CN113214200B - 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，包括以下步骤：步骤一：2‑羟基‑5‑溴苯甲醛在酸催化下生成2‑羟基‑5‑溴苯二甲基缩醛(Ⅳ)；步骤二：2‑羟基‑5‑溴苯二甲基缩醛(Ⅳ)经甲醇钠处理生成酚钠(Ⅴ)；步骤三：4‑溴‑2‑甲缩醛苯酚钠(Ⅴ)在金属催化剂、配体、溶剂以及碱共同作用下，与Boc保护的哌嗪偶联生成化合物(Ⅵ)；步骤四：4‑溴‑2‑甲缩醛苯酚(Ⅵ)与2‑溴丙二酸二乙酯环化得到5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯(Ⅱ)。其操作方便，成本低，污染小适合工业放大。
Description
技术领域
本发明涉及了医药中间体领域，具体的是一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法。
背景技术
维拉佐酮是一种具有双重作用的强效和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HTIA受体部分激动剂用于治疗重度抑郁症(MDD)的新药，其结构式如下：
5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺是合成维拉佐酮的重要中间体，其结构式如下：
现有技术中对于5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯合成方法主要有以下几种：
1.如专利(授权号：CN1181067C)涉及5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法，该方法合成路线如下：
在该合成方法中，5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯与双(二氯乙基)胺关环，得到5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，再通过Boc保护得到目标产物。该方法使用了高毒性的双(二氯乙基)胺对环境危害很大且可能会在API中引入细胞毒性杂质。
2.如专利(授权号：CN1232519C和公开号：CN103145664)采用的合成路线如下：
该方法均采用了昂贵的过度金属钯和膦配体进行C-N偶联反应，造成成本过高且容易导致API 中重金属钯残留，不适合工业放大。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，其操作方便，成本低，污染小适合工业放大。
为实现上述目的，本申请实施例公开了一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，包括以下步骤：
步骤一：2-羟基-5-溴苯甲醛在酸催化下生成2-羟基-5-溴苯二甲基缩醛(Ⅳ)；
步骤二：2-羟基-5-溴苯二甲基缩醛(Ⅳ)经甲醇钠处理生成酚钠(Ⅴ)；
步骤三：4-溴-2-甲缩醛苯酚钠(Ⅴ)在金属催化剂、配体、溶剂以及碱共同作用下，与Boc 保护的哌嗪偶联生成化合物(Ⅵ)；
步骤四：4-溴-2-甲缩醛苯酚(Ⅵ)与2-溴丙二酸二乙酯环化得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1- 基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(Ⅱ)；
优选的，所述步骤一中使用的原甲酸酯为原甲酸三甲酯，所述原甲酸酯的用量为1.1-1.5eq。
优选的，所述步骤一中甲醇的用量为8-10eq。
优选的，所述步骤一中对甲苯磺酸的用量为0.3-0.5mol％。
优选的，所述步骤三中金属催化剂为溴化亚铜或碘化亚铜中的一种；所述金属催化剂的用量为5-10mol％。
优选的，所述步骤三中配体为优选L-脯氨酸，其用量为10-20mol％。
优选的，所述步骤三中所用的碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾和叔丁醇钠中的一种，其用量为 2.0eq。
优选的，所述步骤三中溶剂为甲苯、乙腈、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或 N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述溶剂的用量为化合物Ⅴ质量的4-6倍。
优选的，所述步骤三的反应温度为100-110℃，反应时间为2-10h。
优选的，所述步骤四的反应温度为120-130℃，反应时间为0.5-2h。
本发明的有益效果如下：本发明采用了铜催化的C-N偶联反应来制备中间体5-(1-哌嗪基)- 苯并呋喃-2-甲酰胺，操作方便，成本低，污染小适合工业放大，克服目前工艺中的成本高和环境危害大的缺点。并且铜是一种廉价低毒的金属它所使用的配体也相对简单，在偶联反应中的应用正在扩大，且对环境友好。
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为达到上述目的，本发明提供一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，包括以下步骤：
步骤一：2-羟基-5-溴苯甲醛在酸催化下生成2-羟基-5-溴苯二甲基缩醛(Ⅳ)；
步骤二：2-羟基-5-溴苯二甲基缩醛(Ⅳ)经甲醇钠处理生成酚钠(Ⅴ)；
步骤三：4-溴-2-甲缩醛苯酚钠(Ⅴ)在金属催化剂、配体、溶剂以及碱共同作用下，与Boc 保护的哌嗪偶联生成化合物(Ⅵ)；
步骤四：4-溴-2-甲缩醛苯酚(Ⅵ)与2-溴丙二酸二乙酯环化得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1- 基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(Ⅱ)；
优选的，所述步骤一中使用的原甲酸酯为原甲酸三甲酯，所述原甲酸酯的用量为1.1-1.5eq。
优选的，所述步骤一中甲醇的用量为8-10eq。
优选的，所述步骤一中对甲苯磺酸的用量为0.3-0.5mol％。
优选的，所述步骤三中金属催化剂为溴化亚铜或碘化亚铜中的一种；所述金属催化剂的用量为5-10mol％。
优选的，所述步骤三中配体为优选L-脯氨酸，其用量为10-20mol％。
优选的，所述步骤三中所用的碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾和叔丁醇钠中的一种，其用量为 2.0eq。
优选的，所述步骤三中溶剂为甲苯、乙腈、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或 N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述溶剂的用量为化合物Ⅴ质量的4-6倍。
优选的，所述步骤三的反应温度为100-110℃，反应时间为2-10h。
优选的，所述步骤四的反应温度为120-130℃，反应时间为0.5-2h。
实施例1
步骤一：2-羟基-5-溴苯二甲基缩醛(Ⅳ)的合成
氮气保护下向反应瓶中加入2-羟基-5-溴苯甲醛(100.5g,0.5mol)、原甲酸三甲酯(61g, 0.57mol)、甲醇(272g,8.5mol)和四氢呋喃(300mL)，搅拌溶清后加入对甲苯磺酸(0.38g,2.2mmol) 在25±5℃下搅拌约2小时，HPLC检测反应完全后反应液降温到10℃；
步骤二：4-溴-2-甲缩醛苯酚钠(Ⅴ)的合成
加入25％的甲醇钠甲醇溶液(108g,0.5mol),保持在25±5℃下搅拌约2小时，减压浓缩至 200mL，加入四氢呋喃(300mL)和正庚烷(300mL)，再减压浓缩至350mL，过滤，正庚烷(200mL) 淋洗后50℃真空干燥得到4-溴-2-甲缩醛苯酚钠(Ⅴ)108g，收率：80％。
步骤三：5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羟基苯甲醛(Ⅵ)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物Ⅴ(54g,0.2mol)，N-Boc哌嗪(56g,0.3mol)，碳酸钾 (55g,0.4mol)，碘化亚铜(3.8g,0.02mol)，L-脯氨酸(4.6g,0.04mol)和1，4-二氧六环(420mL)，氮气置换三次后加热到105℃，快速搅拌5小时，HPLC检测原料剩余不多于3％后停止反应，降温到25±5℃后过滤，滤液降温到小于10℃后加入2N盐酸调pH到2.0保持温度小于25℃搅拌1小时，再加入2N氢氧化钠水溶液调pH到6.0，加入乙酸乙酯(420mL)萃取，分液后有机层经硅藻土(5.4g)过滤后减压浓缩至50mL，剩余物加热到60℃后加入正庚烷(270mL)并在60℃搅拌0.5 小时，缓慢降至5℃搅拌1小时，过滤，正庚烷(80mL)淋洗后50℃真空干燥得产品46g，收率： 76％。
步骤四：5-(4-N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(Ⅱ)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物Ⅵ(46g,0.15mol)，碳酸钾(31g,0.23mol)，无水乙醇(13.8g,0.3mol)和DMF(230mL)，加热到50℃后向其中滴加2-溴丙二酸二乙酯，完成后在此温度下搅拌1小时，HPLC检测化合物Ⅵ转换完全后将反应体系升温到120-130℃并搅拌2小时， HPLC显示中间体小于3％，降温到小于35℃后过滤，并用DMF(115mL)洗涤滤饼，向滤液中缓慢加入水(520mL)并保持温度小于35℃搅拌1小时，过滤，水(92mL)淋洗滤饼后得化合物Ⅱ粗品。将粗品用乙酸乙酯(190mL)溶解后加入26％的氯化钠水溶液(47mL)分液，有机层加入活性炭(4.7g) 回流0.5小时，趁热过滤并用乙酸乙酯(95mL)淋洗，滤液合并后减压蒸馏到70mL，加热到70℃后加入正庚烷(240mL)并搅拌0.5小时，降温到20℃并搅拌1小时候过滤，正庚烷(70mL)淋洗滤饼，减压干燥得43g化合物Ⅱ，收率：77％。
对比例1
步骤一：2-羟基-5-溴苯二甲基缩醛(Ⅳ)的合成
氮气保护下向反应瓶中加入2-羟基-5-溴苯甲醛(50g,0.25mol)、原甲酸三甲酯(30g, 0.28mol)、甲醇(8g,0.25mol)和四氢呋喃(150mL)，搅拌溶清后加入对甲苯磺酸(0.19g,1.1mmol) 在25±5℃下搅拌约4小时，HPLC检测反应完全后反应液降温到10℃；
步骤二：4-溴-2-甲缩醛苯酚钠(Ⅴ)的合成
加入25％的甲醇钠甲醇溶液(54g,0.25mol),保持在25±5℃下搅拌约2小时，减压浓缩至 100mL，加入四氢呋喃(150mL)和正庚烷(150mL)，再减压浓缩至175mL，过滤，正庚烷(100mL) 淋洗后50℃真空干燥得到4-溴-2-甲缩醛苯酚钠(Ⅴ)84g，收率：62％。
步骤三：5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羟基苯甲醛(Ⅵ)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物Ⅴ(27g,0.1mol)，N-Boc哌嗪(28g,0.15mol)，碳酸钾(28g,0.2mol)，碘化亚铜(0.1g,0.5mmol)，L-脯氨酸(0.12g,1mol)和1，4-二氧六环(210mL)，氮气置换三次后加热到105℃，快速搅拌12小时，HPLC检测原料剩余不多于3％后停止反应，降温到25±5℃后过滤，滤液降温到小于10℃后加入2N盐酸调pH到2.0，保持温度小于25℃搅拌1 小时，再加入2N氢氧化钠水溶液调pH到6.0，加入乙酸乙酯(210mL)萃取，分液后有机层经硅藻土(2.7g)过滤后减压浓缩至40mL，剩余物加热到60℃后加入正庚烷(135mL)并在60℃搅拌 0.5小时，缓慢降至5℃搅拌1小时，过滤，正庚烷(40mL)淋洗后50℃真空干燥得产品17.7g，收率：58％。
步骤四：5-(4-N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(Ⅱ)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物Ⅵ(9.2g,0.03mol)，碳酸钾(6.2g,0.045mol)，无水乙醇(2.8g,0.06mol)和DMF(46mL)，加热到50℃后向其中滴加2-溴丙二酸二乙酯，完成后在此温度下搅拌1小时，HPLC检测化合物Ⅵ转换完全后将反应体系升温到120-130℃并搅拌2小时， HPLC显示中间体小于3％，降温到小于35℃后过滤，并用DMF(24mL)洗涤滤饼，向滤液中缓慢加入水(104mL)并保持温度小于35℃搅拌1小时，过滤，水(18mL)淋洗滤饼后得化合物Ⅱ粗品。将粗品用乙酸乙酯(40mL)溶解后加入26％的氯化钠水溶液(10mL)分液，有机层加入活性炭(1g) 回流0.5小时，趁热过滤并用乙酸乙酯(20mL)淋洗，滤液合并后减压蒸馏到35mL，加热到70℃后加入正庚烷(50mL)并搅拌0.5小时，降温到20℃并搅拌1小时候过滤，正庚烷(14mL)淋洗滤饼，减压干燥得9.1g化合物Ⅱ，收率：82％。
与实施例1相比，对比例1的各步骤的产量和收率偏低。
对比例2
步骤一：2-羟基-5-溴苯二甲基缩醛(Ⅳ)的合成
氮气保护下向反应瓶中加入2-羟基-5-溴苯甲醛(60.3g,0.3mol)、原甲酸三甲酯(48g, 0.45mol)、甲醇(96g,3mol)和四氢呋喃(180mL)，搅拌溶清后加入对甲苯磺酸(0.23g,1.3mmol) 在25±5℃下搅拌约2小时，HPLC检测反应完全后反应液降温到10℃；
步骤二：4-溴-2-甲缩醛苯酚钠(Ⅴ)的合成
加入25％的甲醇钠甲醇溶液(65g,0.3mol),保持在25±5℃下搅拌约2小时，减压浓缩至120mL，加入四氢呋喃(180mL)和正庚烷(180mL)，再减压浓缩至210mL，过滤，正庚烷(120mL)淋洗后 50℃真空干燥得到4-溴-2-甲缩醛苯酚钠(Ⅴ)64g，收率：79％。
步骤三：5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羟基苯甲醛(Ⅵ)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物Ⅴ(22g,0.08mol)，N-Boc哌嗪(22.4g,0.12mol)，碳酸钾(22g,0.16mol)，溴化亚铜(1.2g,0.008mol)，L-脯氨酸(1.4g,0.012mol)和1，4-二氧六环(170mL)，氮气置换三次后加热到105℃，快速搅拌8小时，HPLC检测原料剩余不多于5％后停止反应，降温到25±5℃后过滤，滤液降温到小于10℃后加入2N盐酸调pH到2.0保持温度小于25℃搅拌1小时，再加入2N氢氧化钠水溶液调pH到6.0，加入乙酸乙酯(170mL)萃取，分液后有机层经硅藻土(2.2g)过滤后减压浓缩至32mL，剩余物加热到60℃后加入正庚烷(110mL) 并在60℃搅拌0.5小时，缓慢降至5℃搅拌1小时，过滤，正庚烷(32mL)淋洗后50℃真空干燥得产品7.6g，收率：31％。
步骤四：5-(4-N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(Ⅱ)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物Ⅵ(4.6g,0.015mol)，碳酸钾(3.1g,0.023mol)，无水乙醇(1.38g,0.03mol)和DMF(23mL)，加热到50℃后向其中滴加2-溴丙二酸二乙酯，完成后在此温度下搅拌1小时，HPLC检测化合物Ⅵ转换完全后将反应体系升温到120-130℃并搅拌4小时，HPLC显示中间体小于3％，降温到小于35℃后过滤，并用DMF(12mL)洗涤滤饼，向滤液中缓慢加入水(52mL)并保持温度小于35℃搅拌1小时，过滤，水(9mL)淋洗滤饼后得化合物Ⅱ粗品。将粗品用乙酸乙酯(19mL)溶解后加入26％的氯化钠水溶液(4.7mL)分液，有机层加入活性炭(0.5g) 回流0.5小时，趁热过滤并用乙酸乙酯(9mL)淋洗，滤液合并后减压蒸馏到7mL，加热到70℃后加入正庚烷(24mL)并搅拌0.5小时，降温到20℃并搅拌1小时候过滤，正庚烷(7mL)淋洗滤饼，减压干燥得3.3g化合物Ⅱ，收率：58％。
与实施例1相比，对比例2的各步骤的产量和收率偏低。
可以理解的是，本发明克服了现有工艺中成本高和环境危害大的缺点，本发明采用了铜催化的C-N偶联反应来制备中间体5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，操作方便，成本低，污染小适合工业放大。铜是一种廉价低毒的金属它所使用的配体也相对简单，在偶联反应中的应用正在扩大，且对环境友好。
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：2-羟基-5-溴苯甲醛在酸催化下生成2-羟基-5-溴苯二甲基缩醛(Ⅳ)；
步骤二：2-羟基-5-溴苯二甲基缩醛(Ⅳ)经甲醇钠处理生成酚钠(Ⅴ)；
步骤三：4-溴-2-甲缩醛苯酚钠(Ⅴ)在金属催化剂、配体、溶剂以及碱共同作用下，与Boc保护的哌嗪偶联生成化合物(Ⅵ)；
步骤四：4-溴-2-甲缩醛苯酚(Ⅵ)与2-溴丙二酸二乙酯环化得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(Ⅱ)；
2.如权利要求1所述的一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，其特征在于，所述步骤一中使用的原甲酸酯为原甲酸三甲酯，所述原甲酸酯的用量为1-3eq。
3.如权利要求1所述的一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，其特征在于，所述步骤一中甲醇的用量为1-15eq。
4.如权利要求1所述的一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，其特征在于，所述步骤一中对甲苯磺酸的用量为0.1-1mol％。
5.如权利要求1所述的一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，其特征在于，所述步骤三中金属催化剂为溴化亚铜或碘化亚铜中的一种；所述金属催化剂的用量为1-20mol％。
6.如权利要求1所述的一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，其特征在于，所述步骤三中配体为L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、乙二醇、PEG，1,1’-联萘芬、2-酮基环己烷基甲酸乙酯、四甲基乙二胺或1,2-环己基二胺中的一种；用量为5-30mol％。
7.如权利要求1所述的一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，其特征在于，所述步骤三中所用的碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾和叔丁醇钠中的一种，其用量为1-3eq。
8.如权利要求1所述的一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，其特征在于，所述步骤三中溶剂为甲苯、乙腈、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述溶剂的用量为化合物Ⅴ质量的3-10倍。
9.如权利要求1所述的一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，其特征在于，所述步骤三的反应温度为70-120℃，反应时间为2-30h。
10.如权利要求1所述的一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法，其特征在于，所述步骤四的反应温度为120-130℃，反应时间为0.5-5h。
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