JP5997730B2 - Fxrのモジュレーターとしてのベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
FXRは、肝臓、腸、腎臓、副腎、白色脂肪組織において高発現し、インビトロにおける脂肪細胞分化の間に誘導される(Cariou B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049)。
したがって、FXRは、身体からのコレステロール除去を促進させるようにモジュレート可能である潜在的な治療標的を構成する。
FXR活性は、炎症誘発性酵素iNOSおよびCOX−2を下方制御、ならびに血管平滑筋細胞遊走の遊走を下方制御するとも記載されている(Li YTY et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, 27, 2606-2611)。このFXRアゴニストの、アテローム性動脈硬化プラークの安定性における保護作用は、糖尿病性腎症における炎症の治療においても、価値ある関心の対象であり得る。
第一の目的によると本発明は、式(I):
Aは、CR2またはNであり;
Yは、CR2aR2b、O、Sまたは(−N(R0)−)であり、Yが−N(R0)−のときにAはCR2であり;
M、Qは互いに独立してC−R2cまたはNであり;
−X−は、単結合であるか、または−NR15−であり;
J、Kは互いに独立してCHまたはNであり;
Rは、
・1〜3のR16で任意に置換される5〜10員複素環式環である;または
・RおよびR6、R6aは共に、またはRおよびR8、R8aは共に、それらに付属する原子を伴って、5または6炭素環式環を形成する;または
(式中、
Vは、C1−C6アルキレン、C6−C10アリーレン、5〜10員複素アリーレン、O、CO、S(O)Z、NR15、(アルキレン)−S(O)Z−、S(O)Z−(アルキレン)−、NR11CO、CONR11、NR11−S(O)ZまたはS(O)Z−NR11から選択され、ここで、該アルキレン基が、C1−C6アルキルまたはC6−C10アリールで任意に置換される;および
R4は、C1−C6アルキル、NR12R13、OR15、(アルキレン)−CN、C3−C10炭素環式環、C6−C10アリール、アラルキル、C6−C10アリールオキシ、5〜10員複素環式環、ここで、該複素環式基はC6−C10アリールまたは5〜10員複素環式基で任意に置換され、ここで、該アリールおよび複素環式基は1〜3のR14基で任意に置換される);
R0は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであり;
R1は、CO2R15、CONR9R10、COR15、CN、(アルキレン)−CN、CH(OH)R15、C(OH)R15R15a、SO2R15、SO2NR9R10、C(=O)NOR15、5〜10員複素アリール、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C10アリール、NR9R10であり;
R2は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員複素アリール、CN、ハロゲンであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキルまたは5〜10員複素アリールから互いに独立して選択され;
R2cは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、またはハロゲンであり;
R3は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロゲノアルコキシ、CN、C6−C10アリールまたは5〜10員複素アリールであり;
・H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル;または
・R5およびR5aは共に、もしくはR6およびR6aは共に、もしくはR7およびR7aは共に、もしくはR8およびR8aは共に、=O部分を形成する基;または
・R5、R5aは共に、および/もしくはR6、R6aは共に、および/もしくはR7、R7aは共に、および/もしくはR8、R8aは共に、それらに付属する炭素原子を伴って、C3−C9シクロアルキル、C3−C9シクロアルコキシを形成する;または
・R7、R7a、R8もしくはR8aから選択される1基と共にR5、R5a、R6もしくはR6aから選択される1基が、C1−C6アルキレンまたはC1−C6アルキレノキシ基を形成する;
R9、R10がそれぞれの存在において、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルから互いに独立して選択され、または共に、それらが付属する窒素原子を伴って、5〜10員複素環式環を形成し;
R11がそれぞれの存在において、H、C6−C10アリール、およびアラルキルから選択され、ここで、該アリール基は1〜3のハロゲンで任意に置換される;
R12、R13がそれぞれの存在において、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルアルキル、C6−C10アリールから互いに独立して選択され、ここで、該アリール基は1〜3のR14で任意に置換される;
R15およびR15aがそれぞれの存在において、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC6−C10アリールから互いに独立して選択され;
R16は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、またはC6−C10アリールから独立して選択され、ここで、該アリール基がC1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6アルコキシで任意に置換される;
xは、0、1、2、3、または4である;
yは、0、1、2、3または4である;
zは、0、1または2である;
の新規化合物、
およびその立体異性体、立体異性体の混合物あるいはそれら薬学的に許容可能な塩の形態を提供する。
・OR15、特にtert−ブトキシなどのC1−C6アルコキシ;
・H、C1−C6アルキルを独立して示すR12、R13を有するNR12R13;
・C3−C10炭素環式環、特にシクロプロピルまたはアダマンチルなどのC3−C10シクロアルキル;
・C6−C10アリール、特に、1つまたは2つのFおよび/またはClで任意に置換されるフェニル;
・ピロリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、またはイソオキサゾリルなどの5〜10員複素環式環;
のうちから選択される基から選ばれ、
ここで、該アリールおよび複素環基は、1〜3のR14基で任意に置換され、特にCl、F、C1−C6アルキル、CF3およびCO2R15から選択される。
・4−(4−ブロモ−2−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−(4−ブロモ−2−カルボキシ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−(2−カルボキシ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・5−[4−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−(2−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(3−フルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−(2−カルボキシ−ベンゾフラン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・2−[4−(4−ブロモ−2−カルボキシ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−(4−クロロ−2−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
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・5−[4−(アダマンタン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
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・4−ブロモ−5−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
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・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
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・5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−(4−tert−ブチルカルバモイル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−フェノキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−アリル−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−(4−tert−ブチルカルバモイル−ピペリジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
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・4−クロロ−5−[4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸エトキシ−アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[1−(3−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−クロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−メトキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−4−クロロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−クロロ−フェニルメタンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−(2−カルボキシ−4−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−(2−カルボキシ−4−クロロ−ベンゾフラン−5−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
・4−ブロモ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−クロロ−フェニルメタンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−クロロ−フェニルメタンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−アリル−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−(2−カルボキシ−4−シアノ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−ブロモ−5−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−エトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸ベンジルアミド
・5−[4−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−アリルオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−{4−[シクロプロパンカルボニル−(2,4−ジクロロ−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−{4−[(4−クロロ−ベンジル)−シクロプロパンカルボニル−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−アリルオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−アリル−2−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−(4−ナフタレン−1−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
・{5−[4−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−アリル−2−ヒドロキシ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(2,3,6−トリクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−{4−[4−ブロモ−5−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−(4−{[(4−クロロ−ベンジル)−シクロプロピルメチル−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・4−クロロ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[1−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{4−クロロ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
・4−クロロ−5−[4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・4−クロロ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{4−クロロ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・4−クロロ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{4−クロロ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−クロロ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−6−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−エトキシ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
・4−ブロモ−5−[1−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−[2−(1Hテトラゾール−5−イル)−ベンゾフラン−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・5−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−メチル−5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[(1S,4S)−5−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,4−ジクロロ−フェニルカルバモル)−ピペリジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸。
・4−(4−ブロモ−2−カルボキシ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−(2−カルボキシ−ベンゾフラン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−(2−カルボキシ−4−クロロ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−ブロモ−5−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−(2−カルボキシ−4−クロロ−ベンゾフラン−5−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−クロロ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{5−[4−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・4−ブロモ−5−{4−[5−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[1−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
・{5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・4−クロロ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
・4−ブロモ−5−[1−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸。
a)本発明による1または2以上の化合物の治療的有効量および、
b)本発明による化合物以外の、1または2以上のさらなる薬学的に活性な剤の治療的有効量。
ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;グリタゾン(例として、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン等)などのPPARγアゴニスト、ならびにKRP−297などのPPARα/γデュアルアゴニストおよびゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラートなどのPPARαアゴニストを含む他のPPARリガンド、ならびにメトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアナイド、を含むインスリン抵抗性改善剤;インスリンまたはインスリン模擬体;スルホニル尿素、およびトルブタミド、グリピジド、メグリチニドおよび関連材料などの他のインスリン分泌促進物質;アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤;WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088およびWO00/69810に開示されているものなどのグルカゴン受容体アンタゴニスト;WO00/42026およびWO00/59887に開示されているものなどのGLP−1、GLP−1類似体、およびGLP−1受容体アゴニスト;GIP、WO00/58360に開示されているものなどのGIP模擬体、およびGIP受容体アゴニスト;PACAP、PACAP模擬体、およびWO01/23420に開示されているものなどのPACAP受容体3アゴニスト;HMG−CoAリダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン)、胆汁酸封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれら塩、エゼチミブおよびベータ−シトステロールなどのコレステロール吸収の阻害剤、例えばアバシミベなどのアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびにプロブコールなどの抗酸化剤、などのコレステロール低下剤;WO97/28149に開示されているものなどのPPARδアゴニスト;フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドY1またはY5アンタゴニスト、CB1受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、およびメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニストなどの抗肥満化合物;回腸胆汁酸輸送体阻害剤;アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、アザルフィジン、およびシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤などの炎症状態での使用が目的のグルココルチコイド以外の剤;チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤;カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどの、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤などの、アンジオテンシンまたはレニン系で作用するものを含む降圧剤;ならびにコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)の阻害剤。上記の併用には、1または2以上の他の活性化合物を伴う構造式Iの化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が含まれる。非限定的な例には、ビグアナイド、スルホニル尿素、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、PPARアゴニスト、PTP−1B阻害剤、DP−IV阻害剤、および抗肥満化合物から選択される2つ以上の活性化合物と構造式Iの化合物との併用が含まれる。
錠剤:活性成分と助剤とを混合、該混合物を錠剤へ圧縮(直接圧縮)、圧縮の前に混合物の一部を任意に顆粒化。
カプセル:流動可能な粉末を得るために活性成分と助剤とを混合;粉末を任意に顆粒化、空のカプセルへ粉末/顆粒を充填、カプセルをキャップ。
半固体(軟膏、ゲル、クリーム):水性または脂肪性の担体における活性成分を溶解/拡散;水性/脂肪性相と相補的な脂肪性/水性相との後続混合、均質化(クリームのみ)。
座薬(直腸および膣):熱によって液化した担体材料における活性成分の溶解/拡散(直腸:担体材料が通常はワックスである;膣:担体が通常ゲル化剤の加熱した溶液)、該混合物を座薬の型へと鋳込むこと、徐冷および座薬の型からの取り出し。
噴霧剤:噴霧剤における活性剤を拡散/溶解、該混合物を噴霧器へボトリング。
本明細書で含有する以下の用語および表現は、以下のように定義する:
本明細書で用いる用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチル等などの1〜8の炭素原子を有し、直鎖状または分枝鎖状であってもよい脂肪族炭化水素基を示す。アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルキルアミノカルボニル基などのアルキル含有基のアルキル部分は、上記で定義するアルキルと同じ意味を有する。好まれる低級アルキル基は、上記で定義するアルキル基であり、1〜4の炭素を含有する。「C1−C4アルキル」などの表示は、1〜4の炭素原子を含有するアルキル基を示す。
本発明の化合物は、限定するものではないが、以下に記載のものを含む、当業者によく知られた数々の方法で、または有機合成の当業者に知られる標準技術を適用することによるこれら方法の改変型によって製造されてもよい。本発明に関連して開示する全てのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業的規模を含むあらゆる規模においても実施されることを意図する。
M、Q、R3、X、J、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、x、yおよびUは式(II)で定義するものと同じである、
の化合物の反応を含む方法によって製造する。
M、Q、R3、Hal、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、U、xおよびyは式(VII)で定義するものと同じである、
とを反応させることを含む方法によって製造する。
R1、Y、A、M、Q、X、J、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、x、およびyは式(I)で定義するものと同じものである;
R3はハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシまたはCNである;および
UはHまたはアミン保護基である、
の化合物に向けられる。
R1、R3、およびUは式(II)で定義するものと同じである、
である。
UおよびR3は式(IIa)で定義するものと同じであり、R15は式(I)で定義するものと同じである、
である。
本発明の他の特徴は、以下の例示的な態様の記載を通して明らかになる。これらの実施例は、発明を例証するために示すのであって、それらに限定する意図はない。
1H NMR(300MHz, CDCl3), δ2.60 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.80(2H, t), 7.40(1H, t), 10.65(1H, s)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.78(1H, d), 7.64(1H, d), 10.50(1H, s)。
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ 2.60 (3H, s), 6.76 (1H, d), 7.62(1H, d), 10.4(1H, s), 12.1(1H, s)。
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ1.4 (3H, t), 2.60 (3H, s), 4.4 (2H, qt), 7.30(1H, d), 7.44 (2H, m)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ1.5 (3H, t), 1.5 (9H, s), 2.5(3H, s), 2.8(4H, t), 3.5 (4H, t), 4.4 (2H, qt), 7.18 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.56 (1H, s)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ1.4 (3H, t), 2.4 (3H, s), 2.9 (4H, t), 3.4(4H, t), 4.4 (2H, qt) 7.20(1H, d), 7.3-7.4 (2H, m)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.4 (3H, t), 2.5 (3H, s), 2.8 (4H, s), 2.9 (4H, s), 3.9 (2H, s), 4.5 (2H, qt), 7.2 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.6 (1H, s).
1H NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ3.2 (4H, s), 3.62 (4H, S), 4.72 (2H, s), 7.28 (1H, D), 7.7 (5H, m), 10.0 (1H, bs)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ3.4(7H, s), 3.7 (5H, s), 3.9 (4H, s), 4.6 (2H, s), 7.2(1H, d), 7.3 (1H, d), 7.4 (2H, d), 7.5 (2H, d).
LCMS (m/z) 488
HPLC: 98.23%
FXR−SRC−1副因子リクルートメントアッセイ
アッセイには典型的に、組換グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)−核内受容体リガンド結合ドメイン(LBD)融合タンパク質、およびステロイド受容体コアクチベーター1(SRC−1)などのコアクチベーターペプチドの受容体相互作用ドメイン由来の合成ビオチン化ペプチド配列の使用を含む。ユーロピウムで標識した抗−GST抗体を介して、GST−LBDはユーロピウムキレート(ドナー)で標識化され、コアクチベーターペプチドはストレプトアビジン−ビオチン結合を介してアロフィコシアニン−APC(アクセプタ)で標識化される。
・Lannone, M.A.らがCytometry 44:326-337 (2001)で記載する(Invitrogenにより、ペプチドをカスタム合成、N−末端でビオチン化、およびC−末端をカルボキシ−酸性化した)ような、ステロイド受容体コアクチベーター1(SRC−1)のステロイド受容体残基676−760に基づく合成ビオチン化ペプチド。
・SureLight(R)−アロフィコシアニンに結合したストレプトアビジンおよびLance(R)Eu-W1024-標識化抗−GST抗体は、PerkinElmerより購入した。
・黒色384ウェルプレートは、Greinerより購入した。
・ヒトファルネソイドX受容体リガンド結合ドメイン−GST融合タンパク質(GST−FXR LBD)の調製
試験化合物および対照を、DMSOで、試験した最終濃度の100倍で連続希釈した。そして、この連続希釈を、アッセイ緩衝液において1:13.05で希釈し、アッセイでは3μlの希釈産物を384ウェル毎に加えた。
2つの混合物を調製した:
・タンパク質混合:ウェルあたり、10μlのアッセイ緩衝液+11.44%BSA中に50ngのGST−FXRLBD融合タンパク質
・ペプチド混合:ウェルあたり、10μlのアッセイ緩衝液+8.8%BSA中に40ngのSRC1ペプチド、80ngのSureLight(R)−アロフィコシアニン結合ストレプトアビジン、1ngのLance(R)Eu-W1024−標識化抗−GST抗体。
各化合物濃度につき、蛍光シグナル比:F665/F615×1000を計算した。バックグラウンド対照(化合物無し、DMSO)を控除した。EC50(以降、EC50 FXR SRC−1と示す)を計算して、Graphpad Prism4ソフトウェアでデータをプロットした。
この細胞ベースのアッセイは、そのFXR−LBDへの結合が遺伝子レポーターのトランス活性化を誘導する化合物を同定するのに用いられた。
・ホタルルシフェラーゼをコードするcDNAを、ヘルペスウィルスチミジンキナーゼプロモーターのすぐ下流に配置し、5倍のGal4応答配列を置くことによって、リポータープラスミドを構築した。
・CMVプロモーターの制御下で、FXRリガンド結合ドメインとインフレームで融合したGal14DNA結合ドメインを配置することで、発現プラスミドを構築した(Genbank受託番号NM_005123 塩基1086〜1796)。
CV−1 Clone 5細胞(アフリカミドリザル腎臓線維芽細胞)を、10%FBSを含有するDMEM Glutamax培地において、37℃で95%CO2:5%O2雰囲気下にて培養した。細胞は、96ウェルプレート上に、20000細胞/ウェルの密度で播種し、Gal4−FXRLBDキメラプラスミドおよびルシフェラーゼレポータープラスミドでトランスフェクトした。リポフェクタミン試薬(Invitrogen)をプロトコールに従って用い、ウェルあたり60μlの容量で、150ngのルシフェラーゼレポータープラスミドに対して、5ngのGal4−FXRLBDキメラプラスミドを用いてトランスフェクションを行った。トランスフェクションの4時間後、培地を100μlの新鮮な培養培地と取り替えた。トランスフェクションの24時間後、化合物による処置は、培養培地で希釈した100μlの試験化合物(最大で2%DMSO)をウェルに直接加えることで実現した。
試験化合物の存在下の転写活性は、試験した化合物の非存在下でインキュベートした細胞(DMSO対照)のそれと比較したルミネセンスの倍率変化(fold-change)として示した。EC50値(以降、EC50 FXR TAと示す)を計算して、Graphpad Prism4ソフトウェアでデータをプロットした。
式(I)による化合物は、上記のアッセイ(EC50 SRC−1、EC50 TA)の少なくとも1つにおいて、特にEC50では10nM〜10μMの範囲で活性を有する。
Claims (21)
- 式(I):
Aは、CR2またはNであり;
Yは、CR2aR2b、O、Sまたは(−N(R0)−)であり、Yが−N(R0)−のときにAはCR2であり;
M、Qは互いに独立してC−R2cまたはNであり;
−X−は単結合であり、または−NR15−であり;
J、Kは互いに独立してCHまたはNであり;
Rは、
・1〜3のR16で任意に置換される5〜10員複素環式環である;または
・RおよびR6、R6aは共に、またはRおよびR8、R8aは共に、それらが付属する原子を伴って、5または6炭素環式環を形成する;または
・RはVR4である、
(式中、
Vは、C1−C6アルキレン、C6−C10アリーレン、5〜10員複素アリーレン、O、CO、S(O)Z、NR15、(アルキレン)−S(O)Z−、S(O)Z−(アルキレン)−、NR11CO、CONR11、NR11−S(O)ZまたはS(O)Z−NR11から選択され、ここで、該アルキレン基が、C1−C6アルキルまたはC6−C10アリールで任意に置換される;および
R4は、C1−C6アルキル、NR12R13、OR15、(アルキレン)−CN、C3−C10炭素環式環、C6−C10アリール、アラルキル、C6−C10アリールオキシ、5〜10員複素環式環、ここで、該複素環式基はC6−C10アリールまたは5〜10員複素環式基で任意に置換され、ここで、該アリールおよび複素環式基は1〜3のR14基で任意に置換される);
R0は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであり;
R1は、CO2R15、CONR9R10、COR15、CN、(アルキレン)−CN、CH(OH)R15、C(OH)R15R15a、SO2R15、SO2NR9R10、C(=O)NOR15、5〜10員複素アリール、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C10アリール、NR9R10であり;
R2は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員複素アリール、CN、ハロゲンであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキルまたは5〜10員複素アリールから互いに独立して選択され;
R2cは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンであり;
R3は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロゲノアルコキシ、CN、C6−C10アリールまたは5〜10員複素アリールであり;
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8aは以下から互いに独立して選択され:
・H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル;または
・R5およびR5aは共に、もしくはR6およびR6aは共に、R7およびR7aは共に、もしくはR8およびR8aは共に、=O部分を形成する基;または
・R5、R5aは共に、および/もしくはR6、R6aは共に、および/もしくはR7、R7aは共に、および/もしくはR8、R8aは共に、それらが付属する炭素原子を伴って、C3−C9シクロアルキル、C3−C9シクロアルコキシを形成する;または
・R7、R7a、R8もしくはR8aから選択される1基と共にR5、R5a、R6もしくはR6aから選択される1基が、C1−C6アルキレンまたはC1−C6アルキレノキシ基を形成する;
R9、R10がそれぞれの存在において、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキルから互いに独立して選択され、または共に、それらが付属する窒素原子を伴って、5〜10員複素環式環を形成し;
R11がそれぞれの存在において、H、C6−C10アリール、およびアラルキルから選択され、ここで、該アリール基は1〜3のハロゲンで任意に置換される;
R12、R13がそれぞれの存在において、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルアルキル、C6−C10アリールから互いに独立して選択され、ここで、該アリール基は1〜3のR14で任意に置換される;
R14がそれぞれの存在において、F、Cl、Br、OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、CO2R15、C1−C6アルコキシ、C6−C10アリールオキシ、CF3、OCF3、CNから互いに独立して選択され;
R15およびR15aがそれぞれの存在において、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC6−C10アリールから互いに独立して選択され;
R16は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲノアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、またはC6−C10アリールから独立して選択され、ここで、該アリール基がC1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6アルコキシで任意に置換される;
xは、0、1、2、3、または4である;
yは、0、1、2、3または4である;
zは、0、1または2である;
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物あるいはそれら薬学的に許容可能な塩の形態(但し、以下のものは除かれる:
・4−(4−ブロモ−2−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−(4−ブロモ−2−カルボキシ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−ブロモ−5−[4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・2−[4−(4−ブロモ−2−カルボキシ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−(4−クロロ−2−エトキシカルボニル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−(2−カルボキシ−4−クロロ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(アダマンタン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−クロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−(4−tert−ブチルカルバモイル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−フェノキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−アリル−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−(4−tert−ブチルカルバモイル−ピペリジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−カルボキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−クロロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸エトキシ−アミド
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−メトキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−クロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−メトキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−4−クロロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−クロロ−フェニルメタンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−(2−カルボキシ−4−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−(2−カルボキシ−4−クロロ−ベンゾフラン−5−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−(4−ブロモ−2−カルボキシ−ベンゾフラン−5−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
・4−ブロモ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−クロロ−フェニルメタンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−クロロ−フェニルメタンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−アリル−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,3−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−エトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸ベンジルアミド
・5−[4−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2−アリルオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−{4−[シクロプロパンカルボニル−(2,4−ジクロロ−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−{4−[(4−クロロ−ベンジル)−シクロプロパンカルボニル−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−アリルオキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−アリル−2−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−(4−ナフタレン−1−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−アリル−2−ヒドロキシ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−メチル−5−[4−(2,3,6−トリクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−{4−[4−ブロモ−5−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−{4−[5−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−(4−{[(4−クロロ−ベンジル)−シクロプロピルメチル−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
・4−クロロ−5−[4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−6−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−6−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(3−エトキシ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−{4−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−クロロ−5−[4−(2−メチル−5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[(1S,4S)−5−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(2,4−ジクロロ−フェニルカルバモル)−ピペリジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸)。 - YがOまたはSである、請求項1に記載の化合物。
- AがCR2である、請求項1または2のいずれかに記載の化合物。
- R2がHである、請求項3に記載の化合物。
- MおよびQがCHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8および/またはR8aがHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- xおよび/またはyが1または2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- −X−が単結合である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- RがVR4である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がCO2R15、CONR9R10または5〜10員複素アリールである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がCO2HまたはCONH2である、請求項10に記載の化合物。
- R3がC1−C6ハロゲノアルキル、C1−C6アルキル、またはハロゲンである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- JがNである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- KがNである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- VがC1−C6アルキレン、O、CO、S(O)Z、(アルキレン)−S(O)Z、S(O)Z−(アルキレン)、NR11COまたはCONR11である、請求項9に記載の化合物。
- R4がOR15、C6−C10アリール、または5〜10員複素環式環であって、ここで該アリールおよび複素環基は、1〜3のR14基で任意に置換される、請求項9に記載の化合物。
- 式(Ia):
- ・4−(2−カルボキシ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・5−[4−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(3−フルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−(2−カルボキシ−ベンゾフラン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・5−[4−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
・4−ブロモ−5−[1−(3−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・4−クロロ−5−[1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−(2−カルボキシ−4−シアノ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
・{5−[4−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・4−クロロ−5−[1−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・{4−クロロ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
・{5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−クロロ−5−[4−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−クロロ−5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{5−[4−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{4−クロロ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
・{5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−4−メチル−ベンゾフラン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
・{4−ブロモ−5−[4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ベンゾフラン−2−イル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
・4−ブロモ−5−[1−(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−ブロモ−5−[1−(2,3−ジクロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ベンゾフラン−2−カルボン酸
・4−[2−(1Hテトラゾール−5−イル)−ベンゾフラン−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
の群から選択される、化合物、
またはその立体異性体、立体異性体の混合物あるいはそれら薬学的に許容可能な塩の形態。 - 1または2以上の薬学的に許容可能な賦形剤で混和される、請求項17に記載の式(Ia)、式中R 1 はCO 2 R 15 であり、R 3 はアルキルまたはハロゲンであり、Xは単結合であり、残りの置換基は請求項1で定義されたとおりである、で表される化合物を含む医薬組成物。
- FXRでモジュレートされる疾患または障害の処置に使用するための、請求項17に記載の式(Ia)、式中R 1 はCO 2 R 15 であり、R 3 はアルキルまたはハロゲンであり、Xは単結合であり、残りの置換基は請求項1で定義されたとおりである、で表される化合物を含む、医薬組成物。
- 高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィー、胆汁うっ滞/線維症、コレステロール胆石症、胃腸の疾患または症状、高血糖症、真性糖尿病、2型糖尿病、インスリン抵抗性、代謝の硬直性、腎症、肝疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、炎症性疾患、肥満症、骨粗しょう症、皮膚老化、発毛調節および色素異常症、パーキンソン病および/またはアルツハイマー病を含む、受容体の活性に関連する疾患または障害の1または2以上の症状の処置、予防、または回復のための、請求項20に記載の医薬組成物。
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WO2021144330A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus |
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---|---|---|---|---|
EP0006524A1 (de) * | 1978-06-22 | 1980-01-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
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US5706833A (en) * | 1993-07-13 | 1998-01-13 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Tobacco filters and method of producing the same |
DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
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IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
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WO1997028149A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
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WO2000074679A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists |
DE19932314A1 (de) * | 1999-07-10 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
TWI279402B (en) | 1999-08-20 | 2007-04-21 | Banyu Pharma Co Ltd | Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same |
CA2379604A1 (en) | 1999-09-28 | 2001-04-05 | Bayer Corporation | Pituitary adenylate cyclase activating peptide (pacap) receptor 3 (r3) agonists and their pharmacological methods of use |
DE19958496A1 (de) * | 1999-12-04 | 2001-06-07 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
AU4928101A (en) | 2000-03-23 | 2001-10-03 | Merck & Co Inc | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists |
AU4929601A (en) | 2000-03-23 | 2001-10-03 | Merck & Co Inc | Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists |
US20020048572A1 (en) | 2000-05-03 | 2002-04-25 | Bei Shan | Treatment of hypertriglyceridemia and other conditions using LXR modulators |
IL157179A0 (en) | 2001-02-02 | 2004-02-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fused heterocyclic compounds |
EP1383501B1 (en) | 2001-02-28 | 2007-04-04 | Merck & Co., Inc. | Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists |
DE10112151A1 (de) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide |
SI1373216T1 (en) | 2001-03-22 | 2005-06-30 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
US6573287B2 (en) | 2001-04-12 | 2003-06-03 | Bristo-Myers Squibb Company | 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
FR2824825B1 (fr) | 2001-05-15 | 2005-05-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
ATE381539T1 (de) | 2001-06-20 | 2008-01-15 | Merck & Co Inc | Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes |
JP2005500308A (ja) | 2001-06-20 | 2005-01-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
US6674272B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-01-06 | Champion Microelectronic Corp. | Current limiting technique for a switching power converter |
CA2419888A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Probiodrug Ag | Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis |
DE60222667T2 (de) | 2001-06-27 | 2008-07-17 | Smithkline Beecham Corp. | Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren |
ATE370943T1 (de) | 2001-06-27 | 2007-09-15 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren |
US7196201B2 (en) | 2001-06-27 | 2007-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1404675B1 (en) | 2001-07-03 | 2008-03-12 | Novo Nordisk A/S | Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
WO2003007887A2 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
US6977264B2 (en) | 2001-07-25 | 2005-12-20 | Amgen Inc. | Substituted piperidines and methods of use |
KR20020082826A (ko) * | 2002-10-12 | 2002-10-31 | 박선희 | 한약재를 이용한 기능성피자의 제조방법 |
DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
DE10326940A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
CN101326187A (zh) * | 2005-12-15 | 2008-12-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物 |
RU2008128823A (ru) | 2005-12-15 | 2010-01-20 | Экселиксис, Инк. (Us) | Производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств |
EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
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