KR20210136973A - 에스트로겐 수용체 단백질 분해제 - Google Patents

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KR20210136973A
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샤오멍 왕
지안타오 후
비아오 후
밍리앙 왕
푸밍 수
부케얀 미아오
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
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Abstract

본 개시내용은 화학식 I로 표시되는 화합물 (I): A-L-B 및 이의 염 또는 용매화물을 제공하고, A, L, 및 B는 본 명세서에 규정된 바와 같다. 화학식 I을 갖는 화합물은 암 치료에 유용한 에스트로겐 수용체 분해제이다.

Description

에스트로겐 수용체 단백질 분해제
본 개시내용은 에스트로겐 수용체 (estrogen receptor; ER) 단백질 분해제(degrader)로서 이종이중기능성(heterobifunctional) 소분자를 제공한다. ER 분해제는 유방암(breast cancer)을 포함한 다양한 질병의 치료에 유용하다.
유방암 (BC)은 전 세계적으로 여성에서 가장 흔한 악성 종양 중 하나이다. 종양 수용체의 상태에 따라 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 (ER+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 양성 (HER2+) 및 삼중 음성 하위유형으로 더 세분화될 수 있다.1 ER+ 유방암은 새로 진단된 유방암 사례의 약 80%에서 발생한다.2 핵 수용체 부류의 구성원인 에스트로겐 수용체 ERα와 ERβ는 유전자 발현을 조절하고 에스트로겐의 생물학적 효과를 매개하는 전사 인자이다. ERα와 ERβ는 모두 다른 조직에서 광범위하게 발현되며 ERα는 여성 생식 관 및 유선에서 에스트로겐 신호전달을 전달하는 주요 매체로 여겨진다.3 따라서 ERα는 여러 병리학적 환경, 특히 암과 골다공증에서 유망한 치료 표적화 추구되어 왔으며, 이는 ER+ BC 치료를 위한 타목시펜 (tamoxifen)과 폐경기 여성의 골다공증 예방 및 치료를 위한 랄록시펜(raloxifene) 의 임상적 성공에 의해 강조된다.4,5
아로마타제 (aromatase) 억제제에 의한 에스트로겐 합성 억제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (selective estrogen receptor modulator; SERM)에 의한 ER 경로 신호전달의 억제 (도 1)는 ER+ BC의 치료에서 상당한 임상적 이점이 입증됐지만, 이러한 약물 종류에 대한 선천성 및 후천성 저항성의 발달은 진행성 및 전이성 유방암 환자에게 장애를 제공한다.6,7 아로마타제 억제제 및 SERM에 대한 여러 저항성 메커니즘이 분명히 존재하지만 최근 연구에 따르면 대부분의 저항성 사례에서 종양 성장 및 질병 진행에 대한 ERα 신호전달에 대한 지속적인 의존성이 유지되는 것으로 나타났으며, 종양 성장과 질병 진행이 유지되고 ER 단백질은 ER+ 전이성 유방암의 주요 동인으로 남아 있다.8,9
선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD)는 프로테아좀 (proteasome) 의존성 분해를 위해 ERα를 표적화하는 소분자이다. 현재 풀베스트란트 (fulvestrant) (5, 도 1)는 표준 내분비 요법으로 진행된 ER+ 유방암을 가진 폐경 후 여성의 치료를 위해 승인된 유일한 SERD이다.10,11 풀베스트란트에 의해 달성된 임상적 성공은 ER 단백질의 분해가 ER+ 유방암 환자, 특히 표준 내분비 요법 후에도 질병이 계속 진행된 환자에게 유리함을 시사한다. 풀베스트란트는 용해도가 낮고 경구로 생체 이용할 수 없기 때문에 매월 근육내 주사를 통해 임상적으로 투여한다.12,13 풀베스트란트의 단점을 해결하기 위해 경구로 생체 이용할 수 있는 SERD 분자가 개발되었으며 현재 그 중 다수가 ER+, 전이성 BC의 치료를 위한 신규한 요법으로서 임상 시험에서 평가되고 있다.14-19
풀베스트란트와 같은 기존의 SERD에 대해 제안된 작용 메커니즘은 ER 단백질의 접힘 오류 유도이며, 이는 궁극적으로 프로테아좀 의존성 ERα 단백질 분해를 초래한다.20 SERD 분자는 일반적으로 ER+ 유방암 세포에서 ER 단백질 분해를 유도하는데 강력하고 효과적이나 ER 단백질의 부분적인 분해만을 달성할 수 있다.21,22 결과적으로 ER의 완전한 분해를 달성할 수 있는 신규한 치료제는 ER+ 전이성 유방암의 치료를 위해 기존의 SERD 분자보다 더 효과적일 수 있다.
단백질 분해 표적화 키메라 (PROTAC) 개념은 세포 E3 유비퀴틴화 리가제 시스템을 이용하여 선택적 표적 단백질 분해를 유도하기 위한 목적24-28으로 2001년에 처음 도입되었다.23 PROTAC은 리간드를 포함하는 이종이중기능성 소분자이며, 이는 대상 표적 단백질과 E3 리가제 시스템에 대한 또 다른 리간드에 결합한다. 이 두 리간드는 화학적 링커(linker)에 의해 함께 연결되어 있다. PROTAC 전략은 부분적으로 많은 E3 리가제 시스템에 대해 강력하고 약물과 유사한 소분자 리간드의 가용성으로 인해 추진력을 얻었으며 여러 단백질에 대한 소분자 분해제의 설계에 사용되었다.29-43 최근에 Naito 등은 특정의 비유전적 IAP 의존성 단백질 이레이저 (Eraser) (SNIPER)로 명명된 여러 PROTAC 유사 ERα 분해제를 보고하였다.44,45 이들은 ERα 길항제와 E3 리가제인 아폽토시스 단백질 (IAP) 억제제 리간드를 사용하여 ERα SNIPER 분자를 설계하였다. 그러나 SNIPER ER 분해제는 ER 단백질의 부분 분해를 효과적으로 유도하며, cIAP1 단백질인 E3 리가제의 자가 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해를 유도하여 잠재적으로 치료 효능을 제한한다.
유방암 및 기타 질병을 치료하기 위한 추가적인 ER 분해제가 당 업계에 필요한 상황이다.
일 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 "본 개시내용의 화합물"로 총칭되는 하기 화학식 I 내지 V 중 임의의 하나 이상으로 표시되는 이종이중기능성 소분자, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물"을 제공한다. 본 개시내용의 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제이고 따라서 에스트로겐 수용체의 분해가 환자에게 치료적 이점을 제공하는 질병 또는 병태를 치료하는데 유용하다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 필요한 환자, 예를 들어 인간에 투여함으로써 병태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 질병 또는 병태는 에스트로겐 수용체의 분해에 의해 치료될 수 있는 것으로, 예를 들어 암, 예를 들어 유방암이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 개체에서 에스트로겐 수용체를 분해하는 방법으로서, 유효량의 적어도 하나의 본 개시내용의 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 부형제 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 에스트로겐 수용체의 분해가 이점을 제공하는 질병 또는 병태, 예를 들어 암을 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 및 부형제 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 (a) 본 개시내용의 화합물; (b) 제2 치료 활성제; 및 (c) 선택적으로 부형제 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 대상 질병 또는 병태, 예를 들어 암의 치료에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 대상 질병 또는 병태, 예를 들어 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 및 선택적으로 대상 질병 또는 병태의 치료에 유용한 제2 치료제를 포함하는 패키징된 조성물, 및 질병 또는 병태, 예를 들어, 암의 치료에 사용하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 추가적인 실시형태 및 이점은 부분적으로 후속 설명에서 제시될 것이며, 본 설명으로부터 도출되거나 본 개시내용의 실행에 의해 학습될 수 있다. 본 개시내용의 실시형태 및 이점은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 요약 및 다음의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명을 위한 것일 뿐이며 청구된 본 발명을 제한하지 않음을 이해해야 한다.
도 1은 본 개시내용의 화합물 및 대조군 화합물로 처리된 MCF-7 세포에서 ER 단백질의 웨스턴 블롯팅 분석을 보여주는 이미지이다. 세포를 4시간 동안 다른 화합물로 처리하고 전체 세포 용해물을 웨스턴 블롯팅으로 분석하여 ER 단백질 수준을 조사하였다. GADPH 단백질을 로딩 대조군으로 사용하였다. 패널 아래의 숫자는 100에서 DMSO 대조군으로 정규화된 ERα/GADPH 비율을 나타낸다.
도 2는 1 nM, 10 nM 및 100 nM에서 소정의 화합물로 처리된 MCF-7 세포에서 ER 단백질의 웨스턴 블롯팅 분석을 보여주는 이미지이다. MCF-7 세포를 4시간 동안 다른 화합물로 처리하고 전체 세포 용해물을 웨스턴 블롯팅으로 분석하여 ER 단백질 수준을 조사하였다. GADPH 단백질을 로딩 대조군으로 사용하였다. 패널 아래의 숫자는 100에서 DMSO 대조군으로 정규화된 ERα/GADPH 비율을 나타낸다.
도 3은 1 nM, 10 nM 및 100 nM에서 소정의 화합물로 처리된 MCF-7 세포에서 ER 단백질의 웨스턴 블롯팅 분석을 보여주는 이미지이다. MCF-7 세포를 4시간 동안 다른 화합물로 처리하고 전체 세포 용해물을 웨스턴 블롯팅으로 분석하여 ER 단백질 수준을 조사하였다. GADPH 단백질을 로딩 대조군으로 사용하였다. 패널 아래의 숫자는 100에서 DMSO 대조군으로 정규화된 ERα/GADPH 비율을 나타낸다.
도 4는 1 nM, 10 nM 및 100 nM에서 소정의 화합물로 처리된 MCF-7 세포에서 ER 단백질의 웨스턴 블롯팅 분석을 보여주는 이미지이다. MCF-7 세포를 4시간 동안 다른 화합물로 처리하고 전체 세포 용해물을 웨스턴 블롯팅으로 분석하여 ER 단백질 수준을 조사하였다. GADPH 단백질을 로딩 대조군으로 사용하였다. 패널 아래의 숫자는 100에서 DMSO 대조군으로 정규화된 ERα/GADPH 비율을 나타낸다.
도 5는 1 nM, 10 nM 및 100 nM에서 소정의 화합물로 처리된 MCF-7 세포에서 ER 단백질의 웨스턴 블롯팅 분석을 보여주는 이미지이다. MCF-7 세포를 4시간 동안 다른 화합물로 처리하고 전체 세포 용해물을 웨스턴 블롯팅으로 분석하여 ER 단백질 수준을 조사하였다. GADPH 단백질을 로딩 대조군으로 사용하였다. 패널 아래의 숫자는 100에서 DMSO 대조군으로 정규화된 ERα/GADPH 비율을 나타낸다.
도 6은 1 nM, 10 nM 및 100 nM에서 소정의 화합물로 처리된 MCF-7 세포에서 ER 단백질의 웨스턴 블롯팅 분석을 보여주는 이미지이다. MCF-7 세포를 4시간 동안 다른 화합물로 처리하고 전체 세포 용해물을 웨스턴 블롯팅으로 분석하여 ER 단백질 수준을 조사하였다. GADPH 단백질을 로딩 대조군으로 사용하였다. 패널 아래의 숫자는 100에서 DMSO 대조군으로 정규화된 ERα/GADPH 비율을 나타낸다.
도 7은 MCF-7 세포에서 4시간째에 화합물 32에 대한 ERα 분해 투여량-반응 웨스턴 블롯팅을 보여주는 이미지이다.
도 8은 T47D 세포에서 4시간째에 화합물 32에 대한 ERα 분해 투여량-반응 웨스턴 블롯팅을 보여주는 이미지이다.
도 9는 MCF-7 세포에서 화합물 32 (30nM) 및 풀베스트란트 (30nM)에 의한 웨스턴 블롯팅에 의한 ERα 분해의 시간 경과를 보여주는 이미지이다.
도 10은 T47D 세포에서 화합물 32 (30 nM) 및 풀베스트란트 (30 nM)에 의한 웨스턴 블롯팅에 의한 ERα 분해의 시간 경과를 보여주는 이미지이다.
도 11은 웨스턴 블롯팅 분석에 의해 ERα 분해가 VHL, ER 및 프로테아좀에 의존성임을 보여주는 이미지이다. MCF-7 세포를 VHL 리간드 11 (1 μm), 또는 ER 리간드 랄록시펜 (1) (1 μm), 또는 프로테아좀 억제제 카필조밉 (carfilzomib) (1 μm)으로 2시간 동안 전처리한 후 DMSO 또는 화합물 32 (30 nM)로 4시간 동안 처리하였다. 그런 다음 전체 세포 용해물을 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다.
도 12는 웨스턴 블롯팅 분석에 의해 ERα 분해가 VHL, ER 및 프로테아좀에 의존성임을 보여주는 이미지이다. MCF-7 세포를 VHL 리간드 11 (+, 0.5 μm;++, 1 μm;+++, 5 μm;++++, 10 μm)으로 2시간 동안 전처리한 후 DMSO 또는 화합물 32 ( 30 nM)로 4시간 동안 처리하였다. 그런 다음 전체 세포 용해물을 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다.
I. 본 개시내용의 화합물
본 개시내용의 화합물은 이종이중기능성 ER 수용체 분해제이다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이고:
화학식 I
A-L-B
상기 식에서,
A는
Figure pct00001
로 이루어진 군으로부터 선택되는 에스트로겐 수용체 조절인자의 라디칼이고;
R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 및 (C3-C8 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 링커이고;
B는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되는 E3 리가제 리간드의 라디칼이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이고, A는
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이고, B는
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이고:
Figure pct00005
상기 식에서, R3 및 L은 화학식 I과 관련하여 규정된 바와 같다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이고:
Figure pct00006
상기 식에서, L은 화학식 I과 관련하여 규정된 바와 같다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이고, 상기 식에서,
L은 -X-L1-Z-이고;
X는 -C≡O-, -O-, -C(=O)N(R1a)-, 및 -N(R3a)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
X는 부재하고;
Z는 -C≡O-, -O-, -C(=O)N(R2a)-, 및 -N(R4a)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
Z는 부재하고;
L1은 알킬레닐, 헤테로알킬레닐, 및 -W1-(CH2)m-W2-(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되고
W1은 부재하거나;
W1은 페닐레닐, 헤테로아릴레닐, 헤테로사이클레닐, 및 사이클로알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W2는 페닐레닐, 헤테로아릴레닐, 헤테로사이클레닐, 및 사이클로알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R1a는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이고, L은
Figure pct00007
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이고:
Figure pct00009
A는 화학식 I과 관련하여 규정된 바와 같다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이고:
Figure pct00010
상기 식에서,
R1은 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 할로, 시아노, C2-C4 알키닐, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, X는 -C≡C-이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, X는 -N(H)-이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, W1은
Figure pct00011
이고,
Figure pct00012
의 탄소 원자는 L1에 부착된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은 C1-12 알킬레닐이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2(CH2)2CH2-, -CH2(CH2)3CH2-, -CH2(CH2)4CH2-, -CH2(CH2)5CH2-, 및 -CH2(CH2)6CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은 3- 내지 12-원 헤테로알킬레닐이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은 -A-(CH2)m-W-(CH2)n-이고 A는 부재한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은 -A-(CH2)m-W-(CH2)n-이고, A는 부재하고, W는 5-원 헤테로아릴레닐이다. 또 다른 실시형태에서, m은 0이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, 상기 식에서,
L은
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q3은 -O-, -S-, 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은 -A-(CH2)m-W-(CH2)n-이고, A는 부재하고, W는 6-원 헤테로아릴레닐이다. 또 다른 실시형태에서, m은 0이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은 -A-(CH2)m-W-(CH2)n-이고, A는 부재하고, W는 헤테로사이클레닐이다. 또 다른 실시형태에서, m은 0이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q3은 -O-, -S-, 및 -N(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되는는 화합물이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은
Figure pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택되는는 화합물이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 내지 III을 갖는 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물이고, L은
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되는는 화합물이다.
본 개시내용의 화합물의 염, 수화물 및 용매화물은 또한 본 명세서에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용은 라세미 화합물 및 광학 활성 이성질체 둘 모두를 포함하는 본 개시내용의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하이성질체를 추가로 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 단일 거울상이성질체로서 적절한 경우, 최종 산물의 분리 또는 이성질체적으로 순수한 출발 물질로부터의 입체특이적 합성 또는 키랄 보조 시약의 사용에 의해 획득될 수 있으며, 예를 들어, 문헌[Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)] 참조한다. 최종 산물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는당 업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 화합물의 호변이성질체가 가능한 상황에서, 본 개시내용은 본 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본 개시내용의 화합물로부터 제조된 이종이중기능성 표적 단백질 분해제의 제조 및 용도를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 약제학적 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시내용의 화합물 및 본 개시내용의 화합물로부터 제조된 이종이중기능성 표적 단백질 분해제의 염 또는 양쪽성 형태를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물의 염 및 본 개시내용의 화합물로부터 제조된 이종이중기능성 표적 단백질 분해제는 본 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 본 화합물을 적합한 양이온을 갖는 산과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 본 개시내용의 화합물로부터 제조된 이종이중기능성 표적 단백질 분해제는 약제학적으로 허용 가능한 산으로 형성된 산 부가 염일 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 질산, 붕산, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 염의 비 제한적인 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 술페이트, 바이술페이트, 2-하이드록시 에탄 술포네이트, 포스페이트, 인산수소, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 글리세롤프스페이트, 헤미 술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 아스코르베이트, 이세티오네이트, 살리실레이트, 메탄술포네이트, 메시틸렌술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로프이오네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠 술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 염을 포함한다. 추가로, 본 개시내용의 화합물에 존재하는 이용 가능한 아미노기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드로 4차화될 수 있다. 전술한 바에 비추어, 본 명세서에 제시된 임의의 참조 화합물은 본 명세서의 화합물의 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 용매화물 및 본 개시내용의 화합물로부터 제조된 이종이중기능성 표적 단백질 분해제의 제조 및 용도를 포함한다. 용매화물은 일반적으로 화합물의 생리적 활성 또는 독성을 크게 변화시키지 않으므로 약리학적 균등물로 기능할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "용매화물"은 예를 들어, 이용매화물, 단일용매화물 또는 반용매화물과 같은 용매 분자에 의한 본 개시내용의 화합물의 조합, 물리적 결합 및/또는 용매화이며, 용매 분자 대 본 개시내용의 화합물의 비율은 각각 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2이다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 용매화물이 단리될 수 있다. 따라서 "용매화물"은 용액 상 및 단리 가능한 용매화물을 모두 포함한다. 본 개시내용의 화합물 및 본 개시내용의 화합물로부터 제조된 이종이중기능성 표적 단백질 분해제는 물, 메탄올 및 에탄올과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 용매화된 형태 및 비용매화된 형태를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물의 한 유형은 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 하위그룹과 관련된다. 용매화물은 일반적으로 약리학적 균등물로 기능할 수 있다. 용매화물의 제조는 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 에틸 아세테이트 및 물에 의한 플루코나졸의 용매화물 제조를 기재하고 있는 문헌[M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)]을 참조한다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), 및 A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 용매화물을 제조하는 통상적인 비 제한적 공정은 20℃ 초과 내지 약 25℃의 온도에서 적절한 용매 (유기물, 물 또는 이들의 혼합물)에 본 개시내용의 화합물을 용해시킨 다음 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시키고 공지된 방법, 예를 들어 여과에 의해 결정을 단리하는 단계를 포함한다. 적외선 분광법과 같은 분석 기술을 사용하여 용매화물 결정에서 용매의 존재를 확인할 수 있다.
II. 본 개시내용의 치료 방법
본 개시내용의 화합물은 ER 단백질을 분해하고 다양한 질병 및 병태의 치료에 유용하다. 특히, 본 개시내용의 화합물은 ER 단백질 분해가 이점을 제공하는 질병 또는 병태, 예를 들어 암 및 증식성 질병을 치료하는 방법에 유용하다. 본 개시내용의 치료 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 또한 본 개시내용의 화합물에 더하여 개체에 제2 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 제2 치료제는 필요한 개체에 발병한 질병 또는 병태를 치료하는데 유용한 것으로 알려진 약물, 예를 들어 특정 암을 치료하는데 유용한 것으로 알려진 화학요법제 및/또는 방사선으로부터 선택된다.
본 개시내용은 ER 단백질의 분해가 유리한 효과를 갖는 다양한 질병 및 병태의 치료를 위한 ER 단백질 분해제로서의 본 개시내용의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 화합물은 통상적으로 100 μm 미만, 예를 들어 50 μm 미만, 25 μm 미만, 및 5 μm 미만, 약 1 μm 미만, 약 0.5 μm 미만, 또는 약 0.1 μm 미만의 ER에 대한 결합 친화도 (IC50)를 갖는다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 ER 단백질의 분해가 이점을 제공하는 질병 또는 병태가 발병한 개체를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 화합물은 ER 단백질의 분해제이기 때문에, ER에 의해 매개되는 많은 질병 및 병태가 이 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 일반적으로 병태 또는 장애가 발병하였거나 발병 위험이 있는 동물, 예를 들어 인간에서 ER의 분해에 반응하는 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 동물에게 유효량의 하나 이상의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 필요한 동물에서 ER 단백질을 분해하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 본 개시내용의 화합물을 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물을 순수 화합물 또는 약제학적 조성물로서 투여함으로써 달성될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 화합물의 순수 화합물의 투여는 대상 질병 또는 병태의 발병 동안 또는 발병 후에 수행될 수 있다. 일반적으로, 본 약제학적 조성물은 멸균되어 있으며, 투여시 부작용을 일으킬 수 있는 독성, 발암성 또는 돌연변이 유발 화합물을 포함하지 않는다. 본 개시내용의 화합물 및 선택적으로, ER 단백질의 분해가 이점을 제공하는 질병 및 병태의 치료에 유용하고, 별도로 또는 함께 패키징된 제2 치료제, 및 이들 활성제의 사용 지침이 있는 삽입물을 포함하는 키트이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 ER 단백질의 분해가 이점을 제공하는 질병 또는 병태의 치료에 유용한 제2 치료제와 함께 투여된다. 제2 치료제는 본 개시내용의 화합물과 다르다. 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제는 적절한 효과를 달성하기 위해 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제는 단일 조성물 또는 2개의 개별 조성물로부터 투여될 수 있다.
제2 치료제는 적절한 치료 효과를 제공하는 양으로 투여된다. 각각의 제2 치료제에 대한 유효 투여량 범위는당 업계에 공지되어 있고, 제2 치료제는 이러한 확립된 범위 내에서 필요한 개체에 투여된다.
본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제는 단일 단위 투여량으로 함께 또는 다중 단위 투여량으로 별도로 투여될 수 있으며, 본 개시내용의 화합물은 제2 치료제 전에 투여되거나 위와 반대 순서로 투여된다. 하나 이상의 투여량의 본 개시내용의 화합물 및/또는 하나 이상의 투여량의 제2 치료제가 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 제2 치료제, 예를 들어 다음에 제한되는 것은 아니나 항암제와 함께 사용될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 질병 및 병태는 다음에 제한되는 것은 아니나, 암 및 기타 증식성 장애를 포함한다. 일 실시형태에서, 인간 환자는 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로 치료되며, 본 화합물은 환자에서 ER 단백질을 분해하기에 충분한 양으로 투여된다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특정 메카니즘에 제한되지 않지만, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 ER 단백질을 분해함으로써 암을 치료한다. 일 실시형태에서, 암은 유방암이다.
본 개시내용의 방법에서, 통상적으로 약제학적 실행에 따라 제형화된 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량이 필요한 인간에 투여된다. 이러한 치료가 처방되는지는 개별 사례에 따라 다르며 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능장애, 특정 징후, 증상 및/또는 기능장애의 발생 위험 및 다른 요인을 고려한 의학적 평가 (진단)에 적용된다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 구강, 협측, 흡입, 설하, 직장, 질, 연수조내 또는 요추 천자를 통한 척수내, 경요도, 비강, 경피, 즉 경피 또는 비경구 (정맥내, 근육내, 피하, 관상동맥내, 피내, 유방내, 복강내, 관절내, 척수내, 안구후, 폐내 주사 및/또는 특정 부위에서의 외과적 이식 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 바늘과 주사기를 사용하거나 고압 기술을 사용하여 수행할 수 있다.
약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물이 의도된 목적을 달성하기 위해 유효량으로 투여되는 것들을 포함한다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 진단된 병태 또는 질병을 고려하여 각 의사가 결정한다. 투여량 및 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 본 개시내용의 화합물의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 독성 및 치료 효능은 예를 들어, 동물에서 독성을 유발하지 않는 최대 투여량으로 규정되는 화합물의 최대 허용 투여량 (MTD)을 결정하기 위해, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 최대 허용 투여량과 치료 효과 (예를 들어, 종양 성장 억제) 사이의 투여량 비율이 치료 지수이다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 치료적 유효량의 결정은 특히 본 명세서에 제공된 상세한 설명을 고려하여 당업자의 능력 내에 있다.
요법에 사용하기 위해 필요한 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량은 치료되는 병태의 특성, 활성이 요구되는 시간의 길이, 환자의 연령 및 병태에 따라 달라지며, 궁극적으로 담당 의사에 의해 결정된다. 투여량 및 간격은 적절한 치료 효과를 유지하기에 충분한 ER 단백질 분해제의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 적절한 투여량은 편리하게 단일 투여량으로, 또는 적절한 간격으로 투여되는 다회 투여량으로서, 예를 들어 하루에 1, 2, 3, 4회 이상의 하위 투여량으로 투여될 수 있다. 다회 투여가 적절하거나 필요하다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 4일 간격으로 1일 1회 투여로 전달되는 4회 투여 (q4d x 4); 3일 간격으로 1일 1회 투여로 전달되는 4회 투여 (q3d x 4); 5일 간격으로 1일 1회 투여 (qd x 5); 3주 동안 주당 1회 투여 (qwk3); 1일 5회 투여, 2일 휴식 및 추가로 1일 5회 투여 (5/2/5); 또는 상황에 적합한 것으로 결정된 임의의 투여 요법의 빈도로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용된 본 개시내용의 화합물은 투여량당 약 0.005 내지 약 500 밀리그램, 투여량당 약 0.05 내지 약 250 밀리그램, 또는 투여량당 약 0.5 내지 약 100 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 0.005 내지 500 밀리그램의 모든 투여량을 포함하여 투여량당 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물 또는 이를 포함하는 조성물의 투여량은 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 조성물의 투여량은 약 1 μg/kg을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 투여량일 수 있다. 조성물의 투여량은 다음에 제한되는 것은 아니나, 약 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 125 μg/kg, 약 150 μg/kg, 약 175 μg/kg, 약 200 μg/kg, 약 225 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 275 μg/kg, 약 300 μg/kg, 약 325 μg/kg, 약 350 μg/kg, 약 375 μg/kg, 약 400 μg/kg, 약 425 μg/kg, 약 450 μg/kg, 약 475 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 525 μg/kg, 약 550 μg/kg, 약 575 μg/kg, 약 600 μg/kg, 약 625 μg/kg, 약 650 μg/kg, 약 675 μg/kg, 약 700 μg/kg, 약 725 μg/kg, 약 750 μg/kg, 약 775 μg/kg, 약 800 μg/kg, 약 825 μg/kg, 약 850 μg/kg, 약 875 μg/kg, 약 900 μg/kg, 약 925 μg/kg, 약 950 μg/kg, 약 975 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg 이상을 포함하는 임의의 투여량일 수 있다. 상기 투여량은 평균 사례의 예시이지만, 더 높거나 더 낮은 투여량이 유리한 개별 사례가 있을 수 있으며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 실제로 의사는 개별 환자에게 가장 적합한 실제 투여 요법을 결정하며, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 통상적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행과 관련하여 선택되는 약제학적 담체와 혼합되어 투여된다. 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화된다.
이러한 약제학적 조성물은 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 적절한 제형은 선택한 투여 경로에 따라 다르다. 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물이 경구로 투여되는 경우, 조성물은 통상적으로 정제, 캡슐, 분말, 용액 또는 엘릭시르 (elixir)의 형태이다. 정제 형태로 투여되는 경우, 조성물은 젤라틴 또는 애주번트와 같은 고체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 정제, 캡슐 및 분말은 약 0.01% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%의 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 액체 형태로 투여할 때 물, 광유 또는 동물 또는 식물 유래 오일과 같은 액체 담체를 첨가할 수 있다. 액체 형태의 조성물은 생리 식염수, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액, 또는 글리콜을 추가로 포함할 수 있다. 액체 형태로 투여될 때, 조성물은 중량 기준으로 약 0.1% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%의 본 개시내용의 화합물을 포함한다.
치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물이 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 의해 투여될 때, 조성물은 무발열원 비경구적으로 허용 가능한 수용액의 형태이다. pH, 등장성, 안정성 등을 적절히 고려하여 이러한 비경구적으로 허용 가능한 용액의 제조는 당해 분야의 기술 내에 있다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사를 위한 바람직한 조성물은 통상적으로 등장성 비히클을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 당 업계에 잘 알려진 약제학적으로 허용 가능한 담체와 용이하게 조합될 수 있다. 표준 약제학적 담체는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기재되어 있다. 이러한 담체는 활성제가 치료될 환자의 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 고체 부형제에 본 개시내용의 화합물을 첨가하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 적절한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 핵을 획득함으로써 획득될 수 있다.
적합한 부형제는 충전제, 예를 들어 당류 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로스 제제, 인산칼슘 (예를 들어, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘)뿐만 아니라, 결합제, 예를 들어 전분 페이스트 (예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 또는 감자 전분 사용), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 적절한 경우, 하나 이상의 붕해제, 예를 들어 상기 언급된 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 교차 연결된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 또한 완충제 및 pH 조절제를 첨가하여 약제학적 조성물을 안정화할 수 있다.
보조제는 통상적으로 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 (예를 들어, 마그네슘 또는 스테아르산칼슘) 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 핵에는 위액에 내성이 있는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 농축된 당류 용액이 사용될 수 있으며, 이는 선택적으로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 (lacquer liquid) 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 위액에 내성이 있는 코팅을 생성하기 위해 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로스 제제의 용액을 사용할 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물 투여량의 조합의 확인 또는 특성화를 위해 염료 재료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성제 수용액을 포함한다. 추가로, 본 개시내용의 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일 또는 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시키고 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 제제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 조성물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 무발열원 물로 조제하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 예를 들어 통상적인 좌약 베이스를 포함하는 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다. 전술한 제형에 추가하여, 본 개시내용의 화합물은 또한 데포 (depot) 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화될 수 있다.
특히, 본 개시내용의 화합물은 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 포함하는 정제의 형태, 또는 캡슐 또는 소낭, 단독으로 또는 부형제와 혼합하여, 또는 착향제 또는 착색제를 포함하는 엘릭서 또는 현탁액의 형태로 경구, 협측 또는 설하 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 또는 관상내 주사될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 본 개시내용의 화합물은 일반적으로 용액을 혈액과 등장성으로 만들기 위해 다른 물질, 예를 들어 염 또는 단당류, 예를 들어 만니톨 또는 글루코스를 포함할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용된다.
III. 정의
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "에스트로겐 수용체 조절인자"는 SERM 및 SERD 둘 모두를 포함하는 에스트로겐 수용체에 작용하는 약물의 부류를 지칭한다. 대표적인 에스트로겐 수용체 조절인자는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00023
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "에스트로겐 수용체 조절인자의 라디칼"은 모 에스트로겐 수용체 조절인자로부터 원자, 예를 들어 수소, 또는 원자 기, 예를 들어, -CH3이없는 화학 종을 지칭한다. 예를 들어, 타목시펜 (2a)에서 -CH3의 부재는 에스트로겐 수용체 조절인자의 다음 라디칼을 제공한다:
Figure pct00024
수소 원자 또는 원자 기의 부재는 E3 유비퀴틴 리가제 단백질 리간드에 대한 모 에스트로겐 수용체 조절인자의 연결을 가능하게 하여 상기 규정된 바와 같은 화학식 I을 갖는 이종이중기능성 화합물을 제공한다.
본 명세서에서 용어 "E3 리가제 리간드"는 폰 히펠-린다우 단백질 (von Hippel-Lindau protein) (VHL)을 포함하는 E3 유비퀴틴 리가제 단백질에 결합, 예를 들어 억제하는 화합물을 지칭한다. E3 유비퀴틴 리가제 단백질에 대한 리간드는 당업자에게 공지되어 있다. E3 유비퀴틴 리가제 단백질에 대한 예시적인 비 제한적 리간드는 도표 1의 VHL 리간드를 포함하나 이에 제한되지 않는 탈리도마이드 또는 VHL 리간드와 같은 프탈이미드 기반 약물을 포함한다.
도표 1
Figure pct00025
어구 "E3 리가제 리간드의 라디칼"은 모 E3 리가제 리간드로부터 원자, 예를 들어 수소, 또는 원자 기, 예를 들어, -CH3이없는 화학 종을 지칭한다. 예를 들어, VHL-a에서 -CH3가 없으면 (위 참조) E3 리가제 리간드의 다음 라디칼을 제공한다:
Figure pct00026
탈리도마이드 수소의 부재는 E3 리가제 리간드의 다음 라디칼을 제공한다:
Figure pct00027
수소 원자 또는 원자 기의 부재는 모 E3 리가제 리간드를 에스트로겐 수용체 조절인자에 연결시켜 상기 규정된 바와 같은 화학식 I을 갖는 이종이중기능성 화합물이 제공될 수 있게 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "링커"는 에스트로겐 수용체 길항제의 라디칼을 E3 리가제 리간드의 라디칼에 결합시킬 수 있는 2가 화학적 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 인용된 수 ± 10%를 포함한다. 따라서 "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "할로"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 -Cl, -F, -Br 또는 -I를 지칭한다.
본 개시내용에서, 용어 "니트로"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 -NO2를 지칭한다.
본 개시내용에서, 용어 "시아노"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 -CN을 지칭한다.
본 개시내용에서, 용어 "하이드록시"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 -OH를 지칭한다.
본 개시내용에서, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소, 즉 C1-20 알킬, 또는 소정의 탄소 원자의 수, 예를 들어, C1 알킬 예컨대 메틸, C2 알킬 예컨대 에틸, C3 알킬 예컨대 프로필 또는 이소프로필, C1-3 알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 등을 지칭한다. 일 실시형태에서, 알킬은 C1-10 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 C1-4 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 직쇄 C1-10 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 분지쇄 C3-10 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 직쇄 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 분지쇄 C3-6 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 직쇄 C1-4 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 분지쇄 C3-4 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 C3-4 알킬이다. 비 제한적인 예시적인 C1-10 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다. 비 제한적인 예시적인 C1-4 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 이소-부틸을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 적어도 하나의 -CH2-는 적어도 하나의 -O-, -N(H)-또는 -S-로 대체된 3 내지 30개의 사슬 원자, 즉 3 내지 30원 헤테로알킬 또는 소정의 사슬 원자의 수를 포함하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. -O-, N(H)-, 또는 -S-는 각각의 -O-, N(H)-또는 S- 기가 적어도 2개의 -CH2- 기로 분리되는 한 지방족 탄화수소 사슬의 임의의 내부 위치에 독립적으로 위치할 수 있다. 일 실시형태에서, 하나의 -CH2- 기는 하나의 -O- 기로 대체된다. 다른 실시형태에서, 2개의 CH2- 기는 2개의 -O-기로 대체된다. 다른 실시형태에서, 3개의 -CH2- 기는 3개의 -O- 기로 대체된다. 다른 실시형태에서, 4개의 -CH2- 기는 4개의 -O- 기로 대체된다. 비 제한적인 예시적인 헤테로알킬기는 다음을 포함한다:
-CH-2OCH3;
-CH-2OCH-2CH-2CH3;
-CH-2CH-2CH-2OCH3;
-CH2OCH--2CH2OCH3; 및
-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3.
본 개시내용에서, 용어 "알킬레닐"은 본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 알킬 기의 2가 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, 알킬레닐은 C1-12 알킬의 2가 형태이다. 일 실시형태에서, 알킬레닐은 C1-10 알킬의 2가 형태이다. 일 실시형태에서, 알킬레닐은 C1-8 알킬의 2가 형태이다. 일 실시형태에서, 알킬레닐은 C1-6 알킬의 2가 형태이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬레닐은 C1-4 알킬의 2가 형태이다. 비 제한적인 예시적인 알킬레닐 기는 다음을 포함한다:
-CH2-,
-CH2CH2-,
-CH2CH2CH2-,
-CH2(CH2)2CH2-,
-CH(CH2)3CH2-,
-CH2(CH2)4CH2-,
-CH2(CH2)5CH2-,
-CH2CH(CH3)CH2-, 및
-CH2C(CH3)2CH2-.
본 개시내용에서, 용어 "헤테로알킬레닐"은 본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 헤테로알킬 기의 2가 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, 헤테로알킬레닐은 3 내지 12원 헤테로알킬의 2가 형태이다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로알킬레닐은 3 내지 10원 헤테로알킬의 2가 형태이다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로알킬레닐은 3 내지 8원 헤테로알킬의 2가 형태이다. 다른 실시형태에서, 헤테로알킬레닐은 3 내지 6원 헤테로알킬의 2가 형태이다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로알킬레닐은 3 내지 4원 헤테로알킬의 2가 형태이다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로알킬레닐은 화학식: -(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2-)q-의 라디칼이며, o는 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고; q는 2 또는 3이다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로알킬레닐은 화학식: -(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-의 라디칼이며, r은 2, 3 또는 4이고; s는 3, 4 또는 5이고; t는 2 또는 3이다. 비 제한적인 예시적인 헤테로알킬레닐 기는 다음을 포함한다:
-CH2OCH2-;
-CH2CH2OCH2CH2-;
-CH2OCH2CH2CH2-;
-CH2CH2OCH2CH2CH2-;
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-; 및
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-.
본 개시내용에서, 용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 상기 규정된 바와 같은 알킬이 비치환되거나 니트로, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 사이클로알킬 등으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨을 의미한다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 알킬은 하나의 치환기로 치환된다. 비 제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 알킬기는 -CH2CH2NO2, -CH2SO2CH3 CH2CH2CO2H, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2COPh, 및 -CH2C6H11을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "사이클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 3 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C3-12 사이클로알킬) 또는 소정의 탄소 수의 고리를 갖는 1 내지 3개의 고리를 포함하는 포화 및 일부 불포화 (1 또는 2개의 이중 결합 포함) 사이클릭 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일 실시형태에서, 사이클로알킬기는 2개의 고리를 갖는다. 일 실시형태에서, 사이클로알킬기는 하나의 고리를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 C3-8 사이클로알킬 기로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 C3-6 사이클로알킬 기로부터 선택된다. 비 제한적인 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보닐, 데칼린, 아다만틸, 사이클로헥세닐 및 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "선택적으로 치환된 사이클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되어 상기 규정된 사이클로알킬이 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬 및 (헤테로사이클로)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨을 의미한다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬은 1개의 치환기로 치환된다.
본 개시내용에서, 용어 "사이클로알킬레닐"은 본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 선택적으로 치환된 사이클로알킬 기의 2가 형태를 지칭한다. 5 사이클로알킬레닐의 비 제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00028
본 개시내용에서, 용어 "알케닐"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 상기 규정된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 알케닐 기는 C2-6 알케닐 기로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 알케닐 기는 C2-4 알케닐 기로부터 선택된다. 비 제한적인 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, sec-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "선택적으로 치환된 알케닐"은 본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되어 상기 규정된 바와 같은 알케닐이 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨을 의미한다.
본 개시내용에서, 용어 "알키닐"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 상기 규정된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 알키닐은 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 일 실시형태에서, 알키닐 기는 C2-6 알키닐 기로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 알키닐 기는 C2-4 알키닐 기로부터 선택된다. 비 제한적인 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 기를 포함한다.
본 개시내용에서, 본 명세서에서 용어 "선택적으로 치환된 알키닐"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되어 상기 규정된 바와 같은 알키닐이 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨을 의미한다.
본 개시내용에서, 용어 "할로알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 하나 이상의 플루오르, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 알킬기는 1, 2 또는 3개의 플루오르 및/또는 염소 원자로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 할로 알킬기는 C1-4 할로알킬기로부터 선택된다. 비 제한적인 예시적인 할로알킬 기는 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 트리클로로메틸기를 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "하이드록시알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 하이드록시알킬기는 모노하이드록시알킬기, 즉 하나의 하이드록시기로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 하이드록시알킬기는 디하이드록시알킬기, 즉, 2개의 하이드록시기로 치환된 것, 예를 들어,
Figure pct00029
이다.
또 다른 실시형태에서, 하이드록시알킬기는 C1-4 하이드록시알킬 기로부터 선택된다. 비제한적인 예의 하이드록시알킬기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸 기, 예컨대 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 및 1,3-디하이드록시프로프-2-일을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "알콕시"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 말단 산소 원자에 부착된 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐 또는 선택적으로 치환된 알키닐을 지칭한다. 일 실시형태에서, 알콕시 기는 C1-4 알콕시 기로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 알콕시 기는 말단 산소 원자에 부착된 C1-4 알킬, 예를 들어 메톡시,에톡시 및 tert-부톡시로부터 선택된다.
본 개시내용에서, 용어 "알킬티오"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 선택적으로 치환된 알킬기에 의해 치환된 황 원자를 지칭한다. 일 실시형태에서, 알킬티오 기는 C1-4 알킬티오 기로부터 선택된다. 비 제한적인 예시적인 알킬티오 기는 -SCH3, 및 -SCH2CH3-를 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "알콕시알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 비제한적인 예의 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로프옥시메틸, 이소-프로프옥시메틸, 프로프옥시에틸, 프로프옥시프로필, 부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸, 및 펜틸옥시메틸을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "할로알콕시"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 말단 산소 원자에 부착된 할로알킬을 지칭한다. 비 제한적인 예시적인 할로알콕시 기는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "아릴"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 시스템 (즉, C6-C14-아릴)을 지칭한다. 비 제한적인 예시적인 아릴 기는 페닐 ( "Ph"로 약칭됨), 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 바이페닐, 바이페닐레닐 및 플루오레닐 기를 포함한다. 일 실시형태에서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸로부터 선택된다.
본 개시내용에서, 용어 "선택적으로 치환된 아릴"은 본 명세서에서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되어 상기 규정된 바와 같은 아릴이 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, 또는 (헤테로사이클로)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환됨을 의미한다.
일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 4개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 하나의 치환기를 갖는다. 비 제한적인 예시적인 치환된 아릴 기는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐, 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 및 3-클로로-4-플루오로페닐을 포함한다. 용어 선택적으로 치환된 아릴은 선택적으로 치환된 융합 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 융합 헤테로사이클로고리를 갖는 기를 포함하는 것을 의미한다. 비 제한적인 예는 다음과 같다:
Figure pct00030
본 개시내용에서, 용어 "페닐레닐"은 본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 선택적으로 치환된 페닐 기의 2가 형태를 지칭한다. 비 제한적인 예는 다음과 같다:
Figure pct00031
본 개시내용에서, 용어 "아릴옥시"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 말단 산소 원자에 부착된 선택적으로 치환된 아릴을 지칭한다. 비 제한적인 예시적인 아릴옥시 기는 PhO-이다.
본 개시내용에서, 용어 "아르알킬옥시"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 말단 산소 원자에 부착된 아르알킬 기를 지칭한다. 비제한적인 예의 아르알킬옥시기는 PhCH2O-이다.
본 개시내용에서, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족 고리 시스템 (즉, C5-C14 헤테로아릴)을 지칭하며, 적어도 하나의 탄소 원자는 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 3개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 2개의 헤테로원자를 갖는다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 하나의 헤테로원자를 갖는다. 비 제한적인 예시적인 헤테로아릴 기는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카보리닐, 펜트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 펜트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐을 포함한다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 티에닐 (예를 들어, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴 및 3-푸릴), 피롤릴 (예를 들어, 1H-피롤-2-일) 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 2H-이미다졸-2-일 및 2H-이미다졸-4-일), 피라졸릴 (예를 들어, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 , 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일), 피리미딘일 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴 (예를 들어, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴 (예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일), 이속사졸릴 (예를 들어, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일) 및 인다졸릴 (예를 들어, 1H-인다졸-3-일)로부터 선택된다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 가능한 N-옥사이드를 포함하는 것을 의미한다. 비 제한적인 예시적인 N-옥사이드는 피리딜 N-옥사이드이다.
일 실시형태에서, 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 헤테로아릴이며, 즉, 헤테로아릴은 고리의 적어도 하나의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 대체된 5개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 고리 시스템이다. 비 제한적인 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 6원 헤테로아릴이고, 예를 들어 헤테로아릴은 고리의 적어도 하나의 탄소 원자가 질소 원자로 대체된 6개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 고리 시스템이다. 비 제한적인 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되어 상기 규정된 헤테로아릴이 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬 또는 (헤테로사이클로)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 1 또는 2개의 치환기로 치환됨을 의미한다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 1개의 치환기를 갖는다. 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자는 치환될 수 있다. 비 제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴 기는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00032
용어 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 또한 선택적으로 치환된 융합 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 융합 헤테로사이클로고리를 갖는 기를 포함하는 것을 의미한다. 비 제한적인 예는 다음과 같다:
Figure pct00033
본 개시내용에서, 용어 "헤테로아릴레닐"은 본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기의 2가 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴레닐은 5원 헤테로아릴레닐이다. 5원 헤테로아릴레닐의 비 제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00034
일 실시형태에서, 헤테로아릴레닐은 6원 헤테로아릴레닐이다. 6원 헤테로아릴레닐의 비 제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00035
본 개시내용에서, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 고리 중 하나의 적어도 하나의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체된 3 내지 14개의 고리원을 갖는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함하는 포화 및 일부 불포화 (예를 들어, 1 또는 2개의 이중 결합 포함)사이클릭 기 (즉, 3 내지 14원 헤테로사이클로)를 지칭한다. 각각의 헤테로원자는 산소, 술폭사이드 및 술폰을 포함한 황, 및/또는 질소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이는 산화되거나 4차화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클로"는 고리 -CH2-가 -C(=O)-로 대체된 기, 예를 들어 사이클로 우레이도 기, 예컨대 2-이미다졸리디논 및 사이클릭 아미드기, 예컨대 β-락탐, γ-락탐, δ-락탐, ε-락탐 및 피페라진-2-온을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "헤테로사이클로"는 또한 선택적으로 치환된 융합 아릴 기, 예를 들어 인돌리닐, 크로만-4-일을 갖는 기를 포함하는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클로기는 하나의 고리 및 하나 또는 2개의 산소 및/또는 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 사이클릭 기로부터 선택된다. 헤테로사이클로는 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 선택적으로 연결될 수 있다. 비 제한적인 예시적인 헤테로사이클로기는 디옥사닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥소피롤리딘-3-일, 피페라진-2-온, 피페라진-2,6-디온, 2-이미다졸리디논, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 인돌리닐을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "선택적으로 치환된 헤테로사이클로"는 본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 상기 규정된 헤테로사이클로가 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, CF3C(=O)-, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬 또는 (헤테로사이클로)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환됨을 의미한다. 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자 또는 둘 모두에서 치환이 발생할 수 있다. 비 제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기는 다음을 포함한다:
Figure pct00036
본 개시내용에서, 용어 "아미노"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 -NR10aR10b를 지칭하고, R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, R10a 및 R10b는 함께 3 내지 8원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다. 비 제한적인 예시적인 아미노기는 NH2 및 -N(H)(CH3)을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "(아미노)알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 비 제한적인 예시적인 아미노 알킬기는 -CH2CH2NH2, 및 -CH2CH2N(H)CH-3, -CH2CH2N(CH-3)2, 및 -CH2N(H)사이클로프로필을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "카복사미도"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 화학식 -C(=O)NR9aR9b의 라디칼을 지칭하고, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록시 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 3 내지 8원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기를 형성한다. 일 실시형태에서, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일 실시형태에서, R9a 및 R9b는 이들이 부착된 질소와 함께 3 내지 8원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기를 형성한다. 비 제한적인 예시적인 카복사미도기는 다음에 제한되는 것은 아니나, -CONH2, -CON(H)CH3, -CON(CH3)2, -CON(H)Ph,
Figure pct00037
를 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "술폰아미도"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 화학식 -SO2NR8aR8b의 라디칼을 지칭하고, R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이고, 또는 R8a 및 R8b는 이들이 부착된 질소와 함께 3 내지 8원의 헤테로사이클로기를 형성한다. 비 제한적인 예시적인 술폰아미도 기는 -SO2NH2, -SO2N(H)CH3, 및 -SO2N(H)Ph를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "알킬카보닐"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 알킬기로 치환된 카보닐기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 비 제한적인 예시적인 알킬카보닐기는 -COCH3이다.
본 명세서에서 용어 "아릴카보닐"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 선택적으로 치환된 아릴기로 치환된 카보닐기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 비 제한적인 예시적인 아릴카보닐기는 -COPh이다.
본 명세서에서 용어 "알콕시카보닐"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 알콕시기로 치환된 카보닐기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 비 제한적인 예시적인 알콕시 카보닐기는 -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, 및 -C(=O)OtBu를 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "알킬술포닐"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 상기 언급된 선택적으로 치환된 알킬 기 중 임의의 것에 의해 치환된 술포닐 기, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비 제한적인 예시적인 알킬술포닐 기는 -SO2CH3이다.
본 개시내용에서, 용어 "아릴술포닐"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 상기 언급된 선택적으로 치환된 아릴 기 중 임의의 것에 의해 치환된 술포닐 기, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비 제한적인 예시적인 아릴술포닐 기는 -SO2Ph이다.
본 명세서에서 용어 "머캅토알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되어 -SH 기로 치환된 상기 언급된 알킬 기 중 임의의 것을 지칭한다.
본 개시내용에서, 용어 "카복시"는 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 화학식 -COOH의 라디칼을 지칭한다.
본 개시내용에서, 용어 "카복시알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 -COOH로 치환된 상기 언급된 알킬기 중 임의의 것을 지칭한다. 비 제한적인 예시적인 카복시알킬기는 -CH2CO2H이다.
본 개시내용에서, 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되어 1, 2 또는 3개의 선택적으로 치환된 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 아르 알킬 기는 하나의 선택적으로 치환된 아릴 기로 치환된 C1-4 알킬이다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 아르알킬 기는 하나의 선택적으로 치환된 아릴 기로 치환된 C1 또는 C2 알킬이다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 아르알킬 기는 하나의 선택적으로 치환된 페닐 기로 치환된 C1 또는 C2 알킬이다. 비 제한적인 예시적인 선택적으로 치환된 아르알킬 기는 벤질, 펜에틸, -CHPh-2, -CH-2(4-F-Ph), -CH-2(4-Me-Ph), -CH-2(4-CF3-Ph), 및 -CH(4-F-Ph)2를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "(헤테로사이클로)알킬"은 그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 실시형태에서, (헤테로사이클로)알킬은 하나의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기로 치환된 C1-4 알킬이다. 비 제한적인 예시적 (헤테로사이클로)알킬 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00038
본 개시내용은 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소 표지된, 즉 방사성 표지된 임의의 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소, 플루오르 및 염소의 동위 원소 예컨대 2H (또는 중수소 (D)), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 및 36Cl, 예를 들어, 2H, 3H, 및 13C를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 내의 위치의 원자의 일부가 대체되며, 즉, 본 개시내용의 화합물은 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자가 위치에 다존재한다. 일 실시형태에서, 원자의 적어도 약 1%가 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다. 또 다른 실시형태에서, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100%의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다. 동위원소 표지된 본 개시내용의 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1
화합물 합성 및 특성화
일반 화학 방법.
달리 명시되지 않는 한, 구입한 모든 시약을 추가 정제없이 제공된 그대로 사용하였다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 Bruker Advance 400MHz 분광계에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼을 테트라메틸실란 (TMS)에서 백만분율 (ppm) 다운필드로 기록하였다. 모든 13C NMR 스펙트럼을 ppm으로 기록하고 1H 디커플링으로 획득하였다. 기록된 스펙트럼 데이터에서 형태 (δ) 화학적 이동 (다중도, Hz의 J 값, 적분)을 사용하였으며, 약자는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선. MS 분석을 Waters UPLC-질량 분광계로 수행하였다. 최종 화합물을 용매 A (H2O 중 0.1% TFA) 및 용매 B (MeCN 중 0.1% TFA)를 용리제로 사용하는 C18 역상 분취용 HPLC 컬럼에 의해 모두 정제하였다. 모든 최종 화합물의 순도는 UPLC-MS에 의해 95% 초과로 결정되었다.
최종 화합물의 합성은 도식 3 내지 5에 요약되어 있다. 먼저, 2개의 주요 공통 중간체 53 및 58을 각각 도식 1 및 2에 제시된 바와 같이 합성하였다. 시판 4-아세톡시벤조산 (49)을아실 클로라이드로 전환시키고, 시판 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조-[b]티오펜의 Friedel-Crafts 아실화 후 화합물 50을 획득하였다. 수성 염기성 조건 하에서 50의 탈아세틸화에 의해 화합물 51을 획득하였다. 이를 알킬 브로마이드로 전환하고, 이를 과량의 에틸아민으로 치환하여 2차 아민 (52)을 획득하였다. 붕소 트리브로마이드로 52에 의해 두 아릴 메톡시 에테르를 절단하여 디하이드록시 중간체 53을 획득하였다. 공개된 절차에 따라,47 화합물 58의 합성을 시판 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄-1-아민 (54)의 tert-부틸옥시카보닐 보호에 의해 개시하였다. 54를 4-메틸티아졸과 후속적으로 Suzuki 커플링하여 화합물 55를 획득하고, 이어서 산성 조건 하에서 탈보호 및 시판 (2S,4R)-1-(tert-부톡시탄소일)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복실산과 아미드 커플링에 의해 56을 획득하고, 동일한 조건에서 탈보호시킨 다음, 시판 (S)-1-(tert-부톡시탄소일)피페리딘-2-카복실산과 아미드 커플링하여 화합물 57을 획득하고, 산성 탈보호 후에 화합물 58을 획득하였다.
도식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 12의 합성을 염기로서 트리메틸아민을 갖는 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 60a에 시판 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에탄-1-올 (59a)의 메실화에 의해 개시하였다. 중간 정도의 염기성 조건 하에서 60a를 화합물 53으로 친핵성 치환하여 N-치환된 화합물 (61a)을 획득하였다. 화합물 61a와 이전에 공개된 화합물 3-(4-요오도-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온50의 Sonogashira 커플링에 의해 높은 수율로 화합물 12를 획득하였다. 옥트-7-인-1-올 (59b)에서 개시하여 화합물 12의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 화합물 13을 합성하였다.
도식 4에 나타난 바와 같이, 시판되며 각각 62 또는 64로부터 제조될 수 있는 화합물 63 또는 65의 제조로 다양한 링커에 대한 연구를 개시하였다. 화합물 53에 으한 화합물 63 또는 65의 치환 반응에 의해 화합물 66을 획득하였고, 산성 탈보호에 의해 산 (67)을 획득하였다. 화합물 67 및 58의 아미드 커플링에 의해 최종 화합물 14 내지 21 및 30 내지 37을 높은 수율로 획득하였다.
도식 5에 나타낸 바와 같이, 중간체 51을 N-치환기의 SAR 연구에 사용하였다. 화합물 51을 먼저 해당 알킬 브로마이드로 전환시켜 과량의 1차 아민에 의한 친핵성 반응에 의해 화합물 68을 획득하였다. tert-부틸 8-브로모옥타노에이트 (65)에 의한 화합물 68의 치환 반응에 의해 링커-부착 중간체를 획득하고, 붕소 트리브로마이드 매개 탈메틸화 및 탈보호를 통해 산 (69)을 획득하였다. 화합물 69와 58 사이의 아미드 커플링에 의해 최종 화합물 22 내지 29를 높은 수율로 획득하였다. 화합물 15를 제조하는데 사용된 일반적인 절차를 사용하여 화합물 38 내지 48을 합성하였다.
도식 1. 중간체 53의 합성 a
Figure pct00039
a 시약 및 조건: (a) 옥살릴 클로라이드, DMF, DCM, 0℃-RT, 1 h; (b) 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜, AlCl3, DCM, 0℃-RT, 1 h; (c) NaOAc, EtOH/H2O, 80℃, 12 h; (d) 1,2-디브로모에탄, Cs2CO3, MeCN, 환류, 12 h; (e) EtNH2, DIPEA, DMF, 80℃, 12 h; (f) BBr3, DCM, 0℃-RT, 1 h.
도식 2. 중간체 58의 합성 a
Figure pct00040
a 시약 및 조건:(a) Boc2O, NaHCO3, EtOAc/H2O, 2 h; (b) 4-메틸티아졸, Pd(OAc)2, KOAc, DMA, 90℃, 12 h; (c) 디옥산/MeOH 중 4N HCl, RT, 12 h; (d) (2S,4R)-1-(tert-부톡시탄소일)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복실산, HATU, DIPEA, DMF, 0℃-RT, 12 h; (e) 디옥산/MeOH 중 4N HCl, RT, 12 h; (f) (S)-1-(tert-부톡시탄소일)피페리딘-2-카복실산, HATU, DIPEA, DMF, 0℃-RT, 12 h; (g) 디옥산/MeOH 중 4N HCl, RT, 12 h.
도식 3. 화합물 12 및 13의 합성 a
Figure pct00041
a 시약 및 조건: (a) MsCl, TEA, DCM, 0℃-RT, 1 h; (b) 53, DIPEA, DMF, 80℃, 12 h; (c) 3-(4-요오도-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, Pd(PPh3)Cl2, CuI, DMF/ TEA, 80℃, 1 h.
도식 4. 화합물 14 내지 21, 30-37의 합성 a
Figure pct00042
a 시약 및 조건: (a) TsCl 또는 MsCl, TEA, DCM, 0℃-RT, 1 h; (b) TFAA, tert-BuOH, DCM, 0℃-RT, 12 h; (c) 53, DIPEA, DMF, 80℃, 12 h; (d) TFA/DCM, 0oC-RT, 6 h; (e) 58, HATU, DIPEA, DMF, RT, 12 h.
도식 5. 화합물 22 내지 29의 합성 a
Figure pct00043
a 시약 및 조건: (a) 1,2-디브로모에탄, Cs2CO3, MeCN, 환류, 12 h; (b) RNH2, K2CO3, MeCN, 80℃; (c) 65, K2CO3, DMF, 80℃, 12 h; (d) BBr3, DCM, 0℃- RT, 1 h; (e) 58, HATU, DIPEA, DMF, RT, 12 h.
4-(6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)페닐 아세테이트 (50)
무수 DCM (80 mL) 중 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (9.70 mL, 120 mmol, 3.0 eq)를 4-아세톡시벤조산 (49) (7.206 g, 40 mmol, 1.0 eq)의 용액에 N2 하에 적가하였다. 그 후, 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 건조하여, 아실 클로라이드를 백색 고체로서 획득하였다. 이러한 중간체를 무수 DCM (150 mL) 중에 용해시키고, 그 후, 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)- 벤조[b]티오펜 (8.65 g, 32 mmol, 0.8 eq)을 첨가한 후 0℃에서 N2 하에 고속으로 교반하면서 5분 동안 3개의 분량으로 AlCl3 (8.00 g, 60 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각-H2O 이 후 1N HCl (aq)을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 헥산: DCM (100:1-1:100)의 실리카 겔 플래쉬 컬럼 상에서 정제하여 중간체 (50)를 황색 고체로서 제공하였다 (5.517 g, 40% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm) 193.15, 168.63, 159.99, 157.78, 154.38, 144.16, 140.10, 135.03, 133.76, 131.52, 130.48, 130.02, 125.76, 124.16, 121.54, 114.99, 114.13, 104.54, 55.65, 55.28, 21.16; UPLC-MS (ESI+) C25H21O5S [M+1]+의 계산치: 433.11, 측정치 433.37.
(4-하이드록시페닐)(6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메탄온 (51)
화합물 50 (5.517 g, 12.76 mmol, 1.0 eq)을 EtOH (70 mL) 및 H2O (30 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, NaOAc (5.23 g, 63.8 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 용액을 90 내지 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 그 후, 실온으로 냉각하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O 중에 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 헥산: EtOAc (5:1-2:1)에 의한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 51을 황색 오일로서 제공하였다 (4.7 g, 95% 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69-6.64 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 193.95, 162.85, 159.92, 157.81, 142.33, 140.08, 133.78, 132.55, 130.34, 129.91, 129.06, 125.78, 123.43, 115.04, 114.63, 113.79, 104.34, 54.78, 54.39; UPLC-MS (ESI+) C23H19O4S [M+1]+의 계산치: 391.10, 측정치 391.42.
(4-(2-(에틸아미노)에톡시)페닐)(6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메탄온 (52)
1,2-디브로모에탄 (2.0 mL, 24.0 mmol, 2.0 eq) 및 Cs2CO3 (5.86 g, 18.0 mmol, 1.5 eq)을 MeCN (200 mL) 중 화합물 51 (4.7 g, 12.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 후속 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 가열 환류하였다. 용액을 여과하고, 침전물을 MeCN으로 세척하였다. 농축된 잔류물을 추가 컬럼 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다. EtNH2 (THF 중 2.0 M) (60 mL, 120 mmol, 10.0 eq)를 DMF 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 용액을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 염수 중에 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH (10:1)에 의한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 52를 황색 고체로서 제공하였다 (4.43 g, 80% 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 194.88, 164.48, 161.27, 159.20, 143.95, 141.41, 135.02, 133.39, 131.61, 131.48, 131.26, 127.01, 124.76, 115.97, 115.30, 115.10, 105.67, 68.13, 56.10, 55.70, 49.65, 44.52, 14.68; UPLC-MS (ESI+) C27H28NO4S [M+1]+의 계산치: 462.17, 측정치 462.27.
(4-(2-(에틸아미노)에톡시)페닐)(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메탄온 (53)
0℃에서 8.0 mL의 BBr3 (DCM 중 1.0 M) (8.0 mmol, 4.0 eq)의 용액을 N2 하에 무수 DCM (30 mL) 중 52 (923 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 서서히 첨가하였다. 암적색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후, MeOH (1.0 mL)를 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 그 후, 수성 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 EtOH (5 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCM:MeOH (10:1-5:1)에 의한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 (53)를 황색 고체로서 제공하였다 (520 mg, 60% 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.41, 163.41, 159.22, 156.80, 144.30, 141.45, 134.21, 133.45, 132.55, 131.42, 131.00, 125.99, 124.68, 116.43, 116.08, 115.39, 107.90, 64.68, 47.41, 44.36, 11.40; UPLC-MS (ESI+) C25H24NO4S [M+1]+의 계산치: 434.14, 측정치 434.11.
tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)- 프롤리딘-1-카복실레이트 (56)
기록된 절차를 사용하여 합성된 화합물 5547를 디옥산 (25 mL, 100 mmol) 및 MeOH (25 mL) 중 4N HCl에 용해시키고 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조하여 중간체를 제공하고, 추가 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
0℃에서 N2 하에 HATU (14.51 g, 38.2 mmol, 1.2 eq)를 DMF (36 mL) 중 상기 기재된 바와 같이 획득된 중간체 (55) (6.95 g, 31.8 mmol, 1.0 eq), (2S,4R)-1-(tert-부톡시탄소일)-4-하이드록시-프롤리딘-2-카복실산 (7.36 g, 31.8 mmol, 1.0 eq), 및 DIPEA (11.08 mL, 63.6 mmol, 2.0 eq)의 용액에 첨가하였다. TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타나는 경우 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 켄칭하고 EtOAc (150mLХ2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기 용액을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산:EtOAc (100:1-1:100), 그 후, DCM:MeOH (10:1)에 의한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 (56)를 백색 고체로서 제공하였다 (10.98 g, 80% 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.84 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C22H30N3O4S [M+1]+의 계산치: 432.20, 측정치 432.20.
tert-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (57)
상기 기재된 바와 같이 획득된 이러한 고체 (56)를 디옥산 (25 mL, 100 mmol) 및 MeOH (25 mL) 중 4N HCl에 용해시키고 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후, 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조하여 중간체를 제공하고, 추가 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC-MS (ESI+) C17H22N3O2S [M+1]+의 계산치: 332.14, 측정치 332.11. 0℃에서 N2 하에 HATU (1.37 g, 3.6 mmol, 1.2 eq)를 DMF (10 mL) 중 이러한 중간체 (994 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq), (S)-2-((tert-부톡시탄소일)아미노)-3,3-디메틸부탄산 (694 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq), 및 DIPEA (1.57 mL, 9.0 mmol, 3.0 eq)의 용액에 첨가하였다. TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타나는 경우 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (75mLХ2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기 용액을 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산:EtOAc 그 후, DCM: MeOH에 의한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 적절한 화합물 (57)을 백색 고체로서 제공하였다 (1.31 g, 80% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 8.65 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 5.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.91 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.96 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm) 172.22, 170.13, 156.15, 150.56, 148.21, 143.43, 131.74, 130.59, 129.49, 126.46, 80.18, 69.91, 58.86, 56.58, 48.74, 38.60, 36.02, 35.48, 28.34, 26.39, 22.17, 15.95; UPLC-MS (ESI+) C28H41N4O5S [M+1]+의 계산치: 545.28, 측정치 545.35.
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (58)
상기 기재된 바와 같이 획득된 고체 물질 (57)을 디옥산 (4 mL, 16 mmol) 및 MeOH (4.0 mL) 중 4N HCl에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후, 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조하여 미정제 산물을 제공하고, 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 최종 화합물 (58)을 회백색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS (ESI+) C23H33N4O3S [M+1]+의 계산치: 445.23, 측정치 445.44.
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (11)
0℃에서 N2 하에 HATU (21 mg, 0.055 mmol, 1.1 eq)를 DMF (2 mL) 중 화합물 65 (23 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq), AcOH (4 μL, 0.06 mmol, 1.2 eq), 및 DIPEA (26 μL, 0.15 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였고, 그 후, 미정제 혼합물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (19 mg, 80% 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 9.02 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.88 (d, J = 1.08 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.22 내지 2.16 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 173.26, 173.11, 172.28, 153.34, 148.20, 146.01, 133.91, 131.04, 130.51, 127.69, 127.52, 70.97, 60.55, 59.22, 57.97, 50.14, 38.77, 36.41, 26.99, 22.38, 22.29, 15.41; UPLC-MS (ESI+) C25H35N4O4S [M+1]+의 계산치: 487.24, 측정치 487.43; 순도 98.5% (HPLC).
3-(4-(3-에틸-1-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)-6,9,12-트리옥사-3-아자펜타데크-14-인-15-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (12)
0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.35 mL, 4.5 mmol, 1.5 eq) 및 Et3N (0.84 mL, 6.0 mmol, 2.0 eq)을 DCM (10 mL) 중 시판 화합물 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에탄-1-올 (59a) (565 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 후속 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 헥산:EtOAc (2:1-1:2)에 의한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (60a)을 무색 오일로서 제공하였다 (710 mg, 89% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 4.21-4.18 (m, 2H), 4.01 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.41 (t, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm) 79.71, 74.91, 70.33, 70.25, 70.09, 69.51, 68.90, 68.77, 58.09, 37.43.
DIPEA (0.09 mL, 0.5 mmol, 5.0 eq)를 DMF (3.0 mL) 중 화합물 53 (44 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) 및 60a (40 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq)의 용액에 첨가하였다. 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 잔류물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (61a)을 백색 고체로서 제공하였다 (30 mg, 50% 수율). UPLC-MS (ESI+) C34H38NO7S [M+1]+의 계산치: 604.24, 측정치 604.30.
3-(4-요오도-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (19 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)을 DMF (2.0 mL) 중 화합물 61a (30 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 용액을 퍼징하고, 음파 처리에 의해 N2로 3회 재충전하고, 그 후, Pd(PPh3)2Cl2 (3.5 mg, 0.005 mmol, 0.1 eq), CuI (2.0 mg, 0.01 mmol, 0.2 eq) 및 Me3N (2.0 mL)을 후속 첨가하였다. 용액을 퍼징하고, N2로 재충전하였다. 용액을 80℃ 1시간 동안 교반하였고 그 후, 실온으로 냉각하였다. EtOAc 및 H2O를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (12)을 황색 고체로서 제공하였다 (18 mg, 43% 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.76-7.71 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 13.2 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 6H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 10H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.35 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.74 내지 2.68 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.30, 174.53, 172.14, 170.68, 163.12, 159.25, 156.85, 145.48, 144.12, 141.47, 135.99, 134.20, 133.51, 133.10, 132.62, 131.44, 130.98, 129.77, 126.01, 124.75, 124.71, 119.34, 116.50, 116.12, 115.49, 107.94, 91.94, 82.61, 71.34, 71.24, 70.43, 65.49, 63.61, 59.69, 54.01, 53.58, 53.13, 51.37, 32.30, 24.02, 9.07; UPLC-MS (ESI+) C47H48N3O10S [M+1]+의 계산치: 846.31, 측정치 846.52; 순도 99.1% (HPLC).
3-(4-(8-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)-펜옥시)에틸)아미노)옥트-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (13)
화합물 12에 사용된 것과 유사한 3 단계 절차를 사용하여 이 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.73-7.71 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.86 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 (dd, J = 13.6 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.21 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.28, 174.58, 172.22, 170.98, 163.03, 159.27, 156.87, 145.24, 144.38, 141.48, 135.77, 134.20, 133.51, 132.92, 132.75, 131.47, 130.99, 129.62, 126.02, 124.72, 123.74, 120.90, 116.46, 116.12, 115.38, 107.92, 97.08, 77.41, 63.59, 54.42, 53.66, 52.53, 50.31, 32.33, 29.39, 27.05, 24.68, 24.08, 19.94, 9.10; UPLC-MS (ESI+) C46H46N3O7S [M+1]+의 계산치: 784.31, 측정치 784.27; 순도 98.9% (HPLC).
도식 4에 기재된 바와 같은 ER PROTAC의 제조를 위한 일반 절차
경로 A: 화합물 32 (ERD-308)에 의해 예시됨.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (32, ERD-308)
NaOH (4.0 g, 100.0 mmol, 10.0 eq) 및 테트라부틸 암모늄 클로라이드 (2.78 g, 10.0 mmol, 1.0 eq)를 H2O (20 mL) 및 DCM (20 mL) 중 5-(벤질옥시)펜탄-1-올 (1.94 g, 10.0 mmol, 1.0 eq) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (3.90 g, 20.0 mmol, 2.0 eq)의 용액에 후속 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 고속으로 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL) 및 H2O (100 mL) 사이에 분할하고, 유기 층을 수집하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고 헥산:EtOAc (10:1-5:1)에 의한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-((5-(벤질옥시)펜틸)-옥시)아세테이트를 무색 오일로서 제공하였다 (987 mg, 32% 수율).
MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 2-((5-(벤질옥시)펜틸)옥시)아세테이트 (770 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq) 및 10 wt% 탄소 (100 mg) 상 팔라듐의 혼합물을 실온에서 밤새 H2 대기 하에 교반하였다. TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타나는 경우, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산:EtOAc (2:1-1:1)에 의한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-((5-하이드록시펜틸)옥시)아세테이트 (62)를 무색 오일로서 제공하였다 (671 mg, 95% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 3.58 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31-1.14 (m, 4H), 1.12-1.05 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm) 169.51, 80.94, 71.18, 68.20, 61.54, 31.96, 28.97, 27.67, 21.95.
0℃에서 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (879 mg, 4.6 mmol, 1.5 eq) 및 Et3N (0.86 mL, 6.14 mmol, 2.0 eq)을 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-((5-하이드록시펜틸)옥시)아세테이트 (62) (671 mg, 3.07 mmol, 1.0 eq)의 용액에 후속 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 헥산:EtOAc (5:1-2:1)에 의한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 tert-부틸 2-((5-(토실옥시)펜틸)옥시)아세테이트 (63)를 무색 오일로서 제공하였다 (1.02 g, 89% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42-1.36 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm) 169.76, 144.75, 133.16, 129.89, 127.92, 81.54, 71.19, 70.55, 68.76, 28.99, 28.65, 28.15, 22.07, 21.67; UPLC-MS (ESI+) C18H28NaO6S [M+23]+의 계산치: 395.15, 측정치 395.36.
DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol, 5.0 eq)를 DMF (3.0 mL) 중 화합물 53 (87 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 및 tert-부틸 2-((5-(토실옥시)펜틸)옥시)아세테이트 63 (223 mg, 0.6 mmol, 3.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 DCM:MeOH (10:1)에 의한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 (66)를 무색 오일로서 제공하였다 (114 mg, 90% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 4H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.64 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm) 194.16, 170.28, 162.73, 157.39, 154.83, 143.60, 140.09, 133.37, 132.59, 130.47, 129.90, 125.01, 124.06, 116.02, 115.57, 114.20, 107.67, 82.05, 71.67, 68.75, 53.54, 53.32, 51.72, 47.86, 29.78, 29.38, 28.18, 24.01, 10.64; UPLC-MS (ESI+) C36H44NO7S [M+23]+의 계산치: 634.28, 측정치 634.18.
0℃에서 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 DCM (10 mL) 중 중간체 66 (114 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (67)을 연황색 고체로서 제공하였다 (81 mg, 78% 수율). UPLC-MS (ESI+) C32H36NO7S [M+23]+의 계산치: 578.22, 측정치 578.06.
HATU (53 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq)를 DMF (2 mL) 중 중간체 67 (81 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq), 화합물 58 (67 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq), 및 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 5.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고 그 후, 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 32 (ERD-308)를 황색 고체로서 제공하였다 (56 mg, 40% 수율). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.22 내지 2.19 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 5H), 1.02 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.36, 173.13, 173.05, 171.91, 171.80, 163.11, 159.29, 156.87, 152.90, 149.01, 145.60, 144.31, 141.47, 134.22, 133.55, 132.72, 131.45, 131.02, 130.49, 127.61, 127.38, 126.00, 124.72, 116.50, 116.13, 115.45, 107.93, 72.40, 70.90, 70.73, 69.08, 63.61, 60.68, 58.14, 54.33, 52.59, 50.26, 38.90, 37.80, 37.13, 29.90, 26.93, 24.56, 24.40, 22.43, 15.79, 9.18; UPLC-MS (ESI+) C55H66N5O9S2 [M+1]+의 계산치: 1004.43, 측정치 1004.11; 순도 97.4% (HPLC).
경로 B: 화합물 15 (ERD-148)에 의해 예시됨.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (15, ERD-148)
트리플루오로아세트산 무수물 (3.80 mL, 27.34 mmol, 2.0 eq)을 0℃에서 50 mL의 DCM 중 시판 8-브로모옥탄산 (64, 3.05 g, 13.67 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, tert-부탄올 (3.92 mL, 41.01 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 그 후, 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 헥산:EtOAc (20:1-5:1)에 의한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 8-브로모옥타노에이트 (65)를 무색 오일로서 제공하였다 (2.48 g, 65% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.40 내지 1.36 (m, 11H), 1.29-1.25 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm) 173.08, 79.88, 35.47, 33.81, 32.73, 28.86, 28.44, 28.12, 27.99, 24.95;
화합물 15 (ERD-148)를 화합물 32에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하고 출발 물질로서 화합물 63 대신에 중간체 65를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 5H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 2H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.64-4.54 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.35 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31-3.17 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.32 내지 2.17 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43-1.29 (m, 9H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 193.96, 174.53, 171.84, 170.93, 161.69, 157.88, 155.47, 152.13, 144.63, 142.99, 140.09, 132.82, 132.14, 131.39, 130.07, 129.62, 129.12, 126.33, 124.64, 123.31, 115.08, 114.74, 114.01, 106.51, 69.57, 62.17, 59.21, 57.61, 56.61, 53.15, 51.19, 48.85, 48.76, 37.41, 35.10, 28.54, 28.41, 25.93, 25.65, 25.33, 23.31, 20.96, 13.89, 7.67; UPLC-MS (ESI+) C56H68N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 1002.45, 측정치 1002.51; 순도 97.5% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-17-(tert-부틸)-3-에틸-1-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b] 티오펜-3-탄소일)펜옥시)-15-oxo-6,9,12-트리옥사-3,16-디azaoctadecan-18-o일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (14)
이러한 화합물을 화합물 32에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89-6.85 (m, 3H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.64-4.54 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75-3.64 (m, 5H), 3.60-3.55 (m, 8H), 3.20-2.93 (m, 6H), 2.54 내지 2.46 (m, 5H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C57H70N5O11S2 [M+1]+의 계산치: 1064.45, 측정치 1064.74; 순도 96.4% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (16)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.06-2.99 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C52H60N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 946.39, 측정치 946.41; 순도 97.4% (HPLC);
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3 탄소일)펜옥시)에틸)아미노)펜탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (17)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.87 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 2H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31-3.21 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C53H62N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 960.40, 측정치 960.84; 순도 96.9% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (18)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.31-3.17 (m, 4H),2.47 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.30 (m, 5H), 1.02 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C54H64N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 974.42, 측정치 974.63; 순도 99.6% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)헵탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (19)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.86 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89-6.80 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.24 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.04 내지 2.90 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.34 내지 2.16 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 4H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.35 (m, 4H), 1.25-1.18 (m, 3H), 1.01 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C55H66N5O8S2 [M+1]+: 988.44, 측정치 의 계산치: 988.60; 순도 96.2% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)노난아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (20)
이러한 화합물을 화합물 15와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.87 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04-4.88 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.31 (m, 11H), 1.03 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C57H70N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 1016.47, 측정치 1016.53; 순도 95.7% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (21)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.86 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.27 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.33-2.17 (m, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.23 (m, 13H), 1.03 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C58H72N5O8S2 [M+1]+: 1030.48, 측정치 의 계산치: 1030.46; 순도 96.4% (HPLC).
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(8-((2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)(메틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (22)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.45-7.42 (m, 5H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.64-4.54 (m, 2H), 4.42-4.37 (m, 3H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 3.66-3.48 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.34 내지 2.17 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.80 내지 1.70 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.03 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C55H66N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 988.44, 측정치 988.54; 순도 95.0% (HPLC).
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(8-((2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)(이소프로프일)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (23)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.86 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88-6.84 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.59-1.56 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.27 (m, 10H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C57H70N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 1016.47, 측정치 1016.55; 순도 96.0% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(tert-부틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (ERD-107-WMA, 24)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.97 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.62-6.60 (m, 2H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.32 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33-2.17 (m, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.70 내지 1.55 (m, 4H), 1.51-1.47 (m, 3H), 1.47-1.45 (m, 9H), 1.39-1.29 (m, 6H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.34, 175.92, 173.23, 172.33, 163.09, 159.30, 156.89, 153.17, 148.54, 145.80, 144.45, 141.51, 134.22, 133.59, 132.77, 131.50, 131.25, 130.98, 130.51, 127.67, 127.45, 126.04, 124.72, 116.47, 116.15, 115.30, 107.91, 70.97, 67.43, 65.32, 60.63, 59.02, 58.00, 53.38, 51.70, 50.16, 49.71, 38.82, 36.50, 29.99, 29.86, 27.63, 27.53, 27.06, 26.76, 24.94, 22.37, 15.57; UPLC-MS (ESI+) C58H72N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 1030.48, 측정치 1030.52.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(사이클로프로필(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (25)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 9.04 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91-6.86 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 3H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.33-2.17 (m, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.03 (s, 9H), 1.00-0.90 (m, 4H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.30, 175.92, 173.23, 172.33, 162.98, 159.26, 156.84, 153.43, 145.96, 144.57, 141.46, 134.21, 133.53, 132.77, 131.50, 131.02, 130.49, 127.70, 126.01, 124.75, 116.45, 116.14, 115.38, 107.92, 70.95, 63.22, 60.61, 59.01, 57.98, 57.85, 55.33, 50.14, 38.78, 38.54, 36.47, 29.94, 29.81, 27.42, 27.04, 26.72, 24.72, 22.34, 15.31; UPLC-MS (ESI+) C57H68N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 1014.45, 측정치 1014.61; 순도 96.1% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(사이클로부틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (26)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 9.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 7H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.87-1.55 (m, 6H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 내지 1.30 (m, 6H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.32, 175.91, 173.22, 172.33, 163.01, 159.27, 156.85, 153.42, 145.95, 144.39, 141.46, 134.22, 133.54, 132.73, 131.45, 131.01, 130.49, 127.70, 125.99, 124.73, 116.49, 116.15, 115.37, 107.94, 70.95, 63.46, 60.60, 59.61, 59.01, 57.98, 52.11, 50.49, 50.14, 38.78, 36.49, 36.47, 29.94, 29.79, 27.40, 27.05, 26.71, 24.30, 22.35, 15.33, 14.18; UPLC-MS (ESI+) C58H70N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 1028.47, 측정치 1029.18; 순도 97.7% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(사이클로펜틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (27)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.85 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.89-3.73 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 5H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.84-1.57 (m, 10H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.30 (m, 6H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.34, 175.89, 173.21, 172.34, 163.06, 159.29, 156.87, 153.06, 148.67, 145.73, 144.37, 141.49, 134.22, 133.55, 132.78, 131.46, 131.32, 131.01, 130.49, 127.65, 127.42, 126.03, 124.71, 116.48, 116.14, 115.36, 107.92, 70.96, 67.31, 63.94, 60.62, 59.00, 57.99, 54.01, 52.09, 38.80, 36.50, 29.97, 29.84, 29.20, 29.14, 27.39, 27.05, 26.72, 24.85, 24.81, 24.66, 22.34, 15.61; UPLC-MS (ESI+) C59H72N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 1042.48, 측정치 1042.39; 순도 >99.5% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(사이클로hexyl(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (28, ERD-045-WMA,)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.84 (m, 3H), 6.62-6.60 (m, 2H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.64-4.54 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.32 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34 내지 2.16 (m, 3H), 2.03-1.90 (m, 5H), 1.74-1.31 (m, 20H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.37, 175.94, 173.22, 172.33, 163.29, 159.29, 156.87, 152.87, 149.07, 145.61, 144.35, 141.49, 134.23, 133.56, 133.34, 131.53, 131.47, 131.03, 130.50, 127.62, 127.41, 126.04, 116.47, 116.13, 115.36, 107.91, 70.96, 60.62, 59.01, 58.00, 53.41, 51.06, 50.15, 49.28, 38.81, 37.63, 36.50, 30.00, 29.89, 27.58, 27.05, 26.20, 26.19, 26.18, 26.17, 26.15, 26.14, 22.36, 15.79; UPLC-MS (ESI+) C60H74N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 1056.50, 측정치 1056.54.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-((사이클로부틸메틸)(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조-[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (29)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.98 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.85 (m, 3H), 6.61(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 내지 2.14 (m, 5H), 2.04-1.84 (m, 5H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42-1.30 (m, 6H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.33, 175.89, 173.20, 172.32, 163.05, 159.27, 156.84, 153.25, 148.24, 145.84, 144.30, 141.45, 134.22, 133.52, 132.72, 131.43, 131.07, 131.01, 130.48, 127.67, 125.97, 124.72, 116.50, 116.14, 115.39, 107.95, 70.94, 63.50, 60.60, 60.11, 59.00, 57.98, 55.21, 51.06, 50.13, 38.78, 36.48, 31.78, 29.94, 29.81, 28.20, 28.09, 27.35, 27.05, 26.71, 24.52, 22.34, 19.42, 15.46; UPLC-MS (ESI+) C59H72N5O8S2 [M+1]+의 계산치: 1042.48, 측정치 1042.82; 순도 >99.5% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-14-(tert-부틸)-3-에틸-1-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]-티오펜-3-탄소일)펜옥시)-12-oxo-6,9-디oxa-3,13-디아자펜타데크an-15-o일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (30)
이러한 화합물을 화합물 32에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.40-4.37 (m, 3H), 3.85-3.80 (m, 3H), 3.73-3.58 (m, 9H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55-2.44 (m, 5H), 2.22 내지 2.17 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C55H66N5O10S2 [M+1]+의 계산치: 1020.43, 측정치 1020.77; 순도 97.2% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-12-에틸-14-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]-티오펜-3-탄소일)펜옥시)-4-oxo-6,9-디oxa-3,12-디aza테트라decano일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (31)
이러한 화합물을 화합물 32에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.84 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 3H), 4.02-3.40 (m, 16H), 2.48 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C54H64N5O10S2 [M+1]+의 계산치: 1006.41, 측정치 1006.66; 순도 95.1% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)에틸)피페리딘-1-일)부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (33)
이러한 화합물을 화합물 32에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 5H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03-4.90 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 4H), 3.35-3.27 (m, 4H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 내지 2.86 (m, 2H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.22 내지 2.17 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 5H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C59H73N6O8S2 [M+1]+의 계산치: 1057.49, 측정치 1057.90; 순도 99.1% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(2-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (34)
이러한 화합물을 화합물 32에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 5H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 3H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.76-3.70 (m, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C58H72N7O8S2 [M+1]+의 계산치: 1058.49, 측정치 1058.72; 순도 99.3% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(5-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)펜트-1-인-1-일)-1H-피라졸-1-일)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (35)
이러한 화합물을 화합물 32에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 9.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 6H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.86 (m ,3H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.42-4.26 (m, 5H), 3.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 4H), 2.92 내지 2.85 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.22 내지 2.17 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.31, 173.25, 172.24, 172.10, 163.01, 159.26, 156.86, 153.68, 146.13, 144.43, 142.84, 141.47, 134.21, 133.48, 132.76, 131.49, 131.00, 130.51, 127.74, 126.02, 124.77, 116.48, 116.15, 115.42, 107.92, 104.32, 88.60, 74.07, 70.96, 63.58, 60.60, 59.18, 57.88, 53.41, 52.83, 50.53, 50.45, 38.77, 36.74, 36.42, 26.98, 23.92, 22.36, 17.27, 15.15, 9.16; UPLC-MS (ESI+) C59H66N7O8S2 [M+1]+의 계산치: 1064.44, 측정치 1064.89; 순도 95.1% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)부트-1-인-1-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸-부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (36)
이러한 화합물을 화합물 32에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.87 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.85 (m ,3H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.42-4.39 (m, 3H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.50-3.39 (m, 6H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C57H62N7O8S2 [M+1]+의 계산치: 1036.41, 측정치 1035.92; 순도 98.8% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)부틸)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (37)
이러한 화합물을 화합물 32에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 9.23 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 6H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87-6.83 (m ,3H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.99-4.83 (m, 3H), 4.61-4.52 (m, 2H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.54 내지 2.46 (m, 5H), 2.22 내지 2.17 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.28, 173.08, 171.67, 169.31, 163.05, 159.21, 156.78, 153.34, 147.93, 145.88, 144.26, 141.40, 140.79, 134.19, 133.92, 133.49, 132.59, 131.61, 131.41, 130.96, 130.89, 130.45, 127.65, 125.90, 124.74, 122.64, 116.52, 116.16, 115.42, 108.00, 70.90, 63.51, 60.56, 59.13, 57.96, 54.70, 54.16, 52.44, 50.14, 38.80, 36.70, 28.55, 26.93, 26.82, 24.24, 24.05, 22.38, 15.39, 9.07; UPLC-MS (ESI+) C57H66N7O8S2 [M+1]+의 계산치: 1040.44, 측정치 1040.17; 순도 98.7% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(에틸(2-(4-((Z)-1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)-펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (38)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.98 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 4H), 7.13-7.01 (m, 7H), 6.84-6.75 (m, 3H), 6.66-6.60 (m, 2H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.52 내지 2.45 (m, 5H), 2.32 내지 2.17 (m, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.78-1.56 (m, 5H), 1.52-1.49 (m, 3H), 1.45-1.30 (m, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 175.90, 173.22, 172.31, 157.41, 156.91, 153.20, 145.85, 144.03, 142.58, 139.49, 138.76, 136.07, 133.23, 131.55, 130.91, 130.51, 128.88, 127.67, 127.04, 115.92, 114.46, 70.96, 63.11, 60.60, 58.99, 58.00, 54.48, 52.76, 50.15, 38.82, 37.64, 36.51, 33.74, 29.95, 29.93, 29.86, 29.81, 27.36, 27.05, 26.73, 24.71, 22.37, 15.54, 13.86, 9.04; UPLC-MS (ESI+) C57H74N5O6S [M+1]+의 계산치: 956.54, 측정치 956.51.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-((2-(4-(1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)펜옥시)에틸)(에틸)아미노)-옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (39)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 0.5H), 7.21-7.07 (m, 7H), 7.03-6.95 (m, 2.5H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.31-3.17 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 5H), 2.30-2.19 (m, 3H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.70 내지 1.56 (m, 4H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 내지 1.30 (m, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.94-0.88 (m, 3H); UPLC-MS (ESI+) C57H74N5O5S [M+1]+의 계산치: 940.54, 측정치 940.82; 순도 97.0% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(에틸(2-(4-((5-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (40)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84-6.75 (m, 6H), 6.63 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 6H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 내지 1.29 (m, 9H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 175.91, 173.21, 172.33, 158.52, 157.92, 153.66, 151.65, 146.06, 139.86, 133.87, 133.08, 132.79, 131.04, 130.50, 128.68, 127.72, 124.47, 116.23, 115.54, 112.17, 111.59, 108.66, 103.92, 70.94, 63.27, 60.60, 59.00, 57.98, 54.43, 52.72, 50.15, 47.58, 38.78, 36.47, 29.90, 29.80, 29.76, 27.04, 24.69, 22.35, 15.21, 9.62, 9.05; UPLC-MS (ESI+) C57H73N6O7S [M+1]+의 계산치: 985.53, 측정치 985.82; 순도 >99.5% (HPLC).
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(에틸(2-(4-((1R,2S)-6-하이드록시-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (41)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.94 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.68-6.61 (m, 4H), 6.52 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.0 Hz 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.64-4.54 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 내지 2.14 (m, 4H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.79-1.50 (m, 8H), 1.38-1.29 (m, 9H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 175.89, 173.23, 172.31, 157.05, 156.64, 153.10, 148.68, 145.79, 138.82, 137.76, 132.43, 132.06, 131.33, 130.51, 129.21, 128.72, 127.66, 127.66, 127.44, 126.97, 126.63, 115.50, 114.68, 113.98, 70.96, 63.16, 61.04, 60.61, 58.98, 58.01, 54.48, 52.81, 52.24, 51.57, 50.15, 46.73, 38.82, 36.52, 36.49, 30.97, 29.97, 28.83, 27.38, 27.05, 26.74, 25.59, 24.73, 24.44, 23.24, 22.37, 15.62, 9.06; UPLC-MS (ESI+) C57H74N5O6S [M+1]+의 계산치: 956.54, 측정치 956.48.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)프롤리딘-2-카복사미드 (42)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 3H), 4.38-4.33 (m, 3H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 내지 2.19 (m, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 9H), 1.02 (s, 9H); UPLC-MS (ESI+) C55H66N5O8S2 [M+1]+: 988.44, 측정치 의 계산치: 988.98; 순도 97.8% (HPLC).
(2S,4R)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-((S)-2-(8-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복사미드 (43)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 3H), 6.65-6.60 (m, 2H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 3H), 3.26-3.16 (m, 3H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.33-2.13 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 5H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41-1.29 (m, 11H), 1.02 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.37, 175.91, 173.18, 172.29, 163.09, 159.28, 156.88, 144.38, 144.13, 141.49, 134.22, 133.71, 133.53, 132.77, 131.65, 131.47, 131.02, 129.56, 128.70, 128.70, 128.47, 126.04, 124.71, 116.59, 124.71, 116.59, 116.47, 116.13, 115.41, 107.91, 70.94, 63.57, 60.57, 58.99, 57.98, 54.55, 52.59, 50.24, 49.82, 38.78, 36.49, 34.62, 29.95, 29.81, 27.33, 27.03, 26.73, 25.75, 24.71, 22.28, 9.06; UPLC-MS (ESI+) C52H64ClN4O8S [M+1]+의 계산치: 939.41, 측정치 939.45.
(2S,4R)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-((S)-2-(8-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복사미드 (44)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94-6.86 (m, 3H), 6.64-6.60 (m, 2H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.32 내지 2.16 (m, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 5H), 1.54-1.46 (m, 3H), 1.38-1.29 (m, 10H), 1.02 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.36, 175.91, 173.38, 172.30, 163.09, 159.28, 156.88, 151.22, 144.39, 141.49, 134.22, 131.47, 131.02, 128.06, 127.85, 126.04, 124.71, 119.67, 116.48, 116.13, 115.40, 111.78, 107.91, 70.95, 63.56, 60.51, 58.99, 57.99, 54.54, 52.58, 50.33, 50.22, 38.81, 36.49, 29.96, 29.82, 27.34, 27.02, 26.73, 24.72, 22.09, 9.06; UPLC-MS (ESI+) C53H64N5O8S [M+1]+의 계산치: 930.45, 측정치 930.48.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-에타닐페닐)에틸)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복사미드 (45)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.61(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.54 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.26-3.17 (m, 3H), 2.33-2.14 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.80 내지 1.65 (m, 3H), 1.67-1.54 (m, 3H), 1.46-1.30 (m, 10H), 1.02 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.38, 175.91, 173.20, 172.29, 163.10, 161.00, 159.28, 156.88, 155.70, 146.12, 144.39,141.49, 134.22, 133.53, 133.18, 132.77, 131.47, 131.02, 130.05, 129.93, 127.14, 126.04, 124.71, 122.43, 116.47, 116.12, 115.41, 107.90, 84.19, 78.50, 70.95, 64.27, 60.58, 59.62, 58.99, 57.98, 55.93, 55.83, 55.65, 54.56, 53.65, 52.59, 50.17, 36.49, 29.94, 29.81, 27.03, 26.73, 24.71, 22.23, 18.70, 17.26, 13.17, 9.07; UPLC-MS (ESI+) C53H64N5O8S [M+1]+의 계산치: 929.45, 측정치 929.49.
(2S,4R)-N-((S)-1-(4-사이클로프로필페닐)에틸)-1-((S)-2-(8-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복사미드 (46)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 3H), 6.63-6.59 (m, 2H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.51-1.28 (m, 12H), 1.02 (s, 9H), 1.00 -0.90 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.36, 175.88, 172.98, 172.30, 163.07, 159.29, 156.90, 144.39, 144.17, 142.11, 141.50, 134.22, 133.54, 131.48, 131.02, 126.95, 126.72, 126.06, 124.70, 116.47, 116.13, 115.40, 107.90, 70.94, 63.55, 60.64, 58.98, 57.98, 55.90, 54.57, 53.58, 52.62, 51.85, 51.29, 38.76, 36.51, 29.93, 29.83, 27.36, 27.04, 26.72, 24.72, 15.77, 9.51, 9.06; UPLC-MS (ESI+) C55H69N4O8S [M+1]+의 계산치: 945.48, 측정치 945.51.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-이소프로필페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (47)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 6H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.63-6.59 (m, 2H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.34 내지 2.21 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.52-1.29 (m, 12H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 195.35, 175.89, 173.00, 172.30, 163.08, 159.29, 156.88, 148.92, 144.37, 142.57, 141.49, 134.22, 133.53, 132.79, 131.47, 131.01, 127.50, 126.76, 126.03, 124.71, 116.13, 115.40, 107.91, 70.94, 63.55, 60.63, 58.98, 57.98, 54.53, 52.57, 50.20, 50.10, 38.76, 36.51, 35.06, 29.94, 29.81, 27.34, 27.04, 26.72, 24.70, 24.45, 22.49, 9.06; UPLC-MS (ESI+) C55H71N4O8S [M+1]+의 계산치: 947.50, 측정치 947.53.
(2S,4R)-N-((S)-1-(4-(tert-부틸)페닐)에틸)-1-((S)-2-(8-(에틸(2-(4-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-탄소일)펜옥시)에틸)아미노) 옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복사미드 (48)
이러한 화합물을 화합물 15에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 4H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.63-6.59 (m, 2H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.35 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.34 내지 2.14 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.02 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 193.36, 173.88, 171.01, 170.31, 161.08, 157.29, 154.88, 149.06, 142.37, 140.13, 139.49, 132.22, 131.53, 130.80, 129.47, 129.02, 124.71, 124.48, 124.39, 124.04, 122.70, 114.47, 114.13, 113.40, 105.91, 68.95, 61.56, 58.64, 56.98, 55.98, 52.54, 50.58, 48.21, 48.02, 36.77, 34.51, 33.26, 29.78, 27.94, 27.81, 25.34, 25.04, 24.72, 22.70, 20.45, 7.06; UPLC-MS (ESI+) C56H73N4O8S [M+1]+의 계산치: 961.51, 측정치 961.55.
실시예 2
생물학적 분석
세포 배양. 인간 유방암 세포주 MCF-7 (ATCC® HTB-22™) 및 T47D (ATCC® HTB-133™)를 American Type Culture Collection (ATCC), Manassas, VA에서 구입하고 10% 소 태아 혈청, 1 단위/ml의 페니실린 및 1 μg/ml의 스트렙토마이신을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's medium) (DMEM)에서 유지 및 배양하였다. 구입 후 3 내지 8 계대의 세포를 제시된 바와 같이 실험에 사용하였다.
웨스턴 블롯팅 분석. 웨스턴 블롯팅 분석을 필수적으로 이전에 기재된대로 수행하였다 (문헌[Hu et al, 2015, PMID: 26358219]). 제시된 화합물로 처리된 세포를 방사성면역침전 분석 단백질 용해 및 추출 완충액 (25 mmol/L Tris.HCl, pH 7.6, 150 mmol/L NaCl, 1% Nonidet P-40, 1% 소듐 데옥시콜레이트 및 0.1% 소듐 도데실 술페이트) 포함 단백질 분해 효소 억제제 칵테일 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)에서 용해시켰다. BCA 분석 (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)으로 단백질 농도를 결정한 후, 동일한 양의 총 단백질을 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔을 통해 전기영동하였다. 분리된 단백질 밴드를 PVDF 막 (GE Healthcare Life Sciences, Marlborough, MA)으로 옮기고 제시된 바와 같이 다른 항체에 대해 블롯팅하였다. 인간 에스트로겐 수용체 α 항체 (AB16460)를 Abcam, Inc., Cambridge, MA에서 구입하였다. 막을 Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO로부터의 양고추냉이 퍼옥시다제-접합된 항-글리세르알데하이드-3-포스페이트 탈수소 효소 항체 (G9295)로 재블롯팅하였다. 블롯팅을 스캔하고 biochemlabsolution.com에 기재된대로 GelQuant.NET 소프트웨어를 사용하여 밴드 강도를 정량화하였다. 개별 반복 실험으로부터 글리세르알데하이드-3-포스페이트 탈수소 효소 밴드의 강도로 정규화한 후 표적 단백질의 상대적 평균 강도를 표시하였다.
세포 성장 분석. 세포를 밤새 96 웰 플레이트에 1500/웰로 시딩하였다. 시딩 1일째에 이를 소정의 투여량의 화합물로 처리하였다. 세포의 성장을 제조업체인 Cayman Chemical, Ann Arbor, MI의 지시에 따라 화합물 처리 4일 후 비색 WST-8 분석에 의해 평가하였다.
분자 모델링. ER과의 복합체에서 랄록시펜의 N,N-디에틸아미노 유사체의 결합 위치를 MOE 프로그램을 사용하여 랄록시펜과 공 결정화된 구조 (PDB:1ERR)49로 모델링하였다. 원자가 없으면 MOE의 amber10 라이브러리를 기반으로 잔류물을 재구성하고 pH를 7로 설정하고 온도를 300 K로 설정하고 염 농도를 0.1 mol/L로 설정하여 "protonate 3D" 모듈을 사용하여 양성자를 첨가하였다. 그런 다음 랄록시펜을 사용하여 도킹 모의 실험을 수행하여 결정화된 H2O 분자가 보존된 결합 부위를 규정하였다. 리간드를 "Triangle matcher"에 의해 배치되고 London dG 점수로 평가하였다. 그런 다음 DGVI/WSA dG 점수를 적용하여 위치의 순위를 매기고 상위 순위 위치를 선택하였다. 본 명세서에 첨부된 도면은 pymol.org의 월드 와이드 웹에서 제공되는 PyMOL 프로그램을 사용하여 도시되었다.
VHL-ElonginBC 복합체의 클로닝 및 정제. VHL의 DNA 서열 (잔기 54 내지 213 코딩)을 PCR에 의해 작제되고 결찰-비의존적 클로닝을 사용하여 His-TEV 발현 벡터58에 삽입하였다. Elongin B (잔기 1 내지 118 인코딩) 및 Elongin C (잔기 1 내지 96 인코딩)의 DNA 서열을 PCR에 의해 작제하고 Gibson 어셈블리를 사용하여 pCDFDuet 1에 삽입하였다.59 BL21(DE3) 세포를 두 플라스미드로 동시에 형질전환시켜 1.2의 OD600까지 37℃에서 Terrific Broth에서 성장시켰다. 세포를 24℃에서 0.4 mM IPTG로 밤새 유도하였다. 펠렛팅된 세포를 동결-해동시킨 다음, 프로테아제 억제제를 포함하는 20 mM Tris HCl pH7.0, 200 mM NaCl 및 0.1% β-머캅토에탄올 (bME)에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 초음파 처리로 용해시키고 원심분리를 통해 파편을 제거하였다. 상청액은 20 mM Tris-HCl pH 7.0, 200 mM NaCl 및 10 mM 이미다졸에서 미리 세척된 Ni-NTA (Qiagen)로 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 단백질 복합체를 20 mM Tris-HCl pH 7.0, 200 mM NaCl 및 300 mM 이미다졸에서 용출하고 20 mM Tris-HCl pH 7.0, 150 mM NaCl 및 0.01% bME로 투석하고 4℃에서 밤새 TEV 프로테아제와 함께 인큐베이션하였다. 단백질 샘플을 Ni-NTA 컬럼에 다시 적용하여 His-태그를 제거하였다. VHL 복합체를 포함하는 유체를 75 mM NaCl로 희석하고 HiTrap Q 컬럼 (GE Healthcare)에 적용하였다. 샘플을 염 구배 (0.075 내지 1 M NaCl)로 용출하고 농축하고 20 mM Bis-Tris 7.0, 150 mM NaCl 및 1 mM DTT로 사전 평형화된 Superdex S75 컬럼 (GE Healthcare)에서 추가로 정제하였다. 샘플을 분취하여 -80℃에 저장하였다.
VHL 리간드와 VHL의 결합 친화도. 형광 편광 (FP) 경쟁 분석을 VHL-ElonginBC 복합체와 형광 태그 프로브 (SI)를 사용하여 수행하였다. VHL 리간드의 IC50 및 Ki 값을 경쟁 결합 실험에서 결정하였다. DMSO 중 5 μL의 화합물과 95 μL의 사전 인큐베이션된 단백질/추적자 복합체 용액의 혼합물을 분석 플레이트에 첨가하고, 실온에서 60분 동안 가볍게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. VHL-ElonginBC 복합체 및 형광 프로브의 최종 농도는 모두 5 nM이었다. 단백질/프로브 복합체만을 포함하는 음성 대조군 (0% 억제에 해당) 및 유리 프로브만을 포함하는 양성 대조군 (100% 억제에 해당)을 각 분석 플레이트에 포함시켰다. 밀리분극화 단위 (mP)의 FP 값을 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 530 nm에서 Microfluor 1 96 웰 흑색 둥근 바닥 플레이트 (Thermo Scientific, Waltham, MA)에서 Infinite M-1000 플레이트 판독기 (Tecan US, Research Triangle Park, NC)를 사용하여 측정하였다. IC50 값을 경쟁 곡선의 비선형 회귀 적용에 의해 결정하였다. 경쟁 억제제의 Ki 값을 경쟁 분석에서 프로브의 KD 값과 단백질 및 프로브의 농도를 기반으로 하여 비선형 회귀 적용에 의해 직접 획득하였다. 모든 FP 경쟁 실험을 3회의 독립적인 실험에서 이중 반복 실험으로 수행하였다.
실시예 3
생물학적 분석 결과
본 명세서의 대표적인 화합물을 대조군으로 풀베스트란트를 사용하여 MCF-7 ER+ 유방암 세포주에서 ER 분해를 유도하는 능력에 대해 평가하였다. 화합물 12 내지 15에 대한 웨스턴 블롯팅 데이터가 도 1에 제시되어 있다.
3 내지 9개의 원자 범위의 길이의 링커를 갖는 본 개시내용의 대표적인 화합물을 1 nM, 10 nM 및 100 nM의 농도에서 MCF-7 세포에서 ER 분해를 유도하는 능력에 대해 평가하였으며, 화합물 15, 풀베스트란트 (5), RAD1901 (9), 및 랄록시펜 (1)을 대조군으로 포함시켰다. 웨스턴 블롯팅 데이터는 도 2에 도시되어 있다. 6 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 링커를 갖는 화합물 15, 18, 19, 20, 및 21은 놀랍게도 1 nM의 농도에서 ER 분해를 유도하는데 효과적이었다.
다양한 R3 기를 갖는 본 개시내용의 대표적인 화합물을 1 nM, 10 nM 및 100 nM의 농도에서 MCF-7 세포에서 ER 분해를 유도하는 능력에 대해 평가하였으며, 화합물 15, 풀베스트란트 (5), RAD1901 (9), 및 랄록시펜 (1)을 대조군으로 포함시켰다. 웨스턴 블롯팅 데이터는 도 3에 도시되어 있다.
다양한 링커를 갖는 본 개시내용의 대표적인 화합물을 1 nM, 10 nM 및 100 nM의 농도에서 MCF-7 세포에서 ER 분해를 유도하는 능력에 대해 평가하였으며, 화합물 15, 풀베스트란트 (5), RAD1901 (9), 및 랄록시펜 (1)을 대조군으로 포함시켰다. 웨스턴 블롯팅 데이터는 도 4에 도시되어 있다.
다양한 에스트로겐 수용체 조절인자를 갖는 본 개시내용의 대표적인 화합물을 1 nM, 10 nM 및 100 nM의 농도에서 MCF-7 세포에서 ER 분해를 유도하는 능력에 대해 평가하였으며, 화합물 15, 풀베스트란트 (5), RAD1901 (9), 및 랄록시펜 (1)을 대조군으로 포함시켰다. 웨스턴 블롯팅 데이터는 도 5에 도시되어 있다.
다양한 E3 리가제 리간드를 갖는 본 개시내용의 대표적인 화합물 (표 1 참조)을 1 nM, 10 nM 및 100 nM의 농도에서 MCF-7 세포에서 ER 분해를 유도하는 능력에 대해 평가하였으며, 화합물 15, 풀베스트란트 (5), RAD1901 (9), 및 랄록시펜 (1)을 대조군으로 포함시켰다. 웨스턴 블롯팅 데이터는 도 6에 도시되어 있다.
Figure pct00044
VHL에 대한 형광 편광 (FP) 분석을 사용하여 VHL 리간드 11 및 43a 내지 48a의 결합 친화도를 결정했으며, 이전에 보고된 VHL 리간드 (VH032)54를 대조군으로 포함시켰다. 이러한 결과는 표 1에 나와 있다.
VHL 리간드 FP 결합 친화도
IC50 (nM)		 분해제 R1 R2
11 196±6 15 (ERD-148) Me
Figure pct00045
VH032 454±24 42 H
43a 7867±642 43 Me Cl
44a 4827±418 44 Me CN
45a 879±97 45 Me 에타닐
46a 6112±820 46 Me c-Pr
47a 41001±6665 47 Me i-pr
48a 58897±5264 48 Me t-Bu
MCF-7 세포에서 DC50 (단백질 분해의 50%를 달성하는 농도)을 결정하기 위해 광범위한 농도에서 화합물 32에 의한 ER 분해를 시험하였다. 도 7을 참조한다. 웨스턴 블롯팅 데이터의 정량화는 화합물 32가 4시간 처리 시간으로 MCF-7 세포에서 0.17 nM의 DC50 값을 달성한 것으로 나타났다. 화합물 32는 5 nM의 농도에서 정량화를 기반으로 하여 95% 초과의 최대 ER 분해를 달성한다.
화합물 32를 또한 T47D ER+ 유방암 세포주에서 ER 분해를 유도하는 능력에 대해 평가하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 화합물 32는 0.43 nM의 DC50 값 및 5 nM에서 95% 초과의 최대 분해를 달성한다. 1 μm의 화합물 32는 또한 T47D 세포에서 후크 효과 (hook effect)를 나타낸다.
MCF-7 세포에서 화합물 32에 의해 유도된 ER 분해의 동역학을 조사하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 30 nM의 농도에서 화합물 32는 1시간 처리로 ER 단백질 수준의 80% 초과를 감소시키고 3시간 시점에서 필수적으로 완전한 ER 분해를 달성하여 빠른 동역학을 나타낸다. 이에 비해 풀베스트란트는 1시간째에 ER 수준 감소에 약간의 영향을 미칠뿐이며 24시간 처리 후 ER 분해의 최대 약 90%를 달성한다. T47D 세포에서 32 및 풀베스트란트에 대해 획득된 동역학 데이터는 MCF-7 세포에서 관찰된 것과 유사하였다. 도 10을 참조한다.
32에 의해 유도된 ER 분해의 메커니즘을 조사하였다. 30 nM 농도에서 화합물 32에 의해 유도된 ER 분해는 1 μm의 랄록시펜 또는 1 μm의 프로테아좀 억제제 카필조밉의 첨가에 의해 상당히 감소되지만, 랄록시펜 또는 카필조밉 단독으로는 ER 단백질 수준에 영향을 미치지 않는다. 도 11을 참조한다. 흥미롭게도, 1 μm의 VHL 리간드 (11)는 30 nM의 화합물 32에 의한 분해를 단지 약간 차단한다 (도 11). 분해가 VHL 의존성임을 추가로 확인하기 위해 VHL 리간드 11을 사용한 투여량 반응 실험을 수행하였다. 도 12에 나타난 바와 같이, 화합물 32에 의한 분해는 5 μm 또는 10 μm 11로 완전히 차단되었다.
WST-8 세포 증식 분석을 사용하여 화합물 32가 MCF-7 세포에서 세포 증식을 억제하는 능력을 평가했으며, 랄록시펜 및 풀베스트란트를 대조군으로 포함시켰다 (데이터 미제시). 화합물 32는 MCF-7 세포에서 0.77 nM의 IC50 값 및 57.5%의 최대 억제 (Imax)를 달성한다. 풀베스트란트는 43.8%의 Imax 값을 달성한다. 랄록시펜은 34.0%의 Imax 값을 달성한다. 이전에 보고된 SERD 분자18인 RAD1901은 25.7%의 Imax 값을 달성한다. 화합물 32는 삼중 음성 유방암 세포 MDA-MB-231 및 1차 인간 유방 상피 세포에서 세포 증식 억제 효과를 나타내지 않는다.
세포 효과를 시각적으로 평가하기 위해 크리스탈 바이올렛 염색 실험을 사용하여 10 nM, 100 nM 및 300 nM에서 화합물 32를 시험하였고, 랄록시펜 및 풀베스트란트를 대조군으로 사용하였다 (데이터 미제시). WST-8 세포 증식 분석과 일치하여, 화합물 32로 MCF-7 세포를 처리하면 시험된 세 가지 농도 모두에서 랄록시펜 또는 풀베스트란트보다 세포 증식이 더 크게 감소하였다.
정량적 역전사-중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR) 분석을 사용하여 MCF-7 세포에서 2개의 ER-조절 유전자인 pGR 및 GREB1의 mRNA 수준을 억제하는 화합물 32의 능력을 평가하였다 (데이터 미제시). 두 유전자의 발현은 화합물 32에 의해 강력하게 억제된다. 화합물 32는 10 nM 및 100 nM 모두에서 pGR 및 GREB1의 발현의 억제에 풀베스트란트보다 약간 더 효과적이다. 화합물 32는 10 nM 및 100 nM 모두에서 pGR 및 GREB1의 발현 억제에 랄록시펜보다 훨씬 더 효과적이다.
실시예 4
VHL 리간드 특성화
Figure pct00046
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (11): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 9.02 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.22 내지 2.16 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 173.26, 173.11, 172.28, 153.34, 148.20, 146.01, 133.91, 131.04, 130.51, 127.69, 127.52, 70.97, 60.55, 59.22, 57.97, 50.14, 38.77, 36.41, 26.99, 22.38, 22.29, 15.41; UPLC-MS (ESI+) C25H35N4O4S [M+1]+의 계산치: 487.24, 측정치 487.43.
Figure pct00047
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)프롤리딘-2-카복사미드 (VH032): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 9.59 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 4H), 4.61-4.51 (m, 4H), 4.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.12 내지 2.05 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 174.50, 173.12, 172.31, 155.25, 152.15, 141.76, 130.38, 129.89, 129.24, 122.18, 71.06, 60.80, 59.21, 57.97, 43.61, 38.89, 36.42, 26.95, 22.31, 13.84; UPLC-MS (ESI+) C24H33N4O4S [M+1]+의 계산치: 473.22, 측정치 473.07.
Figure pct00048
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복사미드 (43a): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.30-7.28 (m, 4H), 4.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 173.18, 172.19, 144.17, 133.69, 129.54, 128.68, 70.94, 60.52, 59.26, 57.94, 38.73, 36.41, 26.98, 22.28, 22.23; UPLC-MS (ESI+) C21H31ClN3O4 [M+1]+의 계산치: 424.20, 측정치 424.30.
Figure pct00049
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-에타닐페닐)에틸)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복사미드 (44a): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 173.20, 173.18, 172.20, 146.14, 133.17, 127.13, 122.41, 84.20, 78.45, 70.95, 60.52, 59.25, 57.94, 38.74, 36.41, 26.98, 22.23; UPLC-MS (ESI+) C23H32N3O4 [M+1]+의 계산치: 414.24, 측정치 414.30.
Figure pct00050
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-시아노페닐)에틸)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복사미드 (45a): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.99 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 173.40, 173.12, 172.26, 151.27, 135.50, 128.06, 119.68, 111.76, 70.95, 60.46, 59.23, 57.96, 38.76, 36.39, 26.97, 26.94, 22.27, 22.11; UPLC-MS (ESI+) C22H31N4O4 [M+1]+의 계산치: 415.23, 측정치 415.40.
Figure pct00051
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-사이클로프로필페닐)에틸)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복사미드 (46a): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 3.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.64-0.61 (m, 2H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 173.15, 172.96, 172.19, 144.10, 142.13, 126.93, 126.70, 70.93, 60.54, 59.22, 57.92, 50.00, 38.68, 36.41, 26.98, 22.40, 22.25, 15.77, 9.46; UPLC-MS (ESI+) C24H36N3O4 [M+1]+의 계산치: 430.27, 측정치 430.49.
Figure pct00052
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-이소프로필페닐)에틸)프롤리딘-2-카복사미드 (47a): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.23-7.16 (m, 4H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 173.09, 173.03, 172.27, 148.90, 142.63, 127.49, 127.00, 70.96, 60.57, 59.19, 57.93, 50.00, 38.71, 36.42, 35.06, 26.99, 24.44, 22.48, 22.29; UPLC-MS (ESI+) C24H38N3O4 [M+1]+의 계산치: 432.29, 측정치 432.44.
Figure pct00053
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(tert-부틸)페닐)에틸)-4-하이드록시프롤리딘-2-카복사미드 (48a): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.93 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.04 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ (ppm) 173.09, 173.02, 172.25, 151.02, 142.17, 126.71, 126.37, 70.95, 60.56, 59.19, 57.93, 50.00, 38.71, 36.42, 35.24, 31.78, 26.99, 22.46, 22.29; UPLC-MS (ESI+) C25H40N3O4 [M+1]+의 계산치: 446.30, 측정치 446.40.
참조문헌
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
전술한 실시형태 및 예시는 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 본 명세서에 제시된 청구범위는 본 명세서에 명시적으로 제시되었는지에 관계없이 모든 실시형태 및 예시를 포함하는 것으로 의도된 것임을 이해해야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보물은 그 전문이 참조로 총괄적으로 포함된다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    A-L-B
    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00061
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 에스트로겐 수용체 조절인자(estrogen receptor modulator)의 라디칼이고;
    R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 및 (C3-C8 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 링커이고;
    B는
    Figure pct00062
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 E3 리가제 리간드의 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, A는
    Figure pct00063

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, B는
    Figure pct00064

    Figure pct00065

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 II:
    Figure pct00066

    를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 III:
    Figure pct00067

    를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 -X-L1-Z-이고;
    X는 -C≡O-, -O-, -C(=O)N(R1a)-, 및 -N(R3a)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    X는 부재하고;
    Z는 -C≡O-, -O-, -C(=O)N(R2a)-, 및 -N(R4a)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    Z는 부재하고;
    L1은 알킬레닐, 헤테로알킬레닐, 및 -W1-(CH2)m-W2-(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되고
    W1은 부재하거나;
    W1은 페닐레닐, 헤테로아릴레닐, 헤테로사이클레닐, 및 사이클로알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W2는 페닐레닐, 헤테로아릴레닐, 헤테로사이클레닐, 및 사이클로알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
    R1a는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2a는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4a는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제9항에 있어서, L은
    Figure pct00068

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV
    Figure pct00069

    를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 화학식 V를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00070

    상기 식에서,
    R1은 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 할로, 시아노, C2-C4 알키닐, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 암은 유방암(breast cancer)인, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 화합물은 제2 항암제와 조합 투여되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 제2 항암제는 아베마시클립 (abemaciclib), 파클리탁셀 (paclitaxel), 아도-트라스투주맙 엠탄신 (ado-trastuzumab emtansine), 아피니토르 (afinitor), 아나스트로졸 (anastrozole), 파미드로네이트 이나트륨 (pamidronate disodium), 엑세메스탄 (exemestane), 카페시타빈 (capecitabine), 도세탁셀 (docetaxel), 독소루비신 하이드로클로라이드 (doxorubicin hydrochloride), 에피루비신 하이드로클로라이드 (epirubicin hydrochloride), 에리불린 메실레이트 (eribulin mesylate), 엑세메스탄 (exemestane), 플루오로우라실 (fluorouracil), 토레미펜 (toremifene), 플베스트란트 (fulvestrant), 레트로졸 (letrozole), 겜시타빈 하이드로클로라이드 (gemcitabine hydrochloride), 고세렐린 아세테이트 (goserelin acetate), 트라스투주맙 (trastuzumab), 팔보시클립 (palbociclib), 익사베필론 (ixabepilone), 리보시클립 (ribociclib), 라파티닙 디토실레이트 (lapatinib ditosylate), 올라파립 (olaparib), 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate), 메토트렉세이트 (methotrexate), 네라티닙 말레에이트 (neratinib maleate), 팔보시클립 (palbociclib), 파미드로네이트 이나트륨 (pamidronate disodium), 퍼투주맙 (pertuzumab), 타목시펜 시트레이트 (tamoxifen citrate), 탁소테레 (taxotere), 티오테파 (thiotepa), 토레미펜 (toremifene), 트라스투주맙 (trastuzumab), 및 빈블라스틴 술페이트 (vinblastine sulfate)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.




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