KR20240029036A - 단백질 억제제 또는 분해제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 의학적 용도 - Google Patents

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유후아 조지 장
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타오 팡
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자오푸 왕
치앙 우
더셩 콩
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Abstract

본 발명은 단백질 억제제 또는 분해제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 의학적 용도를 개시하였다. 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 단백질 억제제 및/또는 단백질 분해제로서 상기 일반식의 화합물의 용도, 및 의학적 용도를 추가적으로 개시하였다.

Description

단백질 억제제 또는 분해제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 의학적 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 이하 출원의 우선권을 청구한다:
출원 날짜가 2021년 6월 25일인 중국 특허 출원 2021107162100;
출원 날짜가 2021년 8월 24일인 중국 특허 출원 2021109795818;
출원 날짜가 2022년 3월 10일인 중국 특허 출원 2022102345294;
출원 날짜가 2022년 5월 20일인 중국 특허 출원 2022105564005.
본 출원은 상술한 중국 특허 출원들의 전문을 인용한다.
기술분야
본 발명은 의학 기술 분야에 속하며, 특히 ALK, ROS1 및 EGFR 단백질 및 이들의 돌연변이 단백질을 표적으로 하는 PROTAC 분자, 약학적 조성물 및 의학적 용도에 관한 것이다.
PROTAC(Proteolysis Targeting Chimeras), 즉 단백질 분해 표적 키메라는 최근 몇 년 동안 새롭게 떠오르고 있는 핫이슈 연구 분야이다. PROTAC 분자는 일반적으로 특정 표적 단백질에 결합하는 소분자 프래그먼트(war head)인 일단, 유비퀴틴화 기능을 갖는 E3 리가아제의 리간드(E3 ligase ligand)인 다른 일단, 및 둘을 연결하는 링커(linker)인 세 부분으로 나눌 수 있다. PROTAC 분자는 세포의 단백질 유비퀴틴화 분해 경로를 이용하여, 목표하는 표적 단백질을 선택적으로 분해할 수 있다. 구체적으로, PROTAC 분자의 두 말단이 각각 표적 단백질과 E3 리가아제의 리간드 프래그먼트이기 때문에, PROTAC 분자는 표적 단백질과 E3 리가아제에 동시에 결합할 수 있어, 표적 단백질의 유비퀴틴화를 촉진하며, 나아가 프로테아좀에 의해 인식되어 분해될 수 있다.
폐암은 인류의 건강을 위협하는 주요 질환으로서, 폐암의 사망률은 악성종양 중 1위를 차지하고 있다. 비소세포 폐암 환자 중, EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor, 표피 성장 인자 수용체), ALK(anaplastic lymphoma kinase, 역형성 림프종 키나아제) 및 ROS1(ROS proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase, c-ros 육종 발암인자-수용체 티로신 키나아제) 활성화 돌연변이를 동반한 사례는 각각 약 30%, 8% 및 2%를 차지한다.
WO2020249048, WO2019113071, WO2019042444, WO2017204445, WO2020069106, WO2019114770 등의 국제 특허는 각각 ALK 단백질을 표적으로 하는 PROTAC 분자를 설계하였다.
추가적인 개발은 기존 EGFR 억제제, ALK 억제제 및 ROS1 억제제에 내성이 있는 보다 효과적 및/또는 보다 선택적인 PROTAC 분자의 추가 개발을 위한 큰 연구 가치와 잠재적인 실용적인 가치를 가질 수 있다.
본 발명은 EGFR 분해를 억제 및 유도하는 신규 화합물을 개발하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물을 제공하며,
여기서, PIN은 EGFR에 결합하는 리간드로서, 다음과 같이 표시된다:
""는 PIN과 링커(Linker)의 연결점이고;
고리 Cy1은 C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이고, q4는 0, 1, 2, 3 또는 4이며:
Rcy는 -O-Rcy2, -S-Rcy2, -NR00-Rcy2 및 -(CR10R11)m3-Rcy2로부터 선택되고;
Rcy2는 수소, 중수소, 시아노, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, 히드록시 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, -C(O)R12, -S(O)R12, SO2R12, -C(O)NR31R32, -S(O)NR31R32, -SO2NR31R32, -NR00C(O)R12, -NR00S(O)R12, -NR00SO2R12, -NR00C(O)NR31R32, -NR00S(O)NR31R32, -NR00SO2NR31R32, -C(O)OR12, -S(O)OR12, S(O)2OR12, -OC(O)R12, -OS(O)R12, -OS(O)2R12, -OC(O)OR12, -OS(O)OR12, -OS(O)2OR12, -P(O)R31R32, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, 히드록시 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴은 선택적으로 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R21로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며;
R10, R11, R12, R31, R32는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 할로겐, 아세틸, -C(O)NRaRb, NRaRb, -C(O)R13, -S(O)R13, SO2R13, -C(O)NRaRb, -S(O)NRaRb, -SO2NRaRb, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, 히드록시 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; R10, R11은 이들이 연결되는 C 원자와 함께 C3-8 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고; 상기 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, 히드록시 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴, 상기 C3-8 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R21로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며;
m3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며;
V1은 N 또는 CR1이고, V2는 N 또는 CR2이며, V3은 N 또는 CR3이고, V4는 N 또는 CR4이며;
R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 -X2-(CR18 2)q1-X3-(CR14 2)q2-R15로부터 선택되며;
X2, X3은 각각 독립적으로 결합, O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -S(O)NR00-, -SO2NR00-, -NR00C(O)-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00SO2NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-O-, -OSO2-, -OSO2O-, C2-10 알케닐렌, C2-10 알키닐렌, -(CR16R17)q3-, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클릴렌, C6-10 아릴렌 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되고; 상기 C2-10 알케닐렌, C2-10 알키닐렌, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클릴렌, C6-10 아릴렌 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴렌은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R21로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며;
R14, R15, R16, R17, R18은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 할로겐, NRaRb, -C(O)NRaRb, 아세틸, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R21로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며;
또는, V3, V4는 이들이 연결되는 치환기와 함께 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하거나; V2, V3은 이들이 연결되는 치환기와 함께 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하고, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R21로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며;
K1은 N 또는 CRk1이고, K2는 N 또는 CRk2이고, K4는 N 또는 CRk4이며,
Rk1, Rk2, Rk4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, -C(O)NRaRb, 할로겐, C1-10 알킬, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시클릴 , -O-C3-8 시클로알킬, -O-3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rk3은 수소가 아니고, Rk3은 -X1-Rx로 표시되며,
X1은 O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CRx1Rx2)x-, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클릴렌, C6-10 아릴렌 및 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되며;
Rx는 -(CRx3Rx4)x2-Rxn으로 표시되며,
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rxn은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 히드록시, 아세틸, 할로겐, 니트로, 알데하이드, 카르복시, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rx1, Rx2는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;
x, x2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, x, x2는 동시에 0이 아니며;
또는, RJ3 및 Rk3은 연결되어 화학 결합을 형성하고;
L5 및 L6은 각각 독립적으로 결합, O, S, NR00, C(O)NR00, NR00C(O), C1-10 알킬렌, 할로겐화 C1-10 알킬렌, C1-10 알콕실렌, C2-10 알케닐렌 또는 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되며; 여기서, L5가 NH인 경우, 적어도 하나의 Rcy는 -S(O)R12, SO2R12, -C(O)NR31R32, -S(O)NR31R32, -SO2NR31R32, -NR00C(O)R12, -NR00S(O)R12, -NR00SO2R12, -NR00C(O)NR31R32, -NR00S(O)NR31R32, -NR00SO2NR31R32 및 -P(O)R31R32로부터 선택되며;
고리 A는 결합, 포화 또는 불포화 모노시클릭 알킬렌, 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 폴리시클릭 알킬렌 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴렌이고; 또는, 고리 A가 존재하고 치환된 고리인 경우, Rk3은 고리 A의 치환기 및 이들이 연결되는 고리 원자와 함께 C5-7원 시클로알킬 또는 6-8원 헤테로시클릴을 형성하며;
R은 화학 결합, 포화 또는 불포화 모노시클릭 알킬렌, 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 폴리시클릭 알킬렌 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴렌이고;
Linker는 존재하지 않거나, Linker는 C1-20 알킬렌 사슬로 표시되며, 하나 이상의 메틸렌은 선택적으로 하나 이상의 RL에 의해 대체될 수 있고, RL은 동일하거나 상이하며, RL은 결합, O, S, NR00, -C(O)-, SO, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -CR00＝CR00-, -C≡C-, -(CH2)r-, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클릴렌, C6-10 아릴렌 및 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되고; 임의의 메틸렌은 1개 또는 2개의 RL’에 의해 치환될 수 있으며, RL’는 동일하거나 상이하며, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 아세틸, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나, 2개의 RL’는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 C3-8 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고; r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
E는 다음과 같이 표시되며:
G1은 N 또는 CRG1이고, G2는 N 또는 CRG2이며, G3은 N 또는 CRG3이고, G4는 N 또는 CRG4이며;
RG1, RG2, RG3, RG4 중 하나는 W에 연결되고, 나머지는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 아미도, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
고리 D가 존재하지 않으면, L7은 G1이 위치한 방향족 고리에 있는 C 원자 또는 N 원자에 연결되거나, 고리 D는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 또는 치환 또는 비치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴이며; 치환이란 C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이 각각 원자가(Valence)가 허용하는 범위 내에서 선택적으로 1, 2 또는 3개의 수소, 중수소, 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 시아노, 니트로, 아미도, 아미노 및 아세틸로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고;
또는 고리 D는 이며,
G5, G6 및 G7은 선택적으로 1 또는 2개의 RG에 의해 치환되는 O, S, N 또는 C 원자이고, RG는 수소, 중수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 아세틸, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나; 2개의 RG는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 C=O, 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;
Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 O, S 및 NR00으로부터 선택되고; Z5는 CR00 또는 N이거나; Z5가 위치하는 고리가 존재하지 않으며;
L7은 화학 결합, O, S, NR00, C(O)NR00, NR00C(O), C1-5 알킬렌, 할로겐화 C1-5 알킬렌, C1-5 알콕실렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고;
W는 화학 결합, O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CR00＝CR00-, -C≡C-, -(CR23R24)r2-, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클릴렌, C6-10 아릴렌 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴렌이며;
Ra, Rb, R00, R01, R02, R03, R04, R23, R24, R13, R21은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, 히드록시 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRcRd, C(O)NRcRd, C(O)Rd, -SO2NRcRd, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, -OC3-8 시클로알킬, -O-3원 내지 8원 헤테로시클릴, -O-C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -O-C1-10 알킬렌-3원 내지 8원 헤테로시클릴, -C1-10 알킬렌-NRcRd, -C1-10 알킬렌 C(O)NRcRd, -C1-10 알킬렌 C(O)Rd, -C1-10 알킬렌 C3-8 시클로알킬, -C1-10 알킬렌 3원 내지 8원 헤테로시클, -C1-10 알킬렌 C6-10 아릴 및 -C1-10 알킬렌 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
또는, R01, R02 또는 R03, R04 또는 R23, R24는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하거나; Ra, Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;
r2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐화 C1-5 알킬이거나; Rc, Rd는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;
상기 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 모노시클릭, 모노시클릭 헤테로시클릴, 폴리시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 범위 내에서 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 B2 그룹의 기로부터 선택되는 기에 의해 치환되며, 상기 B2 그룹의 기는 수소, 중수소, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, 히드록시 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NReRf, C(O)NReRf, C(O)Rg, -SO2NReRf, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, -OC3-8 시클로알킬, -O-3원 내지 8원 헤테로시클릴, -O-C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -O-C1-10 알킬렌-3원 내지 8원 헤테로시클릴, -C1-10 알킬렌-NReRf, -C1-10 알킬렌 C(O)NReRf, -C1-10 알킬렌 C(O)Rg, -C1-10 알킬렌 C3-8 시클로알킬, -C1-10 알킬렌 3원 내지 8원 헤테로시클릴, -C1-10 알킬렌 C6-10 아릴 및 -C1-10 알킬렌 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, Re, Rf, Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 또는 할로겐화 C1-5 알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물을 제공하며,
E는 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있는 화합물이고;
Linker는 연결 부분으로서, Linker는 적어도 하나의 PIN과 적어도 하나의 E를 공유적으로 연결하며;
여기서,
PIN은 다음과 같이 표시된다:
,
또는 ,
Q는 C(Rq1)3, C(O)Rq1, S(O)Rq1, SO2Rq1, P(O)Rq1Rq2 또는 NRq1Rq2이고, Rq1, Rq2는 각각 독립적으로 수소, 아미노, -C1-5 알킬렌 Rqn, -할로겐화 C1-5 알킬렌 Rqn, -C1-5 알콕실렌 Rqn, -C3-8 시클로알킬 Rqn, -3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌 Rqn, -C(O)Rqn, -S(O)Rqn, SO2Rqn, -C(O)NR00Rqn, -NR00C(O)Rqn 및 -SO2NR00Rqn으로부터 선택되며;
Rqn은 수소, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
J1은 N 또는 CRJ1이고, J2는 N 또는 CRJ2이며, J3은 N 또는 CRJ3이고, J4는 N 또는 CRJ4이며;
V1은 N 또는 CR1이고, V2는 N 또는 CR2이며, V3은 N 또는 CR3이고, V4는 N 또는 CR4이며;
R1, R2, R3, R4, RJ1, RJ2, RJ3, RJ4는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 카르복시, 니트로, 할로겐, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
또는, R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하고;
또는, RJ2, RJ3은 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하거나, RJ3, RJ4는 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며, 치환이란 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠이 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-8 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고;
K1은 N 또는 CRk1이고, K2는 N 또는 CRk2이고, K4는 N 또는 CRk4이며,
Rk1, Rk2, Rk4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, -C(O)NRaRb, 할로겐, C1-10 알킬, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, -O-C3-8 시클로알킬, -O-3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rk3은 수소가 아니고, Rk3은 -X1-Rx로 표시되며,
X1은 O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CRx1Rx2)x-, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되고;
Rx는 -(CRx3Rx4)x2-Rxn 또는 중수소로 표시되며,
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rxn은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 히드록시, 아세틸, 할로겐, 니트로, 알데하이드, 카르복시, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rx1, Rx2는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
x, x2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, x, x2는 동시에 0이 아니며;
또는, RJ3 및 Rk3은 연결되어 화학 결합을 형성하고;
L5 및 L6은 각각 독립적으로 O, S, NR00, C(O)NR00, NR00C(O), C1-10 알킬렌, 할로겐화 C1-10 알킬렌, C1-10 알콕실렌, C2-10 알케닐렌 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되며;
고리 A는 포화 또는 불포화 모노시클릭 알킬렌, 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 폴리시클릭 알킬렌 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴렌이고;
고리 B는 포화 또는 불포화 모노시클릭 알킬렌, 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 폴리시클릭 알킬렌 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴렌이며;
R은 화학 결합, 포화 또는 불포화 모노시클릭 알킬렌, 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 폴리시클릭 알킬렌 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴렌, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, 중수소, 할로겐, =O, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 모노스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
Linker는 존재하지 않거나, Linker는 C1-20 알킬렌 사슬로 표시되며, 하나 이상의 메틸렌은 선택적으로 하나 이상의 RL에 의해 대체될 수 있고, RL은 동일하거나 상이하며, RL은 O, S, NR00, -C(O)-, SO, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -CR00＝CR00-, -C≡C-, -(CH2)r-, C3-8 시클로알킬렌 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴렌, C6-10 아릴렌 및 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되고; 임의의 메틸렌은 1개 또는 2개의 RL’에 의해 치환될 수 있으며, RL’는 동일하거나 상이하며, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 아세틸, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나, 2개의 RL’는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 C3-8 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고; r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
E는 다음과 같이 표시되며:
G1은 N 또는 CRG1이고, G2는 N 또는 CRG2이며, G3은 N 또는 CRG3이고, G4는 N 또는 CRG4이며;
RG1, RG2, RG3, RG4 중 하나는 W에 연결되고, 나머지는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 아미도, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
고리 D가 존재하지 않으면, L7은 G1이 위치한 방향족 고리에 있는 C 원자 또는 N 원자에 연결되거나, 고리 D는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 또는 치환 또는 비치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴이고; 치환이란 C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이 각각 원자가가 허용하는 범위 내에서 선택적으로 1, 2 또는 3개의 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 시아노, 니트로, 아미도, 아미노 및 아세틸로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며;
또는 고리 D는 이며,
G5, G6, G7은 선택적으로 1 또는 2개의 RG에 의해 치환되는 O, S, N 또는 C 원자이고, RG는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 아세틸, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나; 2개의 RG는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 C=O, 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;
Z3, Z4는 각각 독립적으로 O, S 또는 NR00으로부터 선택되고; Z5는 CR00 또는 N이거나; Z5가 위치한 고리는 존재하지 않으며;
L7은 화학 결합, O, S, NR00, C(O)NR00, NR00C(O), C1-5 알킬렌, 할로겐화 C1-5 알킬렌, C1-5 알콕실렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고;
W는 화학 결합, O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CR00＝CR00-, -C≡C-, -(CR23R24)r2-, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클릴렌, C6-10 아릴렌 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴렌이며;
Ra, Rb, R00, R01, R02, R03, R04, R23, R24는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRcRd, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
또는, R01, R02 또는 R03, R04는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하거나; R23, R24는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하거나; Ra, Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;
r2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐화 C1-5 알킬이거나; Rc, Rd는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;
상기 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 모노시클릭, 모노시클릭 헤테로시클릴, 폴리시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴은 비치환되거나 원자가가 허용하는 범위 내에서 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 B2 그룹의 기로부터 선택되는 기에 의해 치환되며, 상기 B2 그룹의 기는 수소, =O, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, NReRf, 3원 내지 8원 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 및 할로겐화 C1-5 알킬이며;
조건은 다음과 같고:
PIN이 화학식 (Ia)이고 Q가 S(O)2-이소프로필인 경우, Rk3, Rk4는 모두 메틸이 아니고;
PIN이 화학식 (Ib)이고, 고리 B는 이며, Q는 P(O)(CH3)2이고, J1, J2, J3, J4, V3, K1은 CH이며, V1, V2는 N인 경우, R4는 브롬이 아니거나, Rk3, Rk4는 모두 메틸이 아니며;
PIN이 화학식 (Ic)이고, A-R이 인 경우, Linker는 탄소로만 이루어진 사슬 시스템이고, W는 헤테로원자를 포함하지 않으며, Linker는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물을 제공하며;
여기서, PIN은 다음과 같이 표시된다:
, ,
또는 ,
E는 다음과 같이 표시되며:
Q는 C(Rq1)3, C(O)Rq1, S(O)Rq1, SO2Rq1, P(O)Rq1Rq2 또는 NRq1Rq2이고, Rq1, Rq2는 각각 독립적으로 수소, 아미노, -C1-5 알킬렌 Rqn, -할로겐화 C1-5 알킬렌 Rqn, -C1-5 알콕실렌 Rqn, -C3-8 시클로알킬 Rqn, -3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌 Rqn, -C(O)Rqn, -S(O)Rqn, SO2Rqn, -C(O)NR00Rqn, -NR00C(O)Rqn 및 -SO2NR00Rqn으로부터 선택되며;
Rqn은 수소, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
J1은 N 또는 CRJ1이고, J2는 N 또는 CRJ2이며, J3은 N 또는 CRJ3이고, J4는 N 또는 CRJ4이며;
V1은 N 또는 CR1이고, V2는 N 또는 CR2이며, V3은 N 또는 CR3이고, V4는 N 또는 CR4이며;
R1, R2, R3, R4, RJ1, RJ2, RJ3, RJ4는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 카르복시, 니트로, 할로겐, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
또는, R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하고;
또는, RJ2, RJ3은 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하거나, RJ3, RJ4는 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며,
치환이란 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-8 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고;
K1은 N 또는 CRk1이고, K2는 N 또는 CRk2이고, K4는 N 또는 CRk4이며,
Rk1, Rk2, Rk4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, -O-C3-8 시클로알킬, -O-3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rk3은 -X1-Rx로 표시되고,
X1은 O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CRx1Rx2)x-, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되고;
Rx는 -(CRx3Rx4)x2-Rxn으로 표시되며,
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rxn은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 히드록시, 아세틸, 할로겐, 니트로, 알데하이드, 카르복시, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rx1, Rx2는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
x, x2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, x, x2는 동시에 0이 아니며;
또는, RJ3 및 Rk3은 연결되어 화학 결합을 형성하고;
고리 A는 포화 또는 불포화 모노시클릭 알킬렌, 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 폴리시클릭 알킬렌 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴렌이고;
고리 B는 포화 또는 불포화 모노시클릭 알킬렌, 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 폴리시클릭 알킬렌 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴렌이며;
R은 화학 결합, 포화 또는 불포화 모노시클릭 알킬렌, 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 폴리시클릭 알킬렌 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴렌이고;
Linker는 로 표시되며,
L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 -RL1-(CR21R22)n3-RL2-(CR31R32)n2-로 표시되고;
RL1, RL2는 각각 독립적으로 화학 결합, O, S, NR00, -C(O)-, SO, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CR41R42)r-, -(CR41R42)r-O-, -O-(CR41R42)r-, C3-8 시클로알킬렌 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌, C6-10 아릴렌 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되며;
n2, n3, r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R21, R22, R31, R32, R41, R42는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
L5 및 L6은 각각 독립적으로 O, S, NR00, C(O)NR00, NR00C(O), C1-10 알킬렌, 할로겐화 C1-10 알킬렌, C1-10 알콕실렌, C2-10 알케닐렌 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되며;
W는 화학 결합, O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CR23R24)r2-, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌, C6-10 아릴렌 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴렌이고;
R23, R24는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; R23, R24는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하고; r2는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
Z1은 CH 또는 N이고, Z2는 CRz1Rz2, NR00 또는 C(O)이며;
Rz1, Rz2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rz1, Rz2는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
G1은 N 또는 CRG1이고, G2는 N 또는 CRG2이며, G3은 N 또는 CRG3이고, G4는 N 또는 CRG4이며;
RG1, RG2, RG3, RG4 중 하나는 W에 연결되고, 나머지는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 할로겐, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
R00, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRcRd, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; Ra, Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 또는 할로겐화 C1-5 알킬이거나; Rc, Rd는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
상기 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 모노시클릭, 모노시클릭 헤테로시클릴, 폴리시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 범위 내에서 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 B2 그룹의 기로부터 선택되는 기에 의해 치환되며, 상기 B2 그룹의 기는 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, NReRf, 3원 내지 8원 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, Re, Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 및 할로겐화 C1-5 알킬이며;
조건은 다음과 같고:
PIN이 화학식 (Ia)이고 Q가 S(O)2-이소프로필인 경우, Rk3, Rk4는 모두 메틸이 아니고;
PIN이 화학식 (Ib)이고 고리 B가 피라진인 경우, Rk3, Rk4는 모두 메틸이 아니며;
PIN이 화학식 (Ic)이고, A-R이 인 경우, Linker는 탄소로만 이루어진 사슬 시스템이고, W는 헤테로원자를 포함하지 않으며, Linker는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이 아니다.
Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-3 알킬렌 OC1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클로알킬이고; 바람직하게는, Rk2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -O-옥세타닐이며; 바람직하게는, Rk2, Rk4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미도, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-3 알킬렌 OC1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-3 알킬렌 OC 1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클로알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3 또는 그 이상의 중수소, 히드록시, 시아노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; 바람직하게는 RK4는 수소, 중수소, 아미도, 시아노 또는 C1-5 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 할로겐화 C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시이다.
일부 실시예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 포름산염 또는 트리플루오로아세트산염일 수 있다.
일부 실시예에서, Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, -CONH2, C1-5 알콕시, C1-3 알킬렌 OC1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클로알킬이고; 바람직하게는 Rk2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -O-옥세타닐이며; 바람직하게는 Rk2, Rk4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미도, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-3 알킬렌 OC1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C3-6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-3 알킬렌 OC1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클로알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3 또는 그 이상의 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; 바람직하게는 RK4는 수소, 중수소, 아미도, 시아노 및 C1-5 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시이다.
일부 실시예에서, Rk2는 수소, 시아노, F, Cl, Br, I, C1-5 알킬,-CONH2, 할로겐화 C1-5 알킬, 또는 C1-5 알콕시이며; C1-5 알킬, 또는 C1-5 알콕시는 선택적으로 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 B2 그룹의 기로부터 선택되는 기에 의해 치환되고, 상기 B2 그룹의 기는 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시예에서, Rk2는 수소, F, Cl, Br, I, C1-5 알킬, -CONH2, 할로겐화 C1-5 알콕시, 또는 C1-5 알콕시이다. 일부 실시예에서, Rk4는 수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 아세틸 또는 C1-5 알콕시이고, 바람직하게는 수소 또는 C1-5 알콕시이다.
일부 실시예에서, Rk2는 -CONH2이다.
일부 실시예에서, X1은 O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -CH＝CH-, -C≡C-, C1-5 알킬렌, C3-6 시클로알킬렌, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 5원 내지 6원 헤테로아릴렌 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택되고,
R00은 수소 또는 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필; 바람직하게는 수소 또는 메틸)로부터 선택된다.
일부 실시예에서, X1은 -(CRx1Rx2)x-이고,
Rx1, Rx2는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 및 C1-5 알콕시로부터 선택되며,
또는 Rx1, Rx2는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 C3-6 시클로알킬(바람직하게는 시클로프로파닐 또는 시클로부타닐) 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬(바람직하게는 옥세타닐)을 형성하고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직하게는, 상기 화학식 (I)에 기재된 화합물의 수소는 선택적으로 중수소에 의해 치환된다.
일부 실시예에서, Rx는 수소, 시아노, 히드록시, 아세틸, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 벤젠, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시예에서, Rk3은 F, Cl, Br, I, 히드록시, 시아노, 알데하이드, 니트로, 카르복시, 아세틸, SOC1-5 알킬, SO2C1-5 알킬, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, -O-C3-6 시클로알킬 및 -O-3원 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, Rk3은 히드록시, 시아노, 알데하이드, 니트로, 카르복시, 아세틸, -CO 아미노 또는 -SO2 메틸이며;
바람직하게는, Rk3은 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이다.
바람직하게는 Rk3은 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, -O-C3-6 시클로알킬 또는 -O-3원 내지 6원 헤테로시클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-5 알킬렌, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택된 치환기에 의해 치환되며; 바람직하게는 C1-6 알킬; 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬; 바람직하게는 메틸, 더욱 바람직하게는 에틸; 더욱 바람직하게는 프로필, 더욱 바람직하게는 시클로프로필, 더욱 바람직하게는 이소프로필; 더욱 바람직하게는 C3-6 시클로알킬; 더욱 바람직하게는 할로겐, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 더욱 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소에 의해 치환된 에틸; 바람직하게는 시아노, 바람직하게는 C1-6 알콕시; 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬; 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬렌 OC1-3 알킬; 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 할로겐, C1-3 알킬 및 할로겐화 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된 5원 헤테로시클릴이다.
일부 실시예에서, Rk3은 -X1-Rx로 표시되고,
X1은 C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌, C6-10 아릴렌 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되며;
Rx는 -(CRx3Rx4)x2-Rxn으로 표시되며,
Rx3, Rx4, Rxn은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 히드록시, 아세틸, 할로겐, 니트로, 알데하이드, 카르복시, 아미노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rx1, Rx2는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며; x2는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시예에서, X1은 5원 내지 6원 헤테로아릴렌 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고,
Rx는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이다.
일부 실시예에서, Rk3은:
및 로부터 선택되고; 바람직하게는 Rk3은 및 로부터 선택되며;
Ra, Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이다.
바람직하게는, Rk3은 0, 1 또는 2개의 Rb로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴이고, Rb는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로부터 선택된다.
바람직하게는, Rk3은, , , 할로겐, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-5 알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; Ra, Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이고; Ra, Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이다.
바람직하게는, Rk3은 , , F, Cl, Br, I, 시아노, 아세틸, 에틸, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬 및 C3-6 시클로알킬이고; 상기 C1-5 알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; Rb는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이다.
바람직하게는, Rk3은 , , F, Cl, Br, I, 시아노, 아세틸, 에틸, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬 및 C3-6 시클로알킬이고; 상기 C1-5 알킬은 선택적으로 0, 1, 2 또는 3개의 중수소, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; Rb는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
일부 실시예에서, Rk1, Rk4는 수소이다.
일부 실시예에서, R4는 히드록시, 시아노, 아세틸, 카르복시실, 니트로, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이고; 상기 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴은 선택적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R41에 의해 치환되며;
바람직하게는, R4는 할로겐, C(O)NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 7원 내지 11원 스피로시클릴 또는 8원 내지12원 스피로헤테로시클릴이고, 상기 C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 7원 내지 11원 스피로시클릴 또는 8원 내지 12원 스피로헤테로시클릴은 선택적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R41에 의해 치환되며;
바람직하게는, R4는 불소, 염소, 브롬, 아미노, 아미도, 아세틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 시클로펜틸, 트리플루오로메틸 및 C1-5 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, R4는 수소, -O-C0-5 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -OC0-5 알킬렌-3원 내지 8원 헤테로시클릴이며; 바람직하게는 R4는 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 페닐 혹은 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
바람직하게는, R4는 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피롤릴, 시클로헥실, 옥사닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되며; R41은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, OC3-8 시클로알킬 및 -O-3원 내지 8원 헤테로시클릴(R41은 바람직하게는 수소, 중수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 시클로펜틸, 아자시클로펜틸 )로부터 선택된다.
일부 실시예에서, R4는 수소, 히드록시, 시아노, C(O)NRaRb, 할로겐, 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 C1-10 알킬, 또는 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
또는, R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRcRd, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나; Ra, Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며; 상기 5원 내지 14원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
R41은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, OC3-8 시클로알킬 및 -O-3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이다. 일부 실시예에서, R4는 수소, 히드록시, 시아노, C(O)NRaRb, 할로겐, 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 C1-10 알킬, 또는 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소 및/또는 산소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
또는, R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소 및/또는 산소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬이고;
R41은 수소, 중수소, 할로겐, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시예에서, R4는 수소, 할로겐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
또는, R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬이다.
일부 실시예에서, 고리 A는 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 7원 내지 16원 스피로 헤테로시클릴렌, 7원 내지 14원 축합 헤테로시클릴렌, 7원 내지 10원 브릿지 헤테로시클릴렌, 페닐렌, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴렌 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; 바람직하게는 고리 A는 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌이며; 바람직하게는 고리 A는 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌이다. 바람직하게는, R은 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, 중수소, 할로겐, =O, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C3-8 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시예에서, 고리 A는 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 또는 7원 내지 16원 스피로 헤테로시클릴렌이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이다.
일부 실시예에서, 고리 A는 3원 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 또는 7원 내지 11원 스피로 고리 헤테로시클릴렌이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이다.
일부 실시예에서, 고리 A는 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 또는 7원 내지 11원 스피로 헤테로시클릴렌이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이다.
일부 실시예에서, R은 화학 결합, 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, 중수소, 할로겐, =O, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 모노스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이다.
일부 실시예에서, R은 화학 결합, 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, =O 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이다.
일부 실시예에서, R은 화학 결합, 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, =O 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 모노스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1 또는 2이며; 비시클릭 헤테로아릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이며; 상기 6원 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물을 제공하며;
여기서, PIN은 다음과 같이 표시된다:
R은 화학 결합, 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, 중수소, 할로겐, =O, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 모노스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
Q, V1, V2, V3, V4, J1, J2, J3, J4, K1, K2, K4, Rk3, L5, L6, 고리 A, E 및 Linker는 위의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물을 제공하며;
여기서, PIN은 다음과 같이 표시된다:
Rk3은 , , , , 할로겐, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-5 알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; Ra, Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이고; Ra, Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이며;
Q, V1, V2, V3, V4, J1, J2, J3, J4, K1, K2, K4, R, L5, L6, 고리 A, E 및 Linker는 위의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물을 제공하며;
여기서, PIN은 다음과 같이 표시된다:
Q, V1, V2, V3, V4, J1, J2, J3, J4, K1, K2, K4, R, L5, L6, 고리 A, E 및 Linker는 위의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 고리 A는 다음과 같이 표시된다:
또는 ,
여기서, Y1, Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, Y3, Y4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며, t1, t2, t3, t4는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, t5, t6은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; t1과 t3은 동시에 0이 아니고, t2와 t4는 동시에 0이 아니다.
일부 실시예에서, 고리 A는 , , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택된다.
일부 실시예에서, R은 화학 결합이거나, R은 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 7원 내지 16원 스피로 헤테로시클릴렌, 7원 내지 10원 비시클릭 축합 헤테로시클릴렌, 7원 내지 10원 브릿지 헤테로시클릴렌, 5원 또는 6원 헤테로아릴렌 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; 바람직하게는, R은 화학 결합이며; 바람직하게는, R은 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌이고, 바람직하게는 R은 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이다.
일부 실시예에서, R은 다음과 같이 표시된다:
, , 또는 ,
고리 C1은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠이고, 고리 C2는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노헤테로시클릭이며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴, 벤젠, 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노헤테로시클릭은 각각 선택적으로 0, 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소, D, 할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C3-8 시클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로시클로알킬, 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고; 바람직하게는, 고리 C2는 5원 내지 7원 아자시클로이며;
Y5, Y6은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, Y7, Y8은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며, s1, s2, s3 및 s4는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, s5 및 s6은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; s1과 s3은 동시에 0이 아니고, s2와 s4는 동시에 0이 아니다.
일부 실시예에서, 고리 C1은 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진으로부터 선택되고; 고리 C2는 시클로펜탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 시클로헥산, 옥산 알칸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, R은이다.
일부 실시예에서, R은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고,
바람직하게는, R은 , , 및 로부터 선택되며; 여기서, 는 Linker와 연결되고, 다른 일단은 고리 A와 연결되거나, 는 고리 A와 연결되고, 다른 일단은 Linker와 연결된다.
일부 실시예에서, L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 -RL1-(CH2)n5-RL2-(CH2)n6-으로부터 선택되고, RL1, RL2는 각각 독립적으로 O, S, NR00, -C(O)-, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O- 및 (CH2)r4이며; n5, n6, r4는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R00은 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸)이다. 또는 R00은 수소이다.
바람직하게는, RL1, RL2는 각각 독립적으로 결합, 5원 또는 6원 헤테로아릴렌, 페닐렌, C3-8 시클로알킬렌, C3-8 헤테로시클릴렌, CH2, CH2CH2, OCH2CH2, CH2CH2O, CH2CH2CH2, 비닐리덴, 에티닐렌, 또는 로부터 선택되며, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴렌, 페닐렌, C3-8 시클로알킬렌, C3-8 헤테로시클릴렌 또는 임의의 메틸렌은 각각의 원자가가 허용하는 범위 내에서 선택적으로 0, 1, 2 또는 3개의 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, NRaRb, 아세틸, -C(O)NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시예에서, L1은 (CR21R22)n3이고, R21, R22는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며;
바람직하게는, L1은 (CR21R22)n3이고, R21, R22는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 옥세타닐을 형성하고, n3은 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 -C(CH3)2-이고, 보다 더욱 바람직하게는 이며;
바람직하게는, L1은 O, S, NR00, C(O), C(O)NR00, NR00C(O), -C(O)O-, -OC(O) -, SO, SO2, SO2NR00 또는 NR00SO2이고; R00은 수소 또는 메틸이며; 바람직하게는, L1은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고; 바람직하게는, L1은 CH2, CH2CH2 또는 CH2CH2CH2(바람직하게는 CH2, 더욱 바람직하게는 CH2CH2, 더욱 바람직하게는 CH2CH2CH2)이며; 바람직하게는 L1은 O이고, 바람직하게는 L1은 NH 또는 N(CH3)이며, 바람직하게는 C(O)이고, 더욱 바람직하게는 CH2CH2O이며, 보다 더욱 바람직하게는 화학 결합이고;
일부 실시예에서, L1은 C3-6 시클로알킬렌, 4-7원 헤테로시클릴렌, 페닐렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌(바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 아자시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 피페리디닐렌, 피페라지닐렌 또는 1,4-페닐렌, 더욱 바람직하게는 1,3-시클로부틸렌, 더욱 바람직하게는 1,4-피페리디닐렌 또는 1,4-피페라지닐렌)이다.
일부 실시예에서, L2는 (CR21R22)n3이고, R21, R22는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며;
바람직하게는, L2는 (CR21R22)n3이고, R21, R22는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 옥세타닐을 형성하고, n3은 1 또는 2이며; 더욱 바람직하게는 -C(CH3)2-이고, 보다 더욱 바람직하게는 이며;
바람직하게는, L2는 O, S, NR00, C(O), C(O)NR00, NR00C(O), -C(O)O-, -OC(O) -, SO, SO2, SO2NR00 또는 NR00SO2이고; R00은 수소 또는 메틸이며; 바람직하게는 L2는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고; 바람직하게는, L2는 CH2, CH2CH2 또는 CH2CH2CH2(바람직하게는 CH2, 더욱 바람직하게는 CH2CH2이며, 더욱 바람직하게는 CH2CH2CH2)이며; 바람직하게는 L2는 O이고, 바람직하게는 L2는 NH 또는 N(CH3)이며, 바람직하게는 C(O)이고, 더욱 바람직하게는 CH2CH2O이며; 바람직하게는, L2는 화학 결합이고;
바람직하게는, L2는 C3-6 시클로알킬렌, 4-7원 헤테로시클릴렌, 페닐렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌이고, 바람직하게는 1,3-시클로부틸렌이며, 바람직하게는 1,4-피페리디닐렌 또는 1,4-피페라지닐렌이다.
일부 실시예에서, L3은 (CR21R22)n3이며, R21, R22는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며;
바람직하게는, L3은 (CR21R22)n3이고, R21, R22는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 옥세타닐을 형성하고, n3은 1 또는 2이며; 더욱 바람직하게는 -C(CH3)2-이고, 보다 더욱 바람직하게는 이며;
바람직하게는, L3은 O, S, NR00, C(O), C(O)NR00, NR00C(O), -C(O)O-, -OC(O) -, SO, SO2, SO2NR00 또는 NR00SO2이며; R00은 수소 또는 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필)이고, 바람직하게는 L3은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며; 바람직하게는, L3은 CH2, CH2CH2 또는 CH2CH2CH2(바람직하게는 CH2, 더욱 바람직하게는 CH2CH2, 더욱 바람직하게는 CH2CH2CH2)이고; 바람직하게는 L3은 O이고, 바람직하게는 L3은 NH 또는 N(CH3)이며, 바람직하게는 C(O)이고, 더욱 바람직하게는 CH2CH2O이며; 바람직하게는, L3은 화학 결합이고;
바람직하게는, L3은 C3-6 시클로알킬렌, 4-7원 헤테로시클릴렌, 페닐렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌이고, 더욱 바람직하게는 1,3-시클로부틸렌이며, 더욱 바람직하게는 1,4-피페리디닐렌 또는 1,4-피페라지닐렌이다.
일부 실시예에서, L4는 (CR21R22)n3이며, R21, R22는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며;
바람직하게는, L4는 (CR21R22)n3이고, R21, R22는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 옥세타닐을 형성하고, n3은 1 또는 2이며; 더욱 바람직하게는 -C(CH3)2-이고, 보다 더욱 바람직하게는 이며;
바람직하게는, L4는 O, S, NR00, C(O), C(O)NR00, NR00C(O), -C(O)O-, -OC(O) -, SO, SO2, SO2NR00 또는 NR00SO2이며; R00은 수소 또는 메틸이며; 바람직하게는 L4는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며; 바람직하게는, L4는 CH2, CH2CH2 또는 CH2CH2CH2(바람직하게는 CH2, 더욱 바람직하게는 CH2CH2, 더욱 바람직하게는 CH2CH2CH2)이고; 바람직하게는 L4는 O이고, 바람직하게는 L4는 NH 또는 N(CH3)이며, 바람직하게는 C(O)이고, 더욱 바람직하게는 CH2CH2O이며; 바람직하게는, L4는 화학 결합이다.
일부 실시예에서, L4는 C3-6 시클로알킬렌, 4-7원 헤테로시클릴렌, 페닐렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌(바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 아자시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 피페리디닐렌, 피페라지닐렌 또는 1,4-페닐렌, 더욱 바람직하게는 1,3-시클로부틸렌, 더욱 바람직하게는 1,4-피페리디닐렌 또는 1,4-피페라지닐렌)이다.
일부 실시예에서, linker는 로 표시되며:
RL1, RL3은 각각 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2, N(R00) 또는 (CR21R22)r이고, R21, R22는 수소, 아세틸, 할로겐, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나; R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
RL2는 동일하거나 상이하고, RL2는 O, S, CO, N(R00), C(O)O, OC(O), C(O)NH, NHC(O) 또는 NHC(O)NH, 페닐렌, 알키닐렌, 시클로프로필렌, 1,4-피페라지닐렌 또는 트리아졸릴렌이고; R00은 수소 또는 C1-10 알킬이며,
n2, n4는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
r, n0, n3은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시예에서, linker는 로 표시되며:
RL1, RL3은 각각 독립적으로 O, CO, N(R00) 또는 (CR21R22)r이고, R21, R22는 수소, 아세틸, C1-5 알킬, C6-10 아릴 또는 할로겐화 C1-5 알킬이거나; R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성하며;
RL2는 동일하거나 상이하며, RL2는 O, CO, N(R00), 알키닐렌() 또는 시클로프로필렌이고; R00은 수소 또는 C1-5 알킬이며,
n2, n4는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
r, n0, n3은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
Linker는 로 표시되며,
L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 -RL1-(CR21R22)n3-RL2-(CR31R32)n2-로 표시되고;
RL1, RL2는 각각 독립적으로 화학 결합, O, NR00, -C(O)-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CR41R42)r- 또는 C3-8 시클로알킬렌이며;
n2, n3, r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소, 아세틸, 할로겐, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 또는 C6-10 아릴로부터 선택되거나; R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시예에서, linker는 로 표시되며:
RL1, RL3은 각각 독립적으로 O, N(R00) 또는 (CR21R22)r이고, R21, R22는 수소 또는 C1-5 알킬이거나; R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성하며;
RL2는 동일하거나 상이하며, RL2는 O, CO, N(R00), 알키닐렌(), 알케닐렌() 또는 시클로프로필렌()이고; R00은 수소 또는 C1-5 알킬이며,
n2, n4는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
r, n0, n3은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
Linker는 로 표시되며,
L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 -RL1-(CR21R22)n3-RL2-(CR31R32)n2-로 표시되고;
RL1은 각각 독립적으로 화학 결합, O, NR00, -C(O)-, -(CR41R42)r- 또는 C3-8 시클로알킬렌이고;
RL2는 각각 독립적으로 화학 결합, O, NR00, -C(O)-, -CH=CH-, -C≡C-, C3-8 시클로알킬렌이며;
n2, n3, r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬로부터 선택되거나; R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시예에서, linker는 , , , , , , , , , , , , 메틸렌, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로 표시된다.
일부 실시예에서, RL1은 화학 결합, O, S, CO, SO, SO2, NH, N(CH3), CONH, NHCO, 메틸렌, 또는 비닐렌이고; RL2는 화학 결합, O, S, CO, SO, SO2, NH, N(CH3), CONH, NHCO, 메틸렌, , 1,4-페닐렌 또는 1,4-피페라지닐리덴이며; RL3은 화학 결합, O, S, CO, SO, SO2, NH, N(CH3), CONH, NHCO, 메틸렌, 또는 비닐리덴이다.
일부 실시예에서, W는 화학 결합, O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -NR00C(O) NR00-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)O-, -C(O)O-, - OC(O) -, -OC(O)O-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CR43R44)n8-, C3-6 시클로알킬렌, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 5원 내지 6원 헤테로아릴렌 또는 8원 내지 10원 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, R00, R43, R44는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, R43, R44는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 옥세타닐을 형성하고, n8은 0, 1, 2 또는 3이며;
바람직하게는, W는 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 피페라지닐렌 또는 피리디닐렌이고; 바람직하게는, W는 CH2, O, S, -N(메틸)-, -CH=CH- 또는 C≡C이며; 바람직하게는, W는 CH2이고; 바람직하게는, W는 O 또는 S이며; 바람직하게는, W는 -CH=CH- 또는 C≡C이고, 바람직하게는 C≡C이다.
일부 실시예에서, 고리 B는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 시클로알킬, 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 바람직하게는, 고리 B는 5원 내지 7원 포화 모노헤테로시클릴, 벤젠 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 바람직하게는, 고리 B는 벤젠 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, 고리 B는 5원 내지 7원 포화 모노헤테로시클릴이며; 바람직하게는, 고리 B는 시클로펜탄, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란, 옥솔란, 1,4-디옥산, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피페리딘, 피페라진, 벤젠, 피리딘, 피리다진 또는 피리미딘이고; 바람직하게는, 고리 B는 1,3-디옥솔란, 옥솔란, 1,4-디옥산, 이미다졸, 벤젠 또는 피리미딘이며; 바람직하게는, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, 고리 B는 1,4-디옥산 또는 1,3-디옥솔란이다.
일부 실시예에서, 고리 B는
, , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고,
""는 연결 부위를 나타내며;
Rc는 수소, F, Cl, Br, I, 히드록시, 시아노, 알데하이드, 니트로, 카르복시, 아세틸, SOC1-5 알킬, SO2C1-5 알킬, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬 OC1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, -O-C3-6 시클로알킬 또는 -O-3원 내지 6원 헤테로시클로알킬이고;
r3은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시예에서, V1, V2는 모두 N이고, V3은 CR3이고, V4는 CR4이며, R3은 수소이고, R4는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 아세틸, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 불소 또는 염소)이며;
바람직하게는, V1, V2는 모두 N이고, V3은 CR3이며, V4는 CR4이고, R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성하며; 치환이란 5원 내지 6원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 아세틸, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며;
바람직하게는, R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 1H-피롤, 1H-피라졸 또는 1H-이미다졸을 형성한다.
일부 실시예에서, L5, L6은 각각 독립적으로 화학 결합, NH, CONH, NHCO, C1-3 알킬렌(바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌), C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, E는 추가적으로 다음과 같이 표시된다:
또는
Z2, G1, G2, G3, G4, W는 위에 정의한 바와 같다.
일부 실시예에서, G1은 N, G2는 CRG2, G3은 CRG3, G4는 CRG4이고; 바람직하게는, G1은 CRG1, G2는 N, G3은 CRG3, G4는 CRG4이며; 바람직하게는, G1은 CRG1, G2는 CRG2, G3은 N, G4는 CRG4이고; 바람직하게는, G1은 CRG1, G2는 CRG2, G3은 CRG3, G4는 N이며; 바람직하게는 G1은 N, G2는 N, G3은 CRG3, G4는 CRG4이고; 바람직하게는, G1은 N, G2는 CRG2, G3은 N, G4는 CRG4이며; 바람직하게는, G1은 N, G2는 CRG2, G3은 CRG3, G4는 N이고; 바람직하게는, G1은 CRG1, G2는 N, G3은 N, G4는 CRG4이며; 바람직하게는, G1은 CRG1, G2는 N, G3은 CRG3, G4는 N이고; 바람직하게는 G1은 CRG1, G2는 CRG2, G3은 N, G4는 N이며; 바람직하게는 G1은 N, G2는 N, G3은 N, G4는 CRG4이고; 바람직하게는 G1은 N, G2는 N, G3은 CRG3, G4는 N이며; 바람직하게는 G1은 N, G2는 CRG2, G3은 N, G4는 N이고; 바람직하게는 G1은 CRG1, G2는 N, G3은 N, G4는 N이며; 바람직하게는 G1은 CRG1, G2는 CRG2, G3은 CRG3, G4는 CRG4이고; RG1, RG2, RG3, RG4는 위에 기재된 항에 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, RG1, RG2, RG3, RG4 중의 하나는 W에 연결되고, 나머지는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2로부터 선택되며; 바람직하게는, RG1, RG2, RG3, RG4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐(바람직하게는 F), C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
일부 실시예에서, Z1은 N이고, Z2는 CH2 또는 C(O)이다.
일부 실시예에서, E는 추가적으로
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되며;
여기서, Z1, Z2, G1, G2, G3, G4 및 w는 위에 기재된 항에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, RG1, RG2, RG3, RG4, R0은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 할로겐(바람직하게는 F), C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸)이다.
일부 실시예에서, J1은 N, J2는 CRJ2, J3은 CRJ3, J4는 CRJ4이고; 바람직하게는, J1은 CRJ1, J2는 N, J3은 CRJ3, J4는 CRJ4이며; 바람직하게는, J1은 CRJ1, J2는 CRJ2, J3은 N, J4는 CRJ4이고; 바람직하게는, J1은 CRJ1, J2는 CRJ2, J3은 CRJ3, J4는 N이며; 바람직하게는, J1은 N, J2는 N, J3은 CRJ3, J4는 CRJ4이고; 바람직하게는, J1은 N, J2는 CRJ2, J3은 N, J4는 CRJ4이며; 바람직하게는, J1은 N, J2는 CRJ2, J3은 CRJ3, J4는 N이고; 바람직하게는, J1은 CRJ1, J2는 N, J3은 N, J4는 CRJ4이며; 바람직하게는, J1은 CRJ1, J2는 N, J3은 CRJ3, J4는 N이고; 바람직하게는 J1은 CRJ1 J2는 CRJ2, J3은 N, J4는 N이며; RJ1, RJ2, RJ3, RJ4는 위에 기재된 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
R0은 수소, 할로겐(바람직하게는 F), C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 F, 메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 디플루오로메틸이며,
일부 실시예에서, RJ1, RJ2, RJ3, RJ4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에틸 옥시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2로부터 선택되고;
바람직하게는, RJ3, RJ4는 각각 수소이고, RJ1, RJ2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 치환 또는 비치환된 벤젠 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되며; 치환이란 벤젠 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 아세틸, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며;
바람직하게는, RJ1, RJ3, RJ4는 각각 수소이고, RJ2는 수소, F, Cl, Br 및 C1-5 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, RJ3, RJ4는 각각 수소이고, RJ1, RJ2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br 및 C1-5 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, RJ1, RJ3, RJ4는 각각 수소이고, RJ2는 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 3원 내지 8원 시클로알킬, 벤젠 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 바람직하게는, RJ1, RJ2, RJ3, RJ4는 각각 수소이며; 바람직하게는, RJ1, RJ3, RJ4는 각각 수소이고, RJ2는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 벤젠 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-이미다졸-4-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일 또는 1 -이소프로필-1H-이미다졸-4-일이다.
일부 실시예에서, RJ1, RJ2, RJ4는 각각 수소이고, RJ3은 Rk3에 연결되어 화학 결합을 형성하며, 상기 화학 결합은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이다(바람직하게는 C-C 단일 결합을 형성함).
일부 실시예에서, Q는 C(Rq1)3, C(O)Rq1, S(O)Rq1, SO2Rq1, P(O)Rq1Rq2 또는 NRq1Rq2이고, Rq1, Rq2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 아세틸, 메틸술포닐, 아미도 및 아미노아실로부터 선택된다. 바람직하게는, Rq1, Rq2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이다.
일부 실시예에서, Q는 P(O)Rq1Rq2이고, Rq1, Rq2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이다.
일부 실시예에서, J1은 N 또는 CH이다.
일부 실시예에서, J2는 N 또는 CH이다.
일부 실시예에서, J3은 N 또는 CH이다.
일부 실시예에서, J4는 N 또는 CH이다.
일부 실시예에서, V1은 N 또는 CH이다.
일부 실시예에서, V2는 N 또는 CH이다.
일부 실시예에서, V3은 N 또는 CR3이고, R3은 수소이거나, R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이다.
일부 실시예에서, K1은 N 또는 CH이다.
일부 실시예에서, K2는 N 또는 CRk2이다.
일부 실시예에서, L5는 NH이다.
일부 실시예에서, L6은 NH이다.
일부 실시예에서, 는 , , 또는 이다.
일부 실시예에서, W는 O, 또는 -C≡C-이다.
일부 실시예에서, Q는 P(O)Rq1Rq2이고, Rq1, Rq2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
J1은 N 또는 CH이고;
J2는 N 또는 CH이고;
J3은 N 또는 CH이고;
J4는 N 또는 CH이고;
V1은 N 또는 CH이고;
V2는 N 또는 CH이고;
V3은 N 또는 CR3이고; R3은 수소이며,
V4는 N이거나 또는 CR4R4는 수소, 히드록시, 시아노, C(O)NRaRb, 할로겐, 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 C1-10 알킬 또는 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
또는, R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRcRd, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나; Ra, Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며; 상기 5원 내지 14원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
R41은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, OC3-8 시클로알킬 또는 -O-3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
K2는 N 또는 CRk2이고; Rk2는 수소, F, Cl, Br, I, 아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, -CONH2, C1-5 알콕시,C1-3 알킬렌 OC1-3 알킬, C3-6 시클로알킬이거나 또는 C3-6 헤테로시클로알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3 또는 그 이상의 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; 바람직하게는 RK4는 수소, 중수소, 아미도, 시아노 및 C1-5 알킬로부터 선택되고;
Rk3은 , , 할로겐, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-5 알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; Ra, Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이고; Ra, Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이며;
K4는 N 또는 CRk4이고; Rk4는 수소, F, Cl, Br, I, 아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, -CONH2, C1-5 알콕시, C1-3 알킬렌 OC1-3 알킬, C3-6 시클로알킬이거나 또는 C3-6 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 B2 그룹의 기로부터 선택되는 기에 의해 치환되고, 상기 B2 그룹의 기는 중수소, 할로, 히드록시, 시아노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로부터 선택되며;
L5는 NH이고;
L6은 NH이고;
고리 A는 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 또는 7원 내지 16원 스피로 헤테로시클릴렌이며; 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
R은 화학 결합, 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, 중수소, 할로겐, =O, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 모노스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
linker는 로 표시되고,
RL1, RL3은 각각 독립적으로 O, CO, N(R00) 또는 (CR21R22)r이고, R21, R22는 수소, 아세틸, C1-5 알킬, C6-10 아릴 또는 할로겐화 C1-5 알킬이거나; R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성하며;
RL2는 동일하거나 상이하며, RL2는 O, CO, N(R00), 알키닐렌() 또는 시클로프로필렌이고; R00은 수소 또는 C1-5 알킬이며,
n2, n4는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
r, n0, n3은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시예에서, Q는 P(O)Rq1Rq2이고, Rq1, Rq2는 각각 독립적으로 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시이며;
J1은 N 또는 CH이고;
J2는 N 또는 CH이고;
J3은 N 또는 CH이고;
J4는 N 또는 CH이고;
V1은 N 또는 CH이고;
V2는 N 또는 CH이고;
V3은 N 또는 CR3이고; R3은 수소이며;
V4는 N 또는 CR4이고, R4는 수소, 히드록시, 시아노, C(O)NRaRb, 할로겐, 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 C1-10 알킬 또는 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소 및/또는 산소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
또는, R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소 및/또는 산소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬이고;
R41은 수소, 중수소, 할로겐, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시로부터 선택되며;
K1은 N 또는 CH이고;
K2는 N 또는 CRk2이고; Rk2는 수소, 시아노, F, Cl, Br, I, C1-5 알킬, -CONH2, 할로겐화 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시이며; C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시는 선택적으로 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 B2 그룹의 기로부터 선택되는 기에 의해 치환되고, 상기 B2 그룹의 기는 중수소, 할로, 히드록시, 시아노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로부터 선택되며;
Rk3은 , , F, Cl, Br, I, 시아노, 아세틸, 에틸, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고; 상기 C1-5 알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; Rb는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필임 , 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이며;
K4는 N 또는 CRk4이고, Rk4는 수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 아세틸 또는 C1-5 알콕시, 바람직하게는 수소, F, Cl, Br, I 또는 C1-5 알콕시이며;
L5는 NH이고;
L6은 NH이고;
고리 A는 3원 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 또는 7원 내지 11원 스피로 헤테로시클릴렌이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
R은 화학 결합, 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, =O 및 C1-5 알킬로부터 선택되거나, 동일한 C 원자가 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이고;
linker는 로 표시되고,
RL1, RL3은 각각 독립적으로 O, N(R00) 또는 (CR21R22)r이며, R21, R22는 수소 또는 C1-5 알킬이거나; R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
RL2는 동일하거나 상이하고, RL2는 O, CO, N(R00), 알키닐렌, 알케닐렌 또는 시클로프로필렌이며; R00은 수소 또는 C1-5 알킬이고;
n2, n4는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
r, n0, n3은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시예에서, Q는 P(O)Rq1Rq2이고, Rq1, Rq2는 각각 독립적으로 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시이며;
J1은 N 또는 CH이고;
J2는 N 또는 CH이고;
J3은 N 또는 CH이고;
J4는 N 또는 CH이고;
V1은 N 또는 CH이고;
V2는 N 또는 CH이고;
V3은 N 또는 CR3이고; R3은 수소이며;
V4는 N 또는 CR4이고, R4는 수소, 할로겐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
또는, R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬이고; Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬이고;
K1은 N 또는 CH이고;
K2는 N 또는 CRk2이고, Rk2는 수소, F, Cl, Br, I, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알콕시 또는 C1-5 알콕시이고;
Rk3은 , , F, Cl, Br, I, 시아노, 아세틸, 에틸, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고; 상기 C1-5 알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 중수소, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; Rb는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이며;
K4는 N 또는 CRk4이고; Rk4는 수소 또는 C1-5 알콕시이며;
L5는 NH이고;
L6은 NH이고;
고리 A는 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 또는 7원 내지 11원 스피로 헤테로시클릴렌이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이며;
R은 화학 결합, 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 6원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, =O 및 C1-5 알킬로부터 선택되거나, 동일한 C 원자가 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 모노스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이며; 상기 6원 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이다.
일부 실시예에서, PIN은 추가적으로 다음과 같이 표시된다:
, , , , , 또는 ;
V1, V2, V3, V4, J1, J2, J3, J4, Rk2, Rk3, R3, R4, 고리 A, R은 위의 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
또는 R3, R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 1H-피롤을 형성하며;
여기서, "---"은 단일 결합이거나 존재하지 않는 것이고; r5는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
U, T, M은 각각 독립적으로 C, N, O 또는 S이고, 원자가가 허용하는 범위 내에서 U, T, M은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 R0에 의해 치환되며, R0은 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬), C1-5 알콕시(바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-5 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬) , C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬이고; m2는 0, 1 또는 2이며; 바람직하게는 R0은 수소 또는 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소)이다.
일부 실시예에서, 이는 추가적으로 다음과 같은 식으로 표시된다:
, ,
, ,
, ,
, , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
,
RJ1, RJ2, V1, V2, V3, V4, Rk2, Rk3, Y1, Y2, t1, t2, t3, t4, L1, L2, L3, L4, W, G1, G2, G3, G4, Z1, Z2, R0은 위의 어느 하나에 정의된 바와 같고; 바람직하게는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 수소는 선택적으로 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 중수소에 의해 치환된다. 일부 실시예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물은 추가적으로 화학식 (III-1-1) 또는 (III-1-2)로 표시되며,
또는
R4는 할로겐(바람직하게는 염소 또는 브롬)이고;
Rk2는 수소, C1-5 알콕시(바람직하게는 C1-3 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시)이며;
Rk3은 할로겐, 아세틸, 시아노, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시이고;
L1은 화학 결합, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CO, NH, CONH, NHCO, -N(메틸)-, O, C(O)O, OC(O) 또는 (CR21R22)n3이며, R21, R22는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며;
L2는 화학 결합, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CO, NH, CONH, NHCO, O, C(O)O, OC(O) 또는 (CR21R22)n3이며, R21, R22는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며;
L3은 화학 결합, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CO, NH, CONH, NHCO, O, C(O)O, OC(O) 또는 (CR21R22)n3이며, R21, R22는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며;
L4는 화학 결합,CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CO, NH, CONH, NHCO, O, C(O)O, OC(O) 또는 (CR21R22)n3이며, R21, R22는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R21, R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며; Z1은 CH 또는 N이고, Z2는 CH2 또는 C(O)이며, W는 CH2, O, S, 알케닐렌 또는 C≡C이고;
R0은 H, D, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이다.
또한, 상기 화학식 (III-1-1) 또는 (III-1-2)에 있어서:
R4는 염소 또는 브롬(바람직하게는 염소)이고; Rk2는 수소 또는 메톡시이며; Rk3은 불소, 염소, 브롬, 아세틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 시클로프로필, -O-옥세타닐, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이며;
L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 화학 결합, CH2, CH2CH2(바람직하게는 L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 CH2이고, 보다 바람직하게는 L1, L2는 화학 결합이거나 CH2이고, L3, L4는 CH2임)이고; Z1은 CH 또는 N이고, Z2는 CH2 또는 C(O)이며, W는 CH2, O, S또는 C≡C(바람직하게는 CH2 또는 C≡C이고, 보다 바람직하게는 C≡C)이며; R0은 H, D, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, R0은 바람직하게는 수소이며, 바람직하게는 F이고, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이며, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
일부 실시예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물은 추가적으로 화학식 (III-2-1)로 표시되며;
;
Q는 P(O)(C1-3 알킬)2 또는 N (C1-3 알킬)메탄술포닐이고;
Y1은 CH 또는 N이고, Y2는 CH 또는 N이며, t1, t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
고리 A는 5원 내지 7원 헤테로시클릴렌 또는 3원 내지 8원 시클로알킬렌이고; R0은 수소, 중수소, 시아노, F, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되며;
RJ1, RJ2, Rk2, Rk3, R4, L1, L2, L3, L4, W, G1, G2, G3, G4, Z1, Z2는 위의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물은 추가적으로 (III-2-2) 또는 (III-2-3)으로 표시되며;
또는
R4는 염소 또는 브롬이고;
Y1은 N이고, Y2는 CH이며, t1, t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
Rk2는 수소, 메톡시, 에톡시 또는 O-옥세타닐이고;
Rk3은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 아세틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 시클로프로필, -O-옥세타닐, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이며;
L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 화학 결합, CH2, CH2CH2(바람직하게는 L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 CH2이고, 보다 바람직하게는 L1, L2는 화학 결합이거나 CH2이고, L3, L4는 CH2이며, 보다 바람직하게는 L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 화학 결합임)이며;
W는 CH2, O 또는 S(바람직하게는 O)이고;
Z1은 CH 또는 N이고, Z2는 CH2 또는 C(O)이며;
R0은 수소, 불소, 염소 또는 메틸로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물은 추가적으로 화학식 (Ib-1) 또는 (Ib-2)로 표시되며;
또는
U, T, M, V1, V2, V3, V4, Rk2, Rk3, A, R, L1, L2, L3, L4, W, Z1, Z2, R0, m2는 위의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물은 추가적으로 화학식 (IV) 또는 (IV-1)로 표시되며;
또는
R4, Rk2, Rk3, A, R, Linker, W, Z1, Z2, R0은 위의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물은 추가적으로 화학식 (VIII)로 표시되며;
V1, V2, V3, V4, Rk2, Rk3, A, R, W, Z1, Z2는 위의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, T는 O, S 또는 C이고, 바람직하게는 T는 O 또는 N이다. 일부 실시예에서, M은 O, S 또는 C이고, 바람직하게는 M은 O 또는 N이다. 일부 실시예에서, U는 C 또는 N이다.
일부 실시예에서, m2는 0 또는 1이고; R0은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐화 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며; 바람직하게는, R0은 불소, 염소, 브롬으로부터 선택되고; 바람직하게는, R0은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 화학식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물은 추가적으로 (V-1) 또는 (V-2)로 표시되며,
또는
V1, V2는 모두 N이고, V3은 CR3이고, V4는 CR4이며, R3은 수소이고, R4는 염소 또는 브롬이며; Rk2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시(바람직하게는 메톡시), C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬이고; Rk3은 아세틸, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, O-옥세타닐 또는 할로겐화 C1-3 알킬이며; L1, L2, L3, L4는 각각 독립적으로 화학 결합, CH2 또는 CH2CH2이고, W는 CH2, O, S 또는 C≡C이며; Z1은 CH이고, Z2는 CO 또는 CH2이며; R0은 H, D, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
U, T, M, m2는 위의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, E는 추가적으로 (II-i-1)로 표시된다:
L7은 화학 결합 또는 NH이고, Z5는 N 또는 CH이며;
R05는 수소, 할로겐, 시아노, 아세틸, 아미도, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이고;
고리 D는 존재하지 않고, L7은 벤젠 고리에 연결되거나, 고리 D는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 시클로헥산, 옥소시클로헥산, 시클로펜탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸 및 트리아졸로부터 선택되며; 고리 D는 원자가가 허용하는 범위 내에서 1, 2, 또는 3개의 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고; W는 위의 어느 하나의 실시예에 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, E는:
, , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되며;
R05는 수소, 불소, 시아노, 아세틸, 아미도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고; 바람직하게는 R05는 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노 또는 할로겐화 C1-6 알킬이며;
R00은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
W는 CH2, O, S, NH, -N(메틸)- 또는 -C≡C이다.
일부 실시예에서, L5는 결합 또는 NH이고; 고리 Cy1은 페닐로부터 선택되며,
Rcy는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시, 히드록시 C1-6 알콕시, 시아노, 아미노, -P(O)(CH3)2, -N(CH3)S(O)2CH3 또는 -S(O)2(CH)(CH3)2로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 화합물은 표 1로부터 선택되고, 상기 화학식 (I) 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 1의 화합물의 염산염 또는 포름산염으로부터 선택된다:
[표 1]
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본 발명은 또 한편으로 (1c-1), (1e-1), (1c-1-1), (1e-1-1), (1c-1-2) 또는 (1e-1-2)로 표시되는 화합물을 제공하며:
, , , , , ;
화학식 (1c-1)에서, R이 결합인 경우, NH는 고리 A에 있는 NH이고; R이 결합이 아닌 경우, NH는 고리 R에 있는 NH이며;
Sub는 OH, SH, C(O)OH, S(O)OH, S(O)2OH, NH 또는 이탈기로부터 선택되고, 상기 이탈기는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 보론산, 보레이트, -OMs, 또는 -OTF로부터 선택되며; 식 중의 가변 치환기는 위의 어느 하나에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 고리 A는 5원 내지 7원 아자시클로 또는 7원 내지 16원 아자스피로 시클로로부터 선택되고, R은 5원 내지 7원 아자시클로 또는 7원 내지 16원 아자스피로 시클로로부터 선택되며;
바람직하게는, Sub는 OH, SH, C(O)OH, S(O)OH, S(O)2OH 또는 NH로부터 선택되고; Sub는 브롬, 요오드, 보론산, 보레이트, -OMs 또는 -OTF로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 (X-1) 또는 (X-2) 화합물의 제조방법을 제공하며,
화학식 (1c-1) 또는 (1c-2)를 화학식 (1d-1)과 반응시켜 화학식 (X-1) 또는 (X-2) 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
구체적으로, 이의 제조방법은, 화학식 (1c-1) 또는 (1c-2) 중의 -NH가 화학식 (1d-1)의 이탈기와 친핵성 치환 반응이 일어나, 화학식 (X-1) 또는 화학식 (X-2) 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 여기서, LG는 이탈기이고, RJ1, RJ2, Q, R4, Rk2, Rk3, 고리 A, R, Linker, W, G1, G2, G3, G4, Z1, Z2는 위의 어느 한 항에 정의된 바와 같다. 화학식 (1c-1) 또는 (1c-2) 중의 -NH는 R 고리에 있는 NH이거나, R에 연결되는 NH일 수 있다. 일부 실시양태에서, R이 결합이면, 이탈기는 고리 A의 NH와 반응한다.
이탈기는 바람직하게는 할로겐(염소, 브롬 또는 요오드), -OMs(메실레이트), -OTf(트리플루오로메탄술포네이트) 또는 -OTs(p-톨루엔술포네이트) 등이다. 친핵성 치환 반응은 바람직하게 극성 용매, 알칼리성 시스템에서 수행되는 것이다. 구체적으로, 극성 용매는 바람직하게는 DMF, DMSO, NMP, 아세토니트릴, THF 또는 톨루엔 중 하나 이상이고, 알칼리성 시스템은 트리에틸아민, DIEA, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 불화세슘 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, NaI, KI, CuI와 같은 알칼리 금속 촉매가 또한 촉매로서 첨가될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 (X-1) 또는(X-2) 화합물의 다른 제조방법을 제공하며,
화학식 (1e-1) 또는 (1e-2)를 화학식 (1f)와 반응시켜 화학식 (X-1) 또는 (X-2) 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
구체적으로, 이의 제조방법은, 화학식 (1e-1) 또는 화학식 (1e-2)의 -C=O가 화학식 (1f) 중 R의 NH와 환원성 아민화 반응이 일어나, 화학식 (X-1) 또는 화학식 (X-2) 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 고리 B, Q, R4, Rk2, Rk3, 고리 A, R, Linker, W, G1, G2, G3, G4, Z1, Z2는 위의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 환원제는 시아노수소화붕소나트륨 또는 NaBH(OAc)3이고, 바람직하게는 용매 중에서 반응하며, 용매는 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 또는 DMF 등을 선택한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 선택적으로는, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하고, 또한 기타 치료제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 단백질 억제제 또는 분해제의 제조에 있어서, 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공하며, 상기 단백질 억제제 또는 분해제 중의 단백질은 EGFR, ROS1 또는 ALK 중의 적어도 하나로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 기타 치료제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 키트를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 피시험자에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투약하는 단계를 포함하는, 상기 피시험자 중에서 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 제공한다.
구체적인 실시양태에서, 상기 암은 폐암; 림프종; 염증성 근섬유모세포 종양; 결장직장암; 신경아교종; 성상교모세포종; 난소암; 골수암; 이식 관련 암; 호중구감소증; 백혈병; 운페리히트 증후군; 기관지암; 전립선암; 유방암; 갑상선암; 췌장암; 신경모세포종; 골수외 형질세포종; 형질세포종; 위암; 위장관 기질종양; 식도암; 대장선암; 식도편평상피세포암; 간암; 신세포암; 방광암; 자궁내막암; 흑색종; 뇌암; 구강암; 육종; 표적 약물에 대한 내성이 있는 종양; 또는 ALK, ROS1 또는 EGFR 또는 임의의 돌연변이 단백질에 의존적인 종양 또는 질환으로부터 선택된다.
다른 구체적인 실시양태에서, 상기 암은 소세포 폐암; 비소세포 폐암; 미만성 거대 B 세포 림프종; 비호지킨 림프종; 역형성 림프종; 역형성 대세포 림프종; CD20 양성 림프종; 원발성 림프종; B 세포 림프종; 재발성 B 세포 비호지킨 림프종; 재발성 미만성 거대 B세포 림프종; 재발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종; 원발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종; 재발성 형질전환 비호지킨 림프종; 불응성 B세포 비호지킨 림프종; 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종; 불응성 원발성 종격동 대형 B 세포 림프종; 불응성 형질전환 비호지킨 림프종; 다발성 골수종; 골수이형성 증후군(MDS); 이전에 치료받은 골수이형성 증후군; 형질 세포 골수종; 아급성 골수종; 아급성 다발성 골수종; 골수 섬유증; 급성 골수성 백혈병(AML); 백혈병 관련 빈혈; 만성 골수성 백혈병; B세포 만성 림프구성 백혈병; 운페리히트 증후군; 기관지암; 전립선암; 삼중 음성 유방암; 산발성 유방암; 카우덴병 환자 ; 갑상선암; 췌장암; 신경아세포종; 골수외 형질세포종; 형질세포종; 위암; 위장관 기질 종양; 식도암; 대장 선암종; 식도 편평 세포 암종; 간암; 신세포 암종; 방광암; 자궁내막암; 흑색종; 뇌암; 구강암; 횡문근육종; 각종 지방원성 종양; 유잉 육종/원시 신경외배엽 종양(Ewing/PNETs); 평활근육종; EGFR, ROS1 또는 ALK 표적 약물에 대한 내성이 있는 종양으로부터 선택된다.
또 다른 구체적인 실시양태에서, 상기 암은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 돌연변이 양성 비소세포폐암(NSCLC); ROS1 양성 비소세포폐암; EGFR 돌연변이 비소세포폐암; 폐선암; EGFR, ROS1 또는 ALK 표적 약물에 내성이 있는 폐암; ALK 표적 약물에 내성이 있는 림프종; 또는 ALK, ROS1 또는 EGFR 또는 임의의 돌연변이 단백질에 의존적인 이하 종양, 암 또는 질환으로부터 선택된다: 폐암, 림프종, 염증성근섬유모세포종양, 대장암, 신경아교종, 성상교모세포종, 난소암, 백혈병, 유방암, 갑상선암, 신경모세포종, 골수외 형질세포종, 형질세포종 세포종양, 식도 편평세포암종, 신장세포암종, 기관지암종, 전립선암, 유방암, 갑상선암, 췌장암, 신경모세포종, 골수외 형질세포종, 형질세포종, 위암, 위장관 간질종양, 식도암, 대장선암, 식도편평세포암종, 간암, 신세포암, 방광암, 자궁내막암, 흑색종, 뇌암, 구강암 또는 육종으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 이어지는 구체적인 실시양태, 실시예 및 청구범위에 근거하여 당업자에게 명백할 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 표 2 중의 어느 한 화합물 또는 이의 염인 화합물을 제공한다:
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정의
화학적 정의
이하 특정 작용기 및 화학 용어에 대한 정의를 보다 상세히 설명한다.
화학적 정의
이하 특정 작용기 및 화학 용어에 대한 정의를 보다 상세히 설명한다.
숫자 범위가 나열되는 경우, 각 값과 해당 범위 내의 하위 범위가 포함된다. 예를 들어, "C1-5 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-5, C2-4, C2-3, C3-5, C3-4 및 C4-5 알킬을 포함한다.
"알킬"은 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 탄화수소기를 지칭하고, C1-10 알킬은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이고, 바람직하게는 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-5 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬이다. C1-10 알킬의 비제한적인 예시로는: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필 , 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3 -디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸 , 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실에틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실 및 이들의 각종 분지쇄 이성질체 등을 포함한다.
"알킬렌"은 상기 "알킬" 중의 다른 하나의 수소가 제거되어 형성된 2가 기를 의미하며, 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. 바람직하게는 C1-10 알킬렌, 더욱 바람직하게는 C1-5 알킬렌, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬렌이다. 예시적인 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"C2-10 알케닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 바람직하게는 C2-6 알케닐이고; 일부 실시양태에서, 바람직하게는 C2-4 알케닐이다. C2-10 알케닐의 예시로는: 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4), 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6), 헵테닐(C7), 옥테닐(C8) 등등을 포함한다. 용어 "C2-10 알케닐"은 또한 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)에 의해 대체된 헤테로알케닐을 포함한다. 알케닐기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"C2-10 알키닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 바람직하게는 C2-6 알키닐이고, 일부 실시양태에서, 바람직하게는 C2-4 알키닐이다. C2-10 알키닐의 예시로는 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4), 펜티닐(C5), 헥시닐(C6), 헵티닐(C7), 옥티닐(C8) 등등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 "C2-10 알키닐"은 또한 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)에 의해 대체된 헤테로알키닐을 포함한다. 알키닐기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"할로겐화" 또는 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 지칭한다.
따라서, "할로겐화 C1-5 알킬"은 하나 이상의 할로겐기에 의해 치환된 상기 "C1-5 알킬"을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 특히 바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬이고, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-2 알킬이다. 예시적인 상기 할로겐화 알킬은 -CF3, -CH2F, -CHF2, -CHFCH2F, -CH2CHF2, -CF2CF3, -CCl3, -CH2Cl, -CHCl2, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸 등등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 할로겐화 알킬기는 임의의 이용 가능한 연결점, 예를 들어 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기에서 치환될 수 있다.
"C3-8 시클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 시클릭 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 특히 바람직하게는 C3-6 시클로알킬 및 C3-5 시클로알킬이다. 시클로알킬은 또한 상기 시클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴과 축합된 고리 시스템을 포함하며, 여기서 연결점은 시클로알킬 고리에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 시클로알킬 시스템 중의 탄소의 수를 계속해서 나타낸다. 예시적인 상기 시클로알킬은 시클로프로필(C3), 시클로프로페닐(C3), 시클로부틸(C4), 시클로부테닐(C4), 시클로펜틸(C5), 시클로펜테닐(C5), 시클로헥실(C6), 시클로헥세닐(C6), 시클로헥사디에닐(C6), 시클로헵틸(C7), 시클로헵텐 시클로헵타디에닐(C7), 시클로헵타디에닐(C7), 시클로헵타트리에닐(C7) 등등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 시클로알킬기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"3원 내지 8원 헤테로시클로알킬"은 고리 탄소 원자 및 1개 내지 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 비방향족 고리 시스템의 기를 지칭하며, 여기서 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택되고, 헤테로원자는 독립적으로 바람직하게는 질소 및/또는 산소, 예를 들어 질소이며, 헤테로원자의 수는 바람직하게는 1개 또는 2개이다. 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴에서, 원자가가 허용하기만 하면 연결점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 바람직하게는 3-7원 헤테로시클릴, 바람직하게는 3-6원 헤테로시클릴, 바람직하게는 4-8원 헤테로시클릴, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며, 이는 고리 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 비방향족 고리 시스템이다. 예시적인 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬은 아지리딘, 옥시란, 티오레닐(thiorenyl)\아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로티에닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 피롤릴-2,5-디온, 디옥솔란, 옥사술푸라닐(oxasulfuranyl), 디술푸라닐(disulfuranyl), 옥사졸리딘-2-온, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 티아디아졸리닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 티아닐(thianyl), 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클로알킬" 및 "시클로알킬 고리"는 서로 교환해서 사용될 수 있다.
"C6-10 아릴"은 6~10개의 고리 탄소 원자와 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들어, 비시클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 고리 형상으로 배열되어 공유되는 6개 또는 10개의 π 전자를 가짐)의 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6개의 고리 탄소 원자("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴은 10개의 고리 탄소 원자("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸)를 갖는다. 아릴은 또한 상기 아릴 고리가 하나 이상의 시클로알킬 또는 헤테로시클릴과 축합하고 연결점이 상기 아릴 고리에 있는 고리 시스템을 포함하며, 이러한 경우 탄소 원자의 수는 상기 아릴 고리 시스템 중의 탄소 원자의 수를 계속해서 나타낸다. 아릴기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"5-14원 헤테로아릴"은 고리 탄소 원자 및 1~4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭 또는 비시클릭 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 고리 형상으로 배열되어 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의기를 지칭하며, 여기서 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고; 5-14원 헤테로아릴에서 헤테로원자는 독립적으로 바람직하게는 질소 및/또는 산소, 예를 들어 질소이고, 헤테로원자의 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴에서, 원자가가 허용하기만 하면 연결점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 시스템은 하나 또는 두 개의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 또한 상기 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 시클로알킬 또는 헤테로시클릴과 축합하고 연결점이 상기 헤테로아릴 고리에 있는 고리 시스템을 포함하며, 이러한 경우 탄소 원자의 수는 상기 헤테로아릴 고리 시스템 중의 탄소 원자의 수를 계속해서 나타낸다. 바람직하게는 5-10원 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 예시적인 5원 또는 6원 헤테로아릴은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 아제파닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴은 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인데나지닐 및 퓨리닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴은 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신시닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"C6-10 아릴렌" 및 "5-14원 헤테로아릴렌"은 각각 상기 "C6-10 아릴" 및 "5-14원 헤테로아릴"을 나타내는데, 여기서 다른 하나의 수소가 제거되어 형성된 2가 기이며, 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. 바람직하게는 C6-10 아릴렌 및 5-10원 헤테로아릴렌이다. 대표적인 C6-10 아릴렌은 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌, 1,3-나프틸렌, 1,4-나프틸렌, 1,5-나프틸렌, 1,6-나프틸렌, 1,7-나프틸렌, 1,8-나프틸렌, 2,3-나프틸렌, 2,5-나프틸렌, 2,6-나프틸렌, 2,7-나프틸렌을 포함한다. 대표적인 5-10원 헤테로아릴렌은 1,2-피롤릴렌, 1,3-피롤릴렌, 2,3-피롤릴렌, 2,4-피롤릴렌, 2,5-피롤릴렌, 3,4-피롤릴렌, 2,3-푸라닐렌, 2,4-푸라닐렌, 2,5-푸라닐렌, 3,4-푸라닐렌, 2,3-티에닐렌, 2,4-티에닐렌, 2,5-티에닐렌, 3,4-티에닐렌, 1,2-이미다졸릴렌, 1,4 -이미다졸릴렌, 1,5-이미다졸릴렌, 2,4-이미다졸릴렌, 2,5-이미다졸릴렌, 4,5-이미다졸릴렌, 1,3-피라졸릴렌, 1,4-피라졸릴렌, 1,5-피라졸릴렌, 3,4-피라졸릴렌 , 3,5-피라졸릴렌, 4,5-피라졸릴렌, 2,4-옥사졸릴렌, 2,5-옥사졸릴렌, 4,5-옥사졸릴렌, 3,4-이속사졸릴렌, 3,5-이속사졸릴렌, 4,5-이속사졸릴렌, 2,4-티아졸릴렌, 2,5-티아졸릴렌, 4,5-티아졸릴렌, 3,4-이소티아졸릴렌, 3,5-이소티아졸릴렌, 4,5-이소티아졸릴리덴, 1,4-트리아졸릴렌, 1,5-트리아졸 4,5 -트리아졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-일렌, 1,2,3-옥사디아졸-4,5-일렌, 1,2,4 -티아디아졸-3,5-일렌, 1,2,3 -티아디아졸-4,5-일렌, 2,3-피리디닐렌, 2,4-피리디닐렌, 2,5-피리디닐렌, 2,6-피리디닐렌, 3,4-피리디닐렌, 3,5-피리디닐렌, 3,4- 피리다지닐렌, 3,5-피리다지닐렌, 3,6-피리다지닐렌, 4,5-피리다지닐렌, 2,4-피리미디닐렌, 2,5-피리미디닐렌, 4,5-피리미디닐렌, 4,6-피리미디닐렌, 2,3-피라지닐렌, 2,5-피라지닐렌, 2,6-피라지닐렌, 1,2,3-트리아지닐-4,5-일렌, 1,2,3-트리아지닐-4,6-일렌, 1,2,4-트리아지닐-3,5-일렌, 1,2,4-트리아지닐-3,6-일렌, 1,2,5-트리아지닐-3,4-일렌, 1,2,5-트리아지닐-3,6-일렌, 1,2,5-트리아지닐-4,6-일렌, 1,3,5-트리아지닐-2,4-일렌, 1,2,3,4-테트라지닐-5,6-일렌, 1,2,3,5-테트라지닐-4,6-일렌, 1,2,4,6-테트라지닐-3,5-일렌 등을 포함한다.
"헤테로아릴 고리" 및 "헤테로아릴"은 서로 교환해서 사용될 수 있으며, 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 5개 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5개 내지 10개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 5, 6, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 축합 폴리시클릭(다시 말해 인접한 탄소 원자 또는 헤테로원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로부터 선택되고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있으며; "헤테로아릴 고리" 및 "헤테로아릴"에서, 헤테로원자는 독립적으로 바람직하게는 질소 및/또는 산소, 예를 들어 질소이고; 헤테로원자의 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이다. 상기 헤테로아릴은 고리 시스템에서 공유되는 6, 10 또는 14개의 π-전자를 갖는다. 상기 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 본 발명에서 C5-14 헤테로아릴은 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴, 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴, 11원 내지 14원 트리시클릭 헤테로아릴, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리가 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노헤테로시클릭과 축합하여 형성된 헤테로아릴, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리가 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노시클릭과 축합하여 형성된 헤테로아릴, 벤젠 고리가 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노헤테로시클릭과 축합하여 형성된 헤테로아릴을 포함한다.
"5원 내지 6원 헤테로아릴"은 5개 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 지칭하며, 예를 들어 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸 , 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리딘 옥사진, 피리미딘 또는 피라진 등을 포함하며(단 이에 한정되지 않음); 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 헤테로원자는 독립적으로 바람직하게는 질소 및/또는 산소, 예를 들어 질소이며; 헤테로원자의 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이다.
"8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴"은 벤젠 고리가 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴과 축합하여 형성된 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴과 축합하여 형성된 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴을 지칭하며; 여기서 상기 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로부터 선택된다. 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴에서, 헤테로원자는 독립적으로 바람직하게는 질소 및/또는 산소, 예를 들어 산소이고; 헤테로원자의 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이다.
본원에 사용된 바와 같이, "포화 또는 불포화 모노시클릭" 및 "포화 또는 불포화 모노시클로알킬"은 서로 교환해서 사용될 수 있으며, 포화 또는 불포화 탄소로만 이루어진 모노시클릭 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 "불포화"는 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는 3원 내지 6원, 보다 바람직하게는 4원 내지 6원, 보다 바람직하게는 5원 내지 6원이다.
"포화 또는 불포화 모노헤테로시클릭" 및 "포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로클릴" 및 "모노시클릭 헤테로시클릴"은 서로 교환해서 사용될 수 있으며, 포화 또는 불포화 모노시클릭 중의 1, 2 또는 3개의 고리 탄소 원자가 질소, 산소 또는 S(O)t(여기서 t는 0 내지 2의 정수임)로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 단 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 모이어티는 포함되지 않고, 나머지 고리 원자는 탄소이며; 바람직하게는 3원 내지 6원, 보다 바람직하게는 4원 내지 6원, 보다 바람직하게는 5원 내지 6원이다. "포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭", "포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릴" 및 "모노시클릭 헤테로시클릴"에서, 헤테로원자는 독립적으로 바람직하게는 질소 및/또는 산소, 예를 들어 질소이고; 헤테로원자의 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이다.
"3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴"은 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 모노헤테로시클릴 시스템 기를 지칭하며, 헤테로원자는 질소, 산소, 황 등이고, 바람직하게는 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴이며, 예를 들어 옥솔란, 아자시클로로펜탄, 티올란, 1,3-디옥솔란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등을 포함한다(단 이에 한정되지 않음). "3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴"에서, 헤테로원자는 독립적으로 바람직하게는 질소 및/또는 산소, 예를 들어 질소이고; 헤테로원자의 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이다.
"폴리시클릭" 및 "폴리시클로알킬"은 서로 교환해서 사용될 수 있으며, 포화 또는 불포화 비시클릭, 트리시클릭 및 그 이상의 탄소로만 이루어진 시클릭 탄화수소 시스템을 지칭한다. 여기서, 비시클릭은 스피로 고리와 축합 고리를 포함하고, 트리시클릭은 브릿지 고리를 포함한다. 바람직하게는 축합 고리 및 스피로 고리이다.
"폴리시클릭 헤테로시클릴" 및 "폴리시클릭 헤테로알킬"은 서로 교환해서 사용될 수 있으며, 포화 또는 불포화 폴리시클릭 중의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 탄소 원자가 질소, 산소 또는 S(O)t(여기서 t는 0 내지 2의 정수임)로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 단 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 모이어티는 포함되지 않고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 스피로헤테로 고리(스피로헤테로시클릴이라고도 함) 또는 비시클릭 축합 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 7원 내지 16원 스피로헤테로시클릴, 7원 내지 10원 비시클릭 축합 헤테로시클릴이다. "5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리" 및 "5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴"은 서로 교환해서 사용될 수 있고, 모두 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노헤테로아릴 고리를 지칭하며, 예를 들어: 티오펜 고리, N-알킬피롤 고리, 푸란 고리, 티아졸 고리, 이미다졸 고리, 옥사졸 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 1,2,5-트리아졸 고리, 1,3,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리 아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,2,5-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리 등을 포함한다(단 이에 한정되지 않음). "폴리시클릭 헤테로 고리" 및 "폴리시클릭 헤테로알킬"에서, 헤테로원자는 독립적으로 바람직하게는 질소 및/또는 산소, 예를 들어 질소이고; 헤테로원자의 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이다.
"8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴 고리" 및 "8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴"은 서로 교환해서 사용될 수 있고, 모두 8개 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 고리를 지칭하며, 예를 들어: 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 프탈라진, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 피리도[4,3-d]피리미딘, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘을 포함한다(단 이에 한정되지 않음). "8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴 고리" 및 "8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴"에서, 헤테로원자는 독립적으로 바람직하게는 질소 및/또는 산소, 예를 들어 질소이고; 헤테로원자의 수는 바람직하게는 1개 또는 2개 또는 3개이다.
용어 "스피로 시클로알킬"은 5원 내지 20원의 모노시클릭 사이에 하나의 탄소 원자(스피로 원자라 칭함)를 공유하는 폴리시클릭 기를 지칭하며, 고리에 하나 이상의 이중 결합이 함유될 수 있으나, 어떤 고리도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6원 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7원 내지 14원이다. 고리와 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 시클로알킬은 모노스피로 시클로알킬, 비스피로 시클로알킬 또는 폴리스피로 시클로알킬로 구분되며, 바람직하게는 모노스피로 시클로알킬 및 비스피로 시클로알킬이다. 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노스피로 시클로알킬이다. 스피로 시클로알킬의 비제한적 예시로는 다음을 포함한다:
"축합 시클로알킬"은 5원 내지 20원이며, 시스템의 각 고리가 시스템의 다른 고리와 인접한 한쌍의 탄소 원자를 공유하는 탄소로만 이루어진 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리에 하나 이상의 이중 결합이 함유될 수 있으나 어떤 고리도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6원 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7원 내지 14원이다. 구성 고리의 수에 따라 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 축합 시클로알킬로 나눌 수 있으며, 바람직하게는 비시클릭이다. 축합 시클로알킬의 비제한적 예시로는 다음을 포함한다:
"브릿지 시클로알킬"은 5원 내지 20원이며, 임의의 두 개의 고리가 직접 연결되지 않은 두 개의 탄소 원자를 공유하는 탄소로만 이루어진 폴리시클릭 기를 지칭하며, 고리에 하나 이상의 이중 결합이 함유될 수 있으나 어떤 고리도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6원 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7원 내지 14원이며, 가장 바람직하게는 7원 내지 9원이다. 고리를 구성하는 수에 따라 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 브릿지 시클로알킬로 나눌 수 있으며, 바람직하게는 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭이고, 보다 바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭이다. 브릿지 시클로알킬의 비제한적 예시로는 다음을 포함한다:
"스피로 헤테로시클릴"은 5원 내지 20원의 모노시클릭 사이에 하나의 원자(스피로 원자라 칭함)를 공유하는 폴리시클릭 헤테로시클릴기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)g(여기서 g는 0 내지 2의 정수임)로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 고리에 하나 이상의 이중 결합이 함유될 수 있으나, 어떤 고리도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. "스피로 헤테로시클릴"에서, 헤테로원자는 독립적으로 바람직하게는 질소 및/또는 산소, 예를 들어 질소이고; 헤테로원자의 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이다.
고리와 고리 사이에 스피로 원자를 공유하는 수에 따라 스피로헤테로시클릴은 모노스피로 헤테로시클릴, 비스피로 헤테로시클릴 또는 폴리스피로 헤테로시클릴로 구분되며, 바람직하게는 모노스피로 헤테로시클릴 및 비스피로 헤테로시클릴이다. 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원, 6원/6원 모노스피로 헤테로시클릴 또는 비스피로 헤테로시클릴이다. 스피로 헤테로시클릴의 비제한적인 예시로는 다음을 포함한다:
, , , , , , , , , , , , , , 또는 .
용어 "축합 헤테로시클릴"은 5원 내지 20원이며, 시스템 중의 각 고리와 시스템의 다른 고리가 인접한 한 쌍의 원자를 공유하는 폴리시클릭 헤테로시클릴 기를 지칭하며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합이 함유될 수 있으나, 어떤 고리도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않으며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)g(여기서 g는 0 내지 2의 정수임)로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 7원 내지 14원 축합 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원(예를 들어, 7, 8 또는 9)이다. 고리를 구성하는 수에 따라 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 축합 헤테로시클릴로 나눌 수 있으며, 바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭이고, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 비시클릭 축합 헤테로시클릴이다. "축합 헤테로시클릴"에서, 헤테로원자는 독립적으로 바람직하게는 질소 및/또는 산소, 예를 들어 질소이고, 헤테로원자의 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이다.
별도로 정의하지 않는 한, 본 발명에서 기재된 "각각 독립적으로 ...로부터 선택되는 치환기"는 기에서 하나 이상의 수소가 치환기에 의해 치환된 경우, 상기 치환기의 종류는 동일하거나 상이할 수 있으며, 선택된 치환기는 각각 독립적인 종류임을 지칭한다. 본원에서, 설명해야 할 것은, "C3-8 시클로알킬렌", "3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌", "모노시클릭 알킬렌", "모노시클릭 헤테로시클릴렌", "폴리시클릭 알킬렌", "폴리시클릭 헤테로시클릴렌", "5원 내지 6원 헤테로아릴렌", "8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌", "모노스피로 헤테로시클릴렌" 등과 같은 하위 기(subgroup)는 상기 "C3-8 시클로알킬", "3원 내지 8원 헤테로시클로알킬", "모노시클로알킬", "모노시클릭 헤테로시클릴", "폴리시클로알킬", "폴리시클릭 헤테로시클릴", "5원 내지 6원 헤테로아릴", "8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴", "모노스피로 헤테로시클릴" 등 중의 다른 하나의 수소가 제거되어 형성된 2가 기를 지칭하며, 치환 또는 비치환된 것일 수 있다.
"옥세타닐": ; "아세틸": ; 메틸술포닐: ;
"아미노": -NH2;
"시아노": .
본원에 정의된 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬렌, 아릴, 아릴렌, 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 등은 선택적으로 치환된 기이다.
예시적인 탄소 원자에 있는 치환기는: 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나 이에 한정되지는 않고, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기에 의해 치환되며;
또는 탄소 원자에 있는 두 개의 제미날 수소(geminal hydrogen)는 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc에 의해 치환되며;
각 Raa는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 Raa 기가 결합되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기에 의해 치환되고;
각 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 Rbb 기가 결합되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기에 의해 치환되며;
각 Rcc는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 Rcc 기가 결합되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기에 의해 치환되고;
각 Rdd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기에 의해 치환되거나, 두 개의 제미날 Rdd 치환기가 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
각 Ree는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
예시적인 질소 원자에 있는 치환기는: 수소, -OH, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나 이에 한정되지 않고, 또는 질소 원자에 연결되는 2개의 Rcc 기가 결합되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기에 의해 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 위에 기재된 바와 같다.
기타 정의
본원에서 사용되는 용어 "치료하다"는 해당 용어가 적용되는 장애 또는 질환의 진행, 또는 이러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 억제하는 것에 관한다. 본원에서 사용되는 명사 "치료"는 방금 정의한 바와 같이, 치료하다라는 동사의 동작에 관한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 카르복실산염, 아미노산 부가염을 나타내며, 이들은 신뢰할 수 있는 의학적 판단 범위 내에서 환자 조직과의 접촉에 적용되어, 부적합한 독성, 자극 효과, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고, 합리적인 이익/위험 비율에 부합하며, 본 발명의 화합물의 양쪽성 이온(zwitterion) 형태를 포함하여(가능한 경우), 예상되는 용도에 효과적이다.
염은 무기산으로부터 제조되는 황산염, 피로황산염, 황산수소염, 아황산염, 아황산수소염, 질산염 등일 수 있으며, 대표적인 염은: 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 황산수소염, 아세트산염, 옥살산염, 팔미트산염, 벤조산염, 젖산염, 인산염, 톨루엔설포산염, 구연산염, 말레산염, 푸마르산염, 호박산염, 주석산염, 메탄술폰산염 등을 포함한다. 아세트산염, 프로판산염, 카프릴산염, 이소부틸산염, 옥살산염 등을 포함하는 유기산으로부터 제조할 수도 있다. 또한 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 기반 양이온 및, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
투약을 위한 "피시험자"는 인간(즉, 모든 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아과 피시험자(예를 들어 영아, 어린이, 청소년) 또는 성인 피시험자(예를 들어 젊은 성인, 중년 성인 또는 나이 먹은 성인)) 및/또는 인간이 아닌 동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 영장류(예를 들어 사이노몰거스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치동물, 고양이 및/또는 개를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 피시험자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 피시험자는 인간이 아닌 동물이다. "인간", "환자" 및 "피시험자"라는 용어는 본원에서 서로 교환해서 사용될 수 있다.
"질환", "장애" 및 "증상"은 본원에서 서로 교환해서 사용될 수 있다.
달리 설명되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 피시험자가 구체적인 질환, 장애 또는 증상을 앓고 있을 때 발생하는, 질환, 장애 또는 증상의 중증도를 감소시키거나, 질환, 장애 또는 증상의 발전을 지연 또는 둔화시키는 작용("치료적 치료")을 포함하고, 또한 피시험자가 구체적인 질환, 장애 또는 증상을 앓기 시작하기 전에 발생하는 작용("예방적 치료")을 포함한다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 목표인 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명 화합물의 유효량은 예를 들어 생물학적 표적, 화합물의 약동학, 치료할 질환, 투약 방식 및 피시험자의 연령, 건강상태 및 증상과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 유효량 및 예방적 유효량을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 기재된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연계에서 흔히 볼 수 있는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체되는 동위원소 표지된 화합물(동위원소 변이체)을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예시로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함하며, 각각 예를 들어 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용 가능한 염은 모두 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소(예: 3H 및 14C)가 도입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 사용될 수 있다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조 및 검출이 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 대사 안정성이 더 높아, 체내 반감기 연장 또는 투여량 요구 감소와 같은 치료적 이점을 제공할 수 있기 때문에, 일부 상황에서는 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환이 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 아래에 기재된 프로세스 및/또는 실시예와 제조예에 개시된 공정을 수행 시, 용이하게 얻을 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 대체하여 제조될 수 있다.
본 발명의 긍정적이고 점진적인 효과는 본 발명의 화합물이 GFR 돌연변이형 BaF3 세포 증식 활성 시험에 대해 우수한 억제 효과를 갖는다는 점이다. 본 발명의 화합물은 GFR 돌연변이형 BaF3 세포 증식 활성 시험에서 우수한 선택성을 갖는다.
중간체의 제조
중간체 3a
단계 1: 화합물 1-에틸-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠(2g, 10mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(4g, 15mmol)를 반응 플라스크에 첨가한 후, DMF(100mL) 및 K2CO3(4.1g, 30mmol)을 첨가하고 110℃ 에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 물로 세척하고, 유기상을 농축하여, 순상 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제 및 분리하여 화합물 3a-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 449.5. [M+H]+ .
단계 2: 반응 플라스크에 화합물 3a-1(2.3g, 5.13mmol)을 첨가하고, 이어서 MeOH:EA=1:1(150mL)을 첨가한 다음, Pd/C(1.14g, 1.07mmol)를 순차적으로 첨가하고, 첨가 완료 후, H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과, 농축하여 화합물 3a를 얻었다. MS m/z (ESI): 419.9 [M+H]+ .
중간체 7a
단계 1: 화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠(0.5g, 2.43mmol) 및 화합물 tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(680mg, 2.68mmol)를 DMF(10mL)에 용해시켰다. K2CO3(672mg, 4.86mmol)을 교반하면서 첨가한 다음, 해당 반응은 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 시스템을 얼음물에 붓고, 고체가 석출되어, 여과, 진공 건조시켜 화합물 7a-1을 얻었으며, 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 440.4 [M+H]+.
단계 2: 화합물 7a-1(1g, 2.27mmol)을 에탄올(30mL)과 물(10mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 철분(762mg, 13.64mmol)과 염화암모늄(1.22g, 22.73mmol)을 첨가하고, 질소 보호 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응 완료 후, 반응액을 25℃로 낮추고, 규조토로 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 에탄올을 제거한 다음, 수상을 EA로 추출하고, 유기층을 병합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물 7a를 얻었으며, 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 411.2 [M+H]+.
중간체 8a
단계 1: 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠(0.76g, 4.33mmol)을 아세토니트릴(10mL) 용액에 첨가한 후 7-아자스피로[3.5]노닐-2-일 카바메이트(1.04g, 4.34mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.4g, 10.82mmol, 1.89mL)을 첨가하고, 질소 보호 하에 85℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 물을 첨가하여 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 병합한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 화합물 8a-1을 얻었으며, 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 396.0 [M+H]+
단계 2: 화합물 8a-1(1.6g, 4.04mmol, 1eq)을 테트라히드로푸란(16mL) 용액에 첨가하고, 온도를 0℃로 낮추고, 수소화나트륨(0.64g, 16.16mmol, 60% 순도)을 반응액에 첨가한 다음, 0~25℃에서 질소 보호 하에 1시간 동안 교반하여 반응시킨 후, 요오도메탄(40.42mmol, 2.51mL)을 첨가하여 1시간 더 교반하고, 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조 여과시킨 후, 여과액을 농축하여 황색 고체 형태인 화합물 8a-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 410.2 [M+H]+.
단계 3: 화합물 8a-2(900mg, 2.2mmol)를 에탄올(18mL)과 물(18mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 철분(306.54mg, 5.49mmol)과 염화암모늄(234.89mg, 4.39mmol)을 첨가하고, 질소 보호 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응 완료 후, 온도를 25℃로 낮추고, 규조토로 여과하고, 여과 케이크를 에탄올로 2회 세척하여, 여과액을 수집하고, 감압 농축하여 에탄올을 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 병합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물 8a를 얻었다. 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 380.2 [M+H]+ .
중간체 46a
단계 1: 중간체 8a의 단계 1을 참조하여, 화합물 46a-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 503.2 [M+H]+.
단계 2: 중간체 5d를 참조하여, 화합물 46a-2를 제조하였다. MS m/z(ESI): 451.3 [M+H]+.
단계 3: 반응 플라스크에 화합물 46a-2(500mg, 1.11mmol)를 첨가하고, 이어서 MeOH:THF=1:1(20mL)을 첨가한 다음, Rh(PPh3)Cl(0.1g, 0.11mmol)을 순차적으로 첨가하고, 첨가 완료 후 H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과, 농축하여 화합물 46a-3(갈색 고체, 400mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 453.3 [M+H]+ .
단계 4: 중간체 7a의 단계 2를 참조하여, 화합물 46a를 제조하였다. MS m/z (ESI): 423.2 [M+H]+.
중간체 98a
단계 1: 화합물 39a-1(1g, 4.6mmol)을 HOAc(6mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 진한 HNO3(1.4g, 5.0mmol)을 천천히 첨가하고, 첨가 완료 후, 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 고체가 석출되고, 여과하여 98a-1(황색 고체, 800mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 262.0 [M+H]+ .
단계 2: 중간체 5d를 참조하여, 화합물 98a-2를 제조하였다. MS m/z(ESI): 365.2 [M+H]+ .
단계 3: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 98a를 제조하였다. MS m/z (ESI): 337.4 [M+H]+ .
중간체 165a
단계 1: 화합물 165c(170mg, 0.23mmol), 피라졸 (31mg, 0.46mmol) 및 CuI(19mg, 0.1mmol), N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(14mg, 0.1mmol), Cs2CO3(223mg, 0.69mmol), DMF(6mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 벌룬으로 1분 동안 버블링한 후, 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응을 수행하여, 반응 완료 후, 여과, 농축시킨 후 순상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=0~5%)로 화합물 165a-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 730.8. [M+H]+ .
단계 2: 반응 플라스크에 화합물 165a-1(60mg, 0.08mmol) 및 DCM(4mL)을 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 농축시키고, DCM을 첨가하여 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 pH=7~8에 이르도록 세척하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨 후 화합물 165a를 얻었다. MS m/z (ESI): 630.6 [M +H]+ .
중간체 166a
단계 1: 화합물 165c(200mg, 0.27mmol), 166a.1(139mg, 0.41mmol) 및 촉매 Pd(PPh3)4(22.3mg, 0.02mmol), 1,4-디옥산(6mL)을 마이크로파 튜브에 첨가하고, 질소 벌룬으로 1분 동안 버블링하고, 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응을 수행하고, 반응 완료 후, 포화 KF 용액을 첨가하여, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 분액하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시킨 후, 순상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=0~5%)로 화합물 166a-1(황색 오일, 120mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 731.7. [M+H]+ .
단계 2: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 166a를 제조하였다.MS m/z(ESI): 631.5 [M+H]+ .
중간체 176a
단계 1: 화합물 165c(200mg, 0.27mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(112mg, 0.54mmol) 및 촉매 Pd(PPh3)4(16mg, 0.014mmol), K2CO3(112mg, 0.81mmol), 1,4-디옥산/H2O(v/v=6/1, 7mL)를 마이크로파 튜브에 넣고, 첨가 완료 후 질소 벌룬으로 1분 동안 버블링하고, 130℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응을 수행하고, 반응 완료 후, 물을 첨가하여 분액하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시킨 후, 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0~5%)로 화합물 176a-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 744.8 [M+H]+ .
단계 2: 반응 플라스크에 화합물 176a-1(50mg, 0.067mmol) 및 용매 DCM(4mL)을 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 농축시키고, DCM을 첨가하여 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 pH=7~8에 이르도록 세척하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨 후 화합물 176a를 얻었다. MS m/z (ESI): 644.5 [M +H]+ .
중간체 177a
단계 1: 삼구 플라스크에 화합물 132c-3(200mg, 0.28mmol), 하이드라진 수화물(33mg, 0.56mmol) 및 DCM(6mL)을 첨가하고, N2로 보호하고, 빙욕 하에 CDI(48.6mg, 0.3mmol)를 첨가하여, 20℃에서 1시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 물을 첨가하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시킨 후, 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0~5%)로 화합물 177a-1(황색 고체, 120mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 722.5 [M+H]+ .
단계 2: 화합물 177a-1(70mg, 0.09mmol), 트리에틸 오르토아세테이트(73mg, 0.45mmol), 용매 NMP(3mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 대기 분위기 하에 150℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 농축시킨 후 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0~5%)로 화합물 177a-2(황색 오일, 60mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 746.7. [M+H]+ .
단계 3: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 177a를 제조하였다. MS m/z (ESI): 646.5. [M+H]+ .
중간체 193a
단계 1: 화합물 165c(550mg, 0.74mmol), 193a.1 (431mg, 1.11mmol) 및 촉매 Pd(PPh3)4(45mg, 0.04mmol), DMF(8mL)를 마이크로파 튜브에 첨가하고, 질소 벌룬으로 1분 동안 버블링하고, 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응을 수행하고, 반응 완료 후, 포화 KF 용액을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하여, 분액하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후 농축하여, K2CO3 및 메탄올을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과, 농축시킨 후 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0~5%)로 화합물 193a-1(황색 고체, 230mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 688.5. [M+H]+ .
단계 2: 화합물 193a-1(150mg, 0.22mmol), TMSN3(34mg, 0.264mmol), CuSO4(3mg, 0.02mmol), 아스코르브산나트륨(4mg, 0.02mmol) 및 용매 DMF, 물, t-BuOH(3mL, v/v/v=1/1/1)를 반응 플라스크에 첨가한 후, 대기 분위기 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 여과하고, DCM 및 물을 첨가하여, 분액하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨 후, 순상 컬럼(MeOH/DCM=0~5%)으로 화합물 193a-2(황색 고체, 130mg)를 얻었다. MS m/z (ESI):817.8. [M+H]+ .
단계 3: 반응 플라스크에 화합물 193a-2(130mg, 0.16mmol), 용매 THF(2mL) 및 물 한 방울을 첨가하고, 빙욕 하에서 1.0M TBAF(1mL, 1mmol)의 THF 용액을 드롭방식으로 첨가하여, 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, DCM 및 H2O를 첨가하여 분액하고, DCM으로 추출하여, 건조, 농축시킨 후, 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0~5%)로 화합물 193a-3(황색 오일, 80mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 746.1 [M+H]+ .
단계 4: 165a의 단계 2를 참조하여 화합물 193a를 제조하였다. MS m/z (ESI): 645.9. [M+H]+ .
중간체 210a
단계 1: 화합물 165c(400mg, 0.54mmol), 트리메틸((트리부틸스타닐)에티닐)실란(313mg, 0.81mmol) 및 촉매 Pd(PPh3)4, DMF(8mL)를 20mL의 마이크로파 튜브에 첨가하고, 첨가 완료 후, 질소 버블로 1분 동안 버블링하고, 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응을 수행하여, 반응 완료 후, 포화 KF 용액을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하여, 분액하고, DCM으로 추출한 후, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킨 후 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0~5%)로 화합물 210a-1(황색 고체, 250mg)을 얻었다. MS m/z (ESI):761.2. [M+H]+ .
단계 2: 반응 플라스크에 화합물 210a-1(190mg, 0.25mmol), PMBN3(49mg, 0.3mmol), 톨루엔을 첨가하고, 그 다음 대기 분위기 하에 130℃에서 16시간 교반하고, 반응 완료 후, 농축시킨 후 순상 컬럼(MeOH/DCM=0~5%)으로 화합물 210a-2(황색 고체, 200mg)를 얻었다. MS m/z (ESI):923.4. [M+H]+ .
단계 3: 반응 플라스크에 화합물 210a-2(200mg, 0.22mmol), 용매 DCM을 첨가하고, 빙욕 하에 TFA를 드롭방식으로 첨가하여, 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 농축시켜, DCM을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨으로 pH=7~8에 이르도록 세척하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨 후, prep-HPLC로 정제, 분리하여 210a-3(담황색 고체, 90mg, 염산염)을 얻었다. MS m/z (ESI):704.1. [M+H]+ .
단계 4: 화합물 210a-3(80mg, 0.11mmol) 및 K2CO3(45.5mg, 0.33mmol), 용매 MeOH를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 대기 분위기 하에 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 여과, 농축시킨 후 순상 컬럼(DCM/MeOH=0~20%)으로 화합물 210a를 얻었다. MS m/z (ESI): 631.8. [M+H]+.
화학식 (a)로 표시되는 중간체의 제조
실시예 3a~46a 중 어느 하나에 기재된 방법을 참조하여, 적합한 치환된 니트로벤젠 및 아민을 원료로 사용하여, 하기 표 3과 같이 화학식 (a)의 중간체 화합물을 제조하였다.
중간체 고리 A1 RK2 RK3 MS m/z (ESI)
4a H -CH2CH3 389.6 [M+H]+
5a -OMe -Me 405.3 [M+H]+
6a -OMe Cl 426.3 [M+H]+
9a -OMe 461.2 [M+H]+
10a H Cl 396.3 [M+H]+
11a -OMe -Me 390.3 [M+H]+
12a -OMe -CH2CH3 404.3 [M+H]+
13a -OMe H 376.3 [M+H]+
14a -OMe H 391.3 [M+H]+
60a -OMe -CH2CH3 403.3 [M+H]+
140a -Me -CH2CH3 403.3 [M+H]+
142a -C(O)OCH3 -CH2CH3 447.3 [M+H]+
152a -OCF3 -CH2CH3 473.3 [M+H]+
중간체 1b
단계 1: 화합물 1(5.0g, 15.5mmol), 부트-3-틴-1-올(3.25g, 46.5mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.22g, 0.31mmol), 요오드화 제일구리(0.12g, 0.62mmol)를 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 무수 DMF(60mL)와 트리에틸아민(10mL)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서 천천히 90℃로 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 건조시킨 후, 에틸 아세테이트와 석유에테르를 첨가하여 비팅하고, 흡인 여과하여, 여과 케이크를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액으로 용해시키고, 조생성물을 순상 컬럼으로 정제, 분리하여 화합물 1b-1(담황색 고체, 6.0g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 313.2 [M+H]+ .
단계 2: 반응 플라스크에 화합물 1b-1(5.7g, 18.2mmol), 트리에틸아민(9.2g, 91mmol) 및 무수 디클로로메탄(1600mL)을 함께 첨가한 후, 빙수욕 하에 메틸설포닐클로라이드(6.0g, 54.6mmol)를 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 드롭방식으로 첨가 완료 후, 빙수욕 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기상을 병합하여 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하고 용매를 제거하고, 조생성물을 석유에테르:에틸 아세테이트로 비팅하고, 여과하여 목표 화합물 1b(담황색 고체, 4.5g)를 얻었으며, 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 391.2 [M+H]+.
중간체 3b
단계 1: 25℃에서, 화합물 tert-부틸 3-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트(350mg, 971.25umol)를 tert-부틸 8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(248.01mg, 971.25umol)의 THF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 질소 조건 하에 아조디카본아미드(83.62mg, 485.62umol) 및 트리부틸포스핀(98.25mg, 485.62umol, 119.82uL)을 천천히 첨가하고, 실온 하에 8시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3b-를 얻었다. MS m/z (ESI): 398.2 [M+H-200]+ .
단계 2: 25℃ 조건 하에서, 화합물 3b-1(100mg, 167.31umol)의 디클로로메탄(1mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2.70mmol, 0.2mL)을 첨가한 다음, 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 화합물 3b를 얻었다. 조생성물을 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 398.2 [M+H]+ .
중간체 4b
단계 1: 화합물 3d(500mg, 1.47mmol), 화합물 펜트-4-인-1-올(247mg, 2.93mmol)을 DMF(6mL)에 용해시켰다. 교반하면서 Et3N(1.06mL, 7.33mmol), CuI(56mg, 0.29mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(103mg, 0.15mmol)를 각각 첨가하였다. 질소 보호 하에, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고 반응을 종료하였다. 반응액을 얼음물에 부은 후, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 식염수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축시키고, 여과 케이크를 용해시켜 칼럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄: 5%~10%)로 표제 화합물 4b-1(백색 고체, 400mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 345.3 [M+H]+ .
단계 2: 화합물 4b-1(200mg, 0.58mmol)을 EtOH/EA/MeOH(1:1:0.5, 25mL)에 용해시켰다. 질소 보호 하에 교반하면서 습윤 Pd/C(40mg)를 첨가하였다. 수소 보호 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응 시스템을 여과하고, 여과액을 농축하여 화합물 4b-2(백색 고체, 202mg)를 얻었으며, 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 349.3 [M+H]+ .
단계 3: DCM(10mL) 및 THF(20mL)의 용액에 화합물 4b-2(200mg, 0.574mmol)를 용해시키고, 교반하면서 Et3N(0.5mL, 3.44mmol) 및 MsCl(197mg, 0.14mL, 1.72mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 ??칭한 후, DCM으로 추출하여, 유기층을 병합하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축시켜 얻은 고체를 PE:EA=10:1(20mL)로 비팅하고, 여과하여, 여과 케이크를 진공 건조시켜 화합물 4b를 얻었다. MS m/z (ESI): 427.2 [M+H]+ .
중간체 5b
중간체 4b의 방법을 참조하여, 화합물 5b를 얻었으며, MS m/z(ESI): 427.5 [M+H]+ .
중간체 27b
실시예 21c를 참조하여, 화합물 27b를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 540.3 [M+H]+.
중간체 43b
중간체 21c의 제조방법을 참조하여, 화합물 43b를 제조하였으며, M/S M/Z (ESI): 616.1,618.1[M+H]+.
중간체 44b
중간체 21c의 단계 4를 참조하여, 화합물 44b를 제조하였다. MS m/z (ESI): 542.2 [M+H]+.
중간체 51b
단계 1: 5-니트로-1H-인다졸(3g, 18.39mmol)의 무수 테트라히드로푸란(30mL) 용액에 수소황산테트라부틸암모늄(100mg, 294.52umol) 및 수소화나트륨(1.84g, 45.97mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 벤젠설포닐 클로라이드(3.57g, 20.23mmol, 2.59mL)를 첨가하고 25 ℃에서 11시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 0℃에서 염화암모늄 수용액으로 반응을 ??칭하고, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 분층하고, 유기층을 식염수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축하여 화합물 51b-1(갈색 고체, 3g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 304.0[M+H]+.
단계 2: 45c의 단계 3을 참조하여 화합물 51b-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 273.8[M+H]+.
단계 3: NIS(1.98g, 8.78mmol)를 51b-2(2g, 7.32mmol)의 아세토니트릴(8mL) 용액에 첨가한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 여과하고 감압 농축하여 화합물 51b-3을 얻었다. MS m/z (ESI): 399.8[M+H]+.
단계 4~5: 12c의 단계 1~2를 참조하여, 화합물 51b-5를 얻었으며, MS m/z(ESI): 495.8 [M+H]+.
단계 6~7: 21c의 단계 3~4를 참조하여 화합물 51b-7을 제조하였으며, MS m/z (ESI): 708.1[M+H]+.
단계 8: 51b-7(160mg, 225.94umol)의 무수 테트라히드로푸란(5mL) 및 물(1mL) 혼합액에 수산화나트륨(18.07mg, 451.87umol)을 첨가한 다음, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 직접 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 순상으로 정제하여, 화합물 51b를 얻었으며, MS m/z (ESI): 568.2 [M+H]+.
중간체 52b
단계 1: 103c-1(6.39g, 17.12mmol) 및 CuCN(7.67g, 85.61mmol, 18.70mL)을 DMF(50mL)에 첨가하고, 고압 반응기에서 140℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 병합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축시키고, 컬럼으로 분리,정제(PE/EA=5/1~2/1)하여 화합물 52b-1(황색 고체, 2.80g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 320.1 [M+H]+.
단계 2: 45c의 단계 3을 참조하여, 화합물 52b-2를 얻었으며, MS m/z(ESI): 290.2 [M+H]+.
단계 3: 테트라히드로푸란(25mL) 용액에 52b-2 및 2를 첨가한 다음, 나트륨 tert-부톡시드(1.46g, 15.21mmol) 및 tBuXPhos Pd G3(604.02mg, 760.38umol)을 첨가하고, 65℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 조생성물을 얻었으며, 조생성물을 실리카겔 컬럼으로 분리 정제하여(PE/EA=100/1~25/1) 화합물 52b-3을 얻었다. MS m/z (ESI): 569.2 [M+H]+.
단계 4: 중간체 21c의 단계 4를 참조하여, 화합물 52b를 제조하였다. MS m/z (ESI): 525.0 [M+H]+.
중간체 54b
단계 1: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.7g, 12mmol)과 무수 THF(50mL)를 함께 250mL의 삼구 플라스크에 첨가한 다음, 질소 보호 하에 반응 시스템을 -45℃로 낮추고, n-부틸리튬(4.8mL, 12mmol, 2.5M)을 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후, -45℃를 유지한 상태에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 3-브로모-4-플루오로벤조산(2.2g, 10mmol)의 THF(10mL) 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후 상기 온도에서 5시간 동안 계속 교반하고, 마지막으로 CH3I(0.79mL, 12mmol)를 천천히 드롭방식으로 첨가하여,상기 반응물을 점차적으로 실온으로 올리게 되고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 완료 후 0℃에서 3N HCl로 희석하고 ??칭한 다음, EA로 추출하고, 유기층을 병합하여 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축시켜 조생성물을 컬럼으로 정제(MeOH/DCM=0~10%)하여 화합물 54d-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 233.1[M+H]+ .
단계 2: 무수 MeOH 20mL로 채워진 일구 플라스크에 화합물 54d-1(1500mg, 6.44mmol)을 용해시켰다. 이어서 빙수욕 하에 SOCl2(920mg, 1.29mmol)를 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후, 환류 상태가 되도록 서서히 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응을 종료하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0~5%)로 분리하여 화합물 54d-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 247.1 [M+H]+ .
단계 3~4: 중간체 3d의 단계 2~3을 참조하여, 화합물 54d를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 341.2 [M+H]+ .
단계 5~6: 중간체 1b의 단계 1~2를 참조하여, 화합물 54b를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 409.1 [M+H]+.
중간체 56b
중간체 21c의 단계 3 및 단계 4를 참조하여 화합물 56b를 얻었으며, M/S M/Z (ESI): 630.2,632.2 [M+H]+
중간체 61b
단계 1: 52b-3(900mg, 1.58mmol)을 디메틸설폭사이드(3mL), 에탄올(6mL) 및 물(0.6mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 0℃에서 수산화나트륨 수용액(2M, 3.95mL) 및 과산화수소(31.63mmol, 3.04mL, 30% 순도)를 첨가한 다음 25℃에서 72시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 티오황산나트륨으로 ??칭한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축시켜 화합물 61b-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 587.1 [M+H]+
단계 2: 중간체 21c의 단계 4를 참조하여, 화합물 61b를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 543.1 [M+H]+.
중간체 65b
단계 1: 화합물 6-브로모-1H-인다졸-3-아민(1.0g, 4.74mmol)을 DMF에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, NaH(284mg, 7.1mmol)를 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 반응시킨 후, 요오도메탄(1007mg, 7.1mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM ~10%)로 정제하여 화합물 65b-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 226.1 [M+H]+
단계 2: 화합물 65b-1(575mg, 1.47mmol)을 아세트산(5mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, 아크릴산(212mg, 2.94mmol)을 첨가하여, 105℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH=5에 이르도록 조정하고, DCM으로 추출하여 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM ~10%)로 정제하여 65b-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 299.1 [M+H]+
단계 3: 화합물 65b-2(290mg, 0.97mmol)을 아세트산(5mL)에 용해시키고, 요소(30.5mg, 1.95mmol)를 첨가하여, 120℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시킨 후, 농염산을 첨가하고, 30분 동안 가열하여 환류시키고, 용매를 회전 건조시켜, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH=7에 이르도록 조정하고, DCM으로 추출하여 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM ~10%)로 정제하여 화합물 65b-3을 얻었다. MS m/z (ESI): 323.1 [M+H]+
단계 4~6: 중간체 4b의 단계 1~3을 참조하여 화합물 65b를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 409.2 [M+H]+.
중간체 73b
단계 1은 실시예 3d의 단계 1을 참조하고, 단계 2는 실시예 1b의 단계 2를 참조하여, 화합물 73b를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 405.1 [M+H]+ .
중간체 77b
단계 1: 중간체 8a의 단계 1을 참조하여 화합물 77b-1을 제조하였으며, MS m/z (ESI): 377.1. [M+H]+
단계 2: 중간체 5d의 제조를 참조하여 화합물 77b-2를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 325.1. [M+H]+
단계 3: 중간체 46a의 단계 3을 참조하여 화합물 77b-3을 제조하였으며, MS m/z (ESI): 327.1. [M+H]+
단계 4: 중간체 7a의 단계 2를 참조하여 화합물 77b-4를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 297.1. [M+H]+
단계 5~6: 중간체 21c의 단계 3~4를 참조하여 화합물 77b를 제조하였다. MS m/z (ESI): 532.2[M+H]+
중간체 79b
단계 1: 79d(2g, 7.58mmol)의 DMF(20mL) 용액에 염화암모늄(1.22g, 22.73mmol), 디이소프로필에틸아민(2.94g, 22.73mmol, 3.96mL) 및 HATU(4.32g, 11.36mmol)를 첨가한 후, 25℃에서 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1~1/1)로 정제하여 표제 화합물 79b-1(황색 고체, 1.80g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 263.1[M+H]+
단계 2: 0℃에서 79b-1(1.6g, 6.08mmol)의 무수 테트라히드로푸란(50mL) 용액에 트리에틸아민(9.12mmol, 1.27mL)을 첨가하였다. 그런 다음 트리플루오로아세트산 무수물(9.12mmol, 1.27mL)을 천천히 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 분층하고, 유기층을 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물 79b-2( 황색 고체, 1.5g, 조생성물)를 얻었다. MS m/z (ESI): 245.1 [M+H]+
단계 3: 79b-2(800mg, 3.27mmol)의 이소프로판올(10mL) 용액에 디이소프로필에틸아민(422.01mg, 3.27mmol, 568.75uL), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(467.53mg, 3.27mmol, 417.43uL)을 첨가한 다음, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 농축하여 표제 화합물 79b-3(황색 고체, 1.00g, 조생성물)을 얻었다. MS m/z (ESI): 367.9 [M+H]+
단계 4: 중간체 5d를 참조하여, 화합물 79b-4를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 316.1 [M+H]+
단계 5: 중간체 94c의 단계 4를 참조하여, 화합물 79b-5를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 288.1 [M+H]+
단계 6: 2,5-디클로로-N-(2-디메틸포스포릴페닐)피리미딘-4-아민(242.02mg, 765.60umol), 79b-5(220mg, 765.60umol), 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(70.11mg, 76.56umol), 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(44.3mg, 76.56umol), 탄산세슘(498.89mg, 1.53mmol)을 1,4-디옥산(2mL) 용액에 첨가한 다음, 질소 분위기 하에 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 분층하고, 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고 감압 농축하여, 박층 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 표제 화합물 79b-6을 얻었으며, MS m/z (ESI): 567.2 [M+H]+
단계 7 중간체 21c의 단계 4를 참조하여, 화합물 79b를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 523.1 [M+H]+.
중간체 80b
단계 1: 화합물 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1g, 5.37mmol) 및 화합물 4-브로모부트-1-인 (785mg, 5.91mmol)을 CH3CN(20mL)에 용해시킨 다음, K2CO3(1.11g, 8.05mmol)을 첨가였다. 반응 시스템을 60℃에서 8시간 동안 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응 시스템을 농축시키고, 잔류물에 EA 및 H2O를 첨가하여, 수상을 다시 EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(EA/PE: ~20%)로 정제하여 무색 오일상인 화합물 80b-1(무색 오일상 액체, 950mg)을 얻었다.
단계 2: 중간체 1b의 단계 1을 참조하여 화합물 80b-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 481.5 [M+H]+
단계 3: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여 화합물 80b를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 381.5 [M+H]+ .
중간체 93b
단계 1: 0℃에서 2-메톡시-4-니트로아닐린(5g, 29.74mmol)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 NBS(5.29g, 29.74mmol)를 첨가한 다음, 25℃에서 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응물을 감압 농축시킨 후, 순상으로 분리, 정제(PE/EA=1:0~5:1)하여 표제 화합물 93b-1(황색 고체, 3g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20-7.88 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (br s, 2H), 4.18-3.70 (m, 3H). MS m/z (ESI): 247.1 [M+H]+ .
단계 2: 0℃에서, 93b-1(2g, 8.10mmol), 아질산나트륨(1.40g, 20.24mmol)을 염산(40mL)에 용해시킨 다음, 염화 제일구리(1.60g, 16.19mmol, 387.18uL)를 첨가하고 250℃로 승온시켜, 질소 보호 하에 5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 순상으로 분리, 정제(PE/EA=1:0~10:1)하여 표제 화합물 93b-2(백색 고체, 2g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 266.1 [M+H]+ .
단계 3: 93b-2(2g, 7.51mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(2.15g, 15.01mmol)의 디메틸설폭사이드(20mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.91g, 22.52mmol)을 첨가한 다음, 80℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 물로 희석하고 EA로 추출하여 순상으로 분리 정제(PE/EA=1:0~5:1)하여 표제 화합물 93b-3(황색 고체, 2.3g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 373.1 [M+H]+ .
단계 4: 중간체 5d를 참조하여, 화합물 93b-4를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 321.1 [M+H]+ .
단계 5: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 93b-5를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 293.1 [M+H]+ .
단계 6~7: 21c의 단계 3~4를 참조하여 화합물 93b를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 528.4[M+H]+
중간체 97b
중간체 1b의 단계 2를 참조하여, 화합물 97b를 제조하였다. MS m/z (ESI): 405.2 [M+H]+.
중간체 106b
단계 1: 실시예 C-1의 합성을 참조하여 화합물 106b-1을 제조하였으며, MS m/z (ESI): 318.1 [M+H]+ .
단계 2: 중간체 1b의 단계 2를 참조하여, 화합물 106b를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 396.8 [M+H]+
중간체 109b
단계 1: 중간체 114d의 단계 1을 참조하여, 화합물 109b-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 331.2 [M+H]+.
단계 2: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 109b-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 333.1 [M+H]+.
단계 3: 중간체 1b의 단계 2를 참조하여, 화합물 109b를 제조하였다. MS m/z (ESI): 411.2 [M+H]+.
중간체 111b:
단계 1: 화합물 tert-부틸 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카바메이트(3000mg, 11.22mmol) 및 무수 THF(30mL)를 삼구 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에, 빙수욕 하에 NaBH4(849mg, 22.44mmol)를 배치로 첨가하고, 첨가 완료 후, 실온으로 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응 완료 후 반응액에 무수 Na2SO4를 첨가한 후, 물을 천천히 드롭방식으로 첨가하여 반응을 ??칭하고, 흡인 여과하여, DCM으로 세척하고 여과액을 농축하여 조생성물 111a-1(담황색 오일 상태 물질, 3000mg)을 얻었다. 조생성물을 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다.
단계 2: 중간체 110d의 단계 1을 참조하여, 화합물 111a-2를 제조하였다.
단계 3: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 111a-3을 제조하였다.
단계 4: 중간체 3a의 단계 1을 참조하여, 화합물 111a-4를 제조하였다. MS m/z (ESI): 499.6 [M+H]+
단계 5: 중간체 5d의 방법을 참조하여, 화합물 111a-5를 제조하였다. MS m/z (ESI):447.8 [M+H]+
단계 6: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 111a를 제조하였다. MS m/z (ESI): 419.7 [M+H]+
단계 7: 중간체 4c의 단계 1을 참조하여, 화합물 111b-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 699.0 [M+H]+
단계 8: 중간체 110d의 단계 2를 참조하여, 화합물 111b-2를 제조하였다. MS m/z (ESI):656.2 [M+H]+
단계 9: 중간체 1b의 단계 2를 참조하여, 화합물 111b를 제조하였다. MS m/z (ESI): 734.3 [M+H]+
중간체 145b
중간체 65b의 방법을 참조하여, 화합물 145b를 제조하였다. MS m/z (ESI): 391.2[M+H]+.
중간체 155b
중간체 4b의 방법을 참조하여, 화합물 155b를 제조하였다. MS m/z (ESI): 409.2[M+H]+.
중간체 159b
단계 1: 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-온(4.73g, 26.84mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(5g, 26.84mmol)를 MeOH(150mL) 용액에 용해시키고 AcOH(8.06g, 134.21mmol)를 첨가하여, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH3CN(5.06g, 80.53mmol)을 첨가하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하고 반응을 종료하였다. 포화 NaHCO3 수용액으로 ??칭하고 DCM으로 분층하여, 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1~3/1)로 정제하여, 화합물 159b-1(무색 오일 상태 물질, 6.5g)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 4H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 5H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.72 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H). MS m/z (ESI): 257.2[M+H]+.
단계 2: 화합물 159b-1(6.5g, 18.76mmol)을 메탄올 용액(80mL)에 용해시키고, 질소 보호 하에 촉매량의 아세트산(0.5mL), Pd/C(2g) 및 Pd(OH)2/C(1g)를 첨가한 다음, 수소로 치환하여 수소 벌룬의 보호 하에 45℃에서 48시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과하고 여과액을 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM: ~3%-10%)로 정제하여 화합물 159b-2(무색 오일 상태 물질, 3g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 409.2[M+H]+.
단계 3: 화합물 159b-2(95mg, 0.36mmol), 화합물 3(80mg, 0.3mmol)을 THF(10mL)에 용해시킨 다음, PPh3(242mg, 0.9mmol) 및 DIAD(187mg, 0.9mmol)를 첨가하고, 질소 보호 하에 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물, EA로 추출하고, 유기상을 건조시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 prep-TLC(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 화합물 159b-3(담황색 고체, 75mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 499.2[M+H]+.
단계 4: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 159b를 제조하였다. MS m/z (ESI): 399.2[M+H]+.
중간체 163b
단계 1: 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(300mg, 1.16mmol)을 반응 플라스크에 첨가하고, NMP(mL)를 첨가한 다음, DIEA(0.5mL) 및 1,2-디브로모에탄(1007mg, 5.8mmol)을 첨가하고, 80℃로 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켜, 반응 혼합물을 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 화합물 163b-1(백색 고체, 200mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 366.2,368.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 163b-1(100mg, 0.27mmol)을 아세토니트릴(5mL) 및 물(0.1mL)에 용해시키고, 37% 포름알데히드 수용액(0.5mL, 6.1mmol)을 첨가하여, 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NaCNBH3(80mg, 1.4mmol)을 첨가하여, 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 물로 ??칭하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시키고, 반응 혼합물을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 163b(백색 고체, 45mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 382.0 [M+H]+.
실시예 207b
단계 1: 화합물 4c(400mg, 0.67mmol)를 DMF(8mL)에 용해시킨 다음, 메틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트(145mg, 0.80mmol) 및 K2CO3(185mg, 1.34mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후, 80℃로 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 반응액을 흡인 여과하고 여과액을 감압하여, 회전 건조시켜, 조생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=0~5%)로 분리하여 조생성물 화합물 207b-1(담황색 고체, 300mg, 수율 63%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 697.3 [M+H]+.
단계 2: 실시예 110d의 단계 2의 합성 방법을 참조하여 표제 화합물 207b-2(담황색 오일 상태 물질, 130mg, 수율 45%)를 제조하였다. 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 669.3 [M+H]+.
단계 3: 실시예 1b의 단계 2의 합성 방법을 참조하여 표제 화합물 207b(130mg, 수율 90%)를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 747.3 [M+H]+.
중간체 209b
단계 1: 화합물 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(1000mg, 3.80mmol), 피나콜 디보로네이트(1100mg, 4.10mmol) 및 무수 아세토니트릴(20mL)을 함께 일구 플라스크에 첨가하고, 교반하면서 tert-부틸 니트라이트(600mg, 5.70mmol)를 천천히 첨가하고, 첨가 완료 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 감압 증발하여 건조시키고, 시료를 실리카겔로 교반한 후, 조생성물을 순상 컬럼으로 분리하여 화합물 209b-1(담황색 고체, 700mg)을 얻었다. MS m/z (ESI):371.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 209b-1(500mg, 1.40mmol), 테트라히드로푸란(8mL) 및 물(2mL)을 일구 플라스크에 첨가한 후, 충분히 교반하면서 과요오드산나트륨(870mg, 4.20mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1N 묽은 HCl(2mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 계속하여 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 증발하여 건조시키고, 디클로로메탄과 물을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하고, 흡인 여과하고, 물로 세척하여, 동결건조시켜 화합물 209b(담황색 고체, 320mg)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H). MS m/z (ESI):289.5 [M+H]+
중간체 223b
단계 1, 2: 중간체 3d의 단계 2, 3을 참조하여, 화합물 223b-2를 제조하였다. MS m/z(ESI): 290.2 [M+H]+.
단계 3: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 223b-3을 제조하였다. MS m/z(ESI): 260.2 [M+H]+.
단계 4, 5: 중간체 163b의 단계 1, 2를 참조하여, 화합물 223b를 제조하였다. MS m/z (ESI): 382.2 [M+H]+.
화학식 (a-2)로 표시되는 화합물의 제조
적합한 레날리도마이드 유도체를 원료로 사용하여, 하기 표 4에 나타난 바와 같이 실시예 1b, 3b, 4b, 5b~223b 중 어느 하나의 방법을 참조하여 화학식 (a-2)의 중간체 화합물을 제조하였다.
중간체 RG1 RG2 RG3 MS m/z (ESI)
2b H H 405.1 [M+H]+
6b H H 391.2 [M+H]+ .
7b H H 377.2 [M+H]+ .
8b H H 381.2 [M+H]+ .
9b H H
10b H H 409.2 [M+H]+ .
29b H H 384.6 [M+H]+ .
38b H H 409.2 [M+H]+ .
53b H H 356.5 [M+H]+ .
74b F H 423.1 [M+H]+
95b H H 373.1 [M+H]+
중간체 1c
단계 1: 화합물 13a(300mg, 0.80mmol)를 반응 플라스크에 첨가한 후, 화합물 2(252mg, 0.80mmol), Pd(OAc)2(18mg, 0.08mmol), Xant-phos(48mg, 0.08mmol), 무수 Cs2CO3(781mg, 2.40mmol) 및 무수 DMF(8mL)를 각각 첨가하고, 첨가 완료 후, 반응 시스템을 아르곤으로 3회 치환한 다음, 105℃로 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과, 농축하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하고, 회전 건조시켜 화합물 1c-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 655.3 [M+H]+.
단계 2: 화합물 1c-1(350mg, 0.53mmol)을 일구 플라스크에 첨가하고, 무수 디클로로메탄(15mL)과 TFA(3mL)를 각각 첨가하였다. 첨가 완료 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하여 용매를 제거하고 조생성물을 디클로로메탄과 메탄올로 용해시킨 후, 시스템에 포화 NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 약 pH=8~9에 이르도록 조절하고, 이어서 디클로로메탄:메탄올(10:1)로 추출하고, 유기상을 병합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하여 화합물 1c를 얻었다. MS m/z: 555.7 [M+H]+.
중간체 3c
중간체 21c를 참조하여, 화합물 3c 갈색 고체를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 500.3 [M+H]+
중간체 4c
단계 1: 화합물 3a(500mg, 1.2mmol), 화합물 2(628.5mg, 1.5mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(412mg, 2.4mmol)을 반응 플라스크에 첨가한 후, i -PrOH(50mL)를 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 5% NaOH 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출, 농축하고, 순상 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제, 분리하여 화합물 4c-1(백색 고체, 500mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 698.6. [M+H]+ .
단계 2: 반응 플라스크에 화합물 4c-1(1.4g, 20mmol)을 첨가한 다음, DCM(30mL)을 첨가하고, 순차적으로 TFA(6mL)를 첨가하여, 첨가 완료 후 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시켜 화합물 4c(백색 고체, 1g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 598.7 [M+H]+ .
중간체 7c
화합물 1d(200mg, 0.55mmol) 및 화합물 5a(344mg, 0.83mmol)를 일구 반응 플라스크에 첨가한 후, TsOH H2O(477mg, 2.77mmol), n-BuOH(10mL)를 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환한 후, 140℃로 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 회전 건조시켜 화합물 7c(담황색 고체, 0.2g)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 628.3 [M+H]+
중간체 9c
중간체 4c의 방법을 참조하여 화합물 9c(갈색 고체, 140mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 568.7 [M+H]+ .
중간체 10c
중간체 4c의 방법을 참조하여, 화합물 10c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 605.4 [M+H]+ .
중간체 11c
중간체 4c의 방법을 참조하여, 화합물 11c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 590.4 [M+H]+ .
중간체 12c
단계 1: 1-요오도나프탈렌-2-아민(10g, 37.16mmol)의 1,4-디옥산(100mL) 용액에 디메틸포스핀 옥사이드(2.90g, 37.16mmol), 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(4.30g, 7.43mmol), 팔라듐 아세테이트(835.00mg, 3.72mmol) 및 인산칼륨(15.80g, 74.43mmol)을 첨가한 후, 100℃에서 10시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(80mL)과 디클로로메탄으로 추출하여 분층하고, 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12c-1(갈색 고체, 5.6g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 220.3 [M+H]+
단계 2: 화합물 12c-1(3g, 13.68mmol)의 n-부틸렌(30mL) 용액에 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(5.02g, 22.03mmol, 2.82mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.54g, 27.39mmol, 4.77mL)을 첨가한 다음, 120℃에서 8시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물 12c-2(백색 고체, 3.27g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 409.9 [M+H]+.
단계 3: p-톨루엔술폰산 일수화물(231.61mg, 1.22mmol)을 화합물 12c-2(500mg, 1.22mmol) 및 화합물 11a의 이소프로판올(5mL) 용액에 첨가한 다음, 질소 분위기 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 탄산수소나트륨 용액으로 반응액의 pH를 9로 조절한 후, 물과 디클로로메탄으로 추출하여 분층하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하여 화합물 12c를 얻었다. MS m/z (ESI): 663.3 [M+H]+ .
중간체 13c
중간체 4c를 참조하여, 화합물 13c를 제조하였다. MS m/z (ESI):610.2 [M+H]+ .
중간체 14c
중간체 4c를 참조하여, 화합물 14c를 제조하였다. MS m/z (ESI):559.1 [M+H]+.
중간체 15c
중간체 4c를 참조하여, 화합물 15c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 584.1 [M+H]+.
중간체 17c
중간체 4c의 방법을 참조하여, 화합물 17c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 574.3 [M+H]+.
중간체 18c
중간체 4c의 방법을 참조하여, 화합물 18c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): MS m/z: 559.6 [M+H]+.
중간체 21c
단계 1: 1-에틸-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠(1g, 5.02mmol) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.44g, 10.04mmol, 1.28mL)을 DMSO(10mL) 용액에 첨가한 다음, Cs2CO3(4.91g, 15.06mmol)을 첨가하고, 110℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 병합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼으로 분리, 정제하여(PE:EA=25:1~1:1), 화합물 21c-1(황색 오일 상태 물질, 1.34g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 323.2 [M+H]+
단계 2: 화합물 21c-1(1.2g, 3.72mmol)을 에탄올(30mL) 용액에 첨가한 다음, 습식 Pd/C(200mg, 10% 순도)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 40℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과하고 여과액을 농축하여 화합물 21c-2(1.02g, 조생성물)를 얻었다. 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 293.2 [M+H]+
단계 3: 화합물 21c-2(300mg, 1.03mmol) 및 화합물 2(324.37mg, 1.03mmol)를 에틸렌글리콜(10mL) 용액에 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 일수화물(292.77mg, 1.54mmol)을 첨가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 병합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축시켜 조생성물을 얻고, 조생성물을 실리카겔 플레이트(디클로로메탄:메탄올=15:1)로 분리, 정제하여 화합물 21c-3(흑색 고체, 100mg)을 얻었다. 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 572.3 [M+H]+
단계 4: 화합물 21c-3(90mg, 157.33umol)을 물(4.5mL)과 아세트산(4.5mL)의 혼합 용액에 첨가하고 90℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축시켜 화합물 21c를 얻었다. 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 528.3 [M+H]+
중간체 22c
중간체 21c의 단계 3 및 단계 4를 참조하여, 화합물 22c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 630.2 [M+H]+
중간체 23c
중간체 4c의 방법을 참조하여, 화합물 23c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 570.3 [M+H]+.
중간체 28c
중간체 4c를 참조하여, 화합물 28c를 제조하였다. LCMS: m/z (ESI): 685.0, 687.0[M+H]+
중간체 34c
단계 1: 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀(2.9g, 19.70mmol)의 디클로로메탄(150mL)용액에 DIEA, (Boc)2O(5.59g, 25.61mmol)를 첨가한 다음, 25℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석한 후, 염산으로 2회 세척한 다음, 포화 식염수로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 화합물 34c-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 192.0 [M-55]+
단계 2: 25℃에서, 34c-1(4.57g, 18.48mmol)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 실버 트리플루오로아세테이트 및 요오드 단일물질(4.69g, 18.48mmol)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시킨 후, 반응을 종료하였다. 반응액을 농축하여 조생성물 화합물 34c-2(갈색 오일 상태 물질, 0.7g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 318.0 [M-55]+.
단계 3: 34c-2(1.75g, 4.69mmol)의 디메틸설폭사이드(15mL) 및 물(7.5mL)의 혼합 용액에 산화 제일구리(67.09mg, 468.88umol), N,N-디메틸에탄올아민(1.25g, 14.07mmol) 및 수산화칼륨(789.27mg, 14.07mmol)을 첨가한 다음, 100℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 물과 EA로 추출하여 분층하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 감압 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여(PE:EA=100:1~10:1) 표제 화합물 34c-3을 얻었다. MS m/z (ESI): 208.1 [M-55]+
단계 4~7: 중간체 120c의 단계 2-5를 참조하여, 화합물 34c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 406.3 [M+H]+
중간체 36c
중간체 4c의 단계 2를 참조하여, 화합물 36c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 394.1 [M+H]+
중간체 42c
단계 1: 중간체 1d의 합성 방법을 참조하여, 화합물 42c-1을 제조하였으며, MS m/z(ESI): 347.3 [M+H]+.
단계 2~3: 중간체 4c의 단계 1~2를 참조하여, 화합물 42c를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 629.9 [M+H]+.
중간체 45c
단계 1: -20℃에서 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(6.35g, 17.76mmol)의 무수 테트라히드로푸란(60mL) 용액에 tert-부톡시드칼륨(1.99g, 17.76mmol)을 첨가한 다음, 0℃로 승온시켜, 0.5시간 동안 교반한 후, 질소 분위기 하에 45d(3g, 11.84mmol)의 무수 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 드롭방식으로 첨가하고, 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 분층하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(PE /EA=10/1~5/1)로 정제하여 화합물 45c-1(백색 오일 상태 물질, 2.38g)을 얻었다.
단계 2: 45c-1(1.1g, 4.38mmol), 화합물 1(1.56g, 4.81mmol), 염화칼륨(326.25mg, 4.38mmol), 테트라부틸암모늄 아세테이트(2.64g, 8.75mmol, 2.67mL), 팔라듐 아세테이트(392.99mg, 1.75mmol) 및 탄산칼륨(1.21g, 8.75mmol)을 DMF(10mL) 용액에 첨가하고, N2 분위기 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 여과하고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 역상으로 분리, 정제하여(포름산 시스템) 45c-2(황색 고체, 1g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 494.2[M+H]+.
단계 3: 45c-2(100mg, 202.60umol)의 무수 테트라히드로푸란(2mL) 용액에 함수 팔라듐 탄소(100mg)을 첨가한 다음, 수소 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 규조토로 여과하고, 감압 농축하여 화합물 45c-2(백색 고체, 92mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 396.1[M+H-100]+.
단계 4: 3b의 단계 2를 참조하여 45c(회백색 고체, 73mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 396.1[M+H]+.
중간체 46c
중간체 4c의 방법을 참조하여, 화합물 46c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 602.3 [M+H]+.
중간체 49c
단계 1: 화합물 49c-1(790mg, 3.3mmol)을 DMF(8mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.15g, mmol)과 요오드에탄(1.3g, 8.37mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 16시간 동안 교반하여, 반응 완료 후, 물을 첨가하여 ??칭하고, 석출된 고체를 흡인 여과하여, 건조시켜 화합물 49c-1(담황색 고체, 610mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 266.4[M+H]+.
단계 2: 중간체 8a의 단계 1을 참조하여, 화합물 49c-2를 제조하였다. MS m/z (ESI):515.5 [M+H]+.
단계 3: 중간체 5d의 제조를 참조하여, 화합물 49c-3을 제조하였다. MS m/z (ESI):461.9 [M+H]+.
단계 4: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 49c-4를 제조하였다. MS m/z (ESI): 433.2[M+H]+.
단계 5~6: 중간체 1c의 단계 1~2를 참조하여, 화합물 49c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 612.2[M+H]+.
중간체 55c
단계 1: 중간체 5d를 참조하여, 화합물 55c-1을 분리하였다. MS m/z (ESI):212.2 [M+H]+.
단계 2: 중간체 21c의 단계 1을 참조하여, 화합물 55c-2를 제조하였다. MS m/z (ESI):335.5 [M+H]+.
단계 3: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 55c-3을 제조하였다. MS m/z (ESI):307.2 [M+H]+.
단계 4~5: 중간체 21c의 단계 3~4를 참조하여, 화합물 55c를 제조하였다. MS m/z (ESI):542.7 [M+H]+.
중간체 57c
단계 1: 화합물 1-아미노시클로프로판-1-에틸포르메이트(71.36g, 265.67mmol)의 에탄올(100mL) 용액에 디이소프로필에틸아민(343.36g, 2.66mol), N- 벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 염산염(44g, 265.67mmol) 및 요오드화나트륨(79.65g, 531.34mmol)을 첨가한 다음, 78℃에서 10시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 농축한 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼(PE:EA=100:1~5:1)으로 정제하여 57c-1(갈색 오일 상태 물질, 49g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 289.0 [M+H]+
단계 2: 57c-1(49g, 169.91mmol)의 메탄올(800mL) 용액에 팔라듐 탄소(10g, 169.91mmol, 10% 순도) 및 (Boc)2O(41.17g, 188.64mmol)를 첨가한 다음, 수소 분위기 하에 25℃에서 10시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 조생성물을 얻고 실리카겔 컬럼(PE:EA=100:1~20:1)으로 정제하여 57c-2(갈색 오일 상태 물질, 34g, 조생성물)를 얻었다. MS m/z (ESI): 299.2 [M+H]+
단계 3: 57c-2(30g, 100.54mmol)의 테트라히드로푸란(300mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이 온도를 유지하면서 수소화알루미늄리튬(11.45g, 301.63mmol)을 배치로 천천히 첨가한 다음, 0℃에서 두 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 그 다음 황산나트륨 10수화물로 반응을 ??칭하고, 반응액을 여과, 농축시켜 표제 화합물 57c-3(백색 고체, 20.0g)을 얻었다. MS m/z(ESI): 257.2 [M+H]+
단계 4: 디메틸설폭사이드(2.00g, 25.60mmol)의 디클로로메탄(15mL) 용액에 옥살릴클로라이드(1.49g, 11.70mmol)를 첨가하고, -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 57c-3(0.5g, 1.95mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(1.18g, 11.70mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 용액으로 ??칭한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 농축하여 표제 화합물 57c-4(무색 오일 상태 물질, 0.5g, 조생성물)를 얻었다.
단계 5: 0℃에서, (메틸메톡시)트리페닐포스핀 클로라이드(13.48g, 39.32mmol)의 테트라히드로푸란(80mL) 용액에 tert-부톡시드칼륨(6.62g, 120.4mmol)를 첨가하고 0.5시간 동안 교반한 다음, 57c-4(5.00g, 19.66mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 감압 농축한 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기층을 농축하여 조생성물을 얻고 실리카겔 컬럼(PE/EA=100/1~5/1)으로 정제하여 화합물 57c-5(갈색 오일 상태 물질, 0.8g)를 얻었다.
단계 6: 57c-5(0.4g, 1.42mmol)의 아세톤(4mL) 용액에 묽은 염산 용액(0.1M, 28.33mL)을 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 직접 감압 농축하여 조생성물 0.4g을 얻었다. 조생성물을 메탄올(5mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(412.03mg, 2.98mmol)을 첨가하여 0℃로 냉각시킨 후, 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(572.71mg, 2.98mmol)를 첨가하고, 실온으로 회복시켜 16시간 동안 계속 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 감압 농축한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 농축하여 조생성물을 얻었다.
실리카겔 컬럼(PE/EA=100/1~20/1)으로 정제하여 화합물 57c-6(무색 오일 상태 물질, 0.2g, 조생성물)을 얻었다.
단계 7: 중간체 4b의 단계 1을 참조하여, 화합물 57c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 407.2 [M+H]+.
중간체 60c
중간체 4c의 단계 1을 참조하여, 화합물 60c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 583.2[M+H]+.
중간체 62c
단계 1~2는 중간체 8a의 단계 1~2를 참조하고; 단계 3~4는 중간체 4c의 단계 1~2를 참조하여, 화합물 62c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 595.2[M+H]+.
중간체 63c
단계 1: 0℃에서 질소 보호 하에 2,3-디메틸-6-니트로아닐린(5g, 30.09mmol), 메탄술폰산(5.78g, 60.18mmol, 4.28mL), tert-부틸 니트라이트(7.76g, 75.22mmol, 8.95mL) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(16.67g, 45.13mmol)를 아세토니트릴(50mL)에 첨가하고, 25℃로 승온시켜 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응물을 감압 농축하고 순상(PE/EA=1/0~5/1)으로 분리, 정제하여 화합물 63c-1(갈색 고체, 2g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 278.2[M+H]+.
단계 2: 7a의 단계 2를 참조하여 제조하고, 화합물 63c-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 248.2[M+H]+.
단계 3: 12c의 단계 1을 참조하여, 63c-3을 얻었다. MS m/z (ESI): 198.2[M+H]+.
단계 4: 63c-3(1g, 5.07mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘(930.07mg, 5.07mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.97g, 15.21mmol, 2.65mL)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, 65℃에서 8시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 농축하고, 역상으로 분리, 정제(포름산 시스템)하여 표제 화합물 63c-4(담황색 고체, 300mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 344.1 [M+H]+.
단계 5: 52b의 단계 3을 참조하여, 63c-5를 얻었다. MS m/z (ESI): 726.2 [M+H]+.
단계 6: 3b의 단계 2를 참조하여, 63c를 얻었다. MS m/z (ESI): 626.1 [M+H]+.
중간체 68c
중간체 165a의 방법을 참조하여 화합물 68c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 644.3[M+H]+.
중간체 69c
단계 1: 중간체 1d의 단계 3을 참조하여 화합물 69c-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 615.2 [M+H]+.
단계 2: 중간체 5d의 방법을 참조하여 화합물 69c-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 618.2 [M+H]+.
단계 3: 중간체 21c의 단계 4를 참조하여 화합물 69c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 574.2 [M+H]+.
중간체 71c
단계 1~2: 중간체 3a의 단계 1~2를 참조하여, 화합물 71c-2를 얻었으며, MS m/z (ESI): 392.0 [M+H]+.
단계 3~4: 중간체 4c의 단계 1~2를 참조하여, 화합물 71c를 얻었다. MS m/z (ESI): 571.2 [M+H]+.
중간체 75c
중간체 120c의 단계 2~5를 참조하여, 75c를 얻었다. MS m/z (ESI): 392.2 [M+H]+.
중간체 76c
단계 1: 76d(2.5g, 8.01mmol)의 1,4-디옥산(50mL) 용액에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드(585.92mg, 800.76umol), 아세트산칼륨(1.57g, 16.02mmol), 비스-알코올 보레이트(3.05g, 12.01mmol)를 첨가하고, 그 다음 100℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 직접 감압 농축하여 화합물 76c-1(황색 고체, 5.00g, 조생성물)을 얻었다. MS m/z (ESI): 304.0 [M-55]+.
단계 2: 25℃에서 76c-1(2.5g, 6.96mmol)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 과산화수소(15.78g, 139.17mmol)를 첨가한 다음, 수산화나트륨(2.78g, 69.59mmol)의 수용액(50mL)을 첨가하고, 25℃에서 15시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응을 종료하였다. 그 다음 반응액을 물로 희석하고, 포화 티오황산나트륨으로 ??칭한 다음, 다시 EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 직접 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=100/1~10/1)로 정제하여 표제 화합물 76c-2(황색 고체, 0.7g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 194.1 [M-55]+
단계 3~6: 120c의 단계 2~5를 참조하여, 화합물 76c를 얻었다. MS m/z (ESI): 392.3 [M+H]+
중간체 78c
단계 1: 57c-3(0.4g, 1.56mmol), tert-부틸 3-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트(562.32mg, 1.56mmol), 아조디카본아미드(806.05mg, 4.68mmol), 트리부틸포스핀(947.10mg, 4.68mmol)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, 25℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 농축한 후 고성능 액체 크로마토그래피(염산 시스템)로 분리 정제하고, 동결건조하여 78c-1(무색 액체, 400mg)을 얻었다. MS m/z (ESI):599.2 [M+H]+
단계 2: 3b의 단계 2를 참조하여, 78c를 얻었다. MS m/z (ESI): 399.1 [M+H]+.
중간체 80c
중간체 21c의 단계 3~4를 참조하여 황갈색 고체 화합물 80c를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 531.7 [M+H]+.
중간체 84c
단계 1: 0℃에서, 57c-4(0.4g, 1.57mmol)의 메탄올(5mL) 용액에 탄산칼륨(434.74mg, 3.15mmol)을 첨가한 다음, 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(604.30mg, 3.15mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 감압 농축한 후 EA로 희석하고, 물로 세척하여, 다시 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고 실리카겔 컬럼(PE/EA=100/1~20/1)으로 정제하여 표제 화합물 84c-1(갈색 오일 상태 물질, 0.3g)를 얻었다.
단계 2: 4b의 단계 1을 참조하여, 84c-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 493.2 [M+H]+
단계 3: 3b의 단계 2를 참조하여, 84c를 얻었다. MS m/z (ESI): 393.2 [M+H]+.
중간체 86c
단계 1: 실온 하에 화합물 81d(50mg, 110umol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(44mg, 220umol)의 DCM(5mL) 용액에 HOAc(13mg, 220umol)를 첨가한 다음, TEA(44mg, 440umol)를 첨가하여 약알칼리성으로 조절한 후 1시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(93mg, 440umol)를 첨가하여 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 DCM과 H2O를 첨가하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 조생성물을 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH=100/1~20/1)으로 정제하여, 화합물 86c-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 641.1 [M+H]+.
단계 2: 화합물 86c-1(50mg, 0.08mmol) 및 용매 DCM(4mL)을 25mL의 반응 플라스크에 첨가한 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하여, 반응 완료 후, 농축시키고, DCM을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨으로 pH=7~8에 이르도록 세척하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨 후 화합물 86c를 얻었다. MS m/z(ESI): 541.1 [M+H]+.
중간체 89c
단계 1: tert-부틸 (4-히드록시페닐)카바메이트(1000mg, 4.78mmol), 1,4-디브로모부탄(2064mg, 9.56mmol), K2CO3(1321mg, 9.56mmol) 및 무수 CH3CN(30mL)을 일구 플라스크에 첨가하고, 질소 보호 하에 90℃로 가열하고 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 물을 첨가하여 ??칭하고, EA로 추출하여, 유기상을 병합하고, 이어서 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 조생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0~20%)로 정제하여 화합물 89c-1(담황색 고체, 1300mg)을 얻었다. MS m/z (ESI):344.1 [M+H]+ .
단계 2: 화합물 89c-1(50mg, 0.15mmol), 화합물 15c(85mg, 0.15mmol), K2CO3(41mg, 0.30mmol), NaI(22mg, 0.15mmol) 및 무수 DMF(3mL)을 함께 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 60℃로 가열하여 16시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 건조시킨 후, 조생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=0~5%)로 분리하여 중간 생성물 89c-2(담황색 고체, 45mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 846.1. [M+H]+ .
단계 3: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 조생성물 화합물 89c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 746. 2[M+H]+
중간체 91c
단계 1: 화합물 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드(1g, 6.5mmol)를 진한 황산(5mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜, 진한 질산(441mg, 7mmol)을 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후, 20℃에서 2시간 동안 교반하여 얼음물에 붓고 대량의 고체가 석출되어, 흡인 여과하고 건조시켜 화합물 91c-1(담황색 고체, 600mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 200.1 [M+H]+.
단계 2: 화합물 91c-1(300mg, 1.5mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 화합물 a1(300mg, 2mmol) 및 탄산칼륨(414mg, 3mmol)을 순차적으로 첨가하고, 첨가 완료 후, 85℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 물을 첨가하여 ??칭하고, 석출된 고체를 흡인 여과하고 건조시켜 화합물 91c-2(담황색 고체, 320mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 323.2 [M+H]+.
단계 3: 화합물 91c-2(320mg, 0.98mmol)를 MeOH(10mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜, 수소화붕소나트륨(137.8mg, 4.9mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후 실온으로 승온시켜 3시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 물을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 91c-3(황색 오일 상태 물질, 265mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 325.1 [M+H]+.
단계 4: 화합물 91c-3(265mg, 0.82mmol) 및 이미다졸(111mg, 1.63mmol)을 DCM(mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜, TBS-Cl(244.5mg, 1.63mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후, 실온으로 승온시켜 3시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 물을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 감압 농축하고, 순상 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물 91c-4(황색 오일 상태 물질, 330mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 439.4 [M+H]+.
단계 5: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 91c-5를 제조하였다. MS m/z (ESI): 409.1 [M+H]+.
단계 6: 중간체 1c의 단계 1을 참조하여, 화합물 91c-6을 제조하였다. MS m/z (ESI): 688.3[M+H]+.
단계 7: 화합물 91c-6(100mg, 0.15mmol)을 THF(2mL)에 용해시키고, 6N HCl(0.25mL, 1.5mmol)을 첨가하고, 70℃로 승온시켜, 3시간 동안 교반하여 반응시켜, 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH=7에 이르도록 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 회전 건조시켜, 조생성물을 순상 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 화합물 91c(황색 오일 상태 물질)를 얻었다. MS m/z (ESI): 530.3[M+H]+.
중간체 94c
단계 1: 0℃에서, 2-아미노-3-브로모-5-니트로벤조니트릴(10g, 41.32mmol) 및 아질산나트륨(7.13g, 103.29mmol)을 염산(100mL)에 첨가하고, 질소로 3회 치환하여, 1시간 후 염화 제일구리(6.14g, 61.98mmol)를 첨가하고 0~25℃에서 11시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 병합하고, 포화 식염수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 화합물 94c-1(황색 고체, 10.0g)을 얻었다.
단계 2: 중간체 21c의 단계 1을 참조하여, 화합물 94c-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 368.1 [M+H]+.
단계 3: 중간체 5d를 참조하여, 화합물 94c-3을 제조하였다. MS m/z(ESI): 316.0 [M+H]+
단계 4: 94c-3(600mg, 1.90mmol)을 테트라히드로푸란(6mL)에 첨가한 다음, 함수 팔라듐 탄소(300mg, 10% 순도)을 첨가하고, 25℃에서 수소 분위기 하에 0.5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과 농축하여 표제 화합물 94c-4(황색 고체, 300mg)를 얻었다. 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+
단계 5~6: 중간체 21c의 단계 3~4를 참조하여, 화합물 94c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 523.0 [M+H]+
중간체 98c
단계 1 및 단계 3은 중간체 4c를 참조하고, 단계 2는 실시예 E67의 방법을 참조하여, 화합물 98c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 599.9 [M+H]+.
중간체 99c
단계 1: 화합물(50mg, 0.155mmol)을 MeOH(6mL)에 용해시키고, 빙수욕 하에 진한 NaOMe(50mg, 0.155mmol)를 천천히 첨가하고, 첨가 완료 후, 질소 분위기 하에 0℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 농축하고, 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축한 후 순상 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=0~20%)로 분리하여 화합물 90c-1(황색 고체, 60mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 263.2. [M+H]+.
단계 2: 중간체 7a의 단계 1을 참조하여, 화합물 99c-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 452.1 [M+H]+
단계 3: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 99c-3을 제조하였다. MS m/z (ESI): 422.2[M+H]+
단계 4~5: 중간체 4c의 단계 1~2를 참조하여, 화합물 99c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 601.9 [M+H]+
중간체 103c
단계 1: 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠(3g, 12.00mmol)의 DMF(20mL) 용액에 탄산칼륨(3.32g, 24.00mmol, 2eq) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.89g, 13.20mmol, 1.69mL)을 첨가한 다음, 60℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 0℃에서 반응액을 얼음물 300mL에 첨가하여 고체를 석출하고, 여과, 건조시켜 화합물 103c-1(황색 고체, 4.00g, 조생성물)을 얻었다. MS m/z (ESI): 372.8 [M+H]+
단계 2: 103c-1(6.39g, 17.12mmol) 및 시안화 제일구리(7.67g, 85.61mmol, 18.70mL)를 DMF(50mL)에 첨가하고, 오토클레이브에서 140℃에서 72시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 병합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 실리카겔 컬럼(PE: EA=5:1~2:1)으로 분리, 정제하여 표제 화합물 103c-2(황색 고체, 2.80)를 얻었다. MS m/z (ESI): 320.1 [M+H]+
단계 3: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 103c-3을 제조하였다. MS m/z (ESI): 290.1 [M+H]+
단계 4~5: 중간체 21c의 단계 3~4를 참조하여, 화합물 103c-5를 제조하였다. MS m/z (ESI): 525.1 [M+H]+
단계 6: 대조 화합물 C-6을 참조하여, 화합물 103c-6을 제조하였다. MS m/z(ESI): 695.3 [M+H]+
단계 7: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 103c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 595.3 [M+H]
중간체 105c
단계 1은 중간체 1d를 참조하고, 단계 2~3은 중간체 4c의 방법을 참조하여, 화합물 105c를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 650.3 [M+H]+.
중간체 108c
중간체 86c의 방법을 참조하여, 화합물 108c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 626.4 [M+H]+ .
중간체 115c
단계 1: 화합물 2,6-디브로모-3-니트로피리딘(3000mg, 10.64mmol)과 무수 MeOH(30mL)를 삼구 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에, 빙수욕에 NaH(468mg, 11.70mmol, 60%wt)를 배치로 첨가하고, 첨가 완료 후, 빙수욕 하에 0.5시간 동안 교반한 다음, CH3ONa(575mg, 10.64mmol)를 배치로 첨가하고, 빙수욕 하에 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 완료 후 반응액에 포화 NH4Cl을 첨가하여 ??칭한 다음, EA로 추출하고, 유기상을 병합하여 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 감압하여 회전 건조시켜, 조생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0~15%)로 분리하여 생성물 115c-1(담황색 고체, 2200mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 233.1 [M+H]+
단계 2: 화합물 115c-1(2200mg, 9.44mmol) 및 무수 TFA(20mL)를 일구 플라스크에 첨가한 다음, 디브로모하이단토인(3240mg, 11.33mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압하여 반응 용매를 제거하고, 조 성물을 PE/EA(50:1)로 비팅하여 흡인 여과하고, PE로 세척하고, 여과 케이크를 감압하여 회전 건조시켜, 조생성물 화합물 115c-2(담황색 고체, 2100mg)를 얻었으며, 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 311.1 [M+H]+ .
단계 3: 중간체 21c의 단계 1을 참조하여, 조생성물 화합물 115c-3을 제조하였다. MS m/z (ESI): 374.3 [M+H]+
단계 4: 중간체 5d를 참조하여 조생성물 화합물 115c-4를 제조하였다. MS m/z (ESI): 322.5. [M+H]+
단계 5: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여 조생성물 화합물 115c-5를 제조하였다. MS m/z (ESI): 294.5. [M+H]+
단계 6: 중간체 1c의 단계 1을 참조하여 화합물 115c-6을 제조하였다. MS m/z (ESI): 573.8 [M+H]+
단계 7: 중간체 21c의 단계 4를 참조하여 화합물 115c-7을 제조하였다. MS m/z (ESI): 529.8 [M+H]+
단계 8: 실시예 E67을 참조하여 생성물 115c-8을 얻었다. MS m/z (ESI): 700.0 [M+H]+
단계 9: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 조생성물 화합물 115c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 599.8 [M+H]+
중간체 116c
단계 1: 중간체 3a의 단계 1의 방법을 참조하여, 화합물 116c-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 444.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 5d의 방법을 참조하여, 화합물 116c-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 392.1 [M+H]+.
단계 3: 중간체 3a의 단계 2의 방법을 참조하여, 화합물 116c-3을 제조하였다. MS m/z (ESI):364.3 [M+H]+.
단계 4~5: 중간체 1c의 단계 1~2의 방법을 참조하여, 화합물 116c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 543.7. [M+H]+.
중간체 118c
단계 1: 화합물 21c(1g, 1.89mmol) 및 (2-아미노에틸)아미노 tert-부틸 카바메이트(607mg, 3.79mmol)의 DCE(5mL) 용액에 아세트산(3.79mL, DCM 중 1M) 및 TEA(1.1mL, 7.58mmol)를 첨가하고, 반응액을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시킨 다음, 아세트산붕소수소나트륨(1.61g, 7.58mmol)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, DCM으로 추출하고, 건조, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=~10%)로 화합물 118c-1(백색 고체, 1.2g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 673.4 [M+H]+.
단계 2: 화합물 118c-1(1.3g, 1.93mmol)을 DCM(50mL)에 용해시킨 다음, Et3N(0.84mL, 5.8mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(262mg, 2.32mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 식염수로 세척하고, 건조, 여과 및 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 DMF(20mL)에 용해시키고, 실온에서 NaH(387mg, 9.67mmol)를 배치로 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, DCM으로 추출하여, 식염수로 세척하고, 건조, 여과 및 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=~8%)로 정제하여 화합물 118c-2(백색 고체, 0.65g)를 얻었다. MS m/z (ESI):713.3.
단계 3: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 118c를 제조하였다. MS m/z (ESI):613.2 [M+H]+.
중간체 120c
단계 1: tert-부틸 5-브로모이소인돌-2-카르복실레이트(2.5g, 8.43mmol)의 1,4-디옥산(50mL) 및 물(20mL)의 혼합 용액에 메탄술포네이트산(2-디-tert-부틸 포스피노-2,4,6-트리이소프로필-1,1-비페닐)(2-아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II)(0.52g, 0.65mmol), 수산화칼륨(0.92g, 16.42mmol)을 첨가하고, 80℃에서 18시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 화합물 120c-1(황색 고체, 1.6g, 조생성물)을 얻었다. MS m/z (ESI): 180.0 [M-55]+
단계 2: 120c-1(0.7g, 2.98mmol)의 DMF(4mL) 용액에 탄산칼륨(822.38mg, 5.95mmol) 및 2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드(603.99mg, 2.98mmol)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 분층하고, 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 감압 농축하여 화합물 120c-2(갈색 오일 상태 물질, 0.9g, 조생성물)를 얻었다. MS m/z(ESI): 362.3 [M-55]+
단계 3: 120c-2(0.5g, 1.20mmol)의 메탄올(5mL) 용액에 트리에틸아민(302.40mg, 2.99mmol)을 첨가한 다음, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이어서 아세트산(100.49mg, 1.67mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온(196.75mg, 1.20mmol)을 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 시아노수소화붕소나트륨(225.35mg, 3.59mmol)을 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 실리카겔 플레이트(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 분리 정제하여 표제 화합물 120-3(무색 오일 상태 물질, 0.6g, 조생성물)을 얻었다. 다음 단계에 바로 사용하였다. MS m/z(ESI): 530.3 [M+H]+
단계 4: 120c-3(0.5g, 942.67umol), 1,3-비스(디시클로헥실포스핀)프로판 비스(테트라플루오로보레이트)(57.72mg, 94.27umol)를 DMF(20mL)에 용해시킨 다음, 팔라듐 아세테이트(21.16mg, 94.27umol) 및 탄산칼륨(195.43mg, 1.41mmol)을 첨가하고, 일산화탄소 분위기 하에 80℃에서 24시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조, 감압 농축하여 표제 화합물 120c-4(녹색 고체, 600mg, 조생성물)를 얻었다. 다음 단계에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI):378.1 [M+H-100]+
단계 5: 120c-4(290.83mg, 609.06umol)의 에틸 아세테이트 히드로클로라이드(4M, 10mL) 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 농축하여 표제 화합물 120c(녹색 고체, 200mg, HCl염)를 얻었다. MS m/z (ESI): 378.3 [M+H]+
중간체 121c
단계 1: 질소 분위기 하에서 화합물 3(100mg, 384.25umol), 아조디카본아미드(198.49mg, 1.15mmol) 및 트리부틸포스핀(233.22mg, 1.15mmol, 284.42uL)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 에틸 3-히드록시-프로피오네이트(90.78mg, 768.51umol)를 첨가한 다음, 25℃에서 10시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 직접 이전시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물 121c-1(백색 고체, 46mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 361.2 [M+H]+
단계 2: 121c-1(40mg, 111.00umol)의 물(0.1mL) 용액에 염화수소디옥산 용액(4M, 2mL)을 첨가한 다음, 80℃에서 8시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 직접 감압 농축하여 화합물 121c(백색 고체, 24mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 333.1 [M+H]+
중간체 124c
단계 1은 중간체 114d의 단계 1을 참조하고, 단계 2는 중간체 1d를 참조하고, 단계 3~4는 중간체 4c를 참조하여, 화합물 124c를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 616.2[M+H]+.
중간체 125c
단계 1: 실시예 C-6을 참조하여, 화합물 125c-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 601.1 [M+H]+
단계 2: 화합물 125c-1(100mg, 0.19mmol)을 메탄올(4mL)에 용해시키고, 4M의 HCl/1,4-디옥산(0.5mL, 2mmol)을 첨가하고, 가열하여 환류시키고, 4시간 동안 반응시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH=7에 이르도록 조정하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM ~10%)로 정제하여 125c(백색 고체, 60mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 614.1 [M+H]+
중간체 127c
중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 127c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 600.2[M+H]+.
중간체 129c
단계 1은 E67을 참조하고, 단계 2는 중간체 15c의 단계 2를 참조하여 화합물 129c를 제조하였다. MS m/z (ESI):626.9 [M+H]+.
중간체 131c
단계 1: 중간체 7a의 단계 1을 참조하여, 화합물 131c-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 459.1 [M+H]+
단계 2: 131c-1(2.0g, 4.35mmol)을 메탄올(6mL)과 1,4-디옥산(30mL)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 메톡시화나트륨(2.35g, 43.54mmol) 및 요오드화 제일구리(829.19mg, 4.35mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 실리카겔 컬럼으로 분리 정제(PE/EA=10:1~1:1)하여 표제 화합물 131c-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 451.1 [M+H]+
단계 3: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 131c-3을 제조하였다. MS m/z (ESI): 421.1 [M+H]+
단계 4: 중간체 4c의 단계 1을 참조하여, 화합물 131c-4를 제조하였다. MS m/z (ESI): 700.3 [M+H]+
단계 5: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 131c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 600.3 [M+H]+
중간체 132c
단계 1: 중간체 1d를 참조하여, 화합물 132c-1을 제조하였다. MS m/z(ESI): 340.1 [M+H]+
단계 2: 중간체 4c의 단계 1을 참조하여, 화합물 132c-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 722.4 [M+H]+
단계 3: 132c-2(1.5g, 2.08mmol)의 테트라히드로푸란(15mL), 메탄올(15mL), 물(1.5mL)의 혼합 용액에 수산화리튬 일수화물(348.78mg, 8.31mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 질소 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 용매를 농축하여 제거하고, 잔류물을 1M 염산 수용액으로 pH=3~5에 이르도록 조정한 후, 디클로로메탄으로 추출하여 분층하고, 유기층을 병합하여 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 농축하여 화합물 132c-3(흑갈색 고체, 1.0g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 708.3 [M+H]+
단계 4: 132c-3(200mg, 282.57umol)의 DMF(5mL) 용액에 순차적으로 HATU(128.93mg, 339.08umol), DIEA(109.56mg, 847.70umol), 염화암모늄(109.56mg, 847.70umol)을 첨가한 다음, 질소 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하여 조생성물을 얻었다. 조생성물은 역상으로 염산 시스템을 분리, 정제하여 표제 화합물 132C-4(황색 고체, 100mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 707.4 [M+H]+
단계 5: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 132c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 607.4 [M+H]+
중간체 133c
단계 1: 화합물 132c-3(150mg, 0.22mmol) 및 DMF(2mL)를 함께 일구 플라스크에 첨가한 다음, HATU(120.87mg, 0.32mmol) 및 DIPEA(164.34mg, 1.27mmol)를 첨가하고, 마지막으로 메틸아민 염산염(42.93mg, 0.64mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출한 다음, 유기층을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과 농축하고, 조생성물을 실리카겔 플레이트(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 분리, 정제하여 표제 화합물 133c-1(123mg, 조생성물)을 얻었다. MS m/z (ESI): 721.4 [M+H]+
단계 2: 중간체 1c의 단계 2를 참조하여, 화합물 133c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 621.4 [M+H]+
중간체 134c
중간체 133c를 참조하여 화합물 134c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 635.4 [M+H]+
중간체 135c
중간체 133c의 방법을 참조하여 화합물 135c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 649.4 [M+H]+
중간체 136c
중간체 4c를 참조하여, 화합물 28c를 제조하였다. LCMS: m/z (ESI): 598.3[M+H]+
중간체 137c
중간체 86c의 방법을 참조하여 화합물 137c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 610.9 [M+H]+.
중간체 140c
중간체 154c의 단계 5 및 6을 참조하여 표제 화합물 140c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 587.2 [M+H]+.
중간체 141c
중간체 154c의 단계5~6을 참조하여 화합물 141c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 603.3 [M+H]
중간체 142c
단계 1: 중간체 154c의 단계 5를 참조하여 화합물 142c-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 861.3 [M+H] +
단계 2: 삼구 플라스크에 화합물 142c-1(650mg, 0.75mmol)과 무수 THF(10mL)를 첨가하고, 질소 분위기, 빙수욕 하에 메틸마그네슘 브로화물(1M, 8mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 드롭방식으로 첨가 완료 후, 반응액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 승온시켜 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 회전 건조시켜, 여과, 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 142c-2(담황색 고체, 630mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 861.7 [M+H] +
단계 3: 중간체 154c의 단계 6을 참조하여 화합물 142c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 653.6 [M+Na] +
중간체 144c
중간체 86c의 방법을 참조하여 화합물 144c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 624.8 [M+H]+ .
중간체 146c
단계 1은 중간체 3a의 단계 1을 참조하고, 단계 2는 단계 5d를 참조하고, 단계 3은 3a의 단계 2를 참조하고, 단계 4~5는 1c의 단계 1~2를 참조하여 화합물 146c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 650.3 [M+H]+.
중간체 147c
중간체 176a의 방법을 참조하여, 화합물 147c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 644.7 [M+H]+.
중간체 148c
단계 1은 중간체 133c의 단계 1을 참조하고, 단계 2는 중간체 1c의 단계 2를 참조하여, 화합물 148c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 661.6 [M+H]+.
중간체 149c
단계 1: 화합물 132c-3(200mg, 0.28mmol)을 THF(50mL)에 용해시킨 다음, CDI(115mg, 0.71mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시킨 다음, (Z)-N'-히드록시 아세트이미드(52mg, 0.71mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, EA를 첨가하여 희석하고, 얼음물에 붓고 EA로 추출하여, 유기상을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하여 조생성물 화합물 149c-1(백색 고체, 250mg, 조생성물)을 얻었다. MS m/z (ESI): 763.4 [M+H]+.
단계 2: 화합물 149c-1(215mg, 0.28mmol)을 DMSO(50mL)에 용해시킨 다음, KOH(47mg, 0.84mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(80g, MeOH/DCM=~8%)로 정제하여 표제 화합물 149c-2(백색 고체, 170mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 746.4 [M+H]+.
단계 3: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 149c를 제조하였다. MS m/z (ESI):646.5 [M+H]+.
중간체 151c
단계 1: 화합물 4-브로모-5-플루오로-2-니트로페놀(0.5g, 2.12mmol)을 무수 DMF(10mL)에 용해시킨 다음, 디플루오로클로로아세트산나트륨(1.13g, 7.42mmol) 및 탄산칼륨(351.38mg, 2.54mmol)을 각각 첨가하고, 첨가 완료 후, 반응액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물을 첨가하여 ??칭하고, EA로 추출하여, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 151a-1(황색 오일 상태 물질, 510mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 386.2 [M+H]+.
단계 2: 중간체 3a의 단계 1을 참조하여 화합물 151a-2(황색 고체, 1.84g)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 535.3 [M+H]+.
단계 3: 중간체 5d의 방법을 참조하여 화합물 151a-3(황색 오일 상태 물질, 1.2g)을 제조하였다. MS m/z (ESI): 483.4 [M+H]+.
단계 4: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여 화합물 151a(적색 오일 상태 물질, 950mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 455.3 [M+H]
단계 5: 화합물 151a(500mg, 1.10mmol), 화합물 2(500mg, 1.58mmol), 나트륨 tert-부톡시드(250mg, 2.60mmol) 및 무수 THF(10mL)를 일구 플라스크에 용해시켰다. 질소를 3회 치환한 다음, t-Bu Xphos(100mg, 0.24mmol) 및 t-Bu Xphos G3(90mg, 0.11mmol)을 각각 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 하에 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 EA를 첨가하여 희석한 다음, 여과하고 여과액을 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE: 0~100%)로 분리하여 화합물 151c-1(담홍색 고체, 100mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 734.3 [M+H]+.
단계 6: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여 조생성물 화합물 151c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 634.6 [M+H]+.
중간체 152c
단계 1: 화합물 1-브로모-2-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤젠(2.5g, 9.65mmol)을 아세토니트릴(37.5mL)에 용해시킨 다음, 0℃에서 니트로늄 테트라플루오로보레이트(1.13g, 7.42mmol)를 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 희석한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하여 3회 추출하고, 유기상을 병합하여 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(0~2% 에틸 아세테이트/석유에테르)로 분리하여 화합물 152c-1(황색 오일 상태인 액체, 1.5g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 303.9 [M+H]+
단계 2: 중간체 3a의 단계 1을 참조하여, 화합물 152c-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 553.2 [M+H]+
단계 3: 중간체 5d의 제조를 참조하여, 화합물 152c-3을 제조하였다. MS m/z (ESI): 501.4 [M+H] +
단계 4: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 152-4를 제조하였다. MS m/z (ESI): 473.3 [M+H]+
단계 5: 중간체 151c의 단계 5를 참조하여, 화합물 152c-5를 제조하였다. MS m/z (ESI): 753.2 [M+H]+
단계 6: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 152c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 652.3 [M+H]
중간체 153c
단계 1 및 3은 중간체 3a의 단계 1 및 2를 참조하고, 단계 2는 중간체 5d를 참조하고, 단계 4 및 5는 중간체 154c의 단계 5 및 6을 참조하여 화합물 153c를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 601.3 [M+H]+ .
중간체 154c
단계 1: 20℃에서, 4-플루오로-1-니트로-2-트리플루오로메틸벤젠(5.97g, 28.54mmol)의 진한 황산(30mL) 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(6.8g, 23.78mmol)을 첨가하였다. 반응액을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, EA로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 건조, 회전 건조시켜, 농축하고 화합물 154c-1(담황색 오일 상태 물질, 6.55g, 조생성물)을 얻었다. MS m/z (ESI): 288.3 [M+H]+ .
단계 2: 중간체 3a의 단계 1을 참조하여 화합물 154c-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 537.3 [M+H]+ .
단계 3: 중간체 5d의 방법을 참조하여 화합물 154c-3을 제조하였다. MS m/z (ESI): 485.5 [M+H]+.
단계 4: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여 화합물 154c-4를 제조하였다. MS m/z (ESI): 457.3 [M+H]+ .
단계 5: 화합물 154c-4(1g, 2.19mmol), 화합물 142d(1.14g, 2.52mmol), 인산칼륨(1.86g, 8.76mmol)에 t-Bu Xphos(400mg, 941.97umol) 및 t-Bu Xphos Pd G3(350mg, 440.60umol)의 디옥산(12mL) 및 DMF(3mL) 혼합물을 첨가하고, 반응액을 질소하에, 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물(100mL)을 첨가하고, EA로 추출하고, 병합한 유기상을 포화 염화암모늄, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 154c-5(황색 고체, 510mg)를 얻었다. MS m/z (ESI):871.4 [M+H]+ .
단계 6: 화합물 154c-5(510mg, 351.30umol) 및 트리플루오로아세트산(2.90g, 25.44mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 조생성물을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고 에틸렌디아민(72.49mmol, 4.85mL)을 첨가하였다. 반응액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완전히 반응시켰다. 반응액을 농축하고, DCM을 첨가하여 용해시켜, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고 감압 농축하여 화합물 154c(담황색 고체, 118mg, 조생성물)를 얻었다. MS m/z (ESI): 641.4 [M+H]+.
중간체 156c
단계 1: 화합물 N-Boc 피페라진(1g, 5.37mmol)을 THF(mL)에 용해시키고, TEA(5mL) 및 CuCl(60mg, 0.6mmol)을 첨가한 다음, 질소 보호 하에 3-클로로-3-메틸-1-부틴(551mg, 5.40mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 ??칭한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1:1)로 정제하여 화합물 156c-1(백색 고체, 400mg, 조생성물)을 얻었다.
단계 2: 중간체 1b의 단계 1을 참조하여, 화합물 156c-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 495.3 [M+H]+
단계 3: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 156c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 395.3 [M+H]+.
중간체 158c:
중간체 176a의 방법을 참조하여 화합물 158c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 643.4. [M+H]+
중간체 161c
단계 1: 4,6-디클로로피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.9g, 15.34mmol) 및 (2-아미노페닐)디메틸포스핀 옥사이드(1.30g, 7.67mmol)를 tert-아밀 알코올(180mL)에 첨가한 다음, DIEA(9.92g, 76.72mmol, 13.36mL)를 첨가하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 디클로로메탄/메탄올로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 역상으로 분취(염산 시스템)하여 화합물 161c-1(담황색 고체, 525mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 322.0 [M+H]+
단계 2: 화합물 3a(2.19g, 3.82mmol) 및 화합물 161c-1(1.23g, 3.82mmol)을 에틸렌글리콜(80mL)에 첨가한 후, TsOH.H2O(581.69mg, 3.06mmol)를 첨가하고 80℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응 혼합물의 pH=7~8에 이르도록 조정한 후, 디클로로메탄/메탄올로 추출하고, 유기층을 병합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 역상으로 분취(염산 시스템)하여 화합물 161c-2(갈색 고체, 1.04g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 704.4 [M+H]+
단계 3: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 161c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 604.4 [M+H]+
중간체 162c
단계 1: 중간체 3a의 단계 1의 방법을 참조하여, 화합물 162c-1을 제조하였다. MS m/z(ESI): 459.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 162c-1(2.0g, 4.35mmol)을 메탄올(6mL)과 1,4-디옥산(30mL)의 혼합 용액에 첨가한 후, 메톡시화나트륨(2.35g, 43.54mmol) 및 요오드화 제일구리(829.19mg, 4.35mmol)를 첨가하고, 100℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 병합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 실리카겔 컬럼으로 분리 정제하여 표제 화합물 162c-2(황색 고체, 220mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 455.2 [M+H]+.
단계 3: 중간체 5d의 방법을 참조하여, 화합물 162c-3을 제조하였다. MS m/z (ESI): 447.2 [M+H]+
단계 4: 중간체 3a의 단계 2의 방법을 참조하여, 화합물 162c-4를 제조하였다. MS m/z (ESI): 419.3 [M+H]+.
단계 5~6: 중간체 4c의 방법을 참조하여, 화합물 162c를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 598.4 [M+H]+.
중간체 165c
중간체 1d의 방법을 참조하여 화합물 165c를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 742.3,744.3 [M+H]+ .
중간체 167c:
중간체 176a의 방법을 참조하여 화합물 167c를 제조하였다. MS m/z (ESI):630.5 [M+H]+
중간체 170c
중간체 165a의 방법을 참조하여, 화합물 170c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 630.5 [M+H]+.
중간체 171c
중간체 165a의 방법을 참조하여, 화합물 171c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 631.5 [M+H]+.
중간체 173c
중간체 1c의 방법을 참조하여 화합물 173c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 394.1 [M+H]+.
중간체 174c
중간체 165a의 방법을 참조하여 화합물 174c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 630.6 [M+H]+ .
중간체 175c
중간체 165a의 방법을 참조하여 화합물 175c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 644.6 [M+H]+.
중간체 179c
단계 1: 화합물 146c-1(3.8g, 7.61mmol), 화합물 146c.1(1.78g, 9.13mmol), 불화칼륨(1M, 30.44mL), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(621.39mg, 0.76mmol)를 디메틸 설폭사이드(150mL)에 첨가하고, 질소 보호 하에 100℃에서 10시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 유기층을 병합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 화합물 179c-1(흑갈색 고체, 1.7g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 488.2 [M+H]+
단계 2: 179c-1(1.7g, 3.49mmol) 및 불화칼륨(1M, 10.46mL)을 메탄올(25mL) 용액에 첨가하고, 질소 보호 하에 90℃에서 10시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 메탄올을 농축하여 제거하고, 수상을 디클로로메탄/메탄올로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 유기층을 병합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 화합물 179c-2(흑갈색 고체, 1.3g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 460.2 [M+H]+
단계 3: 중간체 7a의 단계 2를 참조하여, 화합물 179c-3(흑갈색 고체, 363mg)을 제조하였다. MS m/z (ESI): 430.2 [M+H]+
단계 4: 화합물 179c-3(360mg, 0.84mmol) 및 화합물 2(264.94mg, 0.84mmol)를 테트라히드로푸란(15mL) 용액에 첨가한 다음, 나트륨 tert-부톡시드(161.08mg, 1.68mmol) 및 tBuXPhos Pd G3(66.57mg, 83.81umol)을 첨가하고, 질소 보호 하에 65℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄/메탄올로 세척하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 실리카겔 플레이트로 정제하여 화합물 179c-4(흑갈색 고체, 360mg, 조생성물)를 얻었다. MS m/z (ESI): 709.4 [M+H]+
단계 5: 중간체 1c의 단계 2를 참조하여 화합물 179c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 609.1 [M+H]+.
중간체 185c
단계 1: -20℃에서 2-플루오로-4-메톡시아세토페논(5g, 29.73mmol)을 황산(31.28g, 318.93mmol, 17mL)에 첨가한 다음, 질산(3.75g, 59.47mmol, 2.68mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 이어서 -20℃에서 30분 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 얼음물에 넣고 30분 동안 교반한 후, 여과하고 여과 케이크를 담황색 고체가 될 때까지 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 185c-1(담황색 고체, 6g)을 얻었다. MS m/z (ESI):214.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 8a의 단계 1을 참조하여, 화합물 185c-2를 제조하였다. MS m/z (ESI):433.3 [M+H]+.
단계 3: 화합물 185c-2(300mg, 693.55umol), 화합물 2(250mg, 790.83umol), 나트륨 tert-부톡시드(150mg, 1.56mmol)를 테트라히드로푸란(8mL)에 용해시키고, t-Bu Xphos(65mg, 153.07umol) 및 t-Bu Xphos Pd G3(70mg, 88.12umol)을 첨가하였다. 반응액을 질소 하에 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 EA로 희석하고 규조토로 여과하여 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 185c-3(황색 오일 상태 물질, 200mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 712.5 [M+H] +
단계 4: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 185c를 제조하였다. MS m/z (ESI):612.4 [M+H]+.
중간체 190c
중간체 176a의 방법을 참조하여, 화합물 190c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 630.3 [M+H]+.
중간체 192c
중간체 176a의 방법을 참조하여, 화합물 192c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 644.3 [M+H]+.
중간체 196c
중간체 120c의 방법을 참조하여, 화합물 196c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 378.0 [M+H]+.
중간체 198c
단계 1은 중간체 166a의 단계 1을 참조하고, 단계 2는 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 198c를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 648.0 [M+H]+.
중간체 201c
단계 1: 중간체 4c의 단계 1을 참조하여 화합물 201c-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 728.2[M+H]+.
단계 2~3: 중간체 176a의 방법을 참조하여, 화합물 201c를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 630.2 [M+H]+.
중간체 212c
단계 1: 화합물 158c(0.7g, 923.75umol) 및 탄산칼륨(1.66g, 12.01mmol)의 아세토니트릴(10mL) 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 메틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트(1g, 5.52mmol)를 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 212c-1(갈색 고체, 440mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 744.6 [M+H]+
단계 2: 화합물 212c-1(440mg, 591.50umol)의 THF(10mL) 용액에 LAH(90mg, 2.37mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물, 수산화나트륨 용액 및 물을 첨가하고 반응액을 감압 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 화합물 212c(백색 고체, 170mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 716.6 [M+H]+
중간체 213c
단계 1~2: 중간체 3a의 방법을 참조하여 화합물 213c-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 419.5 [M+H]+.
단계 3: 중간체 165c의 방법을 참조하여 화합물 213c-3을 제조하였다. MS m/z (ESI): 742.2[M+H]+.
단계 4, 단계 5: 중간체 176a의 방법을 참조하여, 화합물 213c-5를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 644.2 [M+H]+.
단계 6, 단계 7: 중간체 212c의 방법을 참조하여, 화합물 213c를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 716.6 [M+H]+
중간체 214c
중간체 165a의 방법을 참조하여, 화합물 214c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 644.6 [M+H]+.
중간체 215c
중간체 176a의 방법을 참조하여, 화합물 215c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 658.4 [M+H]+.
중간체 216c
단계 4는 중간체 5d를 참조하고, 단계 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 5는 중간체 124c의 방법을 참조하여, 화합물 216c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 588.3 [M+H]+.
중간체 218c
중간체 219c의 방법을 참조하여, 화합물 218c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 645.4 [M+H]+.
중간체 219c
단계 1: 화합물 165c(850mg, 1.14mmol), 4-메틸트리아졸(300mg, 3.61mmol), 요오드화 제일구리(68.00mg, 357.05umol), L-프롤린(42.50mg, 369.15umol) 및 탄산세슘(1.87g, 5.74mmol)의 DMSO(5mL) 용액을 140℃에서 마이크로파에 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 식염수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 회전 건조시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 컬럼으로 분리하고, 추가로 prep-HPLC(FA)하여, 화합물 219c-1을 얻었으며, MS m/z(ESI): 745.5 [M+H]+
단계 2: 화합물 219c-1(20mg, 26.85umol)을 DCM(2mL)에 용해시킨 다음, TFA(1mL)를 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 회전 건조시켜 화합물 219c를 얻었다. MS m/z (ESI): 645.5 [M+H]+
중간체 220c
중간체 219c의 합성 방법을 참조하여 화합물 220c를 제조하였다. MS m/z (ESI): 631.3 [M+H]+
중간체 221c
단계 1: 화합물 146c-1(1g, 2.00mmol), 에티닐트리메틸실란(1.97g, 20.02mmol), 요오드화 제일구리(50mg, 262.54umol), Pd(PPh3)2Cl2(210mg, 299.19umol) 및 TEA(1.22g, 12.01mmol)의 DMF(10mL)의 용액을, 질소 보호 하에 85℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 EA로 희석하고, 포화 식염수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 221c-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 517.4 [M+H]+
단계 2: 화합물 221c-1(1.82g, 3.52mmol) 및 탄산칼륨(1g, 7.24mmol)의 메탄올(20mL) 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 221c-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 445.4 [M+H]+
단계 3: 화합물 221c-2(850mg, 1.91mmol) 및 탄산칼륨(550mg, 3.98mmol)의 아세토니트릴(8mL) 용액에 중수소수(95.61mmol, 2mL)를 첨가하였다. 반응액을 20℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응액을 EA로 희석하고 여과하여, 여액을 감압 농축하여 화합물 221c-3을 얻었다. MS m/z (ESI): 446.4 [M+H]+
단계 4: 화합물 221c-3(750mg, 1.68mmol)을 중수소화 메탄올(100mL) 및 EA(50mL)에 용해시키고, 질소로 3회 치환한 후 팔라듐 탄소(200mg, 10% 순도)를 첨가하고, 중수소 분위기 하에 20℃에서 24시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 규조토로 여과한 후 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 221c-4를 얻었다. MS m/z (ESI): 424.4 [M+H]+
단계 5: 중간체 185c의 단계 3을 참조하여 화합물 221c-5를 얻었다. MS m/z (ESI): 703.2 [M+H]+
단계 6: 중간체 219c의 단계 2의 방법을 참조하여 화합물 221c를 얻었다. MS m/z (ESI): 603.2 [M+H]+
중간체 225c
단계 1은 중간체 176a의 단계 1을 참조하고, 단계 2는 154c의 단계 6을 참조하여, 화합물 225c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 644.2 [M+H]+.
중간체 1d
(2-아미노페닐)디메틸포스핀 옥사이드(1.480g, 8.8mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1g, 4.4mmol)을 반응 플라스크에 첨가한 후, DIEA(2.88g, 22mmol), n-BuOH(10mL)를 첨가하고, 반응액을 아르곤 분위기 하에 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하고, 회전 건조시켜 화합물 1d(담황색 고체, 1.1g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 362.1 [M+H]+.
중간체 2d
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠(1g, 4.00mmol), 시클로프로필 보론산(343.56mg, 4.00mmol), Pd(dppf)Cl2(585.31mg, 799.93umol) 및 탄산세슘(3.91g, 12.00mmol)을 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(2mL)와 물(0.5mL)의 혼합액에 첨가하고, 질소 분위기 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 직접 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2d(백색 고체, 0.5g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 212.2 [M+H]+
중간체 3d
단계 1: 화합물 4-브로모-5-플루오로-2-메틸벤조산(3g, 12.87mmol)을 DMF(50mL)에 용해시켰다. NaHCO3(3.24g, 38.62mmol) 및 MeI(1.2mL, 19.31mmol)를 교반하면서 첨가한 다음, 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 시스템을 얼음물에 부은 후, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0~5%)로 화합물 3d-1(무색 오일 상태 물질, 3g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 247.1 [M+H]+ .
단계 2: 25℃에서, 화합물 3d-1(2.7g, 10.93mmol)을 DCE(30mL)의 용액에 첨가하고, 교반하면서 NBS(2.14g, 12.02mmol) 및 AIBN(180mg, 1.1mmol)을 첨가하고, 85℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 루, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 실리카겔 컬럼(PE:EA=20:1~10:1)으로 분리, 정제하여 화합물 3d-2(담황색 오일 상태 물질, 2g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 324.8 [M+H]+ .
단계 3: 화합물 3d-2(2g, 6.14mmol)를 DMF(25mL) 용액에 첨가한 후, 3-아미노피페리딘-2,6-디온(1.51g, 9.2mmol, 염산염) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.66mL, 30.68mol)을 첨가하고, 85℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 고체가 석출된 후 여과하여, 여과 케이크를 MTBE로 비팅하고, 여과 케이크를 진공 건조시켜 화합물 3d(회색 고체, 1.6g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 341.2 [M+H]+ .
중간체 4d
단계 1: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(8.05g, 9.61mL, 57mmol)을 THF(150mL)에 용해시키고 교반하여, 0℃에서 질소 보호 하에 n-부틸리튬(21.87mL, 54.7mmol, 2.5M)을 첨가하고, 0℃에서 상기 반응액을 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이후, 반응 시스템을 -45℃로 낮추고, 상기 온도에서 THF(15mL) 용액에 용해된 4-브로모-3-플루오로벤조산(4.99g, 22.8mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후 상기 온도에서 5시간 동안 계속 교반하고, DMF(2.65mL, 34.2mmol)를 상기 반응액에 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 이어서 반응물을 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 완료 후, 0℃에서, 3N HCl로 희석하고 ??칭한 후, EA로 추출하고, 유기층을 병합하여, 유기층을 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하고, 조생성물을 컬럼(EA/PE=50%~100%)으로 정제하여 화합물 4d-1(백색 고체, 3.6g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 247.1 [M+H]+ .
단계 2: 중간체 3d의 단계 3을 참조하여, 화합물 4d를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 341.2 [M+H]+ .
중간체 5d
화합물 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠(1.5g, 6.8mmol) 및 화합물(3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)보론산(1.4mg, 17.6mmol)을 반응 플라스크에 첨가하고, 순차적으로 디옥산(30mL)과 물(10mL), 탄산칼륨(2.8g, 20.4mmol), Pd(dppf)Cl2(250mg, 0.34mmol)를 첨가하고, 첨가 완료 후 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 물을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=0~10%)로 정제하여 화합물 5d(담황색 고체, 900mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 168.1[M+H]+ .
중간체 6d
단계 1: 중간체 1c의 단계 1을 참조하여 화합물 6d-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 582.4 [M+H]+.
단계 2: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여 화합물 6d-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 482.4 [M+H]+.
단계 2: 화합물 6d-2(200mg, 0.415mmol) 및 화합물 1b(178mg, 0.456mmol)를 CH3CN/CHCl3(1:1, 20mL)에 용해시켰다. 교반하면서 K2CO3(172mg, 1.25mmol)를 첨가하였다. 질소 보호 하에 65℃에서 48시간 동안 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응 시스템에 H2O를 첨가하고, DCM으로 추출하여 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킨 후, 먼저 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, prep-HPLC로 화합물 6d(백색 고체, 75mg, 염산염)를 얻었다. MS m/z (ESI): 776.6 [M+H]+ .
중간체 22d
단계 1: 2-메톡시-5-니트로페놀(50g, 295.62mmol)의 디클로로메탄(300mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(52.62g, 295.62mmol)를 첨가한 다음, 25℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 직접 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 역상(포름산 시스템)으로 분리, 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 22d-1(황색 고체, 20g)을 얻었다. MS m/z(ESI): 248.3 [M+H]+
단계 2: -75℃에서 22d-1(10g, 40.32mmol)의 디클로로메탄(100mL) 용액에 삼브롬화붕소(80.64mmol, 7.77mL)를 첨가하고, -75℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시킨 후, 25℃로 승온시키고 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 0℃에서 메탄올을 첨가하여 반응액을 ??칭하고, 혼합액을 직접 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 22d-2(황색 고체, 9g)를 얻었다. MS m/z(ESI): 234.3 [M+H]+
단계 3: 22d-2(7g, 29.91mmol)의 DMF(40mL) 용액에 탄산칼륨(12.40g, 89.74mmol) 및 1,2-디브로모에탄(16.86g, 89.74mmol, 6.77mL)을 첨가한 다음, 90℃에서 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 분층하고, 유기층을 식염수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1~5/1)로 정제하여 표제 화합물 22d-3(황색 고체, 3.8g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 257.3 [M+H]+
단계 4: 중간체 7a의 단계 2를 참조하여, 화합물 22d-4를 제조하였다. MS m/z(ESI): 230.4 [M+H]+
단계 5: 22d-4(500mg, 2.17mmol) 디메틸포스핀 옥사이드(169.63mg, 2.17mmol), 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(251.51mg, 434.67umol), 팔라듐 아세테이트(48.79mg, 217.34umol) 및 포타슘 포스페이트(922.66mg, 4.35mmol)를 DMF(5mL) 용액에 첨가한 후, 질소 분위기 하에 145℃에서 마이크로파에 8시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 역상으로 분리, 정제(포름산 시스템)하여 화합물 22d-5(회백색 고체, 140mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 228.3 [M+H]+
단계 6은 중간체 1d를 참조하여, 화합물 22d를 얻었다. MS m/z(ESI): 418.4 [M+H]+
중간체 35d
단계 1: 대조 화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 35d-1을 제조하였으며, MS m/z(ESI): 501.8 [M+H]+
단계 2: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 35d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 401.6 [M+H]+
중간체 48d
화합물 4(200mg, 0.77mmol) 및 화합물 1,4-디브로모부탄(830mg, 3.84mmol)을 DMF(10mL)에 용해시켰다. 교반하면서 K2CO3(106.2mg, 0.77mmol)를 첨가하였다. 질소 보호 하에 70℃에서 48시간 동안 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응 시스템에 H2O를 첨가하고, DCM으로 추출하여 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 농축시키고, 먼저 순상 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄: ~8%)로 정제하여 화합물 48d(백색 고체, 50mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 395.4 [M+H]+ .
중간체 50d
화합물 2b-1(50mg, 0.15mmol)과 아세톤(5mL)을 함께 일구 플라스크에 첨가하고, 빙수욕 하에 존스(Jones) 시약(1mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후, 빙수욕을 계속 유지하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 농축한 다음, 조생성물을 직접 pre-HPLC를 거쳐 생성물 50d(백색 고체, 15mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 341.4 [M+H]+ .
중간체 58d
중간체 50d의 방법을 참조하여 화합물 58d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 327.1 [M+H]+.
중간체 59d
단계 1, 2, 5는 중간체 189d의 단계 1, 2, 5를 참조하고, 단계 3은 중간체 3d의 단계 1을 참조하고, 단계 4는 중간체 3a의 단계 2를 참조하고, 단계 6~7은 중간체 211d의 단계 2~3을 참조하고, 단계 8은 중간체 48d를 참조하여 화합물 59d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 413.4 [M+H]+.
중간체 66d
단계 1: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여 화합물 66d-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 184.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 66d-1(10g, 54.59mmol)을 물(270mL)로 희석된 진한 황산(300.25mmol, 16.33mL, 98% 순도)에 용해시켰다. 0℃에서 아질산나트륨(4.14g, 60.05mmol)의 물(75mL) 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다(약 1시간 첨가 완료). 반응액을 천천히 20℃로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 진한 황산(136.59g, 1.36mol, 순도 98%)과 물(130mL)을 첨가하고, 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 66d-2(담황색 고체, 8.0g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 185.2 [M+H]+.
단계 3: 화합물 66d-2(2g, 10.86mmol), 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에탄올(2.11g, 11.95mmol) 및 PPh3(4.84g, 18.46mmol)의 THF(10mL) 용액에 DIAD(2.89g, 16.22mmol)를 첨가하였다. 반응액을 질소 보호 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 완전히 반응시켰다. 반응액을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 66d-3(백색 고체, 3.7g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 343.2 [M+H]+.
단계 4: 화합물 66d-3(3.7g, 10.80mmol)의 사염화탄소(10mL) 용액에 NBS(2.89g, 16.22mmol) 및 AIBN(0.7g, 4.26mmol)을 첨가하였다. 반응액을 질소 보호 하에 80℃에서 6시간 동안 교반하여 반응시켰다. 완전히 반응시켰다. 반응액을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 66d-4(백색 고체, 2.7g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 307.2 [M+H]+.
단계 5: 화합물 66d-4(2.7g, 8.79mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드(1.52g, 9.23mmol)의 아세토니트릴(30mL) 용액에 DIEA(2.84g, 21.98mmol)를 첨가하였다. 반응액을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완전히 반응시켰다. 반응액을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 66d-5(백색 고체, 1.2g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 323.3 [M+H] +
단계 6: 0℃에서 화합물 66d-5(1.2g, 3.72mmol) 및 PPh3(1.76g, 6.70mmol)의 디클로로메탄(200mL) 용액에, 사브롬화탄소(1.73g, 5.21mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완전히 반응시켰다. 반응액을 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 66d(백색 고체, 1g)를 얻었으며, MS m/z(ESI): 385.2 [M+H]+.
중간체 67d
단계 1은 중간체 122d의 단계 2를 참조하고, 단계 2는 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 67d를 제조하였다. MS m/z(ESI): 417.2 [M+H]+
중간체 69d
단계 1: 중간체 70d의 단계 2를 참조하여 화합물 69d-2를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.32-4.26 (m, 1 H), 3.41 (brs, 4 H), 3.01-2.97 (m, 1 H), 2.34-2.31 (m, 4 H), 2.23-2.20 (m, 2 H), 2.03-1.97 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H). MS m/z (ESI): 257.2 [M+H]+
단계 2: 중간체 3a의 단계 1을 참조하여 69d-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 335.2 [M+H]+
단계 3: 중간체 122d의 단계 2의 방법을 참조하여 69d-3을 제조하였다. MS m/z (ESI): 499.2 [M+H]+
단계 4: 중간체 70d의 단계 5를 참조하여 화합물 69d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 399.5 [M+H]+.
중간체 70d
단계 1: 3-벤질옥시시클로부타논(30g, 170.25mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(33g, 177.18mmol)의 메탄올(400mL) 용액에, 아세트산(50.40g, 839.27mmol)을 첨가하였다. 반응액을 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 시아노수소화붕소나트륨(33.00g, 525.13mmol)을 첨가하였다. 반응액을 18℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응액을 회전 건조시키고, 물을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 병합한 다음, 수산화나트륨 용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 회전 건조시켜, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 70d-1(황색 오일 상태 물질, 4g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 347.2 [M+H]+
단계 2: 화합물 70d-1(40g, 115.45mmol)을 메탄올(500mL)에 용해시켰다. 질소로 3회 치환하고, 수산화팔라듐(3.0g, 2.14mmol, 10% 순도), 팔라듐 탄소(3g, 10% 순도) 및 아세트산(525.00mg, 8.74mmol, 500.00uL)을 첨가하였다. 수소 하에 45℃에서 36시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 규조토로 여과한 후 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 화합물 70d-2(백색 고체, 18.2g)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.95-3.85 (m, 1 H), 3.41-3.35 (m, 4 H), 2.47-2.44 (m, 2 H), 2.35-2.31 (m, 5 H), 1.76-1.73 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H). MS m/z (ESI): 257.2 [M+H]+
단계 3: 중간체 3a의 단계 1의 방법을 참조하여 70d-3을 제조하였다. MS m/z (ESI): 335.2 [M+H]+
단계 4: 중간체 122d의 단계 2를 참조하여 70d-4를 제조하였다. MS m/z (ESI): 499.2 [M+H]+
단계 5: 화합물 70d-4(450mg, 0.9mmol)를 DCM(10mL)에 용해시킨 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하고 동결 건조시켜 조생성물 화합물 70d를 얻었다. MS m/z (ESI): 399.2 [M+H]+
중간체 72d
단계 1~2: 중간체 3d의 단계 2~3을 참조하여, 조생성물 화합물 72d-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 371.2 [M+H]+ .
단계 3: 화합물 72d-2(200mg, 0.54mmol), tert-부틸 6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(202mg, 0.81mmol), CuI(21mg, 0.11mmol) , L-프롤린(12mg, 0.11mmol) 및 K2CO3(224mg, 1.62mmol)을 10mL의 무수 DMSO가 채워진 일구 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에 110℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 흡인 여과하고, 여과액에 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, EA로 추출하고, 유기상을 물과 포화 식염수로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0~5%)로 화합물 72d-3(담황색 고체, 45mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 492.5 [M+H]+ .
단계 4: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 조생성물 화합물 72d를 제조하였다. MS m/z (ESI):392.4 [M+H]+ .
중간체 80d
중간체 1d의 방법을 참조하여 화합물 80d를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 319.2 [M+H]+.
중간체 81d
단계 1: 화합물 2-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민(2g, 13.2mmol) 및 용매 MeOH를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 화합물 2,2,2-트리플루오로에틸 아세테이트(2.8g, 19.8mmol)를 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후, 질소 분위기 하에 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 농축하고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 ??칭하여, DCM으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 순상 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=0~50%)로 정제하여 화합물 81d-1(담황색 고체, 2.2g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 246.3. [M-H]+ .
단계 2: 화합물 81d-1(2.2g, 8.9mmol)을 진한 황산(10mL)에 용해시키고, 빙수욕 하에 화합물 진한 질산(558mg, 9.0mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH=8~9에 이르도록 중화시켜, 고체가 석출되어, 여과하여 여과 케이크를 남기고, 물 및 DCM을 첨가하여 용해시키고, DCM으로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0~5%)로 정제하여 화합물 81d-2(담황색 고체, 2g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 293.3 [M+H]+ .
단계 3: 화합물 81d-2(2g, 6.8mmol)를 HOAc(5mL) 및 진한 황산(5mL)에 용해시킨 후, 파라포름알데히드(1g, 34.1mmol)를 천천히 드롭방식으로 첨가하고 질소 분위기 40℃에서 5시간 동안 교반하여, 반응 완료 후, 농축하고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH=8~9에 이르도록 중화시켜, 물 및 DCM을 첨가하여 용해시키고, DCM으로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0~5%)로 분리하여 화합물 81d-3(담황색 고체, 1g)을 얻었다. MS m/z (ESI): 305.4. [M+H]+ .
단계 4: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 81d-4를 제조하였다. MS m/z (ESI): 275.1 [M+H]+
단계 5: 중간체 21c의 단계 3을 참조하여, 화합물 81d-5를 제조하였다. MS m/z (ESI): 554.7 [M+H]+
단계 6: 화합물 81d-5(50mg, 0.155mmol)를 MeOH와 물에 용해시킨 후 NaOH(50mg, 0.155mmol)를 첨가하고 첨가 완료 후 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 농축시키고, DCM으로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0~5%)하여 화합물 81d(담황색 고체, 60mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 458.6 [M+H]+ .
중간체 82d
중간체 88d의 방법을 참조하여 화합물 82d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 319.2. [M+H]+ .
중간체 86d
중간체 48d를 참조하여, 화합물 86d를 제조하였다. MS m/z(ESI): 395.2 [M+H]+
중간체 87d
단계 1: 화합물 벤질 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(1g, 4.27mmol)를 DMF(15mL)에 용해시킨 다음, NaH(342mg, 8.54mmol)를 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 그 다음 1,4-디브로모부탄(4.5g, 21.0114mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후, 질소 분위기 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 농축시키고, 물을 첨가하여 ??칭하고, 반응 혼합물을 농축시켜, prep-HPLC로 정제, 분리하여 화합물 87d-1(백색 고체, 1g, 염산염)을 얻었다. MS m/z (ESI): 369.1. [M+H]+ .
단계 2: 화합물 87d-1(500mg, 1.35mmol) 및 화합물 tert-부틸 3-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트(390mg, 1.08mmol), 용매 DMF(6mL)를 반응 플라스크에 첨가한 후 K2CO3(100.6mg, 0.310mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 반응액을 여과, 농축시키고, prep-HPLC로 정제, 분리하여 화합물 87d-2(백색 고체, 50mg, 염산염)를 얻었다. MS m/z (ESI): 549.7[M+H]+ .
단계 3: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 87d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 415.6 [M+H]+
중간체 88d:
화합물 3(100mg, 0.38mmol), tert-부틸 4-브로모부티레이트(170mg, 0.76mmol), KI(63mg, 0.38mmol), NaHCO3(96mg, 1.04mmol) 및 무수 DMF(5mL)를 함께 일구 플라스크에 첨가한 다음, 60℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 여과하고, 이어서 여과액을 직접 pre-HPLC로 거쳐 화합물 88d(백색 고체, 15mg)를 제조하였다. MS m/z (ESI): 347.3. [M+H]+ .
중간체 92d
중간체 48d를 참조하여, 화합물 92d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 413.4 [M+H]+ .
중간체 102d
단계 1: 화합물 C-1을 참조하여 화합물 102d-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 402.9 [M+H]+ .
단계 2: 중간체 112d의 단계 2를 참조하여, 화합물 102d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 346.2. [M+H]+ .
중간체 107d
단계 1: 중간체 87d의 단계 1을 참조하여 화합물 107d-1을 얻었다. MS m/z(ESI): 275.2.[M+H]+ .
단계 2: 중간체 114d의 단계 1을 참조하여 화합물 107d-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 517.2 [M+H]+ .
단계 3: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여, 화합물 107d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 385.9 [M+H]+
중간체 108d
중간체 48d를 참조하여, 화합물 86d를 제조하였다.MS m/z(ESI): 367.2 [M+H]+.
중간체 110d
단계 1: 화합물 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(3000mg, 14.90mmol), 에틸 아크릴레이트(2983mg, 29.80mmol), KOH(1672mg, 29.80mmol) 및 무수 THF(50mL)를 일구 플라스크에 첨가하고, 질소 보호 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하여 ??칭하고, EA로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 조생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0~15%)로 정제하여 화합물 110d-1(담황색 오일 상태 물질, 2100mg)을 얻었다.
단계 2: 화합물 110d-1(500mg, 1.66mmol) 및 무수 THF(10mL)를 함께 삼구 반응 플라스크에 첨가하고, 빙수욕 하에 LiAlH4(75mg, 1.99mmol)를 배치로 첨가하고, 반응 완료 후, 반응액에 무수 Na2SO4를 첨가한 다음, 물을 천천히 드롭방식으로 첨가하여 반응을 ??칭하고, 흡인 여과하여, DCM으로 세척하고, 여과액을 농축하여 조생성물 110d-2(담황색 오일 상태 물질, 410mg)를 얻었다. 조생성물을 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다.
단계 3: 화합물 110d-2(400mg, 1.54mmol), 화합물 3(400mg, 1.54mmol), PPh3(606mg, 2.31mmol) 및 무수 THF(10mL)를 함께 삼구 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 질소 분위기 하에, DIAD(467mg, 2.31mmol)를 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물을 첨가하여 ??칭하고, 이어서 DCM으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 포화 식염수로 세척하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여, 조생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=0~5%)로 정제하여 생성물 110d-3(담황색 오일 상태 물질, 120mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 502.6. [M+H]+.
단계 4: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 조생성물 화합물 110d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 402.7. [M+H]+.
중간체 112d
단계 1: 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(1000mg, 3.62mmol), DIEA(930mg, 7.24mmol) 및 NMP(10mL)를 함께 삼구 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 tert-부틸 글리신(570mg, 4.34mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후, 110℃로 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물을 첨가하고, EA로 추출하여, 유기상을 병합하여 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 건조시키고, 조생성물을 순상 컬럼(EA/PE=0~60%)으로 정제하여 생성물 112d-1(담황색 오일 상태 물질, 600mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 388.5 [M+H]+.
단계 2: 화합물 112d-1(600mg, 1.55mmol)을 DCM(10mL)에 용해시킨 다음, TFA(2mL)를 첨가하고, 첨가 완료 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압하여 반응 용매를 제거하고, 조생성물에 물과 아세토니트릴을 첨가하고, 조생성물을 동결 건조시켜 조생성물인 화합물 112d(담황색 고체, 450mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 332.4 [M+H]+.
중간체 113d
단계 1: 레날리도마이드(1000mg, 3.85mmol) 및 NMP(10mL)를 삼구 반응 플라스크에 첨가한 다음, 각각 tert-부틸 브로모아세테이트(900mg, 4.62mmol) 및 DIPEA(995mg, 7.70mmol)를 첨가하고, 첨가 완료 후, 110℃로 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물을 첨가하고, EA로 추출하여, 유기상을 병합하여 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하여 회전 건조시키고, 조생성물을 순상 컬럼(EA/PE=0~70%)으로 정제하여 생성물 113d-1(담황색 오일 상태 물질, 700mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 374.4 [M+H]+.
단계 2: 중간체 112d의 단계 2를 참조하여 화합물 113d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 318.4 [M+H]+.
중간체 114d
단계 1: 화합물 1(1000mg, 3.09mmol), tert-부틸 아크릴레이트(475mg, 3.71mmol), Pd2(dba)3(282mg, 0.31mmol), t-Bu3PBF4(90mg, 0.31mmol), 디시클로헥실아민(1120mg, 6.18mmol) 및 무수 1,4-디옥산(15mL)을 함께 일구 플라스크에 첨가한 다음, 질소 분위기 하에서 천천히 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 흡인 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0~30%)로 분리하여 화합물 114d-1(담황색 고체, 700mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 371.5. [M+H]+.
단계 2: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여 화합물 114d-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 373.5 [M+H]+.
단계 3: 중간체 112d의 합성 방법의 단계 2를 참조하여 화합물 114d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 317.7 [M+H]+.
중간체 117d
화합물 3-(4-메르캅토-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(1000mg, 3.62mmol) 및 무수 DMF(10mL)를 함께 일구 반응 플라스크에 첨가한 다음, K2CO3(600mg, 4.34mmol) 및 1,4-디브로모부탄(860mg, 3.98mmol)을 각각 첨가하고, 첨가 완료 후, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 흡인여과한 다음, 여과액에 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, EA로 추출하여, 유기상을 병합하여 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 농축하고, 조생성물을 순상 컬럼(EA/PE=0~60%)으로 정제하여 생성물 117d(황토색 고체, 500mg)를 얻었다. MS m/z (ESI): 411.3 [M+H]+.
중간체 119d
단계 1: 레날리도마이드(300mg, 1.16mmol)를 NMP(10mL)에 용해시킨 다음, DIEA(0.64mL, 3.47mmol) 및 1,4-디브로모부텐(297mg, 1.39mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 EA를 첨가하여 희석하고, 물로 세척하여, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(80g, MeOH/DCM=~8%)로 정제하여 화합물 119d-1(백색 고체, 150mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 392.7 [M+H]+.
단계 2: 화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 119d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 909.5 [M+H]+. E29
중간체 122d
단계 1: 중간체 1b의 단계 2를 참조하여, 화합물 122d-1을 얻었다. M/Z (ESI): 250.1 [M+H-56]+
단계 2: 탄산세슘(1.25g, 3.84mmol) 및 화합물 3(0.50g, 1.92mmol)을 122d-1(704mg, 2.31mmol)의 DMF(10.0mL) 용액에 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 물로 세척한 후, 건조, 농축시킨 후 화합물 122d-2(무색 오일 상태 액체, 0.60g)를 얻었다. MS m/z(ESI): 414.1 [M+H -56]+
단계 3: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 122d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 370.1 [M+H]+
중간체 139d
단계 1: 실시예 E67을 참조하여 화합물 139d-1을 제조하였다. MS m/z (ESI): 693.3 [M+H]+.
단계 2: 화합물 139c-2(1.5g, 2.16mmol)를 진한 황산(2.5mL)과 물(5mL)의 혼합액에 첨가하고, 질소로 3회 치환한 후, 120℃로 승온시켜 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, NaOH 고체로 반응 혼합물 시스템의 pH를 중성으로 조절하고, 물로 희석하여, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 역상(트리플루오로아세트산 시스템)으로 분취하여 화합물 139d-2(황색 고체, 1.3g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 612.0 [M+H]+
단계 3: 화합물 C-1의 방법을 참조하여, 화합물 139d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 926.3 [M+H]+
중간체 141d
화합물 66d의 단계 3~6을 참조하여, 화합물 141d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 413.1[M+H]+.
중간체 142d
단계 1: 화합물 142d-1(10g, 53.2mmol), DMF(30mL) 및 THF(90mL)를 일구 플라스크에 첨가한 다음, 빙수욕 하에 NaH(2.34g, 58.5mmol, 60%)를 배치로 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후 온도를 0℃로 낮추어 SEMCl(9.31g, 55.9mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후, 20℃에서 1.5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 EA를 첨가하여 희석하고, 유기상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EA/PE=0~15%)로 분리하여 142d-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 3.54 (dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 2 H), 0.98-0.89 (m, 2 H),-0.03 (s, 9 H). MS m/z (ESI): 318.1[M+H]+.
단계 2: 화합물 2-디메틸포스포라닐리드(3.5g, 20.7mmol) 및 142d-2(6.6g, 20.7mmol)를 DMF(40mL)에 용해시킨 다음, K2CO3(3.43g, 24.9mmol) 및 DIPEA(3.2g, 24.8mmol, 4.3mL)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 60℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석하고, 유기상을 포화 염화암모늄으로 2회 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0~77%)로 분리하여 화합물 142d를 얻었다. MS m/z (ESI): 451.6 [M+H] +
중간체 150d
중간체 3d의 단계 1을 참조하여 화합물 150d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 381.0 [M+H]+.
중간체 157d
화합물 3(150mg, 0.58mmol)을 DMF(5mL)에 용해시킨 후, 2-브로모-2-메틸프로피오날(105mg, 0.69mmol), KHCO3(116mg, 1.16mmol) 및 NaI(110mg, 0.58mmol)를 첨가한 후, 80℃로 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 흡인 여과하고 여과액을 감압하여 회전 건조시키고, 조생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=0~5%)로 분리하여 조생성물 화합물 157d를 얻었다. MS m/z (ESI):331.1 [M+H]+.
중간체 168d
중간체 48d를 참조하여, 화합물 168d를 제조하였다. MS m/z(ESI): 367.1, 369.1 [M+H]+.
중간체 186d
단계 1: 0℃에서, 메틸 3-아미노-5-브로모-2-메틸벤조에이트(11g, 45.07mmol)의 DCM(100mL)에 니트로늄 테트라플루오로보레이트(6.84g, 58.59mmol)를 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 o-자일렌(250mL)을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 제거하고 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고 EA로 추출하였다. 병합한 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 감압 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 186d-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 247.1 [M+H]+.
단계 2: 화합물 186d-2(10g, 40.48mmol)의 사염화탄소(100mL) 용액에 NBS(9.37g, 52.62mmol) 및 AIBN(1.33g, 8.10mmol)을 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 186d-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 325.1 [M+H]+.
단계 3: 화합물 186d-2(8.5g, 26.08mmol) 및 MeOH(10mL) 중의 NH3/MeOH(7M, 76.50mL) 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 THF(100mL)에 용해시킨 후, DMAP(547.18mg, 4.48mmol) 및 Boc2O(8.25g, 37.82mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 감압 하에 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 186d-3을 얻었다. MS m/z (ESI): 330.1 [M+H]+.
단계 4: 0℃에서 화합물 186d-3(4.00g, 12.12mmol)의 THF(100mL)에 BH3.Me2S(10M, 12.12mL)를 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응액을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시키며, 반응액을 65℃에서 14시간 동안 교반하여 반응시켰다. 0℃에서 반응액에 메탄올과 물을 첨가하였다. 반응액을 EA로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 감압 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 거쳐 화합물 186d-4를 얻었다. MS m/z (ESI): 316.1 [M+H]+.
단계 5: 화합물 186d-4(2g, 6.33mmol), 팔라듐 아세테이트(150.00mg, 668.13umol), 보론산(584mg, 9.44mmol), 탄산세슘(4.12g, 12.65mmol) 및 t-BuBrettPhos(600mg, 1.24mmol)를 NMP(30mL)의 혼합물에 첨가하였다. 질소 보호 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, EA로 추출하여, 병합한 유기상을 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과, 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 거쳐 화합물 186d-5를 얻었다. MS m/z (ESI): 254.1 [M+H]+.
단계 6~9: 단계 6~9는 중간체 120c의 단계 2~5를 참조하여 화합물 186d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 396.1 [M+H]+.
중간체 187d
단계 1: 화합물 tert-부틸 2-히드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트(500mg, 2.20mmol) 및 TEA(334.42mg, 3.30mmol)를 DCM(20mL)에 용해시킨 다음, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(630mg, 3.30mmol)를 첨가하였다. 그런 다음 25℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물을 첨가하여 희석한 후 EA로 추출하고, 유기상을 병합하여 각각 1N 염산 용액으로 1회, 포화 식염수로 2회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 거쳐 화합물 187d-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 382.1 [M+H]+.
단계 2: 화합물 4(220mg, 845.36mmol), 화합물 187d-1(600mg, 1.57mmol) 및 탄산세슘(700mg, 2.15mmol)을 DMF(10mL)에 용해시킨 다음 NaI(150mg, 1.00mmol)를 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석한 후 DCM을 첨가하여 2회 추출하였다. 유기상을 병합한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 회전 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 거쳐 화합물 187d-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]+.
단계 3: 중간체 70d의 단계 5를 참조하여 화합물 187d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 370.1 [M+H]+.
중간체 188d
단계 1: 0℃에서, 4-플루오로-2-메틸벤조산(10g, 64.88mmol)의 황산(100mL)에 NBS(12g, 67.47mmol)를 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 2리터의 얼음물에 참가하였다. 여과하여, 물로 세척하고, 고체를 건조시켜 188d-1(15.1g, 백색 고체)을 얻었다. MS m/z (ESI): 233.2 [M+H]+.
단계 2: 0℃에서, 188d-1(15.1g, 64.80mmol) 및 탄산칼륨(26.87g, 194.39mmol)의 DMF(60mL)에 요오도메탄(27.59g, 194.39mmol)을 첨가하였다. 반응액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE:EA=1:1)는 완전히 반응함을 보여주었다. 반응액을 200mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 식염수(100mL*3)로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 회전 건조시켜 188d-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 247.2 [M+H]+.
단계 3~10: 중간체 186d의 단계 2~9를 참조하여 화합물 188d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 396.2 [M+H]+.
중간체 189d
단계 1: 0℃에서, 4,5-디플루오로-2-메틸벤조산(3.5g, 20.33mmol) 및 K2CO3(5.62g, 40.66mmol)을 DMF(15mL)에 용해시키고, 교반하면서 BnBr(2.98mL, 24.4mmol)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 반응액을 농축시켜 조생성물을 얻고, 조생성물을 실리카겔 컬럼(PE:EA=20:1~10:1)으로 분리, 정제하여 화합물 189d-1을 얻었다. MS m/z (ESI): 263.2 [M+H]+.
단계 2: 0℃에서, 화합물 189d-1(5.33g, 20.32mmol)을 THF(15mL)에 용해시키고, 교반하면서 t-BuOK(6.84g, 60.97mmol)를 배치로 첨가하여, 25℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 반응액을 농축하여 조생성물을 얻고, 실리카겔 컬럼(PE:EA=20:1~10:1)으로 분리, 정제하여 화합물 189d-2를 얻었다. MS m/z (ESI): 261.2 [M+H]+.
단계 3: 중간체 3d의 단계 1을 참조하여 화합물 189d-3을 제조하였다. MS m/z (ESI): 275.2 [M+H]+.
단계 4: 중간체 3a의 단계 2를 참조하여 화합물 114d-2를 제조하였다. MS m/z (ESI): 185.2 [M+H]+.
단계 5: 25℃에서, 화합물 189d-4(0.7g, 3.8mmol) 및 이미다졸(1.04g, 15.2mmol)을 DMF(15mL)의 용액에 용해시키고, 교반하면서 TBSCl(1.15g, 7.6mmol)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 반응액을 농축하여 조생성물을 얻고, 실리카겔 컬럼(PE/EA=20:1~10:1)으로 분리, 정제하여 화합물 189d-5를 얻었다. MS m/z (ESI):299.2 [M+H]+.
단계 6~7: 중간체 211d의 단계 2~3을 참조하여 화합물 189d-7을 제조하였다. MS m/z (ESI): 279.2 [M+H]+.
단계 8: 중간체 48d의 방법을 참조하여 화합물 189d를 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H). MS m/z (ESI): 385.5 [M+H]+.
중간체 191d
단계 1은 중간체 122d의 단계 2를 참조하고, 단계 2는 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 191d를 제조하였으며, MS m/z (ESI): 399.1 [M+H]+.
중간체 195d
단계 1: 2-메틸-5-트리플루오로메틸벤조산(300mg, 1.38mmol) 및 NBS(196.58mg, 687.53umol)를 황산(3mL)에 첨가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부어 희석하고, EA로 추출하여 유기층을 병합하여, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 실리카겔 플레이트로 분리, 정제하여 화합물 195d-1(무색 오일 상태 물질, 110mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 283.1 [M+H]+.
단계 2: 화합물 195d-1(5.33g, 18.83mmol)을 메탄올(50mL)에 첨가한 다음 황산(37.66mmol, 2.05mL)을 첨가하고, 65℃에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물로 희석한 다음, 디클로로에탄으로 추출하고, 유기층을 병합하여 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 화합물 195d-2(황색 오일 상태 물질, 5.5g)를 얻었다. 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 297.1 [M+H]+.
단계 3: 화합물 195d-2(4g, 13.46mmol), 비스피나콜 보로에스테르(5.13g, 20.20mmol), 아세트산칼륨(3.96g, 40.39mmol), Pd(dppf)Cl2(985.24mg, 1.35mmol)를 디옥산(30mL) 용액에 첨가하고, 질소 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과 농축하여 화합물 195d-3(갈색 고체, 4.5g)을 얻었다. 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 345.1 [M+H]+.
단계 4: 화합물 195d-3(4g, 11.62mmol), m-CPBA(2.01g, 11.62mmol)를 물(2mL)과 에탄올(4mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 질소 분위기 하에, 25℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 아황산나트륨 용액으로 ??칭하고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 병합하여 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 195d-4(백색 고체, 2.5g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 235.1 [M+H]+.
단계 5: 중간체 189d의 단계 5의 방법을 참조하여 195d-5를 제조하였다. MS m/z (ESI): 349.1 [M+H]+.
단계 6: 화합물 195d-5(2.5g, 7.18mmol), NBS(1.40g, 7.89mmol), BPO(173.80mg, 717.50umol)를 CCl4(30mL) 용액에 첨가하고, 질소 분위기 하에, 80℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과, 농축하여 화합물 195d-6(황색 오일 상태 물질, 3.0g)을 얻었다. 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 427.1 [M+H]+.
단계 7: 화합물 195d-6(3g, 7.02mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온(989.46mg, 7.72mmol, 염산염), DIEA(2.72g, 21.06mmol, 3.67mL)를 아세토니트릴(30mL) 용액에 첨가하고, 질소 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과, 농축하여 화합물 195d-7(파란색 고체, 1.4g)을 얻었다. 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 329.0 [M+H]+.
단계 8: 중간체 48d의 제조방법을 참조하여 화합물 195d(황색 고체, 180mg)를 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 5.0, 2.6 Hz, 2H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.55 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H). MS m/z (ESI): 435.3 [M+H]+.
중간체 197d
중간체 70d의 방법을 참조하여 화합물 197d를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 399.7 [M+H]+.
중간체 205d
단계 1은 중간체 1b의 단계 2를 참조하고, 단계 2는 중간체 122d의 단계 2를 참조하고, 단계 3은 중간체 3b의 단계 2를 참조하여, 화합물 205d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 417.7 [M+H]+.
중간체 209d
단계 1: 화합물 메틸 3,4-디메틸벤조에이트(2000mg, 12.18mmol) 및 DCE(30mL)를 함께 일구 반응 플라스크에 첨가한 다음, AIBN(200mg, 1.22mmol) 및 NBS(4770mg, 26.80mmol)를 각각 첨가하고, 첨가 완료 후, 질소 보호 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 실온으로 낮추고, 이어서 포화 NaHCO3 용액으로 반응 시스템이 pH=8~9에 이르도록 조정하여, DCM으로 추출하고, 유기상을 병합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 감압 농축하고, 조생성물을 순상 컬럼으로 정제하여 생성물 209d-1(황갈색 고체, 3500mg)을 얻었다. MS m/z (ESI): 321.1 [M+H]+.
단계 2: 화합물 209d-1(1500mg, 4.66mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민(779mg, 4.66mmol)을 함께 일구 반응 플라스크에 첨가한 후, TEA(1416mg, 13.98mmol) 및 무수 THF(20mL)를 첨가하고, 첨가 완료 후, 질소 보호 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물을 첨가하고 EA로 추출하여 유기상을 병합하여 무수 Na2SO4로 건조시켜, 감압 농축하고, 조생성물을 순상 컬럼으로 정제하여 생성물 209d-2(적갈색 고체, 1000mg)를 얻었다. MS m/z (ESI):328.6 [M+H]+ .
단계 3: 화합물 209d-2(200mg, 0.61mmol) 및 TFA(4mL)를 마이크로파 튜브에 첨가한 다음, 마이크로파에서 140℃로 가열하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 농축하여 조생성물 209d-3(적갈색 오일 상태 물질, 150mg)을 얻었으며, 다음 단계에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 177.9[M+H]+ .
단계 4: 화합물 209d-3(150mg, 0.85mmol), 무수 DCM(10mL) 및 TEA(430mg, 4.25mmol)를 함께 일구 반응 플라스크에 첨가한 다음, 천천히 (Boc)2O(1416mg, 13.98mmol)를 첨가하고, 첨가 완료 후, 질소 보호 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물을 첨가하여 ??칭하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 병합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 감압 농축하고, 조생성물을 순상 컬럼으로 정제하여 생성물 209d-4(담황색 고체, 200mg)를 얻었다. MS m/z (ESI):278.1 [M+H]+ .
단계 5: 중간체 111b의 단계 8을 참조하여 화합물 209d-5를 제조하였다.
단계 6: 화합물 209d-5(150mg, 0.60mmol), 무수 DCM(10mL) 및 PPh3(190mg, 0.72mmol)을 함께 일구 반응 플라스크에 첨가한 다음, 천천히 CBr4(238mg, 0.72mmol)를 첨가하고, 첨가 완료 후, 질소 보호 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물을 첨가하여 ??칭하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 병합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 감압 농축하고, 조생성물을 순상 컬럼으로 정제하여 생성물 209d-6(담황색 고체, 80mg)을 얻었다.
단계 7: 화합물 209d-6(50mg, 0.16mmol), 화합물 209b(46mg, 0.16mmol), Pd(PPh3)4(18mg, 0.02mmol), CsF(73mg, 0.48mmol) 및 디옥산/H2O(4.5mL, V1:V2=8:1)를 일구 플라스크에 첨가하고, 질소 분위기 하에 85℃로 서서히 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 여과하고 여과액을 직접 감압 농축하여, 조생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=0~5%)로 분리하여 화합물 209d-7(황갈색 고체, 60mg)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.69 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 4H), 4.38 (q, J = 17.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.48 (qd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.51 (s, 9H). MS m/z (ESI): 376.6 [M-99]+ .
단계 8: 중간체 1c의 단계 2의 방법을 참조하여 화합물 209d를 제조하였다. MS m/z (ESI):376.6 [M+H]+ .
중간체 211d
단계 1: 질소 보호 하에, 메틸 4-히드록시-2-메틸벤조에이트(8g, 48.14mmol) 및 이미다졸(8.19g, 120.36mmol)의 DMF(80mL) 용액에 tert-부틸 클로라이드 디페닐실란(19.85g, 72.21mmol, 18.55mL)을 첨가하였다. 이어서 50℃에서 10시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 221d-1(황색 유상 액체, 14g)을 얻었다. (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38(s, 1H), 7.55(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.13(d, J = 9.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H).MS m /z (ESI): 405.5[M+H]+.
단계 2: 질소 보호 하에, 아조비스이소부티로니트릴(284.12mg, 1.73mmol) 및 NBS(6.77g, 38.06mmol)를 211d-1(14g, 34.60mmol)의 사염화탄소(200mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20:1~10:1)로 정제하여 화합물 211d-2(무색 유상 액체, 12g)를 얻었다. MS m/z(ESI): 483.2 [M+H]+.
단계 3: 질소 분위기 하에, 211d-2(10g, 20.68mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(4.56g, 22.75mmol)의 아세토니트릴(100mL)에 DIEA(8.02g, 62.05mmol, 10.81mL)를 첨가하고, 60℃에서 12시간 동안 계속 교반하여 반응시켰다. 감압하여 용매를 제거하고 화합물 211d-3(황색 오일 상태 물질, 12g, 조생성물)을 얻었다. MS m/z (ESI): 515.1[M+H-56]+.
단계 4: 중간체 3b의 단계 2를 참조하여 화합물 211d-4를 제조하였다. MS m/z (ESI): 471.1 [M+H]+
단계 5: 질소 보호 하에, 211d-4(7.5g, 15.93mmol) 및 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠(4.78g, 19.12mmol)의 에탄올(50mL) 용액에 DIEA(4.12g, 31.87mmol, 5.55mL)를 첨가한 후, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용매를 감압하여 제거하고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 건조시켜 화합물 211d-5(황색 고체, 12.5g)를 얻었다. MS m/z (ESI): 463.3[M+H]+.
단계 6: 중간체 5d를 참조하여, 화합물 221d-6을 제조하였다. MS m/z(ESI): 410.0 [M+H]+.
단계 7~9: 중간체 120c의 단계 2~4를 참조하여 화합물 211d-9를 제조하였다. MS m/z (ESI): 622.2 [M+H]+
단계 10: 3211d-9의 THF(20mL) 용액에 함수 팔라듐 탄소(200mg, 10wt%)을 첨가하였다. H2 분위기 하에 12시간 동안 계속 반응시켜, 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 회전 건조시켜 표제 화합물 211d(황색 고체, 56mg, 조생성물)를 얻었다. MS m/z (ESI): 624.3 [M+H]+.
중간체 216d
중간체 165a의 방법을 참조하여 화합물 214c를 제조하였으며, MS m/z(ESI): 343.2 [M+H]+.
중간체 222d
단계 1은 중간체 189d의 단계 5를 참조하고, 단계 2 및 3은 중간체 195d의 단계 6 및 7을 참조하여, 화합물 222d를 제조하였다. MS m/z (ESI): 279.3 [M+H]+
대조 화합물 C-1
화합물 1c(10mg, 0.018mmol), 화합물 2b(7.6mg, 0.018mmol)를 반응 플라스크에 첨가한 후, NMP(2mL), 요오드화나트륨(5.4mg, 0.036mmol) 및 DIPEA(11.6mg, 0.09mmol)를 첨가하고, 첨가 완료 후, 질소 분위기 하에 반응 혼합물을 80℃로 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 직접 역상 컬럼으로 분취하고 분리(아세토니트릴/(물+0.05% HCl))하여 화합물 C-1(백색 고체, 6.0mg, 염산염)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 42.8, 17.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.60 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.27 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.41-2.04 (m, 9H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). MS m/z (ESI): 863.6 [M+H]+
대조 화합물 C-2
화합물 C-1의 방법을 참조하여 대조 화합물 C-2(담황색 고체, 4.0mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 2H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.51 (dt, J = 24.8, 7.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 49.4, 17.6 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 62.8 Hz, 14H), 3.63 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.52 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 864.4 [M+H]+.
대조 화합물 C-3
화합물 C-1의 방법을 참조하여 대조 화합물 C-3(백색 고체, 0.32g, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 2H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 105.7, 17.7 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.95 (d, J = 12.4 Hz, 5H), 3.84 (d, J = 39.4 Hz, 9H), 3.61 (d, J = 49.5 Hz, 2H), 2.93 (ddd, J = 17.8, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.6, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 2.64 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.5 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 850.3 [M+H]+
대조 화합물 C-4
화합물 C-1의 방법을 참조하여 대조 화합물 C-4(백색 고체, 0.58g, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60-7.44 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 49.1, 17.1 Hz, 2H), 3.99-3.56 (m, 14H), 3.38 (dd, J = 20.4, 12.4 Hz, 4H), 2.98-2.75 (m, 4H), 2.57 (qd, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.31-2.16 (m, 5H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 854.3 [M+H]+ .
대조 화합물 C-5
화합물 C-1의 방법을 참조하여 대조 화합물 C-5(백색 고체, 0.45g, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 2H), 7.63 (ddd, J = 10.8, 7.7, 2.1 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 17.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 7H), 3.59 (dd, J = 78.6, 37.9 Hz, 9H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.88-2.66 (m, 4H), 2.46-2.34 (m, 3H), 2.26 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.08 (dtd, J = 12.8, 5.3, 2.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 5H), 1.69 (dt, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H).MS m/z (ESI): 882.3 [M+H]+
대조 화합물 C-6
25℃ 조건 하에, 화합물 3b(90mg, 226.43umol)의 1,2-디클로로에탄(3mL) 용액에 트리에틸아민(22.91mg, 226.43umol, 31.52uL)을 첨가하여, 약알칼리성으로 조정한 후, 빙아세트산(13.60mg, 226.43umol, 12.95uL)을 첨가하여, 약산성으로 조정한 후, 3c(113.20mg, 226.43umol)를 첨가하고, 반응액을 1시간 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(95.98mg, 452.87umol)을 첨가한 후, 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 역상으로 분취(포름산 시스템)하고 동결건조시켜 화합물 C-6(황색 고체, 8.88mg, 포름산염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12-11.24 (m, 1H), 10.81-11.06 (m, 1H), 8.38-8.58 (m, 1H), 7.93-8.18 (m, 2H), 7.42-7.62 (m, 2H), 7.21-7.41 (m, 4H), 7.00-7.17 (m, 1H), 6.57-6.70 (m, 1H), 6.44-6.54 (m, 1H), 5.06-5.18 (m, 1H), 4.47-4.62 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (d, J = 11.76 Hz, 3H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 4H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.84-2.05 (m, 6H), 1.76 (d, J = 13.63 Hz, 6H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 6H), 1.38-1.48 (m, 2H). MS m/z (ESI): 881.2 [M+H]+ .
실시예 1
화합물 6d(20mg, 0.026mmol)를 EtOH(3mL) 및 THF(3mL)에 용해시킨 후, Pd/CaCO3(20mg) 및 퀴놀린(2방울)을 순차적으로 첨가한 후, 수소 벌룬 분위기 하에 실온에서 가열하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 prep-HPLC(용리액(v/v):아세토니트릴/(물+0.05% HCl)=10%~50%)로 정제하여 표제 화합물 E1(담황색 고체, 4.5mg, 염산염)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.93 (dt, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.06-3.51 (m, 9H), 3.45 (dt, J = 22.8, 4.8 Hz, 4H), 2.96 (ddd, J = 18.7, 11.9, 4.9 Hz, 3H), 2.90-2.76 (m, 5H), 2.62-2.47 (m, 1H), 2.35 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.37 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 778.6 [M+H]+ .
실시예 3
화합물 C-1의 방법을 참조하여 표제 화합물 E3(담황색 고체, 13.6mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 14.2, 6.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.23 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 49.4, 17.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 11H), 3.80-3.64 (m, 4H), 3.56 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (ddd, J = 18.6, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.62 (qd, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.38-2.19 (m, 7H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). MS m/z (ESI): 878.5 [M+H]+ .
실시예 4
화합물 4a(1.1g, 1.84mmol), 화합물 1b(1g, 2.76mmol)를 반응 플라스크에 첨가한 다음, DMF(60mL)를 첨가한 후, 질소 보호 하에 탄산수소나트륨(1.5g, 27.6mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후, 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 먼저 순상 컬럼 크로마토그래피로 일차 정제한 다음, 역상 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 E4(백색 고체, 0.31g, 염산염)를 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 2H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 18.8, 11.3 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.28-5.17 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 49.1, 17.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 11H), 3.70 (dd, J = 25.6, 18.8 Hz, 4H), 3.46 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 17.6, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 2.73-2.55 (m, 3H), 2.44 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.30-2.15 (m, 3H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.14 (t, J = 10.8, 3H). MS m/z (ESI): 892.5 [M+H]+.
실시예 5, 6
화합물 E4를 카이랄성 순방향 크로마토그래피(기기 모델: SHIMADZU LC-20AP, 크로마토그래피 컬럼: Chiralpak IC-컬럼(250*50mm, 10um 입자 크기), 이동상: A는 Hexane(0.1% IPAm), B는 IPA+ACN(0.1% IPAm), 구배: %B =70% 등구배 용리, 유속: 100mL/분, 컬럼 온도: 실온, 파장: 220 & 254nm) 및 prep-HPLC(기기 모델: SHIMADZU LC-20AP; 컬럼 : Luna C18(250*70mm, 10um 입자 크기), 이동상: A는 H2O 중의 0.05% HCl; B는 acetonit, 구배: 30분 내에 0% 내지 30% Phase B, 유속: 140mL/분, 컬럼 온도: 실온, 파장: 220&254nm)를 통해 분리하여 화합물 E5(담황색 고체, 1.1g, 염산염, 머무름 시간: 3.224분) 및 화합물 E6(담황색 고체, 1.1g, 염산염, 머무름 시간: 5.300분)을 얻었다.
E5:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (br s, 1H), 12.09 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.30 (br s, 2H), 7.74 (dd, J = 11.8, 7.5 Hz, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58-4.35 (m, 2H), 3.79-3.44 (m, 14H), 3.20-3.11 (m, 4H), 3.00-2.74 (m, 3H), 2.66-2.54 (m, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.24 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.08-1.88 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 892.3 [M+H]+.
E6: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.47-8.15 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 11.3, 7.6 Hz, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58-4.35 (m, 2H), 3.80-3.44 (m, 14H), 3.20-3.12 (m, 4H), 3.01-2.75 (m, 3H), 2.63-2.53 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.11-1.90 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 892.4 [M+H]+.
실시예 7
화합물 E4의 제조방법을 참조하여 표제 화합물 E7(담황색 고체, 9.2mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.25-8.09 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 45.0, 17.6 Hz, 2H), 3.80-3.50 (m, 10H), 3.43 (s, 3H), 3.28 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (ddd, J = 18.7, 13.6, 5.4 Hz, 3H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.47 (tt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.14-2.06 (m, 4H), 1.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). MS m/z (ESI): 922.0 [M+H]+ .
실시예 9
화합물 E4의 제조방법을 참조하여, 표제화합물 E9(백색 고체, 4.4mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 49.8, 17.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 67.1 Hz, 8H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.31 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 18.2, 11.6 Hz, 4H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.50 (tt, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.19-2.04 (m, 3H), 1.78 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.13-1.05 (m, 3H).MS m/z (ESI): 862.5 [M+H]+.
실시예 10
화합물 C-1 또는 E4의 방법을 참조하여 표제 화합물 E10(담황색 고체, 6mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (br s, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.66-4.52 (m, 2H), 4.13-3.76 (m, 11H), 3.68-3.53 (m, 5H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 4H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.36 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). MS m/z (ESI): 898.7 [M+H]+.
실시예 11
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E11(담황색 고체, 7.2mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.13-2.86 (m, 7H), 2.64-2.52 (m, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 11H), 1.56 (br s, 2H). MS m/z (ESI): 897.8 [M+H]+ .
실시예 12
화합물 C-1의 방법을 참조하여 표제 화합물 E12(회백색 고체, 5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.24 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.27-8.11 (m, 2H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.98-7.86 (m, 3H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.76 (s, 4H), 2.64-2.56 (m, 9H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 9H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.57 (s, 8H). MS m/z (ESI):971.2, 973.2 [M+H]+ .
실시예 13
화합물 E4의 방법을 참조하여 표제 화합물 E13(회백색 고체, 5.32mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.25-11.15 (m, 1H), 11.08-10.98 (m, 1H), 8.53-8.36 (m, 1H), 8.21-8.12 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 1H), 6.95-6.82 (m, 1H), 6.79-6.58 (m, 1H), 5.32-4.99 (m, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 3H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.53 (s, 13H), 2.49-2.38 (m, 4H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H), 0.92-0.80 (m, 2H), 0.56-0.43 (m, 2H); MS m/z (ESI):904.4 [M+H]+ .
실시예 14
화합물 C-1의 방법을 참조하여 표제 화합물 E14(백색 고체, 6mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.66-8.46 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 3H), 2.75-2.68 (m, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.63-1.54 (m, 4H); MS m/z (ESI):867.3 [M+H]+ .
실시예 15
화합물 C-1의 방법을 참조하여 표제 화합물 E15(백색 고체, 9.0mg)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69-7.53 (m, 5H), 7.43-7.39 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 3H), 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 4H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 4H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.99-0.96 (m, 4H). MS m/z (ESI):891.5 [M+H]+ .
실시예 16
화합물 C-1의 방법을 참조하여 표제 화합물 E16(백색 고체, 5.0mg)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.49-3.31 (m, 6H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 4H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 7H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.75-1.71 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 3H).MS m/z (ESI): 891.4 [M+H]+ .
실시예 17
화합물 E4의 방법을 참조하여 표제 화합물 E17(백색 고체, 4.0mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 18.2, 7.5 Hz, 2H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.11-3.74 (m, 8H), 3.64 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 3H), 3.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.37 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).MS m/z (ESI): 868.7 [M+H]+
실시예 18
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E18(백색 고체, 10mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 3H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 36.6, 17.5 Hz, 2H), 3.568-3.50 (m, 10H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 7H), 1.91 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). MS m/z (ESI): 867.6 [M+H]+
실시예 19
화합물 C-1 또는 E4의 방법을 참조하여 표제 화합물 E19(36mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.02-11.76 (m, 2H), 11.00 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 2H), 7.69-7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 9H), 3.15 (br s, 4H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 5H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.22 (br s, 2H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.83-1.74 (m, 9H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 928.3 [M+H]+ .
실시예 20
화합물 C-1의 방법을 참조하여 표제 화합물 E20(30mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (br s, 2H), 11.00 (s, 1H), 8.41-8.18 (m, 2H), 7.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57-4.36 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 9H), 3.19-3.12 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 5H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.83-1.73 (m, 9H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 928.3 [M+H]+ .
실시예 21
화합물 C-6의 방법을 참조하여 표제 화합물 E21(13.52mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.22-11.06 (m, 1H), 11.0-10.86 (m, 1H), 8.57-8.38 (m, 1H), 8.15-8.03 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.15-7.00 (m, 1H), 6.86-6.61 (m, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 4.64-4.48 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 3H), 3.07-2.80 (m, 4H), 2.76-2.65 (m, 4H), 2.63-2.52 (m, 4H), 2.31-2.14 (m, 2H), 2.09-1.85 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 6H), 1.46 (s, 10H), 1.11-1.02 (m, 3H). MS m/z (ESI): 909.3 [M+H]+.
실시예 22
실시예 C-6의 방법을 참조하여 표제 화합물 E22(2.5mg, 포름산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.56-11.23 (m, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08-7.91 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.26 (dd, J = 4.9, 13.1 Hz, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.21-3.08 (m, 5H), 3.00-2.88 (m, 3H), 2.87-2.75 (m, 3H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35-2.21 (m, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.9 Hz, 6H), 1.39-1.15 (m, 4H), 1.11-0.99 (m, 3H), 0.93-0.80 (m, 1H). MS m/z (ESI): 498.6 [M/2+H]+.
실시예 23
화합물 C-1의 방법을 참조하여 표제 화합물 E23(8.2mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.66 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.01-3.81 (m, 3H), 3.71 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 5H), 3.14-3.03 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 3H). MS m/z (ESI): 905.5 [M+H]+.
실시예 24
화합물 E4의 방법을 참조하여 표제 화합물 E24(백색 고체, 4mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42 (t, J = 39.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 22.9, 15.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.42 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 17.3 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 13.9 Hz, 11H), 3.92 (dd, J = 17.7, 11.4 Hz, 4H), 3.67 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.15 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 10.0, 7.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80-2.62 (m, 3H), 2.52-2.42 (m, 3H), 2.14 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 10.8, 3H). MS m/z (ESI): 892.5 [M+H]+.
실시예 25
화합물 C-1의 방법을 참조하여 표제 화합물 E25(6mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J = 71.9 Hz, 2H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.66-7.51 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 24.8, 17.3 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.83-4.61 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.99-3.72 (m, 10H), 3.64 (s, 1H), 3.38 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.96 (ddd, J = 19.6, 12.5, 5.6 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 3H), 2.46 (dd, J = 39.4, 20.0 Hz, 3H), 2.30-2.13 (m, 3H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H). MS m/z (ESI): 878.5[M+H]+ .
실시예 26
화합물 C-1의 방법을 참조하여 표제 화합물 E26(백색 고체, 4mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.12 (dd, J = 54.9, 30.2 Hz, 2H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 45.0, 15.5 Hz, 2H), 4.16-3.56 (m, 13H), 3.57-3.35 (m, 5H), 2.90 (qdd, J = 17.6, 14.5, 3.7 Hz, 4H), 2.75-2.55 (m, 3H), 2.45 (t, J = 16.3 Hz, 2H), 2.40-2.17 (m, 5H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.13 (s, 3H). MS m/z (ESI): 882.5[M+H]+ .
실시예 27
C-6을 참조하여, 표제 화합물 E27(황색 고체, 12.93mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19(s, 1H), 10.98(s, 1H), 8.43(d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.27(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.38-3.24 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 5H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.62-1.58 (m, 6H), 1.49-1.42(m, 2H), 0.85(d, J = 8.8 Hz, 2H ), 0.48 (t, J = 11.0Hz, 2H). MS m/z (ESI): 921.4 [M+H]+.
실시예 28
C-1을 참조하여 표제 화합물 E28(백색 고체, 20mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.35-4.21 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.63 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.41 (s, 7H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 8H), 1.69-1.51 (m, 7H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).MS m/z (ESI): 993.2 [M+H]+.
실시예 29
실시예 C-6의 방법을 참조하여 화합물 E29(백색 고체, 15mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42-8.04 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.24 ((d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 3H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.96-1.65 (m, 13H), 1.11 (t, J = 9.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 896.0 [M+H]+.
실시예 30
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E30(담황색 고체, 24mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.02-3.39 (m, 14H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.99-2. 91 (m, 3H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.67-2.51 (m, 3H), 2.31 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 4H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.15 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 913.3 [M+H]+.
실시예 34
C-6을 참조하여 표제 화합물 E34(백색 고체, 8mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ ppm 8.25 (dd, J = 8. 4. Hz, 1 H), 8.06 ( s, 1 H) ,7.68 ( s, 1 H), 7.63 (dd, J = 13.6, 7.6Hz, 1 H) 7.58-7.54 ( m, 1 H), 7.50 ( td, J = 7.6, 4.8 Hz, 2 H), 7.27 (brt, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7. 6Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1 H) ,6.77 (s, 1 H), 5.14 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1 H), 4.48-4.35 ( m, 2 H) ,3.84 (, s,3H) ,3.07 ( br d, J = 11.26 Hz, 2 H),3.00-2.82 (m, 9 H), 2.81-2.69 ( m, 4 H), 2.58-2.41 ( m, 3 H), 2.21-2.13 (m, 1 H) ,1.95-1.75 (m, 10 H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).MS m/z (ESI): 459.5[M/2+H]+.
실시예 35
실시예 C-6의 방법을 참조하여 화합물 E35(담황색 고체, 45mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08-3.65 (m, 14H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.43 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.32-2.15 (m, 4H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.56 (s, 2H). MS m/z (ESI): 925.1 [M+H]+.
실시예 36
C-6을 참조하여 표제 화합물 E36(백색 고체, 27.82mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.48-8.36 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62-7.40 (m, 4H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 4.43-4.17 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 5H), 1.76 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.69-1.46 (m, 8H), 1.26-1.12 (m, 1H), 0.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.48 (d, J = 4.0 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 917.2 [M+H]+.
실시예 37
실시예 C-6의 방법을 참조하여 화합물 부산물 E37(50mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.23 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.92-5.87 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 2H), 3.97-3.60 (m, 12H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.96-2.74 (m, 4H), 2.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.39 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.30-2.15 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.10 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 895.3 [M+H]+.
실시예 38
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E38(백색 고체, 30mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 2H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 17.0 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 143.3, 21.1 Hz, 13H), 3.32-3.23 (m, 3H), 3.11-2.74 (m, 6H), 2.64 (s, 2H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.20 (ddd, J = 10.3, 5.2, 2.8 Hz, 3H), 1.95-1.73 (m, 10H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.15 (s, 3H). MS m/z (ESI): 910.5 [M+H]+.
실시예 39
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E39(백색 고체, 14mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.74 (dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (ddd, J = 28.7, 14.2, 7.1 Hz, 5H), 7.14 (s, 1H), 5.30-5.13 (m, 1H), 4.56 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 26.9 Hz, 6H), 3.85-3.74 (m, 4H), 3.50 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.72 (s, 5H), 2.70-2.57 (m, 3H), 2.47 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (dd, J = 14.9, 7.2 Hz, 2H), 1.56-1.43 (m, 3H), 1.10 (d, J = 26.7 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 910.4 [M+H]+.
실시예 40
C-6을 참조하여 표제 화합물 E40(50mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.62-7.40 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.19-5.10 (m, 1H), 4.46-4.17 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.00-2.87 (m, 3H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 5H), 2.45-2.36 (m, 4H), 2.29 (s, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 5H), 1.76 (d, J = 13.5 Hz, 7H), 1.65-1.48 (m, 7H), 1.06 (m, 3H). MS m/z (ESI): 453.3 [M/2+H]+.
실시예 41
화합물 E4의 제조방법을 참조하여, 표제 화합물 E41(담황색 고체, 4.2mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.94-3.50 (m, 15H), 3.51-3.43 (m, 3H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.70 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.53-2.41 (m, 3H), 2.20 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 21.1, 11.3 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 893.4 [M+H]+.
실시예 42
화합물 E4의 제조방법을 참조하여, 표제 화합물 E42(담황색 고체, 11mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.04-3.58 (m, 11H), 3.53 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 3H), 2.32 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 924.1 [M+H]+.
실시예 43
C-6을 참조하여 표제 화합물 E43(황색 고체, 5.04mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.61 (s, 1H), 11.07-10.97 (m, 1H), 8.44-8.32 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.36-4.21 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.14 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 5.8, 15.0 Hz, 6H), 2.57-2.54 (m, 3H), 2.42 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.80 (d, J = 14.0 Hz, 6H), 1.64-1.50 (m, 2H). MS M/Z (ESI): 980.4 [M+H]+ .
실시예 44
C-6을 참조하여 표제 화합물 E44(황색 고체, 8.18mg)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17-11.09 (m, 1H), 11.08-10.99 (m, 1H), 8.48-8.37 (m, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 3H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.74-2.57 (m, 10H), 2.53 (m, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 6H), 1.59-1.41 (m, 4H), 0.90-0.81 (m, 3H). MS m/z (ESI): 906.4 [M+H]+.
실시예 45
C-6을 참조하여 표제 화합물 E45(백색 고체, 58.4mg, 포름산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.14 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.61-7.37 (m, 5H), 7.31 (s, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 4.51-4.39 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.75 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.05-2.85 (m, 4H), 2.76-2.65 (m, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.40 (s, 2H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.67-1.49 (m, 9H), 1.24 (m, 2H), 1.13-1.00 (m, 5H).MS m/z (ESI): 907.5 (M+H)+.
실시예 46
화합물 E4의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E46(백색 고체, 4mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 49.2, 17.6 Hz, 2H), 4.30-3.47 (m, 12H), 3.29 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 2H), 3.00-2.79 (m, 4H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (qd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.10 (dt, J = 20.2, 10.1 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 896.4 [M+H]+.
실시예 47
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E47(5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.35-8.13(m, 2H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.76-7.56 (m, 5H), 7.40 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H),3.76-3.27 (m, 8H), 3.18-2.65 (m, 5H), 2.69-2.56 (m, 3H), 2.48-2.15 (m, 9H), 2.08-2.03 (m, 4H),1.93 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27-1.25 (m,3H). MS m/z (ESI): 897.4 [M+H]+ .
실시예 48
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E48(백색 고체, 3.5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 49.2, 17.6 Hz, 2H), 4.30-3.47 (m, 12H), 3.29 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 2H), 3.00-2.79 (m, 4H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (qd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.10 (dt, J = 20.2, 10.1 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 912.6 [M+H]+.
실시예 49
화합물 E4의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E49(백색 고체, 2mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24-8.20 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H),7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.23 (dd, J =10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.03 (s,3H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.41-3.21 (m, 5H), 2.98-2.61 (m,5H), 2.38-2.17 (m, 11H), 1.93 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) , 1.05 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.96 (s, 2H). MS m/z (ESI): 906.5 [M+H]+.
실시예 50
실시예 E88의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물 E50(백색 고체, 6.7mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30-7.94 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 38.1, 17.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.43-3.23 (m, 4H), 3.16-2.92 (m, 5H), 2.90-2.59 (m, 7H), 2.56-2.41 (m, 3H), 2.23-1.97 (m, 5H), 1.78 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.01 (s, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 921.2 [M+H]+.
실시예 51
C-6을 참조하여 표제 화합물 E51(백색 고체, 4.22mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.34 (s, 1H), 11.02 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.49 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.00-2.87 (m, 4H), 2.62 (m, 10H), 2.47-2.36 (m, 4H), 2.31-2.22 (m, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13.6 Hz, 8H), 1.59-1.46 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 932.4 [M+H]+
실시예 52
C-6을 참조하여 표제 화합물 E52(황색 고체, 46.7mg, 포름산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.5 Hz, 6H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.91-2.71 (m, 12H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.90-1.81 (m, 6H), 1.78 (dd, J = 3.5, 11.9 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 889.7 [M+H]+.
실시예 53
실시예 21의 방법을 참조하여 화합물 E53(담황색 고체, 90mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48-7.90 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21-6.95 (m, 2H), 5.16-5.05 (m, 2H), 4.46-4.18 (m, 6H), 3.90 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 3.58-3.37 (m, 3H), 3.17-3.01 (m, 1H), 2.98-2.78 (m, 5H), 2.69-2.57 (m, 3H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 3H), 2.07-1.64 (m, 9H), 1.08 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 868.0 [M+H]+.
실시예 54
화합물 E4의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E54(담황색 고체, 5.2mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.05-3.87 (m, 11H), 3.79-3.65 (m, 4H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.25 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.82 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.71-2.59 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 910.9 [M+H]+.
실시예 55
실시예 C-6의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E55(담황색 고체, 10.2mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.10-3.84 (m, 10H), 3.75-3.63 (m, 3H), 3.48-3.34 (m, 3H), 3.24-3.08 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 3H), 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 5.7 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 906.9 [M+H]+.
실시예 57
C-6을 참조하여 표제 화합물 E57(2mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26-8.16 ( m, 1 H) ,8.10-7.99 (m, 1 H), 7.82-7.72 (m, 1 H), 7.68-7.59 ( m, 3 H), 7.55-7.49 ( m, 2 H), 7.31-7.22 ( m, 1 H), 6.82-6.69 (m, 1 H),5.19 (m, 1 H), 4.46 (m, 2 H) ,4.28-4.28 (m, 1 H),3.84 (s, 2 H), 3.09-3.07 (m, 2 H), 3.02-2.98 (m, 3 H), 2.84-2.82 ( m, 10 H), 2.50 (br d, J = 7.88 Hz, 3 H) ,2.16-2.27 (m, 1 H), 2.12-2.00 ( m, 3 H), 1.84 (d, J = 13.6 Hz, 6 H),1.79-1.66 ( m, 2 H), 1.35-1.25 ( m, 2 H), 0.99 ( t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.85-0.68 ( m, 4 H).MS m/z (ESI): 918.5 [M+H]+.
실시예 58
실시예 E88의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E58(백색 고체, 12mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40-8.06 (m, 1H), 7.81 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 3.92-3.61 (m, 8H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 7H), 3.02-2.91 (m, 3H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 3H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 906.6 [M+H]+.
실시예 59
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E59(담황색 고체, 2.1mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.69 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 2H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97-3.60 (m, 12H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.37 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.20-2.06 (m, 5H), 2.02 (s, 2H), 1.92-1.84 (m, 8H), 1.11 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 931.1 [M+H]+.
실시예 60
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E60(백색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73-8.64 (m, 1H), 8.60-8.45 (m, 1H),8.23-8.02 (m, 5H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.80-7.70 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.44-4.36 (m, 4H), 4.16-3.78 (m, 5H), 3.75-3.48 (m, 6H), 3.39-2.91(m, 5H), 2.83-2.46 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.49-1.30 (m, 3H). MS m/z (ESI):891.5 [M+H]+.
실시예 61
C-6을 참조하여 표제 화합물 E61(황색 고체, 7.28mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 8.43-8.33 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.66-4.55 (m, 2H), 4.53-4.47 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.17-3.01 (m, 3H), 2.99-2.72 (m, 12H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.59-2.41 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 3H), 1.84 (d, J = 13.4 Hz, 9H). MS m/z (ESI): 907.5 [M+H]+.
실시예 62
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E62(백색 고체, 6mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24-8.20 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H),7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.03 (s,3H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.41-3.21 (m, 5H), 2.98-2.61 (m,5H), 2.38-2.17 (m, 11H), 1.93 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) , 1.05 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.96 (s, 2H). MS m/z (ESI): 903.3 [M+H]+
실시예 63
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E63(황색 고체, 34.46mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.17-7.58 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.43-7.26 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.29-4.18 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 6H), 3.76-3.59 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.02-2.74 (m, 5H), 2.66-2.49 (m, 3H), 2.47-2.40 (m, 3H), 2.38-2.26 (m, 5H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.98-1.92 (m, 5H), 1.15-0.98 (m, 3H)MS m/z (ESI): 940.5[M+H]+.
실시예 64
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E64(3.5mg, 백색 고체, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s,1H), 7.67 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H),7.52-7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.16 (s,2H), 3.52-3.16 (m, 8H), 3.27-3.16 (m, 7H), 2.88-2.81 (m, 3H), 2.64-2.55 (m,4H), 2.22-2.20 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 7H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H) , 1.09 (t, J = 5.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 917.5 [M+H]+.
실시예 65
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E65(4,8mg, 백색 고체, 5.5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.28-8.14 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.50 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H),4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.75-3.66 (m, 5H), 3.39-3.28 (m, 9H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.69-2.63(m, 2H), 2.40-2.38(m, 2H), 2.20-2.07(m, 3H), 1.93(s, 3H), 1.90(s, 3H), 1.89-1.81 (m, 5H) , 1.55-1.48 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 3H). MS m/z (ESI): 910.6 [M+H]+.
실시예 66
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E66(백색 고체, 64.76mg)을 백색 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.04 (s, 1 H),11.04 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 7.65 (dd, J =13.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.41-7.22 (m, 4 H), 7.17 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.13 (dd, J =13.2, 5.2 Hz, 1 H), 4.65-4.52 (m, 3 H), 4.32 (m, 1 H), 3.87 (s, 4 H), 3.79 (s, 9 H), 3.18 (m, 2 H), 3.02-2.76 (m, 3 H), 2.68-2.54 (m, 3 H), 2.38 (m, 2 H), 2.24 (m, 2 H), 2.08-1.89 (m, 3 H), 1.80 (d, J =13.6 Hz, 6 H), 1.07 (t, J =7.2 Hz, 3 H); MS m/z (ESI): 902.6 [M+H]+.
실시예 67
실온에서 화합물 67d(30mg, 72.1umol), 21c(30mg, 56umol)의 DCM(20mL) 용액에 HOAc(6.7mg, 112umol)를 첨가한 다음, TEA(22.5mg, 224umol)를 첨가하여, 약알칼리성으로 조정한 후, 1시간 동안 교반하여 반응시키고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(47.5mg, 224umol)를 첨가하여, 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 역상으로 분취(포름산 시스템)하여 화합물 E67(황색 고체, 6.5mg, 염산염)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.47 (q, J = 17.0 Hz, 2H), 4.00-3.57 (m, 14H), 3.38 (s, 1H), 3.21-2.99 (m, 4H), 2.93 (ddd, J = 18.7, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 16.9, 8.2 Hz, 4H), 2.50 (qd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.23-2.12 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).MS m/z (ESI): 928.5 [M+H]+.
실시예 68
대조 화합물 C-1의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물 E68(백색 고체, 4mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.21-7.77 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.91-3.53 (m, 13H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.17 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.90-2.64 (m, 4H), 2.54-2.32 (m, 3H), 2.23 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 4H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.70 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 931.0 [M+H]+.
실시예 69
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E69(백색 고체, 3.5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 12.5, 7.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (q, J = 17.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.13-2.99 (m, 5H), 2.90-2.67 (m, 7H), 2.39 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 4H), 2.34-1.89 (m, 7H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.68 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 21.1 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 956.6 [M+H]+.
실시예 70
실시예 E67의 방법을 참조하여 화합물 E70(백색 고체, 10mg, 염산)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.21 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.27-7.90 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 13.3, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.01-3.68 (m, 14H), 3.49-3.35 (m, 6H), 3.15 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.77 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 13.0, 4.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.05-1.84 (m, 3H), 1.72 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.03 (s, 3H). MS m/z (ESI): 957.2 [M+H]+.
실시예 71
화합물 E4의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E71(백색 고체, 4mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 M, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.41-8.29 (m, 1H), 8.28-8.03 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.25 (m, 2H), 7.06 (br, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), (m, 3H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.58 (m, 4H), 2.41-2.33 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.76 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.39-1.36 (m, 2H). MS m/z (ESI): 865.3 [M+H]+.
실시예 72
실시예 C-6의 방법을 참조하여, 표적 생성물 E72(백색 고체, 5.2mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 74.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 5.16 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.26-3.14 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.40 (m, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.36-1.29 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI):904.1 [M+H]+.
실시예 73
화합물 E4의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E73(백색 고체, 20mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (t, J = 70.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 14.0, 8.3, 1.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 40.5, 17.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 10H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.22-3.16 (m, 6H), 3.09 (s, 2H), 2.98 (ddd, J = 9.3, 8.0, 5.5 Hz, 2H), 2.63 (ddd, J = 19.1, 18.4, 11.2 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.27-2.12 (m, 3H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H). MS m/z (ESI): 907.1 [M+H]+.
실시예 74
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E74(백색 고체, 15mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 19.8, 10.3 Hz, 2H), 5.20 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.52 (m, 6H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 6H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.38-2.14 (m, 6H), 2.04 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 909.4 [M+H]+.
실시예 75
C-6을 참조하여 표제 화합물 E75(갈색 고체, 4.85mg)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 6.94-6.82 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 5H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 4H), 1.77 (d, J = 10.8 Hz, 9H), 0.92-0.81 (m, 2H), 0.49 (m, 2H). MS m/z (ESI): 915.7[M+H]+.
실시예 76
C-6을 참조하여 표제 화합물 E76(백색 고체, 10mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (1 H, d, J = 4.4Hz), 8.08 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.66 (1 H,m) ,7.56-7.61 (1 H, m) ,7.52 (2 H, m), 7.26-7.33 (1 H, m), 7.21 (1 H,m), 7.11 (1 H, m) ,6.92 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1 H, s), 6.80 (1 H, s), 5.16 (1 H, dd, J = 13.2, 4.8 Hz) ,4.39-4.52 (2 H, m) ,3.82-3.92 (5 H, m), 3.12 (2 H, d, J= 11.2 Hz) ,3.00 (4 H, d, J = 8.8 Hz), 2.90 (1 H, m), 2.74-2.84 (3 H, m), 2.62-2.72 (1 H, m) ,2.47-2.60 (3 H, m) ,2.14-2.26 (1 H, m), 2.10 (2 H, d, J = 11.2 Hz) ,1.78-1.93 (8 H, m), 1.03 (3 H, t, J = 7.2 Hz). MS m/z (ESI): 903.8[M+H]+.
실시예 77
C-6을 참조하여 표제 화합물 E77(백색 고체, 6.6mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68-7.46 (m, 5H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.28-5.21 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.52-4.38 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.89-2.88 (m, 1H), 2.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.71-2.56 (m, 6H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 1H), 2.42 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.23 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.78 (d, J = 13.6 Hz, 8H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H)，MS m/z (ESI): 896.5 [M+H]+.
실시예 78
C-6을 참조하여 표제 화합물 E78(백색 고체, 12mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (br s, 1H), 8.06 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 1H), 7.42-7.20 (m, 3H), 7.02 ( br d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.54-4.32 (m, 2H), 4.15-3.91 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 3H), 3.15 (br d, J = 2.25 Hz, 4H), 3.05 ( br s, 2H), 2.94 ( br d, J = 3.38 Hz, 2H), 2.85-2.61 (m, 6H), 2.55-2.46 (m, 4H), 2.27-2.10 ( m, 1H), 2.07-1.93 ( m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.05-0.94 ( m, 3H), 0.63 (br s, 4H). MS m/z (ESI): 910.8 [M+H]+
실시예 79
C-6을 참조하여 표제 화합물 E79(황색 고체, 5.37mg)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05-8.89 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.57-7.31 (m, 4H), 5.24-5.17 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 11H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 6H), 1.87-1.75 (m, 3H), 1.36-1.29 (m, 3H).MS m/z (ESI): 887.3 [M+H]+.
실시예 80
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E80(백색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 2H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 45.4, 17.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 50.1 Hz, 11H), 3.49 (dd, J = 22.3, 20.6 Hz, 4H), 3.30 (s, 1H), 3.14 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.96 (ddd, J = 18.8, 13.5, 5.5 Hz, 3H), 2.83 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 2.68-2.52 (m, 3H), 2.35 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H). MS m/z (ESI): 895.6 [M+H]+.
실시예 81
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E81(백색 고체, 28mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71-7.56 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 4H), 4.46 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 3H), 2.69-2.64 (m, 3H), 2.52 (ddd, J = 26.4, 13.3, 4.6 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). MS m/z (ESI): 772.9 [M+H]+.
실시예 82
실시예 88의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E82(백색 고체, 7mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 5.16-5.02 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 35.9, 17.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83-3.35 (m, 8H), 3.32-3.14 (m, 5H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.45-2.19 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI):898.3 [M+H]+.
실시예 83
실시예 E67의 방법을 참조하여, 표적 생성물 E83(15mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 3.99 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.91-3.55 (m, 7H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.90-2.69 (m, 6H), 2.69-2.17 (m, 11H), 1.92 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 882.2 [M+H]+.
실시예 84
C-6을 참조하여 표제 화합물 E84(백색 고체, 4mg)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26-8.24 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.72-7.59 (m, 3 H) ,7.54-7.51 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.16 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1 H), 4.56 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H) ,3.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.93-2.85 (5 H, m), 2.83-2.56(m, 8 H), 2.51 (m, 2 H), 2.37 (m, 1 H), 2.27-2.15 (m, 1 H), 2.06-1.93 (m, 2 H), 1.86(s, 3H), 1.83(s, 3H), 1.78-1.60 (m, 2 H), 1.12-1.06 (m, 2 H), 1.05-0.96 (m, 5 H). MS m/z (ESI): 904.8 [M+H]+.
실시예 85
C-6을 참조하여 표제 화합물 E85(백색 고체, 2mg)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29-8.26 (m, 1H) 8.09 (s,1 H) 7.76-7.64 (m, 4H) 7.57-7.51 (m, 2H) 7.35-7.29 (m, 1 H) 6.79 (s,1 H),6.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) 5.21 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1 H) 4.41-4.44 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.05 (m, 2 H) 2.90 (m, 1 H) 2.80 (m, 2 H) 2.65-2.73 (4 H, m) 2.56-2.46 (m, 4 H) 2.42 (brs, 3 H) 2.30-2.12 (m, 3 H) 2.05-2.02 (m, 1 H) 1.92-1.80 (m, 8 H) 1.67-1.58 (m, 2 H) 1.37-1.27 (m ,3 H) 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).MS m/z (ESI): 906.8 [M+H]+.
실시예 86
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E86(백색 고체, 6.7mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 31.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 35.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 16.4, 8.6 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.57 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (d, J = 29.7 Hz, 8H), 2.88 (dd, J = 54.5, 14.0 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.98 (s, 4H), 1.90 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 856.0 [M+H]+.
실시예 87
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E87(백색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 2H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 42.6, 17.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (dd, J = 14.2, 9.1 Hz, 3H), 3.32-3.21 (m, 2H), 3.04-2.80 (m, 4H), 2.65-2.48 (m, 3H), 2.35 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.05 (dt, J = 20.3, 10.0 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.10 (s, 3H). MS m/z (ESI): 926.6 [M+H]+.
실시예 88
화합물 88d(12mg, 0.03mmol), 4c(18mg, 0.03mmol), HATU(22.8mg, 0.06), DIPEA(11mg, 0.09mmol) 및 DMF(2mL)를 함께 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 여과한 후 pre-HPLC로 분취하여 표적 생성물 E88(백색 고체, 염산염 20mg)을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.40 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 37.5, 17.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99-3.83 (m, 4H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.63-3.37 (m, 5H), 3.19 (s, 3H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.82 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 4H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 4H), 2.26-2.14 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 927.2 [M+H]+.
실시예 89
실온에서, 화합물 89c(25mg, 0.03mmol), 3-브로모피페리딘-2,6-디온(6mg, 0.03mmol) 및 EtOH(3mL)를 함께 마이크로파 튜브에 첨가한 후, 질소를 버블링하고, 마이크로파에서 140℃로 가열하고 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거하고, prep-HPLC로 표적 생성물 E89(담황색 고체, 12mg, 염산염)를 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 13.8, 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 17.8, 10.1 Hz, 2H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.58 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.33-3.20 (m, 6H), 2.78-2.67 (m, 4H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 6H), 1.98-1.87 (m, 11H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 858.2 [M+H]+.
실시예 90
실시예 E88의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물 E90(백색 고체, 20mg)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.88-3.48 (m, 8H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.27-2.02 (m, 7H), 1.90 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.78-1.44 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 912.2 [M+H]+.
실시예 91
실시예 E67의 방법을 참조하여 표제 화합물 E91(회색 고체, 5mg)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.49 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H),7.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.81-7.67 (m, 5H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.75-4.67 (m, 5H), 4.63 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 10H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.39-2.37(m, 1H), 2.28-2.25(m, 2H), 2.03 (s, 3H),2.00 (s, 3H), 1.95-1.92(m, 2H). MS m/z (ESI): 894.6 [M+H]+.
실시예 92
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E92(담황색 고체, 50mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.89-8.61 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.78 (s, 8H), 3.28-3.22 (m, 4H), 3.14 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.79 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.39 (dd, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 8H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS m/z (ESI):931.2 [M+H]+.
실시예 93
C-6을 참조하여 표제 화합물 E93(11mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.25-5.17 (m, 1H), 4.68-4.50 (m, 3H), 4.10-3.75 (m, 8H), 3.74-3.46 (m, 9H), 3.19-3.13 (m, 2H), 3.03-2.53 (m, 8H), 2.29-2.17 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.87(s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 892.4 [M+H]+.
실시예 94
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E94(5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31-8.22 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H), 3.92-3.34 (m, 6H), 3.23-2.74 (m, 11H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 3H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.41-1.26 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.22-1.11 (m, 1H). MS m/z (ESI): 887.3 [M+H]+.
실시예 95
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E95(백색 고체, 5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41-8.18 (m, 1H), 8.09 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.74-4.49 (m, 4H), 4.03-3.78 (m, 13H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.06-2.86 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.69-2.49 (m, 3H), 2.36 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.27-2.01 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 6H), 1.20-1.07 (m, 3H).MS m/z (ESI): 884.7 [M+H]+.
실시예 97
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E97(백색 고체, 3mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.22-8.20 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 4.08-3.86 (m, 16H), 3.61-3.47 (m, 6H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 4H), 2.54-2.51(m, 4H), 2.44-2.21(m, 2H), 1.93(s, 3H), 1.90(s, 3H), 1.16-1.13(m, 3H). MS m/z (ESI): 906.7 [M+H]+
실시예 98
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E98(백색 고체, 30mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 70.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 41.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.7, 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60-4.38 (m, 2H), 4.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95-3.82 (m, 5H), 3.70 (dd, J = 62.8, 30.1 Hz, 6H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.33-3.16 (m, 5H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.66-2.49 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 23.6, 11.9 Hz, 4H), 2.26-2.13 (m, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.92 (d, J = 13.6 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 913.5 [M+H]+.
실시예 99
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E99(백색 고체, 30mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 14.1, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 2H), 5.17 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.45 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.39 (t, J = 15.7 Hz, 2H), 2.99-2.78 (m, 5H), 2.70 (s, 5H), 2.53-2.45 (m, 3H), 2.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.20 (ddt, J = 12.8, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.88 (s, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.76 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.64 (dt, J = 12.1, 8.6 Hz, 2H); MS m/z (ESI):915.6 [M+H]+.
실시예 100
화합물 E88의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E100(백색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 5.24-5.10 (m, 3H), 5.03 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 4.61-4.13 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (ddd, J = 15.8, 9.8, 6.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.47-3.34 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 38.0, 30.7 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.82-1.54 (m, 1H). MS m/z (ESI): 841.6 [M+H]+.
실시예 101
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E101(담황색 고체, 18mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (br s, 1H), 11.47 (br s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.93 (br s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.86-3.56 (m, 12H), 3.24-3.07 (m, 5H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 3H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 8H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 927.6 [M+H]+.
실시예 102
화합물 E88의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E102(담황색 고체, 45mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (br s, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.74-4.62 (m, 3H), 4.23 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75-3.44 (m, 9H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.34-2.20 (m, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 926.7 [M+H]+
실시예 103
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E103(백색 고체, 14.48mg, 염산염)을 제조하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.51-8.36 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.83 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.63-2.53 (m, 6H), 2.46-2.36 (m, 7H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.6 Hz, 8H), 1.65-1.55 (m, 4H). MS m/z (ESI): 909.4 [M+H]+
실시예 104
화합물 E88의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E100(백색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.75-11.34 (m, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.46-8.33 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 14.3 Hz, 1H), 7.54-7.22 (m, 4H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.98-6.82 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 5.3, 12.9 Hz, 1H), 5.06-4.97 (m, 2H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.46 (s, 6H), 2.99-2.83 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.78 (d, J = 13.6 Hz, 7H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H);MS m/z (ESI): 883.6[M+H]+.
실시예 105
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E105(백색 고체, 30mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.79 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 17.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.92 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.72 (dddd, J = 57.5, 55.3, 17.5, 9.7 Hz, 10H), 2.41 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 4H), 2.26 (d, J = 44.4 Hz, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.89 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 13.2 Hz, 9H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.81-0.71 (m, 3H). MS m/z (ESI): 964.9 [M+H]+.
실시예 106
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E106(백색 고체, 3mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 78.00 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 15.7, 11.3, 7.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 34.1 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 29.0, 18.1, 10.6 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.99 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 2H), 3.84-3.65 (m, 10H), 3.45 (dd, J = 27.0, 21.5 Hz, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.32-1.17 (m, 3H), 1.03 (s, 3H). MS m/z (ESI): 897.8 [M+H]+.
실시예 107
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E107(백색 고체, 8mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.64-7.47 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 37.4, 30.3 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 56.5, 17.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.83-3.50 (m, 6H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.86-2.78 (m, 3H), 2.61 (ddd, J = 26.6, 13.1, 4.4 Hz, 3H), 2.24 (ddd, J = 20.8, 16.7, 9.6 Hz, 3H), 2.06 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 5H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.57-1.34 (m, 1H), 1.19 (d, J = 41.1 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 897.0 [M+H]+.
실시예 108
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E108(백색 고체, 10mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 18.1, 10.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.66-4.35 (m, 4H), 4.23-3.54 (m, 12H), 3.50 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 2.87-2.66 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.32 (m, 5H), 2.10 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.69 (s, 6H), 1.00 (s, 3H). MS m/z (ESI): 912.9 [M+H]+.
실시예 109
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E109(백색 고체, 5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.25-8.19 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H),7.47 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94-3.50 (m, 20H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.11-2.81 (m, 3H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.50-2.24 (m, 6H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H) , 1.16-1.10 (m, 3H). MS m/z (ESI): 912.5 [M+H]+
실시예 110
실시예 E67의 합성 방법을 참조하여, 표제 생성물 E110(담황색 고체, 15mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.45-4.29 (m, 2H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.83 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.43-3.24 (m, 4H), 3.19-3.05 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.62-2.41 (m, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.16-1.88 (m, 11H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 0.99 (t, J =7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 914.1 [M+H]+.
실시예 111
화합물 111b(20mg, 0.03mmol), 화합물 3(7mg, 0.03mmol), NaI(6mg, 0.03), KHCO3(6mg, 0.06mmol) 및 DMF(2mL)를 함께 반응 플라스크에 첨가한 다음, 90℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 여과하고, pre-HPLC로 표제 생성물 E111(백색 고체, 1.3mg)을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 76.6 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.09-7.04 (m, 1H), 5.46-5.26 (m, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.42 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.41-3.23 (m, 2H), 2.96-2.53 (m, 6H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.34-1.23 (m, 10H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 898.5 [M+H]+.
실시예 112
실시예 E88의 방법을 참조하여, 화합물 E112(백색 고체, 20mg)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 4.42-4.22 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.66 (m, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 4H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.34 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 911.5 [M+H]+.
실시예 113
실시예 E88의 방법을 참조하여, 화합물 E113(백색 고체, 12mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51-4.21 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.65 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.37 (d, J = 30.7 Hz, 4H), 3.32-3.08 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.38 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.27-2.12 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 897.4 [M+H]+.
실시예 114
실시예 E88의 방법을 참조하여, 화합물 E114(백색 고체, 13mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 2H), 7.58 (s, 3H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.26-5.04 (m, 1H), 4.79-4.39 (m, 4H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73-3.33 (m, 8H), 3.14-3.04 (m, 3H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 896.6 [M+H]+.
실시예 115
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E115(담황색 고체, 40mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H), 7.87 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 7.82-7.64 (m, 3H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.15-3.96 (m, 7H), 3.86-3.50 (m, 9H), 3.17 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 3H), 2.44 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.29 (t, J =7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 914.1 [M+H]+.
실시예 116
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E116(담황색 고체, 15mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 5H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 858.1 [M+H]+.
실시예 117
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E117(백색 고체, 25mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40-7.90 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 33.3, 9.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 4H), 2.98-2.76 (m, 7H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 3H), 2.02-1.81 (m, 5H), 1.80 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz,3H). MS m/z (ESI): 874.1 [M+H]+.
실시예 118
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E118(담황색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (ddd, J = 13.9, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.06 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.96-2.74 (m, 8H), 2.58-2.48 (m, 3H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.70 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI):899.5 [M+H]+.
실시예 119
화합물 119d(60mg, 0.065mmol)를 메탄올 용액(80mL)에 용해시키고, 질소 보호 하에 Pd/C(2g) 및 Pd(OH)2/C(1g)를 첨가한 다음, 수소를 치환하여 수소 벌룬의 보호 하에 45℃에서 48시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과하고 여과액을 감압 농축한 후, prep-HPLC로 화합물 E119(담황색 고체, 10mg, 염산염)를 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (br s, 1H), 12.11 (br s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.34 (br s, 2H), 7.66 (dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.88-3.71 (m, 12H), 3.26-3.14 (m, 6H), 2.97-2.78 (m, 3H), 2.66-2.53 (m, 3H), 2.37-2.21 (m, 3H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 8H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 912.5 [M+H]+.
실시예 120
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E120(백색 고체, 8mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (br dd, J = 7.94, 4.19 Hz, 1H), 8.07 (s,1H), 7.72 (s,1H), 7.67-7.52 (m, 2H), 7.52 (br t, J= 7.75 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.28 (br t, J = 7.07 Hz,1H), 7.12 (d, J = 7.75 Hz, 1H),7.08- 6.99 (m,2H), 6.80 (s,1H), 5.15 (dd, J = 13.38, 5.13 Hz,1H), 4.58 ( br d, J = 1.25 Hz,1H) 4.44 (d, J = 13.38 Hz,2H) ,4.26 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (br d, J = 10.88 Hz, 2H), 2.96-2.72 (m, 6H), 2.58-2.45 (m,3H), 2.24-2.11 (m,3H), 1.91-1.76 (m,7H), 1.01 (, t, J = 7.50 Hz,3H).MS m/z (ESI): 889.6 [M+H]+
실시예 121
화합물 E88의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E121(백색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.99-11.62 (m, 1H), 10.43-10.04 (m, 1H), 8.42-8.21 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 7.3, 11.7 Hz, 1H), 7.56-7.12 (m, 6H), 7.11-6.96 (m, 2H), 5.21-5.09 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.26-2.90 (m, 9H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.79 (d, J = 13.4 Hz, 9H), 1.64-1.40 (m, 6H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.05 (s, 3H);MS m/z (ESI): 897.6 [M+H]+
실시예 122 & 실시예 123
화합물 E88의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E122(백색 고체, 50mg, 염산염) 및 E123(백색 고체, 40mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65-7,62 (m, 1H), 7.51-7,47 (m, 2H), 7.41-7,39 (m, 1H), 7.28-7,26 (m, 1H), 7.09-7,07 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.51-4,49 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 3H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.07-3.06 (m, 2H), 2.80-2.78 (m,1H), 2.69-2.65 (m, 3H), 2.63-2.61 (m, 2H), 2.51- 2.49 (m, 2H), 2.47- 2.17 (m, 8H), 1.85-1.75 (m, 8H),1.02-0.98 (m, 3H). MS m/z (ESI): 881.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (dt, J = 5.82, 3.47 Hz, 1H) 8.09 (s,1H) 7.75 (s,1H) ,7.72-7.62 (m,1H) ,7.58-7.45 (m, 2H) ,7.42 (br d, J = 7.13 Hz,1H) ,7.30 (br t, J = 6.88 Hz,1H) ,7.08 (br d, J = 7.13 Hz,1H) ,6.79 (s,1H) ,5.21-5.13 (m,1H) 4.60-4.38 (m,3H), 3.87 (s,3H) ,3.24 (s, 4H) 3.17-3.01 (m,4H) ,2.95-2.80 ( m,1H) ,2.84-2.70 (m,5H) 2.60-2.45 (m,3H) 2.40- 2.07 (m,8H), 1.96-1.43 (m,6H), 1.01-0.92 (m, 3H). MS m/z (ESI): 881.7 [M+H]+
실시예 124
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E124(백색 고체, 9mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 2H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 12.8 Hz, 3H), 7.01 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.76-4.53 (m, 4H), 4.09-3.89 (m, 13H), 3.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.95 (ddd, J = 18.8, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 17.6, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 2.70-2.57 (m, 3H), 2.41 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 19.1, 9.5, 7.0 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H). MS m/z (ESI): 903.0 [M+H]+
실시예 125
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E125(백색 고체, 1.5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14-8.07(m, 2H), 7.63 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.94-3.62 (m, 13H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.55-2.46(m, 1H), 2.35-2.33(m, 2H), 2.18-1.97 (m, 5H), 1.89-1.82(m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.76(s, 3H). MS m/z (ESI): 929.0 [M+H]+
실시예 126
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E126(백색 고체, 10mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.28-8.16 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 2H),7.38 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.96-6.54 (m, 2H), 6.55-6.42(m, 1H), 5.08 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H),3.95-3.73 (m, 10H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.62-2.45 (m, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H),1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H) , 1.09-1.06 (m, 3H). MS m/z (ESI): 889.6 [M+H]+
실시예 127
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E127(백색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.25-8.23(m, 2H), 7.77 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.42 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.53 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.04-3.65 (m, 14H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.98-2.79 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 3H), 2.34-2.19 (m, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). MS m/z (ESI): 915.0 [M+H]+
실시예 128
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E128(담황색 고체 30mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37 (s, 1H), 12.24-11.97 (m, 1H), 11.78 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.44-8.19 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91-3.65 (m, 12H), 3.21-3 .09 (m, 4H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 8H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z (ESI):979.8 [M+H]+.
실시예 129
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E129(담황색 고체, 5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.46 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 38.8, 17.5 Hz, 2H), 4.52-4.36 (m, 4H), 4.15 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.87-3.78 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.41-3.25 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 3H), 2.62 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.49-2.35 (m, 3H), 2.26-2.15 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.73 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 6H), 1.31 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 941.5 [M+H]+
실시예 130
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E130(담황색 고체, 10mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.52 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 29.5 Hz, 2H), 4.11-3.94 (m, 4H), 3.88 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 3.77-3.57 (m, 3H), 3.54-3.34 (m, 2H), 3.25-3.01 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.78 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.69-2.52 (m, 3H), 2.50-2.12 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.73-1.62 (m, 6H), 1.10 (br s, 3H); MS m/z (ESI): 913.5 [M+H]+.
실시예 131
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E131(6.99mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s,1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.31 (s, 2H),5.18-5.15 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.90-2.77 (m, 12H), 2.68-2.66(m, 4 H), 2.48-2.42 (m, 1 H), 2.36-2.32 (m, 1 H), 2.16-2.10 (m, 2 H), 1.89-1.85 (m, 11 H), 1.75-1.72 (m, 2 H). MS m/z (ESI): 914.7 [M+H]+
실시예 132
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E132(백색 고체, 19.31mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46-11.92 (m, 1H), 11.84-11.64 (m, 1H), 11.06-10.84 (m, 1H), 9.76-9.38 (m, 1H), 8.95-8.64 (m, 1H), 8.47-8.21 (m, 1H), 7.81 (br dd, J = 7.8, 11.8 Hz, 2H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.55-7.21 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 5.0, 13.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.80 (s, 7H), 3.25 (br s, 3H), 3.15-3.04 (m, 3H), 2.99-2.86 (m, 4H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.59 (br d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.24-2.11 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.68 (br d, J = 13.3 Hz, 6H), 1.31-1.21 (m, 1H), 0.99-0.73 (m, 3H);MS m/z (ESI): 921.4 [M+H]+
실시예 133
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E133(4.7mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60-11.37 (m, 3H), 10.98 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.12-8.84 (m, 1H), 8.77-8.57 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.47 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.31-3.18 (m, 6H), 3.14-3.02 (m, 3H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 3H), 1.84 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.04-0.75 (m, 3H). MS m/z (ESI): 935.4 [M+H]+.
실시예 134
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E134(백색 고체, 28.5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13-7.99 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 13.3 Hz, 1H), 7.66-7.33 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.58-4.42 (m, 2H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97-3.66 (m, 12H), 3.45-3.37 (m, 4H), 3.15 (s, 6H), 2.85-2.74 (m, 1H), 3.00-2.73 (m, 1H), 2.66-2.51 (m, 3H), 2.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.29-2.15 (m, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.40-1.33 (m, 3H), 1.09 (s, 3H). MS m/z (ESI): 949.8 [M+H]+.
실시예 135
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E135(백색 고체, 35.22mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (br s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 13.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.59-4.42 (m, 2H), 4.29-4.17 (m, 3H), 4.09-3.51 (m, 12H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.25 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.66-2.41 (m, 2H), 2.33 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.25-2. 15 (m, 1H), 2.08 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.00 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 964.0 [M+H]+
실시예 136
화합물 E4의 방법을 참조하여 화합물 E136(백색 고체, 26mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42-11.01 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 15.1, 7.7 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 5H), 3.65-3.47 (m, 4H), 3.29-3.00 (m, 11H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 3H), 2.48-2.41 m, 3H), 2.22 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 447 [M/2+H]+
실시예 137
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E137(백색 고체, 35mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 2H), 4.75-4.36 (m, 6H), 4.28 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.13-3.85 (m, 7H), 3.63-3.36 (m, 4H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.81-2.56 (m, 6H), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.10 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 897.1 [M+H]+.
실시예 138
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E138(백색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.46 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 4.09-3.66 (m, 13H), 3.59 (s, 1H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.35 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.21-2.03 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.12 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 884.8 [M+H]+.
실시예 139
화합물 139d(30mg, 0.03mmol), NH4Cl(5.20mg, 0.09mmol), HATU(18.47mg, 0.05mmol) 및 DIPEA(12.56mg, 0.10mmol)를 DMF(1mL)에 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 역상 pre-HPLC로 분취하고 분리(포름산 시스템)하여 표제 화합물 E139를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 11.05-10.91 (m, 1H), 9.40-9.29 (m, 1H), 8.67-8.55 (m, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.79-7.66 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.34-7.22 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.14-3.02 (m, 3H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.64-2.55 (m, 4H), 2.40 (td, J = 4.2, 6.7 Hz, 3H), 2.35-2.27 (m, 4H), 2.15 (s, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 12H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.14-1.07 (m, 3H). MS m/z (ESI): 925.5 [M+H]+.
실시예 140
화합물 C-1의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물 E140(백색 고체, 100mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86-12.02 (m, 2 H), 10.99 (s, 1 H), 9.95-9.70 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 13.51, 7.52 Hz, 1 H), 7.54-7.44 (m, 1 H), 7.32 (d, J =4.89 Hz, 2 H), 7.29-7.15 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 14.43 Hz, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 5.12 (dd, J = 13.02, 4.95 Hz, 1 H), 4.47 (d, J =17.48 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 17.36 Hz, 2 H), 4.16 (d, J = 3.55 Hz, 3 H), 3.82 (d, J = 11.00 Hz, 2 H), 3.48-3.14 (m, 8 H), 2.99-2.73 (m, 4 H), 2.72-2.54 (m, 4 H), 2.21 (s, 5 H) 2.06-1.89 (m, 5 H), 1.83 (d, J =13.69 Hz, 8 H), 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3 H). MS m/z (ESI): 901.4 [M+H]+.
실시예 141
화합물 C-1의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물 E141(백색 고체, 95mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 11.01 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.73-7.49 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.25-7.18(m, 2 H), 7.13-7.03 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.12 (dd, J = 13.33, 4.77 Hz, 1 H), 4.48-4.40 (m, 1 H), 4.31-4.21 (m, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 4.28-4.13 (m, 1 H), 3.81 (s, 7 H), 3.51 (s, 1 H), 3.19 (d, J = 11.37 Hz, 7 H), 2.96-2.75(m, 4 H), 2.69-2.58 (m, 4 H), 2.33 (s, 1 H), 2.21 (s, 1 H), 2.05-1.88 (m, 5 H), 1.83 (d, J = 13.57 Hz, 8 H), 1.13 (t, J = 7.34 Hz, 3 H). MS m/z (ESI): 935.7 [M+H]+.
실시예 142
화합물 C-1의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물 E142(백색 고체, 21mg, 포름산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1 H), 11.18 (s, 1 H), 11.01 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 8.90 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.60-7.46 (m, 1 H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 5.11 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1 H), 4.42-4.35 (m, 1 H), 4.22 (d, J = 17.9 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.06-2.83 (m, 4 H), 2.62 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 2.57-2.54 (m, 1 H), 2.44-2.16 (m, 9 H), 2.18 (d, J = 15.4 Hz, 2 H), 2.03-1.97 (m, 1 H), 1.86-1.72 (m, 10 H), 1.62-1.51 (m, 9 H), 1.52-1.49 (m, 1 H), 1.36 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3 H). MS m/z (ESI): 945.7 [M+H]+.
실시예 143
화합물 C-1의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물 E143(21.3mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1 H), 11.02 (s, 1 H), 8.51-8.36 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.60-7.51 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.35-7.28 (m, 1 H), 7.25-7.18 (m, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 5.18-5.06 (m, 1 H), 4.34 (s, 1 H), 4.26-4.11 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.06-2.86 (m, 4 H), 2.76-2.64 (m, 3 H), 2.45-2.21 (m, 12 H), 2.05-1.93 (m, 1 H), 1.90-1.82 (m, 2 H), 1.77 (d, J=13.6 Hz, 9 H), 1.63-1.49 (m, 5 H), 1.06 (s, 3 H). MS m/z (ESI): 930.6 [M+H]+.
실시예 144
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E144(백색 고체, 10mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 28.5, 19.3 Hz, 4H), 3.87-3.70 (m, 9H), 3.59 (d, J = 23.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.59-2.45 (m, 3H), 2.32 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.16-2.02 (m, 3H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.31 (s, 2H), 1.11 (s, 2H), 1.02 (s, 3H). MS m/z (ESI): 910.8 [M+H]+.
실시예 145
화합물 E4의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E145(백색 고체, 6mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.32-8.14 (m, 2H), 7.91(s, 1H), 7.72 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.52 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.02(s, 1H), 4.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.98-3.81 (m, 11H), 3.69-3.64 (m, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 4H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H),2.67-2.63(m, 2H), 2.42-2.40(m, 2H), 2.23-2.16(m, 2H),1.92(s, 3H), 1.90(s, 3H), 1.14-1.11(m, 3H). MS m/z (ESI): 893.0 [M+H]+.
실시예 146
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E146(담황색 고체, 1.2mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.39-8.00 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.4, 4.0 Hz, 1H), 7.35-7.13 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09-3.82 (m, 10H), 3.79-3.61 (m, 4H), 3.52 (s, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.28 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 4H), 1.96 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). MS m/z (ESI):964.8 [M+H]+.
실시예 147
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E147(백색 고체, 10mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 13.0, 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.75-4.52 (m, 4H), 3.96 (dd, J = 42.1, 20.6 Hz, 16H), 3.69 (dd, J = 16.5, 10.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 13.3, 8.6 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 29.9, 18.0 Hz, 4H), 2.23 (ddd, J = 16.9, 14.3, 10.9 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 0.99 (s, 3H). MS m/z (ESI): 931.0 [M+H]+.
실시예 148
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E148(담황색 고체, 30mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.28-7.92 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 13.5, 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69-4.47 (m, 4H), 4.00-3.71 (m, 12H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.57-3.49 (m 1H), 3.25 (s, 2H), 2.96-2.89 (m, 3H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 3H), 2.32 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 7H), 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.05 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 947.9 [M+H]+.
실시예 149
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E149(담황색 고체, 42mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.85-7.68 (m, 2H), 7.52 (dt, J = 8.4, 4.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.6, 3.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 3H), 4.34 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.98-3.64 (m, 16H), 3.11 (s, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.21 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 0.89 (s, 3H). MS m/z (ESI):932.8 [M+H]+.
실시예 150
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E150(황색 고체, 34mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (br s, 1H), 12.11 (s, 1H), 8.41-8.21 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.64-4.55 (m, 3H), 4.34 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.94-3.75 (m, 13H), 3.19 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.06-2.95 (m, 5H), 2.86-2.74 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.24 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.08-1.89 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 898.8 [M+H] .
실시예 151
화합물 C-1의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물 E151(백색 고체, 41.92mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1 H), 11.92 (s, 1 H), 11.03 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 8.38-8.15 (m, 2 H), 7.62 (dd, J = 13.63, 7.52 Hz, 1 H), 7.57-7.48 (m, 1 H), 7.45-7.35 (m, 2 H), 7.34-7.18 (m, 3 H), 7.15-6.85 (m, 2 H), 5.13 (dd, J = 13.27, 4.83 Hz, 1 H), 4.69-4.50 (m, 3 H), 4.33 (d, J = 17.73 Hz, 1 H), 3.75 (s, 8 H), 3.44 (s, 3 H), 3.17 (d, J =10.15 Hz, 2 H), 3.01-2.86 (m, 1 H), 2.80-2.66 (m, 2 H), 2.65-2.55 (m, 3 H), 2.45-2.21 (m, 3 H), 2.09-1.86 (m, 3 H), 1.84-1.73 (m, 6 H), 1.10 (t, J = 7.40 Hz, 3 H). MS m/z (ESI): MS m/z (ESI): 920.5 [M+Na]+.
실시예 152
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E152(백색 고체, 51.1mg, 포름산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.27 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.40 (br s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.59-7.38 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.20, 4.40 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.74-2.30 (m, 15 H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.20 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 960.5 [M+Na] +.
실시예 153
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E153(백색 고체, 8mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (s, 1 H), 11.10 (s, 1 H), 11.01 (s, 1 H), 8.85 (dd, J=8.3, 3.4 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.55-7.46 (m, 2 H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.28-7.20 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.05-6.93 (m, 1 H), 6.94-6.93 (m, 1 H), 6.87-6.81 (m, 1 H), 6.31-6.28 (m, 1 H), 5.11 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1 H), 4.42-4.34 (m, 1 H), 4.26-4.11 (m, 4 H), 3.04 (d, J=10.9 Hz, 2 H), 2.99-2.85 (m, 1 H), 2.72-2.55 (m, 10 H), 2.47-2.28 (m, 8 H), 2.03-1.97 (m, 1 H), 1.90-1.72 (m, 10 H), 1.59 (dd, J=12.6, 8.2 Hz, 4 H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.08 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS m/z (ESI): 915.6 [M+H]+.
실시예 154
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E154(백색 고체, 31.3mg, 포름산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 4H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.40-4.21 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 5H), 2.34-2.31 (m, 10H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 11H), 1.61-1.58 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.6, 3H). MS m/z (ESI): 955.6 [M+H]+.
실시예 155
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E155(백색 고체, 5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27-8.16 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.59-7.41 (m, 5H), 7.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92-3.68 (m, 12H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69-2.65(m, 2H), 2.45-2.40(m, 2H), 2.29-2.26(m, 2H),1.92(s, 3H), 1.89(s, 3H), 1.88-1.87(m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.50-1.43(m, 2H), 1.16-1.09(m, 3H). MS m/z (ESI): 910.5 [M+H]+.
실시예 156
화합물 21의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E156(백색 고체, 6mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30-8.12 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 20.0, 10.0 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.43 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.83-4.64 (m, 2H), 4.02-3.88 (m, 8H), 3.73-3.49 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 3H), 3.02-2.91 (m, 3H),2.85-2.79 (m, 1H), 2.73-2.62(m, 3H), 2.37 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.25-2.21 (m, 1H),2.16-2.09 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.17-1.14 (m, 3H). MS m/z (ESI): 906.8 [M+H]+.
실시예 157
실온에서, 화합물 157d(30mg, 0.09mmol) 및 4c(54mg, 0.09mmol)를 일구 플라스크에 첨가한 다음, DCE(5mL)를 첨가하고, 이어서 순차적으로 AcOH(11mg, 0.18mmol) 및 TEA(27mg, 0.27mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이어서 NaBH(OAc)3(57mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 제거한 후, 조생성물을 prep-HPLC로 정제, 분리하여 표적 생성물 E157(담황색 고체, 30mg, 염산염)을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40-8.10 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.20-3.98 (m, 8H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.35 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.48 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 912.5 [M+H]+.
실시예 158
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E158(담황색 고체, 5.2mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18-8.02 (m, 2H), 7.93 (d, J = 31.0 Hz, 2H), 7.75-7.53 (m, 4H), 7.48 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 5.28-5.16 (m, 1H), 4.78-4.58 (m, 4H), 4.13-3.88 (m, 17H), 3.81-3.61 (m, 4H), 3.02-2.78 (m, 2H), 2.76-2.48 (m, 7H), 2.30-2.12 (m, 1H), 1.82 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 930.6 [M+H]+.
실시예 159&160
실시예 E67의 방법을 참조하여 표제 화합물 E159(백색 고체, 6mg, 염산염) & 화합물 E160(백색 고체, 10mg, 염산염)을 제조하였다.
E159: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 4.14-3.47 (m, 14H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.14-2.96 (m, 4H), 2.91 (ddd, J = 18.7, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.63 (s, 4H), 2.52 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.23-2.07 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.11 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 910.8 [M+H]+.
E160: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.51-7.36 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.15 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 38.1, 17.3 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.15-3.71 (m, 16H), 3.12-3.01 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.81-2.58 (m, 9H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.07 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 910.8 [M+H]+.
실시예 161
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E161(황색 고체, 8.11mg, 포름산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18-12.83 (m, 1H), 12.68-12.42 (m, 1H), 12.35-12.14 (m, 1H), 11.03-10.90 (m, 1H), 10.02-9.66 (m, 1H), 8.41-8.28 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 5.17-5.07 (m, 1H), 4.47 (br d, J = 17.4 Hz, 3H), 4.25 (br s, 3H), 4.20-4.13 (m, 4H), 3.84 (br s, 3H), 3.74-3.67 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 3H), 2.90 (br dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.09 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 918.5 [M+H]+.
실시예 162
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E162(황색 고체, 8mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.46-8.33 (m, 1H), 8.25-8.16 (m, 1H), 7.66-7.46 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 2H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.89-4.72 (m, 1H), 4.67-4.49 (m, 2H), 4.43-4.00 (m, 8H), 3.87-3.80 (m, 3H), 3.09-2.88 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.37-2.36 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.84-1.73 (m, 8H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 3H) MS m/z (ESI): 912.6 [M+H]+.
실시예 163
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E163(백색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.13 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.41 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.81-2.72(m, 1H), 2.71-2.40(m, 15H), 2.27-2.21(m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.91-1.88(m, 2H), 1.76(s, 3H), 1.73(s, 3H), 1.60-1.49(m, 3H), 0.90-0.88 (m, 3H). MS m/z (ESI): 897.5 [M+H]+.
실시예 164
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E164(백색 고체, 8mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.75-4.52 (m, 4H), 4.03-3.83 (m, 12H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 3H), 3.20-3.04 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.54-2.32 (m, 4H), 2.29-2.13 (m, 3H), 1.85 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.00 (s, 3H). MS m/z (ESI): 916.8 [M+H]+ .
실시예 165
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E165(황색 고체, 12mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 4.53 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.84 (m, 13H), 3.56 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.34 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). MS m/z (ESI): 916.9 [M+H]+.
실시예 166
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E166(황색 고체, 20mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.11 (s,1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J =7.5 Hz, 2H), 7.57 (t, J =7.5 Hz , 2H), 7.50 (d, J =7.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.0 Hz , 2H), 4.55 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.00-3.64 (m, 13H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz , 2H), 2.99-2.92 (m, 3H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.63-2.33 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). MS m/z (ESI): 917.7 [M+H]+.
실시예 167
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E167(담황색 고체, 5.0mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.88-4.50 (m, 4H), 4.06-3.83 (m, 12H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 3H), 3.18-3.02 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.41 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.26-2.12 (m, 3H), 1.80 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 916.4 [M+H]+.
실시예 168
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E168(백색 고체, 6mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.98 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.41-4.27 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.71-2.58 (m, 8H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.07 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 17.8 Hz, 6H), 1.64-1.56 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 930.7 [M+H]+.
실시예 170
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E170(백색 고체, 8mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 16.3 Hz, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.49 (s, 8H), 4.35 (dt, J = 47.8, 23.9 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.73-2.64 (m, 3H), 2.44-2.32 (m, 3H), 2.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 916.6 [M+H]+.
실시예 171
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E171(백색 고체, 6mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.03 (s, 1H), 8.39 (d, J = 29.2 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.52-7.36 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.79-4.42 (m, 2H), 4.22-3.82 (m, 10H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.26-3.04 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.82 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.43 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.15 (s, 3H). MS m/z (ESI): 917.5 [M+H]+.
실시예 172
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E172(백색 고체, 10mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16-8.01 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.53 (m, 5H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 23.5, 11.3 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 17.3 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.73-3.33 (m, 5H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.5, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 2.61-2.24 (m, 5H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 935.6 [M+H]+.
실시예 173
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E173(백색 고체, 3mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27-8.19 (m, 2H), 7.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.77-7.58 (m, 5H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.81-4.75 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.53-3.37 (m, 4H), 2.95-2.67 (m, 4H), 2.54-2.16 (m, 6H), 1.92 (s, 3H),1.89 (s, 3H), 1.15-1.13(m, 3H). MS m/z (ESI): 905.6 [M+H]+.
실시예 174
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E174(백색 고체, 6mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.64-4.44 (m, 5H), 3.98-3.70 (m, 15H), 3.50-3.29 (m, 4H), 2.87-2.75(m, 2H), 2.67-2.25(m, 8H), 2.25-2.07(m, 1H), 1.72(s, 3H), 1.70(s, 3H), 1.10-0.95 (m, 3H). MS m/z (ESI): 916.6[M+H]+.
실시예 175
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E175(백색 고체, 5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.24-8.23 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.61-7.44 (m, 5H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.20 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.74-4.56 (m, 5H), 4.05-3.91 (m, 16H), 3.72-3.60 (m, 4H), 2.99-2.91(m, 1H), 2.84-2.71(m, 3H), 2.66-2.48(m, 5H), 2.24-2.19(m, 1H), 1.86(s, 3H), 1.83(s, 3H), 1.19-1.05 (m, 3H). MS m/z (ESI): 930.7[M+H]+.
실시예 176
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E176(황색 고체, 14mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.14-3.85 (m, 16H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.49 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.25-2.20 (m 1H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.12 (s, 3H). MS m/z (ESI): 930.5 [M+H]+.
실시예 177
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E177(황색 고체, 5mg)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 12.5, 7.5 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 0.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 17.5 Hz, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.26-2.87 (m, 9H), 2.85-2.69 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.12-2.16 (m, 3H), 1.88 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 0.94-0.82 (m, 3H). MS m/z (ESI): 932.7 [M+H]+.
실시예 178
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E178(황색 고체, 6mg)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.07 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.95-2.89 (m, 3H), 2.84-2.72 (m, 9H), 2.52-2.41 (m, 4H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.04 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 916.7 [M+H]+.
실시예 179
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E179(황색 고체, 4.5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60-12.40 (m, 1H), 12.55-12.21 (m, 1H), 12.12-11.92 (m, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.84-9.62 (m, 1H), 8.40-8.31 (m, 1H), 8.21 (brs, 1H), 7.65 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 4.17 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.80-3.67 (m, 4H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 1H), 3.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.25 (brs, 1H), 3.14 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 5H), 1.85 (br s, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H). MS m/z (ESI): 923.5 [M+H]+.
실시예 180
화합물 E4의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E180(황색 고체, 6.6mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 11.06-11.01 (m, 1H), 8.46-8.35 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.49-7.49 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.22-5.14 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.81 (brs, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.04-2.87 (m, 5H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.60 (brs, 3H), 2.33-2.24 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.66-1.58 (m, 2H). MS m/z (ESI): 903.4 [M+H]+.
실시예 181&182&183&184:
화합물 E83을 SFC로 3회 분리하고(이동상: 초임계 CO2에서 80% H2O), 유속: 120g/분, 구배 시간: 12분, 총 시간: 120분, 단일 니들 주입량: 2.0mL) & (이동상: 초임계 CO2에서 80% EtOH+ACN (0.1%NH3H2O), 유속: 120g/분, 구배 시간: 20분, 총 시간: 40분, 단일 니들 주입량: 10.0mL) & (이동상: 초임계 CO2에서 30% EtOH+ACN(0.1% TEA), 유속: 100g/분, 구배 시간: 20분, 총 시간: 40분, 단일 니들 주입량: 10.0mL), 역상으로 분취(염산 시스템)하여 화합물 E181(황색 고체, 36.31mg, 염산염, 머무름 시간: 5.406분) & 화합물 E182(황색 고체, 53.5mg, 염산염, 머무름 시간: 6.466분) & 화합물 E183(황색 고체, 65.57mg, 염산염, 머무름 시간: 3.052분) & 화합물 E184(황색 고체, 44.13mg, 염산염, 머무름 시간: 4.406분)를 얻었다.
E181: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (br s, 1H), 11.70 (br s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.42 s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.75-7.61 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.25 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.93-4.88 (m, 2H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.26-3.19 (m, 4H), 2.98-2.79 (m, 4H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 6H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 881.6 [M+H]+.
E182: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (br s, 1H), 11.74 (br s, 1H), 10.99 (br s, 1H), 8.54-8.13 (m, 2H), 7.77-7.60 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.42-7.23 (m, 4H), 7.12 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.99-4.86 (m, 2H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.90 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.98-2.77 (m, 3H), 2.70-2.53 (m, 5H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 5H), 2.09-1.95 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 881.3 [M+H]+.
E183: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (br s, 1H), 11.73 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.68 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.43-7.24 (m, 4H), 7.12-6.91 (m, 2H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 2H), 4.39-4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.47 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.28-3.16 (m, 4H), 3.02-2.85 (m, 4H), 2.72 (br s, 1H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 3H), 2.19-2.05 (m, 5H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.12-1.00 (m, 3H). MS m/z (ESI): 881.3 [M+H]+.
E184: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (br s, 1H), 11.73 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.34-8.13 (m, 1H), 7.68 (br dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.43-7.24 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.95-4.89 (m, 2H), 4.42-4.24 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 3.28-3.20 (m, 4H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.66 (br s, 1H), 2.63- 2.55 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.26-2.11 (m, 5H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 881.6 [M+H]+.
실시예 185
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E185(백색 고체, 25mg)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.13 (d, J =4.80, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.18-3.21 (m, 6H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 8H), 2.25-2.20 (m, 3H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.61-1.59 (m, 2H). MS m/z (ESI): 898.4 [M+H]+.
실시예 186
실시예 E67의 방법을 참조하여 화합물 E186(담황색 고체, 45mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.46-4.27 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.05-2.60 (m, 5H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2, 3H). MS m/z (ESI): 907.3 [M+H]+.
실시예 187
실시예 E67의 방법을 참조하여 화합물 E187(백색 고체, 62.46mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14(s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.15-8.00 (m, 2H), 7.61-7.31 (m, 3H), 7.20-7.07 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.40-4,20 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 6H), 2.75-2.65 (m, 7H), 2.19-2.09 (m, 3H), 2.00-1.93 (m, 7H), 1.71-1.75 (m, 6H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.06 (br s, 3H). MS m/z (ESI): 881.4 [M+H]+.
실시예 188
실시예 E67의 방법을 참조하여 화합물 E188(백색 고체, 35mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.11-6.98 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.55-4.35(m, 2H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.56 (t, J =6.8, 2H), 2.55-2.53 (m, 5H), 2.03-1.99 (m, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.6, 3H). MS m/z (ESI): 907.4 [M+H]+.
실시예 189
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E189(담황색 고체, 200mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.20-7.92 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.42 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.96-3.59 (m, 16H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.60 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.40 (ddd, J = 26.4, 13.2, 4.3 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS m/z (ESI): 949.1 [M+H]+.
실시예 190
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E190(백색 고체, 8mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.17 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 13.9, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.09-4.91 (m, 1H), 4.76 (s, 3H), 4.48-4.29 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09-2.90 (m, 4H), 2.87-2.59 (m, 7H), 2.49-2.33 (m, 7H), 2.24 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.93 (t, J = 18.5 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.69-1.60 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 917.1 [M+H]+.
실시예 191
화합물 C-6의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E191(백색 고체, 10mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 13.9, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.84-4.77 (m, 2H), 4.40-4.28 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.10-2.93 (m, 4H), 2.87-2.51 (m, 8H), 2.47-2.32 (m, 7H), 2.24 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 3H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.68-1.55 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 911.0 [M+H]+
실시예 192
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E192(유백색 고체, 7.6mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40-4.31 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.93-2.52 (m, 16H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.09-2.04(m, 1H), 1.96-1.94(m, 2H), 1.74(s, 3H), 1.71(s, 3H), 1.65-1.58(m, 2H),0.76-0.74 (m, 3H). MS m/z (ESI): 931.0 [M+H]+.
실시예 193
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E193(백색 고체, 15mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.0 Hz,2H), 4.58-4.44 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.04-3.89 (m, 12H), 3.59-3.46 (m, 4H), 2.99-2.78 (m, 2H), 2.64-2.35 (m, 7H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). MS m/z (ESI): 932.2 [M+H]+.
실시예 194
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E194(담황색 고체, 10mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.10-7.95 (m, 3H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 14H), 3.92-3.75 (m, 6H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.82-2.54 (m, 8H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 949.1 [M+H]+.
실시예 195
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E195(담황색 고체, 72mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.51-12.43 (m, 1H), 12.14 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.35 (br s, 2H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.35 (br s, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.84-4.65 (m, 3H), 4.46 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.97-3.66 (m, 13H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.19 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 2.66-2.53 (m, 3H), 2.41 (ddd, J = 27.0, 13.6, 4.8 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.09-1.90 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 953.3 [M+H]+.
실시예 196
화합물 C-6의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E196(백색 고체, 7.2mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.24-11.92 (m, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.97-9.70 (m, 1H), 8.50-8.13 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 1H), 7.57-7.36 (m, 4H), 7.31-7.17 (m, 2H), 7.05 (br dd, J = 7.8, 11.3 Hz, 2H), 6.41 (br s, 1H), 6.29 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (br dd, J = 4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.94-3.73 (m, 1H), 3.98-3.65 (m, 1H), 3.52 (br t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 3H), 3.00-2.84 (m, 3H), 2.72 (br s, 2H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.58 (br d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.46-1.45 (m, 1H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 3H);MS m/z (ESI): 889.3 [M+H]+.
실시예 197
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E197(백색 고체, 4mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.25-8.19 (m, 2H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.08-3.50 (m, 15H), 3.13 (ddd, J = 57.2, 38.5, 9.1 Hz, 4H), 2.93 (ddd, J = 16.6, 11.1, 4.3 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.65 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 2.47-2.26 (m, 3H), 2.11 (dd, J = 28.7, 23.6 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.02 (s, 3H). MS m/z (ESI): 910.6 [M+H]+
실시예 198
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E198(백색 고체, 10mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 17.7, 9.9 Hz, 2H), 3.97-3.48 (m, 14H), 3.13 (s, 2H), 2.87-2.71 (m, 3H), 2.35 (ddd, J = 84.9, 44.7, 9.9 Hz, 6H), 2.07 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 0.88 (s, 3H). MS m/z (ESI): 933.6 [M+H]+
실시예 199
화합물 C-6의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E199(백색 고체, 4mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 18.6, 11.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.47 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (d, J = 76.6 Hz, 12H), 3.51-3.42 (m, 3H), 3.28-3.12 (m, 4H), 2.93 (ddd, J = 18.9, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.75-2.58 (m, 4H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.43 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.19 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.10 (s, 3H).MS m/z (ESI): 975.1 [M+H]+
실시예 200
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E200(백색 고체, 8mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.67-4.50 (m, 2H), 4.46-4.24 (m, 2H), 4.00-3.62 (m, 12H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 3H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.5-2.30 (m, 3H), 2.26 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.73 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 0.89 (s, 3H). MS m/z (ESI): 935.1 [M+H]+.
실시예 201
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E201(백색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.42 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 20.0, 5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H),5.29 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 4.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.28 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.07-2, 80 (m, 14H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 5H), 1.94(s, 3H), 1.92(s, 3H), 1.91-1.83(m, 2H). MS m/z (ESI): 917.0 [M+H]+
실시예 202
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E202(백색 고체, 30mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 27.5, 17.0 Hz, 2H), 4.04-3.45 (m, 14H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 3H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 3H), 2.33 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS m/z (ESI): 935.2 [M+H]+
실시예 203
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E203(백색 고체, 25mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04-11.92 (m, 2H), 10.98 (s, 1H), 8.53-8.21 (m, 1H), 8.17-7.97 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.43 (br s, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 5H), 3.70-3.56 (m, 7H), 3.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.62 (dd, J = 17.4, 7.3 Hz, 4H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.84 (d, J = 13.7 Hz, 6H), 1.12 (s, 3H). MS m/z (ESI): 891.0 [M+H]+
실시예 204
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E204(담황색 고체, 8.2mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J = 60.6 Hz, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.01-3.72 (m, 13H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.15-2.96 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.32 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.81 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 909.0 [M+H]+.
실시예 205
실시예 E67의 합성 방법을 참조하여, 표제 생성물 E205(담황색 고체, 3.6mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.50-8.02 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 17.1 Hz, 2H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.04-3.62 (m, 12H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.21-3.07 (m, 4H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55-2.38 (m, 3H), 2.28-2.16 (m, 3H), 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 929.1 [M+H]+.
실시예 206
실시예 E67의 합성 방법을 참조하여, 표제 생성물 E206(담황색 고체, 6.2mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 3H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.04-3.70 (m, 15H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.83-2.55 (m, 9H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 974.5 [M+H]+.
실시예 207
실시예 E111의 합성 방법을 참조하여, 표제 화합물 E207(백색 고체, 4.0mg)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.39-8.19 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.15-3.97 (m, 8H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 3H), 2.45 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.31-2.19 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.14 (t, J =7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 912.6 [M+H]+.
실시예 208
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E208(담황색 고체, 10mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 2H), 7.79-7.69 (m, 1H), 7.61-7.41 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 2H), 4.50 (q, J = 17.1 Hz, 2H), 4.14-3.75 (m, 16H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 909.0 [M+H]+.
실시예 209
실시예 E67의 합성 방법을 참조하여, 표적 생성물 E209(담황색 고체, 15mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 2H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 2H), 4.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.07-3.93 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.78-3.46 (m, 4H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.72 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.58-2.38 (m, 5H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 887.4 [M+H]+.
실시예 210
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E210(황색 고체, 1.5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 27.5, 17.0 Hz, 2H), 3.97-3.85 (m, 14H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.18-3.14(m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 5H), 2.21-2.18 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). MS m/z (ESI): 917.9 [M+H]+.
실시예 211
211d(20mg, 32.07umol)의 에틸렌글리콜(0.5mL) 용액에 2((10.14mg, 32.07umol)) 및 p-톨루엔술폰산(5.52mg, 32.07umol)을 첨가하였다. 그런 다음 반응 시스템을 80℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 시스템을 직접 분취하고 분리(포름산 시스템)하여 표제 화합물 E211(황색 고체, 2.6mg)을 얻었다. 1H NMR (400 M, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20-7.01 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.58-4.11 (m, 5H), 3.78 (s, 4H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 3H), 2.04-1.95 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 3H), 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 903.7 [M+H]+.
실시예 212
화합물 212c(135mg, 188.58umol)를 THF(2mL)에 용해시킨 후 PPh3(80.00mg, 3.05umol) 및 DEAD(45.00mg, 258umol)를 첨가하고 1분 동안 교반한 후, 화합물 189d-7(50.00mg, 179.7umol)을 첨가하고, 45℃, N2 보호 하에 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고, 추가적으로 prep-HPLC로 화합물 E212(백색 고체, 4.4mg)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 4.3Hz, 1H), 4.43-4.26 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.04-2.84 (m, 5H), 2.66-2.57 (m, 8H), 2.55-2.33 (m, 6H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.88-1.07 (m, 3H). MS m/z (ESI): 976.5 [M+H]+.
실시예 213
실시예 212의 방법을 참조하여 화합물 E213(백색 고체, 1.0mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (brs, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.06-5.12 (m, 1H), 4.42-4.24 (m, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 5H), 2.67-2.62 (m, 8H), 2.44-2.24 (m, 5H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.88-1.07 (m, 3H). MS m/z (ESI): 976.5 [M+H]+.
실시예 214
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E214(백색 고체, 10mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 14.3, 8.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.10-4.99 (m, 2H), 4.36 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.76 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 2.93-2.75 (m, 6H), 2.74-2.64 (m, 5H), 2.38 (dd, J = 13.0, 5.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.64 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 931.0 [M+H]+.
실시예 215
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E215(백색 고체, 4.4mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24-8.16 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 15.0, 5.0 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 20.0, 5.0 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.63-4.46 (m, 4H), 4.04-3.90 (m, 16H), 3.68-3.62 (m, 4H), 2.97-2.66(m, 8H), 2.58-2.47(m, 5H), 2.21-2.18(m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.22-1.10 (m, 3H). MS m/z (ESI): 944.5[M+H]+.
실시예 216
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E216(백색 고체, 4mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 30.7, 18.1 Hz, 4H), 4.09-3.58 (m, 17H), 3.10 (s, 2H), 2.96 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 13.0, 8.5 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.24-2.09 (m, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). MS m/z (ESI): 915.0 [M+H]+.
실시예 217
화합물 E67의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E217(백색 고체, 4mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 12.9, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.63-4.19 (m, 4H), 3.90 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 3.84-3.44 (m, 12H), 3.26 (s, 2H), 3.06 (dd, J = 14.1, 12.4 Hz, 2H), 2.89-2.64 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 3H), 2.27 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.10 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 0.97 (s, 3H). MS m/z (ESI): 901.0 [M+H]+.
실시예 218
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E218(백색 고체, 10mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50-7.92 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 1H), 7.51-7.21 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 2H), 4.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.99-3.65 (m, 13H), 3.51-3.34 (m, 1H), 3.27-3.11 (3, 2H), 3.01-2.73 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 3H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 3H), 1.70 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 8.7 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 932.1 [M+H]+.
실시예 219
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E219(백색 고체, 3.71mg)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.29-8.50 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 13.5, 5.2Hz, 1H), 4.36-4.16(m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.11 (m, 5H), 2.92-2.76 (m, 10H), 2.42-2.32 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.81(m, 5H), 1.66 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.3Hz, 3H). MS m/z (ESI): 931.4 [M+H]+.
실시예 220
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E220(백색 고체, 2.31mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.52- 8.33 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.55-7.33 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J = 6.8Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 13.2, 4.4Hz, 1H), 4.42-4.10 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 3H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 11H), 2.42-2.23 (m, 4H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H),1.70-1.50 (m, 8H), 1.11-1.02 (m, 3H). MS m/z (ESI): 917.4 [M+H]+.
실시예 221
화합물 C-1의 방법을 참조하여 화합물 E221(백색 고체, 4.55mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.49-8.39 (m, 1H), 8.34-8.23 (m, 1H), 8.12 (d, J = 11.7Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 6H), 2.45-2.35 (m, 5H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.66-1.50 (m, 3H). MS m/z (ESI): 889.5 [M+H]+.
실시예 222
실시예 E67의 방법을 참조하여 화합물 E222(백색 고체, 9.56mg 포름산염)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.66-7.51 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.14-5.13 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.40-4.19 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 3H), 2.99- 2.96 (m, 3H), 2.90-2.29 (m, 12H), 2.20-1.83 (m, 8H), 1.71 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.56-1.50 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3Hz, 3H). MS m/z (ESI): 974.5 [M+H]+.
실시예 223
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E223(백색 고체, 5mg, 염산염)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.19-8.00 (m, 2H), 7.59 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.45-7.21 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.91-3.63 (m, 14H), 3.50-3.34 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.92-2.66 (m, 4H), 2.56-2.51(m, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.80(s, 3H), 1.77(s, 3H), 1.07-0.98 (m, 3H). MS m/z (ESI): 897.8 [M+H]+.
실시예 224
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E224(백색 고체, 5.5mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.45 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 4H), 3.02-2.93 (m, 5H), 2.83-2.32(m, 12H), 2.17-1.78 (m, 6H), 1.70(s, 3H), 1.67 (s, 3H), 0.95-0.94 (m, 3H). MS m/z (ESI): 944.1 [M+H]+.
실시예 225
화합물 C-1의 방법을 참조하여, 표제 화합물 E225(백색 고체, 8mg, 염산염)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 2H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.94-2.53 (m, 15H), 2.44-2.34(m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.21(m, 2H), 2.09-1.94 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.72(s, 3H), 1.66-1.59 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 3H). MS m/z (ESI): 930.6[M+H]+.
이하 실시예를 결합하여 본 발명을 추가적으로 설명할 것이나, 단 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
생물학적 시험
실험 세포
본 특허에 사용된 세포주(WUXI APPTEC에서 제공)는 하기 표에 나타난 바와 같다.
화합물의 정중 억제 농도(IC50) 측정:
본 발명의 화합물의 IC50은 Promega 사의 CellTiter GLO 시약을 채택하여 측정하였다. 단계는 다음과 같다:
종양 세포주를 37ºC, 5% CO2의 인큐베이터에서 지정된 배지에서 배양하였다. 정기적으로 계대하고, 대수 성장기 처한 세포를 2000~4000개 세포/웰의 세포 밀도로 취하여 세포 시딩(seeding)에 사용하였다. 2일째에, 본 발명의 화합물을 연속 희석하여 세포에 첨가하고, 음성 대조는 DMSO이며, 블랭크 대조는 세포가 함유하지 않은 배양액이었다. 세포를 배양하는 마이크로플레이트를 다시 인큐베이터에 넣어 72시간 동안 계속 배양하고, CellTiter GLO 시약의 설명서에 따라 검출 시약을 세포 배양액에 첨가하고, EnVision 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer)에서 발광 신호를 검출하고, 세포 활성 측정을 수행하였다.
본 발명의 화합물의 세포에 대한 성장 억제는 Prism Graphpad 소프트웨어를 통해 플로팅하고 본 발명 화합물의 IC50을 통계하였다. 구체적인 데이터는 아기 표 5 및 표 6에 나타난 바와 같다:
화합물 구조 DTC IC50 (nM) LTC IC50 (nM) Parental
IC50
(nM)		 WT IC50 (nM) A431
IC50 (nM)
C-2 42.8 82.9 73.8 531.0 1380.2
E3 14.3 46.6 521.4 287.0
E4 6.6 37.6 >4000 >4000 2063.0
E10 15.5 28.4 54.9 101.0 1213.4
E13 19.6 66.5 >4000 >4000 >4000
E24 35.4 70.6 1262.2 1554.9 1460.5
C-3 43.7 129.3 475.2 586.9 1206.2
E25 13.7 57.2 1206.4 1372.9 1263.3
C-4 41.7 70.7 142.5
E26 8.0 53.5 545.8 517.1 1087.2
C-5 22.5 102.7 569.5 1625.4 1229.7
E19 8.9 61.1 >4000 >4000 1072.0
E20 5.6 54.3 >4000 >4000 1270.4
C-1 28.0 199.2 376.2 380.1 2820.5
E11 17.1 61.3 146.8 236.4 >4000
E15 10.6 120.4 >4000 >4000 >4000
E16 55.6 347.6 >4000 >4000 >4000
E23 9.4 105.5 >4000 >4000 >4000
C-6 7.8 33.6 93.0 79.2 341.7
E21 1.9 16.8 410.0 636.0 1007.5
E27 3.3 29.8 375.0 937.0 1192.0
E28 11.2 57.9 695.0 955.0 1393.0
E29 14.0 20.9 1372.0 1001.0 1021.0
E30 1.6 11.9 410.0 636.0 1021.0
E9 5.6 11.2 20.7 28.4 392.5
E12 18.3 111.2 >4000 >4000 >4000
E14 7.8 55.2 84.2 69.0 376.6
E17 3.7 15.5 23.4 25.1 283.1
E18 30.9 266.4 786.2 723.8 2179.2
화합물 DTC
IC50(nM)		 LTC
IC50(nM)		 DC
IC50(nM)		 Parental IC50(nM) WT IC50(nM) A431
IC50(nM)
E7 42.7 14.9 270.8 133.6
E22 34.1 4.1 384.7 275.2 1049.6
E34 16.9 2.5 1259.6 1483.7
E35 5.59 25.7 8.9 2501.9 1641.2
E36 9.49 24.7 3.1 540.9 1132.9
E37 4.84 15.3 3.1 1073.3 1206.4
E38 6.23 16.5 3.4 461.0 1018.3
E39 19.2 4.2 250.0 927.5
E40 17.5 4.9 131.1 260.2 1213.1
E41 44.4 8.2 1058->4000 2238.9
E42 43.4 5.6 90.7 1140.5
E43 15.8 6.6 121.6 330.3 1064.2
E44 17.9 6.6 >4000 3493.1
E45 21.2 8.5 221.2 585.3 1243.3
E46 10.1 17.7 9.2 1199.1 1605.8
E47 36.9 9.5 461.0 >4000
E48 15.5 22.8 10 1021.5 1024.1
E49 53.1 10.1 >4000 3768.2
E50 21.9 58.1 12.6 1261.3 1345.2
E51 57.8 14 >4000 1087.7
E52 41.7 15.2 >4000 1041.6
E54 51.4 20.3 352.7 1178.9
E57 72.5 456.0 22.1 >4000 >4000
E59 67.1 22.7 1321.3 1441.9
E60 77.1 39.7 >4000 >4000
E61 280 621.4 37.8 >4000 >4000
E62 96.1 51.1 >4000 >4000
E63 7.31 49.3 2.6 658.6 1152.3
E64 41.5 11.7 >4000 >4000
E65 35.3 266.6 15.8 1734.2 1057.9
E66 59.7 10.6 2491.9 1985.2
E67 4.09 20.6 4.4 306.3 2487.4
E68 >4000 18.6 >4000 >4000
E69 15.3 114.3 0.7 167.5 343.8
E70 >4000 0.7 266.6 1253.9
E71 62.3 54.4 719.3 1548.9 >4000
E74 160.3 37.6 >4000 >4000
E75 26.3 64.2 20.2 80.3 >4000
E76 146.8 30.1 >4000 >4000
E77 16.3 44.6 13.5 67.6 650.6
E82 17 161.6 9.1 781.0 1778.2
E83 18.0 1.2 1448.5 1469.7
E84 85.5 25.4 >4000 1970.2
E85 53.0 13.7 1876.3 1372.1
E86 40.7 196.8 33 211.6 1671.3
E87 11.5 51.8 5.3 >4000 3797.0
E88 59.9 9.1 2700.5 1613.6
E89 89.5 1037.0 79.9 1152.4 3646.2
E90 142.8 13.1 2067.4 3698->4000
E91 18.5 115.4 5.2 304.9 1425.7
E92 72.6 12.7 691.6 1165.1
E93 9.74 68.6 15 75.4 826.7
E94 57.0 40.2 50.6 524.4
E95 5.37 48.4 1815->4000 1730.2
E97 45.6 173.1 20.6 1059.7 1074.4
E98 15.5 45.2 5 566.3 1165.4
E100 1131.9 515.2 1231.1 >4000
E101 51.6 6.8 1693.7 1435.7
E103 5.54 21.8 4.6 639.4 1010.4
E104 43.8 9.1 2270.2 >4000
E105 2058.2 10.5 1491.2 1966.3
E106 226.0 16.8 >4000 1370.6
E107 158.1 12.1 >4000 1336.2
E108 10.5 76.7 3.2 1750.5 3545.3
E109 10.5 83.3 6.5 >4000 1137.8
E110 6.55 56.5 2.4 >4000 1140.7
E112 18.4 85.4 10.7 >4000 1374.8
E115 5.19 24.4 1.4 779.2 1161.7
E116 7.32 56.3 4.3 >4000 1221.5
E118 111.6 6.3 >4000 1338.4
E119 67.3 5.6 >4000 1398.7
E120 14.74 114.9 2165->4000 1556->4000
E122 109.9 3.4 2654.6 1093.5
E123 3.98 28.2 1473.2 1688.0
E124 6.8 106.3 106.1 3966.5 1265.7
E125 20.3 103.6 18.4 >4000 >4000
E126 18.9 72.3 44 >4000 >4000
E127 79.6 8.7 594.7 1270.0
E129 6.13 47.7 3.3 888.9 1331.2
E137 11.5 76.3 6.6 1081.4 1274.8
E138 70.6 13.7 2501.0 1097.9
E139 694.3 60.9 554.1 962.7
E140 7.97 54.6 8.1 >4000 >4000
E141 50.3 14.7 >4000 >4000
E142 1101.5 123.8 791.7 >4000
E143 25.5 3.3 344.6 1062.7
E144 105.0 35.2 1204.5 1371.2
E145 505.5 79.1 >4000 1113.3
E146 15.7 55.8 5.6 188.2 908.1
E147 2004.0 56.1 1572.9 >4000
E148 >4000 9.3 >4000 >4000
E149 3482.8 37.2 1290 >4000
E151 3.85 56.1 6.7 >4000 3158.1
E152 7.63 227.4 16.2 >4000 1469.7
E153 65.9 26.3 >4000 >4000
E154 3429.0 446.3 >4000 >4000
E155 921.4 121.7 3979.1 2092.2
E156 10.7 217.5 16.7 >4000 1542->4000
E157 11.2 103.3 33.7 3777.5 3171.1
E158 33 2756.8 729.9 1196->4000
E159 21.9 1.4 646.0 1853.2
E160 2.89 14.3 0.8 1292.8 2411.0
E161 134.8 2 1186.2 1289.4
E164 >4000 7.7 >4000 >4000
E165 780 >4000 4.2 >4000 >4000
E167 37.8 3049.5 1.5 975.2 1100.6
E168 >4000 1.1 505.7 1222.9
E170 >4000 3.5 >4000 >4000
E171 >4000 6.3 >4000 >4000
E172 >4000 2.4 1073.4 >4000
E173 181.1 21.7 1525.5 >4000
E176 >4000 2.4 >4000 >4000
E177 >4000 15.7 >4000 >4000
E179 5.94 44.6 1.3 152.6 1165.0
E180 5.35 22.6 2.4 887.7 1098.6
E181 1.76 6.3 0.7 1107.5 1134.7
E182 3.87 41.0 6 1078.8 1330.7
E183 3.16 9.6 1 1007.4 1540.5
E184 127.8 20.5 1034.2 1780.5
E185 18.8 144.3 20.3 1649.5 1831.7
E187 50.3 19.5 814.8 1464.5
E189 >4000 0.8 495.5 1005.6
E191 69.2 3.1 947.3 1145.4
E192 >4000 43.8 >4000 >4000
E193 >4000 14.9 1323.7 >4000
E194 >4000 0.5 535.2 1364.4
E205 6.87 51.7 9.9 >4000 1047.6
E208 531.5 16.1 1010.6 1353.6
E211 59.2 3298.2 >4000
E213 >4000 8.6 1356.1 >4000
E214 >4000 3.4 615.8 1463.2
E216 >4000 1.0 926.3 >4000
E217 >4000 0.9 622.8 >4000
E218 >4000 1.0 2088.6 >4000
E219 >4000 0.9 829.4 >4000
E220 >4000 4 >4000 >4000
E221 12.1 22.5 6.4 1747.7 >4000
E222 89.7 <0.24 132.9 >4000
E223 69.4 11.5 >4000 >4000
E224 >4000 0.9 654.3 >4000
화합물 DC
IC50(nM)		 LC
IC50(nM)		 D
IC50(nM)		 L
IC50(nM)		 DT
IC50(nM)		 LT
IC50(nM)
C-2 15.5 49.5 4.5 17.1 13.3 20.9
E4 4.8 23.0 2.1 6.7 5.5 7.4
E13 20.4 128.1 6.1 23.5 7.7 16.5
E20 2.7 19.4 1.7 5.2 7.0 10.0
E15 9.1 54.4 5.3 20.1 13.7 20.7
E12 16.2 105.7 7.8 37.8 24.8 36.0
E95 1.3 16.9 0.8 6.6 4.0 3.5
E120 3.2 33.9 1.8 16.6 7.8 9.3
E123 0.4 3.6 0.3 1.4 3.0 2.8
E158 0.1 1.3 0.2 0.6 15.3 69.1
표 5, 6 및 7의 데이터에 따르면, 본 발명에 기재된 실시예의 화합물은 다양한 EGFR 돌연변이형 BaF3 세포 증식 활성 시험에서 우수한 억제 효과 및 선택성을 갖는다고 도출하였다.
EGFR 단백질 풍부도 분석
인간 EGFR-DTC, EGFR-LTC 및 EGFR-DC를 안정적으로 발현하는 마우스 Ba/F3 세포를 배양 접시에서 배양하였으며, 배지는 10% 소태아 혈청(FBS, Biological Industries, 제품 번호 04-001-1A), 0.1% 페니실린/스트렙토마이신 용액(P/S)을 포함하는 RPMI-1640(Gibco, 제품 번호 11875093)이고, 온도 37℃, 상대 습도 95% 및 5% CO2의 멸균 인큐베이터에 넣고 배양하였다. 지수 성장기의 세포를 12웰 플레이트(Corning, 제품 번호 3513)에 50,000개 세포/웰의 밀도로 접종하고, 각 웰에 1mL의 배지를 첨가하였다. 24시간 후, 본원에 개시된 다양한 농도의 화합물을 최종 농도 0.1%의 DMSO로 세포가 접종된 웰에 첨가하였다. 24시간 후, 세포를 SDS 용해 용액(1.45g SDS, 0.2g 트리스 염기, 6mL 글리세롤, 20mg 브로모페놀 블루, 310mg DTT, d2H2O를 40mL에 정용)에 용해시키고, 표준 분자 생물학 기술 Western blot 면역 블롯팅 방법을 통해 EGFR 수준을 검출하고 분석하였다. 세포 용해액을 95℃에서 8분 동안 끓이고, 고르게 혼합하여 원심분리한 후, 세포 용해액 내의 총 세포 단백질을 SDS-PAGE(GenScript, 제품 번호 M00654)를 통해 NC 멤브레인(GE, 제품 번호 1060002)으로 옮기고 블롯팅하였으며, 실온 하에 차단 버퍼(TAKARA, 제품 번호 T7131A)에서 60분 동안 폐쇄적으로 인큐베이션하고, 4℃에서 일차 항체와 함께 밤새 인큐베이션하였으며, 사용된 항체는 다음과 같다: 항-EGFR(#4267S, 1:1000), 항 phoso-EGFR(#3777S, 1:1000), 항 GAPDH(#5174S, 1:10000), 항 Actin(#5125S, 1:10000)(모두 Cell Signaling Technology에서 구입). 실온에서 TBST로 매회 10분씩 3회 세척하였다. 그 후, 실온에서 이차 항체(#7074S, 1:10000, Cell Signaling Technology에서 구입)를 함유하는 차단 버퍼에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 실온에서 TBST로 매회 10분씩 3회 세척하고, 마지막으로 화학발광 기질로 현상하고, Azure c300을 사용하여 이미징하였다.
EGFR-DTC， EGFR-LTC， EGFR-DC 분해에 대한 본 발명의 화합물의 DC50<50nM이고, 바람직하게는 DC50<20nM이며, 더욱 바람직하게는 DC50<10nM, 더욱 바람직하게는 DC50<5nM이다. 구체적인 결과는 표 8을 참조한다:
화합물 EGFR-DTC EGFR-LTC EGFR-DC
DC50(nM) Dmax DC50(nM) Dmax DC50(nM) Dmax
E4 2.27 96% 6.26 91% 18.6 75%
E5 9.31 86% <1 93% 　 　
E6 3.37 70% 10.1 89% 　 　
E95 3.02 91% 2.13 94% 10.1 98%
E120 7.17 86% 13.1 85% 　 　
E123 1.06 97% 2.6 95% 1.12 97%
위의 내용은 구체적인 바람직한 실시양태를 결합하여 본 발명에 대해 더욱 상세히 설명한 것으로서, 본 발명의 구체적인 실시 내용이 이러한 설명에만 의해 한정되는 것으로 인정해서는 안 된다. 본 발명의 당업자에게, 본 발명의 사상을 벗어나지 않은 전제 하에, 여러개의 간단한 추론 또는 대체를 할 수 있으며, 모두 역시 본 발명의 보호범위에 속하는 것으로 간주되어야 한다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물:

    상기 식에서,
    PIN은
    또는 로 표시되고,
    Q는 C(Rq1)3, C(O)Rq1, S(O)Rq1, SO2Rq1, P(O)Rq1Rq2 또는 NRq1Rq2이고, Rq1 및 Rq2는 각각 독립적으로 수소, 아미노, -C1-5 알킬렌 Rqn, -할로겐화 C1-5 알킬렌 Rqn, -C1-5 알콕실렌 Rqn, -C3-8 시클로알킬 Rqn, -3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌 Rqn, -C(O)Rqn, -S(O)Rqn, SO2Rqn, -C(O)NR00Rqn, -NR00C(O)Rqn 및 -SO2NR00Rqn으로부터 선택되며;
    Rqn은 수소, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    J1은 N 또는 CRJ1이고, J2는 N 또는 CRJ2이며, J3은 N 또는 CRJ3이고, J4는 N 또는 CRJ4이며;
    V1은 N 또는 CR1이고, V2는 N 또는 CR2이며, V3은 N 또는 CR3이고, V4는 N 또는 CR4이며;
    R1, R2, R3, R4, RJ1, RJ2, RJ3 및 RJ4는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 카르복시, 니트로, 할로겐, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
    R3 및 R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하거나;
    RJ2 및 RJ3은 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하거나, RJ3 및 RJ4는 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며, 치환이란 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-8 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고;
    K1은 N 또는 CRk1이고, K2는 N 또는 CRk2이고, K4는 N 또는 CRk4이며,
    Rk1, Rk2 및 Rk4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, -C(O)NRaRb, 할로겐, C1-10 알킬, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, -O-C3-8 시클로알킬, -O-3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    Rk3은 수소가 아니고, Rk3은 -X1-Rx로 표시되며,
    X1은 O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CRx1Rx2)x-, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되고;
    Rx는 -(CRx3Rx4)x2-Rxn 또는 중수소로 표시되며,
    Rx1, Rx2, Rx3, Rx4 및 Rxn은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 히드록시, 아세틸, 할로겐, 니트로, 알데하이드, 카르복시, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rx1 및 Rx2는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
    x 및 x2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, x 및 x2는 동시에 0이 아니거나;
    RJ3 및 Rk3은 연결되어 화학 결합을 형성하고;
    L5 및 L6은 각각 독립적으로 O, S, NR00, C(O)NR00, NR00C(O), C1-10 알킬렌, 할로겐화 C1-10 알킬렌, C1-10 알콕실렌, C2-10 알케닐렌 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되며;
    고리 A는 포화 또는 불포화 모노시클릭 알킬렌, 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 폴리시클릭 알킬렌 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴렌이고;
    고리 B는 포화 또는 불포화 모노시클릭 알킬렌, 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 폴리시클릭 알킬렌 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴렌이며;
    R은 화학 결합, 포화 또는 불포화 모노시클릭 알킬렌, 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 폴리시클릭 알킬렌 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴렌, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, 중수소, 할로겐, =O, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 모노스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
    Linker는 존재하지 않거나, Linker는 C1-20 알킬렌 사슬로 표시되며, 어느 하나 이상의 메틸렌은 선택적으로 하나 이상의 RL에 의해 대체될 수 있고, RL은 동일하거나 상이하며, RL은 O, S, NR00, -C(O)-, SO, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -CR00＝CR00-, -C≡C-, -(CH2)r-, C3-8 시클로알킬렌 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴렌, C6-10 아릴렌 및 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되고; 임의의 메틸렌은 1개 또는 2개의 RL’에 의해 치환될 수 있으며, RL’는 동일하거나 상이하며, 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 아세틸, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나, 2개의 RL’는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 C3-8 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고; r은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    E는 다음과 같이 표시되며:

    G1은 N 또는 CRG1이고, G2는 N 또는 CRG2이며, G3은 N 또는 CRG3이고, G4는 N 또는 CRG4이며;
    RG1, RG2, RG3 및 RG4 중 하나는 W에 연결되고, 나머지는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 아미도, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    고리 D가 존재하지 않으면, L7은 G1이 위치한 방향족 고리에 있는 C 원자 또는 N 원자에 연결되거나, 고리 D는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 또는 치환 또는 비치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴이고; 치환이란 C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이 각각 원자가가 허용하는 범위 내에서 선택적으로 1, 2 또는 3개의 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 시아노, 니트로, 아미도, 아미노 및 아세틸로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하거나;
    고리 D는 이며,
    G5, G6 및 G7은 선택적으로 1 또는 2개의 RG에 의해 치환되는 O, S, N 또는 C 원자이고, RG는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 아세틸, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나; 2개의 RG는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 C=O, 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;
    Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 O, S 또는 NR00으로부터 선택되고; Z5는 CR00 또는 N이거나; Z5가 위치한 고리는 존재하지 않으며;
    L7은 화학 결합, O, S, NR00, C(O)NR00, NR00C(O), C1-5 알킬렌, 할로겐화 C1-5 알킬렌, C1-5 알콕실렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고;
    W는 화학 결합, O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CR00＝CR00-, -C≡C-, -(CR23R24)r2-, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클릴렌, C6-10 아릴렌 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴렌이며;
    Ra, Rb, R00, R01, R02, R03, R04, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRcRd, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    또는, R01, R02, R03 및 R04는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하거나; R23 및 R24는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하거나; Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;
    r2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 또는 할로겐화 C1-5 알킬이거나; Rc 및 Rd는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;
    상기 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 모노시클릭, 모노시클릭 헤테로시클릴, 폴리시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴은 비치환되거나 원자가가 허용하는 범위 내에서 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 B2 그룹의 기로부터 선택되는 기에 의해 치환되며, 상기 B2 그룹의 기는 수소, =O, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, NReRf, 3원 내지 8원 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 및 할로겐화 C1-5 알킬이며;
    단, PIN이 화학식 (Ia)이고 Q가 S(O)2-이소프로필인 경우, Rk3 및 Rk4는 모두 메틸이 아니고;
    PIN이 화학식 (Ib)이고, 고리 B는 이며, Q는 P(O)(CH3)2이고, J1, J2, J3, J4, V3, K1은 CH이며, V1 및 V2는 N인 경우, R4는 브롬이 아니거나, Rk3 및 Rk4는 모두 메틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    E는 다음과 같이 표시되며:

    R1, R2, R3, R4, RJ1, RJ2, RJ3 및 RJ4는 각각 독립적으로: 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 카르복시, 니트로, 할로겐, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    또는, R3 및 R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하고;
    또는, RJ2 및 RJ3은 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하거나, RJ3 및 RJ4는 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며,
    치환이란 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-8 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고;
    x 및 x2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, x 및 x2는 동시에 0이 아니며;
    또는, RJ3 및 Rk3은 연결되어 화학 결합을 형성하고;
    Linker는 로 표시되며,
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 -RL1-(CR21R22)n3-RL2-(CR31R32)n2-로 표시되고;
    RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 화학 결합, O, S, NR00, -C(O)-, SO, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CR41R42)r-, -(CR41R42)r-O-, -O-(CR41R42)r-, C3-8 시클로알킬렌 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌, C6-10 아릴렌 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되며;
    n2, n3 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R21, R22, R31, R32, R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; R21 및 R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
    L5 및 L6은 각각 독립적으로 O, S, NR00, C(O)NR00, NR00C(O), C1-10 알킬렌, 할로겐화 C1-10 알킬렌, C1-10 알콕실렌, C2-10 알케닐렌 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되며;
    W는 화학 결합, O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CR23R24)r2-, C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌, C6-10 아릴렌 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴렌이고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; R23 및 R24는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하고; r2는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    Z1은 CH 또는 N이고, Z2는 CRz1Rz2, NR00 또는 C(O)이며;
    Rz1 및 Rz2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rz1 및 Rz2는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
    G1은 N 또는 CRG1이고, G2는 N 또는 CRG2이며, G3은 N 또는 CRG3이고, G4는 N 또는 CRG4이며;
    RG1, RG2, RG3 및 RG4 중 하나는 W에 연결되고, 나머지는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 할로겐, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R00, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRcRd, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 또는 할로겐화 C1-5 알킬이거나; Rc 및 Rd는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며;
    상기 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 모노시클릭, 모노시클릭 헤테로시클릴, 폴리시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 범위 내에서 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 B2 그룹의 기로부터 선택되는 기에 의해 치환되며, 상기 B2 그룹의 기는 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, NReRf, 3원 내지 8원 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 및 할로겐화 C1-5 알킬이며;
    단, PIN이 화학식 (Ia)이고 Q가 S(O)2-이소프로필인 경우, Rk3 및 Rk4는 모두 메틸이 아니고;
    PIN이 화학식 (Ib)이고 고리 B가 피라진인 경우, Rk3 및 Rk4는 모두 메틸이 아닌,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Rk2 및 Rk4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미도, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-3 알킬렌 OC1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-3 알킬렌 OC 1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클로알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3 또는 그 이상의 중수소, 히드록시, 시아노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되거나; Rk1 및 Rk2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-3 알킬렌 OC1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클로알킬이고; 바람직하게는, Rk2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -O-옥세타닐이며; 바람직하게는, RK4는 수소, 중수소, 아미도, 시아노 또는 C1-5 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 할로겐화 C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시이고/이거나;
    X1은 O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)O-, -CH＝CH-, -C≡C-, C1-5 알킬렌, C3-6 시클로알킬렌, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 5원 내지 6원 헤테로아릴렌 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택되고, R00은 수소 또는 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필; 바람직하게는 수소 또는 메틸)로부터 선택되고/되거나;
    Rk3은 F, Cl, Br, I, 히드록시, 시아노, 알데하이드, 니트로, 카르복시, 아세틸, SOC1-5 알킬, SO2C1-5 알킬, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, -OC3-6 시클로알킬 및 -O-3원 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, Rk3은 히드록시, 시아노, 알데하이드, 니트로, 카르복시, 아세틸, -CO 아미노 또는 -SO2 메틸이거나; Rk3은 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이거나; Rk3은 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, -O-C3-6 시클로알킬 또는 -O-3원 내지 6원 헤테로시클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-5 알킬렌, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고/되거나;
    R4는 히드록시, 시아노, 아세틸, 카르복시, 니트로, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이고; 상기 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴은 선택적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R41에 의해 치환되거나; R4는 할로겐, C(O)NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 7원 내지 11원 스피로시클릴 또는 8원 내지 12원 스피로헤테로시클릴이고, 상기 C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 7원 내지 11원 스피로시클릴 또는 8원 내지 12원 스피로헤테로시클릴은 선택적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R41에 의해 치환되며; 바람직하게는, R4는 불소, 염소, 브롬, 아미노, 아미도, 아세틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 시클로펜틸, 트리플루오로메틸 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, R4는 수소, -O-C0-5 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -OC0-5 알킬렌-3원 내지 8원 헤테로시클릴이며; 바람직하게는 R4는 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 바람직하게는 R4는 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피롤릴, 시클로헥실, 옥사닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되며; R41은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, OC3-8 시클로알킬 및 -O-3원 내지 8원 헤테로시클릴(R41은 바람직하게는 수소, 중수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 시클로펜틸, 아자시클로펜틸, 임)로부터 선택되고/되거나;
    고리 A는 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 7원 내지 16원 스피로 헤테로시클릴렌, 7원 내지 14원 축합 헤테로시클릴렌, 7원 내지 10원 브릿지 헤테로시클릴렌, 페닐렌, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴렌 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; 바람직하게는 고리 A는 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌이며; 바람직하게는 고리 A는 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌이고/이거나;
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 포름산염 또는 트리플루오로아세트산이고/이거나;
    Linker는 로 표시되고, L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 -RL1-(CR21R22)n3-RL2-(CR31R32)n2-로 표시되며; RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 화학 결합, O, NR00, -C(O)-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CR41R42)r- 또는 C3-8 시클로알킬렌이고; n2, n3 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소, 아세틸, 할로겐, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 또는 C6-10 아릴로부터 선택되거나; R21 및 R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성하고; 바람직하게는, Linker는 로 표시되고, L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 -RL1-(CR21R22)n3-RL2-(CR31R32)n2-로 표시되며; RL1은 각각 독립적으로 화학 결합, O, NR00, -C(O)-, -(CR41R42)r- 또는 C3-8 시클로알킬렌이고; RL2는 각각 독립적으로 화학 결합, O, NR00, -C(O)-, -CH=CH-, -C≡C-, C3-8 시클로알킬렌이며; n2, n3 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬로부터 선택되거나; R21 및 R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성하는,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Rk2는 -CONH2인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X1은-(CRx1Rx2)x-이고; Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 및 C1-5 알콕시로부터 선택되거나, Rx1 및 Rx2는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 C3-6 시클로알킬(바람직하게는 시클로프로파닐 또는 시클로부타닐) 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬(바람직하게는 옥세타닐)을 형성하고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4인,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Rx는 수소, 시아노, 히드록시, 아세틸, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 벤젠, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Rk3은 -X1-Rx로 표시되고, X1은 C3-8 시클로알킬렌, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌, C6-10 아릴렌 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되며; Rx는 -(CRx3Rx4)x2-Rxn으로 표시되고, Rx3, Rx4, Rxn은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 히드록시, 아세틸, 할로겐, 니트로, 알데하이드, 카르복시, 아미노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬티오, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나; Rx1 및 Rx2는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며; x2는 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  8. 제3항에 있어서,
    X1은 5원 내지 6원 헤테로아릴렌 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고;
    Rx는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2인,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  9. 제2항에 있어서,
    Rk3은 , , 또는 로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이고; 바람직하게는, Rk3은 0, 1 또는 2개의 Rb로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴이고, Rb는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로부터 선택되는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  10. 제2항에 있어서,
    고리 A는
    또는
    로 표시되고, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며, t1, t2, t3, t4는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, t5, t6은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; 단, t1과 t3은 동시에 0이 아니고, t2와 t4는 동시에 0이 아닌,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  11. 제3항에 있어서,
    고리 A는
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  12. 제2항에 있어서,
    R은 화학 결합이거나, R은 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 7원 내지 16원 스피로 헤테로시클릴렌, 7원 내지 10원 비시클릭 축합 헤테로시클릴렌, 7원 내지 10원 브릿지 헤테로시클릴렌, 5원 또는 6원 헤테로아릴렌 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; 바람직하게는, R은 화학 결합이며; 바람직하게는, R은 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴렌이고, 바람직하게는 R은 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이며; 바람직하게는 R은 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌 또는 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, 중수소, 할로겐, =O, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 동일한 C 원자가 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  13. 제2항에 있어서,
    R은
    , , 또는 로 표시되고,
    고리 C1은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠이고, 고리 C2는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노헤테로시클릭이며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴, 벤젠, 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 모노헤테로시클릭은 각각 선택적으로 0, 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소, D, 할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C3-8 시클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로시클로알킬, 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고; 바람직하게는, 고리 C2는 5원 내지 7원 아자시클로이며;
    Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, Y7 및 Y8은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며, s1, s2, s3 및 s4는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, s5 및 s6은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; 단, s1과 s3은 동시에 0이 아니고, s2와 s4는 동시에 0이 아닌,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  14. 제12항에 있어서,
    고리 C1은 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진으로부터 선택되고; 고리 C2는 시클로펜탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 시클로헥산, 옥산 알칸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로부터 선택되고/되거나;
    R은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되며, 는 Linker와 연결되고, 다른 일단은 고리 A와 연결되거나, 는 고리 A와 연결되고, 다른 일단은 Linker와 연결되고/되거나;
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 -RL1-(CH2)n5-RL2-(CH2)n6-으로부터 선택되고, RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 O, S, NR00, -C(O)-, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)NR00-, -NR00C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O- 및 (CH2)r4이며; n5, n6 및 r4는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R00은 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸)이며;
    바람직하게는, RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 화합 결합, 5원 또는 6원 헤테로아릴렌, 페닐렌, C3-8 시클로알킬렌, C3-8 헤테로시클릴렌, CH2, CH2CH2, OCH2CH2, CH2CH2O, CH2CH2CH2, 비닐리덴, 에티닐렌, 및 로부터 선택되며, 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴렌, 페닐렌, C3-8 시클로알킬렌, C3-8 헤테로시클릴렌 및 임의의 메틸렌은 각각의 원자가가 허용하는 범위 내에서 선택적으로 0, 1, 2 또는 3개의 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, NRaRb, 아세틸, -C(O)NRaRb, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  15. 제2항에 있어서,
    L1은 (CR21R22)n3이고, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며, 바람직하게는 L1은 (CR21R22)n3이고, R21 및 R22는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 옥세타닐을 형성하고, n3은 1 또는 2이며;
    바람직하게는, L1은 O, S, NR00, C(O), C(O)NR00, NR00C(O), -C(O)O-, -OC(O) -, SO, SO2, SO2NR00 또는 NR00SO2이고; R00은 수소 또는 메틸이며;
    바람직하게는, L1은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
    바람직하게는, L1은 CH2, CH2CH2 또는 CH2CH2CH2(바람직하게는 CH2 또는 CH2CH2)이며;
    바람직하게는, L1은 화학 결합이고;
    바람직하게는, L1은 C3-6 시클로알킬렌, 4-7원 헤테로시클릴렌, 페닐렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌(바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 아자시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 피페리디닐렌, 피페라지닐렌 또는 1,4-페닐렌, 2,5-1H-피롤리디닐, 3,5-1H-피롤리디닐, 3,5-1H-피라졸리디닐, 2,5-1H-트리아졸리닐 또는 테트라졸리닐)이고/이거나;
    L2는 (CR21R22)n3이고, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며; L2는 (CR21R22)n3이고, R21 및 R22는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 옥세타닐을 형성하고, n3은 1 또는 2이며;
    바람직하게는, L2는 O, S, NR00, C(O), C(O)NR00, NR00C(O), -C(O)O-, -OC(O) -, SO, SO2, SO2NR00 또는 NR00SO2이고; R00은 수소 또는 메틸이며;
    바람직하게는, L2는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
    바람직하게는, L2는 CH2, CH2CH2 또는 CH2CH2CH2(바람직하게는 CH2 또는 CH2CH2)이며;
    바람직하게는, L2는 화학 결합이고;
    바람직하게는, L2는 C3-6 시클로알킬렌, 4-7원 헤테로시클릴렌, 페닐렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌이고/이거나;
    L3은 (CR21R22)n3이고, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며; 바람직하게는, L3은 (CR21R22)n3이고, R21 및 R22는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 옥세타닐을 형성하고, n3은 1 또는 2이며;
    바람직하게는, L3은 O, S, NR00, C(O), C(O)NR00, NR00C(O), -C(O)O-, -OC(O) -, SO, SO2, SO2NR00 또는 NR00SO2이고; R00은 수소 또는 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필)이며;
    바람직하게는, L3은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
    바람직하게는, L3은 CH2, CH2CH2 또는 CH2CH2CH2(바람직하게는 CH2 또는 CH2CH2)이며;
    바람직하게는, L3은 화학 결합이고;
    바람직하게는, L3은 C3-6 시클로알킬렌, 4-7원 헤테로시클릴렌, 페닐렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌이고/이거나;
    L4는 (CR21R22)n3이며, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며; 바람직하게는, L4는 (CR21R22)n3이고, R21 및 R22는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 옥세타닐을 형성하고, n3은 1 또는 2이며;
    바람직하게는, L4는 O, S, NR00, C(O), C(O)NR00, NR00C(O), -C(O)O-, -OC(O) -, SO, SO2, SO2NR00 또는 NR00SO2이고; R00은 수소 또는 메틸이며;
    바람직하게는, L4는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
    바람직하게는, L4는 CH2, CH2CH2 또는 CH2CH2CH2(바람직하게는 CH2 또는 CH2CH2)이며;
    바람직하게는, L4는 화학 결합이고;
    바람직하게는, L4는 C3-6 시클로알킬렌, 4-7원 헤테로시클릴렌, 페닐렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌이고/이거나;
    W는 화학 결합, O, S, NR00, -C(O)-, -S(O)-, SO2, -C(O)NR00-, -NR00C(O)-, -NR00C(O) NR00-, -SO2NR00-, -NR00SO2-, -NR00C(O)O-, -C(O)O-, - OC(O) -, -OC(O)O-, -CH＝CH-, -C≡C-, -(CR43R44)n8-, C3-6 시클로알킬렌, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 5원 내지 6원 헤테로아릴렌 또는 8원 내지 10원 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, R00, R43, R44는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, R43, R44는 이들이 연결되는 C와 함께 둘러싸여 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 옥세타닐을 형성하고, n8은 0, 1, 2 또는 3이며;
    바람직하게는 W는 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 피페라지닐렌 또는 피리디닐렌이고; 바람직하게는, W는 CH2, O, S, -N(메틸)-, -CH=CH- 또는 C≡C이며; 바람직하게는, W는 CH2이고; 바람직하게는, W는 O 또는 S이며; 바람직하게는, W는 -CH=CH- 또는 C≡C이고/이거나;
    고리 B는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 시클로알킬, 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 바람직하게는, 고리 B는 5원 내지 7원 포화 모노헤테로시클릴, 벤젠 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 바람직하게는, 고리 B는 벤젠 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, 고리 B는 5원 내지 7원 포화 모노헤테로시클릴이며; 바람직하게는, 고리 B는 시클로펜탄, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란, 옥솔란, 1,4-디옥산, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피페리딘, 피페라진, 벤젠, 피리딘, 피리다진 또는 피리미딘이고; 바람직하게는, 고리 B는 1,3-디옥솔란, 옥솔란, 1,4-디옥산, 이미다졸, 벤젠 또는 피리미딘이며; 바람직하게는, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, 고리 B는 1,4-디옥산 또는 1,3-디옥솔란인,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  16. 제2항에 있어서,
    고리 B는
    , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고,
    ""는 연결 부위를 나타내며;
    Rc는 수소, F, Cl, Br, I, 히드록시, 시아노, 알데하이드, 니트로, 카르복시, 아세틸, SOC1-5 알킬, SO2C1-5 알킬, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬 OC1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, -O-C3-6 시클로알킬 또는 -O-3원 내지 6원 헤테로시클로알킬이고; r3은 0, 1, 2 또는 3이고/이거나;
    V1 및 V2는 모두 N이고, V3은 CR3이고, V4는 CR4이며, R3은 수소이고, R4는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 아세틸, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 불소 또는 염소)이며;
    바람직하게는, V1 및 V2는 모두 N이고, V3은 CR3이며, V4는 CR4이고, R3 및 R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성하며; 치환이란 5원 내지 6원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 아세틸, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 할로겐화 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며;
    바람직하게는, R3 및 R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 1H-피롤, 1H-피라졸 또는 1H-이미다졸을 형성하고/하거나;
    L5, L6은 각각 독립적으로 화학 결합, NH, CONH, NHCO, C1-3 알킬렌(바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌), C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌으로부터 선택되며;
    E는
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고;
    RG1, RG2, RG3, RG4 중의 하나는 W에 연결되고, 나머지는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 아세틸, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2로부터 선택되며; 바람직하게는, RG1, RG2, RG3, RG4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐(바람직하게는 F), C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이며;
    바람직하게는, RG1, RG2, RG3, RG4 및 R0은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 할로겐(바람직하게는 F), C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸)인,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  17. 제2항에 있어서,
    J1은 N이고, J2는 CRJ2이며, J3은 CRJ3이고, J4는 CRJ4이거나; J1은 CRJ1이고, J2는 N이며, J3은 CRJ3이고, J4는 CRJ4이거나; J1은 CRJ1이고, J2는 CRJ2이며, J3은 N이고, J4는 CRJ4이거나; J1은 CRJ1이고, J2는 CRJ2이며, J3은 CRJ3이고, J4는 N이거나; J1은 N이고, J2는 N이며, J3은 CRJ3이고, J4는 CRJ4이거나; J1은 N이고, J2는 CRJ2이며, J3은 N이고, J4는 CRJ4이거나; J1은 N이고, J2는 CRJ2이며, J3은 CRJ3이고, J4는 N이거나; J1은 CRJ1이고, J2는 N이며, J3은 N이고, J4는 CRJ4이거나; J1은 CRJ1이고, J2는 N이며, J3은 CRJ3이고, J4는 N이거나; J1은 CRJ1이고, J2는 CRJ2이며, J3은 N이고, J4는 N인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  18. 제2항에 있어서,
    RJ1, RJ2, RJ3 및 RJ4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에틸 옥시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2로부터 선택되고;
    바람직하게는, RJ3 및 RJ4는 각각 수소이고, RJ1, RJ2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 치환 또는 비치환된 벤젠 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되며; 치환이란 벤젠 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 아세틸, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 할로겐화 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며;
    바람직하게는, RJ1, RJ3 및 RJ4는 각각 수소이고, RJ2는 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 3원 내지 8원 시클로알킬, 벤젠 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나; RJ1, RJ2, RJ3 및 RJ4는 각각 수소이며; 바람직하게는, RJ1, RJ3 및 RJ4는 각각 수소이고, RJ2는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 벤젠 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-이미다졸-4-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일 또는 1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일이고/이거나;
    Q는 C(Rq1)3, C(O)Rq1, S(O)Rq1, SO2Rq1, P(O)Rq1Rq2 또는 NRq1Rq2이고, Rq1, Rq2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노, 아세틸, 메틸술포닐, 아미도 및 아미노아실로부터 선택되고, Rq1, Rq2는 바람직하게는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시인 것을 특징으로 하는,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  19. 제2항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서,
    PIN은
    , , , , , 또는로 표시되고; V1, V2, V3, V4, J1, J2, J3, J4, Rk2, Rk3, R3, R4, 고리 A, R은 제2항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
    R3 및 R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 1H-피롤을 형성하고; "---"는 단일 결합이거나 존재하지 않는 것이고; r5는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    U, T 및 M은 각각 독립적으로 C, N, O 또는 S이고, 원자가가 허용하는 범위 내에서 U, T 및 M은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 R0에 의해 치환되며, R0은 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬), C1-5 알콕시(바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-5 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬이고; m2는 0, 1 또는 2이며; 바람직하게는 R0은 수소 또는 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소)인,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  20. 제2항에 있어서,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물은 다음 화합물 중의 어느 하나이며:
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,

    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    및
    ,
    바람직하게는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 수소는 선택적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 중수소에 의해 치환될 수 있는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  21. 제2항에 있어서,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (III-1-1) 또는 (III-1-2)로 표시되는 화합물이고;
    또는
    ,
    R4는 할로겐(바람직하게는 염소 또는 브롬)이고; Rk2는 수소, C1-5 알콕시(바람직하게는 C1-3 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시)이며;
    Rk3은 할로겐, 아세틸, 시아노, C1-5 알킬, C 3-6 시클로알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시이고;
    L1은 화학 결합, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CO, NH, CONH, NHCO, -N(메틸)-, O, C(O)O, OC(O) 또는 (CR21R22)n3이며, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R21 및 R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며;
    L2는 화학 결합, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CO, NH, CONH, NHCO, O, C(O)O, OC(O) 또는 (CR21R22)n3이며, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R21 및 R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며;
    L3은 화학 결합, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CO, NH, CONH, NHCO, O, C(O)O, OC(O) 또는 (CR21R22)n3이며, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R21 및 R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며;
    L4는 화학 결합,CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CO, NH, CONH, NHCO, O, C(O)O, OC(O) 또는 (CR21R22)n3이며, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R21 및 R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, n3은 0, 1, 2 또는 3이며; Z1은 CH 또는 N이고, Z2는 CH2 또는 C(O)이며, W는 CH2, O, S, 알케닐렌 또는 C≡C이고; R0은 H, D, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시인,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  22. 제21항에 있어서,
    R4는 염소 또는 브롬(바람직하게는 염소)이고; Rk2는 수소 또는 메톡시이며; Rk3은 불소, 염소, 브롬, 아세틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 시클로프로필, -O-옥세타닐, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이며;
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 화학 결합, CH2, CH2CH2(바람직하게는 L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 CH2이고, 보다 바람직하게는 L1, L2는 화학 결합이거나 CH2이고, L3 및 L4는 CH2임)이고; Z1은 CH 또는 N이고, Z2는 CH2 또는 C(O)이며; W는 CH2, O, S 또는 C≡C(바람직하게는 CH2 또는 C≡C이고, 보다 바람직하게는 C≡C)이며; R0은 H, D, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필(바람직하게는 수소, 바람직하게는 F, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬)인,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  23. 제2항에 있어서,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (III-2-1) 또는 (III-2-5)로 표시되는 화합물이고:
    또는 ,
    Q는 P(O)(C1-3 알킬)2 또는 N (C1-3 알킬)메탄술포닐이고;
    Y1은 CH 또는 N이고, Y2는 CH 또는 N이며, t1, t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; RJ1, RJ2, R4, RK2, RK3, L1, L2, L3, L4, W, G1, G2, G3, G4, Z1 및 Z1은 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 기재된 바와 같으며; 고리 A는 5원 내지 7원 헤테로시클릴렌 또는 3원 내지 8원 시클로알킬렌이고; R0은 수소, 중수소, 시아노, F, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (III-2-2) 또는 (III-2-3)으로 표시되는 화합물이고:
    또는

    R4는 염소 또는 브롬이며; Y1은 N이고, Y2는 CH이며, t1, t2, t3, t4는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; Rk2는 수소, 메톡시, 에톡시 또는 O-옥세타닐이고; Rk3은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 아세틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 시클로프로필, -O-옥세타닐, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이며;
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 화학 결합, CH2, CH2CH2(바람직하게는 L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 CH2이고, 보다 바람직하게는 L1, L2는 화학 결합이거나 CH2이고, L3 및 L4는 CH2이며, 보다 바람직하게는 L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 화학 결합임)이며;
    W는 CH2, O 또는 S(바람직하게는 O)이고; Z1은 CH 또는 N이고, Z2는 CH2 또는 C(O)이며; R0은 수소, 불소, 염소 및 메틸로부터 선택되는,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  25. 제2항에 있어서,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (Ib-1) 또는 (Ib-2)로 표시되는 화합물이고:
    또는
    U, T, M, V1, V2, V3, V4, Rk2, Rk3, A, R, L1, L2, L3, L4, W, Z1, Z2, R0 및 m2는 제22항에 정의된 바와 같으며;
    바람직하게는 T는 O, S 또는 C이고; 바람직하게는, T는 O 또는 N이며; M은 O, S 또는 C이고, 바람직하게는 M은 O 또는 N이며; U는 C 또는 N인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  26. 제2항에 있어서,
    E는 (II-i-1)로 표시되며:

    L7은 화학 결합 또는 NH이고, Z5는 N 또는 CH이며;
    R05는 수소, 할로겐, 시아노, 아세틸, 아미도, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이고;
    고리 D는 존재하지 않고, L7은 벤젠 고리에 연결되거나, 고리 D는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 시클로헥산, 옥소시클로헥산, 시클로펜탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸 및 트리아졸로부터 선택되며; 고리 D는 원자가가 허용하는 범위 내에서 1, 2, 또는 3개의 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고; W는 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  27. 제26항에 있어서,
    E는
    , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고;
    R05는 수소, 불소, 시아노, 아세틸, 아미도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고; 바람직하게는 R05는 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노 또는 할로겐화 C1-6 알킬이며; R00은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이고; W는 CH2, O, S, NH, -N(메틸)- 또는 -C≡C인,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화합물은 표 1로부터 선택되는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  29. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Rk3은 , , , , 할로겐, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-5 알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; Ra 및 Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이고; Ra 및 Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이며; 바람직하게는, Rk3은 , , F, Cl, Br, I, 시아노, 아세틸, 에틸, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬 및 C3-6 시클로알킬이고; 상기 C1-5 알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; Rb는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이고; 보다 바람직하게는, Rk3은 , , F, Cl, Br, I, 시아노, 아세틸, 에틸, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고; 상기 C1-5 알킬은 선택적으로 0, 1, 2 또는 3개의 중수소, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; Ra는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; Rb는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고/이거나;
    R4는 수소, 히드록시, 시아노, C(O)NRaRb, 할로겐, 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 C1-10 알킬 또는 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 또는, R3 및 R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, NRcRd, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나; Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 N 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며; 상기 5원 내지 14원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; R41은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, OC3-8 시클로알킬 및 -O-3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 바람직하게는, R4는 수소, 히드록시, 시아노, C(O)NRaRb, 할로겐, 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 C1-10 알킬, 또는 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소 및/또는 산소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 또는, R3 및 R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소 및/또는 산소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬이고; R41은 수소, 중수소, 할로겐, C1-5 알킬, 할로겐화 C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로부터 선택되며; 보다 바람직하게는, R4는 수소, 할로겐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; R3 및 R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며; 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬이고/이거나;
    고리 A는 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 또는 7원 내지 16원 스피로 헤테로시클릴렌이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 바람직하게는, 고리 A는 3원 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 또는 7원 내지 11원 스피로 헤테로시클릴렌이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 보다 바람직하게는, 고리 A는 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 또는 7원 내지 11원 스피로 헤테로시클릴렌이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이고/이거나;
    R은 화학 결합, 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, 중수소, 할로겐, =O, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 모노스피로 헤테로시크릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 모노시클릭 헤테로시크릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 바람직하게는, R은 화학 결합, 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, =O 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 보다 바람직하게는, R은 화학 결합, 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, =O 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 모노스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1 또는 2이며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이며; 상기 6원 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자 종류는 N이고, 헤테로원자의 수는 1개 또는 2개이고/이거나;
    Linker는 로 표시되며, RL1, RL3은 각각 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2, N(R00) 또는 (CR21R22)r이고, R21 및 R22는 수소, 아세틸, 할로겐, 아미노, C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나; R21 및 R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하며; RL2는 동일하거나 상이하고, RL2는 O, S, CO, N(R00), C(O)O, OC(O), C(O)NH, NHC(O) 또는 NHC(O)NH, 페닐렌, 알키닐렌, 시클로프로필렌, 1,4-피페라지닐렌 또는 트리아졸릴렌이고; R00은 수소 또는 C1-10 알킬이며, n2, n4는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; r, n0, n3은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 바람직하게는, Linker는 로 표시되고, RL1, RL3은 각각 독립적으로 O, CO, N(R00) 또는 (CR21R22)r이고, R21 및 R22는 수소, 아세틸, C1-5 알킬, C6-10 아릴 또는 할로겐화 C1-5 알킬이거나; R21 및 R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성하며; RL2는 동일하거나 상이하며, RL2는 O, CO, N(R00), 알키닐렌() 또는 시클로프로필렌이고; R00은 수소 또는 C1-5 알킬이며, n2, n4는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; r, n0, n3은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 보다 바람직하게는, Linker는 로 표시되고, RL1, RL3은 각각 독립적으로 O, N(R00) 또는 (CR21R22)r이고, R21 및 R22는 수소 또는 C1-5 알킬이거나; R21 및 R22는 이들이 연결되는 C 원자와 함께 둘러싸여 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성하며; RL2는 동일하거나 상이하며, RL2는 O, CO, N(R00), 알키닐렌(), 알케닐렌() 또는 시클로프로필렌()이고; R00은 수소 또는 C1-5 알킬이며, n2, n4는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; r, n0, n3은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 또한 바람직하게는, Linker는 , , , , , , , , , , , , 메틸렌, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로 표시되고/되거나;
    RJ1, RJ3 및 RJ4는 각각 수소이고/이거나;
    RJ2는 수소, F, Cl, Br 및 C1-5 알킬로부터 선택되고/되거나;
    RJ3 및 RJ4는 각각 수소이고/이거나;
    RJ1 및 RJ2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br 및 C1-5 알킬로부터 선택되고/되거나;
    V3은 N 또는 CR3이고, R3은 수소이거나, R3 및 R4는 이들이 연결되는 원자와 함께 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤젠을 형성하며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소이고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; V3은 N 또는 CR3이고/이거나;
    W는 O, 또는 -C≡C-이고/이거나;
    Q는 P(O)Rq1Rq2이고, Rq1 및 Rq2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고/이거나;
    V4는 N이거나 또는 CR4R4는 수소, 히드록시, 시아노, C(O)NRaRb, 할로겐, 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 C1-10 알킬 또는 0, 1 또는 2개의 R41에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이며; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  30. 제2항에 있어서,
    Rk3은 , , , , 할로겐, 시아노, 아세틸, C1-5 알킬, C1-5 알킬렌 OC1-5 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-5 알킬은 선택적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며; Ra 및 Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이고; Ra 및 Rb는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2F, -CHFCH3, -CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CF2CH2F 또는 -CHFCHF2이며;
    Q, V1, V2, V3, V4, J1, J2, J3, J4, K1, K2, K4, R, L5, L6, 고리 A, E 및 Linker는 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  31. 제2항에 있어서,
    R은 화학 결합, 0, 1, 2 또는 3개의 R0에 의해 치환된 7원 내지 11원 모노스피로 헤테로시클릴렌, 3원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴렌 및 8원 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴렌이고; R0은 수소, 중수소, 할로겐, =O, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 동일한 C 원자는 이에 연결되는 2개의 R0과 함께 3-6원 시클로알킬을 형성하며; 상기 모노스피로 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 비시클릭 헤테로아릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 모노시클릭 헤테로시클릴렌의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 헤테로원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
    Q, V1, V2, V3, V4, J1, J2, J3, J4, K1, K2, K4, Rk3, L5, L6, 고리 A, E 및 Linker는 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은,
    화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물.
  32. 하기 화학식 (1c-1), (1e-1), (1c-1-1), (1e-1-1), (1c-1-2) 또는 (1e-1-2)로 표시되는 화합물:
    , , , , 또는
    화학식 (1c-1)에서, R이 결합인 경우, NH는 고리 A에 있는 NH이고; R이 결합이 아닌 경우, NH는 고리 R에 있는 NH이며;
    Sub는 OH, SH, C(O)OH, S(O)OH, S(O)2OH, NH 또는 이탈기로부터 선택되고, 상기 이탈기는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 보론산, 보레이트, -OMs, 또는 -OTF로부터 선택되며;
    식 중의 가변 치환기는 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  33. 약학적 조성물로서, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하고; 바람직하게는 기타 치료제를 추가로 함유하는, 약학적 조성물.
  34. 단백질 억제제 또는 분해제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물, 또는 제33항에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
    상기 단백질의 억제제 또는 분해제 중의 단백질은 EGFR, ROS1 또는 ALK 중 적어도 하나로부터 선택되는, 용도.
  35. 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 동위원소 변이체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  36. 제35항에 있어서,
    암은 폐암; 림프종; 염증성 근섬유모세포 종양; 결장직장암; 신경아교종; 성상교모세포종; 난소암; 골수암; 이식 관련 암; 호중구감소증; 백혈병; 운페리히트 증후군; 기관지암; 전립선암; 유방암; 갑상선암; 췌장암; 신경모세포종; 골수외 형질세포종; 형질세포종; 위암; 위장관 기질종양; 식도암; 대장선암; 식도편평상피세포암; 간암; 신세포암; 방광암; 자궁내막암; 흑색종; 뇌암; 구강암; 육종; 표적 약물에 대한 내성이 있는 종양; 및 ALK, ROS1 또는 EGFR 또는 임의의 돌연변이 단백질에 의존적인 종양 또는 질환으로부터 선택되는, 용도.
  37. 제35항에 있어서,
    암은 소세포 폐암; 비소세포 폐암; 미만성 거대 B 세포 림프종; 비호지킨 림프종; 역형성 림프종; 역형성 대세포 림프종; CD20 양성 림프종; 원발성 림프종; B 세포 림프종; 재발성 B 세포 비호지킨 림프종; 재발성 미만성 거대 B세포 림프종; 재발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종; 원발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종; 재발성 형질전환 비호지킨 림프종; 불응성 B세포 비호지킨 림프종; 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종; 불응성 원발성 종격동 대형 B 세포 림프종; 불응성 형질전환 비호지킨 림프종; 다발성 골수종; 골수이형성 증후군(MDS); 이전에 치료받은 골수이형성 증후군; 형질 세포 골수종; 아급성 골수종; 아급성 다발성 골수종; 골수 섬유증; 급성 골수성 백혈병(AML); 백혈병 관련 빈혈; 만성 골수성 백혈병; B세포 만성 림프구성 백혈병; 운페리히트 증후군; 기관지암; 전립선암; 삼중 음성 유방암; 산발성 유방암; 카우덴병 환자 ; 갑상선암; 췌장암; 신경아세포종; 골수외 형질세포종; 형질세포종; 위암; 위장관 기질 종양; 식도암; 대장 선암종; 식도 편평 세포 암종; 간암; 신세포 암종; 방광암; 자궁내막암; 흑색종; 뇌암; 구강암; 횡문근육종; 각종 지방원성 종양; 유잉 육종/원시 신경외배엽 종양(Ewing/PNETs); 평활근육종; 및 EGFR, ROS1 또는 ALK 표적 약물에 대한 내성이 있는 종양으로부터 선택되는, 용도.
  38. 제35항에 있어서,
    암은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 돌연변이 양성 비소세포폐암(NSCLC); ROS1 양성 비소세포폐암; EGFR 돌연변이 비소세포폐암; 폐선암; EGFR, ROS1 또는 ALK 표적 약물에 내성이 있는 폐암; ALK 표적 약물에 내성이 있는 림프종; 및 ALK, ROS1 또는 EGFR 또는 임의의 돌연변이 단백질에 의존적인 종양, 암 또는 질환인 폐암, 림프종, 염증성근섬유모세포종양, 대장암, 신경아교종, 성상교모세포종, 난소암, 백혈병, 유방암, 갑상선암, 신경모세포종, 골수외 형질세포종, 형질세포종 세포종양, 식도 편평세포암종, 신장세포암종, 기관지암종, 전립선암, 유방암, 갑상선암, 췌장암, 신경모세포종, 골수외 형질세포종, 형질세포종, 위암, 위장관 간질종양, 식도암, 대장선암, 식도편평세포암종, 간암, 신세포암, 방광암, 자궁내막암, 흑색종, 뇌암, 구강암 및 육종으로부터 선택되는, 용도.
  39. 표 2 중의 어느 한 화합물 또는 이의 염인 화합물.
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