CN117203216A - 蛋白抑制剂或降解剂、包含其的药物组合物及医药上的用途 - Google Patents

蛋白抑制剂或降解剂、包含其的药物组合物及医药上的用途 Download PDF

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Abstract

一种蛋白抑制剂或降解剂、包含其的药物组合物及医药上的用途。提供了通式(I)所示的化合物，包含其的药物组合物。还进一步公开了所述通式化合物作为蛋白抑制剂和/或蛋白降解剂的应用，以及医药上的用途。PIN——Linker——E(I)。

Description

蛋白抑制剂或降解剂、包含其的药物组合物及医药上的用途
本申请要求以下申请的优先权：
申请日为2021年6月25日的中国专利申请2021107162100；
申请日为2021年8月24日的中国专利申请2021109795818；
申请日为2022年3月10日的中国专利申请2022102345294；
申请日为2022年5月20日的中国专利申请2022105564005。
本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及靶向ALK、ROS1以及EGFR蛋白及其突变蛋白的PROTAC分子，药物组合物及医药上的用途。
背景技术
PROTAC(proteolysis targeting chimeras)，即蛋白降解靶向嵌合体，是近年来新兴的热门研究领域。PROTAC分子一般可分为三个部分，一端为与特定靶蛋白结合的小分子片段(war head)，另一端为具有泛素化功能的E3连接酶的配体(E3ligase ligand)，以及将两者连接起来的连接体(linker)。PROTAC分子利用了细胞的蛋白泛素化降解途径，可选择性地降解目标靶蛋白。具体而言，由于PROTAC分子的两端分别为靶蛋白与E3连接酶的配体片段，所以PROTAC分子可同时与靶蛋白和E3连接酶结合，促进了靶蛋白的泛素化，进而被蛋白酶体识别并加以降解。
肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有恶性肿瘤首位。非小细胞肺癌患者中，伴有EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体)、ALK(anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶)和ROS1(ROS proto-oncogene 1receptor tyrosine kinase，c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶)激活性突变的病例，占比分别为30％、8％和2％左右。
WO2020249048、WO2019113071、WO2019042444、WO2017204445、WO2020069106、WO2019114770等国际专利分别设计了靶向ALK蛋白的PROTAC分子。
进一步的开发能够对进一步开发对现有EGFR抑制剂、ALK抑制剂、ROS1抑制剂耐药的更有效和/或选择性更好的PROTAC分子具有巨大的研究价值和潜在的实用价值。
发明内容
本发明旨在开发新型的抑制并诱导EGFR降解的化合物。
本发明提供通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
PIN——Linker——E (I)
其中，PIN为与EGFR结合的配体，表示为：
为PIN与Linker的连接点；
环Cy1为C 6-10芳基或5至14元杂芳基，q4为0、1、2、3或4；
R cy选自-O-R cy2、-S-R cy2、-NR 00-R cy2和-(CR 10R 11) m3-R cy2；
R cy2选自氢、氘、氰基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、羟代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、-C(O)R 12、-S(O)R 12、SO 2R 12、-C(O)NR 31R 32、-S(O)NR 31R 32、-SO 2NR 31R 32、-NR 00C(O)R 12、-NR 00S(O)R 12、-NR 00SO 2R 12、-NR 00C(O)NR 31R 32、-NR 00S(O)NR 31R 32、-NR 00SO 2NR 31R 32、-C(O)OR 12、-S(O)OR 12、S(O) 2OR 12、-OC(O)R 12、-OS(O)R 12、-OS(O) 2R 12、-OC(O)OR 12、-OS(O)OR 12、-OS(O) 2OR 12、-P(O)R 31R 32、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；所述C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、羟代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基任选地被0、1、2、3或4个选自R 21的取代基所取代；
R 10、R 11、R 12、R 31、R 32各自独立地选自氢、氘、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、乙酰基、-C(O)NR aR b、NR aR b、-C(O)R 13、-S(O)R 13、SO 2R 13、-C(O)NR aR b、-S(O)NR aR b、-SO 2NR aR b、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、羟代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；或，R 10、R 11与其相连的C原子一起形成C 3-8环烷基或3至8元杂环基；所述C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、羟代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2- 10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基，所述C 3-8环烷基或3至8元杂环基任选地被1、2、3或4个选自R 21的取代基所取代；
m3为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
V 1为N或CR 1，V 2为N或CR 2，V 3为N或CR 3，V 4为N或CR 4；
R 1、R 2、R 3、R 4各自独立地选自：-X 2-(CR 18 2) q1-X 3-(CR 14 2) q2-R 15；
X 2、X 3各自独立地选自：键、O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-S(O)NR 00-、-SO 2NR 00-、-NR 00C(O)-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00SO 2NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO 2-O-、-OSO 2-、-OSO 2O-、C 2-10亚烯基、C 2-10亚炔基、-(CR 16R 17) q3-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5至14元亚杂芳基；所述C 2-10亚烯基、C 2-10亚炔基、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环基、C 6-10亚芳基和5至14元亚杂芳基任选地被1、2、3或4个选自R 21的取代基所取代；
R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自：氢、氘、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、NR aR b、-C(O)NR aR b、乙酰基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、 C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；所述C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基任选地被1、2、3或4个选自R 21的取代基所取代；
或者，V 3、V 4和与它们连接的取代基共同形成5至6元杂芳基或苯；或V 2、V 3和与它们连接的取代基共同形成5至6元杂芳基或苯，所述5至6元杂芳基或苯任选地被1、2、3或4个选自R 21的取代基所取代；
K 1为N或CR k1，K 2为N或CR k2，K 4为N或CR k4，
R k1、R k2、R k4各自独立地选自氢、氘、羟基、氰基、乙酰基、-C(O)NR aR b、卤素、C 1-10烷基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、C 3-8杂环基、-O-C 3-8环烷基、-O-3至8元杂环基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
R k3不为氢，且R k3表示为-X 1-Rx，
X 1选自O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR x1R x2) x-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环基、C 6-10亚芳基和5至14元亚杂芳基；
Rx表示为-(CR x3R x4) x2-R xn，
R x1、R x2、R x3、R x4、R xn各自独立地选自氢、氘、氰基、羟基、乙酰基、卤素、硝基、醛基、羧基、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或者，R x1、R x2与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；
x、x2各自独立地为0、1、2、3、4或5，x、x2不同时为0；
或者，R J3、R k3连接形成化学键；
L 5、L 6各自独立地选自键、O、S、NR 00、C(O)NR 00、NR 00C(O)、C 1-10亚烷基、卤代C 1-10亚烷基、C 1-10亚烷氧基、C 2-10亚烯基或C 2-10亚炔基；其中，当L 5为NH时，至少一个Rcy选自-S(O)R 12、SO 2R 12、-C(O)NR 31R 32、-S(O)NR 31R 32、-SO 2NR 31R 32、-NR 00C(O)R 12、-NR 00S(O)R 12、-NR 00SO 2R 12、-NR 00C(O)NR 31R 32、-NR 00S(O)NR 31R 32、-NR 00SO 2NR 31R 32和-P(O)R 31R 32；
环A为键、饱和或不饱和单环亚烷基、单环亚杂环基、多环亚烷基或多环亚杂环基；或，当环A存在且为取代的环时，R k3与环A的取代基及其相连的环原子一起形成C 5-7元环烷基或6-8元杂环基；
R为化学键、饱和或不饱和单环亚烷基、单环亚杂环基、多环亚烷基或多环亚杂环基；
Linker不存在，或Linker表示为：C 1-20亚烷基链，且任一个或多个亚甲基可以任选地被一个或多个R L所替代，R L相同或不同，且R L选自键、O、S、NR 00、-C(O)-、SO、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-CR 00＝CR 00-、-C≡C-、-(CH 2) r-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环基、C 6-10亚芳基和5至14元亚杂芳基；且任一亚甲基可以被1个或2个R L’所取代，R L’相同或不同，且为氢、氘、卤素、氨基、硝基、 氰基、乙酰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基，或两个R L’与相连的C原子共同围合形成C 3-8环烷基或3至8元杂环基；r为1、2、3、4或5；
E表示为：
G 1为N或CR G1，G 2为N或CR G2，G 3为N或CR G3，G 4为N或CR G4；
R G1、R G2、R G3、R G4其中之一与W连接，其他各自独立地选自氢、氘、羟基、氰基、乙酰基、酰胺基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
环D不存在，从而L 7与G 1所在的芳环上的C原子或N原子连接，或者，环D为取代或未取代的C 6-10芳基或取代或未取代的5-14元杂芳基；取代是指C 6-10芳基或5-14元杂芳基在各自化合价允许的范围内任选地被1、2或3个选自氢、氘、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷基、卤代C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、氰基、硝基、酰胺基、氨基和乙酰基的取代基所取代；
或者，环D为
G 5、G 6和G 7为O、S、N或C原子，其任选地被1或2个R G所取代，R G为氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2- 10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；或两个R G与相连的C原子共同形成C＝O、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
Z 3、Z 4各自独立地选自O、S和NR 00；Z 5为CR 00或N；或Z 5所在的环不存在；
L 7为化学键、O、S、NR 00、C(O)NR 00、NR 00C(O)、C 1-5亚烷基、卤代C 1-5亚烷基、C 1-5亚烷氧基、C 2-6亚烯基或C 2-6亚炔基；
W为化学键、O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CR 00＝CR 00-、-C≡C-、-(CR 23R 24) r2-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5至14元亚杂芳基；
R a、R b、R 00、R 01、R 02、R 03、R 04、R 23、R 24、R 13、R 21各自独立地选自氢、氘、氰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、羟代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR cR d、C(O)NR cR d、C(O)R d、-SO 2NR cR d、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基、5至14元杂芳基、-OC 3- 8环烷基、-O-3至8元杂环基、-O-C 1-10亚烷基-C 3-8环烷基、-O-C 1-10亚烷基-3至8元杂环基、-C 1-10亚烷基-NR cR d、-C 1-10亚烷基C(O)NR cR d、-C 1-10亚烷基C(O)R d、-C 1-10亚烷基C 3-8环烷基、-C 1-10亚烷基 3至8元杂环基、-C 1-10亚烷基C 6-10芳基和-C 1-10亚烷基5至14元杂芳基；
或，R 01、R 02或R 03、R 04或R 23、R 24与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；或R a、R b与相连N原子共同围合形成3至8元杂环基；
r2为0、1、2、3或4；
R c、R d各自独立地为氢、氘、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、卤代C 1-5烷基；或R c、R d与相连的N原子共同围合形成3至8元杂环基；
上述的C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基、饱和或不饱和的单环、单环杂环、多环或多环杂环是未取代的或在化合价允许的范围内各自独立地被1、2、3、4或更多个选自以下B2组基团所取代，B2组基团选自氢、氘、氰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1- 10烷基、羟代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR eR f、C(O)NR eR f、C(O)R g、-SO 2NR eR f、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基、5至14元杂芳基、-OC 3-8环烷基、-O-3至8元杂环基、-O-C 1-10亚烷基-C 3-8环烷基、-O-C 1-10亚烷基-3至8元杂环基、-C 1-10亚烷基-NR eR f、-C 1-10亚烷基C(O)NR eR f、-C 1-10亚烷基C(O)R g、-C 1-10亚烷基C 3-8环烷基、-C 1-10亚烷基3至8元杂环基、-C 1-10亚烷基C 6-10芳基和-C 1-10亚烷基5至14元杂芳基；其中，R e、R f、R g各自独立地为氢、氘、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基或卤代C 1-5烷基。
本发明还提供通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
PIN——Linker——E (I)
E是能够结合泛素连接酶的化合物；
Linker为连接部分，Linker共价连接至少一个PIN和至少一个E；
其中，
PIN表示为：
Q为C(R q1) 3、C(O)R q1、S(O)R q1、SO 2R q1、P(O)R q1R q2或NR q1R q2，R q1、R q2各自独立地选自氢、氨基、-C 1-5亚烷基R qn、-卤代C 1-5亚烷基R qn、-C 1-5亚烷氧基R qn、-C 3-8亚环烷基R qn、-3至8元亚杂 环烷基R qn、-C(O)R qn、-S(O)R qn、SO 2R qn、-C(O)NR 00R qn、-NR 00C(O)R qn和-SO 2NR 00R qn；
R qn选自氢、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
J 1为N或CR J1，J 2为N或CR J2，J 3为N或CR J3，J 4为N或CR J4；
V 1为N或CR 1，V 2为N或CR 2，V 3为N或CR 3，V 4为N或CR 4；
R 1、R 2、R 3、R 4、R J1、R J2、R J3、R J4各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、羧基、硝基、卤素、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
或者，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯；
或，R J2、R J3和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯，或，R J3、R J4和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯，取代是指5至6元杂芳基或苯任选地被1、2、3或4个选自氢、卤素、氨基、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、卤代C 1-3烷基、C 3-8环烷基和3至8元杂环烷基的取代基所取代；
K 1为N或CR k1，K 2为N或CR k2，K 4为N或CR k4，
R k1、R k2、R k4相同或不同，且各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、-C(O)NR aR b、卤素、C 1-10烷基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-O-C 3-8环烷基、-O-3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
R k3不为氢，且R k3表示为-X 1-Rx，
X 1选自O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR x1R x2) x-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环烷基、C 6-10亚芳基和5至14元亚杂芳基；
Rx表示为-(CR x3R x4) x2-R xn或氘，
R x1、R x2、R x3、R x4、R xn各自独立地选自氢、氰基、羟基、乙酰基、卤素、硝基、醛基、羧基、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或者，R x1、R x2与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；
x、x2各自独立地为0、1、2、3、4或5，x、x2不同时为0；
或者，R J3、R k3连接形成化学键；
L 5、L 6各自独立地选自O、S、NR 00、C(O)NR 00、NR 00C(O)、C 1-10亚烷基、卤代C 1-10亚烷基、C 1-10亚烷氧基、C 2-10亚烯基和C 2-10亚炔基；
环A为饱和或不饱和单环亚烷基、单环亚杂环基、多环亚烷基或多环亚杂环基；
环B为饱和或不饱和单环亚烷基、单环亚杂环基、多环亚烷基或多环亚杂环基；
R为化学键、饱和或不饱和单环亚烷基、单环亚杂环基、多环亚烷基、多环亚杂环基、被1、2 或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、3至8元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、氘、卤素、＝O、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基和3至8元杂环基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述单螺亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述双环亚杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述单环亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3至8元杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
Linker不存在，或Linker表示为：C 1-20亚烷基链，且任一个或多个亚甲基可以任选地被一个或多个R L所替代，R L相同或不同，且R L选自O、S、NR 00、-C(O)-、SO、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-CR 00＝CR 00-、-C≡C-、-(CH 2) r-、C 3-8亚环烷基或3至8元亚杂环基、C 6-10亚芳基和5至14元亚杂芳基；且任一亚甲基可以被1个或2个R L’所取代，R L’相同或不同，且为氢、卤素、氨基、硝基、氰基、乙酰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基，或两个R L’与相连的C原子共同围合形成C 3-8环烷基或3至8元杂环基；r为1、2、3、4或5；
E表示为：
G 1为N或CR G1，G 2为N或CR G2，G 3为N或CR G3，G 4为N或CR G4；
R G1、R G2、R G3、R G4其中之一与W连接，其他各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、酰胺基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
环D不存在，从而L 7与G 1所在的芳环上的C原子或N原子连接，或者，环D为取代或未取代的C 6-10芳基或取代或未取代的5-14元杂芳基；取代是指C 6-10芳基或5-14元杂芳基在各自化合价允许的范围内任选地被1、2或3个选自氢、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷基、卤代C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、氰基、硝基、酰胺基、氨基和乙酰基的取代基所取代；
或者，环D为
G 5、G 6、G 7为O、S、N或C原子，其任选地被1或2个R G所取代，R G为氢、羟基、氨基、氰基、乙酰基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；或两个R G与相连的C原子 共同形成C＝O、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
Z 3、Z 4各自独立地选自O、S或NR 00；Z 5为CR 00或N；或Z 5所在的环不存在；
L 7为化学键、O、S、NR 00、C(O)NR 00、NR 00C(O)、C 1-5亚烷基、卤代C 1-5亚烷基、C 1-5亚烷氧基、C 2-6亚烯基或C 2-6亚炔基；
W为化学键、O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CR 00＝CR 00-、-C≡C-、-(CR 23R 24) r2-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5至14元亚杂芳基；
R a、R b、R 00、R 01、R 02、R 03、R 04、R 23、R 24各自独立地选自氢、氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR cR d、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
或，R 01、R 02或R 03、R 04与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；或R 23、R 24与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；或R a、R b与相连N原子共同围合形成3至8元杂环基；
r2为0、1、2、3或4；
R c、R d各自独立地为氢、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、卤代C 1-5烷基；或R c、R d与相连的N原子共同围合形成3至8元杂环基；
上述的C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基、饱和或不饱和的单环、单环杂环、多环或多环杂环是未取代的或在化合价允许的范围内各自独立地被1、2、3、4或更多个选自以下B2组基团所取代，B2组基团选自氢、＝O、氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-5烷硫基、NR eR f、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；其中，R e、R f各自独立地为氢、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基和卤代C 1-5烷基；
条件是：
当PIN为式(Ia)，Q为S(O) 2-异丙基时，R k3、R k4均不为甲基；
当PIN为式(Ib)，环B为 Q为P(O)(CH 3) 2，J 1、J 2、J 3、J 4、V 3、K 1为CH，V 1、V 2为N时，R 4不为溴，或R k3、R k4均不为甲基；
当PIN为式(Ic)，A-R为 时，Linker为全碳链系统，W不包含杂原子，且Linker不为亚甲基、亚乙基和亚丙基。
在一个方面，本发明提供通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物；
PIN——Linker——E (I)
其中，PIN表示为：
E表示为：
Q为C(R q1) 3、C(O)R q1、S(O)R q1、SO 2R q1、P(O)R q1R q2或NR q1R q2，R q1、R q2各自独立地选自氢、氨基、-C 1-5亚烷基R qn、-卤代C 1-5亚烷基R qn、-C 1-5亚烷氧基R qn、-C 3-8亚环烷基R qn、-3至8元亚杂环烷基R qn、-C(O)R qn、-S(O)R qn、SO 2R qn、-C(O)NR 00R qn、-NR 00C(O)R qn和-SO 2NR 00R qn；
R qn选自氢、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；
J 1为N或CR J1，J 2为N或CR J2，J 3为N或CR J3，J 4为N或CR J4；
V 1为N或CR 1，V 2为N或CR 2，V 3为N或CR 3，V 4为N或CR 4；
R 1、R 2、R 3、R 4、R J1、R J2、R J3、R J4各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、羧基、硝基、卤素、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
或者，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯；
或，R J2、R J3和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯，或，R J3、R J4和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯，
取代是指5至6元杂芳基或苯任选地被1、2、3或4个选自氢、卤素、氨基、氰基、乙酰基、C 1- 5烷基、C 1-5烷氧基、卤代C 1-3烷基、C 3-8环烷基或3至8元杂环烷基的取代基所取代；
K 1为N或CR k1，K 2为N或CR k2，K 4为N或CR k4，
R k1、R k2、R k4相同或不同，且各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、氨基、卤素、C 1-10烷 基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-O-C 3-8环烷基、-O-3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
R k3表示为-X 1-Rx，
X 1选自O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR x1R x2) x-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环烷基、C 6-10亚芳基和5至14元亚杂芳基；
Rx表示为-(CR x3R x4) x2-R xn，
R x1、R x2、R x3、R x4、R xn各自独立地选自氢、氰基、羟基、乙酰基、卤素、硝基、醛基、羧基、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或者，R x1、R x2与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；
x、x2各自独立地为0、1、2、3、4或5，x、x2不同时为0；
或者，R J3、R k3连接形成化学键；
环A为饱和或不饱和单环亚烷基、单环亚杂环基、多环亚烷基或多环亚杂环基；
环B为饱和或不饱和单环亚烷基、单环亚杂环基、多环亚烷基或多环亚杂环基；
R为化学键、饱和或不饱和单环亚烷基、单环亚杂环基、多环亚烷基或多环亚杂环基；
Linker表示为
L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地表示为-R L1-(CR 21R 22) n3-R L2-(CR 31R 32) n2-；
R L1、R L2各自独立地为化学键、O、S、NR 00、-C(O)-、SO、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR 41R 42) r-、-(CR 41R 42) r-O-、-O-(CR 41R 42) r-、C 3-8亚环烷基或3至8元亚杂环烷基、C 6-10亚芳基或5至14元亚杂芳基；
n2、n3、r各自独立地为0、1、2、3或4；
R 21、R 22、R 31、R 32、R 41、R 42各自独立地选自氢、氰基、乙酰基、羟基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或，R 21、R 22与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；
L 5、L 6各自独立地选自O、S、NR 00、C(O)NR 00、NR 00C(O)、C 1-10亚烷基、卤代C 1-10亚烷基、C 1-10亚烷氧基、C 2-10亚烯基和C 2-10亚炔基；
W为化学键、O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR 23R 24) r2-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环烷基、C 6-10亚芳基或5至14元亚杂芳基；
R 23、R 24各自独立地选自氢、氰基、乙酰基、羟基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或，R 23、 R 24与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；r2为0、1、2、3或4；
Z 1为CH或N，Z 2为CR z1R z2、NR 00或C(O)；
R z1、R z2各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或，R z1、R z2与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；
G 1为N或CR G1，G 2为N或CR G2，G 3为N或CR G3，G 4为N或CR G4；
R G1、R G2、R G3、R G4其中之一与W连接，其他各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、卤素、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
R 00、R a、R b各自独立地为氢、氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR cR d、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；或R a、R b与相连N原子共同围合形成3至8元杂环烷基；
R c、R d各自独立地为氢、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基或卤代C 1-5烷基；或R c、R d与相连的N原子共同围合形成3至8元杂环烷基；
上述的C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基、饱和或不饱和的单环、单环杂环、多环或多环杂环是未取代的或在化合价允许的范围内各自独立地被1、2、3、4或更多个选自以下B2组基团所取代，B2组基团选自氢、氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-5烷硫基、NR eR f、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；其中，R e、R f各自独立地为氢、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基和卤代C 1-5烷基；
条件是：
当PIN为式(Ia)，Q为S(O) 2-异丙基时，R k3、R k4均不为甲基；
当PIN为式(Ib)，环B为吡嗪时，R k3、R k4均不为甲基；
当PIN为式(Ic)，A-R为 时，Linker为全碳链系统，W不包含杂原子，且Linker不为亚甲基、亚乙基和亚丙基。
R k1、R k2各自独立地为氢、F、Cl、Br、I、氨基、羟基、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-3亚烷基OC 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基；优选地，R k2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基或-O-氧杂环丁烷基；优选地，R k2、R k4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、酰胺基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-3亚烷基OC 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基；所述C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-3亚烷基OC 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基任选地被0、1、2、3或更多个选自氘、羟基、氰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基或C 1-5烷氧基的取代基所取代；优选地R K4选自氢、氘、酰胺基、氰基或C 1-5烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基。
在一些实施例中，所述药学上可接受的盐可为盐酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐。
在一些实施例中，R k1、R k2各自独立地为氢、F、Cl、Br、I、氨基、羟基、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、-CONH 2、C 1-5烷氧基、C 1-3亚烷基OC 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基；优选地，R k2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基或-O-氧杂环丁烷基；优选地，R k2、R k4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、酰胺基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-3亚烷基OC 1-3烷基、C 3-6环烷基和C 3-6杂环烷基；所述C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-3亚烷基OC 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基任选地被0、1、2、3或更多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基的取代基所取代；优选地R K4选自氢、氘、酰胺基、氰基和C 1-5烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C 1-5烷基、C 1- 5烷氧基。
在一些实施例中，R k2为氢、氰基、F、Cl、Br、I、C 1-5烷基、-CONH 2、卤代C 1-5烷基或C 1-5烷氧基；C 1-5烷基或C 1-5烷氧基任选地被1、2、3、4或更多个选自以下B2组基团所取代，B2组基团选自选自氘、卤代、羟基、氰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基的取代基所取代。
在一些实施例中，R k2为氢、F、Cl、Br、I、C 1-5烷基、-CONH 2、卤代C 1-5烷氧基或C 1-5烷氧基。在一些实施例中，R k4为氢、F、Cl、Br、I、氰基、乙酰基或C 1-5烷氧基，优选为氢或C 1-5烷氧基。
在一些实施例中，R k2为-CONH 2。
在一些实施例中，X 1选自O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-CH＝CH-、-C≡C-、C 1-5亚烷基、C 3-6亚环烷基、3至6元亚杂环烷基、亚苯、5至6元亚杂芳基和8至10元双环亚杂芳基，
R 00选自氢或C 1-3烷基(优选甲基、乙基或丙基；优选为氢或甲基)。
在一些实施例中，X 1为-(CR x1R x2) x-，
R x1、R x2各自独立地选自氢、C 1-5烷基(优选C 1-3烷基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基)和C 1-5烷氧基，
或R x1、R x2与相连的C共同围合形成C 3-6环烷基(优选环丙烷基或环丁烷基)或3至6元杂环烷基(优选氧杂环丁烷基)；
x为0、1、2、3或4。
优选地，上述通式(I)所述的化合物的氢任选地被氘所取代。
在一些实施例中，Rx为氢、氰基、羟基、乙酰基、卤素、氨基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯、5至6元杂芳基或8至10元双环杂芳基。
在一些实施例中，R k3选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、醛基、硝基、羧基、乙酰基、SOC 1-5烷基、SO 2C 1-5烷基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基、C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-O-C 3-6环烷基和-O-3至6元杂环烷基；
优选地，R k3为羟基、氰基、醛基、硝基、羧基、乙酰基、-CO氨基或-SO 2甲基；
优选地，R k3为F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2。
优选R k3为C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基、C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-O-C 3-6环烷基或-O-3至6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-5亚烷基、C 1-5烷基、C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基任选地被0、1、2、3、4、5个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；优选C 1-6烷基；进一步优选C 1-3烷基；优选甲基，进一步优选乙基；进一步优选丙基，进一步优选环丙基，进一步优选异丙基；进一步优选C 3-6环烷基；进一步优选卤素，优选三氟甲基，进一步优选被1、2、3、4或5个氘取代的乙基；优选氰基，优选C 1-6烷氧基；进一步优选卤代C 1-6烷基；进一步优选C 1-3亚烷基OC 1-3烷基；进一步优选被1或2个选自卤素、C 1-3烷基和卤代C 1-3烷基取代的5元杂环基。
在一些实施例中，R k3表示为-X 1-Rx，
X 1选自C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环烷基、C 6-10亚芳基或5至14元亚杂芳基；
Rx表示为-(CR x3R x4) x2-R xn，
R x3、R x4、R xn各自独立地选自氢、氰基、羟基、乙酰基、卤素、硝基、醛基、羧基、氨基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-5烷硫基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或者，R x1、R x2与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；x2为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，X 1为5至6元亚杂芳基或8至10元双环亚杂芳基，
Rx为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2。
在一些实施例中，R k3选自：
优选R k3选自
R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2。
优选地，R k3为被0、1或2个选自R b的取代基取代的5或6元杂环基，R b选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基。
优选地，R k3选自 卤素、氰基、乙酰基、C 1- 5烷基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基和C 3-6环烷基，所述C 1-5烷基任选地被0、1、2、3、4、5个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2。
优选地，R k3选自 F、Cl、Br、I、氰基、乙酰基、乙基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基和C 3-6环烷基；所述C 1-5烷基任选地被0、1、2、3、4、5个选自氘、羟基、氰基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；R a为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；R b为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2。
优选地，R k3选自 F、Cl、Br、I、氰基、乙酰基、乙基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基和C 3-6环烷基；所述C 1-5烷基任选地被0、1、2或3个选自氘、羟基、氰基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；R a为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；R b为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一些实施例中，R k1、R k4为氢。
在一些实施例中，R 4为羟基、氰基、乙酰基、羧基、硝基、卤素、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；所述C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基任选地被0、1、2或3个R 41取代；
优选地，R 4为卤素、C(O)NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、苯基、5或6元杂芳基、7至11元螺环基或8至12元螺杂环基，所述C 3-8环烷基、3至8元杂环基、苯基、5或6元杂芳基、7至11元螺环基或8至12元螺杂环基任选地被0、1、2或3个R 41取代；
优选地，R 4选自：氟、氯、溴、氨基、酰胺基、乙酰基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、三氟甲基和C 1-5烷基；优选地，R 4为氢、-O-C 0-5亚烷基-C 3-8环烷基、-OC 0-5亚烷基-3至8元杂环基；优选R 4为被0、1或2个R 41取代的苯基或5或6元杂芳基；
优选地R 4选自被0、1或2个R 41取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、环戊基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、环己基、氧杂环己基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；R 41选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、OC 3-8环烷基和-O-3至8元杂环基(R 41优选氢、氘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、氮杂环戊基
在一些实施例中，R 4为氢、羟基、氰基、C(O)NR aR b、卤素、被0、1或2个R 41取代的C 1-10烷基或被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基；所述5至6元杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
或者，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基或苯；所述5至6元杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R a、R b各自独立地为氢、氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR cR d、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；或R a、R b与相连N原子共同围合形成3至8元杂环烷基；所述5至14元杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3至8元杂环烷基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 41选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、OC 3-8环烷基和-O-3至8元杂环基；所述3至8元杂环烷基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。在一些实施例中，R 4为氢、羟基、氰基、C(O)NR aR b、卤素、被0、1或2个R 41取代的C 1-10烷基或被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮和/或氧，杂原子个数为1个、2个或3个；
或者，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基或苯；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮和/或氧，杂原子个数为1个、2个或3个；
R a、R b各自独立地为氢或C 1-5烷基；
R 41选自氢、氘、卤素、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基。
在一些实施例中，R 4为氢、卤素或5至6元杂芳基；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮，杂原子个数为1个、2个或3个；
或者，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成5至6元杂芳基或苯；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮，杂原子个数为1个、2个或3个；
R a、R b各自独立地为氢或C 1-10烷基。
在一些实施例中，环A为3至8元单环亚杂环基、7至16元螺环亚杂环基、7至14元稠环亚杂环基、7至10元桥亚杂环基、亚苯基、5或6元单环亚杂芳基或8至10元双环亚杂芳基；优选地环A为5至7元单环亚杂环基；优选地，环A为7至11元单螺亚杂环基。优选地，R为被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基或8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、氘、卤素、＝O、C 1-5烷 基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 3-8环烷基或3至8元杂环基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基或杂环基。
在一些实施例中，环A为3至8元单环亚杂环或7至16元螺环亚杂环；所述单环亚杂环的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述螺环亚杂环的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在一些实施例中，环A为3至6元单环亚杂环或7至11元螺环亚杂环；所述单环亚杂环的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；所述螺环亚杂环的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个。
在一些实施例中，环A为3至8元单环亚杂环或7至11元螺环亚杂环；所述单环亚杂环的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个；所述螺环亚杂环的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个。
在一些实施例中，R为化学键、被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、3至8元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、氘、卤素、＝O、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1- 6烷氧基、C 3-8环烷基和3至8元杂环基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述单螺亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述双环亚杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述单环亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3至8元杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在一些实施例中，R为化学键、被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、3至8元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、＝O和C 1-6烷基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述双环亚杂芳基的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；所述螺环亚杂环基的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；所述单环亚杂环基的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个。
在一些实施例中，R为化学键、被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、5或6元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、＝O和C 1-6烷基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述单螺亚杂环基的杂原子种类为N，杂原子个数为1或2；所述双环亚杂芳基的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个；所述6元单环亚杂环基的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个。
在一个方面，本发明提供通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物；
PIN——Linker——E (I)
其中，PIN表示为：
R为化学键、被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、3至8元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、氘、卤素、＝O、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基和3至8元杂环基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述单螺亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述双环亚杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述单环亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3至8元杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
Q、V 1、V 2、V 3、V 4、J 1、J 2、J 3、J 4、K 1、K 2、K 4、R k3、L 5、L 6、环A、E和Linker如上任一项所定义。
在一个方面，本发明提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物；
PIN——Linker——E (I)
其中，PIN表示为：
R k3选自 卤素、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基或C 3-6环烷基，所述C 1-5烷基任选地被0、1、2、3、4、5个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、- CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F和-CHFCHF 2；
Q、V 1、V 2、V 3、V 4、J 1、J 2、J 3、J 4、K 1、K 2、K 4、R、L 5、L 6、环A、E和Linker如上任一项所定义。
在一个方面，本发明提供通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物；
PIN——Linker——E (I)
其中，PIN表示为：
Q、V 1、V 2、V 3、V 4、J 1、J 2、J 3、J 4、K 1、K 2、K 4、R、L 5、L 6、环A、E和Linker如上任一项所定义。
在一些实施例中，环A表示为：
其中，Y 1、Y 2各自独立地为CH或N，Y 3、Y 4各自独立地为CH或N，t1、t2、t3、t4各自独立地为0、1、2或3，t5、t6各自独立地为0、1、2或3；t1、t3不同时为0，t2、t4不同时为0。
在一些实施例中，环A选自
在一些实施例中，R为化学键，或R为3至8元单环亚杂环基、7至16元螺环亚杂环基、7至10元双环稠亚杂环基、7至10元桥亚杂环基、5或6元亚杂芳基或8至10元双环亚杂芳基；优选地，R 为化学键；优选地，R为5至7元单环亚杂环基、优选地，R为7至11元单螺亚杂环基或8至10元双环亚杂芳基。
在一些实施例中，R表示为：
环C1为5至6元杂芳基或苯，环C2为5至6元饱和或不饱和单环或5至6元饱和或不饱和单杂环；该5至6元杂芳基、苯、5至6元饱和或不饱和单环或5至6元饱和或不饱和单杂环各自任选地被0、1、2、3或更多个选自氢、D、卤素、氨基、羟基、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 3- 8环烷基、5至7元杂环烷基、6至10元芳基和5至14元杂芳基所取代；优选地，环C2为5至7元氮杂环；
Y 5、Y 6各自独立地为CH或N，Y 7、Y 8各自独立地为CH或N，s1、s2、s3、s4各自独立地为0、1、2或3，s5、s6各自独立地为0、1、2或3；s1、s3不同时为0，s2、s4不同时为0。
在一些实施例中，环C1选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑、苯、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪；环C2选自环戊烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑、环己烷、氧杂环己烷、哌啶、哌嗪、吗啉、苯、吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪。
在一些实施例中，R为
在一些实施例中，R选自
优选地，R选自 其中， 与Linker连接，另一端与环A连接，或 与环A连接，而另一端与Linker连接。
在一些实施例中，L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地选自-R L1-(CH 2) n5-R L2-(CH 2) n6-,R L1、R L2各自独立地为O、S、NR 00、-C(O)-、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-和(CH 2) r4；n5、n6、r4各自独立地为0、1、2、3或4，
R 00为C 1-3烷基(优选甲基)。或R 00为氢。
优选地，R L1、R L2各自独立地选自：键、5或6元亚杂芳基、亚苯基、C 3-8亚环烷基、C 3-8亚杂环基、CH 2、CH 2CH 2、OCH 2CH 2、CH 2CH 2O、CH 2CH 2CH 2、亚乙烯基、亚乙炔基、 其中，所述5或6元亚杂芳基、亚苯基、C 3-8亚环烷基、C 3-8亚杂环基或任意亚甲基在各自化合价允许的范围内任选地被0、1、2或3个选自羟基、氰基、卤素、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-5烷硫基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、NR aR b、乙酰基、-C(O)NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6- 10芳基和5至14元杂芳基所取代。
在一些实施例中，L 1为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，n3为0、1、2或3；
优选地，L 1为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22与相连的C共同围合形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基，n 3为1或2；进一步优选-C(CH 3) 2-,更进一步优选
优选地，L 1为O、S、NR 00、C(O)、C(O)NR 00、NR 00C(O)、-C(O)O-、-OC(O)-、SO、SO 2、SO 2NR 00或NR 00SO 2；R 00为氢或甲基；优选地，L 1为-CH＝CH-或-C≡C-；优选地，L 1为CH 2、CH 2CH 2或CH 2CH 2CH 2(优选CH 2，进一步优选CH 2CH 2，进一步优选CH 2CH 2CH 2)；优选地L 1为O，优选L 1为NH或N(CH 3)，优选C(O)，进一步优选CH 2CH 2O；更进一步优选化学键；
在一些实施例中，L 1为C 3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、亚苯基或5或6元亚杂芳基(优选亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚氮杂环戊基、亚环己基、亚哌啶基、亚哌嗪基或1,4-亚苯基，进一步优选1,3-亚环丁基，进一步优选1,4-亚哌啶基或1,4-亚哌嗪基)。
在一些实施例中，L 2为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22、各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，n3为0、1、2或3；
优选地，L 2为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22与相连的C共同围合形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基，n 3为1或2；进一步优选-C(CH 3) 2-,更进一步优选
优选地，L 2为O、S、NR 00、C(O)、C(O)NR 00、NR 00C(O)、-C(O)O-、-OC(O)-、SO、SO 2、SO 2NR 00或NR 00SO 2；R 00为氢或甲基；优选地，L 2为-CH＝CH-或-C≡C-；优选地，L 2为CH 2、CH 2CH 2或CH 2CH 2CH 2(优选CH 2，进一步优选CH 2CH 2，进一步优选CH 2CH 2CH 2)；优选地L 2为O，优选L 2为NH或N(CH 3)，优选C(O)，进一步优选CH 2CH 2O；优选地，L 2为化学键；
优选地，L 2为C 3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、亚苯基或5或6元亚杂芳基，优选为1,3-亚环丁基，优选1,4-亚哌啶基或1,4-亚哌嗪基。
在一些实施例中，L 3为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，n3为0、1、2或3；
优选地，L 3为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22与相连的C共同围合形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基，n 3为1或2；进一步优选-C(CH 3) 2-,更进一步优选
优选地，L 3为O、S、NR 00、C(O)、C(O)NR 00、NR 00C(O)、-C(O)O-、-OC(O)-、SO、SO 2、SO 2NR 00或NR 00SO 2；R 00为氢或C 1-3烷基(优选甲基、乙基或丙基)；优选地，L 3为-CH＝CH-或-C≡C-；优选地，L 3为CH 2、CH 2CH 2或CH 2CH 2CH 2(优选CH 2，进一步优选CH 2CH 2，进一步优选CH 2CH 2CH 2)；优选地L 3为O，优选L 3为NH或N(CH 3)，优选C(O)，进一步优选CH 2CH 2O；优选地，L 3为化学键；
优选地，L 3为C 3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、亚苯基或5或6元亚杂芳基，进一步优选1,3-亚环丁基，进一步优选1,4-亚哌啶基或1,4-亚哌嗪基。
在一些实施例中，L 4为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，n3为0、1、2或3；
优选地，L 4为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22与相连的C共同围合形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基，n 3为1或2；进一步优选-C(CH 3) 2-,更进一步优选
优选地，L 4为O、S、NR 00、C(O)、C(O)NR 00、NR 00C(O)、-C(O)O-、-OC(O)-、SO、SO 2、SO 2NR 00或NR 00SO 2；R 00为氢甲基；优选地，L 4为-CH＝CH-或-C≡C-；优选地，L 4为CH 2、CH 2CH 2或CH 2CH 2CH 2(优选CH 2，进一步优选CH 2CH 2，进一步优选CH 2CH 2CH 2)；优选地L 4为O，优选L 4为NH或N(CH 3)，优选C(O)，进一步优选CH 2CH 2O；优选地，L 4为化学键。
在一些实施例中，L 4为C 3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、亚苯基或5或6元亚杂芳基(优选亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚氮杂环戊基、亚环己基、亚哌啶基、亚哌嗪基或1,4-亚苯基，进一步优选1,3-亚环丁基，进一步优选1,4-亚哌啶基或1,4-亚哌嗪基)。
在一些实施例中，linker表示为：
R L1、R L3各自独立地为O、S、CO、SO、SO 2、N(R 00)或(CR 21R 22) r，R 21、R 22为氢、乙酰基、卤素、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；或者，R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；
R L2相同或不同，且R L2为O、S、CO、N(R 00)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)或NHC(O)NH、亚苯基、亚炔基、亚环丙基、1，4-亚哌嗪基或亚三唑基；R 00为氢或C 1-10烷基，
n2、n4各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
r、n0、n3为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，linker表示为：
R L1、R L3各自独立地为O、CO、N(R 00)或(CR 21R 22) r，R 21、R 22为氢、乙酰基、C 1-5烷基、C 6-10芳基或卤代C 1-5烷基；或者，R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基；
R L2相同或不同，且R L2为O、CO、N(R 00)、亚炔基 或亚环丙基；R 00为氢或C 1-5烷基，
n2、n4各自独立地为0、1、2或3；
r、n0、n3为0、1、2、3或4。
Linker表示为
L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地表示为-R L1-(CR 21R 22) n3-R L2-(CR 31R 32) n2-；
R L1、R L2各自独立地为化学键、O、NR 00、-C(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR 41R 42) r-或C 3-8亚环烷基；
n2、n3、r各自独立地为0、1、2、3或4；
R 41和R 42各自独立地选自氢、乙酰基、卤素、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基或C 6-10芳基；或，R 21、R 22与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基。
在一些实施例中，linker表示为：
R L1、R L3各自独立地为O、N(R 00)或(CR 21R 22) r，R 21、R 22为氢或C 1-5烷基；或者，R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基；
R L2相同或不同，且R L2为O、CO、N(R 00)、亚炔基 亚烯基 或亚环丙基 R 00为氢或C 1-5烷基，
n2、n4各自独立地为0、1、2或3；
r、n0、n3为0、1、2、3或4。
Linker表示为
L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地表示为-R L1-(CR 21R 22) n3-R L2-(CR 31R 32) n2-；
R L1各自独立地为化学键、O、NR 00、-C(O)-、-(CR 41R 42) r-或C 3-8亚环烷基；
R L2各自独立地为化学键、O、NR 00、-C(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、C 3-8亚环烷基；
n2、n3、r各自独立地为0、1、2、3或4；
R 41和R 42各自独立地选自氢或C 1-5烷基；或，R 21、R 22与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基。
在一些实施例中，linker表示为： 亚甲基、
在一些实施例中，R L1为化学键、O、S、CO、SO、SO 2、NH、N(CH 3)、CONH、NHCO、亚甲基、 或亚乙烯基；R L2为化学键、O、S、CO、SO、SO 2、NH、N(CH 3)、CONH、NHCO、亚甲基、 1,4-亚苯基或1,4-哌嗪亚基；R L3为化学键、O、S、CO、SO、SO 2、NH、N(CH 3)、CONH、NHCO、亚甲基、 或亚乙烯基。
在一些实施例中，W为化学键、O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-NR 00C(O)NR 00-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR 43R 44) n8-、C 3-6亚环烷基、3至6元亚杂环烷基、亚苯基、5至6元亚杂芳基或8至10元亚芳基或亚杂芳基，R 00、R 43、R 44各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环戊基或环己基，或R 43、R 44与相连的C共同围合形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基，n 8为0、1、2或3；
优选地，W为1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、亚哌嗪基或亚吡啶基；优选地，W为CH 2、O、S、-N(甲基)-、-CH＝CH-或C≡C；优选地，W为CH 2；优选地，W为O或S；优选地，W为-CH＝CH-或C≡C，优选C≡C。
在一些实施例中，环B选自3至8元饱和或不饱和环烷基、3至8元饱和或不饱和杂环烷基、6至10元芳基或5至14元杂芳基；优选地，环B为5至7元饱和单杂环基、苯或5至6元杂芳基；优选地，环B为苯或5至6元杂芳基；优选地，环B为5至7元饱和单杂环基；优选地，环B为环戊烷、四氢吡咯、1,3-二氧戊环、氧杂环戊烷、1,4-二氧六环、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、哌啶、哌嗪、苯、吡啶、哒嗪或嘧啶；优选地，环B为1,3-二氧戊环、氧杂环戊烷、1,4-二氧六环、咪唑、苯或嘧啶；优选地，环B为5至6元杂芳基；优选地，环B为1,4-二氧六环或1,3-二氧戊环。
在一些实施例中，环B选自
表示连接位点；
Rc为氢、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、醛基、硝基、羧基、乙酰基、SOC 1-5烷基、SO 2C 1-5烷基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-5烷基OC 1-5烷基、C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-O-C 3- 6环烷基或-O-3至6元杂环烷基；
r3为0、1、2或3。
在一些实施例中，V 1、V 2均为N，V 3为CR 3,V 4为CR 4,R 3为氢，R 4为氢、卤素、氨基、氰基、乙酰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或卤代C 1-3烷基(优选氟或氯)；
优选地，V 1、V 2均为N，V 3为CR 3,V 4为CR 4,R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基；取代是指5至6元杂芳基任选地被1、2或3个选自氢、卤素、氨基、氰基、乙酰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或卤代C 1-3烷基的取代基所取代；
优选地，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成1H-吡咯、1H-吡唑或1H-咪唑。
在一些实施例中，L 5、L 6各自独立地选自化学键、NH、CONH、NHCO、C 1-3亚烷基(优选亚甲基或亚乙基)、C 2-6亚烯基或C 2-6亚炔基。
在一些实施例中，E进一步表示为：
Z 2、G 1、G 2、G 3、G 4、W如上述所定义。
在一些实施例中，G 1为N，G 2为CR G2，G 3为CR G3，G 4为CR G4；优选地，G 1为CR G1，G 2为N，G 3为CR G3，G 4为CR G4；优选地，G 1为CR G1，G 2为CR G2，G 3为N，G 4为CR G4；优选地，G 1为CR G1，G 2为CR G2，G 3为CR G3，G 4为N；优选地，G 1为N，G 2为N，G 3为CR G3，G 4为CR G4；优选地，G 1为N，G 2为CR G2，G 3为N，G 4为CR G4；优选地，G 1为N，G 2为CR G2，G 3为CR G3，G 4为N；优选地， G 1为CR G1，G 2为N，G 3为N，G 4为CR G4；优选地，G 1为CR G1，G 2为N，G 3为CR G3，G 4为N；优选地，G 1为CR G1，G 2为CR G2，G 3为N，G 4为N；优选地，G 1为N，G 2为N，G 3为N，G 4为CR G4；优选地，G 1为N，G 2为N，G 3为CR G3，G 4为N；优选地，G 1为N，G 2为CR G2，G 3为N，G 4为N；优选地，G 1为CR G1，G 2为N，G 3为N，G 4为N；优选的G 1为CR G1，G 2为CR G2，G 3为CR G3，G 4为CR G4；R G1、R G2、R G3、R G4如上述一项中所定义。
在一些实施例中，R G1、R G2、R G3、R G4其中之一与W连接，其他各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；优选地，R G1、R G2、R G3、R G4各自独立地为氢、卤素(优选F)、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在一些实施例中，Z 1为N，Z 2为CH 2或C(O)。
在一些实施例中，E进一步选自
其中，Z 1、Z 2、G 1、G 2、G 3、G 4、w如上述一项所定义。
优选地，R G1、R G2、R G3、R G4、R 0各自独立地为氢、氘、氰基、卤素(优选F)、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基(优选甲基或三氟甲基)。
在一些实施例中，J 1为N，J 2为CR J2，J 3为CR J3，J 4为CR J4；优选地，J 1为CR J1，J 2为N，J 3为CR J3，J 4为CR J4；优选地，J 1为CR J1，J 2为CR J2，J 3为N，J 4为CR J4；优选地，J 1为CR J1，J 2为CR J2，J 3为CR J3，J 4为N；优选地，J 1为N，J 2为N，J 3为CR J3，J 4为CR J4；优选地，J 1为N，J 2为CR J2，J 3为N，J 4为CR J4；优选地，J 1为N，J 2为CR J2，J 3为CR J3，J 4为N；优选地，J 1为CR J1，J 2为N，J 3为N，J 4为CR J4；优选地，J 1为CR J1，J 2为N，J 3为CR J3，J 4为N；优选地，J 1为CR J1，J 2为CR J2，J 3为N，J 4为N；R J1、R J2、R J3、R J4如上任一项所定义。
R 0选自氢、卤素(优选F)、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基；优选F、甲基、三氟甲基、氰基、二氟甲基、
在一些实施例中，R J1、R J2、R J3、R J4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；
优选地，R J3、R J4分别为氢，R J1、R J2各自独立地选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、环丙基、取代或未取代的苯或5至6元杂芳基；取代是指苯或5至6元杂芳基任选地被1、2或3个选自 氢、卤素、氨基、氰基、乙酰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或卤代C 1-3烷基的取代基所取代；
优选地，R J1、R J3、R J4分别为氢，R J2选自氢、F、Cl、Br和C 1-5烷基；
优选地，R J3、R J4分别为氢，R J1、R J2各自独立地选自氢、F、Cl、Br和C 1-5烷基。
优选地，R J1、R J3、R J4分别为氢，R J2选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、3至8元环烷基、苯和5至6元杂芳基；优选地，R J1、R J2、R J3、R J4分别为氢；优选地，R J1、R J3、R J4分别为氢，R J2为甲基、乙基、环丙基、苯或1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-咪唑-4-基、1-异丙基-1H-吡唑-4-基或1-异丙基-1H-咪唑-4-基。
在一些实施例中，R J1、R J2、R J4分别为氢，R J3与R k3连接形成化学键，该化学键为单键、双键或三键(优选为形成C-C单键)。
在一些实施例中，Q为C(R q1) 3、C(O)R q1、S(O)R q1、SO 2R q1、P(O)R q1R q2或NR q1R q2，R q1、R q2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、乙酰基、甲磺酰基、酰胺基和氨基酰基。优选R q1、R q2各自独立地为C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
在一些实施例中，Q为P(O)R q1R q2，R q1、R q2各自独立地为C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
在一些实施例中，J 1为N或CH。
在一些实施例中，J 2为N或CH。
在一些实施例中，J 3为N或CH。
在一些实施例中，J 4为N或CH。
在一些实施例中，V 1为N或CH。
在一些实施例中，V 2为N或CH。
在一些实施例中，V 3为N或CR 3，R 3为氢，或者，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基或苯；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮，杂原子个数为1个、2个或3个。
在一些实施例中，K 1为N或CH。
在一些实施例中，K 2为N或CR k2。
在一些实施例中，L 5为NH。
在一些实施例中，L 6为NH。
在一些实施例中， 为
在一些实施例中，W为O、或-C≡C-。
在一些实施例中，Q为P(O)R q1R q2，R q1、R q2各自独立地为C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
J 1为N或CH；
J 2为N或CH；
J 3为N或CH；
J 4为N或CH；
V 1为N或CH；
V 2为N或CH；
V 3为N或CR 3；R 3为氢，
V 4为N或CR 4R 4为氢、羟基、氰基、C(O)NR aR b、卤素、被0、1或2个R 41取代的C 1-10烷基或被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基；所述5至6元杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
或者，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基或苯；所述5至6元杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R a、R b各自独立地为氢、氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR cR d、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；或R a、R b与相连N原子共同围合形成3至8元杂环烷基；所述5至14元杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3至8元杂环烷基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 41选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、OC 3-8环烷基或-O-3至8元杂环基；所述3至8元杂环烷基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
K 2为N或CR k2；R k2为氢、F、Cl、Br、I、氨基、羟基、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、-CONH 2、C 1-5烷氧基、C 1-3亚烷基OC 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基任选地被0、1、2、3或更多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基的取代基所取代；优选地R K4选自氢、氘、酰胺基、氰基和C 1-5烷基；
R k3选自 卤素、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基或C 3-6环烷基，所述C 1-5烷基任选地被0、1、2、3、4、5个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；
K 4为N或CR k4；R k4为氢、F、Cl、Br、I、氨基、羟基、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、-CONH 2、C 1-5烷氧基、C 1-3亚烷基OC 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基任选地被1、2、3、4或更多个选自以下B2组基团所取代，B2组基团选自选自氘、卤代、羟基、氰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基的取代基所取代；
L 5为NH；
L 6为NH；
环A为3至8元单环亚杂环或7至16元螺环亚杂环；所述单环亚杂环的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述螺环亚杂环的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R为化学键、被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、3至8元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、氘、卤素、＝O、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 3-8环烷基和3至8元杂环基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述单螺亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述双环亚杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述单环亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3至8元杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
linker表示为：
R L1、R L3各自独立地为O、CO、N(R 00)或(CR 21R 22) r，R 21、R 22为氢、乙酰基、C 1-5烷基、C 6-10芳基或卤代C 1-5烷基；或者，R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基；
R L2相同或不同，且R L2为O、CO、N(R 00)、亚炔基 或亚环丙基；R 00为氢或C 1-5烷基，
n2、n4各自独立地为0、1、2或3；
r、n0、n3为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，Q为P(O)R q1R q2，R q1、R q2各自独立地为C 1-5烷基或C 1-5烷氧基；
J 1为N或CH；
J 2为N或CH；
J 3为N或CH；
J 4为N或CH；
V 1为N或CH；
V 2为N或CH；
V 3为N或CR 3；R 3为氢；
V 4为N或CR 4；R 4为氢、羟基、氰基、C(O)NR aR b、卤素、被0、1或2个R 41取代的C 1-10烷基或被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮和/或氧，杂原子个数为1个、2个或3个；
或者，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基或苯；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮和/或氧，杂原子个数为1个、2个或3个；
R a、R b各自独立地为氢或C 1-5烷基；
R 41选自氢、氘、卤素、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基或C 1-5烷氧基；
K 1为N或CH；
K 2为N或CR k2；R k2为氢、氰基、F、Cl、Br、I、C 1-5烷基、-CONH 2、卤代C 1-5烷基或C 1-5烷氧基；C 1-5烷基和C 1-5烷氧基任选地被1、2、3、4或更多个选自以下B2组基团所取代，B2组基团选自选自氘、卤代、羟基、氰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基的取代基所取代；
R k3选自 F、Cl、Br、I、氰基、乙酰基、乙基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基或C 3-6环烷基；所述C 1-5烷基任选地被0、1、2、3、4、5个选自氘、羟基、氰基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；R a为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；R b为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；
K 4为N或CR k4；R k4为氢、F、Cl、Br、I、氰基、乙酰基或C 1-5烷氧基，优选为氢、F、Cl、Br、I或C 1-5烷氧基；
L 5为NH；
L 6为NH；
环A为3至6元单环亚杂环或7至11元螺环亚杂环；所述单环亚杂环的杂原子为氮、氧或硫， 杂原子个数为1个、2个或3个；所述螺环亚杂环的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；
R为化学键、被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、3至8元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、＝O和C 1-5烷基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述双环亚杂芳基的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；所述螺环亚杂环基的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；所述单环亚杂环基的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；
Linker表示为：
R L1、R L3各自独立地为O、N(R 00)或(CR 21R 22) r，R 21、R 22为氢或C 1-5烷基；或者，R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；
R L2相同或不同，且R L2为O、CO、N(R 00)、亚炔基、亚烯基或亚环丙基；R 00为氢或C 1-5烷基；
n2、n4各自独立地为0、1、2或3；
r、n0、n3为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，Q为P(O)R q1R q2，R q1、R q2各自独立地为C 1-5烷基或C 1-5烷氧基；
J 1为N或CH；
J 2为N或CH；
J 3为N或CH；
J 4为N或CH；
V 1为N或CH；
V 2为N或CH；
V 3为N或CR 3；R 3为氢；
V 4为N或CR 4；R 4为氢、卤素或5至6元杂芳基；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮，杂原子个数为1个、2个或3个；
或者，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成5至6元杂芳基或苯；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮，杂原子个数为1个、2个或3个；
R a、R b各自独立地为氢或C 1-10烷基R a、R b各自独立地为氢或C 1-10烷基；
K 1为N或CH；
K 2为N或CR k2；R k2为氢、F、Cl、Br、I、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷氧基或C 1-5烷氧基；
R k3选自 F、Cl、Br、I、氰基、乙酰基、乙基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基或C 3-6环烷基；所述C 1-5烷基任选地被0、1、2或3个选自氘、羟基、氰基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基的取代基所取代；R a为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；R b为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
K 4为N或CR k4；R k4为氢或C 1-5烷氧基；
L 5为NH；
L 6为NH；
环A为3至8元单环亚杂环或7至11元螺环亚杂环；所述单环亚杂环的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个；所述螺环亚杂环的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个；
R为化学键、被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、6元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、＝O和C 1-5烷基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述单螺亚杂环基的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个；所述双环亚杂芳基的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个；所述6元单环亚杂环基的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个。
在一些实施例中，PIN进一步表示为：
V 1、V 2、V 3、V 4、J 1、J 2、J 3、J 4、R k2、R k3、R 3、R 4、环A、R如上任一项所定义；
或R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成1H-吡咯；
其中，“---”为单键或不存在；r5为0、1、2、3、4或5；
U、T、M各自独立地为C、N、O或S，在化合价允许的范围内，U、T、M各自独立地被1个或2个R 0取代，R 0选自氢、羟基、卤素、氰基、乙酰基、C 1-5烷基(优选C 1-3烷基)、C 1-5烷氧基(优选C 1-3烷氧基)、卤代C 1-5烷基(优选卤代C 1-3烷基)、C 3-6环烷基或3至6元杂环烷基；m 2为0、1或2；优选地R 0为氢或卤素(优选氟或氯)。
在一些实施例中，其进一步表示为式：
R J1、R J2、V 1、V 2、V 3、V 4、R k2、R k3、Y 1、Y 2、t1、t2、t3、t4、L 1、L 2、L 3、L 4、W、G 1、G 2、G 3、G 4、Z 1、Z 2、R 0上任一所定义；优选地，式(I)所示化合物的氢任选地可被1、2、3、4、5或更多个氘取代。在一些实施例中，式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其进一步表示为式(III-1-1)或(III-1-2)，
R 4为卤素(优选氯或溴)；
R k2为氢、C 1-5烷氧基(优选C 1-3烷氧基，更优选为甲氧基)；
R k3为卤素、乙酰基、氰基、C 1-5烷基、C 3-6环烷基、卤代C 1-5烷基或C 1-5烷氧基；
L 1为化学键、CH 2、CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2、CO、NH、CONH、NHCO、-N(甲基)-、O、C(O)O、OC(O)或(CR 21R 22)n 3，R 21、R 22各自独立地为氢或甲基，或R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成C 3- 6环烷基或3至6元杂环烷基，n 3为0、1、2或3；
L 2为化学键、CH 2、CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2、CO、NH、CONH、NHCO、O、C(O)O、OC(O)或(CR 21R 22)n 3，R 21、R 22各自独立地为氢或甲基，或R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成C 3-6环烷基或3至6元杂环烷基，n 3为0、1、2或3；
L 3为化学键、CH 2、CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2、CO、NH、CONH、NHCO、O、C(O)O、OC(O)或(CR 21R 22)n 3，R 21、R 22各自独立地为氢或甲基，或R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成C 3-6环烷基或3至6元杂环烷基，n 3为0、1、2或3；
L 4为化学键、CH 2、CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2、CO、NH、CONH、NHCO、O、C(O)O、OC(O)或(CR 21R 22)n 3，R 21、R 22各自独立地为氢或甲基，或R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成C 3-6环烷基或3至6元杂环烷基，n 3为0、1、2或3；Z 1为CH或N，Z 2为CH 2或C(O)；W为CH 2、O、S、亚烯基或C≡C；
R 0为H、D、卤素、羟基、氰基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
进一步的，在上述的式(III-1-1)或(III-1-2)中：
R 4为氯或溴(优选氯)；R k2为氢或甲氧基；R k3选自氟、氯、溴、乙酰基、甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、-O-氧杂环丁烷基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F和-CHFCHF 2；
L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地为化学键、CH 2、CH 2CH 2(优选L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地为CH 2，更优选L 1、L 2为化学键或CH 2，L 3、L 4为CH 2)；Z 1为CH或N，Z 2为CH 2或C(O)；W为CH 2、O、S或C≡C(优选为CH 2或C≡C，更优选为C≡C)；R 0为H、D、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基或异丙基，R 0优选氢，优选F，进一步优选C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基，进一步优选三氟甲基。
在一些实施例中，式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其进一步表示为式(III-2-1)；
Q为P(O)(C 1-3烷基) 2或N(C 1-3烷基)甲磺酰基；
Y 1为CH或N，Y 2为CH或N，t1、t2、t3、t4各自独立地为1或2；
环A为5至7元亚杂环基或3-8元亚环烷基；R 0选自氢、氘、氰基、F、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基；
R J1、R J2、R k2、R k3、R 4、L 1、L 2、L 3、L 4、W、G 1、G 2、G 3、G 4、Z 1、Z 2如上任一项所定义。
在一些实施例中，式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其进一步表示为(III-2-2)或(III-2-3)；
R 4为氯或溴；
Y 1为N，Y 2为CH，t1、t2、t3、t4各自独立地为1或2；
R k2为氢、甲氧基、乙氧基或O-氧杂环丁烷基；
R k3选自氟、氯、溴、氰基、乙酰基、甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、-O-氧杂环丁烷基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；
L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地为化学键、CH 2、CH 2CH 2(优选L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地为CH 2， 更优选L 1、L 2为化学键或CH 2，L 3、L 4为CH 2，更优选地L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地为化学键)；
W为CH 2、O或S(优选为O)；
Z 1为CH或N，Z 2为CH 2或C(O)；
R 0选自氢、氟、氯或甲基。
在一些实施例中，式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其进一步表示为式(Ib-1)或(Ib-2)；
U、T、M、V 1、V 2、V 3、V 4、R k2、R k3、A、R、L 1、L 2、L 3、L 4、W、Z 1、Z 2、R 0、m2如上任一项所定义。
在一些实施例中，式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其进一步表示为式(IV)或(IV-1)；
R 4、R k2、R k3、A、R、Linker、W、Z 1、Z 2、R 0如上任一项所定义。
在一些实施例中，式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其进一步表示为 式(VIII)；
V 1、V 2、V 3、V 4、R k2、R k3、A、R、W、Z 1、Z 2如上任一项所定义。
在一些实施例中，T为O、S或C,优选地，T为O或N。在一些实施例中，M为O、S或C,优选地，M为O或N。在一些实施例中，U为C或N。
在一些实施例中，m2为0或1；R 0选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、卤代C 1-5烷基、C 3-6环烷基或3至6元杂环烷基；优选地，R 0选自氟、氯、溴；优选地，R 0选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。
在一些实施例中，式(V)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其进一步表示为(V-1)或(V-2)，
V 1、V 2均为N，V 3为CR 3,V 4为CR 4,R 3为氢，R 4为氯或溴；R k2为氢、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或C 1-3烷氧基(优选甲氧基)、C 3-6环烷基或3至6元杂环烷基；R k3为乙酰基、氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、O-氧杂环丁烷基或卤代C 1-3烷基、；L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地为化学键、CH 2或CH 2CH 2；W为CH 2、O、S或C≡C；Z 1为CH，Z 2为CO或CH 2；R 0为H、D、氟、氯、溴、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
U、T、M、m2如上任一项所定义。
在一些实施例中，E进一步表示为(II-i-1)：
L 7为化学键或NH，Z 5为N或CH；
R 05为氢、卤素、氰基、乙酰基、酰胺基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基或卤代C 1-3烷氧基；
环D不存在，L7与苯环连接，或环D选自苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、环己烷、氧代环己烷、环戊烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑和三唑；且环D在化合价允许的范围内被1、2或3个选自氢、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基和卤素的取代基所取代；W如上任一实施例所定义。
在一些实施例中，E选自：
R 05为氢、氟、氰基、乙酰基、酰胺基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；优选R 05为氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基或卤代C 1-6烷基；
R 00为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基；
W为CH 2、O、S、NH、-N(甲基)-或-C≡C。
在一些实施例中，L 5为键或NH；环Cy1选自：苯基、
Rcy选自：氢、氘、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、羟代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-P(O)(CH 3) 2、-N(CH 3)S(O) 2CH 3或-S(O) 2(CH)(CH 3) 2。
在一些实施例中，所述化合物选自表1，所述如式I化合物的药学上可接受的盐选自表1化合物的盐酸盐或甲酸盐：
表1
本发明另一方面提供(1c-1)、(1e-1)、(1c-1-1)、(1e-1-1)、(1c-1-2)或(1e-1-2)所示的化合物，
式(1c-1)中，当R为键时，NH为环A上的NH；当R不为键时，NH为环R上的NH；
Sub选自OH、SH、C(O)OH、S(O)OH、S(O) 2OH、NH或离去基团，所述离去基团选自氟、氯、溴、碘、硼酸、硼酸酯、-OMs或-OTF；式中的变量如上任一所定义。优选地，环A选自5至7元氮杂环或7-16元氮杂螺环，R选自5至7元氮杂环或7-16元氮杂螺环；
优选地，Sub选自OH、SH、C(O)OH、S(O)OH、S(O) 2OH或NH；Sub选自溴、碘、硼酸、硼酸酯、-OMs或-OTF。
在另一个方面，本发明还提供了通式(X-1)或(X-2)化合物的制备方法，
包括将通式(1c-1)或(1c-2)与通式(1d-1)反应，从而制得通式(X-1)或(X-2)化合物。
具体的，其制备方法包括：式(1c-1)或(1c-2)中的-NH与式(1d-1)的离去基团发生亲核取代反应，得到式(X-1)或式(X-2)的化合物，其中，LG为离去基团，R J1、R J2、Q、R4、R k2、R k3、环A、R、Linker、W、G 1、G 2、G 3、G 4、Z 1、Z 2如上任一项所定义。式(1c-1)或(1c-2)中的-NH可以是R环上的NH，或连接在R上的NH。在一些实施方式中，R为键，则离去基团与环A的NH反应。
离去基团优选卤素(氯、溴或碘)、-OMs(甲磺酸酯)、-OTf(三氟甲磺酸酯)或-OTs(对甲基苯磺酸酯)等。亲核取代反应优选在极性溶剂、碱性体系下进行。具体的，极性溶剂优选DMF、DMSO、NMP、乙腈、THF或甲苯中的一种或多种，碱性体系包括：三乙胺、DIEA、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯等。在一些实施方案中，还可以加入碱金属催化剂，如NaI、KI、CuI作为催化剂。
在另一个方面，本发明还提供了通式(X-1)或(X-2)化合物的另一制备方法，
包括将通式(1e-1)或(1e-2)与通式(1f)反应,从而制得通式(X-1)或(X-2)化合物。
具体的，其制备方法包括：式(1e-1)或式(1e-2)的-C＝O与式(1f)中R的NH发生还原胺化反应，得到式(X-1)或式(X-2)的化合物，环B、Q、R4、R k2、R k3、环A、R、Linker、W、G 1、G 2、G 3、G 4、Z 1、Z 2如上任一项所定义。
优选地，还原剂为氰基硼氢化钠或NaBH(OAc) 3，优选在溶剂中反应，溶剂选择1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或DMF等。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了上述化合物或药物组合物在制备蛋白抑制剂或降解剂上的应用，所述蛋白抑制剂或降解剂中的蛋白选自EGFR、ROS1或ALK中的至少一种。
在另一个方面，本发明提供了包含本发明化合物，和其它治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的试剂盒。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防癌症的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防癌症。
在具体实施方案中，所述癌症选自肺癌；淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓癌症；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤；或依赖ALK、ROS1或EGFR或其任意突变蛋白的肿瘤或疾病。
在另一具体实施方案中，所述癌症选自小细胞肺癌；非小细胞肺癌；弥漫性大B细胞淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；间变性淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；CD20阳性淋巴瘤；原发性淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤；复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤；复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；复发性转化非霍奇金淋巴瘤；难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤；难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤；难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；浆细胞骨髓瘤；阴燃骨髓瘤；闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；急性髓细胞白血病(AML)；与白血病相关的贫血；慢性粒细胞白血病；B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；三阴性乳腺癌；偶发性乳腺癌；考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；横纹肌肉瘤；各种脂肪源性肿瘤；尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)；平滑肌肉瘤；对EGFR、ROS1或ALK靶向药物耐药的肿瘤。
在另一具体实施方案中，所述癌症选自间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)；ROS1阳性非小细胞肺癌；EGFR突变的非小细胞肺癌；肺腺癌；对EGFR、ROS1或ALK靶向药物耐药的肺癌；对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1或EGFR或其任意突变蛋白的以下肿瘤、癌症或疾病：肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌或肉瘤。
由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
在另一个方面，本发明还提供了一种化合物，所述化合物为表2中任一化合物或其盐：
表2
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C 1-5烷基”包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-5、C 3-4和C 4-5烷基。
“烷基”指直链和支链的饱和脂族烃基，C 1-10烷基为包含1至10个碳原子的烷基，优选为C 1-8烷基，更优选为C 1-5烷基，更优选为C 1-3烷基。C 1-10烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基 己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
“亚烷基”表示上述“烷基”其中另一个氢被除去而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。优选C 1-10亚烷基，进一步优选C 1-5亚烷基，更优选C 1-3亚烷基。示例性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。
“C 2-10烯基”是指具有2至10个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C 2-6烯基是优选地；在一些实施方案中，C 2-4烯基是优选地。C 2-10烯基的例子包括：乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)、庚烯基(C 7)、辛烯基(C 8)等等。术语“C 2-10烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C 2-10炔基”是指具有2至10个碳原子、至少一个碳-碳叁键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C 2-6炔基是优选地；在一些实施方案中，C 2-4炔基是优选地。C 2-10炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)，戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)、庚炔基(C 7)、辛炔基(C 8)，等等。术语“C 2-10炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“卤代C 1-5烷基”是指上述“C 1-5烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，卤代C 1-4烷基是特别优选地，更优选卤代C 1-2烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CCl 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C 3-8环烷基”是指具有3至8个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C 3-6环烷基和C 3-5环烷基是特别优选地。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C 3)、环丙烯基(C 3)、环丁基(C 4)、环丁烯基(C 4)、环戊基(C 5)、环戊烯基(C 5)、环己基(C 6)、环己烯基(C 6)、环已二烯基(C 6)、环庚基(C 7)、环庚烯基(C 7)、环庚二烯基(C 7)、环庚三烯基(C 7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“3至8元杂环烷基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至8元非芳香环系的基团，其中， 每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅，杂原子独立地优选为氮和/或氧，例如氮；杂原子个数优选为1个或2个。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。优选3-7元杂环基，优选3-6元杂环基，优选4-8元杂环基，更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。示例性的3至8元杂环烷基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)\氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡咯基-2,5-二酮、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)、噁唑烷-2-酮、三唑啉基、噁二唑啉基、噻二唑啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、硫杂环己烷基(thianyl)、哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基和二噁烷基等
如本文所用，“环烷基”和“环烷基环”可互换使用。
“C 6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C 6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C 10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“5-14元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫；5-14元杂芳基中，杂原子独立地优选为氮和/或氧，例如氮；杂原子个数优选为1个、2个或3个。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。优选5-10元杂芳基，进一步优选5-6元杂芳基。示例性的5-6元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C 6-10亚芳基”和“5-14元亚杂芳基”分别表示上述“C6-10芳基”和“5-14元杂芳基”，其中另一个氢被除去而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。优选C6-10亚芳基和5-10元亚杂芳基。代 表性的C6-10亚芳基包括1,2-亚苯基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1,2-亚萘基、1,3-亚萘基、1,4-亚萘基、1,5-亚萘基、1,6-亚萘基、1,7-亚萘基、1,8-亚萘基、2,3-亚萘基、2,5-亚萘基、2,6-亚萘基、2,7-亚萘基。代表性的5-10元亚杂芳基包括1,2-亚吡咯基、1,3-亚吡咯基、2,3-亚吡咯基、2,4-亚吡咯基、2,5-亚吡咯基、3,4-亚吡咯基、2,3-亚呋喃基、2,4-亚呋喃基、2,5-亚呋喃基、3,4-亚呋喃基、2,3-亚噻吩基、2,4-亚噻吩基、2,5-亚噻吩基、3,4-亚噻吩基、1,2-亚咪唑基、1,4-亚咪唑基、1,5-亚咪唑基、2,4-亚咪唑基、2,5-亚咪唑基、4,5-亚咪唑基、1,3-亚吡唑基、1,4-亚吡唑基、1,5-亚吡唑基、3,4-亚吡唑基、3,5-亚吡唑基、4,5-亚吡唑基、2,4-亚噁唑基、2,5-亚噁唑基、4,5-亚噁唑基、3,4-亚异噁唑基、3,5-亚异噁唑基、4,5-亚异噁唑基、2,4-亚噻唑基、2,5-亚噻唑基、4,5-亚噻唑基、3,4-亚异噻唑基、3,5-亚异噻唑基、4,5-亚异噻唑基、1,4-亚三唑基、1,5-亚三唑基、4,5-亚三唑基、1,2,4-噁二唑-3,5-亚基、1,2,3-噁二唑-4,5-亚基、1,2,4-噻二唑-3,5-亚基、1,2,3-噻二唑-4,5-亚基、2,3-亚吡啶基、2,4-亚吡啶基、2,5-亚吡啶基、2,6-亚吡啶基、3,4-亚吡啶基、3,5-亚吡啶基、3,4-亚哒嗪基、3,5-亚哒嗪基、3,6-亚哒嗪基、4,5-亚哒嗪基、2,4-亚嘧啶基、2,5-亚嘧啶基、4,5-亚嘧啶基、4,6-亚嘧啶基、2,3-亚吡嗪基、2,5-亚吡嗪基、2,6-亚吡嗪基、1,2,3-三嗪基-4,5-亚基、1,2,3-三嗪基-4,6-亚基、1,2,4-三嗪基-3,5-亚基、1,2,4-三嗪基-3,6-亚基、1,2,5-三嗪基-3,4-亚基、1,2,5-三嗪基-3,6-亚基、1,2,5-三嗪基-4,6-亚基、1,3,5-三嗪基-2,4-亚基、1,2,3,4-四嗪基-5,6-亚基、1,2,3,5-四嗪基-4,6-亚基、1,2,4,6-四嗪基-3,5-亚基等。
“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，指包含1至4个杂原子，具有5至14个环原子，优选为5至10个环原子，更优选为5、6、8、9或10个环原子的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子或杂原子对的环)基团，其中杂原子选自氧、硫和氮，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化；“杂芳基环”与“杂芳基”中，杂原子独立地优选为氮和/或氧，例如氮；杂原子个数优选为1个、2个或3个。所述杂芳基在环体系中具有共享的6，10或14个π电子。所述环体系中至少一个环是芳族的。本发明中C5-14杂芳基包括5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、11至14元三环杂芳基、5或6元单环杂芳基环与5至6元饱和或不饱和单杂环绸合形成的杂芳基、5或6元单环杂芳基环与5至6元饱和或不饱和单环绸合形成的杂芳基、苯环与5至6元饱和或不饱和单杂环绸合形成的杂芳基。
“5至6元杂芳基”是指含5至6个环原子的单环杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪等；5至6元杂芳基中，杂原子独立地优选为氮和/或氧，例如氮；杂原子个数优选为1个、2个或3个。
“8至10元双环杂芳基”是指苯环与5或6元单环杂芳基稠合形成的9或10元双环杂芳基、5或6元单环杂芳基与5或6元单环杂芳基稠合形成的8至10元双环杂芳基；其中所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。8至10元双环杂芳基中，杂原子独立地优选为氮和/或 氧，例如氮；杂原子个数优选为1个、2个或3个。
如本文所用，“饱和或不饱和单环”和“饱和或不饱和单环烷基”可互换使用，是指饱和或不饱和的全碳单环系统，其中“不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。优选3至6元，更优选4至6元，更优选5至6元。
“饱和或不饱和单杂环”和“饱和或不饱和单环杂环”、“单环杂环基”可互换使用，是指饱和或不饱和单环中的1、2或3个环碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选3至6元，更优选4至6元，更优选5至6元。“饱和或不饱和单杂环”、“饱和或不饱和单环杂环”、“单环杂环基”中，杂原子独立地优选为氮和/或氧，例如氮；杂原子个数优选为1个、2个或3个。
“3至8元单环杂环基”是指含有3至8个环原子的单杂环体系基团，杂原子为氮、氧、硫等，优选5至7元单环杂环，例如包括(但不限于)：氧杂环戊烷、氮杂环戊烷、硫杂环戊烷、1，3-二氧戊烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。“3至8元单环杂环基”中，杂原子独立地优选为氮和/或氧，例如氮；杂原子个数优选为1个、2个或3个。
“多环”和“多环烷基”可互换使用，是指饱和或不饱和的双环、三环及以上的全碳环烃系统。其中，双环包含螺环和稠环，三环包括桥环。优选稠环和螺环。
“多环杂环”和“多环杂烷基”可互换使用，是指饱和或不饱和多环中的1、2、3或4个环碳原子被选自氮、氧或S(O) t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选螺杂环(也称为螺杂环基)或双环稠杂环基，更优选为7至16元螺环杂环基、7至10元双环稠杂环基。“5或6元单环杂芳基环”和“5或6元单环杂芳基”可互换使用，均是指含5或6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。“多环杂环”和“多环杂烷基”中，杂原子独立地优选为氮和/或氧，例如氮；杂原子个数优选为1个、2个或3个。
“8至10元双环杂芳基环”和“8至10元双环杂芳基”可互换使用，均是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。“8至10元双环杂芳基环”和“8至10元双环杂芳基”中，杂原子独立地优选为氮和/或氧，例如氮；杂原子个数优选为1个、2个或3个。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至14元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性实例包括：
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至14元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环。稠环烷基的非限制性实例包括：
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至14元，最优选为7至9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
“螺环杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) g(其中g是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“螺环杂环基”中，杂原子独立地优选为氮和/或氧，例如氮；杂原子个数优选为1个、2个或3个。
根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元的单螺杂环基或双螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠环杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)g(其中g是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为7至14元稠环杂环基，更优选为7至10元(例如7、8或9)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠环杂环基”中，杂原子独立地优选为氮和/或氧，例如氮；杂原子个数优选为1个、2个或3个。
除非另有定义，本发明所述“各自独立地选自……的取代基”是指当基团上的一个以上的氢被取代基取代时，所述的取代基种类可以相同或不同，所选自的取代基为各自独立地种类。在本文中，需要说明的是，“C 3-8亚环烷基”、“3至8元亚杂环烷基”、“单环亚烷基”、“单环亚杂环基”、“多环亚烷基”、“多环亚杂环基”、“5至6元亚杂芳基”、“8至10元双环亚杂芳基”、“单螺亚杂环基”等这些亚基指的是上述的“C 3-8环烷基”、“3至8元杂环烷基”、“单环烷基”、“单环杂环基”、“多环烷基”、“多环杂环基”、“5至6元杂芳基”、“8至10元双环杂芳基”、“单螺杂环基”等其中另一个氢被除去而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。
“氧杂环丁烷基”： “乙酰基”： 甲磺酰基：
“氨基”：-NH 2；
“氰基”：
本文定义的烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、亚杂环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基和亚杂芳基等为任选取代的基团。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR aa、-ON(R bb) 2、-N(R bb) 2、-N(R bb) 3 +X -、-N(OR cc)R bb、-SH、-SR aa、-SSR cc、-C(＝O)R aa、-CO 2H、-CHO、-C(OR cc) 2、-CO 2R aa、-OC(＝O)R aa、-OCO 2R aa、-C(＝O)N(R bb) 2、-OC(＝O)N(R bb) 2、-NR bbC(＝O)R aa、-NR bbCO 2R aa、-NR bbC(＝O)N(R bb) 2、-C(＝NR bb)R aa、-C(＝NR bb)OR aa、-OC(＝NR bb)R aa、-OC(＝NR bb)OR aa、-C(＝NR bb)N(R bb) 2、-OC(＝NR bb)N(R bb) 2、-NR bbC(＝NR bb)N(R bb) 2、-C(＝O)NR bbSO 2R aa、 -NR bbSO 2R aa、-SO 2N(R bb) 2、-SO 2R aa、-SO 2OR aa、-OSO 2R aa、-S(＝O)R aa、-OS(＝O)R aa、-Si(R aa) 3、-OSi(R aa) 3、-C(＝S)N(R bb) 2、-C(＝O)SR aa、-C(＝S)SR aa、-SC(＝S)SR aa、-SC(＝O)SR aa、-OC(＝O)SR aa、-SC(＝O)OR aa、-SC(＝O)R aa、-P(＝O) 2R aa、-OP(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-OP(＝O)(R aa) 2、-OP(＝O)(OR cc) 2、-P(＝O) 2N(R bb) 2、-OP(＝O) 2N(R bb) 2、-P(＝O)(NR bb) 2、-OP(＝O)(NR bb) 2、-NR bbP(＝O)(OR cc) 2、-NR bbP(＝O)(NR bb) 2、-P(R cc) 2、-P(R cc) 3、-OP(R cc) 2、-OP(R cc) 3、-B(R aa) 2、-B(OR cc) 2、-BR aa(OR cc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(R bb) 2、＝NNR bbC(＝O)R aa、＝NNR bbC(＝O)OR aa、＝NNR bbS(＝O) 2R aa、＝NR bb或＝NOR cc取代；
R aa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R aa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R bb的每个独立地选自：氢、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(＝O)R aa、-C(＝O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(＝NR cc)OR aa、-C(＝NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(＝S)N(R cc) 2、-C(＝O)SR cc、-C(＝S)SR cc、-P(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-P(＝O) 2N(R cc) 2、-P(＝O)(NR cc) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R bb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R cc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R cc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R dd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR ee、-ON(R ff) 2、-N(R ff) 2、-N(R ff) 3 +X -、-N(OR ee)R ff、-SH、-SR ee、-SSR ee、-C(＝O)R ee、-CO 2H、-CO 2R ee、-OC(＝O)R ee、-OCO 2R ee、-C(＝O)N(R ff) 2、-OC(＝O)N(R ff) 2、-NR ffC(＝O)R ee、-NR ffCO 2R ee、-NR ffC(＝O)N(R ff) 2、-C(＝NR ff)OR ee、-OC(＝NR ff)R ee、-OC(＝NR ff)OR ee、-C(＝NR ff)N(R ff) 2、-OC(＝NR ff)N(R ff) 2、-NR ffC(＝NR ff)N(R ff) 2、-NR ffSO 2R ee、-SO 2N(R ff) 2、-SO 2R ee、-SO 2OR ee、-OSO 2R ee、-S(＝O)R ee、-Si(R ee) 3、-OSi(R ee) 3、-C(＝S)N(R ff) 2、-C(＝O)SR ee、-C(＝S)SR ee、-SC(＝S)SR ee、-P(＝O) 2R ee、-P(＝O)(R ee) 2、-OP(＝O)(R ee) 2、-OP(＝O)(OR ee) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代，或者两个偕R dd取代基可结合以形成＝O或＝S；
R ee的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(＝O)R aa、-C(＝O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(＝NR bb)R aa、-C(＝NR cc)OR aa、-C(＝NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、- SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(＝S)N(R cc) 2、-C(＝O)SR cc、-C(＝S)SR cc、-P(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-P(＝O) 2N(R cc) 2、-P(＝O)(NR cc) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个R cc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代，且其中R aa、R bb、R cc和R dd如上所述。
其它定义
本文所用的术语“治疗”涉及逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”涉及动词治疗的动作，后者是如刚才所定义的。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐等，代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。也可以是从有机酸制备的，包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐等。也包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合 物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H和 14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即 3H和碳-14、即 14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即 2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物对GFR突变型的BaF3细胞增殖活性试验中具有良好的抑制作用。本发明的化合物对GFR突变型的BaF3细胞增殖活性试验中具有良好的选择性。
具体实施方式
中间体的制备
中间体3a
步骤1：将化合物1-乙基-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(2g,10mmol)和叔-丁基4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(4g,15mmol)加入反应瓶中，随后加入DMF(100mL)和K 2CO 3(4.1g,30mmol)110℃下搅拌24h。将反应液浓缩然后加入水，二氯甲烷萃取，水洗，有机相浓缩正相柱层析纯化分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物3a-1。MS m/z(ESI):449.5.[M+H] +.
步骤2：将化合物3a-1(2.3g,5.13mmol)加入反应瓶中，随后加入MeOH:EA＝1:1(150mL),然后依次加入Pd/C(1.14g,1.07mmol)，加完后H 2氛围下室温搅拌2h。过滤，浓缩得化合物3a。MS m/z(ESI):419.9[M+H] +.
中间体7a
步骤1：将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(0.5g,2.43mmol)和化合物叔-丁基3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯(680mg，2.68mmol)溶于DMF(10mL)。搅拌下加入K 2CO 3(672mg,4.86mmol)，然后该反应60℃搅拌2h，反应结束，冷却至室温。反应体系倒入冰水中，析出固体，过滤， 真空干燥得化合物7a-1，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):440.4[M+H] +.
步骤2：将化合物7a-1(1g,2.27mmol)加入到乙醇(30mL)和水(10mL)混合溶液中，然后加入铁粉(762mg,13.64mmol)和氯化铵(1.22g,22.73mmol)，在氮气保护下，90℃下搅拌反应2h，反应结束，将反应液降温至25℃，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去乙醇，然后水相用EA萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩得化合物7a，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):411.2[M+H]+.
中间体8a
步骤1：将2-氯-1-氟-4-硝基苯(0.76g,4.33mmol)加入到乙腈(10mL)溶液中，然后加入7-氮杂螺[3.5]壬基-2-基氨基甲酸酯(1.04g,4.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4g,10.82mmol,1.89mL)，在85℃氮气保护下搅拌反应5h。反应结束后，直接将反应液减压浓缩除去乙腈，加入水稀释，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到到化合物8a-1，直接用于下一步反应.MS m/z(ESI):396.0[M+H] +
步骤2：将化合物8a-1(1.6g,4.04mmol,1eq)加入到四氢呋喃(16mL)溶液中，降温到0℃，将氢化钠(0.64g,16.16mmol,60％纯度)加入到反应液中，然后在0-25℃氮气保护下搅拌反应1h后，加入碘甲烷(40.42mmol,2.51mL),再搅拌反应1h，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩得黄色固状化合物8a-2。MS m/z(ESI):410.2[M+H]+.
步骤3：将化合物8a-2(900mg,2.2mmol)加入到乙醇(18mL)和水(18mL)混合溶液中，然后加入铁粉(306.54mg,5.49mmol)和氯化铵(234.89mg,4.39mmol)，在氮气保护下，80℃下搅拌反应1h，反应结束，降温至25℃，用硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗2次，收集滤液，减压浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩得化合物8a。直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):380.2[M+H] +.
中间体46a
步骤1：参考中间体8a的步骤1，制得化合物46a-1MS m/z(ESI):503.2[M+H] +.
步骤2：参考中间体5d，制得化合物46a-2.MS m/z(ESI):451.3[M+H] +.
步骤3：将化合物46a-2(500mg,1.11mmol)加入反应瓶中，随后加入MeOH:THF＝1:1(20mL),然后依次加入Rh(PPh 3)Cl(0.1g,0.11mmol)，加完后H 2气氛下室温搅拌2h。过滤，浓缩得化合物46a-3(棕色固体,400mg)。MS m/z(ESI):453.3[M+H] +.
步骤4：参考中间体7a的步骤2，制得化合物46a.MS m/z(ESI):423.2[M+H] +.
中间体98a
步骤1：将化合物39a-1(1g,4.6mmol)溶解于HOAc(6mL)，冰浴下然后慢慢加入浓HNO 3(1.4g,5.0mmol),加完后氮气氛围下0℃搅拌2h，反应完成后，反应液倒入冰水中，固体析出，过滤得到98a-1(黄色固体,800mg)。MS m/z(ESI):262.0[M+H] +.
步骤2：参考中间体5d，制得化合物98a-2.MS m/z(ESI):365.2[M+H] +.
步骤3：参考中间体3a的步骤2，制得化合物98a.MS m/z(ESI):337.4[M+H] +.
中间体165a
步骤1：将化合物165c(170mg,0.23mmol),吡唑(31mg,0.46mmol)及CuI(19mg,0.1mmol),N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(14mg,0.1mmol),Cs 2CO 3(223mg,0.69mmol),DMF(6mL)加入反应瓶中,氮气球鼓泡1min,150℃下微波反应1h，反应完成后，过滤、浓缩后正相柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)得化合物165a-1。MS m/z(ESI):730.8.[M+H] +.
步骤2：将化合物165a-1(60mg,0.08mmol)及DCM(4mL)加入反应瓶中，然后加入TFA(2mL)， 氮气氛围下20℃搅拌1h，反应完成后，浓缩，加入DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤至pH＝7～8,DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物165a.MS m/z(ESI):630.6[M+H] +.
中间体166a
步骤1：将化合物165c(200mg,0.27mmol),166a.1(139mg,0.41mmol)及催化剂Pd(PPh 3) 4(22.3mg,0.02mmol),1，4-二氧六烷(6mL)加入微波管中,氮气球鼓泡1min,150℃下微波反应1h，反应完成后，加入饱和的KF溶液，室温搅拌0.5h，分液，DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩后正相柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)得化合物166a-1(黄色油,120mg)。MS m/z(ESI):731.7.[M+H] +.
步骤2：参考中间体3b的步骤2，制得化合物166a.MS m/z(ESI):631.5[M+H] +.
中间体176a
步骤1：将化合物165c(200mg,0.27mmol),1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(112mg,0.54mmol)及催化剂Pd(PPh 3) 4(16mg,0.014mmol),K 2CO 3(112mg,0.81mmol),1,4-二氧六环/H 2O(v/v＝6/1,7mL)加入微波管中,加完后氮气球鼓泡1min,130℃下微波反应1h，反应完成后,加水分液，DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩后正相柱层析(DCM/MeOH＝0-5％)得化合物176a-1。MS m/z(ESI):744.8[M+H] +.
步骤2：将化合物176a-1(50mg,0.067mmol)及溶剂DCM(4mL)加入反应瓶中，然后加入TFA(2mL)，氮气氛围下20℃搅拌1h，反应完成后，浓缩，加入DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤至pH＝7～8,DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物176a.MS m/z(ESI):644.5[M+H] +.
中间体177a
步骤1：将化合物132c-3(200mg,0.28mmol),水合肼(33mg,0.56mmol)及DCM(6mL)加入三口烧瓶中,N 2保护,冰浴下加入CDI(48.6mg,0.3mmol)，20℃反应1h，反应完成后，加水，DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩后正相柱层析(DCM/MeOH＝0-5％)得化合物177a-1(黄色固体,120mg)。MS m/z(ESI):722.5[M+H] +.
步骤2：将化合物177a-1(70mg,0.09mmol)、原乙酸三乙酯(73mg,0.45mmol)，溶剂NMP(3mL)加入反应瓶中，空气氛围下150℃搅拌1h，反应完成后，浓缩后正相柱层析(DCM/MeOH＝0-5％)得化合物177a-2(黄色油,60mg)。MS m/z(ESI):746.7.[M+H] + 。
步骤3：参考中间体3b的步骤2，制得化合物177a。MS m/z(ESI):646.5.[M+H] +.
中间体193a
步骤1：将化合物165c(550mg,0.74mmol),193a.1(431mg,1.11mmol)及催化剂Pd(PPh 3) 4(45mg,0.04mmol),DMF(8mL)加入微波管中,氮气球鼓泡1min,150℃下微波反应1h，反应完成后,加入饱和的KF溶液，室温搅拌0.5h，分液，DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，加入K 2CO 3和甲醇，室温搅拌0.5h，过滤后浓缩后正相柱层析(DCM/MeOH＝0-5％)得化合物193a-1(黄色固体,230mg)。MS m/z(ESI):688.5.[M+H] +.
步骤2：将化合物193a-1(150mg,0.22mmol)，TMSN 3(34mg,0.264mmol),CuSO 4(3mg,0.02mmol),抗坏血酸钠(4mg,0.02mmol),及溶剂DMF,水，t-BuOH(3mL,v/v/v＝1/1/1),加入反应瓶中，然后空气氛围下20℃搅拌2h，反应完成后，过滤，加入DCM和水，分液，DCM萃取，有机相用饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后后正相柱(MeOH/DCM＝0-5％)得化合物193a-2(黄色固体,130mg)。MS m/z(ESI):817.8.[M+H] +.
步骤3：将化合物193a-2(130mg,0.16mmol)，溶剂THF(2mL)和一滴水加入反应瓶中，冰浴下滴加1.0M TBAF(1mL,1mmol)的THF溶液，氮气氛围下室温搅拌1h，反应完成后，加入DCM和H 2O，分液，DCM萃取，干燥，浓缩后正相柱层析(DCM/MeOH＝0-5％)得化合物193a-3(黄色油,80mg)。MS m/z(ESI):746.1[M+H] + 。
步骤4：参考165a步骤2制备得化合物193a。MS m/z(ESI):645.9.[M+H] +.
中间体210a
步骤1：将化合物165c(400mg,0.54mmol),三甲基((三丁基甲锡烷基)乙炔基)硅烷(313mg,0.81mmol)及催化剂Pd(PPh 3) 4,DMF(8mL)加入一个20mL的微波管中,加完后氮气球鼓泡1min,150℃下微波反应1h，反应完成后,加入饱和的KF溶液，室温搅拌半小时，分液，DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩后正相柱层析(DCM/MeOH＝0-5％)得化合物210a-1(黄色固体,250mg)。MS m/z(ESI):761.2.[M+H] +.
步骤2：将化合物210a-1(190mg,0.25mmol)，PMBN 3(49mg,0.3mmol),甲苯,加入反应瓶中，然后空气氛围下130℃搅拌16h，反应完成后，浓缩后后正相柱(MeOH/DCM＝0-5％)得化合物210a-2(黄色固体,200mg)。MS m/z(ESI):923.4.[M+H] +.
步骤3：将化合物210a-2(200mg,0.22mmol)，溶剂DCM加入反应瓶中，冰浴下滴加TFA，65℃搅拌2h，反应完成后，浓缩，加入DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤至pH＝7～8,DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后prep-HPLC纯化分离得到210a-3(淡黄色固体,90mg,盐酸盐)。MS m/z(ESI):704.1.[M+H] +.
步骤4：将化合物210a-3(80mg,0.11mmol)及K 2CO 3(45.5mg,0.33mmol),溶剂MeOH加入反应瓶中，然后空气氛围下65℃搅拌2h，反应完成后，过滤浓缩，浓缩后后正相柱(DCM/MeOH＝0-20％)得化合物210a。MS m/z(ESI):631.8.[M+H]+.
通式(a)所示中间体的制备
参考实施例3a～46a任一所示的方法，以合适的取代硝基苯和胺为原料，制得通式(a)的中间体化合物，如下表3所示。
表3
中间体1b
步骤1：将化合物1(5.0g,15.5mmol)，丁-3-炔-1-醇(3.25g,46.5mmol)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.22g,0.31mmol)，碘化亚铜(0.12g，0.62mmol)加入反应瓶中，随后加入无水DMF(60mL)和三乙胺(10mL)，氮气氛围下缓慢升温至90℃并搅拌16h。反应完全后，过滤，滤液减压浓缩干，随后加入乙酸乙酯和石油醚打浆，抽滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇混合溶液溶解，粗品经正相柱纯化分离得化合物1b-1(淡黄色固体,6.0g)。MS m/z(ESI):313.2[M+H] +.
步骤2：将化合物1b-1(5.7g,18.2mmol)，三乙胺(9.2g,91mmol)和无水二氯甲烷(1600mL)一起加入反应瓶中，随后冰水浴下缓慢滴加甲基磺酰氯(6.0g,54.6mmol)。滴毕，冰水浴下继续搅拌1h。反应完全后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品用石油醚：乙酸乙酯打浆，过滤得目标化合物1b(淡黄色固体,4.5g)，直接用于下步反应。MS m/z(ESI):391.2[M+H] +.
中间体3b
步骤1：在25℃下，将化合物3-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg,971.25umol)加入到8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-羧酸叔丁酯(248.01mg,971.25umol)的THF(10mL)溶液中，然后在氮气条件下缓慢加入偶氮二甲酰胺(83.62mg,485.62umol,)和三丁基膦(98.25mg,485.62umol,119.82uL),室温下下搅拌反应8h。反应完全，将反应液减压浓缩得到粗品，柱层析纯化得化合物3b-。MS m/z(ESI):398.2[M+H-200] +.
步骤2：在25℃条件下，向化合物3b-1(100mg,167.31umol)的二氯甲烷溶液(1mL)中加入 三氟乙酸(2.70mmol,0.2mL)，然后搅拌反应1h。将反应液减压浓缩，得化合物3b。粗品直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):398.2[M+H] +.
中间体4b
步骤1：将化合物3d(500mg,1.47mmol)，化合物戊-4-炔-1-醇(247mg，2.93mmol)溶于DMF(6mL)。搅拌下分别加入Et 3N(1.06mL，7.33mmol)，CuI(56mg，0.29mmol)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(103mg，0.15mmol)。氮气保护下，100℃下反应搅拌16h，反应结束。反应液倒入冰水，然后水相用乙酸乙酯萃取，有机层用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，滤饼溶解柱层析(甲醇/二氯甲烷：5％～10％)得到标题化合物4b-1(白色固体，400mg)。MS m/z(ESI):345.3[M+H] +.
步骤2：将化合物4b-1(200mg,0.58mmol)溶于EtOH/EA/MeOH(1:1:0.5，25mL)。氮气保护搅拌下加入湿Pd/C(40mg)。在氢气保护下60℃搅拌16h，反应结束。反应体系过滤，滤液浓缩得化合物4b-2(白色固体，202mg)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):349.3[M+H] +.
步骤3：将化合物4b-2(200mg,0.574mmol)溶于DCM(10mL)和THF(20mL)的溶液中，搅拌下加入Et 3N(0.5mL,3.44mmol)和MsCl(197mg,0.14mL，1.72mmol)，室温搅拌反应2h。反应完成后，将反应混合物用水稀释淬灭，然后用DCM萃取，合并有机层，有机层食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得到的固体用PE:EA＝10:1(20mL)打浆，过滤，滤饼真空干燥得化合物4b。MS m/z(ESI):427.2[M+H] +.
中间体5b
参考中间体4b的方法得化合物5b，MS m/z(ESI):427.5[M+H] +.
中间体27b
参考实施例21c，制得化合物27b，MS m/z(ESI):540.3[M+H] +。
中间体43b
参考中间体21c的制备方法，制得化合物43b，M/S M/Z(ESI):616.1,618.1[M+H] +.
中间体44b
参考中间体21c的步骤4，制得化合物44b。MS m/z(ESI):542.2[M+H] +.
中间体51b
步骤1：向5-硝基-1H-吲唑(3g,18.39mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中加入四丁基硫酸氢铵(100mg,294.52umol)和氢化钠(1.84g,45.97mmol,60％纯度)，然后25℃下搅拌1h后加入苯磺酰氯(3.57g,20.23mmol,2.59mL)，在25℃下搅拌反应11h。反应结束后，0℃下用氯化铵水溶液淬灭反应，反应混合物用水和乙酸乙酯萃取分层，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤减压浓缩得化合物51b-1(棕色固体，3g)。MS m/z(ESI):304.0[M+H] +.
步骤2：参考45c步骤3，得化合物51b-2。MS m/z(ESI):273.8[M+H] +.
步骤3：将NIS(1.98g,8.78mmol)加入到51b-2(2g,7.32mmol)的乙腈(8mL)溶液中，然后25℃搅拌反应1h。反应完成后，反应液直接过滤减压浓缩得化合物51b-3。MS m/z(ESI):399.8[M+H] +.
步骤4-5：参考12c步骤1-2,得化合物51b-5，MS m/z(ESI):495.8[M+H] +..
步骤6-7：参考21c步骤3-4,制得化合物51b-7.MS m/z(ESI):708.1[M+H] +.
步骤8：向51b-7(160mg,225.94umol)的无水四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合液中加入氢氧化钠(18.07mg,451.87umol)，然后80℃下搅拌5h。反应结束后，反应混合物直接减压浓缩得到粗品。粗品经过正相纯化得化合物51b，MS m/z(ESI):568.2[M+H] +.
中间体52b
步骤1：将103c-1(6.39g,17.12mmol)和CuCN(7.67g,85.61mmol,18.70mL)加入到DMF(50mL)中，在高压釜中140℃下搅拌反应72h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩、柱分离纯化(PE/EA＝5/1～2/1)得化合物52b-1(黄色固体，2.80g)。MS m/z(ESI):320.1[M+H] +.
步骤2：参考45c步骤3，得化合物52b-2，MS m/z(ESI):290.2[M+H] +.
步骤3：将52b-2和2加入到四氢呋喃(25mL)的溶液中，然后加入叔丁醇钠(1.46g,15.21mmol)和tBuXPhos Pd G3(604.02mg,760.38umol)，在65℃下搅拌反应12h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品，将粗品用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝100/1～25/1)得化合物52b-3。MS m/z(ESI):569.2[M+H] +.
步骤4：参考中间体21c的步骤4，制得化合物52b。MS m/z(ESI):525.0[M+H] +.
中间体54b
步骤1：将2,2,6,6-四甲基哌啶(1.7g,12mmol)和无水THF(50mL)一起加入250mL的三口瓶中，随后在氮气保护下，将反应体系降至-45℃，缓慢滴加正丁基锂(4.8mL,12mmol，2.5M)，滴毕，保持-45℃下搅拌1小时。然后缓慢滴加3-溴-4-氟苯甲酸(2.2g,10mmol)的THF(10mL)溶液，加完后继续在该温度下搅拌5h，最后缓慢滴加CH 3I(0.79mL,12mmol)，允许该反应逐渐升至室温，室温反应过夜。反应完成后，在0℃下，用3N HCl稀释淬灭，然后用EA萃取，合并有机层，食盐水水洗，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品柱纯化(MeOH/DCM＝0～10％)得到化合物54d-1。MS m/z(ESI):233.1[M+H] + 。
步骤2：将化合物54d-1(1500mg,6.44mmol)溶于装有20mL无水MeOH的单口瓶中。随后在冰水浴下缓慢滴加SOCl 2(920mg,1.29mmol)，滴毕，缓慢升温至回流状态并搅拌2h。反应结束，冷却至室温。将反应液减压浓缩，粗品经柱层析(EA/PE＝0～5％)分离得化合物54d-2。MS m/z(ESI):247.1[M+H] + 。
步骤3-4：参照中间体3d的步骤2-3，制得化合物54d，MS m/z(ESI):341.2[M+H] + 。
步骤5～6：参照中间体1b的步骤1～2制得化合物54b，MS m/z(ESI):409.1[M+H] +.
中间体56b
参考中间体21c的步骤3和步骤4得化合物56b，M/S M/Z(ESI):630.2,632.2[M+H] +
中间体61b
步骤1：将52b-3(900mg,1.58mmol)加入到二甲亚砜(3mL),乙醇(6mL)和水(0.6mL)的混合溶液中,在0℃下加入氢氧化钠水溶液(2M,3.95mL)和过氧化氢(31.63mmol,3.04mL,30％纯度)，然后在搅拌反应25℃下72h。反应完成后，将反应混合物用硫代硫酸钠淬灭，再用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得化合物61b-1。MS m/z(ESI):587.1[M+H] +
步骤2：参考中间体21c的步骤4，制得化合物61b，MS m/z(ESI):543.1[M+H] +.
中间体65b
步骤1：将化合物6-溴-1H-吲唑-3-胺(1.0g,4.74mmol)溶于DMF中，冷却至0℃，然后加入NaH(284mg,7.1mmol)，0℃反应20min，再加入碘甲烷(1007mg,7.1mmol)，反应体系在25℃反应16h。 反应液加水，乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩，柱层析(MeOH/DCM～10％)纯化，得化合物65b-1。MS m/z(ESI):226.1[M+H] +
步骤2：将化合物65b-1(575mg,1.47mmol)溶于醋酸(5mL)和水(5mL)，加入丙烯酸(212mg,2.94mmol)，加热至105℃，反应4h后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝5，DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，柱层析(MeOH/DCM～10％)纯化，得到65b-2。MS m/z(ESI):299.1[M+H] +
步骤3：将化合物65b-2(290mg,0.97mmol)溶于醋酸(5mL)，加入尿素(30.5mg,1.95mmol)，加热至120℃，反应4h后，加入浓盐酸，加热回流30min.溶剂旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，柱层析(MeOH/DCM～10％)纯化，得化合物65b-3。MS m/z(ESI):323.1[M+H] +
步骤4～6：参照中间体4b的步骤1～3，制得化合物65b.MS m/z(ESI):409.2[M+H] +.
中间体73b
步骤1参照实施例3d的步骤1,步骤2参考实施例1b的步骤2，制得化合物73b.MS m/z(ESI):405.1[M+H] +.
中间体77b
步骤1：参考中间体8a的步骤1，制得化合物77b-1.MS m/z(ESI):377.1.[M+H] +
步骤2：参考中间体5d的制备，制得化合物77b-2.MS m/z(ESI):325.1.[M+H] +
步骤3：参考中间体46a的步骤3，制得化合物77b-3.MS m/z(ESI):327.1.[M+H] +
步骤4：参考中间体7a的步骤2，制得化合物77b-4.MS m/z(ESI):297.1.[M+H] +
步骤5～6：参考中间体21c步骤3～4，制得化合物77b。MS m/z(ESI):532.2[M+H] +
中间体79b
步骤1：向79d(2g,7.58mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氯化铵(1.22g,22.73mmol)，二异丙基乙胺(2.94g,22.73mmol,3.96mL)和HATU(4.32g,11.36mmol)然后25℃下搅拌反应4h。反应完成后，反应液浓缩，柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得标题化合物79b-1(黄色固体，1.80g)。MS m/z(ESI):263.1[M+H] +
步骤2：在0℃下向79b-1(1.6g,6.08mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中加入三乙胺(9.12mmol,1.27mL)。之后缓慢加入三氟乙酸酐(9.12mmol,1.27mL)，在25℃下搅拌反应2h。反应完成后，反应混合物用水和乙酸乙酯萃取分层，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤减压浓缩得到标题化合物79b-2(黄色固体，1.5g，粗品)。MS m/z(ESI):245.1[M+H] +
步骤3：向79b-2(800mg,3.27mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入二异丙基乙胺(422.01mg,3.27mmol,568.75uL)，1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(467.53mg,3.27mmol,417.43uL)然后100℃下搅拌反应1h。反应完成后，反应液减压浓缩得到标题化合物79b-3(黄色固体，1.00g，粗品)。MS m/z(ESI):367.9[M+H] +
步骤4：参考中间体5d，制得化合物79b-4.MS m/z(ESI):316.1[M+H] +
步骤5：参考中间体94c步骤4，制得化合物79b-5.MS m/z(ESI):288.1[M+H] +
步骤6：将2,5-二氯-N-(2-二甲基磷酰苯基)嘧啶-4-胺(242.02mg,765.60umol)，79b-5(220mg,765.60umol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(70.11mg,76.56umol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂氧杂蒽(44.3m g,76.56umol),碳酸铯(498.89mg,1.53mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)溶液中，然后在氮气氛围下100℃搅拌反应8h。反应完成后，水和乙酸乙酯萃取分层，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤减压浓缩，薄层色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化得标题化合物79b-6，MS m/z(ESI):567.2[M+H] +
步骤7参考中间体21c的步骤4，制得化合物79b，MS m/z(ESI):523.1[M+H] +.
中间体80b
步骤1：将化合物哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g,5.37mmol)和化合物4-溴丁-1-炔(785mg,5.91mmol)溶于CH 3CN(20mL)然后加入K 2CO 3(1.11g,8.05mmol)。反应体系在60℃下搅拌8h，反应结束。反应体系浓缩，残留物加入EA和H 2O，水相再用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩柱层析纯化(EA/PE：～20％)得到无色油状化合物80b-1(无色油状液体,950mg)。
步骤2：参考中间体1b的步骤1，制得化合物80b-2.MS m/z(ESI):481.5[M+H] +
步骤3：参考中间体3b的步骤2，制得化合物80b.MS m/z(ESI):381.5[M+H] +.
中间体93b
步骤1：0℃下向2-甲氧基-4-硝基苯胺(5g,29.74mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入NBS(5.29g,29.74mmol)，然后在25℃下搅拌反应4h。反应结束后，将反应减压浓缩后，再经正相分离纯化(PE/EA＝1:0～5:1)得到标题化合物93b-1(黄色固体，3g)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.20-7.88(m,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(br s,2H),4.18-3.70(m,3H).MS m/z(ESI):247.1[M+H] +.
步骤2：0℃下，93b-1(2g,8.10mmol)，亚硝酸钠(1.40g,20.24mmol)溶解在盐酸(40mL)中，再加入氯化亚铜(1.60g,16.19mmol,387.18uL)升温至25℃，氮气保护下搅拌反应5h。反应结束后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经正相分离纯化(PE/EA＝1:0～10:1)得到标题化合物93b-2(白色固体，2g)。MS m/z(ESI):266.1[M+H] +.
步骤3：向93b-2(2g,7.51mmol),1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.15g,15.01mmol)的二甲基亚砜(20mL)中加入N,N-二异丙基乙胺(2.91g,22.52mmol),然后在80℃下搅拌反应1h。反应结束 后，反应液用水稀释,EA萃取，经正相分离纯化(PE/EA＝1:0～5:1)得到标题化合物93b-3(黄色固体，2.3g)。MS m/z(ESI):373.1[M+H] +.
步骤4：参考中间体5d，制得化合物93b-4.MS m/z(ESI):321.1[M+H] +.
步骤5：参考中间体3a步骤2，制得化合物93b-5.MS m/z(ESI):293.1[M+H] +.
步骤6-7：参考21c的步骤3-4，制得化合物93b.MS m/z(ESI):528.4[M+H] +
中间体97b
参照中间体1b的步骤2，制得化合物97b。MS m/z(ESI):405.2[M+H] +.
中间体106b
步骤1：参考实施例C-1的合成，制得化合物106b-1.MS m/z(ESI):318.1[M+H] +.
步骤2：参考中间体1b的步骤2，制得化合物106b.MS m/z(ESI):396.8[M+H] +
中间体109b
步骤1：参考中间体114d的步骤1，制得化合物109b-1。MS m/z(ESI):331.2[M+H] +.
步骤2：参考中间体3a的步骤2，制得化合物109b-2。MS m/z(ESI):333.1[M+H] +.
步骤3：参考中间体1b的步骤2，制得化合物109b。MS m/z(ESI):411.2[M+H] +.
中间体111b：
步骤1：将化合物9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(3000mg,11.22mmol)和无水THF(30mL)一起加入三口反应瓶中，氮气氛围下，在冰水浴下分批加入NaBH 4(849mg,22.44mmol),加毕，升至室温搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入无水Na 2SO 4，随后缓慢滴加水淬灭反应，抽滤，DCM洗涤，滤液浓缩得粗品产物111a-1(淡黄色油状物,3000mg)。粗品直接用于下步反应。
步骤2：参考中间体110d的步骤1,制得化合物111a-2。
步骤3：参考中间体3b中步骤2，制得化合物111a-3。
步骤4：参考中间体3a中步骤1，制得化合物111a-4。MS m/z(ESI):499.6[M+H] +
步骤5：参考中间体5d的方法，制得化合物111a-5。MS m/z(ESI):447.8[M+H] +
步骤6：参考中间体3a中步骤2，制得化合物111a。MS m/z(ESI):419.7[M+H] +
步骤7：参考中间体4c中步骤1，制得化合物111b-1。MS m/z(ESI):699.0[M+H] +
步骤8：参考中间体110d中步骤2，制得化合物111b-2。MS m/z(ESI):656.2[M+H] +
步骤9：参照中间体1b中步骤2，制得化合物111b。MS m/z(ESI):734.3[M+H] +
中间体145b
参照中间体65b的方法制得化合物145b。MS m/z(ESI):391.2[M+H] +.
中间体155b
参照中间体4b的方法制得化合物155b。MS m/z(ESI):409.2[M+H] +.
中间体159b
步骤1：将3-(苄氧基)环丁烷-1-酮(4.73g,26.84mmol)和叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(5g,26.84mmol)溶于MeOH(150mL)溶液中加入AcOH(8.06g,134.21mmol)，在室温下搅拌0.5h。然后加入NaBH 3CN(5.06g,80.53mmol)室温下搅拌3.5h，反应完成后。饱和NaHCO 3溶液淬灭和水，DCM萃取分层，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩，用柱层析纯化(PE/EA＝5/1～3/1)，得化合物159b-1(无色油状物，6.5g)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.38-7.30(m,5H),4.42(s,2H),3.83-3.73(m,1H),3.47-3.37(m,4H),2.44-2.40(m,2H),2.33-2.22(m,5H),2.18-2.14(m,1H),1.90-1.82(m,2H),1.72(br s,1H),1.45(s,9H).MS m/z(ESI):257.2[M+H] +.
.步骤2：将化合物159b-1(6.5g,18.76mmol)溶于甲醇溶液(80mL)氮气保护下加入催化量醋酸(0.5mL)，Pd/C(2g)和Pd(OH) 2/C(1g)，然后置换氢气在氢气球保护下45℃搅拌反应48h。 反应结束后，过滤，滤液减压浓缩后，用柱层析纯化(MeOH/DCM:～3％-10％)，得化合物159b-2(无色油状物，3g)。MS m/z(ESI):409.2[M+H] +.
步骤3：将化合物159b-2(95mg,0.36mmol)，化合物3(80mg,0.3mmol)，溶解在THF(10mL)，再加入PPh 3(242mg,0.9mmol)和DIAD(187mg,0.9mmol)，氮气保护下，室温下搅拌反应16h。反应结束后，将反应混合物用水、EA萃取，有机相干燥减压浓缩得到粗品。粗品经prep-TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得化合物159b-3(淡黄色固体，75mg)。MS m/z(ESI):499.2[M+H] +.
步骤4：参考中间体3b的步骤2，制得化合物159b.MS m/z(ESI):399.2[M+H] +.
中间体163b
步骤1：将3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(300mg,1.16mmol)加入反应瓶中，加入NMP(mL)，随后加入DIEA(0.5mL)和1,2-二溴乙烷(1007mg,5.8mmol)，升温至80℃搅拌16h。反应液加水，DCM萃取，无水硫酸钠干燥浓缩，将反应混合物浓缩然后柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得化合物163b-1(白色固体,200mg)。MS m/z(ESI):366.2,368.2[M+H] +.
步骤2：将化合物163b-1(100mg,0.27mmol)溶解于乙腈(5mL)和水(0.1mL)，加入37％甲醛水溶液(0.5mL,6.1mmol)，20℃搅拌2h，然后加入NaCNBH 3(80mg,1.4mmol)，20℃搅拌16h，反应完毕后加水淬灭，DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，将反应混合物浓缩然后柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得163b(白色固体,45mg)。MS m/z(ESI):382.0[M+H] +.
实施例207b
步骤1：将化合物4c(400mg,0.67mmol)溶于DMF(8mL)中，随后分别加入2-溴-2-甲基丙酸甲酯(145mg,0.80mmol)和K 2CO 3(185mg,1.34mmol)，加完后升温至80℃下搅拌16h。LCMS检测反应完成后，将反应液抽滤，滤液减压旋干，粗品经正相柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)分离得粗品化合物207b-1(淡黄色固体,300mg,收率63％)。MS m/z(ESI):697.3[M+H] +.
步骤2：参照实施例110d步骤2的合成方法制得标题化合物207b-2(淡黄色油状物,130mg,收率45％)。粗品未进行进一步纯化，直接用于下步反应。MS m/z(ESI):669.3[M+H] +.
步骤3：参照实施例1b步骤2的合成方法制得标题化合物207b(130mg,收率90％)，MS m/z(ESI):747.3[M+H] +。
中间体209b
步骤1：将化合物3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(1000mg,3.80mmol)，联硼酸频那醇酯(1100mg,4.10mmol)和无水乙腈(20mL)一起加入单口瓶中，搅拌下缓慢加入亚硝酸叔丁酯(600mg,5.70mmol)，加毕，室温下搅拌5h。反应完全后，将反应液直接减压蒸干，硅胶拌样，粗品经正相柱分离得化合物209b-1(淡黄色固体，700mg)。MS m/z(ESI):371.2[M+H] +。
步骤2：将化合物209b-1(500mg,1.40mmol),四氢呋喃(8mL)和水(2mL)加入单口瓶中，随后充分搅拌下缓慢加入高碘酸钠(870mg,4.20mmol)。加毕，室温下搅拌2h,然后加入1N稀HCl(2mL)溶液，室温下继续搅拌过夜。反应完全后，将反应液减压蒸干，随后加入二氯甲烷和水，室温下搅拌1h，抽滤，水洗，冻干得化合物209b(淡黄色固体，320mg)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.97(s,1H),8.33(s,2H),8.03(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.4Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54(d,J＝18.1Hz,1H),4.45(d,J＝18.1Hz,1H),2.94-2.86(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.04-1.98(m,1H)。MS m/z(ESI):289.5[M+H] +
中间体223b
步骤1,2：参考中间体3d步骤2,3，制得化合物223b-2.MS m/z(ESI):290.2[M+H] +.
步骤3：参考中间体3a步骤2，制得化合物223b-3.MS m/z(ESI):260.2[M+H] +.
步骤4,5：参考中间体163b步骤1,2，制得化合物223b.MS m/z(ESI):382.2[M+H] +.
通式(a-2)所示化合物的制备
以合适的来那度胺衍生物为原料，参考实施例1b、3b、4b、5b-223b任一的方法制得通式(a-2)的中间体化合物，如下表4所示
表4
中间体1c
步骤1：将化合物13a(300mg,0.80mmol)加入反应瓶中,随后分别加入化合物2(252mg,0.80mmol)，Pd(OAc) 2(18mg,0.08mmol),Xant-phos(48mg,0.08mmol)，无水Cs 2CO 3(781mg,2.40mmol)和无水DMF(8mL),加毕，将反应体系氩气置换3次，然后升温至105℃并搅拌16h。反应结束后,将 反应混合物过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，旋干得化合物1c-1。MS m/z(ESI):655.3[M+H] +。
步骤2：将化合物1c-1(350mg,0.53mmol)加入单口瓶中，随后分别加入无水二氯甲烷(15mL)和TFA(3mL)。加毕，室温搅拌2h。反应完全后，将反应混合物减压除去溶剂，粗品用二氯甲烷和甲醇溶解，随后向体系中缓慢加入饱和NaHCO 3溶液调至pH＝8-9左右，随后用二氯甲烷：甲醇(10：1)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物1c。MS m/z:555.7[M+H] +.
中间体3c
参考中间体21c，制得化合物3c棕色固体，MS m/z(ESI):500.3[M+H]+
中间体4c
步骤1：将化合物3a(500mg,1.2mmol)和化合物2(628.5mg,1.5mmol)以及一水合对甲苯磺酸(412m g,2.4mmol)加入反应瓶中，随后加入i-PrOH(50mL)80℃下搅拌16h。将反应液浓缩然后加入5％NaOH溶液，二氯甲烷萃取，浓缩正相柱层析纯化分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物4c-1(白色固体,500mg)。MS m/z(ESI):698.6.[M+H] +.
步骤2：将化合物4c-1(1.4g,20mmol)加入反应瓶中，随后加入DCM(30mL),然后依次加入TFA(6mL)，加完后室温搅拌0.5h。将反应混合物浓缩,加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，浓缩得化合物4c(白色固体,1g)。MS m/z(ESI):598.7[M+H] +.
中间体7c
将化合物1d(200mg,0.55mmol)和化合物5a(344mg,0.83mmol)加入反应单口瓶中,随后加入TsOH H 2O(477mg,2.77mmol),n-BuOH(10mL),氩气置换3次，然后升温至140℃并搅拌16h。反应结束后,将反应混合物，浓缩，粗品经柱层析纯化，旋干得化合物7c(淡黄色固体,0.2g)。MS(ESI)m/z:628.3[M+H] +
中间体9c
参考中间体4c的方法制得化合物9c(棕色固体,140mg)。MS m/z(ESI):568.7[M+H] +.
中间体10c
参照中间体4c的方法制得化合物10c，MS m/z(ESI):605.4[M+H] +.
中间体11c
参照中间体4c的方法制得化合物11c，MS m/z(ESI):590.4[M+H] +.
中间体12c
步骤1：向1-碘萘-2-胺(10g,37.16mmol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入二甲基氧化磷(2.90g,37.16mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4.30g,7.43mmol)，醋酸钯(835.00mg,3.72mmol)和磷酸钾(15.80g,74.43mmol)，然后在100℃下搅拌反应10h。反应结束后，将反应混合物用水(80mL)和二氯甲烷萃取分层，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩得到粗品。粗品用柱层析纯化得化合物12c-1(棕色固体，5.6g)。MS m/z(ESI):220.3[M+H] +
步骤2：向化合物12c-1(3g,13.68mmol)的正丁醇(30mL)溶液中加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(5.02g,22.03mmol,2.82mL)和N,N-二异丙基乙胺(3.54g,27.39mmol,4.77mL)，然后在120℃下搅拌反应8h。反应结束后，将反应混合物进行过滤并用乙醇洗涤得到标题化合物12c-2(白色固体，3.27g)。MS m/z(ESI):409.9[M+H] +.
步骤3：向化合物12c-2(500mg,1.22mmol)和化合物11a的异丙醇(5mL)溶液中加入一水合对甲苯磺酸(231.61mg,1.22mmol)，然后在氮气氛围100℃下搅拌反应6h。反应结束后，用碳酸氢钠溶液将反应液pH调至9，然后用水和二氯甲烷萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩得化合物12c。MS m/z(ESI):663.3[M+H] +.
中间体13c
参照中间体4c制得化合物13c。MS m/z(ESI):610.2[M+H] +.
中间体14c
参照中间体4c制得化合物14c。MS m/z(ESI):559.1[M+H] +.
中间体15c
参照中间体4c制得化合物15c。MS m/z(ESI):584.1[M+H] +.
中间体17c
参照中间体4c的方法制得化合物17c,MS m/z(ESI):574.3[M+H] +。
中间体18c
参照中间体4c的方法制得化合物18c,MS m/z(ESI):MS m/z:559.6[M+H] +。
中间体21c
步骤1：将1-乙基-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(1g,5.02mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.44g,10.04mmol,1.28mL)加入到DMSO(10mL)的溶液中，然后加入Cs 2CO 3(4.91g,15.06mmol)，在110℃下搅拌反应12h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品，将粗品用柱分离纯化(PE:EA＝25:1～1:1)得化合物21c-1(黄色油状，1.34g)。MS m/z(ESI):323.2[M+H] +
步骤2：将化合物21c-1(1.2g,3.72mmol)加入到乙醇(30mL)的溶液中，然后加入湿Pd/C(200mg,10％纯度)，在40℃，氢气氛围下搅拌反应2h。反应结束后，过滤，滤液浓缩得化合物21c-2(1.02g,粗品)。直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):293.2[M+H] +
步骤3：将化合物21c-2(300mg,1.03mmol)和化合物2(324.37mg,1.03mmol)加入到乙二醇(10mL)的溶液中，然后加入一水合对甲苯磺酸(292.77mg,1.54mmol)，在90℃下搅拌反应12h。反应完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品，将粗品用硅胶板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15：1)得化合物21c-3(黑色固体，100mg)。直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):572.3[M+H] +
步骤4：将化合物21c-3(90mg,157.33umol)加入到水(4.5mL)和醋酸(4.5mL)的混合溶液中，在90℃下搅拌反应2h。反应完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用DCM萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得化合物21c。直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):528.3[M+H] +
中间体22c
参考中间体21c的步骤3和步骤4，制得化合物22c，MS m/z(ESI):630.2[M+H] +
中间体23c
参考中间体4c方法制得化合物23c,MS m/z(ESI):570.3[M+H] +。
中间体28c
参考中间体4c，制得化合物28c。LCMS:m/z(ESI)：685.0,687.0[M+H] +
中间体34c
步骤1：向2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(2.9g,19.70mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入DIEA，(Boc) 2O(5.59g,25.61mmol)，然后在25℃下搅拌反应2h。反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用盐酸洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩得化合物34c-1。MS m/z(ESI):192.0[M-55] +
步骤2：在25℃下，向34c-1(4.57g,18.48mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入三氟乙酸银和碘单质(4.69g,18.48mmol)，25℃下搅拌反应16h后反应完成。反应液浓缩得到粗品化合物34c-2(棕色油状，0.7g)。MS m/z(ESI):318.0[M-55] +.
步骤3：向34c-2(1.75g,4.69mmol)的二甲基亚砜(15mL)和水(7.5mL)的混合溶液中加入氧化亚铜(67.09mg,468.88umol)，N,N-二甲基乙醇胺(1.25g,14.07mmol)和氢氧化钾(789.27mg,14.07mmol)，然后在100℃下搅拌反应12小时。反应完成后，反应液用水和EA萃取分层，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱纯化(PE：EA＝100：1-10：1)得到标题化合物34c-3。MS m/z(ESI):208.1[M-55] +
步骤4-7：参照中间体120c的步骤2-5，制得化合物34c。MS m/z(ESI):406.3[M+H] +
中间体36c
参考中间体4c步骤2，制得化合物36c。MS m/z(ESI):394.1[M+H] +
中间体42c
步骤1：参照中间体1d的合成方法制得化合物42c-1，MS m/z(ESI):347.3[M+H] +.
步骤2-3：参照中间体4c的步骤1-2,制得化合物42c，MS m/z(ESI):629.9[M+H] +.
中间体45c
步骤1：在-20℃下向甲基三苯基溴化磷(6.35g,17.76mmol)的无水四氢呋喃(60mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.99g,17.76mmol)，然后升温至0℃，搅拌0.5h后在氮气氛围下滴加45d(3g,11.84mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液，反应在25℃下搅拌反应3h。反应结束后，用氯化铵水溶液淬灭，反应混合物用水和乙酸乙酯萃取分层，无水硫酸钠干燥并过滤减压浓缩经柱层析纯化(PE/EA＝10/1～5/1)得化合物45c-1(白色油状，2.38g)。
步骤2：将45c-1(1.1g,4.38mmol)，化合物1(1.56g,4.81mmol)，氯化钾(326.25mg,4.38mmol)，四丁基醋酸铵(2.64g,8.75mmol,2.67mL)，醋酸钯(392.99mg,1.75mmol)和碳酸钾(1.21g,8.75mmol)加入到DMF(10mL)的溶液中，N 2氛围、100℃下搅拌反应5h。反应完成后，反应液直接过滤减压浓缩得到粗品。粗品用反相分离纯化(甲酸体系)得到45c-2(黄色固体，1g)。MS m/z(ESI):494.2[M+H] +.
步骤3：向45c-2(100mg,202.60umol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中加入湿钯碳(100mg)，然后在氢气氛围25℃下搅拌反应1h。反应完成后，硅藻土过滤，减压浓缩得化合物45c-2(白色固体，92mg)。MS m/z(ESI):396.1[M+H-100] +.
步骤4：参考3b步骤2，得到45c(灰白色固体，73mg)。MS m/z(ESI):396.1[M+H] +.
中间体46c
参照中间体4c的方法制得化合物46c,MS m/z(ESI):602.3[M+H] +。
中间体49c
步骤1：将化合物49c-1(790mg,3.3mmol)溶解于DMF(8mL)，加入碳酸钾(1.15g,mmol)和碘乙烷(1.3g,8.37mmol)，加完后80℃搅拌16h，反应完成后，加水淬灭，析出的固体抽滤，干燥得化合物49c-1(淡黄色固体,610mg)。MS m/z(ESI):266.4[M+H] +.
步骤2：参考中间体8a的步骤1，制得化合物49c-2。MS m/z(ESI):515.5[M+H] +.
步骤3：参考中间体5d的制备，制得化合物49c-3。MS m/z(ESI):461.9[M+H] +.
步骤4：参考中间体3a的步骤2，制得化合物49c-4。MS m/z(ESI):433.2[M+H] +.
步骤5-6：参考中间体1c的步骤1-2，制得化合物49c。MS m/z(ESI):612.2[M+H] +.
中间体55c
步骤1：参照中间体5d，分离得化合物55c-1。MS m/z(ESI):212.2[M+H] +.
步骤2：参照中间体21c中步骤1，制得化合物55c-2。MS m/z(ESI):335.5[M+H] +.
步骤3：参照中间体3a中步骤2，制得化合物55c-3。MS m/z(ESI):307.2[M+H] +.
步骤4-5：参照中间体21c中步骤3-4，制得化合物55c。MS m/z(ESI):542.7[M+H] +.
中间体57c
步骤1：向化合物1-氨基环丙烷-1-甲酸乙酯(71.36g,265.67mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入二异丙基乙胺(343.36g,2.66mol)，N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙-1-胺盐酸盐(44g,265.67mmol)和碘化钠(79.65g,531.34mmol)，然后在78℃下搅拌反应10小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩后用乙酸乙酯稀释，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用硅胶柱纯化(PE：EA＝100：1-5：1)得到57c-1(棕色油状，49g)。MS m/z(ESI):289.0[M+H] +
步骤2：向57c-1(49g,169.91mmol)的甲醇(800mL)溶液中加入钯碳(10g,169.91mmol,10％纯度)和(Boc) 2O(41.17g,188.64mmol)，然后在氢气氛围下25℃下搅拌反应10小时。反应完成后，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩后得到粗品用用硅胶柱纯化(PE：EA＝100：1-20：1)得到57c-2(棕色油状，34g,粗品)。MS m/z(ESI):299.2[M+H] +
步骤3：将57c-2(30g,100.54mmol)的四氢呋喃溶液(300mL)冷却至-78℃，保持此温度缓慢分批加入氢化锂铝(11.45g,301.63mmol)，然后在0℃下搅拌反应两小时。然后十水合硫酸钠淬灭反应，反应液过滤浓缩后得到标题化合物57c-3(白色固体，20.0g)MS m/z(ESI):257.2[M+H] +
步骤4：向二甲基亚砜(2.00g,25.60mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入草酰氯(1.49g,11.70mmol)在-78℃下搅拌反应20分钟，然后加入57c-3(0.5g,1.95mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液,在-78℃下搅拌1小时,再加入三乙胺(1.18g,11.70mmol)搅拌10分钟。反应结束后，饱和氯化铵溶液淬灭，然后用二氯甲烷稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物57c-4(无色油状，0.5g,粗品)。
步骤5：在0℃下，向甲基甲氧基三苯基氯化磷(13.48g,39.32mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入叔丁醇钾(6.62g,120.4mmol)搅拌0.5h，然后加57c-4(5.00g,19.66mmol)，在氮气氛围下25℃下搅拌反应16h。反应完成后，反应液直接减压浓缩然后再用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后得到粗品用用硅胶柱纯化(PE/EA＝100/1～5/1)得化合物57c-5(棕 色油状，0.8g)。
步骤6：向57c-5(0.4g,1.42mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入稀盐酸溶液(0.1M,28.33mL)，25℃下搅拌16h。反应完成后用直接减压浓缩得到0.4g粗品。粗品用甲醇(5mL)溶解后加入碳酸钾(412.03mg,2.98mmol)冷却至0℃,然后加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(572.71mg,2.98mmol)，再恢复到室温继续反应16h。反应完成后，反应液直接减压浓缩然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后得到粗品,
用用硅胶柱纯化(PE/EA＝100/1～20/1)得化合物57c-6(无色油状，0.2g,粗品)。
步骤7：参考中间体4b步骤1，制得到化合物57c。MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
中间体60c
参照中间体4c步骤1制得化合物60c。MS m/z(ESI):583.2[M+H] +.
中间体62c
步骤1-2参照中间体8a的步骤1-2；步骤3-4参照中间体4c的步骤1-2制得化合物62c。MS m/z(ESI):595.2[M+H] +.
中间体63c
步骤1：0℃氮气保护下将2,3-二甲基-6-硝基苯胺(5g,30.09mmol),甲磺酸(5.78g,60.18mmol,4.28mL),亚硝酸叔丁酯(7.76g,75.22mmol,8.95mL)和四丁基碘化铵(16.67g,45.13mmol)加到乙腈(50mL)中，升温至25℃下搅拌反应4h。反应结束后，将反应减压浓缩经正相分离纯化(PE/EA＝ 1/0～5/1)得化合物63c-1(棕色固体，2g)。MS m/z(ESI):278.2[M+H] +.
步骤2：参考7a步骤2,制备得化合物63c-2。MS m/z(ESI):248.2[M+H] +.
步骤3：参考12c步骤1,得到63c-3。MS m/z(ESI):198.2[M+H] +.
步骤4：将63c-3(1g,5.07mmol),2,4,5-三氯嘧啶(930.07mg,5.07mmol),N,N-二异丙基乙胺(1.97g,15.21mmol,2.65mL)溶解在四氢呋喃(10mL),65℃下搅拌反应8h。反应结束后，将反应液减压浓缩，经反相分离纯化(甲酸体系)得到标题化合物63c-4(淡黄色固体，300mg)。MS m/z(ESI):344.1[M+H] +.
步骤5：参考52b步骤3，得到63c-5。MS m/z(ESI):726.2[M+H] +.
步骤6：参考3b步骤2，得到63c。MS m/z(ESI):626.1[M+H] +。
中间体68c
参照中间体165a的方法制得化合物68c。MS m/z(ESI):644.3[M+H] +.
中间体69c
步骤1：参照中间体1d中步骤3制得化合物69c-1。MS m/z(ESI):615.2[M+H] +.
步骤2：参照中间体5d的方法得到化合物69c-2。MS m/z(ESI):618.2[M+H] +.
步骤3：参照中间体21c中步骤4制得化合物69c。MS m/z(ESI):574.2[M+H] +.
中间体71c
步骤1～2：参考中间体3a步骤1～2，得化合物71c-2,MS m/z(ESI):392.0[M+H] +。
步骤3～4：参考中间体4c的步骤1～2，得化合物到71c.MS m/z(ESI):571.2[M+H] +。
中间体75c
参考中间体120c的步骤2～5,得到75c。MS m/z(ESI):392.2[M+H] +。
中间体76c
步骤1：向76d(2.5g,8.01mmol)的1，4-二氧六环(50mL)溶液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(585.92mg,800.76umol)，醋酸钾(1.57g,16.02mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(3.05g, 12.01mmol)，然后在100℃下搅拌反应5h。反应结束后，将反应混合物直接减压浓缩得化合物76c-1(黄色固体，5.00g,粗品)。MS m/z(ESI):304.0[M-55] +.
步骤2：在25℃下向76c-1(2.5g,6.96mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入双氧水(15.78g,139.17mmol)，再加入氢氧化钠(2.78g,69.59mmol)的水溶液(50mL)，25℃下搅拌反应15h。反应完成后。反应液用水稀释，再用饱和硫代硫酸钠淬灭，再用EA萃取，无水硫酸钠干燥，有机相直接减压浓缩得到粗品。粗品用柱层析(PE/EA＝100/1～10/1)纯化得标题化合物76c-2(黄色固体，0.7g)。MS m/z(ESI):194.1[M-55] +
步骤3～6：参考120c步骤2～5,得化合物76c。MS m/z(ESI):392.3[M+H] +
中间体78c
步骤1：将57c-3(0.4g,1.56mmol)，3-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(562.32mg,1.56mmol)，偶氮二甲酰胺(806.05mg,4.68mmol),三丁基膦(947.10mg,4.68mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，25℃下搅拌反应2h。反应结束后，将反应混合物减压浓缩后经高效液相色谱法分离纯化(盐酸体系)，冻干得到78c-1(无色液体，400mg)。MS m/z(ESI):599.2[M+H] +
步骤2：参考3b步骤2，得到78c。MS m/z(ESI):399.1[M+H] +。
中间体80c
参照中间体21c的步骤3～4制得黄棕色固体化合物80c,MS m/z(ESI):531.7[M+H] +。
中间体84c
步骤1：0℃下，向57c-4(0.4g,1.57mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入碳酸钾(434.74mg,3.15mmol)，再加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(604.30mg,3.15mmol)，在氮气氛围下25℃下搅拌反应16h。反应完成后，反应液直接减压浓缩然后用EA稀释，用水洗，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品用用硅胶柱纯化(PE/EA＝100/1～20/1)得到标题化合物84c-1(棕色油状，0.3g).
步骤2：参考4b步骤1，得到84c-2。MS m/z(ESI):493.2[M+H] +
步骤3：参考3b步骤2，得到84c。MS m/z(ESI):393.2[M+H] +。
中间体86c
步骤1：室温下向化合物81d(50mg,110umol),4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(44mg,220umol)的DCM(5mL)溶液中加入HOAc(13mg,220umol)，随后加入TEA(44mg,440umol),调至弱碱性之后搅拌反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(93mg,440umol),搅拌反应12h。反应完全后，反应液加入DCM和H 2O,DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品通过硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝100/1～20/1)得到化合物86c-1.MS m/z(ESI):641.1[M+H] +.
步骤2：将化合物86c-1(50mg,0.08mmol)及溶剂DCM(4mL)加入一个25mL的反应瓶中，然后加入TFA(2mL),氮气氛围下20℃搅拌1h，反应完成后，浓缩，加入DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤至pH＝7～8,DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物86c.MS m/z(ESI):541.1[M+H] +.
中间体89c
步骤1：将(4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1000mg,4.78mmol)，1,4-二溴丁烷(2064mg,9.56mmol)，K 2CO 3(1321mg,9.56mmol)和无水CH 3CN(30mL)加入单口瓶中,氮气保护下加热至90℃并搅拌反应16h。反应完全后，加水淬灭，EA萃取，合并有机相，随后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经正相柱层析(EA/PE＝0-20％)得化合物89c-1(淡黄色固体,1300mg)。MS m/z(ESI):344.1[M+H] +.
步骤2：将化合物89c-1(50mg,0.15mmol)，化合物15c(85mg,0.15mmol),K 2CO 3(41mg,0.30mmol),NaI(22mg,0.15mmol)和无水DMF(3mL)一起加入反应瓶中，随后加热至60℃并搅拌16h.反应完成后，将反应混合物过滤，滤液减压拉干，随后粗品经正相柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)分离得中间产物89c-2(淡黄色固体,45mg)。MS m/z(ESI):846.1.[M+H] +.
步骤3：参考中间体3b中步骤2，制得粗品化合物89c。MS m/z(ESI):746.2[M+H] +
中间体91c
步骤1：将化合物2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1g,6.5mmol)溶解于浓硫酸(5mL)，冷却至0℃，滴加浓硝酸(441mg,7mmol)，加完后20℃搅拌2h，倒入冰水中，有大量固体析出，抽滤，干燥得化合物91c-1(淡黄色固体,600mg)。MS m/z(ESI):200.1[M+H] +.
步骤2：将化合物91c-1(300mg,1.5mmol)溶解于DMF(10mL)，依次加入化合物a1(300mg,2mmol)和碳酸钾(414mg,3mmol)，加完后85℃搅拌16h，反应完成后，加入水淬灭，析出的固体抽滤，干燥得化合物91c-2(淡黄色固体,320mg)。MS m/z(ESI):323.2[M+H] +.
步骤3：将化合物91c-2(320mg,0.98mmol)溶解于MeOH(10mL)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(137.8mg,4.9mmol)，加完后升至室温搅拌3h，反应完成后，加入水淬灭，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得化合物91c-3(黄色油状物,265mg)。MS m/z(ESI):325.1[M+H] +.
步骤4：将化合物91c-3(265mg,0.82mmol)和咪唑(111mg,1.63mmol)溶解于DCM(mL)，冷却至0℃，加入TBS-Cl(244.5mg,1.63mmol)，加完后升至室温搅拌3h，反应完成后，加入水淬灭，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，用正相柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得化合物91c-4(黄色油状物,330mg)。MS m/z(ESI):439.4[M+H] +.
步骤5：参考中间体3a的步骤2，制得化合物91c-5。MS m/z(ESI):409.1[M+H] +.
步骤6：参考中间体1c的步骤1，制得化合物91c-6。MS m/z(ESI):688.3[M+H] +.
步骤7：将化合物91c-6(100mg,0.15mmol)溶于THF(2mL)，加入6N HCl(0.25mL,1.5mmol)，升温至70℃，搅拌反应3h，冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液调节pH＝7，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干，粗品用正相柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得化合物91c(黄色油状物)。MS m/z(ESI):530.3[M+H] +.
中间体94c
步骤1：在0℃，将2-氨基-3-溴-5-硝基苯甲腈(10g,41.32mmol)和亚硝酸钠(7.13g,103.29mmol)加入到盐酸(100mL)中，并用氮气置换3次，1h后加入氯化亚铜(6.14g,61.98mmol)，在0-25℃下搅拌反应11h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到化合物94c-1(黄色固体，10.0g)。
步骤2：参考中间体21c的步骤1，制得化合物94c-2.MS m/z(ESI):368.1[M+H] +.
步骤3：参考中间体5d，制得化合物94c-3.MS m/z(ESI):316.0[M+H] +
步骤4：将94c-3(600mg,1.90mmol)加入到四氢呋喃(6mL)中，然后加入湿钯碳(300mg,10％纯度)，在25℃，氢气氛围下搅拌反应0.5h。反应完成后，将反应混合物过滤浓缩得到标题化合物94c-4(黄色固体，300mg)。直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):288.0[M+H] +
步骤5～6：参考中间体21c的步骤3～4，制得化合物94c.MS m/z(ESI):523.0[M+H] +
中间体98c
步骤1和步骤3参照中间体4c，步骤2参照实施例E67的方法制得化合物98c,MS m/z(ESI):599.9[M+H] +。
中间体99c
步骤1：将化合物(50mg,0.155mmol)溶解于MeOH(6mL)，冰浴下然后慢慢加入浓NaOMe(50mg,0.155mmol),加完后氮气氛围下0℃搅拌12h，反应完成后，浓缩，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后正相柱层析(PE/EtOAc＝0-20％)得化合物90c-1(黄色固体,60mg)。MS m/z(ESI):263.2.[M+H] +.
步骤2：参考中间体7a的步骤1，制得化合物99c-2.MS m/z(ESI):452.1[M+H] +
步骤3：参考中间体3a的步骤2，制得化合物99c-3.MS m/z(ESI):422.2[M+H] +
步骤4-5:参考中间体4c的步骤1-2，制得化合物99c.MS m/z(ESI):601.9[M+H] +
中间体103c
步骤1：向1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(3g,12.00mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸钾(3.32g,24.00mmol,2eq)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.89g,13.20mmol,1.69mL)，然后在60℃下搅拌反应1h。反应结束后，在0℃下将反应液加入300mL冰水中，析出固体，过滤，干燥得化合物103c-1(黄色固体，4.00g,粗品)。MS m/z(ESI):372.8[M+H] +
步骤2：将103c-1(6.39g,17.12mmol)和氰化亚铜(7.67g,85.61mmol,18.70mL)加入到DMF(50mL)中，在高压釜中140℃下搅拌反应72h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯 萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩粗品，将粗品用硅胶柱分离纯化(PE：EA＝5:1-2:1)得到标题化合物103c-2(黄色固体，2.80)。MS m/z(ESI):320.1[M+H] +
步骤3:参考中间体3a的步骤2，制得化合物103c-3.MS m/z(ESI):290.1[M+H] +
步骤4-5:参考中间体21c的步骤3-4，制得化合物103c-5.MS m/z(ESI):525.1[M+H] +
步骤6:参考对照化合物C-6，制得化合物103c-6.MS m/z(ESI):695.3[M+H] +
步骤7:参考中间体3b的步骤2，制得化合物103c.MS m/z(ESI):595.3[M+H]
中间体105c
步骤1参考中间体1d,步骤2-3参照中间体4c的方法制得化合物105c,MS m/z(ESI):650.3[M+H] +。
中间体108c
参照中间体86c的方法制得化合物108c，MS m/z(ESI):626.4[M+H] +.
中间体115c
步骤1：将化合物2，6-二溴-3-硝基吡啶(3000mg,10.64mmol)和无水MeOH(30mL)一起加入三口反应瓶中，氮气氛围下，在冰水浴下分批加入NaH(468mg,11.70mmol,60％wt),加毕，冰水浴下继续搅拌0.5h,随后分批加入CH 3ONa(575mg,10.64mmol)，冰水浴下继续搅拌3h。反应完成后，向反应液中加入饱和NH 4Cl淬灭，随后EA萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，减压旋干，粗品经正相柱层析(EA/PE＝0-15％)分离得产物115c-1(淡黄色固体,2200mg)。MS m/z(ESI):233.1[M+H] +
步骤2：将化合物115c-1(2200mg,9.44mmol)和无水TFA(20mL)一起加入单口瓶中,随后加入二溴海因(3240mg,11.33mmol)，加毕，室温下搅拌16h。反应完全后，减压除去反应溶剂，粗品用PE/EA(50：1)打浆，抽滤，PE洗涤，滤饼减压旋干得粗品化合物115c-2(淡黄色固体,2100mg)，直接用于下步反应。MS m/z(ESI):311.1[M+H] +.
步骤3：参照中间体21c步骤1制得粗品化合物115c-3。MS m/z(ESI):374.3[M+H] +
步骤4：参照中间体5d制得粗品化合物115c-4。MS m/z(ESI):322.5.[M+H] +
步骤5：参照中间体3a中步骤2制得粗品化合物115c-5。MS m/z(ESI):294.5.[M+H] +
步骤6：参照中间体1c步骤1制得化合物115c-6。MS m/z(ESI):573.8[M+H] +
步骤7：参照中间体21c步骤4制得化合物115c-7。MS m/z(ESI):529.8[M+H] +
步骤8：参照实施例E67得产物115c-8。MS m/z(ESI):700.0[M+H] +
步骤9：参考中间体3b中步骤2，制得粗品化合物115c。MS m/z(ESI):599.8[M+H] +
中间体116c
步骤1：参照中间体3a步骤1的方法制得化合物116c-1。MS m/z(ESI):444.1[M+H] +.
步骤2：参照中间体5d的方法制得化合物116c-2。MS m/z(ESI):392.1[M+H] +.
步骤3：参照中间体3a步骤2的方法制得化合物116c-3。MS m/z(ESI):364.3[M+H] +.
步骤4-5：参照中间体1c步骤1-2的方法制得化合物116c。MS m/z(ESI):543.7.[M+H] +.
中间体118c
步骤1：将化合物21c(1g,1.89mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(607mg,3.79mmol)的DCE(5mL)溶液中加入醋酸(3.79mL,1M in DCM)和TEA(1.1mL,7.58mmol)，反应液在25℃下搅拌反应2h，再加入醋酸硼氢化钠(1.61g,7.58mmol)，反应液在25℃下搅拌反应16h。加入饱和NaHCO 3，DCM萃取干燥浓缩。经柱层析(MeOH/DCM＝～10％)得化合物118c-1(白色固体，1.2g)。MS m/z(ESI):673.4[M+H] +.
步骤2：将化合物118c-1(1.3g,1.93mmol)溶于DCM(50mL)，然后加入Et 3N(0.84mL,5.8mmol)和氯乙酰氯(262mg,2.32mmol)，室温下搅拌反应16h。反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，DCM萃取,有机相食盐水水洗，干燥过滤浓缩得到粗品，粗品产物溶于DMF(20mL)，室温分批加入NaH(387mg,9.67mmol)，室温下搅拌反应16h。反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，DCM萃取,食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到粗品，经柱层析(MeOH/DCM＝～8％)纯化得化合物118c-2(白色固体，0.65g)。MS m/z(ESI):713.3.
步骤3：参考中间体3b的步骤2，制得化合物118c。MS m/z(ESI):613.2[M+H] +.
中间体120c
步骤1：向5-溴异吲哚-2-羧酸叔丁酯(2.5g,8.43mmol)的1，4-二氧六环(50mL)和水(20mL)混合溶液中加入甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(0.52g,0.65mmol)，氢氧化钾(0.92g,16.42mmol)然后在80℃下搅拌反应18h。反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物120c-1(黄色固体，1.6g,粗品)。MS m/z(ESI):180.0[M-55] +
步骤2：向120c-1(0.7g,2.98mmol)的DMF(4mL)溶液中加入碳酸钾(822.38mg,5.95mmol)和2-溴-6-氟苯甲醛(603.99mg,2.98mmol)，然后在60℃下搅拌反应2h。反应完成后，反应液用水和乙酸乙酯萃取分层，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩得到化合物120c-2(棕色油状物，0.9g,粗品)MS m/z(ESI):362.3[M-55] +
步骤3:向120c-2(0.5g,1.20mmol)的甲醇溶液(5mL)中加入三乙胺(302.40mg,2.99mmol)然后在25℃下搅拌反应0.5h。然后加入醋酸(100.49mg,1.67mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮(196.75mg,1.20mmol)，在25℃下继续搅拌2h。再加入氰基硼氢化钠(225.35mg,3.59mmol)，在25℃下继续搅拌1h。反应液减压浓缩后用硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到标题化合物120-3(无色油状，0.6g,粗品。)直接用于下一步.MS m/z(ESI):530.3[M+H] +
步骤4:将120c-3(0.5g,942.67umol)，1,3-双(二环己基膦)丙烷双(四氟硼酸盐)(57.72mg,94.27umol)，溶解在DMF(20mL)，再加入醋酸钯(21.16mg,94.27umol)和碳酸钾(195.43mg,1.41mmol)，在一氧化碳氛围下，80℃下搅拌反应24h。反应结束后，将反应混合物用水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥减压浓缩得到标题化合物120c-4(绿色固体，600mg,粗品)。直接用于下一步.MS m/z(ESI):378.1[M+H-100] +
步骤5:120c-4(290.83mg,609.06umol)的盐酸乙酸乙酯溶液(4M,10mL)溶液在25℃下搅拌反应2h。反应结束后，反应液直接浓缩得标题化合物120c(绿色固体，200mg,HCl盐)。MS m/z(ESI):378.3[M+H] +
中间体121c
步骤1：在氮气氛围下向化合物3(100mg,384.25umol)，偶氮二甲酰胺(198.49mg,1.15mmol)和三丁基膦(233.22mg,1.15mmol,284.42uL)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入3-羟基-丙酸乙酯(90.78mg,768.51umol)，然后25℃下搅拌反应10h。反应完成后，反应混合液直接转移减压浓缩得到粗品。粗品经过薄层色谱纯化分离得到化合物121c-1(白色固体，46mg)。MS m/z(ESI):361.2[M+H] +
步骤2：向121c-1(40mg,111.00umol)的水(0.1mL)溶液中加入氯化氢二氧六环溶液(4M,2mL)，然后在80℃下搅拌反应8h。反应完成后，反应混合物直接减压浓缩得到化合物121c(白色固体，24mg)。MS m/z(ESI):333.1[M+H] +
中间体124c
步骤1参考中间体114d的步骤1,步骤2参考中间体1d,步骤3-4参照中间体4c，制得化合物124c,MS m/z(ESI):616.2[M+H] +。
中间体125c
步骤1：参考实施例C-6，制得化合物125c-1.MS m/z(ESI):601.1[M+H] +
步骤2：将化合物125c-1(100mg,0.19mmol)溶于甲醇(4mL)，加入4M HCl/1,4-二氧六环(0.5mL,2mmol)，加热至回流，反应4h后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，柱层析(MeOH/DCM～10％)纯化，得125c(白色固体,60mg,)。MS m/z(ESI):614.1[M+H] +
中间体127c
参考中间体3b的步骤2,制得化合物127c。MS m/z(ESI):600.2[M+H] +.
中间体129c
步骤1参照E67,步骤2参照中间体15c的步骤2，制得化合物129c。MS m/z(ESI):626.9[M+H] +。
中间体131c
步骤1：参考中间体7a的步骤1，制得化合物131c-1.MS m/z(ESI):459.1[M+H] +
步骤2：将131c-1(2.0g,4.35mmol)加入到甲醇(6mL)和1,4-二氧六环(30mL)的混合溶液中，然后加入甲醇钠(2.35g,43.54mmol)和碘化亚铜(829.19mg,4.35mmol)，在100℃，氮气氛围下搅拌反应2h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品，将粗品用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝10:1-1:1)得到标题化合物131c-2.MS m/z(ESI):451.1[M+H] +
步骤3:参考中间体3a的步骤2，制得化合物131c-3.MS m/z(ESI):421.1[M+H] +
步骤4:参考中间体4c的步骤1，制得化合物131c-4.MS m/z(ESI):700.3[M+H] +
步骤5:参考中间体3b的步骤2，制得化合物131c.MS m/z(ESI):600.3[M+H] +
中间体132c
步骤1：参考中间体1d，制得化合物132c-1.MS m/z(ESI):340.1[M+H] +
步骤2：参考中间体4c的步骤1，制得化合物132c-2.MS m/z(ESI):722.4[M+H] +
步骤3:向132c-2(1.5g,2.08mmol)的四氢呋喃(15mL)，甲醇(15mL)，水(1.5mL)混合溶液中加入一水合氢氧化锂(348.78mg,8.31mmol)，然后在氮气氛围25℃下搅拌反应16h。反应完成后，浓缩除去溶剂，残留用1M盐酸水溶液调节至pH＝3-5后，再用二氯甲烷萃取分层，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物132c-3(黑棕色固体，1.0g)。MS m/z(ESI):708.3[M+H] +
步骤4:向132c-3(200mg,282.57umol)的DMF(5mL)溶液中依次加入HATU(128.93mg,339.08umol)，DIEA(109.56mg,847.70umol)，氯化铵((109.56mg,847.70umol)，然后氮气氛围下25℃搅拌反应3h。反应完成后，反应混合液过滤得到粗品。粗品用反相分离纯化盐酸体系得到标题化合物132C-4(黄色固体，100mg)。MS m/z(ESI):707.4[M+H] +
步骤5:参考中间体3b的步骤2，制得化合物132c.MS m/z(ESI):607.4[M+H] +
中间体133c
步骤1：将化合物132c-3(150mg,0.22mmol)和DMF(2mL)一起加入单口瓶中，然后加入HATU(120.87mg,0.32mmol)和DIPEA(164.34mg,1.27mmol)，最后加入甲胺盐酸盐(42.93mg,0.64mmol)。在25℃下搅拌反应12h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，再用DCM萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，将粗品用硅胶板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得标题化合物133c-1(123mg，粗品)。MS m/z(ESI):721.4[M+H] +
步骤2：参照中间体1c中步骤2，制得化合物133c。MS m/z(ESI):621.4[M+H] +
中间体134c
参照中间体133c制得化合物134c。MS m/z(ESI):635.4[M+H] +
中间体135c
参照中间体133c的方法制得化合物135c。MS m/z(ESI):649.4[M+H] +
中间体136c
参考中间体4c，制得化合物28c。LCMS:m/z(ESI)：598.3[M+H] +
中间体137c
参照中间体86c的方法制得化合物137c。MS m/z(ESI):610.9[M+H] +。
中间体140c
参照中间体154c的步骤5、6制得标题化合物140c。MS m/z(ESI):587.2[M+H] +。
中间体141c
参照中间体154c步骤5-6制得化合物141c。MS m/z(ESI):603.3[M+H]
中间体142c
步骤1：参照中间体154c的步骤5制得化合物142c-1。MS m/z(ESI):861.3[M+H] +
步骤2：将化合物142c-1(650mg,0.75mmol)和无水THF(10mL)加入三口瓶中，氮气氛围、冰水浴下缓慢滴加甲基溴化镁(1M,8mL)。滴毕，将反应液在0℃下搅拌反应0.5h，随后升温至室温搅拌6h。反应结束后，向反应液中加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸干燥，过滤，旋干。粗品经层析柱分离得化合物142c-2(淡黄色固体，630mg)。MS m/z(ESI):861.7[M+H] +
步骤3：参照中间体154c的步骤6制得化合物142c。MS m/z(ESI):653.6[M+Na] +
中间体144c
参照中间体86c的方法制得化合物144c，MS m/z(ESI):624.8[M+H] +.
中间体146c
步骤1参照中间体3a步骤1，步骤2参照5d，步骤3参照3a的步骤2，步骤4-5参照1c的步骤1-2，制得化合物146c。MS m/z(ESI):650.3[M+H] +。
中间体147c
参照中间体176a的方法制得化合物147c,MS m/z(ESI):644.7[M+H] +.
中间体148c
步骤1参照中间体133c的步骤1，步骤2参照中间体1c步骤2，制得化合物148c。MS m/z(ESI):661.6[M+H] +.
中间体149c
步骤1：将化合物132c-3(200mg,0.28mmol)溶于THF(50mL)，然后加入CDI(115mg,0.71mmol),室温下搅拌反应16h，然后加入(Z)-N'-羟基乙酰亚胺(52mg,0.71mmol)，室温下搅拌反应16h。反应完成后，加入EA稀释，倒入冰水，EA萃取，有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩得到粗品化合物149c-1(白色固体，250mg,粗品)。MS m/z(ESI):763.4[M+H] +.
步骤2：将化合物149c-1(215mg,0.28mmol)溶于DMSO(50mL)，然后加入KOH(47mg,0.84mmol)，室温下搅拌反应16h。反应结束后，反应液直接浓缩，经柱层析(80g，MeOH/DCM＝～8％)纯化得标题化合物149c-2(白色固体，170mg)。MS m/z(ESI):746.4[M+H] +.
步骤3：参考中间体3b的步骤2，制得化合物149c。MS m/z(ESI):646.5[M+H] +.
中间体151c
步骤1：将化合物4-溴-5-氟-2-硝基苯酚(0.5g,2.12mmol)溶于无水DMF(10mL)中，然后分别加入二氟氯乙酸钠(1.13g,7.42mmol)和碳酸钾(351.38mg,2.54mmol)，加毕，将反应液在90℃下搅拌16h。反应完全后，向反应液中加水淬灭，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经层析柱分离得化合物151a-1(黄色油状物,510mg)。MS m/z(ESI):386.2[M+H] +.
步骤2：参照中间体3a中的步骤1制得化合物151a-2(黄色固体，1.84g)。MS m/z(ESI):535.3[M+H] +。
步骤3：参照中间体5d的方法制得化合物151a-3(黄色油状物，1.2g)。MS m/z(ESI):483.4[M+H] +.
步骤4：参照中间体3a中的步骤2制得化合物151a(红色油状物，950mg)。MS m/z(ESI):455.3 [M+H]
步骤5：将化合物151a(500mg,1.10mmol)，化合物2(500mg,1.58mmol)，叔丁醇钠(250mg,2.60mmol)和无水THF(10mL)溶于单口瓶中。氮气置换三次，随后分别加入t-Bu Xphos(100mg,0.24mmol)和t-Bu Xphos G 3(90mg,0.11mmol)。加毕，将反应液在氮气和65℃下搅拌18h。反应完全后，向反应液中加入EA稀释，随后过滤，滤液旋干。粗品经层析柱分离(EA/PE：0～100％)得化合物151c-1(淡红色固体，100mg)。MS m/z(ESI):734.3[M+H] +。
步骤6：参照中间体3b的步骤2制得粗品化合物151c。MS m/z(ESI):634.6[M+H] +。
中间体152c
步骤1：化合物1-溴-2-氟-4-三氟甲氧基苯(2.5g,9.65mmol)溶在乙腈(37.5mL)中，然后在0℃下加入四氟硼酸硝鎓盐(1.13g,7.42mmol)。反应液在25℃下搅拌反应4h。反应液中加入水稀释后，加入乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经层析柱分离(0～2％乙酸乙酯/石油醚)得化合物152c-1(黄色油状液体，1.5g)。MS m/z(ESI):303.9[M+H] +
步骤2：参考中间体3a的步骤1，制得化合物152c-2。MS m/z(ESI):553.2[M+H] +
步骤3：参考中间体5d的制备，制得化合物152c-3。MS m/z(ESI):501.4[M+H] +
步骤4：参考中间体3a的步骤2，制得化合物152-4。MS m/z(ESI):473.3[M+H] +
步骤5：参考中间体151c的步骤5,制得化合物152c-5。MS m/z(ESI):753.2[M+H] +
步骤6：参考中间体3b的步骤2，制得化合物152c.MS m/z(ESI):652.3[M+H]
中间体153c
步骤1、3参考中间体3a的步骤1、2，步骤2参考中间体5d，步骤4、5参照中间体154c的步 骤5、6，制得化合物153c，MS m/z(ESI):601.3[M+H] +.
中间体154c
步骤1：在20℃下，向4-氟-1-硝基-2-三氟甲基苯(5.97g,28.54mmo)的浓硫酸(30mL)溶液中加入1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(6.8g,23.78mmol)。反应液在20℃下搅拌6h。将反应液倒入冰水里，用EA萃取,有机相用饱和食盐水洗,干燥，旋干浓缩得化合物154c-1(淡黄色油状，6.55g,粗品)。MS m/z(ESI):288.3[M+H] +.
步骤2：参考中间体3a的步骤1制得化合物154c-2。MS m/z(ESI):537.3[M+H] +.
步骤3：参考中间体5d的方法制得化合物154c-3。MS m/z(ESI):485.5[M+H] +.
步骤4：参考中间体3a的步骤2制得化合物154c-4。MS m/z(ESI):457.3[M+H] +.
步骤5：化合物154c-4(1g,2.19mmol)，化合物142d(1.14g,2.52mmol)，磷酸钾(1.86g,8.76mmol)，加入t-Bu Xphos(400mg,941.97umol)和t-Bu Xphos Pd G 3(350mg,440.60umol)的二氧六环(12mL)和DMF(3mL)混合物，反应液在氮气和95℃下搅拌16h。反应完，反应液中加水(100mL)，用EA萃取，合并的有机相用饱和氯化铵,食盐水洗涤,硫酸钠干燥，过滤,减压浓缩。粗品经层析柱分离得化合物154c-5(黄色固体，510mg)。MS m/z(ESI):871.4[M+H] +.
步骤6：化合物154c-5(510mg,351.30umol)和三氟乙酸(2.90g,25.44mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，在20℃下搅拌3h。反应液浓缩。粗品溶在二氯甲烷(3mL)中，加入乙二胺(72.49mmol,4.85mL)。反应液在20℃下搅拌16h。反应完全。反应液浓缩，加入DCM溶解，用食盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤，减压浓缩得化合物154c(淡黄色固体，118mg,粗品)。MS m/z(ESI):641.4[M+H]+.
中间体156c
步骤1：将化合物N-Boc哌嗪(1g,5.37mmol)溶解于THF(mL)，加入TEA(5mL)和CuCl(60mg,0.6mmol)，然后在氮气保护下加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(551mg,5.40mmol),室温下搅拌30min。加水 淬灭后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩然后柱层析纯化(PE/EA＝1:1)得化合物156c-1(白色固体，400mg,粗品)。
步骤2：参考中间体1b的步骤1，制得化合物156c-2.MS m/z(ESI):495.3[M+H] +
步骤3：参考中间体3b的步骤2,制得化合物156c.MS m/z(ESI):395.3[M+H] +.
中间体158c：
参照中间体176a的方法制得化合物158c。MS m/z(ESI):643.4.[M+H] +
中间体161c
步骤1：将4，6-二氯吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.9g,15.34mmol)和(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(1.30g，7.67mmol)加入到叔戊醇(180mL)中，然后加入DIEA(9.92g,76.72mmol,13.36mL)。在100℃下搅拌反应12h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，再用二氯甲烷/甲醇萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩粗品，粗品经反相制备(盐酸体系)得化合物161c-1(淡黄色固体，525mg)。MS m/z(ESI):322.0[M+H] +
步骤2：将化合物3a(2.19g,3.82mmol)和化合物161c-1(1.23g,3.82mmol)加入到乙二醇(80mL)中，然后加入TsOH.H 2O(581.69mg,3.06mmol)并在80℃下搅拌反应12h。反应完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7～8，再用二氯甲烷/甲醇萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩粗品，粗品经反相制备(盐酸体系)得化合物161c-2(棕色固体，1.04g)。MS m/z(ESI):704.4[M+H] +
步骤3：参考中间体3b的步骤2，制得化合物161c.MS m/z(ESI):604.4[M+H] +
中间体162c
步骤1：参考中间体3a步骤1的方法,制得化合物162c-1.MS m/z(ESI):459.2[M+H] +.
步骤2：将化合物162c-1(2.0g,4.35mmol)加入到甲醇(6mL)和1,4-二氧六环(30mL)的混合溶液中，然后加入甲醇钠(2.35g,43.54mmol)和碘化亚铜(829.19mg,4.35mmol)，在100℃，氮气氛围下搅拌反应2h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品，将粗品用硅胶柱分离纯化得到标题化合物162c-2(黄色固体,220mg)。MS m/z(ESI):455.2[M+H] +.
步骤3:参考中间体5d方法,制得化合物162c-3。MS m/z(ESI):447.2[M+H] +
步骤4:参考中间体3a步骤2的方法,制得化合物162c-4.MS m/z(ESI):419.3[M+H] +.
步骤5-6：参考中间体4c的方法，制得化合物162c,MS m/z(ESI):598.4[M+H] +.
中间体165c
参照中间体1d的方法制得化合物165c，MS m/z(ESI):742.3,744.3[M+H] +.
中间体167c：
参照中间体176a的方法制得化合物167c。MS m/z(ESI):630.5[M+H] +
中间体170c
参照中间体165a的方法制得化合物170c,MS m/z(ESI):630.5[M+H] +.
中间体171c
参照中间体165a的方法制得化合物171c,MS m/z(ESI):631.5[M+H] +.
中间体173c
参考中间体1c的方法制得化合物173c.MS m/z(ESI):394.1[M+H] +.
中间体174c
参照中间体165a的方法制得化合物174c。MS m/z(ESI):630.6[M+H] +.
中间体175c
参照中间体165a的方法制得化合物175c。MS m/z(ESI):644.6[M+H] +.
中间体179c
步骤1：将化合物146c-1(3.8g,7.61mmol),化合物146c.1(1.78g,9.13mmol)，氟化钾(1M，30.44mL)，Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(621.39mg,0.76mmol)加入到二甲亚砜(150mL)中，在氮气保护下，100℃下搅拌反应10h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品，粗品经柱层析得化合物179c-1(黑棕色固体，1.7g)。MS m/z(ESI):488.2[M+H] +
步骤2:将179c-1(1.7g,3.49mmol)和氟化钾(1M,10.46mL)加入到甲醇(25mL)的溶液中，氮气保护下，90℃搅拌反应10h。反应完成后，浓缩除去甲醇，水相再用二氯甲烷/甲醇萃取，有机相用饱和食盐水洗，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得化合物179c-2(黑棕色固体，1.3g)。MS m/z(ESI):460.2[M+H] +
步骤3：参考中间体7a步骤2,制得化合物179c-3(黑棕色固体，363mg)。MS m/z(ESI):430.2[M+H] +
步骤4：将化合物179c-3(360mg,0.84mmol)和化合物2(264.94mg，0.84mmol)加入到四氢呋喃(15mL)的溶液中，然后加入叔丁醇钠(161.08mg,1.68mmol)和tBuXPhos Pd G3(66.57mg,83.81umol)，氮气保护下，65℃搅拌反应12h。反应完成后，过滤，滤饼用二氯甲烷/甲醇洗涤，浓缩过滤液得粗品，粗品经硅胶板纯化得化合物179c-4(黑棕色固体，360mg，粗品)。MS m/z(ESI):709.4[M+H] +
步骤5：参考中间体1c步骤2制得化合物179c.MS m/z(ESI):609.1[M+H] +.
中间体185c
步骤1：在-20℃下将2-氟-4-甲氧基苯乙酮(5g,29.73mmol)加入到硫酸(31.28g,318.93mmol,17mL)中,然后缓慢滴入硝酸(3.75g,59.47mmol,2.68mL)。然后在-20℃下搅拌反应30分钟。将反应液加入到冰水中，搅拌30分钟后过滤，滤饼用水洗至呈淡黄色固体，烘干得化合物185c-1(淡黄色固体，6g)。MS m/z(ESI):214.1[M+H] +.
步骤2：参考中间体8a的步骤1，制得化合物185c-2。MS m/z(ESI):433.3[M+H] +.
步骤3：化合物185c-2(300mg,693.55umol)，化合物2(250mg,790.83umol)，叔丁醇钠(150mg,1.56mmol)溶在四氢呋喃(8mL)中，加入t-Bu Xphos(65mg,153.07umol)和t-Bu Xphos Pd G 3(70mg,88.12umol)。反应液在氮气和65℃下搅拌18h。反应液加入EA稀释后经硅藻土过滤，旋干。粗品经层析柱分离得到185c-3(黄色油状，200mg)。MS m/z(ESI):712.5[M+H] +
步骤4：参考中间体3b的步骤2，制得化合物185c。MS m/z(ESI):612.4[M+H] +.
中间体190c
参照中间体176a的方法制得化合物190c,MS m/z(ESI):630.3[M+H] +.
中间体192c
参照中间体176a的方法制得化合物192c,MS m/z(ESI):644.3[M+H] +.
中间体196c
参照中间体120c的方法制得化合物196c,MS m/z(ESI):378.0[M+H] +.
中间体198c
步骤1参照中间体166a的步骤1，步骤2参照中间体3b的步骤2，制得化合物198c,MS m/z(ESI):648.0[M+H] +.
中间体201c
步骤1：参考中间体4c步骤1制得化合物201c-1.MS m/z(ESI):728.2[M+H] +.
步骤2-3：参照中间体176a的方法，制得化合物201c,MS m/z(ESI):630.2[M+H] +.
中间体212c
步骤1：化合物158c(0.7g,923.75umol)和碳酸钾(1.66g,12.01mmol)的乙腈(10mL)溶液在20℃下搅拌1h。然后加入2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1g,5.52mmol)。反应液在80℃下搅拌15h。反应液减压浓缩。粗品经层析柱分离得化合物212c-1(棕色固体，440mg)。MS m/z(ESI):744.6[M+H] +
步骤2：向化合物212c-1(440mg,591.50umol)的THF(10mL)溶液中加入LAH(90mg,2.37mmol)。 反应液在20℃下搅拌30分钟。反应液中加入水，氢氧化钠溶液和水,反应液减压浓缩。粗品经过柱层析得化合物212c(白色固体，170mg)。MS m/z(ESI):716.6[M+H] +
中间体213c
步骤1-2：参考中间体3a的方法制得化合物213c-2.MS m/z(ESI):419.5[M+H] +.
步骤3：参考中间体165c的方法制得化合物213c-3.MS m/z(ESI):742.2[M+H] +.
步骤4，步骤5：参照中间体176a的方法，制得化合物213c-5,MS m/z(ESI):644.2[M+H] +.
步骤6，步骤7：参照中间体212c的方法，制得化合物213c,MS m/z(ESI):716.6[M+H] +
中间体214c
参照中间体165a的方法制得化合物214c,MS m/z(ESI):644.6[M+H] +.
中间体215c
参照中间体176a的方法制得化合物215c,MS m/z(ESI):658.4[M+H] +.
中间体216c
步骤4参考中间体5d,步骤1,步骤2,步骤3和步骤5参照中间体124c的方法制得化合物216c,MS m/z(ESI):588.3[M+H] +。
中间体218c
参照中间体219c的方法制得化合物218c,MS m/z(ESI):645.4[M+H] +.
中间体219c
步骤1：化合物165c(850mg,1.14mmol),4-甲基三氮唑(300mg,3.61mmol)，碘化亚铜(68.00mg,357.05umol),L-脯氨酸(42.50mg,369.15umol)和碳酸铯(1.87g,5.74mmol)的DMSO(5mL)溶液,在140℃和微波下反应3h。反应液用乙酸乙酯稀释,饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经层析柱分离,进一步prep-HPLC(FA)得化合物219c-1,MS m/z(ESI):745.5[M+H] +
步骤2：化合物219c-1(20mg,26.85umol)溶在DCM(2mL)中，然后在加入TFA(1mL)。在20℃下搅拌反应1h。反应液旋干得化合物219c。MS m/z(ESI):645.5[M+H] +
中间体220c
参照中间体219c的合成方法制得化合物220c。MS m/z(ESI):631.3[M+H] +
中间体221c
步骤1：化合物146c-1(1g,2.00mmol)，乙炔基三甲基硅烷(1.97g,20.02mmol),碘化亚铜(50mg,262.54umol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(210mg,299.19umol)和TEA(1.22g,12.01mmol)的DMF(10mL)溶液，在氮气保护和85℃下反应16h。反应液用EA稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经层析柱分离得化合物221c-1。MS m/z(ESI):517.4[M+H] +
步骤2：化合物221c-1(1.82g,3.52mmol)和碳酸钾(1g,7.24mmol)的甲醇(20mL)溶液，在20℃下搅拌2h。反应液浓缩。粗品经层析柱分离得化合物221c-2。MS m/z(ESI):445.4[M+H] +
步骤3：向化合物221c-2(850mg,1.91mmol)和碳酸钾(550mg,3.98mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入氘水(95.61mmol,2mL)。反应液在20℃下反应48h。反应液用EA稀释，过滤，滤液减压浓缩得化合物221c-3。MS m/z(ESI):446.4[M+H] +
步骤4：化合物221c-3(750mg,1.68mmol)溶在氘代甲醇(100mL)和EA(50mL)中,用氮气置换三次后加入钯碳(200mg,10％纯度)，在氘气氛围下20℃搅拌反应24h。反应液用硅藻土过滤后旋干。粗品经层析柱分离得化合物221c-4。MS m/z(ESI):424.4[M+H] +
步骤5：参考中间体185c步骤3得化合物221c-5。MS m/z(ESI):703.2[M+H] +
步骤6：参考中间体219c步骤2的方法得化合物221c。MS m/z(ESI):603.2[M+H] +
中间体225c
步骤1参照中间体176a的步骤1，步骤2参考154c的步骤6制得化合物225c,MS m/z(ESI):644.2[M+H] +.
中间体1d
将(2-氨基苯基)二甲基膦氧化(1.480g,8.8mmol)和5-溴-2,4-二氯嘧啶(1g,4.4mmol)加入反应瓶中,随后加入DIEA(2.88g,22mmol),n-BuOH(10mL),反应液于140℃、氩气氛下搅拌16h。反应结束后,反应混合物浓缩，粗品经柱层析纯化(DCM：MeOH＝20:1)，旋干得化合物1d(淡黄色固体,1.1g)。MS m/z(ESI):362.1[M+H] +。
中间体2d
将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(1g,4.00mmol)，环丙基硼酸(343.56mg,4.00mmol)，Pd(dppf)Cl 2(585.31mg,799.93umol)和碳酸铯(3.91g,12.00mmol)加入到乙二醇二甲醚(2mL)和水(0.5mL)的混合液中，在氮气氛围90℃下搅拌反应12h。反应结束后，将反应混合物直接减压浓缩得到粗品。粗品用柱层析纯化得化合物2d(白色固体，0.5g)。MS m/z(ESI):212.2[M+H] +
中间体3d
步骤1：将化合物4-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸(3g,12.87mmol)溶于DMF(50mL)。搅拌下加入NaHCO 3(3.24g,38.62mmol)和MeI(1.2mL,19.31mmol)，然后该反应室温搅拌3h，反应结束，冷却至室温。反应体系倒入冰水中，然后水相用乙酸乙酯萃取，有机层用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，柱层析(EA/PE＝0～5％)，得化合物3d-1(无色油状物，3g)。MS m/z(ESI):247.1[M+H] +.
步骤2：在25℃下，将化合物3d-1(2.7g,10.93mmol)加入到DCE(30mL)的溶液中，搅拌下加入NBS(2.14g,12.02mmol)和AIBN(180mg,1.1mmol)，在85℃下搅拌反应16h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品，将粗品用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝20:1～10:1)得化合物3d-2(淡黄色油状物，2g)。MS m/z(ESI):324.8[M+H] +.
步骤3：将化合物3d-2(2g,6.14mmol)加入到DMF(25mL)溶液中，然后加入3-氨基哌啶-2,6-二酮(1.51g,9.2mmol,盐酸盐)和N,N-二异丙基乙胺(5.66mL,30.68mol)，在85℃下搅拌反 应16h。反应完成后，反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤，滤饼用MTBE打浆，滤饼真空干燥得化合物3d(灰色固体，1.6g)。MS m/z(ESI):341.2[M+H] +.
中间体4d
步骤1：将2,2,6,6-四甲基哌啶(8.05g,9.61mL,57mmol)溶于THF(150mL)搅拌，0℃氮气保护下加入正丁基锂(21.87mL,54.7mmol，2.5M)，室温该反应液在0℃搅拌反应1h。然后反应体系降至-45℃，在该温度下加入4-溴-3-氟苯甲酸(4.99g,22.8mmol)溶于THF(15mL)溶液，加完后继续在该温度下搅拌5h，DMF(2.65mL,34.2mmol)被缓慢滴加到该反应液。然后该反应逐渐升至室温，室温反应过夜。反应完成后，在0℃下，用3N HCl稀释淬灭，然后用EA萃取，合并有机层，有机层食盐水水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品柱纯化(EA/PE＝50％～100％)得化合物4d-1(白色固体，3.6g)。MS m/z(ESI):247.1[M+H] +.
步骤2参考中间体3d的步骤3，制得化合物4d，MS m/z(ESI):341.2[M+H] +.
中间体5d
将化合物2-溴-1-氟-4-硝基苯(1.5g,6.8mmol)及化合物(3-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(1.4mg,17.6mmol)加入反应瓶中，依次加入二氧六环(30mL)和水(10mL),碳酸钾(2.8g,20.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(250mg,0.34mmol)，加完后氮气氛围下80℃搅拌16h，反应完成后，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA＝0-10％)得化合物5d(淡黄色固体,900mg)。MS m/z(ESI):168.1[M+H] +.
中间体6d
步骤1:参考中间体1c的步骤1制得化合物6d-1。MS m/z(ESI):582.4[M+H] +。
步骤2:参考中间体3b的步骤2制得化合物6d-2。MS m/z(ESI):482.4[M+H] +。
步骤2:将化合物6d-2(200mg,0.415mmol)和化合物1b(178mg，0.456mmol)溶于CH 3CN/CHCl 3(1:1，20mL)。搅拌下加入K 2CO 3(172mg，1.25mmol)。在氮气保护下65℃搅拌48h，反应结束。反应体系加入H 2O，DCM萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩先用正相柱层析纯化，再prep-HPLC得化合物6d(白色固体,75mg,盐酸盐)。MS m/z(ESI):776.6[M+H] +.
中间体22d
步骤1：向2-甲氧基-5-硝基苯酚(50g,295.62mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(52.62g,295.62mmol)，然后在25℃下搅拌反应2h。反应结束后，将反应混合物直接减压浓缩得到粗品。粗品用反相分离纯化(甲酸体系)及冷冻干燥得到标题化合物22d-1(黄色固体，20g)MS m/z(ESI):248.3[M+H] +
步骤2：在-75℃下向22d-1(10g,40.32mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液加入三溴化硼(80.64mmol,7.77mL)，在-75℃下搅拌反应2h后，升温至25℃搅拌反应4h。反应完成后，在0℃下加入甲醇淬灭反应液，混合液直接减压浓缩得到粗品。粗品用柱层析纯化得化合物22d-2(黄色固体，9g)MS m/z(ESI):234.3[M+H] +
步骤3:向22d-2(7g,29.91mmol)的DMF(40mL)溶液中加入碳酸钾(12.40g,89.74mmol)和1,2-二溴乙烷(16.86g,89.74mmol,6.77mL)，然后在90℃下搅拌反应4h。反应完成后，反应液用水和乙酸乙酯萃取分层，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩得到粗品。粗品用柱层析(PE/EA＝10：1-5：1)纯化得化合物22d-3(黄色固体，3.8g)。MS m/z(ESI):257.3[M+H] +
步骤4:参考中间体7a的步骤2，制得化合物22d-4.MS m/z(ESI):230.4[M+H] +
步骤5:将22d-4(500mg,2.17mmol)二甲基氧化磷(169.63mg,2.17mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(251.51mg,434.67umol)，醋酸钯(48.79mg,217.34umol)和磷酸钾(922.66mg,4.35mmol)加入到DMF(5mL)溶液中，然后在氮气氛围145℃下微波搅拌反应8h。反应结束后，将反应混合物过滤减压浓缩得到粗品。粗品用反相分离纯化(甲酸体系)得到化合物22d-5(灰白色固体，140mg)。MS m/z(ESI):228.3[M+H] +
步骤6参考中间体1d，得化合物22d.MS m/z(ESI):418.4[M+H] +
中间体35d
步骤1：参考对照化合物C-1的方法制得化合物35d-1,MS m/z(ESI):501.8[M+H] +
步骤2：参考中间体3b的步骤2，制得化合物35d.MS m/z(ESI):401.6[M+H] +
中间体48d
将化合物4(200mg,0.77mmol)和化合物1,4-二溴丁烷(830mg，3.84mmol)溶于DMF(10mL)。搅拌下加入K 2CO 3(106.2mg，0.77mmol)。在氮气保护下70℃搅拌48h，反应结束。反应体系加入H 2O，DCM萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩先用正相柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：～8％)得化合物48d(白色固体,50mg)。MS m/z(ESI):395.4[M+H] +.
中间体50d
将化合物2b-1(50mg,0.15mmol)和丙酮(5mL)一起加入单口瓶中，随后在冰水浴下缓慢滴加琼斯试剂(1mL),滴毕，继续保持冰水浴下搅拌4h。反应完全后，将反应液减压浓缩，随后将粗品直接经pre-HPLC制得产物50d(白色固体,15mg)。MS m/z(ESI):341.4[M+H] +.
中间体58d
参照中间体50d的方法制得化合物58d。MS m/z(ESI):327.1[M+H] +.
中间体59d
步骤1、2、5参照中间体189d的步骤1、2、5，步骤3参照中间体3d中步骤1，步骤4参照中间体3a中步骤2，步骤6-7参照中间体211d中步骤2-3，步骤8参考中间体48d制得化合物59d。MS m/z(ESI):413.4[M+H] +。
中间体66d
步骤1:参考中间体3a的步骤2制得化合物66d-1。MS m/z(ESI):184.2[M+H] +。
步骤2:将化合物66d-1(10g,54.59mmol)溶于水(270mL)稀释的浓硫酸(300.25mmol,16.33mL,98％纯度)中。在0℃下缓慢滴加亚硝酸钠(4.14g,60.05mmol)的水(75mL)溶液(约1h加完)。反应液缓慢升温到20℃，搅拌1h。加入浓硫酸(136.59g,1.36mol,98％纯度)和水(130mL).反应液在100℃下搅拌反应2h。反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析纯化得化合物66d-2(淡黄色固体，8.0g)。MS m/z(ESI):185.2[M+H] +。
步骤3：向化合物66d-2(2g,10.86mmol)，2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧乙醇(2.11g,11.95mmol)和PPh 3(4.84g,18.46mmol)的THF(10mL)溶液中，加入DIAD(2.89g,16.22mmol)。反应液在氮气保护下50℃下搅拌反应16h。反应完全。反应液浓缩后经柱层析纯化得化合物66d-3(白色固体，3.7g)。MS m/z(ESI):343.2[M+H] +。
步骤4：向化合物66d-3(3.7g,10.80mmol)的四氯化碳(10mL)溶液中，加入NBS(2.89g,16.22 mmol)和AIBN(0.7g,4.26mmol)。反应液在氮气保护下80℃下搅拌反应6h。反应完全。反应液浓缩后经柱层析纯化得化合物66d-4(白色固体，2.7g)。MS m/z(ESI):307.2[M+H] +。
步骤5：向化合物66d-4(2.7g,8.79mmol)和3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(1.52g,9.23mmol)的乙腈(30mL)溶液中，加入DIEA(2.84g,21.98mmol)。反应液在45℃下搅拌反应16h。反应完全。反应液浓缩后经柱层析纯化得化合物66d-5(白色固体，1.2g)。MS m/z(ESI):323.3[M+H] +
步骤6：在0℃下，向化合物66d-5(1.2g,3.72mmol)和PPh 3(1.76g,6.70mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，慢慢加入四溴化碳(1.73g,5.21mmol)。反应液在20℃下搅拌反应2h。反应完全。反应液浓缩后经柱层析纯化得化合物66d(白色固体，1g),MS m/z(ESI):385.2[M+H] +。
中间体67d
考中间体122d步骤2，步骤2参考中间体3b的步骤2，制得化合物67d.MS m/z(ESI):417.2
[M+H] +
中间体69d
步骤1：参照中间体70d的步骤2制得化合物69d-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ4.32-4.26(m,1H),3.41(brs,4H),3.01-2.97(m,1H),2.34-2.31(m,4H),2.23-2.20(m,2H),2.03-1.97(m,2H),1.42(s,9H).MS m/z(ESI):257.2[M+H] +
步骤2：参考中间体3a的步骤1制得69d-2。MS m/z(ESI):335.2[M+H] +
步骤3：参考中间体122d的步骤2的方法制得69d-3。MS m/z(ESI):499.2[M+H] +
步骤4：参考中间体70d的步骤5制得化合物69d。MS m/z(ESI):399.5[M+H] +。
中间体70d
步骤1：向3-苄氧基环丁酮(30g,170.25mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33g,177.18mmol)的甲醇(400mL)溶液中，加入醋酸(50.40g,839.27mmol)。反应液搅拌10分钟后，在0℃下加入氰基硼氢化钠(33.00g,525.13mmol)。反应液在18℃下搅拌2h。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)显示反应完全。反应液旋干，加入水稀释后，乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次用氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经层析柱分离和化合物70d-1(黄色油状，4g)。MS m/z(ESI):347.2[M+H] +
步骤2：化合物70d-1(40g,115.45mmol)溶解在甲醇(500mL)中。氮气置换三次，加入氢氧化钯(3.0g,2.14mmol,10％纯度),钯碳(3g,10％纯度)和醋酸(525.00mg,8.74mmol,500.00uL)。在氢气和45℃下搅拌反应36h。反应液经硅藻土过滤，后旋干。粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得化合物70d-2(白色固体，18.2g)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ3.95-3.85(m,1H),3.41-3.35(m,4H),2.47-2.44(m,2H),2.35-2.31(m,5H),1.76-1.73(m,2H),1.45(s,9H).MS m/z(ESI):257.2[M+H] +
步骤3：参考中间体3a的步骤1的方法制得70d-3。MS m/z(ESI):335.2[M+H] +
步骤4：参考中间体122d的步骤2制得70d-4。MS m/z(ESI):499.2[M+H] +
步骤5：将化合物70d-4(450mg,0.9mmol)溶于DCM(10mL)，然后加入TFA(2mL)，室温下搅拌反应2h。反应结束后，反应液直接浓缩，残留物加水冻干得到粗品化合物70d。MS m/z(ESI):399.2[M+H] +
中间体72d
步骤1-2：参考中间体3d中步骤2-3，制得粗品化合物72d-2。MS m/z(ESI):371.2[M+H] +.
步骤3：将化合物72d-2(200mg,0.54mmol)，6-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(202 mg,0.81mmol),CuI(21mg,0.11mmol),L-脯氨酸(12mg,0.11mmol)和K 2CO 3(224mg,1.62mmol)加入装有10mL无水DMSO的单口瓶中，氮气氛围下加热至110℃并搅拌16h。反应完成后，抽滤，滤液中加入饱和NH 4Cl溶液，EA萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，正相柱层析(DCM/MeOH＝0-5％)得化合物72d-3(淡黄色固体,45mg)。MS m/z(ESI):492.5[M+H] +.
步骤4：参考中间体3b中步骤2，制得粗品化合物72d。MS m/z(ESI):392.4[M+H] +.
中间体80d
参照中间体1d的方法制得化合物80d,MS m/z(ESI):319.2[M+H] +。
中间体81d
步骤1：将化合物2-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺(2g,13.2mmol)以及溶剂MeOH加入反应瓶中，然后慢慢滴加化合物2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.8g,19.8mmol)，加完后氮气氛围下20℃搅拌3h，反应完成后，浓缩,加入饱和NaHCO 3水溶液淬灭，DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后正相柱层析(PE/EA＝0-50％)得化合物81d-1(淡黄色固体,2.2g)。MS m/z(ESI):246.3.[M-H] +.
步骤2：将化合物81d-1(2.2g,8.9mmol)溶解于浓硫酸(10mL)中，冰浴下慢慢滴加化合物浓硝酸(558mg,9.0mmol)，加完后氮气氛围下0℃搅拌2h，反应完成后，反应液倒入冰水中，加饱和NaHCO 3水溶液中和至pH＝8-9，固体析出，过滤保留滤饼，滤饼加水和DCM溶解，DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，正相柱层析(DCM/MeOH＝0-5％)得化合物81d-2(淡黄色固体,2g)。MS m/z(ESI):293.3[M+H] +.
步骤3：将化合物81d-2(2g,6.8mmol)溶解于HOAc(5mL)和浓硫酸(5mL)中,然后慢慢滴加多聚甲醛(1g,34.1mmol)加完后氮气氛围下40℃搅拌5h，反应完成后，浓缩，加饱和NaHCO 3水溶液中和至pH＝8-9，加水和DCM溶解，DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，正相柱层析(DCM/MeOH＝0-5％)得化合物81d-3(淡黄色固体,1g)。MS m/z(ESI):305.4.[M+H] +.
步骤4：参考中间体3a的步骤2，制得化合物81d-4.MS m/z(ESI):275.1[M+H] +
步骤5：参考中间体21c的步骤3，制得化合物81d-5.MS m/z(ESI):554.7[M+H] +
步骤6：将化合物81d-5(50mg,0.155mmol)溶解于MeOH和水中,然后加入NaOH(50mg,0.155mmol)加完后20℃搅拌1h，反应完成后，浓缩，DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，正相柱层析(DCM/MeOH＝0-5％)得化合物81d(淡黄色固体,60mg)。MS m/z(ESI):458.6[M+H] +.
中间体82d
参照中间体88d的方法制得化合物82d。MS m/z(ESI):319.2.[M+H] +.
中间体86d
步骤1：将化合物3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯(1g,4.27mmol)溶解于DMF(15mL)，然后慢慢加入NaH(342mg,8.54mmol)室温反应1h,然后加入1,4-二溴丁烷(4.5g，21.0114mmol)，加完后氮气氛围下50℃搅拌16h，反应完成后，浓缩,加水淬灭，将反应混合物浓缩，prep-HPLC纯化分离得化合物87d-1(白色固体,1g,盐酸盐)。MS m/z(ESI):369.1.[M+H] +.
步骤2：将化合物87d-1(500mg,1.35mmol)以及化合物3-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(390mg,1.08mmol),溶剂DMF(6mL)加入反应瓶中，然后加入K 2CO 3(100.6mg,0.310mmol)加完后氮气氛围下80℃搅拌2h，反应完成后，将反应液过滤，浓缩，prep-HPLC纯化分离得化合物87d-2(白色固体,50mg,盐酸盐)。MS m/z(ESI):549.7[M+H] +.
步骤3：参考中间体3a的步骤2，制得化合物87d.MS m/z(ESI):415.6[M+H] +
中间体88d:
将化合物3(100mg,0.38mmol)，4-溴丁酸叔丁酯(170mg,0.76mmol),KI(63mg,0.38mmol),NaHCO 3(96mg,1.04mmol)和无水DMF(5mL)一起加入单口瓶中，随后加热至60℃并搅拌16h。反应完成后，过滤，随后滤液直接经pre-HPLC制得化合物88d(白色固体,15mg)。MS m/z(ESI):347.3.[M+H] +.
中间体92d
参考中间体48d，制得化合物92d。MS m/z(ESI):413.4[M+H] +.
中间体102d
步骤1：参考化合物C-1制得化合物102d-1。MS m/z(ESI):402.9[M+H] +.
步骤2：参考中间体112d的步骤2，制得化合物102d。MS m/z(ESI):346.2.[M+H] +.
中间体107d
步骤1：参考中间体87d的步骤1得化合物107d-1.MS m/z(ESI):275.2.[M+H] +.
步骤2：参考中间体114d的步骤1制得化合物107d-2.MS m/z(ESI):517.2.[M+H] +.
步骤3：参考中间体3a的步骤2，制得化合物107d.MS m/z(ESI):385.9[M+H] +
中间体108d
参考中间体48d，制得化合物86d.MS m/z(ESI):367.2[M+H] +.
中间体110d
步骤1：将化合物4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3000mg,14.90mmol)，丙烯酸乙酯(2983mg,29.80mmol)，KOH(1672mg,29.80mmol)和无水THF(50mL)加入单口瓶中,氮气保护下室温搅拌反应24h。反应完全后，加水淬灭，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经正相柱层析(EA/PE＝0-15％)得化合物110d-1(淡黄色油状物,2100mg)。
步骤2：将化合物110d-1(500mg,1.66mmol)和无水THF(10mL)一起加入三口反应瓶中，氮气氛围下，在冰水浴下分批加入LiAlH 4(75mg,1.99mmol).反应完成后，向反应液中加入无水Na 2SO 4，随后缓慢滴加水淬灭反应，抽滤，DCM洗涤，滤液浓缩得粗品产物110d-2(淡黄色油状物,410mg)。粗品直接用于下步反应。
步骤3：将化合物110d-2(400mg,1.54mmol)，化合物3(400mg,1.54mmol),PPh 3(606mg,2.31mmol)和无水THF(10mL)一起加入三口反应瓶中，随后在氮气氛围下，缓慢滴加DIAD(467mg,2.31mmol)。反应完成后，向反应液中加水淬灭，随后DCM萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，粗品经正相柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)得产物110d-3(淡黄色油状物,120mg)。MS m/z(ESI):502.6.[M+H] +.
步骤4：参考中间体3b中步骤2，制得粗品化合物110d。MS m/z(ESI):402.7.[M+H] +.
中间体112d
步骤1：将化合物2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(1000mg,3.62mmol)，DIEA(930mg,7.24mmol)和NMP(10mL)一起加入三口反应瓶中，随后加入甘氨酸叔丁酯(570mg,4.34mmol),加毕，升至110℃并搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入水，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，减压拉干，粗品经正相柱纯化(EA/PE＝0-60％)纯化得产物112d-1(淡黄色油状物,600mg)。MS m/z(ESI):388.5[M+H] +。
步骤2：将化合物112d-1(600mg,1.55mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入TFA(2mL),加完后室温下搅拌1h。反应完成后，随后减压除去反应溶剂，随后向粗品中加入水和乙腈，冻干得粗品化合物112d(淡黄色固体,450mg)。MS m/z(ESI):332.4[M+H] +。
中间体113d
步骤1：将来那度胺(1000mg,3.85mmol)和NMP(10mL)一起加入三口反应瓶中，随后分别加入溴乙酸叔丁酯(900mg,4.62mmol)和DIPEA(995mg,7.70mmol),加毕，升至110℃并搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入水，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经正相柱纯化(EA/PE＝0-70％)纯化得产物113d-1(淡黄色油状物,700mg)。MS m/z(ESI):374.4[M+H] +。
步骤2：参照中间体112d步骤2制得化合物113d。MS m/z(ESI):318.4[M+H] +.
中间体114d
步骤1：将化合物1(1000mg,3.09mmol)，丙烯酸叔丁酯(475mg,3.71mmol),Pd 2(dba) 3(282mg,0.31mmol),t-Bu 3PBF 4(90mg,0.31mmol),二环己胺(1120mg,6.18mmol)和无水1,4-二氧六环(15mL)一起加入单口瓶中，随后在氮气氛围下，缓慢加热至60℃并搅拌过夜。反应完成后，将反应液抽滤，滤液减压浓缩，粗品经正相柱层析(EA/PE＝0-30％)分离得化合物114d-1(淡黄色固体,700mg)。MS m/z(ESI):371.5.[M+H] +.
步骤2：参照中间体3a的步骤2制得化合物114d-2。MS m/z(ESI):373.5[M+H] +.
步骤3：参照中间体112d的合成方法的步骤2制得化合物114d。MS m/z(ESI):317.7[M+H] +.
中间体117d
将化合物3-(4-巯基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(1000mg,3.62mmol)和无水DMF(10mL)一起加入单口反应瓶中，随后分别加入K 2CO 3(600mg,4.34mmol)和1，4-二溴丁烷(860mg,3.98mmol),加毕，室温下搅拌0.5h。反应完成后，将反应液抽滤，随后向滤液中加入饱和NH 4Cl溶液，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经正相柱纯化(EA/PE＝0-60％)纯化得产物117d(土黄色固体,500mg)。MS m/z(ESI):411.3[M+H] +。
中间体119d
步骤1：将来那度胺(300mg,1.16mmol)溶于NMP(10mL)，然后加入DIEA(0.64mL,3.47mmol)和1，4-二溴丁烯(297mg,1.39mmol)，室温下搅拌反应16h。反应结束后，反应液加EA稀释，加水洗，有机相无水硫酸钠干燥过滤浓缩，经柱层析(80g，MeOH/DCM＝～8％)纯化得化合物119d-1(白色固体，150mg)。MS m/z(ESI):392.7[M+H] +。
步骤2：参考化合物C-1的方法制得化合物119d。MS m/z(ESI):909.5[M+H] +。E29
中间体122d
步骤1：参考中间体1b的步骤2，得到化合物122d-1.M/Z(ESI):250.1[M+H-56] +
步骤2：将碳酸铯(1.25g,3.84mmol)，化合物3(0.50g,1.92mmol)，加入到122d-1(704mg,2.31mmol)的DMF(10.0mL)溶液中，在80℃下搅拌反应16h。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，再用水洗涤有机相，干燥浓缩后得到化合物122d-2(无色油状液体，0.60g).MS m/z(ESI):414.1[M+H-56] +
步骤3：参考中间体3b的步骤2，制得化合物122d.MS m/z(ESI):370.1[M+H] +
中间体139d
步骤1：参考实施例E67制得化合物139d-1。MS m/z(ESI):693.3[M+H] +.
步骤2：将化合物139c-2(1.5g,2.16mmol)加入到浓硫酸(2.5mL)和水(5mL)混合液中，氮气置换3次后，升温至120℃并搅拌3h。反应完成后，将反应混合物用NaOH固体调至体系pH为中性，并用水稀释，过滤浓缩得到粗品，粗品经反相制备(三氟乙酸体系)得到化合物139d-2(黄色固体，1.3g)。MS m/z(ESI):612.0[M+H] +
步骤3：参照化合物C-1的方法，制得化合物139d。MS m/z(ESI):926.3[M+H] +
中间体141d
参照化合物66d的步骤3-6，制得化合物141d。MS m/z(ESI):413.1[M+H] +.
中间体142d
步骤1：将化合物142d-1(10g,53.2mmol)，DMF(30mL)和THF(90mL)加入单口瓶中，随后冰 水浴下分批加入NaH(2.34g,58.5mmol,60％)，在0℃下搅拌0.5h，20℃下搅拌0.5h。然后把温度降到0℃，缓慢滴加SEMCl(9.31g,55.9mmol)，滴毕，在20℃下搅拌反应1.5h。反应完全后，向反应液中加入EA稀释，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经层析柱分离(洗脱剂：EA/PE＝0～15％)得到142d-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.38(d,J＝3.7Hz,1H),6.67(d,J＝3.7Hz,1H),5.61(s,2H),3.54(dd,J＝8.7,7.6Hz,2H),0.98-0.89(m,2H),-0.03(s,9H).MS m/z(ESI):318.1[M+H] +.
步骤2：将化合物2-二甲基磷酰苯胺(3.5g,20.7mmol)和142d-2(6.6g,20.7mmol)溶在DMF(40mL)中，随后分别加入K 2CO 3(3.43g,24.9mmol)和DIPEA(3.2g,24.8mmol,4.3mL)。加毕，将反应液在60℃下搅拌反应16h。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯稀释，有机相用饱和氯化铵洗两次，用饱和氯化钠水溶液洗，无硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经层析柱分离(EA/PE＝0～77％)得化合物142d。MS m/z(ESI):451.6[M+H] +
中间体150d
参照中间体3d的步骤1制得化合物150d.MS m/z(ESI):381.0[M+H] +.
中间体157d
将化合物3(150mg,0.58mmol)溶于DMF(5mL)中，随后分别加入2-溴-2-甲基丙醛(105mg,0.69mmol)，KHCO 3(116mg,1.16mmol)和NaI(110mg,0.58mmol)，加完后升温至80℃并搅拌16h。反应完成后，将反应液抽滤，滤液减压旋干，粗品经正相柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)分离得粗品化合物157d。MS m/z(ESI):331.1[M+H] +.
中间体168d
参考中间体48d，制得化合物168d.MS m/z(ESI):367.1,369.1[M+H] +.
中间体186d
步骤1：在0℃下，向3-氨基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(11g,45.07mmol)的DCM(100mL)中加入四氟硼酸硝鎓(6.84g,58.59mmol)。反应液在0℃和氮气下搅拌1h。然后邻二甲苯(250mL)，在80℃下搅拌1h。除去二氯甲烷，在130℃下搅拌3h。加入H 2O，用EA萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经层析柱分离得化合物186d-1。MS m/z(ESI):247.1[M+H] +.
步骤2：向化合物186d-2(10g,40.48mmol)在四氯化碳(100mL)的溶液中加入NBS(9.37g,52.62mmol)和AIBN(1.33g,8.10mmol)。反应液在80℃下搅拌反应16h。反应液在减压下浓缩。粗品经层析柱分离得化合物186d-2。MS m/z(ESI):325.1[M+H] +.
步骤3：化合物186d-2(8.5g,26.08mmol)和NH 3/MeOH(7M,76.50mL)在MeOH(10mL)的溶液，在20℃下搅拌反应16h。反应液减压浓缩得到粗品，将粗品溶解于THF(100mL)，然后加入DMAP(547.18mg,4.48mmol)和Boc 2O(8.25g,37.82mmol)。室温下搅拌反应16h。反应液在减压下旋干。粗品经层析柱分离得化合物186d-3。MS m/z(ESI):330.1[M+H] +.
步骤4：在0℃下向化合物186d-3(4.00g,12.12mmol)的THF(100mL)中加入BH 3.Me 2S(10M,12.12mL)。反应液在0℃下搅拌反应1h，反应液在,20℃搅拌反应1h，反应液在65℃搅拌反应14h。在0℃下，向反应液中加入甲醇和水。反应液用EA萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。粗品经柱层析得化合物186d-4。MS m/z(ESI):316.1[M+H] +.
步骤5：化合物186d-4(2g,6.33mmol)，醋酸钯(150.00mg,668.13umol)，硼酸(584mg,9.44mmol)，碳酸铯(4.12g,12.65mmol)和t-BuBrettPhos(600mg,1.24mmol)在NMP(30mL)的混合物。氮气保护下，90℃下搅拌16h。向反应液中加入水，用EA萃取.合并的有机相用食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经柱层析得化合物186d-5。MS m/z(ESI):254.1[M+H] +.
步骤6-9：步骤6-9参考中间体120c的步骤2-5制得化合物186d。MS m/z(ESI):396.1[M+H] +.
中间体187d
步骤1：化合物2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(500mg,2.20mmol)和TEA(334.42mg,3.30mmol)溶在DCM(20mL)中，然后加入4-甲基苯磺酰氯(630mg,3.30mmol)。然后在25℃下反应18h。反应液中加入水稀释后加入EA萃取，合并有机相分别用1N盐酸溶液洗一遍，用饱和食盐水洗两遍后无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经柱层析得化合物187d-1。MS m/z(ESI):382.1[M+H] +.
步骤2：化合物4(220mg，845.36mmol)，化合物187d-1(600mg,1.57mmol)和碳酸铯(700mg,2.15mmol)溶在DMF(10mL)中，然后加入NaI(150mg,1.00mmol)。反应液在80℃下搅拌反应18h。反应液中加入水稀释后加入DCM萃取两遍。合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经柱层析得化合物187d-2。MS m/z(ESI):470.2[M+H] +.
步骤3：参考中间体70d的步骤5制得化合物187d。MS m/z(ESI):370.1[M+H] +.
中间体188d
步骤1:在0℃下，向4-氟-2-甲基苯甲酸(10g,64.88mmol)的硫酸(100mL)中，加入NBS(12g, 67.47mmol)。反应液在0℃下搅拌1小时。反应完全后将反应液加入到2升冰水中。过滤，用水洗涤，固体干燥得到188d-1(15.1g,白色固体)。MS m/z(ESI):233.2[M+H] +.
步骤2:在0℃下，向188d-1(15.1g,64.80mmol)和碳酸钾(26.87g,194.39mmol)的DMF(60mL)中，加入碘甲烷(27.59g,194.39mmol)。反应液在20℃下搅拌16小时。TLC(PE：EA＝1：1)显示反应完全。反应液用200mL乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到188d-2。MS m/z(ESI):247.2[M+H] +.
步骤3-10:参照中间体186d的步骤2-9制得化合物188d。MS m/z(ESI):396.2[M+H] +.
中间体189d
步骤1：在0℃下，将4，5-二氟-2-甲基苯甲酸(3.5g,20.33mmol)和K 2CO 3(5.62g,40.66mmol)溶于DMF(15mL)的溶液中，搅拌下加入BnBr(2.98mL,24.4mmol)，在25℃下搅拌反应16h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应液浓缩得到粗品，将粗品用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝20:1～10:1)得化合物189d-1。MS m/z(ESI):263.2[M+H] +.
步骤2：在0℃下，将化合物189d-1(5.33g,20.32mmol)溶于THF(15mL)的溶液中，搅拌下分批加入t-BuOK(6.84g,60.97mmol)，在25℃下搅拌反应16h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠,将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝20:1～10:1)得化合物189d-2。MS m/z(ESI):261.2[M+H] +.
步骤3：参照中间体3d中步骤1制得化合物189d-3。MS m/z(ESI):275.2[M+H] +.
步骤4：参照中间体3a中步骤2制得化合物114d-2。MS m/z(ESI):185.2[M+H] +.
步骤5：在25℃下，将化合物189d-4(0.7g,3.8mmol)和咪唑(1.04g,15.2mmol)溶于DMF(15mL)的溶液中，搅拌下加入TBSCl(1.15g,7.6mmol)，在25℃下搅拌反应16h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠,将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(PE/EA＝20:1～10:1)得化合物189d-5。MS m/z(ESI):299.2[M+H] +.
步骤6-7：参照中间体211d中步骤2-3制得化合物189d-7。MS m/z(ESI):279.2[M+H] +.
步骤8：参考中间体48d的方法，制得化合物189d。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.98(s,1H), 7.55(d,J＝9.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),5.09(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49(dd,J＝6.3,4.8Hz,2H),4.39(d,J＝17.2Hz,1H),4.27(d,J＝17.2Hz,1H),3.88(t,J＝5.4Hz,2H),2.95-2.86(m,1H),2.59(d,J＝16.6Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),2.04-1.93(m,1H).MS m/z(ESI):385.5[M+H] +.
中间体191d
步骤1参照中间体122d的步骤2，步骤2参照中间体3b的步骤2，制得化合物191d,MS m/z(ESI):399.1[M+H] +。
中间体195d
步骤1：将2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸(300mg,1.38mmol)和NBS(196.58mg,687.53umol)加入到硫酸(3mL)中，在25℃下搅拌反应12h。反应完成后，将反应混合物倒入冰水稀释，EA萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品，将粗品用硅胶板分离纯化得化合物195d-1(无色油状，110mg)。MS m/z(ESI):283.1[M+H] +。
步骤2：将化合物195d-1(5.33g,18.83mmol)加入到甲醇(50mL)中，然后加入硫酸(37.66mmol,2.05mL)，在65℃下搅拌反应12h。反应完成后，将反应混合物用冰水稀释，再用二氯乙烷萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得化合物195d-2(黄色油状，5.5g)。直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):297.1[M+H] +。
步骤3：将化合物195d-2(4g,13.46mmol)，双频哪醇硼酯(5.13g,20.20mmol)，醋酸钾(3.96g,40.39mmol)，Pd(dppf)Cl 2(985.24mg,1.35mmol)加入到二氧六环(30mL)的溶液中，在氮气氛围下，80℃下搅拌反应1h。反应完成后，将反应混合物过滤浓缩得化合物195d-3(棕色固体，4.5g)。直接 用于下一步反应。MS m/z(ESI):345.1[M+H] +。
步骤4：将化合物195d-3(4g,11.62mmol)，m-CPBA(2.01g,11.62mmol)加入到水(2mL)和乙醇(4mL)的混合溶液中，在氮气氛围下，25℃搅拌反应1h。反应完成后，用亚硫酸钠溶液将反应液淬灭，并用水稀释，再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品，粗品经过柱层析纯化得化合物195d-4(白色固体，2.5g)。MS m/z(ESI):235.1[M+H] +。
步骤5：参照中间体189d中步骤5的方法制得195d-5。MS m/z(ESI):349.1[M+H] +。
步骤6：将化合物195d-5(2.5g,7.18mmol)，NBS(1.40g,7.89mmol)，BPO(173.80mg,717.50umol)加入到CCl 4(30mL)溶液中，在氮气氛围下，80℃搅拌反应2h。反应完成后，过滤浓缩得化合物195d-6(黄色油状，3.0g)。直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):427.1[M+H] +。
步骤7：将化合物195d-6(3g,7.02mmol)，3-氨基哌啶-2,6-二酮(989.46mg,7.72mmol，盐酸盐)，DIEA(2.72g,21.06mmol,3.67mL)加入到乙腈(30mL)溶液中，在氮气氛围下，25℃搅拌反应2h。反应完成后，过滤浓缩得化合物195d-7(蓝色固体，1.4g)。直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):329.0[M+H] +.
步骤8：参考中间体48d的制备方法，制得化合物195d(黄色固体，180mg)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.00(s,1H),7.62(d,J＝6.0Hz,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.61(td,J＝5.0,2.6Hz,2H),4.53-4.46(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.85(t,J＝5.3Hz,2H),2.95-2.90(m,1H),2.55(d,J＝20.0Hz,1H),2.49-2.47(m,1H),2.05-1.98(m,1H).MS m/z(ESI):435.3[M+H] +。
中间体197d
参考中间体70d的方法制得化合物197d,MS m/z(ESI):399.7[M+H] +。
中间体205d
步骤1参照中间体1b的步骤2，步骤2参照中间体122d的步骤2，步骤3参考中间体3b的步骤2，制得化合物205d。MS m/z(ESI):417.7[M+H] +.
中间体209d
步骤1：将化合物3，4-二甲基苯甲酸甲酯(2000mg,12.18mmol)和DCE(30mL)一起加入单口反应瓶中，随后分别加入AIBN(200mg,1.22mmol)和NBS(4770mg,26.80mmol)，加毕，氮气保护下，于80℃搅拌16h。反应完全后，将反应液降至室温，随后用饱和NaHCO 3溶液调制体系pH＝8-9，DCM萃取，合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，粗品经正相柱纯化得产物209d-1(黄棕色固体,3500mg)。MS m/z(ESI):321.1[M+H] +.
步骤2：将化合物209d-1(1500mg,4.66mmol)和2，4-二甲氧基苯甲胺(779mg,4.66mmol)一起加入单口反应瓶中，随后加入TEA(1416mg,13.98mmol)和无水THF(20mL)，加毕，氮气保护下，室温搅拌5h。反应完全后，向反应液中加水，EA萃取，合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，粗品经正相柱纯化得产物209d-2(红棕色固体,1000mg)。MS m/z(ESI):328.6[M+H] +.
步骤3：将化合物209d-2(200mg,0.61mmol)和TFA(4mL)加入微波管中，随后微波加热至140℃并搅拌0.5h。反应完成后，减压浓缩得粗品产物209d-3(红棕色油状物,150mg)，粗品直接用于下一步。MS m/z(ESI):177.9[M+H] +.
步骤4：将化合物209d-3(150mg,0.85mmol)，无水DCM(10mL)和TEA(430mg,4.25mmol)一起加入单口反应瓶中，随后缓慢加入(Boc) 2O(1416mg,13.98mmol)，加毕，氮气保护下，室温搅拌2h。反应完全后，向反应液中加水淬灭，DCM萃取，合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，粗品经正相柱纯化得产物209d-4(淡黄色固体,200mg)。MS m/z(ESI):278.1[M+H] +.
步骤5：参照中间体111b的步骤8制得化合物209d-5.
步骤6：将化合物209d-5(150mg,0.60mmol)，无水DCM(10mL)和PPh 3(190mg,0.72mmol)一起加入单口反应瓶中，随后缓慢加入CBr 4(238mg,0.72mmol)，加毕，氮气保护下，室温搅拌5h。反应完全后，向反应液中加水淬灭，DCM萃取，合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，粗品经正相柱纯化得产物209d-6(淡黄色固体,80mg)。
步骤7：将化合物209d-6(50mg,0.16mmol)，化合物209b(46mg,0.16mmol)，Pd(PPh 3) 4(18mg,0.02mmol)，CsF(73mg,0.48mmol)和二氧六环/H 2O(4.5mL,V 1:V 2＝8:1)加入单口瓶中，氮 气氛围下缓慢升温至85℃并搅拌16h。反应完成后，过滤，滤液直接减压浓缩，粗品经正相柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)分离得化合物209d-7(黄棕色固体,60mg)。 1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.69(dd,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.22(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.65-4.57(m,4H),4.38(q,J＝17.0Hz,2H),4.10(s,2H),2.94-2.84(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.48(qd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.18-2.10(m,1H),1.51(s,9H)。MS m/z(ESI):376.6[M-99] +.
步骤8：参照中间体1c步骤2的方法制得化合物209d。MS m/z(ESI):376.6[M+H] +.
中间体211d
步骤1：氮气保护下，向4-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(8g，48.14mmo里)和咪唑(8.19g，120.36mmol)的DMF(80mL)溶液中添加叔丁基氯二苯基硅烷(19.85g，72.21mmol，18.55mL)。随后在50℃下搅拌反应10h。反应结束后，将反应混合物倒入水中，用DCM提取，用饱和食盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后柱层析得到化合物221d-1(黄色油状液体，14g)(400MHz,DMSO-d 6)δ10.38(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),3.93(s,3H).MS m/z(ESI):405.5[M+H] +.
步骤2：氮气保护下，将偶氮二异丁腈(284.12mg，1.73mmol)和NBS(6.77g，38.06mmol)添加到211d-1(14g，34.60mmol)的四氯化碳(200mL)溶液中。在70℃下搅拌混合物3h。反应结束后减压除去溶剂，残留物经柱层析(PE/EA＝20:1～10:1)得到化合物211d-2(无色油状液体，12g)MS m/z(ESI):483.2[M+H] +.
步骤3:氮气氛围下，向211d-2(10g，20.68mmol)、叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸盐(4.56g，22.75mmol)的乙腈(100mL)中，加入DIEA(8.02g，62.05mmol，10.81mL)，在60℃下继续搅拌反应12h。减压除去溶剂得到化合物211d-3(黄色油状物，12g,粗品)。MS m/z(ESI):515.1[M+H-56] +.
步骤4:参考中间体3b的步骤2，制得化合物211d-4.MS m/z(ESI):471.1[M+H] +.
步骤5:氮气保护下，向211d-4(7.5g，15.93mmol)和1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(4.78g，19.12mmol)的乙醇(50mL)溶液中,加入DIEA(4.12g，31.87mmol，5.55mL)，随后在80℃下搅拌反应12h。反应结束后减压除去反应溶剂，残留物溶解在水中，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到化合物211d-5(黄色固体，12.5g)。MS m/z(ESI):463.3[M+H] +.
步骤6:参考中间体5d，制得化合物221d-6.MS m/z(ESI):410.0[M+H] +.
步骤7-9:参考中间体120c的步骤2-4，制得化合物211d-9.MS m/z(ESI):622.2[M+H] +.
步骤10:向3211d-9的THF(20mL)溶液中，加入湿钯碳(200mg,10wt％)。在H 2氛围下继续反应12h，过滤,用乙酸乙酯冲洗滤饼，滤液旋干得到标题化合物211d(黄色固体，56mg,粗品)。MS m/z(ESI):624.3[M+H] +.
中间体216d
参照中间体165a的方法制得化合物214c,MS m/z(ESI):343.2[M+H] +.
中间体222d
步骤1参照中间体189d中步骤5，步骤2、3参照中间体195d的步骤6、7,制得化合物222d。MS m/z(ESI):279.3[M+H] +
对照化合物C-1
将化合物1c(10mg,0.018mmol)，化合物2b(7.6mg,0.018mmol)加入反应瓶中，随后加入NMP(2mL),碘化钠(5.4mg,0.036mmol),以及DIPEA(11.6mg,0.09mmol)，加完后，氮气氛围下将反应混合物升温至80℃并搅拌16h。反应完全后，将反应混合物过滤，滤液直接反相柱制备分离(乙腈/(水+0.05％HCl))得化合物C-1(白色固体,6.0mg,盐酸盐)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.29(s,1H),8.15(s,1H),7.81-7.75(m,3H),7.71(dd,J＝16.4,7.7Hz,2H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(q,J＝7.4Hz,2H),7.32(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.23(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.58(dd,J＝42.8,17.5Hz,2H),4.04(s,3H),3.80-3.70(m,4H),3.60(d,J＝12.8Hz,2H),3.42-3.36(m,2H),3.27(t,J＝13.1Hz,2H),3.00-2.92(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),2.64-2.54(m,1H),2.41-2.04(m,9H),1.94-1.90(m,2H),1.90(s,3H),1.88(s,3H).MS m/z(ESI):863.6[M+H] +
对照化合物C-2
参考化合物C-1的方法制得对照化合物C-2(淡黄色固体,4.0mg,盐酸盐).
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.20(s,2H),7.80(d,J＝6.9Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.69-7.58(m,2H),7.51(dt,J＝24.8,7.5Hz,2H),7.35(s,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.60(dd,J＝49.4,17.6Hz,2H),3.89(d,J＝62.8Hz,14H),3.63(dd,J＝16.8,9.9Hz,4H),3.17(dd,J＝8.9,4.8Hz,2H),2.99-2.86(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.52(d,J＝11.4Hz,2H),2.39(d,J＝10.9Hz,2H),2.24-2.16(m,1H),1.87(d,J＝13.6Hz,6H)。MS m/z(ESI):864.4[M+H] +.
对照化合物C-3
参考化合物C-1的方法制得对照化合物C-3(白色固体,0.32g,盐酸盐).
1H NMR(800MHz,CD 3OD)δ8.21(s,2H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(dd,J＝7.6,0.6Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),7.69-7.55(m,3H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),5.21(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.70(dd,J＝105.7,17.7Hz,2H),4.47(s,2H),3.95(d,J＝12.4Hz,5H),3.84(d,J＝39.4Hz,9H),3.61(d,J＝49.5Hz,2H),2.93(ddd,J＝17.8,13.7,5.4Hz,1H),2.79(ddd,J＝17.6,4.4,2.3Hz,1H),2.64(qd,J＝13.3,4.5Hz,1H),2.54(d,J＝12.1Hz,2H),2.42(d,J＝10.3Hz,2H),2.23-2.16(m,1H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H)。MS m/z(ESI):850.3[M+H] +
对照化合物C-4
参考化合物C-1的方法制得对照化合物C-4(白色固体,0.58g,盐酸盐).
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.24(s,1H),8.16(s,1H),7.77-7.67(m,2H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.44(m,4H),7.19(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.58(dd,J＝49.1,17.1Hz,2H),3.99-3.56(m,14H),3.38(dd,J＝20.4,12.4Hz,4H),2.98-2.75(m,4H),2.57(qd,J＝13.3,4.6Hz,1H),2.44(d,J＝11.9Hz,2H),2.31-2.16(m,5H),1.87(d,J＝13.6Hz,6H)。MS m/z(ESI):854.3[M+H] +.
对照化合物C-5
参考化合物C-1的方法制得对照化合物C-5(白色固体,0.45g,盐酸盐).
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.09(s,2H),7.63(ddd,J＝10.8,7.7,2.1Hz,2H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.05(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.38(q,J＝17.0Hz,2H),3.85(s,7H),3.59(dd,J＝78.6,37.9Hz,9H),3.20–3.14(m,2H),2.88–2.66(m,4H),2.46–2.34(m,3H),2.26(d,J＝10.6Hz,2H),2.08(dtd,J＝12.8,5.3,2.4Hz,1H),1.79(s,3H),1.77–1.72(m,5H),1.69(dt,J＝15.2,7.7Hz,2H),1.42-1.33(m,2H).MS m/z(ESI):882.3[M+H] +
对照化合物C-6
在25℃条件下，向化合物3b(90mg,226.43umol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中加入三乙胺(22.91mg,226.43umol,31.52uL)，调至弱碱性后加入冰醋酸(13.60mg,226.43umol,12.95uL),调至弱酸性之后加入3c(113.20mg,226.43umol),反应液搅拌反应1h之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(95.98mg,452.87umol),然后搅拌反应2个h。反应完全后，反应液经过反相制备(甲酸体系)以及冷冻干燥得化合物C-6(黄色固体，8.88mg,甲酸盐)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12-11.24(m,1H),10.81-11.06(m,1H),8.38-8.58(m,1H),7.93-8.18(m,2H),7.42-7.62(m,2H),7.21-7.41(m,4H),7.00-7.17(m,1H),6.57-6.70(m,1H),6.44-6.54(m,1H),5.06-5.18(m,1H),4.47-4.62(m,1H),4.30-4.43(m,1H),4.14-4.28(m,1H),3.76(s,3H),3.62(d,J＝11.76Hz,3H),2.86-2.95(m,1H),2.73-2.81(m,2H),2.58-2.70(m,4H),2.12-2.23(m,1H),1.84-2.05(m,6H),1.76(d,J＝13.63Hz,6H),1.65-1.72(m,2H),1.52-1.63(m,6H),1.38-1.48(m,2H).MS m/z(ESI):881.2[M+H] +.
实施例1
将化合物6d(20mg,0.026mmol)溶于EtOH(3mL)和THF(3mL),接着依次加入Pd/CaCO 3(20mg)以及喹啉(2滴)，然后在氢气球氛围下室温搅拌1h。将反应混合物过滤，prep-HPLC纯化分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–50％)得到标题化合物E1(淡黄色固体,4.5mg，盐酸盐)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.89(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.68-7.60(m,2H),7.58(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.43(s,1H),6.78(d,J＝11.5Hz,1H),5.93(dt,J＝11.6,7.2Hz,1H),5.22(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.54(d,J＝17.4Hz,1H),4.45(d,J＝17.3Hz,1H),4.06-3.51(m,9H),3.45(dt,J＝22.8,4.8Hz,4H),2.96(ddd,J＝18.7,11.9,4.9Hz,3H),2.90-2.76(m,5H),2.62-2.47(m,1H),2.35(d,J＝11.1Hz,2H),2.26-2.17(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.82(s,6H),1.37(dd,J＝9.5,5.5Hz,3H).MS m/z(ESI):778.6[M+H] +.
实施例3
参照化合物C-1的方法制得标题化合物E3(淡黄色固体,13.6mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.18(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(q,J＝6.7Hz,2H),7.66-7.58(m,1H),7.56(dd,J＝14.2,6.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.08(s,1H),5.23(dt,J＝11.8,5.9Hz,1H),4.62(dd,J＝49.4,17.6Hz,2H),3.93(s,11H),3.80-3.64(m,4H),3.56(d,J＝10.5Hz,2H),3.26(s,1H),3.20(t,J＝7.0Hz,2H),2.96(ddd,J＝18.6,13.6,5.4Hz,1H),2.88-2.77(m,1H),2.62(qd,J＝13.4,4.7Hz,1H),2.47(d,J＝11.6Hz,2H),2.38-2.19(m,7H),1.92(s,3H),1.89(s,3H).MS m/z(ESI):878.5[M+H] +.
实施例4
将化合物4a(1.1g,1.84mmol)，化合物1b(1g,2.76mmol)加入反应瓶中，随后加入DMF(60mL),然后在氮气保护下加入碳酸氢钠(1.5g,27.6mmol),加完后65℃搅拌24h。将反应混合物浓缩后先用正相柱层析初步纯化，再反相柱制得标题化合物E4(白色固体,0.31g，盐酸盐)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.23(d,J＝53.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.81(t,J＝7.7Hz,1H),7.73(dd,J＝10.6,7.7Hz,2H),7.63–7.53(m,2H),7.44(dd,J＝18.8,11.3Hz,2H),7.08(s,1H),5.28–5.17(m,1H),4.62(dd,J＝49.1,17.7Hz,2H),3.92(s,11H),3.70(dd,J＝25.6,18.8Hz,4H),3.46(dd,J＝3.3,1.6Hz,2H),3.20(t,J＝6.9Hz,3H),3.02-2.89(m,1H),2.82(ddd,J＝17.6,4.4,2.3Hz,1H),2.73–2.55(m,3H),2.44(d,J＝10.8Hz,2H),2.30–2.15(m,3H),1.90(d,J＝13.6Hz,6H),1.14(t,J＝10.8,3H)。MS m/z(ESI):892.5[M+H] +.
实施例5、6
化合物E4通过手性正向色谱(仪器型号:SHIMADZU LC-20AP，色谱柱:Chiralpak IC-column(250*50mm,10um particle size，流动相:Afor Hexane(0.1％IPAm)and B for IPA+ACN(0.1％IPAm)，梯度:％B＝70％等度洗脱，流速:100mL/min，柱温:室温，波长:220&254nm)和prep-HPLC(仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱:Luna C18(250*70mm,10um particle size)；流动相:Ais 0.05％HCl in H 2O；B is acetonitrile；梯度:Phase B from 0％to 30％in 30min；流速:140mL/min；柱温:室温；波长:220&254nm)分离得到化合物E5(淡黄色固体，1.1g,盐酸盐，保留时间：3.224min)和化合物E6(淡黄色固体，1.1g,盐酸盐，保留时间：5.300min)。
E5:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(br s,1H),12.09(s,1H),11.02(s,1H),8.30(br s,2H),7.74(dd,J＝11.8,7.5Hz,2H),7.68-7.63(m,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(s,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.58-4.35(m,2H),3.79-3.44(m,14H),3.20-3.11(m,4H),3.00-2.74(m,3H),2.66-2.54(m,3H),2.47-2.40(m,1H),2.24(d,J＝11.1Hz,2H),2.08-1.88(m,3H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).MS m/z(ESI):892.3[M+H] +.
E6:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),12.10(s,1H),11.02(s,1H),8.47-8.15(m,2H),7.74(dd,J＝11.3,7.6Hz,2H),7.69-7.62(m,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(s,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.58-4.35(m,2H),3.80-3.44(m,14H),3.20-3.12(m,4H),3.01-2.75(m,3H),2.63-2.53(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.30-2.18(m,2H),2.11-1.90(m,3H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.07(t,J＝7.5Hz,3H).MS m/z(ESI):892.4[M+H] +.
实施例7
参照化合物E4的制备方法，制得标题化合物E7(淡黄色固体,9.2mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.25-8.09(m,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.78(s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.49(dd,J＝45.0,17.6Hz,2H),3.80-3.50(m,10H),3.43(s,3H),3.28(d,J＝10.7Hz,2H),3.01(t,J＝6.4Hz,2H),2.84(ddd,J＝18.7,13.6,5.4Hz,3H),2.74-2.65(m,1H),2.47(tt,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.24(d,J＝11.5Hz,2H),2.14-2.06(m,4H),1.98(d,J＝10.5Hz,2H),1.80(s,3H),1.77(s,3H).MS m/z(ESI):922.0[M+H] +.
实施例9
参照化合物E4的制备方法，制得标题化合物E9(白色固体,4.4mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J＝7.1Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),7.34(t,J＝7.1Hz,1H),7.25-7.15(m,3H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51(dd, J＝49.8,17.7Hz,2H),3.74(d,J＝67.1Hz,8H),3.56(t,J＝6.8Hz,3H),3.31(d,J＝10.5Hz,2H),3.07(dd,J＝18.2,11.6Hz,4H),2.88-2.76(m,1H),2.74-2.62(m,3H),2.50(tt,J＝13.4,6.6Hz,1H),2.31(d,J＝11.2Hz,2H),2.19-2.04(m,3H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H),1.13-1.05(m,3H).MS m/z(ESI):862.5[M+H] +.
实施例10
参照化合物C-1或E4的方法制得标题化合物E10(淡黄色固体,6mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.18(br s,2H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.62-7.55(m,2H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(s,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.66-4.52(m,2H),4.13-3.76(m,11H),3.68-3.53(m,5H),3.18(t,J＝6.8Hz,2H),2.95-2.75(m,4H),2.63-2.55(m,1H),2.36(d,J＝10.9Hz,2H),2.24-2.15(m,1H),2.14-2.03(m,2H),1.89(s,3H),1.86(s,3H).MS m/z(ESI):898.7[M+H] +.
实施例11
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E11(淡黄色固体,7.2mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.01(s,1H),11.01(s,1H),10.84(s,1H),8.38-8.31(m,2H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.62(m,3H),7.56-7.53(m,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(s,1H),5.17(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.58(d,J＝17.7Hz,1H),4.37(d,J＝17.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.35(t,J＝11.8Hz,2H),3.24-3.15(m,2H),3.13-2.86(m,7H),2.64-2.52(m,3H),2.13-2.05(m,2H),2.04-2.00(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.85-1.74(m,11H),1.56(br s,2H).MS m/z(ESI):897.8[M+H] +.
实施例12
参照化合物C-1的方法制得标题化合物E12(灰白色固体，5mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.24(s,1H),11.03(s,1H),8.27-8.11(m,2H),8.09-8.03(m,1H),7.98-7.86(m,3H),7.75-7.63(m,2H),7.59-7.46(m,3H),7.41(s,1H),6.77(s,1H),5.17(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.36-4.24(m,1H),3.85-3.74(m,3H),2.98-2.89(m,1H),2.76(s,4H),2.64-2.56(m,9H),2.46-2.35(m,2H),2.07-1.92(m,9H),1.84-1.75(m,2H),1.57(s,8H).MS m/z(ESI):971.2,973.2[M+H] +.
实施例13
参照化合物E4的方法制得标题化合物E13(灰白色固体，5.32mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.25-11.15(m,1H),11.08-10.98(m,1H),8.53-8.36(m,1H),8.21-8.12(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.68-7.62(m,1H),7.60-7.48(m,2H),7.35-7.20(m,1H),7.15-7.01(m,1H),6.95-6.82(m,1H),6.79-6.58(m,1H),5.32-4.99(m,1H),4.55-4.42(m,1H),4.40-4.25(m,1H),3.78-3.66(m,3H),3.00-2.91(m,1H),2.53(s,13H),2.49-2.38(m,4H),2.36-2.25(m,2H),2.18-2.04(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.82-1.73(m,6H),1.68-1.56(m,2H),0.92-0.80(m,2H),0.56-0.43(m,2H)；MS m/z(ESI):904.4[M+H] +.
实施例14
参照化合物C-1的方法制得标题化合物E14(白色固体，6mg,盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.17(s,1H),11.00(s,1H),9.43(s,1H),8.66-8.46(m,1H),8.20(s,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.54(s,1H),7.52(s,1H),7.44(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),5.20-5.10(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.35-4.28(m,1H),2.89(dd,J＝4.4,12.8Hz,2H),2.85-2.78(m,3H),2.75-2.68(m,3H),2.60(s,2H),2.46-2.41(m,2H),2.06(s,3H),2.03-1.96(m,3H),1.80(s,3H),1.77(s,3H),1.73-1.65(m,4H),1.63-1.54(m,4H)；MS m/z(ESI):867.3[M+H] +.
实施例15
参照化合物C-1的方法制得标题化合物E15(白色固体,9.0mg).
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.69-7.53(m,5H),7.43-7.39(m,3H),5.10(dd,J＝5.0,10.0Hz,1H),4.50(q,J＝15.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.66-3.62(m,3H),3.47(d,J＝10.0Hz,2H),3.29-3.25(m,2H),3.17-3.15(m,2H),2.86-2.77(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.61-2.57(m,4H),2.52-2.41(m,2H),2.32-2.22(m,2H),2.12-2.02(m,4H),1.88-1.82(m,4H),1.81(s,3H),1.76(s,3H),0.99-0.96(m,4H).MS m/z(ESI):891.5[M+H] +.
实施例16
参照化合物C-1的方法制得标题化合物E16(白色固体,5.0mg)
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.11(s,1H),8.09(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.55-7.46(m,4H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(s,1H),5.04(dd,J＝5.0,10.0Hz,1H),4.38(q,J＝15.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.49-3.31(m,6H),3.28-3.25(m,2H),3.18-3.13(m,2H),2.86-2.77(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.58-2.55(m,4H),2.44-2.35(m,1H),2.17-2.10(m,7H),1.91-1.83(m,2H),1.81(s,3H),1.76(s,3H),1.75-1.71(m,2H),0.99-0.96(m,3H).MS m/z(ESI):891.4[M+H] +.
实施例17
参照化合物E4的方法制得标题化合物E17(白色固体,4.0mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.21(d,J＝17.2Hz,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(dd,J＝18.2,7.5Hz,2H),7.62-7.54(m,3H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),5.23(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.67(d,J＝17.6Hz,1H),4.57(d,J＝17.6Hz,1H),4.11-3.74(m,8H),3.64(dd,J＝17.1,10.3Hz,3H),3.57(d,J＝11.9Hz,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),3.00-2.91(m,1H),2.90-2.80(m,3H),2.68-2.55(m,1H),2.37(d,J＝11.2Hz,2H),2.27-2.20(m,1H),2.15-2.05(m,2H),1.91(s,3H),1.88(s, 3H).MS m/z(ESI):868.7[M+H] +
实施例18
参考化合物C-1的方法制得化合物E18(白色固体,10mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.28(s,1H),8.14(d,J＝4.5Hz,1H),7.83-7.75(m,3H),7.69(dd,J＝15.6,8.1Hz,3H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.1Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),5.23(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.58(dd,J＝36.6,17.5Hz,2H),3.568-3.50(m,10H),3.00-2.91(m,1H),2.82(d,J＝16.1Hz,1H),2.76-2.69(m,2H),2.62-2.52(m,1H),2.26-2.15(m,4H),2.12-2.01(m,7H),1.91(s,3H),1.89(s,3H).MS m/z(ESI):867.6[M+H] +
实施例19
参照化合物C-1或E4的方法制得标题化合物E19(36mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.02-11.76(m,2H),11.00(s,1H),8.30-8.26(m,2H),7.69-7.54(m,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(s,2H),7.24(s,1H),6.83(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44-4.28(m,2H),3.85-3.73(m,9H),3.15(br s,4H),2.95-2.87(m,1H),2.84-2.73(m,4H),2.62-2.58(m,5H),2.45-2.36(m,1H),2.22(br s,2H),2.04-1.89(m,3H),1.83-1.74(m,9H),1.68-1.59(m,2H),1.43-1.32(m,2H),1.07(t,J＝7.3Hz,3H).MS m/z(ESI):928.3[M+H] +.
实施例20
参照化合物C-1的方法制得标题化合物E20(30mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.90(br s,2H),11.00(s,1H),8.41-8.18(m,2H),7.63(d,J＝13.7Hz,1H),7.55-7.46(m,2H),7.36(s,2H),7.24(s,1H),6.83(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.57-4.36(m,2H),3.85-3.76(m,9H),3.19-3.12(m,4H),2.96-2.88(m,1H),2.83-2.73(m,4H),2.63-2.53(m,5H),2.45-2.37(m,1H),2.21(s,2H),2.01(s,1H),1.93(s,2H),1.83-1.73(m,9H),1.69-1.60(m,2H),1.37(d,J＝7.3 Hz,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).MS m/z(ESI):928.3[M+H] +.
实施例21
参照化合物C-6的方法制得标题化合物E21(13.52mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.22-11.06(m,1H),11.0-10.86(m,1H),8.57-8.38(m,1H),8.15-8.03(m,2H),7.60-7.51(m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.36-7.22(m,3H),7.15-7.00(m,1H),6.86-6.61(m,1H),5.16-5.05(m,1H),4.64-4.48(m,1H),4.41-4.30(m,1H),4.27-4.16(m,1H),3.81-3.71(m,3H),3.07-2.80(m,4H),2.76-2.65(m,4H),2.63-2.52(m,4H),2.31-2.14(m,2H),2.09-1.85(m,4H),1.82-1.74(m,6H),1.46(s,10H),1.11-1.02(m,3H).MS m/z(ESI):909.3[M+H] +.
实施例22
参考实施例C-6的方法制得标题化合物E22(2.5mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.56-11.23(m,1H),8.34-8.26(m,1H),8.12(s,1H),8.08-7.91(m,2H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.3Hz,1H),7.49-7.40(m,1H),6.99-6.88(m,1H),6.60(s,1H),5.26(dd,J＝4.9,13.1Hz,1H),4.61-4.49(m,1H),4.46-4.39(m,1H),4.36-4.27(m,4H),3.83(s,3H),3.48(d,J＝15.9Hz,2H),3.26(s,2H),3.21-3.08(m,5H),3.00-2.88(m,3H),2.87-2.75(m,3H),2.74-2.60(m,2H),2.56(q,J＝7.4Hz,2H),2.35-2.21(m,3H),2.06-2.00(m,2H),1.89(d,J＝13.9Hz,6H),1.39-1.15(m,4H),1.11-0.99(m,3H),0.93-0.80(m,1H).MS m/z(ESI):498.6[M/2+H] +.
实施例23
参照化合物C-1的方法制得标题化合物E23(8.2mg,盐酸盐).
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.44(s,1H),8.30(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.86(s,1H),7.80-7.66(m,2H),7.61(s,1H),5.40(dd,J＝5.0,10.0Hz,1H),4.70(q,J＝15.0Hz,2H),4.21(s,3H),4.01-3.81(m,3H), 3.71(d,J＝10Hz,1H),3.48-3.35(m,5H),3.14-3.03(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.88-2.84(m,2H),2.82-2.79(m,3H),2.56-2.51(m,2H),2.40-2.35(m,2H),2.25-2.18(m,3H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),1.91-1.89(m,2H),1.25-1.12(m,3H).MS m/z(ESI):905.5[M+H] +.
实施例24
参考化合物E4的方法制得标题化合物E24(白色固体,4mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.42(t,J＝39.3Hz,2H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.67(dd,J＝22.9,15.6Hz,2H),7.30(s,1H),5.42(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.76(q,J＝17.3Hz,2H),4.17(d,J＝13.9Hz,11H),3.92(dd,J＝17.7,11.4Hz,4H),3.67(d,J＝9.6Hz,2H),3.42(t,J＝6.9Hz,3H),3.15(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),3.06(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),2.90(d,J＝7.4Hz,2H),2.80-2.62(m,3H),2.52-2.42(m,3H),2.14(d,J＝13.5Hz,6H),1.38(t,J＝10.8,3H)。MS m/z(ESI):892.5[M+H] +.
实施例25
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E25(6mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.21(d,J＝71.9Hz,2H),7.93-7.82(m,2H),7.75-7.67(m,1H),7.66-7.51(m,2H),7.43(dd,J＝24.8,17.3Hz,2H),7.03(s,1H),5.23(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.83-4.61(m,2H),4.49(s,2H),3.99-3.72(m,10H),3.64(s,1H),3.38(t,J＝13.8Hz,2H),3.12(s,2H),2.96(ddd,J＝19.6,12.5,5.6Hz,1H),2.87-2.76(m,1H),2.71-2.60(m,3H),2.46(dd,J＝39.4,20.0Hz,3H),2.30-2.13(m,3H),1.90(d,J＝13.6Hz,6H),1.14(s,3H).MS m/z(ESI):878.5[M+H] +.
实施例26
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E26(白色固体,4mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.12(dd,J＝54.9,30.2Hz,2H),7.79-7.68(m,2H),7.60(d,J＝7.1Hz,2H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.15(s,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.59(dt,J＝45.0,15.5Hz,2H),4.16-3.56(m,13H),3.57-3.35(m,5H),2.90(qdd,J＝17.6,14.5,3.7Hz,4H),2.75-2.55(m,3H),2.45(t,J＝16.3Hz,2H),2.40-2.17(m,5H),1.90(d,J＝13.6Hz,6H),1.13(s,3H).MS m/z(ESI):882.5[M+H] +.
实施例27
参考C-6制得标题化合物E27(黄色固体，12.93mg，盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.19(s,1H),10.98(s,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,2H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.07(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.31-7.28(m,3H),7.08(d,J＝7.2Hz,2H),6.90(s,1H),6.71(s,1H),5.11(dd,J＝17.0,5.2Hz,1H),4.56(d,J＝4.4Hz,1H),4.38-4.24(m,2H),3.74(s,4H),3.38-3.24(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.75-2.60(m,4H),2.50-2.40(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.00-1.85(m,5H),1.79(s,3H),1.75(s,3H),1.62-1.58(m,6H),1.49-1.42(m,2H),0.85(d,J＝8.8Hz,2H),0.48(t,J＝11.0Hz,2H)。MS m/z(ESI):921.4[M+H] +.
实施例28
参考C-1制得标题化合物E28(白色固体，20mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.57(s,1H),11.03(s,1H),8.10(s,1H),7.99-7.85(m,2H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.45(s,1H),6.84(s,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.17(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.35-4.21(m,5H),3.77(s,3H),3.01-2.88(m,2H),2.79(s,4H),2.63(d,J＝5.2Hz,4H),2.41(s,7H),2.12-1.97(m,2H),1.84-1.74(m,8H),1.69-1.51(m,7H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).MS m/z(ESI):993.2[M+H] +.
实施例29
参考实施例C-6的方法制得化合物E29(白色固体，15mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.42-8.04(m,2H),7.69(dd,J＝13.8,7.9Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.31(br s,1H),7.24((d,J＝10.0Hz,1H),6.99-6.89(m,1H),5.15(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),4.62-4.58(m,1H),4.48-4.30(m,2H),4.09-3.98(m,4H),3.86(s,3H),3.46-3.36(m,1H),3.27-3.18(m,2H),2.93-2.87(m,3H),2.82-2.72(m,1H),2.61-2.57(m,2H),2.54-2.45(m,1H),2.23-2.16(m,4H),2.10-2.00(m,2H),1.96-1.65(m,13H),1.11(t,J＝9.0Hz,3H).MS m/z(ESI):896.0[M+H] +.
实施例30
参考化合物C-1的方法制得化合物E30(淡黄色固体，24mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.72(dd,J＝13.4,8.3Hz,1H),7.64-7.49(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.33(s,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(s,1H),5.20(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.57-4.45(m,2H),4.26(t,J＝5.7Hz,2H),4.02-3.39(m,14H),3.30-3.26(m,2H),2.99-2.91(m,3H),2.84-2.79(m,1H),2.67-2.51(m,3H),2.31(d,J＝11.3Hz,2H),2.24-2.19(m,1H),2.12-2.02(m,4H),2.01-1.96(m,2H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.15(br s,3H).MS m/z(ESI):913.3[M+H] +.
实施例34
参考C-6制得标题化合物E34(白色固体，8mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.25(dd,J＝8.4.Hz,1H),8.06(s,1H),7.68(s,1H),7.63(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H)7.58-7.54(m,1H),7.50(td,J＝7.6,4.8Hz,2H),7.27(brt,J＝8.0Hz,1H)7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.77(s,1H),5.14(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),4.48-4.35(m,2H),3.84(,s,3H),3.07(br d,J＝11.26Hz,2H),3.00– 2.82(m,9H),2.81-2.69(m,4H),2.58-2.41(m,3H),2.21-2.13(m,1H),1.95-1.75(m,10H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H).MS m/z(ESI):459.5[M/2+H] +。
实施例35
参考实施例C-6的方法制得化合物E35(淡黄色固体，45mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.29(s,1H),8.08(s,1H),7.67(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.96(s,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.56-4.44(m,2H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),4.08-3.65(m,14H),3.43-3.37(m,2H),3.24-3.12(m,2H),2.95-2.88(m,1H),2.82-2.75(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.43(d,J＝10.7Hz,2H),2.32-2.15(m,4H),2.12-2.06(m,2H),1.99-1.93(m,2H),1.90(s,3H),1.87(s,3H),0.96(d,J＝7.6Hz,2H),0.56(s,2H).MS m/z(ESI):925.1[M+H] +.
实施例36
参考C-6制得标题化合物E36(白色固体，27.82mg,甲酸盐).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.19(s,1H),10.99(s,1H),8.48-8.36(m,1H),8.16(s,1H),8.07(s,1H),7.62-7.40(m,4H),7.33-7.22(m,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.73-6.66(m,1H),6.26(s,1H),5.18-5.08(m,1H),4.43-4.17(m,2H),3.73(s,3H),3.28-3.20(m,3H),2.97-2.86(m,1H),2.77-2.68(m,4H),2.61(s,3H),2.30(d,J＝3.6Hz,2H),2.16-2.09(m,1H),2.05-1.88(m,5H),1.76(d,J＝13.5Hz,6H),1.69-1.46(m,8H),1.26-1.12(m,1H),0.84(d,J＝8.3Hz,2H),0.48(d,J＝4.0Hz,2H)。MS m/z(ESI):917.2[M+H] +.
实施例37
参考实施例C-6的方法制得化合副产物E37(50mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.23(br s,1H),8.13(br s,1H),7.78-7.68(m,2H),7.66-7.50(m,3H),7.44-7.41(m,1H),7.38(br s,1H),7.06(s,1H),6.74(d,J＝11.4Hz,1H),5.92-5.87(m,1H),5.18(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.53-4.42(m,2H),3.97-3.60(m,12H),3.46-3.38(m,4H),3.24-3.15(m,2H),2.96-2.74(m,4H),2.63(q,J＝7.2Hz,2H),2.58-2.49(m,1H),2.39(d,J＝10.6Hz,2H),2.30-2.15(m,3H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.10(br s,3H).MS m/z(ESI):895.3[M+H] +.
实施例38
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E38(白色固体,30mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.12(s,2H),7.81-7.67(m,2H),7.49(s,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(s,1H),6.94(s,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.50(q,J＝17.0Hz,2H),3.74(dd,J＝143.3,21.1Hz,13H),3.32-3.23(m,3H),3.11-2.74(m,6H),2.64(s,2H),2.56-2.46(m,1H),2.37(s,2H),2.20(ddd,J＝10.3,5.2,2.8Hz,3H),1.95-1.73(m,10H),1.54-1.46(m,2H),1.15(s,3H).MS m/z(ESI):910.5[M+H] +.
实施例39
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E39(白色固体,14mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.18(s,1H),7.74(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),7.67(td,J＝7.3,2.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.49(ddd,J＝28.7,14.2,7.1Hz,5H),7.14(s,1H),5.30-5.13(m,1H),4.56(d,J＝19.6Hz,2H),3.96(d,J＝26.9Hz,6H),3.85-3.74(m,4H),3.50(t,J＝12.9Hz,2H),3.00-2.90(m,2H),2.85-2.77(m,4H),2.72(s,5H),2.70-2.57(m,3H),2.47(d,J＝12.4Hz,2H),2.34(s,2H),2.26-2.18(m,1H),1.92(s,3H),1.89 (s,3H),1.80(dd,J＝14.9,7.2Hz,2H),1.56-1.43(m,3H),1.10(d,J＝26.7Hz,3H).MS m/z(ESI):910.4[M+H] +.
实施例40
参考C-6制得标题化合物E40(50mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.15(s,1H),10.99(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.13-8.07(m,2H),7.62-7.40(m,5H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),6.76(d,J＝3.9Hz,1H),6.25(s,1H),5.19-5.10(m,1H),4.46-4.17(m,2H),3.75(s,3H),3.00-2.87(m,3H),2.74-2.68(m,1H),2.65-2.53(m,5H),2.45-2.36(m,4H),2.29(s,2H),2.18-2.11(m,1H),2.05-1.85(m,5H),1.76(d,J＝13.5Hz,7H),1.65-1.48(m,7H),1.06(m,3H)。MS m/z(ESI):453.3[M/2+H] +.
实施例41
参照化合物E4的制备方法，制得标题化合物E41(淡黄色固体,4.2mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.05(s,1H),8.04(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.51(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),4.53(d,J＝17.6Hz,1H),4.44(d,J＝17.6Hz,1H),3.94-3.50(m,15H),3.51-3.43(m,3H),3.03(t,J＝6.5Hz,2H),2.92(t,J＝12.5Hz,2H),2.87-2.78(m,1H),2.70(d,J＝16.3Hz,1H),2.53-2.41(m,3H),2.20(d,J＝10.7Hz,2H),2.14-2.08(m,1H),1.97(dd,J＝21.1,11.3Hz,2H),1.78(d,J＝13.5Hz,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):893.4[M+H] +。
实施例42
参照化合物E4的制备方法，制得标题化合物E42(淡黄色固体,11mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J＝7.0Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.31(s,1H),6.89(s,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.62(d,J＝17.6Hz,1H),4.53(d,J＝17.6Hz,1H),4.04-3.58(m,11H),3.53(s,3H),3.28-3.20(m,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,2H),3.00(s,3H),2.98-2.86(m,3H),2.82-2.76(m,1H),2.62-2.49(m,3H),2.32(d,J＝10.1Hz,2H),2.24-2.17(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。MS m/z(ESI):924.1[M+H] +。
实施例43
参考C-6制得标题化合物E43(黄色固体，5.04mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.61(s,1H),11.07-10.97(m,1H),8.44-8.32(m,1H),8.10(s,1H),7.97-7.88(m,2H),7.79-7.70(m,3H),7.64(d,J＝7.0Hz,1H),7.58-7.48(m,1H),7.44(s,1H),6.81(d,J＝9.3Hz,1H),6.71(s,1H),5.20-5.10(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.36-4.21(m,5H),3.76(s,3H),3.14(d,J＝14.5Hz,2H),3.08(d,J＝10.9Hz,2H),3.00-2.86(m,2H),2.62(dd,J＝5.8,15.0Hz,6H),2.57-2.54(m,3H),2.42(d,J＝4.3Hz,2H),2.31-2.19(m,2H),2.13(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.80(d,J＝14.0Hz,6H),1.64-1.50(m,2H).MS M/Z(ESI):980.4[M+H] +.
实施例44
参考C-6制得标题化合物E44(黄色固体，8.18mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.17-11.09(m,1H),11.08-10.99(m,1H),8.48-8.37(m,1H),8.14-8.04(m,2H),7.76-7.69(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.16-7.09(m,1H),6.82-6.77(m,1H),5.21-5.12(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.38-4.26(m,1H),3.80-3.72(m,3H),3.02-2.85(m,3H),2.74-2.57(m,10H),2.53(m,3H),2.46(m,4H),2.37-2.21(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.93-1.84(m,2H),1.80-1.73(m,6H),1.59-1.41(m,4H),0.90-0.81(m,3H)。MS m/z(ESI):906.4[M+H] +。
实施例45
参考C-6制得标题化合物E45(白色固体，58.4mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.14(s,1H),11.00(s,1H),8.42(s,1H),8.19(s,1H),8.15-8.05(m,2H),7.61-7.37(m,5H),7.31(s,1H),7.15-7.06(m,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.13(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),4.35-4.24(m,1H),3.75(d,J＝4.8Hz,4H),3.05-2.85(m,4H),2.76-2.65(m,4H),2.55(s,4H),2.40(s,2H),2.31-2.16(m,1H),2.05-1.90(m,3H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.67-1.49(m,9H),1.24(m,2H),1.13-1.00(m,5H).MS m/z(ESI):907.5(M+H) +。
实施例46
参照化合物E4的方法，制得标题化合物E46(白色固体,4mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.18(s,1H),8.17(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(dd,J＝14.0,8.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.35(m,3H),7.34(s,1H),5.23(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.62(dd,J＝49.2,17.6Hz,2H),4.30-3.47(m,12H),3.29(s,1H),3.19(dd,J＝9.1,4.3Hz,2H),3.00-2.79(m,4H),2.72(q,J＝7.5Hz,2H),2.61(qd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.38(d,J＝10.7Hz,2H),2.28-2.16(m,1H),2.10(dt,J＝20.2,10.1Hz,2H),1.90(d,J＝13.6Hz,6H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI):896.4[M+H] +.
实施例47
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E47(5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.35-8.13(m,2H),7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.76-7.56(m,5H),7.40(d,J＝10.0Hz,2H),5.35(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.60(q,J＝15.0Hz,2H),4.58(t,J＝10.0Hz,2H),4.12(s, 3H),3.76-3.27(m,8H),3.18-2.65(m,5H),2.69-2.56(m,3H),2.48-2.15(m,9H),2.08-2.03(m,4H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.27-1.25(m,3H)。MS m/z(ESI):897.4[M+H] +.
实施例48
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E48(白色固体,3.5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.18(s,1H),8.17(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(dd,J＝14.0,8.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.35(m,3H),7.34(s,1H),5.23(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.62(dd,J＝49.2,17.6Hz,2H),4.30-3.47(m,12H),3.29(s,1H),3.19(dd,J＝9.1,4.3Hz,2H),3.00-2.79(m,4H),2.72(q,J＝7.5Hz,2H),2.61(qd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.38(d,J＝10.7Hz,2H),2.28-2.16(m,1H),2.10(dt,J＝20.2,10.1Hz,2H),1.90(d,J＝13.6Hz,6H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI):912.6[M+H] +.
实施例49
参照化合物E4的方法，制得标题化合物E49(白色固体,2mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.24-8.20(m,2H),7.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.75-7.68(m,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(s,1H),5.23(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.57(q,J＝15.0Hz,2H),4.03(s,3H),3.90-3.85(m,4H),3.61-3.59(m,2H),3.41-3.21(m,5H),2.98-2.61(m,5H),2.38-2.17(m,11H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.05(d,J＝5.0Hz,2H),0.96(s,2H)。MS m/z(ESI):906.5[M+H] +.
实施例50
参照实施例E88的合成方法，制得标题化合物E50(白色固体,6.7mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.30-7.94(m,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(dd,J＝14.1,7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.33(t,J＝7.1Hz,1H),7.26(s,1H),6.92(s,1H),5.13-5.07(m,1H),4.41(dd,J＝38.1,17.7Hz,2H),3.79(s,3H),3.67-3.51(m,3H),3.43-3.23(m,4H),3.16-2.92(m,5H),2.90-2.59(m,7H),2.56-2.41(m,3H),2.23-1.97(m,5H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H),1.01(s,J＝7.0Hz,3H)。MS m/z(ESI):921.2[M+H] +。
实施例51
参考C-6制得标题化合物E51(白色固体，4.22mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.34(s,1H),11.02(d,J＝3.6Hz,2H),8.33(s,1H),8.16-8.05(m,2H),7.84(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.49(m,3H),7.44(s,1H),6.74(s,1H),5.17(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.51-4.41(m,1H),4.36-4.26(m,1H),3.76(s,3H),3.00-2.87(m,4H),2.62(m,10H),2.47-2.36(m,4H),2.31-2.22(m,3H),2.12-1.98(m,2H),1.86(d,J＝13.6Hz,8H),1.59-1.46(m,2H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H)。MS m/z(ESI):932.4[M+H] +
实施例52
参考C-6制得标题化合物E52(黄色固体，46.7mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.23(m,1H),8.18(s,1H),8.12(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.72-7.61(m,3H),7.55-7.47(m,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝3.3Hz,1H),5.19(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.51(d,J＝9.5Hz,6H),3.97(s,3H),3.58(d,J＝10.1Hz,2H),2.91-2.71(m,12H),2.60-2.48(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.09(d,J＝10.6Hz,2H),1.90-1.81(m,6H),1.78(dd,J＝3.5,11.9Hz,2H)。MS m/z(ESI):889.7[M+H] +。
实施例53
参考实施例21的方法制得化合物E53(淡黄色固体，90mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.48-7.90(m,2H),7.70(dd,J＝13.5,6.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.48-7.32(m,3H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.21-6.95(m,2H),5.16-5.05(m,2H),4.46-4.18(m,6H),3.90(d,J＝17.6Hz,3H),3.58-3.37(m,3H),3.17-3.01(m,1H),2.98-2.78(m,5H),2.69-2.57(m,3H),2.53-2.43(m,1H),2.29-2.14(m,3H),2.07-1.64(m,9H),1.08(br s,3H).MS m/z(ESI):868.0[M+H] +.
实施例54
参照化合物E4的方法，制得标题化合物E54(淡黄色固体,5.2mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.17(s,2H),7.83(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),7.74(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.47-7.34(m,3H),7.09(s,1H),5.21(d,J＝8.9Hz,1H),4.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.59(d,J＝18.0Hz,1H),4.05-3.87(m,11H),3.79-3.65(m,4H),3.48-3.42(m,2H),3.25(t,J＝5.5Hz,3H),2.98-2.91(m,1H),2.82(d,J＝17.2Hz,1H),2.71-2.59(m,3H),2.50-2.40(m,2H),2.34-2.19(m,3H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H)。MS m/z(ESI):910.9[M+H] +。
实施例55
参照实施例C-6的方法，制得标题化合物E55(淡黄色固体,10.2mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,2H),7.44-7.36(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.10-7.02(m,1H),5.23(dd,J＝13.1,4.7Hz,1H),4.67(d,J＝17.6Hz,1H),4.57(d,J＝17.6Hz,1H),4.10-3.84(m,10H),3.75-3.63(m,3H),3.48-3.34(m,3H),3.24-3.08(m,4H),3.00-2.90(m,1H),2.83(d,J＝16.8Hz,1H),2.70-2.56(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.30-2.14(m,3H),1.91(d,J＝13.5Hz,6H),1.17(d,J＝5.7Hz,6H)。MS m/z(ESI):906.9[M+H] +。
实施例57
参考C-6制得标题化合物E57(2mg,甲酸盐).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.26-8.16(m,1H),8.10-7.99(m,1H),7.82-7.72(m,1H),7.68-7.59(m,3H),7.55-7.49(m,2H),7.31-7.22(m,1H),6.82-6.69(m,1H),5.19(m,1H),4.46(m,2H),4.28-4.28(m,1H),3.84(s,2H),3.09-3.07(m,2H),3.02-2.98(m,3H),2.84-2.82(m,10H),2.50(br d,J＝7.88Hz,3H),2.16-2.27(m,1H),2.12-2.00(m,3H),1.84(d,J＝13.6Hz,6H),1.79-1.66(m,2H),1.35-1.25(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.85-0.68(m,4H).MS m/z(ESI):918.5[M+H] +.
实施例58
参照实施例E88的方法，制得标题化合物E58(白色固体,12mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.40-8.06(m,1H),7.81(t,J＝11.5Hz,1H),7.72(dd,J＝14.5,7.6Hz,2H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.95(s,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),4.81-4.72(m,1H),4.68-4.52(m,1H),3.92-3.61(m,8H),3.56-3.46(m,1H),3.34-3.20(m,7H),3.02-2.91(m,3H),2.87-2.78(m,1H),2.67-2.53(m,3H),2.39-2.31(m,2H),2.27-2.20(m,1H),2.11-2.01(m,2H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H)。MS m/z(ESI):906.6[M+H] +。
实施例59
参考化合物C-1的方法制得化合物E59(淡黄色固体，2.1mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.26(br s,1H),8.10(br s,1H),7.69(dd,J＝14.1,7.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),6.96(s,1H),5.11(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.59-4.47(m,2H),4.26(t,J＝5.8Hz,2H),3.97-3.60(m,12H),3.47-3.41(m,2H),3.10-2.97(m,2H),2.95-2.83(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.62(d,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.45(m,1H),2.37(d,J＝10.2Hz,2H),2.20-2.06(m,5H),2.02(s,2H),1.92-1.84(m,8H),1.11(br s,3H).MS m/z(ESI):931.1[M+H] +。
实施例60
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E60(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.73-8.64(m,1H),8.60-8.45(m,1H),8.23-8.02(m,5H),7.98-7.91(m,2H),7.80-7.70(m,1H),5.23(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),5.03-4.95(m,2H),4.44-4.36(m,4H),4.16-3.78(m,5H),3.75-3.48(m,6H),3.39-2.91(m,5H),2.83-2.46(m,10H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),1.49-1.30(m,3H)。MS m/z(ESI):891.5[M+H] +.
实施例61
参考C-6制得标题化合物E61(黄色固体，7.28mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.43-8.33(m,2H),8.08(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.60-7.46(m,3H),7.24-7.15(m,1H),6.96-6.86(m,1H),5.21(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.66-4.55(m,2H),4.53-4.47(m,2H),3.93(s,3H),3.17-3.01(m,3H),2.99-2.72(m,12H),2.68(t,J＝5.8Hz,1H),2.59-2.41(m,1H),2.26-2.16(m,3H),1.84(d,J＝13.4Hz,9H).MS m/z(ESI):907.5[M+H] +。
实施例62
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E62(白色固体,6mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.24-8.20(m,2H),7.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.75-7.68(m,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(s,1H),5.23(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.57(q,J＝15.0Hz,2H),4.03(s,3H),3.90-3.85(m,4H),3.61-3.59(m,2H),3.41-3.21(m,5H),2.98-2.61(m,5H),2.38-2.17(m,11H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.05(d,J＝5.0Hz,2H),0.96(s,2H)。MS m/z(ESI):903.3[M+H] +
实施例63
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E63(黄色固体，34.46mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.17-7.58(m,2H),7.53-7.46(m,1H),7.43-7.26(m,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.20-5.13(m,1H),4.59-4.41(m,2H),4.29-4.18(m,2H),4.00-3.80(m,6H),3.76-3.59(m,4H),3.54-3.45(m,1H),3.40-3.33(m,2H),3.28-3.21(m,2H),3.02-2.74(m,5H),2.66-2.49(m,3H),2.47-2.40(m,3H),2.38-2.26(m,5H),2.25-2.15(m,1H),2.12-2.02(m,4H),2.00(s,3H),1.98-1.92(m,5H),1.15-0.98(m,3H)MS m/z(ESI):940.5[M+H] +。
实施例64
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E64(3.5mg,白色固体,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.38(s,1H),7.67(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.25(m,3H),7.05(d,J＝5.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.48(s,1H),5.08(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.35(q,J＝15.0Hz,2H),4.16(s,2H),3.52-3.16(m,8H),3.27-3.16(m,7H),2.88-2.81(m,3H),2.64-2.55(m,4H),2.22-2.20(m,2H),2.05-2.01(m,1H),1.91-1.86(m,7H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.09(t,J＝5.0Hz,3H)。MS m/z(ESI):917.5[M+H] +.
实施例65
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E65(4,8mg,白色固体,5.5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.28-8.14(m,2H),7.73(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.44(t,J＝7.50Hz,1H),7.39-7.37(m,2H),7.09(d,J＝10.0Hz,1H),7.01(s,1H),4.03(s,3H),3.90(s,3H),3.75-3.66(m,5H),3.39-3.28(m,9H),3.13-3.06(m,2H),2.91-2.85(m,3H),2.69-2.63(m,2H),2.40-2.38(m,2H),2.20-2.07(m,3H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.89-1.81(m,5H),1.55-1.48(m,2H),1.17-1.11(m,3H)。MS m/z(ESI):910.6[M+H] +.
实施例66
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E66(白色固体,64.76mg)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.04(s,1H),11.04(s,1H),9.60(s,1H),8.32(s,2H),7.65(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),7.41-7.22(m,4H),7.17(m,1H),6.84(s,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.65-4.52(m,3H),4.32(m,1H),3.87(s,4H),3.79(s,9H),3.18(m,2H),3.02-2.76(m,3H),2.68-2.54(m,3H),2.38(m,2H),2.24(m,2H),2.08-1.89(m,3H),1.80(d,J＝13.6Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)；MS m/z(ESI):902.6[M+H] +.
实施例67
室温下向化合物67d(30mg,72.1umol),21c(30mg,56umol)的DCM(20mL)溶液中加入HOAc(6.7mg,112umol)，随后加入TEA(22.5mg,224umol),调至弱碱性之后搅拌反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(47.5mg,224umol),搅拌反应12h。反应完全后，反应液经过反相制备(甲酸体系)得化合物E67(黄色固体，6.5mg,盐酸盐)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.13(s,2H),7.73(dd,J＝13.4,8.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.6Hz,2H),7.44(t,J＝7.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.00(s,1H),5.14(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.81-4.73(m,1H),4.47(q,J＝17.0Hz,2H),4.00-3.57(m,14H),3.38(s,1H),3.21-2.99(m,4H),2.93(ddd,J＝18.7,13.5,5.3Hz,1H),2.84-2.76(m,1H),2.67(dd,J＝16.9,8.2Hz,4H),2.50(qd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.39(d,J＝11.7Hz,2H),2.23-2.12(m,3H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.15(s,3H).MS m/z(ESI):928.5[M+H] +.
实施例68
参照对照化合物C-1的合成方法,制得标题化合物E68(白色固体,4mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.21-7.77(m,2H),7.74(s,1H),7.71-7.64(m,2H),7.59(s,1H),7.56- 7.46(m,1H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.15(m,2H),7.11(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.81(s,1H),5.07-5.01(m,1H),4.53-4.43(m,2H),4.43-4.33(m,2H),3.91-3.53(m,13H),3.48-3.38(m,1H),3.17(d,J＝11.1Hz,2H),2.90-2.64(m,4H),2.54-2.32(m,3H),2.23(d,J＝10.6Hz,2H),2.12-2.04(m,4H),2.02-1.90(m,2H),1.70(d,J＝13.5Hz,6H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H)。MS m/z(ESI):931.0[M+H] +。
实施例69
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E69(白色固体,3.5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.00(s,1H),7.81(s,2H),7.57(s,1H),7.52(dd,J＝12.5,7.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(s,1H),5.06(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60(s,2H),4.32(q,J＝17.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.77(s,3H),3.52(s,2H),3.13-2.99(m,5H),2.90-2.67(m,7H),2.39(dd,J＝15.0,7.2Hz,4H),2.34-1.89(m,7H),1.86-1.71(m,2H),1.68(d,J＝13.5Hz,6H),0.93(d,J＝21.1Hz,3H)；MS m/z(ESI):956.6[M+H] +.
实施例70
参考实施例E67的方法制得化合物E70(白色固体，10mg,盐酸)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.21(s,1H),10.99(s,1H),8.27-7.90(m,3H),7.67(s,1H),7.61(dd,J＝13.3,8.3Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.33(m,3H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(s,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,2H),4.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.27(d,J＝17.3Hz,1H),4.01-3.68(m,14H),3.49-3.35(m,6H),3.15(d,J＝9.7Hz,2H),2.98-2.90(m,2H),2.77(t,J＝10.8Hz,2H),2.67-2.55(m,2H),2.44(dd,J＝13.0,4.3Hz,2H),2.21(s,2H),2.05-1.84(m,3H),1.72(d,J＝13.6Hz,6H),1.03(s,3H).MS m/z(ESI):957.2[M+H] +.
实施例71
参考化合物E4的方法，制得标题化合物E71(白色固体，4mg,甲酸盐)。
1H NMR(400M,DMSO-d 6)δ11.19(s,1H),11.03(s,1H),8.41-8.29(m,1H),8.28-8.03(m,1H),7.88(s,1H),7.02(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.25(m,2H),7.06(br,1H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),6.45(s,1H),5.16(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝17.2Hz,1H),4.35-4.28(m,3H),3.78(s,3H),3.02(s,1H),(m,3H),2.67-2.63(m,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.59-2.58(m,4H),2.41-2.33(m,3H),2.06-1.95(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.76(d,J＝13.6Hz,6H),1.39-1.36(m,2H).MS m/z(ESI):865.3[M+H] +.
实施例72
参考实施例C-6的方法,制得目标产物E72(白色固体,5.2mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.22(d,J＝74.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(t,J＝7.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.09-7.03(m,3H),5.16(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.68(d,J＝15.3Hz,1H),4.59(d,J＝15.1Hz,1H),4.49(q,J＝17.2Hz,2H),4.00-3.94(m,1H),3.92(s,3H),3.75(s,1H),3.58-3.50(m,1H),3.41(s,2H),3.26-3.14(m,3H),2.99-2.88(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.69(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),2.56-2.40(m,3H),2.31-2.17(m,3H),1.91(d,J＝13.5Hz,6H),1.36-1.29(m,3H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H)。MS m/z(ESI):904.1[M+H] +。
实施例73
参照化合物E4的方法，制得标题化合物E73(白色固体,20mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.14(t,J＝70.0Hz,2H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(ddd,J＝14.0,8.3,1.0Hz,2H),7.57(t,J＝7.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.01(s,1H),5.25(dd,J＝13.5, 5.1Hz,1H),4.61(dd,J＝40.5,17.6Hz,2H),3.90(s,10H),3.67(t,J＝6.8Hz,3H),3.39(d,J＝10.2Hz,2H),3.22-3.16(m,6H),3.09(s,2H),2.98(ddd,J＝9.3,8.0,5.5Hz,2H),2.63(ddd,J＝19.1,18.4,11.2Hz,3H),2.40(d,J＝11.2Hz,2H),2.27-2.12(m,3H),1.90(d,J＝13.6Hz,6H),1.14(s,3H)。MS m/z(ESI):907.1[M+H] +。
实施例74
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E74(白色固体,15mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.27(s,1H),8.16(s,1H),7.85-7.75(m,2H),7.66(dd,J＝15.3,7.2Hz,2H),7.51(t,J＝7.1Hz,1H),7.37(dd,J＝19.8,10.3Hz,2H),5.20(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.64(d,J＝17.8Hz,1H),4.54(d,J＝17.7Hz,1H),4.04(s,3H),3.80-3.52(m,6H),3.42-3.36(m,2H),3.33-3.24(m,6H),3.00-2.91(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.69(q,J＝7.2Hz,2H),2.64-2.53(m,1H),2.38-2.14(m,6H),2.04(s,1H),1.91(s,3H),1.88(s,3H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。MS m/z(ESI):909.4[M+H] +。
实施例75
参考C-6制得标题化合物E75(棕色固体，4.85mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.19(s,1H),10.98(s,1H),8.45(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.58-7.47(m,3H),7.29(m,1H),7.18-7.03(m,3H),6.94-6.82(m,3H),6.73(s,1H),5.12(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.46-4.42(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.76(s,2H),3.74(s,3H),2.97-2.85(m,1H),2.84-2.76(m,5H),2.75-2.70(m,2H),2.67(d,J＝1.8Hz,1H),2.60(s,2H),2.21-2.10(m,2H),2.05-1.89(m,4H),1.77(d,J＝10.8Hz,9H),0.92-0.81(m,2H),0.49(m,2H).MS m/z(ESI):915.7[M+H] +.
实施例76
参考C-6制得标题化合物E76(白色固体，10mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.29(1H,d,J＝4.4Hz),8.08(1H,s),7.72(1H,s),7.66(1H,m),7.56-7.61(1H,m),7.52(2H,m),7.26-7.33(1H,m),7.21(1H,m),7.11(1H,m),6.92(1H,d,J＝8.4Hz),6.88(1H,s),6.80(1H,s),5.16(1H,dd,J＝13.2,4.8Hz),4.39-4.52(2H,m),3.82-3.92(5H,m),3.12(2H,d,J＝11.2Hz),3.00(4H,d,J＝8.8Hz),2.90(1H,m),2.74-2.84(3H,m),2.62-2.72(1H,m),2.47-2.60(3H,m),2.14-2.26(1H,m),2.10(2H,d,J＝11.2Hz),1.78-1.93(8H,m),1.03(3H,t,J＝7.2Hz).MS m/z(ESI):903.8[M+H] +。
实施例77
参考C-6制得标题化合物E77(白色固体，6.6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.16(s,1H),11.01(s,1H),9.46(s,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.68-7.46(m,5H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),6.28-5.21(m,1H),5.16(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.52-4.38(m,1H),4.36-4.27(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.89-2.88(m,1H),2.89(d,J＝5.6Hz,1H),2.79(d,J＝10.5Hz,2H),2.71-2.56(m,6H),2.71-2.55(m,1H),2.71-2.55(m,1H),2.70-2.55(m,1H),2.71-2.54(m,1H),2.42(d,J＝4.4Hz,2H),2.37-2.30(m,1H),2.23(t,J＝11.5Hz,2H),2.11-1.98(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.78(d,J＝13.6Hz,8H),1.55-1.40(m,2H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)，MS m/z(ESI):896.5[M+H] +.
实施例78
参考C-6制得标题化合物E78(白色固体，12mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.25(br s,1H),8.06(s,1H),7.69(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.56-7.45(m,1H),7.42-7.20(m,3H),7.02(br d,J＝7.63Hz,1H),6.76(s,1H),5.16-5.08(m,1H),4.54-4.32(m,2H),4.15-3.91(m,2H),3.90-3.77(m,3H),3.15(br d,J＝2.25Hz,4H),3.05(br s,2H),2.94(br d,J＝3.38Hz,2H),2.85-2.61(m,6H),2.55-2.46(m,4H),2.27-2.10(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.74-1.64(m,2H),1.05-0.94(m,3H),0.63(br s,4H).MS m/z(ESI):910.8[M+H] +
实施例79
参考C-6制得标题化合物E79(黄色固体，5.37mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.05-8.89(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.74-7.62(m,3H),7.57-7.31(m,4H),5.24-5.17(m,1H),4.53(m,2H),3.28-3.22(m,3H),2.99-2.92(m,4H),2.85-2.74(m,11H),2.59-2.48(m,2H),2.26-2.20(m,1H),2.17-2.09(m,2H),2.07-2.01(m,1H),1.95-1.88(m,6H),1.87-1.75(m,3H),1.36-1.29(m,3H).MS m/z(ESI):887.3[M+H] +.
实施例80
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E80(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.16(s,2H),8.07(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(s,1H),6.94(s,1H),5.23(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60(dd,J＝45.4,17.6Hz,2H),3.83(d,J＝50.1Hz,11H),3.49(dd,J＝22.3,20.6Hz,4H),3.30(s,1H),3.14(d,J＝4.9Hz,2H),2.96(ddd,J＝18.8,13.5,5.5Hz,3H),2.83(dd,J＝10.1,7.7Hz,1H),2.68-2.52(m,3H),2.35(d,J＝11.1Hz,2H),2.26-2.17(m,1H),2.09(d,J＝11.3Hz,2H),1.14(s,3H)。MS m/z(ESI):895.6[M+H] +.
实施例81
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E81(白色固体,28mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.27(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.74(s,1H),7.71-7.56(m,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(t,J＝6.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(s,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60(s,4H),4.46(q,J＝17.2Hz,2H),4.23(t,J＝5.9Hz,2H),3.87 (s,3H),3.66(s,2H),2.97-2.88(m,1H),2.83-2.74(m,3H),2.69-2.64(m,3H),2.52(ddd,J＝26.4,13.3,4.6Hz,1H),2.19(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H),1.93-1.90(m,1H),1.88(s,3H),1.85(s,3H)。MS m/z(ESI):772.9[M+H] +。
实施例82
参照实施例88的方法,制得标题化合物E82(白色固体,7mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.20(s,1H),8.17(s,1H),7.74(dd,J＝14.0,7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.40(m,3H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝21.6Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.16-5.02(m,2H),4.56(dd,J＝35.9,17.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.83-3.35(m,8H),3.32-3.14(m,5H),3.00-2.90(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.72-2.64(m,2H),2.62-2.52(m,1H),2.45-2.19(m,5H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H)。MS m/z(ESI):898.3[M+H] +。
实施例83
参考实施例E67的方法,制得目标产物E83(15mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.25(s,1H),8.16(s,1H),7.77(dd,J＝13.5,7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.49(dd,J＝10.5,4.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝4.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0,3.0Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.52-4.39(m,2H),3.99(d,J＝5.3Hz,3H),3.91-3.55(m,7H),3.52-3.40(m,2H),2.90-2.69(m,6H),2.69-2.17(m,11H),1.92(d,J＝1.8Hz,3H),1.89(d,J＝1.8Hz,3H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。MS m/z(ESI):882.2[M+H] +。
实施例84
参考C-6制得标题化合物E84(白色固体，4mg).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.26-8.24(m,1H)8.06(s,1H)7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.72-7.59 (m,3H),7.54-7.51(m,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),6.77(s,1H),5.16(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),4.56(m,2H),3.84(s,3H),3.06(d,J＝10.8Hz,2H),2.93-2.85(5H,m),2.83-2.56(m,8H),2.51(m,2H),2.37(m,1H),2.27-2.15(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.86(s,3H),1.83(s,3H),1.78-1.60(m,2H),1.12-1.06(m,2H),1.05-0.96(m,5H)。MS m/z(ESI):904.8[M+H] +.
实施例85
参考C-6制得标题化合物E85(白色固体，2mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.29-8.26(m,1H)8.09(s,1H)7.76-7.64(m,4H)7.57-7.51(m,2H)7.35-7.29(m,1H)6.79(s,1H),6.59(d,J＝12.0Hz,1H),5.98(d,J＝12.0Hz,1H)5.21(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H)4.41-4.44(m,2H)3.84(s,3H)3.05(m,2H)2.90(m,1H)2.80(m,2H)2.65-2.73(4H,m)2.56-2.46(m,4H)2.42(brs,3H)2.30-2.12(m,3H)2.05-2.02(m,1H)1.92-1.80(m,8H)1.67-1.58(m,2H)1.37-1.27(m,3H)1.03(t,J＝7.2Hz,3H).MS m/z(ESI):906.8[M+H] +.
实施例86
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E86(白色固体,6.7mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.23(d,J＝31.1Hz,2H),7.77(d,J＝35.3Hz,2H),7.52(dd,J＝16.4,8.6Hz,3H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(s,1H),5.19(s,1H),4.57(d,J＝16.7Hz,2H),4.26(s,2H),3.90(d,J＝29.7Hz,8H),2.88(dd,J＝54.5,14.0Hz,4H),2.59(s,3H),2.40(s,2H),2.22(s,2H),2.09(s,2H),1.98(s,4H),1.90(d,J＝13.3Hz,6H),1.38(d,J＝6.5Hz,3H)。MS m/z(ESI):856.0[M+H] +。
实施例87
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E87(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.15(s,2H),7.77-7.65(m,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,2H),7.44(dd,J＝12.9,7.3Hz,2H),7.34(s,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(s,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.48(dd,J＝42.6,17.4Hz,2H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),4.05(d,J＝16.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.80(d,J＝5.0Hz,2H),3.75(s,2H),3.59(dd,J＝14.2,9.1Hz,3H),3.32-3.21(m,2H),3.04-2.80(m,4H),2.65-2.48(m,3H),2.35(d,J＝10.9Hz,2H),2.28-2.19(m,1H),2.05(dt,J＝20.3,10.0Hz,2H),1.91(s,3H),1.88(s,6H),1.10(s,3H)。MS m/z(ESI):926.6[M+H] +.
实施例88
将化合物88d(12mg,0.03mmol)，4c(18mg,0.03mmol),HATU(22.8mg,0.06),DIPEA(11mg,0.09mmol)和DMF(2mL)一起加入反应瓶，室温下搅拌1h。反应完成后，将反应液过滤，随后经pre-HPLC制备制得目标产物E88(白色固体,20mg盐酸盐)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.21(s,2H),7.75(dd,J＝13.7,7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.55-7.44(m,3H),7.40(t,J＝12.8Hz,1H),7.34-7.21(m,2H),5.18(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.49(dd,J＝37.5,17.4Hz,2H),4.25(t,J＝5.9Hz,2H),3.99-3.83(m,4H),3.80-3.60(m,4H),3.63-3.37(m,5H),3.19(s,3H),2.99-2.91(m,1H),2.82(d,J＝15.7Hz,1H),2.70(dd,J＝14.6,7.2Hz,4H),2.61-2.52(m,1H),2.48-2.34(m,4H),2.26-2.14(m,3H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。MS m/z(ESI):927.2[M+H] +。
实施例89
室温下，将化合物89c(25mg,0.03mmol)，3-溴哌啶-2，6-二酮(6mg,0.03mmol)和EtOH(3mL)一起加入微波管中，随后鼓入氮气，微波加热至140℃并搅拌反应1h。反应完成后，减压除去溶剂，经prep-HPLC制得目标产物E89(淡黄色固体,12mg,盐酸盐)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.28(s,1H),8.15(s,1H),7.78(ddd,J＝13.8,7.7,1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝17.8,10.1Hz,2H),7.53-7.42(m,4H),7.21-7.15(m,2H),4.76-4.72(m,1H),4.15(t,J＝5.9Hz,2H),4.05(s,3H),3.80-3.65(m,3H),3.58(d,J＝12.9Hz,2H),3.33-3.20(m,6H),2.78-2.67(m,4H),2.40-2.38(m,2H),2.13-2.00(m,6H),1.98-1.87(m,11H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):858.2[M+H] +。
实施例90
参考实施例E88的合成方法，制得标题化合物E90(白色固体,20mg)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.79(dd,J＝13.1,7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.53(d,J＝17.4Hz,1H),4.47-4.42(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.22-4.15(m,1H),4.04(s,3H),3.88-3.48(m,8H),3.00-2.90(m,1H),2.85-2.72(m,2H),2.66(dd,J＝14.3,6.9Hz,2H),2.61-2.51(m,2H),2.27-2.02(m,7H),1.90(d,J＝13.5Hz,6H),1.78-1.44(m,4H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。MS m/z(ESI):912.2[M+H] +。
实施例91
参考实施例E67的方法制得标题化合物E91(灰色固体,5mg)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.49(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝10.0Hz,1H),7.81-7.67(m,5H),7.46-7.42(m,1H),7.01(s,1H),5.37(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.75-4.67(m,5H),4.63(q,J＝15.0Hz,2H),4.01(s,3H),3.42-3.39(m,2H),3.14-3.09(m,4H),2.99-2.89(m,10H),2.73-2.64(m,1H),2.39-2.37(m,1H),2.28-2.25(m,2H),2.03(s,3H),2.00(s,3H),1.95-1.92(m,2H)。MS m/z(ESI):894.6[M+H] +.
实施例92
参考化合物C-1的方法制得化合物E92(淡黄色固体，50mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.55(s,1H),10.98(s,1H),8.89-8.61(m,1H),8.39(s,1H),8.19(s,1H),7.60(dd,J＝14.1,8.0Hz,1H),7.54(d,J＝9.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(s,1H),7.21-7.15(m,1H),6.81(s,1H),5.09(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.40(d,J＝17.4Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),4.20(s,2H),3.78(s,8H),3.28-3.22(m,4H),3.14(d,J＝10.1Hz,4H),2.94-2.87(m,1H),2.79 (d,J＝12.8Hz,2H),2.61(s,1H),2.39(dd,J＝12.8,4.5Hz,1H),2.25-2.15(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.95-1.82(m,8H),1.80(s,3H),1.77(s,3H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H).MS m/z(ESI):931.2[M+H] +.
实施例93
参考C-6制得标题化合物E93(11mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.32(s,1H),8.12(s,1H),7.84-7.76(m,1H),7.75-7.65(m,2H),7.54-7.52(m,2H),7.45-7.36(m,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,2H),5.25-5.17(m,1H),4.68-4.50(m,3H),4.10-3.75(m,8H),3.74-3.46(m,9H),3.19-3.13(m,2H),3.03-2.53(m,8H),2.29-2.17(m,3H),2.04-1.94(m,2H),1.90(s,3H),1.87(s,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).MS m/z(ESI):892.4[M+H] +。
实施例94
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E94(5mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.31-8.22(m,1H),8.19-8.14(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.80-7.73(m,1H),7.72-7.60(m,3H),7.58-7.45(m,2H),7.37-7.30(m,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.24-5.15(m,1H),4.60-4.46(m,1H),4.60-4.46(m,1H),3.92-3.34(m,6H),3.23-2.74(m,11H),2.73-2.61(m,2H),2.61-2.47(m,1H),2.28-2.16(m,3H),2.06-1.90(m,2H),1.86(d,J＝13.5Hz,6H),1.41-1.26(m,1H),1.17(t,J＝7.5Hz,2H),1.22-1.11(m,1H).MS m/z(ESI):887.3[M+H] +.
实施例95
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E95(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.41-8.18(m,1H),8.09(t,J＝11.9Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.59-7.51(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),6.95(s,1H),5.18(dd,J＝5.1, 13.2Hz,1H),4.74-4.49(m,4H),4.03-3.78(m,13H),3.67-3.52(m,2H),3.06-2.86(m,3H),2.85-2.74(m,1H),2.69-2.49(m,3H),2.36(d,J＝10.5Hz,2H),2.27-2.01(m,4H),1.91-1.85(m,6H),1.20-1.07(m,3H).MS m/z(ESI):884.7[M+H] +.
实施例97
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E97(白色固体,3mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.22-8.20(m,2H),7.78-7.74(m,1H),7.69-7.62(m,3H),7.50-7.47(m,2H),7.22-7.20(m,2H),4.08-3.86(m,16H),3.61-3.47(m,6H),2.91-2.89(m,2H),2.74-2.69(m,4H),2.54-2.51(m,4H),2.44-2.21(m,2H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.16-1.13(m,3H)。MS m/z(ESI):906.7[M+H] +
实施例98
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E98(白色固体,30mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.27(d,J＝70.1Hz,1H),8.12(d,J＝41.9Hz,1H),7.72(dd,J＝13.7,8.1Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,2H),7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(s,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60-4.38(m,2H),4.26(t,J＝5.7Hz,2H),3.95-3.82(m,5H),3.70(dd,J＝62.8,30.1Hz,6H),3.50-3.37(m,2H),3.33-3.16(m,5H),3.02-2.90(m,1H),2.83(d,J＝15.6Hz,1H),2.66-2.49(m,3H),2.31(dd,J＝23.6,11.9Hz,4H),2.26-2.13(m,3H),2.12-2.02(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.92(d,J＝13.6Hz,6H)。MS m/z(ESI):913.5[M+H] +.
实施例99
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E99(白色固体,30mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.72(s,1H),7.60(ddd,J＝14.1,7.7,1.4Hz,1H),7.52-7.35(m,3H),7.24(dd,J＝9.5,4.5Hz,2H),5.17(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.60(s,3H),4.45(q, J＝17.2Hz,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),3.95(d,J＝6.4Hz,3H),3.58(s,3H),3.39(t,J＝15.7Hz,2H),2.99-2.78(m,5H),2.70(s,5H),2.53-2.45(m,3H),2.43(d,J＝11.6Hz,1H),2.20(ddt,J＝12.8,5.3,2.7Hz,1H),1.94(d,J＝14.2Hz,2H),1.88(s,4H),1.86(s,3H),1.76(dt,J＝14.3,7.2Hz,2H),1.64(dt,J＝12.1,8.6Hz,2H)；MS m/z(ESI):915.6[M+H] +.
实施例100
参照化合物E88的方法，制得标题化合物E100(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.24(d,J＝21.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.80(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.45(m,4H),7.29-7.20(m,1H),7.05-6.95(m,1H),5.24-5.10(m,3H),5.03(t,J＝13.4Hz,2H),4.61-4.13(m,3H),3.93(s,3H),3.82(ddd,J＝15.8,9.8,6.8Hz,1H),3.74(d,J＝6.7Hz,1H),3.47-3.34(m,2H),3.30-3.17(m,2H),3.12(s,1H),2.98-2.88(m,1H),2.87-2.72(m,3H),2.55(d,J＝11.7Hz,1H),2.25(dd,J＝38.0,30.7Hz,3H),1.89(d,J＝13.5Hz,6H),1.82-1.54(m,1H)。MS m/z(ESI):841.6[M+H] +.
实施例101
参考化合物C-1的方法制得化合物E101(淡黄色固体，18mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.80(br s,1H),11.47(br s,1H),10.99(s,1H),8.36(s,1H),8.24(s,1H),7.62(dd,J＝13.7,8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.32(m,3H),7.28-7.19(m,2H),6.93(br s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝17.3Hz,1H),4.26(d,J＝17.4Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),3.95(d,J＝15.8Hz,1H),3.86-3.56(m,12H),3.24-3.07(m,5H),2.95-2.89(m,1H),2.62-2.55(m,3H),2.44-2.40(m,1H),2.04-1.88(m,4H),1.85-1.75(m,8H),1.77-1.60(m,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H).MS m/z(ESI):927.6[M+H] +.
实施例102
参照化合物E88的方法，制得标题化合物E102(淡黄色固体，45mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.16(br s,2H),7.76-7.68(m,2H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.0Hz,2H),7.14(s,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.74-4.62(m,3H),4.23(br s,1H),3.91(s,3H),3.75-3.44(m,9H),3.37-3.34(m,2H),3.25-3.09(m,3H),2.97-2.90(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.66(dd,J＝14.6,7.3Hz,3H),2.60-2.51(m,1H),2.39(d,J＝11.0Hz,2H),2.34-2.20(m,3H),2.12-2.07(m,2H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).MS m/z(ESI):926.7[M+H] +
实施例103
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E103(白色固体,14.48mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),10.97(s,1H),8.51-8.36(m,1H),8.25(s,1H),8.18-8.10(m,1H),7.94(s,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,2H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(t,J＝7.0Hz,1H),6.74(s,1H),5.11(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.15(t,J＝6.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.55(d,J＝11.1Hz,2H),2.97-2.88(m,1H),2.83(t,J＝11.6Hz,2H),2.63-2.53(m,6H),2.46-2.36(m,7H),2.03-1.97(m,1H),1.94-1.88(m,2H),1.77(d,J＝13.6Hz,8H),1.65-1.55(m,4H).MS m/z(ESI):909.4[M+H] +
实施例104
参照化合物E88的方法，制得标题化合物E100(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75-11.34(m,1H),10.98(s,1H),8.46-8.33(m,1H),8.19(s,1H),7.60(dd,J＝7.5,14.3Hz,1H),7.54-7.22(m,4H),7.22-7.14(m,2H),6.98-6.82(m,1H),5.12(dd,J＝5.3,12.9Hz,1H),5.06-4.97(m,2H),4.44-4.36(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.86-3.75(m,3H),3.46(s,6H),2.99- 2.83(m,4H),2.64-2.56(m,3H),2.04-1.98(m,1H),1.78(d,J＝13.6Hz,7H),1.73-1.63(m,3H),1.62-1.48(m,4H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI):883.6[M+H] +.
实施例105
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E105(白色固体,30mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.79(dd,J＝11.8,7.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.42-7.30(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.62(s,1H),5.21-5.12(m,1H),5.06(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.34(q,J＝17.3Hz,2H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.74(s,3H),2.92(d,J＝10.9Hz,2H),2.72(dddd,J＝57.5,55.3,17.5,9.7Hz,10H),2.41(dt,J＝13.3,6.6Hz,4H),2.26(d,J＝44.4Hz,3H),2.11-2.01(m,1H),1.89(d,J＝11.3Hz,2H),1.76(dd,J＝14.0,6.6Hz,2H),1.68(t,J＝13.2Hz,9H),1.61-1.51(m,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H),0.81-0.71(m,3H)。MS m/z(ESI):964.9[M+H] +.
实施例106
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E106(白色固体,3mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ78.00(s,1H),7.58(ddd,J＝15.7,11.3,7.6Hz,2H),7.42(d,J＝34.1Hz,1H),7.28(ddd,J＝29.0,18.1,10.6Hz,3H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.1Hz,1H),6.87(s,1H),4.99(dd,J＝12.6,5.4Hz,2H),3.84-3.65(m,10H),3.45(dd,J＝27.0,21.5Hz,4H),2.92(s,2H),2.82-2.72(m,1H),2.69-2.58(m,2H),2.53(d,J＝6.5Hz,2H),2.27(d,J＝11.2Hz,2H),2.02(d,J＝4.8Hz,3H),1.79(d,J＝13.5Hz,6H),1.32-1.17(m,3H),1.03(s,3H)。MS m/z(ESI):897.8[M+H] +.
实施例107
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E107(白色固体,8mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.13(s,1H),7.78-7.67(m,3H),7.64-7.47(m,3H),7.41(dd,J＝37.4,30.3Hz,2H),6.94(s,1H),5.22(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.58(dd,J＝56.5,17.2Hz,2H),4.05(s,2H),3.88(s,4H),3.83-3.50(m,6H),3.00-2.90(m,3H),2.86-2.78(m,3H),2.61(ddd,J＝26.6,13.1,4.4Hz,3H),2.24(ddd,J＝20.8,16.7,9.6Hz,3H),2.06(dd,J＝11.6,6.7Hz,5H),1.91(d,J＝13.6Hz,6H),1.57-1.34(m,1H),1.19(d,J＝41.1Hz,3H)；MS m/z(ESI):897.0[M+H] +.
实施例108
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E108(白色固体,10mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.11(s,2H),7.64(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),7.49(dd,J＝18.1,10.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.37(t,J＝5.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(s,1H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.66-4.35(m,4H),4.23-3.54(m,12H),3.50(d,J＝4.0Hz,4H),2.87-2.66(m,2H),2.59(q,J＝7.2Hz,2H),2.50-2.32(m,5H),2.10(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H),1.69(s,6H),1.00(s,3H)。MS m/z(ESI):912.9[M+H] +.
实施例109
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E109(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.25-8.19(m,2H),7.77-7.73(m,2H),7.64-7.56(m,3H),7.47(t,J＝5.0Hz,2H),7.19-7.16(m,1H),5.22(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.65(q,J＝15.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.94-3.50(m,20H),3.37-3.35(m,1H),3.11-2.81(m,3H),2.71-2.59(m,1H),2.50-2.24(m,6H),1.92(s,3H),1.88(s,3H),1.16-1.10(m,3H)。MS m/z(ESI):912.5[M+H] +
实施例110
参考实施例E67的合成方法，制得标题产物E110(淡黄色固体,15mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.08(s,2H),7.63(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.40-7.30(m,2H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(d,J＝21.5Hz,1H),5.06(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.45-4.29(m,2H),4.27-4.19(m,1H),3.83(d,J＝9.2Hz,3H),3.71-3.62(m,2H),3.58-3.52(m,2H),3.43-3.24(m,4H),3.19-3.05(m,2H),3.02-2.88(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.62-2.41(m,3H),2.30-2.18(m,1H),2.16-1.88(m,11H),1.80(s,3H),1.77(s,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):914.1[M+H] +。
实施例111
将化合物111b(20mg,0.03mmol)，化合物3(7mg,0.03mmol),NaI(6mg,0.03),KHCO 3(6mg,0.06mmol)和DMF(2mL)一起加入反应瓶中，随后加热至90℃并搅拌16h。反应完成后，将反应液过滤，pre-HPLC制得标题产物E111(白色固体,1.3mg)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.39(dd,J＝8.0,4.2Hz,1H),8.03(d,J＝76.6Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,3H),7.09-7.04(m,1H),5.46-5.26(m,1H),5.25-5.19(m,1H),4.42(d,J＝16.3Hz,1H),4.30(d,J＝16.4Hz,1H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.66-3.56(m,2H),3.41-3.23(m,2H),2.96-2.53(m,6H),2.42-2.32(m,1H),2.30-2.16(m,2H),2.10-1.96(m,3H),1.86(s,3H),1.83(s,3H),1.34-1.23(m,10H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)。MS m/z(ESI):898.5[M+H] +。
实施例112
参照实施例E88的方法，制得化合物E112(白色固体,20mg)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.72(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,2H),7.43(t,J＝6.9Hz,1H),7.33(s,1H),7.14(d,J＝7.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H), 5.11(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.42-4.22(m,3H),3.88(s,3H),3.80-3.66(m,3H),3.56-3.48(m,1H),3.43-3.35(m,2H),3.32-3.20(m,4H),3.02-2.92(m,2H),2.92-2.85(m,1H),2.82-2.72(m,2H),2.71-2.57(m,2H),2.34(d,J＝10.4Hz,2H),2.18-2.12(m,1H),2.12-2.02(m,2H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):911.5[M+H] +。
实施例113
参照实施例E88的方法，制得化合物E113(白色固体,12mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.24(d,J＝54.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.73(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.47-7.35(m,3H),7.25(d,J＝7.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51-4.21(m,5H),3.91(s,3H),3.81-3.65(m,3H),3.65-3.55(m,1H),3.37(d,J＝30.7Hz,4H),3.32-3.08(m,4H),2.99-2.89(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.67(dd,J＝14.5,7.4Hz,2H),2.60-2.50(m,1H),2.38(d,J＝10.5Hz,2H),2.27-2.12(m,3H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):897.4[M+H] +。
实施例114
参照实施例E88的方法，制得化合物E114(白色固体,13mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.16(s,2H),7.72(dd,J＝13.4,7.6Hz,2H),7.58(s,3H),7.48-7.40(m,2H),7.12(s,1H),5.26-5.04(m,1H),4.79-4.39(m,4H),4.20-4.00(m,1H),3.91(s,3H),3.73-3.33(m,8H),3.14-3.04(m,3H),3.01-2.88(m,3H),2.85-2.75(m,2H),2.67(dd,J＝14.5,7.1Hz,2H),2.61-2.51(m,1H),2.35-2.15(m,5H),1.89(s,3H),1.87(s,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):896.6[M+H] +。
实施例115
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E115(淡黄色固体,40mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.30(s,2H),7.87(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),7.82-7.64(m,3H),7.62-7.54(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.34(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.71(d,J＝17.4Hz,1H),4.62(d,J＝17.4Hz,1H),4.40(t,J＝5.5Hz,2H),4.15-3.96(m,7H),3.86-3.50(m,9H),3.17(t,J＝11.9Hz,2H),3.12-3.03(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.80-2.69(m,3H),2.44(d,J＝10.6Hz,2H),2.39-2.32(m,1H),2.28-2.18(m,4H),2.15-2.09(m,2H),2.05(d,J＝13.6Hz,6H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):914.1[M+H] +。
实施例116
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E116(淡黄色固体,15mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.03(s,2H),7.62(dd,J＝14.0,8.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,2H),7.32(t,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝28.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(s,1H),5.08(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.44-4.30(m,2H),4.16(t,J＝5.5Hz,2H),3.78(d,J＝1.9Hz,3H),3.52-3.40(m,1H),3.35-3.27(m,1H),3.20-3.13(m,4H),3.00-2.90(m,1H),2.84(s,3H),2.82-2.76(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.58-2.48(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.17-2.00(m,4H),2.00-1.85(m,5H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):858.1[M+H] +。
实施例117
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E117(白色固体，25mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.40-7.90(m,2H),7.64-7.60(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.85(s,1H),5.09(ddd,J＝13.3,5.1,2.5Hz,1H),4.38(dt,J＝33.3,9.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.46-3.36(m,1H),3.13-3.01(m,4H),2.98-2.76(m,7H),2.71-2.65(m,1H),2.56-2.48(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.11-2.05(m,3H),2.02-1.81(m,5H),1.80(s,3H),1.78(s,3H),1.73-1.65(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):874.1[M+H] +。
实施例118
参考化合物C-1的方法制得化合物E118(淡黄色固体，5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.24(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.69(s,1H),7.63(ddd,J＝13.9,7.7,1.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,2H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),6.79(s,1H),5.15(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.57(br s,1H),4.52-4.42(m,2H),4.32(t,J＝5.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.44-3.38(m,2H),3.34(s,2H),3.06(d,J＝11.7Hz,2H),2.96-2.74(m,8H),2.58-2.48(m,3H),2.20-2.16(m,1H),2.02-1.94(m,2H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.70(d,J＝11.9Hz,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H).MS m/z(ESI):899.5[M+H] +。
实施例119
将化合物119d(60mg,0.065mmol)溶于甲醇溶液(80mL)氮气保护下加入Pd/C(2g)和Pd(OH) 2/C(1g)，然后置换氢气在氢气球保护下45℃搅拌反应48h。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩后，用prep-HPLC制得化合物E119(淡黄色固体，10mg,盐酸盐)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.41(br s,1H),12.11(br s,1H),11.01(s,1H),8.34(br s,2H),7.66(dd,J＝13.7,8.4Hz,1H),7.38-7.26(m,4H),6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.88-6.79(m,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),4.17(d,J＝17.2Hz,1H),3.88-3.71(m,12H),3.26-3.14(m,6H),2.97-2.78(m,3H),2.66-2.53(m,3H),2.37-2.21(m,3H),2.10-1.91(m,3H),1.89-1.74(m,8H),1.70-1.61(m,2H),1.07(t,J＝7.3Hz,3H).MS m/z(ESI):912.5[M+H] +。
实施例120
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E120(白色固体,8mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δppm 8.26(br dd,J＝7.94,4.19Hz,1H),8.07(s,1H),7.72(s,1H),7.67- 7.52(m,2H),7.52(br t,J＝7.75Hz,2H),7.36(d,J＝8.13Hz,1H),7.28(br t,J＝7.07Hz,1H),7.12(d,J＝7.75Hz,1H),7.08-6.99(m,2H),6.80(s,1H),5.15(dd,J＝13.38,5.13Hz,1H),4.58(br d,J＝1.25Hz,1H)4.44(d,J＝13.38Hz,2H),4.26(s,3H),3.85(s,3H),3.10(br d,J＝10.88Hz,2H),2.96-2.72(m,6H),2.58-2.45(m,3H),2.24-2.11(m,3H),1.91-1.76(m,7H),1.01(,t,J＝7.50Hz,3H).MS m/z(ESI):889.6[M+H] +
实施例121
参照化合物E88的方法，制得标题化合物E121(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.99-11.62(m,1H),10.43-10.04(m,1H),8.42-8.21(m,2H),7.64(dd,J＝7.3,11.7Hz,1H),7.56-7.12(m,6H),7.11-6.96(m,2H),5.21-5.09(m,1H),4.38-4.29(m,1H),4.24-4.16(m,1H),3.83(s,3H),3.26-2.90(m,9H),2.70-2.55(m,4H),2.11-1.92(m,2H),1.79(d,J＝13.4Hz,9H),1.64-1.40(m,6H),1.38-1.20(m,2H),1.05(s,3H)；MS m/z(ESI):897.6[M+H] +
实施例122&实施例123
参照化合物E88的方法，制得标题化合物E122(白色固体,50mg,盐酸盐)和E123白色固体,40mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.26(m,1H),8.06(s,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.65-7,62(m,1H),7.51-7,47(m,2H),7.41-7,39(m,1H),7.28-7,26(m,1H),7.09-7,07(m,1H),6.76(s,1H),5.16(dd,J＝5.4,12.9Hz,1H),4.51-4,49(m,1H),4.48-4.37(m,2H),3.84(s,3H),3.43-3.41(m,3H),3.23-3.20(m,2H),3.07-3.06(m,2H),2.80-2.78(m,1H),2.69-2.65(m,3H),2.63-2.61(m,2H),2.51-2.49(m,2H),2.47-2.17(m,8H),1.85-1.75(m,8H),1.02-0.98(m,3H).MS m/z(ESI):881.7[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.28(dt,J＝5.82,3.47Hz,1H)8.09(s,1H)7.75(s,1H),7.72-7.62(m,1H),7.58-7.45(m,2H),7.42(br d,J＝7.13Hz,1H),7.30(br t,J＝6.88Hz,1H),7.08(br d,J＝7.13Hz,1H),6.79(s,1H),5.21-5.13(m,1H)4.60-4.38(m,3H),3.87(s,3H),3.24(s,4H)3.17-3.01(m,4H),2.95-2.80(m,1H),2.84-2.70(m,5H)2.60-2.45(m,3H)2.40-2.07(m,8H),1.96-1.43(m,6H),1.01-0.92(m,3H).MS m/z(ESI):881.7[M+H] +
实施例124
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E124(白色固体，9mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.14(s,2H),7.62-7.53(m,2H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(t,J＝12.8Hz,3H),7.01(s,1H),5.20(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.76-4.53(m,4H),4.09-3.89(m,13H),3.67(t,J＝6.1Hz,1H),3.38(d,J＝12.5Hz,2H),3.10(s,2H),2.95(ddd,J＝18.8,13.6,5.4Hz,1H),2.82(ddd,J＝17.6,4.5,2.4Hz,1H),2.70-2.57(m,3H),2.41(d,J＝10.5Hz,2H),2.22(ddd,J＝19.1,9.5,7.0Hz,3H),1.90(d,J＝13.6Hz,6H),1.14(s,3H)。MS m/z(ESI):903.0[M+H] +
实施例125
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E125(白色固体,1.5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.14-8.07(m,2H),7.63(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.42-7.31(m,3H),7.30(d,J＝10.0Hz,1H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.04(s,1H),5.07(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.42(q,J＝15.0Hz,2H),4.35(s,2H),4.14(t,J＝5.0Hz,2H),3.94-3.62(m,13H),3.48-3.46(m,2H),3.34(s,3H),3.31-3.30(m,1H),3.21-3.19(m,2H),2.86-2.79(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.35-2.33(m,2H),2.18-1.97(m,5H),1.89-1.82(m,2H),1.80(s,3H),1.76(s,3H)。MS m/z(ESI):929.0[M+H] +
实施例126
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E126(白色固体,10mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.28-8.16(m,1H),7.69-7.61(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.38(d,J＝10Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.21(d,J＝10.0Hz,1H),6.96-6.54(m,2H),6.55-6.42(m,1H),5.08(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.54(q,J＝15.0Hz,2H),4.53(t,J＝5.0Hz,2H),3.95-3.73(m,10H),3.63-3.57(m,2H),3.41-3.31(m,2H),3.16-3.08(m,2H),2.87-2.80(m,1H),2.74-2.63(m,2H),2.62-2.45(m,3H),2.33-2.25(m,2H),2.18-2.09(m,3H),1.97-1.91(m,1H),1.92(s,3H),1.88(s,3H),1.09-1.06(m,3H)。MS m/z(ESI):889.6[M+H] +
实施例127
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E127(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.25-8.23(m,2H),7.77(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.66(t,J＝10.0Hz,1H),7.56-7.49(m,3H),7.42(d,J＝10.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.25(d,J＝10.0Hz,1H),5.19(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.72(s,2H),4.53(q,J＝15.0Hz,2H),4.25(t,J＝5.0Hz,2H),4.04-3.65(m,14H),3.63-3.50(m,2H),3.44-3.41(m,2H),2.98-2.79(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.66-2.52(m,3H),2.34-2.19(m,3H),2.14-2.08(m,2H),2.01-1.96(m,2H),1.90(s,3H),1.88(s,3H)。MS m/z(ESI):915.0[M+H] +
实施例128
参考化合物C-1的方法制得化合物E128(淡黄色固体30mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.37(s,1H),12.24-11.97(m,1H),11.78(br s,1H),10.64(s,1H),8.44-8.19(m,3H),7.63(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(s,2H),7.23(s,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(s,1H),6.39(d,J＝7.8Hz,1H),3.91-3.65(m,12H),3.21-3.09(m,4H),3.07-2.96(m,2H),2.84-2.75(m,2H),2.64(s,3H),2.56(d,J＝7.4Hz,2H),2.21(d,J＝9.5Hz,2H),1.97-1.86(m,2H),1.83-1.75(m,8H),1.34-1.24(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).MS m/z(ESI):979.8[M+H] +.
实施例129
参考化合物C-1的方法制得化合物E129(淡黄色固体，5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.46(br s,1H),8.33(br s,1H),7.94-7.87(m,1H),7.78-7.66(m,2H),7.64-7.59(m,2H),7.57(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),5.36(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.72(dd,J＝38.8,17.5Hz,2H),4.52-4.36(m,4H),4.15(t,J＝11.8Hz,2H),4.08(s,3H),3.87-3.78(m,3H),3.73(s,2H),3.65-3.57(m,2H),3.41-3.25(m,2H),3.19-3.05(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.92-2.79(m,3H),2.62(d,J＝10.5Hz,2H),2.49-2.35(m,3H),2.26-2.15(m,4H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),1.73(dd,J＝11.2,6.5Hz,6H),1.31(br s,3H).MS m/z(ESI):941.5[M+H] +
实施例130
参考化合物C-1的方法制得化合物E130(淡黄色固体，10mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.26(br s,1H),8.14(br s,1H),7.77-7.67(m,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.30(m,3H),6.98(s,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.69(d,J＝17.0Hz,1H),4.60(s,2H),4.52(d,J＝17.3Hz,1H),4.35(d,J＝29.5Hz,2H),4.11-3.94(m,4H),3.88(d,J＝12.9Hz,3H),3.77-3.57(m,3H),3.54-3.34(m,2H),3.25-3.01(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.78(d,J＝17.7Hz,1H),2.69-2.52(m,3H),2.50-2.12(m,5H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.73-1.62(m,6H),1.10(br s,3H)；MS m/z(ESI):913.5[M+H] +.
实施例131
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E131(6.99mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.48(s,1H),7.92(s,1H),7.72(d,J＝8.0,1H),7.39-7.27(m,2H),7.23-7.21(m,2H),7.10-7.08(m,1H),6.31(s,2H),5.18-5.15(m,1H),4.21-4.19(m,2H),3.85-3.83(m,2H),3.31(s,6H),2.90-2.77(m,12H),2.68-2.66(m,4H),2.48-2.42(m,1H),2.36-2.32(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.89-1.85(m,11H),1.75-1.72(m,2H)。MS m/z(ESI):914.7[M+H] +
实施例132
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E132(白色固体,19.31mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46-11.92(m,1H),11.84-11.64(m,1H),11.06-10.84(m,1H),9.76-9.38(m,1H),8.95-8.64(m,1H),8.47-8.21(m,1H),7.81(br dd,J＝7.8,11.8Hz,2H),7.68-7.59(m,1H),7.59-7.57(m,1H),7.55-7.21(m,4H),6.77(s,1H),5.12(dd,J＝5.0,13.1Hz,1H),4.47(d,J＝17.4Hz,1H),4.27(d,J＝17.5Hz,1H),4.19-4.10(m,2H),3.80(s,7H),3.25(br s,3H),3.15-3.04(m,3H),2.99-2.86(m,4H),2.81-2.66(m,3H),2.59(br d,J＝18.1Hz,1H),2.24-2.11(m,3H),2.05-1.98(m,1H),1.98-1.87(m,4H),1.85-1.76(m,2H),1.68(br d,J＝13.3Hz,6H),1.31-1.21(m,1H),0.99-0.73(m,3H)；MS m/z(ESI):921.4[M+H] +
实施例133
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E133(4.7mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.60-11.37(m,3H),10.98(s,1H),9.25(s,1H),9.12-8.84(m,1H),8.77-8.57(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.67(d,J＝3.0Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),5.16-5.07(m,1H),4.47(d,J＝17.5Hz,1H),4.27(d,J＝17.5Hz,1H),4.17(d,J＝3.5Hz,2H),3.79(s,6H),3.31-3.18(m,6H),3.14-3.02(m,3H),2.99-2.86(m,2H),2.78(d,J＝4.4Hz,3H),2.75-2.69(m,2H),2.61(s,1H),2.60-2.53(m,1H),2.39-2.31(m,2H),2.24-2.12(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.95-1.87(m,3H),1.84(d,J＝6.0Hz,3H),1.69(d,J＝13.4Hz,6H),1.04-0.75(m,3H)。MS m/z(ESI):935.4[M+H] +.
实施例134
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E134(白色固体,28.5mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.13-7.99(m,1H),7.74(dd,J＝7.9,13.3Hz,1H),7.66-7.33(m,5H), 7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),5.17(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.58-4.42(m,2H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),3.97-3.66(m,12H),3.45-3.37(m,4H),3.15(s,6H),2.85-2.74(m,1H),3.00-2.73(m,1H),2.66-2.51(m,3H),2.41(d,J＝8.9Hz,2H),2.29-2.15(m,3H),2.12-2.05(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.84(d,J＝13.6Hz,6H),1.40-1.33(m,3H),1.09(s,3H)。MS m/z(ESI):949.8[M+H] +.
实施例135
参考化合物C-1的方法制得化合物E135(白色固体,35.22mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.51(br s,1H),7.87(dd,J＝7.8,13.1Hz,1H),7.66(d,J＝4.0Hz,2H),7.57-7.46(m,2H),7.34-7.22(m,3H),6.89(s,1H),5.19-5.14(m,1H),4.59-4.42(m,2H),4.29-4.17(m,3H),4.09-3.51(m,12H),3.44-3.35(m,2H),3.25(d,J＝9.9Hz,2H),3.00-2.86(m,3H),2.85-2.74(m,1H),2.66-2.41(m,2H),2.33(d,J＝11.4Hz,3H),2.25-2.15(m,1H),2.08(d,J＝9.3Hz,4H),2.01-1.90(m,2H),1.84(d,J＝13.4Hz,6H),1.27(s,3H),1.25(s,3H),1.00(br s,3H).MS m/z(ESI):964.0[M+H] +
实施例136
参考化合物E4的方法制得化合物E136(白色固体,26mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.42-11.01(m,2H),8.61(s,1H),8.39(s,1H),8.18(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.1Hz,1H),7.58(dt,J＝15.1,7.7Hz,2H),7.47(s,1H),7.35(s,1H),7.16(t,J＝7.1Hz,1H),6.76(s,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.52(d,J＝17.7Hz,1H),4.35(d,J＝17.7Hz,1H),3.82-3.72(m,5H),3.65-3.47(m,4H),3.29-3.00(m,11H),2.98-2.91(m,1H),2.59-2.55(m,3H),2.48-2.41m,3H),2.22(d,J＝11.6Hz,2H),2.10-1.99(m,1H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.07(t,J＝7.5Hz,3H).MS m/z(ESI):447[M/2+H] +
实施例137
参考化合物C-1的方法制得化合物E137(白色固体,35mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.17(s,2H),7.72(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),7.49-7.41(m,3H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(s,1H),5.19-5.15(m,1H),4.99-4.93(m,2H),4.75-4.36(m,6H),4.28(t,J＝10.0Hz,1H),4.13-3.85(m,7H),3.63-3.36(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.81-2.56(m,6H),2.50-2.30(m,4H),2.23-2.14(m,1H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.10(br s,3H).MS m/z(ESI):897.1[M+H] +.
实施例138
参考化合物C-1的方法制得化合物E138(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.29(br s,1H),8.19(br s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.53(s,1H),7.40(t,J＝7.1Hz,1H),7.29(t,J＝6.4Hz,2H),7.21(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.94(s,1H),5.12(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.62-4.54(m,2H),4.46(t,J＝14.1Hz,2H),4.09-3.66(m,13H),3.59(s,1H),3.34-3.31(m,2H),3.03-2.87(m,3H),2.80-2.75(m,1H),2.65-2.57(m,2H),2.53-2.44(m,1H),2.35(d,J＝11.3Hz,2H),2.21-2.03(m,3H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.12(br s,3H).MS m/z(ESI):884.8[M+H] +.
实施例139
将化合物139d(30mg,0.03mmol)，NH 4Cl(5.20mg,0.09mmol)，HATU(18.47mg,0.05mmol)和DIPEA(12.56mg,0.10mmol)加入到DMF(1mL)中，在25℃下搅拌反应1h。反应混合液过滤减压浓缩得到粗品。粗品用反相pre-HPLC制备分离(甲酸体系)得标题化合物E139。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.17(s,1H),11.05-10.91(m,1H),9.40-9.29(m,1H),8.67-8.55(m,1H),8.31(s,2H),8.22-8.16(m,1H),7.79-7.66(m,1H),7.64-7.51(m,2H),7.51-7.37(m,3H),7.34-7.22(m,3H),7.17(t, J＝7.1Hz,1H),5.16-5.06(m,1H),4.43-4.33(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),3.14-3.02(m,3H),2.95-2.82(m,3H),2.64-2.55(m,4H),2.40(td,J＝4.2,6.7Hz,3H),2.35-2.27(m,4H),2.15(s,1H),2.04-1.96(m,1H),1.84-1.71(m,12H),1.63-1.56(m,2H),1.52-1.40(m,2H),1.14-1.07(m,3H).MS m/z(ESI):925.5[M+H] +.
实施例140
参照化合物C-1的合成方法，制得标题化合物E140(白色固体，100mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.86-12.02(m,2H),10.99(s,1H),9.95-9.70(m,1H),8.37(s,1H),7.65(dd,J＝13.51,7.52Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.32(d,J＝4.89Hz,2H),7.29-7.15(m,3H),7.07(d,J＝14.43Hz,2H),6.46(s,1H),5.12(dd,J＝13.02,4.95Hz,1H),4.47(d,J＝17.48Hz,1H),4.27(d,J＝17.36Hz,2H),4.16(d,J＝3.55Hz,3H),3.82(d,J＝11.00Hz,2H),3.48-3.14(m,8H),2.99-2.73(m,4H),2.72-2.54(m,4H),2.21(s,5H)2.06-1.89(m,5H),1.83(d,J＝13.69Hz,8H),1.15(t,J＝7.40Hz,3H)。MS m/z(ESI):901.4[M+H] +。
实施例141
参照化合物C-1的合成方法，制得标题化合物E141(白色固体，95mg盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.28(s,1H),11.82(s,1H),11.01(s,1H),8.50(s,1H),7.73-7.49(m,2H),7.40(s,1H),7.25-7.18(m,2H),7.13-7.03(m,2H),6.86(s,1H),6.47(s,1H),5.12(dd,J＝13.33,4.77Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.31-4.21(m,1H),4.18(s,2H),4.28-4.13(m,1H),3.81(s,7H),3.51(s,1H),3.19(d,J＝11.37Hz,7H),2.96-2.75(m,4H),2.69-2.58(m,4H),2.33(s,1H),2.21(s,1H),2.05-1.88(m,5H),1.83(d,J＝13.57Hz,8H),1.13(t,J＝7.34Hz,3H).MS m/z(ESI):935.7[M+H] +.
实施例142
参照化合物C-1的合成方法，制得标题化合物E142(白色固体，21mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(s,1H),11.18(s,1H),11.01(s,1H),9.39(s,1H),8.90(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.08(s,1H),7.60-7.46(m,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(t,J＝7.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.95-6.90(m,1H),6.35(s,1H),5.79(s,1H),5.11(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),4.22(d,J＝17.9Hz,1H),4.14(t,J＝5.9Hz,2H),3.06-2.83(m,4H),2.62(d,J＝7.9Hz,2H),2.66(d,J＝8.7Hz,2H),2.57-2.54(m,1H),2.44-2.16(m,9H),2.18(d,J＝15.4Hz,2H),2.03-1.97(m,1H),1.86-1.72(m,10H),1.62-1.51(m,9H),1.52-1.49(m,1H),1.36(d,J＝13.7Hz,1H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H).MS m/z(ESI):945.7[M+H] +.
实施例143
参照化合物C-1的合成方法，制得标题化合物E143(21.3mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),11.02(s,1H),8.51-8.36(m,1H),8.24(s,1H),8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.60-7.51(m,1H),7.42(s,1H),7.35-7.28(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.11(s,2H),6.77(s,1H),5.18-5.06(m,1H),4.34(s,1H),4.26-4.11(m,3H),3.75(s,3H),3.06-2.86(m,4H),2.76-2.64(m,3H),2.45-2.21(m,12H),2.05-1.93(m,1H),1.90-1.82(m,2H),1.77(d,J＝13.6Hz,9H),1.63-1.49(m,5H),1.06(s,3H)。MS m/z(ESI):930.6[M+H] +.
实施例144
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E144(白色固体,10mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.02(s,2H),7.62(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.37-7.30(m,2H),7.26(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.40(dd,J＝28.5,19.3Hz,4H),3.87-3.70(m,9H),3.59(d,J＝23.2Hz,2H),3.28(s,2H),3.12-2.98(m,2H),2.87-2.75(m,2H),2.72-2.63(m,1H),2.59-2.45(m,3H),2.32(d,J＝9.4Hz,2H),2.16-2.02(m,3H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H),1.31(s,2H),1.11(s,2H),1.02(s,3H)。MS m/z(ESI):910.8[M+H] +.
实施例145
参照化合物E4的方法，制得标题化合物E145(白色固体,6mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.32-8.14(m,2H),7.91(s,1H),7.72(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(t,J＝5.0Hz,1H),7.44(t,J＝5.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.02(s,1H),4.08(t,J＝7.5Hz,2H),4.04(s,3H),3.98-3.81(m,11H),3.69-3.64(m,3H),3.40-3.37(m,2H),3.14-3.08(m,4H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),2.67-2.63(m,2H),2.42-2.40(m,2H),2.23-2.16(m,2H),1.92(s,3H),1.90(s,3H),1.14-1.11(m,3H)。MS m/z(ESI):893.0[M+H] +.
实施例146
参考化合物C-1的方法制得化合物E146(淡黄色固体，1.2mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.39-8.00(m,3H),7.85(s,1H),7.70-7.59(m,1H),7.56-7.46(m,2H),7.39(dd,J＝7.4,4.0Hz,1H),7.35-7.13(m,3H),6.91(s,1H),5.17(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.56-4.44(m,2H),4.23(t,J＝5.9Hz,2H),4.09-3.82(m,10H),3.79-3.61(m,4H),3.52(s,1H),3.42-3.37(m,2H),3.34(s,2H),2.95-2.87(m,1H),2.85-2.73(m,3H),2.64-2.57(m,1H),2.28(d,J＝12.8Hz,2H),2.22-2.15(m,1H),2.12-2.02(m,4H),1.96(d,J＝6.5Hz,2H),1.89(s,3H),1.86(s,3H).MS m/z(ESI):964.8[M+H] +.
实施例147
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E147(白色固体,10mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.46(s,1H),7.95(dd,J＝13.0,7.6Hz,1H),7.78-7.70(m,3H),7.65-7.53(m,2H),7.50(d,J＝7.3Hz,2H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.75-4.52(m,4H),3.96(dd,J＝42.1,20.6Hz,16H),3.69(dd,J＝16.5,10.5Hz, 2H),3.42(s,2H),3.26(s,1H),2.99-2.90(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.60(dt,J＝13.3,8.6Hz,1H),2.44(dd,J＝29.9,18.0Hz,4H),2.23(ddd,J＝16.9,14.3,10.9Hz,3H),1.86(d,J＝13.4Hz,6H),0.99(s,3H)。MS m/z(ESI):931.0[M+H] +.
实施例148
参考化合物C-1的方法制得化合物E148(淡黄色固体，30mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.28-7.92(m,2H),7.74(dd,J＝13.5,8.8Hz,1H),7.65-7.51(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.35-7.29(m,2H),6.89(s,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.69-4.47(m,4H),4.00-3.71(m,12H),3.66-3.60(m,4H),3.57-3.49(m 1H),3.25(s,2H),2.96-2.89(m,3H),2.82-2.77(m,1H),2.59-2.49(m,3H),2.32(d,J＝11.1Hz,2H),2.24-2.14(m,1H),2.12-1.93(m,7H),1.84(s,3H),1.82(s,3H),1.05(br s,3H).MS m/z(ESI):947.9[M+H] +.
实施例149
参考化合物C-1的方法制得化合物E149(淡黄色固体，42mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.19(s,1H),11.01(s,1H),10.76(s,1H),8.88(s,1H),7.85-7.68(m,2H),7.52(dt,J＝8.4,4.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.38(dt,J＝7.6,3.9Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.62-4.55(m,3H),4.34(d,J＝17.6Hz,1H),3.98-3.64(m,16H),3.11(s,2H),2.98-2.89(m,1H),2.79(s,2H),2.66-2.57(m,1H),2.45-2.33(m,4H),2.21(d,J＝10.0Hz,2H),2.06-1.99(m,1H),1.93(d,J＝9.0Hz,2H),1.70(s,3H),1.67(s,3H),0.89(s,3H).MS m/z(ESI):932.8[M+H] +.
实施例150
参考化合物C-1的方法制得化合物E150(黄色固体，34mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.38(br s,1H),12.11(s,1H),8.41-8.21(m,2H),7.66(dd,J＝13.7,8.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.26(m,5H),6.86(s,1H),5.19(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.64-4.55(m,3H),4.34(d,J＝17.6Hz,1H),3.94-3.75(m,13H),3.19(d,J＝10.3Hz,2H),3.06-2.95(m,5H),2.86-2.74(m,3H),2.58-2.53(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.24(d,J＝10.5Hz,2H),2.08-1.89(m,3H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H).MS m/z(ESI):898.8[M+H].
实施例151
参照化合物C-1的合成方法，制得标题化合物E151(白色固体，41.92mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.43(s,1H),11.92(s,1H),11.03(s,1H),9.62(s,1H),8.38-8.15(m,2H),7.62(dd,J＝13.63,7.52Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.18(m,3H),7.15-6.85(m,2H),5.13(dd,J＝13.27,4.83Hz,1H),4.69-4.50(m,3H),4.33(d,J＝17.73Hz,1H),3.75(s,8H),3.44(s,3H),3.17(d,J＝10.15Hz,2H),3.01-2.86(m,1H),2.80-2.66(m,2H),2.65-2.55(m,3H),2.45-2.21(m,3H),2.09-1.86(m,3H),1.84-1.73(m,6H),1.10(t,J＝7.40Hz,3H)。MS m/z(ESI):MS m/z(ESI):920.5[M+Na] +。
实施例152
参考化合物C-1的方法制得化合物E152(白色固体，51.1mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.27(s,1H),11.01(s,1H),8.89(s,1H),8.40(br s,2H),8.11(s,1H),7.59-7.38(m,2H),7.33-7.27(m,4H),7.10-7.05(m,1H),7.02(s,1H),5.12(dd,J＝13.20,4.40Hz,1H),4.40-4.36(m,1H),4.26-4.21(m,3H),3.30-3.20(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.74-2.30(m,15H),2.00-1.95(m,1H),1.88-1.79(m,2H),1.75(m,3H),1.59(m,3H),1.50-1.40(m,2H),1.12(t,J＝7.20Hz,3H).MS m/z(ESI):960.5[M+Na] +.
实施例153
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E153(白色固体,8mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(s,1H),11.10(s,1H),11.01(s,1H),8.85(dd,J＝8.3,3.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.55-7.46(m,2H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.16(s,1H),7.05-6.93(m,1H),6.94-6.93(m,1H),6.87-6.81(m,1H),6.31-6.28(m,1H),5.11(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.26-4.11(m,4H),3.04(d,J＝10.9Hz,2H),2.99-2.85(m,1H),2.72-2.55(m,10H),2.47-2.28(m,8H),2.03-1.97(m,1H),1.90-1.72(m,10H),1.59(dd,J＝12.6,8.2Hz,4H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H).MS m/z(ESI):915.6[M+H] +.
实施例154
参考化合物C-1的方法制得化合物E154(白色固体，31.3mg,甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),11.24(s,1H),11.00(s,1H),8.77(br s,1H),7.91(s,1H),7.57(s,1H),7.51-7.49(m,3H),7.32-7.24(m,4H),6.91-6.90(m,1H),6.89(s,1H),6.33(s,1H),5.15-5.11(m,1H),4.40-4.21(m,4H),4.15(s,2H),3.10-3.07(m,1H),2.95-2.90(m,5H),2.34-2.31(m,10H),2.00-1.95(m,1H),1.90-1.80(m,11H),1.61-1.58(m,4H),1.17(t,J＝7.6,3H).MS m/z(ESI):955.6[M+H] +.
实施例155
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E155(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.27-8.16(m,2H),7.73(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.59-7.41(m,5H),7.36(d,J＝10.0Hz,1H),7.09(s,1H),4.05(t,J＝7.5Hz,2H),4.04(s,3H),3.92-3.68(m,12H),3.47-3.45(m,2H),3.29-3.26(m,4H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.69-2.65(m,2H),2.45-2.40(m,2H),2.29-2.26(m,2H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.88-1.87(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.50-1.43(m,2H),1.16-1.09(m,3H)。MS m/z(ESI):910.5[M+H] +.
实施例156
参照化合物21的方法，制得标题化合物E156(白色固体,6mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.30-8.12(m,2H),7.88-7.85(m,2H),7.72(dd,J＝20.0,10.0Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),7.43(t,J＝5.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.95(s,1H),5.23(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.83-4.64(m,2H),4.02-3.88(m,8H),3.73-3.49(m,4H),3.31-3.29(m,3H),3.02-2.91(m,3H),2.85-2.79(m,1H),2.73-2.62(m,3H),2.37(d,J＝15.0Hz,2H),2.25-2.21(m,1H),2.16-2.09(m,1H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.88(s,6H),1.17-1.14(m,3H)。MS m/z(ESI):906.8[M+H] +.
实施例157
室温下，将化合物157d(30mg,0.09mmol)和4c(54mg,0.09mmol)加入单口瓶中，随后加入DCE(5mL)，然后依次加入AcOH(11mg,0.18mmol)和TEA(27mg,0.27mmol)，室温氮气氛围下搅拌反应1h。随后加入NaBH(OAc) 3(57mg,0.27mmol)，加毕，室温下搅拌16h。减压下将反应溶剂除去，随后粗品经prep-HPLC纯化分离制得目标产物E157(淡黄色固体,30mg,盐酸盐)。 1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.40-8.10(m,2H),7.74(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),7.63-7.51(m,4H),7.49-7.41(m,2H),7.14(s,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.69(d,J＝17.4Hz,1H),4.56(d,J＝16.5Hz,1H),4.20-3.98(m,8H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.55-3.47(m,2H),3.35(d,J＝16.1Hz,2H),3.00-2.91(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.72-2.62(m,3H),2.48(d,J＝11.2Hz,2H),2.40-2.28(m,2H),2.26-2.19(m,1H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.67(d,J＝7.1Hz,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):912.5[M+H] +。
实施例158
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E158(淡黄色固体,5.2mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.18-8.02(m,2H),7.93(d,J＝31.0Hz,2H),7.75-7.53(m,4H),7.48(d,J＝6.2Hz,2H),7.33(s,2H),5.28-5.16(m,1H),4.78-4.58(m,4H),4.13-3.88(m,17H),3.81-3.61(m,4H),3.02-2.78(m,2H),2.76-2.48(m,7H),2.30-2.12(m,1H),1.82(d,J＝9.2Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):930.6[M+H] +。
实施例159&160
参考实施例E67的方法制得标题化合物得化合物E159(白色固体,6mg,盐酸盐)&化合物E160(白色固体,10mg,盐酸盐)。
E159: 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.60-7.49(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.33(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),4.14-3.47(m,14H),3.39-3.32(m,2H),3.14-2.96(m,4H),2.91(ddd,J＝18.7,13.5,5.3Hz,1H),2.82-2.75(m,1H),2.63(s,4H),2.52(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.36(s,2H),2.23-2.07(m,3H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.11(br s,3H).MS m/z(ESI):910.8[M+H] +.
E160: 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.26(s,1H),8.11(s,1H),7.75(dd,J＝13.5,7.6Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.51-7.36(m,4H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),5.18-5.15(m,2H),4.47(dd,J＝38.1,17.3Hz,2H),4.26(s,1H),4.15-3.71(m,16H),3.12-3.01(m,2H),3.00-2.88(m,1H),2.81-2.58(m,9H),2.53-2.49(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.07(br s,3H).MS m/z(ESI):910.8[M+H] +.
实施例161
参考化合物C-1的方法制得化合物E161(黄色固体，8.11mg，甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.18-12.83(m,1H),12.68-12.42(m,1H),12.35-12.14(m,1H),11.03-10.90(m,1H),10.02-9.66(m,1H),8.41-8.28(m,1H),7.81-7.71(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.39(br s,1H),7.36-7.29(m,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(br s,1H),5.17-5.07(m,1H),4.47(br d,J＝17.4Hz,3H),4.25(br s,3H),4.20-4.13(m,4H),3.84(br s,3H),3.74-3.67(m,3H),3.65-3.55(m,3H),3.53-3.42(m,2H),3.26-3.19(m,3H),2.90(br dd,J＝12.6,4.2Hz,3H),2.69(s,3H),2.31-2.21(m,2H),2.21-2.14(m,2H),1.94-1.87(m,3H),1.84(s,3H),1.81(s,3H),1.09(br s,3H).MS m/z(ESI):918.5[M+H] +.
实施例162
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E162(黄色固体,8mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),11.01(s,1H),8.46-8.33(m,1H),8.25-8.16(m,1H),7.66-7.46(m,3H),7.37-7.28(m,3H),7.22-7.17(m,2H),7.06(dd,J＝13.8,7.3Hz,2H),5.17-5.10(m,1H),4.89-4.72(m,1H),4.67-4.49(m,2H),4.43-4.00(m,8H),3.87-3.80(m,3H),3.09-2.88(m,4H),2.71-2.65(m,2H),2.42-2.39(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.43-2.37(m,1H),2.37-2.36(m,1H),2.06-1.93(m,3H),1.84-1.73(m,8H),1.67-1.56(m,2H),1.54-1.43(m,2H),1.40-1.34(m,2H),1.16-1.07(m,3H)MS m/z(ESI):912.6[M+H] +.
实施例163
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E163(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.13(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.41(t,J＝5.0Hz,1H),7.34(t,J＝5.0Hz,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.19(t,J＝10.0Hz,1H),7.07(d,J＝5.0Hz,1H),6.67(s,1H),5.05(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.33-3.20(m,2H),3.07-3.05(m,1H),2.98-2.95(m,2H),2.84(s,3H),2.81-2.72(m,1H),2.71-2.40(m,15H),2.27-2.21(m,1H),2.13-2.06(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.76(s,3H),1.73(s,3H),1.60-1.49(m,3H),0.90-0.88(m,3H)。MS m/z(ESI):897.5[M+H] +.
实施例164
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E164(白色固体,8mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.48(s,1H),8.02-7.93(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.78-7.68(m,2H), 7.65-7.59(m,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.87(d,J＝2.6Hz,1H),5.20(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.75-4.52(m,4H),4.03-3.83(m,12H),3.69-3.58(m,1H),3.40-3.33(m,3H),3.20-3.04(m,2H),3.02-2.91(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.54-2.32(m,4H),2.29-2.13(m,3H),1.85(d,J＝13.4Hz,6H),1.00(s,3H).MS m/z(ESI):916.8[M+H] +.
实施例165
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E165(黄色固体,12mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.18(s,1H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.59(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.36-7.26(m,2H),6.91(s,1H),6.64-6.58(m,1H),5.17(dd,J＝13.5,5.5Hz,1H),4.68(d,J＝17.5Hz,1H),4.63-4.58(m,2H),4.53(d,J＝17.5Hz,1H),3.84(m,13H),3.56(t,J＝10.5Hz,1H),3.26(m,2H),3.03-2.86(m,3H),2.86-2.75(m,1H),2.57(m,3H),2.34(d,J＝11.5Hz,2H),2.20(m,1H),2.14-2.02(m,2H),1.80(s,3H),1.77(s,3H),1.07(s,3H)。MS m/z(ESI):916.9[M+H] +.
实施例166
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E166(黄色固体,20mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.73(s,1H),8.11(s,1H),7.95-7.87(m,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,2H),7.57(t,J＝7.5Hz,2H),7.50(d,J＝7.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.33-7.32(m,1H),6.90(s,1H),5.20(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),4.69(d,J＝17.5Hz,1H),4.62(t,J＝5.0Hz,2H),4.55(d,J＝17.5Hz,1H),4.00-3.64(m,13H),3.58-3.54(m,1H),3.26(d,J＝12.5Hz,2H),2.99-2.92(m,3H),2.87-2.80(m,1H),2.63-2.33(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.12-2.04(m,2H),1.86(s,3H),1.84(s,3H),0.99(s,3H)。MS m/z(ESI):917.7[M+H] +.
实施例167
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E167(淡黄色固体,5.0mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.11(s,3H),7.87(s,1H),7.67(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(t,J＝6.9Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(s,1H),5.22-5.18(m,1H),4.88-4.50(m,4H),4.06-3.83(m,12H),3.71-3.61(m,1H),3.43-3.34(m,3H),3.18-3.02(m,2H),3.01-2.91(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.68-2.54(m,3H),2.41(d,J＝11.4Hz,2H),2.26-2.12(m,3H),1.80(d,J＝13.5Hz,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):916.4[M+H] +。
实施例168
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E168(白色固体,6mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.98(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.72(s,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.53-7.40(m,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝10.1Hz,1H),7.02-6.97(m,1H),6.66(s,1H),5.05-4.97(m,1H),4.48(s,2H),4.41-4.27(m,2H),4.16(t,J＝5.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.76(s,3H),2.95(d,J＝11.6Hz,2H),2.85-2.75(m,4H),2.71-2.58(m,8H),2.40-2.30(m,4H),2.07(dd,J＝11.5,6.2Hz,1H),1.92(d,J＝10.5Hz,2H),1.69(t,J＝17.8Hz,6H),1.64-1.56(m,2H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H)。MS m/z(ESI):930.7[M+H] +.
实施例170
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E170(白色固体,8mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.79(s,1H),7.64(s,1H),7.50(dd,J＝13.1, 7.1Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,2H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝16.3Hz,3H),7.12(s,1H),6.69(s,1H),5.10-5.06(m,1H),4.64(s,1H),4.49(s,8H),4.35(dt,J＝47.8,23.9Hz,2H),4.26(s,1H),3.76(s,3H),3.05(dd,J＝14.5,5.8Hz,4H),2.91(s,3H),2.73-2.64(m,3H),2.44-2.32(m,3H),2.10(d,J＝5.4Hz,2H),1.74(d,J＝13.6Hz,2H),1.64(d,J＝13.5Hz,6H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。MS m/z(ESI):916.6[M+H] +.
实施例171
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E171(白色固体,6mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.03(s,1H),8.39(d,J＝29.2Hz,2H),7.72(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,3H),7.52-7.36(m,3H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(s,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.79-4.42(m,2H),4.22-3.82(m,10H),3.80-3.50(m,4H),3.41(s,2H),3.32(s,2H),3.26-3.04(m,2H),3.02-2.88(m,1H),2.82(d,J＝17.7Hz,1H),2.71-2.53(m,3H),2.43(d,J＝11.1Hz,2H),2.23(d,J＝5.4Hz,3H),1.81(d,J＝13.5Hz,6H),1.15(s,3H)。MS m/z(ESI):917.5[M+H] +.
实施例172
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E172(白色固体,10mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.16-8.01(m,2H),7.90(s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.53(m,5H),7.51-7.47(m,1H),7.45(t,J＝7.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,2H),7.17(d,J＝5.7Hz,2H),5.17(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.98(dd,J＝23.5,11.3Hz,2H),4.78(d,J＝9.2Hz,2H),4.45(q,J＝17.3Hz,2H),4.03(d,J＝12.0Hz,3H),3.98(s,3H),3.73-3.33(m,5H),2.95-2.84(m,1H),2.79(ddd,J＝17.5,4.4,2.3Hz,1H),2.68(dd,J＝14.6,7.2Hz,2H),2.61-2.24(m,5H),2.22-2.11(m,1H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H),1.09(d,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):935.6[M+H] +.
实施例173
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E173(白色固体,3mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.27-8.19(m,2H),7.84(d,J＝10.0Hz,1H),7.77-7.58(m,5H),7.48-7.37(m,5H),7.18(s,1H),5.16(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.81-4.75(m,2H),3.94-3.87(m,4H),3.53-3.37(m,4H),2.95-2.67(m,4H),2.54-2.16(m,6H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.15-1.13(m,3H)。MS m/z(ESI):905.6[M+H] +.
实施例174
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E174(白色固体,6mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.01(s,1H),8.08-8.06(m,2H),7.82(s,1H),7.56(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.48-7.32(m,5H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),7.10(s,1H),5.09(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.64-4.44(m,5H),3.98-3.70(m,15H),3.50-3.29(m,4H),2.87-2.75(m,2H),2.67-2.25(m,8H),2.25-2.07(m,1H),1.72(s,3H),1.70(s,3H),1.10-0.95(m,3H)。MS m/z(ESI):916.6[M+H] +.
实施例175
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E175(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.12(s,1H),8.24-8.23(m,2H),7.95(s,1H),7.68(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.61-7.44(m,5H),7.32(d,J＝5.0Hz,2H),5.20(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.74-4.56(m,5H),4.05-3.91(m,16H),3.72-3.60(m,4H),2.99-2.91(m,1H),2.84-2.71(m,3H),2.66-2.48(m,5H),2.24-2.19(m,1H),1.86(s,3H),1.83(s,3H),1.19-1.05(m,3H)。MS m/z(ESI):930.7[M+H] +.
实施例176
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E176(黄色固体,14mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.44-7.42(m,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),5.20(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),4.73(d,J＝17.5Hz,1H),4.66(t,J＝5.0Hz,2H),4.57(d,J＝18.0Hz,1H),4.14-3.85(m,16H),3.82-3.74(m,1H),3.60-3.35(m,4H),2.99-2.92(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.67-2.56(m,3H),2.49(d,J＝12.0Hz,2H),2.37(s,2H),2.25-2.20(m 1H),1.79(s,3H),1.77(s,3H),1.12(s,3H)。MS m/z(ESI):930.5[M+H] +.
实施例177
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E177(黄色固体,5mg)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.68(s,1H),7.96(dd,J＝12.5,7.5Hz,1H),7.73-7.65(m,2H),7.62(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0,0.5Hz,1H),6.75(s,1H),5.17(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),4.46(q,J＝17.5Hz,2H),4.40-4.32(m,2H),3.85(s,3H),3.26-2.87(m,9H),2.85-2.69(m,4H),2.63(s,3H),2.56-2.47(m,1H),2.32(s,2H),2.12-2.16(m,3H),1.88(t,J＝12.0Hz,2H),1.82(s,3H),1.79(s,3H),1.35-1.25(m,3H),0.94-0.82(m,3H)。MS m/z(ESI):932.7[M+H] +.
实施例178
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E178(黄色固体,6mg,)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.16(s,1H),8.02(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.75-7.71(m,3H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.57(t,J＝2.0Hz,1H),5.14(dd,J＝13.5,5.5Hz,1H),4.52-4.43(m,2H),4.28(t,J＝5.5Hz,2H),3.87(s,3H),3.07(d,J＝11.5Hz,2H),2.95-2.89(m,3H),2.84-2.72(m,9H),2.52-2.41(m,4H),2.22-2.16(m,1H),2.04(d,J＝10.5Hz,2H),1.80(s,3H),1.78(s,3H),1.75-1.67(m,2H),1.36-1.31(m,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)。MS m/z(ESI):916.7[M+H] +.
实施例179
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E179(黄色固体,4.5mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.60-12.40(m,1H),12.55-12.21(m,1H),12.12-11.92(m,1H),10.99(s,1H),9.84-9.62(m,1H),8.40-8.31(m,1H),8.21(brs,1H),7.65(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.00(s,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝17.5Hz,2H),4.40-4.34(m,1H),4.33-4.23(m,2H),4.17(d,J＝4.3Hz,2H),3.88(s,2H),3.82(s,4H),3.80-3.67(m,4H),3.66-3.54(m,2H),3.51-3.37(m,1H),3.29(d,J＝7.1Hz,1H),3.25(brs,1H),3.14(d,J＝10.6Hz,2H),2.99-2.80(m,3H),2.64-2.60(m,1H),2.27-2.14(m,2H),2.05-1.89(m,5H),1.85(br s,1H),1.82(s,3H),1.78(s,3H).MS m/z(ESI):923.5[M+H] +.
实施例180
参照化合物E4的方法，制得标题化合物E180(黄色固体,6.6mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.18(s,1H),11.06-11.01(m,1H),8.46-8.35(m,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.66-7.58(m,2H),7.49-7.49(m,1H),7.58-7.49(m,2H),7.42-7.33(m,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.92(s,1H),5.22-5.14(m,1H),4.51-4.41(m,1H),4.35-4.24(m,1H),3.81(brs,2H),3.79(s,3H),3.66-3.58(m,1H),3.04-2.87(m,5H),2.81-2.68(m,4H),2.68-2.63(m,4H),2.60(brs,3H),2.33-2.24(m,4H),2.09-1.96(m,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.66-1.58(m,2H).MS m/z(ESI):903.4[M+H] +.
实施例181&182&183&184：
化合物E83经3次SFC分离(流动相:80％EtOH+ACN(0.1％NH 3H 2O)在超临界CO 2，流速:120g/min，梯度时间:12min,总时间:120min，单针进样体积:2.0mL)&(流动相:80％EtOH+ACN(0.1％NH3H2O)在超临界CO 2，流速:120g/min，梯度时间:20min,总时间:40min，单针进样体积:10.0mL)&(流动相:30％EtOH+ACN(0.1％TEA)在超临界CO2，流速:100g/min，梯度时间:20min,总时间:40min，单针进样体积:10.0mL)，再反相制备(盐酸体系)得化合物E181(黄色固体，36.31mg，盐酸盐，保留时间：5.406min)&化合物E182(黄色固体，53.5mg，盐酸盐，保留时间：6.466min)&化合物E183(黄色固体，65.57mg，盐酸盐，保留时间：3.052min)&化合物E184(黄色固体，44.13mg，盐酸盐，保留时间：4.406min)。
E181： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.22(br s,1H),11.70(br s,1H),10.99(s,1H),8.42s,1H),8.27(br s,1H),7.75-7.61(m,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.25(m,4H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),5.16-5.08(m,1H),4.93-4.88(m,2H),4.39-4.23(m,1H),3.81(s,3H),3.74-3.65(m,1H),3.47(d,J＝5.4Hz,1H),3.26-3.19(m,4H),2.98-2.79(m,4H),2.77-2.67(m,1H),2.65-2.54(m,3H),2.48-2.38(m,1H),2.29-2.16(m,3H),2.15-2.04(m,6H),2.03-1.93(m,1H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).MS m/z(ESI):881.6[M+H] +.
E182： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.20(br s,1H),11.74(br s,1H),10.99(br s,1H),8.54-8.13(m,2H),7.77-7.60(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.42-7.23(m,4H),7.12(br d,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),5.16-5.08(m,1H),4.99-4.86(m,2H),4.39-4.23(m,1H),3.90(br d,J＝10.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.53(br s,2H),3.28-3.22(m,4H),2.98-2.77(m,3H),2.70-2.53(m,5H),2.47-2.38(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.26-2.09(m,5H),2.09-1.95(m,3H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H).MS m/z(ESI):881.3[M+H] +.
E183： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.23(br s,1H),11.73(s,1H),10.99(s,1H),8.44(br s,1H),8.22(br s,1H),7.68(dd,J＝13.6,7.8Hz,1H),7.54-7.43(m,1H),7.43-7.24(m,4H),7.12-6.91(m,2H),5.15-5.08(m,1H),4.95-4.88(m,2H),4.39-4.19(m,2H),3.81(s,3H),3.74-3.66(m,1H),3.47(br d,J＝5.4Hz,1H),3.28-3.16(m,4H),3.02-2.85(m,4H),2.72(br s,1H),2.65-2.55(m,3H),2.48-2.37(m,1H),2.30-2.19(m,3H),2.19-2.05(m,5H),2.04-1.94(m,1H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.12-1.00(m,3H).MS m/z(ESI):881.3[M+H] +.
E184： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.21(br s,1H),11.73(br s,1H),11.00(s,1H),8.51(br s,1H),8.34-8.13(m,1H),7.68(br dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.43-7.24(m,4H),7.13(d,J＝ 8.0Hz,1H),6.94(br s,1H),5.16-5.09(m,1H),4.95-4.89(m,2H),4.42-4.24(m,2H),3.80(s,3H),3.54(br s,2H),3.28-3.20(m,4H),2.99-2.80(m,3H),2.66(br s,1H),2.63-2.55(m,4H),2.49-2.39(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.26-2.11(m,5H),2.10-1.95(m,3H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H).MS m/z(ESI):881.6[M+H] +.
实施例185
参考化合物C-1的方法制得化合物E185(白色固体，25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),10.99(s,1H),8.41(brs,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.62(s,1H),7.50-7.47(m,2H),7.32-7.27(m,3H),7.10-7.07(m,1H),6.77(s,1H),5.13(d,J＝4.80,1H),4.39-4.35(m,1H),4.25-4.21(m,3H),3.84(s,3H),3.18-3.21(m,6H),2.82-2.79(m,2H),2.74-2.71(m,4H),2.60-2.55(m,8H),2.25-2.20(m,3H),1.90-1.88(m,1H),1.88(s,3H),1.75(s,3H),1.61-1.59(m,2H).MS m/z(ESI):898.4[M+H] +.
实施例186
参考实施例E67的方法制得化合物E186(淡黄色固体，45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.15(s,1H),11.00(s,1H),8.43(br s,1H),8.13-8.11(m,2H),7.58-7.54(m,3H),7.50(s,1H),7.48-7.43(m,1H),7.19-7.17(m,2H),6.90-6.87(m,2H),6.80(s,1H),5.15-5.12(m,1H),4.46-4.27(m,2H),3.98-3.95(m,4H),3.76(s,3H),3.05-2.60(m,5H),2.59-2.53(m,4H),2.48-2.33(m,1H),2.03-1.98(m,3H),1.79(s,3H),1.75(s,3H),1.69-1.60(m,2H),1.07(t,J＝7.2,3H).MS m/z(ESI):907.3[M+H] +.
实施例187
参考实施例E67的方法制得化合物E187(白色固体，62.46mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.14(s,1H),10.98(s,1H),8.43(br s,1H),8.26-8.20(m,1H),8.15-8.00(m,2H),7.61-7.31(m,3H),7.20-7.07(m,3H),6.72(s,1H),5.10-5.05(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.40-4,20(m,2H),3.75(s,3H),3.00-2.90(m,6H),2.75-2.65(m,7H),2.19-2.09(m,3H),2.00-1.93(m,7H),1.71-1.75(m,6H),1.65-1.57(m,2H),1.06(br s,3H).MS m/z(ESI):881.4[M+H] +.
实施例188
参考实施例E67的方法制得化合物E188(白色固体，35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.16(s,1H),11.01(s,1H),8.44(br s,1H),8.15-8.10(m,1H),7.56-7.45(m,5H),7.39-7.36(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.11-6.98(m,1H),6.80(s,1H),5.16-5.12(m,1H),4.55-4.35(m,2H),3.95-3.90(m,4H),3.78(s,3H),3.05-3.02(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.56(t,J＝6.8,2H),2.55-2.53(m,5H),2.03-1.99(m,3H),1.79(s,3H),1.75(s,3H),1.67-1.60(m,2H),1.07(t,J＝7.6,3H).MS m/z(ESI):907.4[M+H] +.
实施例189
参考化合物C-1的方法制得化合物E189(淡黄色固体，200mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.44(s,1H),11.22(s,1H),10.99(s,1H),8.20-7.92(m,3H),7.68(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(s,2H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),6.85(s,1H),5.11-5.07(m,1H),4.66(s,2H),4.42(d,J＝17.4Hz,1H),4.30(d,J＝17.3Hz,1H),3.96-3.59(m,16H),3.42(d,J＝6.4Hz,1H),3.17(d,J＝8.7Hz,2H),2.94-2.87(m,1H),2.81(s,2H),2.60(d,J＝17.1Hz,1H),2.53(s,2H),2.40(ddd,J＝26.4,13.2,4.3Hz,1H),2.24(d,J＝8.6Hz,2H),2.04-1.89(m,3H),1.73(s,3H),1.70(s,3H),1.02(s,3H).MS m/z(ESI):949.1[M+H] +.
实施例190
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E190(白色固体,8mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.17(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.65–7.58(m,2H),7.55(ddd,J＝13.9,7.7,1.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(dd,J＝11.3,3.8Hz,1H),6.92–6.84(m,2H),6.68(s,1H),5.09–4.91(m,1H),4.76(s,3H),4.48–4.29(m,2H),3.75(s,3H),3.09–2.90(m,4H),2.87–2.59(m,7H),2.49–2.33(m,7H),2.24(dd,J＝12.9,8.5Hz,3H),2.13–2.00(m,1H),1.93(t,J＝18.5Hz,2H),1.75(d,J＝13.5Hz,6H),1.69–1.60(m,2H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H).MS m/z(ESI):917.1[M+H] +.
实施例191
参照化合物C-6的方法，制得标题化合物E191(白色固体,10mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.17(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.55(ddd,J＝13.9,7.7,1.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(dd,J＝11.3,3.8Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),6.68(s,1H),5.10-4.96(m,1H),4.84-4.77(m,2H),4.40-4.28(m,2H),3.75(s,3H),3.10-2.93(m,4H),2.87-2.51(m,8H),2.47-2.32(m,7H),2.24(dd,J＝12.9,8.5Hz,3H),2.15-2.01(m,1H),1.95(d,J＝12.9Hz,2H),1.75(d,J＝13.5Hz,6H),1.68-1.55(m,2H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。MS m/z(ESI):911.0[M+H] +
实施例192
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E192(类白色固体,7.6mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.34(s,1H),7.92(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.64-7.55(m, 3H),7.40(t,J＝10.0Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(d,J＝10.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.40(s,1H),5.02(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.48(s,2H),4.40-4.31(m,2H),4.16(t,J＝5.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.93-2.52(m,16H),2.43-2.34(m,2H),2.26(s,3H),2.22-2.18(m,2H),2.09-2.04(m,1H),1.96-1.94(m,2H),1.74(s,3H),1.71(s,3H),1.65-1.58(m,2H),0.76-0.74(m,3H)。MS m/z(ESI):931.0[M+H] +.
实施例193
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E193(黄色固体,15mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.50(s,1H),8.42(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.64-7.51(m,2H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.29-7.17(m,2H),5.15(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),4.62(t,J＝5.0Hz,2H),4.58-4.44(m,2H),4.24(s,3H),4.04-3.89(m,12H),3.59-3.46(m,4H),2.99-2.78(m,2H),2.64-2.35(m,7H),2.22-2.17(m,1H),1.87(s,3H),1.84(s,3H),1.03(s,3H)。MS m/z(ESI):932.2[M+H] +.
实施例194
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E194(淡黄色固体,10mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.21(s,1H),8.10-7.95(m,3H),7.73-7.65(m,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.19-7.13(m,2H),5.17(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.69(d,J＝17.5Hz,1H),4.64(t,J＝4.5Hz,2H),4.53(d,J＝17.5Hz,1H),4.08-3.96(m,14H),3.92-3.75(m,6H),2.98-2.88(m,1H),2.82-2.54(m,8H),2.24-2.16(m,1H),1.82(s,3H),1.79(s,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。MS m/z(ESI):949.1[M+H] +。
实施例195
参考化合物C-1的方法制得化合物E195(淡黄色固体，72mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.51-12.43(m,1H),12.14(s,1H),11.04(s,1H),8.35(br s,2H),7.68-7.62(m,3H),7.35(br s,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),6.86(s,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.84-4.65(m,3H),4.46(d,J＝18.4Hz,1H),3.97-3.66(m,13H),3.50-3.38(m,1H),3.19(d,J＝6.5Hz,2H),3.00-2.90(m,1H),2.81(d,J＝18.8Hz,2H),2.66-2.53(m,3H),2.41(ddd,J＝27.0,13.6,4.8Hz,1H),2.25(d,J＝8.9Hz,2H),2.09-1.90(m,3H),1.81(s,3H),1.79(s,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).MS m/z(ESI):953.3[M+H] +。
实施例196
参照化合物C-6的方法，制得标题化合物E196(白色固体,7.2mg,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ2.24-11.92(m,1H),10.99(s,1H),9.97-9.70(m,1H),8.50-8.13(m,2H),7.72-7.60(m,1H),7.57-7.36(m,4H),7.31-7.17(m,2H),7.05(br dd,J＝7.8,11.3Hz,2H),6.41(br s,1H),6.29(br d,J＝7.8Hz,1H),5.12(br dd,J＝4.8,13.3Hz,1H),3.82(s,1H),3.94-3.73(m,1H),3.98-3.65(m,1H),3.52(br t,J＝7.9Hz,2H),3.39-3.30(m,1H),3.42-3.26(m,3H),3.00-2.84(m,3H),2.72(br s,2H),2.53-2.52(m,1H),2.58(br d,J＝17.1Hz,1H),2.47-2.38(m,2H),2.48-2.30(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.86(br d,J＝10.8Hz,2H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.46-1.45(m,1H),1.05(t,J＝6.9Hz,3H)；MS m/z(ESI):889.3[M+H] +.
实施例197
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E197(白色固体,4mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.25-8.19(m,2H),7.81-7.69(m,2H),7.58(s,1H),7.44(t,J＝7.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.12(s,1H),7.07(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.99(s,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.75(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),4.54-4.41(m,2H),4.08-3.50(m,15H),3.13(ddd,J＝57.2,38.5,9.1Hz,4H),2.93(ddd,J＝16.6,11.1,4.3Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.65(d,J＝6.7Hz,4H),2.47-2.26(m,3H),2.11(dd,J＝28.7,23.6Hz,3H),1.79(d,J＝13.5Hz,6H),1.02(s,3H)。MS m/z(ESI):910.6[M+H] +
实施例198
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E198(白色固体,10mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.88(d,J＝3.3Hz,1H),7.81(dd,J＝13.2,7.8Hz,1H),7.69-7.58(m,4H),7.49(s,1H),7.17(s,1H),7.11(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.78(s,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.44(d,J＝10.7Hz,2H),4.36(dd,J＝17.7,9.9Hz,2H),3.97-3.48(m,14H),3.13(s,2H),2.87-2.71(m,3H),2.35(ddd,J＝84.9,44.7,9.9Hz,6H),2.07(dd,J＝6.6,3.7Hz,1H),1.94(d,J＝10.0Hz,2H),1.73(d,J＝13.4Hz,6H),0.88(s,3H)。MS m/z(ESI):933.6[M+H] +
实施例199
参照化合物C-6的方法，制得标题化合物E199(白色固体,4mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.13(s,1H),8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.68(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),7.56(t,J＝14.3Hz,2H),7.44(dd,J＝18.6,11.1Hz,2H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.08(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),4.47(q,J＝16.8Hz,2H),4.01(s,3H),3.86(d,J＝76.6Hz,12H),3.51-3.42(m,3H),3.28-3.12(m,4H),2.93(ddd,J＝18.9,13.7,5.5Hz,1H),2.84-2.76(m,1H),2.75-2.58(m,4H),2.56-2.48(m,1H),2.43(d,J＝10.1Hz,2H),2.27(s,2H),2.19(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),1.81(d,J＝13.5Hz,6H),1.10(s,3H)。MS m/z(ESI):975.1[M+H] +
实施例200
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E200(白色固体,8mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.35(s,1H),7.85(dd,J＝13.0,7.7Hz,1H),7.75(d,J＝2.6Hz,1H), 7.65-7.57(m,2H),7.56-7.42(m,2H),7.39-7.27(m,2H),6.85(s,1H),6.75(d,J＝2.5Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.67-4.50(m,2H),4.46-4.24(m,2H),4.00-3.62(m,12H),3.54-3.45(m,1H),3.23-3.21(m,3H),3.04-2.88(m,2H),2.87-2.63(m,2H),2.5-2.30(m,3H),2.26(d,J＝11.8Hz,2H),2.13-1.96(m,3H),1.73(d,J＝13.4Hz,6H),0.89(s,3H)。MS m/z(ESI):935.1[M+H] +.
实施例201
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E201(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.29(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.42(t,J＝10.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.26(dd,J＝20.0,5.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.29(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.65-4.56(m,2H),4.41(t,J＝5.0Hz,2H),4.11(s,3H),4.02(s,3H),3.28(d,J＝10.0Hz,2H),3.07-2,80(m,14H),2.68-2.59(m,2H),2.34-2.29(m,1H),2.20-2.18(m,5H),1.94(s,3H),1.92(s,3H),1.91-1.83(m,2H)。MS m/z(ESI):917.0[M+H] +
实施例202
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E202(黄色固体,30mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.20(s,1H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.57-7.48(m,2H),7.47-7.46(m,2H),7.44(s,1H),6.92(s,1H),6.62(t,J＝2.0Hz,1H),5.13(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),4.63(t,J＝4.5Hz,2H),4.48(dd,J＝27.5,17.0Hz,2H),4.04-3.45(m,14H),3.33-3.27(m,2H),2.95-2.87(m,3H),2.81-2.77(m,1H),2.56-2.47(m,3H),2.33(d,J＝11.5Hz,2H),2.19-2.16(m,1H),2.07-2.03(m,2H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.09(s,3H)。MS m/z(ESI):935.2[M+H] +
实施例203
参考化合物C-1的方法制得化合物E203(白色固体，25mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ13.04-11.92(m,2H),10.98(s,1H),8.53-8.21(m,1H),8.17-7.97(m,1H),7.75-7.66(m,3H),7.43(br s,2H),7.27(s,2H),7.17(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.09(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.30(d,J＝17.3Hz,1H),3.80(s,5H),3.70-3.56(m,7H),3.42(d,J＝6.5Hz,1H),3.18(s,2H),2.97-2.86(m,1H),2.81(s,2H),2.62(dd,J＝17.4,7.3Hz,4H),2.44-2.34(m,1H),2.24(s,2H),2.03-1.89(m,3H),1.84(d,J＝13.7Hz,6H),1.12(s,3H).MS m/z(ESI):891.0[M+H] +
实施例204
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E204(淡黄色固体,8.2mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.31(s,2H),7.62(s,1H),7.38(d,J＝60.6Hz,3H),7.12-7.04(m,2H),6.94(s,1H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.59(d,J＝17.5Hz,1H),4.53(t,J＝4.3Hz,2H),4.43(d,J＝17.5Hz,1H),4.01-3.72(m,13H),3.64-3.54(m,1H),3.38-3.28(m,2H),3.15-2.96(m,2H),2.92-2.78(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.52-2.42(m,1H),2.32(d,J＝10.1Hz,2H),2.19-2.05(m,3H),1.81(d,J＝13.5Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):909.0[M+H] +。
实施例205
参考实施例E67的合成方法，制得标题产物E205(淡黄色固体,3.6mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.50-8.02(m,2H),7.73(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.45(t,J＝7.3Hz,1H),7.41-7.31(m,1H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),7.04(s,1H),5.24-5.17(m,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47(q,J＝17.1Hz,2H),4.32-4.21(m,1H),4.04-3.62(m,12H),3.47-3.37(m,2H),3.21-3.07(m,4H),2.98-2.87(m,1H),2.84-2.72(m,3H),2.66(d,J＝7.3Hz,2H),2.55-2.38(m,3H),2.28- 2.16(m,3H),1.91(d,J＝13.5Hz,6H),1.15(t,J＝7.3Hz,3H)。MS m/z(ESI):929.1[M+H] +。
实施例206
参考实施例E67的合成方法，制得标题产物E206(淡黄色固体,6.2mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.96(d,J＝10.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.74-7.60(m,3H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H),5.19(t,J＝6.9Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.53-4.42(m,2H),4.32-4.23(m,1H),4.06(s,3H),4.04-3.70(m,15H),3.19-3.09(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.83-2.55(m,9H),2.55-2.45(m,1H),2.23-2.15(m,1H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)。MS m/z(ESI):974.5[M+H] +。
实施例207
参照实施例E111的合成方法，制得标题化合物E207(白色固体,4.0mg)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.39-8.19(m,1H),8.16(s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.62(dd,J＝7.1,1.2Hz,1H),7.60-7.52(m,3H),7.45(t,J＝7.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.08(s,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.69(d,J＝17.4Hz,1H),4.57(d,J＝17.4Hz,1H),4.15-3.97(m,8H),3.92(s,3H),3.80-3.70(m,3H),3.46(dd,J＝9.8,6.0Hz,2H),3.29-3.16(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.70-2.63(m,3H),2.45(d,J＝10.7Hz,2H),2.31-2.19(m,3H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.68(s,3H),1.66(s,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):912.6[M+H]+。
实施例208
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E208(淡黄色固体,10mg，盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.43(s,2H),7.79-7.69(m,1H),7.61-7.41(m,5H),7.17(s,1H),5.16 (dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.74-4.70(m,2H),4.50(q,J＝17.1Hz,2H),4.14-3.75(m,16H),3.60-3.50(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.78-2.68(m,2H),2.54-2.46(m,3H),2.40-2.30(m,2H),2.24-2.17(m,1H),1.94(s,3H),1.91(s,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。MS m/z(ESI):909.0[M+H] +。
实施例209
参考实施例E67的合成方法，制得目标产物E209(淡黄色固体,15mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.22(s,2H),7.79-7.70(m,2H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.56-7.45(m,4H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.27(m,3H),5.16(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),5.01-4.92(m,2H),4.76(d,J＝12.8Hz,2H),4.42-4.38(m,2H),4.20(s,2H),4.07-3.93(m,4H),3.97(s,3H),3.78-3.46(m,4H),2.96-2.86(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.72(q,J＝7.3Hz,2H),2.58-2.38(m,5H),2.21-2.13(m,1H),1.90(d,J＝13.6Hz,6H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H)。MS m/z(ESI):887.4[M+H] +。
实施例210
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E210(黄色固体,1.5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.47(s,1H),8.37(s,1H),7.87(dd,J＝13.0,8.0Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.71-7.69(m,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.01(s,1H),5.14(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),4.59(t,J＝4.5Hz,2H),4.48(dd,J＝27.5,17.0Hz,2H),3.97-3.85(m,14H),3.38-3.32(m,2H),3.18-3.14(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.52-2.40(m,5H),2.21-2.18(m,3H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.02(s,3H)。MS m/z(ESI):917.9[M+H] +.
实施例211
向211d(20mg,32.07umol)的乙二醇(0.5mL)溶液中加入2((10.14mg,32.07umol))和对甲苯 磺酸(5.52mg,32.07umol)。随后反应体系在80℃下反应10h。反应体系直接制备分离(甲酸体系)得到标题化合物E211(黄色固体，2.6mg,). 1H NMR(400M,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.99(s,1H),8.46-8.43(m,1H),8.15-8.11(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.52(m,3H),7.49-7.46(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.20-7.01(m,2H),6.88(s,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.58-4.11(m,5H),3.78(s,4H),3.11-3.08(m,2H),3.00-2.87(m,3H),2.04-1.95(m,3H),1.87-1.80(m,3H),1.77(d,J＝13.2Hz,6H),1.68-1.65(m,2H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H).MS m/z(ESI):903.7[M+H] +.
实施例212
将化合物212c(135mg,188.58umol)溶解在THF(2mL)中，然后加入PPh 3(80.00mg,3.05umol)和DEAD(45.00mg,258umol)，搅拌1min，再加入化合物189d-7(50.00mg,179.7umol)，在45℃、N 2保护下搅拌过夜。反应液减压浓缩。粗品经层析柱分离，进一步经prep-HPLC制得化合物E212(白色固体，4.4mg)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.01(s,1H),10.16(s,1H),8.22-8.15(m,1H),8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.74-7.66(m,3H),7.56-7.48(m,3H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.0Hz,1H),6.75(s,1H),5.10(dd,J＝12.8,4.3Hz,1H),4.43-4.26(m,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.04-2.84(m,5H),2.66-2.57(m,8H),2.55-2.33(m,6H),2.04–1.97(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.71(s,3H),1.69(s,3H),1.61-1.48(m,2H),1.32(s,6H),0.88-1.07(m,3H).MS m/z(ESI):976.5[M+H] +.
实施例213
参考实施例212的方法制得化合物E213((白色固体，1.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.99(brs,1H),10.16(s,1H),8.21-8.16(m,1H),8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),7.66(s,1H),7.53-7.48(m,3H),7.41-7.37(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.75(s,1H),5.06-5.12(m,1H),4.42-4.24(m,2H),4.03(br s,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.93-3.00(m,5H),2.67-2.62(m,8H),2.44-2.24(m,5H),2.01-1.98(m,1H),1.86-1.82(m,2H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.24(s,2H),1.15(s,6H),0.88-1.07(m,3H).MS m/z(ESI):976.5[M+H] +.
实施例214
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E214(白色固体,10mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.64-7.62(m,2H),7.51(dd,J＝14.3,8.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.68(s,1H),5.10-4.99(m,2H),4.36(q,J＝17.2Hz,2H),4.18(s,2H),3.76(d,J＝4.4Hz,3H),3.35(t,J＝7.1Hz,1H),3.02(d,J＝11.6Hz,4H),2.93-2.75(m,6H),2.74-2.64(m,5H),2.38(dd,J＝13.0,5.1Hz,3H),2.17(s,3H),2.11-2.02(m,3H),1.72(s,2H),1.64(d,J＝13.5Hz,6H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)。MS m/z(ESI):931.0[M+H] +.
实施例215
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E215(白色固体,4.4mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.24-8.16(m,2H),7.81(s,1H),7.79(d,J＝10.0Hz,1H),7.69(dd,J＝15.0,5.0Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.24(dd,J＝20.0,5.0Hz,1H),5.15(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.63-4.46(m,4H),4.04-3.90(m,16H),3.68-3.62(m,4H),2.97-2.66(m,8H),2.58-2.47(m,5H),2.21-2.18(m,1H),1.87(s,3H),1.84(s,3H),1.22-1.10(m,3H)。MS m/z(ESI):944.5[M+H] +.
实施例216
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E216(白色固体,4mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.01(s,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,3H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(s,1H),7.50(d,J＝12.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,2H),7.00(s,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.61(dd,J＝30.7,18.1Hz,4H),4.09-3.58(m,17H),3.10(s,2H),2.96(d,J＝15.4Hz,1H),2.83(d,J＝2.4Hz,1H),2.56(dd,J＝13.0,8.5Hz,3H),2.43(s,3H),2.38(d,J＝11.9Hz,2H),2.24-2.09(m,3H),1.80(s,3H),1.78(s,3H),1.06(s,3H)。MS m/z(ESI):915.0[M+H] +.
实施例217
参照化合物E67的方法，制得标题化合物E217(白色固体,4mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.70(s,2H),7.63(s,1H),7.55(dd,J＝12.9,7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.35-7.23(m,2H),6.91(s,1H),5.09(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.63-4.19(m,4H),3.90(d,J＝16.2Hz,3H),3.84-3.44(m,12H),3.26(s,2H),3.06(dd,J＝14.1,12.4Hz,2H),2.89-2.64(m,2H),2.52-2.38(m,3H),2.27(d,J＝11.6Hz,2H),2.10(dd,J＝9.1,3.8Hz,3H),1.69(d,J＝13.5Hz,6H),0.97(s,3H)。MS m/z(ESI):901.0[M+H] +.
实施例218
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E218(白色固体,10mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.47(s,1H),11.40(s,1H),10.98(s,1H),9.92(s,1H),8.76(s,1H),8.50-7.92(m,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(dd,J＝13.6,7.9Hz,1H),7.51-7.21(m,4H),7.18(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.88(s,1H),5.12-5.08(m,1H),4.58-4.53(m,2H),4.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.31(d,J＝17.3Hz,1H),3.99-3.65(m,13H),3.51-3.34(m,1H),3.27-3.11(3,2H),3.01-2.73(m,3H),2.65-2.53(m,3H),2.45-2.36(m,1H),2.34(s,3H),2.29-2.21(m,2H),2.09-1.90(m,3H),1.70(d,J＝13.6Hz,6H),1.08(d,J＝8.7Hz,3H)。MS m/z(ESI):932.1[M+H] +.
实施例219
参考化合物C-1的方法制得化合物E219(白色固体，3.71mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.99(s,1H),10.46(s,1H),8.29-8.50(m,2H),8.08(s,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.28(m,3H),7.20(s,1H),7.12-7.04(m,2H),6.79(s,1H),5.09(dd,J＝13.5,5.2Hz,1H),4.36-4.16(m,4H),3.78(s,3H),3.33-3.11(m,5H),2.92-2.76(m,10H),2.42-2.32(m,5H),2.29(s,3H),2.02-1.81(m,5H),1.66(s,3H),1.62(s,3H),1.07(t,J＝7.3Hz,3H).MS m/z(ESI):931.4[M+H] +.
实施例220
参考化合物C-1的方法制得化合物E220(白色固体，2.31mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.99(s,1H),10.58(s,1H),8.52-8.33(m,3H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.55-7.33(m,2H),7.32-7.23(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.07(d,J＝6.8Hz,2H),6.80(s,1H),5.08(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),4.42-4.10(m,4H),3.77(s,3H),3.08-2.98(m,3H),2.96-2.85(m,2H),2.71-2.60(m,11H),2.42-2.23(m,4H),2.01-1.94(m,1H),1.92-1.83(m,2H),1.70-1.50(m,8H),1.11-1.02(m,3H).MS m/z(ESI):917.4[M+H] +.
实施例221
参考化合物C-1的方法制得化合物E221(白色固体，4.55mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.16(s,1H),10.99(s,1H),8.49-8.39(m,1H),8.34-8.23(m,1H),8.12(d,J＝11.7Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.20(s,1H),7.13-7.04(m,2H),6.77(s,1H),5.13-5.04(m,1H),4.43-4.37(m,1H),4.31-4.25(m,1H),4.22-4.15(m,2H),3.75(s,3H),3.07-2.97(m,4H),2.75-2.65(m,6H),2.45-2.35(m,5H),2.04-1.94(m,2H),1.91-1.83 (m,3H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.66-1.50(m,3H).MS m/z(ESI):889.5[M+H] +.
实施例222
参考实施例E67方法制得化合物E222(白色固体，9.56mg甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.02(s,1H),10.16(s,1H),8.32(s,1H),8.19-8.18(m,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.73-7.72(m,2H),7.66-7.51(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.11-7.09(m,2H),6.96-6.94(m,1H),6.75(s,1H),5.14-5.13(m,1H),4.95-4.90(m,1H),4.40-4.19(m,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.70-3.60(m,3H),2.99-2.96(m,3H),2.90-2.29(m,12H),2.20-1.83(m,8H),1.71(s,3H),1.68(s,3H),1.56-1.50(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。MS m/z(ESI):974.5[M+H] +.
实施例223
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E223(白色固体,5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.19-8.00(m,2H),7.59(d,J＝10.0Hz,2H),7.45-7.21(m,3H),7.00(s,1H),6.95(d,J＝10.0Hz,1H),6.85(s,1H),5.02(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),3.91-3.63(m,14H),3.50-3.34(m,4H),3.06(s,3H),2.92-2.66(m,4H),2.56-2.51(m,2H),2.42-2.34(m,1H),2.27-2.25(m,2H),2.07-1.95(m,3H),1.80(s,3H),1.77(s,3H),1.07-0.98(m,3H)。MS m/z(ESI):897.8[M+H] +.
实施例224
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E224(白色固体,5.5mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.58(s,1H),7.56-7.51(m,2H), 7.44-7.34(m,2H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝10.0Hz,2H),6.75(s,1H),5.00(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.35-4.26(m,2H),3.87(s,3H),3.77(s,3H),3.62-3.45(m,4H),3.13-3.06(m,4H),3.02-2.93(m,5H),2.83-2.32(m,12H),2.17-1.78(m,6H),1.70(s,3H),1.67(s,3H),0.95-0.94(m,3H)。MS m/z(ESI):944.1[M+H] +.
实施例225
参照化合物C-1的方法，制得标题化合物E225(白色固体,8mg,盐酸盐)。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.21(s,1H),7.80(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),7.70-7.68(m,2H),7.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.06(s,1H),6.98(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),6.62(s,1H),5.01(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.40-4.31(m,2H),4.16(t,J＝7.5Hz,2H),3.76(s,3H),2.94-2.53(m,15H),2.44-2.34(m,2H),2.30(s,3H),2.26-2.21(m,2H),2.09-1.94(m,4H),1.75(s,3H),1.72(s,3H),1.66-1.59(m,2H),0.78-0.75(m,3H)。MS m/z(ESI):930.6[M+H] +.
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
生物学测试
实验细胞
本专利中所使用的细胞系(由WUXI APPTEC提供)如下表所示，
细胞名称 简称 基质
BaF3(EGFR Del19/T790M/C797S) DTC RPMI1640+10％FBS
BaF3(EGFR Del19/C797S) DC RPMI1640+10％FBS
BaF3(EGFR Del19) D RPMI1640+10％FBS
BaF3(EGFR L858R/T790M/C797S) LTC RPMI1640+10％FBS
BaF3(EGFR L858R/C797S) LC RPMI1640+10％FBS
BaF3(EGFR L858R) L RPMI1640+10％FBS
BaF3(EGFR WT) WT RPMI1640+10％FBS+10ng/ml EGF
BaF3亲代 parental RPMI1640+10％FBS+10ng/ml mIL3
化合物半数抑制浓度(IC50)测定：
本发明化合物IC50采用Promega公司的CellTiter GLO试剂来进行测定。步骤如下：
将肿瘤细胞系在指定培养基中在37℃，5％CO 2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板，细胞密度为2000-4000个细胞/每孔。第二天，将本发明化合物进行系列稀释后加 入细胞中，阴性对照为DMSO，空白对照为不含细胞的培养液。将培养细胞的微孔板放回培养箱中继续培养72小时；按照CellTiter GLO试剂说明书将检测试剂加入细胞培养液中，在EnVision酶标仪(PerkinElmer)上检测发光信号，进行细胞活性测定。
本发明化合物对细胞的生长抑制通过Prism Graphpad软件进行绘制并统计本发明化合物IC50。具体数据如下表5和表6所示：
表5
表6
采用上述相同的实验方法测试本发明化合物对细胞的生长抑制，通过Prism Graphpad软件进行绘制并统计本发明化合物IC50。具体数据如下表7所示：
表7
通过表5、6、7数据得出，本发明所示的实施例化合物在多种EGFR突变型的BaF3细胞增殖活性试验中具有良好的抑制作用和选择性。
EGFR蛋白丰度分析
稳定表达人EGFR-DTC，EGFR-LTC，EGFR-DC的小鼠Ba/F3细胞培养在培养皿中，培养基为含10％胎牛血清(FBS,Biological Industries，产品号04-001-1A)，0.1％青霉素/链霉素溶液(P/S)的RPMI-1640(Gibco，产品号11875093)，置于温度37℃，相对湿度95％，5％CO 2的无菌培养箱中培养。取指数生长期的细胞，以50000个细胞/孔的密度接种到12孔板(Corning，产品号3513)中，每孔加入1mL培养基。24小时后，将本文披露的、不同浓度的化合物加入到已接种细胞的孔中，DMSO终浓度为0.1％。24小时后，细胞在SDS裂解溶液(1.45g SDS，0.2g Tris碱，6mL甘油，20mg溴酚蓝，310mg DTT，d 2H 2O定容于40mL)中裂解，通过标准的分子生物学技术Western blot免疫印迹的方法检测、分析EGFR水平。细胞裂解液在95℃煮沸8分钟，混匀离心后，裂解液中的细胞总蛋白通过SDS-PAGE(金斯瑞，产品号M00654)，印迹转移到NC膜(GE，产品号1060002)上，室温在封闭缓冲液(TAKARA，产品号T7131A)中孵育封闭60分钟，4℃一抗孵育过夜，使用的抗体有：抗EGFR(#4267S，1：1000)、抗phoso-EGFR(#3777S，1：1000)、抗GAPDH(#5174S，1:10000)、抗Actin(#5125S，1:10000)(均购买自Cell Signaling Technology)。室温用TBST洗三次，每次10分钟。之后，在室温含有二抗(#7074S，1:10000，购买自Cell Signaling Technology)的封闭缓冲液中孵育60分钟。室温用TBST洗三次，每次10分钟；最后用化学发光底物显影，使用Azure c300进行成像。
本发明化合物对EGFR-DTC，EGFR-LTC，EGFR-DC降解的DC 50<50nM,优选DC 50<20nM，进一步优选DC 50<10nM，进一步优选DC 50<5nM。具体结果参看表8：
表8
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明一个构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (39)

  1. 通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
    PIN——Linker——E (I)
    其中，
    PIN表示为：
    Q为C(R q1) 3、C(O)R q1、S(O)R q1、SO 2R q1、P(O)R q1R q2或NR q1R q2，R q1、R q2各自独立地选自氢、氨基、-C 1-5亚烷基R qn、-卤代C 1-5亚烷基R qn、-C 1-5亚烷氧基R qn、-C 3-8亚环烷基R qn、-3至8元亚杂环烷基R qn、-C(O)R qn、-S(O)R qn、SO 2R qn、-C(O)NR 00R qn、-NR 00C(O)R qn和-SO 2NR 00R qn；
    R qn选自氢、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
    J 1为N或CR J1，J 2为N或CR J2，J 3为N或CR J3，J 4为N或CR J4；
    V 1为N或CR 1，V 2为N或CR 2，V 3为N或CR 3，V 4为N或CR 4；
    R 1、R 2、R 3、R 4、R J1、R J2、R J3、R J4各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、羧基、硝基、卤素、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
    或者，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯；
    或，R J2、R J3与和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯，或，R J3、R J4与和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯，取代是指5至6元杂芳基或苯任选地被1、2、3或4个选自氢、卤素、氨基、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、卤代C 1- 3烷基、C 3-8环烷基和3至8元杂环烷基的取代基所取代；
    K 1为N或CR k1，K 2为N或CR k2，K 4为N或CR k4，
    R k1、R k2、R k4相同或不同，且各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、-C(O)NR aR b、卤素、C 1-10烷基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-O-C 3-8环烷基、-O-3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
    R k3不为氢，且R k3表示为-X 1-Rx，
    X 1选自O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、 -NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR x1R x2) x-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环烷基、C 6-10亚芳基和5至14元亚杂芳基；
    Rx表示为-(CR x3R x4) x2-R xn或氘，
    R x1、R x2、R x3、R x4、R xn各自独立地选自氢、氰基、羟基、乙酰基、卤素、硝基、醛基、羧基、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或者，R x1、R x2与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；
    x、x2各自独立地为0、1、2、3、4或5，x、x2不同时为0；
    或者，R J3、R k3连接形成化学键；
    L 5、L 6各自独立地选自O、S、NR 00、C(O)NR 00、NR 00C(O)、C 1-10亚烷基、卤代C 1-10亚烷基、C 1-10亚烷氧基、C 2-10亚烯基和C 2-10亚炔基；
    环A为饱和或不饱和单环亚烷基、单环亚杂环基、多环亚烷基或多环亚杂环基；
    环B为饱和或不饱和单环亚烷基、单环亚杂环基、多环亚烷基或多环亚杂环基；
    R为化学键、饱和或不饱和单环亚烷基、单环亚杂环基、多环亚烷基、多环亚杂环基、被1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、3至8元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、氘、卤素、＝O、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基和3至8元杂环基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述单螺亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述双环亚杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述单环亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3至8元杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    Linker不存在，或Linker表示为：C 1-20亚烷基链，且任一个或多个亚甲基可以任选地被一个或多个R L所替代，R L相同或不同，且R L选自O、S、NR 00、-C(O)-、SO、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-CR 00＝CR 00-、-C≡C-、-(CH 2) r-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环基、C 6-10亚芳基和5至14元亚杂芳基；且任一亚甲基可以被1个或2个R L’所取代，R L’相同或不同，且为氢、卤素、氨基、硝基、氰基、乙酰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基，或两个R L’与相连的C原子共同围合形成C 3-8环烷基或3至8元杂环基；r为1、2、3、4或5；
    E表示为：
    G 1为N或CR G1，G 2为N或CR G2，G 3为N或CR G3，G 4为N或CR G4；
    R G1、R G2、R G3、R G4其中之一与W连接，其他各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、酰胺基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
    环D不存在，从而L 7与G 1所在的芳环上的C原子或N原子连接，或者，环D为取代或未取代的C 6-10芳基或取代或未取代的5-14元杂芳基；取代是指C 6-10芳基或5-14元杂芳基在各自化合价允许的范围内任选地被1、2或3个选自氢、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷基、卤代C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、氰基、硝基、酰胺基、氨基和乙酰基的取代基所取代；
    或者，环D为
    G 5、G 6、G 7独立地为O、S、N或C原子，其任选地被1或2个R G所取代，R G为氢、羟基、氨基、氰基、乙酰基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2- 10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；或两个R G与相连的C原子共同形成C＝O、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
    Z 3、Z 4各自独立地选自O、S或NR 00；Z 5为CR 00或N；或Z 5所在的环不存在；
    L 7为化学键、O、S、NR 00、C(O)NR 00、NR 00C(O)、C 1-5亚烷基、卤代C 1-5亚烷基、C 1-5亚烷氧基、C 2-6亚烯基或C 2-6亚炔基；
    W为化学键、O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CR 00＝CR 00-、-C≡C-、-(CR 23R 24) r2-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环基、C 6-10亚芳基和5至14元亚杂芳基；
    R a、R b、R 00、R 01、R 02、R 03、R 04、R 23、R 24各自独立地选自氢、氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR cR d、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
    或，R 01、R 02或R 03、R 04与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；或R 23、R 24与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；或R a、R b与相连N原子共同围合形成3至8元杂环基；
    r2为0、1、2、3或4；
    R c、R d各自独立地为氢、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、卤代C 1-5烷基；或R c、R d与相连的N原子共同围合形成3至8元杂环基；
    上述的C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基、饱和或不饱和的单环、单环杂环、多环和多环杂环是未取代的或在化合价允许的范围内各自独立地被1、2、3、4或更多个选自以下B2组基团所取代，B2组基团选自氢、＝O、氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-5烷硫基、NR eR f、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基； 其中，R e、R f各自独立地为氢、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基和卤代C 1-5烷基；
    条件是：
    当PIN为式(Ia)，Q为S(O) 2-异丙基时，R k3、R k4均不为甲基；
    当PIN为式(Ib)，环B为 Q为P(O)(CH 3) 2，J 1、J 2、J 3、J 4、V 3、K 1为CH，V 1、V 2为N时，R 4不为溴，或R k3、R k4均不为甲基。
  2. 如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，通式(I)所示的化合物中，
    E表示为：
    R 1、R 2、R 3、R 4、R J1、R J2、R J3、R J4各自独立地选自：氢、羟基、氰基、乙酰基、羧基、硝基、卤素、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
    或者，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯；
    或，R J2、R J3和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯，或，R J3、R J4和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基或苯，
    取代是指5至6元杂芳基或苯任选地被1、2、3或4个选自氢、卤素、氨基、氰基、乙酰基、C 1- 5烷基、C 1-5烷氧基、卤代C 1-3烷基、C 3-8环烷基和3至8元杂环烷基的取代基所取代；
    x、x2各自独立地为0、1、2、3、4或5，x、x2不同时为0；
    或者，R J3、R k3连接形成化学键；
    Linker表示为
    L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地表示为-R L1-(CR 21R 22) n3-R L2-(CR 31R 32) n2-；
    R L1、R L2各自独立地为化学键、O、S、NR 00、-C(O)-、SO、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR 41R 42) r-、-(CR 41R 42) r-O-、-O-(CR 41R 42) r-、C 3-8亚环烷基或3至8元亚杂环烷基、C 6-10亚芳基或5至14元亚杂芳基；
    n2、n3、r各自独立地为0、1、2、3或4；
    R 21、R 22、R 31、R 32、R 41、R 42各自独立地选自氢、氰基、乙酰基、羟基、卤素、C 1-10烷基、卤 代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或，R 21、R 22与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；
    L 5、L 6各自独立地选自O、S、NR 00、C(O)NR 00、NR 00C(O)、C 1-10亚烷基、卤代C 1-10亚烷基、C 1-10亚烷氧基、C 2-10亚烯基和C 2-10亚炔基；
    W为化学键、O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR 23R 24) r2-、C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环烷基、C 6-10亚芳基或5至14元亚杂芳基；
    R 23、R 24各自独立地选自氢、氰基、乙酰基、羟基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或，R 23、R 24与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；r2为0、1、2、3或4；
    Z 1为CH或N，Z 2为CR z1R z2、NR 00或C(O)；
    R z1、R z2各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或，R z1、R z2与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；
    G 1为N或CR G1，G 2为N或CR G2，G 3为N或CR G3，G 4为N或CR G4；
    R G1、R G2、R G3、R G4其中之一与W连接，其他各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、卤素、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；
    R 00、R a、R b各自独立地为氢、氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR cR d、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；或R a、R b与相连N原子共同围合形成3至8元杂环烷基；
    R c、R d各自独立地为氢、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、卤代C 1-5烷基；或R c、R d与相连的N原子共同围合形成3至8元杂环烷基；
    上述的C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基、饱和或不饱和的单环、单环杂环、多环和多环杂环是未取代的或在化合价允许的范围内各自独立地被1、2、3、4或更多个选自以下B2组基团所取代，B2组基团选自氢、氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-5烷硫基、NR eR f、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；其中，R e、R f各自独立地为氢、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基或卤代C 1-5烷基；
    条件是：
    当PIN为式(Ia)，Q为S(O) 2-异丙基时，R k3、R k4均不为甲基；
    当PIN为式(Ib)，环B为吡嗪时，R k3、R k4均不为甲基。
  3. 如权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其 中，
    R k2、R k4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、酰胺基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-3亚烷基OC 1-3烷基、C 3-6环烷基和C 3-6杂环烷基；所述C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1- 3亚烷基OC 1-3烷基、C 3-6环烷基和C 3-6杂环烷基任选地被0、1、2、3或更多个选自氘、羟基、氰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基的取代基所取代；或R k1、R k2各自独立地为氢、F、Cl、Br、I、氨基、羟基、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-3亚烷基OC 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基；优选地，R k2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基或-O-氧杂环丁烷基；优选地R K4选自氢、氘、酰胺基、氰基或C 1-5烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基；
    和/或，X 1选自O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)O-、-CH＝CH-、-C≡C-、C 1-5亚烷基、C 3-6亚环烷基、3至6元亚杂环烷基、亚苯、5至6元亚杂芳基和8至10元双环亚杂芳基，R 00选自氢和C 1-3烷基(优选甲基、乙基或丙基；优选为氢或甲基)；
    和/或，R k3选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、醛基、硝基、羧基、乙酰基、-CO氨基、SOC 1-5烷基、SO 2C 1-5烷基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基、C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-O-C 3-6环烷基和-O-3至6元杂环烷基；优选地，R k3为羟基、氰基、醛基、硝基、羧基、乙酰基、-CO氨基或-SO 2甲基；或者，R k3为F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；或者，R k3为C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基、C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-O-C 3-6环烷基或-O-3至6元杂环烷基，所述C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-5亚烷基、C 1-5烷基、C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基任选地被0、1、2、3、4、5或更多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；
    和/或，R 4为羟基、氰基、乙酰基、羧基、硝基、卤素、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；所述C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基任选地被0、1、2或3个R 41取代；或者，R 4为卤素、C(O)NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、苯基、5或6元杂芳基、7至11元螺环基或8至12元螺杂环基，所述C 3-8环烷基、3至8元杂环基、苯基、5或6元杂芳基、7至11元螺环基和8至12元螺杂环基任选地被0、1、2或3个R 41取代；优选地，R 4选自氟、氯、溴、氨基、酰胺基、乙酰基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、三氟甲基和C 1-6烷基；优选地，R 4为氢、-O-C 0-5亚烷基-C 3-8环烷基、-OC 0-5亚烷基-3至8元杂环基；优选地，R 4为被0、1或2个R 41取代的苯基或5或6元杂芳基；优选地，R 4选自被0、1或2个R 41取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、环戊基、四氢呋喃基、 四氢噻吩基、四氢吡咯基、环己基、氧杂环己基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；R 41选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、OC 3-8环烷基和-O-3至8元杂环基(R 41优选氢、氘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基或氮杂环戊基
    和/或，环A为3至8元单环亚杂环基、7至16元螺环亚杂环基、7至14元稠环亚杂环基、7至10元桥亚杂环基、亚苯基、5或6元单环亚杂芳基或8至10元双环亚杂芳基；优选地环A为5至7元单环亚杂环基；优选地，环A为7至11元单螺亚杂环基；
    和/或，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐；
    和/或，Linker表示为 L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地表示为-R L1-(CR 21R 22) n3-R L2-(CR 31R 32) n2-；R L1、R L2各自独立地为化学键、O、NR 00、-C(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR 41R 42) r-或C 3-8亚环烷基；n2、n3、r各自独立地为0、1、2、3或4；R 41和R 42各自独立地选自氢、乙酰基、卤素、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基或C 6-10芳基；或，R 21、R 22与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基；优选地，Linker表示为 L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地表示为-R L1-(CR 21R 22) n3-R L2-(CR 31R 32) n2-；R L1各自独立地为化学键、O、NR 00、-C(O)-、-(CR 41R 42) r-或C 3-8亚环烷基；R L2各自独立地为化学键、O、NR 00、-C(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、C 3-8亚环烷基；n2、n3、r各自独立地为0、1、2、3或4；R 41和R 42各自独立地选自氢或C 1-5烷基；或，R 21、R 22与相连C原子共同围合形成3至8元环烷基。
  4. 如权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，R k2为-CONH 2。
  5. 如权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    X 1为-(CR x1R x2) x-，
    R x1、R x2各自独立地选自氢、C 1-5烷基(优选C 1-3烷基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基)和C 1-5烷氧基，或R x1、R x2与相连的C共同围合形成C 3-6环烷基(优选环丙烷基或环丁烷基)或3至6元杂环烷基(优选氧杂环丁烷基)；x为0、1、2、3或4。
  6. 如权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    Rx为氢、氰基、羟基、乙酰基、卤素、氨基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯、5至6元杂芳基或8至10元双环杂芳基。
  7. 如权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R k3表示为-X 1-Rx，X 1选自C 3-8亚环烷基、3至8元亚杂环烷基、C 6-10亚芳基和5至14元亚杂芳基；Rx表示为-(CR x3R x4) x2-R xn，R x3、R x4、R xn各自独立地选自氢、氰基、羟基、乙酰基、卤素、硝基、醛基、羧基、氨基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-5烷硫基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基和5至14元杂芳基；或者，R x1、R x2与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；x2为0、1、2、3或4。
  8. 如权利要求3所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    X 1为5至6元亚杂芳基或8至10元双环亚杂芳基，和
    Rx为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2。
  9. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R k3选自
    R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；优选地，R k3为被0、1或2个选自R b的取代基取代的5或6元杂环基，R b选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基。
  10. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    环A表示为：
    其中，Y 1、Y 2各自独立地为CH或N，Y 3、Y 4各自独立地为CH或N，t1、t2、t3、t4各自独立地为0、1、2或3，t5、t6各自独立地为0、1、2或3；条件是：t1、t3不同时为0，t2、t4不同时为0。
  11. 如权利要求3所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映 异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，环A选自
  12. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R为化学键，或R为3至8元单环亚杂环基、7至16元螺环亚杂环基、7至10元双环稠亚杂环基、7至10元桥亚杂环基、5或6元亚杂芳基或8至10元双环亚杂芳基；优选地，R为化学键；优选地，R为5至7元单环亚杂环基；优选地，R为7至11元单螺亚杂环基或8至10元双环亚杂芳基；优选地，R为被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基或8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、氘、卤素、＝O、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或3至8元杂环基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基或杂环基。
  13. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，R表示为：
    环C1为5至6元杂芳基或苯，环C2为5至6元饱和或不饱和单环或5至6元饱和或不饱和单杂环；该5至6元杂芳基、苯、5至6元饱和或不饱和单环或5至6元饱和或不饱和单杂环各自任选地被0、1、2、3或更多个选自氢、D、卤素、氨基、羟基、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 3- 8环烷基、5至7元杂环烷基、6至10元芳基和5至14元杂芳基所取代；优选地，环C2为5至7元氮杂环；
    Y 5、Y 6各自独立地为CH或N，Y 7、Y 8各自独立地为CH或N，s1、s2、s3、s4各自独立地为 0、1、2或3，s5、s6各自独立地为0、1、2或3；条件是：s1、s3不同时为0，s2、s4不同时为0。
  14. 如权利要求12所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    环C1选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑、苯、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪；环C2选自环戊烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑、环己烷、氧杂环己烷、哌啶、哌嗪、吗啉、苯、吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪；
    和/或，R选自
    其中， 与Linker连接，另一端与环A连接，或 与环A连接，而另一端与Linker连接；
    和/或，L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地选自-R L1-(CH 2) n5-R L2-(CH 2) n6-,R L1、R L2各自独立地为O、S、NR 00、-C(O)-、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)NR 00-、-NR 00C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-和(CH 2) r4；n5、n6、r4各自独立地为0、1、2、3或4，R 00为C 1-3烷基(优选甲基)；
    优选地，R L1、R L2各自独立地选自化学键、5或6元亚杂芳基、亚苯基、C 3-8亚环烷基、C 3-8亚杂环基、CH 2、CH 2CH 2、OCH 2CH 2、CH 2CH 2O、CH 2CH 2CH 2、亚乙烯基、亚乙炔基、 其中，所述5或6元亚杂芳基、亚苯基、C 3-8亚环烷基、C 3-8亚杂环基和任意亚甲基在各自化合价允许的范围内任选地被0、1、2或3个选自羟基、氰基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、NR aR b、乙酰基、-C(O)NR aR b、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、C 6- 10芳基和5至14元杂芳基所取代。
  15. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    L 1为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，n3为0、1、2或3，优选地，L 1为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22与相连的C共同围合形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基，n 3为1或2；
    优选地，L 1为O、S、NR 00、C(O)、C(O)NR 00、NR 00C(O)、-C(O)O-、-OC(O)-、SO、SO 2、SO 2NR 00或NR 00SO 2；R 00为氢或甲基；
    优选地，L 1为-CH＝CH-或-C≡C-；
    优选地，L 1为CH 2、CH 2CH 2或CH 2CH 2CH 2(优选CH 2或CH 2CH 2)；
    优选地，L 1为化学键；
    优选地，L 1为C 3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、亚苯基或5或6元亚杂芳基(优选亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚氮杂环戊基、亚环己基、亚哌啶基、亚哌嗪基、1,4-亚苯基、2,5-1H-亚吡咯基、3,5-1H-亚吡咯基、3,5-1H-亚吡唑基、2,5-1H-亚三氮唑基或亚四氮唑基)；
    和/或，L 2为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22、各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环 丁基、氧杂环丁烷基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，n3为0、1、2或3；优选地，L 2为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22与相连的C共同围合形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基，n 3为1或2；
    优选地，L 2为O、S、NR 00、C(O)、C(O)NR 00、NR 00C(O)、-C(O)O-、-OC(O)-、SO、SO 2、SO 2NR 00或NR 00SO 2；R 00为氢或甲基；
    优选地，L 2为-CH＝CH-或-C≡C-；
    优选地，L 2为CH 2、CH 2CH 2或CH 2CH 2CH 2(优选CH 2或CH 2CH 2)；
    优选地，L 2为化学键；
    优选地，L 2为C 3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、亚苯基或5或6元亚杂芳基；
    和/或，L 3为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，n3为0、1、2或3；优选地，L 3为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22与相连的C共同围合形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基，n 3为1或2；
    优选地，L 3为O、S、NR 00、C(O)、C(O)NR 00、NR 00C(O)、-C(O)O-、-OC(O)-、SO、SO 2、SO 2NR 00或NR 00SO 2；R 00为氢或C 1-3烷基(优选甲基、乙基或丙基)；
    优选地，L 3为-CH＝CH-或-C≡C-；
    优选地，L 3为CH 2、CH 2CH 2或CH 2CH 2CH 2(优选CH 2或CH 2CH 2)；
    优选地，L 3为化学键；
    优选地，L 3为C 3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、亚苯基或5或6元亚杂芳基；
    和/或，L 4为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，n3为0、1、2或3；优选地，L 4为(CR 21R 22) n3，R 21、R 22与相连的C共同围合形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基，n 3为1或2；
    优选地，L 4为O、S、NR 00、C(O)、C(O)NR 00、NR 00C(O)、-C(O)O-、-OC(O)-、SO、SO 2、SO 2NR 00或NR 00SO 2；R 00为氢甲基；
    优选地，L 4为-CH＝CH-或-C≡C-；
    优选地，L 4为CH 2、CH 2CH 2或CH 2CH 2CH 2(优选CH 2或CH 2CH 2)；
    优选地，L 4为化学键；
    优选地，L 4为C 3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、亚苯基或5或6元亚杂芳基；
    和/或，W为化学键、O、S、NR 00、-C(O)-、-S(O)-、SO 2、-C(O)NR 00-、-NR 00C(O)-、-NR 00C(O)NR 00-、-SO 2NR 00-、-NR 00SO 2-、-NR 00C(O)O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-(CR 43R 44) n8-、C 3-6亚环烷基、3至6元亚杂环烷基、亚苯基、5至6元亚杂芳基或8至10元亚芳基或亚杂芳基，R 00、R 43、R 44各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环戊基或环己基，或R 43、R 44与相连的C共同围合形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基，n 8为0、1、2或3；
    优选地，W为1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、亚哌嗪基或亚吡啶基；优选地，W为CH 2、O、S、-N(甲基)-、-CH＝CH-或C≡C；优选地，W为CH 2；优选地，W为O或S；优选地，W 为-CH＝CH-或C≡C；
    和/或，环B选自3至8元饱和或不饱和环烷基、3至8元饱和或不饱和杂环烷基、6至10元芳基和5至14元杂芳基；优选地，环B为5至7元饱和单杂环基、苯或5至6元杂芳基；优选地，环B为苯或5至6元杂芳基；优选地，环B为5至7元饱和单杂环基；优选地，环B为环戊烷、四氢吡咯、1,3-二氧戊环、氧杂环戊烷、1,4-二氧六环、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、哌啶、哌嗪、苯、吡啶、哒嗪或嘧啶；优选地，环B为1,3-二氧戊环、氧杂环戊烷、1,4-二氧六环、咪唑、苯或嘧啶；优选地，环B为5至6元杂芳基；优选地，环B为1,4-二氧六环或1,3-二氧戊环。
  16. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    环B选自
    表示连接位点；
    Rc为氢、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、醛基、硝基、羧基、乙酰基、SOC 1-5烷基、SO 2C 1-5烷基、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基、C 1-5烷氧基、C 1-5烷基OC 1-5烷基、C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-O-C 3- 6环烷基或-O-3至6元杂环烷基；r3为0、1、2或3；
    和/或，V 1、V 2均为N，V 3为CR 3,V 4为CR 4,R 3为氢，R 4为氢、卤素、氨基、氰基、乙酰基、C 1- 3烷基、C 1-3烷氧基或卤代C 1-3烷基(优选氟或氯)；
    优选地，V 1、V 2均为N，V 3为CR 3,V 4为CR 4,R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成取代或未取代的5至6元杂芳基；取代是指5至6元杂芳基任选地被1、2或3个选自氢、卤素、氨基、氰基、乙酰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和卤代C 1-3烷基的取代基所取代；
    优选地，R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成1H-吡咯、1H-吡唑或1H-咪唑；
    和/或，L 5、L 6各自独立地选自化学键、NH、CONH、NHCO、C 1-3亚烷基(优选亚甲基或亚乙基)、C 2-6亚烯基和C 2-6亚炔基；
    和/或，E选自
    R G1、R G2、R G3、R G4其中之一与W连接，其他各自独立地选自氢、羟基、氰基、乙酰基、氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F和-CHFCHF 2；优选地，R G1、R G2、R G3、R G4各自独立地为氢、卤素(优选F)、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基；
    优选地，R G1、R G2、R G3、R G4、R 0各自独立地为氢、氘、氰基、卤素(优选F)、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基(优选甲基或三氟甲基)。
  17. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    J 1为N，J 2为CR J2，J 3为CR J3，J 4为CR J4；或J 1为CR J1，J 2为N，J 3为CR J3，J 4为CR J4；或J 1为CR J1，J 2为CR J2，J 3为N，J 4为CR J4；或J 1为CR J1，J 2为CR J2，J 3为CR J3，J 4为N；或J 1为N，J 2为N，J 3为CR J3，J 4为CR J4；或J 1为N，J 2为CR J2，J 3为N，J 4为CR J4；或J 1为N，J 2为CR J2，J 3为CR J3，J 4为N；或J 1为CR J1，J 2为N，J 3为N，J 4为CR J4；或J 1为CR J1，J 2为N，J 3为CR J3，J 4为N；或J 1为CR J1，J 2为CR J2，J 3为N，J 4为N。
  18. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，特特征在于，
    R J1、R J2、R J3、R J4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F和-CHFCHF 2；
    优选地，R J3、R J4分别为氢，R J1、R J2各自独立地选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、环丙基、取代或未取代的苯或5至6元杂芳基；取代是指苯或5至6元杂芳基任选地被1、2或3个选自氢、卤素、氨基、氰基、乙酰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和卤代C 1-3烷基的取代基所取代；
    优选地，R J1、R J3、R J4分别为氢，R J2选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、3至8元环烷基、苯或5至6元杂芳基；或R J1、R J2、R J3、R J4分别为氢；优选地，R J1、R J3、R J4分别为氢，R J2为甲基、乙基、环丙基、苯或1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-咪唑-4-基、1-异丙基-1H-吡唑-4-基或1-异丙基-1H-咪唑-4-基；
    和/或，Q为C(R q1) 3、C(O)R q1、S(O)R q1、SO 2R q1、P(O)R q1R q2或NR q1R q2，R q1、R q2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、乙酰基、甲磺酰基、酰胺基和氨基酰基，R q1、R q2优选C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
  19. 如权利要求2-18任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，PIN表示为：
    V 1、V 2、V 3、V 4、J 1、J 2、J 3、J 4、R k2、R k3、R 3、R 4、环A、R如权利要求2-18任一项所定义；
    R 3、R 4和与它们连接的原子共同形成1H-吡咯；其中，“---”为单键或不存在；r5为0、1、2、3、4或5；
    U、T、M各自独立地为C、N、O或S，在化合价允许的范围内，U、T、M各自独立地被1个或2个R 0取代，R 0选自氢、羟基、卤素、氰基、乙酰基、C 1-5烷基(优选C 1-3烷基)、C 1-5烷氧基(优选C 1-3烷氧基)、卤代C 1-5烷基(优选卤代C 1-3烷基)、C 3-6环烷基或3至6元杂环烷基；m 2为0、1或2；优选地R 0为氢或卤素(优选氟或氯)。
  20. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，通式(I)所示的化合物为下列任一化合物：
    优选地，式(I)所示化合物的氢任选地可被1、2、3、4、5或更多个氘取代。
  21. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，通式(I)所示的化合物为式(III-1-1)或(III-1-2)所示的化合物，
    R 4为卤素(优选氯或溴)；R k2为氢、C 1-5烷氧基(优选C 1-3烷氧基，更优选为甲氧基)；
    R k3为卤素、乙酰基、氰基、C 1-5烷基、C 3-6环烷基、卤代C 1-5烷基或C 1-5烷氧基；
    L 1为化学键、CH 2、CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2、CO、NH、CONH、NHCO、-N(甲基)-、O、C(O)O、OC(O)或(CR 21R 22)n 3，R 21、R 22各自独立地为氢或甲基，或R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成C 3- 6环烷基或3至6元杂环烷基，n 3为0、1、2或3；
    L 2为化学键、CH 2、CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2、CO、NH、CONH、NHCO、O、C(O)O、OC(O)或(CR 21R 22)n 3，R 21、R 22各自独立地为氢或甲基，或R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成C 3-6环烷基或3至6元杂环烷基，n 3为0、1、2或3；
    L 3为化学键、CH 2、CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2、CO、NH、CONH、NHCO、O、C(O)O、OC(O)或 (CR 21R 22)n 3，R 21、R 22各自独立地为氢或甲基，或R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成C 3-6环烷基或3至6元杂环烷基，n 3为0、1、2或3；
    L 4为化学键、CH 2、CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2、CO、NH、CONH、NHCO、O、C(O)O、OC(O)或(CR 21R 22)n 3，R 21、R 22各自独立地为氢或甲基，或R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成C 3-6环烷基或3至6元杂环烷基，n 3为0、1、2或3；Z 1为CH或N，Z 2为CH 2或C(O)；W为CH 2、O、S、亚烯基或C≡C；R 0为H、D、卤素、羟基、氰基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
  22. 如权利要求21所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R 4为氯或溴(优选氯)；R k2为氢或甲氧基；R k3选自氟、氯、溴、乙酰基、甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、-O-氧杂环丁烷基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F和-CHFCHF 2；
    L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地为化学键、CH 2、CH 2CH 2(优选L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地为CH 2，更优选L 1、L 2为化学键或CH 2，L 3、L 4为CH 2)；Z 1为CH或N，Z 2为CH 2或C(O)；W为CH 2、O、S或C≡C(优选为CH 2或C≡C，更优选为C≡C)；R 0为H、D、氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基或异丙基(优选氢，优选F，进一步优选C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基)。
  23. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中通式(I)所示的化合物为式(III-2-1)或(III-2-5)所示的化合物：
    Q为P(O)(C 1-3烷基) 2或N(C 1-3烷基)甲磺酰基；
    Y 1为CH或N，Y 2为CH或N，t1、t2、t3、t4各自独立地为1或2；R J1、R J2、R 4、R K2、R K3、L 1、L 2、L 3、L 4、W、G 1、G 2、G 3、G 4、Z 1和Z 1如权利要求1-22任一项所述；环A为5至7元亚杂环基或3-8元亚环烷基；R 0选自氢、氘、氰基、F、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
  24. 如权利要求23所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，通式(I)所示的化合物为(III-2-2)或(III-2-3)所示的化合物：
    R 4为氯或溴；Y 1为N，Y 2为CH，t1、t2、t3、t4各自独立地为1或2；R k2为氢、甲氧基、乙氧基或O-氧杂环丁烷基；R k3选自氟、氯、溴、氰基、乙酰基、甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、-O-氧杂环丁烷基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；
    L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地为化学键、CH 2、CH 2CH 2(优选L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地为CH 2，更优选L 1、L 2为化学键或CH 2，L 3、L 4为CH 2，更优选地L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地为化学键)；
    W为CH 2、O或S(优选为O)；Z 1为CH或N，Z 2为CH 2或C(O)；R 0选自氢、氟、氯和甲基。
  25. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，通式(I)所示的化合物为式(Ib-1)或(Ib-2)所示的化合物：
    U、T、M、V 1、V 2、V 3、V 4、R k2、R k3、A、R、L 1、L 2、L 3、L 4、W、Z 1、Z 2、R 0、m2如权利要求22所定义；
    优选地，T为O、S或C；优选地，T为O或N；M为O、S或C,优选地，M为O或N；U为C或N。
  26. 如权利要求2所述的式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    E表示为(II-i-1)：
    L 7为化学键或NH，Z 5为N或CH；
    R 05为氢、卤素、氰基、乙酰基、酰胺基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基或卤代C 1-3烷氧基；
    环D不存在，L7与苯环连接，或环D选自苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、环己烷、氧代环己烷、环戊烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑或三唑；且环D在化合价允许的范围内被1、2或3个选自氢、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环烷基或卤素的取代基所取代；W如权利要求1-25任一所定义。
  27. 如权利要求26所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，E选自：
    R 05为氢、氟、氰基、乙酰基、酰胺基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；优选R 05为氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基或卤代C 1-6烷基；R 00为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基；W为CH 2、O、S、NH、-N(甲基)-或-C≡C。
  28. 如权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，所述化合物选自表1。
  29. 如权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R k3选自 卤素、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基和C 3-6环烷基，所述C 1-5烷基任选地被0、1、2、3、4、5个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；优选地，R k3选自 F、Cl、Br、I、氰基、乙酰基、乙基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基和C 3-6环烷基；所述C 1-5烷基任选地被0、1、2、3、4、5个选自氘、羟基、氰基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；R a为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；R b为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；更优选地，R k3选自 F、Cl、Br、I、氰基、乙酰基、乙基、C 1-5亚烷 基OC 1-5烷基和C 3-6环烷基；所述C 1-5烷基任选地被0、1、2或3个选自氘、羟基、氰基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；R a为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；R b为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
    和/或，R 4为氢、羟基、氰基、C(O)NR aR b、卤素、被0、1或2个R 41取代的C 1-10烷基或被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基；所述5至6元杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；或者，R 3、R 4与它们连接的原子共同形成被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基或苯；所述5至6元杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；R a、R b各自独立地为氢、氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、NR cR d、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；或R a、R b与相连N原子共同围合形成3至8元杂环烷基；所述5至14元杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3至8元杂环烷基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；R 41选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8环烷基、3至8元杂环基、OC 3-8环烷基和-O-3至8元杂环基；所述3至8元杂环烷基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；优选地，R 4为氢、羟基、氰基、C(O)NR aR b、卤素、被0、1或2个R 41取代的C 1- 10烷基或被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮和/或氧，杂原子个数为1个、2个或3个；或者，R 3、R 4它们和与它们连接的原子共同形成被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基或苯；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮和/或氧，杂原子个数为1个、2个或3个；R a、R b各自独立地为氢或C 1-5烷基；R 41选自氢、氘、卤素、C 1-5烷基、卤代C 1-5烷基和C 1-5烷氧基；更优选地，R 4为氢、卤素或5至6元杂芳基；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮，杂原子个数为1个、2个或3个；或者，R 3、R 4与它们连接的原子共同形成5至6元杂芳基或苯；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮，杂原子个数为1个、2个或3个；R a、R b各自独立地为氢或C 1-10烷基；
    和/或，环A为3至8元单环亚杂环或7至16元螺环亚杂环；所述单环亚杂环的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述螺环亚杂环的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；优选地，环A为3至6元单环亚杂环或7至11元螺环亚杂环；所述单环亚杂环的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；所述螺环亚杂环的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；更优选地，环A为3至8元单环亚杂环或7至11元螺环亚杂环；所述单环亚杂环的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个；所述螺环亚杂环的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个；
    和/或，R为化学键、被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、3至8元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、氘、卤素、＝O、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基和3至8元杂环基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述单螺亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述双环亚杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述单环亚杂环基 的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3至8元杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；优选地，R为化学键、被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、3至8元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、＝O和C 1-6烷基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述双环亚杂芳基的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；所述螺环亚杂环基的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；所述单环亚杂环基的杂原子为氮、氧或硫，杂原子个数为1个、2个或3个；更优选地，R为化学键、被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、5或6元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、＝O和C 1-6烷基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述单螺亚杂环基的杂原子种类为N，杂原子个数为1或2；所述双环亚杂芳基的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个；所述6元单环亚杂环基的杂原子种类为N，杂原子个数为1个或2个；
    和/或，linker表示为： R L1、R L3各自独立地为O、S、CO、SO、SO 2、N(R 00)或(CR 21R 22) r，R 21、R 22为氢、乙酰基、卤素、氨基、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C 6-10芳基或5至14元杂芳基；或者，R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基或3至8元杂环烷基；R L2相同或不同，且R L2为O、S、CO、N(R 00)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)或NHC(O)NH、亚苯基、亚炔基、亚环丙基、1，4-亚哌嗪基或亚三唑基；R 00为氢或C 1-10烷基，n2、n4各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；r、n0、n3为0、1、2、3或4；优选地，linker表示为： R L1、R L3各自独立地为O、CO、N(R 00)或(CR 21R 22) r，R 21、R 22为氢、乙酰基、C 1-5烷基、C 6-10芳基或卤代C 1-5烷基；或者，R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基；R L2相同或不同，且R L2为O、CO、N(R 00)、亚炔基 或亚环丙基；R 00为氢或C 1-5烷基，n2、n4各自独立地为0、1、2或3；r、n0、n3为0、1、2、3或4；更优选地，linker表示为： R L1、R L3各自独立地为O、N(R 00)或(CR 21R 22) r，R 21、R 22为氢或C 1-5烷基；或者，R 21、R 22与相连的C原子共同围合形成3至8元环烷基；R L2相同或不同，且R L2为O、CO、N(R 00)、亚炔基 亚烯基 或亚环丙基 R 00为氢或C 1-5烷基，n2、n4各自独立地为0、1、2或3；r、n0、n3为0、1、2、 3或4；还优选地，linker表示为： 亚甲基、
    和/或，R J1、R J3、R J4分别为氢；
    和/或，R J2选自氢、F、Cl、Br和C 1-5烷基；
    和/或，R J3、R J4分别为氢；
    和/或，R J1、R J2各自独立地选自氢、F、Cl、Br和C 1-5烷基；
    和/或，V 3为N或CR 3，R 3为氢，或者，R 3、R 4它们和与它们连接的原子共同形成被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基或苯；所述5至6元杂芳基的杂原子为氮，杂原子个数为1个、2个或3个；V 3为N或CR 3；
    和/或，W为O、或-C≡C-；
    和/或，Q为P(O)R q1R q2，R q1、R q2各自独立地为C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
    和/或，V 4为N或CR 4R 4为氢、羟基、氰基、C(O)NR aR b、卤素、被0、1或2个R 41取代的C 1-10烷基或被0、1或2个R 41取代的5至6元杂芳基；所述5至6元杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
  30. 如权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R k3选自 卤素、氰基、乙酰基、C 1-5烷基、C 1-5亚烷基OC 1-5烷基或C 3-6环烷基，所述C 1-5烷基任选地被0、1、2、3、4、5个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基和C 1-3烷氧基的取代基所取代；R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F或-CHFCHF 2；R a、R b为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CHFCH 3、-CH 2CHF 2、-CF 2CH 3、-CHFCH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CH 2F和-CHFCHF 2；
    Q、V 1、V 2、V 3、V 4、J 1、J 2、J 3、J 4、K 1、K 2、K 4、R、L 5、L 6、环A、E和Linker如权利要求1-29任一项所定义。
  31. 如权利要求2所述的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物；其中，
    R为化学键、被0、1、2或3个R 0取代的7至11元单螺亚杂环基、3至8元单环亚杂环基和8至10元双环亚杂芳基；R 0选自氢、氘、卤素、＝O、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基和3至8元杂环基，或同一C原子与其上连接的两个R 0共同形成3-6元环烷基；所述单螺亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述双环亚杂芳基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述单环亚杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3至8元杂环基的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    Q、V 1、V 2、V 3、V 4、J 1、J 2、J 3、J 4、K 1、K 2、K 4、R k3、L 5、L 6、环A、E和Linker如权利要求1-29任一项所定义。
  32. 通式(1c-1)、(1e-1)、(1c-1-1)、(1e-1-1)、(1c-1-2)或(1e-1-2)所示的化合物，
    式(1c-1)中，当R为键时，NH为环A上的NH；当R不为键时，NH为环R上的NH；
    Sub选自OH、SH、C(O)OH、S(O)OH、S(O) 2OH、NH或离去基团，所述离去基团选自氟、氯、溴、碘、硼酸、硼酸酯、-OMs或-OTF；
    式中的变量如权利要求1-29任一项所定义。
  33. 一种药物组合物，其含有权利要求1-31中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。
  34. 一种如权利要求1-31任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或权利要求33所述的药物组合物在制备蛋白抑制剂或降解剂上的应用，所述蛋白抑制剂或降解剂中的蛋白选自EGFR、ROS1或ALK中的至少一种。
  35. 一种如权利要求1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
  36. 如权利要求35所述的用途，其中所述癌症选自肺癌；淋巴瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；骨髓癌症；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；肉瘤；对靶向药物耐药的肿瘤；或依赖ALK、ROS1或EGFR或其任意突变蛋白的肿瘤或疾病。
  37. 权利要求35所述的用途，其中所述癌症选自小细胞肺癌；非小细胞肺癌；弥漫性大B细胞淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；间变性淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；CD20阳性淋巴瘤；原发性淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤；复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤；复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；复发性转化非霍奇金淋巴瘤；难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤；难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤；难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；浆细胞骨髓瘤；阴燃骨髓瘤；闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；急性髓细胞白血病(AML)；与白血病相关的贫血；慢性粒细胞白血病；B细胞慢性淋巴细胞白血病；翁韦里希特综合症；支气管癌；前列腺癌；三阴性乳腺癌；偶发性乳腺癌；考登病患者；甲状腺癌；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；黑色素瘤；脑癌；口腔癌；横纹肌肉瘤；各种脂肪源性肿瘤；尤文肉瘤/ 原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)；平滑肌肉瘤；对EGFR、ROS1或ALK靶向药物耐药的肿瘤。
  38. 权利要求35所述的用途，其中所述癌症选自间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)；ROS1阳性非小细胞肺癌；EGFR突变的非小细胞肺癌；肺腺癌；对EGFR、ROS1或ALK靶向药物耐药的肺癌；对ALK靶向药物耐药的淋巴瘤；或依赖选自ALK、ROS1或EGFR或其任意突变蛋白的以下肿瘤、癌症或疾病：肺癌、淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病、乳腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾细胞癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞瘤、胃癌、胃肠道间质瘤、食道癌、大肠腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、肾细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑癌、口腔癌或肉瘤。
  39. 一种化合物，其中，所述化合物为表2中任一化合物或其盐。
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