TW202339768A - 藉由軛合ｅｇｆｒ抑制劑與ｅ３連接酶配體降解ｅｇｆｒ及其使用方法 - Google Patents
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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Abstract
本文揭露了藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配體部分軛合而形成的新型雙功能化合物及其製備方法和用途，該等雙功能化合物的功能係將靶蛋白募集到E3泛素連接酶以進行降解。
Description
本文揭露了藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配體部分軛合而形成的新型雙功能化合物及其製備方法和用途，該等雙功能化合物的功能係將靶蛋白募集到E3泛素連接酶以進行降解。
蛋白水解靶向嵌合體由兩個共價連接的蛋白結合分子組成：一個能夠與E3泛素連接酶接合，另一個能夠與目的蛋白質（POI）結合，該目的蛋白質係用於降解的靶標（Sakamoto KM等人,
Proc. Natl. Acad. Sci.[美國國家科學院院刊] 2001, 98: 8554-9.；Sakamoto K. M.等人,
Methods Enzymol.[酶學方法] 2005; 399:833‐847.）。E3連接酶不抑制靶蛋白的酶活性，而是將靶蛋白募集到特定的不需要的蛋白，這導致泛素化並隨後由蛋白酶體降解靶蛋白。泛素化和蛋白酶體降解的整個過程被稱為泛素-蛋白酶體途徑（UPP）（Ardley H.等人,
Essays Biochem.[生物化學測定] 2005, 41, 15-30；Komander D.等人,
Biochem.[生物化學] 2012, 81, 203-229；Grice G. L.等人,
Cell Rep. [細胞報告] 2015, 12, 545-553；Swatek K. N.等人,
Cell Res.[細胞研究] 2016, 26, 399-422）。蛋白酶體係一種蛋白質複合物，可將不需要的、錯誤折疊的或異常的蛋白質降解為小肽，以維持細胞的健康和生產力。泛素連接酶，也稱為E3泛素連接酶，直接催化泛素從E2轉移到靶蛋白上以進行降解。儘管人類基因組編碼了超過600個推定的E3連接酶，但只有有限數量的E3泛素連接酶被小分子PROTAC技術廣泛地應用：cereblon（CRBN）、Von Hippel-Lindau（VHL）、小鼠雙微體2同源物（MDM2）和細胞凋亡抑制蛋白（cIAP）（Philipp O.等人,
Chem. Biol.[化學與生物學] 2017, 12, 2570-2578）、重組人環指蛋白114（RNF114）（Spradlin, J. N.等人
Nat. Chem. Biol.[自然化學生物學] 2019, 15, 747-755）以及DDB1和CUL4相關因子16（DCAF16）（Zhang, X.等人
Nat. Chem. Biol.[自然化學生物學] 2019, 15, 737-746）。例如，cereblon（CRBN）與受損的DNA結合蛋白1（DDB1）和Cullin-4A（CUL4A）形成E3泛素連接酶複合物，以使其他一些蛋白泛素化，隨後經由蛋白酶體而降解。（Yi-An Chen等人,
Scientific Reports[科學報告] 2015, 5, 1-13）。免疫調節藥物（IMiD），包括沙利多邁、來那度胺和泊馬度胺，藉由與CRL4A
CRBNE3連接酶複合物的cereblon（CRBN）亞基結合並募集新底物蛋白，作為PPI的單價促進劑發揮作用。（Matyskiela, M. E.等人,
Nat Chem Biol[自然化學生物學] 2018, 14, 981-987.）因此，沙利多邁及其衍生物募集CRBN的能力已被廣泛應用於蛋白水解靶向性嵌合體（PROTAC）相關的研究中（Christopher T.等人
ACS Chem. Biol.[美國化學學會化學生物學] 2019, 14, 342-347.；Honorine L.等人,
ACS Cent.Sci.[美國化學學會核心科學] 2016, 2, 927-934）。PROTAC在消除傳統抑制劑「無法作用」的蛋白質靶標或作為非酶蛋白的蛋白質靶標方面具有巨大潛力。（Chu TT.等人,
Cell Chem Biol.[細胞化學生物學] 2016; 23:453-461；Qin C.等人,
J Med Chem[藥物化學雜誌] 2018; 61: 6685-6704；Winter GE.等人,
Science[科學] 2015;348:1376-1381）。近年來，PROTAC作為促進多種靶蛋白的選擇性降解的有用調節劑已在抗腫瘤研究中報導（Lu J.等人,
Chem Biol.[化學與生物學] 2015;22(6):755‐763；Ottis P.等人,
Chem Biol.[化學與生物學] 2017; 12(4):892‐898.；Crews C. M.等人,
J Med Chem.[藥物化學雜誌] 2018; 61(2):403‐404；Neklesa T.K.等人,
Pharmacol Ther.[藥理學與治療學]2017, 174:138‐144.；Cermakova K.等人,
Molecules[分子], 2018.23(8).；An S.等人,
EBioMedicine[E生物醫學], 2018.；Lebraud H.等人,
Essays Biochem.[生物化學隨筆] 2017;61(5): 517‐527.；Sun Y.H.等人,
Cell Res.[細胞研究] 2018;28:779-81；Toure M.等人,
Angew Chem Int Ed Engl. [應用化學-英文國際版] 2016;55(6):1966‐1973；Yonghui Sun等人,
Leukemia[白血病], 第33卷, 第2105-2110頁(2019)；Shaodong Liu等人,
Medicinal Chemistry Research[藥物化學研究], 第29卷, 第802-808頁(2020)）並且已在專利出版物中揭露或討論，例如US 20160045607、US 20170008904、US 20180050021、US 20180072711、WO 2002020740、WO 2014108452、WO 2016146985、WO 2016149668、WO 2016197032、WO 2016197114、WO 2017011590、WO 2017030814、WO 2017079267、WO 2017182418、WO 2017197036、WO 2017197046、WO 2017197051、WO 2017197056、WO 2017201449、和WO 2018071606。
屬於ErbB家族的表皮生長因子受體（EGFR）係一種跨膜受體酪胺酸激酶（RTK），它在細胞增殖、分化和運動中起著根本性的關鍵作用（Y. Yarden等人,
Nat. Rev. Mol. Cell Biol.[自然分子細胞生物學述評]
2001;
2:127-137.）。EGFR和其他ErbB家族成員的同源或異源二聚化激活了細胞質酪胺酸激酶結構域，從而啟動細胞內傳訊。EGFR的過度表現或激活突變與許多類型癌症（較佳的是胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、和非小細胞肺癌）的發展有關（Yewale C.等人
Biomaterials. [生物材料] 2013, 34 (34): 8690-8707.）。EGFR酪胺酸激酶結構域中的激活突變（L858R突變和19號外顯子缺失）已被確定為NSCLC的致癌驅動因素（Konduri, K., 等人
Cancer Discovery[癌症發現] 2016, 6 (6), 601-611.）。第一代EGFR酪胺酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼和厄洛替尼已被批准用於具有EGFR激活突變的NSCLC患者（M. Maemondo,
N. Engl. J. Med.[新英格蘭醫學雜誌] 362 (2010) 2380-2388.）。儘管大多數患有EGFR突變型NSCLC的患者對該等療法有反應，但患者在平均一年的治療後通常會產生耐藥性。對吉非替尼和厄洛替尼的獲得性耐藥有幾種機制，包括二次蘇胺酸790到甲硫胺酸790的突變（T790M），也稱為「門衛（gatekeeper）」T790M突變（Xu Y., 等人
Cancer Biol Ther.[癌症生物學與治療] 2010, 9 (8): 572-582.）。因此，第二代EGFR-TKI阿法替尼和第三代EGFR-TKI奧希替尼（AZD9291）被開發為與Cys797結合的不可逆EGFR抑制劑，用於治療具有T790M突變的患者。特別地，奧希替尼在很大程度上避免了WT EGFR，已經在具有EGFR T790M的NSCLC患者中獲得了更大的臨床反應。然而，最近的一些研究報導，奧希替尼臨床治療中出現了第三次Cys797到Ser797（C797S）點突變（Thress KS, 等人
Nat. Med.[自然醫學] 2015, 21 (6): 560-562.）。需要能夠克服非小細胞肺癌（NSCLC）中EGFR（C797S）耐藥障礙的藥物。靶向EGFR的PROTAC作為克服由該等突變體介導的耐藥性的潛在策略，已在專利出版物中揭露或討論過，例如在WO 2018119441、WO 2019149922、WO 2019183523、WO 2019121562和US 20190106417中。
儘管如此，許多旨在降解EGFR突變蛋白的靶向EGFR的PROTAC已經被公佈（Zhang X., 等人
Eur.J. Med. Chem.[歐洲藥物化學雜誌] 2020, 192, 112199.；Zhang H, 等人
Eur.J. Med. Chem.[歐洲藥物化學雜誌] 2020, 189, 112061.；Lu X,
Med. Res. Rev.[醫學研究評論] 2018, 38(5):1550-1581.；He K., 等人
Bioorg. Med. Chem. Lett.[生物有機化學與醫藥化學通訊] 2020, 15, 127167.）。大多數已公佈的分子均為基於第一代、第二代和第三代EGFR抑制劑。然而，沒有數據顯示該等靶向EGFR的PROTAC降解所有主要的EGFR突變，如Del19、L858R、Del19/T790M、L858R/T790M、L858R/C797S、Del19/C797S、Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S。
本申請提供了用於治療重大疾病的新型雙功能化合物和組成物。
本發明之一個目的係提供
藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配體部分軛合而形成的化合物和衍生物及其製備方法和用途，該等化合物和衍生物的功能係將靶向的蛋白質募集到E3泛素連接酶以進行降解。
方面 1.一種具有式 (I) 之化合物：
(I)
或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥，
其中：
Z係N或CR
z；
R
z係H、-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基或鹵素；
R
1和R
2各自獨立地是-C
1-8烷基或-C
3-8環烷基；所述-C
1-C
8烷基或C
3-C
8環烷基中的每一個視需要被至少一個鹵素取代；
R
3係氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、鹵素、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、-OR
3a、-SR
3a、-CN、-C(O)R
3a、-CO
2R
3a、-C(O)NR
3aR
3b、-NR
3aR
3b、-NR
3aCOR
3b；所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被0至2個R
3c取代；
R
3a和R
3b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8鹵代烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
1-C
8烷氧基-C
1-C
8烷基-、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基；
R
3c在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
R
4係鹵素、甲基或甲氧基；
R
5係氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、-NR
5aR
5b、-OR
5a、-SR
5a、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、或CN；-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R
5c取代；
R
5a和R
5b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
5d取代；
R
5c和R
5d各自獨立地選自鹵素、羥基、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8烷氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
R
6係氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、-NR
6aR
6b、-OR
6a、-SR
6a、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、或CN；-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R
6c取代；
R
6a和R
6b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
6d取代；
R
6c和R
6d各自獨立地選自鹵素、羥基、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8烷氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
R
7和R
8各自獨立地選自氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、-NR
7aR
7b、-OR
7a、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、或-CN；-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
7c取代；或
R
7a和R
7b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基；所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
7d取代；
R
7c和R
7d各自獨立地是鹵素、羥基、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8烷氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
係
、
、
、
、
、
、
、
、
（
或
）、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
L
1係
、
、
或
；其中*
L1係指附接到
部分的位置，並且**
L1係指附接到
部分的位置；
L
2係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或*
L2-(CH
2)
1-3-**
L2；其中*
L2係指附接到
部分的位置，並且**
L2係指附接到
部分的位置；
L
3係
、
、
、
、
、
、
、-N(CH
3)-、-NH-、
或
；其中*
L3係指附接到
部分的位置，並且**
L3係指附接到
部分的位置；
所述
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、*
L2-(CH
2)
1-3-**
L2、
、
、
、
、
、
、
、-N(CH
3)-、-NH-、
或
中的每一個視需要被0至2個R
La取代；
R
La在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基；
n係0或1；
條件係該化合物不是
、
、
、
、
、
、
或
。
在另一個實施方式中，該化合物係式 (Ia)：
(Ia)
或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥，
其中：
Z係N或CR
z；
R
z係H、-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基或鹵素；
R
1和R
2各自獨立地是-C
1-8烷基或-C
3-8環烷基；所述-C
1-C
8烷基或C
3-C
8環烷基中的每一個視需要被至少一個鹵素取代；
R
3係氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、鹵素、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、-OR
3a、-SR
3a、-CN、-C(O)R
3a、-CO
2R
3a、-C(O)NR
3aR
3b、-NR
3aR
3b、-NR
3aCOR
3b；所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被0至2個R
3c取代；
R
3a和R
3b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8鹵代烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
1-C
8烷氧基-C
1-C
8烷基-、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基；
R
3c在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
R
4係鹵素、甲基或甲氧基；
R
5係氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、-NR
5aR
5b、-OR
5a、-SR
5a、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、或CN；-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R
5c取代；
R
5a和R
5b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
5d取代；
R
5c和R
5d各自獨立地選自鹵素、羥基、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8烷氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
R
6係氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、-NR
6aR
6b、-OR
6a、-SR
6a、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、或CN；-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R
6c取代；
R
6a和R
6b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
6d取代；
R
6c和R
6d各自獨立地選自鹵素、羥基、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8烷氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
R
7和R
8各自獨立地選自氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、-NR
7aR
7b、-OR
7a、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、或-CN；-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
7c取代；或
R
7a和R
7b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基；所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
7d取代；
R
7c和R
7d各自獨立地是鹵素、羥基、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8烷氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
（
或
）、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
L
1係
、
、
或
；其中*
L1係指附接到
部分的位置，並且**
L1係指附接到
部分的位置；
L
2係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或*
L2-(CH
2)
1-3-**
L2；其中*
L2係指附接到
部分的位置，並且**
L2係指附接到
部分的位置；
L
3係
、
、
、
、
、
、-N(CH
3)-、-NH-或
；其中*
L3係指附接到
部分的位置，並且**
L3係指附接到
部分的位置；
所述
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、*
L2-(CH
2)
1-3-**
L2、
、
、
、
、
、
、
、-N(CH
3)-、-NH-、
或
中的每一個視需要被0至2個R
La取代；
R
La在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基；
n係0或1。
在另一個實施方式中，該化合物係式 (Ib)：
(Ib)
或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥，
其中：
Z係N或CR
z；
R
z係H、-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基或鹵素；
R
1和R
2各自獨立地是-C
1-8烷基或-C
3-8環烷基；所述-C
1-C
8烷基或C
3-C
8環烷基中的每一個視需要被至少一個鹵素取代；
R
3係氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、鹵素、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、-OR
3a、-SR
3a、-CN、-C(O)R
3a、-CO
2R
3a、-C(O)NR
3aR
3b、-NR
3aR
3b、-NR
3aCOR
3b；所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被0至2個R
3c取代；
R
3a和R
3b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8鹵代烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
1-C
8烷氧基-C
1-C
8烷基-、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基；
R
3c在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
R
4係鹵素、甲基或甲氧基；
R
5係氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、-NR
5aR
5b、-OR
5a、-SR
5a、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、或CN；-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R
5c取代；
R
5a和R
5b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
5d取代；
R
5c和R
5d各自獨立地選自鹵素、羥基、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8烷氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
R
6係氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、-NR
6aR
6b、-OR
6a、-SR
6a、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、或CN；-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R
6c取代；
R
6a和R
6b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
6d取代；
R
6c和R
6d各自獨立地選自鹵素、羥基、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8烷氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
R
7和R
8各自獨立地選自氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、-NR
7aR
7b、-OR
7a、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、或-CN；-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
7c取代；或
R
7a和R
7b各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基；所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
7d取代；
R
7c和R
7d各自獨立地是鹵素、羥基、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8烷氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
（
或
）、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
L
1係
、
、
或
；其中*
L1係指附接到
部分的位置，並且**
L1係指附接到
部分的位置；
L
2係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或*
L2-(CH
2)
1-3-**
L2；其中*
L2係指附接到
部分的位置，並且**
L2係指附接到
部分的位置；
所述
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
、*
L2-(CH
2)
1-3-**
L2中的每一個視需要被0至2個R
La取代；
R
La在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基；
n係0或1。
方面 2.如方面1所述之化合物，其中該化合物係式 (IIa) 或 (IIb)
(IIa) 或
(IIb)，
其中
R
z、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、
、L
1、L
2、L
3和n各自如方面1所定義。
方面 3.如方面1所述之化合物，其中該化合物係式 (IIIa) 至 (IIIu)
(IIIa)
(IIIb)
(IIIc)
(IIId)
(IIIe)
(IIIf)
(IIIg)
(IIIh)
(IIIi)
(IIIj)
(IIIk)
(IIIl)
(IIIm)
(IIIn)
(IIIo)；
(IIIp)
(IIIq)
(IIIr)
(IIIs)
(IIIt)
(IIIu)
其中
R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、Z、L
1、L
2、L
3和n各自如方面1所定義。
方面 4.如方面1所述之化合物，其中該化合物係式 (IVa) 至 (IVh)
(IVa)
(IVb)
(IVc)
(IVd)
(IVe)
(IVf)
(IVg)
(IVh)；
其中
Z、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8和
各自如方面1所定義。
方面 5.如任一前述方面所述之化合物，其中Z係N或CR
z；
R
z係H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-F、-Cl、-Br或-I。
方面 6.如任一前述方面所述之化合物，其中Z係N或CR
z；
R
z係H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-F、-Cl、-Br或-I。
方面 7.如任一前述方面所述之化合物，其中R
1和R
2各自獨立地是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
方面 8.如任一前述方面所述之化合物，其中R
1和R
2各自獨立地是甲基。
方面 9.如任一前述方面所述之化合物，其中R
3係甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-F、-Cl、-Br、-I、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-OR
3a、-SR
3a、-CN、-C(O)R
3a、-CO
2R
3a、-C(O)NR
3aR
3b、-NR
3aR
3b、-NR
3aCOR
3b；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被0、1或2個R
3c取代；
R
3a和R
3b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
1-C
8鹵代烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
1-C
8烷氧基-C
1-C
8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；
R
3c在每次出現時獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
方面 10.如任一前述方面所述之化合物，其中R
3係甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-F、-Cl、-Br、-I、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基；
較佳的是，R
3係甲基、乙基、丙基（正丙基、異丙基）、丁基（正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基。
方面 11.如任一前述方面所述之化合物，其中R
4係-F、-Cl、-Br、-I、Me、OMe。
方面 12.如任一前述方面所述之化合物，其中R
4係-Cl或-Br。
方面 13.如任一前述方面所述之化合物，其中R
5係氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-NR
5aR
5b、-OR
5a、-SR
5a、或CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R
5c取代；
R
5a和R
5b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
5d取代；
R
5c和R
5d各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基。
方面 14.如任一前述方面所述之化合物，其中R
5係-OR
5a；
R
5a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
5d取代；
R
5d獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基；
較佳的是，R
5係甲氧基、乙氧基、丙氧基（正丙氧基、異丙氧基）、丁氧基（正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基）、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基。
方面 15.如任一前述方面所述之化合物，其中R
6係氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR
6aR
6b、-OR
6a、-SR
6a、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、或CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R
6c取代；
R
6a和R
6b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
6d取代；
R
6c和R
6d各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基。
方面 16.如任一前述方面所述之化合物，其中R
6係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、或CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R
6c取代；
R
6c獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基；
較佳的是，R
6係氫、甲基、乙基、丙基（正丙基、異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
方面 17.如任一前述方面所述之化合物，其中R
7和R
8各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR
7aR
7b、-OR
7a、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基或-CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
7c取代；或
R
7a和R
7b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R
7d取代；或
R
7c和R
7d各自獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基。
方面 18.如任一前述方面所述之化合物，其中R
7和R
8各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；
較佳的是，R
7和R
8各自是氫、-F、-Cl、-Br或-I。
方面 19.如任一前述方面所述之化合物，其中
部分選自：
、
、
、
、
或
。
方面 20.如任一前述方面所述之化合物，其中
部分選自：
或
。
方面 21.如任一前述方面所述之化合物，其中
部分選自：
、
、
或
。
方面 22.如任一前述方面所述之化合物，其中
部分選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
方面 23.如任一前述方面所述之化合物，其中該化合物選自
| 1 | 2 | ||
| 3 | 4 | ||
| 5 | 6 | ||
| 7 | 8 | ||
| 9 | 10 | ||
| 11 | 12 | ||
| 13 | 14 | ||
| 15 | 16 | ||
| 17 | 18 | ||
| 19 | 20 | ||
| 21 | 22 | ||
| 23 | 24 | ||
| 25 | 26 | ||
| 27 | 28 | ||
| 29 | 30 | ||
| 31 | 32 | ||
| 33 | 34 | ||
| 35 | 36 | ||
| 37 | 38 | ||
| 39 | 40 | ||
| 41 | 42 | ||
| 43 | 44 | ||
| 45 | 46 | ||
| 47 | 48 | ||
| 49 | |||
| 51 | 52 | ||
| 54 | |||
| 55 | 56 | ||
| 57 | 58 | ||
| 59 | 60 | ||
| 61 | 62 | ||
| 63 | 64 | ||
| 65 | 66 | ||
| 67 | 68 | ||
| 69 | 70 | ||
| 71 | 72 | ||
| 73 | 74 | ||
| 75 | 76 | ||
| 77 | 78 | ||
| 79 | 80 | ||
| 81 | |||
| 83 | 84 | ||
| 85 | 86 | ||
| 87 | 88 | ||
| 89 | 90 | ||
| 92 | |||
| 93 | 94 | ||
| 95 | |||
| 97 | 98 | ||
| 99 | |||
| 101 | 102 | ||
| 103 | 104 | ||
| 105 | 106 | ||
| 107 | 108 | ||
| 109 | 110 | ||
| 111 | 112 | ||
| 113 | 114 | ||
| 115 | 116 | ||
| 117 | 118 | ||
| 119 | 120 | ||
| 121 | 122 | ||
| 123 | 124 | ||
| 125 | 126 | ||
| 127 | 128 | ||
| 129 | 130 | ||
| 131 | 132 | ||
| 133 | 134 | ||
| 135 | 136 | ||
| 137 | 138 | ||
| 139 | 140 | ||
| 141 | 142 | ||
| 143。 | |||
在一些實施方式中，本文所揭露的化合物，包括一般化合物和特定化合物，不是PCT/CN2021/106482之實例1-756中的任何一種化合物。
方面 24.一種藥物組成物，該藥物組成物包含如方面1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥，以及藥學上可接受的賦形劑。
方面 25.一種治療可以受EGFR調節影響的疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的如方面1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥。
方面 26.如方面25所述之方法，其中該疾病選自癌症，較佳的是胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。
方面 27.如方面1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥在製備用於治療可以受EGFR調節影響的疾病的藥物中之用途。
方面 28.如方面27所述之用途，其中該疾病係癌症，較佳的是胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。
以下術語在整個說明書中具有指示的含義：
除非在本文件的其他地方特別地定義，否則本發明中使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術者通常理解的含義。
以下術語在整個說明書中具有指示的含義：
如本文使用的，包括所附申請專利範圍，除非上下文另外明確說明，否則例如「一個/一種（a/an）」和「該（the）」在內的詞語的單數形式包括它們相應的複數指代物。
除非上下文另外明確說明，否則術語「或」意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。
術語「烷基」包括選自直鏈和支鏈的飽和烴基團的烴基團，該烴基團包含從1至18個，例如從1至12個，進一步例如從1至10個，更進一步例如從1至8個，或從1至6個，或從1至4個碳原子。包含從1至6個碳原子的烷基基團（即C
1-6烷基）之實例包括但不限於：甲基、乙基、1-丙基或正丙基（「n-Pr」）、2-丙基或異丙基（「i-Pr」）、1-丁基或正丁基（「n-Bu」）、2-甲基-1-丙基或異丁基（「i-Bu」）、1-甲基丙基或二級丁基（「s-Bu」）、1,1-二甲基乙基或三級丁基（「t-Bu」）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基團。
術語「丙基」包括1-丙基或正丙基或n-Pr、2-丙基或異丙基或i-Pr。
術語「丁基」包括1-丁基或正丁基或n-Bu、2-甲基-1-丙基或異丁基或i-Bu、1-甲基丙基或s-丁基或s-Bu、1,1-二甲基乙基或t-丁基或t-Bu。
術語「戊基」包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
術語「己基」包括1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
術語「伸烷基」係指藉由從烷烴中去除兩個氫的二價烷基基團。伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基等。
術語「鹵素」包括氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）和碘（I）。
術語「烯基」包括選自直鏈和支鏈烴基團的烴基團，該烴基團包含至少一個C=C雙鍵和從2至18個，例如從2至8個，進一步例如從2至6個碳原子。烯基基團（例如C
2-6烯基）之實例包括但不限於：乙烯基（ethenyl或vinyl）、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、和己-1,3-二烯基基團。
術語「亞烯基」係指藉由從烯烴中去除兩個氫的二價烯基基團。亞烯基包括但不限於亞乙烯基、亞丁烯基等。
術語「炔基」包括選自直鏈和支鏈烴基團的烴基團，該烴基團包含至少一個C≡C三鍵和從2至18個，例如從2至8個，進一步例如從2至6個碳原子。炔基基團（例如C
2-6炔基）之實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基（炔丙基）、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基團。
術語「亞炔基」係指藉由從炔烴中去除兩個氫的二價炔基基團。亞炔基包括但不限於伸乙炔基等。
術語「環烷基」包括選自飽和環狀烴基團的烴基團，該烴基團包含單環和多環（例如二環和三環）基團（包括稠合的、橋接的或螺環烷基）。
例如，環烷基基團可以包含從3至12個，例如從3至10個，進一步例如3至8個，進一步例如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。甚至進一步例如，環烷基基團可以選自包含從3至12個，例如從3至10個，進一步例如3至8個、3至6個碳原子的單環基團。單環環烷基基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基基團。特別地，飽和單環環烷基基團（例如C
3-8環烷基）之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基基團。在一個較佳的實施方式中，環烷基係包含3至6個碳原子的單環（簡寫為C
3-6環烷基），包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。二環環烷基基團之實例包括具有從7至12個環原子、具有稠合二環排列（選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統）或具有橋接的二環排列（選自二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷和二環[3.2.2]壬烷）的那些。二環環烷基基團之另外實例包括具有二環排列（選自[5,6]和[6,6]環系統）的那些。
術語「螺環烷基」包括含有碳原子的環狀結構，並且由至少兩個共用一個原子的環形成。
術語「稠合的環烷基」包括如本文所定義的二環環烷基基團，其係飽和的並且由兩個或多個共用兩個相鄰原子的環形成。
術語「橋接的環烷基」包括含有碳原子的環狀結構，並且由兩個共用兩個彼此不相鄰的原子的環形成。術語「7員至10員橋接的環烷基」包括含有7至12個碳原子的環狀結構，並且由兩個共用兩個彼此不相鄰的原子的環形成。
稠合的環烷基、稠合的環烯基或稠合的環炔基之實例包括但不限於二環[1.1.0]丁基、二環[2.1.0]戊基、二環[3.1.0]己基、二環[4.1.0]庚基、二環[3.3.0]辛基、二環[4.2.0]辛基、萘烷以及苯并3員至8員環烷基、苯并C
4-6環烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。較佳的實施方式係8員至9員稠合環，其係指上述實例中含有8至9個環原子的環結構。
單獨使用或與其他術語組合使用的術語「芳基」包括選自以下的基團：
- 5員和6員碳環芳香族環，例如苯基；
- 二環系統（例如7員至12員二環系統），其中至少一個環係碳環和芳香族的，例如萘基和二氫茚基；以及，
- 三環系統（例如10員至15員三環系統），其中至少一個環係碳環和芳香族的，例如茀基。
術語「芳香族烴環」和「芳基」在貫穿此文的揭露內容中可互換使用。在一些實施方式中，單環或二環芳香族烴環具有5至10個成環碳原子（即C
5-10芳基）。單環或二環芳香族烴環之實例包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施方式中，芳香族烴環係萘環（萘-1-基或萘-2-基）或苯基環。在一些實施方式中，芳香族烴環係苯基環。
具體地，術語「二環稠合芳基」包括如本文所定義的二環芳基環。典型的二環稠合芳基係萘。
術語「雜芳基」包括選自以下的基團：
- 5員、6員或7員芳香族單環，其包含選自氮（N）、硫（S）、和氧（O）的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、在一些實施方式中從1至2個雜原子），其中其餘環原子係碳；
- 7員至12員二環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳香族的且至少一個雜原子存在於芳香族環中；以及
- 11員至14員三環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳香族的且至少一個雜原子存在於芳香族環中。
當雜芳基基團中的S和O原子的總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施方式中，雜芳基基團中的S和O原子的總數不超過2。在一些實施方式中，芳香族雜環中的S和O原子的總數不超過1。當雜芳基基團含有多於一個雜原子環成員時，該等雜原子可為相同的或不同的。雜芳基基團的一或多個環中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
具體地，術語「二環稠合雜芳基」包括如本文所定義的7員至12員，較佳的是7員至10員，更較佳的是9員或10員稠合二環雜芳基環。典型地，二環稠合雜芳基係5員/5員、5員/6員、6員/6員、或6員/7員二環。基團可以通過任一環附接到分子的其餘部分。
「雜環基」、「雜環」或「雜環的」係可互換的，並且包括非芳香族雜環基基團（其包含一或多個選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員，其中其餘環成員係碳），包括單環、稠合環、橋接環、和螺環，即含有單環雜環基、橋接雜環基、螺雜環基、和稠合雜環基團。
本文揭露的術語「H」或「氫」包括氫和非放射性同位素氘。
本文揭露的術語「至少一個取代基」包括例如從1至4個、例如從1至3個、進一步例如1或2個取代基，條件係滿足價理論。例如，本文揭露的「至少一個取代基F」包括從1至4個、例如從1至3個、進一步例如1或2個取代基F。
術語「二價」係指能夠與兩個其他部分形成共價鍵的連接基團。例如，「二價環烷基基團」係指藉由從相應環烷烴中去除兩個氫以形成連接基團而獲得的環烷基基團。應當以相似的方式理解術語「二價芳基基團」、「二價雜環基基團」或「二價雜芳基基團」。
本文揭露的化合物可以含有不對稱中心，並因此可以作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物」係指化合物的兩種立體異構物，它們係彼此不可重疊的鏡像。當本文揭露的化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們可以另外地作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括所有可能的立體異構物，例如基本上純的拆分的鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物的混合物。旨在包括所有本文揭露的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的立體異構物。除非另外特別地說明，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物的組成時，均包括所有可能的異構物。
當本文揭露的化合物含有烯烴雙鍵時，除非另外說明，否則此類雙鍵意在包括E和Z幾何異構物。
當本文揭露的化合物含有二取代的環系統時，在這種環系統上發現的取代基可以採用順式和反式形成。順式形成意指兩個取代基均位於碳上2個取代基位置的上側，而反式意指它們位於相對側。例如，二取代的環系統可為環己基環或環丁基環。
將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可為有利的。藉由本領域的普通技術，將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化（以下稱為分離）至所需均勻度。典型地，此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可以涉及許多方法，包括例如：逆相和正相；粒徑排阻；離子交換；高、中和低壓液相層析方法和裝置；小規模分析；模擬移動床（「SMB」）和製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層和快速層析的技術。熟悉該項技術者可以選擇並且應用最有可能實現所需分離的技術。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個手性中心但不是彼此的鏡像的化合物的立體異構物。可根據它們的物理化學差異藉由熟悉該項技術者公知的方法如層析法和/或分級結晶將非鏡像異構物混合物分離成其單個非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：藉由與適當的光學活性化合物（例如，手性助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物（Mosher's acid chlorid））反應將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離該等非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉化（例如，水解）成相應的純鏡像異構物。還可以藉由使用手性HPLC柱分離鏡像異構物。
單一立體異構物（例如基本上純的鏡像異構物）可以藉由使用如下方法拆分外消旋混合物而獲得：使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物（
Eliel, E.和
Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds.[有機化合物的立體化學]
New York: John Wiley & Sons, Inc.[ 紐約：約翰威利父子出版公司 ], 1994 ； Lochmuller, C. H. 等人 "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective ”eview.[鏡像異構物的層析拆分：選擇性綜述]
" J. Chromatogr.[層析雜誌],
113(3) (1975):第283-302頁）。本發明之手性化合物的外消旋混合物可以藉由任何合適的方法分離和分開，該方法包括：(1) 與手性化合物形成離子型非鏡像異構物鹽，並藉由分級結晶或其他方法分離；(2) 與手性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物，分離該等非鏡像異構物並轉化為純立體異構物；以及 (3) 直接在手性條件下分離基本上純的或富集的立體異構物。參見：
Wainer, Irving W. 編輯 Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology.[藥物立體化學：分析方法和藥理學]
New York:Marcel Dekker, Inc.[紐約：馬塞爾 德克爾公司], 1993。
本文揭露的化合物中的一些可以存在氫的不同附接點，稱為互變異構物。例如，包括羰基-CH
2C(O)-基團（酮形式）的化合物可經歷互變異構以形成羥基-CH=C(OH)-基團（烯醇形式）。在適用的情況下，也旨在包括單獨的酮和烯醇兩種形式以及其混合物。
「前驅藥」係指活性劑的衍生物，其需要在體內轉化以將該活性劑釋放。在一些實施方式中，該轉化係一種酶轉化。前驅藥時常是（儘管不是必需的）藥理上無活性的，直到被轉化為活性劑。
「氘化類似物」係指任意的氫被氘取代的活性劑的衍生物。在一些實施方式中，氘化位點在彈頭部分。在一些實施方式中，氘化位點在連接子部分。在一些實施方式中，氘化位點在降解決定子部分。
「藥學上可接受的鹽」係指在合理的醫學判斷的範圍內合適用於與人和低等動物的組織接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏響應等，並且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽可以在本文揭露的化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應而分別製備，或藉由使酸性基團與合適的鹼反應而分別製備。該術語還包括本發明化合物的立體異構物（例如鏡像異構物和/或非鏡像異構物）、互變異構物和前驅藥的鹽。
此外，如果以酸加成鹽獲得本文揭露的化合物，則可以藉由鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物係游離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，藉由將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並用酸處理該溶液來生產加成鹽（如藥學上可接受的加成鹽）。熟悉該項技術者將識別可以用於製備無毒的藥學上可接受的加成鹽而無需過度實驗的各種合成方法。
本文中的術語「投與（administration，administering）」和「治療（treating，treatment）」，當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，意指外源性藥物的、治療的、診斷的藥劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。術語「投與」和「治療」還意指藉由試劑、診斷劑、結合化合物或另一種細胞進行的例如對細胞的體外和離體處理。本文中的術語「受試者」包括任何生物，較佳的是動物，更較佳的是哺乳動物（例如，大鼠、小鼠、狗、貓、和兔），最較佳的是人。
術語「有效量」或「治療有效量」係指當投與於受試者以治療疾病、或疾病或障礙的至少一種臨床症狀時，足以影響這種疾病、障礙或症狀的治療的活性成分（例如化合物）的量。術語「治療有效量」可以隨化合物，疾病，障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙、和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的受試者的年齡，和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下的合適量對於熟悉該項技術者而言是顯而易見的，或者可以藉由常規實驗確定。在一些實施方式中，「治療有效量」係本文揭露的至少一種化合物和/或至少一種其立體異構物、互變異構物或前驅藥、和/或至少一種其藥學上可接受的鹽如本文所定義的有效「治療」受試者的疾病或障礙的量。在組合療法的情況下，術語「治療有效量」係指用於有效治療疾病、障礙或病症的組成物件的總量。
術語「疾病」係指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，並且可以與術語「障礙」或「病症」互換。
在整個本說明書和隨附申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則術語「包含（comprise）」以及例如「包含（comprises和comprising）」等變體旨在指定其後特徵的存在，但不排除一或多個其他特徵的存在或添加。當在本文中使用時，術語「包含」可以用術語「含有（containing）」或「包括（including）」來取代，或者有時用「具有（having）」取代。
在整個本說明書和隨附申請專利範圍中，術語「C
n-m」或「C
n-C
m」指示包括端點的範圍，其中n和m係整數，並且指示碳的數目。實例包括C
1-8、C
1-6、C
1-C
8、C
1-C
6等。
除非在本文件的其他地方特別地定義，否則本發明中使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術者通常理解的含義。
實例
以下實例旨在純示例性的，並且不應當視為以任何方式限制。儘管已經做出努力以確保關於所使用的數字（例如，量、溫度等）的準確性，但是應該考慮一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，否則溫度以攝氏度表示。試劑購自商業供應商，如西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）、阿法埃莎公司（Alfa Aesar）或TCI公司，並且除非另有說明，否則無需進一步純化即可使用。除非另有說明，否則下文所述之反應在氮氣或氬氣的正壓力下或在無水溶劑中用乾燥管進行；反應燒瓶配有橡膠隔片，用於經由注射器引入底物和試劑；並將玻璃器皿進行烘箱乾燥和/或加熱乾燥。
在400 MHz操作的Agilent儀器上記錄
1H NMR譜。
1HNMR
使用CDCl
3、CD
2Cl
2、CD
3OD、D
2O、d
6-DMSO、d
6-丙酮或(CD
3)
2CO作為溶劑以及四甲基矽烷（0.00 ppm）或殘餘溶劑（CDCl
3：7.25 ppm；CD
3OD：3.31 ppm；D
2O：4.79 ppm；d
6-DMSO：2.50 ppm；d
6-丙酮：2.05；(CD
3)
3CO：2.05）作為參考標準獲得波譜。當報告多重峰數時，使用以下縮寫：s（單峰）、d（二重峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、qn（五重峰）、sx（六重峰）、m（多重峰）、br（寬峰）、dd（雙二重峰）、dt（雙三重峰）。如果給出偶合常數，則以赫茲（Hz）報告。
LCMS-1：LC-MS光譜儀（Agilent 1260 Infinity）檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：6120 SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6x50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.8 mL/min；時間（min）A（%）B（%）
| 時間（min） | A（%） | B（%） |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 1.5 | 5 | 95 |
| 2.0 | 5 | 95 |
| 2.1 | 95 | 5 |
| 3.0 | 95 | 5 |
LCMS，LCMS-3：LC-MS光譜儀（Agilent 1260 Infinity II）；檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：G6125C SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6x50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.8 mL/min；時間（min）A（%）B（%）
| 時間（min） | A（%） | B（%） |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 1.5 | 5 | 95 |
| 2.0 | 5 | 95 |
| 2.1 | 95 | 5 |
| 3.0 | 95 | 5 |
LCMS-2：LC-MS光譜儀（安捷倫公司1290 Infinity II）檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：G6125C SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6x50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.2 mL/min 時間（min）A（%）B（%）
| 時間（min） | A（%） | B（%） |
| 0.00 | 90 | 10 |
| 1.5 | 5 | 95 |
| 2.0 | 5 | 95 |
| 2.1 | 90 | 10 |
| 3.0 | 90 | 10 |
製備型HPLC在柱（150 x 21.2 mm ID，5 pm，Gemini NXC 18）上以20 ml/min的流速、2 ml的注射體積、在室溫下進行並在214 nm和254 nm下UV檢測。
在以下實例中，使用以下縮寫：
實例 1 ：(R)-3-(4-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：8-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
| (BPin) 2 | 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 |
| Ac 2O | 乙酸酐 |
| AcCl | 乙醯氯 |
| ACN或MeCN | 乙腈 |
| AcOH或HOAc | 乙酸 |
| AcONa或NaOAc | 乙酸鈉 |
| Aq | 水性 |
| BINAP | (±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基 |
| Bn | 苄基 |
| BnBr | 苄基溴 |
| Boc | 三級丁氧基羰基 |
| BTEAC | 苄基三乙基氯化銨 |
| C:40691-33-6 | 二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(Ⅱ) |
| Cbz | 苄氧基羰基 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| Con. | 濃縮的 |
| DavePhos | 2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-2-聯苯胺 |
| DBU | 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 |
| DCE | 二氯乙烷 |
| DHP | 3,4-二氫-2H-哌喃 |
| DIBAL-H | 二異丁基氫化鋁 |
| DIEA或DIPEA | N,N-二異丙基乙胺 |
| DMAP | 4-N,N-二甲基胺基吡啶 |
| DMP | 戴斯-馬丁（Dess-Martin）高碘烷 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| Dppf | 1,1”-雙(二苯基膦基)二茂鐵 |
| EA或EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| FA | 甲酸 |
| h或hr | 小時 |
| HATU | 2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 |
| HBTU | O-(7-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 |
| Hex | 己烷 |
| HPLC | 高效液相層析法 |
| hrs | 小時 |
| IBX | 2-碘醯基苯甲酸 |
| IPA | 2-丙醇 |
| i-PrOH | 異丙醇 |
| KHMDS | 雙(三甲基矽基)胺基鉀 |
| LiHMDS | 雙(三甲基矽基)胺基鋰 |
| MeCN或ACN | 乙腈 |
| MeOH | 甲醇 |
| Min | 分鐘 |
| ms或MS | 質譜 |
| MsCl | 甲磺醯氯 |
| MsOH | 甲磺酸 |
| MTBE | 甲基三級丁基醚 |
| o/n | 過夜 |
| Pd(dppf)Cl 2 | [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) |
| Pd 2(dba) 3 | 三(二亞苄基丙酮)二鈀 |
| PE | 石油醚 |
| PhMe | 甲苯 |
| PMB | 4-甲氧基苄基 |
| PPA | 多聚磷酸 |
| R.T.或r.t. | 室溫 |
| Rt | 滯留時間 |
| Selectfluor | 1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) |
| SEMCl | 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯 |
| STAB | 三乙醯氧基硼氫化鈉（Sodium Triacetoxyborohydride/Sodium triacetoborohydride） |
| Sat. | 飽和的 |
| SFC | 超臨界流體層析法 |
| TBAF | 四丁基氟化銨 |
| TBDPS | 三級丁基二苯基矽基 |
| TBS | 三級丁基二甲基矽基 |
| TBSCl | 三級丁基二甲基矽基氯 |
| Ti(OiPr) 4 | 四異丙醇鈦 |
| t-Bu | 三級丁基 |
| t-BuOH | 三級丁醇 |
| t-BuONa | 三級丁醇鈉 |
| t-BuOK | 三級丁醇鉀 |
| TEA | 三乙胺 |
| Tf 2O | 三氟甲磺酸酐 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氫呋喃 |
| TLC | 薄層層析法 |
| TMSOK | 三甲基矽醇鉀 |
| Ts | 對甲苯磺醯基 |
| TsCl | 4-甲苯磺醯氯 |
| TsOH | 對甲苯磺酸 |
| TsOH,Py | 甲苯-4-磺酸吡啶鎓 |
| Xphos或X-phos | 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 |
| XantPhos | 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星 |
| TCFH | N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 |
| CDI | 1,1'-羰基二咪唑 |
在N
2氣氛下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（30 g，62.24 mmol）、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（10.68 g，74.69 mmol）和Cs
2CO
3（40.58 g，124.48 mmol）在500 mL二㗁𠮿中之溶液中添加Pd
2(dba)
3（2.85 g，3.11 mmol）和Xantphos（3.6 g，6.22 mmol）。將混合物在80°C下在N
2保護下攪拌16小時。將混合物用EtOAc稀釋並過濾。將濾液在真空中濃縮並藉由二氧化矽柱層析法（EA:PE=0-80%）純化，以提供粗產物。將粗品用MeOH重結晶並過濾。將濾餅乾燥，以提供標題化合物（26.8 g，79%產率）；[M+H]
+= 544.9。
步驟2：3-(2,6-二氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向8-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（26.8 g，49.26 mmol）在400 mL DMF和80 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C（27 g，10 wt. %，濕的）。將混合物在45°C在H
2氣氛（4巴）下攪拌16小時。將混合物過濾並將濾餅用DMF洗滌。將合併的液體在真空中濃縮，以提供標題化合物（15 g，83.2%產率）；[M+H]
+= 367.1。
步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將標題化合物藉由SFC（IF（2*25 cm，5 um），MtBE（0.1% DEA）:（MeOH:DCM = 1:1）= 50:50，100巴，20 ml/min）純化，並且標題化合物對應於峰A @ 0.990 min/254 nm（4.47 g，37%產率，由12 g外消旋物得到）；[M+H]
+= 367.1。
步驟4：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將(R)-3-(2,6-二氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（1 g，2.73 mmol）放入帶有磁力攪拌棒的100 mL圓底燒瓶中。然後，添加10 mL 12 N HCl水溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物逐滴添加到飽和NaHCO
3水溶液中，最後pH = 6-7。將液體用DCM萃取並分離。將有機相在真空中濃縮並用combiflash（MeOH:DCM = 0-5%）純化，以提供標題化合物（850 mg，96.7%產率）；[M+H]
+= 323.1。
步驟5：1-氟-5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯
向2 L圓底燒瓶中添加在1,4-二㗁𠮿（400 mL）和H
2O（80 mL）中的1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯（40 g，160.64 mmol）、乙烯基三氟硼酸鉀（43.1 g，321.28 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（11.6 g，16.06 mmol）和K
2CO
3（66.5g，481.92 mmol）。將混合物在100°C下在N
2保護下攪拌1.5 h。將混合物真空濃縮並藉由二氧化矽柱層析法（EA:PE=0-10%）純化以得到1-氟-5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯（25 g，80.64 %）。[M+H]
+= 198.2
步驟6：三級丁基9-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯
向1 L圓底燒瓶中置入在DMSO（200 ml）中的1-氟-5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯（20 g，101.52 mmol）、三級丁基3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（25.7 g，101.52 mmol）和DIEA（35.3 mL，203.04 mmol）。在90°C下在氮氣氛下，將混合物攪拌5h。將混合物用EA萃取並分離。將所得混合物減壓濃縮並藉由矽膠柱層析法純化，用PE / EA（0-50%）洗脫，以得到三級丁基9-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（14 g，32.1%）。[M+H]
+= 432.2。
步驟7：三級丁基9-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯
向三級丁基9-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（28 g，64.95 mmol）在MeOH（400 mL）中之溶液中添加濕Pd/C（28 g，10% wt）。向上述混合物中引入H
2（g）。將所得溶液在H
2氣氛下在rt攪拌過夜。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH洗滌。將濾液減壓濃縮並從PE/EA（10:1）重結晶以得到三級丁基9-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（19.4 g，74.61 %）。[M+H]+ = 404.1。
步驟8：3-氟喹啉-2(1H)-酮
在室溫下，向喹啉-2(1H)-酮（25.0 g，0.17 mol）在MeCN（30 mL）中之溶液中添加Selectfluor（64.0 g，0.18 mol）。將所得混合物在80°C下攪拌過夜。將反應濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 100: 0 - 20: 1梯度洗脫）純化以得到包含所需產物的混合物（10.4 g，37%）。[M+H]
+= 164.2。
步驟9：3-氟-6-硝基喹啉-2(1H)-酮
在0°C下，向在濃H
2SO
4（98%，80 mL）中的來自上述步驟的混合物（10.4 g，63.4 mmol）中添加濃HNO
3（65%，7.4 g，76.1 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌1小時。將反應倒入冰水（200 mL）中並攪拌10 min。將混合物過濾並將固體用水（50 mL x 2）洗滌，減壓乾燥以得到粗產物（7.5 g，56.8%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.84 (s, 1H), 8.68 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 8.31 (dd,
J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d,
J= 10.7 Hz, 1H), 7.47 (d,
J= 9.1 Hz, 1H)。[M+H]
+= 209.2。
步驟10：2-氯-3-氟-6-硝基喹啉
將3-氟-6-硝基喹啉-2(1H)-酮（7.5 g，35.9 mmol）在POCl
3（60 mL）中之溶液在100°C加熱過夜。將反應濃縮，用飽和水性NaHCO
3鹼化，並然後用DCM（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾，並減壓蒸發以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 100: 0 - 10 : 1梯度洗脫）純化以得到所需產物（3.7 g，32%）。[M+H]
+= 227.0。
步驟11：3-氟-2-甲基-6-硝基喹啉
將2-氯-3-氟-6-硝基喹啉（3.7 g，16.3 mmol）、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（14.0 mL，48.9 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（1.2 g，1.63 mmol）和K
3PO
4（6.9 g，32.6 mmol）在DME（100 mL）和H
2O（20 mL）中之混合物在圓底燒瓶中在80°C在氮氣氛下攪拌過夜。將混合物減壓蒸發得到粗產物，將該粗產物用矽膠柱層析（PE : EA = 100 : 0-20 : 1梯度洗脫）純化得到標題產物（2.6 g，77%）。[M+H]
+= 207.1。
步驟12：3-氟-2-甲基喹啉-6-胺
在25°C下，在氮氣氛下，向3-氟-2-甲基-6-硝基喹啉（2.6 g，12.5 mmol）在MeOH（50 mL）/DCM（25 mL）中之溶液中添加Pd/C（10 wt. %，濕，800 mg）。將燒瓶抽真空並用氫氣回填三次。在25°C在氫氣氛下攪拌5小時後，將混合物通過矽藻土墊過濾，並將固體用MeOH（50 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到所需產物（2.2 g，99%）。[M+H]
+= 177.1。
步驟13：3-氟-5-碘-2-甲基喹啉-6-胺
在20°C下，向3-氟-2-甲基喹啉-6-胺（2.2 g，12.4 mmol）在AcOH（60 mL）中之溶液中添加ICl（16.1 mL，16.1 mmol）。然後將混合物在20°C攪拌1小時。然後用飽和水性NaHCO
3將混合物調節至pH = 8。將所得混合物用DCM（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 80 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮以得到所需產物（3.3 g，88%）。[M+H]
+= 303.0。
步驟14：(6-胺基-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
在20°C下，向3-氟-5-碘-2-甲基喹啉-6-胺（3.3 g，10.9 mmol）和二甲基氧化膦（1.3 g，16.3 mmol）在二㗁𠮿（120 mL）中之溶液中添加K
3PO
4（6.9 g，32.7 mmol）。然後在相同溫度下，將Pd(OAc)
2（244 mg，1.09 mmol）和Xantphos（1.2 g，2.18 mmol）添加到混合物中。將燒瓶抽真空並用氮氣回填三次，然後將混合物在100°C下攪拌過夜。將混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 10 : 1梯度洗脫）純化以得到所需產物（2.5 g，91%）。[M+H]
+= 253.1。
步驟15：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
在室溫下，向(6-胺基-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（2.5 g，9.9 mmol）和5-溴-2,4-二氯嘧啶（6.7 g，29.7 mmol）在n-BuOH（100 mL）中之溶液中添加DIEA（3.8 g，29.7 mmol）。將所得混合物在120°C下攪拌過夜。將反應濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 15 : 1梯度洗脫）純化以得到所需產物（2.9 g，66%）。[M+H]
+= 443.1。
步驟16：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
向(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（4.9 g，11 mmol）、三級丁基9-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（4.8 g，12 mmol）和TsOH（4.8 g，28 mmol）在70 mL n-BuOH和10 mL CF
3CH
2OH中之溶液中。將混合物在100°C下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮。將固體在DCM和水中稀釋並分離。將水性部分用1N NaOH水溶液調節至pH=6-7並過濾。將固體藉由combiflash（含有1% NH
3·H
2O的MeOH : DCM= 0-20%）純化以得到標題化合物（5.7 g，73%產率）；[M+H]
+= 710.9。
步驟9：(R)-3-(4-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（1.42 g，2 mmol）和(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（805 mg，2.5 mmol）在30 mL DCE和5 mL DMSO中之溶液中添加3 mL Ti(OiPr)
4。將混合物在40°C下攪拌2小時。然後添加NaBH(OAc)
3（1.27 g，6 mmol）。將混合物在40°C下攪拌1小時。將混合物用NaHCO
3水溶液淬滅並過濾。將有機層分離並真空濃縮。將粗產物藉由combiflash（MeOH : DCM= 0-8%）純化以得到標題化合物（1.2 g，59%產率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 2H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.63 (d,
J= 13.0 Hz, 2H), 4.04 (dd,
J= 11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 5H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.87 - 2.67 (m, 8H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 2.39 - 2.49 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 7H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.39 (m, 10H), 0.72 (s, 3H); [M+H]
+= 1016.7。
實例 2 ：(R)-3-(4-(4-(9-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.54 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.05 (dd,
J= 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 5H), 2.83 - 2.67 (m, 8H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.25 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 8H), 1.82 (s, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 10H), 0.77 (s, 3H)。[M+H]
+= 972.7。
實例 3 ：(R)-3-(4-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：2-乙基-6-硝基喹唑啉
在室溫下，向2-氟-5-硝基苯甲醛（10.0 g，59.17 mmol）在MeCN（150 mL）中之溶液中添加丙脒鹽酸鹽（9.59 g，88.75 mmol）和K
2CO
3（20.4 g，147.93 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌過夜。將反應濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 98 : 2梯度洗脫）純化以得到包含所需產物的混合物（3.6 g，30%）。[M+H]+ = 204.2。
步驟2：2-乙基喹唑啉-6-胺
在25°C下，向2-乙基-6-硝基喹唑啉（3.6 g，17.73 mmol）在THF（100 mL）/H
2O（20 mL）中之溶液中添加Fe（4.96 g，88.67 mmol）和NH
4Cl（4.7 g，88.67 mmol）。然後將混合物在25°C下攪拌過夜。將混合物通過矽藻土墊過濾，並用EA（150 mL）和H
2O（60 mL）洗滌。將濾液分離並將有機層濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 20 : 1梯度洗脫）純化以得到包含所需產物的混合物（1.8 g，58%）。[M+H]+ = 174.2。
步驟3：2-乙基-5-碘喹唑啉-6-胺
在20°C下，向2-乙基喹唑啉-6-胺（1.8 g，10.4 mmol）在AcOH（30 mL）中之溶液中添加ICl（15.6 mL，15.6 mmol）。然後將混合物在20°C攪拌3小時。然後將混合物用飽和水性NaHCO
3調節至pH = 8並用DCM（2 x 100 mL）萃取。將有機相用鹽水（80 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮以得到所需產物（2.6 g，84%）。[M+H]+ = 300.1。
步驟4：(6-胺基-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
在20°C下，向2-乙基-5-碘喹唑啉-6-胺（2.6 g，8.69 mmol）和二甲基氧化膦（1.36 g，17.39 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）中之溶液中添加K
3PO
4（4.6 g，21.73 mmol）。在20°C下，將Pd(OAc)
2（390 mg，1.74 mmol）和Xantphos（1.0 g，1.74 mmol）添加到混合物中。將懸浮液在真空下脫氣並用N
2吹掃三次。然後將混合物在100°C攪拌過夜。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 10 : 1梯度洗脫）純化以得到所需產物（2.1 g，97%）。[M+H]+ = 250.1。
步驟5：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
在室溫下，向(6-胺基-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦（2.1 g，8.4 mmol）和5-溴-2,4-二氯嘧啶（5.7 g，25.2 mmol）在n-BuOH（90 mL）中之溶液中添加DIEA（3.3 g，25.2 mmol）。將所得混合物在120°C下攪拌過夜。將反應濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 15 : 1梯度洗脫）純化以得到所需產物（2.3 g，62%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (dd,
J= 9.3, 3.8 Hz, 1H), 8.12 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 3.07 (q,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 6H), 1.38 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。[M+H]
+= 440.1。
步驟6：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
根據實例1步驟8中所示相同方式從(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦和三級丁基9-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯製備標題化合物（410 mg，62%）。
步驟7：(R)-3-(4-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦（70 mg，0.1 mmol）和(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（40 mg，0.13 mmol）在3 mL DCE中之溶液中添加一滴Ti(OiPr)
4。將混合物在40°C下攪拌2小時。然後添加NaBH(OAc)
3（40 mg，0.2 mmol）。將混合物在40°C下攪拌1小時。將混合物用NaHCO
3水溶液淬滅並過濾。將有機層分離並真空濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH = 11 : 1）純化以得到標題化合物（8 mg，8%產率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (d,
J= 12.9 Hz, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 4H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 2.85 - 2.71 (m, 7H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 2.06 - 2.01 (m, 7H), 1.99 - 1.91 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.38 (t,
J= 7.5 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H); [M+H]
+= 1013.7。
實例 4 ：(R)-3-(4-(9-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基9-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯
在N
2保護下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（2 g，4.15 mmol）、三級丁基3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（1.27 g，5 mmol）和Cs
2CO
3（2.6 g，8 mmol）在20 mL二㗁𠮿中之溶液中添加Pd
2(dba)
3（183 mg，0.2 mmol）和Xantphos（231 mg，0.4 mmol）。將混合物在80°C下在N
2氣氛下攪拌16小時。將混合物過濾並在真空中濃縮。將混合物藉由combiflash（EA : PE= 0-20%）純化以得到標題化合物（1.6 g，59%產率）；[M+H]
+= 655.9。
步驟2：三級丁基9-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯
向三級丁基9-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（1.6 g，2.44 mmol）在10 mL DCM和60 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C（1.6 g，10 wt. %，濕）。將混合物在45°C下在H
2氣氛下攪拌16小時。將混合物直接過濾並濃縮以得到標題化合物（860 mg，74%產率）；[M+H]
+= 477.9。
步驟3：3-(2,6-二氟-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽
向三級丁基9-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（60 mg，0.12 mmol）在0.5 mL DCM中之溶液中添加5 mL 4N HCl/二㗁𠮿。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物真空濃縮以得到標題化合物（40 mg，88%產率）；[M+H]
+= 377.9。
步驟4：(R)-3-(4-(9-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（60 mg，0.1 mmol）、3-(2,6-二氟-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽（40 mg，0.1 mmol）和DIEA（129 mg，1 mmol）在1.5 mL DMSO中之溶液中。將混合物在70°C下攪拌16小時。然後添加NaBH(OAc)
3（60 mg，0.3 mmol）。將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用DCM稀釋並用飽和鹽水洗滌。將有機層真空濃縮並藉由製備型TLC（DCM : MeOH=11 : 1）純化。將粗產物藉由SFC（IF（2cm × 25cm，5um），MtBE（0.1% DEA）:（MeOH : DCM = 1 : 1）= 50 : 50，100巴，20 ml/min）純化，並且標題化合物對應於峰A @ 1.402 min/254 nm（28 mg，27%產率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.62 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.61 (d,
J= 13.0 Hz, 2H), 4.04 (dd,
J= 12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.20 (s, 4H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 4H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 1.90 (m, 9H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 8H), 1.42 - 1.35 (m, 3H), 0.76 (s, 3H); [M+H]
+= 1013.5。
實例 5 ：(R)-3-(4-(3-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)環丁基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：2,6-雙(苄氧基)-3-(2,6-二氟-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)吡啶
向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（1 g，1.94 mmol）、2-溴-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷（598.8 mg，2.91 mmol）在DMA（10 mL）中之溶液中添加NiI
2（121.7 mg，0.39 mmol）、皮考啉脒（61.2 mg，0.39 mmol）、NaI（144.53 mg，0.97 mmol）、Mn（320.1 mg，5.82 mmol）。在用氮氣保護後，添加TFA（29 mL，0.39 mmol）在DMA（1 mL）中之溶液。在氮氣氛下，將混合物在100°C攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18柱層析法（在H
2O中的ACN /0.05% TFA，75%至80%，40 min內）純化以得到2,6-雙(苄氧基)-3-(2,6-二氟-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)吡啶（400 mg，37.3%）。[M+H]
+=516.2。
步驟2：3-(2,6-二氟-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向2,6-雙(苄氧基)-3-(2,6-二氟-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)吡啶（400 mg，0.78 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中添加Pd/C（1 g，10%wt，濕）。將混合物在氫氣氛下在50°C攪拌過夜。冷卻至室溫後。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH洗滌。將濾液減壓濃縮並從PE/EA（10 : 1）重結晶以得到3-(2,6-二氟-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（99.1 mg，37.9 %）。[M+H]
+=338.3
步驟3：3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基環丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向3-(2,6-二氟-4-(5,8-二氧雜螺 [3.4] 辛-2-基) 苯基) 哌啶-2,6-二酮（200 mg，0.592 mmol）在二㗁𠮿 : H
2O=2;1（2 mL）中之攪拌溶液中添加1M HCl（在二㗁𠮿中）（2mL）。將反應混合物在rt攪拌2 h並真空濃縮以得到產物（165 mg，94.8%）[M+H]
+= 294.2。
步驟4：(R)-3-(4-(3-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)環丁基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在20°C下，向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（100mg，0.14mmol）和3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基環丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮（49.24mg，0.168 mmol）在DCE（3 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc)
3（89.01mg，0.42 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1小時。將反應用水（10 mL）淬滅並分離各層。將水層用DCM（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以提供粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-10 : 1梯度洗脫）純化，以得到不純產物，將其藉由手性-HPLC（CHIRALPAK IF‐3 4.6*50 mm，3 μm，MtBE（0.1% DEA）:（MeOH : DCM = 1 : 1）= 80 : 20，1ml/min）分離並且標題化合物對應於峰A @ 2.951 min/254 nm（8 mg，8.1%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.72-3.76 (m, 3H), 3.15-3.17 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.29-2.31 (m, 4H), 2.20-2.22 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 8H), 1.86 (s, 2H), 1.54 (s, 8H), 1.21-1.24 (m, 4H), 0.86 (s, 2H), 0.73 (s, 3H)。[M+H]
+= 987.5。
實例 6 ：(R)-3-(4-(2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：乙基 4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸酯
在20 min內，在-65°C，向2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈（10 g，43.1 mmol）在THF（150 mL）中之溶液中滴加LDA（2M，24 mL，48 mmol），將反應溶液在該溫度下攪拌1小時，然後在10 min內向該溶液中滴加在THF（30 mL）中的乙基 3-溴丙酸酯（9.4 g，51.7 mmol）。將所得溶液在-65°C下攪拌30 min，然後使溫度自然升至室溫。藉由添加飽和水性NH
4Cl（50 mL）淬滅反應，並分離各層。將水層用EtOAc（100 mL x 3）萃取，將有機層合併並用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供產物（13.8 g，96.5%）。[M+H]
+= 332.0。
步驟2：4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸
向乙基 4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸酯（13.5 g，40.7 mmol）在THF/H
2O（90 mL/30 mL）中之溶液中添加LiOH（2.9 g，0.122 mol）。將反應混合物在室溫攪拌12 h。將所得混合物用水稀釋並分離各層。用1 M HCl將水層的pH值調節至4-5，並然後用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供產物（10.2 g，82.5%）。[M+H]
+= 304.2。
步驟3：3-(4-溴-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸（10.2 g，33.5 mmol）在甲苯（100 mL）中之攪拌溶液中添加濃H
2SO
4（2 mL，36.9 mmol）。將所得溶液在100°C攪拌3 h。將反應混合物在真空下濃縮，然後將混合物倒入水中。將pH值用飽和水性NaHCO
3調節至7-8，並然後將混合物用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用水（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到產物（8.2 g，80.4%）。[M+H]
+= 304.3。
步驟4：(R)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-溴-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮（8.2 g，27.0 mmol）和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（6.4 g，32.4 mmol）在DMF/H
2O（100 mL/ 20 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(dtbpf)Cl
2（883 mg，1.35 mmol）和CsF（8.2 g，54.0 mmol）。將所得混合物在80°C在氮氣氛下攪拌2 h。將反應溶液用水（400 mL）稀釋並用EtOAc（100 mL x 2）萃取。將合併的有機層用水（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由SFC（IH（3*25cm，5um），13% EtOH/87%CO
2，100巴，100 ml/min）純化以得到(S,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮，對應於峰B @ 2.049 min/254 nm（3.1 g，39.0%），以及(R)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮，對應於峰A @ 1.679 min/254 nm（2.9 g，36.5 %）。(S)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮和(R,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮具有相同的
1H NMR和LCMS數據。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 7.41 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 10.7 Hz, 2H), 5.82 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.92- 3.88 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.26 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。[M+H]
+=295.9。
步驟5：(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛
將(R)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮（3.1 g，10.4 mmol）溶於FA（50 mL）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將反應溶液蒸發至乾，以提供產物（2.6 g，91.8%）。[M+H]
+= 268.1。
步驟6：(R)-3-(4-(2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（1.4 g，2 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（667 mg，2.5 mmol）在20 mL DCM中之溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後添加NaBH(OAc)
3（1.27 g，6 mmol）。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用DCM稀釋並用水洗滌。將有機層分離並真空濃縮。將粗產物藉由combiflash（MeOH : DCM= 0-8%）純化以得到標題化合物（1.3 g，67%產率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.61 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (d,
J= 9.7 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 3H), 2.72 (s, 4H), 2.64 (d,
J= 2.4 Hz, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 7H), 1.72 - 1.39 (m, 8H), 0.72 (s, 3H); [M+H]
+= 961.6。
實例 7 ：(R)-3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-醇
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（2 g，4.16 mmol）、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽（1.36 g，12.47 mmol）、Pd
2(dba)
3（380 mg，0.42 mmol）、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿口星（486 mg，0.84 mmol）、Cs
2CO
3（4.07 g，12.47 mmol）在1,4-二㗁𠮿（40 mL）中之混合物在100 ml燒瓶中在100°C在N
2氣氛下攪拌16 h。在冷卻至室溫後，將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，將殘餘物藉由矽膠柱純化，用PE/EA（2 : 1）洗脫，以得到目標產物（1.8 g，91%）。[M+H]
+= 475.3。
步驟2：3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在N
2（g）下，向1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-醇（1.8 g，3.79 mmol）在iPrOH（30 mL）和DMF（30 mL）中之混合物中添加Pd/C（10%，w/w，1 g）。將所得混合物在H
2氣氛下攪拌過夜，直至LC-MS指示所有起始材料都被消耗。將所得溶液過濾並將濾液濃縮，以得到所需產物（0.9 g，80%）。[M+H]
+=297.2。
步驟3：3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（900 mg，3.03 mmol）和DMP（1.93g，4.55 mmol）在DCM（10 mL）中之混合物在燒瓶中在室溫攪拌2小時。將反應用濃Na
2S
2O
3水溶液淬滅並將混合物用DCM萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌三次並用飽和NaHCO
3水溶液洗滌兩次。將有機層用無水Na
2SO
4乾燥並真空蒸發，得到粗產物（1.1 g）。[M+H]
+= 295.2。
步驟4：三級丁基4-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯
將1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯（4 g，16 mmol）、三級丁基4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯（6.4 g，24 mmol）、K
2CO
3（4.4 g，32mmol）在DMF（50 mL）中之混合物在燒瓶中在80°C攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用水稀釋並用EtOAc（3 x 500 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以得到產物（7 g，90%）。[M+H]
+= 499.0。
步驟5：三級丁基4-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯
將三級丁基4-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯（7 g，14 mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（4.3 g，28 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（1.1 g，1.4 mmol）和K
3PO
4（8.9 g，42mmol）在DMF（160 mL）和水（20 mL）中之混合物在燒瓶中在90°C在氮氣氛下攪拌16 hr。將反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（3 x 1000 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以得到產物（5 g，80%）。[M+H]
+= 447.0。
步驟6：三級丁基4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯
在氮氣氛下，向三級丁基4-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯（5 g，11.2 mmol）在MeOH（100 mL）和DCM（20.00 mL）中之攪拌溶液中添加Pd/C（濕，10%）（1 g）。將所得混合物在室溫在氫氣氛下攪拌16 hr。將所得混合物過濾，將濾餅用DCM/CH
3OH（10 : 1，200 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到產物（4.0 g，85.3%）。[M+H]
+= 419.1。
步驟7：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
根據實例1步驟8中所示相同方式從(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦和三級丁基4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯製備標題化合物（210 mg，45%）。
步驟8：(R)-3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦（117 mg，0.16 mmol）、3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（95 mg，0.32 mmol）和NaBH(OAc)
3（103 mg，0.49 mmol）以及一滴AcOH的混合物在8 ml小瓶中在70°C攪拌2小時。然後將混合物真空蒸發，得到粗產物，將其用HPLC層析法（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）純化，得到外消旋產物（15 mg，27%）。將外消旋產物藉由SFC（IF（2*25cm，5um），MtBE（0.1%DEA）:（MeOH : DCM=1 : 1）=60 : 40，20 ml/min）純化並且標題化合物對應於峰A（4.2 mg，56%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.12 (d,
J= 11.1 Hz, 2H), 4.03 (dd,
J= 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.91 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.25 (d,
J= 5.3 Hz, 2H), 3.05 (q,
J= 7.5 Hz, 2H), 2.93 (d,
J= 10.1 Hz, 2H), 2.77 (dd,
J= 21.5, 9.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (d,
J= 50.2 Hz, 7H), 2.03 (d,
J= 13.4 Hz, 7H), 1.95 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 1.84 (d,
J= 10.7 Hz, 2H), 1.54 (d,
J= 10.3 Hz, 2H), 1.37 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H)。[M+H]
+= 1000.4。
實例 8 ：(R)-3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在與實例1類似的方法中合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.12 (d,
J= 11.1 Hz, 2H), 4.03 (dd,
J= 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.91 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.66 (t,
J= 11.6 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 - 2.06 (m, 4H), 2.03 (d,
J= 13.4 Hz, 7H), 1.95 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 1.89 (d,
J= 43.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.27 (m, 7H), 0.81 (d,
J= 52.4 Hz, 3H)。[M+H]
+= 1003.4。
實例 9 ：(R)-3-(4-((S)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-醇
向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（5.0 g，10.39 mmol）在DMA（500 mL）中之混合物中添加(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽（1.53 g，12.44 mmol）、Pd
2(dba)
3（0.95 g，1.03 mmol）、BINAP（1.29 g，2.07 mmol）和Cs
2CO
3（10.2 g，31.29 mmol）。將混合物在100°C和氮氣氛下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法（用在石油醚中的0-70%乙酸乙酯）純化以得到(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-醇（4.5g，90%）。[M+H]
+= 489.2。
步驟2：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基甲磺酸酯
在0°C下，向(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-醇（1.0 g，2.05 mmol）和TEA（0.62 g，6.15 mmol）在DCM（10 mL）中之混合物中滴加MsCl（0.35 g，3.07 mmol）。將混合物在室溫攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法（用在石油醚中的0-80%乙酸乙酯）純化以得到(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基甲磺酸酯（1.0g，86%）。[M+H]
+= 567.2。
步驟3：苄基(S)-4-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯
向(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基甲磺酸酯（0.90g，1.59 mmol）和DIEA（0.61 g，4.77 mmol）在ACN（10 mL）中之混合物中添加苄基哌𠯤-1-甲酸酯（1.1 g，4.77 mmol）。將混合物在100°C下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法（用在石油醚中的0-80%乙酸乙酯）純化以得到苄基(S)-4-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.72g，59%）。[M+H]
+= 691.3。
步驟4：3-(2,6-二氟-4-((S)-3-(哌𠯤-1-基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向苄基(S)-4-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.72 g，1.04 mmol）在AcOH（20 mL）中之溶液中添加Pd/C（0.72 g，10 wt. %，濕）。將混合物在50°C下、在氫氣氛（氣囊）下攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物冷卻至室溫並直接藉由矽藻土過濾。將濾液真空濃縮以得到粗產物（377 mg）。[M+H]
+= 379.2。
步驟5：8-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
向1-氟-5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯（10 g，50.8 mmol）和1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（8.7 g，60.9 mmol）在CH
3CN（100 mL）中之混合物中添加K
2CO
3（14 g，101.6 mmol）。然後將混合物在70°C攪拌18 hr。在冰冷卻下，將反應用水（100 mL）淬滅並將所得混合物用EtOAc（100 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水（40 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（PE : EA=2 : 1）純化。獲得8-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（14.8 g，90.8%）。[M+H]
+= 321.2。
步驟6：5-乙基-2-甲氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺
向8-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（13 g，40.6 mmol）在iPrOH（15 mL）和DCM（80 mL）中之溶液中添加Pd/C（2.3 g，10%），並將所得混合物在r.t在H
2氣囊下攪拌5 hr。濾出固體並將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（PE : EA = 1 : 1）純化。獲得5-乙基-2-甲氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺（10.2 g，85.7%）。[M+H]
+= 293.3。
步驟7：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
向(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦（5.2 g，11.4 mmol）和5-乙基-2-甲氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺（4.3 g，14.9 mmol）在乙二醇（52 mL）中之混合物中添加TsOH（2.94 g，17.1 mmol）。將混合物在80°C攪拌18 hr。在冰冷卻下，將反應用飽和NaHCO
3溶液（40 mL）淬滅並將所得混合物用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（40 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH
3OH=15 : 1）純化。獲得(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦（4.6 g，58.2%）。[M+H]
+= 696.2。
步驟8：1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮
向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦（4 g，5.75 mmol）在THF（30 mL）和H
2O（30 mL）中之混合物中添加TsOH（1.98 g，11.5 mmol）。將混合物在70°C攪拌18 hr。在冰冷卻下，將反應用飽和NaHCO
3溶液（20 mL）淬滅並將所得混合物用EtOAc（30 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（40 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮。獲得1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（3.4 g，90.7%）。[M+H]
+= 652.1。
步驟9：(R)-3-(4-((S)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（86 mg，0.13 mmol）在DCE（2 mL）中之溶液中添加3-(2,6-二氟-4-((S)-3-(哌𠯤-1-基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（50 mg，0.13 mmol）、DIEA（119 mg，0.92 mmol）和NaBH(OAc)
3（112 mg，0.53 mmol）。將混合物在70°C下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法（用在DCM中的0-25% MeOH）和製備型HPLC層析法（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）純化以得到3-(4-((S)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮，將其進一步藉由SFC（IF（2*25 cm，5 um），60% MtBE（0.1% DEA）/40% MeOH : DCM（1 : 1），100巴，20 ml/min）純化並且標題化合物對應於峰A @ 1.711 min/254 nm（14 mg，28%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.62 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (d,
J= 12.5 Hz, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 3H), 2.99 - 2.51 (m, 13H), 2.34 - 1.70 (m, 16H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 1.38 (t,
J= 7.5 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H); [M+H]
+= 1014.5。
實例 10 ：(R)-3-(4-(4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（該中間體通過實例7步驟7的類似方式獲得）（70 mg，0.1 mmol）和3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（40 mg，0.13 mmol）在3 mL DCE中之溶液中添加一滴Ti(OiPr)
4。將混合物在40°C下攪拌2小時。然後添加NaBH(OAc)
3（40 mg，0.2 mmol）。將混合物在40°C下攪拌1小時。將混合物用NaHCO
3水溶液淬滅並過濾。將有機層真空濃縮並藉由製備型TLC（DCM : MeOH=11 : 1）純化。將粗產物藉由SFC（IF（2cm × 25cm，5um），MtBE（0.1% DEA）:（MeOH : DCM = 1 : 1）= 40 : 60，100巴，20 ml/min）純化並且標題化合物對應於峰A @ 1.342 min/254 nm（12 mg，12%產率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.79 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.56 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.63 (d,
J= 13.4 Hz, 2H), 4.04 (dd,
J= 13.1, 5.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 5H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 4H), 2.83 - 2.62 (m, 7H), 2.60 - 2.54 (m, 6H), 2.41 - 2.23 (m, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 7H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.59 - 1.38 (m, 4H), 1.32 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H); [M+H]
+= 1027.7。
實例 11 ：(R)-3-(4-(4-(1'-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將1'-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-酮（該中間體通過實例7步驟7的類似方式獲得）（70 mg，0.1 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（該中間體通過實例9步驟4的類似方式獲得）（29 mg，0.1 mmol）、STAB（40 mg，0.2 mmol）和Ti(i-PrOH)
4（27 mg，0.1 mmol）在DMSO（10 mL）中之混合物在燒瓶中在80°C攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用DCM（100 mL）稀釋，用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MEOH=0-10%）純化以得到粗產物，將其藉由SFC（IH（3*25cm，5um），13% EtOH/87% CO
2，100巴，100 ml/min）純化並且標題化合物對應於峰A @ 1.24 min/254 nm（8.9 mg，9%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.63 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 3.06 - 2.87 (m, 6H), 2.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.98 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 1.79 (s, 5H), 1.57 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 1.40 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 0.77 (s, 4H)。[M+H]
+= 1027.8。
實例 12 ：(R)-3-(4-(4-(1'-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
在室溫下，向(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（1.35 g，3.4 mmol）和5-乙基-2-甲氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺（1.2 g，4.1 mmol）在乙二醇（50 mL）和CF
3CH
2OH（25 mL）中之溶液中添加TsOH（1.0 g，5.9 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌48小時。將反應濃縮，用NaHCO
3水溶液鹼化，用DCM（2x 60 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（2x 50 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 20 : 1梯度洗脫）純化以得到所需產物（1.87 g，84%）。[M+H]
+= 655.3。
步驟2：1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮
在室溫下，向(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（1.9 g，2.9 mmol）在THF（45 mL）和H
2O（40 mL）中之溶液中添加TsOH（1.0 g，5.8 mmol）。將所得混合物在70°C下加熱過夜。將反應濃縮，用NaHCO
3水溶液鹼化，用DCM（2x 80 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（1x 60 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮以得到所需產物（1.7 g，96%）。[M+H]
+= 611.1。
步驟3：(6-((2-((4-(4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
在室溫下，向1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（465 mg，0.76 mmol）和1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（328 mg，2.28 mmol）在DMSO（50 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc)
3（486 mg，2.28 mmol）。將所得混合物在80°C下加熱4小時。將反應用水淬滅，並用DCM（2x 60 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（2x 50 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 15 : 1梯度洗脫）純化以得到所需產物（448 mg，80%）。[M+H]
+= 738.4。
步驟4：1'-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-酮
將(6-((2-((4-(4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（450 mg，0.61 mmol）在8N HCl（12 mL）中之溶液在室溫下攪拌過夜。將反應用Na
2CO
3水溶液鹼化，用DCM（2x 80 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（1x 60 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮以得到所需產物（393 mg，93%）。[M+H]
+= 694.2。
步驟5：(R)-3-(4-(4-(1'-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在60°C下，向1'-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-酮（69 mg，0.1 mmol）和(R)-3-(2,6-二氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（38mg，0.12 mmol）在DCE（5 mL）中之溶液中添加STAB（43 mg，0.2 mmol）。將混合物在60°C下攪拌1 hr。將水（10 mL）倒入混合物中。然後將混合物用DCM（20 mL）萃取。將有機相用鹽水（10 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到產物（21.2 mg，21.5%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.56 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.05 (dd,
J= 12.5, 4.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 3.05 - 2.89 (m, 4H), 2.78 (t,
J= 12.6 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 10H), 2.29 - 2.04 (m, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.41 (d,
J= 9.5 Hz, 2H), 0.77 (s, 3H)。[M+H]
+= 987.7
實例 13 ：(R)-3-(4-(1-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（4.81 g，10.0 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（731 mg，1 mmol）、三級丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（3.42 g，11.0 mmol）和K
2CO
3（2.76 g，20.0 mmol）在二㗁𠮿（80 mL）和H
2O（20 mL）中之混合物在N
2下在燒瓶中在100°C攪拌2hr。將水（160 mL）倒入混合物中，用EA（200 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化。獲得三級丁基4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（5.5 g，94.0%）。[M+H]
+= 585.2。
步驟2：2,6-雙(苄氧基)-3-(2,6-二氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡啶
將三級丁基4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（2.34 g，4.0 mmol）在HCl（10 mL，4N）中之混合物在燒瓶中在RT下攪拌2hr。將混合物真空濃縮，用EA（200 mL）萃取，用NaHCO
3（水性，100ml）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮。獲得2,6-雙(苄氧基)-3-(2,6-二氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡啶（1.9 g，98.1%）。[M+H]
+= 485.2。
步驟3：三級丁基3-(4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯
在60°C下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(2,6-二氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡啶（1.45 g，3.0 mmol）和三級丁基3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸酯（564 mg，3.3 mmol）在DCE（30 mL）中之溶液中添加STAB（1.27 g，6.0 mmol）。將混合物在20°C下攪拌1 hr。將水（50 mL）倒入混合物中。然後將混合物用DCM（100 mL）萃取。將有機相用鹽水（50 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化。獲得三級丁基3-(4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（1.4 g，72.9%）。[M+H]
+= 640.3。
步驟4：三級丁基3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯
向三級丁基3-(4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（1.4 g，2.2 mmol）在DMF（20 mL）和i-PrOH（5 mL）中之混合物中添加Pd/C（700 mg，10%）。將所得混合物在50°C下、在H
2下攪拌16 hr。將反應混合物過濾，將濾液真空濃縮以得到三級丁基3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（0.91g，89.0%）。[M+H]
+= 464.3。
步驟5：(R)-3-(4-(1-(氮雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將三級丁基3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（0.91 g，1.9 mmol）在HCl（10 mL，4N）中之混合物在燒瓶中在RT下攪拌2hr。將混合物真空濃縮以得到粗產物，將其藉由SFC（IH（3*25cm，5um），13% EtOH/87% CO
2，100巴，100 ml/min）純化並且標題化合物對應於峰A @ 0.655 min/254 nm（200 mg，34%）。[M+H]
+= 364.2。
步驟6：(R)-3-(4-(1-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例9步驟9類似的方式從1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮和(R)-3-(4-(1-(氮雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮製備標題化合物（19 mg，30%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.19 (dd,
J= 12.6, 4.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 3H), 2.93 - 2.73 (m, 8H), 2.61 (t,
J= 10.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.24 - 1.99 (m, 11H), 1.84 (t,
J= 11.2 Hz, 2H), 1.75 (t,
J= 12.7 Hz, 4H), 1.62 (dd,
J= 23.2, 11.3 Hz, 2H), 1.42 - 1.22 (m, 6H), 0.74 (s, 3H)。[M+H]
+=999.7
實例 14 ：(R)-3-(4-(1-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例9步驟9類似的方式從1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（該中間體通過實例12步驟2的類似方式獲得）和(R)-3-(4-(1-(氮雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮製備標題化合物（17 mg，28%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.56 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.19 (dd,
J= 12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.97 - 2.72 (m, 10H), 2.62 (t,
J= 9.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.26 (d,
J= 7.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (t,
J= 11.1 Hz, 2H), 1.75 (s, 4H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.32 (t,
J= 7.6 Hz, 5H), 0.76 (s, 3H)。[M+H]
+=998.7
實例 15 ：(R)-3-(4-(1-(1-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例9步驟9類似的方式從1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-酮（該中間體通過實例12步驟2的類似方式獲得）和(R)-3-(4-(1-(氮雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮製備標題化合物（22 mg，31%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.61 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.19 (dd,
J= 12.6, 4.9 Hz, 1H), 4.01 (q,
J= 6.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 8H), 2.64 (d,
J= 2.1 Hz, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.06 (m, 4H), 2.00 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.84 (t,
J= 11.2 Hz, 2H), 1.74 (t,
J= 14.7 Hz, 4H), 1.61 (dd,
J= 22.4, 11.6 Hz, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 5H), 0.71 (s, 3H)。[M+H]
+=972.7
實例 16 ：(R)-3-(4-(4-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯
在20°C下，向3-(2,6-二氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（100 mg，0.324mmol）和三級丁基3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸酯（221.36 mg，1.29mmol）在DCM（3 mL）中之溶液中添加AcOH（77 mg，1.29 mmol）。將混合物在70°C下攪拌1 hr。將混合物用水（20 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL x 3）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓蒸發以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 10 : 1梯度洗脫）純化以得到所需產物（100m g，84.8%）。[M+H]
+= 465.5
步驟2：3-(4-(4-(氮雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將三級丁基3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（100 mg，0.215 mmol）在1,4-二㗁𠮿中的4N HCl（2 mL）中之溶液在圓底燒瓶中在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮以得到粗產物（70mg，89.2%），其無需進一步純化即可用於下一步。[M+H]
+=365.5
步驟3：(R)-3-(4-(4-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在20°C下，向1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（該中間體通過實例12步驟2的類似方式獲得）（125.8 mg，0.19 mmol）和3-(4-(4-(氮雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮（70 mg，0.19 mmol）在DCE（10 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc)
3（120.8mg，0.57 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1小時。將反應用水（10 mL）淬滅並分離各層。將水層用DCM（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以提供粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-10 : 1梯度洗脫）純化，以得到不純產物，將其藉由手性-HPLC（CHIRALPAK IF‐3 4.6*50 mm，3μm，MtBE（0.1%DEA）:（MeOH : DCM=1 : 1）= 70 : 30，1ml/min）分離並且標題化合物對應於峰A @ 1.751 min/254 nm（32 mg，16.8%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.29 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.63 (d,
J= 12.1 Hz ,1H), 8.22 (s, 2H), 7.94 (d,
J= 9.9 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 4.06 (d,
J= 7.7 Hz,1H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (s, 8H), 3.20 (s, 4H), 2.81-2.84 (m, 6H), 2.64 (s, 5H), 2.09 (d,
J= 13.7 Hz ,2H), 1.95 (d,
J= 13.3 Hz, 8H), 1.72 (s, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 0.71 (s, 3H)。[M+H]
+= 1003.5。
實例 17 ：(3R)-3-(4-(7-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基7-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（960 mg，2.0 mmol）、三級丁基2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯（680 mg，3.0 mmol）、Cs
2CO
3（1.3 g，4.0 mmol）、Pd
2(dba)
3（180 mg，0.2 mmol）和RuPhos（0.10 g，0.22 mmol）在1,4-二㗁𠮿（40 mL）中之混合物在100°C在氮氣氛下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用PE/EA（2 : 1）洗脫）純化以得到三級丁基7-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯（700 mg，55.8%）。[M+H]
+= 628.2。
步驟2：三級丁基7-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯
將三級丁基7-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯（700 mg，1.12 mmol）和Pd/C（10 wt%，600 mg）在THF（10 mL）中之混合物在50°C在氫氣氛下攪拌5 h。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用THF洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮。所得固體在真空下乾燥。這一步驟產生三級丁基7-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯（400 mg，81.2%）。[M+H]
+= 450.3。
步驟3：(3R)-3-(2,6-二氟-4-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將三級丁基7-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯（400 mg，0.91 mmol）在HCl（10 mL，4N）中之混合物在燒瓶中在RT下攪拌2hr。將混合物真空濃縮以得到粗產物，將其藉由SFC（IH（3*25cm，5um），13% EtOH/87% CO
2，100巴，100 ml/min）純化並且標題化合物對應於峰A @ 0.655 min/254 nm（50 mg，34%）。[M+H]
+= 350.2。
步驟4：(3R)-3-(4-(7-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例9步驟9類似的方式從1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮和(3R)-3-(2,6-二氟-4-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮製備標題化合物（22 mg，24.3%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.29 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.63 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.01 (dd,
J= 12.8, 4.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.31 - 3.13 (m, 6H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 8H), 2.19 (ddd,
J= 12.3, 9.3, 3.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 0.71 (s, 3H)。[M+H]
+=988.7
實例 18 ：(R)-3-(4-(2-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基7-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（1 g，2 mmol）、三級丁基2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯（0.47 g，2 mmol）、Pd
2(dba)
3（0.19 g，0.2 mmol）、BINAP（0.26 g，0.4 mmol）和Cs
2CO
3（1.4 g，4 mmol）在二㗁𠮿（50 mL）中之攪拌混合物在100ºC在氮氣氛下攪拌16 h。將反應混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（EA : PE=0-50%）純化以得到產物（1.1 g，84%產率）。[M+H]
+= 628.7。
步驟2：三級丁基7-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯
向三級丁基7-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯（1.1 g，1.8 mmol）在20 mL DMF和20 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C（1 g，10%）。將混合物在40°C下在H
2氣氛（氣囊）下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，並藉由矽藻土直接過濾。將濾液在減壓下濃縮以得到產物（760 mg，96%產率）。[M+H]
+= 450.5。
步驟3：3-(2,6-二氟-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下，向三級丁基7-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯（0.76 g，1.7 mmol）在DCM（2 mL）中之攪拌混合物中添加TFA（10 mL）。將所得混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物減壓濃縮並用DCM（100 mL）稀釋。將DCM用NaHCO
3（水性，50 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮以得到產物（0.45 g，78%產率）。[M+H]
+= 350.4。
步驟4：(R)-3-(4-(2-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（70 mg，0.1 mmol）、3-(2,6-二氟-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（37 mg，0.1 mmol）、STAB（45 mg，0.2 mmol）和AOH（13 mg，0.2 mmol）在DCE（10 mL）中之混合物在燒瓶中在80°C攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用DCM（100 mL）稀釋，用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MEOH=0-10%）純化以得到粗產物，將其藉由SFC（IH（3*25cm，5um），13% EtOH/87% CO
2，100巴，100 ml/min）純化並且標題化合物對應於峰A @ 1.77 min/254 nm（4.6 mg，4.4%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ11.30 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.64 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 8.21 (d,
J= 20.2 Hz, 2H), 7.95 (d,
J= 9.5 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 4.04 (dd,
J= 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20 (s, 4H), 3.02 - 2.73 (m, 7H), 2.66 - 2.57 (m, 5H), 2.24 - 2.05 (m, 4H), 1.95 (d,
J= 13.4 Hz, 8H), 1.72 (s, 6H), 1.29 (d,
J= 10.3 Hz, 2H), 0.70 (s, 3H)。[M+H]
+= 988.2。
實例 19 ：(R)-3-(4-(7-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基2-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（200 mg，0.415 mmol）、三級丁基2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯（103.5 mg，0.457mmol）、Pd
2(dba)
3（37.9mg，0.0415 mmol）、XantPhos（48.02 g，0.083 mmol）、Cs
2CO
3（405.6mg，1.245 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）中之混合物在100°C在氮氣氛下攪拌15 hr。冷卻至r.t後，將反應混合物過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（PE : EA=1 : 1）純化以得到產物（200 mg，76.8%）。[M+H]
+= 628.3
步驟2：三級丁基2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯
向三級丁基2-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯（200 mg，0.319 mmol）在5 mL DCM和5 mL i-PrOH中之溶液中添加Pd/C（20 mg，10%）。將混合物在45°C下在氫氣氛（氣囊）下攪拌16小時。一旦藉由LCMS確定反應完成，將混合物冷卻至室溫並直接藉由矽藻土過濾。將固體分配在DCM（5 mL）和MeOH（50 mL）中，將其超音波處理5 min。然後將混合物通過矽藻土過濾並將合併的濾液真空濃縮以得到產物（140 mg，98.03%產率）。[M+H]
+= 450.2
步驟3：3-(2,6-二氟-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將三級丁基2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯（140 mg，0.311 mmol）在1,4-二㗁𠮿中的4N HCl（4 mL）中之溶液在圓底燒瓶中在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮以得到粗產物（100mg，91.9%），其無需進一步純化即可用於下一步。[M+H]
+=350.2。
步驟4：(R)-3-(4-(7-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在20°C下，向1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-酮（該中間體通過實例12步驟2的類似方式獲得）（100 mg，0.15 mmol）和3-(2,6-二氟-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（62.9mg，0.18 mmol）在DCE（10 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc)
3（95.37mg，0.45 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1小時。將反應用水（10 mL）淬滅並分離各層。將水層用DCM（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以提供粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-10 : 1梯度洗脫）純化，以得到不純產物，將其藉由手性-HPLC（CHIRALPAK IF‐3 4.6*50 mm，3μm，MtBE（0.1%DEA）:（MeOH : DCM=1 : 1）= 70 : 30，1ml/min）分離並且標題化合物對應於峰A @ 1.723 min/254 nm（38 mg，25.4%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ 11.53 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.11 (d,
J= 11.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.55 (s, 5H), 3.06 (d,
J= 7.2 Hz,2H), 2.92 (d,
J= 9.6 Hz,3H), 2.76 (d,
J= 11.6 Hz,2H), 2.62 (s, 4H), 2.36 (s, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.03 (d, J = 13.2 Hz, 8H), 1.95 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.57 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 1.39 (d,
J= 7.4 Hz, 3H), 1.23-1.26 (m, 3H), 0.69 (s, 3H)。[M+H]
+= 999.4。
實例 20 ：(R)-3-(4-(2-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（70 mg，0.11 mmol）、3-(2,6-二氟-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（38 mg，0.11 mmol）、STAB（45 mg，0.21 mmol）和AOH（13 mg，0.21 mmol）在DCE（10 mL）中之混合物在燒瓶中在80°C攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用DCM（100 mL）稀釋，用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MEOH=0-10%）純化以得到粗產物，將其藉由SFC（IH（3*25cm，5um），13% EtOH/87% CO
2，100巴，100 ml/min）純化並且標題化合物對應於峰A @ 1.29 min/254 nm（6.1 mg，5.8%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.56 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (d,
J= 13.5 Hz, 2H), 4.04 (dd,
J= 12.9, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.21 (s, 4H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.77 (dd,
J= 21.4, 9.3 Hz, 1H), 2.63 (t,
J= 10.3 Hz, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (d,
J= 10.1 Hz, 1H), 2.03 (d,
J= 13.4 Hz, 6H), 1.96 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 1.75 (s, 5H), 1.41 - 1.22 (m, 7H), 0.74 (s, 3H)。[M+H]
+= 985.2。
實例 21：3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
將1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（1.03 g，2.0 mmol）、氮雜環丁-3-醇（220 mg，3.0 mmol）、Cs
2CO
3（1.3 g，4.0 mmol）、Pd
2(dba)
3（180 mg，0.2 mmol）和RuPhos（0.10 g，0.22 mmol）在1,4-二㗁𠮿（40 mL）中之混合物在100°C在氮氣氛下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用PE/EA（1 : 1）洗脫）純化以得到1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（800 mg，78.7%）。[M+H]
+= 509.2。
步驟2：3-(4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（800 mg，1.57 mmol）和Pd/C（10 wt%，600 mg）在THF（10 mL）中之混合物中在50°C下在氫氣氛下攪拌5 h。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用THF洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮。真空乾燥後，產生3-(4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（380 mg，73.1%）。[M+H]
+= 331.2。
步驟3：3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-側氧基氮雜環丁-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（380 mg，1.15 mmol）和IBX（480 mg，1.72 mmol）在DMSO（10 mL）中之混合物在燒瓶中在室溫下攪拌過夜。將反應用水淬滅並將混合物用EtOAc萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌三次並用飽和NaHCO
3水溶液洗滌兩次。將有機層用無水Na
2SO
4乾燥並真空蒸發，得到產物（310 mg，81.2%）。[M+H]+ = 329.2。
步驟4：3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1步驟9類似的方式從(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦和3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-側氧基氮雜環丁-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮製備標題化合物（22 mg，27%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.55 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.96 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 5.32 (dd,
J= 12.6, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 5H), 2.73 - 2.53 (m, 8H), 2.43 - 2.26 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 1.55 (d,
J= 9.6 Hz, 2H), 1.32 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H)。[M+H]
+=1033.7
實例 22：3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1步驟9類似的方式從(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（該中間體通過實例7步驟7的類似方式獲得）和3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-側氧基氮雜環丁-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮製備標題化合物（19 mg，26%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.29 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.64 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.32 (dd,
J= 12.4, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (d,
J= 4.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.88 (dd,
J= 21.8, 8.3 Hz, 3H), 2.62 (d,
J= 18.8 Hz, 9H), 2.39 - 2.25 (m, 5H), 2.18 (s, 2H), 1.99 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.82 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 1.53 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 0.70 (s, 3H)。[M+H]
+=1037.7
實例 23：3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1步驟9類似的方式從(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦和3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-側氧基氮雜環丁-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮製備標題化合物（21 mg，27%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.68 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.32 (dd,
J= 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d,
J= 4.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.05 (q,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.93 (d,
J= 10.3 Hz, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.53 (m, 9H), 2.43 - 2.24 (m, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.84 (d,
J= 11.7 Hz, 2H), 1.54 (d,
J= 9.5 Hz, 2H), 1.37 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H)。[M+H]
+=1034.7
實例 24 ：(S)-3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁-1-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：2-((2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)胺基)-6-溴-3-氟苯甲酸
在30 min內，在0°C，向2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-胺（15 g，49.0 mmol）在THF（300 mL）中之溶液中逐滴添加LiHMDS（1 M，在THF中，80 mL），將反應溶液在此溫度攪拌60 min，然後在20 min內，向其中逐滴添加在THF（50 mL）中的6-溴-2,3-二氟苯甲酸（10 g，42.4 mmol）。將所得溶液在10°C-20°C攪拌12 h。將反應藉由添加飽和NH
4Cl水溶液淬滅。濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（用DCM/MeOH（5 : 1）洗脫）純化以得到產物（20 g，90.4%）。[M+H]
+= 523.2。
步驟2：1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
向2-((2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)胺基)-6-溴-3-氟苯甲酸（20 g，38.3 mmol）在DMA（400 mL）中之溶液中添加TEA（11.6 g，114.8 mmol）和DPPA（15.8 g，57.4 mmol）。將混合物在80°C在氮氣氛下攪拌12 h。將混合物藉由30°C的水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（用DCM/EtOAc（1 : 1）洗脫）純化以得到產物（18 g，90.9%）。[M+H]
+= 520.1。
步驟3：1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在0°C，經10 min，向1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（10 g，19.2 mmol）在DMF（100 mL）中之溶液中添加Cs
2CO
3（18.7 g，57.5 mmol）。然後向其中添加CH
3I（8.2 g，57.7 mmol）。將所得溶液在10°C-20°C攪拌12 h。將混合物藉由30°C的水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（用DCM/EtOAc（1 : 1）洗脫）純化以得到產物（8 g，77.9%）。[M+H]
+=534.3。
步驟4：苄基1-(1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯
向1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（4 g，7.4 mmol）在二㗁𠮿（40 mL）中之溶液中添加苄基 氮雜環丁烷-3-甲酸酯TFA鹽（3.0 g，10.4 mmol）、Ruphos（0.6 g，1.2 mmol）、Pd
2(dba)
3（0.6 g，0.6 mmol）和Cs
2CO
3（9.6 g，29.6 mmol）。在90°C在氮氣氛下，將所得溶液攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（用DCM/EtOAc（1 : 1）洗脫）純化以得到產物（2.36 g，49.5%）。[M+H]
+= 645.2。
步驟5：1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸
向苄基1-(1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯（1.4 g，2.2 mmol）在THF（30 mL）中之溶液中添加Pd/C（1.4 g，10%wt）和CH
3COOH（0.3 mL）。將所得溶液在30°C在H
2氣氛下攪拌8 h。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。這一步驟產生1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸（0.5 g，65.6%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 11.10 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.05 (m, 1H), 6.98 - 6.79 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (td,
J= 6.6, 2.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 2.97 (d,
J= 14.8 Hz, 1H), 2.61 (d,
J= 18.1 Hz, 1H), 2.38 - 2.02 (m, 2H), 1.95 (d,
J= 23.9 Hz, 1H)。[M+H]
+= 377.1。
步驟6：(S)-3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁-1-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下，向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（80mg，0.11mmol）、1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸（41.4 mg，0.11 mmol）和DIEA（42.63 mg，0.33 mmol）在DCM（3 mL）中之溶液中滴加T3P（139.99 mg，0.44mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1小時。將反應用水（10 mL）淬滅並用DCM（2 x 10 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以提供粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-10 : 1梯度洗脫）純化，以得到不純產物，將其藉由手性-HPLC（CHIRALPAK IF‐3 4.6*50 mm，3μm，MtBE（0.1%DEA）:（MeOH : DCM=1 : 1）=50 : 50，1ml/min）並且標題化合物對應於峰A @ 1.719 min/254 nm（20 mg，16.8%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ 11.30 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.64 (d,
J= 11.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.79 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 3.94 (d,
J= 34.1 Hz, 4H), 3.75 (s, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.05 - 2.86 (m, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.52 (d,
J= 18.1 Hz, 5H), 2.36 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.95 (d,
J= 13.4 Hz,6H), 1.81 (s, 2H), 1.56 (s, 2H), 0.70 (s, 3H)。[M+H]
+= 1083.3。
實例 25：3-(4-(6-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基6-(1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（1 g，1.9 mmol）、三級丁基2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯（0.38 g，1.9 mmol）、Pd
2(dba)
3（0.17 g，0.2 mmol）、Xantphos（0.23 g，0.4 mmol）和Cs
2CO
3（1.3 g，3.8 mmol）在二㗁𠮿（50 mL）中之攪拌混合物在100 ºC下在氮氣氛下攪拌16 h。將反應混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（EA : PE=0-50%）純化以得到產物（1.1 g，89%產率）。[M+H]
+= 634.5。
步驟2：三級丁基6-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向三級丁基6-(1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯（1.1 g，1.7 mmol）在20 mL DMF和20 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C（1 g，10%）。將混合物在40°C下在H
2氣氛（氣囊）下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，並藉由矽藻土直接過濾。將濾液在減壓下濃縮以得到產物（670 mg，82%產率）。[M+H]
+= 456.3。
步驟3：3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下，向三級丁基6-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯（0.65 g，1.4 mmol）在DCM（2 mL）中之攪拌混合物中添加TFA（10 mL）。將所得混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物減壓濃縮並用DCM（100 mL）稀釋。將DCM用NaHCO
3（水性，50 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮以得到產物（0.12 g，24%產率）。[M+H]
+= 356.2。
步驟4：3-(4-(6-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（50 mg，0.07 mmol）、3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（27 mg，0.07 mmol）、STAB（32 mg，0.15 mmol）和AOH（9 mg，0.15 mmol）在DCE（10 mL）中之混合物在燒瓶中在80°C攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用DCM（100 mL）稀釋，用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中的0-10% MeOH）、接著藉由製備型HPLC層析法（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）純化得到標題化合物（10.8 mg，14.2%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.59 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (t,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.64 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.29 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.66 (d,
J= 26.1 Hz, 6H), 2.23 (s, 1H), 2.03 (d,
J= 13.4 Hz, 7H), 1.98 (s, 1H), 1.74 (d,
J= 9.6 Hz, 2H), 1.37 (q,
J= 7.5 Hz, 4H), 1.30 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.74 (s, 3H)。[M+H]
+= 991.4。
實例 26：3-(4-(6-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（50 mg，0.07 mmol）、3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（27 mg，0.07 mmol）、STAB（32 mg，0.15 mmol）和AOH（9 mg，0.15 mmol）在DCE（10 mL）中之混合物在燒瓶中在80°C攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用DCM（100 mL）稀釋，用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中的0-10% MeOH）、接著藉由製備型HPLC層析法（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）純化得到標題化合物（7.8 mg，10.3%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.29 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (d,
J= 19.3 Hz, 2H), 7.95 (d,
J= 10.3 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 18.4 Hz, 2H), 6.64 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.87 (d,
J= 11.2 Hz, 3H), 2.63 (dd,
J= 14.8, 11.2 Hz, 6H), 2.16 (s, 4H), 1.95 (d,
J= 13.4 Hz, 9H), 1.73 (d,
J= 19.2 Hz, 3H), 1.27 (d,
J= 32.2 Hz, 4H), 0.71 (s, 3H)。[M+H]
+= 994.5
實例 27 ：(R)-3-(4-(6-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（100 mg，0.15 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（該中間體通過實例9步驟4的類似方式獲得）（49 mg，0.15 mmol）、STAB（65 mg，0.3 mmol）和AOH（18 mg，0.3 mmol）在DCE（10 mL）中之混合物在燒瓶中在80°C攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用DCM（100 mL）稀釋，用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MEOH=0-10%）純化以得到粗產物，將其藉由SFC（IH（3*25cm，5um），13% EtOH/87% CO
2，100巴，100 ml/min）純化並且標題化合物對應於峰A @ 1.36 min/254 nm（22.9 mg，15.6%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ11.77 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.58 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.04 (dd,
J= 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.32 - 3.21 (m, 8H), 2.93 (dd,
J= 15.1, 7.5 Hz, 4H), 2.77 (dd,
J= 21.4, 9.2 Hz, 1H), 2.63 (t,
J= 9.9 Hz, 2H), 2.26 (d,
J= 7.1 Hz, 2H), 2.08 (d,
J= 12.9 Hz, 2H), 1.97 (t,
J= 14.6 Hz, 7H), 1.72 (s, 1H), 1.32 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 0.75 (s, 3H)。[M+H]
+= 956.3。
實例 28：3-(4-(3-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：4-(3-(苄氧基)丙基)-1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在0°C下，向1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（1.04 g，1.89 mmol）、((3-溴丙氧基)甲基)苯（520 mg，2.29 mmol）和苯甲脒（60 mg，0.38 mmol）在DMA（10 mL）中之溶液中添加Mn（310 mg，5.64 mmol）、碘化鎳(II)（120 mg，0.38 mmol）、NaI（140 mg，0.93 mmol）和TFA（110 mg，0.97 mmol）。將混合物在室溫下攪拌15 min並然後在N
2氣氛下在100°C下攪拌2 h。將反應在室溫下用H
2O淬滅。將所得混合物過濾，將濾餅用EA洗滌。將濾液用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並減壓濃縮。將殘餘物施加至使用PE : EA（100 : 0-75 : 25）的矽膠柱上。該步驟產生4-(3-(苄氧基)丙基)-1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（700 mg，63.2 %），[M+1]=586.3。
步驟2：3-(4-(3-羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向50-mL圓底燒瓶中置入4-(3-(苄氧基)丙基)-1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（700 mg，1.19 mmol）、THF（20 mL）、Pd/C（500 mg，10% wt）。向上述混合物中引入H
2（g）。將所得溶液在25°C攪拌過夜。濾出固體。將所得混合物在真空下濃縮。該步驟產生270 mg（71.3 %）的3-(4-(3-羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮，[M+1]=318.2。
步驟3：3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙醛
以與實例1步驟9類似的方式從3-(4-(3-羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和DMP製備標題化合物（130 mg，89.2%）。[M+H]
+= 316.1。
步驟4：3-(4-(3-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在60°C下，向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（71 mg，0.1 mmol）和3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙醛（38mg，0.12 mmol）在DCE（5 mL）中之溶液中添加STAB（43 mg，0.2 mmol）。將混合物在60°C下攪拌1 hr。將水（10 mL）倒入混合物中。然後將混合物用DCM（20 mL）萃取。將有機相用鹽水（10 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到產物（21.4 mg，21.2%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.37 (dd,
J= 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 3H), 2.73 - 2.68 (m, 5H), 2.63 (d,
J= 1.7 Hz, 4H), 2.41 - 2.36 (m, 5H), 2.20 (d,
J= 3.8 Hz, 2H), 2.00 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 8H), 0.72 (s, 3H).[M+H]
+=1009.7
實例 29：3-((4-(1-(2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向2-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸（該中間體根據如WO 2021178920 A1中所述之相同方式製備）（48 mg，0.139 mmol）和HATU（58.1 mg，0.153 mmol）在DMF（3 mL）中之混合物中添加DIEA（25 mg，0.190 mmol）。將混合物在室溫下攪拌15 min。添加(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（90 mg，0.127 mmol）並將混合物攪拌2小時。將混合物真空濃縮並藉由製備型HPLC層析法（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）純化得到外消旋化合物，將其藉由SFC（IF（2*25cm，5um），相A：METB，相B：MeOH/DCM，20 ml/min，UV 220 nm）純化並且標題化合物對應於峰A @ 1.547 min/254 nm（24.09 mg，17.84%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.61 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.95 (d,
J= 14.2 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.96 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (s, 4H), 2.81 - 2.71 (m, 6H),2.68 - 2.52 (m, 6H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.95 (d,
J= 13.3 Hz, 6H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 8H), 1.47 (s, 2H), 0.72 (s, 3H).; [M+H]
+= 1037.5。
實例 30 ：(R)-3-(4-(1-(1'-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)氮雜環丁-3-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基3-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯
向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（7.0 g，14.5 mmol）在DMA（70 mL）中之溶液中添加三級丁基3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸酯（4.9 g，17.3 mmol）、吡啶-2-甲醯亞胺鹽酸鹽（0.5 g，3.2 mmol）、NiI
2（0.9 g，2.9 mmol）、NaI（1.1 g，7.3 mmol）和Mn（2.4 g，43.7 mmol）。然後在5 min內在氮氣氛下向該混合物中滴加TFA（0.8 g，7.0 mmol）在DMA（1 mL）中之溶液。在氮氣氛下，在25°C，將所得溶液攪拌5 min。然後將反應在100°C在氮氣氛下攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（用PE/EtOAc（2 : 1）洗脫）純化以得到產物（2.2 g，27.2%）。[M+H]
+= 559.2。
步驟2：三級丁基3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯
向三級丁基3-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（2.2 g，3.9 mmol）在EtOH（30 mL）和DCM（6 mL）中之溶液中添加Pd/C（2.2 g，10%wt）。在H
2氣氛下，將所得溶液在40°C攪拌8 h。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。這一步驟產生三級丁基3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（1.4 g，93.6%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 3H), 3.87 - 3.85 (m, 3H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。[M+H]
+= 381.2。
步驟3：3-(4-(氮雜環丁-3-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽
向三級丁基3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（50 mg，0.131 mmol）在二㗁𠮿（1 mL）中之溶液中添加4 M在二㗁𠮿中的鹽酸鹽（3 mL），在室溫下攪拌2小時。將所得混合物濃縮，真空乾燥以得到3-(4-(氮雜環丁-3-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽（41 mg粗品）。[M+H]
+= 281.1。
步驟4：(R)-3-(4-(1-(1'-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)氮雜環丁-3-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向1'-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-酮（80 mg，0.109 mmol）和3-(4-(氮雜環丁-3-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽（41 mg，0.131 mmol）在二氯甲烷/甲醇（8 mL / 4 mL）中之懸浮液中添加
N,N-二乙基丙基乙胺（40 mg，0.31 mmol），攪拌20 min，添加乙酸（24 mg，0.4 mmol），攪拌20 min，然後添加NaBH
3CN（20 mg，0.32 mmol），在室溫下再攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法（用在DCM中的0-25% MeOH）和製備型HPLC層析法（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）純化以得到產物，將其進一步藉由SFC藉由手性-HPLC（CHIRALPAK IF‐3 4.6*50 mm，3μm，MtBE（0.1%DEA）:（MeOH : DCM=1 : 1）= 50 : 50，1.5 ml/min）純化並且標題化合物對應於峰A @ 1.65 min/254 nm，以得到所需鏡像異構物（20 mg，18%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.80 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.55 (d, J=9.0, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.3, 1H), 7.44 (d, J=8.9, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (d, J=10.1, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.21 (dd, J=12.6, 4.9, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.88 - 2.75 (m, 3H), 2.66 (t, J=11.4, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.41 - 2.07 (m, 6H), 1.98 (d, J=13.3, 7H), 1.80 (d, J=10.8, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.32 (t, J=7.6, 3H), 1.20 (m, 3H), 0.77 (s, 3H)。[M+H]
+= 998.7。
實例 31：3-(4-(2-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮（50 mg，0.08 mmol）、3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（該中間體通過實例25步驟3的類似方式獲得）（29 mg，0.08 mmol）、STAB（32 mg，0.15 mmol）和AOH（9 mg，0.15 mmol）在DCE（10 mL）中之混合物在燒瓶中在80°C下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用DCM（100 mL）稀釋，用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中的0-10% MeOH）、接著藉由製備型HPLC層析法（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）純化得到標題化合物（28 mg，35.8%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (dd,
J= 13.3, 7.9 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.35 (dd,
J= 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.12 - 2.85 (m, 11H), 2.75 - 2.58 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.01 (dd,
J= 21.5, 9.3 Hz, 7H), 1.87 (d,
J= 20.5 Hz, 4H), 1.75 (d,
J= 9.4 Hz, 2H), 1.38 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 1.32 (d,
J= 10.2 Hz, 2H), 0.75 (s, 3H)。[M+H]
+= 1019.5
實例 32 ：3-(4-(2-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-酮（50 mg，0.08 mmol）、3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（31 mg，0.08 mmol）、STAB（34 mg，0.16 mmol）和AOH（10 mg，0.16 mmol）在DCE（10 mL）中之混合物在燒瓶中在80°C下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物用DCM（100 mL）稀釋，用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中的0-10% MeOH）、接著藉由製備型HPLC層析法（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）純化得到標題化合物（48 mg，60.3%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.63 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.35 (dd,
J= 12.5, 5.3 Hz, 1H), 4.01 (q,
J= 6.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.89 (t,
J= 10.9 Hz, 3H), 2.76 - 2.53 (m, 9H), 2.36 (s, 1H), 2.18 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.73 (m, 13H), 1.34 (d,
J= 9.9 Hz, 2H), 1.27 (t,
J= 6.9 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。[M+H]
+= 992.8。
實例 33：3-(4-(3-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：N-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1,1-二苯基甲胺
將2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶（60 g，162.1 mmol）和二苯基甲胺（35.2 g，194.5 mmol）、Cs
2CO
3（105.6 g，324.1 mmol）、BINAP（10.1 g，16.2 mmol）、Pd
2(dba)
3（14.8 g，16.2 mmol）在二㗁𠮿（600 mL）中之混合物在100°C下在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（10 : 1）洗脫，以得到所需產物（48 g，62.9%）。[M+H]
+= 471.3。
步驟2：2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-胺
將N-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1,1-二苯基甲胺（48 g，102.0 mmol）在THF（300 mL）和1 N HCl（360 mL）中之混合物在rt攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將沈澱的固體藉由過濾收集並用水（500 mL）和飽和水性NaHCO
3溶液洗滌。將殘餘物藉由用EtOAc : PE（1 : 10）研磨3次來純化以得到產物。（25 g，80.00%）。[M+H]
+= 307.1。
步驟3：2-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴異吲哚啉-1-酮
將2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-胺（5 g，16.3 mmol）和甲基 3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯（5 g，16.3 mmol）、Cs
2CO
3（16 g，49.0 mmol）在DMF（50 mL）中之混合物在100°C下攪拌過夜。將所得混合物用EA（250 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以得到所需產物（4.2 g，51.33%）。[M+H]
+= 501.2。
步驟4：4-(3-((苄氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)-2-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮
向2-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴異吲哚啉-1-酮（1 g，2.0 mmol）在二㗁𠮿（20 mL）中之溶液中添加3-((苄氧基) 甲基)氮雜環丁烷（460 mg，2.6 mmol）、Ruphos（0.2 g，0.4 mmol）、Pd
2(dba)
3（0.2 g，0.2 mmol）和Cs
2CO
3（3.3 g，10.2 mmol）。在100°C在氮氣氛下，將所得溶液攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（用PE/EtOAc（2 : 1）洗脫）純化以得到所需產物（1.1 g，91.7%）。[M+H]
+= 598.2。
步驟5：3-(4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向4-(3-((苄氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)-2-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮（1 g，1.7 mmol）在EtOAc（30 mL）中之溶液中添加Pd/C（1 g，10% wt）和CH
3COOH（0.3 mL）。在H
2氣氛下，將所得溶液在50°C攪拌12 h。過濾後，將濾液在減壓下濃縮以得到純產物（0.5 g，90.9%）。[M+H]
+= 330.2。
步驟6：1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醛
將3-(4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（200 mg，0.607 mmol）和DMP（514.9 mg，1.21 mmol）在DCM（10 mL）中之混合物在燒瓶中在室溫下攪拌2hr。將反應用水淬滅並將混合物用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用飽和水性NaCl（30 mL x 3）和飽和水性NaHCO
3（30 mL x 2）洗滌。將有機層用無水Na
2SO
4乾燥並真空蒸發，以得到產物（140 mg，70.5%）。[M+H]
+= 328.1。
步驟7：3-(4-(3-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)氮雜環丁-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在20°C下，向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（50 mg，0.0705 mmol）和1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醛（23.06 mg，0.0705 mmol）在DCM（2 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc)
3（44.82mg，0.2115 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1小時。將反應用水（10 mL）淬滅並分離各層。將水層用DCM（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以提供粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-10 : 1梯度洗脫）純化，以得到不純產物，將其進一步藉由製備型HPLC（C-18柱層析法（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（40 mg，55.63%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 11.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.31 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.54 (d,
J= 7.9 Hz,1H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (d,
J= 6.1 Hz, 2H), 2.90-2.92 (m, 2H), 2.71 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.57-2.59(m, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.95 (d,
J= 13.3 Hz,7H), 1.52 (s, 7H), 0.71 (s, 3H)。[M+H]
+= 1021.4。
實例 34：3-(4-((2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例33類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 8.19 - 9.17 (m, 2H), 7.94 (d,
J= 12.9 Hz, 2H), 7.37 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.12 (dd,
J= 13.2, 4.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 4H), 2.63 (s, 9H), 2.42 - 2.39 (m, 7H), 2.18 (s, 2H), 1.95 - 1.91 (m, 8H), 1.48 - 1.42 (m, 8H), 0.71 (s, 3H); [M+H]
+=1009.5。
實例 35：3-(5-(4-((4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦（80.0 mg，0.11 mmol）和(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯（該中間體根據WO 2021219070 A1中所示方式製備）（71.8 mg，0.165 mmol）在乙腈（2 mL）和DMSO（0.5 mL）中之懸浮液中添加
N,N-二乙基丙基乙胺（43 mg，0.33 mmol）和KI（55 mg，0.33 mmol）。在80°C下攪拌15 h後，將反應混合物用鹽水（10 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中的0-10% MeOH）、接著藉由製備型HPLC層析法（在水中的0.1% NH4OH : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）純化得到標題化合物（35 mg，29%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.61 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 5.03 (dd,
J= 13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.30 (d,
J= 16.3 Hz, 1H), 4.18 (d,
J= 16.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.05 (q,
J= 7.5 Hz, 2H), 2.93 (d,
J= 9.4 Hz, 3H), 2.88 (d,
J= 13.4 Hz, 1H), 2.65 (d,
J= 10.7 Hz, 2H), 2.57 (d,
J= 25.9 Hz, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.27 (d,
J= 8.5 Hz, 4H), 2.15 (s, 1H), 2.03 (d,
J= 13.4 Hz, 6H), 1.95 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 1.84 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 1.66 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 1.60 (d,
J= 6.9 Hz, 2H), 1.54 (d,
J= 9.7 Hz, 2H), 1.37 (t,
J= 7.5 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H); [M+H]
+= 1061.5。
實例 36 ：(R)-3-(4-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ12.75 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (d,
J= 12.7 Hz, 2H), 4.07 (dd,
J= 12.5, 4.8 Hz, 1H), 3.98 (d,
J= 12.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (d,
J= 10.8 Hz, 3H), 3.12 (d,
J= 11.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 6H), 2.11 (s, 6H), 2.00 (dd,
J= 33.6, 11.0 Hz, 10H), 1.79 (s, 2H), 1.72 - 1.41 (m, 7H)。[M+H]
+= 971.8。
實例 37 ：(R)-3-(4-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ11.58 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.73 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 4.07 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.09 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 6H), 2.64 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.10 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 13.4 Hz, 9H), 1.81 (s, 5H), 1.65 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 12.0 Hz, 4H)。[M+H]
+= 1002.8。
實例 38 ：(R)-3-(4-(3-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)氮雜環丁-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.08 - 7.87 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.12 (d,
J= 11.3 Hz, 2H), 4.03 (dd,
J= 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.92 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.26 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 2.20 (s, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.95 (d,
J= 13.3 Hz, 6H), 1.54 (s, 8H), 0.72 (s, 3H)。[M+H]
+= 988.4。
實例 39 ：(R)-3-(4-(3-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)氮雜環丁-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：甲基 1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（3.00 g，6.22 mmol）、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽（1.41 g，9.33 mmol）、Cs
2CO
3（6.06 g，18.66 mmol）和RuPhos Pd G3（520.7 mg，0.622 mmol）在甲苯（50 mL）中之混合物在100°C在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（2 : 1）洗脫，以提供產物（1.7 g，53%）。[M+1]
+= 517.1。
步驟2：(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇
在0°C，向甲基 1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯（1.7 g，3.29 mmol）在THF（20 mL）中之攪拌混合物中逐滴添加LiAlH
4（1 M，在THF中，4.27 mL，4.27 mmol）。然後將混合物攪拌2小時，將反應用0°C的水（10 mL）淬滅。所得混合物用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供產物（1.4 g，87%）[M+1]
+= 489.2。
步驟3：3-(2,6-二氟-4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇（1.40 g，2.87 mmol）在iPrOH（20 mL）和DCM（20 mL）中之溶液中添加Pd/C（1.0 g，10% wt），在室溫在氫氣氛下攪拌48小時。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH（20 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到產物（450 mg，51%）。[M+1]
+= 311.3。
步驟4：1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛
以與實例7步驟3類似的方式從3-(2,6-二氟-4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮和DMP製備標題化合物（258 mg，48%）。
步驟5：(R)-3-(4-(3-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)氮雜環丁-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例7步驟8類似的方式從(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦和1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛製備標題化合物（18 mg，38%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.69 (d,
J= 11.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.97 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.05 (t,
J= 7.5 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.32 (d,
J= 11.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.07 (d,
J= 11.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.65 (d,
J= 2.3 Hz, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 4H), 0.69 (s, 3H)。[M+H]
+=1002.7
實例 40 ：(R)-3-(4-(2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (d,
J= 10.2 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.20 (dd,
J= 12.5, 4.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.05 (q,
J= 7.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 7H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 7H), 1.55 (s, 8H), 1.38 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H); [M+H]
+= 958.6。
實例 41 ：(R)-3-(4-(2-(9-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.53 (d,
J= 11.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02 (d,
J= 10.1 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 7H), 2.64 (d,
J= 2.3 Hz, 3H), 2.58 - 2.53 (m, 3H), 2.44 (s, 4H), 2.26 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 7H), 1.58 - 1.47 (m, 8H), 0.77 (s, 3H)。[M+H]
+= 917.5。
實例 42 ：(R)-3-(4-(2-(9-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
向(6-胺基-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦（500 mg，2.0 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中添加2,4,5-三氯嘧啶（548.19 g，3.01 mmol）。在0°C下，將LiHMDS（1M在THF中，4 mL，4 mmol）添加到反應混合物中。將混合物在20°C攪拌3 hr。將混合物用水（20 mL）稀釋，並分離各層。將水層用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL x 3）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（DCM/MeOH = 20/1至10/1）純化以得到產物（600 mg，75.9%）。[M+H]
+= 396.2。
步驟2：(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
向(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦（600 mg，1.52mmol）和三級丁基9-(4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（該中間體通過實例1步驟7的類似方式獲得）（594.3 mg，1.52 mmol）在n-BuOH（10 mL）中之攪拌溶液中添加TsOH（784.32mg，4.56 mmol）。將所得混合物在95°C下攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮，然後將水性NaOH（1M，10 mL）添加到混合物中。然後將混合物用DCM（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 20 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮以得到粗殘餘物，將其通過矽膠柱層析法（DCM : MeOH =6 : 1）純化以得到標題產物（600mg，60.9%）。[M+H]
+= 649.3。
步驟3：(R)-3-(4-(2-(9-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在20°C下，向(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦（50 mg，0.077 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（40 mg，0.15mmol）在DCM（3 mL）中之溶液中。將混合物在20°C下攪拌1 hr。將混合物用水（20 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL x 3）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到產物（24.5 mg，19.6%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d,
J= 10.2 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.21 (dd,
J= 12.5, 4.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.05 (dd,
J= 15.1, 7.6 Hz, 2H), 2.94 (d,
J= 10.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.29 (d,
J= 22.7 Hz, 7H), 2.20 - 2.12 (m, 3H), 2.03 (d,
J= 13.4 Hz, 7H), 1.84 (s, 2H), 1.55 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。[M+H]
+= 900.5。
實例 43 ：(R)-3-(4-((2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：2-((4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙-1-醇
在N
2保護下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（1.92 g，4 mmol）、2-胺基乙-1-醇（488 mg，8 mmol）和K
3PO
4（1.7 g，8 mmol）在15 mL DMSO中之溶液中添加CuI（76 mg，0.4 mmol）和L-脯胺酸（92 mg，0.8 mmol）。將混合物在100°C下攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物用EtOAc稀釋並過濾。將濾液用飽和NaCl水溶液洗滌並在真空中濃縮。將粗產物通過二氧化矽柱層析法（EA : PE = 0-50%）純化以得到標題化合物（1.5 g，81.2%產率）。[M+H]
+=463.6。
步驟2：3-(2,6-二氟-4-((2-羥基乙基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向2-((4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙-1-醇（1.5 g，3.2 mmol）在5 mL DCM和40 mL IPA中之溶液中添加Pd/C（1.5 g，10% w.t.）。將混合物在45°C下在H
2氣氛下攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物藉由矽藻土過濾。將濾液真空濃縮以得到標題化合物（500 mg，55%產率）。[M+H]
+=285.6。
步驟3：2-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙基 甲磺酸酯
向3-(2,6-二氟-4-((2-羥基乙基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮（50 mg，0.18 mmol）和Et
3N（40 mg，0.4 mmol）在1.5 mL DCM中之溶液中添加MsCl（23 mg，0.2 mmol）。將混合物在室溫攪拌1小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物真空濃縮並藉由製備型TLC（DCM : MeOH = 15 : 1）純化以得到標題化合物（52 mg，80%產率）。[M+H]
+=363.6。
步驟4：(R)-3-(4-((2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（100 mg，0.14 mmol）、2-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙基甲磺酸酯（52 mg，0.14 mmol）、KI（33 mg，0.2 mmol）和DIEA（40 mg，0.31 mmol）在3 mL ACN和0.5 mL DMSO中之溶液中。將混合物在80°C攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物在真空中濃縮。將混合物用水洗滌並藉由DCM萃取。將有機層真空濃縮並藉由製備型TLC（DCM : MeOH = 11 : 1）純化以得到粗產物。將粗產物藉由SFC（IF（2cm × 25cm，5um），MtBE（0.1%DEA）: （MeOH : DCM=1 : 1）=50 : 50，100巴，20 ml/min）分離並且標題化合物對應於峰A @ 1.202 min/254 nm（29.78 mg，22%產率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 2H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.27 (d,
J= 12.5 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.98 (dd,
J= 12.0, 4.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 7H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 7H), 1.55 (s, 8H), 0.72 (s, 3H); [M+H]
+= 976.6。
實例 44 ：(R)-3-(4-((2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)(甲基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例43相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.59 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 2H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.34 (d,
J= 12.9 Hz, 2H), 4.01 (dd,
J= 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.82 - 2.67 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 7H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 7H), 1.52 (s, 8H), 0.72 (s, 3H); [M+H]
+= 990.6。
實例 45：4-(4-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
以與實例35相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.61 (d,
J= 12.6 Hz, 1H), 8.28 - 8.14 (m, 2H), 8.03 - 7.90 (m, 2H), 7.68 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.09 (dd,
J= 12.5, 5.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 6H), 2.91 - 2.83 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 5H), 2.48 - 2.37 (m, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 9H), 1.86 - 1.66 (m, 4H), 1.55 (s, 7H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 0.72 (s, 3H); [M+H]
+= 1063.6。
實例 46：5-(4-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
以與實例35相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.01 - 7.84 (m, 2H), 7.65 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.06 (dd,
J= 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.04 (d,
J= 12.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.92 - 2.89 (m, 3H), 2.71 (s, 4H), 2.65 - 2.52 (m, 5H), 2.36 (s, 4H), 2.17 (s, 4H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.91 (m, 6H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.53 (s, 7H), 1.21 - 1.04 (m, 2H), 0.72 (s, 3H); [M+H]
+=1063.5。
實例 47：5-(4-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟異吲哚啉-1,3-二酮
以與實例35相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (d,
J= 9.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 4.5 Hz, 2H), 7.74 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.11 (dd,
J= 12.6, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (d,
J= 9.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 5H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 8H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.70 (s, 3H); [M+H]
+= 1081.7。
實例 48：3-(5-(4-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例35相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 2H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.50 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.04 (dd,
J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 2H), 3.87 (d,
J= 11.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.98 - 2.76 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 6H), 2.42 - 2.34 (m, 4H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 7H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.54 (s, 8H), 1.26 - 1.09 (m, 2H), 0.72 (s, 3H); [M+H]
+= 1049.9。
實例 49：5-((S)-3-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
以與實例35相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 11.8 Hz, 1H), 8.21 (d,
J= 10.9 Hz, 2H), 7.94 (d,
J= 13.8 Hz, 2H), 7.64 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 5.05 (dd,
J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.67 - 2.52 (m, 8H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 8H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.55 (s, 8H), 0.72 (s, 3H); [M+H]
+= 1049.8。
實例 51：3-(4-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例21相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.64 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.36 (dd,
J= 12.7, 5.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 8H), 2.65 (d,
J= 2.1 Hz, 4H), 2.60 (s, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 9H), 1.85 (s, 2H), 1.60 (s, 8H), 0.71 (s, 3H)。[M+H]
+=1050.7
實例 52 ：3-(4-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例28相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.64 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.36 (dd,
J= 12.7, 5.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 8H), 2.65 (d,
J= 2.1 Hz, 4H), 2.60 (s, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 2H) 1.97 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1..94 - 1.90 (m, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.60 (m, 8H), 0.71 (s, 3H)。[M+H]
+=1063.8
實例 54 ：(R)-3-(4-(4-(4-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.56 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.61 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 3H), 3.78 (d,
J= 11.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 6H), 2.49 - 2.28 (m, 8H), 2.27 - 2.18 (m, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 7H), 1.86 - 1.77 (m, 4H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.26 (t,
J= 6.7 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H); [M+H]
+= 1001.5。
實例 55 ：(R)-3-(4-(1-((1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例30相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.59 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.19 (dd,
J= 12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 3H), 3.05 (dd,
J= 14.9, 7.4 Hz, 2H), 2.88 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (d,
J= 11.0 Hz, 2H), 1.72 (t,
J= 11.4 Hz, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.38 (t,
J= 7.5 Hz, 3H), 1.29 (d,
J= 9.6 Hz, 2H), 1.06 (t,
J= 6.9 Hz, 5H), 0.74 (s, 3H)。[M+H]
+=1013.7
實例 56 ：(R)-3-(4-(1-((1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例30相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.30 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.63 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.19 (dd,
J= 12.5, 4.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.70 (m, 6H), 2.64 (d,
J= 2.1 Hz, 3H), 2.57 (dd,
J= 19.7, 9.0 Hz, 4H), 2.48 (s, 2H), 2.13 (dd,
J= 21.8, 8.3 Hz, 4H), 1.98 (d,
J= 11.4 Hz, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.72 (t,
J= 15.1 Hz, 4H), 1.61 (d,
J= 11.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 3H), 0.70 (s, 3H)。[M+H]
+=1016.7
實例 57 ：(R)-3-(4-(7-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例9相似的程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ
H11.54 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.62 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.10 (d,
J= 11.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 3.55 (s, 4H), 2.91 (d,
J= 9.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 6H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 2.20 (d,
J= 5.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 8H), 1.81 - 1.70 (m, 6H), 1.57 (d,
J= 10.1 Hz, 2H), 1.26 (t,
J= 6.9 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H)。[M+H]
+= 958.5。
實例 58 ：(R)-3-(4-(2-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例9相似的程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ11.79 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 12.7 Hz, 2H), 4.05 (dd,
J= 12.3, 4.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 3.02 (d,
J= 9.5 Hz, 2H), 2.96 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t,
J= 12.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.08 (d,
J= 9.4 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.80 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.33 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H)。[M+H]
+= 984.7。
實例 59 ：(R)-3-(4-(2-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例9相似的程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ11.55 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.62 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.63 (d,
J= 12.9 Hz, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 3H), 3.19 (s, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.77 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (t,
J= 9.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.09 (d,
J= 11.4 Hz, 1H), 1.96 (d,
J= 13.3 Hz, 7H), 1.72 (s, 6H), 1.57 (s, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 6H), 0.94 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 0.71 (s, 3H)。[M+H]
+= 958.7。
實例 60 ：(R)-3-(4-(6-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例9相似的程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ11.29 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.63 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 8.20 (d,
J= 19.9 Hz, 2H), 7.94 (d,
J= 12.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.14 (d,
J= 11.1 Hz, 2H), 4.03 (dd,
J= 12.7, 4.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.85 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 2.78 (t,
J= 12.9 Hz, 1H), 2.64 (d,
J= 2.1 Hz, 3H), 2.58 (t,
J= 10.2 Hz, 4H), 2.09 (dd,
J= 39.2, 26.0 Hz, 4H), 1.95 (d,
J= 13.4 Hz, 7H), 1.69 (s, 2H), 1.29 (d,
J= 9.9 Hz, 2H), 0.70 (s, 3H)。[M+H]
+= 960.6。
實例 61 ：(R)-3-(4-(4-(6-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的方式製備標題化合物（30 mg，40%）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.17 (s, 1H), 8.82 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d,
J= 11.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.41 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 3H), 2.77 - 2.90 (m, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 4H), 2.45 - 2.27 (m, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 8H), 1.85 - 1.70 (m, 10.4 Hz, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.03 - 0.80 (m, 4H)。[M+H]
+= 916.70。
實例 62 ：(R)-3-(4-(4-(7-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例9類似的程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.30 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 2H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 3H), 4.04 (dd,
J= 11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 5H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.87 - 2.67 (m, 8H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 2.39 - 2.49 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 7H), 1.87 - 1.62 (m, 4H), 1.48 - 1.28 (m, 4H), 0.71 (s, 3H); [M+H]
+= 988.4。
實例 63：3-(4-(1-(1'-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)氮雜環丁-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例25相似的程序製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.79 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.56 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.37 (dd,
J= 12.6, 5.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 2.94 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 2.86 (d,
J= 6.2 Hz, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 3H), 2.38 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.98 (d,
J= 13.3 Hz, 7H), 1.81 (d,
J= 11.1 Hz, 2H), 1.70 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 1.58 (d,
J= 9.2 Hz, 2H), 1.32 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 1.21 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 0.77 (s, 3H); [M+H]
+= 1032.7
實例 64：(R)-3-(4-(4-(6-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的方式製備標題化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.59 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.46 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.62 (d,
J= 13.0 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.04 (dd,
J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 5H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.63 (d,
J= 2.0 Hz, 3H), 2.25-2.05 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 7H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 0.82 (s, 3H)。[M+H]
+= 960.7。
實例 65 ：(R)-3-(4-(4-(6-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的方式製備標題化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.63 (d,
J= 13.0 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.04 (dd,
J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.55 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.90 - 2.75 (m, 3H), 2.63 (d,
J= 2.0 Hz, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 8H), 1.84 (s, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 2H)。[M+H]
+= 946.7。
實例 66 ：(R)-3-(4-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.63 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.85 - 2.67 (m, 10H), 2.36 (s, 4H), 2.15 - 1.92 (m, 9H), 1.89 (s, 3H), 1.81 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 10H), 1.23 (s, 1H)。[M+H]
+= 987.6。
實例 68：3-(4-(2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例28類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ11.93 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d,
J= 18.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 31.2 Hz, 3H), 6.77 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.95 - 2.69 (m, 8H), 2.61 (d,
J= 24.6 Hz, 7H), 2.04 - 1.87 (m, 10H), 1.57 (s, 8H), 1.39 - 1.26 (m, 3H)。[M+H]
+= 977.7。
實例 72：3-(5-(4-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例33類似的方式製備標題化合物（30 mg，40.5%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.93 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.50 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 8.39 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.04 (dd,
J= 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d,
J= 16.9 Hz, 1H), 4.20 (d,
J= 16.9 Hz, 1H), 3.88 (d,
J= 12.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 3H), 2.79 (d,
J= 16.0 Hz, 5H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (d,
J= 16.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.99 (d,
J= 13.3 Hz, 6H), 1.94 (d,
J= 16.8 Hz, 4H), 1.79 (d,
J= 10.7 Hz, 3H), 1.58 (s, 7H), 1.20 (d,
J= 10.6 Hz, 2H)。[M+H]
+=1017.4。
實例 73 ：(R)-3-(4-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.94 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.50 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.63 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.77 (d,
J= 14.7 Hz, 5H), 3.32 (s, 6H), 2.76 (s, 7H), 2.63 (s, 3H), 2.06 (d,
J= 20.0 Hz, 1H), 1.99 (d,
J= 13.3 Hz, 6H), 1.92 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.54 (s, 11H)。[M+H]
+=984.3。
實例 79：(R)-3-(4-(4-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以與實例1相似的程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ
H11.34 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.60 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.94 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 5H), 2.78 - 2.68 (m, 7H), 2.63 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 4H), 2.22 - 2.05 (m, 6H), 1.98 - 1.91 (m, 7H), 1.74 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 8H), 1.12 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 0.72 (s, 3H)。[M+H]
+= 1030.6。
實例 83 ：(S)-3-(4-(3-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)丙基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例28相似的程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 11.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.88 (t,
J= 7.7 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.52 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.44-2.38 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.56-1.48 (m, 8H), 1.23 (s, 1H), 0.72 (s, 3H)。[M+H]
+=1027.7。
實例 85：3-(7-(2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]㗁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例28相似的程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.59 (d,
J= 11.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.36 (dd,
J= 12.9, 5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (d,
J= 8.1 Hz, 4H), 2.76 - 2.59 (m, 13H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, 8H), 0.72 (s, 3H)。[M+H]
+=982.7。
實例 86：3-(4'-(2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例52類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ11.35 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.60 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 7.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.86 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 6H), 2.49 - 2.45 (m, 5H), 2.20 (s, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 10H), 1.60 - 1.44 (m, 11H), 0.72 (s, 3H)。[M+H]
+= 1006.8。
實例 87：3-(5-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
以與實例33類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ11.34 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.50 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.05 (d,
J= 9.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.04 (dd,
J= 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.32 (d,
J= 16.9 Hz, 1H), 4.20 (d,
J= 16.7 Hz, 1H), 3.91 (d,
J= 12.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.98 - 2.77 (m, 4H), 2.71 (s, 4H), 2.61 (dd,
J= 24.8, 9.4 Hz, 6H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.95 (d,
J= 13.4 Hz, 7H), 1.84 (d,
J= 10.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 0.71 (s, 3H)。[M+H]
+= 1035.8。
實例 90：3-(5-((2-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向配備磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦（71.0 mg，0.10 mmol）、2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)(甲基)胺基)乙醛（該化合物通過例33步驟6的類似方式獲得）（63.2 mg，0.20 mmol）和DCM（8 mL）。在室溫下攪拌20 min後，添加NaBH(OAc)
3（63.6 mg，0.3 mmol）。在相同溫度下再攪拌1 H後，將反應混合物用飽和水性NaHCO
3（20 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法、隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）純化得到標題化合物（52 mg，52%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.54 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 7.30 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.05 (dd,
J= 13.0, 5.0 Hz, 1H), 4.45 (d,
J= 16.5 Hz, 1H), 4.32 (d,
J= 16.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.56 (d,
J= 2.0 Hz, 3H), 2.53 - 2.50 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 5H), 2.34 - 1.28 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 2H), 1.88 (d,
J= 13.5 Hz, 6H), 1.43 - 1.38 (m, 8H), 0.64 (t,
J= 8.0 Hz, 3H), [M+H]
+= 1009.8。
實例 92：5-(4-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
以與實例33類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.66 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 2.71 -2.63 (m, 16H), 2.19 (s, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 8H), 1.85 (s, 2H), 1.54 - 1.52 (m, 8H), 0.72 (s, 2H)。[M+H]
+= 1049.5。
其他實例
細胞系產生
| 實例 | 結構 | 方法類似於以下實例 |
| 實例94 | 實例21 | |
| 實例95 | 實例21 | |
| 實例97 | 實例21 | |
| 實例98 | 實例1 | |
| 實例99 | 實例39 | |
| 實例101 | 實例39 | |
| 實例102 | 實例1 | |
| 實例103 | 實例43 | |
| 實例104 | 實例43 | |
| 實例105 | 實例28 | |
| 實例106 | 實例28 | |
| 實例107 | 實例28 | |
| 實例108 | 實例28 | |
| 實例109 | 實例39 | |
| 實例110 | 實例39 | |
| 實例111 | 實例1 | |
| 實例112 | 實例1 | |
| 實例113 | 實例28 | |
| 實例114 | 實例28 | |
| 實例115 | 實例1 | |
| 實例116 | 實例1 | |
| 實例117 | 實例28 | |
| 實例118 | 實例28 | |
| 實例119 | 實例21 | |
| 實例120 | 實例21 | |
| 實例121 | 實例1 | |
| 實例122 | 實例1 | |
| 實例123 | 實例1 | |
| 實例125 | 實例1 | |
| 實例126 | 實例1 | |
| 實例127 | 實例1 | |
| 實例128 | 實例1 | |
| 實例129 | 實例1 | |
| 實例130 | 實例1 | |
| 實例131 | 實例1 | |
| 實例132 | 實例1 | |
| 實例133 | 實例1 | |
| 實例134 | 實例1 | |
| 實例135 | 實例1 | |
| 實例136 | 實例1 | |
| 實例137 | 實例1 | |
| 實例138 | 實例1 | |
| 實例139 | 實例1 | |
| 實例140 | 實例1 | |
| 實例141 | 實例1 | |
| 實例142 | 實例1 | |
| 實例143 | 實例1 |
H1975-殖株#28（Del19/T790M/C797S）和H1975-殖株#25（L858R/T790M/C797S）。將EGFR-Del19/T790M/C797S和EGFR-L858R/T790M/C797S分別藉由慢病毒介導的過表現在H1975細胞系中穩定表現。然後對EGFR過表現的細胞進行敲除，其中靶向EGFR的sgRNA被設計成只靶向內源性EGFR拷貝，保留外源性EGFR拷貝。敲除後，將經編輯的H1975細胞以1個細胞/孔的濃度接種於96孔板中，培養約2週，形成單株。形成的殖株藉由DNA定序和全外顯子定序分析來篩選所需版本。將H1975-殖株#28和H1975-殖株#25最終分別確認為純合Del19/T790M/C797S EGFR和L858R/T790M/C797S EGFR殖株。
細胞降解
細胞處理
在第1天，將H1975-殖株#28（Del19/T790M/C797S）和H1975-殖株#25（L858R/T790M/C797S）細胞以20000個細胞/孔、30000個細胞/孔、10000個細胞/孔或5000個細胞/孔相應地在細胞培養基[RPMI1640（吉布可公司（Gibco），目錄號72400-047）、10%熱滅活FBS、1%PS（吉布可公司，目錄號10378）]中在康寧96孔板（目錄號3599）中接種。
在第2天，將H1975-#25和H1975-#28細胞用在0.2%DMSO細胞培養基中稀釋的化合物處理，孵育16h，37°C，5%CO
2。所有測定中化合物的最終濃度從10uM開始，5倍稀釋，包括總共8個劑量。
HTRF測定
處理16 h後，向每個孔中添加HTRF裂解緩衝液；將平板密封並在平板振盪器上在室溫孵育1小時；細胞裂解後，將16 µL細胞裂解液轉移至PE 384孔HTRF檢測板；向每個孔中添加4 µL預混合的HTRF抗體；用平板密封器覆蓋平板，以1000 rpm旋轉1 min，在室溫孵育過夜；在具有HTRF方案的BMG PheraStar上讀數（337 nm-665 nm-620 nm）。
藉由以下公式計算化合物的抑制（降解）百分比：化合物的抑制百分比 = 100-100 × (低信號對照)/(高對照-低對照)，其中信號 = 每個測試化合物組
低對照 = 僅裂解緩衝液（不含細胞），表明EGFR已完全降解；
高對照 = 添加DMSO且不含化合物的細胞組，表明無EGFR降解的微板讀數；
Dmax係抑制（降解）的最大百分比。
化合物的IC
50（DC
50）值可藉由擬合以下公式獲得
Y = 下部 + (上部-下部) / (1 + ((IC
50/ X) ^ 坡面))
其中，X和Y為已知值，且IC
50、坡面、上部和下部為藉由軟體擬合獲得的參數。Y係抑制百分數（由公式計算），X係化合物的濃度；IC
50係達到50%抑制時化合物的濃度。IC
50值越小，化合物的抑制能力越強。反之亦然，IC
50值越高，化合物的抑制能力越弱；坡面表示擬合曲線的斜率，通常約為1 *；下部表示藉由數據擬合獲得的曲線的最小值，通常為0% ± 20%；上部表示藉由數據擬合獲得的曲線的最大值，通常為100% ± 20%。藉由使用Dotmatics數據分析軟體進行計算和分析來擬合實驗數據。
[表1].實例5至實例107的降解（H1975 # 28 DTC和H1975 # 25-LTC）結果
| H1975 # 28 DTC | H1975 # 25-LTC | |||
| 實例 | DC 50（nM） | Dmax（%） | DC 50（nM） | Dmax（%） |
| 1 | 2.2 | 89 | 3.4 | 92 |
| 2 | 3.5 | 89 | 3.4 | 92 |
| 3 | 1.9 | 91 | 2.8 | 95 |
| 4 | 1.5 | 87 | 2.5 | 84 |
| 5 | 3.1 | 90 | 3.7 | 92 |
| 6 | 3.1 | 80 | 9.0 | 89 |
| 7 | 2.7 | 86 | 2.9 | 76 |
| 8 | 0.6 | 80 | 1.6 | 87 |
| 9 | 1.3 | 86 | 3.8 | 86 |
| 10 | 2.7 | 88 | 4.9 | 91 |
| 11 | 1.8 | 88 | 0.9 | 94 |
| 12 | 2.9 | 91 | 2.5 | 92 |
| 13 | 0.7 | 92 | 1.8 | 94 |
| 14 | 1.9 | 89 | 2.1 | 91 |
| 15 | 2.7 | 95 | 3.3 | 94 |
| 16 | 2.8 | 88 | 1.1 | 85 |
| 17 | 1.7 | 92 | 2.9 | 87 |
| 18 | 1.7 | 91 | 1.7 | 92 |
| 19 | 1.1 | 91 | 1.9 | 93 |
| 20 | 2.9 | 90 | 1.4 | 92 |
| 21 | 0.6 | 77 | 1.8 | 78 |
| 22 | 0.6 | 74 | 0.9 | 83 |
| 23 | 0.6 | 74 | 0.9 | 80 |
| 24 | 0.6 | 87 | 1.4 | 88 |
| 25 | 0.8 | 74 | 0.5 | 82 |
| 26 | 1.4 | 75 | 0.7 | 80 |
| 27 | 1.3 | 91 | 2.4 | 92 |
| 28 | 1.0 | 80 | 2.2 | 87 |
| 29 | 3.1 | 88 | 3.8 | 96 |
| 30 | 13.3 | 87 | 10.8 | 89 |
| 31 | 0.8 | 80 | 0.6 | 86 |
| 32 | 1.4 | 77 | 1.3 | 81 |
| 33 | 2.1 | 82 | 1.5 | 91 |
| 34 | 2.5 | 80 | 2.8 | 89 |
| 35 | 1.2 | 79 | 1.3 | 83 |
| 36 | 3.1 | 93 | 4.5 | 94 |
| 37 | 3.3 | 90 | 1.4 | 95 |
| 38 | 7.4 | 85 | 8.6 | 89 |
| 39 | 2.6 | 92 | 5.6 | 93 |
| 40 | 2.4 | 88 | 6.0 | 86 |
| 41 | 4.2 | 86 | 4.2 | 88 |
| 42 | 1.5 | 93 | 4.9 | 85 |
| 43 | 3.7 | 87 | 4.6 | 90 |
| 44 | 3.5 | 90 | 4.2 | 92 |
| 45 | 7.7 | 81 | 7.4 | 86 |
| 46 | 3.3 | 80 | 5.4 | 89 |
| 47 | 14.3 | 73 | 16.0 | 88 |
| 48 | 1.7 | 83 | 2.8 | 90 |
| 49 | 3.8 | 82 | 7.6 | 89 |
| 51 | 2.5 | 77 | 3.1 | 89 |
| 52 | 3.4 | 79 | 3.8 | 90 |
| 53 | 3.0 | 93 | 4.0 | 93 |
| 54 | 3.6 | 86 | 3.6 | 88 |
| 55 | 5.6 | 91 | 2.4 | 92 |
| 56 | 8.2 | 86 | 5.6 | 90 |
| 57 | 4.5 | 88 | 2.7 | 90 |
| 58 | 1.6 | 91 | 3.1 | 91 |
| 59 | 3.8 | 87 | 2.7 | 92 |
| 60 | 0.5 | 95 | 1.1 | 95 |
| 61 | 0.9 | 94 | 1.2 | 94 |
| 62 | 1.4 | 89 | 1.6 | 95 |
| 63 | 4.7 | 74 | 2.7 | 77 |
| 64 | 1.1 | 94 | 1.5 | 95 |
| 66 | 3.5 | 91 | 6.9 | 93 |
| 68 | 2.2 | 82 | 3.1 | 81 |
| 72 | 1.8 | 82 | 2.0 | 82 |
| 78 | 1.9 | 90 | 5.4 | 74 |
| 79 | 6.6 | 90 | 3.3 | 95 |
| 92 | 3.3 | 67 | 8.2 | 85 |
前述實例和某些實施方式的描述應被視為是說明性的，而非限制由申請專利範圍所限定的本發明。如將容易理解的，在不脫離如申請專利範圍中所闡述的本發明之情況下，可以使用上面闡述的特徵的許多變化和組合。所有該等變化都意圖包括在本發明之範圍之內。引用的所有參考文獻都藉由引用以其全文併入本文。
應當理解，即使本文提到了任何先前技術出版物，但這種提及並不構成承認出版物形成任何國家的本領域公知常識的一部分。
無
無。
無。
Claims (28)
- 一種具有式 (I) 之化合物： (I) 或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥， 其中： Z係N或CR z； R z係H、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基或鹵素； R 1和R 2各自獨立地是-C 1-8烷基或-C 3-8環烷基；所述-C 1-C 8烷基或C 3-C 8環烷基中的每一個視需要被至少一個鹵素取代； R 3係氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、鹵素、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-OR 3a、-SR 3a、-CN、-C(O)R 3a、-CO 2R 3a、-C(O)NR 3aR 3b、-NR 3aR 3b、-NR 3aCOR 3b；所述-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被0至2個R 3c取代； R 3a和R 3b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 3c在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 4係鹵素、甲基或甲氧基； R 5係氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-NR 5aR 5b、-OR 5a、-SR 5a、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、或CN；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R 5c取代； R 5a和R 5b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 5d取代； R 5c和R 5d各自獨立地選自鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 6係氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-NR 6aR 6b、-OR 6a、-SR 6a、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、或CN；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R 6c取代； R 6a和R 6b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 6d取代； R 6c和R 6d各自獨立地選自鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 7和R 8各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-NR 7aR 7b、-OR 7a、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、或-CN；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 7c取代；或 R 7a和R 7b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；所述-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 7d取代； R 7c和R 7d各自獨立地是鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； 係 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； L 1係 、 、 或 ；其中* L1係指附接到 部分的位置，並且** L1係指附接到 部分的位置； L 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或* L2-(CH 2) 1-3-** L2；其中* L2係指附接到 部分的位置，並且** L2係指附接到 部分的位置； L 3係 、 、 、 、 、 、 、-N(CH 3)-、-NH-、 或 ；其中* L3係指附接到 部分的位置，並且** L3係指附接到 部分的位置； 所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、* L2-(CH 2) 1-3-** L2、 、 、 、 、 、 、 、-N(CH 3)-、-NH-、 或 中的每一個視需要被0至2個R La取代； R La在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； n係0或1； 條件係該化合物不是 、 、 、 、 、 、 或 。
- 如請求項1所述之化合物，其中該化合物係式 (IIa) 或 (IIb) (IIa) 或 (IIb)， 其中 R z、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、 、L 1、L 2、L 3和n各自如請求項1所定義。
- 如請求項1所述之化合物，其中該化合物係式 (IIIa) 至 (IIIu) (IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId) (IIIe) (IIIf) (IIIg) (IIIh) (IIIi) (IIIj) (IIIk) (IIIl) (IIIm) (IIIn) (IIIo)； (IIIp) (IIIq) (IIIr) (IIIs) (IIIt) (IIIu) 其中 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、Z、L 1、L 2、L 3和n各自如請求項1所定義。
- 如請求項1所述之化合物，其中該化合物係式 (IVa) 至 (IVh) (IVa) (IVb) (IVc) (IVd) (IVe) (IVf) (IVg) (IVh)； 其中 Z、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和 各自如請求項1所定義。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中Z係N或CR z； R z係H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-F、-Cl、-Br或-I。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中Z係N或CR z； R z係H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-F、-Cl、-Br或-I。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地是甲基。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 3係甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-F、-Cl、-Br、-I、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-OR 3a、-SR 3a、-CN、-C(O)R 3a、-CO 2R 3a、-C(O)NR 3aR 3b、-NR 3aR 3b、-NR 3aCOR 3b；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被0、1或2個R 3c取代； R 3a和R 3b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； R 3c在每次出現時獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 3係甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-F、-Cl、-Br、-I、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基； 較佳的是，R 3係甲基、乙基、丙基（正丙基、異丙基）、丁基（正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 4係-F、-Cl、-Br、-I、Me、OMe。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 4係-Cl或-Br。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 5係氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-NR 5aR 5b、-OR 5a、-SR 5a、或CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R 5c取代； R 5a和R 5b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 5d取代； R 5c和R 5d各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 5係-OR 5a； R 5a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 5d取代； R 5d獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基； 較佳的是，R 5係甲氧基、乙氧基、丙氧基（正丙氧基、異丙氧基）、丁氧基（正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基）、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 6係氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR 6aR 6b、-OR 6a、-SR 6a、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、或CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R 6c取代； R 6a和R 6b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 6d取代； R 6c和R 6d各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 6係氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、或CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R 6c取代； R 6c獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基； 較佳的是，R 6係氫、甲基、乙基、丙基（正丙基、異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 7和R 8各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR 7aR 7b、-OR 7a、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基或-CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 7c取代；或 R 7a和R 7b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 7d取代；或 R 7c和R 7d各自獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中R 7和R 8各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； 較佳的是，R 7和R 8各自是氫、-F、-Cl、-Br或-I。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中該 部分選自： 、 、 、 、 或 。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中該 部分選自： 或 。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中該 部分選自： 、 、 或 。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中該 部分選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中該化合物選自
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 51 52 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 83 84 85 86 87 88 89 90 92 93 94 95 97 98 99 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143。 - 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥，以及藥學上可接受的賦形劑。
- 一種治療可以受EGFR調節影響的疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的如請求項1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥。
- 如請求項25所述之方法，其中該疾病選自癌症，較佳的是胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。
- 如請求項1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥在製備用於治療可以受EGFR調節影響的疾病的藥物中之用途。
- 如請求項27所述之用途，其中該疾病係癌症，較佳的是胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。
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