JP2007509898A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007509898A5 JP2007509898A5 JP2006537220A JP2006537220A JP2007509898A5 JP 2007509898 A5 JP2007509898 A5 JP 2007509898A5 JP 2006537220 A JP2006537220 A JP 2006537220A JP 2006537220 A JP2006537220 A JP 2006537220A JP 2007509898 A5 JP2007509898 A5 JP 2007509898A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- pharmaceutical composition
- composition according
- group
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 36
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 claims description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100031674 Protein-L-isoaspartate(D-aspartate) O-methyltransferase Human genes 0.000 claims description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 108010018276 trimethylguanosine synthase Proteins 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 aliphatic radical Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GWHQHAUAXRMMOT-MERQFXBCSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;[3-[(1s)-1-(dimethylamino)ethyl]phenyl] n-ethyl-n-methylcarbamate Chemical group OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MERQFXBCSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 claims description 2
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000002660 neuropeptide Y receptor antagonist Substances 0.000 claims 3
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 2
- 239000002658 neuropeptide Y receptor agonist Substances 0.000 claims 2
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- ORZXYSPOAVJYRU-HOTGVXAUSA-N z-pro-prolinal Chemical compound O=C[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC1 ORZXYSPOAVJYRU-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims 2
- CYDZCFWTMBKLOW-ZDUSSCGKSA-N (2s)-1-[4-[(4-chlorophenyl)methylamino]-4-oxobutanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CCC(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 CYDZCFWTMBKLOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical class ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrrolidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCC1 AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKRQYGZEUVWOFN-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,9b-tetrahydro-1h-benzo[e]indol-2-amine Chemical group C1CC2=CC=CC=C2C2C1N=C(N)C2 YKRQYGZEUVWOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- VFFZWMWTUSXDCB-ZDUSSCGKSA-N 6-[2-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]ethylamino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](CCC1)C#N)C(=O)CNCCNC1=CC=C(C#N)C=N1 VFFZWMWTUSXDCB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- QSAIYEIQUKKBDM-VYRBHSGPSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl N-[(2S)-1-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical group C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C1=2)COC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1C(CCC1)C#N QSAIYEIQUKKBDM-VYRBHSGPSA-N 0.000 claims 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 claims 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N L-arginine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical class [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- KUWBXRGRMQZCSS-HSZRJFAPSA-N bibp-3226 Chemical compound N([C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KUWBXRGRMQZCSS-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- CPVQJXZBSGXTGJ-TZDLBHCHSA-N juvenile hormone II Chemical compound CC[C@]1(C)O[C@@H]1CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C(=O)OC CPVQJXZBSGXTGJ-TZDLBHCHSA-N 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- HDLWINONZUFKQV-QMMMGPOBSA-N pyrrolidin-1-yl-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanone Chemical class C1CCCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1 HDLWINONZUFKQV-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- MURCDOXDAHPNRQ-PJRHAEEISA-N tert-butyl n-[(2s,3r,5s)-6-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-benzyl-3-hydroxy-6-oxo-1-phenylhexan-2-yl]carbamate Chemical group C([C@@H]([C@H](O)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MURCDOXDAHPNRQ-PJRHAEEISA-N 0.000 claims 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 101710178372 Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 4
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=NC=C1 SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- CCKKROBXZIZREN-DTWKUNHWSA-N (2r,3r)-3-phenylazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1NC[C@H]1C1=CC=CC=C1 CCKKROBXZIZREN-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N (2s)-2,3,3,3-tetrafluoro-2-(n-fluoroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](F)(C(F)(F)F)N(F)C1=CC=CC=C1 FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SAUDSWFPPKSVMK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(n-phenylanilino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SAUDSWFPPKSVMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BABTYIKKTLTNRX-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-iodophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(I)=C1 BABTYIKKTLTNRX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SAQLLHDEEMZENJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[4-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(CP(O)(O)=O)C=C1 SAQLLHDEEMZENJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GEIXJNSDCIKYHU-IXDGSTSKSA-N (2s)-2-amino-n-[(2s)-1-[(2s)-2-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfanyl]acetyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]propanamide Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)CSCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl GEIXJNSDCIKYHU-IXDGSTSKSA-N 0.000 description 1
- AYEVWCRIXBNNME-LFELFHSZSA-N (2s)-2-amino-n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-[(2s)-2-(1,3-thiazole-2-carbonyl)pyrrolidin-1-yl]butan-2-yl]propanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)C1=NC=CS1 AYEVWCRIXBNNME-LFELFHSZSA-N 0.000 description 1
- QFKUSGBKEGSBMQ-XJPBFQKESA-N (2s)-2-amino-n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-[(2s)-2-(pyridine-2-carbonyl)pyrrolidin-1-yl]butan-2-yl]propanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)C1=CC=CC=N1 QFKUSGBKEGSBMQ-XJPBFQKESA-N 0.000 description 1
- ZRGFWRVNUPJBTR-JGAZGGJJSA-N (2s)-2-amino-n-[2-[(2s)-2-(1,3-benzothiazole-2-carbonyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]propanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)C1=NC2=CC=CC=C2S1 ZRGFWRVNUPJBTR-JGAZGGJJSA-N 0.000 description 1
- VCODUTUPBPSXRA-LBRAPMIBSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[(2s)-2-acetylpyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-aminopropanamide;hydrobromide Chemical compound Br.C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(C)=O VCODUTUPBPSXRA-LBRAPMIBSA-N 0.000 description 1
- NYPYHUZRZVSYKL-UHFFFAOYSA-N -3,5-Diiodotyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NYPYHUZRZVSYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTPGMNPPMMMOP-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-2,3-dihydroindene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)(C(O)=O)CCC2=C1 HTTPGMNPPMMMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEDLSNGVQYGPK-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminoacetic acid Chemical compound NC(N)C(O)=O MAEDLSNGVQYGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFDYOISVJDNKS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(=O)O)CCC2=C1 MKFDYOISVJDNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CC2=C1 UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3,4-dihydro-1h-naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CCC2=C1 CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZZNRXMDCOHBG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(2-chlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1Cl CVZZNRXMDCOHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyphenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1O WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 3,5-diiodo-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 3-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTZMGFTRHFAAM-ZETCQYMHSA-N 3-iodo-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(I)=C1 UQTZMGFTRHFAAM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZDANNTCOEBVONU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(N)=CNC=1C(O)=O ZDANNTCOEBVONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SHINASQYHDCLEU-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1CNC(C(O)=O)C1 SHINASQYHDCLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNQZSRPDOEBMS-QMMMGPOBSA-N 4-iodo-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(I)C=C1 PZNQZSRPDOEBMS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXAFXVXPMUQCQ-BYPYZUCNSA-N 4-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1 HFXAFXVXPMUQCQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JHHOFXBPLJDHOR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC1C1=CC=CC=C1 JHHOFXBPLJDHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWADGDVGCZIGK-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)O)CCC1C1=CC=CC=C1 SMWADGDVGCZIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLUWXTFAPJJWPL-YFKPBYRVSA-N 6-hydroxy-l-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCO OLUWXTFAPJJWPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100020751 Dipeptidyl peptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000894883 Homo sapiens Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 1
- LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N L-Homotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C(O)C=C1 LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940122210 Prolyl endopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GEAXDQGWIUNDBZ-NPLJWMOXSA-N [2-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-oxoethyl] acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)COC(C)=O GEAXDQGWIUNDBZ-NPLJWMOXSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000000477 aza group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- ORZXYSPOAVJYRU-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-formylpyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=CC1CCCN1C(=O)C1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC1 ORZXYSPOAVJYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N biphenylalanine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 108090000212 dipeptidyl peptidase II Proteins 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 102000003642 glutaminyl-peptide cyclotransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010081484 glutaminyl-peptide cyclotransferase Proteins 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N m-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(F)=C1 VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 1
- TVIDEEHSOPHZBR-AWEZNQCLSA-N para-(benzoyl)-phenylalanine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 TVIDEEHSOPHZBR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003649 prolyl endopeptidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Description
該用語“PEP-インヒビター”、又は“プロリルエンドペプチダーゼインヒビター”は、一般的に、当業者に公知であり、かつプロリルエンドペプチダーゼ(PEP)の触媒活性を阻害する、酵素インヒビターを意味する。
本明細書中で使用される用語“QC”は、グルタミニルシクラーゼ(QC)、及びQC-様酵素を含む。QC、及びQC-様酵素は、酵素活性が、同じか、又は類似しており、さらに、該酵素活性をQC活性と規定する。この点において、QC-様酵素は、QCのこれらの分子構造とは、基本的に異なり得る。
本明細書中で使用される用語“QC”は、グルタミニルシクラーゼ(QC)、及びQC-様酵素を含む。QC、及びQC-様酵素は、酵素活性が、同じか、又は類似しており、さらに、該酵素活性をQC活性と規定する。この点において、QC-様酵素は、QCのこれらの分子構造とは、基本的に異なり得る。
本発明のこの観測は、PEP阻害の、報告されている神経保護、及び認知向上効果は、β-アミロイドペプチドを含むタンパク分泌物増加が原因であるかもしれない。これは、細胞内IP3濃度の上昇により支持されている。
本発明のさらなる態様は、アセチルコリンエステラーゼ (ACE)のインヒビターを考慮する。ACE インヒビターは、用量依存性方法において、基礎的、及びK+-刺激脳ピロリドンカルボキシルペプチダーゼ活性の増加を示す。このため、これらの薬剤は、脳ピロリドンカルボキシルペプチダーゼの活性化を通じて、コリン作用性伝達を促進するだけでなく、ピログルタミル-末端アミロイド-β-ペプチド沈着の産生を回避するよう作用し、アルツハイマー型痴呆 (ATD)認知障害を改善することができる(Ramirez-Expositoらの論文(2001), European Neuropsychopharmcology 11, 381-383)。好ましいACE-インヒビターは、SDZ ENA 713である(リバスティグミン(+)-(S)-N-エチル-3-[(1-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルフェニルカルバメート酒石酸水素である。
本発明のさらなる態様は、アセチルコリンエステラーゼ (ACE)のインヒビターを考慮する。ACE インヒビターは、用量依存性方法において、基礎的、及びK+-刺激脳ピロリドンカルボキシルペプチダーゼ活性の増加を示す。このため、これらの薬剤は、脳ピロリドンカルボキシルペプチダーゼの活性化を通じて、コリン作用性伝達を促進するだけでなく、ピログルタミル-末端アミロイド-β-ペプチド沈着の産生を回避するよう作用し、アルツハイマー型痴呆 (ATD)認知障害を改善することができる(Ramirez-Expositoらの論文(2001), European Neuropsychopharmcology 11, 381-383)。好ましいACE-インヒビターは、SDZ ENA 713である(リバスティグミン(+)-(S)-N-エチル-3-[(1-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルフェニルカルバメート酒石酸水素である。
3)QC、及びPEPの両酵素の刺激阻害、それにより、1)、及び2)に記載した効果を組み合わせる。スキーム4において、細胞内のpE-Aβ3/11-42産生、及び蓄積を抑制する治療的介入のそれぞれの標的点を、QC/EC阻害に対して数字(1)、PEP阻害に対して(2)、及びCE インヒビター投与に対して(3)を示した。
要約すれば、pGlu3-β-アミロイドペプチド(3-40/42)産生のカスケードにおける一段階を抑制する化合物の全ての組合せは、アルツハイマー病の治療に有用である。前記組合せは、例えば、下記のものである。
1.β-アミロイドペプチド(3-40/42)からN-末端 pGluの形成を抑制するQC活性インヒビター
2.老化APPを修復するPIMT エンハンサー
3.制限されないが、BACE1, BACE2, 及びシステインプロテアーゼを含むベータ-セクレターゼのインヒビター、並びにAPPからのβ-アミロイドペプチドの形成を抑制するガンマセクレターゼのインヒビター
4.制限されないが、β-アミロイド ペプチド(3-40/42)の産生を抑制するジペプチジルペプチダーゼ II、ジペプチジルペプチダーゼ IVを含むアミノペプチダーゼ、及びジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター、
5.可溶性β-アミロイド ペプチドの開裂が可能であることが発見された、中性エンドペプチダーゼ活性のエンハンサーである。
1.β-アミロイドペプチド(3-40/42)からN-末端 pGluの形成を抑制するQC活性インヒビター
2.老化APPを修復するPIMT エンハンサー
3.制限されないが、BACE1, BACE2, 及びシステインプロテアーゼを含むベータ-セクレターゼのインヒビター、並びにAPPからのβ-アミロイドペプチドの形成を抑制するガンマセクレターゼのインヒビター
4.制限されないが、β-アミロイド ペプチド(3-40/42)の産生を抑制するジペプチジルペプチダーゼ II、ジペプチジルペプチダーゼ IVを含むアミノペプチダーゼ、及びジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター、
5.可溶性β-アミロイド ペプチドの開裂が可能であることが発見された、中性エンドペプチダーゼ活性のエンハンサーである。
(式中、nは、1、2、3、又は4であり、好ましくは2、又は3であり、特に2であり、かつAは、飽和又は不飽和複素環とすることができ、かつ置換又は非置換としてもよく、式中R1は、H、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はこれらの模倣体、アザ-ペプチド、ペプチド又はこれらの模倣体であり;前記残基R1のすべては、任意に、互いに独立に置換されている。)。
さらに、適切なQC-インヒビターは、すべての立体異性体を含む、一般式2、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得る:
さらに、適切なQC-インヒビターは、すべての立体異性体を含む、一般式2、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得る:
(式中、R1、R2、及びR3は、独立に、H、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はこれらの模倣体、アザ-ペプチド、ペプチド又はこれらの模倣体であり;前記残基R1、R2、及びR3のすべては、任意に、互いに独立に置換されている。)。
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記3、及びその医薬として許容し得る塩を提供する。
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記3、及びその医薬として許容し得る塩を提供する。
(式中、nは、1、2、3、又は4であり、好ましくは2、又は3であり、特に2であり、かつAは、飽和又は不飽和複素環とすることができ、かつ置換又は非置換としてもよく、かつ式中R1、及びR2は、独立に、H、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はこれらの模倣体、アザ-ペプチド、ペプチド又はこれらの模倣体であり;任意に、前記残基R1、及びR2のすべては、互いに独立に、置換されている。)。
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記式4、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得るQC-インヒビターを提供する:
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記式4、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得るQC-インヒビターを提供する:
(式中、nは、1、2、3、又は4、好ましくは2、又は3、特に2であり、かつAは、飽和又は不飽和複素環とすることができ、かつ置換又は非置換としてもよく、式中R1、R2、及びR3は、独立に、H、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はこれらの模倣体、アザ-ペプチド、ペプチド又はこれらの模倣体であり;任意に、前記残基R1、R2、及びR3のすべては、互いに独立に、置換されている。)。
本発明の他のQC-インヒビターは、すべての立体異性体を含む、下記式8、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得る化合物である:
本発明の他のQC-インヒビターは、すべての立体異性体を含む、下記式8、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得る化合物である:
(式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、独立に、H、あるいは分岐、又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はこれらの模倣体、アザ-ペプチド、ペプチド又はこれらの模倣体であり;任意に、前記残基R1、R2、R3、R4、及びR5のすべては、互いに独立に、置換されている。)。
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記式9、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得るQC-インヒビターを提供する:
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記式9、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得るQC-インヒビターを提供する:
さらに、アミノ酸には、下記のものがある:インダニルグリシン (Igl), インドリン-2-カルボン酸 (Idc), オクタヒドロインドール-2-カルボン酸 (Oic), ジアミノプロピオン酸 (Dpr), ジアミノ酪酸 (Dbu), ナフチルアラニン (1-Nal), (2-Nal), 4-アミノフェニルアラニン(Phe(4- NH2)), 4-ベンゾイルフェニルアラニン (Bpa), ジフェニルアラニン (Dip), 4-ブロモフェニルアラニン (Phe(4-Br)), 2-クロロフェニルアラニン (Phe(2-Cl)), 3-クロロフェニルアラニン (Phe(3-Cl)), 4-クロロフェニルアラニン (Phe(4-Cl)), 3,4-クロロフェニルアラニン (Phe (3,4-Cl2)), 3- フルオロフェニルアラニン (Phe(3-F)), 4- フルオロフェニルアラニン (Phe(4-F)), 3,4- フルオロフェニルアラニン (Phe(3,4-F2)), ペンタフルオロフェニルアラニン (Phe(F5)), 4-グアジニノフェニルアラニン (Phe(4-グアジニノ)), ホモフェニルアラニン (hPhe), 3-ヨードフェニルアラニン (Phe(3-J)), 4-ヨードフェニルアラニン (Phe(4-J)), 4-メチルフェニルアラニン (Phe(4-Me)), 4-ニトロフェニルアラニン (Phe-4-NO2)), ビフェニルアラニン (Bip), 4-ホスホノメチルフェニルアラニン (Pmp), シクロへキシグリシン (Ghg), 3-ピリジニルアラニン (3-Pal), 4-ピリジニルアラニン (4-Pal), 3,4-デヒドロプロリン (A-Pro), 4-ケトプロリン (Pro(4-ケト)), チオプロリン (Thz), イソニペコチン酸 (Inp), 1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (Tic), プロパルギルグリシン (Pra), 6-ヒドロキシノルロイシン (NU(6-OH)), ホモチロシン (hTyr), 3-ヨードチロシン (Tyr(3-J)), 3,5-ジヨードチロシン (Tyr(3,5-J2)), d-メチル-チロシン (Tyr(Me)), 3-NO2-チロシン (Tyr(3-NO2)), ホスホチロシン (Tyr(PO3H2)), アルキルグリシン, 1-アミノインダン-1-カルボン酸, 2-アミノインダン-2-カルボン酸 (Aic), 4-アミノ-メチルピロール-2-カルボン酸 (Py), 4-アミノ-ピロリジン2-カルボン酸 (Abpc), 2-アミノテトラリン-2-カルボン酸 (Atc), ジアミノ酢酸 (Gly(NH2)), ジアミノ酪酸 (Dab), 1,3-ジヒドロ-2H-イソイノール-カルボン酸(1,3-dihydro-2H-isoinol-carboxylic acid)(Disc), ホモシクロヘキシルアラニン(hCha), ホモフェニルアラニン(hPhe oder Hof), トランス-3-フェニル-アゼチジン-2-カルボン酸, 4-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸, 5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸, 3-ピリジルアラニン (3-Pya), 4-ピリジルアラニン (4-Pya), スチリルアラニン, テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸 (Tiq), 1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸 (Tpi),β-(2-チエニル)-アラニン (Tha)である。
式(4)の好ましい化合物には、下記のものがある:2-メチルカルボニル-1-N-[(L)-アラニル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-メチル)カルボニル-1-N-[(L)-バリニル-(L)-プロリル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-[(アセチル-オキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[(L)-アラニル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-[ベンゾイル-オキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-{[(2,6-ジクロロベンジル)チオメチル]カルボニル}-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン; 2-[ベンゾイル-オキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[グリシル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-[([1,3]-チアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジントリフルオロ酢酸塩; 2-[(ベンゾチアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[N-{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン トリフルオロ酢酸塩; 2-[(-ベンゾチアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-グリシル]-(2S)-ピロリジントリフルオロ酢酸塩; 2-[(ピリジン-2-イル)カルボニル]-1-N-[N-{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジントリフルオロ酢酸塩である。
Claims (22)
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを含む組成物であって、任意に、PEP-インヒビター, ジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター, NPY-レセプター リガンド, NPY アゴニスト, NPY アンタゴニスト, ACE インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレターゼのインヒビター, ガンマセクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤を組み合わせた、前記組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、PEP-インヒビター, DP IV/DP IV-様酵素のインヒビター, NPY-レセプターリガンド, NPY アゴニスト, NPY アンタゴニスト, ACE インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレターゼのインヒビター, ガンマセクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを、任意に少なくとも1つのPIMT エンハンサーと組み合わせて含む、請求項2記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを、任意に少なくとも1つのベータセクレターゼのインヒビターと組み合わせて含む、請求項2記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを、任意に少なくとも1つのガンマセクレターゼのインヒビターと組み合わせて含む、請求項2記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを、任意に少なくとも1つのPEPインヒビターと組み合わせて含む、請求項2記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを、任意に少なくとも1つのジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビターと組み合わせて含む、請求項2記載の医薬組成物。
- 前記ジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビターが、DP IV 及び/又は DP IV-様酵素のインヒビターである、請求項2又は7記載の医薬組成物。
- 前記DP IV 及び/又は DP IV-様酵素のインヒビターが、下記からなる群から選択されたものである、請求項2、7又は8のいずれか1項記載の医薬組成物:L-トレオ-イソロイシルピロリジン, L-アロ-イソロイシルチアゾリジン, L-アロ-イソロイシルピロリジン, バリン ピロリジン, NVP-DPP728A (1-[[[2-[{5-シアノピリジン-2-イル}アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン) LAF-237 (1-[(3-ヒドロキシ-アダマント-1-イルアミノ)-アセチル]-ピロリジン-2(S)-カルボニトリル); TSL-225 (トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸), 又はFE-999011 ( [(2S)-1-([2’S]-2’-アミノ-3’,3’ジメチル-ブタノイル)-ピロリジン-2-カルボニトリル] ), MK-0431 ( (2R)-4-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-2-アミン)。
- 前記NPYアンタゴニストが、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンゾ[e]インドール-2-イル アミン-誘導化合物, BIBP3226, 及び(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミドからなる群から選択されたものである、請求項2記載の医薬組成物。
- 前記PEP-インヒビターが、下記からなる群から選択されたものである、請求項2又は6記載の医薬組成物:プロリンの化学的誘導体、又は末端プロリンを含む小ペプチド、例えば、ベンジルオキシカルボニル-プロリル-プロリナール、N-末端置換L-プロリン、又はL-プロリルピロリジン、カルボキシ末端にプロリナールを含む置換N-ベンジルオキシカルボニル(Z)ジペプチド、置換チオプロリン、置換チアゾリジン、置換オキソピロリジン、フッ素化ケトン誘導体を含むカルボキシ末端改質プロリン、アシル-プロリン、又はアシルペプチド-プロリン(Z-Gly-Pro-CH2Cl)のクロロメチルケトン誘導体、及び2-アシルピロリジン誘導体。
- 前記PEP-インヒビターが、Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, 及びS-17092からなる群から選択されたものである、請求項2又は6記載の医薬組成物。
- 前記ACE-インヒビターが、SDZ ENA 713(リバスティグミン(+)-(S)-N-エチル-3-[(1-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルフェニルカルバメート酒石酸水素である、請求項2記載の医薬組成物。
- 前記キャリアが、非経口的、又は経腸的に適用するためのものである、請求項2〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記キャリアが、経口的に適用するためのものである、請求項2〜17のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記キャリアが、経鼻的に適用するためのものである、請求項2〜17のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の神経疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜19のいずれか1項記載の組成物の使用。
- 前記神経疾患が、下記からなる群から選択されたものである、請求項20記載の使用:アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハンチントン病、病原性精神病、統合失調症、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、調節障害、体液、高血圧症、発熱、睡眠調節不全、食欲不振、うつ病を含む不安関連疾患、てんかん性, 薬剤脱離症状, 及びアルコール依存症を含む発作、認知機能障害, 及び痴呆を含む神経変性障害。
- 前記神経疾患が、アルツハイマー病である、請求項20又は21記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51671703P | 2003-11-03 | 2003-11-03 | |
PCT/EP2004/012301 WO2005049027A2 (en) | 2003-11-03 | 2004-10-29 | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011246076A Division JP2012072159A (ja) | 2003-11-03 | 2011-11-10 | 神経障害治療に有用な組合せ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007509898A JP2007509898A (ja) | 2007-04-19 |
JP2007509898A5 true JP2007509898A5 (ja) | 2007-12-20 |
Family
ID=34619321
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006537220A Withdrawn JP2007509898A (ja) | 2003-11-03 | 2004-10-29 | 神経障害治療に有用な組合せ |
JP2011246076A Pending JP2012072159A (ja) | 2003-11-03 | 2011-11-10 | 神経障害治療に有用な組合せ |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011246076A Pending JP2012072159A (ja) | 2003-11-03 | 2011-11-10 | 神経障害治療に有用な組合せ |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050137142A1 (ja) |
EP (2) | EP1680120A2 (ja) |
JP (2) | JP2007509898A (ja) |
AU (1) | AU2004290499C1 (ja) |
CA (1) | CA2544573A1 (ja) |
IL (1) | IL175055A (ja) |
NZ (1) | NZ546887A (ja) |
WO (1) | WO2005049027A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200603165B (ja) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050222175A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Dhanoa Dale S | New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
US7612078B2 (en) * | 2003-03-31 | 2009-11-03 | Epix Delaware, Inc. | Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
EP2206496B1 (en) * | 2003-05-05 | 2014-09-17 | Probiodrug AG | Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide |
US8338120B2 (en) | 2003-05-05 | 2012-12-25 | Probiodrug Ag | Method of treating inflammation with glutaminyl cyclase inhibitors |
WO2004098591A2 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
US20050171112A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-04 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
US20100099721A1 (en) * | 2003-11-03 | 2010-04-22 | Probiodrug Ag | Novel compounds for the treatment of neurological disorders |
CN1918131B (zh) * | 2004-02-05 | 2011-05-04 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂 |
US7488736B2 (en) * | 2004-05-17 | 2009-02-10 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
US7576211B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-08-18 | Epix Delaware, Inc. | Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates |
US7598265B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-10-06 | Epix Delaware, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
US7407966B2 (en) * | 2004-10-07 | 2008-08-05 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
EP1807078A1 (en) | 2004-10-07 | 2007-07-18 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Diaminoalkane aspartic protease inhibitors |
AU2006239929B2 (en) | 2005-04-22 | 2011-11-03 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
MX2008001799A (es) * | 2005-08-11 | 2008-04-16 | Hoffmann La Roche | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv. |
TWI411607B (zh) | 2005-11-14 | 2013-10-11 | Vitae Pharmaceuticals Inc | 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑 |
CL2007002689A1 (es) | 2006-09-18 | 2008-04-18 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras. |
US8889709B2 (en) * | 2006-09-21 | 2014-11-18 | Probiodrug Ag | Use of isoQC inhibitors in the treatment and prevention of inflammatory diseases or conditions |
NZ590631A (en) * | 2006-09-21 | 2011-12-22 | Probiodrug Ag | Novel genes related to glutaminyl cyclase |
US9277737B2 (en) | 2006-09-21 | 2016-03-08 | Probiodrug Ag | Mouse models carrying a knock-out mutation of the QPCTL-gene |
US8420684B2 (en) * | 2006-11-09 | 2013-04-16 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
WO2008055950A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
WO2008055945A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
SI2091948T1 (sl) * | 2006-11-30 | 2012-07-31 | Probiodrug Ag | Novi inhibitorji glutaminil ciklaze |
ZA200904353B (en) * | 2007-01-19 | 2010-09-29 | Probiodrug Ag | In vivo screening models for treatment of alzheimer's disease and other Qpct-related disorders |
GB2447017A (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Probiodrug Ag | New use for inhibitors of glutaminyl peptide cyclotransferinase |
JP5612860B2 (ja) * | 2007-03-09 | 2014-10-22 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのイミダゾ[1,5−a]ピリジン誘導体 |
WO2008128982A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Probiodrug Ag | Thioxoquinazolinone derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
DK2142513T3 (da) * | 2007-04-18 | 2014-06-10 | Probiodrug Ag | Nitrovinyl-diamin-derivater som glutaminyl-cyclase-inhibitorer |
DK2160380T3 (da) * | 2007-04-18 | 2014-06-30 | Probiodrug Ag | Cyano-guanidin derivater som glutaminyl cyclase inhibitorer |
EP2142515B1 (en) * | 2007-04-18 | 2014-03-26 | Probiodrug AG | Nitrovinyl-diamine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
WO2008128986A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Probiodrug Ag | Urea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
DK2142514T3 (da) * | 2007-04-18 | 2015-03-23 | Probiodrug Ag | Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer |
EP2142536B1 (en) * | 2007-04-20 | 2015-10-21 | Probiodrug AG | Aminopyrimidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
WO2009034158A2 (en) | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Probiodrug Ag | Transgenic mice |
NZ586665A (en) * | 2008-01-14 | 2011-12-22 | Probiodrug Ag | MOUSE MODELS CARRYING A KNOCK-OUT MUTATION OF THE GLUTAMINYL CYCLASE GENE (Qpct) |
EP2090664A1 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-19 | Universität Konstanz | Neuroprotective peptides |
US20110112145A1 (en) * | 2008-06-26 | 2011-05-12 | Nicole Marie Deschamps | Salts Of Methyl 2-((R))-(3-Chlorophenyl)((R)-1-((S)-2-(Methylamino)-3((R)-tetrahydro-2H-Pyran-3-YL)Propylcarbamoyl)Piperidin-3-YL)Methoxy)Ethylcarbamate |
WO2010065743A2 (en) * | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Nanotherapeutics, Inc. | Bicyclic compounds and methods of making and using same |
AR077692A1 (es) | 2009-08-06 | 2011-09-14 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo |
WO2011076854A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Probiodrug Ag | CLEAVAGE OF β-AMYLOID PRECURSOR PROTEIN |
KR101190573B1 (ko) * | 2011-10-07 | 2012-10-18 | 대한민국 | 혈액 내 아밀로이드-베타 항체에 특이적으로 결합하는 신규 Aβ22(pE)-42 펩티드를 유효성분으로 포함하는 치매 진단용 키트 |
RU2561063C1 (ru) * | 2014-07-01 | 2015-08-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации |
KR102488987B1 (ko) * | 2015-04-30 | 2023-01-17 | 지앙수 누오-베타 파마수티칼 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 | 알츠하이머 질환을 치료하는데 사용되는 약물 및 치료 표적제를 스크리닝하는 방법 |
CN116283702A (zh) * | 2021-12-24 | 2023-06-23 | 西南医科大学 | 一类具有抗糖尿病活性的化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (206)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5736816A (ja) | 1980-08-14 | 1982-02-27 | Toshiba Corp | Chodendokoirunoseizohoho |
JPS60165712A (ja) | 1984-02-08 | 1985-08-28 | パイオニア株式会社 | 可変調整部品の自動調整方法 |
JPS6137764A (ja) | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 |
EP0201743B1 (en) | 1985-04-16 | 1992-04-01 | Suntory Limited | Dipeptide derivatives of fatty acids, process for preparing them, pharmaceutical composition and use |
JPH0623190B2 (ja) | 1985-04-16 | 1994-03-30 | サントリー株式会社 | インヒビタ−活性を有するn−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 |
CA1309805C (en) | 1985-04-16 | 1992-11-03 | Naoki Higuchi | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
JPS62114957A (ja) | 1985-11-13 | 1987-05-26 | Suntory Ltd | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途 |
JPH0714878B2 (ja) | 1985-11-14 | 1995-02-22 | サントリー株式会社 | ピロリジンアミドを有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
JPH0764834B2 (ja) | 1985-11-29 | 1995-07-12 | サントリー株式会社 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途 |
CA1320734C (en) | 1986-02-04 | 1993-07-27 | Suntory Limited | Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same |
US5198458A (en) | 1986-02-04 | 1993-03-30 | Suntory Limited | Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same |
JPH08806B2 (ja) | 1986-11-18 | 1996-01-10 | サントリー株式会社 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 |
EP0268190B1 (en) | 1986-11-20 | 1993-06-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prolinal derivatives |
US5254550A (en) | 1986-11-20 | 1993-10-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
JPS63162672A (ja) | 1986-12-25 | 1988-07-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規なプロリナ−ル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤 |
JPH089591B2 (ja) | 1986-12-29 | 1996-01-31 | 小野薬品工業株式会社 | 新規なプロリナール誘導体 |
ATE84787T1 (de) | 1986-12-29 | 1993-02-15 | Ono Pharmaceutical Co | Prolin-derivate. |
US5262431A (en) | 1986-12-29 | 1993-11-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
DE3879522T2 (de) | 1987-02-04 | 1993-09-02 | Ono Pharmaceutical Co | Prolinalderivate. |
JP2528343B2 (ja) | 1987-02-04 | 1996-08-28 | 小野薬品工業株式会社 | 新規なプロリナ―ル誘導体 |
EP0461677B1 (en) | 1987-02-23 | 1997-04-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thiazolidine derivatives |
DE3712365A1 (de) | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
JPS6442465A (en) | 1987-08-07 | 1989-02-14 | Wakunaga Pharma Co Ltd | N-acylprolylpyrrolidine derivative, production and use thereof |
JP2649237B2 (ja) | 1988-03-07 | 1997-09-03 | キッセイ薬品工業 株式会社 | チアゾリジン誘導体 |
US4857524A (en) | 1987-08-08 | 1989-08-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine compounds and therapeutic method |
JP2515558B2 (ja) | 1987-09-10 | 1996-07-10 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なペプチドおよびそれを有効成分とする抗健忘症剤 |
JPH0742309B2 (ja) | 1987-11-30 | 1995-05-10 | キッセイ薬品工業株式会社 | チアゾリジン誘導体 |
JPH01250370A (ja) | 1987-12-23 | 1989-10-05 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途 |
US5053414A (en) | 1988-04-08 | 1991-10-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
US5328899A (en) | 1988-07-15 | 1994-07-12 | The Salk Institute For Biological Studies | NPY peptide analogs |
ZA896376B (en) | 1988-08-26 | 1990-05-30 | Merrell Dow Pharma | Neuropeptide y agonists |
ZA896374B (en) | 1988-08-26 | 1990-05-30 | Merrell Dow Pharma | Neuropeptide y antagonists |
JP2531989B2 (ja) | 1988-09-14 | 1996-09-04 | 吉富製薬株式会社 | ピリジン化合物 |
US5137905A (en) | 1988-10-27 | 1992-08-11 | The Upjohn Company | Heterocyclic acetylenic amines having central nervous system activity |
CA2004028C (en) | 1988-12-08 | 1998-09-22 | Motoki Torizuka | Condensed benzene derivative |
JPH02207070A (ja) | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体 |
JP2691442B2 (ja) | 1989-02-20 | 1997-12-17 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なプロリン誘導体 |
WO1990012005A1 (en) | 1989-04-13 | 1990-10-18 | Japan Tobacco Inc. | New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity |
JPH0331298A (ja) | 1989-06-28 | 1991-02-12 | Ajinomoto Co Inc | プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド |
JPH0776211B2 (ja) | 1989-07-24 | 1995-08-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピログルタミン酸誘導体 |
JPH082791B2 (ja) | 1989-07-24 | 1996-01-17 | キッセイ薬品工業株式会社 | 健忘症治療剤 |
JPH07103101B2 (ja) | 1989-07-24 | 1995-11-08 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピログルタミン酸誘導体 |
JPH082869B2 (ja) | 1989-07-24 | 1996-01-17 | キッセイ薬品工業株式会社 | 健忘症治療剤およびプロリン誘導体 |
DE3939797A1 (de) | 1989-12-01 | 1991-06-06 | Basf Ag | Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide |
JPH04211648A (ja) | 1990-07-27 | 1992-08-03 | Nippon Kayaku Co Ltd | ケト酸アミド誘導体 |
JPH03255080A (ja) | 1990-03-05 | 1991-11-13 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゼン化合物 |
US4999349A (en) | 1990-03-22 | 1991-03-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors |
US5073549A (en) | 1990-03-22 | 1991-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use |
US5091432A (en) | 1990-03-28 | 1992-02-25 | Glasky Alvin J | 9-substituted hypoxanthine bi-functional compounds and their neuroimmunological methods of use |
JPH049367A (ja) | 1990-04-26 | 1992-01-14 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | アリールアルカノイル誘導体,該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬 |
JP2511605B2 (ja) | 1990-06-04 | 1996-07-03 | ファイザー・インコーポレーテッド | 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類 |
DK0536399T3 (da) | 1990-06-07 | 1996-06-03 | Zeria Pharm Co Ltd | Hidtil ukendt arylalkanonylaminderivat og lægemiddel indeholdende samme |
JPH07108897B2 (ja) | 1990-07-27 | 1995-11-22 | 日本たばこ産業株式会社 | 新規なプロリン誘導体 |
US5506256A (en) | 1990-07-27 | 1996-04-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity |
JPH05186498A (ja) | 1991-12-27 | 1993-07-27 | Japan Tobacco Inc | プロリン誘導体 |
EP0468469A2 (en) | 1990-07-27 | 1992-01-29 | Japan Tobacco Inc. | Proline derivatives |
JPH04235162A (ja) | 1990-08-09 | 1992-08-24 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 新規コハク酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬 |
JPH04208299A (ja) | 1990-11-30 | 1992-07-29 | Ajinomoto Co Inc | プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド |
US5260303A (en) * | 1991-03-07 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists |
EP0553357B1 (en) | 1991-06-20 | 1997-09-10 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Novel prolyl endopeptidase inhibitors sna-115 and sna-115t, production thereof, and strain which produces said inhibitors |
JP3010795B2 (ja) | 1991-07-04 | 2000-02-21 | 不二製油株式会社 | ペプチドの苦味除去方法 |
WO1993012139A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-24 | Garvan Institute Of Medical Research | A novel molecule which inhibits neuropeptide tyrosine biological function |
JPH05301826A (ja) | 1991-12-24 | 1993-11-16 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
JPH05201970A (ja) | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Japan Tobacco Inc | 新規プロリン誘導体 |
JP3318622B2 (ja) | 1992-05-27 | 2002-08-26 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
GB9213215D0 (en) | 1992-06-20 | 1992-08-05 | Wellcome Found | Peptides |
JPH06116284A (ja) | 1992-10-02 | 1994-04-26 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規ペプチド |
CA2149892C (en) | 1992-11-20 | 1998-12-08 | Koji Kobayashi | Compound having prolyl endopeptidase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof |
JPH06192298A (ja) | 1992-12-24 | 1994-07-12 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規機能性ペプチド |
DE4326465A1 (de) | 1993-01-20 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH06234693A (ja) | 1993-02-09 | 1994-08-23 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 新規イソテトラセノン系物質及びその製造法 |
FR2701480B1 (fr) | 1993-02-15 | 1995-05-24 | Sanofi Elf | Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2703050B1 (fr) | 1993-03-24 | 1995-04-28 | Adir | Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
EP0707490A1 (en) | 1993-06-18 | 1996-04-24 | University Of Cincinnati | Neuropeptide y antagonists and agonists |
WO1995001352A1 (fr) | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de thiazolidine et medicament le contenant |
EP0709373B1 (en) | 1993-07-23 | 2001-10-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Pyrrolidine derivative |
AU684861B2 (en) | 1993-12-02 | 1998-01-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Prolyl endopeptidase inhibitors |
IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
JPH07267988A (ja) | 1994-03-31 | 1995-10-17 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規ペプチド |
US5552426A (en) * | 1994-04-29 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide |
US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
US5663192A (en) | 1994-10-20 | 1997-09-02 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic neuropeptide Y receptor antagonists |
EP0716854A3 (en) | 1994-10-20 | 1996-08-28 | Lilly Co Eli | Compositions for inhibiting neuropeptide Y |
GB9500601D0 (en) | 1995-01-12 | 1995-03-01 | Wellcome Found | Modified peptides |
PT726265E (pt) * | 1995-02-08 | 2001-12-28 | Novartis Ag | 10-amino-alifatil-dibenzo¬b,f| oxepinas com accao antineurodegenerativa |
US5552411A (en) | 1995-05-26 | 1996-09-03 | Warner-Lambert Company | Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents |
US6448282B1 (en) * | 1995-05-30 | 2002-09-10 | Gliatech, Inc. | 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives |
NZ308931A (en) * | 1995-05-30 | 2001-10-26 | Gliatech Inc | 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives useful as a histamine H3 receptor antagonist |
US5668151A (en) | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives |
US5554621A (en) | 1995-06-07 | 1996-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives |
US5635503A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives |
IL117997A0 (en) | 1995-06-07 | 1996-10-31 | Pfizer | Neuropeptide Y1 specific ligands |
JP3727383B2 (ja) | 1995-07-31 | 2005-12-14 | 月桂冠株式会社 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
IL120724A0 (en) | 1995-09-01 | 1997-08-14 | Lilly Co Eli | Indolyl neuropeptide Y receptor antagonists |
DE19544686A1 (de) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19544687A1 (de) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19544685A1 (de) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU7692896A (en) | 1995-12-01 | 1997-06-27 | Novartis Ag | Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist |
WO1997020821A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | Heteroaryl derivatives |
WO1997020823A2 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists |
WO1997019682A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-05 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
AU7626496A (en) | 1995-12-01 | 1997-06-27 | Ciba-Geigy Ag | Heteroaryl compounds |
JPH09157253A (ja) | 1995-12-12 | 1997-06-17 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規アミノ酸誘導体 |
CA2242579A1 (en) | 1996-01-09 | 1997-07-17 | Eli Lilly And Company | Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists |
US5662723A (en) | 1996-03-22 | 1997-09-02 | Libbey Glass Inc. | Apparatus and method for forming a decorative pattern on glassware having an edge |
DE122010000020I1 (de) | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
WO1997046250A1 (en) | 1996-06-04 | 1997-12-11 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5) |
CA2260982A1 (en) | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Neurogen Corporation | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide-y1 specific ligands |
ATE239002T1 (de) | 1996-07-23 | 2003-05-15 | Neurogen Corp | Einige amido-und amino-substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifischen liganden |
ATE230403T1 (de) | 1996-07-23 | 2003-01-15 | Neurogen Corp | Einige amido- und ammo- substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifische ligande |
DE69713402T2 (de) | 1996-08-23 | 2002-11-07 | Agouron Pharma | Liganden des neuropeptids y |
JP3880664B2 (ja) | 1996-09-04 | 2007-02-14 | 月桂冠株式会社 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害ペプチド |
WO1998015647A1 (en) * | 1996-10-08 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Modulation of apoptosis |
AU726447B2 (en) * | 1996-10-21 | 2000-11-09 | Neurosearch A/S | 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as BAGA-A receptor modulators |
FR2754709B1 (fr) | 1996-10-23 | 1999-03-05 | Sanofi Sa | Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
US6011155A (en) | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
JP3255080B2 (ja) | 1997-05-28 | 2002-02-12 | 日新電機株式会社 | ガス絶縁開閉装置 |
SE9703414D0 (sv) | 1997-09-23 | 1997-09-23 | Astra Ab | New compounds |
AU766219B2 (en) | 1998-02-02 | 2003-10-09 | 1149336 Ontario Inc. | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
JP2002506075A (ja) | 1998-03-09 | 2002-02-26 | フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | セリンペプチダーゼ調節剤 |
DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
CN1185259C (zh) | 1998-06-24 | 2005-01-19 | 阿温蒂斯药物公司 | 氟苯基树脂化合物 |
DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19834591A1 (de) | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
AU5027299A (en) | 1998-07-31 | 2000-02-28 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes |
WO2000030674A1 (en) | 1998-11-26 | 2000-06-02 | Ferring Bv | Neuropeptide y y4 agents in the treatment of reproductive disorders |
CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
GB2389113B (en) | 1999-02-10 | 2004-02-04 | Elan Pharm Inc | B-secretase inhibitor |
US6211182B1 (en) * | 1999-03-08 | 2001-04-03 | Schering Corporation | Imidazole compounds substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms |
US6121311A (en) | 1999-04-28 | 2000-09-19 | Japan Tobacco Inc. | Method for treating cocainism |
MXPA01011321A (es) | 1999-05-05 | 2003-08-01 | Johnson & Johnson | Neuropeptidos y ligandos de receptores 3a, 4, 5, 9b-tetrahidro-1h-benz(e)indol-2-il amino derivados utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos. |
US7087399B1 (en) * | 1999-05-13 | 2006-08-08 | Scios, Inc. | β-secretase and modulation of β-secretase activity |
JP3148739B2 (ja) | 1999-05-19 | 2001-03-26 | ドーマー株式会社 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
WO2000078728A1 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Neurosearch A/S | Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
US6110949A (en) | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
US6172081B1 (en) | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
US6107317A (en) | 1999-06-24 | 2000-08-22 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
WO2001034594A1 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
US6380398B2 (en) * | 2000-01-04 | 2002-04-30 | Novo Nordisk A/S | Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
EP1254113A1 (en) | 2000-01-24 | 2002-11-06 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
AU2001249477A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Lactams as inhibitors of a-beta protein production |
GB0010188D0 (en) | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
GB0010183D0 (en) | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
DE60109148T2 (de) | 2000-04-28 | 2006-01-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc., San Diego | Muscarinrezeptoren |
WO2001087293A1 (fr) | 2000-05-19 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibiteurs de la ?-secretase |
MXPA02012272A (es) | 2000-07-04 | 2003-04-25 | Novo Nordisk As | Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv. |
AU2001269123A1 (en) | 2000-07-10 | 2002-01-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Regulation of human dipeptidyl-peptidase iv-like enzyme |
EP1950199B1 (en) | 2000-08-10 | 2009-12-02 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Proline derivatives and use thereof as drugs |
PL361054A1 (en) * | 2000-08-17 | 2004-09-20 | Pfizer Inc. | Substituted imidazoles as tafia inhibitors |
WO2002013821A1 (en) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Gliatech, Inc. | Novel alicyclic imidazoles as h3 agents |
EP1203584A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-05-08 | M.D.M. S.r.l. | Cholinergic precursor (in particular choline alfoscerate) associated with an acetylcholinesterase inhibitor (such as rivastigmine, donepezil) |
AU2005102A (en) | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Wyeth Corp | 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
TWI243162B (en) | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
JPWO2002051836A1 (ja) | 2000-12-27 | 2004-04-22 | 協和醗酵工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤 |
DE10100053A1 (de) * | 2001-01-02 | 2002-08-22 | Keyneurotek Ag I G | Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen |
MXPA03006843A (es) | 2001-02-16 | 2003-11-13 | Aventis Pharma Inc | Derivados heterociclicos novedosos de ureas y su uso como ligandos para receptor d3 de dopamina. |
EP1233021A3 (en) | 2001-02-20 | 2002-11-20 | Pfizer Products Inc. | An inhibitor of Beta amyloid cleavage enzyme |
PT1368349E (pt) | 2001-02-24 | 2007-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento |
ATE395912T1 (de) | 2001-03-27 | 2008-06-15 | Merck & Co Inc | Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes |
US6573287B2 (en) | 2001-04-12 | 2003-06-03 | Bristo-Myers Squibb Company | 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
US20030013177A1 (en) | 2001-05-23 | 2003-01-16 | Ebens Allen J. | Polynucleotides encoding insect glutaminyl cyclase and uses thereof |
JP2005500308A (ja) | 2001-06-20 | 2005-01-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
CA2450579A1 (en) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
GB0115517D0 (en) | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
CA2419888A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Probiodrug Ag | Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis |
DE10154689A1 (de) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Probiodrug Ag | Substituierte Aminoketonverbindungen |
ATE370943T1 (de) | 2001-06-27 | 2007-09-15 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren |
DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
IL158923A0 (en) | 2001-06-27 | 2004-05-12 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP4300108B2 (ja) | 2001-06-27 | 2009-07-22 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 |
EP1404675B1 (en) | 2001-07-03 | 2008-03-12 | Novo Nordisk A/S | Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
US6948038B2 (en) * | 2001-07-24 | 2005-09-20 | Microsoft Corporation | System and method for backing up and restoring data |
TWI246510B (en) | 2001-09-14 | 2006-01-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof |
WO2003024965A2 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
GB0125446D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Novel anti-diabetic agents |
GB0125445D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Protease Inhibitors |
US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
JP4771661B2 (ja) | 2001-11-26 | 2011-09-14 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | Post−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤 |
CH698246B1 (de) | 2001-12-20 | 2009-06-30 | Hoffmann La Roche | Test zur Identifizierung von Inhibitoren von Beta-Sekretasen. |
AU2002360732A1 (en) | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Guilford Pharmaceuticals | Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
JP4354180B2 (ja) * | 2001-12-26 | 2009-10-28 | 武田薬品工業株式会社 | 軽度認知障害治療剤 |
US6727261B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
US7910586B2 (en) | 2002-01-04 | 2011-03-22 | The Rockefeller University | Compositions and methods for prevention and treatment of amyloid-β peptide-related disorders |
WO2003057204A2 (en) | 2002-01-08 | 2003-07-17 | Nordic Bioscience A/S | Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system |
CA2474460C (en) | 2002-02-13 | 2009-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridine- and quinoline-derivatives |
PL371678A1 (en) | 2002-02-13 | 2005-06-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives |
US6858613B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease |
HUP0200849A2 (hu) | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
ES2295672T3 (es) | 2002-08-07 | 2008-04-16 | Neuraxon Inc. | Compuestos de aminobenzotiazol con actividad inhibitoria de la oxido nitrico sintasa (nos). |
AU2003278249B8 (en) | 2002-09-05 | 2010-11-18 | Aventis Pharma S.A. | Novel aminoindazole derivatives as medicines and pharmaceutical compositions containing same |
WO2004039773A2 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-13 | Nordic Bioscience A/S | Coumpounds modulating the activity of gapdh and/or iamt |
AU2003279492A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Treatment of diseases with combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and other compounds |
FR2848452B1 (fr) | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
WO2004098591A2 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
EA009291B1 (ru) * | 2003-05-05 | 2007-12-28 | Пробиодруг Аг | Применение эффекторов глутаминил- и глутаматциклаз |
US7732162B2 (en) * | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
WO2004099134A2 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Prosidion Ltd. | Glutaminyl based dp iv-inhibitors |
US8338120B2 (en) * | 2003-05-05 | 2012-12-25 | Probiodrug Ag | Method of treating inflammation with glutaminyl cyclase inhibitors |
EP2206496B1 (en) * | 2003-05-05 | 2014-09-17 | Probiodrug AG | Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide |
DE10337074A1 (de) * | 2003-08-12 | 2005-03-17 | Keyneurotek Ag | Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention von chronischen neurodegenerativen Erkrankungen |
BRPI0415409A (pt) * | 2003-10-15 | 2006-12-05 | Probiodrug Ag | uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato |
-
2004
- 2004-10-29 EP EP04791058A patent/EP1680120A2/en not_active Withdrawn
- 2004-10-29 EP EP10177019A patent/EP2338490A3/en not_active Withdrawn
- 2004-10-29 NZ NZ546887A patent/NZ546887A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-29 WO PCT/EP2004/012301 patent/WO2005049027A2/en active Application Filing
- 2004-10-29 US US10/976,677 patent/US20050137142A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-29 AU AU2004290499A patent/AU2004290499C1/en not_active Ceased
- 2004-10-29 JP JP2006537220A patent/JP2007509898A/ja not_active Withdrawn
- 2004-10-29 CA CA002544573A patent/CA2544573A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-29 ZA ZA200603165A patent/ZA200603165B/en unknown
-
2006
- 2006-04-20 IL IL175055A patent/IL175055A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-11-10 JP JP2011246076A patent/JP2012072159A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007509898A5 (ja) | ||
US7608577B2 (en) | Peptidyl ketones as inhibitors of DPIV | |
AU2004290499C1 (en) | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders | |
JP2004530729A (ja) | ジペプチジルペプチダーゼiv触媒作用の拮抗調節に有用なペプチド構造 | |
US20100159032A1 (en) | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders | |
US20030125304A1 (en) | Substituted amino ketone compounds | |
Cacciatore et al. | GPE and GPE analogues as promising neuroprotective agents | |
JP2005514336A5 (ja) | ||
AU2002331224A1 (en) | Peptidyl ketones as inhibitors of DPIV | |
JP2005518350A (ja) | 置換アミノケトン化合物 | |
CA2885912A1 (en) | Angiotensin in treating brain conditions | |
US9119884B2 (en) | LLP2A-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment | |
WO2016112247A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis | |
EP2753626B1 (en) | Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment | |
KR20160026855A (ko) | 근육 이영양증에서의 안지오텐신 | |
US20160296591A1 (en) | Compositions and methods for treatment of bdnf-related conditions | |
ZA200605883B (en) | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase | |
EVANS | Schulz et al.(43) Pub. Date: Aug. 4, 2005 | |
WO2016010844A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of stroke | |
JP2008521853A (ja) | 神経疾患治療用の新規化合物 |