U-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-。
39.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述LIN表示-U-C1-30亚烷基链-，所述C1-30亚烷基链是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代的直链或支链的C1-30亚烷基链。
40.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述LIN表示：-U-(CH2)3-亚三唑基-(CH2)5-、-U-(CH2)2-亚三唑基-(CH2)5-、-U-CH2-亚三唑基-(CH2)5-、-U-(CH2)2-亚三唑基-(CH2)4-、-U-(CH2)3-亚三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-、-U-(CH2)2-亚三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-或-U-CH2-亚三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-。
41.权利要求40所述的式(I)化合物或其盐，其中所述LIN表示：
Figure FDA0003401389770000161
42.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述LIN表示：
-U-CH2CONHCH2-、-U-(CH2)2CONH(CH2)2-、-U-(CH2)3CONH(CH2)3-、-U-(CH2)3CONH(CH2)4-、-U-(CH2)4CONH(CH2)4-、-U-(CH2)5CONH(CH2)5-、-U-(CH2)6CONH(CH2)7-、-U-(CH2)6CONH(CH2)6-、-U-(CH2)7CONH(CH2)7-、-U-(CH2)8CONH(CH2)8、-U-(CH2)9CONH(CH2)9-、-U-(CH2)10CONH(CH2)10-、-U-(CH2)2CONH(CH2)5-、-U-(CH2)2CONH(CH2)3-、-U-(CH2)2CONH(CH2)4-、或-U-(CH2)2CONH(CH2)2-O-(CH2)2-。
43.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述LIN表示：-U-CH2NHCOCH2-、-U-(CH2)2NHCO(CH2)2-、-U-(CH2)3NHCO(CH2)3-、-U-(CH2)3NHCO(CH2)4-、-U-(CH2)4NHCO(CH2)4-、-U-(CH2)5NHCO(CH2)5-、-U-(CH2)6NHCO(CH2)7-、-U-(CH2)6NHCO(CH2)6-、-U-(CH2)7NHCO(CH2)7-、-U-(CH2)8NHCO(CH2)8、-U-(CH2)9NHCO(CH2)9-、-U-(CH2)10NHCO(CH2)10-、-U-(CH2)2NHCO(CH2)5-、-U-(CH2)2NHCO(CH2)3-、-U-(CH2)2NHCO(CH2)4-、-U-(CH2)4NHCO(CH2)8-或-U-(CH2)2NHCO(CH2)2-O-(CH2)2-。
44.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其选自：
7-环戊基-2-((5-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(11-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十一烷酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((6-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((8-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((8-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)辛基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((12-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-12-氧代十二烷基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(3-(3-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)丙氧基)乙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(3-(3-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙氧基)乙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(3-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(3-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(3-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((15-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((4-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((5-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((5-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((5-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((6-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((6-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((6-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((7-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((7-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(3-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((15-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((15-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((18-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-18-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((18-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-18-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((18-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((18-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((6-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((6-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(3-(4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((9-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-9-氧代壬基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)丙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((4-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((6-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((7-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((11-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-11-氧代十一烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((11-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)十一烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((11-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-11-氧代十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((11-(4-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基乙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺；
4-((2-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基丙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基丙酰胺；
4-((3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基丁酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基丁酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基戊酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺；
4-((7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)丙氧基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(3-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙氧基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氨基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((7-((1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((5-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((3-(3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((7-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
8-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)丙基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)癸酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-3-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)乙氧基)丙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基癸酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-3-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)癸酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-3-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)乙氧基)丙酰胺；
8-(4-(4-(9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)壬酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)壬基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)丙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)壬酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)壬基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)丙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十二烷酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-(4-((3R,5S)-4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
4-((4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)丙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)丙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
N-(4-((4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((3-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((5-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((6-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((3-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(3-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(4-((3S)-1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基乙酰胺；
3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基丙酰胺；
4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基丁酰胺；
5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基戊酰胺；
6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基己酰胺；
7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基庚酰胺；
2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基乙酰胺；
3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基丙酰胺；
4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基丁酰胺；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((5-((4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基)戊基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基丙酰胺；
3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基丙酰胺；
3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)-N-(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)-N-甲基丙酰胺；
3-(4-((2-(2-(3-((4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂环庚熳并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基乙酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基丁酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基戊酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基己酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基庚酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基己酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基十二烷酰胺；
(Z)-N-(2-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
(Z)-4-((21-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-19-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂-19-氮杂二十一烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(Z)-3-(4-((21-(4-(4-氯-1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-19-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂-19-氮杂二十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基己酰胺；
(Z)-9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基壬酰胺；
(Z)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
(Z)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基己酰胺；
(Z)-9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基壬酰胺；
(Z)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
(Z)-3-(4-((18-((2-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)十八烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(4-((21-(4-(1,2-二苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-19-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂-19-氮杂二十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(Z)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((21-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)-19-甲基-3,6,9,12,15-五氧杂-19-氮杂二十一烷基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(Z)-12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基十二烷酰胺；
(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((12-((2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)十二烷基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(Z)-15-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基十五烷酰胺；
(Z)-3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基丙酰胺；
(Z)-9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-N-(2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-N-甲基壬酰胺；
(Z)-3-(4-((9-((2-(4-(1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)辛基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-21-基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-21-基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)辛基)乙酰胺；
2-((S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-4-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-4-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)乙酰胺；
2-((S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-4-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)乙酰胺；
2-((S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-4-基)-N-(10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)癸基)乙酰胺；
2-((S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-4-基)-N-(3-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)乙氧基)丙基)乙酰胺；或
2-((S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-4-基)-N-(3-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)乙氧基)丙基)乙酰胺。
45.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其选自：
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四碳酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七碳酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四碳酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七碳酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((3-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((5-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((6-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((7-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((5-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((7-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((11-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-11-氧代十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(2-(2-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((14-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((17-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(2-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((14-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((17-(4-((6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((14-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((17-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰胺；
3-(4-((2-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺；
8-(4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺；
8-(4-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺；
8-(4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺；
8-(4-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰胺；
8-(4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙基)氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰胺；
8-(4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙基)氨基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酰胺；
N-(1-(3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)哌啶-4-基)-17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酰胺；
8-(4-(1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四碳酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
8-(4-(4-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七碳酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(4-((4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；
2-(4-((3S)-1-(3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)丙酰基)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺；
N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺；
N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺；
N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺；
N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰胺；
N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺；
N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺；
N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺；
N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰胺；
N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰胺；
N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰胺；
N-(2-(4-(1,2-二(4-羟基苯基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰氨基)丁基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰氨基)丁基)乙酰胺；
3-(4-((2-(4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)乙酰基)哌嗪-1-基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((5-(4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)乙酰基)哌嗪-1-基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺；
2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚熳-6-基)-N-(2-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺；
N-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰胺；
3-(4-((3-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-(4-(1-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
8-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；或
8-(4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-9-乙基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。
46.如权利要求1、44或45所述的式(I)化合物或其盐，其是式(I)化合物的盐酸盐。
47.药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1至46中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
48.如权利要求47所述的药物组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
49.一种如权利要求1至46中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或如权利要求47或48所述的药物组合物的用途，其用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。
50.如权利要求49所述的用途，所述癌症选自由以下组成的群：与细胞周期蛋白依赖性激酶相关的肿瘤；与间变性淋巴瘤激酶相关的肿瘤；与Bcr-abl靶点相关的肿瘤；与聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶相关的肿瘤；与雌激素受体相关的肿瘤；或与BET溴结构域蛋白相关的肿瘤。
51.如权利要求49所述的用途，其中所述癌症选自：实体瘤或血液系统恶性肿瘤。
52.如权利要求49所述的用途，其中所述癌症选自：乳腺癌、非小细胞肺癌、或晚期卵巢癌。
53.如权利要求49所述的用途，其中所述癌症选自：晚期乳腺癌、转移性乳腺癌或转移性非小细胞肺癌。
54.如权利要求49所述的用途，其中所述癌症选自：绝经妇女晚期乳腺癌，中枢神经肿瘤，ROS1阳性非小细胞肺癌，间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌，骨髓增生异常综合征，骨髓及外骨髓增殖，胃肠道间质瘤，侵略性系统性肥大细胞增多症，嗜酸性粒细胞增多症，隆凸性皮肤纤维肉瘤，慢性嗜酸性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞性白血病，BRCA突变/HER-2阴性转移性乳腺癌，原发性腹膜癌，输卵管癌，上皮性卵巢癌，BRCA突变的晚期卵巢癌，胰腺癌，或复发性胶质瘤。
55.式(III)化合物或其盐：
Figure FDA0003401389770000521
其中A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同或不同且分别独立地表示CH或N，R表示SH；
其中排除A为CO，B、X、Y、Z分别表示CH，R表示SH的化合物。
56.如权利要求55所述的式(III)化合物或其盐，其是：
3-(4-巯基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
57.式(IV)化合物：
Figure FDA0003401389770000531
其中A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同或不同且分别独立地表示CH或N，R表示S；
LIN表示以下可选取代的基团：
W-C1-30亚烷基-、W-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-、W-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-、W-(CRa1Ra2)n1-(O(CRa3Ra4)n2)m1-、W-(CRa5Ra6)n1-(O(CRa7Ra8)n2)m1-(O(CRa9Ra10)n3)m2-、W-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-、W-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-、W-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-CONH-(CH2)n4-(O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-、W-(CRa11Ra12)n1-(O(CRa13Ra14)n2)m1-O-(CRa15Ra16)n3-CONH-(CRa17Ra18)n4-(O(CRa19Ra20)n5)m2-O-(CRa21Ra22)n6-、W-(CRa23Ra24)n1-CONH-(O(CRa25Ra26)n2)m1-、W-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-、W-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-(O(CH2)n3)m2-、W-(CH2)n11-亚三唑基-(CH2)n12-、W-(CH2)n11-亚三唑基-(CH2)n12-(O(CH2)n13)m11-、W-(CH2)n11-(O(CH2)n12)m11-O-(CH2)n13-亚三唑基-(CH2)n14-(O(CH2)n15)m12-O-(CH2)n16-、W-(CH2)n11-亚三唑基-(CH2)n12-(O(CH2)n13)m11-O-(CH2)n14、W-(CH2)n11-(O(CH2)n12)m11-O-(CH2)n13-亚三唑基-(CH2)n14-、W-(CH2)2-O-CH2-亚苯基-CH2-O-(CH2)2-、W-CH2-亚苯基-CH2-、W-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、W-(CH2)2-O-CH2-亚哌嗪基-CH2-O-(CH2)2-、或W-(CH2)3-亚哌嗪基-(CH2)3-；
其中，所述可选取代的基团可选地经一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16、Ra17、Ra18、Ra19、Ra20、Ra21、Ra22、Ra23、Ra24、Ra25、Ra26分别独立地表示H、直链或支链的C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4，Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10，Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16、Ra17、Ra18、Ra19、Ra20、Ra21、Ra22，或Ra23、Ra24、Ra25、Ra26不同时为H；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
n11、n12、n13、n14、n15、n16、m11、m12分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；且
W表示氢、COOH、NH2、N3、CHO、卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
或其盐。
58.如权利要求57所述的式(IV)化合物或其盐，其中A表示CH2或CO，B、X、Y、Z相同且均表示CH，以及R表示S。
59.如权利要求57所述的式(IV)化合物或其盐，其中所述LIN表示：
W-CH2-；W-(CH2)2-；W-(CH2)3-；W-(CH2)4-；W-(CH2)5-；W-(CH2)6-；W-(CH2)7-；W-(CH2)8-；W-(CH2)9-；W-(CH2)10-；W-(CH2)11-；W-(CH2)12-；W-(CH2)13-；W-(CH2)14-；W-(CH2)15-；W-(CH2)16-；W-(CH2)17-；W-(CH2)18-；W-(CH2)19-；W-(CH2)20-；W-(CH2)21-；W-(CH2)22-；W-(CH2)23-；W-(CH2)24-；W-(CH2)25-；W-(CH2)26-；W-(CH2)27-；W-(CH2)28-；W-(CH2)29-；或W-(CH2)30-。
60.如权利要求57所述的式(IV)化合物或其盐，其中所述LIN表示：
W-CH2-O-(CH2)2-、W-CH2-(O(CH2)2)2-、W-CH2-(O(CH2)2)3-、W-CH2-(O(CH2)2)4-、W-CH2-(O(CH2)2)5-、W-CH2-(O(CH2)2)6-、W-CH2-(O(CH2)2)7-、W-CH2-(O(CH2)2)8-、W-CH2-(O(CH2)2)9-、W-CH2-(O(CH2)2)10-、W-(CH2)2-O-(CH2)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)4-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)5-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)6-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)7-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)8-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)9-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)10-、W-(CH2)3-O-(CH2)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)4-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)5-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)6-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)7-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)8-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)9-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)10-、W-(CH2)4-O-(CH2)2-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)2-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)3-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)4-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)5-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)6-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)7-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)8-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)9-、W-(CH2)4-(O(CH2)2)10-、W-CH2-O-(CH2)3-、W-CH2-(O(CH2)3)2-、W-CH2-(O(CH2)3)3-、W-CH2-(O(CH2)3)4-、W-CH2-(O(CH2)3)5-、W-CH2-(O(CH2)3)6-、W-CH2-(O(CH2)3)7-、W-CH2-(O(CH2)3)8-、W-CH2-(O(CH2)3)9-、W-CH2-(O(CH2)3)10-、W-(CH2)2-O-(CH2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)4-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)5-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)6-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)7-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)8-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)9-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)10-、W-(CH2)3-O-(CH2)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)4-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)5-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)6-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)7-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)8-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)9-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)10-、W-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、W-CH2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、W-CH2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、W-CH2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、W-CH2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、W-CH2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、W-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、W-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)2-(O(CH2)3)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)3-(O(CH2)3)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)4-(O(CH2)3)4-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)5-(O(CH2)3)5-、W-(CH2)3-(O(CH2)2)6-(O(CH2)3)6-、W-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、W-CH2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、W-CH2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、W-CH2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、W-CH2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、W-CH2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、W-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、W-(CH2)2-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、W-(CH2)3-O-(CH2)3-O-(CH2)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)2-(O(CH2)2)2-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)3-(O(CH2)2)3-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)4-(O(CH2)2)4-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)5-(O(CH2)2)5-、W-(CH2)3-(O(CH2)3)6-(O(CH2)2)6-、W-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、W-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)2-O-(CH2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)3-O-(CH2)3-、W-(CH2)2-(O(CH2)2)4-O-(CH2)3-、W-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)5-、或W-(CH2)5-(O(CH2)2)2-O-(CH2)6-。
61.如权利要求57所述的式(IV)化合物或其盐，其中所述LIN表示W-C1-30亚烷基链，所述C1-30亚烷基链是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代的直链或支链的C1-30亚烷基链。
62.如权利要求57所述的式(IV)化合物或其盐，其中所述LIN表示：W-(CH2)3-亚三唑基-(CH2)5-、W-(CH2)2-亚三唑基-(CH2)5-、W-CH2-亚三唑基-(CH2)5-、W-(CH2)2-亚三唑基-(CH2)4-、W-(CH2)3-亚三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-、W-(CH2)2-亚三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-或W-CH2-亚三唑基-(CH2)2-O(CH2)2-。
63.如权利要求57所述的式(IV)化合物或其盐，其中所述LIN表示：
W-CH2CONHCH2-、W-(CH2)2CONH(CH2)2-、W-(CH2)3CONH(CH2)3-、W-(CH2)3CONH(CH2)4-、W-(CH2)4CONH(CH2)4-、W-(CH2)5CONH(CH2)5-、W-(CH2)6CONH(CH2)7-、W-(CH2)6CONH(CH2)6-、W-(CH2)7CONH(CH2)7-、W-(CH2)8CONH(CH2)8、W-(CH2)9CONH(CH2)9-、W-(CH2)10CONH(CH2)10-、W-(CH2)2CONH(CH2)5-、W-(CH2)2CONH(CH2)3-、W-(CH2)2CONH(CH2)4-、或W-(CH2)2CONH(CH2)2-O-(CH2)2-。
64.如权利要求57所述的式(IV)化合物或其盐，其中所述LIN表示：W-CH2NHCOCH2-、W-(CH2)2NHCO(CH2)2-、W-(CH2)3NHCO(CH2)3-、W-(CH2)3NHCO(CH2)4-、W-(CH2)4NHCO(CH2)4-、W-(CH2)5NHCO(CH2)5-、W-(CH2)6NHCO(CH2)7-、W-(CH2)6NHCO(CH2)6-、W-(CH2)7NHCO(CH2)7-、W-(CH2)8NHCO(CH2)8、W-(CH2)9NHCO(CH2)9-、W-(CH2)10NHCO(CH2)10-、W-(CH2)2NHCO(CH2)5-、W-(CH2)2NHCO(CH2)3-、W-(CH2)2NHCO(CH2)4-、W-(CH2)4NHCO(CH2)8-或W-(CH2)2NHCO(CH2)2-O-(CH2)2-。
65.如权利要求57所述的式(IV)化合物或其盐，其中所述LIN表示：W-(CH2)4NHCOCH2-、W-(CH2)2-O-CH2-亚苯基-CH2-O-(CH2)2-、W-CH2-亚苯基-CH2-、W-(CH2)3-亚苯基-(CH2)3-、W-(CH2)2-O-CH2-亚哌嗪基-CH2-O-(CH2)2-、或W-(CH2)3-亚哌嗪基-(CH2)3-。
66.如权利要求57所述的式(IV)化合物或其盐，其选自：
2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酸；
3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙酸；
2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酸；
3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)丙酸；
2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；
3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸；
14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸；
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸；
17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸；
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸；
3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)丙酸；
3-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙氧基)丙酸；
3-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)乙氧基)丙酸；
3-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙酰氨基)丙酸；
2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酸；
3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酸；
4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酸；
5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸；
6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酸；
7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酸；
8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)辛酸；
9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)壬酸；
10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)癸酸；
11-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十一烷酸；
12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十二烷酸；
13-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十三烷酸；
14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十四烷酸；
15-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十五烷酸；
3-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰氨基)丙酸；
4-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((17-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-((2-氨基乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-氨基丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-氨基丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-氨基戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-氨基己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-氨基庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((8-氨基辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)氨基)-4-氧代丁酸；
4-((2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((14-叠氮基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸；
4-((2-叠氮基乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((3-叠氮基丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((4-叠氮基丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((5-叠氮基戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((6-叠氮基己基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-((7-叠氮基庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(1-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-(2-碘乙氧基)乙基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2-(2-溴乙氧基)乙基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-(2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2-(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-碘丙氧基)丙基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(3-(3-溴丙氧基)丙基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)丙氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-(3-(3-碘丙氧基)丙氧基)乙基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2-(3-(3-溴丙氧基)丙氧基)乙基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(3-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙氧基)丙氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-碘乙基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2-溴乙基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-碘丙基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(3-溴丙基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)丙基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-碘丁基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(4-溴丁基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)丁基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(5-碘戊基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(5-溴戊基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)戊基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(6-碘己基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(6-溴己基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)己基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(7-碘庚基硫基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(7-溴庚基硫基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基硫基)庚基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酸；
3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙酸；
2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酸；
3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)丙酸；
2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；
3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸；
14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸；
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸；
17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸；
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸；
3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙氧基)丙酸；
3-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)丙酰氨基)丙酸；
2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酸；
3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酸；
4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酸；
5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸；
6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酸；
7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酸；
8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)辛酸；
9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)壬酸；
10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)癸酸；
11-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十一烷酸
12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十二烷酸；
13-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十三烷酸；
14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十四烷酸；
15-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十五烷酸；
3-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰氨基)丙酸；
3-(4-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((17-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸；
3-(4-((2-氨基乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-氨基丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-氨基丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((5-氨基戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-氨基己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((7-氨基庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((8-氨基辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)氨基)-4-氧代丁酸；
3-(4-((2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((14-叠氮基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-(1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸；
3-(4-((2-叠氮基乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-叠氮基丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-叠氮基丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((5-叠氮基戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((6-叠氮基己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((8-叠氮基辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-(1-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸；
3-(4-(2-(2-碘乙氧基)乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(3-(3-碘丙氧基)丙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(3-(3-溴丙氧基)丙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)丙氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(2-(2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(2-(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(2-碘乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(2-溴乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(3-碘丙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(3-溴丙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)丙基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(4-碘丁基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(4-溴丁基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)丁基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(5-碘戊基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(5-溴戊基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)戊基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(6-碘己基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(6-溴己基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)己基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(7-碘庚基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-(7-溴庚基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；或
7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基硫基)庚基4-甲基苯磺酸酯。
67.如权利要求57所述的式(IV)化合物或其盐，其选自：
N-(4-氨基丁基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺；
N-(4-氨基丁基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰胺；
3-((4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)甲基)苄基)氧基)丙酸；
3-((4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)甲基)哌嗪-1-基)甲氧基)丙酸；
4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)苯基)丁酸；
4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)哌嗪-1-基)丁酸；
3-(4-((2-((4-((2-氨基乙氧基)甲基)苄基)氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-((4-((2-氨基乙氧基)甲基)哌嗪-1-基)甲氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(3-氨基丙基)苯基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-((4-((2-叠氮基乙氧基)甲基)苄基)氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-((4-((2-叠氮基乙氧基)甲基)哌嗪-1-基)甲氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(3-叠氮基丙基)苯基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(3-叠氮基丙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-((4-((2-碘乙氧基)甲基)苄基)氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-((4-((2-碘乙氧基)甲基)哌嗪-1-基)甲氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(3-碘丙基)苯基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(3-碘丙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-((4-((2-溴乙氧基)甲基)苄基)氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((2-((4-((2-溴乙氧基)甲基)哌嗪-1-基)甲氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((8-溴辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((9-溴壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((10-溴癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((11-溴十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((12-溴十二烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((4-(溴甲基)苄基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(3-溴丙基)苯基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((3-(4-(3-溴丙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-((4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)甲基)苄基)氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
2-((4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)甲基)哌嗪-1-基)甲氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)苯基)丙基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)哌嗪-1-基)丙基4-甲基苯磺酸酯；
3-(4-((9-叠氮基壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((10-叠氮基癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(4-((11-叠氮基十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；或
3-(4-((12-叠氮基十二烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
68.如权利要求55或56所述式(III)化合物或其盐用于制备如权利要求1所述的式(I)化合物的用途。
69.如权利要求57-67中任一项所述式(IV)化合物或其盐用于制备如权利要求1所述的式(I)化合物的用途。
70.一种药物组合物，其包含如权利要求57-67中任一项所述的式(IV)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
71.如权利要求70所述的药物组合物，进一步包括至少一种额外的治疗剂。
72.如权利要求71所述的药物组合物，所述至少一种额外的治疗剂用于治疗或预防癌症。
73.如权利要求57-67中任一项所述的式(IV)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以预防及/或治疗癌症的药物。
74.如权利要求73所述的用途，其中所述癌症选自：白血病、原发性淋巴瘤或骨髓疾病。
75.如权利要求73所述的用途，其中所述癌症选自：多发性骨髓瘤或B细胞淋巴瘤。
76.如权利要求73所述的用途，其中所述癌症选自：骨髓增生异常综合征或CD20阳性原发性淋巴瘤。
77.如权利要求73所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群组：既往治疗的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、骨髓纤维化、中性粒细胞减少症、急性髓细胞白血病、贫血、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、阴燃骨髓瘤、或闷烧多发性骨髓瘤、或里希特综合征。
78.如权利要求73所述的用途，其中所述癌症是移植相关的癌症。
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