JP5616326B2 - Ｆｘｒのモジュレーターとしてのベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents

Ｆｘｒのモジュレーターとしてのベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、化学的組成物、その製造方法およびその組成物の使用に関する。特に、本発明は式（Ｉ）：
の化合物の組成物、ならびにＦＸＲ受容体活性をモジュレートするための、および受容体の活性に関する疾患または障害（高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィー、胆汁うっ滞／線維症、コレステロール胆石症、胃腸の疾患および症状、高血糖症、真性糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、代謝の硬直性、腎症、肝疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、炎症性疾患、肥満症、骨粗しょう症、皮膚老化、発毛調節および色素異常症、パーキンソン病および／またはアルツハイマー病を含むが、これらに限定されない）の一つ以上の症状の処置、予防、回復のための、それらの使用に関する。
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲα、ＮＲ１Ｈ４）は、リガンド活性化転写因子の核内ホルモン受容体のスーパーファミリーのメンバーであり、１９９５年にクローン化された（Forman B.M. et al., Cell, 1995, 81, 687-693; Seol W. et al., Mol. Endocrinol., 1995, 9, 72-85）。
ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓、副腎、白色脂肪組織において高発現し、インビトロにおける脂肪細胞分化の間に誘導される（Cariou B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049）。
ＦＸＲは、保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびＣ−末端のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含有する。ファルネソイドＸ受容体−ＲＸＲヘテロダイマーは、最高の親和性をもって逆方向反復−１（ＩＲ−１）応答エレメントへと結合し、ここで、コンセンサスの受容体結合ヘキサマーは、１個のヌクレオチドにより隔てられている。ファルネソイドＸ受容体は、相互関係にあるプロセスの一部であり、その受容体は胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）によって活性化し（例として、Makishima M. et al., Science, 1999, 284, 1362-1365; Parks D.J. et al., Science, 1999, 284, 1365-1368; Wang H. et al., Mol. Cell., 1999, 3, 543-553を参照のこと）、これはコレステロール異化を抑制することとなる。Urizar N.L. et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 39313-39317も参照のこと。ヒトおよびマウスにおける単一のＦＸＲα遺伝子は、４つのＦＸＲのアイソフォーム（ＦＸＲα１、ＦＸＲα２、ＦＸＲα３、およびＦＸＲα４）をコードする。それらは、Ｎ−末端において、およびヒンジ領域上の４つのアミノ酸の挿入／欠失において相違する。多くの標的遺伝子はアイソフォーム依存的な様式で調節される。
第二のＦＸＲ遺伝子であるＦＸＲβ（ＮＲ１Ｈ５）は、げっ歯類、イヌおよびニワトリにおいては同定されているが、霊長類およびヒトにおいては偽遺伝子である（Otte K. et al., Mol. Cell. Biol., 2003, 23, 864-872）。ＦＸＲβはラノステロールセンサーであり、その生理学的機能はいまだ不明である。
ＦＸＲは、様々な生物学的なプロセスを調節する。この核内受容体は、細胞内の胆汁酸「センサー」であり、その主要な生物学的役割は、胆汁酸（ＢＡ）の過負荷による悪影響から肝臓細胞を保護することである。腸は、同定された最初のＦＸＲ標的遺伝子を発現する組織である。実際、ＩＢＡＢ−Ｐは腸細胞で発現し、胆汁酸に結合することによって、細胞内のＢＡ遊離濃度を制限するので、それらの毒性を制限することとなる（Makishima M et al.., Science, 1999, 284, 1362-1365）。ＦＸＲは肝臓で高発現し、ＢＡ合成、代謝および輸送に関与する鍵となる遺伝子（ヒトにおけるＣＹＰ７Ａ１、ＵＧＴ２Ｂ４、ＢＳＥＰ、ＭＤＲ３、ＭＲＰ２、ＡＳＢＴ、ＮＴＣＰ、ＯＳＴαおよびＯＳＴβを含む）を調節する。ＦＸＲ活性化の１つの効果は、ＣＹＰ７Ａ１の下方制御であり、したがって胆汁酸合成の下方制御である；これはＳＨＰ（短いヘテロダイマーパートナー）を誘導することによって達成され、それは次いでＣＹＰ７Ａ１の転写を抑制する（Claudel T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 2020-2031）。
これら遺伝子の変化した発現または機能不全は、胆汁うっ滞性肝疾患の患者において報告がなされている。胆汁うっ滞の期間のＦＸＲモジュレーターの保護的役割が、様々な胆汁うっ滞動物モデルにおけるいくつかの研究によって想定されている（Liu Y. et al., J. Clin. Invest., 2003, 112, 1678-1687）。６−ＥＣＤＣＡは、胆汁流の機能障害を完全に逆転させ、細胞傷害性リトコール酸が引き起こす肝臓細胞傷害から肝細胞を保護することが分かった（Pelliciari R. et al., J. Med. Chem., 2003, 45, 3569-3572）。
胆汁酸の腸肝循環プロセスもまた、血清コレステロールのホメオスタシスの主要な制御因子である。肝臓におけるコレステロールからの生合成後、脂肪および脂溶性のビタミンの消化および吸収を助けるため、ＢＡが胆汁と共に小腸内腔へと分泌される。異なるＢＡの比率は、胆汁酸プールの親水性およびそのコレステロール可溶化能を決定付ける。ＦＸＲ活性は、プールの親水性を増大することで、コレステロールの腸管内可溶化を減少し、効果的にその吸収を阻止する。吸収の減少は、血漿中コレステロール濃度の低下をもたらすと予想されるだろう。実際に、エゼチミブなどのコレステロール吸収の直接阻害剤は、血漿中コレステロールを減少させるので、この仮説を支持するいくつかの証拠を提供する。しかしながら、エゼチミブの効果は限られており、これはコレステロールの枯渇を補おうとする細胞でのコレステロール合成のフィードバック上方制御が原因と思われる。最近のデータは、ＦＸＲが、ＨＭＧＣｏＡリダクターゼの発現を、ＳＨＰおよびＬＲＨ１を含む経路を介して直接的に抑制することで、一部、この効果に対抗することを示している（Datta S et al., J. Biol. Chem, 2006, 281, 807-812）。また、Hubbert MLらは、ＦＸＲが、ラノステロール１４アルファ−デメチラーゼを抑制する肝臓Ｉｎｓｉｇ−２の発現を誘導し、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼのタンパク質濃度を低減させると報告した(Hubbert M et al., Mol Endocrinol, 2007, 21, 1359-1369)。
冠動脈疾患を有する多くの患者は、アテローム生成的ＬＤＬの高い血漿中濃度を有する。ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤（スタチン）は、ＬＤＬ−Ｃ濃度を正常化するのに効果的であるが、脳卒中および心筋梗塞などの心血管イベントのリスクはおよそ３０％だけ低減する。アテローム生成的ＬＤＬ、ならびに高い血漿中トリグリセリド濃度および低いＨＤＬ−ｃ濃度などの他の脂質危険因子の、さらなる低下を標的とする追加治療が必要である。
したがって、ＦＸＲは、身体からのコレステロール除去を促進させるようにモジュレート可能である潜在的な治療標的を構成する。
その後の研究では、ＦＸＲが、リポタンパク質代謝の特定の側面を制御する一組の遺伝子も調節することを実証した。Sinalらは、ＦＸＲが血漿中の脂質濃度を制御することを最初に提案した（Sinal CJ et al., Cell, 2000, 102, 731-44）。より最近では、ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスの処置に使用した場合、ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４は、血漿ＴＧを顕著に低減した（Zhang Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011）。ＦＸＲ活性は、いくつかの経路を介してＴＧ代謝に影響を与える。ＴＧの低減に関与するいくつかのメカニズムには、転写因子ステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃαの下方制御（Pineda-Torra I. et al., Mol. Endocrinol., 2005, 17, 259-272）、ａｐｏＣ−ＩＩＩの下方制御（Claudel T. et al., Gastroenterology, 2003, 125, 544-555）、ａｐｏＣ−ＩＩの上方制御（Kast H.R. et al., Mol. Endocrinol., 2001, 15, 1720-1728）、およびシンデカン−１およびＶＬＤＬ受容体の上方制御が含まれる。脂肪酸酸化を増大することは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ４）の上方制御による、血漿中トリグリセリド濃度のＦＸＲ介在性低減のためのもう１つの手段を意味する（Savkur R.S. et al., Biochem Biophys. Res. Commun., 2005, 329, 391-6）。
さらに、Edwards P.A.らの研究（J. Lipid Res, 2002, 1, 2-12）は、ＦＸＲが、脂肪酸およびトリグリセリド合成、ならびにリポタンパク質代謝に関与するいくつかの遺伝子の転写を変化させることを示した。これらの遺伝子には、リン脂質輸送タンパク質（ＰＬＴＰ）、シンデカン−１（ＳＤＣ−１）および超低密度リポタンパク質受容体（ＶＬＤＬＲ）が含まれる（Urizar N.L. et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 39313-39317; Anisfeld A.M. et al., J. Biol. Chem., 2003, 278, 20420-20428; Sirvent A. et al., FEBS Lett., 2004, 566, 173-177）。最近では、新しいＦＸＲモジュレーター化合物が、正常および高脂血症動物モデルにおける血漿中トリグリセリド濃度およびコレステロール濃度の両方を低減する能力を示している（例として、国際特許出願公開番号第ＷＯ２００７／０７０７９６号を参照のこと）。
したがって、ＦＸＲ活性をモジュレートする化合物は、血漿中コレステロールおよびトリグリセリドを現行の治療法より低下させることにおいて優れた治療有効性を示し得る。
ＦＸＲ活性は、炎症誘発性酵素ｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２を下方制御、ならびに血管平滑筋細胞遊走の遊走を下方制御するとも記載されている（Li YTY et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, 27, 2606-2611）。このＦＸＲアゴニストの、アテローム性動脈硬化プラークの安定性における保護作用は、糖尿病性腎症における炎症の治療においても、価値ある関心の対象であり得る。
興味深い結果が、ランダム化した二重盲検交差試験において、胆汁酸封鎖剤（sequestant）と共に得られている。コレスチラミンの投与は、２型糖尿病および脂質異常症を有する患者における血糖コントロールを改善した（Garg A et al., Ann Intern Med, 1994, 121, 416-422）。最近のいくつかの研究は、ＦＸＲがグルコース代謝における役割を担っていることを実証してきた。ＧＷ４０６４またはコール酸で処置したマウス、あるいはＦＸＲ−ＶＰ１６融合タンパク質アデノウイルスに感染後のマウスでは、３つの糖尿病モデル（ｄｂ／ｄｂ、ｏｂ／ｏｂおよびＫＫ−Ａ（ｙ）マウス）において、血漿中グルコース濃度の顕著な減少および改善したインスリン感受性をみせる結果となった（Cariou B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 281, 11039-11049; Zhang Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011; Ma K. et al., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1102-1109）。これらのデータと一貫して、Ｆｘｒマウスは、損なわれたグルコース耐性およびインスリン抵抗性を示す（Cariou B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049）。ラット初代培養肝細胞においては、ＦＸＲ発現は、グルコースによっても刺激され、インスリンによって抑制される（Duran-Sandoval D. et al., Diabetes, 2004, 53, 890-898）。ＧＷ４０６４処置は、糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）およびグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）発現を低減させるが、ＧＷ４０６４はＰＥＰＣＫ発現を誘導し、インビトロで初代培養肝細胞におけるグルコース排出を増大させる（Stayrook K.R. et al., Endocrinology, 2005, 146, 984-991）。
２型糖尿病の場合、網膜症（眼内の血管損傷による視覚障害または失明）；神経症（神経系の血管損傷による神経の損傷および足の問題）；および腎症（腎臓内の血管損傷による腎臓疾患）、高血圧症、脳血管疾患ならびに冠動脈心疾患を含む、微小血管および大血管の疾患についての増大したリスクのため、上昇した血中グルコース自体が、増大したおよび若年の死亡率に関連する。したがって、グルコース恒常性の制御は、糖尿病の処置にとって重要なアプローチである。このようなことから、ＦＸＲモジュレーターが、インスリン非感受性または抵抗性の１または２以上の症状の処置、予防、または回復にとって、あるいは高血糖症の合併症の治療にとって、有用であると開示されてきた（例として、国際特許出願公開番号第ＷＯ０１／８２９１７号を参照のこと）。これらの知見に基づき、ＦＸＲ選択的モジュレーターは、メタボリックシンドロームの二大症状である２型糖尿病および高トリグリセリド血症の治療に対応するにあたっての潜在的な医薬品候補である。
ＦＸＲモジュレーターは、肥満症を処置するほかに肥満症の合併症を処置するのにもまた適当である。用語「肥満（obese）」および「肥満症（obesity）」は、世界保健機関によると、肥満度指数（ＢＭＩ）が男性では２７．８ｋｇ／ｍ２以上であり、女性では２７．３ｋｇ／ｍ２であることを意味する（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長（平方メートル））。肥満症は、糖尿病およびアテローム性動脈硬化疾患イベントを含む様々な病状と結び付けられる（例として、Barrett-Conner E., Epidemiol. Rev., 1989, 11, 172-181; Tulloch-Reid M.K. et al., Diabetes Care, 2003, 26, 2556-2561を参照のこと）。
最近の研究は、肝臓癌（Yang F. et al., Cancer Res., 2007, 67, 863-867）；乳癌（Swales K.E. et al., Cancer Res., 2006, 66, 10120-10126）；結腸直腸癌（De Gottardi A. et al., Dig Dis Sci 2004, 49, 982-989; Debruyne P.R. et al., Oncogene 2002, 21, 6740-6750）；食道癌（De Gottardi A. et al., Mol Cancer, 2006, 5, 48-57）などの癌病態におけるＦＸＲの関与を実証してきた。
ファルネソイドＸ受容体および／またはオーファン核内受容体活性を含む核内受容体活性は、限定するものではないが、皮膚および粘膜の障害および座瘡（例として、米国特許番号第６０７１９５５号および第６１８７８１４号を参照のこと）、パーキンソン病（Sacchetti P. et al., Nucleic Acids Res., 2006, 34, 5515-5527）およびアルツハイマー病（Wolozin B., Neuron, 2004, 41, 7-10）を含む様々な疾患および障害において示唆されてきた。
したがって、有益な性質を有する新規の種類の化合物についての需要がある。本明細書では式（Ｉ）の化合物として言及される化合物の種類が、本明細書で開示する様々な疾患または障害を処置または予防するための剤として有用）であることを発見した。
一側面において本発明は、以下の構造：
である様々な新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、またはそれら薬学的に許容可能な塩の形態に関し、ここでその構成部は以下で定義する。
本発明の他の目的は、本発明の化合物を含む医薬組成物であって、前記組成物が１または２以上の薬学的に許容可能な賦形剤および本発明の化合物のうちの少なくとも１つ、または薬学的に許容可能な塩またはそのエステルの形態の治療的有効量を含む医薬組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、限定するものではないが、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィー、胆汁うっ滞／線維症、コレステロール胆石症、胃腸の疾患および症状、高血糖症、真性糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、代謝の硬直性、腎症、肝疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、炎症性疾患、肥満症、骨粗しょう症、皮膚老化、発毛調節および色素異常症、パーキンソン病および／またはアルツハイマー病を含む、受容体の活性に関連する疾患または障害の１または２以上の症状の処置、予防、または回復の方法を提供することにある。
これらおよび式（Ｉ）の化合物の他の目的、特徴および利点を、以下の特許開示の詳細な説明にて開示する。
［発明の詳細な説明］
第一の目的によると本発明は、式（Ｉ）：
式中、
Ａは、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ２ａＲ２ｂ、Ｏ、Ｓまたは（−Ｎ（Ｒ０）−）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ０）−のときにＡはＣＲ２であり；
Ｍ、Ｑは互いに独立してＣ−Ｒ２ｃまたはＮであり；
−Ｘ−は、単結合であるか、または−ＮＲ１５−であり；
Ｊ、Ｋは互いに独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒは、
・１〜３のＲ１６で任意に置換される５〜１０員複素環式環である；または
・ＲおよびＲ６、Ｒ６ａは共に、またはＲおよびＲ８、Ｒ８ａは共に、それらに付属する原子を伴って、５または６炭素環式環を形成する；または
・ＲはＶＲ４である、
（式中、
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、５〜１０員複素アリーレン、Ｏ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）Ｚ、ＮＲ１５、（アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｚ−、Ｓ（Ｏ）Ｚ−（アルキレン）−、ＮＲ１１ＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）ＺまたはＳ（Ｏ）Ｚ−ＮＲ１１から選択され、ここで、該アルキレン基が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換される；および
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１５、（アルキレン）−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、５〜１０員複素環式環、ここで、該複素環式基はＣ６−Ｃ１０アリールまたは５〜１０員複素環式基で任意に置換され、ここで、該アリールおよび複素環式基は１〜３のＲ１４基で任意に置換される）；
Ｒ０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＲ１５、ＣＮ、（アルキレン）−ＣＮ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１５Ｒ１５ａ、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＲ１５、５〜１０員複素アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員複素アリール、ＣＮ、ハロゲンであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキルまたは５〜１０員複素アリールから互いに独立して選択され；
Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは５〜１０員複素アリールであり；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａは以下から互いに独立して選択され：
・Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または
・Ｒ５およびＲ５ａは共に、もしくはＲ６およびＲ６ａは共に、もしくはＲ７およびＲ７ａは共に、もしくはＲ８およびＲ８ａは共に、＝Ｏ部分を形成する基；または
・Ｒ５、Ｒ５ａは共に、および／もしくはＲ６、Ｒ６ａは共に、および／もしくはＲ７、Ｒ７ａは共に、および／もしくはＲ８、Ｒ８ａは共に、それらに付属する炭素原子を伴って、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルコキシを形成する；または
・Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８もしくはＲ８ａから選択される１基と共にＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６もしくはＲ６ａから選択される１基が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルキレノキシ基を形成する；
Ｒ９、Ｒ１０がそれぞれの存在において、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルから互いに独立して選択され、または共に、それらが付属する窒素原子を伴って、５〜１０員複素環式環を形成し；
Ｒ１１がそれぞれの存在において、Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、およびアラルキルから選択され、ここで、該アリール基は１〜３のハロゲンで任意に置換される；
Ｒ１２、Ｒ１３がそれぞれの存在において、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールから互いに独立して選択され、ここで、該アリール基は１〜３のＲ１４で任意に置換される；
Ｒ１４がそれぞれの存在において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮから互いに独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１５ａがそれぞれの存在において、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ６−Ｃ１０アリールから互いに独立して選択され；
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、またはＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され、ここで、該アリール基がＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換される；
ｘは、０、１、２、３、または４である；
ｙは、０、１、２、３または４である；
ｚは、０、１または２である；
の新規化合物、
およびその立体異性体、立体異性体の混合物あるいはそれら薬学的に許容可能な塩の形態を提供する。
好ましくは、ＹはＯまたはＳである。好ましくは、ＡはＣＲ２である。
好ましい側面では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ）：
の化合物である。
好ましくは、Ｒ２はＨである。好ましくは、ＭおよびＱはＣＨまたはＮ、より好ましくはＣＨである。好ましくは、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８および／またはＲ８ａは、Ｈである。
好ましい態様では、式（Ｉａ）：
の化合物が含まれる。
好ましくは、ｘおよび／またはｙは、１または２である。好ましくは、−Ｘ−は、単結合であり、それは芳香族環または芳香族複素環（Ｍ、Ｑ置換基を含む）は、環式環（置換基Ｊ、Ｋを含む）に直接的に繋がることを意味する。好ましくは、ＲはＶＲ４である。
好ましい態様では、式（Ｉｂ）：
の化合物が含まれる。
好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ９Ｒ１０または５〜１０員複素アリール、より好ましくは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２である。
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルまたはハロゲンである。好ましくは、ＪはＮである。好ましくは、ＫはＮである。
好ましくは、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｏ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）Ｚ、（アルキレン）−Ｓ（Ｏ）Ｚ、Ｓ（Ｏ）Ｚ−（アルキレン）、ＮＲ１１ＣＯまたはＣＯＮＲ１１、特に、Ｓ（Ｏ）２、（アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−、Ｓ（Ｏ）２−（アルキレン）、ＮＲ１１ＣＯである。より好ましくは、Ｖは、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２、ＳＯ２ＣＨ２である。最も好ましくは、ＶはＯ、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２である。
好ましくは、Ｒ４は：
・ＯＲ１５、特にtert−ブトキシなどのＣ１−Ｃ６アルコキシ；
・Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルを独立して示すＲ１２、Ｒ１３を有するＮＲ１２Ｒ１３；
・Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環、特にシクロプロピルまたはアダマンチルなどのＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
・Ｃ６−Ｃ１０アリール、特に、１つまたは２つのＦおよび／またはＣｌで任意に置換されるフェニル；
・ピロリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、またはイソオキサゾリルなどの５〜１０員複素環式環；
のうちから選択される基から選ばれ、
ここで、該アリールおよび複素環基は、１〜３のＲ１４基で任意に置換され、特にＣｌ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＣＯ２Ｒ１５から選択される。
より好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員複素環式環から選択される。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマーおよび有機または無機質の塩のみならず、これらの多型形態、ならびに式（I）の化合物の多型形態を含む結晶体にも関する。
本発明は、これらの化合物のラセミ混合物のみならず、それらの個々の立体異性体および／またはジアステレオマー、ならびに全比率でのこれら混合物にもまた向けられている。
本発明は、立体異性体（E、Z異性体を含む）ならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物にもまた関する。化合物の溶媒和物は、不活性溶媒分子が相互引力のために形成する化合物に引きつけられたものを意味すると取られる。溶媒和物とは、例えば、一または二水和物あるいはアルコラートである。
薬学的に用い得る誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物もまた意味すると取られる。
プロドラッグ誘導体は、本発明による活性化合物を形成するために生物内で急速に切断される、例えばアルキル基またはアシル基、糖類あるいはオリゴペプチドで修飾された式Iの化合物を意味すると取られる。
これらには、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)において記載されるように、本発明による化合物の生体分解性ポリマー誘導体もまた含まれる。
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」とは、生体系へ投与すると、自発的な化学反応、酵素触媒化学反応、および／または代謝化学反応の結果として、「ドラッグ」物質（生物活性化合物）を生成するあらゆる化合物を示す。
式（Ｉ）の好ましい化合物は以下から選択することが可能である：
・４−（４−ブロモ−２−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−（４−ブロモ−２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−（２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・５−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・５−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・４−（２−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・５−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・５−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・４−ブロモ−５−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・５−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−（２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・２−［４−（４−ブロモ−２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−（４−クロロ−２−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−（２−カルボキシ−４−クロロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・４−ブロモ−５−［４−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−（４−tert−ブチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・４−ブロモ−５−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−（４−tert−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エトキシ−アミド
・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−（２−カルボキシ−４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−（２−カルボキシ−４−クロロ−ベンゾフラン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−（４−ブロモ−２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
・４−ブロモ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−メチル−５−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−メチル−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−（２−カルボキシ−４−シアノ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−ブロモ−５−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−エトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸ベンジルアミド
・５−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２−アリルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−｛４−［シクロプロパンカルボニル−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−シクロプロパンカルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−アリルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−アリル−２−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−メチル−５−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
・｛５−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・｛４−ブロモ−５−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・｛４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
・｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
・｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−メチル−５−［４−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−｛４−［４−ブロモ−５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−｛４−［５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−（４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−シクロプロピルメチル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
・４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・｛４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
・４−ブロモ−５−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［１−（２，３−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−［２−（１Ｈテトラゾール−５−イル）−ベンゾフラン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・５−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２−メチル−５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，４−ジクロロ−フェニルカルバモル）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
最も好ましい化合物は以下である：
・４−（４−ブロモ−２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−（２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−（２−カルボキシ−４−クロロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−ブロモ−５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−（２−カルボキシ−４−クロロ−ベンゾフラン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
・４−クロロ−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−メチル−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・｛５−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
・｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・４−ブロモ−５−｛４−［５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
・｛５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
・４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・｛５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・４−ブロモ−５−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
・４−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸。
第二の目的によると本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物であって、組成物が１または２以上の薬学的に許容可能な賦形剤および本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはエステルの形態のうちの少なくとも１つの治療的有効量を含む、医薬組成物を提供する。
特定の態様において本発明は、生理学的に許容可能な賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明による化合物以外の薬学的に活性な剤からなる群から選択される１または２以上の追加の化合物を更に含む、医薬組成物を提供する。
特定の態様において本発明は、以下からなる別々のパケットを含むセット（キット）を提供する：
ａ）本発明による１または２以上の化合物の治療的有効量および、
ｂ）本発明による化合物以外の、１または２以上のさらなる薬学的に活性な剤の治療的有効量。
構造式Ｉの化合物を、構造式Ｉの化合物または他の薬剤が効用を有する疾患または病状の処置、予防、抑制または回復において１または２以上の他の薬剤と併用して用いてもよい。通常、薬剤の併用は、どちらかの薬剤のみより安全またはより効果的であり、あるいは併用は個々の薬剤の加成性に基づいて予測されるであろうものより安全またはより効果的である。かかる他の薬剤は、構造式Ｉの化合物と同時にまたは経時的に、一般的に用いられる経路および量で投与されてもよい。構造式Ｉの化合物を、１または２以上の他の薬剤と同時に用いるとき、かかる他の薬剤および構造式Ｉの化合物を含有する併用製品が好まれる。しかしながら、併用治療には、構造式Ｉの化合物および１または２以上の他の薬剤を、重複する異なるスケジュールで投与する治療もまた含まれる。他の活性成分と併用して用いるた場合、本発明の化合物または他の活性成分またはその両方を、それぞれ単独で用いるときより低用量で効果的に用い得ることが意図される。よって、本発明の医薬組成物は、構造式Ｉの化合物に加えて、１または２以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
構造式Ｉの化合物と併用して投与してもよい、および別々にまたは同じ医薬組成物中へのどちらかで投与してもよい他の活性成分の例には、限定するものではないが、以下が含まれる：
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；グリタゾン（例として、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）などのＰＰＡＲγアゴニスト、ならびにＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストおよびゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラートなどのＰＰＡＲαアゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド、ならびにメトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアナイド、を含むインスリン抵抗性改善剤；インスリンまたはインスリン模擬体；スルホニル尿素、およびトルブタミド、グリピジド、メグリチニドおよび関連材料などの他のインスリン分泌促進物質；アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤；ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８およびＷＯ００／６９８１０に開示されているものなどのグルカゴン受容体アンタゴニスト；ＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７に開示されているものなどのＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ＧＩＰ、ＷＯ００／５８３６０に開示されているものなどのＧＩＰ模擬体、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模擬体、およびＷＯ０１／２３４２０に開示されているものなどのＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン）、胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれら塩、エゼチミブおよびベータ−シトステロールなどのコレステロール吸収の阻害剤、例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびにプロブコールなどの抗酸化剤、などのコレステロール低下剤；ＷＯ９７／２８１４９に開示されているものなどのＰＰＡＲδアゴニスト；フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストなどの抗肥満化合物；回腸胆汁酸輸送体阻害剤；アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、アザルフィジン、およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤などの炎症状態での使用が目的のグルココルチコイド以外の剤；チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどの、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤などの、アンジオテンシンまたはレニン系で作用するものを含む降圧剤；ならびにコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤。上記の併用には、１または２以上の他の活性化合物を伴う構造式Ｉの化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が含まれる。非限定的な例には、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、および抗肥満化合物から選択される２つ以上の活性化合物と構造式Ｉの化合物との併用が含まれる。
本発明のさらなる態様は、本発明による１または２以上の化合物、ならびに固体、液体または半流動体賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明による化合物以外の薬学的に活性な剤からなる群から選択される１または２以上の化合物が、適当な投薬形態に変換されることを特徴とする該医薬組成物の製造方法である。
本発明の医薬組成物を、それらの意図する目的を達成するためのあらゆる手段によって投与されてもよい。例えば、投与は経口、非経口、局所、腸内、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼、皮下、腹腔内、経皮、または頬側の経路であってもよい。代替的に、または同時に、投与は経口経路であってもよい。投与量は、受給者の年齢、健康、および体重、現在行っている処置があればその種類、処置の頻度、ならびに所望の結果の性質に依存するだろう。非経口投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。
適当な剤形には、限定するものではないが、例えば以下に記載する、先行技術でよく知られた方法によって製造することが可能なカプセル、錠剤、ペレット、糖衣錠、半固体、粉末、顆粒、座薬、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射、パップ剤、ゲル、テープ、点眼剤、溶液、シロップ、噴霧剤、懸濁液、乳濁液を含む：
錠剤：活性成分と助剤とを混合、該混合物を錠剤へ圧縮（直接圧縮）、圧縮の前に混合物の一部を任意に顆粒化。
カプセル：流動可能な粉末を得るために活性成分と助剤とを混合；粉末を任意に顆粒化、空のカプセルへ粉末／顆粒を充填、カプセルをキャップ。
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）：水性または脂肪性の担体における活性成分を溶解／拡散；水性／脂肪性相と相補的な脂肪性／水性相との後続混合、均質化（クリームのみ）。
座薬（直腸および膣）：熱によって液化した担体材料における活性成分の溶解／拡散（直腸：担体材料が通常はワックスである；膣：担体が通常ゲル化剤の加熱した溶液）、該混合物を座薬の型へと鋳込むこと、徐冷および座薬の型からの取り出し。
噴霧剤：噴霧剤における活性剤を拡散／溶解、該混合物を噴霧器へボトリング。
一般的に、医薬組成物および／または医薬製剤の製造のための非化学的な経路は、本発明による１または２以上の化合物を、かかる処置を必要としている患者へ投与するのに適当な剤形へと変える、先行技術で知られる適当な機械的手段におけるプロセシングのステップを含む。通常は、本発明による１または２以上の化合物のかかる剤形への変形は、本発明による化合物以外の担体、賦形剤、助剤および薬学的に活性な成分からなる群から選択される１または２以上の化合物の追加を含む。適当なプロセシングのステップは、限定するものではないが、活性および非活性成分のそれぞれを組合せる、製粉する、混合する、顆粒化する、溶解する、拡散する、均質化する、鋳込むおよび／または圧縮することが含まれる。該プロセシングのステップを実行するための機械的手段は、先行技術、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Editionにより知られている。これに関して、活性成分は、好ましくは、本発明による化合物の少なくとも１つおよび本発明の化合物以外の１または２以上の追加化合物であり、これは貴重な薬学的性質を示し、好ましくは本発明による化合物以外の薬学的に活性な剤であり、本明細書にて開示される。
特に、経口使用に適したものは錠剤、ピル、被膜錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸使用に適したものは座薬であり、非経口使用に適したものは溶液、好ましくは油ベースまたは水性の溶液、さらには懸濁液、乳濁液あるいは埋込剤であり、そして局所使用に適したものは、軟膏、クリームまたは粉末である。新規化合物は凍結乾燥してもよく、結果として生じる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の調製のために使用される。示される製剤は滅菌してもよく、および／または潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤などの助剤、界面活性剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝材物質、染料、香味および／またはさらなる複数の活性成分、例えば１または２以上のビタミンを含んでもよい。
適当な賦形剤は有機または無機物質であり、それは腸内（例えば、経口）、非経口または局所投与に適しており、新規化合物と反応しないものであり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン）など）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウムであり、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリン（Vaseline）などである。
所望の場合、上述のデンプン、そしてカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えてもよい。助剤には、限定するものではないが、フロー調節剤および潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールなど）が含まれる。糖衣剤のコアは、適当な被膜と共に提供され、所望の場合には胃液抵抗性である。この目的のために、濃縮糖類溶液を用いてもよく、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカ溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。胃液抵抗性である被膜を製造するためまたは持続作用の利点を有する剤形を提供するために、錠剤、糖衣剤またはピルは、内部用量成分および外部用量成分を含むことが可能であり、後者は前者を覆う外皮（envelope）の形である。胃における崩壊に抵抗することに役立ち、内部成分が十二指腸へ完全なままで通過することまたは遅延放出することを可能とする腸溶層によって、その２つの成分を隔てることが可能である。様々な材料をかかる腸溶層または被膜のために用いることが可能であり、多数のポリマー性の酸、およびシェラック、アセチルアルコール、適当なセルロース製剤の溶液（アセチル−セルロースフタル酸、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタル酸など）のような材料とポリマー性の酸との混合物を含むそのような材料を用いる。染料または色素を、例えば同定用にまたは活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣剤被膜へと加えられてもよい。
適当な担体物質は、腸内（例として、経口）または非経口投与、あるいは局所適用に、適当な新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（ラクトースまたはデンプンなど）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリン（petroleum jelly）である。特に、錠剤、被膜錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップまたは座薬を腸内投与のために用い、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらには懸濁液、乳濁液または埋入剤を非経口投与のために用い、軟膏、クリームまたは粉末を局所適用のために用いる。新規化合物を凍結乾燥することも可能であり、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために用いることが可能である。
示された製剤は滅菌可能であり、および／または潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤などの賦形剤、界面活性剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝材物質、着色剤、香味料および／またはアロマタイザーを含有することが可能である。それらは、所望の場合には、１または２以上のさらなる活性化合物、例えば１または２以上のビタミンを含有することも可能である。
経口使用可能な他の医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からできた密封ソフトカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、活性化合物を、ラクトースなどの注入剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および場合によっては安定剤で混合してもよく、顆粒の形で含有することが可能である。ソフトカプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪油などの適当な液体または流動パラフィン中で溶解または懸濁する。また、安定剤を加えられてもよい。
経口投与用に本発明の新規な組成物を混和してもよい液体形態には、水性溶液、適当に矯味矯臭したシロップ剤、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、椰子油又は落花生油などの食用油を含む矯味矯臭乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に適した拡散または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然ゴムが含まれる。
非経口投与に適した処方物には、活性化合物の水溶性形態での水性溶液、例えば水溶性塩およびアルカリ溶液が含まれる。加えて、適切な油性注射懸濁液のような活性化合物の懸濁液を投与してもよい。適当な脂溶性の溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレアートまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）が含まれる。
水性注射懸濁液には、懸濁液の粘度を増大させる物質（例えば ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランを含み）を含有してもよく、任意に、懸濁液は安定剤もまた含有してもよい。
吸入噴霧用としての投与のために、活性成分が噴射ガスまたは噴射ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解または懸濁しているスプレーを用いることが可能である。活性成分は、微細形態中でここでは有利に用いられ、この場合１または２以上の追加の生理学的に許容可能な溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。吸入溶液は、従来の吸引器の助けを伴って投与することが可能である。
直腸使用が可能である有力な医薬製剤には、例えば１または２以上の活性化合物と座薬ベースとの組合せからなる座薬が含まれる。適当な座薬ベースとは、例えば天然または合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。加えて、活性化合物とベースとの組合せからなるゼラチン直腸カプセルを用いることもまた可能である。有力なベース材料には、例えば液状トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が含まれる。
医学で用いるために、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であるだろう。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造に有用であってもよい。本発明の化合物の適当な薬学的に許容可能な塩には酸付加塩が含まれ、それは例えば本発明による化合物の溶液と塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容可能な塩の溶液とを混合することによって形成してもよい。さらには、本発明の化合物が酸性部分を保有するところは、その適当な薬学的に許容可能な塩にはアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適当な有機塩基で形成される塩、例えば四級アンモニウム塩が含まれてもよい。
本発明の範囲には、上記の本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的に、そのようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能性誘導体となり、それはインビボで本発明の必要な化合物へと容易に変換可能である。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための従来の手順は、例えばDesign of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985において記載されている。
その医薬製剤を、ヒトおよび獣医学における医薬として採用することが可能である。明細書で用いる、用語「有効量」とは、例えば研究者または臨床医によって求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物的または医学的反応を惹起する薬剤または医薬剤の用量である。さらには、用語「治療的有効量」とは、そのような量を受け取っていない相応する被験者と比較すると、疾患、障害、または副作用の改善した処置、治癒、予防、または回復、あるいは疾患または障害の進行率の低下を生じさせる、あらゆる量を意味する。この用語の範囲には、正常な生理学的機能を向上させるための有効な量もまた含まれる。本発明による１または２以上の化合物の前記治療的有効量は、当業者に知られているまたは先行技術により知られる標準的な方法によって容易に決定することが可能である。
本発明による物質を、通常、市販製剤と似たように投与する。通常、治療的に有効である適当な用量は、単位投与物あたり０．０００５ｍｇと１０００ｍｇとの間、好ましくは０．００５ｍｇと５００ｍｇとの間、および特に０．５と１００ｍｇとの間の範囲に収まる。毎日の用量は、好ましくはおよそ０．００１と１０ｍｇ／ｋｇ体重との間である。
当業者は、用量レベルが特定の化合物、症状の重篤度および副作用に対する被験者の感受性の関数として変動し得ることを容易に理解するだろう。いくつかの特定化合物は、他のものより強力である。所定の化合物の好ましい投与量は、当業者によって様々な手段で容易に決定可能である。好ましい手段は、所定の化合物の生理学的効力を測定することである。
宿主、または患者はあらゆる哺乳類種、例として霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどからであってもよい。動物モデルは実験的研究のために所望され、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供してくれる。
しかしながら、個々の患者にとっての特定の用量は、多数の因子、例えば採用する特定物質の有効性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事の種類、投与時間および経路、排泄率、投与の種類および投与する剤形、医薬併用ならびに治療が関連する特定の障害の重篤度に依存する。個々の患者のための特定の治療的有効用量は、例えば治療上の処置を勧めるまたは診療する、医師または内科医によるルーチンの実験によって容易に決定することが可能である。
多くの障害の場合、対象化合物を伴う処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験によって決定してもよい。典型的には、活性な剤が関連する反応を示すのに十分な期間、通常およそ１時間〜１週間の間、細胞培養物と対象化合物とを異なる濃度で混合する。インビトロ試験のために、生検標本からの培養細胞を用いてもよい。
第三の目的によると本発明は、ファルネソイドＸ受容体活性によってモジュレートされる、または別に影響を受ける、あるいはファルネソイドＸ受容体が関係する、疾患または障害の１または２以上の症状の処置、予防、または回復のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
一態様において、本明細書で提供する化合物はファルネソイドＸ受容体のアゴニストである。他の態様では、本明細書で提供する化合物はファルネソイドＸ受容体のアンタゴニストである。他の態様では、本明細書で提供する化合物は、ファルネソイドＸ受容体のインバースアゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニストである。低効率を示すアゴニストは、ある態様においてはアンタゴニストである。
第四の目的によると本発明は、ファルネソイドＸ受容体が介在するまたは関係する疾患または障害の１または２以上の症状の処置、予防、抑制または回復のための、それを必要とする患者へ式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
好ましい側面において本発明は、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィー、胆汁うっ滞／線維症、コレステロール胆石症、胃腸の疾患および病状、高血糖症、真性糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、代謝の硬直性、腎症、肝疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、炎症性疾患、肥満症、骨粗しょう症、皮膚老化、発毛調節および色素異常症、パーキンソン病および／またはアルツハイマー病から選択される疾患または障害の１または２以上の症状の治療、予防、抑制または回復のための方法を提供する。
発明の他の側面において本発明は、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症、脂質に関する障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵臓炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、神経症、メタボリックシンドローム、高血圧症、ならびにかかる処置を必要としている哺乳類患者において、インスリン抵抗性が構成要素である他の病状および障害からなる群から選択される病状を発達させるリスクを低減する方法であって、構造式Ｉによる化合物の該病状を発達させるリスクを低減するのに有効な量を患者へ投与することを含む方法を提供する。
発明の他の側面において本発明は、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満症、脂質に関する障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵臓炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、神経症、メタボリックシンドローム、高血圧症、ならびにかかる処置を必要としている哺乳類患者において、インスリン抵抗性が構成要素である他の病状および障害からなる群から選択される病状を処置する方法を提供し、ここで該方法は構造式（Ｉ）で定義する化合物および以下からなる群から選択される化合物の有効量を患者へ投与することを含む；ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）；阻害剤；ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、およびビグアナイドからなる群から選択されるインスリン抵抗性改善剤；インスリンおよびインスリン模擬体；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；α−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ＧＩＰ、ＧＩＰ模擬体、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模擬体、およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、封鎖剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、コレステロール吸収の阻害剤、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；ＰＰＡＲδアゴニスト；抗肥満化合物；回腸胆汁酸運搬阻害剤；グルココルチコイドを除く抗炎症剤；チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびにアンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたは、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどのレニン阻害剤などの、アンジオテンシンまたはレニン系に作用するものを含む降圧剤；該病状を処置するための有効量で患者に投与される該化合物。構造式Ｉの化合物と併用することが可能なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６；ＥＰ１ ２５８ ４７６；ＷＯ０２／０８３１２８；ＷＯ０２／０６２７６４；ＷＯ０３／０００２５；ＷＯ０３／００２５３０；ＷＯ０３／００２５３１；ＷＯ０３／００２５５３；ＷＯ０３／００２５９３；ＷＯ０３／０００１８０；およびＷＯ０３／０００１８１において開示されたものが含まれる。特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；およびＬＡＦ２３７が含まれる。
構造式Ｉの化合物と併用することが可能な抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用することが可能である抗肥満化合物の概説として、S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)およびD. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217- 237 (2003)を参照のこと。
構造式Ｉの化合物と併用することが可能である神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許番号第６，３３５，３４５号およびＷＯ０１／１４３７６に開示されるもの；ならびにＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；およびＣＯＰ−７１６８３Ａとして同定される特定の化合物が含まれる。
構造式Ｉの化合物と併用することが可能なカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ公報ＷＯ０３／００７８８７；米国特許番号第５，６２４，９４１号（リモナバンなど）；ＰＣＴ公報ＷＯ０２／０７６９４９（ＳＬＶ−３１９など）；米国特許番号第６，０２８，０８４号：ＰＣＴ公報ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公報ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公報ＷＯ９９／０２４９９；米国特許番号第５，５３２，２３７号；および米国特許番号第５，２９２，７３６号に開示されるものが含まれる。
式Ｉの化合物と併用することが可能なメラノコルチン受容体アゴニストには、ＷＯ０３／００９８４７；ＷＯ０２／０６８３８８；ＷＯ９９／６４００２；ＷＯ００／７４６７９；ＷＯ０１／７０７０８；およびＷＯ０１／７０３３７のみならずJ.D. Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002)に開示されるものも含まれる。
本発明の他の側面において、本発明は処置を必要としている哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症、および脂質異常症からなる群から選択される病状を処置する方法であって、構造式Ｉで定義する化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の治療的有効量を患者へ投与することを含む、前記方法を提供する。
より具体的には、本発明の他の側面において、本発明は上記で定義するような処置を必要とする哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症からなる群から選択される病状を処置する方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がスタチンである、前記方法を提供する。
さらにより具体的には、本発明の他の側面において、本発明は上記で定義するような処置を必要とする哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＡＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症からなる群から選択される病状を処置する方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、前記方法を提供する。
本発明の他の側面において、本発明は高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症、ならびにかかる病状の後遺症からなる群から選択される病状に発展するリスクを低減させる方法であって、構造式Ｉで定義する化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の治療的有効量を、かかる処置を必要とする哺乳類患者へ投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明の他の側面において、本発明はかかる処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるため、またはアテローム性動脈硬化症に発展するリスクを低減させるための方法であって、構造式Ｉが定義する化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の有効量を該患者へ投与することを含む、前記方法を提供する。
より具体的には、本発明は、上記で定義するような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるため、またはアテローム性動脈硬化症に発展するリスクを低減させるための方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がスタチンである、前記方法を提供する。
さらにより具体的には、本発明は、上記で定義するような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるため、またはアテローム性動脈硬化症に発展するリスクを低減させるための方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、前記方法を提供する。
さらにより具体的には、上記で定義するような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるため、またはアテローム性動脈硬化症に発展するリスクを低減させるための方法であって、スタチンがシンバスタチンである、前記方法を提供する。
本発明の他の側面において、本発明は上記で定義するような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるため、または発達するリスクを低減させるための方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がスタチンであり、さらにコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、前記方法を提供する。
より具体的には、本発明の他の側面において、本発明は上記で定義するような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるため、またはアテローム性動脈硬化症に発展するリスクを低減させるための方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がスタチンであり、かつ、コレステロール吸収阻害剤がエゼミチブである、前記方法を提供する。
本発明の他の側面において、構造式Ｉによる化合物、以下からなる群から選択される化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を開示する：ＤＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、およびビグアナイドからなる群から選択されるインスリンＩ抵抗性改善剤；インスリンおよびインスリン模擬体；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；ｏｃ−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ＧＩＰ、ＧＩＰ模擬体、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模擬体、およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、封鎖剤、（ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、コレステロール吸収の阻害剤、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；ＰＰＡＲδアゴニスト；抗肥満化合物；回腸胆汁酸運搬阻害剤；グルココルチコイド以外の抗炎症剤；チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびにカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどの、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤などのアンジオテンシンまたはレニン系に作用するものを含む降圧剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤。
式（Ｉ）の化合物のこれらおよび他の目的、特徴ならびに利点を以下の特許開示の詳細な説明にて開示する。
［定義］
本明細書で含有する以下の用語および表現は、以下のように定義する：
本明細書で用いる用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチル等などの１〜８の炭素原子を有し、直鎖状または分枝鎖状であってもよい脂肪族炭化水素基を示す。アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルキルアミノカルボニル基などのアルキル含有基のアルキル部分は、上記で定義するアルキルと同じ意味を有する。好まれる低級アルキル基は、上記で定義するアルキル基であり、１〜４の炭素を含有する。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」などの表示は、１〜４の炭素原子を含有するアルキル基を示す。
本明細書で用いる用語「アルケニル」は、直鎖状のまたは分枝鎖状の、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜８の炭素原子の炭化水素鎖を示す。「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」の表示は、２〜８の炭素原子を含有するアルケニル基を示す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニル等が含まれる。
本明細書で用いる用語「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、鎖中に２〜８の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状であってもよい。分枝鎖状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１または２以上の低級アルキル基が直鎖状のアルキニル鎖に結合することを意味する。代表的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニルが含まれる。
本明細書で用いる用語「アルキレン」は、１〜８の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の二価炭化水素鎖を意味する。好ましいアルキレン基は、１〜およそ４の炭素原子を有する低級アルキレン基である。代表的な基には、メチレン（−ＣＨ２−）、およびエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基であって、アルキル基が本明細書で記載されているアルキル−Ｏ−基を意味する。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが含まれる。
本明細書で用いる用語「アルキレノキシ」は、アルキレン−Ｏ−基であって、アルキレン基が本明細書で定義されているアルキレン−Ｏ−基を意味する。
本明細書で用いる用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり、好ましくは臭素、フッ素および塩素原子を示す。
本明細書で用いる用語「ハロゲノアルキル」は、１または２以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基であって、該アルキル基およびハロゲン原子が上記にて定義されているものを示す。ハロゲノアルキル基には、特に、式ＣｎＦ２ｎ＋１−のパーフルオロアルキル基（perfluoroalkyl group）などのパーハルゲノアルキル基（perhalogenoalkyl group）が含まれる。ハロゲンアルキル基の例には、トリフルオロメチル（ＣＦ３）が含まれる。
本明細書で用いる用語「ハロゲノアルコキシ」は、１または２以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基であって、アルコキシ基およびハロゲン原子が上記にて定義されているものを示す。
本明細書で用いる用語「炭素環式（carbocycle）」、「炭素環式（carbocyclic）」または「炭素環式（carbocyclyl）」は、置換されたまたは置換されていない、安定した単環式または二環式の炭化水素環系であって、飽和、部分飽和または不飽和であり、３〜１０の環炭素原子を含有するものを示す。よって、炭素環式基は芳香族または非芳香族であってもよく、本明細書で定義するシクロアルキルおよびアリール化合物を含む。炭素環式基の環内炭素原子をつなぐ結合は、一重、二重、三重、または縮合芳香族部分の一部であってもよい。
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、３〜１０の炭素原子を含有する飽和または部分飽和の単または二環式アルキル環系である。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」などの表示は、５〜７の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を示す。好ましいシクロアルキル基には、５または６の環炭素原子を含有するものを含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピネニル、およびアダマンタニルなどの基が含まれる。
本明細書で用いる用語「シクロアルコキシ」はシクロアルキル−Ｏ−を意味し、ここでシクロアルキル基は本明細書で記載されている。
本明細書で用いる用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル−基を意味し、ここでシクロアルキル基およびアルキル基は本明細書で記載されている。
本明細書で用いる用語「アリール」は、６〜１０の環炭素原子を有する、置換されたまたは置換されていない単または二環式炭化水素芳香族環系を示す。例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。好ましいアリール基には、置換されていないまたは置換されたフェニル基およびナフチル基が含まれる。「アリール」の定義のうちに含まれるのは、例えば芳香族環がシクロアルキル環に縮合する環系を含む縮合環系である。そのような縮合環系の例には、例えばインダン、インデン、およびテトラヒドロナフタレンが含まれる。
本明細書で用いる用語「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基を意味し、ここでアリール基は本明細書で記載されている。代表的なアリールオキシ基には、フェニルオキシ基が含まれる。
本明細書で用いる用語「複素環（heterocycle）」、「複素環（heterocyclic）」または「複素環（heterocyclyl）」は、リング部分にはＯ、Ｎ、またはＳなどの少なくとも１つの複素原子が含まれる、置換されたまたは置換されていない炭素環式基を示す。窒素および硫黄複素原子は任意に酸化されてもよく、窒素は非芳香族環中で任意に置換されてもよい。複素環には、複素アリールおよびヘテロシクロアルキル基を含むと意図される。
本明細書で用いる用語「複素アリール」は、１または２以上の環炭素原子が−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｓ−などの少なくとも１つの複素原子で交換された、５〜１０の環炭素原子を含有する芳香族基を示す。複素アリール基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびキノキサリニルが含まれる。「複素アリール」の定義のうちに含まれるのは、例えば芳香族環がヘテロシクロアルキル環に縮合する環系を含む縮合環系である。そのような縮合環系の例には、例えばフタルアミド、無水フタル酸、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメン、およびイソクロメンが含まれる。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１４の炭素原子、好ましくは５〜１０の炭素原子を含有する非芳香族飽和単環式、二環式または多環式環系を意味し、ここで環系における１または２以上の炭素原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。好ましい環系の環の環サイズには、５〜６の環原子が含まれる。ヘテロシクロアルキルは任意に置換されてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、相応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと任意に酸化されてもよい。代表的な単環式ヘテロシクロアルキル環には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオ−フェニル、テトラヒドロチオピラニルが含まれる。
本明細書で用いる用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を示す。アリールアルキル基の例には、限定するものではないが、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチル等が含まれる。
本明細書で用いる用語「アルキル」、「アリール」、「複素アリール」等は、２個の水素原子の除去によって形成される、相応する「アルキレン」、「アリーレン」「複素アリーレン」等をもまた示す。
本明細書で用いる用語「ジアルキルアミノアルキル」とは、（Ａｌｋ１）（Ａｌｋ２）Ｎ−アルキル−を意味し、ここでＡｌｋ１およびＡｌｋ２はアルキル基を意味し、該アルキル基は本明細書で定義されている。
本明細書で用いる用語「対象」とは、本明細書に記載する１または２以上の疾患または病状に悩まされるまたは悩まされる可能性を有する、哺乳類、好ましくはヒト、またはヒトの子供などの温血動物を示す。
本明細書で用いる「治療的有効量」とは、特定の障害の症状を予防または処置するのに有効な、本発明の化合物の量を示す。そのような障害には、限定するものではないが、本明細書で記載する受容体の異常な活性に関連する病理学的および神経学的障害が含まれ、ここで処置または予防には、本発明の化合物を受容体に接触させることによって、その活性を抑制、誘導、または促進させることが含まれる。
本明細書で用いる用語「薬学的に許容可能な」とは、化合物、材料、組成物、および／または剤形を示し、それらは堅実な医療判断の範囲内であり、合理的な効果／リスク比率と釣り合い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または合併症の問題を伴わずにヒトおよび動物の組織への接触に適当である。
本発明の記載にて用いる他のすべての用語は、それらの、先行技術においてよく知られている意味を有する。
他の側面において、本発明は、上記の化合物の薬学的に許容可能な塩に向けられている。本明細書で用いる「薬学的に許容可能な塩」には、かかる化合物と非毒性の酸または塩基の付加塩との併用に由来する本発明の化合物の塩が含まれる。
酸付加塩には、塩酸、塩化臭素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、および酢酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および安息香酸などの有機酸、ならびに関連する無機および有機酸が含まれる。
塩基付加塩には、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等などの無機塩基由来のもの、ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミン等などの塩基性有機アミン由来の塩が含まれる。そこで、本発明の塩の製造に有用なかかる塩基には、アンモニウム水酸化物、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン等が含まれる。
薬学的に許容可能な塩に加えて、他の塩もまた本発明に含まれる。それらは、化合物の精製、他の塩の製造、または化合物もしくは中間体の同定および特徴付けにおいて、中間体として役立ててもよい。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等などの様々な溶媒和物としてもまた存在することが可能である。かかる溶媒和物の混合物もまた製造することが可能である。かかる溶媒和物の原料は、結晶化溶媒由来であり、製造または結晶化の溶媒において特有であり、あるいはかかる溶媒に対して外来性のものであることが可能である。かかる溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物は、様々な立体異性体で存在してもよいと認識される。すなわち、本発明の化合物には、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の両方が含まれる。化合物を通常ラセミ化合物として製造し、便宜的にそのように用いることが可能であるが、所望の場合は、個々の鏡像異性体を従来技術によって単離または合成することが可能である。かかるラセミ化合物および個々の鏡像異性体およびそれらの混合物は、本発明の一部である。
かかる光学活性形態を製造および単離する方法は、当該技術分野でよく知られている。鏡像異性体的に純粋な、または鏡像異性体的に濃縮した出発材料を用いる立体特異的合成によって、特定の立体異性体を製造することが可能である。出発材料または産物の特定の立体異性体いずれかは、ラセミ体分割、正常、逆相、およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素分割、またはこの目的のために用いた試薬によって形成された付加塩の分別再結晶化などの当該技術分野で知られる技術によって、分割および回収することが可能である。Eliel, E. L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994およびJacques, J., et al.. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981に記載の特定の立体異性体を分割および回収する有用な方法は、それらの全体において、引用により本明細書にそれぞれ援用する。
［合成］
本発明の化合物は、限定するものではないが、以下に記載のものを含む、当業者によく知られた数々の方法で、または有機合成の当業者に知られる標準技術を適用することによるこれら方法の改変型によって製造されてもよい。本発明に関連して開示する全てのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業的規模を含むあらゆる規模においても実施されることを意図する。
本発明の化合物は、１または２以上の非対称的に置換された炭素原子を含有してもよく、および光学活性またはラセミ体で単離してもよいことが理解されるだろう。そこで、特定の立体化学または異性体を特に指示しない限り、キラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および全ての幾何学的異性体の構造全てが意図される。かかる光学活性形態を製造する方法は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、限定するものではないが、ラセミ体分割、正常、逆相、およびキラルクロマトグラフィー、選択的塩形成、再結晶化などを含む標準技術によって、あるいはいずれかの活性出発物質からのキラル合成または標的中心の計画的なキラル合成によって、立体異性体の混合物を分離してもよい。
後記の反応において、最終産物中で所望される反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、反応における不要な関与を回避するために保護する必要があってもよい。従来の保護基は、標準的な手段によって用いられてもよく、例としてT.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973を参照のこと。
いくつかの反応は、塩基の存在下で実施されてもよい。この反応で用いる塩基の性質についての制限は特になく、その分子の他の部分において悪影響がないならば、この種の反応で従来用いるあらゆる塩基がここでは同等に用いられてよい。適当な塩基の例には以下が含まれる：水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、アルカリ金属水素化物；メチルリチウムおよびブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物；ならびにナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類。
通常、適当な溶媒にて反応を実施する。関与する反応または試薬において悪影響がないならば、様々な溶媒を用いてもよい。適当な溶媒の例には以下が含まれる：ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族、脂肪族またはシクロ脂肪族炭化水素でもよい炭化水素；ジメチルホルムアミドなどのアミド；エタノールおよびメタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル。
反応は、広範な温度で実施することが可能である。通常、０℃〜１５０℃の温度（より好ましくは、およそ室温〜１００℃）で反応を実施するのが好都合であることがわかる。反応に必要な時間もまた、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に依存して幅広く変動してもよい。しかしながら、上述の好ましい条件下で反応が遂行するならば、通常は３時間〜２０時間の期間で十分である。
こうして製造された化合物を、反応混合物から従来の手段によって回収してもよい。例えば、溶媒を反応混合物から留去すること、または必要な場合には、反応混合物から溶媒を留去した後に、残留物を水へと注いだ後、水不混和性の有機溶媒で抽出し、抽出物から溶媒を留去することによって化合物を回収してもよい。さらに、所望の場合には、再結晶化、再沈殿あるいは様々なクロマトグラフィー技術、特にカラムクロマトグラフィーまたは分取用薄層クロマトグラフィーなどの様々な公知技術によって産物をさらに精製することが可能である。
発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の他の目的である。
第一の側面によると、式（Ｉ）の発明の化合物を、式（ＩＩ）：
の化合物の反応を含む方法によって製造することが可能であって、ここでＲ１、Ｙ、Ａ、Ｍ、Ｑ、Ｒ３、Ｘ、Ｊ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、ｘ、およびｙは式（Ｉ）で定義するものと同じであり、ＵはＨまたはアミン保護基である。
「アミン保護基」とは、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護し、選択的に除去可能であることが当該技術分野で知られる、容易に除去可能な基を意味する。アミン保護基の用途は、合成手順中での望ましくない反応から基を保護するものであると当該技術分野で知られており、そのような保護基は多くは、例えばT.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)で知られている。好ましいアミン保護基は、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシオアン酸、アミノカプロイル、ベンゾイルなどを含むアシル、およびメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロ−エトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、１，１−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル （ＣＢｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルなどを含むアシルオキシである。
通常、所望のＲ官能基へのＵの脱保護、置換または官能基化反応を実施する。
より厳密には、Ｒが上記で定義するＶＲ４基を示す場合に、ＵがＨである式（ＩＩ）の化合物と、Ｒ４Ｖ−Ｈａｌとを反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を獲得することが可能であり、ここでＨａｌは適当な塩基、特にアルカリまたはＬｉＯＨなどのアルカリ土類金属の水酸化物の存在下におけるハロゲン原子である。
第一の態様によると式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物：
との反応を含む方法によって製造されてもよく、ここでＲ１、Ｙ、Ａ、Ｍ、Ｑ、Ｒ３、Ｘ、Ｊ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、ｘ、ｙおよびＵは式（ＩＩ）で定義するものと同じであり、Ｈａｌはハロゲン原子である。
通常、特にＰｄ（ＯＡｃ）２およびＢＩＮＡＰの存在下などのパラジウム触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物のＨａｌ基の、式（ＩＶ）の化合物での芳香族置換を実施する。
特定の側面において式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）：
の化合物の反応を含む方法によって製造されてもよく、ここでＭ、Ｑ、Ｒ３、Ｈａｌは式（ＩＩＩ）で定義するのと同じものであり、ＡｌｋはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
通常、ナトリウムメタノラートなどの金属アルコキシドなどの適当な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物の環化を実施する。
特定の側面において式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物：
の反応を含む方法によって製造し、ここでＭ、Ｑ、Ｒ３、およびＨａｌは式（Ｖ）で定義するものと同じである。
通常、式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｈａｌがハロゲン原子であり、ＡｌｋがＣ１−Ｃ６アルキルである化合物Ｈａｌ−ＣＨ２−ＣＯ２Ａｌｋとを、水素化ナトリウムなどの水素化金属などの適当な塩基の存在下で反応させることで、式（Ｖ）の化合物を製造する。
第二の態様によると式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
式中、
Ｍ、Ｑ、Ｒ３、Ｘ、Ｊ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、ｘ、ｙおよびＵは式（ＩＩ）で定義するものと同じである、
の化合物の反応を含む方法によって製造する。
通常、式（ＶＩＩ）の化合物と、Ｈａｌがハロゲン原子であり、ＡｌｋがＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物Ｈａｌ−ＣＨ２−ＣＯ２Ａｌｋとを、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などの適当な塩基の存在下で反応させることで、式（ＩＩ）の化合物を製造する。
特定の側面において式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物：
式中、
Ｍ、Ｑ、Ｒ３、Ｈａｌ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｕ、ｘおよびｙは式（ＶＩＩ）で定義するものと同じである、
とを反応させることを含む方法によって製造する。
通常、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびｔＢｕ３Ｐの存在下などの、パラジウム触媒の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＸ）の化合物とをカップリングさせることで、式（ＶＩＩ）の化合物を製造する。
さらに、発明のプロセスは、式（Ｉ）の化合物を単離する追加のステップをもまた含んでよい。当業者は、上記の回収方法など従来手段のいずれによっても、これを行うことが可能である。
出発産物は市販されている、あるいはあらゆる公知の方法または実施例に記載のものを適用または適合させることによって獲得してもよい。
発明のプロセスの代表的反応スキームを、以下にまとめる：特に示さない限り、合成反応スキームにおける全ての置換基は以前に定義されるものと同じとする。
他の目的によると発明は、式（ＩＩ）：
式中、
Ｒ１、Ｙ、Ａ、Ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｊ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、ｘ、およびｙは式（Ｉ）で定義するものと同じものである；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣＮである；および
ＵはＨまたはアミン保護基である、
の化合物に向けられる。
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）：
式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＵは式（ＩＩ）で定義するものと同じである、
である。
好ましい側面において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｂ）：
式中、
ＵおよびＲ３は式（ＩＩａ）で定義するものと同じであり、Ｒ１５は式（Ｉ）で定義するものと同じである、
である。
［実施例］
本発明の他の特徴は、以下の例示的な態様の記載を通して明らかになる。これらの実施例は、発明を例証するために示すのであって、それらに限定する意図はない。
実施例１：｛５−［４−（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
２−メトキシ−６−メチルベンズアルデヒド
ペルオキソ二硫酸カリウム(89.31g, 0.33mol)および硫酸銅（ＩＩ）五水和物(27.22 g, 0.11 mol)を、２，３−ジメチルアニソール(15 g, 0.11 mol)のアセトニトリル水混溶液(750 ml, 1:1)に加えた。反応混合物を、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）の判断によって出発材料が無くなるまで１５分間還流攪拌した。反応混合物を室温にまで冷却する際、産物をジクロロメタン(2×225ml)中に抽出した。有機層は、水（2×100ml）およびブライン溶液(100 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。４／９６酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーは、２−メトキシ−６−メチルベンズアルデヒド(7.32g, 44.2%)を産生した。
1H NMR(300MHz, CDCl3), δ2.60 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.80(2H, t), 7.40(1H, t), 10.65(1H, s)。
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド
四塩化炭素(183 ml)中の２−メトキシ−６−メチルベンズアルデヒド(7.32 g, 0.049 mol)を−１０℃まで冷却し、これに鉄粉末(150 mg, 0.002 mol)を加えた。臭素(3.0 ml, 0.058 mol)を１０分間にわたって加えた。混合物を１時間攪拌してから、水(225 ml)に注いだ。有機層はチオ硫酸ナトリウム溶液 (2×50 ml)、水 (50 ml)およびブライン溶液 (50 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド(10.32 g, 92.5 %)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.78(1H, d), 7.64(1H, d), 10.50(1H, s)。
３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド
三臭化ホウ素(12.62 ml, 0.087 mol)のジクロロメタン溶液(50 ml)を、３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド(20.0 g, 0.087 mol)のジクロロメタン攪拌溶液(350 ml)へ、０℃の窒素下で加えた。反応混合物は、１．５時間攪拌した。水(400 ml)を注意深く加え、混合物を１５分間攪拌した。有機層は、重炭酸ナトリウム溶液(200 ml)、水(200 ml)およびブライン(200 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してオレンジ褐色の固体である粗生成物を得た。３／９７酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーは、３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド(13.82 g, 73.6%)を産生した。
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ 2.60 (3H, s), 6.76 (1H, d), 7.62(1H, d), 10.4(1H, s), 12.1(1H, s)。
５−ブロモ−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド(6.8 g, 0.032 mol)の無水ＤＭＦ溶液(50 ml)へ、炭酸カリウム(13.1 g, 0.095 mol)を加えて、０℃まで冷却した。ブロモ酢酸エチル(7.1 ml, 0.063 mol)は、ゆっくりと加えた。反応混合物は、０℃で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。次に、反応混合物を１００℃まで熱して、その状態を２時間保った。室温まで冷却したあと、氷水(250 ml)を加えて、混合物を２０分間攪拌した。分離した固体を濾過して、水(100 ml)で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。２／５酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーは、５−ブロモ−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル(6.2 g, 69.6 %)を産生した。
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ1.4 (3H, t), 2.60 (3H, s), 4.4 (2H, qt), 7.30(1H, d), 7.44 (2H, m)。
４−（２−エトキシカルボニル−４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン(30 ml)をアルゴン雰囲気の下、室温で３０分間攪拌した。炭酸セシウム(4.83 g, 0.015 mol)、酢酸パラジウム(0.19 g, 0.0008 mol)、ＢＩＮＡＰ(0.66 g, 0.001 mol)、５−ブロモ−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル(3 g, 0.010 mol )およびピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.16 g, 0.001 mol)をアルゴン雰囲気の下、３０分の通常間隔で加えた。反応混合物を３０分間室温で攪拌してから、還流させるために熱した。混合物は還流のままで１６時間保った。反応混合物を酢酸エチル(50 ml)で希釈して、無機材料を濾過した。その後、濾過物を水(2×15 ml)、ブライン溶液(50 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して濃い褐色の固体である粗生成物を得た。５／９５酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーは、4−（２−エトキシカルボニル−４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.4 g, 34.1%)を産生した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ1.5 (3H, t), 1.5 (9H, s), 2.5(3H, s), 2.8(4H, t), 3.5 (4H, t), 4.4 (2H, qt), 7.18 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.56 (1H, s)。
４−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
４−（２−エトキシカルボニル−４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.4 g, 0.003 mol)のジクロロメタン攪拌溶液(10 ml)に、トリフルオロ酢酸(3 ml)を室温で加えた。反応混合物は２時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、残留物をジエチルエーテル(20 ml)と共に粉砕し、４−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(1.25 g, 86.2 %)を単離した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ1.4 (3H, t), 2.4 (3H, s), 2.9 (4H, t), 3.4(4H, t), 4.4 (2H, qt) 7.20(1H, d), 7.3-7.4 (2H, m)。
５−［４−（２，６−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル(0.15 g, 0.0003 mol)の乾燥ＴＨＦ攪拌溶液へ、トリエチルアミン(0.15 ml, 0.001 mol)を加えて０℃まで冷却し、窒素下で攪拌した。２，６ジクロロベンジルブロミド(0.107 g, 0.00045 mol)を加えて、室温で２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣで確認した。溶媒は減圧下で濃縮し、水を加えた。分離した固体を濾過し、水(10 ml)で洗浄した。真空下で乾燥させたあと、褐色の固体である粗生成物を単離した。１０／９０酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーは、５−［４−（２，６−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル(0.13 g, 78%)を産生した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.4 (3H, t), 2.5 (3H, s), 2.8 (4H, s), 2.9 (4H, s), 3.9 (2H, s), 4.5 (2H, qt), 7.2 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.6 (1H, s).
５−［４−（２，６−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
５−［４−（２，６−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル(0.08 g, 0.0001 mol)のＴＨＦ：水：メタノール（３：２：１）混合溶液(19 ml)へ、水酸化リチウム(0.02 g, 0.0005 mol)を０℃で加えた。反応混合物は２時間攪拌した。反応の完了はＴＬＣで確認した。溶媒を減圧下で濃縮し、氷水を加えた。混合物のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌで酸性にして、分離した固体を濾過した。真空下で乾燥させたあと、５−［４−（２，６−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸(70 mg, 94%)を単離した。
1H NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ3.2 (4H, s), 3.62 (4H, S), 4.72 (2H, s), 7.28 (1H, D), 7.7 (5H, m), 10.0 (1H, bs)。
｛５−［４−（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
５−［４−（２，６−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸(0.07 g, 0.00017 mol)の無水ＤＭＦ溶液(275 ml)へ、ジイソプロピルエチルアミン(0.08ml, 0.0005mol)およびモルホリン(0.16 ml, 0.00018 mol)を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、Ｐｙ−ＢＯＰ(0.11 g, 0.0002 mol)を加えて１時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣによって確認した。反応混合物は氷水でクエンチした。分離した固体を濾過した。真空下で乾燥させた後、粗生成物を白色の固体として単離した。粗生成物を、水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）中０．１％トリフルオロ酢酸の移動相と共に、流速度２０ｍｌ／分で、Zorbax C-18カラムを用いるPrep HPLCによって精製し、｛５−［４−（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン(35 mg, 43%)を産生した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ3.4(7H, s), 3.7 (5H, s), 3.9 (4H, s), 4.6 (2H, s), 7.2(1H, d), 7.3 (1H, d), 7.4 (2H, d), 7.5 (2H, d).
LCMS (m/z) 488
HPLC: 98.23%
実施例２：４−ブロモ−５−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
５−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
トルエン(9.7 L)をリアクタへ投入し、真空／窒素を用いてガス抜きをした。窒素雰囲気下２３℃で、酢酸パラジウム(11.0 g, 0.049 mol, 0.01 equiv.)を装填し、パラジウムが完全に溶解するまで混合物を攪拌した。その後、トリ−tert−ブチル−ホスフィン(10.0 g, 0.049 mol, 0.01 equiv.)のトルエン溶液(0.3 L)を加えてから、5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1000 g, 4.97 mol, 1 equiv.)、tert−ブチル−1−ピペラジン−カルボキシレート(1065.4 g, 5.72 mol, 1.1 equiv.)およびナトリウム−tert−ブトキシド(1052.4 g, 10.9 mol, 2.2 equiv.)を加えた。生じた黄色−オレンジ色の溶液を２２時間４２℃で攪拌した。赤−帯褐色のスラリーを、蒸留水(8 L)と氷酢酸(800 mL)との混合物（およそ５〜６のpH）で混ぜ合わせ、１０分間攪拌した。有機相は水性相から分離し、蒸留水(2×8 L)で２回洗浄した。その後、硫酸ナトリウム(2.5 kg)を加えて有機相を乾燥させ、３０分間攪拌して濾過した。生じた濃いオレンジ色の有機相を量り(9.65 kg)、アリコート(100 g)を得た。アリコートを真空中で濃縮してカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, h: 30 cm, d: 4 cm, 溶離液: ＭＴＢＥ／ヘプタン１：１)で精製し、濃いオレンジ色の油を産生した。標記化合物(8.9 g) は、黄色の結晶として得られた。アリコートからの合計収率の算定は、５６％であった。MS (ES+): 307 (M+H)。
５−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｋ２ＣＯ３(250 mg, 1.8 mmol)およびブロモ酢酸エチル(0.20 ml, 1.7 mmol)を、ヒドロキシベンズアルデヒドのＮＭＰ溶液(5 mL)に加えた。混合物は１１０℃で４時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインおよび水で洗浄した。ＥｔＯＡｃの蒸発後、残留物をＭＴＢ／ヘプタンが５／１の混合物中で再結晶化して、黄色の結晶(0.45 g, 70%)を産生した。MS (ES+): 375 (M+H)。
４−ブロモ−５−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
臭素(12 mL, 0.23 mol)を、鉄触媒(0.8 g, 14.3 mmol)存在下で、エステル(73 g, 0.19 mol)のジクロロメタン溶液(900 mL)へ加えた。反応物は室温で２日間攪拌した。ブロモ水和物を濾去し、真空下で乾燥させた。母液を濃縮し、油性残留物をｉＰｒＯＨへと取り、ヘラで粉砕した。得られた沈殿物は、濾別して乾燥した。両方の濾過物を合わせると８８ｇとなり、これは所望の化合物の７０％であった。MS (ES+): 454 (M+H)。
４−ブロモ−５−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エステル(4.6 g, 10.1 mmol)および水酸化カリウム(0.660 g, 11.7 mmol)のＭｅＯＨ溶液を還流させながら８時間攪拌した。蒸発によるＭｅＯＨの除去後、残留物をＨ２Ｏ中へ取った。沈殿後、冷却条件下で２５％のＨＣｌをゆっくり加えて、濾過および乾燥することによって、白色の粉である遊離酸(4.1 g, 95%)を得た。MS (ES+): 426 (M+H)。
以下の表で報告する化合物を、類似の方法または当業者によく知られる技術によって製造した。それらの質量スペクトルデータもまたここに報告する。
［生物学的実験］
ＦＸＲ−ＳＲＣ−１副因子リクルートメントアッセイ
アッセイには典型的に、組換グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−核内受容体リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）融合タンパク質、およびステロイド受容体コアクチベーター１（ＳＲＣ−１）などのコアクチベーターペプチドの受容体相互作用ドメイン由来の合成ビオチン化ペプチド配列の使用を含む。ユーロピウムで標識した抗−ＧＳＴ抗体を介して、ＧＳＴ−ＬＢＤはユーロピウムキレート（ドナー）で標識化され、コアクチベーターペプチドはストレプトアビジン−ビオチン結合を介してアロフィコシアニン−ＡＰＣ(アクセプタ)で標識化される。
核内受容体のアゴニストの存在下で、ペプチドをＧＳＴ−ＬＢＤへとリクルートすると、ユーロピウムとアロフィコシアニンとが近接して、ユーロピウムキレートからアロフィコシアニンへのエネルギー転移を可能とする。３４０ｎｍの光での複合体の励起に際し、ユーロピウムキレートで吸収した励起エネルギーはアロフィコシアニン部分へと伝達し、６６５ｎｍでの放出が生じる。ユーロピウムキレートがアロフィコシアニン部分へと近接されない場合は、エネルギー転移はほとんどまたは全く無く、ユーロピウムキレートの励起が６１５ｎｍで放出されることになる。したがって、６６５ｎｍで放出される光の明暗度は、タンパク質−タンパク質相互反応の強度を示唆する。この試験（ＥＣ５０）において化合物が核内受容体に結合する能力を測定して、この同じ核内受容体に結合する参照化合物の能力との比較によって、核内受容体アゴニストの活性を測定することが可能である。
［材料］
・Lannone, M.A.らがCytometry 44:326-337 (2001)で記載する（Invitrogenにより、ペプチドをカスタム合成、Ｎ−末端でビオチン化、およびＣ−末端をカルボキシ−酸性化した）ような、ステロイド受容体コアクチベーター１（ＳＲＣ−１）のステロイド受容体残基６７６−７６０に基づく合成ビオチン化ペプチド。
・SureLight（Ｒ）−アロフィコシアニンに結合したストレプトアビジンおよびLance（Ｒ）Eu-W1024-標識化抗−GST抗体は、PerkinElmerより購入した。
・黒色３８４ウェルプレートは、Greinerより購入した。
・ヒトファルネソイドＸ受容体リガンド結合ドメイン−ＧＳＴ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤ）の調製
ヒトＦＸＲ−ＬＢＤのコード配列（アミノ酸２４８−４７６）は、Genbank受託番号NM_005123由来のものであった。ＦＸＲリガンド結合ドメインのコード領域は、製造業者のプロトコールに従って、Gateway Technologyを用いて改良ｐＧＥＸ４Ｔ１ベクターへとクローンし、ベクターｐＧＥＸＤｅｓｔ−ＴＥＶ−ＦＸＲ（２４８−４７６）を得た。０，６．ＴのＯＤにおいて、０．１ｍＭのイソプロピル−ｂ−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）での誘導により、２ＴＹ培地中１８℃で６時間、ＧＳＴ−ＦＸＲＬＢＤ融合タンパク質を大腸菌ＢＬ２１で発現した。
フレンチプレスによって細胞溶解を行い、遠心分離後に上清をグルタチオンセファロース４ＦＦカラムを用いて精製した。ＦＸＲプールを濃縮し、Superdex 200ゲル濾過カラムへと装填した。ＦＸＲ含有画分をプール、濃縮し、−８０℃にてアリコートで保管した。
・アッセイ緩衝液：５ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０％グリセロール、ｐＨ７．５。用いる直前に、固体ＤＴＴをアッセイ緩衝液に加えて、最終濃度１ｍＭにする。
［方法］
試験化合物および対照を、ＤＭＳＯで、試験した最終濃度の１００倍で連続希釈した。そして、この連続希釈を、アッセイ緩衝液において１：１３．０５で希釈し、アッセイでは３μｌの希釈産物を３８４ウェル毎に加えた。
２つの混合物を調製した：
・タンパク質混合：ウェルあたり、１０μｌのアッセイ緩衝液＋１１．４４％ＢＳＡ中に５０ｎｇのＧＳＴ−ＦＸＲＬＢＤ融合タンパク質
・ペプチド混合：ウェルあたり、１０μｌのアッセイ緩衝液＋８．８％ＢＳＡ中に４０ｎｇのＳＲＣ１ペプチド、８０ｎｇのSureLight（Ｒ）−アロフィコシアニン結合ストレプトアビジン、１ｎｇのLance（Ｒ）Eu-W1024−標識化抗−ＧＳＴ抗体。
ペプチド無しの混合（ペプチドを水で置き換えたペプチド混合と同じもの）をセットアップし、自己蛍光化合物を検出するために、各化合物（試験した各濃度）につき基底蛍光レベルを決定した。
各ウェルへ、１０μｌのタンパク質混合、３μｌの化合物および１０μｌのペプチド混合を混ぜ合わせた。
プレートを室温で１時間インキュベートし、Wallac/Perkin Elmer Victor2 counterの時間分解モードで蛍光を読み取った。
［データ整理］
各化合物濃度につき、蛍光シグナル比：Ｆ６６５／Ｆ６１５×１０００を計算した。バックグラウンド対照（化合物無し、ＤＭＳＯ）を控除した。ＥＣ５０（以降、ＥＣ５０ ＦＸＲ ＳＲＣ−１と示す）を計算して、Graphpad Prism4ソフトウェアでデータをプロットした。
トランス活性化アッセイ
この細胞ベースのアッセイは、そのＦＸＲ−ＬＢＤへの結合が遺伝子レポーターのトランス活性化を誘導する化合物を同定するのに用いられた。
細胞は、ＦＸＲリガンド結合ドメインを含むキメラ核内受容体がＧａｌ４ＤＮＡ結合ドメインに融合する発現プラスミドと、ルシフェラーゼ遺伝子が５つのＧａｌ４応答配列を含む誘導型プロモーターの制御下にあるレポータープラスミドとで、一過性に同時形質導入した。
一過性に同時形質移入した細胞のＦＸＲ核内受容体アゴニストでの処置は、キメラ受容体の立体構造変化を誘導し、ルシフェラーゼアッセイを用いて測定されるレポーター遺伝子（ルシフェラーゼ）の発現増加によって反映される、その転写活性を増加する。
［材料］
・ホタルルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを、ヘルペスウィルスチミジンキナーゼプロモーターのすぐ下流に配置し、５倍のＧａｌ４応答配列を置くことによって、リポータープラスミドを構築した。
・ＣＭＶプロモーターの制御下で、ＦＸＲリガンド結合ドメインとインフレームで融合したＧａｌ１４ＤＮＡ結合ドメインを配置することで、発現プラスミドを構築した（Genbank受託番号ＮＭ＿００５１２３ 塩基１０８６〜１７９６）。
［方法］
ＣＶ−１ Ｃｌｏｎｅ ５細胞（アフリカミドリザル腎臓線維芽細胞）を、１０％ＦＢＳを含有するDMEM Glutamax培地において、３７℃で９５％ＣＯ２：５％Ｏ２雰囲気下にて培養した。細胞は、９６ウェルプレート上に、２００００細胞／ウェルの密度で播種し、Ｇａｌ４−ＦＸＲＬＢＤキメラプラスミドおよびルシフェラーゼレポータープラスミドでトランスフェクトした。リポフェクタミン試薬(Invitrogen)をプロトコールに従って用い、ウェルあたり６０μｌの容量で、１５０ｎｇのルシフェラーゼレポータープラスミドに対して、５ｎｇのＧａｌ４−ＦＸＲＬＢＤキメラプラスミドを用いてトランスフェクションを行った。トランスフェクションの４時間後、培地を１００μｌの新鮮な培養培地と取り替えた。トランスフェクションの２４時間後、化合物による処置は、培養培地で希釈した１００μｌの試験化合物（最大で２％ＤＭＳＯ）をウェルに直接加えることで実現した。
化合物と共に細胞のインキュベーションを２４時間行った後、培地を取り除き、２００μｌのＰＢＳで一度細胞を洗浄し、細胞を溶解してルシフェラーゼ反応を始めるため、１００μｌのSteady-Glo Luciferase Assay System (Promega, E2510)を加えた。暗所にて、室温で２０分間のインキュベーション後、Luminoscan(Perkin Elmer)を用いてルシフェラーゼ活性の尺度となるルミネセンスを検出した。
［データ整理］
試験化合物の存在下の転写活性は、試験した化合物の非存在下でインキュベートした細胞（ＤＭＳＯ対照）のそれと比較したルミネセンスの倍率変化（fold-change）として示した。ＥＣ５０値（以降、ＥＣ５０ ＦＸＲ ＴＡと示す）を計算して、Graphpad Prism4ソフトウェアでデータをプロットした。
［結果］
式（Ｉ）による化合物は、上記のアッセイ（ＥＣ５０ ＳＲＣ−１、ＥＣ５０ ＴＡ）の少なくとも１つにおいて、特にＥＣ５０では１０ｎＭ〜１０μＭの範囲で活性を有する。

Claims (4)

  1. ・４−（４−ブロモ−２−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    ・４−（４−ブロモ−２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    ・４−ブロモ−５−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・２−［４−（４−ブロモ−２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    ・４−（４−クロロ−２−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    ・４−（２−カルボキシ−４−クロロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−（４−tert−ブチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
    ・４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
    ・４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
    ・４−ブロモ−５−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−（４−tert−ブチルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３−カルボキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸エトキシ−アミド
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−（２−カルボキシ−４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    ・４−（２−カルボキシ−４−クロロ−ベンゾフラン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    ・４−（４−ブロモ−２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−メチル−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−メチル−５−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−メチル−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−エトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸ベンジルアミド
    ・５−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２−アリルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−｛４−［シクロプロパンカルボニル−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−シクロプロパンカルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３−アリルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３−アリル−２−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−メチル−５−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３−アリル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−メチル−５−［４−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−｛４−［４−ブロモ−５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−｛４−［５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−（４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−シクロプロピルメチル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
    ・４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
    ・５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−ブロモ−５−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・４−クロロ−５−［４−（２−メチル−５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    ・５−［４−（２，４−ジクロロ−フェニルカルバモル）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
    の群から選択される、化合物、
    またはその立体異性体、立体異性体の混合物あるいはそれら薬学的に許容可能な塩の形態。
  2. １または２以上の薬学的に許容可能な賦形剤で混和される、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  3. ＦＸＲでモジュレートされる疾患または障害の処置に使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィー、胆汁うっ滞／線維症、コレステロール胆石症、胃腸の疾患または症状、高血糖症、真性糖尿病、2型糖尿病、インスリン抵抗性、代謝の硬直性、腎症、肝疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、炎症性疾患、肥満症、骨粗しょう症、皮膚老化、発毛調節および色素異常症、パーキンソン病および／またはアルツハイマー病を含む、受容体の活性に関連する疾患または障害の１または２以上の症状の処置、予防、または回復のための、請求項３に記載の医薬組成物。
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