CN103396397A - 来那度胺衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及来那度胺衍生物及其作为药物的用途，具体涉及如式（Ⅰ）所示的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备预防或治疗恶性肿瘤特别是血液淋巴系统恶性肿瘤的药物中的用途。与来那度胺相比，本发明的化合物具有更长的半衰期，可用于制备长效制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及长效来那度胺衍生物。本发明还涉及来那度胺衍生物的制备方法，包含来那度胺衍生物的药物组合物，以及所述来那度胺衍生物用于制备预防或治疗恶性肿瘤、特别是血液和淋巴系统恶性肿瘤（例如多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等）的药物的用途。
背景技术
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种由于单克隆浆细胞异常增生导致的恶性肿瘤，其发病率继淋巴瘤之后，位居流行性血液恶性肿瘤的第二位。目前治疗MM的药物主要包括:蛋白酶体抑制剂，免疫调节药物（IMiDs），单克隆抗体，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，细胞周期特异性药物。其中，免疫调节药物来那度胺等是目前研究的热点。
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一种原发性或获得性克隆性造血干细胞疾病，2000年WHO里昂会议正式将其归属为造血和淋巴系恶性肿瘤。治疗药物主要包括：1）免疫抑制剂如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、环孢菌素A(CsA)、类固醇；2）免疫调节剂如沙利度胺、来那度胺；3）抗甲基化药物如氮杂胞苷(AZA)、地西他滨(decitabine)；4）克隆抑制剂：法尼基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂；5）细胞保护剂，如氨磷汀(amifostine)等。
来那度胺(lenalidomide，CC-5013，商品名：Revlimid)是美国Celgene(细胞基因)公司研发的新一代免疫调节药物(IMiD)，是沙利度胺(thalidomide，商品名：反应停)的一个重要衍生物，化学名为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)哌啶-2，6-二酮，化学式为C13H13N3O3，相对分子质量是259.26，其结构式如下所示。
来那度胺的化学性质与沙利度胺相比更加稳定，具有更强的血管生成抑制作用和免疫调节作用，临床应用更安全，不良反应更小，几乎无神经毒性和致畸性，对多种血液病和实体恶性肿瘤都有作用。美国FDA(美国食品药品监督管理局)于2005年12月批准其用于骨髓异常增生综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的治疗，2006年6月29日批准其用于多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的治疗。
临床研究显示，来那度胺对骨髓发育不良，骨髓纤维化伴髓系化生(MMM)，慢性淋巴细胞白血病，原发性全身淀粉样病变，非霍金（氏）淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症等其他血液系统恶性疾病以及实体肿瘤都有疗效，并越来越多的用于与其他化疗药物的联合给药中，为血液淋巴系统疾病以及实体肿瘤的治疗带来了新的希望。
来那度胺以外消旋混合物的形式存在于血浆中，口服来那度胺药代动力学呈线性。健康受试者口服来那度胺后能迅速吸收，以不同的剂量给药0.625-1.5h后达到最高血药浓度。在多发性骨髓癌患者中，给药0.5-4h后达最大血药浓度。体外实验表明，来那度胺的血浆蛋白结合率约为30％。按照推荐剂量多次给药不会造成药物蓄积。来那度胺主要通过尿以原形的形式排泄，在健康受试者中，肾脏排泄量占药物总清除量的65%-85%。清除半衰期(t1/2)约为3-4小时。
目前，来那度胺已经被广泛用于多种恶性肿瘤疾病的治疗，然而，其本身仍存在一些缺陷，如具有一定的毒副作用，药物半衰期短等，其中半衰期短是长期用药的最大障碍。
药物的生物半衰期是衡量药物在体内代谢、排泄快慢的一个重要指标，药物的半衰期过短，体内消除迅速会直接影响药效，也会导致给药频率增加，从而可能导致病人的顺应性差，为长期用药带来一定的困难。
发明内容
本发明人经过不懈的努力和大量的实验，令人惊奇地发现具有通式（Ⅰ）结构的化合物能够延长原药来那度胺的半衰期，提高药物的生物利用度，由此完成了本发明。
本发明第一方面涉及如通式（Ⅰ）所示的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1选自取代或未取代的C9-C20烷基、C9-C20烯基、C9-C20炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C(O)R3、-C(S)R3、-SO2R3、-C(O)NHR3、-C(S)NHR3、-C(O)NR3R3’、-C(S)R3R3’、-C(O)OR4、-SO2NHR4；
R2选自取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、C1-C8烷基-O-R7；
R3和R3’独立选自取代或未取代的C9-C20烷基、C9-C20烯基、C9-C20炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、C5-C8烷基-杂环烷基、C1-C8烷基-芳基、C5-C8烷基-杂环芳基、C9-C20烷基-OR5、-C9-C20烯基-OR5、-C1-C8烷基-NHR5、C9-C20烷基-N(R6)2、-C(O)OR5、-C1-C8烷基-NHC(O)-芳基、-C1-C8烷基-NHC(O)-环烷基；
R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、C9-C20烷基、C1-C6-环烷基、C9-C20烯基、C9-C20炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C5-C8烷基-杂环烷基、-C1-C8烷基-芳基、-C5-C8烷基-杂环芳基、PEG、mPEG；
R5选自取代或未取代的H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、C5-C8烷基-杂环烷基、C5-C8烷基-芳基、C5-C8烷基-杂环芳基、-CO-C1-C8烷基；
R6独立选自取代或未取代的C9-C20烷基、C9-C20烯基、C9-C20炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、C5-C8烷基-杂环烷基、C5-C8烷基-芳基、C5-C8烷基-杂环芳基、-C(O)R3、或形成杂环烷基；
R7选自取代或未取代的C9-C20烷基、C9-C20烯基、C9-C20炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C(O)R3、-C(S)R3、-SO2R3、-SO2NHR4、-C(O)NHR3、-C(S)NH R3、-C(O)N R3R3’、-C(S)R3R3’、-C(O)OR4；
其中所述取代基选自烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、卤素、氰基、羟基、硝基。
所述取代基的个数为1-4个，例如为1、2、3、4个。
根据本发明第一方面任一项的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
当R2=H时，R1选自-C(O)R3、-C(O)OR4；
当R1=H时，R2选自取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C8烷基-O-R7；
R3选自取代或未取代的C9-C20烷基、C9-C20烯基、环烷基、芳基、芳基C1-C8烷基、C1-C8烷基-芳基、C9-C20烷基-OR5、-C9-C20烯基-OR5、-C1-C8烷基-NHR5、-C1-C8烷基-NHC(O)-芳基、-C1-C8烷基-NHC(O)-环烷基；
R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、C9-C20烷基、环烷基、C9-C20烯基、芳基、芳基C1-C8烷基、C1-C8烷基-芳基、PEG、mPEG；
R5选自H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、-CO-C1-C8烷基；
R7选自-C(O)R3；
其中所述取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、环烷基、环烷基C1-C8烷氧基、芳基C1-C8烷氧基、卤素、氰基、羟基、硝基，
所述取代基的个数为1-4个，例如为1、2、3、4个。
根据本发明第一方面任一项的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
[1]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-十六酰胺；
[2]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-癸酰胺；
[3]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-十四酰胺；
[4]（E）-乙酸-10-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧代-8-癸烯酯；[5]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）月桂酰胺；
[6]（E）-N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-9-十八烯酰胺；
[7]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-2,3,4-三氟苯甲酰胺；
[8]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）硬脂酰胺；
[9]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）花生酰胺；
[10]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-10-十一烯酰胺；
[11]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）十一酰胺；
[12]2-（4-（苄氧基）苯基）-N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）乙酰胺；
[13]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基联苯-4-甲酰胺；
[14]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基金刚烷甲酰胺；
[15]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-辛基苯甲酰胺；
[16]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（4-硝基苯基）-丙酰胺；
[17]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-环己基甲酰胺；
[18]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-环己基甲氧基苯甲酰胺；
[19]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基)-2,3,4-三氟苯甲酰胺；
[20]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基)-2,3,4,5-四氟苯甲酰胺；
[21]N-（6-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基）环己基甲酰胺；
[22]N-（6-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基）-2-萘甲酰胺；
[23]N-（6-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基）-金刚烷甲酰胺；
[24]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
[25]（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-庚基氧基苯甲酰胺；
[26]（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-辛基氧基苯甲酰胺；
[27]（E）-N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3,7-二甲基-2,6-辛二烯酰胺；
[28]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）十五酰胺；
[29]4-硝基苄基2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[30](9H-芴-9-基)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-氨基甲酸酯；
[31]苯基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[32]联苯基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[33]正辛基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[34]正癸基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[35]正十一烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[36]正十二烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[37]正十四烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[38]正十六烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[39]金刚烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[40]正二十烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[41]苯乙基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[42](E)-9-十八碳烯基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[43]5-苯基戊基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[44]正十五烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[45]正十八烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[46]1-甲基丁基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[47]戊基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[48]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基癸酸酯；
[49]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基月桂酸酯；
[50]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基十四酸酯；
[51]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基十五酸酯；
[52]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基软脂酸酯；
[53]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基苯丙酸酯；
[54]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基环己基甲酸酯；
[55]（E）-（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基-10-十一烯酸酯；
[56]单甲基聚乙二醇(750)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[57]单甲基聚乙二醇(2000)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[58]单甲基聚乙二醇(5000)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[59]3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-1-环丙基甲基-2，6-二氧代哌啶；
[60]3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-1-正庚基-2，6-二氧代哌啶；
[61]3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-1-正辛基-2，6-二氧代哌啶。
本发明第二方面涉及药物组合物，其含有本发明第一方面任一项所述的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第三方面涉及本发明第一方面任一项所述的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其选自以下方法中的一种或数种：
（1）来那度胺与酰氯反应生成通式（I）化合物；
（2）在缩合剂HOBT、DMAP、EDCI的作用下，羧酸与来那度胺直接缩合，生成通式（I）化合物；
（3）在碱性条件下，来那度胺与卤代物反应，生成通式（I）化合物；
（4）醇与三光气反应生成酰氯，再与来那度胺反应合成通式I化合物。
其中，R2、R3、R4定义如本发明第一方面任一项所述。
本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐用于制备预防或治疗来那度胺的适应症（例如恶性肿瘤）的药物的用途。
本发明还涉及一种预防或治疗来那度胺的适应症（例如恶性肿瘤）的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐的步骤。
在本发明中，所述恶性肿瘤例如为恶性实体肿瘤或者血液或淋巴系统恶性肿瘤。
在本发明中，所述恶性实体肿瘤包括但不限于肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、肾癌或膀胱癌等。
在本发明中，所述血液或淋巴系统恶性肿瘤包括但不限于多发性骨髓瘤，骨髓异常增生综合征，骨髓发育不良，骨髓纤维化伴髓系化生(MMM)，慢性淋巴细胞白血病，原发性全身淀粉样病变，非霍金（氏）淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
本发明所用术语“C9-C20”烷基或“C1-C8”烷基是指含9-20个或1-8个碳原子的直链、支链或环状饱和烷基，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。在本发明中，当烷基未指明碳原子个数时，是指C1-C8烷基。
烯基是指包含指定数目碳原子的含有至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状结构的烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体、1,5-壬二九烯基、9-十烯基、8-十七烯基、9-十八烯基、（E）-10-羟基-2-癸烯酸。
炔基是指包含指定数目碳原子的含有至少有一个碳-碳三键的直链、支链或环状结构的烃基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。
支链是指直链上的分支。
本发明所用术语“C1-C8烷氧基”是指C1-C8烷基-O-基团，其中所述的C1-C8烷基如上文所述。C1-C8烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
芳基是指具有单环(如苯基)、多环(如联苯基)或其中至少一个环是芳香性的多个稠合环(如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、芴基)的芳族碳环基，其任选被例如卤素、C1-C8烷基、环烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二、三或四取代。
本发明所用术语"环烷基"是指含有3-10个碳原子的环烷基，包括但是并不局限于环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等，可以任选独立的被某些基团取代，如羟基、氧代基、氨基、亚氨基、烃基、氰基、卤素原子等。
本发明所用术语“杂环”是指多个原子以共价键形成环，环上至少有一个原子不是碳原子，如氮、氧、硫、磷等原子的饱和或不饱和的结构。如咪唑、吡咯、三唑、双氢奎尼丁、吲哚、吡啶、喹啉、噻唑、呋喃、四氢呋喃、二氧六环、哌啶等。杂环中的每个可以利用的位置，可以任选独立的被某些基团取代，如羟基、氧代基、氨基、亚氨基、烃基、氰基、卤素原子等，在这类取代基中包括嘌呤和嘧啶。
本发明所用术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，如吡唑、咪唑、噻吩等。
本发明所用术语“卤素”是指由元素氟、氯、溴、碘所衍生的原子团。
本发明中所用术语“芳基C1-C8烷基”是指芳基-C1-C8烷基，其中芳基和C1-C8烷基的定义如上文所述，其中芳基例如可以被苄氧基、硝基取代。
本发明中所用术语“芳基C1-C8烷氧基”是指芳基-C1-C8烷氧基，其中芳基和C1-C8烷氧基的定义如上文所述。
本发明中所用术语“C1-C8烷基-芳基”，其中芳基和C1-C8烷基的定义如上文所述。
本发明所用术语“环烷基C1-C8烷氧基”是指环烷基-C1-C8烷氧基，其中环烷基和C1-C8烷氧基的定义如上文所述。
本发明所用术语“-C1-C8烷基-NH C(O)-芳基”中的芳基和C1-C8烷基如上文所述。
本发明所用术语“-C1-C8烷基-NH C(O)-环烷基”中的环烷基和C1-C8烷基如上文所述。
本发明所用术语“环烷基C1-C8烷基”是指环烷基-C1-C8烷基，其中的环烷基和C1-C8烷基如上文所述。
在本发明中，所述mPEG是指分子量为500-5000的mPEG，例如分子量为750-5000，例如为750、2000、5000。
在本发明中，所述药物的给药途径可以是腹腔注射、静脉注射、肌肉注射或肺局部给药。
本发明化合物的盐包括生理学上可接受的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐。也可与碱类形成盐如：钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品，本领域技术人员根据该解释可类似明了“药物组合物”所具有的含义，并且在某些情况下“组合物”与“药物组合物”可以互换使用。依据给药方式的不同，本发明组合物中可以含有重量比0.1%，或更合适的重量比10-60%的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含1-500毫克活性成分。
本发明式Ⅰ化合物或其药学可接受的盐还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
当用于上述治疗或其他治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到所需的效果。一般说来，本发明化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.0001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.001～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
本发明还提供包含任选地与一种或多种无毒药学可接受的稀释剂、载体、赋形剂、辅料或媒介物配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
药代动力学研究显示，在实验条件下，本发明的化合物能够释放出活性原药来那度胺，且脂溶性与原药相比有了显著的提高，以上性质有利于长效制剂(如油性储剂)的制备，有望通过制剂和前药相结合的方法延长药物半衰期。
附图说明
图1显示了维拉帕米在大鼠肝S9中的代谢曲线，其中横坐标为时间（单位min），纵坐标为浓度（单位μM）。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的熔点由RY-1熔点仪采用毛细管法测定，温度未经校正。1H-NMR由日本电子JNM-ECA-400型核磁共振仪测定，ESI-MS由质谱仪测定。美国ABI公司API3000三重四级杆串联质谱仪测定，GC-MS是由Agilent6890N-5975C气质联用仪测定。
实施例1N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-十六酰胺
将0.29g（1.14mmol）十六烷基羧酸,0.20g(0.76mmol)来那度胺，0.103g(0.76mmol)HOBT,0.093g(0.76mmol)DMAP溶解在30mL DMF中，加入0.17mL(1.5mmol)NMM,室温下搅拌，15min后加入0.22g(1.14mmol)EDCI,于50℃下反应72h，反应液逐渐变为黄色的混悬液，TLC检测不再继续反应。加入50mL水，并用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，有机层依次用水（100mL×3）和饱和氯化钠溶液100mL洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。真空过滤，旋干滤液，得淡黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得白色固体粉末0.11g,收率：29%。m.p.215.6-217.5℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.048(s,1H),9.776(s,1H),7.820-7.798(dd,1H,J=7.0,J=2.0),7.502-7.482(m,2H),5.164-5.131(dd,1H,J=13.6,J=5.2),4.407-4.363(d,1H,J=17.6),4.342-4.298（d,1H,J=17.6）,2.957-2.890（m,1H）,2.621-2.508(m,1H),2.495-2.345(m,3H),1.911(m,1H),1.613-1.578(t,2H,J=6.8),1.285-1.231(m,24H),0.868-0.833(t,3H,J=6.6).ESI-MS m/z:498.5[M+H]+
实施例2N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-癸酰胺
方法同实施例1，原料为癸酸和来那度胺，得白色固体粉末,收率：32%。m.p.217.5-217.7℃.1H-NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.045(s,1H),9.775(s,1H),7.820-7.798(dd,1H,J=6.72,J=1.96),7.504-7.501(m,2H),5.176-5.130(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.409-4.365(d,1H,J=17.36)，4.342-4.299（d,1H,J=17.64），2.957-2.893(m,1H),2.585-2.508(m,1H),2.499-2.318(m,3H),2.039-2.025(m,1H),1.617-1.600(t,2H,J=6.88),1.290-1.253(m,12H),0.869-0.835(t,3H,J=6.72).ESI-MS m/z:414.5[M+H]+
实施例3N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-十四酰胺
方法同实施例1，原料为十四烷酸和来那度胺，得白色固体粉末,收率：27%。m.p.212.7-213.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.052(s,1H),9.784(s,1H),7.804-7.799(dd,1H,J=7.00,J=1.96),7.502-7.499(m,2H),5.177-5.131(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.409-4.365(d,1H,J=17.64)，4.342-4.299（d,1H,J=17.40），2.957-2.880（m,1H）,2.624-2.512(m,1H),2.499-2.327(m,3H),2.041-2.004(m,1H),1.613-1.578(t,2H,J=6.72),1.285-1.233(m,20H),0.867-0.833(t,3H,J=6.76).ESI-MS m/z:470.4[M+H]+
实施例4（E）-乙酸-10-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧代-8-癸烯酯。
步骤1、（E）-10-乙酰氧基-2-癸烯酸的制备
将3.0g(16.1mmol)（E）-10-羟基-2-癸烯酸,1.0mL吡啶加至60mL甲苯中，搅拌溶解后，加入醋酸酐，回流反应4h，TLC检测反应完全,旋干溶剂，向残余物中加入50mL水，乙酸乙酯萃取（80mL×3），合并有机层，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得淡黄色油状物，经硅胶柱层析得淡黄色油状物3.0g，收率81%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.157-7.083(m,1H),6.011-5.944(d,1H,J=15.6),4.021-3.962(t,2H),2.291-2.239(q,2H),1.993(s,3H),1.568-1.128(m,10H),ESI-MS m/z:228.3[M]+.
步骤2、（E）-乙酸-10-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧代-8-癸烯酯的制备同实施例1.取（E）-10-乙酰氧基-2-癸烯酸0.45g,来那度胺0.34g,得白色粉末0.20g,收率：32%。m.p.164.0-164.4℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.048(s,1H),9.829(s,1H),7.802-7.794(m,1H,),7.524-7.489(m,2H),5.598-5.546(m,2H),5.180-5.135(dd,1H,J=13.48,J=5.04),4.370-4.303(q,2H)，3.984-3.951（t,2H,J=6.80），3.185-3.168(d,1H,J=6.4),3.102-3.094（d,1H,J=3.2）,2.956-2.892(m,1H),2.625-2.517(m,1H),2.364-2.314(m,1H),2.079-1.986(m,5H),1.557-1.525(t,2H,J=6.72),1.363-1.294(m,7H).ESI-MS m/z:470.3[M+H]+
实施例5N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）月桂酰胺
方法同实施例1，原料为月桂酸和来那度胺，得白色固体粉末,收率：32%。m.p.223.0-223.2℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.058(s,1H),9.784(s,1H),7.823-7.801(dd,1H,J=6.72,J=1.96),7.523-7.465(m,2H),5.180-5.134(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.409-4.364(d,1H,J=17.68)，4.343-4.299（d,1H,J=17.36），2.972-2.881（m,1H）,2.623-2.513(m,1H),2.500-2.296(m,3H),2.041-1.992(m,1H),1.614-1.580(t,2H,J=6.72),1.285-1.174(m,16H),0.866-0.832(t,3H,J=6.72).ESI-MS m/z:442.5[M+H]+
实施例6（E）-N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-9-十八碳烯酰胺
方法同实施例1，原料为（E）-9-十八碳烯酰胺和来那度胺，得白色固体粉末,收率：25%。m.p.215.0-216.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.051(s,1H),9.776(s,1H),7.821-7.805(dd,1H),7.517-7.463(m,2H),5.377-5.286(m,2H),5.179-5.133(dd,1H,J=13.2,J=5.08),4.408-4.365(d,1H,J=17.36)，4.344-4.300（d,1H,J=17.40），2.959-2.881（m,1H）,2.750-2.508(m,1H),2.393-2.328(m,3H),2.019-1.986(m,5H),1.596-1.581(t,2H),1.292-1.231(m,20H),0.846-0.830(m,3H).ESI-MS m/z:524.7[M+H]+
实施例7N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-2,3,4-三氟苯甲酰胺
方法同实施例1，原料为2,3,4-三氟苯甲酸和来胺度胺，得白色固体粉末,收率：40%。m.p.227.4-228.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.006(s,1H),10.512(s,1H),7.866-7.847(d,1H,J=7.6),7.663-7.490(m,4H),5.182-5.136(dd,1H,J=13.44,J=5.04),4.487-4.443(d,1H,J=17.68)，4.416-4.372（d,1H,J=17.64），2.960-2.870(m,1H),2.617-2.506(m,1H),2.497-2.358(m,1H),2.043-1.989(m,1H).ESI-MS m/z:418.3[M+H]+
实施例8N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）硬脂酰胺
方法同实施例1，原料为硬脂酸和来那度胺，得白色固体粉末，收率：31%。m.p.215.1-216.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.996(s,1H),9.751(s,1H),7.819-7.797(dd,1H,J=7.0,J=0.96),7.518-7.459(m,2H),5.168-5.122(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.409-4.365(d,1H,J=17.68)，4.346-4.302（d,1H,J=17.36），2.967-2.876（m,1H）,2.629-2.580(m,1H),2.384-2.296(m,1H),2.052-1.988(m,1H),1.615-1.581(m,2H),1.286-1.175(m,28H),0.867-0.833(t,3H,J=6.72).ESI-MS m/z:526.3[M+H]+
实施例9N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）花生酰胺
方法同实施例1，原料为花生酸和来那度胺，收率：27%，得白色固体粉末。m.p.189.3-190.3℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.048(s,1H),9.775(s,1H),7.816-7.799(dd,1H,J=6.72),7.515-7.480(m,2H),5.176-5.131(dd,1H,J=13.16,J=5.16),4.406-4.363(d,1H,J=17.40),4.341-4.298（d,1H,J=17.36）,2.924(m,1H),2.620-2.581(m,1H),2.362-2.324(m,3H),2.036-1.990(m,1H),1.610-1.579(m,2H),1.284-1.192(m,32H),0.866-0.833(t,3H,J=6.6).ESI-MS m/z:554.7[M+H]+
实施例10N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-10-十一烯酰胺
方法同实施例1，原料为10-十一烯酸和来那度胺，得白色固体粉末,收率：34%。m.p.212.2-213.4℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.040(s,1H),9.774(s,1H),7.820-7.798(dd,1H,J=7.0,J=1.96),7.516-7.464(m,2H),5.820-5.752(m,1H),5.174-5.128(dd,1H,J=13.44,J=5.04),5.018-4.913(m,2H),4.409-4.366(d,1H,J=17.44)，4.343-4.300（d,1H,J=17.36），2.925-2.891(m,1H),2.625-2.584（m,1H）,2.366-2.329(m,3H),2.031-1.978(m,3H),1.617-1.582(m,2H),1.284-1.192(m,10H).ESI-MSm/z:426.3[M+H]+
实施例11N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）十一酰胺
方法同实施例1，原料为十一烷酸和来那度胺，得白色固体粉末，收率：29%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.041(s,1H),9.770(s,1H),7.821-7.799(dd,1H,J=7.0,J=1.96),7.517-7.464(m,2H),5.176-5.129(dd,1H,J=13.44,J=5.04),4.409-4.366(d,1H,J=17.36),4.345-4.301（d,1H,J=17.40），2.970-2.879(m,1H),2.627-2.546（m,1H）,2.396-2.328(m,3H),2.045-2.012(m,1H),1.617-1.582(m,2H),1.289-1.248(m,14H),0.867-0.833(t,3H).ESI-MS m/z:428.4[M+H]+
实施例122-（4-（苄氧基）苯基）-N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）乙酰胺
方法同实施例1，原料为4-（苄氧基）苯乙酸和来那度胺，收率：20%。得淡黄色固体粉末。m.p.219.5-219.7℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.052(s,1H),0.002(s,1H),7.838-7.816(dd,1H,J=7.28,J=1.40),7.522-7.248(m,9H),6.981-6.960(m,2H),5.172-5.127(dd,1H,J=13.16,J=4.76),5.085(s,2H),4.417-4.373(d,1H,J=17.68),4.355-4.311（d,1H,J=17.36），3.628(s,2H),2.923-2.890(m,1H),2.631-2.539（m,1H）,2.364-2.320(m,1H),2.043-1.990(m,1H).ESI-MS m/z:484.3[M+H]+
实施例13N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基联苯-4-甲酰胺
方法同实施例1，原料为联苯甲酸和来那度胺,得淡黄色固体粉末，收率：31%，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.015(s,1H),10.420(s,1H),8.102-8.080(d,2H),7.871-7.850(d,2H),7.781-7.763(m,3H),7.756-7.504(m,4H),7.455-7.419(m,1H),5.188-5.142(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.514-4.470(d,1H,J=17.68),4.457-4.41（d,1H,J=17.64），2.947-2.869(m,1H),2.600-2.554（m,1H）,2.458-2.382(m,1H),2.023-1.174(m,1H).ESI-MS m/z:440.3[M+H]+
实施例14N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基金刚烷甲酰胺
将0.5g(1.93mmol)来那度胺、0.26mL(1.93mmol)三乙胺加至15mL THF中，冰浴至0℃以下，滴加0.77g(3.86mmol)金刚烷甲酰氯的15mL THF溶液，置于室温下搅拌反应过夜，TLC检测反应完全，加入100mL二氯甲烷溶解，分别用水（50mL×3）、饱和氯化钠溶液（50mL×2）洗涤，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干滤液得白色固体，乙酸乙酯-甲醇重结晶得到目标化合物，为白色粉末，收率：70%。m.p.280.0-282.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.019(s,1H),9.263(s,1H),7.566-7.473(m,3H),5.161-5.114(dd,1H,J=13.3,J=5.04),4.309(d,1H),4.309(d,1H),2.919-2.862(m,1H),2.607-2.507（m,1H）,2.498-2.409(m,1H),2.027-1.926(m,10H),1.743-1.678(m,6H),ESI-MS m/z:422.3[M+H]+
实施例15N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-辛基苯甲酰胺
步骤1、4-辛基苯甲酰氯的制备
将0.48g(2.05mmol)4-辛基苯甲酸溶于30mL干燥的二氯甲烷中，加入0.1mL DMF作为催化剂，冰浴至0℃以下，滴加0.27mL(3.08mmol)草酰氯，有气体产生，升至室温下反应过夜，溶液逐渐变为淡黄色。TLC检测反应完全，旋干溶剂得黄色固体。
步骤2、N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-辛基苯甲酰胺的制备
方法同实施例14，起始原料为4-辛基苯甲酰氯和来那度胺，得白色固体粉末，收率：33%。m.p.217.4-217.6℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.017(s,1H),10.294(s,1H),7.914-7.894(d,2H,J=8.0),7.735-7.716(dd,1H,J=6.8,J=0.8),7.615-7.537(m,2H),7.365-7.345(d,2H),5.180-5.134(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.478-4.434(d,1H,J=17.6),4.421-4.465(d,2H,J=17.6),2.908-2.877(m,1H),2.676-2.638（t,2H,J=7.6）,2.589-2.507(m,1H),2.498-2.367(m,1H),2.009-1.976(m,1H),1.610-1.593(m,2H),1.279-1.246(m,10H),0.872-0.837(t,3H,J=6.8).ESI-MS m/z:476.3[M+H]+
实施例16N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（4-硝基苯基）-丙酰胺
方法同实施例1，原料为4-硝基苯丙酸，得黄色粉末，收率：20%。m.p.260.5-262.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，δppm:11.044(s,1H),9.887(s,1H),8.190-8.169(d,2H,J=8.4),7.771-7.756(dd,1H,J=6.16),7.576-7.486(m,4H),5.155-5.134(dd,1H),4.263(d,2H),3.095-3.059(t,2H,J=7.28),2.957-2.881(m,1H),2.777-2.740(t,2H,J=7.28),2.630-2.588(m,1H),2.317-2.284(m,1H),2.029-1.991(m,1H).ESI-MS m/z:437.2[M+H]+
实施例17N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）环己基甲酰胺
方法同实施例15，原料为环己基甲酸和来那度胺，得白色晶体。收率：28%。m.p.224.0-224.6℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.045(s,1H),9.696(s,1H),7.820-7.798(dd,1H,J=7.04,J=1.96),7.511-7.459(m,2H),5.173-5.126(dd,1H,J=13.48,J=5.48),4.407-4.363(d,1H,J=17.64),4.337-4.293(d,1H,J=17.68),2.922-2.889(m,1H),2.625-2.507（m,1H）,2.499-2.346(m,1H),2.028-1.990(m,1H),1.850-1.819(d,2H,J=15.2),1.745-1.744(d,2H,J=15.2),1.672-1.644(d,1H,J=11.48),1.432-1.375(m,2H),1.289-1.157(m,4H).ESI-MSm/z:370.0[M+H]+
实施例18N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-环己基甲氧基苯甲酰胺
步骤1、环己基甲氧基苯甲酸的制备
将1.68g(30mmol)氢氧化钾溶于40mL无水乙醇中，加入3.0g(17mmol)环丙甲基溴和1.38g（10mmol）对羟基苯甲酸，有白色固体生成，回流反应78h，TLC检测不再继续反应，向反应液中加入10%氢氧化钾水溶液（1.85gin 18.5mL H2O），固体溶解，继续回流反应2h，冷却至室温，用2N HCl调pH至2-3，析出白色固体，抽滤得粗产物，乙醇重结晶得白色固体1.1g，收率：47%。
步骤2、环己基甲氧基苯甲酰氯的制备
方法同实施例15，原料为环己基甲氧基苯甲酸。
步骤3、N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-环己氧基甲氧基苯甲酰胺的制备
方法同实施例15，原料为环己基甲氧基苯甲酰氯和来那度胺，得白色固体粉末。收率：35%。m.p.264.0-266.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.011(s,1H),10.209(s,1H),7.968-7.945(m,2H),7.718-7.696(dd,1H,J=7.84,J=1.12),7.608-7.529(m,2H),7.071-7.049(m,2H),5.176-5.130(dd,1H,J=13.2,J=5.04),4.473-4.428(d,1H,J=17.68),4.420-4.376(d,1H,J=17.64),3.881-3.866(d,2H,J=6.16),2.939-2.862m,1H,2.591-2.507(m,1H),2.498-2.372(m,1H),2.001-1.975(m,1H),1.836-1.649(m,6H),1.276-1.036(m,5H).ESI-MS m/z:476.2[M+H]+
实施例19N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基)-2,3,4-三氟苯甲酰胺
步骤1、2,3,4-三氟苯甲酰氯的制备
将0.67g(3.8mmol)2,3,4-三氟苯甲酸、0.1mL DMF加至20mL二氯甲烷中，冰浴至0℃以下，滴加草酰氯，有气体产生，室温下反应过夜，反应液逐渐变为淡黄色溶液，TLC检测反应完全，旋干溶剂的棕黄色固体。
步骤2、6-(2，3，4-三氟苯甲酰基胺基)己酸的制备
将6-氨基己酸溶于水/二氧六环（20mL/20mL）的混合溶液中,加入0.27g(6.7mmol)氢氧化钠的2mL水溶液，冰浴下滴加酰氯的5mL二氯甲烷溶液，置于室温下反应6h，反应液逐渐变为橙黄色，TLC检测反应完全。将反应液倒入50mL饱和氯化钠溶液中，乙醚萃取（30mL×3），合并乙醚层，用2N HCl调PH至2-3，分液，水层用乙酸乙酯萃取两次（30mL×2），合并有机层，有机层用饱和氯化钠洗涤，加入无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，旋干的淡黄色固体，乙酸乙酯重结晶得产物N-2,3,4,-三氟苯甲酰基己酸，为白色固体0.6g,收率：55%。
步骤3、N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基)-2,3,4-三氟苯甲酰胺的制备
方法同实施例1，原料为6-(2，3，4-三氟苯甲酰基胺基)己酸和来那度胺，得白色固体粉末。收率：25%。m.p.178.7-179.8℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.047(s,1H),9.787(s,1H),8.495-8.481(t,1H),7.836-7.814(dd,1H,J=6.72,J=1.68),7.513-7.371(m,2H),5.176-5.129(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.414-4.370(d,1H,J=17.68),4.350-4.307(d,1H,J=17.36)，2.918(m,1H),2.617-2.579（m,1H）,2.390-2.330(m,4H),2.033-1.991(m,1H),1.658-1.526(m,4H),1.384-1.174(m,2H),ESI-MS m/z:531.2[M+H]+
实施例20N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基)-2,3,4,5-四氟苯甲酰胺
方法同实施例19，原料为2,3,4,5-四氟苯甲酸和来那度胺，得白色固体粉末。收率：27%。m.p.177.1-177.4℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.044(s,1H),9.781(s,1H),8.586-8.559(t,1H),7.839-7.816(dd,1H,J=7.0,J=1.96),7.582-7.458(m,3H),5.175-5.128(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.414-4.370(d,1H,J=17.4),4.350-4.306（d,1H,J=17.64），3.276-3.227(q,2H),2.970-2.879(m,1H),2.621-2.577（m,1H）,2.390-2.330(m,3H),2.031-1.991(m,1H),1.656-1.619(m,2H),1.564-1.510(m,2H),1.402-1.344(t,3H).ESI-MS m/z:549.4[M+H]+
实施例21N-（6-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基）环己基甲酰胺
方法同实施例19，原料为环己基甲酸和来那度胺得白色固体。收率：28%。m.p.219.2-219.5℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.048(s,1H),9.772(s,1H),7.836-7.814(dd,1H,J=7.0,J=1.96),7.670-7.642(t,1H),7.515-7.462(m,2H),5.178-5.132(dd,1H,J=13.2,J=5.04),4.417-4.373(d,1H,J=17.36),4.354-4.310（d,1H,J=17.68）3.033-2.879(m,3H),2.626-2.585（m,1H）,2.454-2.323(m,3H),2.058-1.991(m,2H),1.664-1.556(m,7H),1.419-1.111(m,9H).ESI-MS m/z:483.5[M+H]+
实施例22N-（6-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基）-2-萘甲酰胺
方法同实施例19，原料为2-萘甲酸和来那度胺，得白色粉末。收率：29%。m.p.211.0-212.8℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.037(s,1H),9.785(s,1H),8.661-8.634(t,1H,J=5.6),8.424(s,1H),8.015-7.905(m,4H),7.823-7.807(dd,1H),7.627-7.566(m,2H),7.505-7.442(m,2H),5.169-5.123(dd,1H,J=13.24,J=4.92),4.417-4.373(d,1H,J=17.72),4.355-4.312(d,1H,J=17.52),3.353-3.303(m,3H),2.911-2.880（m,1H），2.613-2.573(m,1H),2.499-2.331(m,3H),2.019-1.991(m,1H)，1.688-1.575(m,4H),1.439-1.383(m,2H),ESI-MS m/z:527.2[M+H]+
实施例23N-（6-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基）-金刚烷甲酰胺
方法同实施例19，原料为金刚烷基甲酸和来胺度胺，得淡黄色粉末。收率：32%。m.p.241.0-241.7℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.040(s,1H),9.757(s,1H),7.846-7.824(dd,2H,J=6.92,J=1.76),7.511-7.458(m,2H),7.337-7.309(t,2H,J=5.6),5.177-5.131(dd,1H,J=13.24,J=5.16),4.420-4.377(d,1H,J=17.48),4.359-4.315(d,1H,J=17.48),3.054-2.878(m,3H),2.627-2.587（m,1H,2.420-2.324(m,3H),2.035-1.992(m,1H),1.913(s,3H),1.715-1.578(m,14H),1.451-1.379(m,2H),1.300-1.243(m,2H).ESI-MSm/z:535.4[M+H]+
实施例24N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
方法同实施例15，原料为3,4,5-三甲氧基苯甲酸和来那度胺，得白色粉末。收率：35%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.020(s,1H),10.352(s,1H),7.659-7.640(m,2H),7.624-7.580(m,1H),7.328(s,2H),5.184-5.138(dd,1H,J=15.96,J=2.52),4.408-4.401(d,1H),4.408-4.401(d,1H),3.866(m,6H),3.732(m,3H),2.953-2.860(m,1H),2.591-2.512（m,1H）,2.499-2.372(m,1H),1.993(m,1H).ESI-MS m/z:454.3[M+H]+
实施例25（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-庚基氧基苯甲酰胺
方法同实施例18，原料为溴代正庚烷，对羟基苯甲酸和来那度胺,得白色固体0.52，收率：32%。m.p.235.0-236.1℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.017(s,1H),10.214(s,1H),7.970-7.948(m,2H),7.719-7.697(dd,1H,J=7.56,J=3.52),7.608-7.530(m,2H),7.070-7.048(m,2H),5.178-5.132(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.474-4.429(d,1H,J=18.2),4.420-4.372(d,1H,J=17.48),4.069-4.037(t,2H,J=6.44),2.951-2.858(m,1H),2.591-2.512(m,1H),2.499-2.373（m,1H）,2.001-1.970(m,1H),1.756-1.704(m,2H),1.441-1.282(m,8H),0.892-0.858(t,3H,J=7.04).ESI-MS m/z:478.4[M+H]+
实施例26（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-辛基氧基苯甲酰胺
方法同实施例18，原料为溴代正辛烷，对羟基苯甲酸和来那度胺,得白色固体。收率：31%。m.p.239.7-240.1℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.014(s,1H),10.212(s,1H),7.969-7.947(m,2H),7.719-7.699(dd,1H),7.608-7.529(m,2H),7.069-7.047(m,2H),5.176-5.130(dd,1H,J=13.20,J=5.04,J=15.16),4.467-4.429(d,1H,J=15.20),4.420-4.364(d,1H,J=22.40),4.068-4.035(t,2H,J=5.56),2.952-2.861(m,1H),2.591-2.508(m,1H),2.499-2.494（m,1H）,1.990(m,1H),1.754-1.719(m,2H),1.437-1.272(m,10H),0.885-0.851(t,3H,J=6.72).ESI-MS m/z:492.4[M+H]+
实施例27（E）-N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3,7-二甲基-2,6-辛二烯酰胺
方法同实施例1，原料为（E）-3,7-二甲基-2,6-二烯辛酸，得白色粉末。收率：26%。m.p.226.3-227.5℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.034(s,1H),9.712(s,1H),7.902-7.880(dd,1H,J=6.96,J=2.80),7.509-7.463(m,2H),5.968(s,1H),5.175-5.130(m,2H),4.441-4.397(d,1H,J=17.64),4.375-4.331(d,1H,J=17.40),2.967-2.875(m,1H),2.625-2.508(m,1H),2.498-2.315，m,1H）,2.152-2.100(m,7H),2.033-1.991(m,1H),1.707-1.576(m,6H).ESI-MS m/z:410.4[M+H]+
实施例28N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-十五酰胺
方法同实施例1，原料为十五烷酸和来那度胺，得白色固体粉末,收率：60%。m.p.232.6-233.4℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.037(s,1H),9.526(s,1H),7.772-7.760(dd,1H),7.506-7.458(m,2H),5.156-5.111(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.457-4.413(d,1H,J=17.64),4.365-4.323(d,1H,J=17.40),4.102-4.069(t,2H,J=6,44),2.931-2.889(m,1H),2.627-2.585(m,1H),2.365-2.322（m,1H）,2.030-1.991(m,1H),1.635-1.584(m,1H),1.344-1.238(m,18H),0.865-0.832(t,3H,J=6.16).ESI-MS m/z:484.6[M+H]+
实施例294-硝基苄基2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
将0.5g(1.92mmol)来那度胺，0.16g(1.92mmol)碳酸氢钠加至30mL THF中，冰浴至0℃以下，滴加0.63g(2.9mmol)4-硝基苄氧甲酰氯。升至室温下反应5h，TLC检测反应完全。将反应液倒入200mL水中，析出白色固体，抽滤，干燥。甲醇重结晶的白色絮状物。收率：91%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.049(s,1H),9.839(s,1H),8.291-8.269(dd,2H,J=6.72,J=1.96),7.812-7.790(dd,1H,J=6.16,J=2.52),7.720-7.698(dd,2H),7.515-7.486(m,2H),5.335(s,2H),5.163-5.117(dd,1H,J=13.44,J=5.32),4.477-4.433(d,1H,J=17.64),4.382-4.340(d,1H,J=17.64),2.933-2.880(m,1H),2.629-2.518(m,1H),2.352-2.305（m,1H）,2.035-2.002(m,1H).ESI-MS m/z:439.3[M+H]+
实施例30(9H-芴-9-基)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-氨基甲酸酯
将0.61g(1.54mmol)三乙胺、0.40g(1.54mmol)来那度胺和20mLTHF加至50mL茄形瓶中，冰浴至0℃后，向反应液中滴加9-芴甲氧羰酰氯的30mLTHF溶液，滴加完毕后，于室温下反应反应24h,TLC检测不再继续反应。将反应液倒入200mL水中，有大量白色絮状物析出，抽滤，乙酸乙酯-甲醇重结晶得白色固体0.5g,收率：68%。m.p.260.0-260.5℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.060(s,1H),9.652(s,1H),7.926-7.910(dd,2H),7.761-7.655(m,3H),7.501-7.414(m,4H),7.371-7.335(m,2H),5.170-5.124(dd,1H,J=13.44,J=5.04),4.560-4.487(m,2H)，4.428-4.298（m,3H），2.972-2.881（m,1H）,2.638-2.596(m,1H),2.402-2.292(m,1H),2.030-1.991(m,1H).ESI-MS m/z:482.3[M+H]+
实施例31苯基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例29，原料为苯氧甲酰氯和来那度胺，得白色晶体。收率：75%。m.p.232.0-232.2℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.047(s,1H),10.186(s,1H),7.815-7.784(m,1H),7.546-7.513(m,2H),7.463-7.424(m,2H),7.293-7.246(m,3H),5.175-5.128(dd,1H,J=13.44,J=5.04),4.543-4.499(d,1H,J=17.68),4.442-4.398(d,1H,J=17.68),2.972-2.881(m,1H),2.637-2.594(m,1H),2.437-2.336（m,1H）,2.049-2.023(m,1H).ESI-MS m/z:380.3[M+H]+
实施例32联苯基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例29，原料为联苯氧基甲酰氯和来那度胺，得白色晶体。收率：77%。m.p.244.0～245.0℃1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.037(s,1H),9.700(s,1H),7.809-7.788(m,1H),7.520-7.334(m,7H),5.177-5.106(m,3H),4.458-4.414(d,1H,J=18.44),4.363-4.319(d,1H,J=17.68),2.960-2.870(m,1H),2.626-2.584(m,1H),2.495-2.301（m,1H）,2.030-1.991(m,1H).ESI-MS m/z:456.1[M+H]+
实施例33正辛基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
步骤1、正辛基氧基甲酰氯的制备
在氮气保护下，将1.37g(4.6mmol)三光气溶于20mLTHF中，冰浴至0℃以下，滴加1.16g(8.9mmol)正辛醇、1.24mL(8.9mmol)三乙胺的10mLTHF溶液，15min后滴加完毕，冰浴下继续反应30min，升至室温下反应10h，有白色固体产生。抽滤，旋干滤液得淡黄色油状物。
步骤2、正辛基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯的制备
将0.7g(2.7mmol)来那度胺、0.23g(2.7mmol)碳酸氢钠加至15mLTHF中，冰浴至0℃以下，滴加酰氯的15mLTHF溶液，升至室温下反应12h,TLC检测仍有原料剩余，加热回流反应9h，TLC检测反应完全，将反应液倒入300mL水中，搅拌，有淡黄色固体析出，抽滤，干燥，乙酸乙酯重结晶得白色固体，收率：45%。m.p.232.0-232.6℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.036(s,1H),9.526(s,1H),7.767-7.750(dd,1H),7.508-7.460(m,2H),5.154-5.108(dd,1H,J=13.44,J=5.04),4.456-4.412(d,1H,J=17.64),4.364-4.320(d,1H,J=17.64),4.103-4.070(t,3H,J=6.72),2.963-2.872(m,1H),2.626-2.585(m,1H),2.353-2.320（m,1H）,2.030-2.002(m,1H),1.654-1.585(m,1H),1.349-1.258(m,10H),0.874-0.841(t,3H,J=5.88).ESI-MS m/z:416.6[M+H]+
实施例34正癸基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例33，原料为正癸醇和来那度胺，得白色固体,收率50%：m.p.226.5-227.3℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.023(s,1H),9.511(s,1H),7.773-7.705(dd,1H,J=6.44,J=2.52),7.486-7.458(m,2H),5.151-5.105(dd,1H,J=13.20,J=5.08),4.456-4.412(d,1H,J=17.68),4.366-4.323(d,1H,J=17.36),4.103-4.070(t,3H.J=6.72),2.966-2.869(m,1H),2.627-2.584(m,1H),2.397-2.285（m,1H）,2.031-1.990(m,1H),1.637-1.612(m,1H),1.347-1.248(m,14H),0.869-0.834(t,3H,J=6.72).ESI-MSm/z:444.4[M+H]+
实施例35正十一烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
步骤1、正十一醇的制备
将1.51g(40mmol)硼氢化钠溶于20mL无水THF中，室温下搅拌，缓慢滴加十一烷基羧酸的15mL无水THF溶液，有大量气体产生，30min后滴加完毕，剧烈搅拌至不再有气体产生，滴加碘的15mL无水THF溶液，50min后滴加完毕，溶液颜色由无水变为红褐色，回流反应过夜，红褐色逐渐褪去，TLC检测反应完全，冷却至室温，缓慢加水搅拌除去剩余的硼氢化钠，再用2N HCl调pH至5-6，乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有机层，依次用水（50mL×3）、饱和氯化钠溶液（50mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干滤液，得红褐色油状物，硅胶柱层析的黄色油状物2.67g(15.5mmol)收率：78%。
步骤2、正十一烷氧基甲酰氯的制备
在氮气保护下，将0.37g(1.24mmol)三光气溶于20mL无水THF中，冰浴至0℃以下，滴加1.53g（8.9mmol）十一醇、1.24mL三乙胺的20mL无水THF溶液，有气体和白色固体生成,30min后滴加完毕，冰浴下继续搅拌30min,升至室温下反应24h。抽滤，旋干滤液，得淡黄的油状物。
步骤3、正十一烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
的制备
将0.7g(2.70mmol)来那度胺、0.23g(2.70mmol)碳酸氢钠加至20mL无水THF中，冰浴至0℃以下，滴加酰氯的30mL无水THF溶液，40min后滴加完毕，置于室温下反应72h，混悬液逐渐变成淡黄色，TLC检测反应完全，将反应液倒入300mL水中，有黄色固体析出，抽滤，干燥，乙酸乙酯重结晶得白色固体粉末。收率：67%。m.p.228.8-229.7℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.036(s,1H),9.524(s,1H),7.770-7.755(dd,1H),7.506-7.471(m,2H),5.156-5.110(dd,1H,J=13.16,J=4.76),4.457-4.413(d,1H,J=17.64),4.365-4.322(d,1H,J=17.80),4.102-4.069(t,2H,J=6.44),2.952-2.875(m,1H),2.624-2.582(m,1H),2.364-2.321（m,1H）,2.029-1.991(m,1H),1.633-1.600(m,2H),1.344-1.241(m,16H),0.861-0.832(t,3H,J=4.48).ESI-MS m/z:458.5[M+H]+
实施例36正十二烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为十二烷酸和来那度胺，得微黄色固体粉末。收率：60%。m.p.232.6-233.4℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.037(s,1H),9.526(s,1H),7.772-7.760(dd,1H),7.506-7.458(m,2H),5.156-5.111(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.457-4.413(d,1H,J=17.64),4.365-4.323(d,1H,J=17.40),4.102-4.069(t,2H,J=6,44),2.931-2.889(m,1H),2.627-2.585(m,1H),2.365-2.322（m,1H）,2.030-1.991(m,1H),1.635-1.584(m,1H),1.344-1.238(m,18H),0.865-0.832(t,3H,J=6.16).ESI-MS m/z:472.4[M+H]+
实施例37正十四烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为十四烷酸和来那度胺，得白色絮状物,收率：63%。m.p.223.5-224.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.033(s,1H)，9.522(s,1H),7.773-7.752(dd,1H,J=6.44,J=2.24),7.504-7.457(m,2H),5.153-5.107(dd,1H,J=13.44,J=5.04),4.455-4.411(d,1H,J=17.64),4.364-4.319(d,1H,J=17.68),4.100-4.067(t,2H,J=6.8),2.963-2.873(m,1H),2.625-2.583(m,1H),2.384-2.296（m,1H）,2.027-1.991(m,1H),1.650-1.582(m,1H),1.342-1.232(m,22H),0.865-0.832(t,3H,J=6.4).ESI-MS m/z:500.4[M+H]+
实施例38正十六烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为十六烷酸和来那度胺，得白色固体粉末。收率：60%。m.p.222.4-223.2℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.034(s,1H),9.522(s,1H),7.775-7.753(dd,1H,J=6.44,J=2.24),7.505-7.457(m,2H),5.154-5.101(dd,1H,J=13.44,J=5.04),4.456-4.412(d,1H,J=17.04),4.365-4.321(d,1H,J=17.68),4.101-4.068(t,2H,J=6.48),2.964-2.873(m,1H),2.625-2.584(m,1H),2.398-2.298（m,1H）,2.034-1.991(m,1H),1.635-1.582(m,1H),1.343-1.175(m,26H),0.867-0.833(t,3H,J=6.728).ESI-MS m/z:528.6[M+H]+
实施例39金刚烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为金刚烷甲酸和来那度胺，得黄绿色固体粉末。收率：58%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.027(s,1H),9.267(s,1H),7.747-7.724(dd,1H,J=6.72,J=2.52),7.480-7.431(m,2H),5.142-5.069(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.454-4.410(d,1H,J=17.68),4.356-4.313(d,1H,J=17.36),2.945-2.868(m,1H),2.628-2.586(m,1H),2.378-2.332(m,1H),2.152-2.092(m,9H),2.028-1.192(m,1H),1.174-1.561(m,6H).ESI-MS m/z:438.4[M+H]+
实施例40正二十烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为二十烷酸和来那度胺，得白色固体粉末。收率：61%。m.p.232.0-232.6℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.034(s,1H),9.546(s,1H),7.774-7.753(dd,1H,J=6.28,J=2.24),7.503-7.455(m,2H),5.152-5.107(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.463-4.419(d,1H,J=17.64),4.367-4.323(d,1H,J=17.64),4.098-4.065(t,2H,J=6.44),2.964-2.874(m,1H),2.626-2.507(m,1H),2.465-2.321(m,1H),2.028-2.001(m,1H),1.632-1.581(m,2H),1.342-1.228(m,34H),0.866-0.832(t,3H,J=6.44).ESI-MS m/z:584.6[M+H]+
实施例41苯乙基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为苯乙酸和来那度胺，得白色固体粉末。收率：55%。m.p.221.5-222.6℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.036(s,1H),9.556(s,1H),7.703(s,1H),7.483-7.472(m,2H),7.339-7.212(m,5H),5.149-5.104(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.421-4.289(m,4H),2.975-2.872(m,3H),2.631-2.588(m,1H),2.360-2.317(m,1H),2.025-1.997(m,1H).ESI-MSm/z:408.5[M+H]+
实施例42（E）-9-十八烯基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为（E）-9-十八烯酸和来那度胺，得白色固体粉末。收率：50%。210.0-212.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.032(s,1H),9.519(s,1H),7.775-7.752(dd,1H,J=6.48,J=2.52),7.504-7.457(m,2H),5.354-5.309(m,2H),5.152-5.106(dd,1H,J=13.20,J=5.04),4.454-4.411(d,1H,J=17.36),4.364-4.320(d,1H,J=17.64),4.100-4.066(t,2H,J=6.60),2.930-2.873(m,1H),2.626-2.509(m,1H),2.362-2.319(m,1H),2.029-1.954(m,5H),1.651-1.582(m,2H),1.272-1.230(m,22H),0.860-0.826(t,3H,J=4.00).ESI-MS m/z:554.6[M+H]+
实施例435-苯基戊基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为5-苯基戊基酸和来那度胺，得白色固体粉末。收率：65%。m.p.225.9-226.8℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.027(s,1H),9.519(s,1H),7.768-7.752(dd,1H,J=6.44,J=2.52),7.486-7.471(m,2H),7.285-7.248(m,2H),7.206-7.142(m,3H),5.150-5.104(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.452-4.407(d,1H,J=17.68),4.361-4.317(d,1H,J=17.68),4.108-4.075(t,2H,J=6.44),2.961-2.870(m,1H),2.626-2.507(m,3H),2.498-2.316(m,1H),2.035-1.990(m,1H),1.696-1.575(m,4H),1.420-1.344(m,2H).ESI-MS m/z:450.2[M+H]+
实施例44正十五烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为十五烷酸和来那度胺，得白色絮状物。收率：56%。m.p.226.6-227.2℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.041(s,1H),9.530(s,1H),7.778-7.762(dd,1H),7.507-7.472(m,2H),5.158-5.112(dd,1H,J=13.16,J=4.76),4.459-4.414(d,1H,J=17.68),4.367-4.323(d,1H,J=17.68),4.103-4.070(t,2H,J=6.76),2.968-2.876(m,1H),2.628-2.509(m,1H),2.399-2.323(m,1H),2.035-2.004(m,1H),1.733-1.234(m,26H),0.868-0.834(t,3H,J=6.67).ESI-MS m/z:514.6[M+H]+
实施例45正十八烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为十八烷酸和来那度胺，得白色絮状物。收率：64%。m.p.221.2-222.0℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.035(s,1H),9.524(s,1H),7.775-7.769(dd,1H,J=6.44,J=2.4),7.505-7.457(m,2H),5.155-5.109(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.456-4.412(d,1H,J=17.36),4.365-4.321(d,1H,J=17.68),4.101-4.068(t,2H,J=6.72),2.965-2.874(m,1H),2.626-2.509(m,1H),2.500-2.300(m,1H),2.034-2.002(m,1H),1.344-1.068(m,30H),0.867-0.834(t,3H,J=5.68).ESI-MS m/z:556.4[M+H]+
实施例461-甲基丁基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为1-甲基丁酸和来胺度胺，得白色固体粉末。收率：60%。m.p.206.0-208.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.026(s,1H),9.466(s,1H),7.791-7.769(dd,1H,J=7.04,J=2.24),7.501-7.444(m,2H),5.147-5.101(dd,1H,J=13.48,J=5.32),4.844-4.797(m,1H),4.461-4.418(d,1H,J=17.36),4.366-4.323(d,1H,J=17.36),2.947-2.870(m,1H),2.629-2.507(m,1H),2.498-2.325(m,1H),2.032-1.990(m,1H),1.612-1.498(m,2H),1.397-1.323(m,2H),1.246-1.231(d,3H),0.920-0.883(t,3H,J=7.12).ESI-MS m/z:374.3[M+H]+
实施例47戊基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例35，原料为戊酸和来那度胺，得白色固体粉末,收率63%：。m.p.242.0-243.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.03(s,1H),9.52(s,1H),7.776-7.755(dd,1H,J=6.48,J=2.24),7.508-7.460(m,2H),5.154-5.107(dd,1H,J=13.20,J=5.04),4.461-4.417(d,1H,J=17.64),4.369-4.325(d,1H,J=17.64),4.108-4.075(t,2H,J=6.72),2.963-2.872(m,1H),2.630-2.512(m,1H),2.369-2.325(m,1H),2.037-1.991(m,1H),1.665-1.596(m,2H),1.359-1.323(m,4H),0.907-0.871(t,3H,J=8.0).ESI-MS m/z:373.9[M+H]+
实施例48（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基癸酸酯
步骤1、癸酸氯甲酯的制备
将3.0g(17.4mmol)癸酸、5.9g(69.6mmol)碳酸氢钠加至水-二氯甲烷(50mL/50mL)的混合溶液中，有大量气泡产生，室温下剧烈搅拌1h,冰浴至0℃以下,加入0.59g(1.74mmol)四正丁基硫酸铵作为催化剂，滴加3.45(20.9mmol)氯磺酸氯甲酯的二氯甲烷溶液，置于室温下反应12h，TLC检测反应完全，分液，水层用二氯甲烷（50mL×3）萃取，合并有机层，分别用水（50mL×2）、饱和氯化钠溶液（50mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，得癸酸氯甲酯，为黄色油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:5.841(s,2H),2.417-2.380(t,3H,J=7.20)1.557-1.522(m,2H),1.246(s,12H),0.874-0.841(t,3H,J=6.80),ESI-MS m/z:220.1[M]+.
步骤2、（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基癸酸酯
将0.052g(0.2mmol)来那度胺、0.166g(1.2mmol)碳酸钾、0.61g(2.76mmol)癸酸氯甲酯加至DMF中，室温下搅拌反应4h，TLC检测反应完成，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有机层，依次用水（50mL×2）、饱和氯化钠溶液（50mL×2）洗涤，加入无水硫酸钠干燥。过滤，旋干滤液得黄色油状物，硅胶柱层析的淡黄色油状物，抽气得淡黄色半固体0.03g，收率：30%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.219-7.181(t,1H,J=7.6),6.936-6.918(d,1H,J=7.28),6.821-6.802(d,1H,J=7.28),5.677-5.653(d,1H,J=9.56),5.612-5.588(d,1H,J=9.52),5.588-5.457(s,1H),5.302-5.256(dd,1H,J=13.48,J=5.08),4.256-4.214(d,1H,J=16.80),4.116-4.074(d,1H,J=16.84),3.359(s,1H),3.144-3.066(m,1H),2.867-2.819(m,1H),2.373-2.329(m,1H),2.297-2.260(t,2H,J=7.32),2.115-2.078（m,1H）,1.505-1.471(m,2H),1.225(m,12H),0.863-0.829(t,3H,J=6.58).ESI-MS m/z:444.4[M+H]+
实施例49（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基月桂酸酯
方法同实施例48，原料为月桂酸和来那度胺，得淡黄色油状物0.24g,收率：26%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.217-7.178(t,1H,J=8.0),6.934-6.917(d,1H,J=6.72),6.820-6.799(d,1H,J=8.12),5.672-5.648(d,2H,J=9.56),5.608-5.584(d,1H,J=9.52),5.465(s,1H),5.300-5.253(dd,1H,J=13.48,J=5.08),4.253-4.211(d,1H,J=16.84),4.112-4.069(d,1H,J=17.12),3.381(s,1H),3.154-3.063(m,1H),2.860-2.815(m,1H),2.402-2.256(m,3H),2.112-2.075(m,1H),1.499-1.466(m,2H),1.281-1.221(m,16H),0.865-0.831(t,3H,J=6.48).ESI-MS m/z:472.5[M+H]+
实施例50（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基十四酸酯
方法同实施例48，原料为十四烷酸和来那度胺，得淡黄色固体粉末，收率：27%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.214-7.175(t,1H,J=7.6),6.932-6.914(d,1H,J=7.68),6.817-6.798(d,1H,J=7.84),5.673-5.649(d,1H,J=9.52),5.608-5.584(d,1H,J=9.52),5.449(s,1H),5.296-5.249(dd,1H,J=13.48,J=5.08),4.251-4.210(d,1H,J=16.80),4.113-4.072(d,1H,J=17.12),3.351(s,1H),3.152-3.061(m,1H),2.862-2.819(m,1H),2.369-2.326(m,1H),2.291-2.254(t,2H,J=8.0),2.111-2.079(m,1H),1.499-1.483(m,2H),1.222(m,20H),0.867-0.833(t,3H,J=6.72).ESI-MS m/z:500.3[M+H]+
实施例51（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基十五酸酯
方法同实施例50，原料为十五烷酸和来那度胺，得淡黄色油状物，收率：24%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.214-7.175(t,1H,J=7.56),6.932-6.914(d,1H,J=7.32),6.817-6.797(d,1H,J=7.60),5.673-5.649(d,1H,J=9.80),5.608-5.584(d,1H,J=9.64),5.451(s,1H),5.296-5.250(dd,1H,J=13.44,J=5.04),4.253-4.210(d,1H,J=17.08),4.113-4.071(d,1H,J=16.80),3.357(s,1H),3.139-3.062(m,1H),2.863-2.814(m,1H),2.370-2.291(m,1H),2.291-2.254(t,2H,J=7.56),2.111-2.07(m,1H),1.499-1.465(m,1H),1.219(m,22H),0.868-0.833(t,3H,J=6.47).ESI-MS m/z:514.6[M+H]+
实施例52（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基软脂酸酯
方法同实施例48，原料为软脂酸和来那度胺，得淡黄色固体粉末，收率：25%。m.p.93.0-94.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.215-7.177(t,1H,J=7.40),6.937-6.919(d,1H,J=7.28),6.823-6.803(d,1H,J=9.2),5.677-5.653(d,1H,J=9.52),5.612-5.588(d,1H,J=9.80),5.468(s,1H),5.299-5.253(dd,1H,J=13.44J=5.04),4.256-4.214(d,1H,J=16.84),4.119-4.077(d,1H,J=17.08),3.362(s,1H),3.109(m,1H),2.865(m,1H),2.374-2.254(m,3H),2.112-2.093(m,1H),1.501-1.469(m,2H),1.229-1.220(m,24H),0.869-0.835(t,3H,J=6.44).ESI-MS m/z:528.7[M+H]+
实施例53（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基苯丙酸酯
方法同实施例48，原料为苯丙酸和来那度胺，得淡黄色固体粉末，收率：18%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.294-7.178(m,6H),7.074-7.056(d,1H,J=7.28),6.957-6.937(d,1H,J=8.12),5.682-5.658(d,1H,J=9.52),5.612-5.588(d,1H,J=9.84),5.305-5.259(dd,1H,J=13.44,J=5.04),4.313-4.271(d,1H,J=17.12),4.174-4.131(d,1H,J=17.12),3.910(s,1H),3.101(m,1H),2.862-2.807(m,3H),2.646-2.508(m,2H),2.388-2.300(t,2H,J=7.56),2.135-2.050(m,1H).ESI-MS m/z:422.3[M+H]+
实施例54（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基环己基甲酸酯
方法同实施例48，原料为环己基甲酸和来那度胺，得淡黄色固体粉末，收率：21%。m.p.132.0-134.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.296-7.258(t,1H,J=7.72),7.077-7.059(d,1H,J=7.28),6.961-6.942(d,1H,J=7.56),5.662-5.638(d,1H,J=9.52),5.605-5.582(d,1H,J=9.52),5.315-5.268(dd,1H,J=13.44,J=5.04),4.317-4.275(d,1H,J=16.84),4.164-4.122(d,1H,J=17.08),3.965(s,1H),3.111-3.078(m,1H),2.863-2.824(m,1H),2.376-2.257(m,2H),2.109-2.084(m,1H),1.781-1.548(m,5H),1.326-1.175(m,5H).ESI-MS m/z:400.3[M+H]+
实施例55（E）-（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基-10-十一烯酸酯
方法同实施例48，原料为10-十一烯酸和来那度胺，得淡黄色油状物,收率：19%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.213-7.178(t,1H,J=7.56),6.933-6.915(d,1H,J=7.28),6.817-6.798(d,1H,J=7.84),5.813-5.727(m,1H),5.673-5.648(d,1H,J=9.80),5.608-5.584(d,1H,J=9.52),5.450(m,1H),5.295-5.262(dd,1H,J=13.44,J=5.04),5.000-4.907(m,2H),4.252-4.210(d,1H,J=16.84),4.111-4.068(d,1H,J=17.12),3.352(s,1H),3.139-3.061(m,1H),2.860-2.820(m,1H),2.369-2.325(m,1H),2.293-2.256(t,2H,J=7.28),2.112-2.080(m,1H),2.015-1.962(m,2H),1.501-1.467(m,2H),1.334-1.230(m,10H).ESI-MSm/z:456.4[M+H]+
实施例56单甲基聚乙二醇(2000)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
在氮气保护下，将0.37g(1.24mmol)三光气溶于20mL无水THF中，冰浴至0℃以下，滴加4.9g（2.45mmol）聚乙二醇单甲醚(真空干燥48h)、0.56mL三乙胺的40mL无水二氯甲烷溶液，30min后滴加完毕，有气体和白色固体生成，置于室温下反应48h。
将0.7g(2.7mmol)来那度胺、0.21g(2.45mmol)碳酸氢钠加至20mL无水THF中，冰浴至0℃以下，滴加酰氯的30mL无水二氯甲烷溶液，40min后滴加完毕，置于室温下反应72h，混悬液逐渐变成淡黄色，TLC检测不再继续反应，旋干溶剂，得黄色油状物，硅胶柱层析三次，得白色固体粉末0.3g，收率：5%。m.p.56.5-58.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.02(s,1H),9.7(s,1H),7.779-7.757(dd,1H,J=6.44,J=2.52),7.412-7.465(m,2H),5.151-5.105(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.470-4.427(d,1H,J=17.36),4.372-4.328(d,1H,J=17.6),4.232-4.210(t,2H,J=4.2),3.719-3.238(m,mPEG),2.964-2.874(m,1H),2.631-2.587(m,1H),2.365-2.320(m,1H),2.037-1.992(m,1H).ESI-MSm/z:2228.3[M+H]+
实施例57单甲基聚乙二醇(750)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例56，原料为单甲基聚乙二醇(750)和来那度胺，得淡黄色油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.021(s,1H),9.687(s,1H),7.779-7.757(dd,1H,J=6.44,J=2.80),7.513-7.466(m,2H),5.149-5.103(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.472-4.428(d,1H,J=17.68),4.375-4.331(d,1H,J=17.68),4.234-4.211(m,2H),3.673-3.236(m,mPEG),2.950-2.873(m,1H),2.632-2.589(m,1H),2.367-2.323(m,1H),2.040-2.008(m,1H).ESI-MS m/z:1039.9[M+H]+
实施例58单甲基聚乙二醇(5000)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯
方法同实施例56，原料为单甲基聚乙二醇(5000)和来那度胺，得白色固体。m.p.57.0-59.0℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.015(s,1H),9.680(s,1H),7.777-7.756(dd,1H,J=6.44,J=2.24),7.491-7.462(m,2H),5.145-5.101(dd,1H,J=13.16,J=5.04),4.469-4.425(d,1H,J=17.64),4.372-4.328(d,1H,J=17.64),4.231-4.209(m,2H),3.692-3.238(m,mPEG),2.964-2.872(m,1H),2.671-2.587(m,1H),2.386-2.264(m,1H),2.037-2.007(m,1H).
实施例593-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-1-环丙基甲基-2，6-二氧代哌啶
将0.2g(0.77mmol)来那度胺,1.0g(7.2mmol)碳酸钾加入到5.0mL乙腈中，搅拌，再加入0.21g(1.54mmol)溴甲基环丙烷，回流反应5h，TLC检测反应完成，抽滤，除去碳酸钾，旋干滤液，硅胶柱层析(CHCl2:MeOH=600:1,1%Et3N),得淡黄色固体粉末，收率：40%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.215-7.176(t,1H,J=7.72),6.929-6.911(d,1H,J=7.28),6.810-6.790(d,1H,J=7.84),5.455（s,2H）,5.227-5.181(dd,1H,J=13.44J=5.04),4.256-4.214(d,1H,J=16.84),4.119-4.077(d,1H,J=16.84),3.545-3.508(m,1H),3.104-3.013(m,1H),2.819-2.776(m,1H),2.308-2.241(m,1H),2.083-2.047(m,1H),1.033-1.003(m,1H),0.414-0.394(m,2H),0.250-0.237(m,2H).ESI-MS m/z:314.1[M+H]+
实施例60：3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-1-正庚基-2，6-二氧代哌啶
方法同实施例59，原料为溴代正庚烷和来那度胺，得淡黄色固体，收率为：32%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.213-7.175(t,1H,J=7.96),6.928-6.910(d,1H,J=7.28),6.811-6.792(d,1H,J=7.84),5.443（s,2H）,5.201-5.154(dd,1H,J=13.48J=5.04),4.232-4.189(d,1H,J=17.12),4.092-4.050(d,1H,J=16.80),3.660-3.572(m,2H),3.062-2.971(m,1H),2.785-2.737(m,1H),2.299-2.256(m,1H),2.059-1.991(m,1H),1.456-1.403(m,1H),1.242-1.157（m,8H）,0.867-0.833(t,3H,J=6.48).ESI-MS m/z:358.1[M+H]+
实施例613-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-1-正辛基-2，6-二氧代哌啶
方法同实施例59，原料为正辛烷和来那度胺，得淡黄色固体，收率为：35%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.256-7.217(t,1H,J=7.84),6.978-6.960(d,1H,J=7.56),6.861-6.842(d,1H,J=7.84),5.483（s,2H）,5.248-5.202(dd,1H,J=13.36J=5.00),4.279-4.236(d,1H,J=17.08),4.145-4.103(d,1H,J=16.80),3.703-3.615(m,2H),3.104-3.012(m,1H),2.827-2.779(m,1H),2.344-2.300(m,1H),2.107-2.032(m,1H),1.479-1.445(m,1H),1.325-1.199（m,10H）,0.907-0.873(t,3H,J=6.44).ESI-MS m/z:372.3[M+H]+
实施例62：药代动力学评价
以大鼠肝S9孵育体系，评价具有代表性的来那度胺前药的体外代谢转化效率。
实验方法大鼠肝S9制备：SD大鼠(雄性，220g)，脱颈处死。剪开腹腔，以4℃1.15%KCl PBS(0.01M，pH7.4)从门静脉灌洗肝脏，至内部变白，肝脏膨胀后，剪破未冲到的肝脏边缘。共计灌洗100ml。分离肝脏，称重。以4℃1.15%KCl PBS(0.01M，pH7.4)冰浴匀浆(3ml/g)，随时氮气保护。9000g，20min离心，取上清共计约100ml。
大鼠肝S9蛋白含量测定：考马斯亮兰法测定蛋白含量约16.2mg/ml。
大鼠肝S9孵育体系建立和验证：
表2.大鼠肝S9孵育体系组成
各体系中分别加入10μM，1μM，0.1μM维拉帕米（Verapamil）水溶液，立即从体系中各取50μl，加入200μl丙烯腈（ACN），14000rpm离心10min，取上清进样，以峰面积对体系中理论终浓度绘制标准曲线：y=-89546+5667740x，r2=0.9987，权重equal。
从终浓度为1μM的孵育体系中不同时间点采样50μl，按标准曲线方法测定，结果见表2、图1。
表2.Verapamil在大鼠肝S9中的代谢
以上结果显示此批次大鼠肝S9具有相当的代谢活性。
受试药物及配制：
11种来那度胺修饰物和来那度胺，以甲醇配成2.5mM母液。分别以去离子水稀释为25μM，2.5μM，0.25μM分别加入孵育体系，制备标准曲线并于不同时间点采样测定。
检测仪器及分析条件：
美国Finnigan公司TSQ Quantum型液相色谱－质谱联用仪(LC/MS/MS)，由Finnigan Surveyor LC泵、Surveyor AS自动进样器、电喷雾离子化电离源(ESI)及三级串联质谱组成。控制软件为Ｘcalibur1.4，质谱数据分析采用Lcquan2.0数据处理系统。
色谱柱为BetaBasic-8柱(2.1mm I.D.×100mm，5μm)，美国Thermo公司；流动相为乙腈-水-甲酸(70:30:0.1)；流速0.2ml/min；进样量5μL；柱温为室温。
LC接口采用气动辅助电喷雾离子化电离源(ESI)，喷雾电压4.8KV；加热毛细管温度(TEM)300℃；鞘气N2，流速10psi；辅助气N2，流速1psi；碰撞气(CID)Ar，压力1.5mTorr，采用正离子方式检测，各化合物母离子均为加氢离子。质谱扫描方式为选择反应监测(SRM)。
表3列出各孵育体系中的前药和相应的活性产物的浓度－时间数据。
由表中可得，来胺度胺前药的代谢转化效率为实施例50>实施例5>实施例48>实施例4>实施例2>实施例21>实施例3>实施例15>实施例57>实施例19>实施例8，其中，N-烷酰氧甲基前药实施例48和实施例50在实验条件下能迅速高效地释放原药；酰胺类前药实施例5、实施例4、实施例2、实施例21、实施例3能缓慢地转化为原药，但转化率依次降低；聚乙二醇类前药实施例57释放原药的速度慢，转化率低。
药代动力学研究显示，在实验条件下，本发明的化合物能够释放出活性原药来那度胺，且脂溶性与原药相比有了显著的提高，以上性质有利于长效制剂(如油性储剂)的制备，有望通过制剂和前药相结合的方法延长药物半衰期。
表3.不同时间点各孵育体系中的前药和活性产物的浓度
(单位：μM，mean±SD)
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (7)
1.如通式（I）所示的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1中选自取代或未取代的C9-C20烷基、C9-C20烯基、C9-C20炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C(O)R3、-C(S)R3、-SO2R3、-C(O)NHR3、-C(S)NHR3、-C(O)NR3R3’、-C(S)R3R3’、-C(O)OR4、-SO2NHR4；
R2选自取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、(此处与第二稿相比去掉了环烷基烷基，因为在后面的取代基定义中环烷基可以看做是取代基)芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、C1-C8烷基-O-R7；
R3和R3’独立选自取代或未取代的C9-C20烷基、C9-C20烯基、C9-C20炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、C5-C8烷基-杂环烷基、C1-C8烷基-芳基、C5-C8烷基-杂环芳基、C9-C20烷基-OR5、-C9-C20烯基-OR5、-C1-C8烷基-NHR5、C9-C20烷基-N(R6)2、-C(O)OR5、-C1-C8烷基-NHC(O)-芳基、-C1-C8烷基-NHC(O)-环烷基；
R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、C9-C20烷基、C1-C6-环烷基、C9-C20烯基、C9-C20炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C5-C8烷基-杂环烷基、-C1-C8烷基-芳基、-C5-C8烷基-杂环芳基、PEG、mPEG；
R5选自取代或未取代的H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、C5-C8烷基-杂环烷基、C5-C8烷基-芳基、C5-C8烷基-杂环芳基、-CO-C1-C8烷基；
R6独立选自取代或未取代的C9-C20烷基、C9-C20烯基、C9-C20炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、C5-C8烷基-杂环烷基、C5-C8烷基-芳基、C5-C8烷基-杂环芳基、-C(O)R3、或形成杂环烷基；
R7选自取代或未取代的C9-C20烷基、C9-C20烯基、C9-C20炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C(O)R3、-C(S)R3、-SO2R3、-SO2NHR4、-C(O)NHR3、-C(S)NH R3、-C(O)N R3R3’、-C(S)R3R3’、-C(O)OR4；
其中所述取代基选自烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、卤素、氰基、羟基、硝基。
所述取代基的个数为1-4个，例如为1、2、3、4个。
2.权利要求1的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
当R2=H时，R1选自-C(O)R3、-C(O)OR4；
当R1=H时，R2选自取代或未取代的C1-C8烷基、-环烷基-C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C8烷基-O-R7；
R3选自取代或未取代的C9-C20烷基、C9-C20烯基、环烷基、芳基、芳基C1-C8烷基、C1-C8烷基-芳基、C9-C20烷基-OR5、-C9-C20烯基-OR5、C1-C8烷基-NHR5、-C1-C8烷基-NHC(O)-芳基、-C1-C8烷基-NHC(O)-环烷基；
R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、C9-C20烷基、环烷基、C9-C20烯基、芳基、芳基C1-C8烷基、C1-C8烷基-芳基、PEG、mPEG；
R5选自H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、-CO-C1-C8烷基；
R7选自-C(O)R3；
其中所述取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、环烷基、环烷基C1-C8烷氧基、芳基C1-C8烷氧基、卤素、氰基、羟基、硝基，
所述取代基的个数为1-4个，例如为1、2、3、4个。
3.权利要求1或2的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
[1]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）十六酰胺；
[2]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）癸酰胺；
[3]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）十四酰胺；
[4]（E）-乙酸-10-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧代-8-癸烯酯；
[5]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）月桂酰胺；
[6]（E）-N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-9-十八烯酰胺；
[7]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-2,3,4-三氟苯甲酰胺；
[8]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）硬脂酰胺；
[9]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）花生酰胺；
[10]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-10-十一烯酰胺；
[11]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）十一酰胺；
[12]2-（4-（苄氧基）苯基）-N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）乙酰胺；
[13]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基联苯-4-甲酰胺；
[14]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基金刚烷甲酰胺；
[15]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-辛基苯甲酰胺；
[16]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（4-硝基苯基）-丙酰胺；
[17]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）环己基甲酰胺；
[18]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-环己氧基甲氧基苯甲酰胺；
[19]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基)-2,3,4-三氟苯甲酰胺；
[20]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基)-2,3,4,5-四氟苯甲酰胺；
[21]N-（6-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基）环己烷甲酰胺；
[22]N-（6-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基）-2-萘甲酰胺；
[23]N-（6-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基）-6-氧代己基）-金刚烷甲酰胺；
[24]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
[25]（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-庚基氧基苯甲酰胺；
[26]（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-4-辛基氧基苯甲酰胺；
[27]（E）-N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3,7-二甲基-2,6-辛二烯酰胺；
[28]N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）十五酰胺；
[29]4-硝基苄基2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[30](9H-芴-9-基)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-氨基甲酸酯；
[31]苯基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[32]联苯基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[33]正辛基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[34]正癸基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[35]正十一烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[36]正十二烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[37]正十四烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[38]正十六烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[39]金刚烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[40]正二十烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[41]苯乙基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[42]（E）-十八碳-9-烯基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[43]5-苯基戊基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[44]正十五烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[45]正十八烷基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[46]1-甲基丁基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[47]戊基-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[48]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基癸酸酯；
[49]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基月桂酸酯；
[50]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基十四酸酯；
[51]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基十五酸酯；
[52]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基软脂酸酯；
[53]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基苯丙酸酯；
[54]（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基环己基甲酸酯；
[55]（E）-（3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-2，6-二氧代哌啶-1-基）甲基-10-十一烯酸酯；
[56]单甲基聚乙二醇(750)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[57]单甲基聚乙二醇(2000)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[58]单甲基聚乙二醇(5000)-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基氨基甲酸酯；
[59]3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-1-环丙基甲基-2，6-二氧代哌啶；
[60]3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-1-正庚基-2，6-二氧代哌啶；
[61]3-（4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基）-1-正辛基-2，6-二氧代哌啶。
4.药物组合物，其含有权利要求1-3任一项所述的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
5.权利要求1-3任一项所述的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其选自以下方法中的一种或数种：
（1）来那度胺与酰氯反应生成通式（I）化合物；
（2）在缩合剂HOBT、DMAP、EDCI的作用下，羧酸与来那度胺直接缩合，生成通式（I）化合物；
（3）在碱性条件下，来那度胺与卤代物反应，生成通式（I）化合物；
（4）醇与三光气反应生成酰氯，再与来那度胺反应合成通式I化合物。
其中，R2、R3、R4定义如本发明第一方面任一项所述。
6.权利要求1-3任一项所述的化合物、其溶剂合物、水合物、立体异构体或药学上可接受的盐用于制备预防或治疗来那度胺的适应症（例如恶性肿瘤）的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述恶性肿瘤例如为恶性实体肿瘤（包括但不限于肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、肾癌或膀胱癌等）或者血液或淋巴系统恶性肿瘤（包括但不限于多发性骨髓瘤，骨髓异常增生综合征，骨髓发育不良，骨髓纤维化伴髓系化生(MMM)，慢性淋巴细胞白血病，原发性全身淀粉样病变，非霍金（氏）淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症）。
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| PB01 | Publication | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
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