EA020454B1 - Производные бензофурана в качестве fxr модуляторов - Google Patents

Производные бензофурана в качестве fxr модуляторов Download PDF

Info

Publication number
EA020454B1
EA020454B1 EA201001647A EA201001647A EA020454B1 EA 020454 B1 EA020454 B1 EA 020454B1 EA 201001647 A EA201001647 A EA 201001647A EA 201001647 A EA201001647 A EA 201001647A EA 020454 B1 EA020454 B1 EA 020454B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxylic acid
benzofuran
piperazin
bromo
chloro
Prior art date
Application number
EA201001647A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001647A1 (ru
Inventor
Дидье Роше
Жизель Мотино
Инго Кобер
Франсис Контар
Серж Кристманн-Франк
Саумитра Сенгупта
Рамеш Систла
Гуммади Венкатешвар-Рао
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39769187&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020454(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201001647A1 publication Critical patent/EA201001647A1/ru
Publication of EA020454B1 publication Critical patent/EA020454B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным бензофурана, выбранным из группы, указанной в пункте формулы изобретения, включая их фармацевтические композиции, и их применению для лечения, и/или предотвращения, и/или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, связанного с активностью FXR.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к химическим композициям и применениям композиций. В частности, настоящее изобретение относится к композициям и их применению для модуляции активности РХК рецепторов и для лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, связанного с активностью рецепторов, включая, но не ограничиваясь только ими, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, липодистрофию, холестаз/фиброз, холестериновую желчно-каменную болезнь, желудочно-кишечное заболевание или состояние, гипергликемию, сахарный диабет, диабет 2 типа, резистентность к инсулину, отсутствие метаболической пластичности, нефропатию, заболевания печени, атеросклероз, злокачественное новообразование, воспалительные нарушения, ожирение, остеопороз, старение кожи, нарушения регуляции роста волос и пигментации, болезнь Паркинсона и/или болезнь Альцгеймера.
Предпосылки создания изобретения
Рецептор фарнезоида X (РХКа, ΝΡ1Η4) является представителем суперсемейства ядерных гормональных рецепторов транскрипционных факторов, активируемых лигандом, и был клонирован в 1995 (копили В.М. и др., Се11, 1995, 81, 687-693; 8ео1 и др., Μοί. Εηάοοηηοΐ., 1995, 9, 72-85).
РХК интенсивно экспрессируется в печени, кишечнике, почках, надпочечниках, белой жировой ткани и индуцируется при дифференциации адипоцитов ίη νίίτο (Сапой В. и др., ί. Βίοί. СНеш.. 2006, 16, 11039-11049).
РХК содержит консервативный ДНК-связывающий домен (ΌΒΌ) и С-концевой лигандсвязывающий домен (ЬВИ). Гетеродимер рецептора фернезоида X -КХК связывает с чрезвычайно высоким сродством с инвертированным повтором-1 (1К-1) элемента ответа, в котором консенсусные рецептор-связывающие гексамеры разделены одним нуклеотидом. Рецептор фарнезоида Х является частью взаимосвязанного процесса, в том смысле, что рецептор активируется желчными кислотами (конечный продукт обмена холестерина) (см., например, МаИкШта М. и др., §с1епее, 1999, 284, 1362-1365; Рагкк Ό.Ρ и др., §с1епсе, 1999, 284, 1365-1368; \Уапд Η. и др., Μοί. Се11., 1999, 3, 543-553), что служит для ингибирования катаболизма холестерина. См. также υιϊ/аг ΝΧ. и др., 1. Βίο1. СНет., 2000, 275, 39313-39317. Единичный РХК α ген у людей и мышей кодирует изоформы 4 РХК (РХКа1, РХКа2, РХКа3 и РХКа4). Они отличаются их Ν-концами и инсерцией/делецией четырех аминокислот в шарнирной области. Многие целевые гены регулируются независимым от изоформ образом.
Второй РХК ген РХКв (ΝΡ1Η5) идентифицирован у грызунов, собак и кур, но он представляет собой псевдоген у приматов и у людей (Ойе К. и др., Μο1. Се11. ΒίοΡ, 2003, 23, 864-872). РХКв является воспринимающим элементом для ланостерола и его физиологическая роль до настоящего времени не изучена.
РХК регулирует различные физиологические процессы. Этот ядерный рецептор представляет собой внутриклеточный воспринимающий элемент желчных кислот и его основная физиологическая роль состоит в защите клеток печени от неблагоприятного влияния избытка желчных кислот (ВА). Кишечник представляет собой ткань, к которой была идентифицирована экспрессия первого РХК целевого гена. В действительности ΙΒΑΒ-Р экспрессируется в энтероцитах и связывает желчные кислоты, таким образом ограничивая свободную концентрацию ВА внутри клеток и, впоследствии, их токсичность (МакЫнта М. и др., §с1епсе, 1999, 284, 1362-1365). РХК чрезвычайно интенсивно экспрессируется в печени и регулирует ключевые гены, вовлеченные в синтез, метаболизм и транспорт ВА, включая СУР7А1, υ0Τ2Β4, ΒδΕΡ, МИК3, МКР2, ΑδΒΤ, ЭТСР, ΟδΤα и ΟδΤβ у людей. Одним из эффектов активации οРXК является понижающая регуляция СУР7А1 и, таким образом, синтеза желчных кислот; это осуществляется посредством индукции БНР (короткий гетеродимерный партнер), который затем репрессирует СУР7А1 транскрипцию (С1аийе1 Т. и др., Айегю8с1ег. Τίποιπό. Уаке. Βίο1., 2005, 25, 2020-2031).
Измененная экспрессия или нарушение функционирования этих генов описано у пациентов с холестатическими заболевания печени. Защитная роль РХК модуляторов при холестазе предполагается в некоторых исследованиях на различных холестатичных моделях у животных (Ыи Υ. и др., ί. С1ш. 1^екР, 2003, 112, 1678-1687). Было обнаружено, что 6-ЕСИСА полностью переключает в противоположную сторону ухудшенное выделение желчи и защищает гепатоциты от повреждения клеток печени, вызываемых цитотоксической литохолевой кислотой (РеШс1ап К. и др., 1. Мей. СНет., 2003, 45, 3569-3572).
Процесс энтерогепатической циркуляции желчных кислот также является важным регулятором гемостаза холестерина в сыворотке крови. После биосинтеза из холестерина в печени ВА секретируются с желчью в полость тонкого кишечника для переваривания и абсорбции жира и жирорастворимых витаминов. Соотношение различных ВА определяет гидрофильность пула желчных кислот и его способность солюбилизировать холестерин. Активирование РХК повышает гидрофобность пула, снижая солюбилизацию холестерина в кишечнике, эффективно блокируя ее абсорбцию. Полагают, что снижение абсорбции будет приводить к снижению уровней холестерина в плазме. Действительно, прямые ингибиторы абсорбции холестерина, такие так эзетимиб, снижают уровни холестерина в плазме, что обеспечивает определенные подтверждения для этой гипотезы. Тем не менее эзетимиб обладает ограниченной эффективностью, которая проявляется благодаря повышенной регуляции синтеза холестерина в клетках с ме- 1 020454 ханизмом обратной связи, пытаясь компенсировать истощение холестерина. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что РХК осуществляет свое действие частично путем прямого подавления экспрессии НМССоЛ редуктазы посредством механизма, задействующего 8НР и ЬКН1 (ЮаНа 8. и др., 1. ΒίοΙ. СЬет, 2006, 281, 807-812). Дополнительно, НиЬЬей М.Ь. и др. (НиЬЬей М. и др., Мо1 ЕпДост1по1, 2007, 21, 1359-1369) описали, что РХК индуцирует экспрессию печеночного 1пк1д-2„ который подавляет ланостерол 14альфа-деметилазу и уменьшает уровни белка НМС-СоЛ редуктазы.
У большинства пациентов с заболеваниями коронарных артерий наблюдаются высокие уровни в плазме атерогенных ЬПЬ. Ингибиторы НМССоЛ редуктазы (статины) эффективны относительно нормализации уровней ЬИЬ-С, но уменьшают риск таких сердечно-сосудистых явлений, как удар и инфаркт миокарда только приблизительно на 30%. Существует потребность в дополнительных терапиях, нацеленных на дальнейшие снижения атерогенных ЬИЬ, а также других липидных факторов риска, таких как высокие уровни триглицеридов в плазме крови и низкие НИЬ-С.
Следовательно, РХК является потенциальной терапевтической мишенью, которую можно модулировать для усиления удаления холестерина из организма.
В последующих исследованиях было показано, что РХК также регулирует набор генов, которые контролируют специфические аспекты метаболизма липопротеинов. 8та1 и др. изначально предположили, что РХК контролирует уровни липидов в плазме крови (8ша1 С.1. и др., Се11, 2000, 102, 731-44). Позже, РХК агонист СА4064, при использовании для лечения ДЬ/ДЬ диабетических мышей, более существенно уменьшает ТС в плазме (2Ьап§ Υ. и др., Ргос. ЫаД. АсаД. 8ск, 2006, 103, 1006-1011). Активация РХК оказывает влияние на метаболизм ТС посредством нескольких путей. Некоторые механизмы, вовлеченные в уменьшение ТС, включают понижающую регуляцию транскрипционного фактора стеролрегуляторного элемента-связывающего белка 1с α (РтеДа-Тотга I. и др., Мо1. ЕпДосйпо1., 2005, 17, 259272), понижающую регуляцию ароС-ΙΙΙ (С1аиДе1 Т. и др., Сакйоейето1оду, 2003, 125, 544-555), повышающую регуляцию ароС-ΙΙ (Как! Н.К. и др., Мо1. ЕпДосйпо1., 2001, 15, 1720-1728) и повышающую регуляцию синдекан-1 и УЪПЬ рецептора. Повышающее окисление жирных кислот представляет собой другой механизм для РХК опосредованного уменьшения уровней триглицеридов в плазме путем повышенной регуляции киназы пируват-дегидрогеназы (РИК4) (8аукит К.8. и др., ВюсНет ВюрЬук. Кек. Соттип., 2005, 329, 391-6).
Кроме того, в исследованиях ЕД^атДк Р.А. и др. (1. ЫрМ Кек, 2002, 1, 2-12) было показано, что РХК изменяет транскрипцию некоторых генов, вовлеченных в синтез жирных кислот и триглицеридов, а также в метаболизм липопротеинов. Эти гены включают белок, переносящий фосфолипиды (РЬТР), синдекан-1 (8ИС-1) и рецептор липопротеина очень низкой плотности (УЪПЬК) (Όπ/аг ΝΌ и др., 1. Вю1. СЬет., 2000, 275, 39313-39317; АткГе1Д А.М. и др., 1. Вю1. СЬет., 2003, 278, 20420-20428; 8иуеп! А. и др., РЕВ8 Ьей., 2004, 566, 173-177). В последнее время новые соединения, которые являются модуляторами РХК, проявляют способность уменьшать как уровни триглицеридов, так и уровни холестерина в плазме на моделях нормальных и гиперлидидемических животных (см., например, опубликованная международная патентная заявка № АО 2007/070796).
Таким образом, соединения, которые модулируют активность РХК, могут проявлять улучшенную терапевтическую эффективность относительно снижения уровней холестерина и триглицеридов в плазме по сравнению с существующими в настоящее время терапиями.
Также было показано, что активация РХК понижающе регулирует провоспалительные ферменты ίΝΟ8 и СОХ-2, а также миграцию гладких мышечных клеток сосудов (Ы ΥΤ.Υ. и др., Айейокс1ет ТЬготЬ Уаке Вю1., 2007, 27, 2606-2611). Это защитное действие агонистов РХК на стабильность атеросклеротических бляшек может быть ценными также для лечения воспаления при диабетической нефропатии.
Интересные результаты были получены с веществами, усиливающими экскрецию ВА в рандомизированном, двойном, слепом скрещенном исследовании. Введение холестирамина улучшает гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа и дислипидемией (Сатд А и др., Апп Шетп МеД, 1994, 121, 416-422). В некоторых исследованиях было показано, что РХК принимает участие в метаболизме глюкозы. У мышей, которых лечили с помощью СА4064 или холевой кислоты или после инфицирования со слитым белком РХК-УР16 аденовируса приводит к существенному снижению уровней глюкозы в плазме крови и улучшенной чувствительности к инсулину на трех диабетических моделях (ДЬ/ДЬ, оЬ/оЬ и ККА(у) мыши) (Сапой В. и др., 1. Вю1. СЬет., 2006, 281, 11039-11049; 2Ьап§ Υ. и др., Ргос. Νηΐ1. АсаД. 8ск, 2006, 103, 1006-1011; Ма К. и др., 1. С1ш. Шуекк, 2006, 116, 1102-1109). Вместе с этими данными у мышей Рхг проявляется нарушенная толерантность к глюкозе и резистентность к инсулину (Сапой В. и др., 1. Вю1. СЬет., 2006, 16, 11039-11049). Экспрессия РХК также стимулируется глюкозой и подавляется инсулином в первичных гепатоцитах крыс (Иигап-8апДоуа1 И. и др., И1аЬе1ек, 2004, 53, 890-898). Лечение СА4064 уменьшает экспрессию фосфоенол пируват карбоксикиназы (РЕРСК) и глюкоза-6-фосфатазы (С6Раке) у диабетических мышей ДЬ/ДЬ, но СА4064 индуцирует экспрессию РЕРСК и повышает выработку глюкозы в первичных гепатоцитах ш уйто (8!аугоок К.К. и др., ЕпДосйпо1оду, 2005, 146, 984-991).
В случае диабета 2 типа повышенный уровень глюкозы в крови рег ке связан с повышенной и преждевременной летальностью вследствие повышенного риска микрососудистых и макрососудистых забо- 2 020454 леваний, включая ретинопатию (нарушение или потерю зрения вследствие повреждения кровеносных сосудов в глазах); невропатию (повреждение нервов и проблемы со ступнями вследствие повреждения кровеносных сосудов в нервной системе); и нефропатию (заболевание почек вследствие повреждения кровеносных сосудов в почках), гипертонию, нарушения мозгового кровообращения и заболевания сердечных сосудов. Следовательно, контролирование гомеостаза глюкозы является важным подходом для лечения диабета. Таким образом, РХК модуляторы описаны как пригодные для лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов нечувствительности или резистентности к инсулину или для лечения осложнений гипергликемии (см., например, опубликованную международную патентную заявку АО 01/82917) На основании этих данных РХК селективные модуляторы являются потенциальными фармацевтическими кандидатами для лечения диабета 2 типа и гипертриглицеридемии, которые являются двумя основными симптомами метаболического синдрома.
РХК модуляторы также пригодны для лечения ожирения, а также для лечения осложнений ожирения. Термины тучный и ожирение относятся, в соответствии с указаниями ВОЗ индекс массы тела (ΒΜΙ) больше чем 27,8 кг/м2 для мужчин и 27,3 кг/м2 для женщин (ΒΜΙ равен весу (кг)/рост (метры квадратные). Ожирение связано с различными медицинскими состояниями, включая диабет и случаи атеросклеротического заболевания, (см., например, Ватгей-Соипет Е., Ερίάαηίοΐ. Кеу., 1989, 11, 172-181; Ти11осН-КеШ Μ.Κ. и др., Э|аЬе1е8 Саге, 2003, 26, 2556-2561).
В недавних исследованиях было показано, что РХК вовлечены в злокачественную патологию, такую как рак печени (Уапд Р. и др., Сапсег Кее., 2007, 67, 863-867); рак молочной железы (3\\а1е8 К.Е. и др., Сапсег Ке8., 2006, 66, 10120-10126); рак ободочной и прямой кишки (Эе ОойатФ А. и др., Э|д Όΐ8 8с1 2004, 49, 982-989; ЭеЬгнупе Р.К. и др., Опсодепе 2002, 21, 6740-6750); рак пищевода (Эе ОойатФ А. и др., Мо1 Сапсег, 2006, 5, 48-57).
Активность ядерных рецепторов, включая рецептор фарнезоида Х и/или активность ядерного орфанового рецептора, вовлечена в различные заболевания и нарушения, включая, но не ограничиваясь только ими, заболевания кожи и слизистых оболочек и акне (см., например, патент И8 № 6071955 и 6187814), болезнь Паркинсона (8ассйей1 Р. и др., Ыис1е1с АшЙ8 Ке8., 2006, 34, 5515-5527) и болезнь Альцгеймера (Ао1о/т В., Ыеитоп, 2004, 41, 7-10).
Таким образом, существует потребность в новом классе соединений, которые обладают благоприятными свойствами. Было обнаружено, что класс соединений, описанных в данной заявке, пригоден в качестве средств для лечения или предотвращения различных заболеваний или нарушений.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение в одном аспекте относится к различным новым соединениям, выбранные из группы, указанной ниже, и их стереоизомерным формам, смесям стереоизомерных форм или их формам фармацевтически приемлемых солей.
Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, где композиции содержат один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
Другим объектом настоящего изобретения является обеспечение способов лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, связанного с активностью рецепторов, включая, но не ограничиваясь только ими, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, липодистрофию, холестаз/фиброз, холестериновую желчнокаменную болезнь, желудочно-кишечное заболевание или состояние, гипергликемию, сахарный диабет, диабет 2 типа, резистентность к инсулину, отсутствие метаболической пластичности, нефропатию, заболевания печени, атеросклероз, злокачественное новообразование, воспалительные нарушения, ожирение, остеопороз, старение кожи, нарушения регуляции роста волос и пигментации, болезнь Паркинсона и/или болезнь Альцгеймера.
Эти и другие объекты, особенности и преимущества соединений по изобретению будут раскрыты в дальнейшем подробном описании настоящей патентной заявки.
Подробное описание изобретения
В соответствии с первым объектом настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, выбранные из группы, включающей:
трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-этоксикарбонилбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-карбоксибензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3 -трифторметилбензил)пиперазин-1 -ил] бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,
- 3 020454 амид 4-бром-5-[4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1 -ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, 5-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3 -фторбензолсульфонил)пиперазин-1 -ил] бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, трет-бутиловый эфир 4-(2-карбоксибензофуран-5-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 2-[4-(4-бром-2-карбоксибензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -карбонил] пирролидин1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-(4-хлор-2-этоксикарбонилбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-хлорбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты,
4- бром-5-[4-(3 -трифторметилбензил)пиперазин-1 -ил] бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(пирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(адамантан-1-карбонил)пиперазин-1-ил]-4-бром-бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-хлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- (4-бензоилпиперазин-1-ил)-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, амид 5-[4-(3,5-дифторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-трифторметилбензилокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-хлорбензилокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4-бром-5-[4-(2-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, амид 4-бром-5-[4-(3 -трифторметилбензил)пиперазин-1 -ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 4-бром-5-[4-(3 -трифторметоксибензил)пиперазин-1 -ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, 4-бром-5-[4-(3-цианобензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-(4-трет-бутилкарбамоилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, амид 4-бром-5-[4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 4-бром-5-[4-(3,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 4-бром-5-[4-(3,5-дифторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, 4-бром-5-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-феноксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(3,5-диметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(3-аллил-2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-ил)-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-(4-трет-бутилкарбамоилпиперидин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-трифторметилбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- хлор-5-[4-(3 -трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(3 -карбоксибензил)пиперазин-1 -ил] -4-хлор-бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3 -хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(4-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
- 4 020454
4-хлор-5-[4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4-хлор-5 - [4-(3,5 -дихлорбензоил)пиперазин-1 -ил] бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-цианобензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты амид 4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, этоксиамид 4-бром-5-[4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,
4-бром-5-[4-(3-трифторметилбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-метоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-метил-1Н-бензоимидазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4-бром-5-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4-бром-5-[1-(3-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4-хлор-5-[4-(3 -хлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-метоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4-хлор-5-[4-(3 -трифторметилбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоту,
4- хлор-5-[4-(2-метил-1Н-бензоимидазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)пиперазин-1-ил]-4-хлорбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3,5-диметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- хлор-5-[4-(3-хлорфенилметансульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-метилбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-хлорбензофуран-5-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-карбоксибензофуран-5-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, 4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4-бром-5-[1-(3-хлорбензолсульфонил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4-ил-метанон, (2-метоксиэтил)амид 4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,
4-бром-5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(2,5-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(2,6-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(2,6-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(2,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- метил-5-[4-(3-трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоту,
5- [4-(2-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
5-[4-(3 -хлорбензил)пиперазин-1 -ил] -4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоты, 5-[4-(2,5-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-метил-5-[4-(3-трифторметилбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- метил-5-[4-(3-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(3-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3-хлорфенилметансульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-хлорфенилметансульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
- 5 020454
4-хлор-5-[1-(3-хлорбензолсульфонил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-трифторметилпиримидин-2-илокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоту, 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2,3-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-метил-5-[4-(3-трифторметилбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- метил-5-[4-(2-метил-1Н-бензоимидазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(2-фторбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(3,5-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(3,5-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- хлор-5 - [4-(3,5 -дихлорбензил)пиперазин-1 -ил] бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(3-аллил-2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(2,3-диметоксибензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(5-хлортиофен-2-илметил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-метил-5-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-цианобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, 4-бром-5-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(3-этоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоту, бензиламид 4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,
5- [4-(3,5-дихлор-2-гидроксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5-(4-бензо[1,3]диоксол-4-илметилпиперазин-1-ил)-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(2,4-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(2-аллилоксибензил)пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-{4-[циклопропанкарбонил-(2,4-дихлорфенил)амино]пиперидин-1-ил}бензофуран-2карбоновую кислоту,
4- бром-5-{4-[(4-хлорбензил)циклопропанкарбониламино]пиперидин-1-ил}бензофуран-2карбоновую кислоту,
5- {4-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-изопропилизоксазол-4-карбонил]пиперазин-1-ил}-4-метилбензофуран2-карбоновую кислоту,
4- бром-5-[4-(2-трифторметилбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(3-аллилоксибензил)пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3-аллил-2-метоксибензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-трет-бутил-2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-метил-5-(4-нафталин-1-илметилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-гидроксинафталин-1-илметил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-трифторметилбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4-илметанон, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}пиперидин-1-илметанон, {5-[4-(3,5 -дихлор-2-гидроксибензолсульфонил)пиперазин-1 -ил] -4-метилбензофуран-2 - 6 020454 ил}морфолин-4-илметанон, {4-бром-5-[4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}-морфолин-4-илметанон, {4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}-пиперидин-1-илметанон, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}пиперидин-1илметанон, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон,
4- бром-5-[4-(2,6-дихлорбензоил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(3-аллил-2-гидроксибензил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3,5-дихлор-2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- метил-5-[4-(2,3,6-трихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(2,3-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-{4-[4-бром-5-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-метилпиразол-1-ил]-пиперидин-1ил } бензо фуран-2 -карбо новую кис лоту,
4-бром-5-{4-[5-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-метилпиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}бензофуран-2карбоновую кислоту,
4-бром-5-(4-{[(4-хлорбензил)циклопропилметиламино]метил}пиперидин-1-ил)бензофуран-2карбоновую кислоту, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензоил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4-илметанон, 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[1-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {4-хлор-5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанон, (2-диметиламиноэтил)амид 4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран2-карбоновой кислоты,
4-хлор-5-[4-(2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-ил}морфолин-4-илметанон,
4- хлор-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- [4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1 -ил] -4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, {5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метилбензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон,
4-хлор-5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {4-хлор-5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон,
4- хлор-5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {4-хлор-5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон,
5- [4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, {5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метилбензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон, {4-хлор-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон,
4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-метоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-этокси-2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
4- хлор-5-[4-(2-хлор-3-трифторметилбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
5- {4-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-изопропилизоксазол-4-илметил]пиперазин-1-ил}-4-метилбензофуран2-карбоновую кислоту, амид 5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 5-[4-(2,6-дихлорбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, {5-[4-(2,6-дихлорбензил)-[1,4]диазепан-1-ил] -4-метилбензофуран-2-ил} -(4-метилпиперазин-1 ил)метанон, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензоил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}пиперидин-1-илметанон, 4-бром-5-[1-(2,6-дихлорбензоил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[1-(2,3-дихлорбензоил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновой кислоту,
4- хлор-5-[4-(2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, трет-бутиловый эфир 4-[2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
5- (4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфониламино)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
- 7 020454
4- хлор-5-[4-(2-метил-5-тиофен-2-ил-2Н-пиразол-3-илметил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2карбоновую кислоту,
5- [(1§,4§)-5-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-метилбензофуран-2карбоновую кислоту,
5-[4-(2,4-дихлорфенилкарбамоил)пиперидин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, и их стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или формы фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение относится не только к рацемическим смесям этих соединений, но также к их отдельным стереоизомерам и/или диастереоизомерам, как таковым или в виде их смесей во всех соотношениях.
Изобретение также относится к стереоизомерам (включая Е, Ζ изомеры) и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений.
Под производными пролекарств подразумевают соединения, которые являются модифицированным, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением.
Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Ιηΐ. I. Ркагш. 115, 61-67(1995).
Термин пролекарство, как используется в настоящей заявке, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему, образует лекарственное вещество (биологически активное соединение) в результате самопроизвольной (ых) химической (их) реакции (й) и/или метаболической (их) химической (их) реакции (й).
В соответствии со вторым объектом настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединения в соответствии с изобретением, где композиции включают один или более фармацевтически приемлемых наполнителей и терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира.
В особом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая дополнительно включает один или более дополнительных соединений, выбранных из группы, состоящей из физиологически приемлемых наполнителей, вспомогательных веществ, адъювантов, разбавителей, носителей и фармацевтически активных агентов, отличных от соединений в соответствии с изобретением.
Соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в комплекте (наборе), включающим отдельные пакеты, состоящие из:
a) терапевтически эффективного количества одного или более соединений в соответствии с изобретением и,
b) терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов, отличных от соединений в соответствии с изобретением.
Соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в комбинации с одним или более других лекарственных средств для лечения, предотвращения, супрессии или ослабления заболеваний или состояний, для которых применяются соединения в соответствии с изобретением или другие лекарственные средства. Типично, комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем одно лекарственное средство, или комбинация является более безопасной или более эффективной, чем можно было бы ожидать, основываясь на аддитивных свойствах индивидуальных лекарственных средств. Такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) могут вводиться в соответствии со способом и в количестве, которое обычно используются, одновременно или последовательно с соединением в соответствии с изобретением. Когда соединение в соответствии с изобретением используется одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, то комбинационный продукт, содержащий такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) и соединение в соответствии с изобретением, является предпочтительным. Однако комбинационная терапия также включает терапии, в которых соединение в соответствии с изобретением и один или более других лекарственных средств вводятся на основе различных перекрывающихся режимов. Подразумевается, что при использовании в комбинации с другими активными ингредиентами соединение настоящего изобретения или другой активный ингредиент, или оба могут использоваться эффективно в более низких дозах, чем тогда, когда каждое из них используется самостоятельно. В соответствии с этим фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают те, которые содержат один или более других активных ингредиентов, в дополнение к соединению в соответствии с изобретением.
Примеры других активных ингредиентов, которые могут вводиться в комбинации с соединением в соответствии с изобретением, либо вводиться отдельно, либо в той же фармацевтической композиции,
- 8 020454 включают, но не ограничены: ингибиторы дипептидил пептидазы IV (ΌΡ-ΐν); инсулинсенсибилизирующие препараты, включая ΡΡΑΚγ агонисты, такие как глитазоны (например, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, МСС-555, розиглитазон и подобные им) и другие ΡΡΑΚ лиганды, включая ΡΡΑΚα/γ двойственные агонисты, такие, как ΚΚΡ-297, и ΡΡΑΚα агонисты, такие как гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат, бигуаниды, такие, как метформин и фенформин; инсулин или миметики инсулина; сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина, такие как толбутамид, глипизид, меглитинид и родственные материалы; ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза; антагонисты рецептора глюкагона, такие как те, что раскрыты в \УО 98/04528, \νϋ 99/01423, \νϋ 00/39088 и \νϋ 00/69810; ΟΕΡ-1, аналоги ΟΕΡ-1 и агонисты рецептора ΟΕΡ-1, такие как те, что раскрыты в \νϋ 00/42026 и \νϋ 00/59887; ΟΙΡ, ΟΙΡ миметики, такие как те, что раскрыты в \νϋ 00/58360, и агонисты ΟΙΡ рецептора; РАСАР, РАСАР миметики, агонисты рецептора 3 РАСАР, такие как те, что раскрыты в \νϋ 01/23420; агенты, снижающие уровень холестерина, такие как ингибиторы НМС-СоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин, росувастатин и другие статины), агенты, способствующее выведению жёлчных кислот: холестирамин, колестипол и диалкиламиноалкильные производные поперечносвязанного декстрана), никотиниловый спирт, никотиновую кислоту или ее соль, ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб и бета-ситостерол, ингибиторы ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, такие как, например, авасимиб, и антиоксиданты, такие, как пробукол; ΡΡΑΚ5 агонисты, такие как те, что раскрыты в \νϋ 97/28149; соединения, направленные против ожирения, такие, как фенфлурамин, декстенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат, антагонисты нейропептида Υ1 или Υ5, обратные агонисты и антагонисты рецептора СВ 1, агонисты адренергического рецептора, агонисты рецептора меланокортина, в частности агонисты рецептора меланокортина-4, антагонисты грелина, и антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН); ингибиторы транспорта желчной кислоты; агенты, предназначенные для применения при воспалительных состояниях, отличные от глюкокортикоидов, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, азулфидин и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2; ингибиторы протеинтирозин фосфатазы 1В (РТР-1В); антигипертензивные агенты, включая те, что воздействуют на системы ангиотензина и ренина, такие, как ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, антагонисты рецептора ангиотензина ΙΙ или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, квинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лозартан, тазосартан, телнисартан и валсартан; ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР). Указанные выше комбинации включают соединение в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемую соль или сольваты, с одним или более другими активными соединениями. Неограничивающие примеры включают комбинации соединения в соответствии с изобретением с двумя или более активными соединениями, выбранными из бигуанидов, сульфонилмочевин, ингибиторов НМС-СоА редуктазы, ΡΡΑΚ агонистов, РТР-1В ингибиторов, ΌΡ-ΐν ингибиторов и соединений, направленных против ожирения.
Дополнительное воплощение в соответствии с настоящим изобретением представляет собой способ производства указанных фармацевтических композиций, который характеризуется тем, что одно или более соединений в соответствии с изобретением и одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из твердых, жидких или полужидких наполнителей, вспомогательных веществ, адъювантов, разбавителей, носителей и фармацевтически активных агентов, отличных от соединений в соответствии с изобретением, превращают в приемлемую дозированную форму.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться с помощью любых средств, которые позволяют достичь желаемой цели. Например, введение может быть пероральным, парентеральным, местным, энтеральным, внутривенным, внутримышечным, ингаляционным, назальным, внутрисуставным, интраспинальным, транстрахеальным, трансокулярным, подкожным, интраперитонеальным, трансдермальным или буккальным. Альтернативно, или параллельно, введение может осуществляться пероральным путем. Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья и веса тела реципиента, способа сопутствующего лечения, если это имеет место, периодичности лечения и природы желаемого эффекта. Парентеральное введение является предпочтительным. Пероральное введение является особенно предпочтительным.
Приемлемые дозированные формы включают, но не ограничены, капсулы, таблетки, пилюли, драже, полутвердые вещества, порошки, гранулы, суппозитории, мази, кремы, лосьоны, средства, применяемые при ингаляциях, инъекции, припарки, гели, пластыри, глазные капли, раствор, сиропы, аэрозоли, суспензию, эмульсию, которые могут быть получены в соответствии со способами, известными в области техники, например, так, как описано ниже.
Таблетки: смешивание активного(ых) ингредиента(ов) и вспомогательных веществ, уплотнение указанной смеси в таблетки (непосредственное уплотнение), необязательная грануляция части смеси перед уплотнением.
Капсулы: смешивание активного(ых) ингредиента(ов) и вспомогательных веществ с получением жидкотекучего порошка, необязательная грануляция порошка, введение порошков/гранулята в открытые
- 9 020454 капсулы, герметизация капсул.
Полутвердые вещества (мази, гели, кремы): растворение/диспергирование активного(ых) ингредиента(ов) в водном или жировом носителе; последующее смешивание водной/жировой фазы с комплементарной жировой/водной фазой, гомогенизация (только кремов).
Суппозитории (ректальные и вагинальные): растворение/диспергирование активного(ых) ингредиента(ов) в материале носителя, сжиженного путем нагревания (ректальные: материал носителя обычно представляет собой воск; вагинальные: носитель обычно представляет собой нагретый раствор гелеобразующего агента), заливка указанной смеси в формы для суппозитория, отпуск и изъятие суппозиториев из форм.
Аэрозоли: диспергирование/растворение активного(ых) ингредиента(ов) в газе-вытеснителе, разлив указанной смеси в устройство для распыления.
В общем случае, нехимические пути получения фармацевтических композиций и/или фармацевтических препаратов включают этапы обработки на приемлемых механических устройствах, известных в области техники, которые переносят одно или более соединений в соответствии с изобретением в дозированную форму, приемлемую для введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Обычно перенос одного или более соединений в соответствии с изобретением в такую дозированную форму включает добавление одного или более соединений, выбранных из группы, состоящей из носителей, наполнителей, вспомогательных веществ и фармацевтических активных ингредиентов, отличных от соединений в соответствии с изобретением. Приемлемые этапы обработки включают, но не ограничены, соединение, измельчение, смешивание, грануляцию, растворение, диспергирование, гомогенизацию, заливку и/или уплотнение соответствующего активного и неактивного ингредиентов. Механические средства для осуществления указанных этапов обработки являются известными в области техники, например, из иИшаии'к Епсус1ореФа о£ Ιηύιϊδίπαϊ СНспйбгу. 5-е изд. В этой связи активные ингредиенты предпочтительно представляют собой по крайней мере одно соединение в соответствии с данным изобретением и одно или более дополнительных соединений, отличных от соединений в соответствии с изобретением, которые демонстрируют ценные фармацевтические свойства, предпочтительно те фармацевтические активные агенты, отличные от соединений в соответствии с изобретением, которые являются раскрытыми в данной заявке.
Особенно приемлемыми для перорального применения являются таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, приемлемыми для ректального применения являются суппозитории, приемлемыми для парентерального применения являются растворы, предпочтительно растворы на основе масла или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, а приемлемыми для местного применения являются мази, кремы или порошки. Новые соединения могут также быть лиофилизированными, и полученные лиофилизаты используются, например, для получения инъекционных препаратов. Указанные препараты могут быть стерилизованными и/или включают вспомогательные вещества, такие как лубриканты, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители, вкусовые или ароматические добавки и/или множество дополнительных активных ингредиентов, например, один или более витаминов.
Приемлемые наполнители представляют собой органические или неорганические вещества, которые являются приемлемыми для энтерального (например, например, перорального), парентерального или местного введения и не вступают в реакцию с новыми соединениями, например воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатин, углеводы, такие как лактоза, сахароза, маннит, сорбит или крахмал (кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал), препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например фосфат трикальция или гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон и/или вазелин.
Если это является желательным, то могут прибавляться дезинтегрирующие агенты, такие как упомянутые выше крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, поперечно-связанный поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательные вещества включают, но без ограничения, регулирующие текучесть агенты и лубриканты, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже обеспечиваются с приемлемыми покрытиями, которые, если это является желательным, являются устойчивыми к желудочному соку. С этой целью могут использоваться концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и приемлемые органические растворители или смеси растворителей. Для того чтобы получить покрытие, устойчивое к желудочному соку, или для обеспечения дозированной формы преимуществом пролонгированного воздействия, таблетка, драже или пилюля могут включать внутренний или внешний компонент дозирования, при этом последний находиться в форме оболочки вокруг предыдущего. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для придания устойчивости к дезинтеграции в желудке и позволя- 10 020454 ет внутреннему компоненту проходить в интактном состоянии в двенадцатиперстную кишку или отсрочить высвобождение. Разнообразные материалы могут использоваться для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, такие материалы включают ряд используемых полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, ацетиловый спирт, растворы приемлемых препаратов целлюлозы, такие как фталат ацетилцеллюлозы, ацетат целлюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красящие вещества или пигменты могут прибавляться к покрытиям таблеток или драже, например, для идентификации или для того, чтобы охарактеризовать комбинации доз активного соединения.
Приемлемые вещества носителя представляют собой органические или неорганические вещества, которые являются приемлемыми для энтерального (например, перорального) или парентерального введения или местного применения и не вступают в реакцию с новыми соединениями, например воду, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелиновое масло. В частности, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, суспензии, капли или суппозитории используются для энтерального введения, растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты используются для парентерального введения, а мази, кремы или порошки используются для местного применения. Новые соединения могут также быть лиофилизированными, а полученные лиофилизаты могут использоваться, например, для получения инъекционных препаратов.
Указанные препараты могут быть стерилизованными и/или могут содержать наполнители, такие как лубриканты, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители, вкусовые агенты и/или ароматизаторы. Они могут, если это является желательным, также содержать один или более дополнительных активных соединений, например один или более витаминов.
Другие фармацевтические препараты, которые могут использоваться для перорального введения, включают плотно упакованные капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие, герметизированные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Плотно упакованные капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут смешиваться с наполнителями, такими как лактоза, связывающими агентами, такими как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворяются или суспендируются в приемлемых жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Дополнительно могут прибавляться стабилизаторы.
Жидкие формы, в которые новые композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться для перорального введения, включают водные растворы, сиропы, которым придают приемлемый вкус, водные или масляные суспензии, а также эмульсии, содержащие вкусовые агенты, со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Приемлемые диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные камеди, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин.
Приемлемые композиции для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например водорастворимые соли и щелочные растворы. Кроме того, могут вводиться суспензии активных соединений в виде приемлемых масляных инъекционных суспензий. Приемлемые липофильные растворители или носители включают жирные масла, например кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например этил олеат или триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (соединения являются растворимыми в ПЭГ-400).
Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, включая, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран, необязательно, суспензия может также содержать стабилизаторы.
Для введения в виде ингаляционного аэрозоля является возможным использовать аэрозоли, в которых активный ингредиент является либо растворенным, либо суспендированным в газе-вытеснителе или смеси газов-вытеснителей (например, СО2 или хлорфторуглероды). Активный ингредиент предпочтительно используется в данной заявке в микронизированной форме, в этом случае могут присутствовать один или более дополнительных физиологически приемлемых растворителей, например этанол. Ингаляционные растворы могут вводиться с помощью традиционных ингаляторов.
Вероятные фармацевтические препараты, которые могут использоваться ректально, включают, например, суппозитории, которые состоят из комбинации одного или более активных соединений с основой суппозитория. Приемлемые основы суппозитория представляют собой, например, природные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, является также возможным использовать желатиновые ректальные капсулы, которые состоят из комбинации активных соединений с основой. Возможные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.
Для применения в медицине соединения в соответствии с настоящим изобретением будут нахо- 11 020454 диться в форме фармацевтически приемлемых солей. Другие соли могут, однако, также быть полезными в получении соединений в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. Возможные фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением включают соли присоединения кислоты, которые могут, например, быть получены путем смешивания раствора соединения в соответствии с изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения в соответствии с изобретением несут кислотный остаток, то их возможные фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочного металла, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с приемлемыми органическими снованиями, например соли четвертичного аммония.
Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарственные формы соединений в соответствии с настоящим изобретением, приведенным выше. В общем случае такие пролекарственные формы будут представлять собой функциональные производные соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые являются легко превращаемыми в условиях ίη νίνο в необходимые соединения в соответствии с настоящим изобретением. Традиционные процедуры для отбора и получения приемлемых пролекарственных производных являются описанными, например, в Όβδί^η οί Ргойгидз, ред. Н. Випбдаагб, ЕПсуюг. 1985.
Фармацевтические препараты могут использоваться в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Как используется в данной заявке, термин эффективное количество представляет собой количество лекарственного средства или фармацевтического агента, который будет вызывать биологический или медицинский ответ у ткани, системы, животного или человека, который является желательным, например, для исследователя или врача. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал такого количества, приводит к улучшенному лечению, заживлению, предотвращению или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижению скорости прогрессирования заболевания или расстройства. Термин также включает в свой объем количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции. Указанное терапевтически эффективное количество одного или более соединений в соответствии с изобретением является известным квалифицированному специалисту в данной области техники или может быть легко определено с помощью стандартных способов, известных в области техники.
Вещества в соответствии с изобретением в общем случае вводятся аналогично коммерческим препаратам. Обычно приемлемые дозы, которые являются терапевтически эффективными, лежат в интервале от 0,0005 до 1000 мг, предпочтительно от 0,005 до 500 мг и, в частности, от 0,5 до 100 мг на единичную дозу. Суточная доза предпочтительно составляет от 0,001 до 10 мг/кг веса тела.
Специалист может легко оценить, что уровни доз могут варьировать как функция специфического соединения, тяжести симптомов и подверженности субъекта побочным эффектам. Некоторые из специфических соединений являются более мощными, чем другие. Предпочтительные дозировки для данного соединения могут быть легко определены специалистом в данной области техники с помощью разнообразных способов. Предпочтительные способы заключаются в измерении физиологической эффективности данного соединения.
Хозяин или пациент могут представлять собой виды млекопитающих, например виды приматов, в частности человека; грызунов, включая мышей, крыс и хомяков; кроликов; лошадей, крупный рогатый скот, собак, кошек и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель лечения заболевания у человека.
Специфическая доза для индивидуального пациента зависит, однако, от множества факторов, например, от эффективности специфических используемых соединений, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, вида диеты, от времени и способа введения, от скорости выведения, от способа введения и вводимой дозированной формы, фармацевтической комбинации и тяжести частного расстройства, на которое направлена терапия. Специфическая терапевтически эффективная доза для индивидуального пациента может быть легко определена с помощью обычного экспериментирования, например, доктором или лечащим врачом, который назначает или осуществляет терапевтическое лечение.
В случае многих расстройств восприимчивость определенной клетки к лечению с помощью соединений, которые составляют предмет настоящего изобретения, может быть определена с помощью ίη νίίτο анализа. Обычно культуру клеток соединяют с исследуемым соединением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным агентам продемонстрировать релевантную реакцию, обычно от приблизительно одного часа до одной недели. Для ίη νίίτο исследования могут использоваться культивируемые клетки, полученные из образца биопсии.
В соответствии с третьим объектом настоящее изобретение обеспечивает применение соединений в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения, предотвращения или ослабления одного или более симптомов заболеваний
- 12 020454 или расстройств, которые модулируются или иным образом подвергаются воздействию с помощью активности фарнезоид X рецептора или в которые вовлечен фарнезоид X рецептор.
В одном воплощении соединения, которые обеспечиваются в данной заявке, представляют собой агонисты фарнезоид X рецептора. В другом воплощении соединения, которые обеспечиваются в данной заявке, представляют собой антагонисты фарнезоид X рецептора. В другом воплощении соединения, которые обеспечиваются в данной заявке, представляют собой обратные агонисты, частичные агонисты или частичные антагонисты фарнезоид X рецептора. Агонисты, которые демонстрируют низкую эффективность, представляют собой в некоторых воплощениях антагонисты.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения, предотвращения, ингибирования или ослабления одного или более симптомов заболеваний или расстройств, опосредованных фарнезоид X рецептором, или тех, в которые вовлечен фарнезоид X рецептор, включающем введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения, предотвращения, ингибирования или ослабления одного или более симптомов заболеваний или расстройств, выбранных из гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, липодистрофии, холестаза/фиброза, желчнокаменной болезни, желудочно-кишечного заболевания или состояния, гипергликемии, сахарного диабета, диабета типа 2, устойчивости к инсулину, отсутствия метаболической гибкости, нефропатии, заболеваний печени, атеросклероза, злокачественного новообразования, воспалительных расстройств, ожирения, остеопороза, старения кожи, регуляции роста волос и расстройств пигментации, болезни Паркинсона и/или болезни Альцгеймера.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе снижения риска развития состояния, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, низкой толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину, ожирения, липидных расстройств, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низких уровней НОЬ, высоких уровней ЬПЬ, атеросклероза и его осложнений, васкулярного рестеноза, панкреатита, абдоминального ожирения, нейродегенеративного заболевания, ретинопатии, нефропатии, нейропатии, метаболического синдрома, гипертензии и других состояний и расстройств, где устойчивость к инсулину представляет собой компонент, у пациента, являющегося млекопитающим, который нуждается в таком лечении, при этом указанный способ включает введение пациенту соединения в соответствии с изобретением в количестве, которое является эффективным для снижения риска развития указанного состояния.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, низкой толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, ожирения, липидных расстройств, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низких уровней НОЬ, высоких уровней ЬПЬ, атеросклероза и его осложнений, васкулярного рестеноза, панкреатита, абдоминального ожирения, нейродегенеративного заболевания, ретинопатии, нефропатии, нейропатии, метаболического синдрома, гипертензии и других состояний и расстройств, где устойчивость к инсулину представляет собой компонент, у пациента, являющегося млекопитающим, который нуждается в таком лечении, при этом указанный способ включает введение пациенту эффективного количества соединения, в соответствии с изобретением, и соединения, выбранного из группы, состоящей из: ингибиторов дипептидил пептидазы IV (ΌΡ-ΐν); инсулин-сенсибилизирующих препаратов, выбранных их группы, состоящей из ΡΡΑΚγ агонистов, ΡΡΑΚα агонистов, ΡΡΑΚα/γ двойственных агонистов, бигуанидов, инсулина или миметиков инсулина; сульфонилмочевины и других стимуляторов секреции инсулина; ингибиторов α-гюкозидазы; антагонистов рецептора глюкагона, агонистов ΟΕΡ-1 рецептора; ΟΙΡ, ΟΙΡ миметиков и агонистов ΟΙΡ рецептора; РАСАР, РАСАР миметиков и агонистов рецептора 3 РАСАР; агентов, снижающих уровень холестерина, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов НМС-СоА редуктазы, агентов, усиливающих экскрецию, никотинилового спирта, никотиновой кислоты или ее солей, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибиторов ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, антиоксидантов; ΡΡΑΚ5 агонистов; соединений, направленных против ожирения; ингибиторов транспорта желчной кислоты; агентов, предназначенных для применения при воспалительных состояниях, отличных от глюкокортикоидов, ингибиторов тирозинфосфатазы 1В (РТР-1В); антигипертензивных агентов, включая те, что воздействуют на системы ангиотензина и ренина, такие как ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, антагонисты рецептора ангиотензина ΙΙ или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, квинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телнисартан и валсартан; при этом указанные соединения вводятся пациенту в количестве, которое является эффективным для лечения указанного состояния. Ингибиторы дипептидил пептидазы IV, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, включают те, что раскрыты в УО 03/004498, УО 03/004496; ЕР 1258476; УО 02/083128; УО 02/062764; УО 03/00025; УО 03/002530; УО 03/002531; УО 03/002553; УО 03/002593; УО 03/000180 и УО 03/000181. Специфические соединения ингибитора ΌΡ-ΐν включают изолейцин тиазолидид; ΝνΡ-ΌΡΡ728; Р32/98; и ΕΑΡ 237.
- 13 020454
Соединения, направленные против ожирения, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат, антагонисты нейропептида Υ1 или Υ5, антагонисты рецептора каннабиноида СВ 1 или обратные агонисты, агонисты рецептора меланокортина, в частности агонисты рецептора меланокортина-4, антагонисты грелина, и антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН). Для обзора соединений, направленных против ожирения, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, см. 8. СНак и др., КесеШ айуапсе8 ш ГееЛпд 8иррге88шд адеШз: ро1епйа1 ШетареШтс 81га1еду Гог 1Не (геатеШ оГ оЬе8Йу, Ехрей Орт. ТНег. Ра1еШ8, 11: 1677-1692 (2001) и Ό. 8рап8\\юк и К. Ьее, Етегдшд апйоЬе8Йу йгид8, Ехрей Орт. Етегдшд Огид8, 8: 217- 237 (2003).
Антагонисты нейропептида Υ5, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, включают те, что раскрыты в патенте США № 6335345 и АО 01/14376; и специфические соединения, идентифицированные как ОА59884Л; ОА569180Л; ΕΥ366377 и СОР-71683А.
Антагонисты рецептора каннабиноида СВ 1, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, включают те, что раскрыты в публикации АО 03/007887; патенте США № 5624941, такие, как римонабант; публикации АО 02/076949, такие, как 8ЬУ-319; патенте США № 6028084; публикации АО 98/41519; публикации АО 00/10968; публикации АО 99/02499; патенте США № 5532237; и патенте США № 5292736.
Агонисты рецептора меланокортина, которые могут сочетаться с соединениями в соответствии с изобретением, включают те, что раскрыты в АО 03/009847; АО 02/068388; АО 99/64002; АО 00/74679; АО 01/70708 и АО 01/70337, а также те, что раскрыты в ΕΌ. 8реаке и др., КесеШ айуапсе8 ш (Не Неуе1ортеШ оГ те1апосоШп-4 гесерЮг адош818, Ехрей Орш. ТНег. Ра1еШ8, 12: 1631-1638(2002).
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней ΗΌΕ, высоких уровней ЬВЬ, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии у пациента, который представляет собой млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, в соответствии с изобретением, и ингибитора редуктазы ΗΜΟ-СоЛ.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней ΗΌΕ, высоких уровней ЬВЬ, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии, у пациента, который представляет собой млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор редуктазы ΗΜΟ-СоЛ представляет собой статин.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней ΗΌΕ, высоких уровней ЬВЬ, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии, у пациента, который представляет собой млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор ΗΜΟ-СоА редуктазы представляет собой статин, выбранный из группы, состоящей из ловастатина, симвастина, правастина, церивастина, флувастина, аторвастатин, итавастатина, росувастатина.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе снижения риска развития состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней ΗΌΕ, высоких уровней ЬВЬ, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии, и последствий таких состояний, при этом указанный способ включает введение пациенту, который представляет собой млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, в соответствии с изобретением, и ингибитора ΗΜΟ-СоА редуктазы.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения, в соответствии с изобретением, и ингибитора ΗΜΟ-СоА редуктазы.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор ΗΜΟ-СоА редуктазы представляет собой статин.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор ΗΜΟ-СоА редуктазы представляет собой статин, выбранный из группы, состоящей из: ловастатина, симвастина, правастина, церивастина, флувастина, аторвастатин, итавастатина и росувастатина.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где статин представляет собой симвастатин.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающе- 14 020454 гося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин, и дополнительно включает введение ингибитора абсорбции холестерина.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе, который позволяет отсрочить начало или снизить риск развития атеросклероза у пациента, который представляет собой человека, нуждающегося в таком лечении, как определено выше, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин, а ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.
В другом своем аспекте раскрывается фармацевтическая композиция, которая включает соединение в соответствии с изобретением, соединение, выбранное из группы, состоящей из: ЭР-ГУ ингибиторов; агентов сенсибилизации для инсулина I, выбранных из группы, состоящей из РРАКа агонистов; РРАКу агонистов, РРАКа/γ двойственных агонистов, бигуанидов, инсулина или миметиков инсулина; сульфонилмочевины и других стимуляторов секреции инсулина; ингибиторов α-гюкозидазы; антагонистов рецептора глюкагона, СЬР-1, аналогов СЬР-1, агонистов рецептора СЬР-1; СГР, СГР миметиков и агонистов СГР рецептора; РАСАР, РАСАР миметиков и агонистов рецептора 3 РАСАР; агентов, снижающих уровень холестерина, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов НМС-СоА редуктазы, агентов, усиливающих экскрецию, никотинилового спирта, никотиновой кислоты или ее соли, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибиторов ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, антиоксидантов; РРАК5 агонистов; соединений, направленных против ожирения; ингибиторов транспорта желчной кислоты; противовоспалительных агентов, отличных от глюкокортикоидов, ингибиторов протеинтирозин фосфатазы 1Β (РТР-ΓΒ); и антигипертензивных агентов, включая те, что воздействуют на системы ангиотензина и ренина, такие как ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, квинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телнисартан и валсартан; ингибиторов белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР); и фармацевтически приемлемый носитель.
Эти и другие объекты, характеристики и преимущества соединений в соответствии с изобретением будут подробно раскрыты далее в описании раскрытия патента.
Определения
Следующие термины и выражения, которые содержаться в данной заявке, являются такими, как определено ниже.
Как используется в данной заявке, термин алкил относится к алифатической углеводородной группе, которая может быть неразветвленной или разветвленной и содержит от 1 до 8 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, 1-этилпропил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, гексил, октил, и т.д. Остаток алкила алкилсодержащих групп, таких как алкокси, алкоксикарбонил, и алкиламинокарбонильных групп имеет то же значение, что и для алкила, определенного выше. Группы низшего алкила, которые являются предпочтительными, представляют собой алкильные группы, как определено выше, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода. Обозначение, такое как С1-С4 алкил, относится к алкильному радикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода.
Как используется в данной заявке, термин алкенил относится к неразветвленной цепи или разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 2 до 8 атомов углерода и имеющим по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод. Обозначение С2-С8 алкенил относится к алкенильному радикалу, содержащему от 2 до 8 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил, 2,4-пентадиенил, и т.д.
Как используется в данной заявке, термин алкинил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную связь углерод-углерод, которая может быть неразветвленной или разветвленной и содержит от 2 до 8 атомов углерода в цепи. Разветвленная означает, что одна или более групп низшего алкила, такого как метил, этил или пропил, являются присоединенными к линейной алкинильной цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил.
Как используется в данной заявке, термин алкилен означает неразветвленную или разветвленную бивалентную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Предпочтительные группы алкилена представляют собой группы низшего алкилена, содержащие от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метилен (-СН2-) и этилен (-СН2СН2-).
Как используется в данной заявке, термин алкокси означает алкил-О-группу, где алкильная группа является такой, как описано в данной заявке. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.
Как используется в данной заявке, термин алкиленокси означает алкилен-О- группу, где группа алкилена является такой, как определено в данной заявке.
Как используется в данной заявке, термины атом галогена или галоген относится к атому фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно атому брома, фтора и хлора.
Как используется в данной заявке, термин галогеналкил относится к алкильной группе, замещен- 15 020454 ной одним или более атомами галогена, где указанная алкильная группа и атомы галогена являются такими, как определено выше. Галогеноалкильные группы включают, в частности, пергалогеноалкильные группы, такие как перфторалкильные группы формулы СпР2п+1-. Примеры галогеналкильных групп включают трифторметил (СР3).
Как используется в данной заявке, термин галогеналкокси относится к алкильной группе, замещенной одним или более атомами галогена, где указанная алкоксигруппа и атомы галогена являются такими, как определено выше.
Как используется в данной заявке, термины карбоцикл, карбоциклический или карбоциклил относятся к замещенной или незамещенной, стабильной моноциклической или бициклической углеводородной кольцевой системе, которая является насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной и содержит от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. В соответствии с этим карбоциклическая группа может быть ароматической или неароматической и включает соединения циклоалкила и арила, определенные в данной заявке. Связи, соединяющие эндоциклические атомы углерода карбоциклической группы, могут быть одинарными, двойными, тройными и частью слитого ароматического остатка.
Как используется в данной заявке, термин циклоалкил относится к насыщенной или частично насыщенной моно- или бициклической алкильной кольцевой системе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода. Обозначение, такое как С5-С7 циклоалкил, относится к циклоалкильному радикалу, содержащему от 5 до 7 кольцевых атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные группы включают такие, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают такие группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, пиненил и адамантил.
Как используется в данной заявке, термин циклоалкокси означает циклоалкил-О- группу, где циклоалкильная группа является такой, как описано в данной заявке.
Как используется в данной заявке, термин циклоалкилалкил означает группу циклоалкил-алкил-, где циклоалкильная и алкильная группы являюся такими, как описано в данной заявке.
Как используется в данной заявке, термин арил относится к замещенной или незамещенной, моно- или бициклической углеводородной ароматической кольцевой системе, содержащей от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры включают фенил и нафтил. Предпочтительные арильные группы включают незамещенные или замещенные фенильные и нафтильные группы. Включенными в определение арила являются слитые кольцевые системы, включающие, например, кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо является слитым с циклоалкильным кольцом. Примеры таких слитых кольцевых систем включают, например, индан, инден и тетрагидронафталин.
Как используется в данной заявке, термин арилокси означает арил-О-группу, где арильная группа является такой, как описано в данной заявке. Примеры групп арилокси включают группу фенилокси.
Как используется в данной заявке, термины гетероцикл, гетероциклический или гетероциклил относятся к замещенной или незамещенной карбоциклической группе, в которой кольцевая часть включает, по крайней мере, один гетероатом, такой как О, N или 8. Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, и азот может быть необязательно замещенным в неароматических кольцах. Гетероциклы являются предназначенными для включения гетероарильных и гетероциклоалкильных групп.
Как используется в данной заявке, термин гетероарил относится к ароматической группе, содержащей от 5 до 10 кольцевых атомов углерода, в которой один или более кольцевых атомов углерода являются замещенными по крайней мере одним гетероатомом, таким как -О-, -Ν- или -8-. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксатиолил, оксадиазолил, триазолил, оксатриазолил, фуразанил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, изобензофуранил, пуринил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, тианафтенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и хиноксалинил. Включенными в определение гетероарил являются слитые кольцевые системы, включая, например, кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо является слитым с гетероциклоалкильным кольцом. Примеры таких слитых кольцевых систем включают, например, фталамид, фталевый ангидрид, индолин, изоиндолин, тетрагидроизохинолин, хроман, изохроман, хромен и изохромен.
Как используется в данной заявке, термин гетероциклоалкил означает неароматическую насыщенную моноциклическую, би- или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10 атомов углерода, где один или более атомов углерода в кольцевой системе представляет(ют) собой гетероэлемент(ы), отличные от углерода, например азот, кислород или серу. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы включают от 5 до 6 кольцевых атомов. Г етероциклоалкил может быть необязательно замещенным. Атом азота или серы гетероциклоалкила может также быть необязательно окисленным до соответствующего окисла: Ν-окисла, 8-окисла или 8,8-диокисла. Примеры моноциклических гетероциклоалкильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3- 16 020454 диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил.
Как используется в данной заявке, термин арилалкил или аралкил относится к алкильной группе, которая является замещенной арильной группой. Примеры арилалкильных групп включают, но не ограничены, бензил, фенэтил, бензгидрил, дифенилметил, трифенилметил, дифенилэтил, нафтилметил и т.д.
Как используется в данной заявке, термины алкил, арил, гетероарил и подобные им относятся также к соответствующим алкилену, арилену, гетероарилену и подобным им, которые являются полученными путем удаления двух атомов водорода.
Как используется в данной заявке, термин диалкиламиноалкил означает (А1к1)(А1к2)Х-алкил-, где А1к| и А1к2 означает алкильную группу, при этом указанная алкильная группа является такой, как определено в данной заявке.
Как используется в данной заявке, термин субъект относится к теплокровному животному, такому, как млекопитающее, предпочтительно к человеку или ребенку, которые страдают от или потенциально могут страдать от одного или более заболеваний и состояний, описанных в данной заявке.
Как используется в данной заявке, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения в соответствии с настоящим изобретением, эффективному для предотвращения или лечения симптомов частного расстройства. Такие расстройства включают, но не ограничены, те патологические и неврологические расстройства, которые являются ассоциированными с абберантной активностью рецепторов, описанных в данной заявке, где лечение или предотвращение включает ингибирование, индуцирование или усиление их активности путем контакта рецептора с соединением в соответствии с настоящим изобретением.
Как используется в данной заявке, термин фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, материалам, композициям, и/или дозированным формам, которые находятся в рамках логического медицинского заключения приемлемыми для контакта с тканями человеческого организма и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа или других проблемных осложнений, соизмеримыми с целесообразным соотношением выгода/риск.
Все другие термины, которые используются в описании в соответствии с настоящим изобретением, имеют такие же значения, как и те, что являются известными в области техники.
В другом аспекте настоящее изобретение является направленным на фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных выше. Как используется в данной заявке, термин фармацевтически приемлемые соли включает соли соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые получены из комбинации таких соединений с нетоксической кислотой, или соли присоединения основания.
Соли присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, серная, азотная и фосфорная кислота, а также органических кислот, таких как уксусная, лимонная, пропионовая, винная, глутаминовая, салициловая, щавелевая, метансульфоновая, паратолуолсульфоновая, янтарная и бензойная кислота, и родственных неорганических и органических кислот.
Соли присоединения основания включают те, которые имеют происхождение от неорганических оснований, таких как гидроокиси аммония, щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонатов, бикарбонатов, и подобных им, а также соли, которые имеют происхождение от основных органических аминов, таких как алифатические и ароматические амины, алифатические диамины, гидроксиалкамины и подобные им. Такие основания, полезные в получении солей в соответствии с изобретением, таким образом, включают гидроокись аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин, этаноламин и т.д.
В дополнение к фармацевтически приемлемой соли другие соли также являются включенными в изобретение. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений, при получении других солей, или для идентификации и характеристики соединений или промежуточных соединений.
Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с настоящим изобретением могут также существовать в виде различных сольватов, таких как с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и подобным им. Могут быть также получены смеси таких сольватов. Источник такого сольвата может иметь происхождение из растворителя кристаллизации, унаследованного в растворителе препарата или кристаллизации, или непредусмотренного для такого растворителя. Такие сольваты также входят в объем в соответствии с настоящим изобретением.
Признается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут существовать в различных стереоизомерных формах. Как таковые соединения в соответствии с настоящим изобретением включают как диастереоизомеры, так и энантиомеры. Соединения обычно получают в виде рацематов, и они могут традиционно использоваться как таковые, но индивидуальные энантиомеры могут быть изолированы или синтезированы при использовании обычных методик, если это является желательным. Такие рацематы и индивидуальные энантиомеры и их смеси образуют часть в соответствии с настоящим изобретением.
Является хорошо известным в области техники, как получить и изолировать такие оптически ак- 17 020454 тивные формы. Специфические стереоизомеры могут быть получены путем стереоспецифического синтеза при использовании энантиомерно чистых или обогащенных энантиомерами исходных материалов. Специфические стереоизомеры либо исходных материалов, либо продуктов могут быть разделены и выделены с помощью методик, известных в области техники, таких как разделение рацемических форм, нормальная хроматография, хроматография с обращенной фазой, хиральная хроматография, перекристаллизация, ферментативное разделение или фракционная перекристаллизация аддитивной соли, образованной с помощью реагентов, которые используются для этой цели. Полезные способы разделения и выделения специфических стереоизомеров являются описанными в источниках ЕПе1, Е. Ь; ХУПеп, δ.Η. 81егеосЬеш181гу о£ Огдашс С|отроипбк; ХУПеу: Ыете Уогк, 1994, и 1асцие5,1., и др., ЕпапЧотегк, Расета1е5, апб КекоШйоп; ХУПеу: №\ν Уогк, 1981, каждый из которых введен в данную заявку в качестве ссылки в своей целостности.
Синтез
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью ряда способов, хорошо известных в данной области техники, включая, но без ограничения, те, что описаны ниже, или с помощью модификаций этих способов при использовании стандартных методик, известных специалисту в области органического синтеза. Все процессы, раскрытые в связи с настоящим изобретением, предполагаются осуществимыми в любом масштабе, включая объем в миллиграммах, граммах, мультиграммах, килограммах, мультикилограммах или коммерческий промышленный объем.
Следует принять во внимание, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать один или более асимметрично замещенных атомов углерода и могут быть изолированы в оптически активных или рацемических формах. Таким образом, предполагаются все хиральные, диастереоизомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры, если специфическая стереохимическая или изомерная форма специально не указана. Является хорошо известным в области техники, как получить такие оптически активные формы. Например, смеси стереоизомеров могут быть разделены с помощью стандартных методик, включая, но без ограничения, повторное растворение рацемических форм, нормальную хроматографию, хроматографию с обращенной фазой, хиральную хроматографию, образование предпочтительной соли, перекристаллизацию и подобные им методики, или с помощью хирального синтеза из активных исходных материалов, или путем контролируемого хирального синтеза заданных центров.
В реакциях, описанных в данной заявке далее, может являться необходимым защитить реактивную функциональную группу, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, если эти группы являются желательными в заключительном продукте, для устранения их нежелательного участия в этих реакциях. Традиционные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, для примеров см. Т.У. Сгеепе и Р. С. М. ХУШк в РгоЮсПуе Сгоирк ш Огдашс СНеи-икЦу, 1о1т ХУПеу и 8опк, 1991; 1. Р. У. МсОт1е в Рго!есйуе Сгоирк ш Огдашс СНепибгу, Р1епит Ргекк, 1973.
Некоторые реакции могут осуществляться в присутствии основания. Не существует никакого частного ограничения в отношении природы основания, которое используется в этой реакции, и любое основание, традиционно используемое в реакциях этого типа, может в равной степени использоваться в этой заявке, при условии, что оно не оказывает никакого вредного влияния на другие части молекулы. Примеры приемлемых оснований включают гидроокись натрия, карбонат калия, триэтиламин, гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия и гидрид калия; соединения алкиллития, такие как метиллитий и бутиллитий; и алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия и этоксид натрия.
Обычно реакции осуществляются в приемлемом растворителе. Могут использоваться разнообразные растворители при условии, что они не оказывают вредного воздействия на реакцию или на вовлеченные в нее реагенты. Примеры приемлемых растворителей включают углеводороды, которые могут быть ароматическими, алифатическими или циклоалифатическими углеводородами, такими как гексан, циклогексан, бензол, толуол и ксилен; амиды, такие как диметилформамид; спирты, такие как этанол и метанол и эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.
Реакции могут осуществляться в широком интервале температур. В общем случае мы обнаружили, что является приемлемым осуществлять реакцию при температуре от 0 до 150°С (более предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до 100°С). Время, необходимое для осуществления реакции, может также варьировать в широких пределах, в зависимости от множества факторов, в частности, от температуры, реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция осуществляется при предпочтительных условиях, описанных выше, период времени от 3 ч до 20 будет обычно достаточным.
Соединения, полученные таким образом, могут быть выделены из реакционной смеси при использовании обычных средств. Например, соединения могут быть выделены путем отгонки растворителя из реакционной смеси или, если это является необходимым, после отгонки растворителя из реакционной смеси, выливания остатка в воду, после чего осуществляют экстракцию при использовании смешиваемого с водой органического растворителя и отгонку растворителя из экстракта. Кроме того, продукт может, если это является желательным, подвергаться дополнительной очистке при использовании различных, хорошо известных методик, таких как перекристаллизация, повторное осаждение, или различных хроматографических методик, в частности колоночной хроматографии или препаративной тонкослойной хро- 18 020454 матографии.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены в соответствии со способом,
где А представляет собой СК2 или Ν;
Υ представляет собой СК2аК2Ъ, О, 8 или -Ν(Κ0)-, при условии, что когда Υ представляет собой -Ν(Κ0)-, то А представляет собой СК2;
М, (х), каждый независимо, представляют собой С-К2с или Ν;
-Х- представляет собой простую связь, или представляет собой -ΝΚ15-;
I представляет собой СН или Ν;
К0 представляет собой Н, СГС6 алкил, С1-Сбгалогеналкил, С2-Сб алкенил, С2-Сб алкинил;
К1 представляет собой СО2К15, СОЖ9К10, СОК15, СН (алкилен)-СН СН(ОН)К15, С(ОН)К15К15а, 8О2К15, 8О2КК9К10, С(=О^ОК15, 5-10-членный гетероарил, СгСб алкил, СгСб галогеналкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, Сб-Сюарил, ИК9К10;
К2 представляет собой Н, СгСб алкил, СгСб галогеналкил, С2-Сб алкенил, С2-Сб алкинил, С3-С10 циклоалкил, СгСб алкокси, Сб-Сю арил, аралкил, 5-10-членный гетероарил, СН галоген;
К2а и К2Ъ каждый независимо выбирают из С1-Сб алкила, СгСб галогеналкила, С2-Сб алкенила, С2-Сб алкинила, С3-С10 циклоалкила, Сб-Сю арила, аралкила или 5-10-членного гетероарила;
К2с представляет собой Н, С1-Сб алкил, С1-Сб алкокси, или галоген;
К3 представляет собой Н, галоген, СгСб алкил, СгСб галогеналкил, С2-Сб алкенил, С2-Сб алкинил, С1-Сб алкокси, С1-Сб галогеналкокси, СN, Сб-Сю арил или 5-10-членный гетероарил;
К5, К5а, Кб, Кба, К7, К7а, К8, К8а, каждый независимо, выбирают из Н, СгСб алкила, СгСб галогеналкила, С2-Сб алкенила или С2-Сб алкинила; или группы, где К5 и К5а вместе, или Кб и Кба вместе, или К7 и К7а вместе, или К8 и К8а вместе образуют =О компонент; или
К5, К5а вместе, и/или Кб, Кба вместе, и/или К7, К7а вместе, и/или К8 и К8а вместе, образуют с атомом (ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, С3-С9 циклоалкил, С3-С9 циклоалкокси; или одной группы, выбранной из К5, К5а, Кб или Кба вместе с одной группой, выбранной из К7, К7а, К8 или К8а образуют С1-Сб алкилен или С1-Сб алкиленокси группу;
К9, К10 в каждом случае каждый независимо выбирают из Н, С1-Сб алкила, С1-Сб галогеналкила, С2-Сб алкенила, С2-Сб алкинила, С1-Сб алкоксиалкила, диалкиламиноалкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное гетероциклическое кольцо;
К15 и К15а, в каждом случае каждый независимо, выбирают из Н, С1-Сб алкила, С1-Сб галогеналкила, С2-Сб алкенила, С2-Сб алкинила, или Сб-С10 арила;
х представляет собой 0, 1, 2, 3, или 4; у представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; а и представляет собой Н или аминозащитную группу.
Аминозащитная группа означает легко удаляемую группу, которая является известной в области техники для защиты аминогруппы от нежелательных реакций при осуществлении синтетических процедур и которая может быть избирательно удалена. Применение аминозащитных групп является хорошо известным в области техники для защиты групп от нежелательных реакций при осуществлении синтетической процедуры, и многие из таких защитных групп являются известными, например Т.Н. Огеепе и Р.О.М. Ши1з, Рго1ес11Уе Огоирз ΐπ Огдашс 8уп1Нез1з, 2-е изд., 1оЬп ^Пеу & 8опз, №\ν ΥογΚ; (1991). Предпочтительные аминозащитные группы представляют собой ацил, включая формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифтороацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и т.д., а также ацилокси, включая метоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2,2,2-трифтороэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, м-бутилоксикарбонил (Вос), 1,1 -диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (СВ2), п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и подобные им.
В общем случае осуществляют снятие защиты, замещение или реакцию функционализации и с получением желаемой группы К, где К представляет собой 5-10-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 К1б; или
К и Кб, Кба вместе, или К и К8, К8а вместе, образуют с атомами, к которым они присоединены, 5- или б-карбоциклическое кольцо; или
- 19 020454
К представляет собой УК4, где
V выбирают из С1-Сб алкилена, С6-Сю арилена, 5-10-членного гетероарилена, О, СО, δ(Θ)ζ, ΝΚ15, (алкилен)-5(О)2-, 5(О)Далкилен)-, ΝΚΎ’ϋ. ^ΝΚ11, ΝΚη-δ(Θ)ζ или δ(Θ)ζ-ΝΚη, где указанные алкиленовые группы необязательно замещены С1-С6 алкилом или С'6-С|0 арилом; и
К4 представляет собой С1-С6 алкил, ΝΚ12Κ13, ОК15, (алкилен)-СХ С3-С10 карбоциклическое кольцо, С6-С10 арил, аралкил, С6-С10 арилокси, 5-10-членное гетероциклическое кольцо, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена С6-С10 арилом, или 5-10-членной гетероциклической группой, и где указанные арильные и гетероциклические группы необязательно замещены 1-3 К14 группами;
К11 в каждом случае выбирают из Н, С6-С10 арила и аралкила, где указанные арильные группы необязательно замещены 1-3 галогенами;
К12, К13, в каждом случае каждый независимо, выбирают из Н, С1-С6алкила, С1-С6 галогеналкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С7 циклоалкилалкила, С6-С10 арила, где указанная арильная группа необязательно замещена одним -тремя К14;
К14, в каждом случае независимо, выбирают из Р, С1, Вг, ОН, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, СО2К15, С1-С6 алкокси, Ο6-Οι0 арилокси, СР3, ОСР3, ΟΝ;
К15, в каждом случае каждый независимо, выбирают из Н, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, или С6-С10 арила;
К16 независимо выбирают из С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, галогена, или Ο6-Οι0 арила, где указанная арильная группа необязательно замещена С1-С6 алкилом, галогеном, С1-С6алкокси;
ζ представляет собой 0, 1 или 2.
Точнее, когда К представляет собой группу УК4, как определено выше, то соединение в соответствии с изобретением может быть получено путем реакции соединения формулы (II), в котором и представляет собой Н, с К4У-На1, где На1 представляет собой атом галогена, в присутствии приемлемого основания, в частности, гидроокиси щелочного или щелочно-земельного металла, такой как ЫОН.
Соединение формулы (II) может быть получено в соответствии со способом, включающим реакцию соединения формулы (III) с соединением формулы (IV):
где К1, Υ, А, Μ, О, К3, X, I, К5, К5а, К6, К6а, К7, К7а, К8, К8а, х, у и и являются такими, как определено в формуле (II), а На1 представляет собой атом галогена.
В общем случае осуществляют ароматическое замещение На1 группы соединения формулы (III) соединением формулы (IV), в частности, в присутствии палладиевого катализатора, например в присутствии Рй(ОАс)2 и ΒΡΝΑΡ.
Соединение формулы (III) может быть получено в соответствии со способом, включающим реакцию соединения формулы (V)
где М, О, К3, На1 являются такими, как определено в формуле (III), а А1к представляет собой С1-С6 алкильную группу.
В общем случае циклизацию соединения формулы (III) осуществляют в присутствии приемлемого основания, такого как металлический алкоксид, такой как метанолат натрия.
Соединение формулы (V) получают в соответствии со способом, включающим реакцию соединения формулы (VI)
где М, О, К3 и На1 являются такими, как определено в формуле (V).
Соединение формулы (V) получают путем реакции соединения формулы (III) с соединением На1СН2-СО2А1к, где На1 представляет собой атом галогена, а А1к является С1-С6 алкилом, в присутствии
- 20 020454 приемлемого основания, такого как гидрид металла, такой как гидрид натрия.
Соединение формулы (II) получают в соответствии со способом, включающим реакцию соединения формулы (VII)
где М, р, К3, X, I, К5, К5а, К6, К6а, К7, К7а, К8, К8а, х, у и и являются такими, как определено в формуле (II).
В общем случае соединение формулы (II) получают путем реакции соединения формулы (VII) с соединением На1-СН2-СО2А1к, где На1 представляет собой атом галогена, а А1к является С1-С6 алкильной группой, в присутствии приемлемого основания, такого как карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия.
Соединение формулы (VII) получают в соответствии со способом, включающим реакцию соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX)
где М, р, К3, На1, К5, К5а, К6, Кба, К7, К7а, К8, К8а, и, х и у являются такими, как определено в формуле (VII).
В общем случае соединение формулы (VII) получают путем конденсации соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX) в присутствии палладиевого катализатора, например, в присутствии Рй(ОАс)2 и 1Ви3Р.
Кроме того, способ получения может также включать дополнительный этап изоляции соединения в соответствии с изобретением. Это может быть осуществлено квалифицированным специалистом при использовании любого из известных традиционных способов, таких как способы восстановления, описанные выше.
Исходные продукты являются коммерчески доступными или могут быть получены при использовании или адаптации любого из известных способов или тех, что описаны в примерах.
Характерные схемы процессов в соответствии с изобретением подытожены ниже: все заместители в схемах синтеза, если не указано иное, являются такими, как определено ранее.
Схема 2
- 21 020454
Схема 3
Схема 4
Схема 5
О О..,-:. Ρ,Τ.’ΝΗ О,
ΚΙ 1 ру~вор - мд 1
НО ДМФА Ρ9-Ν Τ 'Ν·|
РЗ К10 РЗ Κ-Ν~
Примеры
Другие характеристики изобретения будут понятными в ходе следующего описания типичных воплощений. Эти примеры приведены для иллюстрации в соответствии с изобретением и не являются предназначенными для его ограничения.
Пример 1. {5-[4-(2,6-Дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон
С1
2-Метокси-6-метилбензальдегид
Пероксидисульфат калия (89,31 г, 0,33 моль) и пентагидрат сульфата меди (II) (27,22 г, 0,11 моль) прибавляли к раствору 2,3-диметиланизола (15 г, 0,11 моль) в смеси ацетонитрила и воды (750 мл, 1:1). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при кипении до тех пор, пока оставался исходный материал, как оценивали с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография). Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, продукт экстрагировали в дихлорметан (2 х 225 мл). Органический слой промывали водой (2 х 100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушивали над
- 22 020454 сульфатом натрия и концентрировали под сниженным давлением с получением сырьевого продукта. Колоночная хроматография при использовании смеси 4/96 этилацетат/гексан обеспечивала получение 2метокси-6-метилбензальдегида (7,32 г, 44,2%).
'ί I ЯМР (300 МГц, СОС13), δ 2,60 (3Н, к), 3,90 (3Н, к), 6,80 (2Н, !), 7,40 (1Н, !), 10,65 (1Н, к).
3-Бром-6-метокси-2-метилбензальдегид
2- Метокси-6-метилбензальдегид (7,32 г, 0,049 моль) в четыреххлористом углероде (183 мл) охлаждали до -10°С и к смеси прибавляли порошок железа (150 мг, 0,002 моль). Прибавляли бром (3,0 мл, 0,058 моля) в течение периода времени 10 мин. Смесь перемешивали в течение 1 ч и потом выливали в воду (225 мл). Органический слой промывали раствором тиосульфата натрия (2 х 50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под сниженным давлением с получением 3-бром-6-метокси-2-метилбензальдегида (10,32 г, 92,5 %).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13), δ 2,65 (3Н, к), 3,90 (3Н, к), 6,78 (1Н, Д), 7,64 (1Н, Д), 10,50 (1Н, к).
3- Бром-6-гидрокси-2-метилбензальдегид
Раствор трехбромистого йода (12,62 мл, 0,087 моля) в дихлорметане (50 мл) прибавляли к перемешанному раствору 3-бром-6-метокси-2-метилбензальдегида (20,0 г, 0,087 моль) в дихлорметане (350 мл) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Осторожно прибавляли воду (400 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия (200 мл), водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под сниженным давлением с получением сырьевого продукта в виде оранжево-коричневого твердого вещества. Колоночная хроматография при использовании смеси 3/97 этилацетат/гексан обеспечивала получение 3-бром-6-гидрокси-2-метилбензальдегида (13,82 г, 73,6%).
'Н ЯМР (300МГц, СПС13), δ 2,60 (3Н, к), 6,76 (1Н, Д), 7,62 (1Н, Д), 10,4 (1Н, к), 12,1 (1Н, к).
Этиловый эфир 5-бром-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты
Ме
К раствору 3-бром-6-гидрокси-2-метилбензальдегида (6,8 г, 0,032 моль) в безводном ДМФА (50 мл) прибавляли карбонат калия (13,1 г, 0,095 моль) и охлаждали до 0°С. Медленно прибавляли бромэтилацетат (7,1 мл, 0,063 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 0°С. Завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Реакционную смесь потом нагревали до 100°С и поддерживали при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли ледяную воду (250 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Отделяли фильтрованием твердое вещество, промывали водой (100 мл) и высушивали под вакуумом для получения сырьевого продукта. Колоночная хроматография при использовании смеси 2/5 этилацетат/гексан обеспечивала получение этилового эфира 5-бром-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (6,2 г, 69,6%).
'Н ЯМР (300МГц, СБС1з), δ 1,4 (3Н, !), 2,60 (3Н, к), 4,4 (2Н, ц!), 7,30 (1Н, Д), 7,44 (2Н, т). трет-Бутиловый эфир 4-(2-этоксикарбонил-4-метилбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Толуол (30 мл) перемешивали в атмосфере аргона в течение 30 мин при комнатной температуре. Карбонат цезия (4,83 г, 0,015 моль), ацетат палладия (0,19 г, 0,0008 моль), ВШАР (0,66 г, 0,001 моль), этиловый эфир 5-бром-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (3 г, 0,010 моль) и трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,16 г, 0,001 моль) прибавляли с регулярными интервалами в течение 30 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и потом нагревали до кипения. Смесь поддерживали при кипении в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (50 мл) и отфильтровывали неорганический материал. Потом фильтрат промывали водой (2х 15 мл), солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под сниженным давлением с получением сырьевого продукта в виде темно-коричневого твердого вещества. Колоночная хроматография при использовании смеси 5/95 этилацетат/гексан обеспечивала получение трет-бутилового эфира 4-(2-этоксикарбонил-4-метилбензофуран5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,4 г, 34,1%).
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13), δ 1,5 (3Н, !), 1,5 (9Н, к), 2,5 (3Н, к), 2,8 (4Н, !), 3,5 (4Н, !), 4,4 (2Н, д1), 7,18
- 23 020454 (1Н, й), 7,38 (1Н, й), 7,56 (1Н, 5).
Соль трифторуксусной кислоты карбоновой кислоты этилового эфира 4-метил-5-пиперазин-1-ил-бензофуран-2-
Трифторуксусную кислоту (3 мл) прибавляли к перемешанному раствору трет-бутилового эфира 4(2-этоксикарбонил-4-метилбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,4 г, 0,003 моль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под сниженным давлением, остаток растирали с диэтиловым эфиром (20 мл) для изоляции соли трифторуксусной кислоты этилового эфира 4-метил-5-пиперазин-1-илбензофуран-2карбоновой кислоты (1,25 г, 86,2%).
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13), δ 1,4 (3Н, ί), 2,4 (3Н, 5), 2,9 (4Н, ί), 3,4 (4Н, ί), 4,4 (2Н, ςί) 7,20 (1Н, й), 7,3-7,4 (2Н, т).
Этиловый эфир 5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты О,
К перемешанному раствору этилового эфира 4-метил-5-[4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,0003 моль) в сухом ТГФ прибавляли триэтиламин (0,15 мл, 0,001 моль), охлаждали до 0°С и перемешивали под азотом. Прибавляли 2,6 дихлорбензилбромид (0,107 г, 0,00045 моль) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Растворитель концентрировали под сниженным давлением, прибавляли воду. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали водой (10 мл). После высушивания в вакууме сырьевой продукт изолировали в виде коричневого твердого вещества. Колоночная хроматография при использовании смеси 10/90 этилацетат/гексан обеспечивала получение этилового эфира 5-[4(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (0,13 г, 78%).
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,4 (3Н, ί), 2,5 (3Н, 5), 2,8 (4Н, 5), 2,9 (4Н, 5), 3,9 (2Н, 5), 4,5 (2Н, ςί), 7,2 (2Н, т), 7,4 (2Н, т), 7,6 (1Н, 5).
5-[4-(2,6-Дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота
С1
К раствору этилового эфира 5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2карбоновой кислоты (0,08 г, 0,0001 моль) в смеси ТГФ : вода : метанол (3:2:1) (19 мл) прибавляли гидроокись лития (0,02 г, 0,0005 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Растворитель концентрировали под сниженным давлением, добавляли ледяную воду. рН смеси доводили до кислотного значения при использовании 1Ν НС1, и твердое вещество отделяли фильтрованием. После высушивания в вакууме изолировали 5-[4-(2,6дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту (70 мг, 94%).
'Н ЯМР: (300МГц, ДМСО-й6) δ 3,2 (4Н, 5), 3,62 (4Н, 8), 4,72 (2Н, 5), 7,28 (1Н, ϋ), 7,7 (5Н, т), 10,0 (1Н, Ь8).
{5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-ил}морфолин-4-ил-метанон
С1
К раствору 5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (0,07 г, 0,00017 моль) в безводном ДМФА (275 мл) прибавляли диизопропилэтиламин (0,08 мл, 0,0005 моль) и морфолин (0,16 мл, 0,00018 моль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, прибавляли Ру-ВОР (0,11 г, 0,0002 моль) и перемешивали в течение 1 ч. Завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ. Реакционную смесь гасили в ледяной воде. Твердое вещество отделяли фильтрованием. После высушивания в вакууме сырьевой продукт изолировали в виде белого твердого вещества. Сырьевой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при использовании ΖοΦαχ С-18 колонки с мобильной фазой, которая представляла собой смесь 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (А)/ацетонитрил (В) со скоростью истечения 20 мл/мин с получением {5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-ил}морфолин-4-ил-метанона (35 мг, 43%).
'Н ЯМР (300МГц, ДМСО-й6), 5 3,4 (7Н, 5), 3,7 (5Н, 5), 3,9 (4Н, 5), 4,6 (2Н, 5), 7,2 (1Н, й), 7,3 (1Н, й), 7,4 (2Н, й), 7,5 (2Н, й).
ЖХМС (жидкостная хроматографическая масс-спектрометрия (т/ζ) 488 ВЭЖХ: 98,23%.
- 24 020454
Пример 2. 4-Бром-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновая кислота
5-(4-трет-Бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-гидроксибензальдегид
Толуол (9,7 л) вводили в реактор и подвергали дегазации при использовании вакуума/азота. В атмосфере азота при 23°С загружали ацетат палладия (11,0 г, 0,049 моль, 0,01 экв.) и смесь перемешивали до полного растворения палладия. Потом прибавляли раствор три-трет-бутилфосфина (10,0 г, 0,049 моль, 0,01 экв.) в толуоле (0,3 л), после чего осуществляли добавление 5-бром-2-гидроксибензальдегида (1000 г, 4,97 моль, 1 экв.), трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (1065,4 г, 5,72 моль, 1,1 экв.) и трет-бутоксида натрия (1052,4 г, 10,9 моль, 2,2 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор перемешивали в течение 22 ч при 42°С. Красно-коричневый глинистый остаток перемешивали со смесью (рН приблизительно 5-6) дистиллированной воды (8 л) и ледяной уксусной кислоты (800 мл), перемешивание осуществляли в течение 10 мин. Органическую фазу отделяли от водной фазы и дважды промывали дистиллированной водой (2x8 л). Потом органическую фазу высушивали путем прибавления сульфата натрия (2,5 кг), перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Полученную темно-оранжевую органическую фазу взвешивали (9,65 кг) и отбирали аликвоту (100 г). Аликвоту концентрировали в вакууме с получением темнооранжевого масла, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, высота: 30 см, диаметр: 4 см, элюент: МТБЭ/гептан 1:1). Указанное в заглавии соединение получали в виде желтых кристаллов (8,9 г). Подсчет общего выхода из аликвоты давал значение 56%. М8 (Е8+): 307 (М+Н).
Этиловый эфир 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновой кислоты
К2СОз (250 мг, 1,8 ммоль) и этил бромацетат (0,20 мл, 1,7 ммоль) прибавляли к раствору гидроксибензальдегида в ΝΜΡ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 110°С. Реакцию останавливали с помощью добавления Н2О, экстрагировали при использовании ЕЮАс, промывали солевым раствором и водой. После выпаривания ЕЮАс остаток перекристаллизовывали в смеси МТБЭ/гептан 5/1 с получением желтых кристаллов (0,45 г, 70%). М8 (Е8+): 375 (М+Н).
Этиловый эфир 4-бром-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновой кислоты
Бром (12 мл, 0,23 моль) прибавляли к раствору эфира (73 г, 0,19 моля) в присутствии железного катализатора (0,8 г, 14,3 ммоль) в дихлорметане (900 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Отфильтровывали бромогидрат и высушивали под вакуумом. Концентрировали маточный раствор, масляный остаток переносили в ιΡγΟΗ и растирали с помощью шпателя. Отфильтровывали и высушивали полученный преципитат. Объединение двух фильтратов обеспечивало получение 88 г, 70% желаемого соединения. М8 (Е8+): 454 (М+Н).
4-Бром-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновая кислота
Раствор эфира (4,6 г, 10,1 ммоля) и гидроокиси калия (0,660 г, 11,7 ммоль) в МеОН перемешивали при кипении в течение 8 ч. После удаления МеОН путем выпаривания остаток переносили в Н2О. Свободную кислоту (4,1 г, 95%) получали в виде белого порошка после осаждения путем медленного добавления 25% НС1 при поддержании состояния охлаждения, фильтровали и высушивали. М8 (Е8+): 426 (М+Н).
Соединения, представленные в таблице, приведенной ниже, получали в соответствии с подобными способами или с помощью хорошо известных специалисту в данной области техники методик. Их массспектральные данные также приведены в этой таблице.
- 25 020454
№ Химическое название Аналитические данные МС (Е5+):(М+Н)
трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-этоксикарбонилбензофуран-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 454
2 трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-карбоксибензофуран-5-ил)-пиперазин-1 -карбоновой кислоты 426
3 трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-бензофуран5-ил)-пиперазин-1 -карбоновой кислоты 347
4 амид 5-[4-(3-метокси-бензолсульфонил)-пиперазин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 416
5 амид 5-[4-(4-метокси-бензолсульфонил)-пиперазин1 -ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты 416
6 трет-бутиловый эфир 4-(2-этоксикарбонилбензофуран-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 375
7 амид 5-[4-(3-трифторметил-бензил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 404
8 амид 5-[4-(3-хлор-бензил)-пиперазин-1 -ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты 371
9 амид 5-[4-(3-фтор-бекзоил)-пиперазин-1 -ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты 368
10 амид 5-[4-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 421
11 амид 4-бром-5-[4-(4-метокси-бензолсульфонил)пиперазин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 495
12 5-(4-бензолсульфонил-пиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновая кислота 387
13 4-бром-5-[4-(3-фтор-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 448
14 4-бром-5-[4-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 501
15 4-бром-5-[4-(3-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 484
16 4-бром-5-[4-(пирролидин-1 -карбонил )-пиперазин-1 ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 423
17 4-бром-5-[4-(3-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 451
18 трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-бензофуран5-иламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты 361
19 трет-бутиловый эфир 2-[4-{4-бром-2-карбоксибензофуран-5-ил)-пиперазин-1-карбонил]пирролидин-1-карбоновой кислоты 523
20 трет-бутиловый эфир 4-(4-хлор-2-этоксикарбонилбензофуран-5-ил)-пиперазин-1 -карбоновой кислоты 410
21 трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-хлорбензофуран-5-ил)-пиперазин-1 -карбоновой кислоты 382
22 5-(4-бензил-пиперазин-1-ил)-бензофуран-2карбоновая кислота 337
23 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 484
24 5-[4-(3-метокси-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 417
25 4-бром-5-[4-(3-метокси-бензолсульфонил)пиперазин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 496
26 4-бром-5-[4-(4-метокси-бензолсульфонил)пиперазин-1 -ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 496
27 4-бром-5-[4-(пирролидин-2-карбонил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 423
28 5-[4-(адамантан-1-карбонил)-пиперазин-1-ил]-4бром-бензофуран-2-карбоновая кислота 488
29 4-бром-5-[4-(3-хлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 465
30 4-бром-5-[4-(2-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 434
31 4-бром-5-[4-(3-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 434
32 5-(4-бензоил-пиперазин-1-ил)-4-бром-бензофуран2-карбоновая кислота 430
33 амид 5-[4-(3,5-дифтор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты 372
34 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензилокси)пиперидин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 499
35 4-бром-5-[4-(3-хлор-бензилокси)-пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 466
36 4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 501
37 4-бром-5-[4-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 501
38 4-бром-5-[4-(4-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 434
39 4-бром-5-[4-(2-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 451
40 4-бром-5-[4-(4-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 451
41 4-бром-5-[4-(пиридин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 418
42 амид 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензил)пиперазин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 483
43 амид 5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 420
44 амид 4-бром-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)пиперазин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 499
45 4-бром-5-[4-(3-циано-бензолсульфонил)-пиперазин1 -ил!-бензофуран-2-карбоновая кислота 491
- 26 020454
46 4-бром-5-(4-л?рет-бутилкарбамоил-пиперазин-1ил )-бензофуран-2-карбоновая кислота 425
47 амид 4-бром-5-[4-(3-фтор-бензолсульфонил)пиперазин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 483
48 амид 4-бром-5-[4-(3,5-дихлор-бензоил)-пиперазин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 498
49 амид 4-бром-5-[4-(3,5-дифтор-бензил)-пиперазин-1 ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 451
50 4-бром-5-(4-пиридин-3-илметил-пиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновая кислота 417
51 4-бром-5-(4-пиридин-4-илметил-пиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновая кислота 417
52 4-бром-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-пиперазин1 -ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 500
53 4-бром-5-[4-(3-фенокси-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 508
54 4-бром-5-[4-(3,5-диметокси-бензил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 476
55 5-[4-(3-аллил-2-гидрокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4бром-бензофуран-2-карбоновая кислота 472
56 5-(4-бензолсульфонил-пиперазин-1-ил)-4-бромбензофуран-2-карбоновая кислота 466
57 4-бром-5-(4-горе/п-бутилкарбамоил-пиперидин-1ил )-бензофуран-2-карбоновая кислота 424
58 4-хлор-5-[4-(2-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 406
59 4-хлор-5-[4-(3-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 406
60 4-хлор-5-[4-(4-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 406
61 4-хлор-5-[4-(2-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 390
62 4-хлор-5-[4-(3-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 390
63 4-хлор-5-[4-(4-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 390
64 4-хлор-5-[4-(3-трифторметил-бензил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 440
65 4-хлор-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-пиперазин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 456
66 5-[4-(3-карбокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-хлорбензофуран-2-карбоновая кислота 416
67 4-хлор-5-(4-пиридин-3-илметил-пиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновая кислота 373
68 4-хлор-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 456
69 4-хлор-5-[4-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 456
70 4-хлор-5-[4-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 456
71 4-хлор-5-[4-(4-метокси-бензолсульфонил)пиперазин-1-ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 452
72 4-хлор-5-[4-(3-метокси-бензолсульфонил)пиперазин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 452
73 4-хлор-5-[4-(3-фтор-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 404
74 4-хлор-5-[4-(3,5-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 455
75 4-хлор-5-[4-(3-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин1-ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 440
76 4-хлор-5-[4-(3-циано-бензолсульфонил)-пиперазин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 447
77 амид 4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)пиперазин-1-ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 500
78 этокси-амид 4-бром-5-[4-(3-фторбензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновой кислоты 527
79 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензоил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 498
80 4-бром-5-[4-(3-трифторметокси-бензоил)пиперазин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 514
81 4-бром-5-[4-(3-метокси-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 460
82 4-бром-5-[4-(2,5-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 499
83 4-бром-5-[4-{3,5-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 499
84 4-бром-5-[4-(2-метил-1 Н-бензоимидазол-4карбонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота 484
85 4-бром-5-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)пиперидин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 486
86 4-бром-5-[1-(3-хлор-бензил)-пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновая кислота 465
87 4-хлор-5-[4-(3-хлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 420
88 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 455
89 4-хлор-5-[4-(3-метокси-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 416
90 4-хлор-5-[4-(3-трифторметил-бензоил)-пиперазин-1ил!-бензофуран-2-карбоновая кислота 454
- 27 020454
91 4-хлор-5-[4-(3-трифторметокси-бензоил)-пиперазин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 470
92 4-хлор-5-[4-(2-метил-1Н-бензоимидазол-4карбонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота 440
93 5-(4-(1 Н-бензоимидазол-5-карбонил)-пиперазин-1 ил1-4-хлор-бензофуран-2-карбоновая кислота 426
94 4-хлор-5-(4-(2,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 441
95 4-хлор-5-[4-(3,5-диметокси-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 432
96 4-хлор-5-[4-(3-хлор-фенилметансульфонил)пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 470
97 5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 436
98 5-[4-(3-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 419
99 тре/л-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-метилбензофуран-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 361
100 трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-хлорбензофуран-5-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 396
101 /пре/п-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-карбоксибензофуран-5-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты 440
102 4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)[1,4]диазепан-1 -ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 515
103 4-хлор-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)[1,4]диазепан-1 -ил]-бензофурак-2-карбоновая кислота 470
104 4-хлор-5-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 442
105 4-бром-5-[1-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин4-иламино1-бензофуран-2-карбоновая кислота 515
106 {4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин- 1-ил1-бензофуран-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон 570
107 4-бром-5-(4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота (2-метоксиэтил)-амид 558
108 4-бром-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)пиперазин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 535
109 4-бром-5-[4-(2,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 485
110 5-(4-(1 Н-бензоимидазол-5-карбонил)-пиперазин-1 ил1-4-бром-бензофуран-2-карбоновая кислота 470
111 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 499
112 5-(4-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 434
113 5-(4-(2,5-дихпор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 434
114 5-(4-(3,5-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 434
115 4-метил-5-[4-(3-трифторметокси-бензоил)пиперазин-1 -ил!-бензофуран-2-карбоновая кислота 449
116 5-[4-(2-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 386
117 5-[4-(3-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 386
118 5-(4-(2,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 420
119 5-[4-(3-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 369
120 4-метил-5-[4-(3-трифторметил-бензил)-пиперазин-1ил!-бензофуран-2-карбоновая кислота 419
121 4-метил-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-пиперазин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 435
122 5-[4-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 436
123 5-(4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1ил1-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 470
124 5-[4-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперазин-1ил1-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 450
125 4-бром-5-[4-(2-хлор-6-фтор-бензил)-пиперазин-1ил!-бензофуран-2-карбоновая кислота 469
126 4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-фтор-бензил)-пиперазин-1ил!-бензофуран-2-карбоновая кислота 424
127 4-бром-5-[4-(3-хлор-фенилметансульфонил)пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 515
128 4-хлор-5-[1-(3-хлор-бензол сульфонил )-пиперидин-4иламино]-бензофуран-2-карбоновая кислота 470
129 4-бром-5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензофуран-2-карбоновая кислота 373
130 4-бром-5-[4-(3-хлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 452
131 4-бром-5-[4-(4-трифторметил-пиримидин-2-илокси)пиперидин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 487
132 4-бром-5-[4-(2-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин1 -ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 484
133 5-[4-(2-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 419
- 28 020454
134 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)пиперазин-1-ил!-бензофуран-2-карбоновая кислота 535
135 5-(4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1ил1-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 470
136 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)пиперазин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 491
137 4-бром-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)пиперазин-1-ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 535
138 5-(4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1ил1-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 470
139 4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)пиперазин-1-ил!-бензофуран-2-карбоновая кислота 491
140 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)пиперазин-1 -ил!-бензофуран-2-карбоновая кислота 491
141 4-бром-5-[4-(2,3-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 499
142 4-метил-5-[4-(3-трифторметил-бензоил)-пиперазин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 433
143 4-метил-5-[4-(2-метил-1 Н-бензоимидазол-4карбонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота 419
144 5-[4-(2-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 369
145 5-[4-(2-хлор-6-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 404
146 5-(4-(2,6-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 420
147 4-бром-5-[4-(3,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 485
148 5-(4-(3,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 420
149 4-хлор-5-[4-(3,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил(бензофуран-2-карбоновая кислота 441
150 5-(4-( 3-аллил-2-гидрокси-бензил)-пиперазин-1 -ил ]-4метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 408
151 5-(4-(2,3-диметокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 411
152 4-бром-5-[4-(5-хлор-тиофен-2-илметил)-липеразин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 457
153 4-метил-5-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 421
154 трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-цианобензофуран-5-ил)-пиперазин-1-карбоновая кислота 372
155 4-бром-5-(4-(4-хлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 452
156 4-бром-5-[4-(3-этокси-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 460
157 бензиламид 4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)пиперазин-1-ил1-бензофуран-2-карбоновой кислоты 590
158 5-(4-(3,5-дихлор-2-гидрокси-бензолсульфонил )пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 486
159 5-(4-бензо[1,3]диоксол-4-илметил-пиперазин-1-ил)4-бром-бензофуран-2-карбоновая кислота 460
160 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 485
161 4-бром-5-[4-(2,4-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 485
162 5-(4-(2-аллилокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновая кислота 472
163 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-фенокси)-пиперидин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 485
164 4-бром-5-[4-(4-трифторметил-фенокси)-пиперидин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 485
165 4-бром-5-{4-[циклопропанкарбонил-(2,4-дихлорфенил)-амино]-пиперидин-1-ил}-бензофуран-2карбоновая кислота 553
166 4-бром-5-(4-[(4-хлор-бензил)-циклопропанкарбонил- амино]-пиперидин-1-ил}-бензофуран-2-карбоновая кислота 533
167 5-(4-(3-(2,6-дихлор-фенил)-5-изопропил-изоксазол4-карбонил]-пиперазин-1-ил}-4-метил-бензофуран2-карбоновая кислота 543
168 4-бром-5-[4-(2-трифторметил-бензил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 484
169 5-[4-(3-аллилокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновая кислота 472
170 5-[4-(3-аллил-2-метокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 422
171 4-бром-5-[4-(3-трет-бутил-2-гидрокси-бензил)пиперазин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 488
172 4-метил-5-(4-нафталин-1 -илметил-пиперазин-1 -ил)бензофуран-2-карбоновая кислота 401
173 4-бром-5-(4-(2-гидрокси-нафталин-1-илметил)пиперазин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 482
174 4-бром-5-[4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)пиперазин-1 -ил!-бензофуран-2-карбоновая кислота 534
175 4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензолсульфонил)пиперазин-1 -ил!-бензофуран-2-карбоновая кислота 534
- 29 020454
176 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)- [1,4]диазепан-1 -ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 549
177 {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил>[1,4]диазепан-1 -ил]-бензофуран-2-ил}-морфолин-4ил-метанон 618
178 {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)- [1,4]диазепан-1-ил]-бензофуран-2-ил}-пиперидин-1- ил-метанон 616
179 {5-(4-(3,5-дихлор-2-гидрокси-бензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-ил}морфолин-4-ил-метанон 555
180 {4-бром-5-[4-(2-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин- 1-ил1-бензофуран-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон 553
181 {4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин1 -ил1-бензофуран-2-ил}-пипер идин-1 -ил-метанон 568
182 {4-бром-5-(4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)- пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-ил}-пиперидин-1-ил- метанон 602
183 {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)- пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-ил}-морфолин-4-ил- метанон 604
184 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоил)-[1,4]диазепан-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 513
185 5-[4-(3-аллил-2-гидрокси-бензил)-[1,4]диазепан-1 ил1-4-бром-бензофуран-2-карбоновая кислота 486
186 5-(4-(3,5-дихлор-2-гидрокси-бензил)-пиперазин-1ил1-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 436
187 4-метил-5-[4-(2,3,6-трихлор-бензил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 455
188 5-(4-(2,3-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 420
189 4-бром-5-{4-[4-бром-5-(4-фтор-2-метокси-фенил)-3метил-пиразол-1 -ил]-пиперидин-1 -ил}-бензофуран2-карбоновая кислота 608
190 4-бром-5-{4-[5-(4-фтор-2-метокси-фенил)-3-метилпиразол-1 -ил]-пипер идин-1 -ил}-бензофуран-2карбоновая кислота 529
191 4-бром-5-(4-{[(4-хлор-бензил)-циклопропилметиламино]’Метил}-пипер идин-1 -ил)-бензофуран-2карбоновая кислота 533
192 {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоил)-[1,4]диазепан-1 ил!-бензофуран-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон 582
193 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 455
194 4-хлор-5-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)- пиперидин-4-иламино]-бензофуран-2-карбоновая кислота 505
195 {4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)- пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-ил}-морфолин-4-ил- метанон 560
196 {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-ил}-(4-метилпиперазин-1 -ил)-метанон 617
197 (2-диметиламино-этил)-амид 4-бром-5-[4-(2,6дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты 605
198 4-хлор-5-[4-(2-гидрокси-бензил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота 388
199 {5-(4-(2,6-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-ил}-морфолин-4-ил-метанон 489
200 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)[1,4]диазепан-1 -ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 505
201 5-(4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1 ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 484
202 {5-(4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан- 1-ил]-4-метил-бензофуран-2-ил}-морфолин-4-ил- метанон 553
203 4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензол сульфонил)- [1,4]диазепан-1 -ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 505
204 {4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)- [1,4]диазепан-1-ил]-бензофуран-2-ил}-морфолин-4- ил-метанон 574
205 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)[1,4]диазепан-1 -ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 505
206 {4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)[1,4]диазепан-1 -ил]-бензофуран-2-ил}-морфолин-4ил-метанон 574
207 5-(4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1ил!-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 484
208 {5-(4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан- 1-ил]-4-метил-бензофуран-2-ил}-морфолин-4-ил- метанон 553
209 {4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)[1,4]диазепан-1 -ил]-бензофуран-2-ил}-морфолин-4ил-метанон 574
210 4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-гидрокси-бензил)-пиперазин-1ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 422
- 30 020454
211 4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-метокси-бензил)-пиперазин-1ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 436
212 4-хлор-5-[4-(3-этокси-2-гидрокси-бензил)-пиперазин1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 432
213 4-хлор-5-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензил)пиперазин-1-ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 474
214 5-{4-[3-(2,6-дихлор-фенил)-5-изопропил-изоксазол4-илметил]-пиперазин-1-ил}-4-метил-бензофуран-2карбоновая кислота 529
215 амид 5-(4-(2,6-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4метил-бензофуран-2-карбоновой кислоты 419
216 5-(4-(2,6-дихлор-бензил)-[1,41диазепан-1-ил]-4метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 434
217 {5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4- метил-бензофуран-2-ил}-(4-метил-пиперазин-1-ил)- метанон 516
218 {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоил)-[1,4]диазепан-1 ил1-бензофуран-2-ил}-пиперидин-1-ил-метанон 580
219 4-бром-5-[1-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперидин-4иламино1-бензофуран-2-карбоновая кислота 513
220 4-бром-5-[1-(2,3-дихлор-бензоил)-пиперидин-4иламино]-бензофуран-2-карбоновая кислота 513
221 4-хлор-5-[4-(2,3-дигидро-индол-1-ил)-пиперидин-1ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 398
222 5-(4-бензгидрил-пиперазин-1-ил)-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 427
223 4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфониламино)пиперидин-1 -ил1-бензофуран-2-карбоновая кислота 549
224 4-хлор-5-[4-(2-метил-5-тиофен-2-ил-2Н-пиразол-3илметил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота 457
225 5-((18,45)-5-(2,6-дихлор-бензолсульфонил )-2,5диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота 482
226 5-(4-(2,4-дихлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-1-ил ]4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота 448
Биологические опыты
Исследование захвата кофактора РХК-8КС-1.
Обычно в исследовании использовали рекомбинантный слитый белок глутатион-8-трансфераза (О8Т)-ядерный рецептор лиганд связывающий домен (ЬВБ) и синтетическую последовательность биотинилированного пептид, имеющего происхождение из домена, взаимодействующего с рецептором, коактиваторного пептида, такого как коактиватор стероидного рецептора 1 (8КС-1). ΟδΤ-ΣΒϋ метили с помощью хелата европия (донор) посредство меченого европием анти-ΟδΤ антитела, и ко-активаторный пептид метили с помощью аллофикоцианин-АРС (акцептор) посредством связи стерптавидин-биотин.
В присутствии агониста для ядерного рецептора пептид захватывается ΟδΤ-ΣΒϋ, непосредственно сближая европий и аллофикоцианин таким образом, что становится возможным перенос энергии от хелата европия на аллофикоцианин. При возбуждении комплекса светом при 340 нм энергия возбуждения, абсорбированная хелатом европия, передается на аллофикоцианиновый компонент с эмиссией при 665 нм. Если хелат европия не находится в непосредственной близости к аллофикоцианиновому компоненту, но передается незначительное количество энергии или энергия не передается и возбуждение хелата европия приводит к эмиссии при 615 нм. Таким образом, интенсивность света, излучаемого при 665 нм, предоставляет информацию о силе белок-белкового взаимодействия. Активность агониста ядерного рецептора можно определить путем измерения способности соединения связывать ядерный рецептор в этом тесте (ЕС50) и сравнения способности эталонного соединения при связывании его с идентичным ядерным рецептором.
Материалы
Синтетический биотинилированный пептид, на основании остатков 676-760 коактиватора 1 стероидного рецептора (δΚ£-1), как описано Ьаппопе, М.А. и др., Су1оше1ту 44:326-337 (2001): пептид синтезировали на заказ, биотинилировали на Ν-конце и С-конце, карбокси-подкисляли с помощью Еюйтодеп.
Стрептавидин, конъюгированный с διιτοΰ лц1111ДАтто(|)и1<опиа11и11 и Ьапсек На-Ш1024-мечепым антиΟδΤ антителом, получали от РегкшЕ1шег.
Черные планшеты на 384 лунок получали от Стешет.
Приготовление слитого белка рецептор фарнезоида X человека лиганд-связывающий домен - ΟδΤ (ΟδΤ-ЕХК ЬВЭ).
Кодирующую последовательность ЕХК-ЬВВ человека (аминокислоты 248-476) получали из СепЬапк под регистрационным номером ΝΜ_005123. Кодирующий участок ЕХК лиганд-связывающего домена клонировали в модифицированном рСЕХ4^ векторе, используя Са1е^ау ΤесЬηо1оду в соответствии с протоколом производителя, получая вектор рСЕX^е8ΐ-ΤЕV-ΕXΚ (248-476). СδΤ-ΕXΚ^Β^ слитый белок экспрессировали в Е. сой ВЬ21 при 18°С в течение 6 ч в 2ΤΥ среде путем индукции с 0,1 мМ изопропил-Ь-Э-тиогалактопиранозидом (1РТС-) при ОП 0,6.Т.
Клетки лизировали с помощью французского пресса и после центрифугирования супернатант очищали с помощью колонки с глутатион-сефарозой 4ЕЕ. ЕХК пул концентрировали и загружали на ко- 31 020454 лонку §црегбех 200 гель-фильтрации. Фракции, содержащие РХК, объединяли, концентрировали и хранили в аликвотах при -80°С.
Буфер для исследования: 5 мМ М§С12, 100 мМ КС1, 20 мМ Нерек, 10% глицерин, рН 7,5. Непосредственно перед использованием к буферу для исследования добавляли твердый ΌΤΤ до конечной концентрации 1 мМ.
Методы
Тестируемые соединения и контроли серийно разводили в ДМСО в 100 раз до конечной тестируемой концентрации. Затем это серийное разведение разводили 1:13,05 в буфере для исследования и 3 мкл разведенного продукта добавляли в 384 лунки для исследования.
Г отовили 2 смеси.
Белковую смесь: на лунку, 50 нг ΟδΤ-ΡΧΚΕΒΌ слитого белка в 10 мкл буфера для исследования +
11,44%В8А.
Пептидная смесь: на лунку, 40 нг §КС1 пептида, 80 нг стрептавидина конъюгированного с 8игеЫдА-Лллофикоцианином, 1 нг ЬапсеК Еи-\У1024-меченого анти-ΟδΤ антитела в 10 мкл буфера для исследования + 8,8% В8А.
Также готовили смесь без пептида (идентичная пептидной смеси, но в которой пептид заменяли водой) и для каждого соединения (каждой тестируемой концентрации) определяли уровень исходной флуоресценции для определения самофлуоресцирующих соединений.
В каждой лунке смешивали 10 мкл белковой смеси, 3 мкл соединения и 10 мкл пептидной смеси.
Планшеты инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и флуоресценцию измеряли в режиме с временным разрешением на приборе \Уа11ас/Регкт Е1тег У1с1ог2.
Обработка данных
Для каждой концентрации соединения рассчитывали соотношение флуоресцентного сигнала: Р665/Р615х1000. Отнимали фоновый контроль (без соединения, ДМСО).
Рассчитывали ЕС50 (далее в настоящей заявке обозначается как ЕС50 РХК 8КС-1), графически обрабатывая данные с помощью программного обеспечения ОгарБраб Рпкт4.
Исследование трансактивации
Это исследование на клетках использовали для идентификации соединений, для которых их связывания с РХК-БВЭ индуцирует трансактивацию репортерного гена.
Клетки кратковременно ко-трансфектировали экспрессионной плазмидой, где химерный ядерный рецептор, содержащий РХК лиганд-связывающий домен, слитый с Оа14 ДНК связывающим доменом, и репортерной плазмидой, где люциферазный ген находится под контролем индуцибельного промотора, содержащего пять Оа14 элементов ответа.
Обработка временно котрасфектированных клеток агонистом для РХК ядерного рецептора индуцирует конформационные изменения в химерном рецепторе, повышая его транскрипционную активность, что сопровождается повышением экспрессии репортерного гена (люциферазы), что определяется с помощью анализа люциферазы.
Материалы
Репортерную плазмиду конструировали путем помещения кДНК, кодирующей люциферазу светляка, непосредственно ниже в направлении трансляции от промотора тимидинкиназы вируса герпеса и 5кратного Оа14 ответного элемента.
Экспрессионную плазмиду конструировали путем помещения под контроль СМУ промотора Оа14 ДНК связывающего домена в рамке с РХК лигандсвязывающим доменом (регистрационный номер ОепЬаик ΝΜ_005123 основания 1086-1796).
Методы
СУ-1 С1опе 5 клетки (фибробласты клеток африканской зеленой обезьянки) культивировали в ЭМЕМ О1и(атах среде, содержащей 10% РВ§ при 37°С в атмосфере 95% СО2: 5% О2. Клетки высевали в планшеты на 96 лунок при плотности 20 тыс. клеток/лунку и трансфектировали с помощью Оа14РХКБВЭ химерной плазмиды и плазмиды с люциферазным репортером. Трансфекцию осуществляли, используя липофектаминовый реагент (1пуБгодеп) в соответствии с протоколом и используя 5 нг Оа14РХКБВЭ химерной плазмиды для 150 нг люциферазной репортерной плазмиды в объеме 60 мкл на лунку. Через 4 ч после трансфекции среду заменяли на 100 мкл свежей культуральной среды. Через 24 ч после трансфекции осуществляли путем непосредственного добавления в лунки 100 мкл тестируемого соединения в культуральной среде (максимально 2% ДМСО).
После инкубирования клеток в течение 24 ч с соединениями среду отбирали, клетки промывали один раз с помощью 200 мкл РВ§ и к лизированным клеткам добавляли 100 мкл 8(еайу-О1о ЬисБегаке Аккау 8у8(ет (Рготеда, Е2510) и инициировали люциферазную реакцию. После инкубирования в темноте при комнатной температуры в течение 20 мин определяли люминесценцию в качестве показателя люциферазной активности, используя Ьитшоксап (Регкш Е1тег).
Обработка данных
Транскрипционную активацию в присутствии тестируемого соединения выражали в кратности изменения люминесценции по сравнению с клетками, который инкубировали без тестируемых соединений
- 32 020454 (ДМСО контроль). Рассчитывали ЕС50 значение (далее в настоящей заявке обозначается как ЕС50 ΡXΚ ТА), представляя данные графически с помощью программного обеспечения ОгарБраб Ρπ5ΐη4.
Результаты
Соединения в соответствии с изобретением обладают активностью по меньшей мере в одном из вышеописанных исследований (ЕС50 8КС-1, ЕС50 ТА), в особенности ЕС50 в диапазоне 10 нМ - 10 мкМ.
Пример ЕС50 РХК 5ПС-1 (мкМ) ЕС50 РХР ТА (мкМ)
165 0,106 н.Д.
135 0,015 1,95
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, включающей трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-этоксикарбонилбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-карбоксибензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3 -трифторметилбензил)пиперазин-1 -ил] бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 4-бром-5-[4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1 -ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,
    5-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-бром-5-[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3 -фторбензолсульфонил)пиперазин-1 -ил] бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, трет-бутиловый эфир 4-(2-карбоксибензофуран-5-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 2-[4-(4-бром-2-карбоксибензофуран-5 -ил)пиперазин-1 -карбонил] пирролидин1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-(4-хлор-2-этоксикарбонилбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-хлорбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты,
    4- бром-5-[4-(3 -трифторметилбензил)пиперазин-1 -ил] бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(пирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(адамантан-1-карбонил)пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-хлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- (4-бензоилпиперазин-1-ил)-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, амид 5-[4-(3,5-дифторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, 4-бром-5-[4-(3-трифторметилбензилокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-хлорбензилокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-бром-5-[4-(2-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, амид 4-бром-5-[4-(3 -трифторметилбензил)пиперазин-1 -ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 5-[4-(3-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 4-бром-5-[4-(3 -трифторметоксибензил)пиперазин-1 -ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, 4-бром-5-[4-(3-цианобензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-(4-трет-бутилкарбамоилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, амид 4-бром-5-[4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 4-бром-5-[4-(3,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты, амид 4-бром-5-[4-(3,5-дифторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,
    - 33 020454
    4-бром-5-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-феноксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(3,5-диметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(3-аллил-2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-ил)-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-(4-трет-бутилкарбамоилпиперидин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-трифторметилбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- хлор-5-[4-(3 -трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(3 -карбоксибензил)пиперазин-1 -ил] -4-хлорбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3 -хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(4-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-хлор-5 - [4-(3,5 -дихлорбензоил)пиперазин-1 -ил] бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-цианобензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты амид 4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, этоксиамид 4-бром-5-[4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,
    4-бром-5-[4-(3-трифторметилбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-метоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-метил-1Н-бензоимидазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-бром-5-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-бром-5-[1-(3-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-хлор-5-[4-(3 -хлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-метоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-хлор-5-[4-(3 -трифторметилбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3-трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоту,
    4- хлор-5-[4-(2-метил-1Н-бензоимидазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)пиперазин-1-ил]-4-хлорбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(3,5-диметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- хлор-5-[4-(3-хлорфенилметансульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-метилбензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-хлорбензофуран-5-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-карбоксибензофуран-5-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, 4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-бром-5-[1-(3-хлорбензолсульфонил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4-ил-метанон,
    - 34 020454 (2-метоксиэтил)амид 4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2карбоновой кислоты,
    4-бром-5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(2,5-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(2,6-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(2,6-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(2,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3,5-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- метил-5-[4-(3-трифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(2-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5-[4-(3 -хлорбензил)пиперазин-1 -ил] -4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(2,5-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-метил-5-[4-(3-трифторметилбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- метил-5-[4-(3-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(3-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3-хлорфенилметансульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-хлорфенилметансульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[1-(3-хлорбензолсульфонил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-бром-5-[4-(3-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-трифторметилпиримидин-2-илокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоту, 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2,3-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-метил-5-[4-(3-трифторметилбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- метил-5-[4-(2-метил-1Н-бензоимидазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(2-фторбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(3,5-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(3,5-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- хлор-5 - [4-(3,5 -дихлорбензил)пиперазин-1 -ил] бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(3-аллил-2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(2,3-диметоксибензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(5-хлортиофен-2-илметил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-метил-5-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, трет-бутиловый эфир 4-(2-карбокси-4-цианобензофуран-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, 4-бром-5-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(3-этоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, бензиламид 4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновой кислоты,
    5- [4-(3,5-дихлор-2-гидроксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5-(4-бензо[1,3]диоксол-4-илметилпиперазин-1-ил)-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(2,4-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(2-аллилоксибензил)пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту,
    - 35 020454
    4-бром-5-[4-(3-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(4-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-{4-[циклопропанкарбонил-(2,4-дихлорфенил)амино]пиперидин-1-ил}бензофуран-2карбоновую кислоту,
    4- бром-5-{4-[(4-хлорбензил)циклопропанкарбониламино]пиперидин-1-ил}бензофуран-2карбоновую кислоту,
    5- {4-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-изопропилизоксазол-4-карбонил]пиперазин-1-ил}-4-метилбензофуран2-карбоновую кислоту,
    4- бром-5-[4-(2-трифторметилбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(3-аллилоксибензил)пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3-аллил-2-метоксибензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-трет-бутил-2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-метил-5-(4-нафталин-1-илметилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-гидроксинафталин-1-илметил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(3-трифторметилбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4-илметанон, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}пиперидин-1-илметанон, {5-[4-(3,5-дихлор-2-гидроксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2ил}мор фолин-4 -илметанон, {4-бром-5-[4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}-морфолин-4-илметанон, {4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}-пиперидин-1-илметанон, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}пиперидин-1 илметанон, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон,
    4- бром-5-[4-(2,6-дихлорбензоил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(3-аллил-2-гидроксибензил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновую кислоту, 5-[4-(3,5-дихлор-2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- метил-5-[4-(2,3,6-трихлорбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(2,3-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-бром-5 -{ 4-[4-бром-5 -(4 -фтор-2-метоксифенил) -3 -метилпиразол-1 -ил] -пиперидин-1 ил}бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-бром-5-{4-[5-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-метилпиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}бензофуран-2карбоновую кислоту,
    4-бром-5-(4-{[(4-хлорбензил)циклопропилметиламино]метил}пиперидин-1-ил)бензофуран-2карбоновую кислоту, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензоил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4-илметанон, 4-хлор-5-[4-(2,6-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, 4-хлор-5-[1-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {4-хлор-5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-ил}-(4-метилпиперазин-1ил)метанон, (2-диметиламиноэтил)амид 4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]бензофуран2-карбоновой кислоты,
    4-хлор-5-[4-(2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-ил}морфолин-4-илметанон,
    4- хлор-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- [4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1 -ил] -4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, {5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метилбензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон,
    4-хлор-5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {4-хлор-5-[4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон,
    4- хлор-5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, {4-хлор-5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон,
    5- [4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
    - 36 020454 {5-[4-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метилбензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон, {4-хлор-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}морфолин-4илметанон,
    4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-метоксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-хлор-5-[4-(3-этокси-2-гидроксибензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- хлор-5-[4-(2-хлор-3-трифторметилбензил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    5- {4-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-изопропилизоксазол-4-илметил]пиперазин-1-ил}-4-метилбензофуран2-карбоновую кислоту, амид 5-[4-(2,6-дихлорбензил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    5-[4-(2,6-дихлорбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, {5-[4-(2,6-дихлорбензил)-[1,4]диазепан-1 -ил] -4-метилбензофуран-2-ил}-(4-метилпиперазин-1 ил)метанон, {4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензоил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-ил}пиперидин-1-илметанон,
    4-бром-5-[1-(2,6-дихлорбензоил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-бром-5-[1-(2,3-дихлорбензоил)пиперидин-4-иламино]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- хлор-5-[4-(2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту, трет-бутиловый эфир 4-[2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,
    5- (4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфониламино)пиперидин-1-ил]бензофуран-2-карбоновую кислоту,
    4- хлор-5-[4-(2-метил-5-тиофен-2-ил-2Н-пиразол-3-илметил)пиперазин-1-ил]бензофуран-2карбоновую кислоту,
    5- [(18,48)-5-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-метилбензофуран-2карбоновую кислоту,
    5-[4-(2,4-дихлорфенилкарбамоил)пиперидин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, и его стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
  3. 3. Применение соединения по п.1 для лечения заболеваний или нарушений, которые модулируются
    РХК.
  4. 4. Применение соединения по п.1 для лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, связанного с активностью рецептора РХК, включая гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, липодистрофию, холестаз/фиброз, холестериновую желчно-каменную болезнь, желудочно-кишечное заболевание или состояние, гипергликемию, сахарный диабет, диабет 2 типа, резистентность к инсулину, отсутствие метаболической пластичности, нефропатию, заболевания печени, атеросклероз, злокачественное новообразование, воспалительные нарушения, ожирение, остеопороз, старение кожи, нарушения регуляции роста волос и пигментации, болезнь Паркинсона и/или болезнь Альцгеймера.
EA201001647A 2008-04-18 2009-03-30 Производные бензофурана в качестве fxr модуляторов EA020454B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08300183A EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2008-04-18 Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
PCT/EP2009/002297 WO2009127321A1 (en) 2008-04-18 2009-03-30 Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as fxr modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001647A1 EA201001647A1 (ru) 2011-06-30
EA020454B1 true EA020454B1 (ru) 2014-11-28

Family

ID=39769187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001647A EA020454B1 (ru) 2008-04-18 2009-03-30 Производные бензофурана в качестве fxr модуляторов

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8575161B2 (ru)
EP (2) EP2110374A1 (ru)
JP (2) JP5616326B2 (ru)
KR (1) KR101662853B1 (ru)
CN (1) CN101990535B (ru)
AR (1) AR071207A1 (ru)
AU (1) AU2009238015B2 (ru)
BR (1) BRPI0911243B8 (ru)
CA (1) CA2721591C (ru)
CO (1) CO6311099A2 (ru)
CY (1) CY1116333T1 (ru)
DK (1) DK2262785T3 (ru)
EA (1) EA020454B1 (ru)
EC (1) ECSP10010615A (ru)
ES (1) ES2531006T3 (ru)
HK (1) HK1155741A1 (ru)
HR (1) HRP20150319T1 (ru)
IL (1) IL208322A (ru)
MX (1) MX2010011292A (ru)
MY (1) MY156530A (ru)
NZ (1) NZ589327A (ru)
PL (1) PL2262785T3 (ru)
PT (1) PT2262785E (ru)
SI (1) SI2262785T1 (ru)
UA (1) UA104140C2 (ru)
WO (1) WO2009127321A1 (ru)
ZA (1) ZA201008243B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3205644A1 (en) 2005-12-29 2017-08-16 Celtaxsys Inc. Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
UY32481A (es) * 2009-03-10 2010-09-30 Takeda Pharmaceutical Derivados de benzofurano
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8729084B2 (en) 2010-05-06 2014-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators
BR112012028445A2 (pt) 2010-05-06 2016-07-19 Bristol Myers Squibb Co compostos de heteroarila bicíclica como moduladores de gpr119
TW201204733A (en) 2010-06-25 2012-02-01 Kowa Co Novel condensed pyridine or condensed pyrimidine derivative, and medicinal agent comprising same
CA2822357A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
WO2014006637A2 (en) * 2012-07-02 2014-01-09 Symed Labs Limited Improved process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives
CN102993186B (zh) * 2012-12-20 2015-11-18 北京海步国际医药科技发展有限公司 一种新型的哌嗪衍生物
RU2686101C2 (ru) 2013-03-12 2019-04-24 Селтакссис, Инк. Способы ингибирования лейкотриен- а4-гидролазы
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
EP2968265A4 (en) 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
EP2970309A4 (en) 2013-03-14 2016-11-09 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF LEUCOTRIENE A4 HYDROLASE
EP3711762A1 (en) 2013-09-11 2020-09-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A farnesoid x receptor agonsits foruse and pharmaceutical compositions for the treatment of chronic hepatitis b virus infection
PE20180027A1 (es) 2015-02-06 2018-01-09 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas para terapia combinada
EP3277286B1 (en) 2015-03-31 2021-04-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10894054B2 (en) 2015-04-07 2021-01-19 Intercept Pharmaceuticals, Inc. FXR agonist compositions for combination therapy
CN104926804B (zh) * 2015-06-04 2019-01-25 天津渤海职业技术学院 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
PT3730487T (pt) 2016-06-13 2022-07-22 Gilead Sciences Inc Derivados de azetidina como moduladores de fxr (nr1h4)
CN109906223A (zh) 2016-10-04 2019-06-18 英安塔制药有限公司 异噁唑类似物作为fxr激动剂及其使用方法
CN108017636A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
US20180280394A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
US20210085662A1 (en) 2017-03-30 2021-03-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reducing persistence and expression of episomal viruses
EP3801559A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 Celltaxis, LLC METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE
CA3124702A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
CA3129949C (en) 2019-02-19 2024-04-30 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
BR112021024109A2 (pt) 2019-05-30 2022-03-22 Intercept Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas compreendendo um agonista fxr e um fibrato para uso no tratamento de doença hepática colestática
MX2022000742A (es) 2019-07-18 2022-02-14 Enyo Pharma Metodo para disminuir los efectos adversos del interferon.
MX2022008062A (es) 2020-01-15 2022-07-27 Inst Nat Sante Rech Med Uso del agonista fxr para el tratamiento de una infeccion por el virus de la hepatitis d.
AU2022208190A1 (en) * 2021-01-14 2023-07-06 Enyo Pharma Method for treating chronic kidney diseases
JP2024502673A (ja) 2021-01-14 2024-01-22 ウエヌイグレックオ・ファーマ Ｈｂｖ感染の処置のためのｆｘｒアゴニストとｉｆｎの相乗効果
AU2022256650A1 (en) * 2021-04-16 2023-12-07 Beijing Best Pathway Management Consulting Center (Limited Partnership) Fxr regulator, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and use thereof
TW202308629A (zh) 2021-04-28 2023-03-01 法商Ｅｎｙｏ製藥公司 使用fxr激動劑作為組合治療以增強tlr3激動劑之療效
CN113214200B (zh) * 2021-05-26 2022-03-29 神隆医药（常熟）有限公司 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法
JP2024529298A (ja) 2021-07-09 2024-08-06 プレキシウム インコーポレイテッド Ｉｋｚｆ２を調節するアリール化合物及び医薬組成物
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
CN118742306A (zh) * 2022-01-17 2024-10-01 和博医药有限公司 苯并噻唑-哌嗪基-噁唑化合物的固体形式及其使用方法
WO2024032530A1 (zh) * 2022-08-11 2024-02-15 江苏恩华药业股份有限公司 芳杂环并环己烷基氨基烷基哌啶衍生物、制备方法及其用途
CN117430574B (zh) * 2023-12-20 2024-03-22 潍坊医学院 一种苯并呋喃衍生物及其制备方法、用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4259338A (en) * 1978-06-22 1981-03-31 Ciba-Geigy Corporation Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
DE19932314A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
US20030125558A1 (en) * 1999-12-04 2003-07-03 Andreas Bathe Method for producing 5-(1-piperazinyl) -benzofuran-2-carboxamide by transition metal-catalyzed amination
WO2004113326A1 (de) * 2003-06-16 2004-12-29 Merck Patent Gmbh Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren
WO2004113325A1 (de) * 2003-06-16 2004-12-29 Merck Patent Gmbh Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
CA2127817C (en) * 1993-07-13 2007-07-03 Hitoshi Tsugaya Tobacco filters and method of producing the same
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
DE19514567A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Benzofurane
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
AU5928898A (en) 1997-01-24 1998-08-18 Regents Of The University Of California, The Use of fxr, pparalpha and lxralpha activators to restore barrier function, promote epidermal differentiation and inhibit proliferation
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP2003514508A (ja) 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
WO1999002499A1 (fr) 1997-07-11 1999-01-21 Japan Tobacco Inc. Composes quinoline et utilisations de ceux-ci en medecine
CA2334551A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
WO2000042026A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
US6071955A (en) 1999-02-25 2000-06-06 The Regents Of The University Of California FXR, PPARA and LXRA activators to treat acne/acneiform conditions
DE60012721T4 (de) 1999-03-29 2010-09-09 Uutech Ltd., Coleraine Analoge des magensaft inhibierenden peptides und ihre verwendung für die behandlung von diabetes
EP1165519A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
EP1183229B1 (en) 1999-05-17 2005-10-26 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU766191B2 (en) 1999-06-04 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
EP1192182B1 (en) 1999-09-28 2008-06-04 Bayer Corporation Pituitary adenylate cyclase activating peptide (pacap) receptor 3 (r3) agonists and their pharmacological methods of use
US6458790B2 (en) 2000-03-23 2002-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
AU4928101A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2001082917A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Treatment of hypertriglyceridemia and other conditions using lxr modulators
US7034039B2 (en) 2001-02-02 2006-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
EP1383501B1 (en) 2001-02-28 2007-04-04 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
DE10112151A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide
AR033046A1 (es) 2001-03-22 2003-12-03 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1, composicion farmaceutica y metodos de preparacion
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1406622B1 (en) 2001-06-20 2006-02-22 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
CA2450579A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003000025A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Champion Microelectronic Corp. Current inrush limiting and bleed resistor current inhibiting in a switching power converter
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
CN1471538A (zh) 2001-06-27 2004-01-28 前体生物药物股份有限公司 用于竞争性调节二肽基肽酶iv催化的肽结构
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE60225556D1 (de) 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
KR20020082826A (ko) * 2002-10-12 2002-10-31 박선희 한약재를 이용한 기능성피자의 제조방법
AU2006325815B2 (en) 2005-12-15 2012-07-05 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
AU2006326135A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4259338A (en) * 1978-06-22 1981-03-31 Ciba-Geigy Corporation Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
DE19932314A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
US20030125558A1 (en) * 1999-12-04 2003-07-03 Andreas Bathe Method for producing 5-(1-piperazinyl) -benzofuran-2-carboxamide by transition metal-catalyzed amination
WO2004113326A1 (de) * 2003-06-16 2004-12-29 Merck Patent Gmbh Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren
WO2004113325A1 (de) * 2003-06-16 2004-12-29 Merck Patent Gmbh Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PELLICCIARI R. ET AL.: "Famesoid X receptor: from structure to potential clinical applications" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 48, no. 17, 25 August 2005 (2005-08-25), pages 5383-5403, XP002430665 ISSN: 0022-2623 pages 5388-9 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL208322A0 (en) 2010-12-30
CA2721591C (en) 2016-08-09
AU2009238015A1 (en) 2009-10-22
NZ589327A (en) 2012-06-29
CO6311099A2 (es) 2011-08-22
ECSP10010615A (es) 2010-12-30
EP2262785B1 (en) 2015-01-14
EP2262785A1 (en) 2010-12-22
ES2531006T3 (es) 2015-03-09
MY156530A (en) 2016-02-26
US8575161B2 (en) 2013-11-05
US20110105475A1 (en) 2011-05-05
CN101990535A (zh) 2011-03-23
CA2721591A1 (en) 2009-10-22
EP2110374A1 (en) 2009-10-21
DK2262785T3 (en) 2015-02-16
WO2009127321A1 (en) 2009-10-22
KR20110002478A (ko) 2011-01-07
BRPI0911243A2 (pt) 2015-10-06
HRP20150319T1 (hr) 2015-06-19
PT2262785E (pt) 2015-04-29
CY1116333T1 (el) 2017-02-08
JP2011516589A (ja) 2011-05-26
IL208322A (en) 2016-02-29
BRPI0911243B1 (pt) 2019-10-08
JP2014237676A (ja) 2014-12-18
UA104140C2 (en) 2014-01-10
JP5616326B2 (ja) 2014-10-29
HK1155741A1 (en) 2012-05-25
BRPI0911243B8 (pt) 2021-05-25
ZA201008243B (en) 2012-04-25
EA201001647A1 (ru) 2011-06-30
KR101662853B1 (ko) 2016-10-05
JP5997730B2 (ja) 2016-09-28
PL2262785T3 (pl) 2015-04-30
SI2262785T1 (sl) 2015-05-29
AR071207A1 (es) 2010-06-02
AU2009238015B2 (en) 2013-09-12
MX2010011292A (es) 2010-11-10
CN101990535B (zh) 2013-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020454B1 (ru) Производные бензофурана в качестве fxr модуляторов
JP5425911B2 (ja) 脂質異常症及び関連疾患に対するｆｘｒモジュレーターとしての２，３−置換インダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール
TWI360541B (en) Novel compounds
JP3643107B2 (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体
ES2362214T3 (es) Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).
EP2753327A2 (en) Amido compounds as ror-gamma-tmodulators and uses thereof
AU2006236622B2 (en) Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
EA015516B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1
WO2014075575A1 (zh) 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201020234A (en) 3-amino-indazole or 3-amino-4,5,6,7-tetrahydro-indazole derivatives
JP5530445B2 (ja) 新規ベンゾイミダゾール誘導体
EA017170B1 (ru) Модуляторы рецептора св1
US6713473B1 (en) Tricyclic compounds
KR20100043096A (ko) 신규 피페라진 아마이드 유도체
MX2011008578A (es) Derivados de 3-benzofuranilindol-2-ona sustituidos en posicion 3, su preparacion y su uso en terapeutica.
RU2568119C2 (ru) Циклопентил- и циклогептилпиразолы в качестве модуляторов fxr
WO2014117292A1 (zh) 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP2005170933A (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドからなる医薬
BRPI0812185B1 (pt) Novos compostos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM