JP4354180B2 - 軽度認知障害治療剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、軽度認知障害治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
軽度認知障害（ＭＣＩ：Mild Cognitive Impairment）は、軽症記憶障害ともいわれる。ＭＣＩをもつ患者は、正常でもなく、痴呆でもないと認識され、これらの患者の認知状態はその中間である。一般に、当該患者は、軽度の記憶障害、軽度の認識障害、および日常生活機能におけるごく小さな機能不全を有する。最近の報告によればＭＣＩをもつ患者は着実に痴呆状態が悪化していき、神経の病理状態もほとんどの場合がアルツハイマー病（ＡＤ）と類似しているので、軽度認知障害はアルツハイマー病の初期段階ないしはアルツハイマー病への過渡的状態とみなせるとされている（非特許文献１参照）。
アルツハイマー病は、神経細胞変性・脱落と共に、老人斑の形成および神経原線維変化を特徴とする神経変性疾患である。アルツハイマー病に最も特徴的な老人斑は、βアミロイド蛋白（以下、Ａβと略記することもある）を主成分として（非特許文献２参照）、生体成分が脳内に沈着したものである。アミノ酸４０または４２個からなるＡβ（以下、それぞれＡβ４０およびＡβ４２と略記する。）は、神経細胞に対して毒性を示すことが知られている（例、非特許文献３〜６等参照）。
したがって、Ａβの産生・分泌を阻害する薬剤は、アルツハイマー病の予防・治療に有効である。近年、Ａβの酵素免疫測定法（ＥＩＡ）の開発により、培養神経細胞からのＡβ分泌を抑制する化合物のスクリーニングのみならず、種々の生体組織、血液、脳脊髄液中のＡβ量の定量も可能となった（例、特許文献４、７、８等参照）。
このＡβの産生は、その前駆体蛋白であるＡＰＰ（Amyloid Precursor Protein）より、βセクレターゼとγセクレターゼにより切り出される。最近、いくつかの研究所より、βセクレターゼのｃＤＮＡの単離が報告され、実体が明らかとなった（例、特許文献９〜１１等参照）。家族性アルツハイマー病患者の中にはＡＰＰ遺伝子に変異が認められる場合もあり、この変異遺伝子を導入した細胞では、Ａβの産生・分泌量の増加が指摘されている（例、非特許文献７、１２、１３等参照）。したがって、特に家族性アルツハイマー病などの遺伝的にＡβに起因する疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症など）に罹患する可能性が高い患者、外傷などにより脳内でＡβ蛋白の増加を起こす患者等、脳内でＡβ蛋白の増加している患者に対して、βセクレターゼを阻害する薬剤はＡβの産生・分泌を阻害し、該疾患の予防・治療薬として有用であると考えられる。
また、βセクレターゼが阻害されると、ＡＰＰよりＡβができる代謝経路が阻害・抑制される一方、αセクレターゼにより産生される分泌型ＡＰＰ（ｓＡＰＰαと略記する）の分泌が促進される。ｓＡＰＰαは、神経栄養因子様作用を有することが報告されている（例、非特許文献３、１４等参照）。かかる神経栄養因子様作用としては、（１）神経細胞の生存・維持作用、（２）シナプスの形成促進作用、（３）神経細胞死保護作用、（４）海馬での長期増強作用などが認められている。このため、βセクレターゼを阻害する薬剤は、ｓＡＰＰαの分泌を促進することにより、（１）神経変性疾患、（２）脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（３）記憶障害または（４）精神疾患などの予防・治療にも有用であると考えられる。
しかしながら、これまで軽度認知障害を疾患と認めて積極的に治療し、アルツハイマー病への進展を抑制することは実証されていない。
一方、特許文献１には、式
【化２】
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｘは（ｉ）結合手、（ii）−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、（iii）オキソおよびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１ないし３個をそれぞれ有していてもよいＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレン、（iv）−ＣＯ−Ｏ−または（ｖ）式−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｘ１−、−ＳＯ２−ＮＲ８−または−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２−ＮＲ８−（式中、Ｘ１は酸素原子またはＮＲ８、Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル、ｐは０ないし５の整数、ｑは１ないし５の整数、ｐ＋ｑは１ないし５の整数、およびｒは１ないし４の整数を示す）で表される基を示し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を介していてもよく、かつ置換基を有していてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを示し、あるいはＲ１とＲ２は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し、Ａ環は式−Ｘ−Ａｒ（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の外に置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環は式−Ｙ−ＮＲ１Ｒ２（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の外に置換基をさらに有していてもよい４ないし８員環を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなるアミロイドβ蛋白産生・分泌阻害剤が記載されている。
特許文献２には、β−アミロイド・ペプチド（βＡＰ）生産阻害剤の同定方法が記載されている。
特許文献３には、βＡＰ産生インヒビターの同定法が記載されている。
特許文献４には、液性サンプル中の可溶性アミロイドβペプチドを検出する方法が記載されている。
特許文献５には、β−アミロイドペプチド開裂位置においてβ−アミロイド前駆タンパク質を特異的に開裂する、単離・精製された酵素を含む組成物が記載されている。
特許文献６には、アミロイドβプロテインまたは可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に対する抗体を使用することを特徴とする可溶性ＡＰＰの定量法が記載されている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平１１−８００９８号公報
【特許文献２】
特表平８−５０２５８７号公報（国際公開第９４／１０５６９号パンフレット
【特許文献３】
特開平７−１６５６０６号公報
【特許文献４】
特表平１０−５０９７９７号公報（国際公開第９６／１５４５２号パンフレット
【特許文献５】
特表平１１−５０７５３８号公報（国際公開第９６／４０８８５号パンフレット
【特許文献６】
特開平９−１７８７４３号公報
【非特許文献１】
アーカイブス オブ ニューロロジー（Arch Neurol.）、５８巻、３９７−４０５頁（２００１））
【非特許文献２】
バイオケミカル バイオフィジカル リサーチ コミュニケーション（Biochem. Biophys. Res. Commun.）、１２２巻、１１３１頁（１９８４））
【非特許文献３】
トレンド イン ニューロサイエンス（TINS）、１６巻、４０９頁、（１９９３）
【非特許文献４】
サイエンス（Science）、２７４巻、９９頁（１９９６）
【非特許文献５】
ネイチャー（Nature）、３９５巻、７５５頁（１９９８）
【非特許文献６】
ニューロバイオロジー オブ エイジング（Neurobiol Aging）、２０巻、２０１頁（１９９９）
【非特許文献７】
サイエンス（Science）、２６４巻、１３３６頁（１９９４）
【非特許文献８】
バイオケミストリー（Biochemistry）、３４巻、１０２７２頁（１９９５）
【非特許文献９】
サイエンス（Science）、２８６巻、７３５ページ（１９９９）
【非特許文献１０】
ネイチャー（Nature）、４０２巻、５３３頁（１９９９）
【非特許文献１１】
ネイチャー（Nature）、４０２巻、５３７頁（１９９９）等）
【非特許文献１２】
ネイチャー（Nature）、３６０巻、６７２頁（１９９２）
【非特許文献１３】
サイエンス（Science）、２５９巻、５１４頁（１９９３）
【非特許文献１４】
ニューロン（Neuron）、 １０巻、２４３−２５４頁、（１９９３）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、軽度認知障害治療剤を提供し、アルツハイマー病への進展を抑制することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決する手段】
本発明者らは、軽度認知障害の治療について鋭意研究を重ねる間に、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物が軽度認知障害の治療、アルツハイマー病への進展抑制に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを含有してなる軽度認知障害予防治療剤、
（２）化合物がβセクレターゼ阻害作用を有する化合物である上記（１）記載の剤、
（３）化合物が式
【化３】
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１または２個含んでいてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｙは２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示し、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環はさらに置換基を有していてもよい４ないし８員環を示す。〕で表される化合物またはその塩あるいはその水和物である上記（１）記載の剤、
（４）化合物が、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物から選ばれる上記（３）記載の剤、
（５）βセクレターゼ阻害活性を有する化合物がＯＭ９９−２である上記（２）記載の剤、
（６）化合物がγセクレターゼ阻害作用を有する化合物である上記（１）記載の剤、
（７）化合物がβアミロイド蛋白凝集阻害作用を有する化合物である上記（１）記載の剤、
（８）βアミロイド蛋白凝集阻害作用を有する化合物がＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８、ＰＰＩ−５５８またはＳＫＦ−７４６５２である上記（７）記載の剤、
（９）βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを含有してなる、軽度認知障害のアルツハイマー病への進展抑制剤、
（１０）哺乳動物に有効量のβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを投与することを含む軽度認知障害の予防治療方法、
（１１）哺乳動物に有効量のβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを投与することを含む、軽度認知障害のアルツハイマー病への進展抑制方法、
（１２）軽度認知障害予防治療剤の製造のための、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグの使用、
（１３）軽度認知障害のアルツハイマー病への進展抑制剤の製造のための、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグの使用などを提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本明細書における「軽度認知障害」とは、ニューロロジー（Neurology）、４３巻、２４１２−２４１４（１９９３）に記載のクリニカル ジメンシャ レイティング（clinical dementia rating （ＣＤＲ）：記憶力、見当識、判断力などの６カテゴリーについて０（正常）〜３（重症）まで５段階評価し、それらに基づき一定のアルゴリズムに従い最終的スコアーを出す）での臨床状態が０．５レベルの障害を意味する（上記Arch Neurol.、５８巻、３９７−４０５頁（２００１））。
用いるβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物としては、例えば、βセクレターゼ阻害作用を有する化合物、γセクレターゼ阻害作用を有する化合物、β蛋白凝集阻害作用を有する化合物等が挙げられる。
βセクレターゼ阻害作用を有する化合物としては、例えば、上記式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する）、その塩またはプロドラッグが挙げられる。
【０００８】
化合物（Ｉ）において、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば、単環式芳香族基、環集合芳香族基、縮合芳香族基などが用いられる。
該「単環式芳香族基」としては、例えば、ベンゼン環または５または６員芳香族複素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基が用いられる。
該「５または６員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜３個、好ましくは１〜２個)を含む５または６員芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン環などが用いられる。
上記の単環式芳香族基の具体例としては、フェニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−，２−または３−ピロリル、２−または４−イミダゾリル、３−または４−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニルなどが用いられ、なかでもフェニルなどが好ましい。
該「環集合芳香族基」としては、例えば、２個以上（好ましくは２または３個）の芳香環が単結合で直結していて、環を直結している結合の数が環系の数より1個少ない芳香環集合体から任意の水素原子１個を除いた基などが用いられる。該「芳香環」としては、芳香族炭化水素、芳香族複素環などが用いられる。
該「芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数６ないし１４個の単環式または縮合多環式（例えば、２または３環式）芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど)などが用いられる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子1個以上（例えば１〜４個、好ましくは１〜２個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、フタルイミド、２−，３−または４−ピリドン、２−，３または４−キノロンなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。
これらの芳香環が単結合で直結した芳香環集合体としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環および５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環から選ばれる２または３個（好ましくは２個）で形成される芳香環集合体などが用いられる。この芳香環集合体の好ましい例としては、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフランから選ばれる２または３個の芳香環からなる芳香環集合体などが挙げられる。より具体例には、例えば、２−，３−または４−ビフェニリル、３−（１−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ベンゾフラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ベンズオキサゾリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、３−（３−インドリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、３−（２−インドリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、４−（２−ベンゾフラニル）チアゾール−２−イル、４−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル、５−フェニルイソチアゾール−４−イル、５−フェニルオキサゾール−２−イル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−チエニル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−（２−ナフチル）フェニル、４−（２−ベンゾフラニル）フェニル、４，４’−テルフェニルなどが用いられ、特にビフェニリル（２−，３−または４−ビフェニリル）が好ましい。
【０００９】
該「縮合芳香族基」としては、縮合多環式（好ましくは２ないし４環式、好ましくは２または３環式）芳香環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが用いられる。該「縮合多環式芳香環」としては、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。
該「縮合多環式芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数９ないし１４個の縮合多環式（２または３環式）芳香族炭化水素（例、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）などが用いられる。
該「縮合多環式芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）を含む９ないし１４員、好ましくは９または１０員の縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。具体的には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環などが用いられる。
上記した縮合芳香族基の具体例としては、例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなどが挙げられ、なかでも１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００１０】
Ａｒで示される芳香族基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル（例、フェノキシメチルなど）、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール−Ｃ２−６アルケニル（例、メチルフェニルエテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、フェニルベンジルオキシなど）、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシなどが用いられる。該「芳香族基」は、例えば上記置換基を、芳香族基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
これらＡｒで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル」の「Ｃ７−１６アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが用いられる。
【００１１】
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ」の「Ｃ６−１０アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル」および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ」の「置換基」としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが１ないし５個用いられる。
【００１２】
Ａｒで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレン−１−イルなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ７−１９アラルキル、置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルなどが１ないし３個用いられる。
ここで、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」の「Ｃ６−１４アリール」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなどが用いられる。好ましくはフェニルなどである。「置換基を有していてもよいＣ７−１９アラルキル」の「Ｃ７−１９アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなどが用いられ、好ましくはベンジルなどである。「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」の「５ないし１０員芳香族複素環基」としては、例えば、２−，３−または４−ピリジル、１−，２−または３−インドリル、２−または３−チエニルなどが用いられ、好ましくは、２−，３−または４−ピリジルなどである。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどである。これら「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」、「置換基を有していてもよいＣ７−１９アラルキル」、「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」がそれぞれ有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１− ６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが１ないし５個用いられる。
【００１３】
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシル」、「アシルアミノ」および「アシルオキシ」における「アシル」としては、例えば、式：−ＣＯ−Ｒａ，−ＣＯ−ＯＲａ、−ＣＯ−ＮＲａＲａ、−ＣＳ−ＮＨＲａ、−ＳＯ２−Ｒａａまたは−ＳＯ−Ｒａａ
〔式中、Ｒａは（ｉ）水素原子、
（ii）置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい炭化水素基、または
（iii）置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい複素環基を示し、
Ｒａａは（ｉ）置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよいから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい炭化水素基、または
（ii）置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよいから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい複素環基を示し、
Ｒｂは水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいはＲａとＲｂは隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表されるアシルなどが用いられる。
【００１４】
ＲａおよびＲａａの置換基としての「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」としては、上記と同様のものが用いられる。
ＲａおよびＲａａで示される炭化水素基としては、炭化水素化合物から水素原子を1個取り除いた基が用いられ、例えば、鎖状または環状炭化水素基(例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルなど)などが用いられる。このうち、以下のような炭素数１ないし１９個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
ａ）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、
ｂ）Ｃ２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニルなど）、
ｃ）Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニルなど）、
ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、該Ｃ３−６シクロアルキルは、１個のベンゼン環と縮合していてもよい、
ｅ）Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなど）、好ましくはフェニル、
ｆ）Ｃ７−１９アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）、好ましくはベンジル。
【００１５】
ＲａおよびＲａａで示される複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環、好ましくは（ｉ）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが用いられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。
上記「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが用いられる。
上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが用いられる。
【００１６】
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複素環基である。具体的には、例えば、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−または４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、２−イソインドリニルなどの芳香族複素環基、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなどの非芳香族複素環基などである。なかでも、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基等が好ましく、具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなどが用いられる。
【００１７】
Ｒｂで示される「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
ＲａとＲｂが隣接する窒素原子と共に形成する「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員含窒素複素環などが用いられ、例えば、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンなどが挙げられる。
【００１８】
Ａｒで示される「芳香族基」の「置換基」としての「アシル」の好ましい例としては、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイル、置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルなどである。
これらのうち、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」の「５〜６員複素環カルボニル」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイル」の「Ｃ６−１０アリール−カルバモイル」としては、例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル」の「５〜６員複素環カルバモイル」としては、例えば、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニル」の「Ｃ６−１０アリールスルホニル」としては、例えば、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなどが用いられる。
【００１９】
これら「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイル」、「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル」および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニル」の「置換基」としては、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシおよびジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシから選ばれる置換基１ないし５個、好ましくは１ないし３個が用いられる。
【００２０】
上記のＡｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルアミノ」としては、例えば、Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「アシル」で１ないし２個置換されたアミノなどが用いられ、好ましくは、
式：−ＮＲｃ−ＣＯＲｄ、−ＮＲｃ−ＣＯＯＲｄａ、−ＮＲｃ−ＳＯ２ＲＲｄａまたは−ＮＲｃ−ＣＯＮＲｄａＲｄｂ
〔式中、Ｒｃは水素原子またはＣ１−６アルキル、Ｒｄは上記Ｒａと同意義、Ｒｄａは上記Ｒａａと同意義、ＲｄｂはＲｂと同意義を示す〕で表されるアシルアミノなどが用いられる。
ＲｃおよびＲｄｂで示される「Ｃ１−６アルキル」は、Ｒｂで示される「Ｃ１−６アルキル」と同様のものが用いられる。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルアミノ」として、好ましくは、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）などが用いられる。
上記のＡｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルオキシ」としては、例えば、上記した「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「アシル」１個で置換されたオキシなどが用いられ、好ましくは、式：−Ｏ−ＣＯＲｅ、−Ｏ−ＣＯＯＲｅまたは−Ｏ−ＣＯＮＨＲｅ
〔式中、Ｒｅは上記Ｒａと同意義を示す〕で表されるアシルオキシなどが用いられる。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルオキシ」として、好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボキサミド」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ」、および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイルオキシ」の「置換基」およびその「好ましい例」としては、上記した「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「置換基」と同様のものが用いられる。
上記した中でも、Ａｒとしては、置換基を有していてもよい環集合芳香族基（特に、２−，３−または４−ビフェニリルなどのビフェニリルなど）が好ましい。
【００２１】
化合物（Ｉ）において、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１または２個含んでいてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を、Ｙは２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示す。
該Ｃ１−６脂肪族炭化水素基としては、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレンなどが用いられる。
該Ｃ１−６アルキレンとしては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−などの直鎖状Ｃ１−６アルキレンのほか、１ないし３個のＣ１−３アルキルを有していてもよいＣ１−３アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−など）などが用いられる。
該Ｃ２−６アルケニレンとしては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−などの直鎖状Ｃ２−６アルケニレンのほか、１ないし３個のＣ１−３アルキルを有していてもよいＣ２−３アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−など）などが用いられる。
該Ｃ２−６アルキニレンとしては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−などの直鎖状Ｃ２−６アルキニレンのほか、１ないし３個のＣ１−３アルキルを有していてもよいＣ２−３アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−など）が用いられる。
該Ｃ１−６脂肪族炭化水素基としては、特に、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレンなどのＣ１−３脂肪族炭化水素基などが好ましい。
特に、Ｘが−Ｏ−を１個含むＣ１−３アルキレン、ＹがＣ１−３のアルキレンが好ましい。
【００２２】
化合物（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２は、各々、同一または異なって、置換基を置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。
Ｒ１およびＲ２おける「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられ、なかでもメチル、エチル、プロピルなどが好ましい。
Ｒ’またはＲ”で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、置換基を有していてもよい芳香族基などが１ないし５個、好ましくは１ないし３個用いられる。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２３】
化合物（Ｉ）におけるＡ環は、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。すなわち、Ａ環は置換可能な位置で、式 Ａｒ−Ｘ− で表される基の他に置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノなどが用いられる。該「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」および「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」は、上記Ａｒにおいて詳述した「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」および「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」と同様のものがそれぞれ用いられる。 Ａ環の置換基としては、特に、ハロゲン原子（例、塩素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシなど）などが好ましい。これらの置換基は、Ａ環の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。Ａ環は、式Ａｒ−Ｘ−で表わされる基で表わされる基のみで置換されている場合が特に好ましい。
【００２４】
化合物（Ｉ）におけるＢ環はさらに置換基を有していてもよい４ないし８員環を示す。
Ｂ環で示される４ないし８員環としては、Ａ環と縮合している部分以外に二重結合を１個含んでいてもよく、炭素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４ないし８員同素または複素環が挙げられる。具体例としては、式
【化４】
〔式中、- - -は単結合または二重結合、
Ｚは（ｉ）結合手、（ii）Ｃ１−４アルキレンまたは（iii）Ｃ２−４アルケニレンを示す〕で表される環が挙げられる。Ｚは、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン、さらに好ましくは、エチレンである。
該「４ないし８員環」として好ましくは、式
【化５】
〔式中、Ｚは上記と同意義を示す〕で表される環である。好ましくは、Ａ環と縮合している部分以外には二重結合を含まず、炭素原子以外に、１個の酸素原子またはイミノを含んでいてもよい６員同素または複素環である。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい４ないし８員環」の「置換基」としては、例えば、オキソ、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシなどが挙げられる。該置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｂ環は、好ましくは、式
【化６】
で表わされる基以外に置換基を有しない６員同素または複素環である。
【００２５】
Ａ環とＢ環とで形成される縮合環としては、好ましくは、式
【化７】
で表される環である。特にテトラリンが好ましい。
化合物（Ｉ）としては特に、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン（６−[（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ]−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２−ナフタレンエタンアミンとも称する）、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、それらの光学活性体、それらの水和物などが挙げられる。とりわけ、（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン（（Ｒ）−６−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフタレンエタナミンとも称する）塩酸塩１水和物（化合物Ａ）、（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリンが好適である。
【００２６】
化合物（Ｉ）は、特開平１１−８００９８号公報（ＷＯ９８／３８１５６）あるいはＷＯ０１／７４７５６公報に記載の製造法に従って製造できる。あるいはその改良法として、アミド結合とエーテル結合が同一分子内に存在する場合には、メタンスルホン酸とメチオニンの存在下でエーテル結合のみを選択的に切断し、次いで、アルキル化反応に付し、そしてアミド部分を還元することによって製造することもできる。
【００２７】
用いることのできる他のβセクレターゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、式
【化８】
で表されるＯＭ９９−２（Science, 290, 150-153; J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 3522-3523）等が挙げられる。
用いることのできるγセクレターゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、式
【化９】
で表されるＬ−６８５４５８、式
【化１０】
で表されるＬＹ−３７４９７３（Investigation Drugs, db, 2001.1）、式
【化１１】
で表されるＲＦ−９７８等が挙げられる。
用いることのできるβ蛋白凝集阻害作用を有する化合物としては、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、式
【化１２】
で表されるＰＰＩ−３６８、式
【化１３】
で表されるＰＰＩ−５５８（ＷＯ９８／０８８６８）、ＳＫＦ−７４６５２等が挙げられる。
【００２８】
βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物の塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩などが用いられ、また、これらの化合物内に塩基性官能基を有する場合には，塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が用いられる。化合物（Ｉ）の場合、とりわけ塩酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩等の塩が好ましい。
さらに、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物は、無水物、水和物のいずれであってもよい。水和物の場合、１ないし３個のＨ２Ｏ分子を有していてもよい。
なお、本発明で用いるβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物、例えば、化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体を生ずるが、本発明はこの異性体を単独またはそれらの混合物で用いてもよい。
また、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォマー等として存在する場合には、所望により、公知の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。さらに、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。本発明では、これらの分離された各異性体を用いても、また混合物で用いてもよいが、とりわけ光学活性体を用いる方が好適な場合が多い。
βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物は、そのプロドラッグであってもよい。該プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物に変換する化合物、すなわち、▲１▼酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こしてこれらの化合物に変化する化合物、▲２▼胃酸等により加水分解などを起こしてこれらの化合物に変化する化合物をいう。βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物のプロドラッグとしては、これらの化合物の水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物またはその塩（例えば、これらの化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物またはその塩など）、これらの化合物のカルボキシル基が、エステル化、アミド化された化合物（例えば、これらの化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシオキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物またはその塩など）などが用いられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
また、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件でこれらの化合物に変化するものであってもよい。
βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物は同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【００２９】
上記したβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物（塩を含む）あるいはプロドラッグ（以下、単にβアミロイド蛋白阻害化合物と称する）は、そのβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用により、軽度認知障害の治療に有用である。
βアミロイド蛋白阻害化合物は、軽度認知障害の治療において、例えばアルツハイマー病治療薬（例えばドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ＴＡＫ−１４７等のコリンエステラーゼ阻害剤やイデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬）、抗パーキンソン薬（例えばＬ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミド等）、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬（例えばリルゾール、メカセルミン、ガバペンチン等）、神経栄養因子、抗うつ薬（例えばフルオキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レボキセチン、塩酸イミプラミン、デュロキセチン等）、精神分裂病治療薬（例えばオランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドン等）、抗不安薬（例えばアルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパム、ロラゼパム等）、睡眠薬（例えばブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム等）、抗高脂血症薬（例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン等）、血圧降下薬（例えばカプトプリル、デラプリル、エナラプリル、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロロール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン等）、抗血小板薬（例えばチクロピジン、ヘパリン、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等）、抗酸化薬（例えばリノレン酸、アスコルビン酸、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、トコフェロール等）、ビタミン類（例えばトコフェロール、アスコルビン酸等）、性ホルモン（例えばエストロゲン、エストロン、エストラジオール等）、抗炎症薬（例えばプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、非ステロイド性抗炎症薬（例えばインドメタシン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム等）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ等）、脳循環代謝改善薬（例えばニセルゴリン、イブジラスト、イフェンプロジル等）、抗痙攣薬（例えばカルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジン、ガバペンチン等）およびこれらの薬理学的に許容される塩等と組合わせて用いることもできる。
なお、本発明で用いるβアミロイド蛋白阻害化合物、とりわけ、化合物（Ｉ）は、上記した医薬と併用することにより軽度認知障害のみならず、神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）または精神疾患（例、うつ病、恐慌性障害、精神分裂症等）等の予防・治療にも有効に使用できる。
【００３０】
βアミロイド蛋白阻害化合物、特に化合物（Ｉ）、その塩またはそのプロドラッグは毒性も低く、脳内移行性が優れている。
従って、これらの化合物は、安全に、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒトなど）の軽度認知障害の治療剤として有用である。
本発明の軽度認知障害治療剤は、自体公知の手段に従って上記のβアミロイド蛋白阻害化合物を製剤化することにより製造でき、βアミロイド蛋白阻害化合物化合物そのまま、あるいは薬理学的に許容される担体を製剤化工程において適宜、適量混合することにより医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
本発明の軽度認知障害治療剤中のβアミロイド蛋白阻害化合物の含有量は、各化合物の効能等の応じて適宜選択することができるが、例えば、化合物（Ｉ）の含有量は、剤全体の通常約０．１〜１００重量％である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、アルツハイマー病治療薬として、成人(約６０kg)に対し、経口剤として、1回当たり、有効成分（化合物（Ｉ）として約０．０１〜５００mg、好ましくは約０．１〜１００mg、さらに好ましくは１〜１００mgであり、１日１〜数回に分けて投与することができる。
【００３１】
本発明の軽度認知障害治療剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが用いられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが用いられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが用いられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが用いられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが用いられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが用いられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが用いられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが用いられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどが用いられる。
また、製剤には光等への安定化のため、常法に従い、遮光コーティングを施してもよい。遮光コーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース等を用いることができる。これらの基剤に、酸化チタン、三二酸化鉄等を添加してもよい。さらに、フィルムの可塑剤としてポリエチレングリコール等を加えてもよい。化合物（Ｉ）の製剤の場合、可塑剤としてはコポリピドンが好適に使用できる。
【００３２】
【実施例】
以下、化合物（Ｉ）に関する参考例、実施例および試験例により、本発明をより具体的に説明するが、他の化合物についても同様に実施できる。
参考例１
（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン塩酸塩１水和物（化合物Ａ）の合成
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド（特開平１１−３１０５６１号に記載の方法に従って入手）６９５ｇをトルエン３４７５ｍＬに懸濁し、窒素気流下、内温２０℃以下でジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（７０％トルエン溶液）５６２ｇを滴下した。室温で１．５時間攪拌後、２０℃以下で４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６９５ｍＬを滴下し室温で３０分間攪拌後、分液した。さらに有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６９５ｍＬで２回、水１３９０ｍＬで２回で洗浄した。有機層にトルエン３４８ｍＬを加えて６０℃に加熱し、濃塩酸１７５ｍＬ（含量：３６％）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、析出結晶をろ取し、トルエン６９５ｍＬ、５０％メタノール水溶液１３９０ｍＬで洗浄した。４０℃で減圧乾燥すると表題化合物が淡黄色結晶として７２３ｇ（収率：９４．４％）得られた。
1H-NMR （300MHz, DMSO-d6) δ : 1.32-1.40( 1H, m), 1.62-1.74(3H, m), 1.82-1.90(1H, m), 2.28-2.38(1H, m), 2.74(6H, s), 2.76-2.82(3H, br), 3.08-3.16(2H, m), 5.09(2H, s), 6.72-6.80(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.0Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.44-7.54(4H, m), 7.64-7.72(4H, m), 10.4(1H, br).
【００３３】
参考例２
（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン塩酸塩１水和物の精製
参考例１で得られた（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン塩酸塩１水和物４７９．８ｇをテトラヒドロフラン３１８６ｍＬ、水８６４ｍＬの混合物に、６０℃で溶解した。活性炭２４ｇを加え６０℃で３０分間攪拌した。活性炭をろ去し、テトラヒドロフラン３３６ｍＬ、水２１６ｍＬの混合物で洗浄した。ろ液を６０℃に加熱し、攪拌しながらテトラヒドロフラン２６８８ｍＬを滴下した。室温まで戻し、さらに５〜１０℃で２時間攪拌後、析出した結晶を遠心ろ取した。テトラヒドロフラン２１６ｍＬ、水７４４ｍＬの混合物で洗浄して、純粋な標題化合物を得た（３９０．５ｇ、８５％）。
【００３４】
実施例１
表１に示す処方に従って本発明の軽度認知障害治療剤を製造した。
流動層造粒乾燥機中で化合物Ａ２．３ｇ、乳糖２２２．２ｇ、およびトウモロコシデンプン５０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース９ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を２２６．８ｇとり、これにクロスカルメロースナトリウム１２ｇとステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．５ｍｍφの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、表１に示す１錠当たり化合物Ａを１．１５ｍｇ含有するフィルム錠、約１５００錠を得た。同様にして、５ｍｇ錠および５０ｍｇ錠を製造した。
【表１】
【００３５】
試験例１
老齢ラットの学習障害に対する改善作用
１）方法
Fisher３４４ラット（２７ヶ月齢、雄）に予め、プラットフォームを水上においた水迷路課題（直径９０ｃｍプール）を４試行行い、著しい遊泳能力の障害を示すラットを除外した後、群分けした。その後、化合物Ａ（０．３または１．０ｍｇ／ｋｇ、経口）を１日１回、１４日間投与した。１０日目にプラットフォームを水上においた水迷路課題を４試行行い、遊泳能力に問題ないことを再度確認した。翌日から１日４試行の水迷路試験を３日間行った。この試験では１２０ｃｍ直径のプールを用いて水面下に沈めたプラットフォームに辿り着くまでの時間を計測した。２試行を１ブロックとして表した。行動薬理試験期間中は、試験終了後、薬物を投与した。
２）成績
結果を図１に示す。小プールを用いて試験では、視力や運動能力には問題がないことが確認された。大プールを用いた水迷路学習試験において、若齢ラットと老齢（対照群）ラット間に顕著な差が認められた（＃＃Ｐ＜０．０１）。老齢ラットが水面下のプラットフォームに辿り着く時間は常に若齢ラットより劣っていた。化合物Ａ投与群ではプラットフォーム到達までの時間において有意な改善が認められた。訓練最終ブロックで、群間を比較すると、有意な逃避潜時の短縮が認められ、化合物Ａは老齢ラットの学習障害を改善することが明らかとなった。
【００３６】
試験例２
スウェーデン型ＡＰＰ変異トランスジェニック下ニックマウスの脳内不溶性Ａβ４０／４２の増加およびアミロイド斑形成に及ぼす作用
１）方法
スウェーデン型アミロイド前駆蛋白（ＡＰＰ）変異トランスジェニックマウス（７〜８ヶ月齢）に化合物Ａ（約７ｍｇ／ｋｇ／日投与に匹敵）含有固型飼料（５６ｐｐｍ）または対照飼料を６ヶ月間与えた。投与６ヵ月後、大脳半球を脳組織学的検討に残る半球をＡβ４０／４２量の測定に使用した。Ａβ測定には大脳皮質を用いた。蓄積型の不溶性Ａβ４０／４２蛋白抽出は、はじめに２５倍量のトリスバッファー（プロテアーゼ阻害剤含有）でホモゲナイズし、遠心上清を取り除いた。その後、不溶沈殿物に７０％ギ酸を１９倍量添加し、ホモゲナイズし可溶化した。この遠心上清中に含まれるＡβ４０／４２量を１Ｍトリス溶液で２０倍希釈し、中和後、定量に供した。酵素免疫測定法により蓄積型Ａβ４０／４２を定量した。
病理組織学的検索には、各マウスについて背側海馬を含む２枚の切片を作成し、Ａβ４０／４２をＢＡＮ５０により免疫染色し、アミロイド斑の数およびアミロイド斑の面積を測定した。Vehicle（対照）群は１３例、化合物Ａ投薬群は１６例を使用した。また、投薬開始齢の８ヶ月齢マウスは９例使用した。
２）成績
Vehicleまたは化合物を６ヵ月間投与したときの不溶性Ａβ４０および４２量を図２に示す。対照群では、スウェーデン型ＡＰＰ変異トランスジェニックマウスの１３−１４ヵ月齢でのＡβ４０量は８ヵ月齢に比較し約３５倍増加した。Ａβ４２量は約２５倍増加した。これら対照群に対し、化合物Ａ投薬群ではＡβ４０およびＡβ４２量を有意に約３０％低下させた。投薬期間中、マウスの体重の低下などは見られず動物の一般症状には影響がなかった。
一方、アミロイド斑の数および面積を図３に示す。化合物Ａの投与はアミロイド斑の数および面積を著明に低下させ、それぞれ対照群の４０および３５％まで減少させた。軽度記憶障害ではすでにアミロイド斑の形成が進んでおり、ある閾値を越えるとアルツハイマー病へ移行すると推定されているが、化合物Ａはβセクレターゼを阻害しアミロイドの産生、分泌、凝集および／または蓄積を阻害することが明らかとなった。これらのことから、化合物Ａは軽度記憶障害からアルツハイマー病への移行を抑制することが示唆された。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、有効な軽度記憶障害治療剤が提供でき、アルツハイマー病への移行が抑制できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 試験例１における老齢ラットの学習障害に対する改善作用を示すグラフである。
【図２】 試験例２におけるスウェーデン型APP変異トランスジェニックマウスの不溶性Aβ４０（図２Ａ）および４２(図２Ｂ）蓄積に及ぼす化合物Aの抑制作用を示すグラフである。＃＃P＜０．０１(８ヶ月齢と比較、Student's t-test)、*P＜０．０５ (１３−１４カ月齢の対照群と比較、Student's t-test)
【図３】 試験例２における スウェーデン型APP変異トランスジェニックマウスのアミロイド斑の面積（図３Ａ）およびアミロイド斑の数（図３Ｂ）に及ぼす化合物Aの抑制作用を示すグラフである。*Ｐ＜０．０１ (対照群と比較、Student's t-test)
【発明の属する技術分野】
本発明は、軽度認知障害治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
軽度認知障害（ＭＣＩ：Mild Cognitive Impairment）は、軽症記憶障害ともいわれる。ＭＣＩをもつ患者は、正常でもなく、痴呆でもないと認識され、これらの患者の認知状態はその中間である。一般に、当該患者は、軽度の記憶障害、軽度の認識障害、および日常生活機能におけるごく小さな機能不全を有する。最近の報告によればＭＣＩをもつ患者は着実に痴呆状態が悪化していき、神経の病理状態もほとんどの場合がアルツハイマー病（ＡＤ）と類似しているので、軽度認知障害はアルツハイマー病の初期段階ないしはアルツハイマー病への過渡的状態とみなせるとされている（非特許文献１参照）。
アルツハイマー病は、神経細胞変性・脱落と共に、老人斑の形成および神経原線維変化を特徴とする神経変性疾患である。アルツハイマー病に最も特徴的な老人斑は、βアミロイド蛋白（以下、Ａβと略記することもある）を主成分として（非特許文献２参照）、生体成分が脳内に沈着したものである。アミノ酸４０または４２個からなるＡβ（以下、それぞれＡβ４０およびＡβ４２と略記する。）は、神経細胞に対して毒性を示すことが知られている（例、非特許文献３〜６等参照）。
したがって、Ａβの産生・分泌を阻害する薬剤は、アルツハイマー病の予防・治療に有効である。近年、Ａβの酵素免疫測定法（ＥＩＡ）の開発により、培養神経細胞からのＡβ分泌を抑制する化合物のスクリーニングのみならず、種々の生体組織、血液、脳脊髄液中のＡβ量の定量も可能となった（例、特許文献４、７、８等参照）。
このＡβの産生は、その前駆体蛋白であるＡＰＰ（Amyloid Precursor Protein）より、βセクレターゼとγセクレターゼにより切り出される。最近、いくつかの研究所より、βセクレターゼのｃＤＮＡの単離が報告され、実体が明らかとなった（例、特許文献９〜１１等参照）。家族性アルツハイマー病患者の中にはＡＰＰ遺伝子に変異が認められる場合もあり、この変異遺伝子を導入した細胞では、Ａβの産生・分泌量の増加が指摘されている（例、非特許文献７、１２、１３等参照）。したがって、特に家族性アルツハイマー病などの遺伝的にＡβに起因する疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症など）に罹患する可能性が高い患者、外傷などにより脳内でＡβ蛋白の増加を起こす患者等、脳内でＡβ蛋白の増加している患者に対して、βセクレターゼを阻害する薬剤はＡβの産生・分泌を阻害し、該疾患の予防・治療薬として有用であると考えられる。
また、βセクレターゼが阻害されると、ＡＰＰよりＡβができる代謝経路が阻害・抑制される一方、αセクレターゼにより産生される分泌型ＡＰＰ（ｓＡＰＰαと略記する）の分泌が促進される。ｓＡＰＰαは、神経栄養因子様作用を有することが報告されている（例、非特許文献３、１４等参照）。かかる神経栄養因子様作用としては、（１）神経細胞の生存・維持作用、（２）シナプスの形成促進作用、（３）神経細胞死保護作用、（４）海馬での長期増強作用などが認められている。このため、βセクレターゼを阻害する薬剤は、ｓＡＰＰαの分泌を促進することにより、（１）神経変性疾患、（２）脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（３）記憶障害または（４）精神疾患などの予防・治療にも有用であると考えられる。
しかしながら、これまで軽度認知障害を疾患と認めて積極的に治療し、アルツハイマー病への進展を抑制することは実証されていない。
一方、特許文献１には、式
【化２】
特許文献２には、β−アミロイド・ペプチド（βＡＰ）生産阻害剤の同定方法が記載されている。
特許文献３には、βＡＰ産生インヒビターの同定法が記載されている。
特許文献４には、液性サンプル中の可溶性アミロイドβペプチドを検出する方法が記載されている。
特許文献５には、β−アミロイドペプチド開裂位置においてβ−アミロイド前駆タンパク質を特異的に開裂する、単離・精製された酵素を含む組成物が記載されている。
特許文献６には、アミロイドβプロテインまたは可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に対する抗体を使用することを特徴とする可溶性ＡＰＰの定量法が記載されている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平１１−８００９８号公報
【特許文献２】
特表平８−５０２５８７号公報（国際公開第９４／１０５６９号パンフレット
【特許文献３】
特開平７−１６５６０６号公報
【特許文献４】
特表平１０−５０９７９７号公報（国際公開第９６／１５４５２号パンフレット
【特許文献５】
特表平１１−５０７５３８号公報（国際公開第９６／４０８８５号パンフレット
【特許文献６】
特開平９−１７８７４３号公報
【非特許文献１】
アーカイブス オブ ニューロロジー（Arch Neurol.）、５８巻、３９７−４０５頁（２００１））
【非特許文献２】
バイオケミカル バイオフィジカル リサーチ コミュニケーション（Biochem. Biophys. Res. Commun.）、１２２巻、１１３１頁（１９８４））
【非特許文献３】
トレンド イン ニューロサイエンス（TINS）、１６巻、４０９頁、（１９９３）
【非特許文献４】
サイエンス（Science）、２７４巻、９９頁（１９９６）
【非特許文献５】
ネイチャー（Nature）、３９５巻、７５５頁（１９９８）
【非特許文献６】
ニューロバイオロジー オブ エイジング（Neurobiol Aging）、２０巻、２０１頁（１９９９）
【非特許文献７】
サイエンス（Science）、２６４巻、１３３６頁（１９９４）
【非特許文献８】
バイオケミストリー（Biochemistry）、３４巻、１０２７２頁（１９９５）
【非特許文献９】
サイエンス（Science）、２８６巻、７３５ページ（１９９９）
【非特許文献１０】
ネイチャー（Nature）、４０２巻、５３３頁（１９９９）
【非特許文献１１】
ネイチャー（Nature）、４０２巻、５３７頁（１９９９）等）
【非特許文献１２】
ネイチャー（Nature）、３６０巻、６７２頁（１９９２）
【非特許文献１３】
サイエンス（Science）、２５９巻、５１４頁（１９９３）
【非特許文献１４】
ニューロン（Neuron）、 １０巻、２４３−２５４頁、（１９９３）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、軽度認知障害治療剤を提供し、アルツハイマー病への進展を抑制することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決する手段】
本発明者らは、軽度認知障害の治療について鋭意研究を重ねる間に、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物が軽度認知障害の治療、アルツハイマー病への進展抑制に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを含有してなる軽度認知障害予防治療剤、
（２）化合物がβセクレターゼ阻害作用を有する化合物である上記（１）記載の剤、
（３）化合物が式
【化３】
（４）化合物が、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物から選ばれる上記（３）記載の剤、
（５）βセクレターゼ阻害活性を有する化合物がＯＭ９９−２である上記（２）記載の剤、
（６）化合物がγセクレターゼ阻害作用を有する化合物である上記（１）記載の剤、
（７）化合物がβアミロイド蛋白凝集阻害作用を有する化合物である上記（１）記載の剤、
（８）βアミロイド蛋白凝集阻害作用を有する化合物がＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８、ＰＰＩ−５５８またはＳＫＦ−７４６５２である上記（７）記載の剤、
（９）βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを含有してなる、軽度認知障害のアルツハイマー病への進展抑制剤、
（１０）哺乳動物に有効量のβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを投与することを含む軽度認知障害の予防治療方法、
（１１）哺乳動物に有効量のβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを投与することを含む、軽度認知障害のアルツハイマー病への進展抑制方法、
（１２）軽度認知障害予防治療剤の製造のための、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグの使用、
（１３）軽度認知障害のアルツハイマー病への進展抑制剤の製造のための、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグの使用などを提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本明細書における「軽度認知障害」とは、ニューロロジー（Neurology）、４３巻、２４１２−２４１４（１９９３）に記載のクリニカル ジメンシャ レイティング（clinical dementia rating （ＣＤＲ）：記憶力、見当識、判断力などの６カテゴリーについて０（正常）〜３（重症）まで５段階評価し、それらに基づき一定のアルゴリズムに従い最終的スコアーを出す）での臨床状態が０．５レベルの障害を意味する（上記Arch Neurol.、５８巻、３９７−４０５頁（２００１））。
用いるβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物としては、例えば、βセクレターゼ阻害作用を有する化合物、γセクレターゼ阻害作用を有する化合物、β蛋白凝集阻害作用を有する化合物等が挙げられる。
βセクレターゼ阻害作用を有する化合物としては、例えば、上記式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する）、その塩またはプロドラッグが挙げられる。
【０００８】
化合物（Ｉ）において、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば、単環式芳香族基、環集合芳香族基、縮合芳香族基などが用いられる。
該「単環式芳香族基」としては、例えば、ベンゼン環または５または６員芳香族複素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基が用いられる。
該「５または６員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜３個、好ましくは１〜２個)を含む５または６員芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン環などが用いられる。
上記の単環式芳香族基の具体例としては、フェニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−，２−または３−ピロリル、２−または４−イミダゾリル、３−または４−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニルなどが用いられ、なかでもフェニルなどが好ましい。
該「環集合芳香族基」としては、例えば、２個以上（好ましくは２または３個）の芳香環が単結合で直結していて、環を直結している結合の数が環系の数より1個少ない芳香環集合体から任意の水素原子１個を除いた基などが用いられる。該「芳香環」としては、芳香族炭化水素、芳香族複素環などが用いられる。
該「芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数６ないし１４個の単環式または縮合多環式（例えば、２または３環式）芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど)などが用いられる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子1個以上（例えば１〜４個、好ましくは１〜２個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、フタルイミド、２−，３−または４−ピリドン、２−，３または４−キノロンなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。
これらの芳香環が単結合で直結した芳香環集合体としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環および５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環から選ばれる２または３個（好ましくは２個）で形成される芳香環集合体などが用いられる。この芳香環集合体の好ましい例としては、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフランから選ばれる２または３個の芳香環からなる芳香環集合体などが挙げられる。より具体例には、例えば、２−，３−または４−ビフェニリル、３−（１−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ベンゾフラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ベンズオキサゾリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、３−（３−インドリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、３−（２−インドリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、４−（２−ベンゾフラニル）チアゾール−２−イル、４−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル、５−フェニルイソチアゾール−４−イル、５−フェニルオキサゾール−２−イル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−チエニル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−（２−ナフチル）フェニル、４−（２−ベンゾフラニル）フェニル、４，４’−テルフェニルなどが用いられ、特にビフェニリル（２−，３−または４−ビフェニリル）が好ましい。
【０００９】
該「縮合芳香族基」としては、縮合多環式（好ましくは２ないし４環式、好ましくは２または３環式）芳香環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが用いられる。該「縮合多環式芳香環」としては、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。
該「縮合多環式芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数９ないし１４個の縮合多環式（２または３環式）芳香族炭化水素（例、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）などが用いられる。
該「縮合多環式芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）を含む９ないし１４員、好ましくは９または１０員の縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。具体的には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環などが用いられる。
上記した縮合芳香族基の具体例としては、例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなどが挙げられ、なかでも１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００１０】
Ａｒで示される芳香族基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル（例、フェノキシメチルなど）、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール−Ｃ２−６アルケニル（例、メチルフェニルエテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、フェニルベンジルオキシなど）、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシなどが用いられる。該「芳香族基」は、例えば上記置換基を、芳香族基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
これらＡｒで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル」の「Ｃ７−１６アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが用いられる。
【００１１】
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ」の「Ｃ６−１０アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル」および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ」の「置換基」としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが１ないし５個用いられる。
【００１２】
Ａｒで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレン−１−イルなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ７−１９アラルキル、置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルなどが１ないし３個用いられる。
ここで、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」の「Ｃ６−１４アリール」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなどが用いられる。好ましくはフェニルなどである。「置換基を有していてもよいＣ７−１９アラルキル」の「Ｃ７−１９アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなどが用いられ、好ましくはベンジルなどである。「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」の「５ないし１０員芳香族複素環基」としては、例えば、２−，３−または４−ピリジル、１−，２−または３−インドリル、２−または３−チエニルなどが用いられ、好ましくは、２−，３−または４−ピリジルなどである。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどである。これら「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」、「置換基を有していてもよいＣ７−１９アラルキル」、「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」がそれぞれ有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１− ６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが１ないし５個用いられる。
【００１３】
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシル」、「アシルアミノ」および「アシルオキシ」における「アシル」としては、例えば、式：−ＣＯ−Ｒａ，−ＣＯ−ＯＲａ、−ＣＯ−ＮＲａＲａ、−ＣＳ−ＮＨＲａ、−ＳＯ２−Ｒａａまたは−ＳＯ−Ｒａａ
〔式中、Ｒａは（ｉ）水素原子、
（ii）置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい炭化水素基、または
（iii）置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい複素環基を示し、
Ｒａａは（ｉ）置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよいから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい炭化水素基、または
（ii）置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよいから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい複素環基を示し、
Ｒｂは水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいはＲａとＲｂは隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表されるアシルなどが用いられる。
【００１４】
ＲａおよびＲａａの置換基としての「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」としては、上記と同様のものが用いられる。
ＲａおよびＲａａで示される炭化水素基としては、炭化水素化合物から水素原子を1個取り除いた基が用いられ、例えば、鎖状または環状炭化水素基(例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルなど)などが用いられる。このうち、以下のような炭素数１ないし１９個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
ａ）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、
ｂ）Ｃ２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニルなど）、
ｃ）Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニルなど）、
ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、該Ｃ３−６シクロアルキルは、１個のベンゼン環と縮合していてもよい、
ｅ）Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなど）、好ましくはフェニル、
ｆ）Ｃ７−１９アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）、好ましくはベンジル。
【００１５】
ＲａおよびＲａａで示される複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環、好ましくは（ｉ）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが用いられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。
上記「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが用いられる。
上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが用いられる。
【００１６】
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複素環基である。具体的には、例えば、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−または４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、２−イソインドリニルなどの芳香族複素環基、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなどの非芳香族複素環基などである。なかでも、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基等が好ましく、具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなどが用いられる。
【００１７】
Ｒｂで示される「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
ＲａとＲｂが隣接する窒素原子と共に形成する「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員含窒素複素環などが用いられ、例えば、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンなどが挙げられる。
【００１８】
Ａｒで示される「芳香族基」の「置換基」としての「アシル」の好ましい例としては、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイル、置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルなどである。
これらのうち、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」の「５〜６員複素環カルボニル」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイル」の「Ｃ６−１０アリール−カルバモイル」としては、例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル」の「５〜６員複素環カルバモイル」としては、例えば、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニル」の「Ｃ６−１０アリールスルホニル」としては、例えば、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなどが用いられる。
【００１９】
これら「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイル」、「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル」および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニル」の「置換基」としては、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシおよびジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシから選ばれる置換基１ないし５個、好ましくは１ないし３個が用いられる。
【００２０】
上記のＡｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルアミノ」としては、例えば、Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「アシル」で１ないし２個置換されたアミノなどが用いられ、好ましくは、
式：−ＮＲｃ−ＣＯＲｄ、−ＮＲｃ−ＣＯＯＲｄａ、−ＮＲｃ−ＳＯ２ＲＲｄａまたは−ＮＲｃ−ＣＯＮＲｄａＲｄｂ
〔式中、Ｒｃは水素原子またはＣ１−６アルキル、Ｒｄは上記Ｒａと同意義、Ｒｄａは上記Ｒａａと同意義、ＲｄｂはＲｂと同意義を示す〕で表されるアシルアミノなどが用いられる。
ＲｃおよびＲｄｂで示される「Ｃ１−６アルキル」は、Ｒｂで示される「Ｃ１−６アルキル」と同様のものが用いられる。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルアミノ」として、好ましくは、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）などが用いられる。
上記のＡｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルオキシ」としては、例えば、上記した「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「アシル」１個で置換されたオキシなどが用いられ、好ましくは、式：−Ｏ−ＣＯＲｅ、−Ｏ−ＣＯＯＲｅまたは−Ｏ−ＣＯＮＨＲｅ
〔式中、Ｒｅは上記Ｒａと同意義を示す〕で表されるアシルオキシなどが用いられる。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルオキシ」として、好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボキサミド」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ」、および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイルオキシ」の「置換基」およびその「好ましい例」としては、上記した「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「置換基」と同様のものが用いられる。
上記した中でも、Ａｒとしては、置換基を有していてもよい環集合芳香族基（特に、２−，３−または４−ビフェニリルなどのビフェニリルなど）が好ましい。
【００２１】
化合物（Ｉ）において、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１または２個含んでいてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を、Ｙは２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示す。
該Ｃ１−６脂肪族炭化水素基としては、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレンなどが用いられる。
該Ｃ１−６アルキレンとしては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−などの直鎖状Ｃ１−６アルキレンのほか、１ないし３個のＣ１−３アルキルを有していてもよいＣ１−３アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−など）などが用いられる。
該Ｃ２−６アルケニレンとしては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−などの直鎖状Ｃ２−６アルケニレンのほか、１ないし３個のＣ１−３アルキルを有していてもよいＣ２−３アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−など）などが用いられる。
該Ｃ２−６アルキニレンとしては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−などの直鎖状Ｃ２−６アルキニレンのほか、１ないし３個のＣ１−３アルキルを有していてもよいＣ２−３アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−など）が用いられる。
該Ｃ１−６脂肪族炭化水素基としては、特に、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレンなどのＣ１−３脂肪族炭化水素基などが好ましい。
特に、Ｘが−Ｏ−を１個含むＣ１−３アルキレン、ＹがＣ１−３のアルキレンが好ましい。
【００２２】
化合物（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２は、各々、同一または異なって、置換基を置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。
Ｒ１およびＲ２おける「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられ、なかでもメチル、エチル、プロピルなどが好ましい。
Ｒ’またはＲ”で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、置換基を有していてもよい芳香族基などが１ないし５個、好ましくは１ないし３個用いられる。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２３】
化合物（Ｉ）におけるＡ環は、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。すなわち、Ａ環は置換可能な位置で、式 Ａｒ−Ｘ− で表される基の他に置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノなどが用いられる。該「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」および「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」は、上記Ａｒにおいて詳述した「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」および「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」と同様のものがそれぞれ用いられる。 Ａ環の置換基としては、特に、ハロゲン原子（例、塩素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシなど）などが好ましい。これらの置換基は、Ａ環の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。Ａ環は、式Ａｒ−Ｘ−で表わされる基で表わされる基のみで置換されている場合が特に好ましい。
【００２４】
化合物（Ｉ）におけるＢ環はさらに置換基を有していてもよい４ないし８員環を示す。
Ｂ環で示される４ないし８員環としては、Ａ環と縮合している部分以外に二重結合を１個含んでいてもよく、炭素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４ないし８員同素または複素環が挙げられる。具体例としては、式
【化４】
Ｚは（ｉ）結合手、（ii）Ｃ１−４アルキレンまたは（iii）Ｃ２−４アルケニレンを示す〕で表される環が挙げられる。Ｚは、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン、さらに好ましくは、エチレンである。
該「４ないし８員環」として好ましくは、式
【化５】
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい４ないし８員環」の「置換基」としては、例えば、オキソ、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシなどが挙げられる。該置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｂ環は、好ましくは、式
【化６】
【００２５】
Ａ環とＢ環とで形成される縮合環としては、好ましくは、式
【化７】
化合物（Ｉ）としては特に、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン（６−[（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ]−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２−ナフタレンエタンアミンとも称する）、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、それらの光学活性体、それらの水和物などが挙げられる。とりわけ、（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン（（Ｒ）−６−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフタレンエタナミンとも称する）塩酸塩１水和物（化合物Ａ）、（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリンが好適である。
【００２６】
化合物（Ｉ）は、特開平１１−８００９８号公報（ＷＯ９８／３８１５６）あるいはＷＯ０１／７４７５６公報に記載の製造法に従って製造できる。あるいはその改良法として、アミド結合とエーテル結合が同一分子内に存在する場合には、メタンスルホン酸とメチオニンの存在下でエーテル結合のみを選択的に切断し、次いで、アルキル化反応に付し、そしてアミド部分を還元することによって製造することもできる。
【００２７】
用いることのできる他のβセクレターゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、式
【化８】
用いることのできるγセクレターゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、式
【化９】
【化１０】
【化１１】
用いることのできるβ蛋白凝集阻害作用を有する化合物としては、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、式
【化１２】
【化１３】
【００２８】
βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物の塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩などが用いられ、また、これらの化合物内に塩基性官能基を有する場合には，塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が用いられる。化合物（Ｉ）の場合、とりわけ塩酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩等の塩が好ましい。
さらに、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物は、無水物、水和物のいずれであってもよい。水和物の場合、１ないし３個のＨ２Ｏ分子を有していてもよい。
なお、本発明で用いるβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物、例えば、化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体を生ずるが、本発明はこの異性体を単独またはそれらの混合物で用いてもよい。
また、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォマー等として存在する場合には、所望により、公知の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。さらに、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。本発明では、これらの分離された各異性体を用いても、また混合物で用いてもよいが、とりわけ光学活性体を用いる方が好適な場合が多い。
βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物は、そのプロドラッグであってもよい。該プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物に変換する化合物、すなわち、▲１▼酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こしてこれらの化合物に変化する化合物、▲２▼胃酸等により加水分解などを起こしてこれらの化合物に変化する化合物をいう。βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物のプロドラッグとしては、これらの化合物の水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物またはその塩（例えば、これらの化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物またはその塩など）、これらの化合物のカルボキシル基が、エステル化、アミド化された化合物（例えば、これらの化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシオキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物またはその塩など）などが用いられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
また、βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件でこれらの化合物に変化するものであってもよい。
βアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物は同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【００２９】
上記したβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用を有する化合物（塩を含む）あるいはプロドラッグ（以下、単にβアミロイド蛋白阻害化合物と称する）は、そのβアミロイド蛋白産生、分泌、凝集および／または蓄積阻害作用により、軽度認知障害の治療に有用である。
βアミロイド蛋白阻害化合物は、軽度認知障害の治療において、例えばアルツハイマー病治療薬（例えばドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ＴＡＫ−１４７等のコリンエステラーゼ阻害剤やイデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬）、抗パーキンソン薬（例えばＬ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミド等）、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬（例えばリルゾール、メカセルミン、ガバペンチン等）、神経栄養因子、抗うつ薬（例えばフルオキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レボキセチン、塩酸イミプラミン、デュロキセチン等）、精神分裂病治療薬（例えばオランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドン等）、抗不安薬（例えばアルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパム、ロラゼパム等）、睡眠薬（例えばブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム等）、抗高脂血症薬（例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン等）、血圧降下薬（例えばカプトプリル、デラプリル、エナラプリル、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロロール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン等）、抗血小板薬（例えばチクロピジン、ヘパリン、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等）、抗酸化薬（例えばリノレン酸、アスコルビン酸、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、トコフェロール等）、ビタミン類（例えばトコフェロール、アスコルビン酸等）、性ホルモン（例えばエストロゲン、エストロン、エストラジオール等）、抗炎症薬（例えばプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、非ステロイド性抗炎症薬（例えばインドメタシン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム等）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ等）、脳循環代謝改善薬（例えばニセルゴリン、イブジラスト、イフェンプロジル等）、抗痙攣薬（例えばカルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジン、ガバペンチン等）およびこれらの薬理学的に許容される塩等と組合わせて用いることもできる。
なお、本発明で用いるβアミロイド蛋白阻害化合物、とりわけ、化合物（Ｉ）は、上記した医薬と併用することにより軽度認知障害のみならず、神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）または精神疾患（例、うつ病、恐慌性障害、精神分裂症等）等の予防・治療にも有効に使用できる。
【００３０】
βアミロイド蛋白阻害化合物、特に化合物（Ｉ）、その塩またはそのプロドラッグは毒性も低く、脳内移行性が優れている。
従って、これらの化合物は、安全に、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒトなど）の軽度認知障害の治療剤として有用である。
本発明の軽度認知障害治療剤は、自体公知の手段に従って上記のβアミロイド蛋白阻害化合物を製剤化することにより製造でき、βアミロイド蛋白阻害化合物化合物そのまま、あるいは薬理学的に許容される担体を製剤化工程において適宜、適量混合することにより医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
本発明の軽度認知障害治療剤中のβアミロイド蛋白阻害化合物の含有量は、各化合物の効能等の応じて適宜選択することができるが、例えば、化合物（Ｉ）の含有量は、剤全体の通常約０．１〜１００重量％である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、アルツハイマー病治療薬として、成人(約６０kg)に対し、経口剤として、1回当たり、有効成分（化合物（Ｉ）として約０．０１〜５００mg、好ましくは約０．１〜１００mg、さらに好ましくは１〜１００mgであり、１日１〜数回に分けて投与することができる。
【００３１】
本発明の軽度認知障害治療剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが用いられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが用いられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが用いられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが用いられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが用いられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが用いられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが用いられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが用いられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどが用いられる。
また、製剤には光等への安定化のため、常法に従い、遮光コーティングを施してもよい。遮光コーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース等を用いることができる。これらの基剤に、酸化チタン、三二酸化鉄等を添加してもよい。さらに、フィルムの可塑剤としてポリエチレングリコール等を加えてもよい。化合物（Ｉ）の製剤の場合、可塑剤としてはコポリピドンが好適に使用できる。
【００３２】
【実施例】
以下、化合物（Ｉ）に関する参考例、実施例および試験例により、本発明をより具体的に説明するが、他の化合物についても同様に実施できる。
参考例１
（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン塩酸塩１水和物（化合物Ａ）の合成
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド（特開平１１−３１０５６１号に記載の方法に従って入手）６９５ｇをトルエン３４７５ｍＬに懸濁し、窒素気流下、内温２０℃以下でジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（７０％トルエン溶液）５６２ｇを滴下した。室温で１．５時間攪拌後、２０℃以下で４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６９５ｍＬを滴下し室温で３０分間攪拌後、分液した。さらに有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６９５ｍＬで２回、水１３９０ｍＬで２回で洗浄した。有機層にトルエン３４８ｍＬを加えて６０℃に加熱し、濃塩酸１７５ｍＬ（含量：３６％）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、析出結晶をろ取し、トルエン６９５ｍＬ、５０％メタノール水溶液１３９０ｍＬで洗浄した。４０℃で減圧乾燥すると表題化合物が淡黄色結晶として７２３ｇ（収率：９４．４％）得られた。
1H-NMR （300MHz, DMSO-d6) δ : 1.32-1.40( 1H, m), 1.62-1.74(3H, m), 1.82-1.90(1H, m), 2.28-2.38(1H, m), 2.74(6H, s), 2.76-2.82(3H, br), 3.08-3.16(2H, m), 5.09(2H, s), 6.72-6.80(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.0Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.44-7.54(4H, m), 7.64-7.72(4H, m), 10.4(1H, br).
【００３３】
参考例２
（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン塩酸塩１水和物の精製
参考例１で得られた（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン塩酸塩１水和物４７９．８ｇをテトラヒドロフラン３１８６ｍＬ、水８６４ｍＬの混合物に、６０℃で溶解した。活性炭２４ｇを加え６０℃で３０分間攪拌した。活性炭をろ去し、テトラヒドロフラン３３６ｍＬ、水２１６ｍＬの混合物で洗浄した。ろ液を６０℃に加熱し、攪拌しながらテトラヒドロフラン２６８８ｍＬを滴下した。室温まで戻し、さらに５〜１０℃で２時間攪拌後、析出した結晶を遠心ろ取した。テトラヒドロフラン２１６ｍＬ、水７４４ｍＬの混合物で洗浄して、純粋な標題化合物を得た（３９０．５ｇ、８５％）。
【００３４】
実施例１
表１に示す処方に従って本発明の軽度認知障害治療剤を製造した。
流動層造粒乾燥機中で化合物Ａ２．３ｇ、乳糖２２２．２ｇ、およびトウモロコシデンプン５０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース９ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を２２６．８ｇとり、これにクロスカルメロースナトリウム１２ｇとステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．５ｍｍφの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、表１に示す１錠当たり化合物Ａを１．１５ｍｇ含有するフィルム錠、約１５００錠を得た。同様にして、５ｍｇ錠および５０ｍｇ錠を製造した。
【表１】
試験例１
老齢ラットの学習障害に対する改善作用
１）方法
Fisher３４４ラット（２７ヶ月齢、雄）に予め、プラットフォームを水上においた水迷路課題（直径９０ｃｍプール）を４試行行い、著しい遊泳能力の障害を示すラットを除外した後、群分けした。その後、化合物Ａ（０．３または１．０ｍｇ／ｋｇ、経口）を１日１回、１４日間投与した。１０日目にプラットフォームを水上においた水迷路課題を４試行行い、遊泳能力に問題ないことを再度確認した。翌日から１日４試行の水迷路試験を３日間行った。この試験では１２０ｃｍ直径のプールを用いて水面下に沈めたプラットフォームに辿り着くまでの時間を計測した。２試行を１ブロックとして表した。行動薬理試験期間中は、試験終了後、薬物を投与した。
２）成績
結果を図１に示す。小プールを用いて試験では、視力や運動能力には問題がないことが確認された。大プールを用いた水迷路学習試験において、若齢ラットと老齢（対照群）ラット間に顕著な差が認められた（＃＃Ｐ＜０．０１）。老齢ラットが水面下のプラットフォームに辿り着く時間は常に若齢ラットより劣っていた。化合物Ａ投与群ではプラットフォーム到達までの時間において有意な改善が認められた。訓練最終ブロックで、群間を比較すると、有意な逃避潜時の短縮が認められ、化合物Ａは老齢ラットの学習障害を改善することが明らかとなった。
【００３６】
試験例２
スウェーデン型ＡＰＰ変異トランスジェニック下ニックマウスの脳内不溶性Ａβ４０／４２の増加およびアミロイド斑形成に及ぼす作用
１）方法
スウェーデン型アミロイド前駆蛋白（ＡＰＰ）変異トランスジェニックマウス（７〜８ヶ月齢）に化合物Ａ（約７ｍｇ／ｋｇ／日投与に匹敵）含有固型飼料（５６ｐｐｍ）または対照飼料を６ヶ月間与えた。投与６ヵ月後、大脳半球を脳組織学的検討に残る半球をＡβ４０／４２量の測定に使用した。Ａβ測定には大脳皮質を用いた。蓄積型の不溶性Ａβ４０／４２蛋白抽出は、はじめに２５倍量のトリスバッファー（プロテアーゼ阻害剤含有）でホモゲナイズし、遠心上清を取り除いた。その後、不溶沈殿物に７０％ギ酸を１９倍量添加し、ホモゲナイズし可溶化した。この遠心上清中に含まれるＡβ４０／４２量を１Ｍトリス溶液で２０倍希釈し、中和後、定量に供した。酵素免疫測定法により蓄積型Ａβ４０／４２を定量した。
病理組織学的検索には、各マウスについて背側海馬を含む２枚の切片を作成し、Ａβ４０／４２をＢＡＮ５０により免疫染色し、アミロイド斑の数およびアミロイド斑の面積を測定した。Vehicle（対照）群は１３例、化合物Ａ投薬群は１６例を使用した。また、投薬開始齢の８ヶ月齢マウスは９例使用した。
２）成績
Vehicleまたは化合物を６ヵ月間投与したときの不溶性Ａβ４０および４２量を図２に示す。対照群では、スウェーデン型ＡＰＰ変異トランスジェニックマウスの１３−１４ヵ月齢でのＡβ４０量は８ヵ月齢に比較し約３５倍増加した。Ａβ４２量は約２５倍増加した。これら対照群に対し、化合物Ａ投薬群ではＡβ４０およびＡβ４２量を有意に約３０％低下させた。投薬期間中、マウスの体重の低下などは見られず動物の一般症状には影響がなかった。
一方、アミロイド斑の数および面積を図３に示す。化合物Ａの投与はアミロイド斑の数および面積を著明に低下させ、それぞれ対照群の４０および３５％まで減少させた。軽度記憶障害ではすでにアミロイド斑の形成が進んでおり、ある閾値を越えるとアルツハイマー病へ移行すると推定されているが、化合物Ａはβセクレターゼを阻害しアミロイドの産生、分泌、凝集および／または蓄積を阻害することが明らかとなった。これらのことから、化合物Ａは軽度記憶障害からアルツハイマー病への移行を抑制することが示唆された。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、有効な軽度記憶障害治療剤が提供でき、アルツハイマー病への移行が抑制できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 試験例１における老齢ラットの学習障害に対する改善作用を示すグラフである。
【図２】 試験例２におけるスウェーデン型APP変異トランスジェニックマウスの不溶性Aβ４０（図２Ａ）および４２(図２Ｂ）蓄積に及ぼす化合物Aの抑制作用を示すグラフである。＃＃P＜０．０１(８ヶ月齢と比較、Student's t-test)、*P＜０．０５ (１３−１４カ月齢の対照群と比較、Student's t-test)
【図３】 試験例２における スウェーデン型APP変異トランスジェニックマウスのアミロイド斑の面積（図３Ａ）およびアミロイド斑の数（図３Ｂ）に及ぼす化合物Aの抑制作用を示すグラフである。*Ｐ＜０．０１ (対照群と比較、Student's t-test)
Claims (4)
- ６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、若しくはその光学活性体、その塩およびその水和物から選ばれる化合物を含有してなる、軽度認知障害予防治療剤。
- ６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、若しくはその塩およびその水和物から選ばれる化合物を含有してなる、軽度認知障害のアルツハイマー病への進展抑制剤。
- 軽度認知障害予防治療剤の製造のための、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、若しくはその光学活性体、その塩およびその水和物の使用。
- 軽度認知障害のアルツハイマー病への進展抑制剤の製造のための、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、若しくはその光学活性体、その塩およびその水和物の使用。
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