CN101990535A

CN101990535A - 作为fxr调节剂的苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑衍生物

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Publication number: CN101990535A
Application number: CN2009801123063A
Authority: CN
Inventors: D·罗切; G·莫蒂诺; I·克贝尔; F·孔塔尔; S·克里斯特曼-弗兰克; S·森古普塔; R·斯特拉; G·万卡特施沃尔拉奥
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2008-04-18
Filing date: 2009-03-30
Publication date: 2011-03-23
Anticipated expiration: 2029-03-30
Also published as: JP2011516589A; EA020454B1; BRPI0911243B1; PL2262785T3; AU2009238015B2; ES2531006T3; AR071207A1; ECSP10010615A; KR20110002478A; DK2262785T3; EP2262785B1; WO2009127321A1; IL208322A0; ZA201008243B; EP2110374A1; BRPI0911243A2; JP5616326B2; MX2010011292A; CO6311099A2; EP2262785A1

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中各取代基如权利要求中所定义。本发明还涉及其药用组合物、其在治疗和/或预防和/或改善一种或多种与FXR活性有关疾病或病症的症状中的用途。本发明还涉及中间体以及制备式(I)化合物的方法。

Description

作为FXR调节剂的苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑衍生物

技术领域

本发明涉及化学组合物、制备它们的方法以及该组合物的用途。具体而言，本发明涉及式(I)化合物的组合物：

以及它们在调节FXR受体活性中的用途和它们用于治疗、预防或改善与这些受体活性有关的一种或多种疾病或病症症状中的用途，包括但不限于高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂肪代谢障碍、胆汁淤积症/纤维化、胆石症、胃肠疾病或病症、高血糖、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素耐受、代谢僵化、肾病、肝病、动脉粥样硬化、癌症、炎性疾病、肥胖、骨质疏松、皮肤老化、毛发生长调节(hair growth regulation)和色素异常、帕金森病和/或阿尔茨海默氏病。

背景技术

法尼酯X受体(FXRα，NR1H4)是配体激活的转录因子的核激素受体超家族中的一员，在1995年被克隆(Forman B.M.等，Cell，1995，81，687-693；Seol W.等，Mol.Endocrinol.，1995，9，72-85)。

FXR能够在肝、肠、肾、肾上腺、白色脂肪组织中高度表达，并且能够在体外脂肪细胞分化中被诱导(Cariou B.等，J.Biol.Chem.，2006，16，11039-11049)。

FXR含有保守DNA-结合域(DBD)和C-末端配体结合域(LBD)。法尼酯X受体-RXR杂二聚体与反向重复-1(IR-1)反应元件以最高亲和性结合，其中共识受体结合六聚物被一个核苷酸所分隔。法尼酯X受体是相关过程的一部分，其中该受体被胆酸激活(胆固醇代谢的终产物)(参见，例如，Makishima M.等，Science，1999，284，1362-1365；Parks D.J.等，Science，1999，284，1365-1368；Wang H.等，Mol.Cell.，1999，3，543-553)，这有助于抑制胆固醇代谢。参见Urizar N.L.等，J.Biol.Chem.，2000，275，39313-39317。人类和小鼠中的单一FXRα基因编码4个FXR同工型(FXRα1、FXRα2、FXRα3和FXRα4)。它们的区别在于N-末端以及铰链区中4种氨基酸的插入/缺失。多种靶基因以同工型依赖性方式调节。

第二种FXR基因FXRβ(NR1H5)已经在啮齿类、犬和鸡中得到鉴定，但是在灵长类和人类中为假基因(Otte K.等，Mol.Cell.Biol.，2003，23，864-872)。FXRβ是羊毛固醇感受器，其生理学功能目前还不明确。

FXR能够调节不同的生理学过程。该核受体是细胞内胆酸“感受器”，其主要生理学是保护肝细胞免于胆酸(BA)过量的伤害，肠是表达第一个被鉴别的FRX靶基因的组织。IBAB-P在肠上皮细胞中表达并结合胆酸，因此限制了BA在细胞内的游离浓度以及由此而导致的毒性(Makishima M等，Science，1999，284，1362-1365)。FXR在肝中高度表达，调节与BA合成、代谢和转运有关的关键基因，包括人CYP7A1、UGT2B4、BSEP、MDR3、MRP2、ASBT、NTCP、OSTα和OSTβ。FXR激活的一个作用是下调CYP7A1并因此下调胆酸合成；这可以通过先诱导SHP(小分子异源二聚体伴侣(short heterodimer partner))完成，然后抑制CYP7A1转录(Claudel T.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2005，25，2020-2031)。

这些基因的表达改变或者功能异常在胆汁淤积性肝病中有报道。胆汁淤积症中FRX调节剂的保护作用已经在各种胆汁淤积性动物模型中被多个研究所推断(Liu Y.等，J.Clin.Invest.，2003，112，1678-1687)。据报道，6-ECDCA能够完全逆转胆汁流动的损害并保护肝细胞对抗由细胞毒性石胆酸所导致的肝细胞损害(Pelliciari R.等，J.Med.Chem.，2003，45，3569-3572)。

胆酸的肠肝循环过程也对血清胆固醇体内动态平衡发挥重要调节作用。由肝中胆固醇生物合成后，BA与胆汁一起分泌到小肠腔中帮助脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收。不同BA的比例决定了胆酸池的亲水性及其对胆固醇的溶解能力。FXR的激活增加了该池的亲水性，降低了胆固醇在肠中的溶解性，有效地阻断了其吸收。降低吸收有助于导致血浆胆固醇水平的降低。胆固醇吸收的直接抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe))能够降低血浆胆固醇，这为支持该假定提供了某些证据。然而，依泽替米贝效能有限，似乎是由于对细胞中试图弥补胆固醇消耗而进行的胆固醇合成的上调具有反馈作用。最近有数据显示，FXR能够通过与SHP和LRH1有关的通路直接抑制HMGCoA还原酶的表达而部分对抗该作用(Datta S等，J.Biol.Chem，2006，281，807-812)。另外，Hubbert ML等(Hubbert M等，Mol Endocrinol，2007，21，1359-1369)报道，FXR能够诱导肝lnsig-2的表达，它能够抑制羊毛固醇14α-脱甲基酶并降低HMG-CoA还原酶蛋白水平。

大多数冠状动脉疾病患者具有较高血浆水平的致动脉粥样硬化LDL。HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)能够有效地使得LDL-C水平正常化，但是对于心血管事件(例如中风和心肌梗塞)的风险仅降低了约30％。因此，迫切需要能够进一步降低致动脉粥样硬化LDL以及其他脂质风险因素(例如高血浆甘油三酯水平和低HDL-C水平)的其它疗法。

因此，FXR成为潜在的治疗靶点，可以通过对其进行调节而增加机体中胆固醇的除去。

随后的研究表明，FXR也能够调节控制脂蛋白代谢特定方面的一系列基因。Sinal等最早提议，FXR能够控制血浆脂质水平(Sinal CJ等，Cell，2000，102，731-44)。最近，当用于治疗db/db糖尿病小鼠时，FXR激动剂GW4064能够显著降低血浆TG(Zhang Y.等，Proc.Natl.Acad.Sci，2006，103，1006-1011)。FXR的激活能够通过多个通路影响TG代谢。与TG降低有关的某些机制包括转录因子固醇调节元件-结合蛋白1cα的下调(Pineda-Torra I.等，Mol.Endocrinol.，2005，17，259-272)、apoC-III的下调(Claudel T.等，Gastroenterology，2003，125，544-555)、apoC-II的上调(Kast H.R.等，Mol.Endocrinol.，2001，15，1720-1728)和syndecan-1的上调以及VLDL受体。脂肪酸氧化的增加代表了通过上调丙酮酸脱氢酶激酶(PDK4)而使得FRX介导的血浆甘油三酯水平降低的另一种方法(Savkur R.S.等，Biochem Biophys.Res.Commun.，2005，329，391-6)。

另外，Edwards P.A.等(J.Lipid Res，2002，1，2-12)的研究表明，FXR能够改变与脂肪酸和甘油三酯的合成以及脂蛋白的代谢有关的多种基因的转录。这些基因包括磷脂转移蛋白(PLTP)、syndecan-1(SDC-1)和极低密度脂蛋白受体(VLDLR)(Urizar N.L.等，J.Biol.Chem.，2000，275，39313-39317；Anisfeld A.M.等，J.Biol.Chem.，2003，278，20420-20428；Sirvent A.等，FEBS Lett.，2004，566，173-177)。最新的FXR调节剂化合物显示其在正常和高脂血症动物模型中具有降低血浆甘油三酯和胆固醇水平的性能(参见，例如，国际专利申请公开号WO 2007/070796)。

因此，与现有疗法相比，能够调节FRX活性的化合物可能对血浆胆固醇和甘油三酯的降低显示更好的疗效。

FXR的激活也能够下调促炎酶(proinflammatory enzymes)iNOS和COX-2以及血管平滑肌细胞的迁移(Li YTY等，Arterioscler Thromb Vasc Biol.，2007，27，2606-2611)。FXR激动剂对动脉粥样硬化斑块稳定性的这种保护作用对糖尿病肾病中炎症的治疗也是有价值的。

采用BA螯合剂(sequestants)进行的随机、双盲交叉试验获得了有趣的结果。给予消胆胺能够改善II型糖尿病和血脂异常患者对血糖的控制(Garg A等，Ann Intern Med，1994，121，416-422)。多个近期研究表明，FXR在葡萄糖代谢中起到了一定的作用。在三种糖尿病模型中(db/db、ob/ob和KK-A(y)小鼠)，采用GW4064或胆酸治疗的小鼠或者采用FXR-VP16融合蛋白腺病毒感染后的小鼠血浆葡萄糖水平显著降低并且胰岛素敏感性显著提高(Cariou B.等，J.Biol.Chem.，2006，281，11039-11049；Zhang Y.等，Proc.Natl.Acad.Sci，2006，103，1006-1011；Ma K.等，J.Clin.Invest.，2006，116，1102-1109)。与这些数据相一致，Fxr小鼠显示葡萄糖耐受和胰岛素耐受受损(Cariou B.等，J.Biol.Chem.，2006，16，11039-11049)。FXR表达在大鼠原代肝细胞中也可以通过葡萄糖刺激并通过胰岛素抑制(Duran-Sandoval D.等，Diabetes，2004，53，890-898)。GW4064的治疗降低了磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)在糖尿病db/db小鼠中的表达，但是GW4064在体外原代肝细胞能够降低PEPCK的表达并增加葡萄糖的输出量(Stayrook K.R.等，Endocrinology，2005，146，984-991)。

在II型糖尿病患者中，由于微血管和大血管疾病的风险增加，血糖自身的升高与死亡率的增加和过早死亡有关，所述疾病包括视网膜病变(由于眼内血管损伤导致的视力受损或消失)；神经病(由于神经系统血管损伤导致的神经损害和足病)；肾病(由于肾内血管损伤导致的肾病)、高血压、脑血管疾病和冠心病。因此，控制葡萄糖体内平衡是糖尿病治疗的重要方法。因此，根据这些发现，FXR调节剂已经被公开用于治疗、预防或改善胰岛素不敏感性或抗性的一或多种症状，或者用于治疗高血糖的并发症(参见，例如，国际专利申请公开号WO 01/82917)，FXR选择性调节剂是II型糖尿病和高甘油三酯血症(代谢综合征的两个主要症状)的潜在的备选药物。

FXR调节剂也适用于治疗肥胖以及肥胖并发症。术语“肥胖”是指根据World Health Organization的标准，男性体重指数(BMI)大于27.8kg/m²而女性体重指数大于27.3kg/m²(BMI等于体重(kg)/身高(平方米))。肥胖与各种医学状况有关，包括糖尿病和动脉粥样硬化疾病(参见，例如，Barrett-Conner E.，Epidemiol.Rev.，1989，11，172-181；Tulloch-Reid M.K.等，Diabetes Care，2003，26，2556-2561)。

最近的研究表明，FXR与癌症病理学有关，例如肝癌(Yang F.等，Cancer Res.，2007，67，863-867)；乳癌(Swales K.E.等，Cancer Res.，2006，66，10120-10126)；结肠直肠癌(De Gottardi A.等，Dig Dis Sci 2004，49，982-989；Debruyne P.R.等，Oncogene 2002，21，6740-6750)；食道癌(De Gottardi A.等，Mol Cancer，2006，5，48-57)。

核受体活性(包括法尼酯X受体)和/或孤儿核受体活性与各种疾病和病症有关，包括但不限于皮肤和粘膜疾病以及座疮(参见，例如，美国专利号6071955和6187814)、帕金森病(Sacchetti P.等，Nucleic Acid Res.，2006，34，5515-5527)和阿尔茨海默氏病(Wolozin B.，Neuron，2004，41，7-10)。

因此，需要具备有益性能的新的种类的化合物。申请人发现，本文中称为式(I)化合物的一类化合物可以用作治疗或预防各种本文中所公开疾病或病症的药物。

发明内容

一方面，本发明涉及下列结构的各种新化合物：

及其立体异构体形式、立体异构体形式的混合物或可药用盐，其中各种基团如下文所定义。

另一方面，本发明提供包含本发明的化合物的药物组合物，该药物组合物包含一种或多种可药用赋形剂以及至少一种治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐或酯。

再一方面，本发明提供治疗、预防或改善与所述受体活性有关的一种或多种疾病或病症症状的方法，包括但不限于高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂肪代谢障碍、胆汁淤积症/纤维化、胆石症、胃肠疾病或病症、高血糖、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素耐受、代谢僵化、肾病、肝病、动脉粥样硬化、癌症、炎性疾病、肥胖、骨质疏松、皮肤老化、毛发生长调节和色素异常、帕金森病和/或阿尔茨海默氏病。

在本专利公开的下面详述中公开式(I)化合物的这些方面以及其他方面、特征和优点。

发明详述

根据本发明的第一个方面，本发明提供新的式(I)化合物：

其中

A为CR²或N；

Y为CR^2aR^2b、O、S或-N(R⁰)-，前提是当Y为-N(R⁰)-时，A为CR²；

M和Q独立为C-R^2c或N；

-X-为单键或者为-NR¹⁵-；

J、K独立为CH或N；

R为任选被1-3个R¹⁶取代的5-10元杂环；或者

R和R⁶、R^6a或者R和R⁸、R^8a与它们所连接的原子一起形成5元或6元碳环；或者R为VR⁴，其中：

V选自C₁-C₆亚烷基、C₆-C₁₀亚芳基、5-10-元亚杂芳基、O、CO、S(O)_z、NR¹⁵、(亚烷基)-S(O)_z-、S(O)_z-(亚烷基)-、NR¹¹CO、CONR¹¹、NR¹¹-S(O)_z或S(O)_z-NR¹¹，其中所述亚烷基任选被C₁-C₆烷基或C₆-C₁₀芳基取代；且

R⁴为C₁-C₆烷基、NR¹²R¹³、OR¹⁵、(亚烷基)-CN、C₃-C₁₀碳环、C₆-C₁₀芳基、芳烷基、C₆-C₁₀芳氧基、5-10-元杂环，其中所述杂环任选被C₆-C₁₀芳基或5-10-元杂环基团取代，且其中所述芳基和杂环基团任选被1-3个R¹⁴基团取代；

R⁰为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基；

R¹为CO₂R¹⁵、CONR⁹R¹⁰、COR¹⁵、CN、(亚烷基)-CN、CH(OH)R¹⁵、C(OH)R¹⁵R^15a、SO₂R¹⁵、SO₂NR⁹R¹⁰、C(＝O)NOR¹⁵、5-10-元杂芳基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基、NR⁹R¹⁰；

R²为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳基、芳烷基、5-10-元杂芳基、CN、卤素；

R^2a和R^2b独立选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₆-C₁₀芳基、芳烷基或5-10-元杂芳基；

R^2c为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤素；

R³为H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、CN、C₆-C₁₀芳基或5-10-元杂芳基；

R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a独立选自：-H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基；或基团，其中R⁵和R^5a一起或R⁶和R^6a一起或R⁷和R^7a一起或R⁸和R^8a一起形成＝O；或

R⁵、R^5a和/或R⁶、R^6a和/或R⁷、R^7a和/或R⁸、R^8a与它们所连接的碳原子一起形成C₃-C₉环烷基、C₃-C₉环烷氧基；或选自R⁵、R^5a、R⁶或R^6a的基团与选自R⁷、R^7a、R⁸或R^8a的基团一起形成C₁-C₆亚烷基或C₁-C₆亚烷氧基；

R⁹、R¹⁰在每种情况下均独立选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基烷基、二烷基氨基烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成5-10-元杂环；

R¹¹在每种情况下均选自H、C₆-C₁₀芳基和芳烷基，其中所述芳基任选被1-3个卤素基团取代；

R¹²、R¹³在每种情况下均独立选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基烷基、C₆-C₁₀芳基，其中所述芳基任选被1-3个R¹⁴基团取代；

R¹⁴在每种情况下均独立选自F、Cl、Br、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、CO₂R¹⁵、C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳氧基、CF₃、OCF₃、CN；

R¹⁵和R^15a在每种情况下均独立选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基或C₆-C₁₀芳基；

R¹⁶独立选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、卤素或C₆-C₁₀芳基，其中所述芳基任选被C₁-C₆烷基、卤素、C₁-C₆烷氧基取代；

x为0、1、2、3或4；

Y为0、1、2、3或4；

z为0、1或2；

及其立体异构体形式、立体异构体形式的混合物或药学上可接受的盐形式。

优选，Y为O或S。

优选，A为CR²。

在一个优选的方面，式(I)化合物为式(A)化合物：

优选R²为H。

优选M和Q为CH或N，更优选CH。

优选，R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸和/或R^8a为H。

在一个优选的实施方案中，包括式(Ia)化合物：

优选，x和/或y为1或2。

优选-X-为单键，这表明芳族或杂芳族环(包括M、Q取代基)直接与环(包括取代基J、K)相连。

优选R为VR⁴。

在一个优选的实施方案中，包括式(Ib)化合物：

优选，R¹为CO₂R¹⁵、CONR⁹R¹⁰或5-10-元杂芳基，更优选CO₂H、CONH₂。

优选R³为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或卤素。

优选J为N。

优选K为N。

优选V为C₁-C₆亚烷基、O、CO、S(O)_z、(亚烷基)-S(O)_z、S(O)_z-(亚烷基)、NR¹¹CO或CONR¹¹，尤其是S(O)₂、(亚烷基)-S(O)₂-、S(O)₂-(亚烷基)、NR¹¹CO。更优选V为O、CO、SO₂、CH₂、CH₂SO₂、SOCH₂。最优选V为O、CO、SO₂、CH₂。

优选R⁴选自下列基团：

-OR¹⁵，尤其是C₁-C₆烷氧基，例如叔丁氧基；

-NR¹²R¹³，其中R¹²、R¹³独立代表H、C₁-C₆烷基；

-C₃-C₁₀碳环，尤其是C₃-C₁₀环烷基，例如环丙基或金刚烷基；

-C₆-C₁₀芳基，尤其是任选被一或二个F和/或Cl取代的苯基；

-5-10-元杂环，例如吡咯烷基、苯并咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或异唑基；

其中所述芳基和杂环基团任选被1-3个R¹⁴基团取代，尤其是选自Cl、F、C₁-C₆烷基、CF₃和CO₂R¹⁵的基团。

更优选R⁴选自C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳基、5-10-元杂环。

本发明也涉及通式(I)化合物的外消旋形式、互变异构形式、对映体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐以及其结晶形式，包括其多晶型和式(I)化合物的多晶型。

本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，还涉及其单一立体异构体和/或非对映异构体及其所有比例的混合物。

本发明还涉及这些化合物的立体异构体(包括E、Z异构体)以及其水合物和溶剂化物。化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与化合物由于其相互的引力而形成的加合物。溶剂化物为例如单-或二水合物或乙醇化物。

可药用衍生物是指例如本发明化合物的盐，也可以称为前药化合物。

前药衍生物是指采用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，它们在有机体中能够快速裂解形成本发明的活性化合物。

这些化合物也包括本发明化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。

本文中使用的术语“前药”是指当给予生物系统时由于自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应能够产生“药物”(生物学活性化合物)的任何化合物。

优选的式(I)化合物可以选自：

-4-(4-溴代-2-乙氧基羰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-4-(4-溴代-2-羧基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-4-(2-羧基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-5-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-(2-乙氧基羰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-溴代-5-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-(2-羧基-苯并呋喃-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

-2-[4-(4-溴代-2-羧基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；

-4-(4-氯-2-乙氧基羰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-4-(2-羧基-4-氯-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(金刚烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3，5-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-溴代-5-[4-(3-三氟甲基-苄基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氯-苄基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-溴代-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-溴代-5-[4-(3-氰基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-溴代-5-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-溴代-5-[4-(3，5-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-溴代-5-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-苯氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3，5-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-烯丙基-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-羧基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-氯-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(4-氯-苯磺酰基-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氰基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-溴代-5-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸乙氧基-酰胺；

-4-溴代-5-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸

-5-[4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-哌嗪-1-基]-4-氯-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3，5-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氯-苯基甲磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-(2-羧基-4-甲基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-4-(2-羧基-4-氯-苯并呋喃-5-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯；

-4-(4-溴代-2-羧基-苯并呋喃-5-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯；

-4-溴代-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-基氨基-苯并呋喃-2-甲酸；

-{4-溴代-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-4-溴代-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；

-4-溴代-5-[4-(2，5-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-哌嗪-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-甲基-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，5-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-氯-苯基甲磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氯-6-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氯-6-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氯-苯基甲磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，3-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-甲基-5-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-甲基-5-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-氯-6-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-烯丙基-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，3-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-(2-羧基-4-氰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-4-溴代-5-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-乙氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸苄基酰胺；

-5-[4-(3，5-二氯-2-羟基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基-哌嗪-1-基)-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-烯丙基氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸

-4-溴代-5-{4-[环丙烷羰基-(2，4-二氯-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-{4-[(4-氯-苄基)-环丙烷羰基-氨基]-哌啶-1-基}-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异

唑-4-羰基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-烯丙基氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-烯丙基-2-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-叔丁基-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-甲基-5-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-羟基-萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-{4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-{4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-基}-哌啶-1-基-甲酮；

-{5-[4-(3，5-二氯-2-羟基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-{4-溴代-5-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-{4-溴代-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-哌啶-1-基-甲酮；

-{4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-哌啶-1-基-甲酮；

-{4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-烯丙基-2-羟基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-甲基-5-[4-(2，3，6-三氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，3-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-{4-[4-溴代-5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-{4-[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-(4-{[(4-氯-苄基)-环丙基甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-{4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-4-氯-5-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[1-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-{4-氯-5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-{4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；

-4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；

-4-氯-5-[4-(2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-{5-[4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-4-氯-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-{5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-4-氯-5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-{4-氯-5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-{4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-5-[4-(2，5-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-{5-[4-(2，5-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-{4-氯-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-4-氯-5-[4-(2-氯-6-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氯-6-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-乙氧基-2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-[4-(2，6-二氯-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-{5-[4-(2，6-二氯-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；

-{4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯并呋喃-2-基}-哌啶-1-基-甲酮；

-4-溴代-5-[1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[1-(2，3-二氯-苯甲酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-[2-(1H-四唑-5-基)-苯并呋喃-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-甲基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[(1S，4S)-5-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸。

最优选的化合物为：

-4-(4-溴代-2-羧基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-4-(2-羧基-苯并呋喃-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

-4-(2-羧基-4-氯-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-4-溴代-5-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-氯-6-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3，5-二氯-2-羟基-苯磺酰基-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮；

-5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异

唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸。

根据第二个方面，本发明提供包含式(I)化合物的药用组合物，其中该组合物含有一或多个可药用的赋形剂和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其可药用的盐或酯。

在一个特定的实施方案中，本发明提供了药用组合物，该组合物除了本发明化合物外还包含一或多种其它化合物，它们选自生理学可接受的赋形剂、辅料、辅助剂、稀释剂、载体和药学活性成分。

在一个特定的实施方案中，本发明提供了套盒(试剂盒)，它含有由下列组成的单独的包装：a)治疗有效量的一或多种本发明化合物，和b)除了本发明化合物外的治疗有效量的一或多种其它药学活性成分。

结构式I化合物可以与一或多种其它药物组合使用，用于治疗、预防、抑制或改善其中结构式I的化合物或其它药物有效的疾病或病症。通常，药物的组合使用较单独使用更为安全或更有效，或者组合使用较单个药物使用更安全或者较加合的性能所预期的效果更好。此类其它药物可以通过同时或按顺序使用的式I化合物所常规使用的途径或量给药。当式I化合物与一或多种其它药物同时使用时，优选含有此类其它药物和式I化合物的组合产品。然而，组合治疗也包括其中式I化合物和一或多种其它药物在不同的重叠时间给药的疗法。当与其它活性成分组合使用时，预期本发明化合物或其它活性成分或它们两者均可以以较它们每一种单独使用更低的剂量有效使用。因此，本发明的药用组合物包括那些除了式I化合物外还含有一或多种其它活性成分的组合物。

可以与式I化合物组合给药(分别给药或者在同一药用组合物中给药)的其它活性成分的实例包括但不限于：二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；胰岛素敏化剂，包括PPARγ激动剂，例如格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)和其它PPAR配体类，包括PPARα/γ双向激动剂(例如KRP-297)和PPARα激动剂，例如吉非罗齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特；双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；胰岛素或胰岛素模拟物；磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、美格列奈及相关物质；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；胰高血糖素受体拮抗剂，例如公开于WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中的那些；GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂，例如公开于WO00/42026和WO00/59887中的那些；GIP、GIP拟似物，例如公开于WO00/58360的那些和GIP受体激动剂；PACAP、PACAP拟似物和PACAP受体3激动剂，例如那些公开于WO01/23420中的那些；降胆固醇药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、瑞舒伐他汀和其它他汀)、胆酸螯合剂(消胆胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)、烟醇、烟酸或其盐；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝和β-谷甾醇；酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如阿伐麦布)和抗氧化剂(例如普罗布考；PPARδ激动剂，例如公开于WO97/28149中的那些；减肥化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反向激动剂和拮抗剂、肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素-受体激动剂(特别是黑皮质素-4受体激动剂)、ghrelin拮抗剂和黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂；回肠胆酸转运子抑制剂；除糖皮质激素外可用于炎症的药物，例如阿司匹林、非甾体抗炎药、柳氮磺胺吡啶和选择性环氧酶-2抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；抗高血压药，包括那些作用于血管紧张素或肾素系统的那些药物，例如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂。例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、西来替昔酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、他索沙坦、telnisartan和缬沙坦；胆固醇脂转移蛋白(CETP)抑制剂。上述组合包括式I化合物或其可药用盐或溶剂化物和一或多种其它活性化合物。非限定性实例包括式I化合物与两种或多种选自下列的化合物的组合：双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和减肥化合物。

本发明的另一个实施方案是生产所述药用组合物的方法，其特征在于将一或多种本发明化合物与选自固体、液体或半液体赋形剂、辅料、辅助剂、稀释剂、载体以及除本发明化合物外的药学活性成分的一或多种化合物转化为适当的剂型。

本发明的药用组合物可以通过能够获得其预期目的的任何方法给药。例如，可以通过口服、胃肠外、局部、经肠、静脉内、肌肉内、吸入、鼻腔、关节内、脊柱内、经气管、皮下、腹膜内、经皮或颊腔途径给药。或者，给药可以通过口服途径同时进行。给药剂量取决于接受者的年龄、健康情况和体重、同时治疗的类型(如果有的话)、治疗的频率以及所需作用的性质。优选肠胃外给药。特别优选口服给药。

适当的剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、糖衣剂、半固体剂型、粉末、颗粒剂、栓剂、软膏、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝胶、贴剂(tapes)、滴眼剂、溶液剂、糖浆、气溶胶、混悬剂、乳剂，它们可以根据本领域已知的方法制备，例如根据下面所述方法制备：

片剂：将活性成分和辅料混合，将所述混合物压制成片剂(直接压片)，在压片前任选将部分混合物制粒。

胶囊：将活性成分和辅料混合获得可流动的粉末，任选将粉末制粒，将粉末/颗粒填充到开放的胶囊中，锁囊。

半固体(软膏、凝胶、霜剂)：将活性成分溶解/分散到水性或脂肪性载体中；随后将水相/脂肪相与互补的脂肪/水相混合，匀化(仅对霜剂而言)。

栓剂(直肠和阴道栓)：将活性成分溶解/分散到通过加热液化的载体物质中(直肠栓：载体物质通常为蜡类；阴道栓：载体通常为凝胶剂的加热的溶液)，将所述混合物置于栓剂模具中，降温并自模具中取出。

气溶胶：将活性成分溶解/分散到抛射剂中，将所述混合物装瓶到喷雾器中。

通常，用于制备药用组合物和/或药物制剂的非化学方法包括在本领域已知的适当的机械设备上的处理步骤，它可以将本发明的一或多种化合物转化为适合于给予需要此类治疗的患者的剂型。通常，本发明的一或多种化合物向此类剂型的转化包括加入选自载体、赋形剂、辅料和除本发明化合物外的其他药用活性成分的一或多种化合物。适当的处理步骤包括但不限于组合、研磨、混合、制粒、溶解、分散、匀化、铸模和/或压制各个活性和非活性成分。用于实施所述处理步骤的机械方法在本领域中是已知的，例如参见Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，第5版。在此方面，活性成分优选为至少一种本发明化合物和一或多种除本发明化合物外的其他化合物(具有有价值的药用特性)，优选本文中公开的那些除本发明化合物外的药用活性成分。

特别适合于口服使用的剂型为片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉末、颗粒剂、糖浆、果汁剂(juices)或滴剂；适合于直肠使用的为栓剂；适合于肠胃外使用的为溶液剂，优选油性或水性溶液剂，还包括混悬液、溶剂或植入剂；适合于局部使用的为软膏、霜剂或粉末。新的化合物也可以冷冻干燥，所获得的冷冻干燥物可以用于例如制备注射制剂。所述制剂可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物、染料、矫味剂和/或多种其他活性成分，例如一或多种维生素。

适当的赋形剂为有机或无机物，它们适合于肠(例如口服)、胃肠外或局部给药，不与新化合物起反应，例如水、植物油类、苄醇类、亚烷基甘醇类、聚乙二醇类、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物，例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉)，纤维素产品和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。

如果需要，可以加入崩解剂，例如上述淀粉类和羧甲基-淀粉类、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。辅料包括但不限于流动调节剂和润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或聚乙二醇。糖衣剂核芯可以进行适当的包衣，如果需要，它可以是抗胃液的。为此，可以采用浓糖溶液，它可以任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备抗胃液的包衣材料或者制备具有缓释作用的剂型，片剂、糖衣剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量成分，后者被前者包封在内。两种成分可以通过肠溶层分离，该层用于防止在胃内崩解从而使得内成分完整地通过十二指肠或者延迟释放。可以采用各种材料用于此类肠溶层或包衣，可以使用的此类材料包括多种聚合酸和聚合酸与此类材料的混合物，例如虫漆、乙酰基醇、适当的纤维素制品的溶液，例如乙酰基-纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可以将染料或色素加至片剂或糖衣包衣材料中，例如用于鉴别或者为了对活性化合物剂量的组合进行定性。

适当的载体物质为有机或无机物，它们适合于肠(例如口服)、胃肠外给药或局部应用，不与新化合物起反应，例如水、植物油类、苄醇类、聚乙二醇类、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。特别的是，片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、混悬液、滴剂或栓剂可以用于肠道给药；优选油性或水性溶液剂，还包括混悬液、溶剂或植入剂可以用于胃肠外给药；软膏、霜剂或粉末可以局部应用。新化合物也可以冷冻干燥，所获得的冷冻干燥物可以用于例如制备注射制剂。

所述制剂可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物、着色剂、矫味剂和/或芳香剂。如果需要，它们也可以含有一或多种其他活性化合物，例如一或多种维生素。

可以口服使用的其它药用制剂包括由明胶制备的push-fit胶囊以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制备的软密封胶囊。push-fit胶囊可以包含颗粒形式的活性化合物，该化合物可以与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶于或者分散于适当的液体中，例如脂肪油或液体石蜡。另外，可以加入稳定剂。

可以用于口服给药的本发明新的组合物的液体形式包括水性溶液、适合的矫味糖浆、水性或油性混悬液、采用可食用油(例如棉籽油、芝麻油、可可油或花生油)的矫味乳剂以及酏剂和类似的药用载体。用于水性混悬液的适当的分散剂或混悬剂包括合成和天然胶类，例如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

用于胃肠外给药的适当的制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。另外，作为适当的油性注射混悬液的活性化合物的混悬液也可以给药。适当的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯类，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物溶于PEG-400)。

水性注射混悬液可以含有能够增加混悬液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，任选，混悬液也可以含有稳定剂。

为了吸入喷雾剂给药，可以使用其中活性成分溶于或分散于抛射气体或抛射气体混合物(例如CO₂或氯氟代烃类)的喷雾剂。活性成分最好以微粉化的形式使用，在此情况下，可以存在一或多种其它生理学可接受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液剂可以在常规吸入器的辅助下给药。

可以用于直肠的可能的药用制剂包括例如栓剂，它由一或多种活性化合物与栓剂基质的组合构成。适当的栓剂基质为例如天然或合成的甘油三酯或石蜡烃类。另外，也可以采用明胶直肠胶囊，它由活性化合物与基质的组合构成。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃类。

本发明化合物可以可药用盐的形式用于在医学中使用，。然而，其它盐也可以用于制备本发明化合物或其可药用盐。本发明化合物的适当的可药用盐包括酸加成盐，它们可以例如通过将本发明化合物的溶液与可药用酸的溶液混合而形成，所述可药用酸例如盐酸、硫酸、甲烷磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，当本发明化合物携有酸性部分时，其适当的可药用盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；与适当的有机碱形成的盐，例如季铵盐。

所述本发明化合物的前药也包含在本发明的范围内。通常，此类前药可以是本发明化合物的功能衍生物，它们在体内容易转化为本发明的需要的化合物。适当的前药衍生物的选择和制备的常规方法描述于例如Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。

药用制剂可以在人和兽医学中用作药物。在本文中，术语“有效量”是指能够对组织、系统、动物或人类发挥生物学或医学响应的药物或药用成分的量，该响应是例如研究者或临床医师所寻求的。另外，术语“治疗有效量”是指与没有接受该量的相应的个体相比能够提高对疾病或病症的治疗、痊愈、预防作用或改善副作用或者降低疾病或病症的进程几率的任何量。该术语在其范围内也包括能够有效增强正常生理学功能的量。本发明的一或多种化合物的所述治疗有效量是本领域技术人员所熟知的，可以通过本领域已知的标准方法容易地确定。

本发明的物质通常可以根据商品制剂类似的方法给药。通常，治疗有效的每个剂量单位的适当剂量范围在0.0005mg-1000mg之间，优选在0.005mg-500mg之间，特别是在0.5-100mg之间。日剂量优选在约0.001-10mg/kg体重。

技术人员可以理解，剂量水平取决于特定化合物的功能、症状的严重程度以及个体对副作用的敏感性。某些特定化合物较其它化合物更为有效。本领域技术人员可以通过各种方法容易地确定给定化合物的优选剂量。优选的方法是测定给定化合物的生理学效能。

宿主或患者可以选自任何哺乳动物，例如，灵长类，特别是人类；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型可以用于实验研究，从而提供用于治疗人类疾病的模型。

然而，个体患者的具体剂量取决于多种因素，例如使用的具体化合物的效能、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食类型、给药的时间和途径、排泄速率、给药的类型和给药的剂型、联合用药以及与治疗的具体疾病的严重程度。个体患者的特定的治疗有效量可以例如由参与治疗的医师通过常规实验容易地确定。

在多种疾病的情况下，特定细胞对采用目标化合物进行的治疗的敏感性可以通过体外实验确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的目标化合物混合一段时间，该时间应足以使得活性成分显示相关的反应，通常混合约1小时至一周。对于体外实验，可以采用源自活检样本的培养的细胞。

根据本发明的第三个方面，本发明提供了式(I)化合物或可药用盐在生产药物中的用途，所述药物用于治疗、预防或改善通过法尼酯X受体活性可以调节或影响的或者与法尼酯X受体有关的疾病或病症的一或多种症状。

在一个实施方案中，本文中所提供的化合物为法尼酯X受体激动剂。在另一个实施方案中，本文中所提供的化合物为法尼酯X受体拮抗剂。在另一个实施方案中，本文中所提供的化合物为法尼酯X受体的反向激动剂、部分激动剂或部分拮抗剂。在某些实施方案中，具有低效能的激动剂为拮抗剂。

根据第四方面，本发明提供了治疗、预防或改善由法尼酯X受体介导或与之有关的疾病或病症的一或多个症状的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的式(I)化合物或其可药用盐。

在一个优选的方面，本发明提供了治疗、预防或改善选自下列的疾病或病症的一或多个症状的方法：高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂肪代谢障碍、胆汁淤积症/纤维化、胆石症、胃肠疾病或病症、高血糖、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素耐受、代谢僵化、肾病、肝病、动脉粥样硬化、癌症、炎性疾病、肥胖、骨质疏松、皮肤老化、毛发生长调节和色素异常、帕金森病和/或阿尔茨海默氏病。

在本发明的另一个方面，本发明提供了在需要此类治疗的哺乳动物个体中减少发展为下列疾病的风险的方法：高血糖、低葡萄糖耐受、胰岛素耐受、肥胖、脂质异常、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰炎、异常肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、代谢综合征、高血压和其中胰岛素耐受为主要因素的其它疾病和病症，所述方法包括给予患者一定量的式I化合物，该量能够有效减少向所述疾病发展的风险。

在本发明的另一个方面，本发明提供了在需要此类治疗的哺乳动物个体中治疗下列疾病的方法：高血糖、低葡萄糖耐受、胰岛素耐受、肥胖、脂质异常、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰炎、异常肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、代谢综合征、高血压和其中胰岛素耐受为一个因素的其它疾病和病症，所述方法包括给予患者有效量的结构式I所定义的化合物和选自下列的化合物：二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；选自下列的胰岛素敏化剂：PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ双向激动剂和双胍类；胰岛素或胰岛素拟似物；磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂；α-葡糖苷酶抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；GIP、GIP拟似物和GIP受体激动剂；PACAP、PACAP拟似物和PACAP受体3激动剂；选自下列的降胆固醇药物：HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂、烟醇、烟酸或其盐、胆固醇吸收抑制剂、酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂和抗氧化剂；PPARδ激动剂；减肥化合物；回肠胆酸转运子抑制剂；除糖皮质激素外的抗炎药物；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；抗高血压药，包括那些作用于血管紧张素或肾素系统的那些药物，例如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、西来替昔酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；所述化合物可以以一定量给予患者，该量能够有效地治疗所述疾病。可以与式I化合物组合使用的二肽基肽酶-IV抑制剂包括那些公开于下列的化合物：WO 03/004498，WO 03/004496；EP 1 258 476；WO 02/083128；WO 02/062764；WO 03/00025；WO 03/002530；WO 03/002531；WO 03/002553；WO 03/002593；WO 03/000180；WO 03/000181。特别的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸噻唑烷(thiazolidide)；NVP-DPP728；P32/98；和LAF 237。

可以与式I化合物组合使用的减肥化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素CB1受体拮抗剂和反向激动剂、黑皮质素-受体激动剂(特别是黑皮质素-4受体激动剂)、生长激素释放肽(ghrelin)拮抗剂和黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂。可以与式I化合物组合使用的减肥化合物的综述可以参考S.Chaki等，“抑制进食药物的最新进展：肥胖治疗的潜在疗法(Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity)，”Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)和D.Spanswick和K.Lee，“新兴减肥药物(Emerging antiobesity drugs)，”Expert Opin.Emerging Drugs，8：217-237(2003)。

可以与式I化合物组合使用的神经肽Y5拮抗剂包括那些公开于美国专利号6,335,345和WO 01/14376的化合物；和被称为GW59884A、GW569180A、LY366377和COP-71683A的化合物。

可以与式I化合物组合使用的大麻素CB1受体拮抗剂包括那些公开于下列的化合物：PCT公开WO 03/007887；美国专利号5,624,941，例如利莫那班；PCT公开WO 02/076949，例如SLV-319；美国专利号6,028,084；PCT公开WO 98/41519；PCT公开WO 00/10968；PCT公开WO 99/02499；美国专利号5,532,237；和美国专利号5,292,736。

可以与式I化合物组合使用的黑皮质素受体激动剂包括那些公开于下列的化合物：WO 03/009847；WO 02/068388；WO 99/64002；WO 00/74679；WO 01/70708；WO 01/70337以及公开于下列文献的化合物：J.D.Speake等.，“黑皮质素-4受体激动剂的最新进展(Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor Agonists)”，Expert Opin.Ther.Patents，12：1631-1638(2002)。

在本发明的另一个方面，本发明提供了在需要此类治疗的哺乳动物患者中治疗下列疾病的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I中所定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

更具体而言，在本发明的另一个方面，本发明提供了在如上文所定义的需要此类治疗的哺乳动物患者中治疗下列疾病的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类。

更具体而言，在本发明的另一个方面，本发明提供了在如上文所定义的需要此类治疗的哺乳动物患者中治疗下列疾病的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为选自下列的他汀类：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和瑞舒伐他汀。

在本发明的另一个方面，本发明提供了减小向下列疾病的发展风险的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常以及此类疾病的后遗症，所述方法包括给予需要此类治疗的患者治疗有效量的式I所定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

在本发明的另一个方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类患者中延迟动脉粥样硬化发作或减小其发展风险的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式I所定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

更具体而言，本发明提供了在如上文所定义的需要此类治疗的人类患者中延迟动脉粥样硬化发作或减小其发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类。

更具体而言，本发明提供了在如上文所定义的需要此类治疗的人类患者中延迟动脉粥样硬化发作或减小其发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为选自下列的他汀类：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和瑞舒伐他汀。

更具体而言，本发明提供了在如上文所定义的需要此类治疗的人类患者中延迟动脉粥样硬化发作或减小其发展风险的方法，其中所述他汀类为辛伐他汀。

在本发明的另一个方面，本发明提供了在如上文所定义的需要此类治疗的人类患者中延迟动脉粥样硬化发作或减小其发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类，该方法还包括给予胆固醇吸收抑制剂。

更具体而言，在本发明的另一个方面，本发明提供了在如上文所定义的需要此类治疗的人类患者中延迟动脉粥样硬化发作或减小其发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。

在本发明的另一个方面，公开了药用组合物，该组合物含有式I化合物和选自下列的化合物：DP-IV抑制剂；选自下列的胰岛素I敏化剂：PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双向激动剂和双胍类；胰岛素或胰岛素拟似物；磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂；α-葡糖苷酶抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；GIP、GIP拟似物和GIP受体激动剂；PACAP、PACAP拟似物和PACAP受体3激动剂；选自下列的降胆固醇药物：HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂、烟醇、烟酸或其盐、胆固醇吸收抑制剂、酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂和抗氧化剂；PPARδ激动剂；减肥化合物；回肠胆酸转运子抑制剂；除糖皮质激素外的抗炎药物；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；抗高血压药，包括那些作用于血管紧张素或肾素系统的那些药物，例如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂。例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、西来替昔酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；胆固醇脂转移蛋白(CETP)抑制剂；所述组合物还包含可药用载体。

这些和其它目的、式(I)化合物的特征和优点公开于本专利公开的下列详述中。

定义

本文中所包含的下列术语和表达如下所定义：

在本文中，术语“烷基”是指脂肪族烃基，它可以是具有1-8个碳原子的直链或支链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基、辛基等。含有烷基的基团(例如烷氧基、烷氧基羰基和烷基氨基羰基)中的烷基具有如上面所定义的烷基相同的意义。优选低级烷基为含有1-4个碳原子的如上文所定义的烷基。名称例如“C₁-C₄烷基”是指含有1-4个碳原子的烷基。

在本文中，术语“链烯基”是指含有2-8个碳原子并具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。名称“C₂-C₈链烯基”是指含有2-8个碳原子的链烯基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2，4-戊二烯基等。

在本文中，术语“炔基”是指含有碳-碳三键的脂肪族烃基，它可以是直链或支链，在链中具有2-8个碳原子。支链是指一或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线性炔基链相连。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、正-丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基、己炔基、辛炔基。

在本文中，术语“亚烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链二价烃链。优选的亚烷基为具有1至约4个碳原子的低级亚烷基。示例基团包括亚甲基(-CH₂-)和亚乙基(-CH₂CH₂-)。

在本文中，术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中所述烷基与本文中定义相同。示例的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基和庚氧基。

在本文中，术语“亚烷基氧基”是指亚烷基-O-基团，其中所述亚烷基如本文所定义。

在本文中，术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子，优选溴、氟和氯原子。

在本文中，术语“卤代烷基”是指被一或多个卤素原子取代的烷基，其中所述烷基和卤素原子如上文所定义。卤代烷基基团包括特别是全卤代烷基，例如式C_nF_2n+1-的全氟烷基。卤代烷基基团的实例包括三氟甲基(CF₃)。

在本文中，术语“卤代烷氧基”是指被一或多个卤素原子取代的烷基，其中所述烷氧基和卤素原子如上文所定义。

在本文中，术语“碳环”或“碳环基”是指取代的或未取代的稳定单环或双环烃环系统，它可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的并含有3-10个环碳原子。因此碳环状基团可以是芳族或非芳族，包括本文中所定义的环烷基和芳基化合物。连接碳环基团的内环碳原子的键可以是单键、双键、三键或者部分稠合的芳族部分。

在本文中，术语“环烷基”是指含有3-10个碳原子的饱和的或部分饱和的单-或双环烷基环系统。名称例如“C₅-C₇环烷基”是指含有5-7个环碳原子的环烷基。优选的环烷基基团包括那些含有5或6个环碳原子的基团。环烷基基团的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基(pinenyl)和金刚烷基。

在本文中，术语“环烷氧基”是指环烷基-O-基团，其中所述环烷基与本文中定义相同。

在本文中，术语“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-基团，其中所述环烷基和烷基与本文中所述相同。

在本文中，术语“芳基”是指具有6-10个环碳原子的取代的或未取代的单-或双环烃芳族环系。示例包括苯基和萘基。优选的芳基基团包括未取代的或取代的苯基和萘基。“芳基”的定义中包括稠合环系，包括其中芳族环与环烷基环稠合的环系。此类稠合环系的实例包括例如茚满、茚和四氢萘。

在本文中，术语“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中所述芳基与本文中定义相同。示例的芳氧基基团包括苯基氧基。

在本文中，术语“杂环”或“杂环基”是指取代的或未取代的碳环基团，其中环部分包括至少一个杂原子，例如O、N或S。氮和硫杂原子可以任选被氧化，非芳族环中的氮可以任选被取代。杂环应当包括杂芳基和杂环烷基。

在本文中，术语“杂芳基”是指含有5-10个环碳原子的芳族基团，其中一或多个环碳原子被至少一个杂原子代替，例如-O-、-N-或-S-。杂芳基基团的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异

唑基、

唑基、氧硫杂环戊基(oxathiolyl)、

二唑基、三唑基、

三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基(thianaphthenyl)、苯并唑基、苯并异

唑基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基和喹喔啉基。“杂芳基”的定义中包括稠合环系，包括其中芳族环与杂环烷基环稠合的环系。此类稠合环系的实例包括例如邻苯二酰胺、邻苯二甲酸酐、吲哚啉、异吲哚啉、四氢异喹啉、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、色烯和异色烯。

在本文中，术语“杂环烷基”是指含有3-14个碳原子的非芳族饱和单环、双环-或多环环系，优选含有5-10个碳原子，其中环系中的一或多个碳原子为杂元素而非碳，例如氮、氧或硫。优选环系中环的大小包括5-6个环原子。杂环烷基可以任选被取代。杂环烷基的氮或硫原子也可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例的单环杂环烷基环包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基。

在本文中，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、二苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基甲基等。

在本文中，术语“烷基”、“芳基”、“杂芳基”等也是指相应的除去两个氢原子后形成的“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”等。

本文中使用的术语“二烷基氨基烷基”是指(Alk₁)(Alk₂)N-烷基-，其中Alk₁和Alk₂代表烷基，所述烷基如本文所定义。

在本文中，术语“患者”是指温血动物，例如哺乳动物，优选人类或人类儿童，他们患有或者有可能患有一或多种本文中所述的疾病和病症。

本文中使用的“治疗有效量”是指能够有效地预防或治疗特定疾病的症状的本发明化合物的量。此类疾病包括但不限于与本文中所述受体的异常活性有关的那些病理和神经疾病，其中所述治疗或预防包括通过使本发明化合物与受体接触而抑制、诱导或增强其活性。

在本文中，术语”可药用的”是指在正确医学判断范围内可以适合与人类和动物的组织接触而不会产生过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题并发症并且具有合理的效益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

本发明说明书中使用的所有其他术语具有本领域共知的意义。

另一方面，本发明涉及上述化合物的可药用盐。本文中使用的“可药用盐”包括衍生自此类化合物与无毒的酸或碱加成盐结合的本发明化合物的盐。

酸加成盐包括无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，还包括有机酸的盐，例如乙酸、柠檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和苯甲酸，还有相关的无机和有机酸。

碱加成盐包括那些衍生自无机碱的盐，例如铵以及碱金属和碱土金属氢氧化物，碳酸盐、碳酸氢盐等，还包括衍生自碱性有机胺的盐，例如脂肪族和芳族胺、脂肪族二胺、羟基烷胺等。因此，用于制备本发明盐的此类碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲基胺、二乙基胺、乙二胺、环己基胺、乙醇胺等。

除了可药用盐外，其他盐也包含在本发明中。它们可以在化合物纯化、其他盐制备或者化合物或中间体的鉴定或定性中用作中间体。

本发明化合物的可药用盐也可以以各种溶剂化物的形式存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等形成的溶剂化物。也可以制备此类溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可以是结晶溶剂，制备或者结晶中所固有的溶剂，外来的溶剂。此类溶剂化物也包含在本发明的范围内。

可以理解，本发明化合物可以各种立体异构形式存在。因此，本发明化合物包括非对映异构体和对映异构体。化合物通常制备为外消旋体并便利地使用，但是如果需要，可以通过常规技术分离或合成单一对映异构体。此类外消旋体和单一对映异构体及其混合物也构成了本发明的一部分。

如何制备并分离此类光学活性形式在本领域中是众所周知的。采用对映体纯或对映体富集原料通过立体特异性合成可以制备特定的立体异构体。原料或产物的特定立体异构体可以通过本领域已知技术拆分和回收，例如外消旋形式的拆分，正相、反相和手性色谱技术，重结晶，酶拆分或者通过为此目的使用的试剂形成的加成盐的分步重结晶。拆分和回收特定立体异构体的可用方法描述于Eliel，E.L.；Wilen，S.H.Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)；Wiley：New York，1994和Jacques，J.，等.对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)；Wiley：New York，1981，以上文献均以其全部内容引入本文作为参考。

合成

本发明化合物可以根据本领域技术人员已知的多种方法制备，包括但不限于下面所述那些方法，或者通过应用有机合成领域中技术人员已知的标准技术改进这些方法。本发明所公开的所有方法均可以以任何规模实施，包括毫克、克、克数量级、千克、千克数量级或商业生产规模。

可以理解，本发明化合物可以包含一或多个不对称取代的碳原子，可以分离为光学活性或外消旋形式。因此，除非特别指明具体的立体化学或异构体形式，应当包含该结构的所有的手性、非对映异构、外消旋形式和所有的几何异构形式。如何制备此类光学活性形式在本领域中是众所周知的。例如，立体异构体的混合物可以通过标准技术分离，包括但不限于外消旋形式的拆分、正相、反相和手性色谱技术、优先的盐的形成、重结晶等，或者通过采用活性原料的手性合成，或者通过靶位中心的定向手性合成。

在下文中所述反应中，可能需要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(当这些基团在终产物中是需要的时)，从而避免其不必要地参与反应。常规保护基团可以根据标准实践使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，John Wiley和Sons，1991；J.F.W.McOmie的Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，Plenum Press，1973。

某些反应可以在碱存在下进行。对在该反应中使用的碱的性质没有特殊的限定，在此类反应中常规使用的任何碱均可以同样在本文中使用，前提是它对分子的其它部分没有不良影响。适当的碱的实例包括：氢氧化钠，碳酸钾，三乙基胺，碱金属氢化物，例如氢化钠和氢化钾；烷基锂化合物，例如甲基锂和丁基锂；碱金属醇化物，例如甲醇钠和乙醇钠。

反应通常在适当的溶剂中进行。可以采用各类溶剂，前提是其对反应和相关反应物无不良影响。适当的溶剂的实例包括：烃类，可以是芳族、脂肪族或环脂肪族烃类，例如己烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯；酰胺类，例如二甲基甲酰胺；醇类，例如乙醇和甲醇；和醚类，例如乙醚和四氢呋喃。

该反应可以在较宽的温度范围内进行。通常而言，申请人发现反应在0-150℃(更优选在约室温至100℃的范围内)进行更为容易。反应所需要的时间也可以在较宽的范围内变化，这取决于多个因素，主要是反应温度和反应物的性质。然而，如果反应在上面所述的优选条件下进行，则通常3-20小时的时间是足够的。

如此制备的化合物可以通过常规方法自反应混合物中回收。例如，可以通过下列方法回收化合物：通过蒸馏自反应混合物中除去溶剂，或者如果需要，自反应混合物中蒸馏除去溶剂后，将残留物倒入水中，随后采用与水不混溶的有机溶剂萃取，然后自萃取物中蒸馏除去溶剂。另外，如果需要，可以通过各种已知的技术进一步纯化产物，例如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱或制备性薄层色谱。

本发明的式(I)化合物的制备方法是本发明的另一个目的。

根据第一方面，本发明的式(I)化合物可以根据包括使式(II)化合物反应的方法制备：

其中R¹、Y、A、M、Q、R³、X、J、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、x和y如式(I)所定义，U为H或胺保护基团。

“胺保护基团”是指本领域中已知的能够在合成过程中保护氨基避免不需要反应并且可以选择性除去的容易除去的基团。作为保护基团避免在合成过程中的不需要反应的胺保护基团的使用在本领域中是共知的，多种此类保护基团是已知的，例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)。优选的胺保护基团为：酰基，包括甲酰基、乙酰基、氯代乙酰基、三氯代乙酰基、邻-硝基苯基乙酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰氧基乙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻-硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基(picolinoyl)、酰基异硫氰酸酯基、氨基己酰基(caproyl)、苯甲酰基等；酰氧基，包括甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氟-乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基-羰基、叔-丁基氧基羰基(Boc)、1，1-二甲基丙炔基氧基羰基、苄基氧基-羰基(CBz)、对-硝基苄基氧基羰基、2，4-二氯苄基氧基羰基等。

通常而言，可以进行对U进行去保护、取代或官能化使其成为所需的R官能团。

更准确地讲，当R代表如上文所定义的基团VR⁴时，在适当的碱(特别是碱金属或碱土金属氢氧化物，例如LiOH)存在下，可以通过使得式(II)化合物(其中U为H)与R⁴V-Hal(其中Hal为卤素原子)反应，获得式(I)化合物。

根据第一个实施方案，式(II)化合物可以根据使得式(III)化合物与式(IV)化合物反应的方法制备：

其中R¹、Y、A、M、Q、R³、X、J、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、x、y和U如式(II)所定义，Hal为卤素原子。

通常，特别是在钯催化剂的存在下，例如在Pd(OAc)₂和BINAP的存在下，进行式(IV)化合物对式(III)化合物的Hal基团的芳族取代。

在一个特殊方面，式(III)化合物可以根据包括使式(V)化合物反应的方法制备：

其中M、Q、R³、Hal如式(III)所定义，Alk为C₁-C₆烷基。

通常，式(III)化合物的环化在适当的碱存在下进行，所述碱为例如碱金属醇化物，如甲醇钠。

在一个特殊的方面，式(V)化合物根据包括使式(VI)化合物反应的方法制备：

其中M、Q、R³和Hal如式(V)所定义。

通常，在适当的碱例如金属氢化物如氢化钠存在下，通过式(III)化合物与化合物Hal-CH₂-CO₂Alk(其中Hal为卤素原子，Alk为C₁-C₆烷基)的反应，制备式(V)化合物。

根据第二个实施方案，式(II)化合物根据包括使式(VII)化合物反应的方法制备：

其中M、Q、R³、X、J、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、x、y和U如式(II)所定义。

通常，在适当的碱(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾)存在下，通过式(VII)化合物与化合物Hal-CH₂-CO₂Alk(其中Hal为卤素原子，Alk为C₁-C₆烷基)的反应，制备式(II)化合物。

在一个特殊的方面，式(VII)化合物根据包括使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应的方法制备：

其中M、Q、R³、Hal、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、U、x和y如式(VII)所定义。

通常，在钯催化剂存在下，例如在Pd(OAc)₂和tBu₃P存在下，通过式(VIII)化合物与式(IX)化合物的偶合反应，制备式(VII)化合物。

另外，本发明的方法也包括分离式(I)化合物的其它步骤。这可以由技术人员通过任何已知的常规方法进行，例如上述回收方法。

原料可以购自商业，或者可以采用任何已知方法或实施例中所述方法获得。

本发明方法的代表性流程总结如下：除非另外说明，合成流程中所有取代基均如前所述。

流程1

流程2

流程3

流程4

流程5

根据另一个目的，本发明涉及式(II)化合物：

其中R¹、Y、A、M、Q、X、J、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、x和y如式(I)所定义；

R³为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基或CN；且U为H或胺保护基团。

优选式(II)化合物为式(IIa)化合物：

其中R¹、R³和U如式(II)所定义。

在一个优选的方面，式(II)化合物为式(IIb)化合物：

其中U和R³如式(IIa)所定义，R¹⁵如式(I)所定义。

实施例

本发明的其它特征通过下列典型的实施方案的描述将更加清晰。这些实施例只是用于对本发明加以说明，不应当对其进行限定。

实施例1：{5-[4-(2，6-二氯苄基)哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮

2-甲氧基-6-甲基苯甲醛

将过二硫酸钾(89.31g，0.33mol)和五水硫酸铜(II)(27.22g，0.11mol)加至2，3-二甲基茴香醚(15g，0.11mol)的乙腈水混合物(750ml，1∶1)溶液中，将该反应混合物于回流下搅拌15min至经TLC(薄层层析)检测无原料残留，冷却反应混合物至室温，用二氯甲烷萃取产物(2×225ml)，用水(2×100ml)和盐水溶液(100ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到粗品产物，柱色谱层析，采用4/96乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-甲氧基-6-甲基苯甲醛(7.32g，44.2％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ2.60(3H，s)，3.90(3H，s)，6.80(2H，t)，7.40(1H，t)，10.65(1H，s)。

3-溴代-6-甲氧基-2-甲基-苯甲醛

将在四氯化碳(183ml)中的2-甲氧基-6-甲基苯甲醛(7.32g，0.049mol)冷却至-10℃，向其中加入铁粉(150mg，0.002mol)，用10分钟滴加溴(3.0ml，0.058mol)，搅拌该混合物1小时，然后倾入水(225ml)，有机层用硫代硫酸钠溶液(2×50ml)、水(50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到3-溴代-6-甲氧基-2-甲基-苯甲醛(10.32g，92.5％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ2.65(3H，s)，3.90(3H，s)，6.78(1H，d)，7.64(1H，d)，10.50(1H，s)。

3-溴代-6-羟基-2-甲基-苯甲醛

于0℃、氮气环境下，将三溴化硼(12.62ml，0.087mol)的二氯甲烷(50ml)溶液加至搅拌的3-溴代-6-甲氧基-2-甲基-苯甲醛(20.0g，0.087mol)的二氯甲烷(350ml)溶液中，将反应混合物搅拌1.5小时。小心加入水(400ml)，搅拌混合物15min，有机层用碳酸氢钠溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品产物，为橙棕色固体。柱色谱层析纯化，采用3/97乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-溴代-6-羟基-2-甲基-苯甲醛(13.82g，73.6％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ2.60(3H1s)，6.76(1H，d)，7.62(1H，d)，10.4(1H1s)，12.1(1H，s)。

5-溴代-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯

向3-溴代-6-羟基-2-甲基-苯甲醛(6.8g，0.032mol))的无水DMF(50ml)溶液中加入碳酸钾(13.1g，0.095mol)，冷却至0℃，缓慢加入溴代乙酸乙酯(7.1ml，0.063mol)，于0℃搅拌反应混合物1小时。经薄层层析确认反应完成，然后将反应混合物加热至100℃并保持2小时。冷却至室温，加入冰水(250ml)，搅拌混合物20分钟。过滤分离固体，用水(100ml)洗涤，真空干燥，得到粗品产物。柱色谱层析，用2/5乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-溴代-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯(6.2g，69.6％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ1.4(3H，t)，2.60(3H，s)，4.4(2H，qt)，7.30(1H，d)，7.44(2H，m)。

4-(2-乙氧基羰基-4-甲基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

于室温、氩气环境下，将甲苯(30ml)搅拌30分钟。于氩气环境下、以固定的30分钟的间隔加入碳酸铯(4.83g，0.015mol)、乙酸钯(0.19g，0.0008mol)、BINAP(0.66g，0.001mol)、5-溴代-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯(3g，0.010mol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.16g，0.001mol)，于室温搅拌反应混合物30分钟，然后加热至回流，于回流下保持混合物16小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，过滤无机物质，然后用水(2×15ml)、盐水溶液(50ml)洗涤滤液，经硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到粗品产物，为深棕色固体。柱色谱层析，采用5/95乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-(2-乙氧基羰基-4-甲基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.4g，34.1％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ1.5(3H，t)，1.5(9H，s)，2.5(3H，s)，2.8(4H，t)，3.5(4H，t)，4.4(2H，qt)，7.18(1H，d)，7.38(1H，d)，7.56(1H，s)。

4-甲基-5-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯三氟乙酸盐

于室温，将三氟乙酸(3ml)加至搅拌的4-(2-乙氧基羰基-4-甲基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.4g，0.003mol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将反应混合物搅拌2小时。减压浓缩溶剂，残留物用乙醚(20ml)研磨，得到4-甲基-5-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯三氟乙酸盐(1.25g，86.2％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ1.4(3H，t)，2.4(3H，s)，2.9(4H，t)，3.4(4H，t)，4.4(2H，qt)，7.20(1H，d)，7.3-7.4(2H，m)。

5-[4-(2，6-二氯苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯

向搅拌的4-甲基-5-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯(0.15g，0.0003mol)的无水THF溶液中加入三乙胺(0.15ml，0.001mol)，冷却至0℃并于氮气下搅拌。加入2，6-二氯苄基溴(0.10g，0.00045mol)，于室温搅拌2小时。经薄层层析确认反应完成，减压浓缩溶剂，加入水。过滤分离固体，用水(10ml)洗涤，真空干燥，得到为棕色固体的粗品产物，经柱色谱层析纯化，用10/90乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-[4-(2，6-二氯苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯(0.13g，78％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.4(3H，t)，2.5(3H，s)，2.8(4H，s)，2.9(4H，s)，3.9(2H，s)，4.5(2H，qt)，7.2(2H，m)，7.4(2H，m)，7.6(1H，s)。

5-[4-(2，6-二氯苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸

于0℃，向5-[4-(2，6-二氯苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯(0.08g，0.0001mol)的THF∶水∶甲醇(3∶2∶1)混合物(19ml)溶液中加入氢氧化锂(0.02g，0.0005mol)。将反应混合物搅拌2小时。经薄层层析确认反应完成，减压浓缩溶剂，加入冰水。用1N HCl调节混合物的pH为酸性，过滤分离固体。真空干燥，得到5-[4-(2，6-二氯苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(70mg，94％)。

¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ3.2(4H，s)，3.62(4H，S)，4.72(2H，s)，7.28(1H，D)，7.7(5H，m)，10.0(1H，bs)。

{5-[4-(2，6-二氯苄基)哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮

于氮气环境下，向5-[4-(2，6-二氯苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(0.07g，0.00017mol)的无水DMF(275ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.08ml，0.0005mol)和吗啉(0.16ml，0.00018mol)，将反应混合物搅拌15分钟，加入Py-BOP(0.11g，0.0002mol)并搅拌1小时。经薄层层析确认反应完成。用冰水骤冷反应混合物，过滤分离固体，真空干燥后，得到为白色固体的粗品产物，经Prep HPLC纯化粗品产物，采用Zorbax C-18柱，流动相为0.1％三氟乙酸的水(A)/乙腈(B)溶液，流速为20ml/min，得到{5-[4-(2，6-二氯苄基)哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-基}-吗啉-4-基-甲酮(35mg，43％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ3.4(7H，s)，3.7(5H，s)，3.9(4H，s)，4.6(2H，s)，7.2(1H，d)，7.3(1H，d)，7.4(2H，d)，7.5(2H，d)。

LCMS(m/z)488

HPLC：98.23％

实施例2：4-溴代-5-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸

5-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羟基苯甲醛

将甲苯(9.7L)加至反应器中，采用真空/氮脱气。于氮气环境、23℃下，加入乙酸钯(11.0g，0.049mol，0.01equiv.)，搅拌混合物至钯溶解，然后加入三叔丁基膦(10.0g，0.049mol，0.01equiv.)的甲苯(0.3L)溶液，随后加入5-溴代-2-羟基苯甲醛(1000g，4.97mol，1equiv.)、叔丁基-1-哌嗪-甲酸酯(1065.4g，5.72mol，1.1equiv.)和叔-丁醇钠(1052.4g，10.9mol，2.2equiv.)。于42℃搅拌产生的黄橙色溶液22h。将微红棕色淤浆与蒸馏水(8L)和冰乙酸(800ml)的混合物(pH约5-6)混合，搅拌10min。分离水相和有机相，用蒸馏水(2×8L)洗涤两次，然后加入硫酸钠(2.5kg)干燥有机相，搅拌30min并过滤，称重产生的深橙色有机相(9.65kg)，分成多份(100g)，真空浓缩各份，得到深橙色油状物，经柱色谱层析纯化(SiO₂，h：30cm，d：4cm，洗脱剂：MTBE/庚烷1∶1)。获得为黄色结晶的标题化合物(8.9g)。由各份计算的总产率为56％。MS(ES+)：307(M+H)。

5-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯

将K₂CO₃(250mg，1.8mmol)和溴代乙酸乙酯(0.20ml，1.7mmol)加至羟基苯甲醛的NMP(5ml)溶液中。于110℃搅拌混合物4h。用H₂O骤冷反应物，用EtOAc萃取，用盐水和水洗涤，蒸发EtOAc，残留物从MTB/庚烷5/1混合物中结晶，得到黄色结晶(0.45g，70％)。MS(ES+)：375(M+H)。

4-溴代-5-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸乙基酯

在催化量的铁(0.8g，14.3mmol)存在下，将溴(12ml，0.23mol)加至酯(73g，0.19mol)的二氯甲烷(900ml)溶液中，于室温搅拌2天，过滤溴代水合物，真空干燥。浓缩母液，将油状残留物溶于iPrOH，用抹刀研磨，过滤获得的沉淀物。合并两部分滤液并干燥，得到88g，70％的所需化合物。MS(ES+)：454(M+H)。

4-溴代-5-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸

于回流下，将酯(4.6g，10.1mmol)和氢氧化钾(0.660g，11.7mmol)的MeOH溶液搅拌8h。蒸发除去MeOH，将残留物溶于H₂O，于冷却条件下缓慢加入25％HCl进行沉淀、过滤并干燥后，获得为白色粉末的游离酸(4.1g，95％)。MS(ES+)：426(M+H)。

根据类似的方法或本领域技术人员已知的技术制备下表中的化合物。质谱数据也在该表中给出。

生物学实验

FXR-SRC-1辅助因子募集实验(Cofactor Recruitment Assay)

该实验通常包括重组谷胱甘肽-S-转移酶(GST)-核受体配体结合域(LBD)融合蛋白和合成的生物素化的肽序列的使用，所述肽序列获自共激活因子肽(例如甾体受体共激活因子1(SRC-1))的受体相互作用域。GST-LBD采用铕螯合物(供体)通过铕标记的抗-GST抗体标记，共激活因子肽采用别藻蓝蛋白-APC(受体)通过链亲和素-生物素连锁标记。

在核受体的激动剂存在下，将肽募集到GST-LBD，使得铕与别藻蓝蛋白紧密接近从而使得能量自铕螯合物转移到别藻蓝蛋白。采用光线于340nm激发复合物，将铕螯合物吸收的激发能量转移至别藻蓝蛋白部分，导致于665nm产生发射。如果铕螯合物没有与别藻蓝蛋白部分密切接近，则没有或几乎没有能量转移，铕螯合物的激发导致于615nm产生发射。因此，于665nm发射的光线的强度说明了蛋白与蛋白相互作用的强度。核受体激动剂的活性可以通过测定在该实验中化合物与核受体结合的能力而测定(EC50)，并且可以比较对照化合物与该相同核受体结合的能力。

材料

-合成的生物素化的肽基于Lannone，M.A.等在Cytometry44：326-337(2001)中描述的甾体受体共激活因子1(SRC-1)的676-760残基：所述肽可以常规合成，在N-末端生物素化并在C-末端通过Invitrogen进行羧基的酸化。

-与SureLight^R-别藻蓝蛋白和Lance^R Eu-W1024-标记的-GST抗体共轭的链亲和素购自PerkinElmer。

-黑色的384孔板购自Greiner。

-人法尼酯X受体配体结合域-GST融合蛋白(GST-FXR LBD)的制备

人FXR-LBD(氨基酸248-476)的编码序列源自Genbank保藏号NM_005123。根据生产商规程，采用Gateway技术，将FXR配体结合域的编码区克隆到修饰的pGEX4T1载体，获得载体pGEXDest-TEV-FXR(248-476)。在2TY培养基中，通过采用0.1mM异丙基-b-D-硫代半乳糖吡喃糖苷(IPTG)于0,6.T OD诱导，将GST-FXRLBD融合蛋白在E.coliBL21中于18℃表达6小时。

通过细胞破碎仪(french press)进行细胞裂解，离心后，上清液采用谷胱甘肽琼脂糖凝胶4FF柱纯化。将FXR收集物浓缩，上样于Superdex 200凝胶过滤柱。收集含有FXR的组分，浓缩并于-80℃等份储存。

-实验缓冲液：5mM MgCl₂，100mM KCl，20mM Hepes，10％甘油，pH7.5。在使用之前，将固体DTT加至实验缓冲液，使其终浓度为1mM。

方法

实验化合物和对照在DMSO中以100倍的实验终浓度系列稀释。然后将该系列稀释液在实验缓冲液中以1∶13.05稀释，在实验中向384孔的每个孔中加入3μl的稀释产物。

2种混合物的制备：

-蛋白混合物：每个孔，在10μl实验缓冲液中的50ng GST-FXRLBD融合蛋白+11.44％BSA

-肽混合：每个孔，40ng SRC1肽，80ng与SureLight^R-别藻蓝蛋白共轭的链亲和素，1ng与Lance^R Eu-W1024-标记的抗-GST抗体在10μl实验缓冲液+8.8％BSA。

同样制备不含肽的混合物(与肽混合物相同，但是肽被水代替)，测定每一个化合物(每个实验浓度)的基础荧光水平从而检测自荧光化合物。

向每个孔中加入10μl蛋白混合物、3μl化合物和10μl肽混合物并混合。

将板于室温下温育1小时，在Wallac/Perkin Elmer Victor 2计数器上以时间分辨模式读取荧光值。

数据处理(Data reduction)

对于每个化合物的浓度，计算荧光信号比例：F665/F615×1000。减去背景对照(不含化合物，DMSO)。

在Graphpad Prism 4软件中根据绘图数据计算EC50(后面表示为EC50 FXR SRC-1)。

反向激活实验

该细胞基实验用于鉴别能够与FXR-LBD结合从而诱导基因报告子反向激活的化合物。

将细胞采用表达质粒和报告子质粒瞬时共转染，所述表达质粒中的嵌合核报告子受体包含与Gal4 DNA结合域融合的FXR配体结合域，所述报告子质粒中荧光酶基因受包含5个Gal4响应元件的诱导型启动子的控制。

采用FXR核受体处理瞬时共转染细胞诱导其构象改变为嵌合受体，增加了其转录活性，这可以通过采用荧光酶实验测定报告子基因(荧光酶)表达的增加来反映。

材料

-通过将编码荧光虫荧光酶的cDNA置于紧挨着疱疹病毒胸腺嘧啶激酶启动子和5倍Gal4响应元件的下游而构建报告子质粒。

-通过将在框架中与FXR配体结合域融合的Gal4 DNA结合域(Genbank保藏号NM_005123碱基1086至1796)置于CMV启动子控制下，从而构建表达质粒。

方法

将CV-1克隆5个细胞(非洲绿猴的肾成纤维细胞)在含有10％FBS的DMEM Glutamax培养基中于37℃在95％CO₂:5％O₂环境中培养。将细胞以20000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，采用Gal4-FXRLBD嵌合质粒和荧光酶报告子质粒转染。采用脂质体转染试剂(Invitrogen)根据生产商说明书完成转染，每孔体积为60μl，对于150ng荧光酶报告子质粒，采用5ng Gal4-FXRLBD嵌合质粒。转染后4小时，采用100μl新鲜配制的培养基代替原培养基。转染24小时后，通过直接向每个孔中加入100μl在培养基(最多含2％DMSO)中稀释的实验化合物，用化合物进行处理。

细胞与化合物一起温育24小时后，取出培养基，采用200μl PBS洗涤细胞一次，将100μl Steady-Glo荧光酶实验系统(Promega，E2510)加至裂解细胞中并启动荧光酶反应。于室温下、在黑暗中温育20min后，采用Luminoscan(Perkin Elmer)监测发光，作为荧光酶活性的衡量指标。

数据处理

在实验化合物存在下的转录激活表达为与不存在实验化合物情况下(DMSO对照)温育细胞的转录激活相比的发光的倍数变化。

在Graphpad Prism 4软件中根据绘图数据计算EC50值(下面称为EC50 FXR TA)。

结果

式(I)化合物在至少一个上述实验中具有活性(EC50 SRC-1，EC50TA)，特别是EC50的范围在10nM至10μM之间。

实施例	EC50SRC-1(μM)	EC50TA(μM)
			165	0.106	n.d.
135	0.015	1.95

Claims

1.式(I)化合物：

其中

A为CR²或N；

Y为CR^2aCR^2b、O、S或-N(R⁰)-，前提是当Y为-N(R⁰)-时，A为CR²；

M、Q独立为C-R^2c或N；

-X-为单键或者为-NR¹⁵-；

J、K独立为CH或N；

R为任选被1-3个R¹⁶取代的5-10元杂环；或者

R和R⁶、R^6a或者R和R⁸、R^8a与它们所连接的原子一起形成5元或6元碳环；或者

R为VR⁴，其中：

R⁴为C₁-C₆烷基、NR¹²R¹³、OR¹⁵、(亚烷基)-CN、C₃-C₁₀碳环、C₆-C₁₀芳基、芳烷基、C₆-C₁₀芳氧基、5-10-元杂环，

其中所述杂环基团任选被C₆-C₁₀芳基或5-10-元杂环基团取代，且

其中所述芳基和杂环基团任选被1-3个R¹⁴基团取代；

R^2c为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素；

R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a相互独立选自：

-H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基；或

-基团，其中R⁵和R^5a一起或R⁶和R^6a一起或R⁷和R^7a一起或R⁸和R^8a一起形成＝O；或

-R⁵、R^5a和/或R⁶、R^6a和/或R⁷、R^7a和/或R⁸和R^8a与它们所连接的碳原子一起形成C₃-C₉环烷基、C₃-C₉环烷氧基；或

-选自R⁵、R^5a、R⁶或R^6a的基团与选自R⁷、R^7a、R⁸或R^8a的基团一起形成C₁-C₆亚烷基或C₁-C₆亚烷氧基；

x为0、1、2、3或4；

Y为0、1、2、3或4；

z为0、1或2；

2.根据权利要求1的化合物，其中Y为O或S。

3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中A为CR²。

4.根据权利要求3的化合物，其中R²为H。

5.根据前述权利要求任一项的化合物，其中M和Q为CH。

6.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸和/或R^8a为H。

7.根据前述权利要求任一项的化合物，其中x和/或y为1或2。

8.根据前述权利要求任一项的化合物，其中-X-为单键。

9.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R为VR⁴。

10.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R¹为CO₂R¹⁵、CONR⁹R¹⁰或5-10元杂芳基。

11.根据权利要求10的化合物，其中R¹为CO₂H或CONH₂。

12.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R³为H、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基或卤素。

13.根据前述权利要求任一项的化合物，其中J为N。

14.根据前述权利要求任一项的化合物，其中K为N。

15.根据权利要求9的化合物，其中V为C₁-C₆亚烷基、O、CO、S(O)_z、(亚烷基)-S(O)_z、S(O)_z-(亚烷基)、NR¹¹CO或CONR¹¹。

16.根据权利要求9的化合物，其中R⁴为OR¹⁵、C₆-C₁₀芳基或5-10-元杂环，其中所述芳基和杂环基团任选被1-3个R¹⁴基团取代。

17.根据权利要求1的化合物，该化合物为式(Ia)化合物：

18.根据权利要求1的化合物，该化合物选自：

-4-(4-溴代-2-羧基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-4-(2-羧基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-5-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-(2-乙氧基羰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-5-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-(2-羧基-苯并呋喃-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

-4-(4-氯-2-乙氧基羰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-4-(2-羧基-4-氯-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(金刚烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3，5-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-溴代-5-[4-(3-氯-苄基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸酰胺；

-4-溴代-5-[4-(3-氰基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-苯氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-4-溴代-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-羧基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-氯-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氰基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[1-(3-氯-苄基)-哌啶-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-哌嗪-1-基]-4-氯-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3，5-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3-氯-苯基甲磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-(2-羧基-4-甲基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-4-溴代-5-[1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基H-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-甲基-5-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氯-6-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氯-6-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[1-(3-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，5-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2-氯-6-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(3，5-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-(2-羧基-4-氰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-4-溴代-5-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(3-乙氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(3，5-二氯-2-羟基-苯磺酰基-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，6-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异

唑-4-羰基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-溴代-5-[4-(2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-甲基-5-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-甲基-5-[4-(2，3，6-三氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，3-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氯-6-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2-氯-6-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异

唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-氯-5-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-苯并呋喃-2-甲酸；

-4-[2-(1H-四唑-5-基)-苯并呋喃-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

-5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

-5-[4-(2，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-基]-4-甲基-苯并呋喃-2-甲酸；

19.药物组合物，该药物组合物含有根据权利要求1-18中任一项的式(I)化合物以及一种或多种可药用赋形剂。

20.制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物反应：

其中R¹、Y、A、M、Q、R³、X、J、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、x和y与权利要求1-18中定义相同，U为H或胺保护基。

21.权利要求20的方法，其中所述式(II)化合物根据下列方法制备，该方法包括使式(III)化合物与式(IV)化合物反应：

其中R¹、Y、A、M、Q、R³、X、J、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、x、y和U与权利要求20中定义相同，且Hal为卤素原子。

22.权利要求21的方法，其中所述式(III)化合物根据下列方法制备，该方法包括使式(V)化合物反应：

其中M、Q、R³、Hal与权利要求21中定义相同，且Alk为C₁-C₆烷基。

23.权利要求22的方法，其中所述式(V)化合物根据下列方法制备，该方法包括使式(VI)化合物反应：

其中M、Q、R³和Hal与权利要求22中定义相同。

24.权利要求20的方法，其中所述式(II)化合物根据下列方法制备，该方法包括使式(VII)化合物反应：

其中M、Q、R³、X、J、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、x、y和U与权利要求20中定义相同。

25.权利要求24的方法，其中所述(VII)化合物根据下列方法制备，该方法包括使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应：

其中M、Q、R³、Hal、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、U、x和y与权利要求24中定义相同。

26.式(II)化合物：

其中：

R¹、Y、A、M、Q、X、J、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、x和y与权利要求1-18中定义相同；

R³为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、CN；且U为H或胺保护基团。

27.根据权利要求26的化合物，其中所述化合物为式(IIa)化合物：

其中R¹、R³和U与权利要求26中定义相同。

28.根据权利要求26-27中任一项的化合物，所述化合物为式(IIb)的化合物：

其中U和R³与权利要求27中定义相同，且R¹⁵与权利要求1中定义相同。

29.根据权利要求1-18中任一项的式(I)化合物，用于治疗由FXR介导的疾病或病症。

30.根据权利要求29的化合物，用于治疗、预防或改善一种或多种与受体活性有关疾病或病症的症状，包括高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂肪代谢障碍、胆汁淤积症/纤维化、胆石症、胃肠疾病或病症、高血糖、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素耐受、代谢僵化、肾病、肝病、动脉粥样硬化、癌症、炎性疾病、肥胖、骨质疏松、皮肤老化、毛发生长调节和色素异常、帕金森病和/或阿尔茨海默氏病。