JP2004530729A - ジペプチジルペプチダーゼiv触媒作用の拮抗調節に有用なペプチド構造 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の背景
発明の分野
本発明は、患者におけるジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV、同義語:DPP IV、CD26、EC 3.4.14.5)およびDP IV様酵素の機能、並びにインスリン分泌刺激ペプチドであるガストリック・インヒビトリー・ポリペプチド1−42(GIP1−42)およびグルカゴン様ペプチドアミド−1(GLP−17−36)および(GLP−17−37)またはこれらの類似物質の血漿レベルにおけるそれらの生物学的効果に関する。本発明はさらに、内因性ペプチドホルモンの生理学的ターンオーバーを阻害する薬理学的投与量でのジペプチジルペプチダーゼIVのトリ−、テトラ−およびペンタペプチド基質の使用によるDP IV様酵素活性の選択的調節によって、グルコース忍容力低下、真性糖尿病、糖尿および代謝性アシドーシスを治療することに関する。
【0002】
発明の背景
ジペプチジルぺプチダ−ゼIV(DP IV)は、好ましくは、端から2番目の位置にプロリン残基を含む、ペプチド鎖からN−末端ジペプチドを切り取るセリンプロテアーゼである。
【0003】
DP IV様酵素はDP IVに構造的に関係のある酵素であり〔ブランコ(Blanco)等、1998〕、DP IV配列と同族性を有する特定配列を共有しうるが、(収斂進化により)構造的に関係がなくても、端から2番目のプロリン残基の後の切断によってポリペプチドのN−末端からジペプチドを取り去るDP IVの基質特異性を共有する。そのような酵素−−− 一方ではDP IV、DP II、そして他方ではアトラクチンを含む〔フカサワ(Fukasawa)等、2001〕 −−−は、端から2番目にアラニン(またはセリンまたはグリシン残基)を有するジペプチドをポリペプチドのN−末端から取り去ることもできるが、ポスト−プロリン切断と比較して通常は触媒効果が減じる〔ヤロン(Yaron)およびナイダー(Naider)、1993〕。それらは、標的たんぱく質のPro−位置にAla、Ser、Thr、およびGlyまたはValのような小さい疎水性側鎖を有する他のアミノ酸も受け入れるという共通の特徴を示す。加水分解効果は、Pro>Ala≫Ser,Thr≫Gly,Valである。たんぱく質DPIV、DP II、FAPα〔セプラーゼ(Seprase)〕、DP6、DP8およびDP9は構造的に関係があり、高い配列同族性を示すが、アトラクチンは、非常に官能的なDPIV様酵素である〔セド(Sedo)およびマリック(Malik)、2001〕。
【0004】
別のDPIV様酵素は、WO01/19866、WO02/04610、WO02/34900およびWO02/31134に開示されている。WO01/19866には、DPIVおよび線維芽細胞活性化たんぱく質(FAP)に類似の構造および機能を有するヒトジペプチジルアミノぺプチダ−ゼ8(DPP8)が開示されている。WO02/04610のジペプチジルペプチダーゼIV様酵素は本技術分野において周知である。ジーンバンク(GENE BANK)データベースでは、この酵素はKIAA1492として登録されており(2001年2月登録、2000年4月4日提出、AB040925)、MEROPSデータベースにも登録されている。WO02/34900には、DPIVおよびDPP8のアミノ酸配列とかなりの同族性を示すジペプチジルぺプチダ−ゼ9(DPP9)が開示されている。WO02/31134には、3つのDPIV様酵素、DPRP1、DPRP2およびDPRP3が開示されている。配列分析から、DPRP1はWO01/19866に記載のようなDPP8と同一であり、DPRP2はDPP9と同一であり、そしてDPRP3はWO02/04610に記載のようなKIAA1492と同一であることが分かった。
【0005】
さらに最近では、DP IVはグルカゴン様ペプチド−1およびガストリック・インヒビトリー・ペプチドの切断を招き、それによってGLP−1およびGIPの半減期およびそれらの循環における生理学的反応を短縮することが分かった。血清DP IVの阻害から、内分泌物の生物活性に有意な増加が見られた。内分泌物は膵臓のインスリン分泌の主な刺激物質であり、グルコース処理に直接有利に作用するので、DP IVの阻害は、グルコース忍容力低下および非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)および関連疾患、例えば糖尿および代謝性アシドーシスを治療するための魅力的な対処法である(DE196 16 486およびWO97/40832参照)。
【0006】
酵素ジペプチジルぺプチダ−ゼIVの基質特異性は次のようにまとめることができる:
1. 端から2番目の残基がプロリン、ヒドロキシプロリン、デヒドロプロリン、ピペコリン酸またはアラニンであるとき、ジペプチジルぺプチダ−ゼIVはオリゴペプチドおよびたんぱく質をN−末端から加水分解して、ジペプチド単位を取り去る。それらのKcat/Km値による最良の基質は、P1位置にプロリン残基を有するものである。
2. DP IVは、P1残基とP2残基との間に「トランス」ペプチド結合を必要とする。
3. 基質のN−末端アミノ基は、DP IVに敏感であるために、プロトン化されなければならない。
4. 基質のP1´位置のプロリン残基は、ジペプチジルぺプチダ−ゼIVによる基質加水分解を妨げる。この酵素は、例えば、ブラジキニンからアルギニルプロリンを放たない。
【0007】
発明の概要
本発明は、次の式(I):
【化2】
で表される化合物に関し、該化合物は後に詳述する特定の制限を伴う。
これらの化合物は、プロリン特異的ぺプチダ−ゼ、特にDP IVおよび類似のDP IV様酵素活性を有する他の酵素(「DP IV様酵素」)の基質であり、拮抗触媒作用による内因性ペプチドホルモンの生理学的ターンオーバーを阻害するDP IVおよびDP IV様酵素の基質としてまたはアンタゴニストとして有用である。
式(I)の化合物は、グルコース忍容力低下、真性糖尿病、糖尿、患者において診断された代謝性アシドーシス、癌および多発性硬化症の治療に用いうる。
【0008】
発明の詳細な説明
さらに詳しくは、本発明は次式(I):
【化3】
のペプチドに関し、式中、
A、B、C、DおよびEは、たんぱく質原性アミノ酸、非たんぱく質原性アミノ酸、L−アミノ酸およびD−アミノ酸を含めたアミノ酸であり、ここで、Eおよび/またはDあるいはBおよび/またはAは以下に詳記するような追加条件では不在でもよい。
【0009】
式(I)のさらなる条件は次のとおりである:
Aは、D−アミノ酸以外のいずれかのアミノ酸残基であり、
Bは、Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸およびピペコリン酸から選択されるいずれかのアミノ酸であり、
Cは、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、およびN−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外のいずれかのアミノ酸であり、
Dは、いずれかのアミノ酸であるか、または欠けており、そして
Eは、いずれかのアミノ酸であるか、または欠けており、
あるいは、
Cは、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、N−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外、およびD−アミノ酸以外のいずれかのアミノ酸であり、
Dは、Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸およびピペコリン酸から選択されるいずれかのアミノ酸であり、そして
Eは、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、およびN−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外のいずれかのアミノ酸である。
【0010】
本発明は特に、
Aが、D−アミノ酸以外のアミノ酸であり、
Bが、Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸およびピペコリン酸から選択されるアミノ酸であり、
Cが、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、およびN−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外のいずれかのアミノ酸であり、
Dが、いずれかのアミノ酸であるか、または欠けており、そして
Eが、いずれかのアミノ酸であるか、または欠けている、
式(I)の化合物に関する。
【0011】
本発明はさらに、
Aが、D−アミノ酸以外のアミノ酸であり、
Bが、Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸およびピペコリン酸から選択されるアミノ酸であり、
Cが、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、N−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外、およびD−アミノ酸以外のいずれかのアミノ酸であり、
Dが、Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸およびピペコリン酸から選択されるアミノ酸であり、そして
Eが、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、およびN−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外のいずれかのアミノ酸である、
式(I)の化合物に関する。
【0012】
好ましくは、AはL−アミノ酸である。
さらに好ましくは、CはL−アミノ酸であり;
さらに好ましくは、Eは欠けており;
さらに好ましくは、DおよびEは欠けており;
さらに好ましくは、Aは、t−ブチル−Gly、IleまたはValであり;
特に好ましくは、Aは、t−ブチル−Glyであり;
さらに好ましくは、BはProであり;
さらに好ましくは、DはProであり;
さらに好ましくは、Cは、t−ブチル−Gly、IleまたはValであり;
より好ましくは、Cは、t−ブチル−GlyまたはValであり;
特に好ましくは、Cはt−ブチル−Glyであり;
特に好ましくは、t−ブチル−Gly−Pro−Ile、t−ブチル−Gly−Pro−Val、Val−Pro−t−ブチル−Gly、Ile−Pro−t−ブチル−Glyまたはt−ブチル−Gly−Pro−t−ブチル−Gly、およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【0013】
本発明の化合物は遊離酸ペプチド形でもC−末端アミドペプチド形でもよい。
本発明の化合物は遊離C−末端酸形またはC−末端アミド形として存在しうる。遊離酸ペプチドまたはアミドは側鎖修飾によって変えうる。そのような側鎖修飾は、限定されるものではないが、例えば、ホモセリン付加、ピログルタミン酸付加、ジスルフィド結合形成、アスパラギンまたはグルタミン残基の脱アミド化、メチル化、t−ブチル化、t−ブチルオキシカルボニル化、4−メチルベンジル化、チオアニシル化、チオクレジル化、ベンジルオキシメチル化、4−ニトロフェニル化、ベンジルオキシカルボニル化、2−ニトロベンコイル化、2−ニトロスルフェニル化、4−トルエンスルホニル化、ペンタフルオロフェニル化、ジフェニルメチル化、2−クロロベンジルオキシカルボニル化、2,4,5−トリクロロフェニル化、2−ブロモベンジルオキシカルボニル化、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル化、トリフェニルメチル化、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル化、ヒドロキシル化、メチオニンの酸化、ホルミル化、アセチル化、アニシル化、ベンジル化、ベンゾイル化、トリフルオロアセチル化、アスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボキシル化、リン酸化、硫酸化、システイニル化、ペントース、デオキシヘキソース、ヘキソサミン、ヘキソースまたはN−アセチルヘキソサミンでのグリコール化、ファルネシル化、ミリストール化、ビオチニル化、パルミトイル化、ステアロイル化、ゲラニルゲラニル化、グルタチオニル化、5´−アデノシル化、ADP−リボシル化、N−グリコリルノイラミン酸、N−アセチルノイラミン酸、ピリドキサルホスフェート、リポ酸、4´−ホスホパンテテイン、またはN−ヒドロキシスクシンイミドでの修飾である。
【0014】
式(I)の化合物において、アミノ酸A、B、C、DおよびEは、それぞれ、通常のように、標準命名法に従って、アミド結合で隣接アミノ酸に結合しており、その結果、アミノ酸のアミノ末端(N−末端)は左側に引っ張られ、アミノ酸のカルボキシル末端は右側に引っ張られる。
【0015】
本発明で用いうるアミノ酸の例は、LおよびD−アミノ酸、N−メチル−アミノ−酸;IleおよびThrのアロ−およびトレオ−形であり、これらは、例えばα−、β−またはω−アミノ酸であることができ、それらの中でα−アミノ酸が好ましい。
【0016】
アミノ酸の例を以下に示す:
アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、アルギニン(Arg)、リシン(Lys)、ヒスチジン(His)、グリシン(Gly)、セリン(Ser)およびシステイン(Cys)、トレオニン(Thr)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、チロシン(Tyr)、アラニン(Ala)、プロリン(Pro)、バリン(Val)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、トリプトファン(Trp)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、ベータ−アラニン(ベータ−Ala)、2−アミノオクタン酸(Aoa)、アゼチジン−(2)−カルボン酸(Ace)、ピペコリン酸(Pip)、3−アミノプロピオン酸、4−アミノ酪酸等、アルファ−アミノイソ酪酸(Aib)、サルコシン(Sar)、オルニチン(Orn)、シトルリン(Cit)、ホモアルギニン(Har)、t−ブチルアラニン(t−ブチル−Ala)、t−ブチルグリシン(t−ブチル−Gly)、N−メチルイソロイシン(N−MeIle)、フェニルグリシン(Phg)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、ノルロイシン(Nle)、システイン酸(Cya)およびメチオニンスルホキシド(MSO)、アセチル−Lys、装飾アミノ酸、例えばホスホリル−セリン(Sep(P))、ベンジル−セリン(Ser(Bzl))およびホスホリル−チロシン(Tyr(P))、2−アミノ酪酸(Abu)、アミノエチルシステイン(AECys)、カルボキシメチルシステイン(Cmc)、デヒドロアラニン(Dha)、デヒドロアミノ−2−酪酸(Dhb)、カルボキシグルタミン酸(Gla)、ホモセリン(Hse)、ヒドロキシリシン(Hyl)、シス−ヒドロキシプロリン(cisHyp)、トランス−ヒドロキシプロリン(transHyp)、イソバリン(Iva)、ピログルタミン酸(Pyr)、ノルバリン(Nva)、2−アミノ安息香酸(2−Abz)、3−アミノ安息香酸(3−Abz)、4−アミノ安息香酸(4−Abz)、4−(アミノメチル)安息香酸(Amb)、4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸(4−Amc)、ペニシラミン(Pen)、2−アミノ−4−シアノ酪酸(Cba)、シクロアルカン−カルボン酸
【0017】
ω−アミノ酸の例は、例えば、5−Ara(アミノ吉草酸)、6−Ahx(アミノヘキサン酸)、8−Aoc(アミノオクタン酸)、9−Anc(アミノノナン酸)、10−Adc(アミノデカン酸)、11−Aun(アミノウンデカン酸)、12−Ado(アミノドデカン酸)である。
【0018】
別のアミノ酸は、インダニルグリシン(Igl)、インドリン−2−カルボン酸(Idc)、オクタヒドロインドール−2−カルボン酸(Oic)、ジアミノプロピオン酸(Dpr)、ジアミノ酪酸(Dbu)、ナフチルアラニン(1−Nal)、(2−Nal)、4−アミノフェニルアラニン(Phe(4−NH2))、4−ベンゾイルフェニルアラニン(Bpa)、ジフェニルアラニン(Dip)、4−ブロモフェニルアラニン(Phe(4−Br))、2−クロロフェニルアラニン(Phe(2−Cl))、3−クロロフェニルアラニン(Phe(3−Cl))、4−クロロフェニルアラニン(Phe(4−Cl))、3,4−クロロフェニルアラニン(Phe(3,4−Cl2))、3−フルオロフェニルアラニン(Phe(3−F))、4−フルオロフェニルアラニン(Phe(4−F))、3,4−フルオロフェニルアラニン(Phe(3,4−F2))、ペンタフルオロフェニルアラニン(Phe(F5))、4−グアニジノフェニルアラニン(Phe(4−グアニジノ))、ホモフェニルアラニン(hPhe)、3−ヨードフェニルアラニン(Phe(3−J))、4−ヨードフェニルアラニン(Phe(4−J))、4−メチルフェニルアラニン(Phe(4−Me))、4−ニトロフェニルアラニン(Phe−4−NO2)、ビフェニルアラニン(Bip)、4−ホスホノメチルフェニルアラニン(Pmp)、シクロヘキシルグリシン(Ghg)、3−ピリジニルアラニン(3−Pal)、4−ピリジニルアラニン(4−Pal)、3,4−デヒドロプロリン(A−Pro)、4−ケトプロリン(Pro(4−ケト))、チオプロリン(Thz)、イソニペコチン酸(Inp)、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(Tic)、プロパルギルグリシン(Pra)、6−ヒドロキシノルロイシン(NU(6−OH))、ホモチロシン(hTyr)、3−ヨードチロシン(Tyr(3−J))、3,5−ジヨードチロシン(Tyr(3,5−J2))、d−メチル−チロシン(Tyr(Me))、3−NO2−チロシン(Tyr(3−NO2))、ホスホチロシン(Tyr(PO3H2))、アルキルグリシン、1−アミノインダン−1−カルボン酸、2−アミノインダン−2−カルボン酸(Aic)、4−アミノ−メチルピロール−2−カルボン酸(Py)、4−アミノ−ピロリジン−2−カルボン酸(Abpc)、2−アミノテトラリン−2−カルボン酸(Atc)、ジアミノ酢酸(Gly(NH2))、ジアミノ酪酸(Dab)、1,3−ジヒドロ−2H−イソイノール−カルボン酸(Disc)、ホモシクロヘキシルアラニン(hCha)、ホモフェニルアラニン(hPheまたはHof)、トランス−3−フェニル−アゼチジン−2−カルボン酸、4−フェニル−ピロリジン−2−カルボン酸、5−フェニル−ピロリジン−2−カルボン酸、3−ピリジルアラニン(3−Pya)、4−ピリジルアラニン(4−Pya)、スチリルアラニン、テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸(Tiq)、1,2,3,4−テトラヒドロノルハルマン−3−カルボン酸(Tpi)、β−(2−チエニル)−アラニン(Tha)である。
【0019】
遺伝コードにコードされる他のアミノ酸置換基も本発明の範囲のペプチド化合物に含めることができる。
【0020】
本発明はさらに、少なくとも1種の本発明の化合物および薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
そのような医薬組成物は、少なくとも1種の本発明の化合物および薬学的に許容される担体および/または希釈剤を混合することによって製造することができる。
【0021】
本発明の化合物および組成物は、ジペプチジルぺプチダ−ゼIV活性の調節によって仲介される状態の予防または治療用の薬剤の製造に用いることができる。
そのような状態は、例えば、グルコース忍容力低下、真性糖尿病、糖尿および代謝性アシドーシス、癌および多発性硬化症から選択される。
【0022】
ここで用いるように、「患者」という用語は、治療、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人を指す。
ここで用いるように、「治療に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医者または他の臨床医によって求められる、組織系、動物または人において、治療すべき病気または障害の症状の緩和を含めた生物学的または医学的反応を引き出す活性化合物または薬剤の量を意味する。
ここで用いるように、「組成物」という用語は、治療に有効な量の少なくとも1種の本発明の化合物を含む生成物、並びに請求化合物の組み合わせから直接または間接的に得られる生成物を包含する。
【0023】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形で存在してもよい。薬学的に許容される塩は一般に、アミノ酸塩基性側鎖が無機または有機酸でプロトン化されている形を一般にとる。代表的な有機または無機酸には、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモエ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、糖酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。
【0024】
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含める。一般に、そのようなプロドラッグは、望ましい治療活性化合物に生体内で容易に変換しうる化合物の機能性誘導体である。従って、これらの場合、本発明の使用は、1種以上の請求化合物のプロドラッグ変形体での、記載されている各種疾患の治療を包含し、これらの化合物は患者に投与した後に生体内で上述した特定の化合物に変換する。適したプロドラッグ誘導体の選択および製造の一般的な方法は、例えば、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、編集 エイチ.ブンドガード(H. Bundgaard)、エルセヴィア(Elsevier)、1985、並びに特許出願DE 198 28 113;WO99/67278、DE 198 28 114およびWO99/67279(参照することによってここに記載されたものとする)に記載されている。
【0025】
本発明の化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、それらは光学的対掌体として存在しうる。本発明の化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在しうる。そのような異性体およびそれらの混合物の全てが本発明の範囲に入ることは無論のことである。さらに、化合物の結晶形のいくつかは多形体として存在し、それゆえそれらは本発明に含まれる。さらに、いくつかの化合物は水との溶媒和物(すなわち、水和物)または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成する。そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【0026】
出願人による本発明までに、試験管内プロリン特異的セリンプロテアーゼジペプチジルぺプチダ−ゼIVの公知のペプチド基質として、トリペプチドジプロチンA(Ile−Pro−Ile)、ジプロチンB(Val−Pro−Leu)およびジプロチンC(Val−Pro−Ile)が知られている。これらの化合物自体は本発明から除外する。出願人は、ここに記載の化合物が、生体内ジペプチジルぺプチダ−ゼIVの基質として作用し、そして、薬理学的投与量で、拮抗触媒作用によって内因性ペプチドホルモンの生理学的ターンオーバーを阻害することを、意外にも見出した。
【0027】
ジペプチジルぺプチダ−ゼIVおよびDP IV様酵素のモジュレーターとして有用な本発明の特に好ましい化合物またはプロドラッグには、ウイスターラットに血管内(i.v.)および/または経口(p.o.)投与した後に生体内DP IV阻害に有効なDP IV結合に対するKi値を示し、また、fa/faズッカーラットにi.v.およびp.o.投与した後に生体内グルコース忍容力低下を示す、これらの化合物またはプロドラッグが含まれる。
【0028】
本発明のモジュレーターは固体相化学を用いて、あるいは、通常の溶液化学により、本技術分野で公知の一般的な方法を用いて製造しうる。
【0029】
生体内拮抗触媒作用による内因性ペプチドホルモンの生理学的ターンオーバーを阻害するDP IV基質として作用する式(I)の化合物の有用性は、実施例3および4に記載の手順に従って測定することができる。従って、本発明は、DPIV活性の調節によって仲介される状態を予防または治療する方法であって、その必要のある患者に、本発明の化合物またはその医薬組成物を、その状態の治療に有効な量および投与法で投与することを含む方法を提供する。さらに、本発明は、式(I)の化合物の、患者におけるDPIV活性の調節によって仲介される状態の予防または治療用の薬剤製造のための使用を含む。化合物は、静脈内、経口、皮下、筋肉内、経皮、非経口およびこれらの組み合わせ(これらに限定されない)を含めた一般的な投与ルートによって患者に投与しうる。経口投与が好ましい。
【0030】
本発明はまた、1種以上の本発明の化合物と薬学的に許容される担体および/または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物を製造するには、活性成分としての1種以上の式(I)の化合物またはそれらの塩を、一般的な薬剤配合技術により薬学的担体および/または希釈剤と均質に混合する。担体は、投与(例えば、経口投与または筋肉内のような非経口投与)に望ましい製剤の形により、広範囲な形をとりうる。経口投与形の組成物の製造には、通常のいかなる薬学的媒質をも用いうる。従って、液体経口製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液の場合、適した担体および添加剤には、有利には、水、グリコール、油、アルコール、フレーバー剤、防腐剤、着色剤等が含まれ;固体経口製剤、例えば粉剤、カプセル、ゲルキャップおよび錠剤の場合、適した担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、粒状化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が含まれる。投与のしやすさから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位形であり、それらの場合、固体の薬学的担体が用いられる。望ましいならば、錠剤を標準技術で糖コーティングしたり、または腸用コーティングしてもよい。非経口投与の場合、担体は、例えば、可溶性を助けるためにまたは防腐のために、他の成分を通して滅菌水を通常含む。
【0031】
注射用懸濁液も製造することができ、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤等を用いうる。ここにおける医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉剤、注射、茶匙1杯の量等のような投与単位当たり、上述したような有効な投与量を届けるのに必要な量の活性成分を含む。ここにおける医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉剤、注射、座薬、茶匙1杯の量等のような投与単位当たり、約0.01〜約1000mg(好ましくは約5〜約500mg)の活性成分を含み、約0.1〜約300mg/kg体重/日(好ましくは1〜50mg/kg/日)の投与量で与えてもよい。しかしながら、投与量は、患者の要件、治療すべき状態の重症度および使用化合物によって変化しうる。投与は毎日でもまたは周期後でもよい。一般に、投与量は、患者の特性、状態および望まれる治療効果に基づいて医者が調節する。
【0032】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与の場合、または吸入もしくは吹き付けによる投与の場合、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、計量エーロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射器デバイスまたは座薬のような単位投与形になっている。あるいは、組成物は、週に1回または月に1回の投与に適した形で提供してもよい。例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を、筋肉内注射用のデポー製剤としてもよい。錠剤のような固体組成物を製造する場合、主活性成分を、理想的には、薬学的な担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム、および水のような他の薬学的希釈剤と混合して、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の均質混合物を含有する固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物が均質であるというとき、それは、活性成分が組成物中に理想的に均一分散されており、その結果、組成物を錠剤、ピルおよびカプセルのような等しく有効な投与形に容易に小分けしうることを意味する。この固体予備配合組成物はその後、約0.01〜約1000mg、好ましくは約5〜約500mgの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位投与形に小分けしうる。
【0033】
新規組成物の錠剤またはピルは、被覆したりまたは別の方法で配合して、長期作用性の利点をもたらす投与形にしてもよい。例えば、錠剤またはピルは内部投与成分および外部投与成分からなり、後者が前者を包む形にしてもよい。2つの成分は、胃での崩壊に耐えるように作用し、そして内部成分が損なわれずにそのまま十二指腸へ通過することができたり、または放出を遅らせることができる腸内分解性層によって分けることができる。様々な物質がそのような腸内分解性層またはコーティングに用いることができる。そのような物質としては、セラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートのような物質と共に多くの高分子量酸が挙げられる。
【0034】
本発明の新規組成物を経口または注射で投与するために有利に混合しうる液体形には、水溶液、適当に風味をつけたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および綿実油、ごま油、ココナッツ油もしくはピーナッツ油のような食用油で風味をつけたエマルジョン、並びにエリキシルおよび類似の薬学的賦形剤が含まれる。水性懸濁液に適した分散剤もしくは懸濁化剤には、合成および天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
【0035】
本発明の化合物の製造過程で立体異性体混合物が生じる場合、これらの異性体は調製用クロマトグラフィーのような一般的な技術によって分離しうる。化合物はラセミ形で製造しても、個々の光学的対掌体を光学対掌特異的合成または分割のいずれかによって製造してもよい。例えば、化合物は、(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸および/または(+)−ジ−p−トルオイル−l−酒石酸のような光学的に活性な酸で塩を形成し、その後、分別結晶化および遊離塩基の再生によって、ジアステレオマー対を形成するような標準技術によって、それらの成分の光学的対掌体に分割しうる。化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成し、その後、クロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去を行なうことによって分割しうる。あるいは、化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割してもよい。
【0036】
本発明の化合物の製造工程中、関係分子の敏感なまたは反応性の基の保護は必要でありおよび/または望ましい。これは、一般的な保護基、例えば、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」、編集 ジェー.エフ.ダブリュ.マコーミー(J. F. W. McOmie)、プレナム プレス(Plenum Press)、1973年;およびティー.ダブリュ.グリーン(T. W. Greene)およびピー.ジー.エム.ウッツ(P. G. M. Wuts)、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ジョン ウィリー(John Wiley)およびサンズ(Sons)、1991年(参照することによってここに記載されたものとする)に記載のような一般的な保護基によって行いうる。保護基は、本技術分野で公知の方法を用いて都合のよいその後の段階で除去しうる。
【0037】
本発明に記載のジペプチジルぺプチダ−ゼIVおよびDP IV様酵素によって調節される状態の治療法は、ここで定義される1種以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を用いて実施してもよい。医薬組成物は約0.01〜約1000mg、好ましくは約5〜約500または250mgの化合物を含み、そして選択される投与方式に適したどのような形にしてもよい。担体には、必要なかつ不活性な薬学的賦形剤、例えば、これらに限定されないが、結合剤、懸濁化剤、潤滑剤、フレーバー剤、甘味剤、防腐剤、染料、およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形、例えば、ピル、錠剤、キャプレット、カプセル(それぞれ、即時放出、時間限定放出および持続放出製剤がある)、顆粒、および粉末、並びに液体形、例えば、溶液、シロップ、エリキシル、エマルジョン、および懸濁液が含まれる。非経口投与に有用な形には、滅菌溶液、エマルジョンおよび懸濁液が含まれる。
【0038】
有利なことには、本発明の化合物は1日に1回の投与でも、あるいは1日の合計投与量を1日に2、3または4回に分けて投与してもよい。さらに、本発明の化合物は、適した鼻腔内賦形剤の局所使用、または本技術分野における当業者に周知の経皮パッチによって鼻腔内形で投与してもよい。経皮送達系の形で投与するには、もちろん、投与の間、断続的ではなく、連続的に投与し、そして投与濃度は望ましい治療効果が得られるように適宜調節する必要がある。
【0039】
例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与する場合、活性薬剤成分は経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組み合わせてもよい。さらに、望ましいまたは必要なとき、適した結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に混入させてもよい。適した結合剤には、例えば、これらに限定されないが、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータラクトース、コーン甘味剤、天然および合成ガム、例えばアカシア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、例えば、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【0040】
液体形には、適当な風味をつけた懸濁化剤または分散剤、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロース等のような合成および天然ガムが含まれる。非経口投与の場合、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいときには、適当な防腐剤を一般に含む等張性製剤が用いられる。
【0041】
本発明の化合物はリポソーム送達系、例えば小さい単ラメラ小胞、大きい単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞の形で投与することもできる。リポソームは、本技術分野において十分に説明されている方法を用いて、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【0042】
本発明の化合物はまた、化合物分子を結合させる抗体、最も好ましくはモノクローナル抗体を個々の担体として用いることによって届けてもよい。本発明の化合物は、標的としうる薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれる。さらに、本発明の化合物は薬剤の放出の調整に有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリアクチック酸(polyactic acid)、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合しうる。
【0043】
本発明の化合物は、上記疾患の治療が必要なときはいつでも、本技術分野で確立された投与方式に従ってどのような上記組成物の形でも投与しうる。
【0044】
生成物の1日投与量は成人で1日当たり0.01〜1,000mgの広い範囲で変えうる。経口投与の場合、組成物は、治療を受ける患者への投与量を症状によって調節するために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500および1000mgの活性成分を含有する錠剤の形で提供するのが好ましい。薬剤の有効な量は約0.1〜約300mg/kg体重/日の投与レベルで通常供給される。約1〜約50mg/kg体重/日の範囲が好ましい。化合物は1日当たり1〜4回投与しうる。
【0045】
最適投与量は、本技術分野に熟知した者であれば容易に決定でき、使用される個々の化合物、投与方式、製剤の濃度、投与方式による生物学的利用能、および病気状態の進行で変わる。さらに、治療される個々の患者に伴う要因、例えば患者の年令、体重、食事および投与時間を、投与量の調整の際に一般に考慮すべきである。
【0046】
本発明の化合物または組成物は、食前、食事中または食後にとりうる。
食前にとるとき、本発明の化合物または組成物は食事の1時間前、好ましくは30分前、またはさらに15もしくは5分前にとりうる。
食事中にとるとき、本発明の化合物または組成物は食物に混ぜて、あるいは上記のような別個の投与形でとりうる。
食後にとるとき、本発明の化合物または組成物は食事を終えて5、15または30分後、またはさらに1時間後にとりうる。
【0047】
本発明の実施例
実施例1
Xaa−Pro−Yaaトリペプチドの合成
一般的な手順
合成はいずれもFmoc/tBu法を用いるペプチド合成器SP 650〔ラボルテック(Labortec)社〕で行った。保護アミノ酸はノババイオケム(Novabiochem)社またはバケム(Bachem)社から購入した。トリフルオロ酢酸(TFA)はメルク(Merck)社から購入し、トリイソプロピルシラン(TIS)はフルカ(Fluka)社から購入した。
【0048】
Pre−を含むFmoc−Yaa−Wang樹脂(2.8g/置換レベル0.57mmol/g)を20%ピペリジン/N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を用いて脱保護した。DMFで洗浄した後、2当量(1.1g)のFmoc−Pro−OHの溶液をDMF(1gの樹脂当たり溶媒12ml)に溶解した。2当量(1.04g)の2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩(TBTU)および4当量(1.11ml)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を加え、反応容器に入れた。混合物を室温で20分間振とうした。次に、カップリングサイクルを繰り返した。その後、DMF、ジクロロメタン、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄した後、得られたFmoc−Pro−Ile−Wang樹脂を乾燥し、次に、6部に分け、その後、最後のアミノ酸誘導体をカップリングした。
【0049】
Fmoc保護基は上記のように除いた。その後、DMF中の、Boc−アミノ酸0.54mmol、TBTU0.54mmolおよびDIEA0.108mmolを20分間振とうした。カップリングサイクルを繰り返した。最後に、ペプチド樹脂を上記のように洗浄し、乾燥した。
【0050】
ペプチドは、次のスカベンジャーを含有するトリフルオロ酢酸(TFA)混合物を用い、2.5時間で樹脂から切り取った:TFA/H2O/トリイソプロピルシラン(TIS)=9.5/0.25/0.25。
粗製ペプチドの収率は平均80〜90%であった。粗製ペプチドは、6ml/分で0.1%TFA/アセトニトリルの濃度を上げながら(40分で5%から65%へ)、0.1%TFA/H2Oの線勾配を用いて、ヌクレオシル(Nucleosil)C18カラム(7μm、250*21.20mm、100A)上でHPLCにより精製した。
凍結乾燥によって純粋なペプチドが得られ、エレクトロスプレー質量分析およびHPLC分析で同定した。
【0051】
結果
表1: 化学合成後のXaa−Pro−Yaaトリペプチドの同定
【表1】
【0052】
1[M+H+]は陽イオン化モードでのエレクトロスプレー質量分析によって測定した。
2RP−HPLC条件:
カラム: LiChrospher 100 RP 18 (5μm)
125×4mm
検出(UV): 214nm
勾配系: アセトニトリル(ACN)/H2O(0.1%TFA)
15分で5%(ACN)から50%へ
流量: 1ml/分
kδ=(tr−t0)/t0
t0=1.16分
【0053】
t−ブチル−Glyは次のように定義する:
【化4】
Ser(Bzl)およびSer(P)はそれぞれベンジル−セリンおよびホスホリル−セリンと定義する。Tyr(P)はホスホリル−チロシンと定義する。
【0054】
実施例2
Xaa−Pro−YaaトリペプチドのIC50およびKi値の測定
方法
IC 50 値の測定
100μlの阻害剤ストック溶液を100μlの緩衝液(HEPES pH7.6)および50μlの基質(Gly−Pro−pNA、最終濃度0.4mM)と混合し、30℃で予備インキュベートした。反応は20μlの精製したブタのDP IVを加えることによって開始させた。生成物pNAの形成は、HTS7000Plusプレートリーダー〔パーキンエルマー(Perkin Elmer)社〕を用いて405nmで10分間測定し、勾配を計算した。最終阻害濃度は1mM〜30nMの間であった。IC50値の計算には、グラフィット(GraFit) 4.0.13〔エリザカス ソフトウェア(Erithacus Software)社〕を用いた。
【0055】
K i 値の測定
Ki値の測定のために、DP IV活性を、0.05、0.1、0.2および0.4mMの最終基質濃度およびさらにIC50濃度をカバーする7阻害剤濃度で、上記と同じ方法で測定した。計算はグラフィット ソフトウェアを用いて行った。
【0056】
結果
表2: Xaa−Pro−YaaトリペプチドのIC50値
【表2】
【0057】
t−ブチル−Glyは次のように定義する:
【化5】
Ser(Bzl)およびSer(P)はそれぞれベンジル−セリンおよびホスホリル−セリンと定義する。Tyr(P)はホスホリル−チロシンと定義する。
【0058】
表3: Xaa−Pro−YaaトリペプチドのKi値
【表3】
【0059】
t−ブチル−Glyは次のように定義する:
【化6】
Ser(Bzl)およびSer(P)はそれぞれベンジル−セリンおよびホスホリル−セリンと定義する。Tyr(P)はホスホリル−チロシンと定義する。
【0060】
実施例3
Xaa−Pro−Yaaトリペプチドの、ウイスターラットにおける血管内および経口投与後のDPIVの血漿活性における影響
研究計画
動物
体重350g超のオスのウイスターラット(N=10)(Shoe: Wist(Sho))はティルツヒト シェーンヴァルデ(Tierzucht Schonwalde)社(ドイツ、シェーンワルド)から購入した。
収容条件
動物は、12/12時間の明/暗サイクル(AM6:00に明るくする)の状態で温度調整(22±2℃)した一般的な条件下で1つのケージに入れた。標準のペレット状の餌〔スニフ(ssniff、登録商標)、ゾースト(Soest)、ドイツ〕およびHClで酸性にした水道水は自由に摂取させた。
【0061】
頚動脈および頚静脈へのカテーテル挿入
収容条件に適応させて1週後、カテーテルを一般的な麻酔(0.25ml/kg b.w. ロンプン(Rompun、登録商標)[2%]、バイエル バイタル(BayerVital)社、ドイツおよび0.5ml/kg b.w. ケタミン(Ketamin)10、アタロスト(Atarost)社、ドイツ、ツイストリンゲンのi.p.注射)の下でウイスターラットの頚動脈に埋め込んだ。動物の回復を1週間待った。カテーテルをヘパリン−食塩水(100IU/ml)で週3回洗い流した。
カテーテルが機能不良の場合、第2のカテーテルを各ラットの反対側の頚動脈に挿入した。手術から1週間回復させた後、この動物を研究に再び組み入れた。第2のカテーテルが機能不良の場合、動物は研究から除いた。新しい動物を補充し、実験は手順どおりに続け、カテーテル植え込み後、少なくとも5日で開始した。
【0062】
実験計画
カテーテルの機能が損なわれていないラットに、試験物質をランダムな順序(各グループ N=3ウイスターラット)で、それぞれ血管内(動脈内)または経口投与した。正の対照として、10mg/kgb.w.イソロイシルチアゾリジン*フマル酸塩を血管内投与した。
一晩絶食させた後、ヘパリン化動脈血試料100μlを−30、−5、および0分で氷冷エッペンドルフ管(下記参照)に集めた。試験物質を1.0ml食塩水に新たに溶解し(0.154mol/l)、0分で、供給管(15g、75mm;ファイン・サイエンス・ツール社、ドイツ、ハイデルベルグ)による経口または血管内のいずれかで投与した。血管内ルートの場合、カテーテルを30μlの食塩水で直ちに洗い流し、追加の1mlの食塩水を供給管により口から与えた。
動脈血試料はその後、5、10(限られた数の実験のみにおいて)、20、40、60および120分に、意識のある非拘束ラットの頚動脈カテーテルから採取し、血漿DP IV活性によるトリペプチドのさらなる加水分解を妨げるために、10μlの1Mクエン酸塩緩衝液(pH3.0)で満たされた氷冷エッペンドルフ管〔エッペンドルフ−ネザラー−ヒンツ(Eppendorf−Netheler−Hinz)社、ドイツ、ハンブルグ〕に常に入れた。エッペンドルフ管を直ちに遠心分離した〔2分間12000rpm、ヘティヒ ツェントリフューゲ(Hettich Zentrifuge)EBA 12、ドイツ、チューリンゲン〕:血漿フラクションは分析まで氷上で貯蔵するか、あるいは分析まで−20℃でしっかり冷凍した。
【0063】
分析法
血漿DPIV活性: 分析混合物は、80μlの試薬および20μlの血漿試料からなる。黄色生成物4−ニトロアニリン形成の動的測定は、30℃で2分間予備インキュベートした後、30℃で1分間390nmで行った。活性は任意単位[AU]およびDP IV活性[mU/ml]で表した。
【0064】
統計方法
血漿DP IV活性の絶対値、血漿DP IV活性の相対変化並びに最大阻害の時間および程度を計算した。データには曲線下の面積(AUC)が含まれ、これを観察時間2時間の血漿DP IV活性阻害程度の評価に用いた。AUCは台形法則を用いて計算した。反応性AUCのベースラインは、阻害剤投与開始0分での値である。DP IV活性の異なる初期値の状態下でのパラメーターの相対変化を比較するために、一定の方式に従う標準化平均(値)を試験の初めに設定した(図および表参照)。
統計的評価はマイクロソフトエクセル(登録商標)97で行った。全ての変数は平均および標準偏差(SD)として示した。治療グループはスチューデント式t−検定、対のt−検定によるグループ内変化によって比較した。p<0.05の両側検定値を有意と考えた。
【0065】
結果
ILE−PRO−ILEの、ウイスターラットの血漿DP IV活性における影響
Ile−Pro−Ileの投与量を10、30および100mg/kg b.w. と増加させてウイスターラットに血管内ルートにより投与した(表1)。
Ile−Pro−Ileを血管内投与した後、Ile−Pro−Ileによる投与量依存性血漿DP IV阻害傾向がある。この阻害は100mg/kg b.w. の投与量でのみ有意であった(0分でのDP IV活性に対して)。Ile−Pro−IleによるDP IVの阻害が急速に減少したことを示す図1を参照されたい。投与後20分で、ジペプチジルぺプチダ−ゼIV活性は初期レベルに戻った。
図2を参照すると、100mg/kg b.w. の投与量でのDP IV活性曲線の下の面積が有意に減少した(−159±40mU*分*ml−1、p<0.05)ことが分かる。
【0066】
表4: Ile−Pro−Ileを血管内投与した後のウイスターラットの血漿DP IV活性
【表4】
【0067】
VAL−PRO−LEUの、ウイスターラットの血漿DP IV活性における影響
血漿DP IV活性の減少傾向は、Val−Pro−Leuの10および30mg/kg b.w. 血管内投与後に見られた(図3)。10mg/kg b.w. の後、最低血漿活性は5分で26.2±8.0mU/mlであり(NS)、30mg/kgの後、最低血漿活性は21.8±9.8mU/mlであった(NS)。これはまた、Val−Pro−Leuの10mg/kg b.w. の後の−34±6mU・分・ml−1、および30mg/kg b.w. の後の−10±10mU・分・ml−1の、低いDP IV−AUC0−20分にも反映された(NS)。
図4を参照すると、血管内投与後、100mg/kg b.w. は5分で血漿DP IV活性を減少させ(10.4±3.2mU/ml;p<0.05、対0分)、従って、DP IV−AUC0−20分は少し減少した(−54±54mU・分・ml−1;NS)。
血漿DP IVの阻害は投与後20分で常に停止した。
【0068】
表5: Val−Pro−Leuを血管内投与した後のウイスターラットの血漿DP IV活性
【表5】
【0069】
化合物Ile−Pro−IleおよびVal−Pro−Leuは、比較的高い投与量(100mg/kg b.w.)での血管内投与後、ウイスターラットにおいて血漿DP IV活性を阻害する。Ile−Pro−Ileでは、血管内投与後のDP IVの阻害には投与量依存性があると思われる。
【0070】
t―ブチル―Gly−Pro−Ileの、ウイスターラットの血漿DP IV活性における影響
100mg/kg b.w. t―ブチル―Gly−Pro−Ileを経口および血管内投与した。図5を参照すると、t―ブチル―Gly−Pro−Ileは、経口投与したとき、40分にわたって血漿DP IVをゆっくり減少させた。100mg/kg b.w. の血管内投与では、5分で非常に急速に10mU/mlを下回るまで減少させた(p<0.05)。その後、復帰(p<0.05 5分対40分)が見られた。DP IV−AUC0−120分は、経口投与後(−336±162mU・分・ml−1;血管内に対してp<0.05)よりも、血管内投与後(617±234mU・分・ml−1)により大幅に減少した。
【0071】
表6: ウイスターラットにおけるt―ブチル―Gly−Pro−Ileの経口投与後の血漿DP IV活性
【表6】
【0072】
表7: ウイスターラットにおけるt―ブチル―Gly−Pro−Ileの血管内投与後の血漿DP IV活性
【表7】
【0073】
表8は、選択されたXaa−Pro−Yaaトリペプチドをウイスターラットへ経口および血管内投与した後のこれらのDP IVおよびDP IV様酵素活性阻害潜在力試験結果である。
【0074】
表8 結果 − Xaa−Pro−Yaaトリペプチドをウイスターラットへ投与した後のtmaxでのDP IV阻害
【表8】
【0075】
実施例4
Xaa−Pro−Yaaトリペプチドの、糖尿病ズッカーラットのグルコース忍容力における効果
研究計画
動物
平均年令11週(5〜12週)、平均体重350g(150〜400g)のオスのズッカーラット(fa/fa)(N=30)はチャールズ・リバー(Charles River)社(ドイツ、ズルツフェルト)から購入した。全ての脂肪過多のズッカーラットが明確な真性糖尿病の特徴を持つまで、12週以上飼育した。
収容条件
動物は、12/12時間の明/暗サイクル(午前6:00に明るくする)の状態で温度調整(22±2℃)した一般的な条件下で1つのケージに入れた。標準のペレット状の餌〔スニフ(登録商標)、ゾースト、ドイツ〕およびHClで酸性にした水道水は自由に摂取させた。
【0076】
頚動脈へのカテーテル挿入
収容条件に適応させた年令17〜24週の脂肪過多のズッカーラットを試験のために準備した。カテーテルを一般的な麻酔(0.25ml/kg b.w. ロンプン(登録商標)[2%]、バイエルバイタル社、ドイツおよび0.5ml/kg b.w. ケタミン10、アタロスト社、ドイツ、ツイストリンゲンのi.p.注射)の下でズッカーラットの頚動脈に埋め込んだ。動物の回復を1週間待った。カテーテルをヘパリン−食塩水(100IU/ml)で週3回洗い流した。
カテーテルが機能不良の場合、第2のカテーテルを各ラットの反対側の頚動脈に挿入した。手術から1週間回復させた後、この動物を研究に再び組み入れた。第2のカテーテルが機能不良の場合、動物は研究から除いた。新しい動物を補充し、実験は手順どおりに続け、カテーテル植え込み後、少なくとも7日で開始した。
【0077】
実験計画
カテーテルの機能が損なわれていない脂肪過多のズッカーラットに、偽薬(1ml食塩水、0.154mol/l;対照としての動物N=9)、正の対照としての一定投与量のイソロイシルチアゾリジン*フマル酸塩(1mlの食塩水に溶解した10mg/kgb.w. ;動物N=6)または1mlの食塩水に溶解した100mg/kgb.w. 試験物質(各試験グループの動物N=6)をランダムな順序で投与した。
一晩絶食させた後、脂肪過多のズッカーラットに、偽薬、正の対照および試験物質をそれぞれ供給管(15G、75mm;ファイン・サイエンス・ツール社、ドイツ、ハイデルベルグ)を経て−10分に経口投与した。40%溶液としての2g/kg b.w. グルコース〔ベー.ブラウン メルズンゲン(B. Braun Melsungen)、ドイツ、メルズンゲン〕での経口グルコース負荷試験(OGTT)を±0分で行った。グルコースは第2の供給管を経て投与した。頚動脈カテーテルからの動脈血試料は、−30分、−15分、±0分でおよび5、10、15、20、30、40、60、90および120分に、20μlガラス細管に集め、これらは溶血のための1ml溶液で満たされた標準管に入れた(血中グルコース測定)。
さらに、動脈血試料を−30分、20、40、60および120分に、意識のある非拘束脂肪過多ズッカーラットの頚動脈カテーテルから採取し、血漿DP活性測定のための10μlクエン酸ナトリウム緩衝液(pH3.0)で満たされた氷冷エッペンドルフ管(エッペンドルフ−ネザラー−ヒンツ社、ドイツ、ハンブルグ)に入れた。エッペンドルフ管を直ちに遠心分離した(2分間12000rpm、ヘティヒ ツェントリフューゲ EBA 12、ドイツ、チューリンゲン):血漿フラクションは分析まで氷上で貯蔵した。
【0078】
分析法
血中グルコース:グルコースオキシダ−ゼ法を用いてグルコースレベルを測定した〔スーパーG グルコース測定器(Super G Glukosemessgerat);ドクター.ミューラー ゲラテバウ(Dr. Muller Geratebau)、ドイツ、フライタル〕。
実施例4に従って生体内分析で試験したいくつかのトリペプチドは、ズッカ−ラットにおけるOGTT中、経口投与した後、グルコース忍容力を有意に改善した(表9並びに図7および8参照)。
【0079】
表9 結果 − ズッカ−ラットにおいてOGTT中、Xaa−Pro−Yaaトリペプチドを投与した後のグルコース忍容力の改善
【表9】
【0080】
実施例5
ペプチド化合物と哺乳動物ペプチド輸送体との相互作用
プロリル特異的プロテアーゼの阻害剤と哺乳動物ペプチド輸送体との相互作用の分析には、2つの分析法を用いた。まず、全ての試験化合物について、形質転換イースト細胞での拮抗分析を行って、基質結合部位からの放射標識トレーサージペプチドの投与量依存性置換(EC50値)を測定した。次に、良好な親和力を有すると認定された化合物について、哺乳動物ペプチド輸送体を発現するゼノプス(Xenopus)卵母細胞中の輸送電流を電気生理学的に分析した。機能的発現レベルは卵母細胞において異なるので、各試験化合物は、同じ卵母細胞において5mMのジペプチドグリシル−L−グルタミン(Gly−Gln)によって引き出された電流と比較した。従って、試験化合物の電流は、Gly−Glnによる電流に対して相対的に%IGly−Glnとして得られ、表10に残留取り込みとして表した。
【0081】
表10 結果 − ペプチド化合物と哺乳動物ペプチド輸送体との相互作用
【表10】
【0082】
上記の詳述は本発明の原理を教示するものであるが、実施例は説明のために示したものであり、本発明の実施が本技術分野における当業者によって考えられる通常の変形、適応および/または変更の全てを包含することは無論のことである。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、ウイスターラットにおいて10、30および100mg/kg b.w.Ile−Pro−Ileを血管内投与した後の血漿DP IV活性を示す。
【図2】
図2は、ウイスターラットにおいて10、30および100mg/kg b.w.Ile−Pro−Ile並びに正の対照としての10mg/kg b.w. イソロイシルチアゾリンフマル酸塩を投与した後の血漿DP IV活性を示す(AUC0−20分)。
【図3】
図3は、ウイスターラットにおいて10、30および100mg/kg b.w.Val−Pro−Leuを血管内投与した後の血漿DP IV活性を示す。
【図4】
図4は、ウイスターラットにおいて10、30および100mg/kg b.w.Val−Pro−Leu並びに正の対照としての10mg/kg b.w. イソロイシルチアゾリンフマル酸塩を投与した後の血漿DP IV活性を示す(AUC0−20分)。
【図5】
図5は、ウイスターラットにおいて100mg/kg b.w.t−ブチル−Gly−Pro−Ileを経口および血管内投与した後の血漿DP IV活性を示す。
【図6】
図6は、ウイスターラットにおいて100mg/kg b.w.t−ブチル−Gly−Pro−Ile並びに正の対照としての10mg/kg b.w. イソロイシルチアゾリンフマル酸塩を経口および血管内投与した後の血漿DP IV活性を示す(AUC0−120分)。
【図7】
図7は、糖尿病ズッカーラットにおいて100mg/kg b.w.t−ブチル−Gly−Pro−Ile並びに正の対照としての10mg/kg b.w. イソロイシルチアゾリンフマル酸塩を経口投与した後の血漿グルコース濃度の経過を示す。
【図8】
図8は、糖尿病ズッカーラットにおいて100mg/kg b.w.t−ブチル−Gly−Pro−Ile並びに正の対照としての10mg/kg b.w. イソロイシルチアゾリンフマル酸塩を経口投与した後の、OGTT中のグルコース忍容力およびG−AUCの改善を示す(G−AUC0−60分)。
Claims (19)
- 一般式(I):
Aは、D−アミノ酸以外のアミノ酸であり、
Bは、Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸およびピペコリン酸から選択されるアミノ酸であり、
Cは、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、およびN−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外のいずれかのアミノ酸であり、
Dは、いずれかのアミノ酸であるか、または欠けており、そして
Eは、いずれかのアミノ酸であるか、または欠けており、
あるいは、
Cは、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、N−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外、およびD−アミノ酸以外のいずれかのアミノ酸であり、
Dは、Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸およびピペコリン酸から選択されるアミノ酸であり、そして
Eは、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、およびN−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外のいずれかのアミノ酸である)
で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩。 - 式中、
Aが、D−アミノ酸以外のアミノ酸であり、
Bが、Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸およびピペコリン酸から選択されるアミノ酸であり、
Cが、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、およびN−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外のいずれかのアミノ酸であり、
Dが、いずれかのアミノ酸であるか、または欠けており、そして
Eが、いずれかのアミノ酸であるか、または欠けている、
請求項1に記載の化合物。 - 式中、
Aが、D−アミノ酸以外のアミノ酸であり、
Bが、Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸およびピペコリン酸から選択されるアミノ酸であり、
Cが、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、N−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外、およびD−アミノ酸以外のいずれかのアミノ酸であり、
Dが、Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸およびピペコリン酸から選択されるアミノ酸であり、そして
Eが、Pro、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸、ピペコリン酸以外、およびN−アルキル化アミノ酸、例えばN−メチルバリンおよびサルコシン以外のいずれかのアミノ酸である、
請求項1に記載の化合物。 - AがL−アミノ酸である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- CがL−アミノ酸である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Eが欠けている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- DおよびEが欠けている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、t−ブチル−Gly、IleまたはValである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- BがProである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Cが、t−ブチル−Gly、IleまたはValである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Dが、Pro、Ala、Ser、Gly、Hyp、アセチジン−(2)−カルボン酸またはピペコリン酸である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物、すなわち、t−ブチル−Gly−Pro−Ile、t−ブチル−Gly−Pro−Val、Val−Pro−t−ブチル−Gly、Ile−Pro−t−ブチル−Glyまたはt−ブチル−Gly−Pro−t−ブチル−Gly、およびそれらの薬学的に許容される塩。
- 化合物が、遊離酸ペプチド形またはC−末端アミドペプチド形である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 遊離酸ペプチド形またはC−末端アミドペプチド形が、ホモセリン付加、ピログルタミン酸付加、ジスルフィド結合形成、アスパラギンまたはグルタミン残基の脱アミド化、メチル化、t−ブチル化、t−ブチルオキシカルボニル化、4−メチルベンジル化、チオアニシル化、チオクレジル化、ベンジルオキシメチル化、4−ニトロフェニル化、ベンジルオキシカルボニル化、2−ニトロベンゾイル化、2−ニトロスルフェニル化、4−トルエンスルホニル化、ペンタフルオロフェニル化、ジフェニルメチル化、2−クロロベンジルオキシカルボニル化、2,4,5−トリクロロフェニル化、2−ブロモベンジルオキシカルボニル化、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル化、トリフェニルメチル化、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル化、ヒドロキシル化、メチオニンの酸化、ホルミル化、アセチル化、アニシル化、ベンジル化、ベンゾイル化、トリフルオロアセチル化、アスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボキシル化、リン酸化、硫酸化、システイニル化、ペントース、デオキシヘキソース、ヘキソサミン、ヘキソースまたはN−アセチルヘキソサミンでのグリコール化、ファルネシル化、ミリストール化、ビオチニル化、パルミトイル化、ステアロイル化、ゲラニルゲラニル化、グルタチオニル化、5´−アデノシル化、ADP−リボシル化、N−グリコリルノイラミン酸、N−アセチルノイラミン酸、ピリドキサルホスフェート、リポ酸、4´−ホスホパンテテイン、およびN−ヒドロキシスクシンイミドでの修飾から選択される側鎖修飾によって変えられている、請求項13に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体および/または希釈剤を混合することを含む医薬組成物の製造方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、プロドラッグまたは組成物の、ジペプチジルぺプチダ−ゼIV活性の調節によって仲介される状態を予防または治療する薬剤製造のための使用。
- 状態が、グルコース忍容力低下、真性糖尿病、糖尿および代謝性アシドーシスから選択される、請求項17に記載の使用。
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