KR101662853B1 - Ｆｘｒ 조절제로서의 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 그의 약학적 조성물을 포함하여 그 치환기들은 상기 청구항들에서 정의한 바와 같고, FXR 활성과 관련 있는 하나 이상의 질환 또는 장애 증상의 치료 및/또는 예방 및/또는 경감에 있어서의 그의 용도를 위한 하기 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 중간체 및 하기 식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학적 조성물, 그의 제조 방법 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 식 (I) 의 화합물의 조성물:
및 그의 FXR 수용체 활성을 조절하기 위한 용도 및 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 위장관 질환 또는 병태, 고혈당증, 당뇨병, 2 형 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 간 질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 비만, 골다공증, 피부 노화, 모발 성장 조절 및 색소 침착 장애, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 수용체 활성과 관련 있는 하나 이상의 질환 또는 장애의 증상의 치료, 예방, 또는 경감을 위한 용도에 관한 것이다.
파나소이드 X 수용체 (FXRα, NR1H4) 는 리간드-활성화된 전사 요소의 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 일원이고, 1955 년에 클론화되었다 (Forman B.M. et al., Cell, 1995, 81, 687-693; Seol W. et al., Mol. Endocrinol., 1995, 9, 72-85).
FXR 은 간, 창자, 신장, 부신, 백색 지방질 조직에서 고도로 발현되고, 생체 외 지방세포 분화 과정에서 유도된다 (Cariou B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049).
FXR 은 보존된 DNA-결합 영역 (DNA-Binding Domain; DBD) 및 C-말단 리간드 결합 영역 (Ligand Binding Domain; LBD) 을 함유한다. 파나소이드 X 수용체-RXR 이형이합체는 역 반복-1 (Inverted Repeat-1; IR-1) 응답 요소에 가장 높은 친화도로 결합하며, 여기서 교감 수용체-결합 헥사머는 하나의 뉴클레오티드에 의해 분리된다. 파나소이드 X 수용체는 상호관계하는 과정의 부분이고, 상기 수용체는 담즙산에 의해 활성화되며 (콜레스테롤 대사의 최종 생성물) (예를 들어 Makishima M. et al., Science, 1999, 284, 1362-1365; Parks D.J. et al., Science, 1999, 284, 1365-1368; Wang H. et al., Mol. Cell., 1999, 3, 543-553 참조), 이는 콜레스테롤 이화작용을 억제한다. 또한, 문헌 [Urizar N.L. et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 39313-39317] 을 참조해라. 인간 및 마우스의 단일 FXRα 유전자는 4 개의 FXR 동형체 (FXRα1, FXRα2, FXRα3 및 FXRα4) 를 인코딩한다. 이들은 그 N-말단에 따라 및 경첩부 (hinge region) 내 4 개의 아미노산의 삽입/결손에 따라 구별된다. 여러 목표 유전자를 동형-독립적인 방식으로 조절한다.
두 번째 FXR 유전자 FXRβ (NR1H5) 는 설치류, 개과 및 닭에서는 동정되지만, 영장류 및 인간에서는 위(僞)유전자이다 (Otte K. et al., Mol. Cell. Biol., 2003, 23, 864-872). FXRβ 는 라노스테롤 센서이고, 그 생리학적 작용은 불분명하다.
FXR 은 다양한 생리학적 과정들을 조정하다. 상기 핵 수용체는 세포내 담즙산 "센서" 이고, 그의 주요한 생리학적 역할은 담즙산 (BA) 과부하의 악영향으로부터 간 세포를 보호하는 것이다. 창자는 동정된 첫 번째 FXR 목표 유전자를 발현하는 조직이다. 실제로 IBAB-P 는 장세포에서 발현되고, 담즙산을 결박하여 세포내 BA 의 유리 농도를 제한하고, 그 결과 그 독성을 제한한다 (Makishima M et al., Science, 1999, 284, 1362-1365). FXR 은 간에서 고도로 발현되고, 인간의 CYP7A1, UGT2B4, BSEP, MDR3, MRP2, ASBT, NTCP, OSTα 및 OSTβ 를 포함하는 BA 합성, 대사 및 수송과 관련된 핵심 유전자를 조정한다. 하나의 FXR 활성화 효과는 CYP7A1 의 하향조절이며, 즉 담즙산 합성이며; 이는 SHP (Short Heterodimer Partner) 의 유도를 통해 달성되고, 따라서 CYP7A1 전사를 억제한다 (Claudel T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 2020-2031).
이들 유전자의 변성 발현 또는 기능 부전은 담즙울체성 간 질환을 앓는 환자에게서 설명되어 왔다. 담즙울체 시 FXR 조절제의 보호 기능은 수많은 담즙울체성 동물 모델의 여러 연구에 의해 예측되어 왔다 (Liu Y. et al., J. Clin. Invest., 2003, 112, 1678-1687). 6-ECDCA 가 담즙 흐름 손상을 완전히 전환시키고, 세포 독성 리토콜산에 의해 야기되는 간 세포 손상에 대해 간 세포를 보호한다는 것이 밝혀졌다 (Pelliciari R. et al., J. Med. Chem., 2003, 45, 3569-3572).
담즙산의 장간순환 과정은 또한 세럼 콜레스테롤 항상성의 주요 조절제이다. 간에서 콜레스테롤로부터의 생합성 후, BA 를 담즙으로 소장의 루멘으로 분비함으로써 지방 및 지용성 비타민의 소화 및 흡수를 돕는다. 상이한 BA 비는 담즙산 풀의 친수성 및 그의 콜레스테롤 용해능을 결정한다. FXR 활성화는 상기 풀의 친수성을 증가시키고, 창자 내 콜레스테롤의 가용화를 감소시켜 효과적으로 그 흡수를 막는다. 감소된 흡수는 플라스마 콜레스테롤 수준을 낮출 것이라 예측될 것이다. 실제로 콜레스테롤 흡수의 직접 억제제, 예컨대 이제티마이브 (ezetimibe) 는 플라스마 콜레스테롤을 감소시키며, 이 가설을 지지하는 몇 가지 증거를 제공한다. 그러나, 이제티마이브는 세포 내 콜레스테롤 합성의 상향조절 피드백이 콜레스테롤 감소를 보완하기 때문에 나타나는 효능을 제한한다. 최근 데이터는 FXR 이 SHP 및 LRH1 과 관련한 경로를 통해 HMGCoA 환원효소의 발현을 직접 억제함으로써 상기 효과를 부분적으로 억제함을 나타낸다 (Datta S et al., J. Biol. Chem, 2006, 281, 807-812). 또한, Hubbert ML 등 (Hubbert M et al., Mol Endocrinol, 2007, 21, 1359-1369) 은 FXR 이 간 Insig-2 의 발현을 유도하며, 이는 라노스테롤 14알파-탈메틸효소를 억제하고, HMG-CoA 환원효소 단백질 수준을 감소시킨다고 보고하였다.
관상 동맥 질환을 앓고 있는 대부분의 환자들은 높은 플라스마 수준의 아테롬성 LDL 을 가진다. HMGCoA 환원효소 억제제 (스타틴) 는 LDL-C 수준을 정상화시키는데 효과적이지만, 심혈관 발병, 예컨대 뇌졸중 및 심근경색에 대한 위험을 단지 약 30% 정도만 감소시킨다. 아테롬성 LDL 뿐만 아니라 기타 지질 위험 인자, 예컨대 높은 플라스마 트리글리세라이드 수준 및 낮은 HDL-C 수준을 추가적으로 낮추는 것을 목표로 하는 부가적 요법이 요구된다.
따라서, FXR 은 신체로부터 콜레스테롤의 제거를 높이도록 조정될 수 있는 잠재적인 치료 표적을 구성한다.
이 후 연구는 FXR 이 또한 리포단백질 대사의 특수 양상을 조절하는 일련의 유전자를 조정함을 나타낸다. Sinal 등은 처음부터 FXR 이 플라스마 지질 수준을 조절한다고 제안하였다 (Sinal CJ et al., Cell, 2000, 102, 731-44). 보다 최근에는 db/db 당뇨 마우스를 취급하는 경우에, FXR 아고니스트 GW4064 는 플라스마 TG 를 현저히 감소시켰다 (Zhang Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011). FXR 활성화는 여러 경로를 통해 TG 대사에 영향을 끼친다. TG 의 감소와 관련 있는 일부 대사는 전사 인자 스테롤 조정 요소-결합 단백질 1cα 의 하향조정 (Pineda-Torra I. et al., Mol. Endocrinol., 2005, 17, 259-272), 아포C-III 의 하향조정 (Claudel T. et al., Gastroenterology, 2003, 125, 544-555), 아포 C-II 의 상향조정 (Kast H. R. et al., Mol. Endocrinol., 2001, 15, 1720-1728) 및 신데칸-1 (Syndecan-1) 및 VLDL 수용체의 상향조정을 포함한다. 지방산 산화 증가는 피루베이트 탈수소효소 키나아제 (PDK4) 를 상향조정함으로써 FXR 매개된 플라스마 트리글리세라이드 수준 감소에 대한 또 다른 수단을 나타낸다 (Savkur R.S. et al., biochem biophys. Res. Commun., 2005, 329, 391-6).
또한, Edwards P.A. 등 (J. Lipid Res, 2002, 1, 2-12) 의 연구는 FXR 이 지방산 및 트리글리세라이드 합성 뿐만 아니라 리포단백질 대사와 관련 있는 여러 유전자의 전사를 변경시킴을 나타내었다. 이들 유전자는 인지질 전이 단백질 (Phospholipid transfer protein; PLTP), 신데칸-1 (SDC-1) 및 초저밀도리포단백질 수용체 (Very Low Density Lipoprotein Receptor; VLDLR) 을 포함한다 (Urizar N.L. et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 39313-39317; Anisfeld A.M. et al., J. Biol. Chem., 2003, 278, 20420-20428; Sirvent A. et al., FEBS Lett., 2004, 566, 173-177). 최근에는 새로운 FXR 조절제 화합물이 정상 및 고지혈증 동물 모델에서 플라스마 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준 모두를 감소시킬 수 있음을 보여주고 있다 (예를 들어 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2007/070796 참조).
따라서 FXR 활성을 조절하는 화합물은 현재 요법보다 플라스마 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 낮출 수 있는, 우세한 치료 효능을 보여줄 수 있다.
FXR 활성화는 또한 전염증성 효소 iNOS 및 COX-2 를 하향조절할 뿐만 아니라 혈관 평활근세포 이동의 이동을 설명해왔다 (Li YTY et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, 27, 2606-2611). 동맥경화증 플라크 안정성에 대한 FXR 아고니스트의 보호 효과는 당뇨병성 신장병증의 염증 치료에 또한 매우 가치있을 수 있다.
랜덤화된, 이중 맹검 교차 시험에서 BA 제거제로 흥미로운 결과를 수득하였다. 콜레스티라민의 투여는 2 형 당뇨병 및 이상지혈증을 앓고 있는 환자에게서 혈당 조절을 개선시켰다 (Garg A et al., Ann Intern Med, 1994, 121, 416-422). 몇 가지의 최근 연구는 FXR 이 포도당 대사에서 역할을 수행함을 입증하고 있다. GW4064 또는 콜산 처리되거나 또는 FXR-VP16 융합 단백질 아데노바이러스에 감염된 후의 마우스에게서 플라스마 포도당의 수준이 현저히 감소하게 되었고, 3 개의 당뇨병 모델 (db/db, ob/ob 및 KK-A(y) 마우스) 에서 인슐린 민감성이 개선되었다 (Cariou B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 281, 11039-11049; Zhang Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011; Ma K. et al., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1102-1109). 이들 데이터는 일관성 있게 FXR 마우스는 손상된 포도당 내성 및 인슐린 저항성을 보여준다 (Cariou B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049). FXR 발현은 또한 래트 일차 간세포에서 포도당에 의해 자극되고, 인슐린에 의해 억제된다 (Duran-Sandoval D. et al., Diabetes, 2004, 53, 890-898). GW4064 처리는 당뇨 db/db 마우스에서 포스포에놀 피루베이트 카르복시키나아제 (PEPCK) 및 포도당-6-포스파타아제 (G6Pase) 발현을 감소시키지만, GW4064 는 PEPCK 발현을 유도하고, 생체 외 일차 간세포에서의 포도당 생산을 증가시킨다 (Stayrook K.R. et al., Endocrinology, 2005, 146, 984-991).
2 형 당뇨병의 경우, 상승된 혈당 그 자체는, 망막증 (안구 내 혈관 손상으로 인한 시력의 손상 또는 손실); 신경병증 (신경계에 대한 혈관 손상으로 인한 신경 손상 및 발 문제); 및 신장병증 (신장 내 혈관 손상으로 인한 신장 질환), 고혈압, 뇌혈관 질환 및 관상동맥 심장질환을 비롯한 미세혈관 및 대혈관 질환에 대한 위험성 증가로 인한 증가된 조기 사망과 관계 있다. 그러므로 포도당 항상성 조절은 당뇨병 치료를 위한 중요한 접근이다. 따라서, FXR 조절제는, 하나 이상의 인슐린 불감성 또는 저항성 증상의 치료, 예방, 또는 경감에, 또는 고혈당증 합병증 치료에 유용한 것으로써 개시되었다 (예를 들어 국제 특허 출원 공개 번호 WO 01/82917 참조). 이들 연구 결과를 기준으로, FXR 선택적 조절제는 대사 증후군의 2 가지 주요 증상인 2 형 당뇨병 및 고중성지방혈증 관리를 위한 잠재적인 의약 후보이다.
FXR 조절제는 또한 비만 치료 뿐만 아니라 비만 합병증 치료에 적합하다. 용어 "비만의(obese)" 및 "비만(obesity)" 은, 세계 보건 기구에 따르면, 신체질량지수 (Body Mass Index; BMI) 가 남성의 경우 27.8 kg/m2 초과, 여성의 경우 27.3 kg/m2 초과를 지칭한다 (BMI 는 체중(kg)/신장(m2) 임). 비만은 당뇨병 및 동맥경화성 질환 발병을 포함하는 다양한 병태와 관련 있다 (예를 들어 Barrett-Conner E., Epidemiol. Rev., 1989, 11, 172-181; Tulloch-Reid M.K. et al., Diabetes Care, 2003, 26, 2556-2561 참조).
최근의 연구는, 간암 (Yang F. et al., Cancer Res., 2007, 67, 863-867); 유방암 (Swales K.E. et al., Cancer Res., 2006, 66, 10120-10126); 대장암 (De Gottardi A. et al., Dig Dis Sci 2004, 49, 982-989; Debruyne P.R. et al., Oncogene 2002, 21, 6740-6750); 식도암 (De Gottardi A. et al., Mol Cancer, 2006, 5, 48-57) 과 같은 암 병리학에서의 FXR 의 관여를 입증하였다.
파나소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체 활성을 포함하는 핵 수용체 활성은 피부 및 점막 및 좌창 장애 (예를 들어 미국 특허 번호 6071955 및 6187814 참조), 파킨슨병 (Sacchetti P. et al., Nucleic Acids Res., 2006, 34, 5515-5527) 및 알츠하이머병 (Wolozin B., Neuron, 2004, 41, 7-10) 을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 질환 및 장애와 관련되었다.
따라서, 유익한 특성을 갖는 새로운 부류의 화합물에 대한 요구가 있다. 본원에서 식 (I) 의 화합물로 지칭되는 화합물 부류는 본원에서 개시되는 다양한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방제로 유용한 것으로 발견되었다.
하나의 양태에서 본 발명은 하기 구조의 신규 화합물 및 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것으로, 그 구성원은 하기에서 정의된다:
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이며, 그 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 약학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 수용체 활성과 관련 있는 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 위장관 질환 또는 병태, 고혈당증, 당뇨병, 2 형 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 간 질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 비만, 골다공증, 피부 노화, 모발 성장 조절 및 색소 침착 장애, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 질환 또는 장애의 증상의 치료, 예방, 또는 경감을 위한 방법을 제공하는 것이다.
식 (I) 의 화합물의 상기 및 기타 목적, 특징 및 이점을 하기 특허 공개물의 상세한 설명에서 개시할 것이다.
첫 번째 목적에 따르면, 본 발명은 하기 식 (I) 의 신규 화합물 및 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 제공한다:
[식 중,
A 는 CR2 또는 N 이고;
Y 는 CR2aR2b, O, S 또는 -N(R0)- 이고, 단, Y 가 -N(R0)- 일 경우, A 는 CR2 이고;
M, Q 는 각각 독립적으로 C-R2c 또는 N 이고;
-X- 는 단일 결합이거나, 또는 -NR15- 이고;
J, K 는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이고;
R 은
- 1 내지 3 개의 R16 에 의해 임의치환된 5 내지 10-원 헤테로시클릭 환이거나; 또는
- R 및 R6, R6a 가 함께 또는 R 및 R8, R8a 가 함께 이들이 부착되어 있는 원자와 5 또는 6 카르보시클릭 환을 형성하고;
- R 은 VR4 이고, 식 중:
V 는 C1-C6 알킬렌, C6-C10 아릴렌, 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, O, CO, S(O)z, NR15, (알킬렌)-S(O)z-, S(O)z-(알킬렌)-, NR11CO, CONR11, NR11-S(O)z 또는 S(O)z-NR11 로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌기는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴에 의해 임의치환되고;
R4 는 C1-C6 알킬, NR12R13, OR15, (알킬렌)-CN, C3-C10 카르보시클릭 환, C6-C10 아릴, 아르알킬, C6-C10 아릴옥시, 5 내지 10-원 헤테로시클릭 환이고, 여기서 상기 헤테로시클릭기는 C6-C10 아릴에 의해 임의치환되거나 또는 5 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
식 중, 상기 아릴 및 헤테로시클릭기는 1 내지 3 개의 R14 기에 의해 임의치환되고;
R0 은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이고;
R1 은 CO2R15, CONR9R10, COR15, CN, (알킬렌)-CN, CH(OH)R15, C(OH)R15R15a, SO2R15, SO2NR9R10, C(=O)NOR15, 5 내지 10-원 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, NR9R10 이고;
R2 는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10-원 헤테로아릴, CN, 할로겐이고;
R2a 및 R2b 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2c 는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로겐이고;
R3 은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시, CN, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a 는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
- H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이거나; 또는
- R5 및 R5a 가 함께, 또는 R6 및 R6a 가 함께, 또는 R7 및 R7a 가 함께, 또는 R8 및 R8a 가 함께 =O 잔기를 형성하는 기이거나; 또는
- R5, R5a 가 함께 및/또는 R6, R6a 가 함께 및/또는 R7, R7a 가 함께 및/또는 R8 및 R8a 가 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)과 C3-C9 시클로알킬, C3-C9 시클로알콕시를 형성하거나; 또는
- R5, R5a, R6 또는 R6a 로부터 선택된 하나의 기가 R7, R7a, R8 또는 R8a 로부터 선택된 하나의 기와 함께 C1-C6 알킬렌 또는 C1-C6 알킬렌옥시기를 형성하고;
R9, R10 은 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시알킬, 디알킬아미노알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 10-원 헤테로시클릭 환을 형성하고;
R11 은 각각의 경우, H, C6-C10 아릴 및 아르알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴기는 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 임의치환되고;
R12, R13 은 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬알킬, C6-C10 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴기는 1 내지 3 개의 R14 에 의해 임의치환되고;
R14 는 각각의 경우, 독립적으로 F, Cl, Br, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, CO2R15, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, CF3, OCF3, CN 으로부터 선택되고;
R15 및 R15a 는 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C6-C10 아릴로부터 선택되고;
R16 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, 또는 C6-C10 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시에 의해 임의치환되고;
x 는 0, 1, 2, 3, 또는 4 이고;
y 는 0, 1, 2, 3, 또는 4 이고;
z 는 0, 1 또는 2 임].
바람직하게는 Y 는 O 또는 S 이다.
바람직하게는 A 는 CR2 이다.
바람직한 양태에 있어서, 식 (I) 의 화합물은 하기 식 (A) 의 화합물이다:
바람직하게는 R2 는 H 이다.
바람직하게는 M 및 Q 는 CH 또는 N 이고, 보다 바람직하게는 CH 이다.
바람직하게는 R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 및/또는 R8a 는 H 이다.
바람직한 구현예에 있어서, 하기 식 (Ia) 의 화합물을 포함한다:
바람직하게는 x 및/또는 y 는 1 또는 2 이다.
바람직하게는 -X- 는 단일 결합이고, 이는 방향족 또는 헤테로방향족 환 (M, Q 치환기 포함) 이 시클릭 환 (치환기 J, K 포함) 에 직접 연결됨을 의미한다.
바람직하게는 R 은 VR4 이다.
바람직한 구현예에 있어서, 하기 식 (Ib) 의 화합물을 포함한다:
바람직하게는 R1 은 CO2R15, CONR9R10 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 CO2H, CONH2 이다.
바람직하게는 R3 은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬 또는 할로겐이다.
바람직하게는 J 는 N 이다.
바람직하게는 K 는 N 이다.
바람직하게는 V 는 C1-C6 알킬렌, O, CO, S(O)z, (알킬렌)-S(O)z, S(O)z-(알킬렌), NR11CO 또는 CONR11 이고, 특히 S(O)2, (알킬렌)-S(O)2-, S(O)2-(알킬렌), NR11CO 이다. 보다 바람직하게는 V 는 O, CO, SO2, CH2, CH2SO2, SO2CH2 이다. 가장 바람직하게는 V 는 O, CO, SO2, CH2 이다.
바람직하게는 R4 는 하기 내에서 선택된 기로부터 선택되며:
- OR15, 특히 C1-C6 알콕시, 예컨대 t-부톡시;
- NR12R13, 여기서 R12, R13 은 독립적으로 H, C1-C6 알킬을 나타냄;
- C3-C10 카르보시클릭 환, 특히 C3-C10 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필 또는 아다만틸;
- C6-C10 아릴, 특히 1 또는 2 개의 F 및/또는 Cl 로 임의치환된 페닐;
- 5 내지 10-원 헤테로시클릭 환, 예컨대 피롤리디닐, 벤조이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐 또는 이속사졸릴;
여기서, 상기 아릴 및 헤테로시클릭기는 1 내지 3 개의 R14 기에 의해 임의치환되고, 특히 Cl, F, C1-C6 알킬, CF3 및 CO2R15 로부터 선택된다.
보다 바람직하게는 R4 는 C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10-원 헤테로시클릭 환으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 일반식 (I) 의 화합물의 라세미체, 호변성체, 거울이성질체, 부분입체이성질체, 에피머 및 유기 또는 무기 염 뿐만 아니라 결정 형태, 및 그의 다형체 및 식 (1) 의 화합물의 다형체에 관한 것이다.
본 발명은 이들 화합물의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 그의 개별 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 또한 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들 혼합물의 입체이성질체 (E, Z 이성체 포함) 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 상기 화합물의 용매화물은, 그들의 상호 인력에 의해 형성되는 화합물에 불활성 용매 분자를 부가한 것을 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 일- 또는 이수화물 또는 알코올레이트이다.
약학적으로 이용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미한다.
프로드러그 유도체는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되고, 유기체에서 급격히 분해됨으로써 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는 식 I 의 화합물을 의미한다.
이는 또한, 예를 들어 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "프로드러그" 는, 생물계에 투여되는 경우 자발적인 화학 반응(들), 효소 촉매화된 화학 반응(들) 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과로서 "약물" 성분을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다.
바람직한 식 (I) 의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
- 4-(4-브로모-2-에톡시카르보닐-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(4-브로모-2-카르복시-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(2-카르복시-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 5-[4-(3-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-(2-에톡시카르보닐-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(3-플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-(2-카르복시-벤조푸란-5-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 2-[4-(4-브로모-2-카르복시-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르보닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(4-클로로-2-에톡시카르보닐-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(2-카르복시-4-클로로-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 5-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(피롤리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(아다만탄-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-(4-벤조일-피페라진-1-일)-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3,5-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3-시아노-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-(4-tert-부틸카르바모일-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3,5-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-페녹시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3,5-디메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-알릴-2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일)-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-카르복시-벤질)-피페라진-1-일]-4-클로로-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-시아노-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 에톡시-아미드
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-피페라진-1-일]-4-클로로-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3,5-디메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-클로로-페닐메탄술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-(2-카르복시-4-메틸-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(2-카르복시-4-클로로-벤조푸란-5-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(4-브로모-2-카르복시-벤조푸란-5-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드
- 4-브로모-5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-피페라진-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-클로로-페닐메탄술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-페닐메탄술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,3-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-알릴-2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,3-디메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-(2-카르복시-4-시아노-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-브로모-5-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-에톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 벤질아미드
- 5-[4-(3,5-디클로로-2-히드록시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일메틸-피페라진-1-일)-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,4-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-알릴옥시-벤질)-피페라진-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-{4-[시클로프로판카르보닐-(2,4-디클로로-페닐)-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-{4-[(4-클로로-벤질)-시클로프로판카르보닐-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-카르보닐]-피페라진-1-일}-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-알릴옥시-벤질)-피페라진-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-알릴-2-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-tert-부틸-2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-(4-나프탈렌-1-일메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-피페리딘-1-일-메타논
- {5-[4-(3,5-디클로로-2-히드록시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-피페리딘-1-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-피페리딘-1-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-알릴-2-히드록시-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3,5-디클로로-2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(2,3,6-트리클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,3-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-{4-[4-브로모-5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-{4-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-(4-{[(4-클로로-벤질)-시클로프로필메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-클로로-5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[1-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
- 4-클로로-5-[4-(2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- {5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-클로로-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- {5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- {5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {4-클로로-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-6-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-6-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-에톡시-2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- {5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-피페리딘-1-일-메타논
- 4-브로모-5-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[1-(2,3-디클로로-벤조일)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-[2-(1H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 5-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐아미노)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-메틸-5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[(1S,4S)-5-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,4-디클로로-페닐카르바모일)-피페리딘-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산.
가장 바람직한 화합물은 하기이다:
- 4-(4-브로모-2-카르복시-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(2-카르복시-벤조푸란-5-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(2-카르복시-4-클로로-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-브로모-5-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-(2-카르복시-4-클로로-벤조푸란-5-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-클로로-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {5-[4-(3,5-디클로로-2-히드록시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-피페리딘-1-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-브로모-5-{4-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[1-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
- {5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-클로로-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- {5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
- 4-브로모-5-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산.
두 번째 목적에 따르면, 본 발명은 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 그 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 약학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 형태를 포함한다.
특별한 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 이외의 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 보강제, 희석제, 담체 및 약학적 활성제로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 화합물을 추가 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
특별한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기로 이루어진, 개별 패킷을 포함하는 세트 (키트) 를 제공한다:
a) 약학적 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 및
b) 본 발명에 따른 화합물 이외의 약학적 유효량의 하나 이상의 부가적인 약학적 활성제.
구조식 I 의 화합물 또는 기타 약물이 이용되는 질환 또는 병태의 치료, 예방, 억제 또는 경감에 있어 하나 이상의 기타 약물과 병용하여 구조식 I 의 화합물을 사용할 수 있다. 전형적으로 약물의 병용은 두 약물의 단독 사용보다 더 안전하거나 또는 더 효과적이거나, 또는 그 병용은 개별 약물의 부가적인 특성을 기준으로 예측되는 바보다 더 안전하거나 또는 더 효과적이다. 구조식 I 의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 경로에 따라 및 통상 사용량으로 상기 기타 약물(들)을 투여할 수 있다. 구조식 I 의 화합물을 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용하는 경우, 상기 기타 약물(들) 및 구조식 I 의 화합물을 함유하는 조합 생성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 또한 구조식 I 의 화합물 및 하나 이상의 기타 약물을 상이한 오버랩핑 (overlapping) 스케쥴에 따라 투여하는 요법을 포함한다. 기타 활성 성분과 병용하여 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 기타 활성 성분 또는 그 둘 모두는 각각 단독으로 사용할 때보다 낮은 투여량으로 효과적으로 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 구조식 I 의 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다.
구조식 I 의 화합물과 병용하여 투여될 수 있고, 둘 중의 하나를 개별적으로 또는 동일한 약학적 조성물로 투여할 수 있는 기타 활성 성분의 예로는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 디펩티딜 펩티다아제 IV (DP-IV) 억제제; PPARγ 아고니스트, 예컨대 글리타존 (glitazone) (예를 들어 트로글리타존 (troglitazone), 피오글리타존 (pioglitazone), 엔글리타존 (englitazone), MCC-555, 로지글리타존 (rosiglitazone) 등) 및 PPARα/γ 듀얼 아고니스트, 예컨대 KRP-297 을 포함하는 기타 PPAR 리간드 및 PPARα 아고니스트, 예컨대 겜피브로질 (gemfibrozil), 클로피브레이트 (clofibrate), 페노피브레이트 (fenofibrate) 및 벤자피브레이트 (bezafibrate), 및 비구아니드 (biguanide), 예컨대 메트포르민 (metformin) 및 펜포르민 (phenformin) 을 포함하는 인슐린 감작제; 술포닐우레아 (sulfonylurea) 및 기타 인슐린 분비촉진제, 예컨대 톨부타미드 (tolbutamide), 글리피지드 (glipizide), 메글리티니드 (meglitinide) 및 관련 물질; α-글루코시다아제 억제제, 예컨대 아카르보스 (acarbose); 글루카곤 수용체 안타고니스트, 예컨대 WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 및 WO 00/69810 에 개시된 것들; GLP-1, GLP-1 동족체 및 GLP-1 수용체 아고니스트, 예컨대 WO 00/42026 및 WO OO/59887 에 개시된 것들; GIP, GIP 미메틱 (mimetic), 예컨대 WO 00/58360 에 개시된 것들 및 GIP 수용체 아고니스트; PACAP, PACAP 미메틱 및 PACAP 수용체 3 아고니스트, 예컨대 WO 01/23420 에 개시된 것들; 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로바스타틴 (lovastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 이타바스타틴 (itavastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 및 기타 등등), 담즙산 제거제 (콜레스티라민 (cholestyramine), 콜레스피톨 (colestipol) 및 가교 결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), 니코티닐 알코올, 니코틴산 또는 그의 염, 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브 (ezetimibe) 및 베타-소이토스테롤 (beta-sitosterol), 아실 CoA: 콜레스테롤 아실전환효소 억제제, 예컨대 아바시미브 (avasimibe) 및 항산화제, 예컨대 프로부콜 (probucol); PPARδ 아고니스트, 예컨대 WO 97/28149 에 개시된 것들; 항비만 화합물, 예컨대 펜플루라민 (fenfluramine), 덱스텐플루라민 (dextenfluramine), 펜테르민 (phentermine), 시부트라민 (sibutramine), 오를리스타트 (orlistat), 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 안타고니스트, CB 1 수용체 역 아고니스트 및 안타고니스트, 아드레날린 수용체 아고니스트, 멜라노코르틴- (melanocortin-) 수용체 아고니스트, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 아고니스트, 그렐린 (ghrelin) 안타고니스트 및 멜라닌-농축 호르몬 (Melanin-Concentrating Hormone; MCH) 수용체 안타고니스트; 회장 담즙산 수송체 억제제; 글루코코르티코이드 이외의 염증성 병태에 사용할 제제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드 항염증성 약물, 아줄피딘 (azulfidine) 및 선택성 시클로옥시게나아제-2 억제제; 단백질 티로신 포스파타아제 1B (PTP-1B) 억제제; 안지오텐신 (angiotensin) 또는 레닌 시스템상에서 작용하는 것들을 포함하는 항고혈압제, 예컨대 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 억제제 또는 레닌 억제제, 예컨대 캅토프릴 (captopril), 실라자프릴 (cilazapril), 에날라프릴 (enalapril), 포시노프릴 (fosinopril), 리시노프릴 (lisinopril), 퀴나프릴 (quinapril), 라마프릴 (ramapril), 조페노프릴 (zofenopril), 칸데사르탄 (candesartan), 실렉세틸 (cilexetil), 에프로사르탄 (eprosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 로사르탄 (losartan), 타소사르탄 (tasosartan), 텔미사르탄 (telmisartan) 및 발사르탄 (valsartan); 및 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (Cholesteryl Ester Transfer Protein; CETP) 억제제. 상기 병용은 하나 이상의 기타 활성 화합물과 함께 구조식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 비구아니드 (biguanide), 술포닐우레아, HMG-CoA 환원효소 억제제, PPAR 아고니스트, PTP-1B 억제제, DP-IV 억제제 및 항비만 화합물로부터 선택되는 둘 이상의 활성 화합물과 구조식 I 의 화합물을 병용하는 것은 예로서 제한되지는 않는다.
본 발명의 추가적인 구현예는 상기 약학적 조성물의 제조 방법이며, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 본 발명에 따른 화합물 이외에 고체, 액체, 또는 반액체의 부형제, 보조제, 보강제, 희석제, 담체 및 약학적 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 적합한 투여 형태로 전환한다는 점을 특징으로 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 그의 의도된 목적을 달성하고자 하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구, 비경구, 국소, 장내, 정맥내, 근육내, 흡입, 비강, 관절내, 척수내, 기관지경, 안구경, 피하, 복막내, 경피, 또는 구강 경로에 의해 투여할 수 있다. 대안적으로, 또는 동시에 경구 경로에 의해 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 연령, 건강, 및 체중, 동시 치료의 종류, 임의의 경우, 치료의 빈도 및 원하는 효과 특성에 따를 것이다. 비경구 투여가 바람직하다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
적합한 투여 형태로는 캡슐, 정제, 펠릿, 당의정, 반고형물, 분말, 과립, 좌제, 연고, 크림, 로션, 흡입제, 주사제, 습포제, 겔, 테이프, 점안제, 액제, 시럽, 에어로졸, 현탁물, 에멀젼을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 하기 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다:
정제: 활성 성분/성분들과 보조제를 혼합, 상기 혼합물을 정제로 압축 (직접 압축), 압축 이전에 혼합물의 부분을 임의적으로 과립화.
캡슐: 활성 성분/성분들과 보조제를 혼합함으로써 유동성 분말을 수득, 임의적으로 분말을 과립화, 분말/과립을 개봉된 캡슐에 충전, 캡슐을 캡핑.
반고형물 (연고, 겔, 크림): 활성 성분/성분들을 수성 또는 지방 담체 중에 알츠하이머병/분산시킴; 순차적으로 수성/지방 상을 보완적인 지방/수성 상과 혼합, 균질화 (크림만)
좌제 (직장내 및 질내): 활성 성분/성분들을 열로 액화한 담체 물질 중에 용해/분산시킴 (직장내: 담체 물질로는 일반적으로 왁스; 질내: 담체로는 일반적으로 겔화제의 가열 용액), 상기 혼합물을 좌제 형태로 주조, 그 형태로부터 좌제를 어닐링하고 빼냄.
에어로졸: 활성제/활성제들을 추진제 중에 분산/용해시킴, 상기 혼합물을 분무기에 채워넣음.
일반적으로, 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제의 제조를 위한 비-화학적 경로로는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 전달하는, 당업계에 공지된 적합한 기계적 수단상의 가공 단계를 포함한다. 통상, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 상기 투여 형태로 전달하는 것으로는 본 발명에 따른 화합물 이외에 담체, 부형제, 보조제 및 약학적 활성 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택된, 하나 이상의 화합물을 첨가하는 것을 포함한다. 적합한 가공 단계로는 개별적인 활성 및 비활성 성분을 취합, 제분, 혼합, 과립화, 용해, 분산, 균질화, 주조 및/또는 압축하는 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 가공 단계를 수행하기 위한 기계적 수단은 예를 들어 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition] 으로부터 당업계에 공지되어 있다. 이러한 측면에서, 활성 성분은 바람직하게는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 우수한 약학적 특성을 나타내는 본 발명에 따른 화합물 이외의 하나 이상의 부가 화합물이며, 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물 이외에 본원에서 개시한 상기 약학적 활성 성분이다.
경구 용도로 특히 적합한 것으로는 정제, 알약, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 쥬스 또는 점적제가 있고, 직장내 용도로 적합한 것으로는 좌제가 있고, 비경구 용도로 적합한 것으로는 용액, 바람직하게는 오일계 또는 수성액, 나아가 현탁물, 에멀젼 또는 임플란트가 있고, 국소 용도로 적합한 것으로는 연고, 크림 또는 분말이 있다. 신규 화합물은 또한 동결 건조될 수 있고, 수득한 동결 건조물을, 예를 들어 주사 제제를 제조하는데 사용할 수 있다. 예시한 제제는 살균되고/되거나 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조정을 위한 염, 완충액 성분, 안료, 향료 및/또는 다수의 부가 활성 성분, 예컨대 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
적합한 부형제로는 장내 (예를 들어 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 성분으로, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 유당, 자당, 만니톨, 소르비톨 또는 전분 (옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분), 셀룰로오스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 젤라틴, 트라가칸트 (tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및/또는 바셀린이 있다.
목적에 따라, 붕해제를, 예컨대 상기 언급한 전분에 첨가할 수 있고, 또한 카르복시메틸-전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨에 첨가할 수 있다. 보조제로는 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 당의정 덩어리는, 목적에 따라 위액에 저항적인 적합한 코팅물로 제공된다. 상기 목적을 위하여, 농축된 단당류 용액을 사용할 수 있으며, 이는 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 라커 (lacguer) 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함한다. 위액에 저항적인 코팅물을 제조하기 위하여 또는 연장된 작용의 이점을 부여하는 투여 형태를 제공하기 위하여, 정제, 당의정 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자상에 외피의 형태로 존재한다. 장내 층에 의해 두 성분이 분리될 수 있으며, 위장에서 붕해를 막고, 내부 성분이 손상되지 않은 상태로 십이지장을 통과하도록 하거나 또는 방출이 지연되도록 한다. 다양한 물질을 상기 장내 층에 사용할 수 있거나 또는 코팅물, 다수의 고분자 산 및 고분자 산과 셸락, 아세틸 알코올과 같은 물질의 혼합물, 적합한 셀룰로오스 제제 용액, 예컨대 아세틸-셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 상기 물질을 사용한다. 예를 들어 동정을 위해 또는 활성 화합물 투여량 병용을 특징화하기 위해 염료물 또는 색소를 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가할 수 있다.
적합한 담체 성분으로는 장내 (예를 들어 경구) 또는 비경구 투여 또는 국소 적용에 적합하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 성분으로, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 유당, 또는 전분, 스테아르산마그네슘, 탈크 및 석유 젤리가 있다. 특히, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 현탁물, 점적제 또는 좌제는 장내 투여를 위해 사용되고, 용액, 바람직하게는 유성액 또는 수성액, 나아가 현탁물, 에멀젼 또는 임플란트는 비경구 투여에 사용되고, 연고, 크림 또는 분말은 국소 적용에 사용된다. 신규 화합물을 또한 동결 건조할 수 있고, 수득한 동결 건조물을, 예를 들어 주사 제제의 제조를 위해 사용할 수 있다.
예시한 제제는 살균될 수 있고/있거나 부형제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 유화액, 삼투압에 영향을 끼치는 염, 완충액 성분, 착색제, 향료 및/또는 방향제를 포함할 수 있다. 이들은, 목적에 따라, 또한 하나 이상의 부가적인 활성 화합물, 예컨대 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 기타 약학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시 피트 (push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시 피트 캡슐은 과립 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있으며, 유당과 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및, 임의적으로는 안정제와 혼합될 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일 또는 액체 파라핀 중에 용해시키거나 또는 현탁시킨다. 또한 안정제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 신규 조성물이 경구 투여로 혼입될 수 있는 액체 형태로는 수성액, 적합하게는 향이 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁물, 및 식용 오일, 예컨대 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유의 향이 첨가된 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭시르 (elixir) 및 유사 약학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁물에 적합한 분산 또는 현탁제로는 합성 및 천연 검, 예컨대 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제형물로는 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염 및 알칼리 용액 중의 활성 화합물의 수성액을 포함한다. 또한, 적절한 오일성 주사용 현탁물로서 활성 화합물의 현탁물을 투여할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클로는 지방 오일, 예를 들어 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400 (상기 화합물은 PEG-400 에서 용해가능) 을 포함한다.
수성 주사 현탁물은, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 비롯한 현탁물의 점도를 증가시키는 성분을 함유할 수 있고, 임의적으로는 상기 현탁물은 안정제를 함유할 수 있다.
흡입 분사로 투여하기 위해, 활성 성분이 추진제 가스 또는 추진제 가스 혼합물 (예를 들어 CO2 또는 클로로플루오로탄소) 중에 용해시키거나 또는 현탁시키는 분사를 사용하는 것이 가능하다. 활성 성분은 유리하게는 본원에서 미소화된 형태로 사용하며, 이 경우 하나 이상의 부가적인 생리학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어 에탄올이 존재할 수 있다. 흡입 용액은 종래의 흡입기를 통해 투여될 수 있다.
직장내에서 사용될 수 있는 가능한 약학적 제제는, 예를 들어 좌제를 기재로 하여 하나 이상의 활성 화합물을 병용하는 것을 포함하는, 좌제를 포함한다. 적합한 좌제 기재로는, 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 또는 파라핀 탄화수소가 있다. 또한, 활성 화합물을 기재와 병용하는, 젤라틴 직장용 캡슐을 사용하는 것이 또한 가능하다. 가능한 기재 물질로는, 예를 들어 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
약제로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 할 것이다. 그러나, 기타 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는 산 부가 염을 포함하며, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 용액을 약학적으로 허용가능한 산성 용액, 예컨대 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우, 그의 적합한 약학적으로 허용가능한 염으로는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염; 및 적합한 유기 염기와 형성되는 염, 예를 들어 4 차 암모늄염을 포함할 수 있다.
본 발명은 그 범주에 상기 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 일반적으로, 상기 프로드러그는 본 발명의 화합물의 관능성 유도체일 것이고, 생체 내에서 용이하게 본 발명의 목적 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택과 제조를 위한 종래 절차는, 예를 들어 [Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985] 에 기재되어 있다.
상기 약학적 제제를 의학 및 수의학에서의 약제로서 사용할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 " 유효량" 은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약물 또는 약제의 양을 나타낸다. 또한, 용어 "치료적 유효량" 은 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비하여, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 경감, 또는 질환 또는 장애의 진전률 감소를 유도하는 임의량을 의미한다. 상기 용어는 또한 그 범주에서 정상적인 생리학적 기능을 향상시키기에 유효한 양을 포함한다. 상기 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 표준법에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
본 발명에 따른 성분은 일반적으로 시판 제제와 유사하게 투여된다. 통상, 치료적으로 유효한 적합한 투여량은 투여 단위 당 0.0005 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.005 mg 내지 500 mg 및 특히 0.5 내지 100 mg 의 범위에 있다. 1 일 투여량은 약 0.001 내지 10 mg/kg 체중이다.
당업자들은 투여 수준이 특정 화합물의 기능, 증상의 경중도 및 환자의 부작용에 대한 취약성에 따라 다를 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 특정 화합물의 일부는 다른 것들보다 더 강력하다. 수득한 화합물의 바람직한 투여량은 다양한 수단으로 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 바람직한 수단은 주어진 화합물의 생리학적 효능을 측정하는 것이다.
숙주, 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예컨대 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
그러나, 개별 환자에 대한 특정 투여량은 다수의 인자, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 전체적인 건강 상태, 성별, 음식의 종류, 투여 시간 및 경로, 배설률, 투여 종류 및 투여될 투여 형태, 상기 요법이 관련 있는 약학적 병용 및 특정 장애의 경중도에 의존한다. 개별 환자에 대한 특정 약학적 유효량은 정기 검사에 의해, 예를 들어 의사 또는 내과의에 의해 용이하게 측정될 수 있고, 이는 요법적 치료에 조언을 주거나 또는 도움이 될 수 있다.
수많은 장애의 경우에 있어서, 대상 화합물로 치료하는데 있어 특정 세포의 민감성은 생체 외 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로 세포 배양은, 통상 약 1 시간 내지 1 주간 활성제가 관련 반응을 나타내기에 충분한 기간 동안 다양한 농도로 대상 화합물과 조합된다. 생체 외 시험을 위하여, 생검 시료로부터 배양된 세포를 사용할 수 있다.
세 번째 목적에 따르면, 본 발명은 파나소이드 X 수용체 활성에 의해 조정되거나 또는 달리 영향받는 또는 파나소이드 X 수용체가 연관되는 하나 이상의 질환 또는 장애 증상의 치료, 예방 또는 경감을 위한 약제 제조를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 화합물은 파나소이드 X 수용체의 아고니스트이다. 또 다른 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 화합물은 파나소이드 X 수용체의 안타고니스트이다. 또 다른 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 화합물은 파나소이드 X 수용체의 역 아고니스트, 부분 아고니스트 또는 부분 안타고니스트이다. 낮은 효능을 나타내는 아고니스트는, 특정 구현예에 있어서, 안타고니스트이다.
네 번째 목적에 따르면, 본 발명은 파나소이드 X 수용체가 연관되거나 중재된 하나 이상의 질환 또는 장애 증상의 치료, 예방, 억제 또는 경감 방법을 제공하며, 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 위장관 질환 또는 병태, 고혈당증, 당뇨병, 2 형 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 간 질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 비만, 골다공증, 피부 노화, 모발 성장 조절 및 색소 침착 장애, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 장애 증상의 치료, 예방, 억제 또는 경감 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 고혈당증, 낮은 포도당 내성, 인슐린 저항성, 비만, 지질 장애, 이상지혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 동맥경화증 및 그의 휴우증, 혈관 재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질환, 망막증, 신장병증, 신경병증, 대사 증후군, 고혈압 및 기타 병태 및 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 병태를 발증시킬 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 인슐린 저항성은 상기 치료를 필요로 하는 포유류 환자의 구성 요소이며, 상기 방법은 상기 병태를 발증시킬 위험을 감소시키기에 유효한 양으로 구조식 I 에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 고혈당증, 낮은 포도당 내성, 인슐린 저항성, 비만, 지질 장애, 이상지혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 동맥경화증 및 그의 휴우증, 혈관 재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질환, 망막증, 신장병증, 신경병증, 대사 증후군, 고혈압 및 기타 병태 및 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태의 치료 방법을 제공하며, 인슐린 저항성은 상기 치료를 필요로 하는 포유류 환자의 구성 요소이고, 상기 방법은 유효량의 구조식 I 로 정의되는 바와 같은 화합물 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 디펩티딜 펩티다아제-IV (DP-IV); 억제제; PPARγ 아고니스트, PPARα 아고니스트, PPARα/γ 이중 아고니스트 및 비구아니드로 이루어진 군으로부터 선택되는 인슐린 감작제; 인슐린 및 인슐린 미메틱; 술포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제; α-글루코시다아제 억제제; 글루카곤 수용체 안타고니스트; GLP-1, GLP-1 동족체, 및 GLP-1 수용체 아고니스트; GIP, GIP 미메틱 및 GIP 수용체 아고니스트; PACAP, PACAP 미메틱 및 PACAP 수용체 3 아고니스트; HMG-CoA 환원 효소 억제제, 격리제, 니코틸 알코올, 니코틴산 및 그의 염, 콜레스테롤 흡수 억제제, 아실 CoA: 콜레스테롤 아실전이효소 억제제 및 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제; PPARδ 아고니스트; 항비만 화합물; 회장 담즙산 수송체 억제제; 글루코코르티코이드를 제외하는 항염증제; 단백질 티로신 포스파타아제 1B (PTP-1B) 억제제; 및 안지오텐신 또는 레닌 시스템상에서 작용하는 것들을 포함하는 고혈압제, 예컨대 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트 또는 레닌 억제제, 예컨대 캅토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 칸데사르탄, 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄을 환자에게 투여하는 것을 포함하고; 상기 화합물은 상기 병태를 치료하기에 유효한 양으로 환자에게 투여된다. 구조식 I 의 화합물과 병용될 수 있는 디펩티딜 펩티다아제-IV 억제제는 WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; 및 WO 03/000181 에 개시된 것들을 포함한다. 특정 DP-IV 억제제 화합물은 이소루신 티아졸리디드; NVP-DPP728; P32/98; 및 LAF 237 을 포함한다.
구조식 I 의 화합물과 병용될 수 있는 항비만 화합물은 펜플루라민 (fenfluramine), 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine), 펜테르민 (phentermine), 시부트라민 (sibutramine), 오를리스타트 (orlistat), 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 안타고니스트, 칸나비노이드 CB 1 수용체 안타고니스트 또는 역 아고니스트, 멜라노코르틴 수용체 아고니스트, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 아고니스트, 그렐린 안타고니스트 및 멜라닌-농축 호르몬 (MCH) 수용체 안타고니스트를 포함한다. 구조식 I 의 화합물과 병용될 수 있는 항비만 화합물의 검토를 위해서는, [S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity", Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)] 및 [D. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs", Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217- 237 (2003)] 을 참조해라.
구조식 I 의 화합물과 병용될 수 있는 뉴로펩티드 Y5 안타고니스트는 미국 특허 번호 6,335,345 및 WO 01/14376 에 개시된 것들을 포함하고; 특정 화합물은 GW59884A; GW569180A; LY366377; 및 COP-71683A 로서 동정된다.
식 I 의 화합물과 병용될 수 있는 칸나비노이드 CB 1 수용체 안타고니스트는 PCT 공개 WO 03/007887; 미국 특허 번호 5,624,941, 예컨대 리모나반트 (rimonabant); PCT 공개 WO 02/076949, 예컨대 SLV-319; 미국 특허 번호 6,028,084; PCT 공개 WO 98/41519; PCT 공개 WO 00/10968; PCT 공개 WO 99/02499; 미국 특허 번호 5,532,237; 및 미국 특허 번호 5,292,736 을 포함한다.
식 I 의 화합물과 병용될 수 있는 멜라노코르틴 수용체 아고니스트는 WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; 및 WO 01/70337 에 개시된 것들 뿐만 아니라 [J.D. Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002)] 에 개시된 것들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 포유류 환자에게 있어서 상기 병태의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 구조식 I 로 정의된 바와 같은 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
보다 특히, 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 포유류 환자에게 있어서 상기 병태의 치료 방법을 제공하며, 여기서 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이다.
훨씬 더 특히, 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 포유류 환자에게 있어서 상기 병태의 치료 방법을 제공하며, 여기서 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴 및 로수바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 스타틴이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지혈증 및 상기 병태의 휴우증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태를 발증시킬 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 구조식 I 로 정의된 바와 같은 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 상기 치료를 필요로 하는 포유류 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 동맥경화증의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 있어서 동맥경화증의 발병을 지연시키거나 또는 동맥경화증을 발증시킬 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 구조식 I 로 정의된 바와 같은 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
보다 특히, 본 발명은 동맥경화증의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 있어서 동맥경화증의 발병을 지연시키거나 또는 동맥경화증을 발증시킬 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 정의된 바와 같이 여기서 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이다.
훨씬 더 특히, 본 발명은 동맥경화증의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 있어서 동맥경화증의 발병을 지연시키거나 또는 동맥경화증을 발증시킬 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서 HMG-CoA 환원효소 억제제 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴 및 로수바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 스타틴이다.
훨씬 더 특히, 본 발명은 동맥경화증의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 있어서 동맥경화증의 발병을 지연시키거나 또는 동맥경화증을 발증시킬 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서 스타틴은 심바스타틴이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 동맥경화증의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 있어서 동맥경화증의 발병을 지연시키거나 또는 동맥경화증을 발증시킬 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이고, 추가로 콜레스테롤 흡수 억제제 투여를 포함한다.
보다 특히, 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 동맥경화증의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 있어서 동맥경화증의 발병을 지연시키거나 또는 동맥경화증을 발증시킬 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이고, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 구조식 I 에 따른 화합물, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: DP-IV 억제제, PPARα 아고니스트, PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 이중 아고니스트 및 비구아니드로 이루어진 군으로부터 선택되는 인슐린 I 감작제; 인슐린 및 인슐린 미메틱; 술포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제; oc-글루코시다아제 억제제; 글루카곤 수용체 안타고니스트; GLP-1, GLP-1 동족체 및 GLP-1 수용체 아고니스트; GIP, GIP 미메틱 및 GIP 수용체 아고니스트; PACAP, PACAP 미메틱 및 PACAP 수용체 3 아고니스트; HMG-CoA 환원효소 억제제, 격리제 (니코티닐 알코올, 니코틴산 또는 그의 염) 콜레스테롤 흡수 억제제, 아실 CoA: 콜레스테롤 아실전이효소 억제제 및 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제; PPARδ 아고니스트; 항비만 화합물; 회장 담즙산 수송체 억제제; 글루코코르티코이드 이외의 항염증제; 단백질 티로신 포스파타아제 1B (PTP-1B) 억제제; 및 안지오텐신 또는 레닌 시스템상에 작용하는 것들을 포함하는 항고혈압제, 예컨대 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트 또는 레닌 억제제, 예컨대 캅토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 칸데사르탄, 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄; 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다.
식 (I) 의 화합물의 상기 및 기타 목적, 특성 및 이점은 하기 특허 명세서의 상세한 설명에 개시될 것이다.
정의
본원에 포함되는 하기 용어 및 표현은 하기와 같이 정의된다:
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬" 은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 헥실, 옥틸 등을 지칭한다. 알킬 함유기의 알킬 잔기, 예컨대 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬아미노카르보닐기는 상기 정의된 알킬과 동일한 의미를 가진다. 저급 알킬기는 바람직하며, 1 내지 4 개의 탄소를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. "C1-C4 알킬" 의 의미는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8 개의 직쇄, 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. "C2-C8 알케닐" 의 의미는 2 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼을 지칭한다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2,4-펜타디에닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐" 은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 사슬 내 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 분지쇄는 하나 이상의 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 사슬에 부착되는 것을 의미한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌" 은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2 가 탄화수소를 의미한다. 바람직한 알킬렌기는 1 내지 약 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌기이다. 예시적인 기로는 메틸렌 (-CH2-), 및 에틸렌 (-CH2CH2-) 을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 는 알킬-O- 기를 의미하며, 알킬기는 본원에서 기재된 바와 같다. 예시적인 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌옥시" 는 알킬렌-O- 기를 의미하며, 알킬렌기는 본원에서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 브롬, 불소 및 염소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로게노알킬" 은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 상기 알킬기 및 할로겐 원자는 상기 정의한 바와 같다. 할로게노알킬기로는 특히 퍼할로게노알킬기, 예컨대 식 CnF2n +1- 의 퍼플루오르알킬기를 포함한다. 할로겐알킬기의 예로는 트리플루오로메틸 (CF3) 을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로게노알콕시" 는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 상기 알콕시기 및 할로겐 원자는 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르보시클", "카르보시클릭" 또는 "카르보시클릴" 은 치환 또는 미치환의 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 환 시스템을 지칭하며, 이는 포화, 부분 포화 또는 불포화이고, 3 내지 10 개의 환 탄소 원자를 함유한다. 따라서 카르보시클릭기는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 본원에서 정의되는 시클로알킬 및 아릴 화합물을 포함한다. 카르보시클릭기의 엔도시클릭 탄소 원자를 연결하는 결합은 단일, 이중, 삼중, 또는 융합된 방향족 잔기의 부분일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 모노- 또는 비시클릭 알킬 환 시스템을 지칭한다. "C5-C7 시클로알킬" 의 의미는 5 내지 7 개의 환 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 지칭한다. 바람직한 시클로알킬기로는 5 또는 6 개의 환 탄소 원자를 함유하는 것들을 포함한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 피네닐 및 아다만타닐과 같은 기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알콕시" 는 시클로알킬-O- 기를 의미하며, 시클로알킬기는 본원에 기재된 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬알킬" 은 시클로알킬-알킬- 기를 의미하며, 시클로알킬 및 알킬기는 본원에 기재된 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴" 은 6 내지 10 개의 환 탄소 원자를 갖는 치환 또는 미치환 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 방향족 환 시스템을 지칭한다. 예로는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 아릴기로는 미치환 또는 치환 페닐 및 나프틸기를 포함한다. "아릴" 의 정의에는, 예를 들어 방향족 환이 시클로알킬 환에 융합되는 환 시스템을 비롯한 융합된 환 시스템이 포함된다. 상기 융합된 환 시스템의 예로는 예를 들어 인단, 인덴 및 테트라히드로나프팔렌을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시" 는 아릴-O- 기를 의미하며, 아릴기는 본원에 기재된 바와 같다. 예시적인 아릴옥시기로는 페닐옥시기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴" 은 환 부분이 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, N 또는 S 를 포함하는 치환 또는 미치환 카르보시클릭기를 지칭한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의산화될 수 있고, 질소는 비방향족 환에서 임의치환될 수 있다. 헤테로시클은 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 환 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 -O-, -N- 또는 -S- 에 의해 대체되는 5 내지 10 개의 환 탄소 원자를 함유하는 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사티올릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 푸라자닐, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 티아나프테닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 퀴녹살리닐을 포함한다. "헤테로아릴" 의 정의에 융합된 환 시스템이 포함되고, 예를 들어 방향족 환이 헤테로시클로알킬 환에 융합되는 환 시스템이 포함된다. 상기 융합된 환 시스템의 예로는, 예를 들어 프탈라미드, 무수프탈산, 이돌린, 이소인돌린, 테트라히드로이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만, 크로멘 및 이소크로멘을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬" 은 3 내지 14 개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 포화 모노시클릭, 비- 또는 다중시클릭 환 시스템을 의미하며, 환 시스템의 하나 이상의 탄소 원자는 탄소 이외의 헤테로원자(들), 예를 들어 질소, 산소 또는 황이다. 한 시스템의 바람직한 환 크기는 5 내지 6 개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로시클로알킬은 임의치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬의 질소 또는 황 원자는 또한 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의산화될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 헤테로시클로알킬 환으로는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오-페닐, 테트라히드로티오피라닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 은 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 아릴알킬기의 예로는 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 디페닐에틸, 나프틸메틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬", "아릴", "헤테로아릴" 등은 또한 2 개의 수소 원자의 제거로 형성되는 상응하는 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로아릴렌" 등을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디알킬아미노알킬" 은 (Alk1)(Alk2)N-알킬- 을 의미하며, 여기서 Alk1 및 Alk2 는 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 본원에 기재된 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 는 온혈동물, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간, 또는 어린아이를 지칭하며, 이는 본원에서 기재한 하나 이상의 질환 및 병태를 앓거나 또는 앓을 잠재성을 가진다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료적 유효량" 은 특정 장애 증상을 예방 또는 치료하기에 유효한 양의 본 발명의 화합물을 지칭한다. 상기 장애는 본원에서 기재한 수용체의 비정상 작용과 관련 있는 상기 병리학적 및 신경학적 장애를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 치료 또는 예방은 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 그의 활성을 억제, 유도 또는 향상시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한" 은 타당한 의학적 판단의 범주안에서 합당한 유익/위험에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시키기에 적합한 상기 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본 발명의 상세한 설명에서 사용된 모든 기타 용어는 당업계에 익히 공지된 바와 같은 상기 의미를 가진다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 기재한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염" 은 상기 화합물의 무독성 산 또는 염기 부가 염과의 조합에서 유래된 본 발명의 화합물의 염을 포함한다.
산 부가 염으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산 뿐만 아니라 유기산, 예컨대 아세트산, 시트르산, 프로피온산, 타르타르산, 글루탐산, 살리실산, 옥살산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 숙신산 및 벤조산, 및 관련 무기 및 유기산을 포함한다.
염기 부가 염으로는 무기 염기로부터 유래된 것들, 예컨대 암모늄 및 알칼리 및 알칼리토금속 수산화물, 카르보네이트, 비카르보네이트 등 뿐만 아니라 염기성 유기 아민 유래 염, 예컨대 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민, 히드록시 알카민 등을 포함한다. 따라서 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 상기 염기로는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화칼슘, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 시클로헥실아민, 에탄올아민 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염 이외에, 기타 염이 본 발명에 포함된다. 이들은 상기 화합물의 정제, 기타 염의 제조, 또는 상기 화합물 또는 중간체의 동정 및 특성화에 있어서 중간체로서 기여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 등과의 다양한 용매화물로 존재할 수 있다. 상기 용매화물의 혼합물을 또한 제조할 수 있다. 상기 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터일 수 있거나, 제조 또는 결정화 용매에 내재된 것일 수 있거나 또는 상기 용매에 우연적인 것일 수 있다. 상기 용매화물은 본 발명의 범주안에 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있음이 인식된다. 상기와 같이, 본 발명의 화합물은 부분입체이성질체 및 거울이성질체 모두를 포함한다. 상기 화합물은 정상적으로 라세미 화합물로서 제조되고, 통상 상기와 같이 사용될 수 있지만, 개별 거울이성질체는 목적에 따라 종래의 기술에 의해 단리 또는 합성될 수 있다. 상기 라세미 화합물 및 개별 거울이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
상기 광학 활성 형태를 제조하고 단리하는 방법이 당업계에 익히 공지되어 있다. 특정 입체이성질체는 거울상적으로 순수한 또는 거울상적으로 농축된 출발 물질을 사용하는 입체특이성 합성으로 제조될 수 있다. 출발물질 또는 생성물의 특정 입체이성질체는 당업계에 공지된 기법, 예컨대 라세미체 분할, 정상, 역상, 및 키랄 크로마토그래피, 재결정, 효소적 분할, 또는 상기 목적을 위해 사용된 시약에 의해 형성되는 부가 염의 분별 재결정에 의해 분할 및 회수할 수 있다. 특정 입체이성질체를 분할하고 회수하는 유용한 방법은 [Eliel, E. L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994] 및 [Jacques, J., et al.. Enantiomers , Racemates , and Resolutions; Wiley: New York, 1981] 에 기재되어 있고, 각각은 본원에서 전체적으로 참조로 인용되고 있다.
합성
본 발명의 화합물을 하기 기재한 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당업자에게 익히 공지된 수많은 방법으로 또는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 기법을 적용시킴으로써 상기 방법의 변형을 통해 제조할 수 있다. 본 발명과 관련 있는 개시된 모든 방법은 밀리그램 (mg), 그램(g), 멀티그램, 킬로그램 (kg), 멀티킬로그램 또는 상공적 스케일을 포함하는 임의의 스케일로 수행되는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭형 치환 탄소 원자를 함유할 수 있고, 광학 활성 또는 라세미체로 단리될 수 있음이 인식될 것이다. 따라서, 특정 입체 화학 또는 이성질체 형태를 특별히 지시하지 않는 한 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체 및 특정 구조의 모든 기하학적 이성체 형태가 의도된다. 상기 임의 활성 형태를 제조하는 방법이 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 라세미체 분할, 정상, 역상, 및 키랄 크로마토그래피, 우선적인 염 형성, 재결정 등을 포함하나 이제 제한되지는 않는 표준 기법에 의해, 또는 활성 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의해 또는 표적 중심의 계획적인 키랄 합성에 의해 입체이성질체의 혼합물을 분리할 수 있다.
하기 기재하는 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기 (여기서, 이들은 최종 생성물로 바람직함) 를 반응에서 이들의 원치 않는 침전을 피할 수 있도록 보호하는 것이 필요할 수 있다. 종래의 보호기는 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973] 을 참조해라.
일부 반응은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 염기 성질에 대한 특별한 제한은 없으며 상기 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 염기가 분자의 다른 부분에 악영향을 끼치지 않는다면, 여기서 동일하게 사용될 수 있다. 적합한 염기의 예로는 하기를 포함한다: 수산화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알킬리튬 화합물, 예컨대 메틸리튬 및 부틸리튬; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드.
통상적으로, 반응은 적합한 용매에서 수행된다. 관련 반응 또는 시약에 악영향을 끼치지 않는다면 다양한 용매를 사용할 수 있다. 적합한 용매의 예로는 하기를 포함한다: 방향족, 지방족 또는 시클로지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌일 수 있는 탄화수소; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드; 알코올, 예컨대 에탄올 및 메탄올, 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란.
상기 반응은 다양한 온도 범위하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도 (보다 바람직하게는 약 실온 내지 100 ℃) 에서 반응이 수행되는 것이 용이함을 발견하였다. 반응에 요구되는 시간은 또한 크게 가변적일 수 있고, 많은 인자들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 의존한다. 그러나 상기 반응이 상기 기재한 바람직한 조건하에 영향을 받는다면, 3 시간 내지 20 시간의 기간이 통상 충분할 것이다.
이렇게 제조된 화합물은 종래의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물로부터 용매를 증류해 냄으로써, 또는, 필요에 따라, 반응 혼합물로부터 용매를 증류해 내고, 그 잔류물을 물에 부은 다음, 수-비혼화성 유기 용매로 추출하고, 그 추출물로부터 용매를 증류해 낸 후에, 상기 화합물을 회수할 수 있다. 또한, 목적에 따라, 다양한 익히 공지된 기법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 다양한 크로마토그래피 기법, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 박막 크로마토그래피로 상기 생성물을 추가 정제할 수 있다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 또 다른 목적이다.
첫 번째 양태에 따르면, 하기 식 (II) 의 화합물의 반응을 포함하는 방법에 따라 식 (I) 의 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다:
[식 중, R1, Y, A, M, Q, R3, X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, x 및 y 는 식 (I) 에서 정의한 바와 같고, U 는 H 이거나 또는 아민 보호기임].
"아민 보호기" 는 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대하여 아미노기를 보호하고 선택적으로 제거하기 위하여 당업계에 공지되어 있는 용이하게 제거가능한 기를 의미한다. 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대한 보호기로는 아민 보호기를 사용하는 것이 당업계에 익히 공지되어 있고, 많은 상기 보호기는, 예를 들어 [T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)] 에 공지되어 있다. 바람직한 아민 보호기로는 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페닐아세틸, o-니트로페녹시아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 이소부티릴, o-니트로시나모일, 피콜리노일, 아실이소티오시아네이트, 아미노카프로일, 벤조일 등을 포함하는 아실 및 메톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로-에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 1,1-디메틸프로피닐옥시카르보닐, 벤질옥시-카르보닐 (CBz), p-니트로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐 등을 포함하는 아실옥시가 있다.
일반적으로, U 에 대해 목적하는 R 관능기로의 탈보호, 치환 또는 관능화 반응이 수행된다.
보다 상세하게는, R 이 상기 정의한 바와 같이 VR4 기를 나타내는 경우, 식 (I) 의 화합물은 U 가 H 인 식 (II) 의 화합물을 R4V-Hal (여기서, Hal 은 할로겐 원자임) 과 적합한 염기, 특히 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 LiOH 의 존재하에 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
첫 번째 구현예에 따르면, 하기 식 (III) 의 화합물을 하기 식 (IV) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 따라 식 (II) 의 화합물을 제조할 수 있다:
[식 중, R1, Y, A, M, Q, R3, X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, x, y 및 U 는 식 (II) 에서 정의한 바와 같고, Hal 은 할로겐 원자임].
일반적으로, 특히, 팔라듐 촉매의 존재하에, 예컨대 Pd(OAc)2 및 BINAP 의 존재하에 식 (IV) 의 화합물에 의한 식 (III) 의 화합물의 Hal 기의 방향족 치환을 수행한다.
구체적인 양태에 있어서, 하기 식 (V) 의 화합물의 반응을 포함하는 방법에 따라 식 (III) 의 화합물을 제조할 수 있다:
[식 중, M, Q, R3, Hal 은 식 (III) 에서 정의한 바와 같고, Alk 는 C1-C6 알킬기임].
일반적으로, 식 (III) 의 화합물의 고리화를 적합한 염기, 예컨대 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메탄올레이트의 존재하에 수행한다.
구체적인 양태에 있어서, 하기 식 (VI) 의 화합물의 반응을 포함하는 방법에 따라 식 (V) 의 화합물을 제조한다:
[식 중, M, Q, R3 및 Hal 은 식 (V) 에서 정의한 바와 같음].
일반적으로, 식 (III) 의 화합물을 화합물 Hal-CH2-CO2Alk (여기서, Hal 은 할로겐 원자이고, Alk 는 C1-C6 알킬임) 과 적합한 염기, 예컨대 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 반응시킴으로써 식 (V) 의 화합물을 제조한다.
두 번째 구현예에 따르면, 하기 식 (VII) 의 화합물의 반응을 포함하는 방법에 따라 식 (II) 의 화합물을 제조한다:
[식 중, M, Q, R3, X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, x, y 및 U 는 식 (II) 에서 정의한 바와 같음].
일반적으로, 식 (VII) 의 화합물을 화합물 Hal-CH2-CO2Alk (여기서, Hal 은 할로겐 원자이고, Alk 는 C1-C6 알킬기임) 와 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산칼륨의 존해하에 반응시킴으로써 식 (II) 의 화합물을 제조한다.
구체적인 양태에 있어서, 하기 식 (VIII) 의 화합물을 하기 식 (IX) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 따라 식 (VII) 의 화합물을 제조한다:
[식 중, M, Q, R3, Hal, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, U, x 및 y 는 식 (VII) 에서 정의한 바와 같음].
일반적으로, 팔라듐 촉매의 존재하에, 예컨대 Pd(OAc)2 및 tBu3P 의 존재하에 식 (VIII) 의 화합물을 식 (IX) 의 화합물과 커플링함으로써 식 (VII) 의 화합물을 제조한다.
또한, 본 발명의 방법은 또한 식 (I) 의 화합물을 단리하는 추가적인 단계를 포함할 수 있다. 이는 임의의 공지된 종래의 수단, 예컨대 상기 기재한 회수 방법에 의하여 숙련자에 의해 행해질 수 있다.
출발 생성물은 시판되거나 또는 임의의 공지된 방법 또는 실시예에서 기재한 것들을 적용하거나 또는 개조함으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 방법의 대표적인 반응식이 하기에 요약되어 있다: 합성 반응식에서의 모든 치환기는, 달리 나타내지 않는 한, 이미 정의된 바와 같다.
또 다른 목적에 따르면, 본 발명은 하기 식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중, R1, Y, A, M, Q, X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, x 및 y 는 식 (I) 에서 정의한 바와 같고;
R3 은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 또는 CN 이고;
U 는 H 이거나 또는 아민 보호기임].
바람직하게는, 식 (II) 의 화합물은 하기 식 (IIa) 의 화합물이다:
[식 중, R1, R3 및 U 는 식 (II) 에서 정의한 바와 같음].
바람직한 양태에 있어서, 식 (II) 의 화합물은 하기 식 (IIb) 의 화합물이다:
[식 중, U 및 R3 은 식 (IIa) 에서 정의한 바와 같고, R15 는 식 (I) 에서 정의한 바와 같음].
실시예
본 발명의 기타 특성은 하기의 예시적인 구현예의 상세한 설명 중에 자명해질 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 이를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
1
: {5-[4-(2,6-
디클로로
벤질) 피페라진-1-일]-4-
메틸
-
벤조푸란
-2-일}-모르폴린-4-일-
메타논
2-
메톡시
-6-
메틸벤즈알데하이드
아세토니트릴 물 혼합물 (750 ml, 1:1) 중의 2,3-디메틸아니솔 (15 g, 0.11 mol) 의 용액에 칼륨 퍼옥시 디술페이트 (89.31 g, 0.33 mol) 및 구리 (II) 술페이트 펜타히드레이트 (27.22 g, 0.11 mol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC (박막 크로마토그래피) 로 판단한 바와 같이 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 환류하에 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하자마자 상기 생성물을 디클로로메탄 (2 × 225 ml) 으로 추출하였다. 유기층을 물 (2 × 100 ml) 및 염수액 (100 ml) 으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 미정제 생성물을 수득하였다. 4/96 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 2-메톡시-6-메틸벤즈알데하이드 (7.32g, 44.2%) 를 수득하였다.
3-
브로모
-6-
메톡시
-2-
메틸
-
벤즈알데하이드
사염화탄소 (183 ml) 중의 2-메톡시-6-메틸벤즈알데하이드 (7.32 g, 0.049 mol) 를 -10 ℃ 로 냉각하고, 철 분말 (150 mg, 0.002 mol) 을 이에 첨가하였다. 브롬 (3.0 ml, 0.058 mol) 을 10 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 물 (225 ml) 에 부었다. 유기층을 티오황산나트륨 용액 (2 × 50 ml), 물 (50 ml) 및 염수액 (50 ml) 로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 3-브로모-6-메톡시-2-메틸-벤즈알데하이드 (10.32 g, 92.5%) 를 수득하였다.
3-
브로모
-6-히드록시-2-
메틸
-
벤즈알데하이드
디클로로메탄 (350 ml) 중의 3-브로모-6-메톡시-2-메틸-벤즈알데하이드 (20.0 g, 0.087 mol) 의 교반 용액에 디클로로메탄 (50 ml) 중의 붕소 트리브로마이드 (12.62 ml, 0.087 mol) 용액을 0 ℃ 에서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 (400 ml) 을 신중하게 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 유기층을 중탄산나트륨 용액 (200 ml), 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml) 로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 미정제 생성물을 오렌지브라운 색상의 고체로 수득하였다. 3/97 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 3-브로모-6-히드록시-2-메틸-벤즈알데하이드 (13.82 g, 73.6%) 를 수득하였다.
5-
브로모
-4-
메틸
-
벤조푸란
-2-
카르복실산
에틸 에스테르
무수 DMF (50 ml) 중의 3-브로모-6-히드록시-2-메틸-벤즈알데하이드 (6.8 g, 0.032 mol) 용액에 탄산칼륨 (13.1 g, 0.095 mol) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 브로모 에틸 아세테이트 (7.1 ml, 0.063 mol) 를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC 로 확인하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 ℃ 로 가열하고, 2 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각한 후, 빙수 (250 ml) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물 (100 ml) 로 세정하고, 진공하에서 건조시킴으로써 미정제 생성물을 수득하였다. 2/5 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 5-브로모-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (6.2 g, 69.6%) 를 수득하였다.
4-(2-
에톡시카르보닐
-4-
메틸
-
벤조푸란
-5-일)-피페라진-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르
톨루엔 (30 ml) 을 아르곤 분위기하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 탄산세슘 (4.83 g, 0.015 mol), 팔라듐 아세테이트 (0.19 g, 0.0008 mol), BINAP (0.66 g, 0.001 mol), 5-브로모-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3 g, 0.010 mol) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.16 g, 0.001 mol) 를 아르곤 분위기하에 30 분의 일정한 간격으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석시키고, 무기 물질을 여과하였다. 이어서, 상기 여과물을 물 (2 × 15 ml), 염수액 (50 ml) 으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 미정제 생성물을 암갈색 고체로 수득하였다. 5/95 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 4-(2-에톡시카르보닐-4-메틸-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 34.1%) 를 수득하였다.
4-
메틸
-5-피페라진-1-일-
벤조푸란
-2-
카르복실산
에틸 에스테르
트리플루오로
아세트산 염
디클로로메탄 (10 ml) 중의 4-(2-에톡시카르보닐-4-메틸-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 0.003 mol) 의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ml) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시켰고, 그 잔류물을 디에틸 에테르 (20 ml) 로 분쇄함으로써 4-메틸-5-피페라진-1-일-벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염 (1.25 g, 86.2%) 을 단리하였다.
5-[4-(2,6-
디클로로
벤질)-피페라진-1-일]-4-
메틸
-
벤조푸란
-2-
카르복실산
에틸 에스테르
건조 THF 중의 4-메틸-5-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.15 g, 0.0003 mol) 의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.15 ml, 0.001 mol) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각하고, 질소하에 교반하였다. 2,6-디클로로 벤질 브로마이드 (0.107 g, 0.00045 mol) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC 로 확인하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 물을 첨가하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물 (10 ml) 로 세정하였다. 진공하에 건조시킨 후, 미정제 생성물을 갈색 고체로 단리하였다. 10/90 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 5-[4-(2,6-디클로로 벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.13 g, 78%) 를 수득하였다.
5-[4-(2,6-
디클로로
벤질)-피페라진-1-일]-4-
메틸
-
벤조푸란
-2-
카르복실산
THF:물:메탄올 (3:2:1) 혼합물 (19 ml) 중의 5-[4-(2,6-디클로로 벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.08 g, 0.0001 mol) 의 용액에 수산화리튬 (0.02 g, 0.0005 mol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC 로 확인하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 빙수를 첨가하였다. 상기 혼합물의 pH 를 1N HCl 로 산성화하고, 분리된 고체를 여과하였다. 진공하에 건조시킨 후, 5-[4-(2,6-디클로로 벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 (70 mg, 94%) 을 단리하였다.
{5-[4-(2,6-
디클로로
벤질) 피페라진-1-일]-4-
메틸
-
벤조푸란
-2-일}-모르폴린-4-일-
메타논
무수 DMF (275 ml) 중의 5-[4-(2,6-디클로로 벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 (0.07 g, 0.00017 mol) 의 용액에 디이소프로필 에틸 아민 (0.08 ml, 0.0005 mol) 및 모르폴린 (0.16 ml, 0.00018 mol) 을 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고, Py-BOP (0.11 g, 0.0002 mol) 을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC 로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하였다. 분리된 고체를 여과하였다. 진공하에 건조시킨 후, 미정제 생성물을 백색 고체로 단리하였다. 이동상은 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 (A) / 아세토니트릴 (B), 유속은 20 ml/분인 Zorbax C-18 컬럼을 사용한 분취용 HPLC 로 미정제 생성물을 정제함으로써 {5-[4-(2,6-디클로로벤질)피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논 (35 mg, 43%) 을 수득하였다.
LCMS (m/z) 488
HPLC: 98.23%
실시예
2
: 4-
브로모
-5-(4-
tert
-
부톡시카르보닐피페라진
-1-일)-
벤조푸란
-2-
카르복실산
5-(4-
tert
-
부톡시카르보닐피페라진
-1-일)-2-
히드록시벤즈알데하이드
톨루엔 (9.7 L) 을 반응기에 도입시키고, 진공/질소를 사용하여 탈기시켰다. 팔라듐 아세테이트 (11.0 g, 0.049 mol, 0.01 당량) 를 질소하에 23 ℃ 에서 적재하고, 팔라듐의 용해가 완료될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 이어서, 톨루엔 (0.3 L) 중의 트리-tert-부틸-포스핀 (10.0 g, 0.049 mol, 0.01 당량) 용액을 첨가한 후, 5-브로모-2-히드록시벤즈알데하이드 (1000 g, 4.97 mol, 1 당량), tert-부틸-1-피페라진-카르복실레이트 (1065.4 g, 5.72 mol, 1.1 당량) 및 나트륨-tert-부톡시드 (1052.4 g, 10.9 mol, 2.2 당량) 를 첨가하였다. 수득한 옐로우-오렌지 색상의 용액을 42 ℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 적갈색의 슬러리를 증류수 (8 L) 와 빙초산 (800 mL) 의 혼합물 (약 pH 5-6) 과 혼합하고, 10 분 동안 교반하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하고, 증류수 (2 × 8 L) 로 2 회 세정하였다. 이어서, 유기상을 황산나트륨 (2.5 kg) 의 첨가로 건조시키고, 30 분 동안 교반하였다. 수득한 암귤색의 유기상의 무게를 재고 (9.65 kg), 100 g 씩 취하였다. 상기 분취량을 진공에서 농축시킴으로써 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, h: 30 cm, d: 4 cm, 용리액: MTBE/헵탄 1:1) 로 정제한 암귤색 오일을 수득하였다. 상기 명명된 화합물을 황색 결정 (8.9 g) 으로 수득하였다. 상기 분취량으로부터 총 수율의 산출량은 56% 였다. MS (ES+): 307 (M+H).
5-(4-
tert
-
부톡시카르보닐피페라진
-1-일)-
벤조푸란
-2-
카르복실산
에틸 에스테르
NMP (5 mL) 중의 히드록시벤즈알데하이드의 용액에 K2CO3 (250 mg, 1.8 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.20 ml, 1.7 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 염수 및 물로 세정하였다. EtOAc 를 증발시킨 후, 그 잔류물을 MTB/헵탄 5/1 의 혼합물로 재결정화함으로써 황색 결정 (0.45 g, 70%) 을 수득하였다. MS (ES+): 375 (M+H).
4-
브로모
-5-(4-
tert
-
부톡시카르보닐피페라진
-1-일)-
벤조푸란
-2-
카르복실산
에틸 에스테르
디클로로메탄 (900 mL) 중의 에스테르 (73 g, 0.19 mol) 의 용액에 브롬 (12 mL, 0.23 mol) 을 촉매 철 (0.8 g, 14.3 mmol) 의 존재하에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 브로모히드레이트를 여거하고, 진공하에 건조시켰다. 모액을 농축시키고, 유성 잔류물을 iPrOH 로 취하고, 주걱으로 분쇄하였다. 수득한 침전물을 여거하고, 건조시켰다. 두 여과물 모두를 수합하여 88 g, 70% 의 목적 화합물을 생성시켰다. MS (ES+): 454 (M+H).
4-
브로모
-5-(4-
tert
-
부톡시카르보닐피페라진
-1-일)-
벤조푸란
-2-
카르복실산
MeOH 중의 에스테르 (4.6 g, 10.1 mmol) 및 수산화칼륨 (0.660 g, 11.7 mmol) 의 용액을 환류하에 8 시간 동안 교반하였다. 증발로 MeOH 를 제거한 후, 그 잔류물을 H2O 에서 취하였다. 냉각 조건하에 25% HCl 을 천천히 첨가함으로써 침전시키고, 여과하고, 건조시킨 후 유리산 (4.1 g, 95%) 을 백색 분말로 수득하였다. MS (ES+): 426 (M+H).
당업계의 통상적 기술 중 하나에 의한 유사한 방법에 따라 또는 익히 공지된 기법에 의하여 하기 표에 나타낸 화합물을 제조하였다. 이들의 질량 스펙트럼 데이터를 또한 본원에 나타낸다.
생물학적 실험
FXR
-
SRC
-1 동원 보조 인자
어세이
전형적으로 본 어세이는 글루타티온-S-전이효소 (Glutathione-S-Transferase; GST)- 핵 수용체 리간드 결합 영역 (LBD) 융합 단백질 및 공활성화 인자 펩티드의 수용체 상호작용 영역 유래의 합성 바이오틴화된 펩티드 서열, 예컨대 스테로이드성 수용체 공활성제 1 (Steroid Receptor Coactivator 1; SRC-1) 의 사용과 연관된다. GST-LBD 는 유로퓸 태그된 항-GST 항체를 통해 유로퓸 킬레이트 (공여체) 로 라벨링되고, 공활성제 펩티드는 스트렙타비딘-비오틴 연결을 통해 알로피코시아닌-APC (수용체) 로 라벨링된다.
핵 수용체에 대한 아고니스트의 존재하에서, 펩티드는 GST-LBD 에 이끌리게 되고, 이로써 유로퓸 및 알로피코시아닌을 근접히 위치시킴으로써 유로퓸 킬레이트에서 알로피코시아닌으로 에너지 전이를 가능케 한다. 340 nm 의 광으로 착물을 여기시켜 유로퓸 킬레이트에 의해 흡수된 여기 에너지를 알로피코시아닌 부분으로 전달시킴으로써 665 nm 에서의 방출을 유도한다. 유로퓸 킬레이트가 알로피코시아닌 부분에 근접히 위치되어 있지 않은 경우, 에너지 전이는 거의 또는 전혀 이루어지지 않으며, 유로퓸 킬레이트의 여기로 인해 615 nm 에서의 방출이 일어난다. 따라서 665 nm 에서 방출된 광의 세기는 단백질-단백질 상호작용력의 지표를 나타낸다. 핵 수용체 아고니스트의 활성은 상기 시험 (EC50) 에서 화합물이 핵 수용체와 결합하는 능력을 측정함으로써 측정될 수 있으며, 참조 화합물이 상기 동일한 핵 수용체와 결합하는 능력과 비교할 수 있다.
물질
- [Lannone, M.A. et al., Cytometry 44:326-337 (2001)] 에 의해 기재된 바와 같이 스테로이드 수용체 공활성화 인자 1 (SRC-1) 의 잔기 676-760 상에 기초한 합성 바이오틴화된 펩티드: 상기 펩티드는 맞춤 합성되고 N 말단에서 바이오틴화되었으며 C 말단에서 카르복시 산성화되었다 (Invitrogen 사).
- SureLightR-알로피코시아닌 및 LanceR Eu-W1024-라벨링된 항-GST 항체에 콘주게이션된 스트렙타비딘을 PerkinElmer 사로부터 구입하였다.
- Black 384 웰 플레이트를 Greiner 사로부터 구입하였다.
- 인간 파나소이드 X 수용체 리간드 결합 영역-GST 융합 단백질 (GST-FXR LBD) 의 제조
인간 FXR-LBD (아미노산 248-476) 의 코딩 서열은 Genbank 등록 번호 NM_005123 으로부터 유래되었다. FXR 리간드 결합 영역의 코딩 부위를 제조업체 프로토콜에 따른 Gateway Technology 를 사용하여 개질된 pGEX4T1 로 클로닝하여 벡터 pGEXDest-TEV-FXR (248-476) 를 수득하였다. 0,6.T 의 OD 에서 0.1 mM 의 이소프로필-b-D-티오칼락토피라노시드 (IPTG) 로 유도함으로써 GST-FXRLBD 융합 단백질이 대장균 BL21 에서 2TY 배지중에서 18 ℃ 에서 6 시간 동안 발현하였다.
프렌치 프레스 (french press) 로 세포 용해를 수행한 다음, 원심분리 후 Glutathione Sepharose 4FF 컬럼을 사용하여 상청액을 정제하였다. FXR 풀을 농축시키고, Superdex 200 겔여과 컬럼에 적재하였다. FXR 함유 단편들을 -80 ℃ 에서 분할하여 풀링, 농축 및 저장하였다.
- 어세이 완충액: 5 mM 의 MgCl2, 100 mM 의 KCl, 20 mM 의 헤페스, 10% 글리세롤, pH 7.5. 사용 직전에, 상기 어세이 완충액에 고체 DTT 를 첨가하여 최종 농도를 1 mM 로 하였다.
방법
시험 화합물 및 대조 화합물을 DMSO 로 100 배 일련 희석함으로써 상기 최종 농도로 시험하였다. 이어서, 상기 일련 희석액을 어세이 완충액 중에 1:13.05 로 희석하고, 어세이를 위해 3 μl 의 희석 생성물을 384 웰마다 첨가하였다.
2 개의 믹스를 제조하였다:
- 단백질 믹스: 웰 당, 10 μl 의 어세이 완충액 중의 50 ng 의 GST-FXRLBD 융합 단백질 + 11.44% BSA
- 펩티드 믹스: 웰 당, 10 μl 의 어세이 완충액 중의 40 ng 의 SRC1 펩티드, SureLightR-알로피코시아닌에 컨쥬게이션된 80 ng 의 스트렙타비딘, 1 ng 의 LanceR Eu-W1024-라벨링된 항-GST 항체 + 8.8% BSA.
펩티드가 포함되어 있지 않은 믹스 (펩티드 믹스와 동일하지만 펩티드를 물로 대체함) 를 또한 제작하고, 각 화합물에 대해 (각 시험 농도) 기저 형광 수준을 측정함으로써 자가 형광 화합물을 검출하였다.
각각의 웰에 10 μl 의 단백질 믹스, 3 μl 의 화합물 및 10 μl 의 펩티드 믹스를 혼합하였다.
플레이트를 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하고, Wallac/Perkin Elmer Victor2 카운터의 시분해 모드에서 형광물을 판독하였다.
데이터 정리
각 화합물의 농도에 대하여, 형광 신호비: F665/F615×1000 을 산출하였다. 배경 대조값 (화합물이 존재하지 않음, DMSO) 을 뺐다.
EC50 (이 후 EC50 FXR SRC-1 을 나타냄) 을 Graphpad Prism4 소프트웨어에서 플로팅 데이터로 산출하였다.
전사 촉진
어세이
상기 세포 기재 어세이를 사용함으로써 FXR-LBD 와의 결합이 유전자 리포터 전사 촉진을 유도하는 화합물을 동정하였다.
FXR 리간드 결합 영역을 포함하는 키메릭 (chimeric) 핵 수용체가 Gal4 DNA 결합 영역에 융합된 발현 플라스미드 및 루시페라아제 유전자가 5 개의 Gal4 반응 요소를 포함하는 유도성 프로모터의 조절하에 있는 리포터 플라스미드로 세포를 일시적으로 공감염시켰다.
일시적으로 공감염된 세포를 FXR 핵 수용체에 대한 아고니스트로 처리함으로써 키메릭 수용체로의 형태적 변화를 유도하고, 루시페라아제 어세이를 사용하여 측정되는 리포터 유전자 (루시페라아제) 의 발현을 증가시킴으로써 반영되는 그의 전사적 활성을 증가시킨다.
물질
- 헤르페스 바이러스 티미딘 키나아제 프로모터 및 5 회 Gal4 반응 요소로부터 바로 아래에 cDNA 인코딩 반딧불이 루시페라아제를 위치시킴으로써 리포터 플라스미드를 구성하였다.
- CMV 프로모터의 조절하에 FXR 리간드 결합 영역 (Genbank 등록번호 NM_005123 염기 1086 내지 1796) 을 갖춘 프레임에 융합된 Gal4 DNA 결합 영역을 위치시킴으로써 발현 플라스미드를 구성하였다.
방법
37 ℃ 에서 95% CO2 : 5% O2 분위기하에 10% FBS 를 함유하는 DMEM 글루타막스 (Glutamax) 배지 중에 CV-1 클론 5 세포 (아프리카 원숭이 녹색 신장 섬유아세포) 를 배양하였다. 20000 세포/웰 의 밀도로 96 웰 플레이트에 세포를 파종하고, Gal4-FXRLBD 키메릭 플라스미드 및 루시페라아제 리포터 플라스미드로 감염시켰다. 상기 프로토콜에 따라 리포펙타민 시약 (Invitrogen 사) 을 사용하고, 웰 당 60 μl 의 부피로 150 ng 의 루시페라아제 리포터 플라스미드에 대해 5ng 의 Gal4-FXRLBD 키메릭 플라스미드를 사용함으로써 감염시켰다. 감염 4 시간 후, 배지를 100 μl 의 새로운 배지로 대체하였다. 감염 24 시간 후, 배지 중의 희석된 100 μl 의 시험 화합물을 웰에 직접 첨가함으로써 화합물을 처리하였다.
세포를 24 시간 동안 화합물과 인큐베이션한 후, 배지를 꺼내고, 세포를 200 μl 의 PBS 로 1 회 세정하고, 100 μl 의 Steady-Glo 루시페라아제 어세이 시스템 (Promega, E2510) 을 용해 세포에 첨가하여, 루시페라아제 반응을 개시하였다. 암흑상태하에 실온에서 20 분 동안 인큐베이션한 후, Luminoscan (Perkin Elmer 사) 을 사용하여 루시페라아제 활성 측정에 따른 휘도를 검출하였다.
데이터 정리
시험 화합물의 존재하에서의 전사 활성화를 시험 화합물의 부재하에서 인큐베이션된 세포 (DMSO 대조군) 와 비교하여 휘도의 배수변화 (fold-change) 로서 표현하였다.
EC50 값 (이 후 EC50 FXR TA 를 나타냄) 을 Graphpad Prism4 소프트웨어에서 플로팅 데이터로 산출하였다.
결과
식 (I) 에 따른 화합물은 상기 어세이 중 하나 이상 (EC50 SRC-1, EC50 TA), 특히 10 nM 내지 10 μM 범위의 EC50 에서의 활성을 가진다.
Claims (30)
- 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
- 4-(4-브로모-2-에톡시카르보닐-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(4-브로모-2-카르복시-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 5-[4-(3-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(3-플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-(2-카르복시-벤조푸란-5-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 2-[4-(4-브로모-2-카르복시-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르보닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(4-클로로-2-에톡시카르보닐-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(2-카르복시-4-클로로-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(피롤리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(아다만탄-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-(4-벤조일-피페라진-1-일)-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3,5-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3-시아노-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-(4-tert-부틸카르바모일-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3,5-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-페녹시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3,5-디메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-알릴-2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일)-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-(4-tert-부틸카르바모일-피페리딘-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-카르복시-벤질)-피페라진-1-일]-4-클로로-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-시아노-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 4-브로모-5-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 에톡시-아미드
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-피페라진-1-일]-4-클로로-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3,5-디메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-클로로-페닐메탄술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-(2-카르복시-4-메틸-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(2-카르복시-4-클로로-벤조푸란-5-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-(4-브로모-2-카르복시-벤조푸란-5-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드
- 4-브로모-5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-피페라진-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3,5-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-클로로-페닐메탄술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-페닐메탄술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,3-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-알릴-2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,3-디메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-(2-카르복시-4-시아노-벤조푸란-5-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 4-브로모-5-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-에톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 벤질아미드
- 5-[4-(3,5-디클로로-2-히드록시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일메틸-피페라진-1-일)-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,4-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2-알릴옥시-벤질)-피페라진-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-{4-[시클로프로판카르보닐-(2,4-디클로로-페닐)-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-{4-[(4-클로로-벤질)-시클로프로판카르보닐-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-카르보닐]-피페라진-1-일}-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-알릴옥시-벤질)-피페라진-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-알릴-2-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-tert-부틸-2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-(4-나프탈렌-1-일메틸-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-피페리딘-1-일-메타논
- {5-[4-(3,5-디클로로-2-히드록시-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-피페리딘-1-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-피페리딘-1-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3-알릴-2-히드록시-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-4-브로모-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(3,5-디클로로-2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-메틸-5-[4-(2,3,6-트리클로로-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,3-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-{4-[4-브로모-5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-{4-[5-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-(4-{[(4-클로로-벤질)-시클로프로필메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-클로로-5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[1-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
- 4-클로로-5-[4-(2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- {5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-클로로-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- {5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- {4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- {5-[4-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- {4-클로로-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-6-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-6-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(3-에톡시-2-히드록시-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-이속사졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 아미드
- 5-[4-(2,6-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
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- {4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤조일)-[1,4]디아제판-1-일]-벤조푸란-2-일}-피페리딘-1-일-메타논
- 4-브로모-5-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[1-(2,3-디클로로-벤조일)-피페리딘-4-일아미노]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-[2-(1H-테트라졸-5-일)-벤조푸란-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 5-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-브로모-5-[4-(2,6-디클로로-벤젠술포닐아미노)-피페리딘-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 4-클로로-5-[4-(2-메틸-5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[(1S,4S)-5-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산
- 5-[4-(2,4-디클로로-페닐카르바모일)-피페리딘-1-일]-4-메틸-벤조푸란-2-카르복실산. - 제 1 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 포함하는, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 고혈당증, 당뇨병, 2 형 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 동맥경화증, 암, 비만, 골다공증, 피부 노화, 모발 성장 조절 및 색소 침착 장애, 파킨슨병 및 알츠하이머병으로 이루어진 군부터 선택되는 질환 또는 장애 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 위장관 질환 또는 병태, 고혈당증, 당뇨병, 2 형 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 간 질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 비만, 골다공증, 피부 노화, 모발 성장 조절 및 색소 침착 장애, 파킨슨병 및 알츠하이머병으로 이루어진 군부터 선택되는 질환 또는 장애 치료에 사용하기 위한 화합물.
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