WO2003055521A1

WO2003055521A1 - Remedes contre les troubles cognitifs legers

Info

Publication number: WO2003055521A1
Application number: PCT/JP2002/013478
Authority: WO
Inventors: Masaomi Miyamoto; Hideki Takahashi; Hiroaki Fukumoto; Shigenori Ohkawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2001-12-26
Filing date: 2002-12-25
Publication date: 2003-07-10
Also published as: AU2002367106A1; JP4354180B2; US20050085553A1; EP1459764A4; JP2003252795A; CA2471531A1; EP1459764A1

Description

明細書軽度認知障害治療剤

技術分野

本発明は、軽度認知障害治療剤に関する。背景技術

軽度認知障害 (MC I ： Mild Cognitive Impairment) は、軽症記憶障害ともいわれる。 MC Iをもつ患者は、正常でもなく、痴呆でもないと認識され、これらの患者の認知状態はその中間である。一般に、当該患者は、軽度の記憶障害、軽度の認識障害、および日常生活機能におけるごく小さな機能不全を有する。最近の報告によれば MC Iをもつ患者は着実に痴呆状態が悪化していき、神経の病理状態もほとんどの場合がアルツハイマー病（AD) と類似しているので、軽度認知障害はアルツハイマー病の初期段階ないしはアルツハイマー病への過渡的状態とみなせるとされている（アーカイブスォブニューロロジー（Arch

Neurol.) 、 58卷、 397— 405頁（200 1) ) 。

アルツハイマー病は、神経細胞変性 '脱落と共に、老人斑の形成および神経原線維変化を特徴とする神経変性疾患である。アルツハイマー病に最も特徴的な老人斑は、）3アミロイド蛋白（以下、 A )3と略記することもある）を主成分として (バイオケミカルバイオフィジカルリサーチコミュニケーション（Biochem.

Biophys. Res. Commun.) 、 1 22卷、 1 1 3 1頁（1 984) ) 、生体成分が脳内に沈着したものである。アミノ酸 40または 42個からなる A /3 (以下、それぞれ A ]340および 42と略記する。）は、神経細胞に対して毒性を示すことが知られている（トレンドインニューロサイエンス（TINS) 、 16卷、 409頁、（1 993) 、サイエンス（Science) 、 274卷、 99頁（1 99

6) 、ネイチヤー（Nature) 、 395巻、 755頁（1 998) 、ニューロバィォロジーォブエイジング（Neurobiol Aging) 、 20卷、 20 1頁（1 99 9) 等）。

したがって、 A ]3の産生'分泌を阻害する薬剤は、アルツハイマー病の予防' 治療に有効である。近年、 A ]3の酵素免疫測定法（E IA) の開発により、培養神経細胞からの分泌を抑制する化合物のスクリーニングのみならず、種々の生体組織、血液、脳脊髄液中の Α β量の定量も可能となった（例、サイエンス (Science) 、 264卷、 1336頁（1994) 、バイオケミストリー

(Biochemistry) 、 34卷、 10272頁（1995) 、サイエンス

(Science) 、 274卷、 99頁（1996) 等）。

この A ]3の産生は、その前駆体蛋白である APP (Amyloid Precursor

Protein) より、 3セクレターゼと γセクレターゼにより切り出される。最近、いくつかの研究所より、 ]3セクレターゼの c DN Αの単離が報告され、実体が明らかとなつた（例、サイエンス（Science) 、 286巻、 735ページ（199

9) 、ネイチヤー（Nature) 、 402卷、 533頁（1999) 、ネイチヤー (Nature) 、 402卷、 537頁（1999) 等）。家族性アルツハイマー病患者の中には A PP遺伝子に変異が認められる場合もあり、この変異遺伝子を導入した細胞では、 A ]3の産生 ·分泌量の増加が指摘されている（例、ネイチヤー (Nature) 、 360卷、 672頁（1992) 、サイエンス (Science) 、 25

9卷、 514頁（1993) 、サイエンス（Science) 、 264卷、 1336頁 (1994) 等）。したがって、特に家族性アルツハイマー病などの遺伝的に A に起因する疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症など）に罹患する可能性が高い患者、外傷などにより脳内で Α 蛋白の増加を起こす患者等、脳内で Α]3蛋白の増加している患者に対して、 /3セクレターゼを阻害する薬剤は A ]3の産生- 分泌を阻害し、該疾患の予防 ·治療薬として有用であると考えられる。

また、 ]3セクレターゼが阻害されると、 APPより Aj3ができる代謝経路が阻害 ·抑制される一方、 αセクレターゼにより産生される分泌型 A PP (s APP αと略記する）の分泌が促進される。 s ΑΡΡαは、神経栄養因子様作用を有することが報告されている（ニューロン（Neuron) 、 10卷、 243— 254頁、

(1993) 、トレンドインニューロサイエンス（TINS)、 16卷、 409頁、 (1993) 等）。かかる神経栄養因子様作用としては、（1) 神経細胞の生存'維持作用、 (2) シナプスの形成促進作用、 (3) 神経細胞死保護作用、 (4) 海馬での長期増強作用などが認められている。このため、 0セクレターゼを阻害する薬剤は、 s ΑΡΡαの分泌を促進することにより、（1) 神経変性疾患、（2) 脳血管障害時、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（3) 記憶障害または（4) 精神疾患などの予防 ·治療にも有用であると考えられる。

しかしながら、これまで軽度認知障害を疾患と認めて積極的に治療し、ァルツハイマー病への進展を抑制することは実証されていない。

一方、特開平 1 1— 80098号公報には、式：

〔式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは（i) 結合手、 (ϋ) — S―、一SO—または一 S0₂ -、 (iii) ォキソおよび Ci _ ₆ アルキルから選ばれる置換基を 1ないし 3個をそれぞれ有していてもよい _ ₆ アルキレン、 C_{2 6} アルケニレンまたは C ₂ ― ₆ ァノレキニレン、（iv) -CO-O —または（V) 式— （CH₂ ) p— X¹ —、一 (CH₂ ) p-X¹ 一 (CH₂ ) q―、 - (CH₂ ) r -CO-X¹ 一、一 S0₂ —NR⁸ —または一（CHゥ ) r-SO_z -NR⁸ - (式中、 X¹ は酸素原子または NR ⁸ 、 R⁸ は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシル、 pは 0ないし 5の整数、 q は 1ないし 5の整数、 p + qは 1ないし 5の整数、および rは 1ないし 4の整数を示す）で表される基を示し、 Yは酸素原子または硫黄原子を介していてもよく、かつ置換基を有していてもよい 2価の Ci _ ₆脂肪族炭化水素基を示し、 R¹ および R² はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを示し、あるいは R¹ と R² は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し、 A環は式— X— A r (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の外に置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を示し、 B 環は式一 Y— NR¹ R² (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の外に置換基をさらに有していてもよい 4ないし 8員環を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなるアミロイド 0蛋白産生 ·分泌阻害剤が記載されている。特表平 8— 502587号公報 (WO 94/10569) には、 ]3—アミロイド -ペプチド（13 AP) 生産阻害剤の同定方法が記載されている。

特開平 7— 165606号公報には、 13 A P産生インヒビターの同定法が記載されている。

特表平 10— 509797号公報 (WO 96/15452) には、液性サンプル中の可溶性アミロイド3ペプチドを検出する方法が記載されている。

特表平 1 1— 507538号公報 (WO 96/40885) には、 ]3—アミ口ィドペプチド開裂位置において i3—アミロイド前駆タンパク質を特異的に開裂する、単離 ·精製された酵素を含む組成物が記載されている。

特開平 9一 178743号公報には、アミロイド ]3プロテインまたは可溶性ァミロイド前駆体タンパク質（APP) に対する抗体を使用することを特徴とする可溶性 A P Pの定量法が記載されている。発明の目的

本発明は、軽度認知障害治療剤を提供し、アルツハイマー病への進展を抑制することを目的とする。発明の概要

本発明者らは、軽度認知障害の治療について鋭意研究を重ねる間に、アミ口ィド蛋白産生、分泌、凝集および/または蓄積阻害作用を有する化合物が軽度認知障害の治療、アルツハイマー病への進展抑制に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

(1) J3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Zまたは蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを含有してなる軽度認知障害予防治療剤、

(2) 化合物が ]3セクレターゼ阻害作用を有する化合物である上記（1) 記載の剤、

(3) 化合物が式：

〔式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは— O—、一 S—、 — CO—、一SO—、 -so₂ 一および一 COO—から選ばれる 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の C _ ₆脂肪族炭化水素基を示し、 Yは 2価の C₁ _ ₆脂肪族炭化水素基を示し、 R¹ および R² は、各々、同一または異なつて、水素原子または置換基を有していてもよい ― ₆ アルキルを示し、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環はさらに置換基を有していてもよい 4ないし 8員環を示す。〕で表される化合物またはその塩あるいはその水和物である上記（1) 記載の剤、

(4) 化合物が、 6_ (4—ビフエ二リル）メトキシー 2— [2- (N, N— ジメチノレアミノ）ェチノレ] テトラリン、 6— （4—ビフエニリノレ）メトキシ一 2 ― (N， N—ジメチルァミノ）メチルテトラリン、 6- (4—ビフエ二リル）メトキシ一 2— (N, N—ジプロピルァミノ）メチルテトラリン、 2— (N, N- ジメチルァミノ）メチノレ一 6— (4' —メトキシビフエ二ルー 4—ィル）メトキシテトラリン、 6— (4—ビフエ二リル）メトキシ一 2— [2— (N, N—ジェチルァミノ）ェチノレ] テトラリン、 2— [2— (N, N—ジメチルァミノ）ェチノレ] 一 6— (4，一メチルビフエ二ルー 4—ィル）メトキシテトラリン、 2—

[2- (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] —6— (4' ーメトキシビフエニル —4—ィル）メトキシテトラリン、 6_ (2，， 4，ージメトキシビフエニル一 4—イスレ）メトキシ一 2— [2— (N, N—ジメチノレアミノ）ェチル] テトラリン、 6— [4- (1, 3—ベンゾジォキソール一 5—ィル）フエニル] メトキシ -2- [2- (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン、 6— (3' , 4，一ジメトキシビフエニル一 4_ィル）メトキシ一 2— [2— (N, N—ジメチルァミノ）ェチノレ] テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物から選ばれる上記（3) 記載の剤、

(5) ]3セクレターゼ阻害活性を有する化合物が OM 99— 2である上記 (2) 記載の剤、 (6) 化合物が γセクレターゼ阻害作用を有する化合物である上記（1) 記載の剤、

(7) 化合物がアミロイド蛋白凝集阻害作用を有する化合物である上記 (1) 記載の剤、

(8) ]3アミロイド蛋白凝集阻害作用を有する化合物が ΡΤ 1—00703、

AL ZHEMED (NC— 531) 、 ΡΡ Ι— 368、 ΡΡ Ι— 558または S KF— 74652である上記（7) 記載の剤、

(9) ]3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Ζまたは蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを含有してなる、軽度認知障害のアルッハイマ一病への進展抑制剤、

(10) 哺乳動物に有効量の ]3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Ζまたは蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを投与することを含む軽度認知障害の予防治療方法、

(1 1) 哺乳動物に有効量の /3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Ζまたは蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを投与することを含む、軽度認知障害のアルツハイマー病への進展抑制方法、

(12) 軽度認知障害予防治療剤の製造のための、アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Ζまたは蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグの使用、

(13) 軽度認知障害のアルツハイマー病への進展抑制剤の製造のための、 β アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および/または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグの使用などを提供するものである。図面の簡単な説明

図 1は、試験例 1における老齢ラットの学習障害に対する改善作用を示すダラフである。

図 2は、試験例 2におけるスゥエーデン型 ΑΡΡ変異トランスジエニックマウスの不溶性 Α /340 (図 2 A) および 42 (図 2 B) 蓄積に及ぼす化合物 Aの抑制作用を示すグラフである。林ヰ P<0. 01(8ヶ月齢と比較、 Student's t-tes 、 *P< 0. 05 (13— 14力月齢の対照群と比較、 Student's t-test)

図 3は、試験例 2におけるスウェーデン型 APP変異トランスジエニックマウスのアミロイド斑の面積（図 3A) およびアミロイド斑の数（図 3B) に及ぼす化合物 Aの抑制作用を示すグラフである。 *P<0. 01 (対照群と比較、

Student's t-test) 発明の詳細な説明

本明細書における「軽度認知障害」とは、ニューロロジー（Neurology) 、 4 3卷、 2412— 2414 (1993) に記載のクリニカルジメンシャレイテイング（clinical dementia rating (CDR) ：記憶力、見当識、判断力などの

6カテゴリーについて 0 (正常）〜3 (重症）まで 5段階評価し、それらに基づき一定のアルゴリズムに従い最終的スコア一を出す）での臨床状態が 0. 5レべルの障害を意味する（上記 Arch Neurol.、 58卷、 397— 405頁（200

1) ) o

用いる 0アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Zまたは蓄積阻害作用を有する化合物としては、例えば、 βセクレターゼ阻害作用を有する化合物、 γセクレターゼ阻害作用を有する化合物、 ]3蛋白凝集阻害作用を有する化合物等が挙げられる。

セクレターゼ阻害作用を有する化合物としては、例えば、上記式（I) で表される化合物（以下、化合物（I) と称する）、その塩またはプロドラッグが挙げられる。

化合物（I) において、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示す。 A _Γで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば、単環式芳香族基、環集合芳香族基、縮合芳香族基などが用いられる。該「単環式芳香族基」としては、例えば、ベンゼン環または 5または 6員芳香族複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が用いられる。

該「5または 6員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上（例えば 1〜3個、好ましくは 1〜 2個)を含む 5または 6員芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン環などが用いられる。

上記の単環式芳香族基の具体例としては、フエニル、 2—または 3—チェニル、 2—または 3—フリル、 1—, 2—または 3 _ピロリル、 2—または 4一イミダゾリル、 3—または 4—ピラゾリル、 2—, 4—または 5—チアゾリル、 2—, 4一または 5—ォキサゾリル、 2—， 3—または 4—ピリジル、 2—ピラジュル、 2—, 4—または 5—ピリミジニル、 3 _または 4—ピリダジニルなどが用いられ、なかでもフエニルなどが好ましい。

該「環集合芳香族基」としては、例えば、 2個以上（好ましくは 2または 3 個）の芳香環が単結合で直結していて、環を直結している結合の数が環系の数より 1個少ない芳香環集合体から任意の水素原子 1個を除いた基などが用いられる。該「芳香環」としては、芳香族炭化水素、芳香族複素環などが用いられる。

該「芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数 6ないし 1 4個の単環式または縮合多環式（例えば、 2または 3環式）芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど)などが用いられる。

該「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上（例えば 1〜4個、好ましくは 1 〜2個）を含む 5ないし 1 4員、好ましくは 5ないし 1 0員の芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チォフェン、ベンゾチォフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾ一/レ、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾ一ナフト [ 2， 3 - b ] チォフェン、フラン、フエノキサチイン、ピロ一ノレ、イミダゾール、ピラゾール、ォキサゾール、イソォキサゾール、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾール、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾール、 1 , 2 , 4—チアジアゾール、 1 , 3 , 4—チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、 1 H—インダゾール、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、 β一カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾール、イソチアゾール、フエノチアジン、フラザン、フエノキサジン、フタノレイミド、 2—, 3—または 4—ピリドン、 2—， 3または 4一キノロンなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が 1ないし複数個（好ましくは 1または 2個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。

これらの芳香環が単結合で直結した芳香環集合体としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環および 5ないし 10員（好ましくは 5または 6員）芳香族複素環から選ばれる 2または 3個（好ましくは 2個）で形成される芳香環集合体などが用いられる。この芳香環集合体の好ましい例としては、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チォフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、ォキサゾール、 1, 2, 4—ォキサジァゾール、 1, 3, 4—ォキサジァゾール、

1, 2, 4—チアジアゾール、 1， 3, 4—チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾールおよびべンゾフランから選ばれる 2または 3個の芳香環からなる芳香環集合体などが挙げられる。より具体例には、例えば、 2—， 3—または 4ービフエユリル、 3— （1—ナフチル） —1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル、 3—

(2—ナフチル）一1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル、 3— (2—ベンゾフラニル）一1， 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル、 3—フエニル一 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 5—ィル、 3 - (2—べンズォキサゾリル）一1, 2, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル、 3— （3—インドリル）一1, 2, 4— ォキサジァゾール一 2—ィル、 3— (2—インドリノレ） - 1 , 2, 4—ォキサジァゾーノレ一 2—ィル、 4—フエ二ノレチアゾールー 2—ィル、 4— (2—ベンゾフラニル）チアゾール—2—^ fル、 4一フエニル— 1, 3—ォキサゾ一ル一 5—ィノレ、 5—フエニルイソチアゾール一4—ィル、 5—フエニルォキサゾール一 2 _ ィノレ、 4 - (2—チェ二ノレ）フエ二ノレ、 4 - (3—チェ二ノレ）フエ二ノレ、 3— (3—ピリジル）フエニル、 4— (3—ピリジル）フエニル、 6—フエ二ルー 3

—ピリジル、 5—フエニル一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィノレ、 4一

(2—ナフチル）フエニル、 4一（2—ベンゾフラニル）フエニル、 4, 4' - テルフエニルなどが用いられ、特にビフエ二リル（2—， 3—または 4—ビフエ二リル）が好ましい。該「縮合芳香族基」としては、縮合多環式（好ましくは 2ないし 4環式、好ましくは 2または 3環式）芳香環から任意の 1個の水素原子を除レ、てできる 1価基などが用いられる。該「縮合多環式芳香環」としては、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。

該「縮合多環式芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数 9ないし 1 4個の縮合多環式（2または 3環式）芳香族炭化水素（例、ナフタレン、インデン、ァントラセンなど）などが用いられる。

該「縮合多環式芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上（例えば 1〜4個）を含む 9ないし 1 4員、好ましくは 9または 1 0員の縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。具体的には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト [ 2 , 3 - b ] チォフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フエナントリジン、フエノチアジン、フエノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環などが用いられる。

上記した縮合芳香族基の具体例としては、例えば、 1—ナフチル、 2—ナフチノレ、 2—キノリノレ、 3—キノリグレ、 4—キノリノレ、 2—ベンゾフラ二ノレ、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンズィミダゾリル、 1一インドリル、 2 Tンドリル、 3—インドリルなどが挙げられ、なかでも 1—ナフチル、 2—ナフチルなどが好ましい。

A rで示される芳香族基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C j ― 3 アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキル、 C ₆ — 。ァリールォキシ—C i _ ₆ アルキル（例、フエノキシメチルなど）、 — ₆ アルキル一 C ₆ _ ！。ァリール一 C ₂ _ ₆ ァルケニル（例、メチルフエニルェテュルなど）、ハロゲン化されていてもよい C ₃ ― 6 シクロアルキル、置換基を有していてもよい C ₇ _ _{1 6} ァラルキル、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい一 6 アルキルチオ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい C ₆ _ ！。ァリールォキシ、 C ₆ _ i 。ァリール一 C ₇ ― ！ ₆ ァラルキルォキシ（例、フエニルベンジルォキシなど）、ァミノ、モノ一 C i _ 6 アルキノレアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピノレアミノ、イソプロピルァミノ、ブチルァミノなど）、ジ一

C _: _ ₆ アルキルァミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチ /レアミノ、ェチルメチルァミノなど）、置換基を有していてもよい

5ないし 7員飽和環状ァミノ、ァシル、ァシルァミノ、ァシルォキシなどが用いられる。該「芳香族基」は、例えば上記置換基を、芳香族基の置換可能な位置に

1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

これら A rで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよい

C ₇ _ ！ ₆ ァラルキル」の「C ₇ _ i ₆ ァラルキル」としては、例えば、ベンジノレ、フエネチル、ナフチルメチルなどが用いられる。

「置換基を有していてもよい C ₆ _ ！ 0 ァリールォキシ」の「C ₆ — i 。ァリールォキシ」としては、例えば、フエニルォキシ、ナフチルォキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよい C ₇ _ , ₆ ァラルキル」および「置換基を有していてもよい C ₆ _ , 0 アリー^^ォキシ」の「置換基」としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 ―

3 アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニト口、シァノ、ノヽロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキル、ノヽロゲン化されていてもよい C ₃ ― 6 シクロアルキル、ノヽロゲン化されていてもよい C i _ ₆ アルコキシ、ノヽロゲン化されていてもよい C _ ₆ アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ一 C ― ₆ アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチノレアミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、ブチルァミノなど）、ジー C i — ₆ アルキルァミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルアミノ、ェチルメチルァミノなど）、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、ノヽロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキル一カルボニル、 C — ₆ ァノレコキシ一力ノレボニノレ（例、メトキシカルボニル、エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレポ二ル、 t e r t 一ブトキシカルボニルなど）、モノ一 C t _ ₆ アルキル一カルバモィノレ（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、ジ— C i _ ― アルキル—力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカ/レバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい C t ― ₆ アルキルスルホニル、ホノレミノレアミノ、ハロゲン化されていてもよい C i ― ₆ ァノレキル一力ルポキサミド、 — ₆ アルコキシ一カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、 _ ₆ アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、 C — ₆ アルキル—カルボニルォキシ（例、ァセトキシ、プロパノィルォキシなど）、 C i — ₆ アルコキシ一力ルポ二ルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシ力ルポニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシなど）、モノ一じェ — ₆ アルキル一カノレバモイルォキシ（例、メチルカルバモイ/レオキシ、ェチルカルバモイノレォキシなど）、ジ一 ― ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモィルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシなど）などが 1ないし 5個用いられる ₍ A rで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「5ないし 7員飽和環状ァミノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン一 1 一ィル、ピペリジノ、ピロリジン — 1—ィル、へキサメチレン一 1—ィルなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン化されていてもよい C _t ― ₆ アルキル、置換基を有していてもよい C ₆ _ _{1 4} ァリール、置換基を有していてもよい C ₇ _ _{x 9} ァラルキル、置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基、置換基を有していてもよい C ₆ - 1 ο ァリール—カルボニル、ハロゲン化されていてもよい C i ― ₆ アルキル— カルボニル、ノヽロゲン化されていてもよい C _ ₆ アルキルスルホニルなどが 1 ないし 3個用いられる。

ここで、「置換基を有していてもよい C ₆ ― , ₄ ァリール」の「C ₆ _ i ₄ ァリール」としては、例えば、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—インデュル、 2—アンスリルなどが用いられる。好ましくはフエニルなどである。

「置換基を有していてもよい C ₇ _ ！ ₉ ァラルキル」の「C ₇ — i ₉ ァラルキル I としては、例えば、ベンジル、フエネチル、ジフエニルメチル、トリフエ二ノレメチノレ、 1—ナフチノレメチル、 2—ナフチルメチノレ、 2 , 2—ジフエ二/レエチノレ、 3—フエ二ノレプロピノレ、 4一フエニノレブチノレ、 5—フエ二ノレペンチルなどが用いられ、好ましくはべンジルなどである。「置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基」の「5ないし 1 0員芳香族複素環基」としては、例えば、 2—， 3—または 4一ピリジル、 1—, 2—または 3―"^ Tンドリル、 2—または 3—チェニルなどが用いられ、好ましくは、 2—, 3—または 4—ピリジノレなどである。「置換基を有していてもよい C ₆ ― ！。ァリール一カルボニル J の「C ₆ _ 。ァリール一カルボニル」としては、例えば、ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイルなどである。これら「置換基を有していてもよい C ₆ — ！ ₄ ァリール」、「置換基を有していてもよい C ₇ _ _{1 9} ァラルキル」、「置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員芳香族複素環基」および「置換基を有していてもよい C ₆ ― ！。ァリール一カルボニル」がそれぞれ有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、 .ヨウ素など）、 — ₃ アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい C ― ₆ アルキル、ハロゲン化されていてもよい C ₃ _ ₆ シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい

C _l _ ₆ アルコキシ、ノヽロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキルチオ、ヒド口キシ、ァミノ、モノー ― ₆ アルキルアミノ（例、メチノレアミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、ブチルァミノなど）、ジ一 ― ₆ アルキルァミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ェチルメチルァミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモィル、ノヽロゲン化されていてもよい C _ ₆ アルキル一カルボニル、 _ ₆ ァノレコキシ一力ノレボニル（例、メトキシカルボ二ノレ、エトキシカルボ二ノレ、プロボキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボニルなど）、モノ一 C i _ ₆ アルキル一力ルバモイノレ（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、ジ一

C！ _ ₆ アルキル—力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）、ノヽロゲン化されていてもよい C _t ―

₆ アルキルスルホニル、ホノレミノレアミノ、ノヽロゲン化されていてもよい C i ― ₆ アルキル—カルボキサミド、 C i アルコキシ一カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、 Ci — ₆ アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、 Ci — ₆ アルキル一カルボ二ルォキシ（例、ァセトキシ、プロパノィルォキシなど）、 C_t _ ₆ アルコキシ一カルボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシなど）、モノ一じ丄 _

₆ アルキル一力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど）、ジー C _ ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシなど）などが 1ないし 5 個用いられる。

A rで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「ァシル J 、「ァシルァミノ」および「ァシルォキシ」における「ァシル」としては、例えば、式：— CO— R^a , 一 CO— OR^a 、 — CO— NR^a R^a 、 —C S-NHR⁸ 、一 S0₂ — R^{a a} または一SO— R^{a a}

〔式中、 R ^a は（ i ) 水素原子、

(ii) 置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、 ― 3 ァノレキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよいじ _ ₆ アルキル、ハロゲン化されていてもよい C₃ ― ₆ シクロアルキノレ、ハロゲン化されていてもよい Ci _ ₆ ァノレコキシ、ハロゲン化されていてもよい C ― ₆ アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一 Ci _ ₆ アルキルアミノ、ジ一一 ₆ アルキルァミノ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状ァミノ、ホノレミノレ、カルボキシ、力ルバモイル、ノヽロゲン化されていてもよい C

₁ _ ₆ アルキル—カルボニル、 Ci — ₆ アルコキシ—カルボニル、 C₆ — i 0 ァリール—カルボニル、 C₆ _ 。ァリールォキシ一カルボニル、 C₇ — i ₆ ァラノレキルォキシ一カルボニル、モノ— Ci _ ₆ アルキル一力ルバモイル、ジ一 Ci

_ ₆ アルキル—力ルバモイル、 C₆ — 。ァリール—力ルバモイル、ノヽロゲン化されていてもよい Ci 一 ₆ アルキルスノレホニノレ、 C₆ _ ！ ₀ ァリースレスルホニノレ、ホノレミルァミノ、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキル一カノレボキサミド、 C₆ _ i ₀ ァリール一カルボキサミド、 — ₆ アルコキシ—力ルポキサミド、 C i _ ₆ アルキルスルホニルァミノ、 C ₁ — ₆ アルキル一カルボニルォキシ、

C ₆ _ J 0 ァリーノレ一カノレボニノレオキシ、 C ₁ — ₆ ァノレコキシ一カルボニノレオキシ、モノ一 C _ ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ、ジ一 _ ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ、 C ₆ — i 。ァリール一力ルバモイルォキシ、ニコチノィルォキシおよび C ₆ _ , 。ァリールォキシから選ばれる置換基 1ないし 5個を有していてもよい炭化水素基、または

(iii) 置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、 C i _ 3 ァノレキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキル、ハロゲン化されていてもよい C ₃ _ ₆ シクロアルキル、ノヽロゲン化されていてもよい _ ₆ アルコキシ、ノヽロゲン化されていてもよい

C ₁ _ ₆ アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一 _ ₆ アルキルァミノ、ジ一 C i — ₆ アルキルァミノ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ、ホノレミノレ、カルボキシ、力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい ― ₆ アルキル—カルボニル、 C i _ ₆ アルコキシ一カルボニル、 C ₆ _ i Q ァリール一カルボニル、 C ₆ — o ァリールォキシ一カルボニル、 C ₇ _ _{1 6} ァラルキルォキシ一カルボニル、モノ一じ丄 _ ₆ アルキル一力ルバモイル、ジ一 ― ₆ アルキル一力ルバモイル、 C ₆ _ 丄。ァリール一力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい C ― ₆ アルキルスルホニル、 C ₆ — i 。ァリールスルホニル、ホルミノレアミノ、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキル一カルボキサミド、 C ₆ _ ！ 0 ァリーノレ一カルボキサミド、 _ ₆ アルコキシ一カルボキサミド、

C _x _ ₆ アルキルスルホニルァミノ、 C — ₆ アルキル一カルボニルォキシ、 C ₆ ― ！。ァリール一カルボニルォキシ、 C i _ ₆ アルコキシ—カルボニルォキシ、モノ— — ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ、ジー _ ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ、 c ₆ _ i 。ァリール一力ルバモイルォキシ、ニコチノィルォキシおよび C ₆ _ ！。ァリールォキシから選ばれる置換基 1ないし 5個を有していてもよい複素環基を示し、

R ^{a a} は（i ) 置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、 _ ₃ アルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲンィ匕されていてもよい C i 一 ₆ アルキル、ハロゲン化されていてもよい C ₃ _ ₆ シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい d _ ₆ アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい Ci _ ₆ アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一 _ ₆ ァルキルァミノ、ジー _ ₆ ァノレキルァミノ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員澴状ァミノ、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、ロゲン化されてレヽてもよい Ci ― ₆ ァノレキル一力ノレボニル、 C₁ _ ₆ アルコキシ一カルボニル、 C

₆ — i 。ァリール—カルボニル、 C₆ _ 。ァリールォキシ一カルボニル、 C₇ 一 _{1 6} ァラルキルォキシ一カルボニル、モノ— Ci ― 6 アルキル—力ルバモイノレ、ジ一 C _ ₆ アルキル一力ルバモイル、 C₆ _ i Q ァリール一力ルバモイル、ロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキルスルホニル、 C₆ — ェ。ァリールスルホニル、ホルミルァミノ、ロゲン化されていてもよい C 一 ₆ アルキル一力ルポキサミド、 C₆ — i 。ァリール一カルボキサミド、 Ci — ₆ アルコキシ一力ルポキサミド、 Ci — ₆ アルキルスルホニルァミノ、 C — ₆ アルキル一カルボニノレオキシ、 C₆ — i 0 ァリーノレ一カルボニルォキシ、

_ ₆ アルコキシ一力ルポニルォキシ、モノ一 C_t _ ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ、ジ一 Ci ― ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ、 C₆ — i 。ァリール—力ルバモイルォキシ、二コチノィルォキシおよび C₆ _ ₁ 。ァリールォキシから選ばれる置換基 1ないし 5個を有していてもよいから選ばれる置換基 1ないし 5個を有していてもよい炭化水素基、または

(ϋ) 置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、 — ₃ アルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい ― ₆ アルキル、ハロゲン化されていてもよい C₃ ― ₆ シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい C i _ ₆ アルコキシ、ロゲン化されていてもよい C_x _ ₆ アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一 0 _ ₆ アルキノレアミノ、ジ一 C, — ₆ アルキノレアミノ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ、ホノレミノレ、カルボキシ、カノレバモイル、ロゲン化されていてもよい Ci 一

- アルキノレ一カルボ二ノレ、 C — ₆ アルコキシ一カルボニル、 C₆ — i 。ァリールーカルボ二ノレ、 C₆ _ J 0 ァリールォキシ一力ルポニル、 C_? _ J ₆ ァラノレキルォキシーカルボニル、モノ— C_t — ₆ アルキル—力ルバモイル、ジ一 _ ₆ アルキル一力ルバモイル、 c ₆ — t 。ァリール一力ルバモイル、ロゲン化されていてもよい丄 ― ₆ アルキルスルホニル、 C₆ — 。ァリールスルホニル、ホノレミルァミノ、ノヽロゲン化されていてもよい ― ₆ ァノレキル一力ノレボキサミド、 C₆ _ ！ 0 ァリール一カルボキサミド、 — ₆ アルコキシ—カルボキサミド、 C, _ ₆ アルキルスルホニルァミノ、 — ₆ アルキル一カルボニルォキシ、 C 6 - 1 0 ァリール一カルボニルォキシ、 Ci ― ₆ アルコキシ一カルボニルォキシ、モノ一 Ci 一 ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ、ジー Ci ― ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ、 C₆ — i 。ァリール—力ルバモイルォキシ、ニコチノィルォキシおよぴ ₆ _ ！。ァリールォキシから選ばれる置換基 1ないし 5個を有していてもよいから選ばれる置換基 1ないし 5個を有していてもよい複素環基を示し、 R^b は水素原子または C ― ₆ アルキルを示すか、あるいは R ^a と R^b は隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表されるァシルなどが用いられる。

R^a および R^{a a} の置換基としての「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」としては、上記と同様のものが用いられる。

R ^a および R ^{a a} で示される炭化水素基としては、炭化水素化合物から水素原子を 1個取り除いた基が用いられ、例えば、鎖状または環状炭化水素基 (例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ァリール、ァラルキルなど）などが用いられる。このうち、以下のような炭素数 1ないし 1 9個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。

a) C₁ _ ₆ アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、へキシルなど）、

b) C„ _ ₆ アルケニル（例えば、ビュル、ァリル、イソプロぺニル、 2—ブテニルなど）、

c) C₂ _ ₆ アルキニノレ（例えば、ェチニル、プロパルギル、 2—ブチェルなど）、

d) C₃ - ₆ シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなど）、該 C₃ _ ₆ シクロアルキルは、 1個のベンゼン環と縮合していてもよい、 e ) C ₆ _ ! ₄ ァリール（例えば、フエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチノレ、 2 —インデニル、 2—アンスリルなど）、好ましくはフエニル、

f ) C ₇ _ ！ ₉ ァラルキル（例えば、ベンジル、フエネチル、ジフエニルメチル、トリフエニノレメチノレ、 1—ナフチノレメチル、 2—ナフチノレメチノレ、 2， 2—ジフェニノレエチル、 3—フエ二ノレプロピル、 4—フエ二ノレプチル、 5 _フエ二ノレペンチルなど）、好ましくはベンジル。

R ³ および R ^{a a} で示される複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個（好ましくは 1ないし 3個）のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員（単環、 2環または 3 環式）複素環、好ましくは（i ) 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）芳香族複素環、（ii) 5ないし 1 0員非芳香族複素環または（iii) 7ないし 1 0 員複素架橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基などが用いられる。上記「5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）の芳香族複素環」としては、例えば、チォフェン、ベンゾチォフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾーノレ、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾーノレ、ナフト

[ 2 , 3— b ] チォフェン、フラン、フエノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ォキサゾール、 1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ノレ、 1 , 3 , 4 - ォキサジァゾール、 1 , 2， 4—チアジアゾール、 1 , 3 , 4—チアジアゾール、ピリジン、ビラジン、ピリミジン、ピリダジン、ィンドール、イソインドール、 1 H—インダゾール、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カノレバゾール、 ]3—カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾール、イソチアゾール、フエノチアジン、イソォキサゾール、フラザン、フエノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が 1ないし複数個（好ましくは 1または 2個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。

上記「5ないし 1 0員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが用いられる。上記 Γ 7ないし 1 0員複素架橋環」としては、例えば、キヌタリジン、 7—ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタンなどが用いられる。

該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 0員の（単環式または 2環式) 複素環基である。具体的には、例えば、 2—または 3 _チェニル、 2—， 3 _または 4—ピリジル、 2—または 3 —フリル、 2 - , 3—， 4 -, 5—または 8—キノリル、 4 f ソキノリル、ピラジュノレ、 2—または 4—ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリノレ、 3 一ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1—インドリノレ、 2 _インドリル、 2—イソインドリニルなどの芳香族複素環基、例えば 1—， 2 一または 3—ピロリジニル、 2—または 4—イミダゾリニル、 2—， 3—または 4—ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2—， 3—または 4—ピペリジル、 1一または 2—ピペラジニル、モルホリノなどの非芳香族複素環基などである。なかでも、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基等が好ましく、具体的には、 2 -チェニル、 3 -チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2 —フリグレ、 3—フリノレ、ピラジュノレ、 2—ピリミジニル、 3—ピロリノレ、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1—, 2—または 3 一ピロリジニル、 2—または 4—イミダゾリニル、 2 -, 3—または 4 _ピラゾリジニル、ピペリジノ、 2—, 3 -または 4ーピペリジル、 1—または 2—ピぺラジュル、モルホリノなどが用いられる。

R ^b で示される「C _ ₆ アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピノレ、イソプロピル、プチル、イソブチル、 s e cーブチノレ、 t e r tーブチル、ペンチル、へキシノレなどが用いられる。

R ^a と R ^b が隣接する窒素原子と共に形成する「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員含窒素複素環などが用いられ、例えば、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、ピロリジンなどが挙げられる。 A rで示される「芳香族基」の「置換基」としての「ァシル J の好ましい例としては、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、ノヽロゲン化されていてもよい C

₁ 一 ₆ アルキル一力ルポニル、 C ₁ — ₆ アルコキシ—カルボニル（例、メトキシカノレボニノレ、エトキシカノレポ-ノレ、プロポキシカノレボニノレ、 t e r t一ブトキシカノレポニルなど）、置換基を有していてもよい C ₆ 一 J ₀ ァリール—カルボニル、置換基を有していてもよい C ₆ ― , 0 ァリールォキシ一カルボニル、置換基を有していてもよい C ₇ _ _{x 6} ァラルキルォキシ一カルボニル、置換基を有していてもよい 5〜 6員複素環カルボニル、モノ一 C ― ₆ アルキル—力ルバモイル、ジ

- C J _一ァノレキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイノレ、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）、置換基を有していてもよい C ₆ ―

, 0 ァリール一力ルバモイル、置換基を有していてもよい 5〜6員複素環力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい ― ₆ アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい C ₆ ― ₁ 0 ァリールスルホニルなどである。

これらのうち、「置換基を有していてもよい C ₆ _ _Λ 。ァリール一カルボ二ル J の「C ₆ _ ！ ₀ ァリール一カルボニル」としては、例えば、ベンゾィル、 1

—ナフトイル、 2—ナフトイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい C ₆ _ J 0 ァリールォキシ一カルボニル」の「C ₆ _ i 。ァリールォキシ—カルボニル」としては、例えば、フエノキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい C ₇ _ J ₆ ァラルキルォキシ一カルボニル」の「C ₇ _ i ₆ ァラルキルォキシ一カルボニル」としては、例えば、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい 5 〜 6員複素環カルボニル」の「5〜6員複素環カルボニル j としては、例えば、ニコチノィル、イソニコチノィル、 2—テノィノレ、 3—テノィノレ、 2—フロイノレ、 3—フロイノレ、モノレホリノカノレボニル、ピペリジノカルボ二ノレ、 1—ピロリジニルカルポニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい C ₆ — i 。ァリール一力ルバモイル」の「C ₆ _ 。ァリール一力ルバモイル」としては、例えば、フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイノレなどが用いられる。「置換基を有していてもよい 5〜 6員複素環カノレバモイル J の「5〜6員複素環力ルバモイル」としては、例えば、 2—ピリジルカルバモイノレ、 3—ピリジルカルバモイル、 4一ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ノレカルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい C₆ _ ！ 0 ァリールスルホニル」の「C₆ — i 。ァリールスルホニル j としては、例えば、ベンゼンスルホニル、 1一ナフタレンスルホニル、 2—ナフタレンスルホニルなどが用いられる。

これら「置換基を有していてもよい C ₆ _ ₁ 。ァリール一カルボニル」、「置換基を有していてもよい C ₆ ― ！ 0 ァリールォキシ一カルボニル」、「置換基を有していてもよい C₇ ― ！ ₆ ァラルキルォキシ—カルボニル」、「置換基を有していてもよい 5 ~ 6員複素環カルボニル」、「置換基を有していてもよい C₆ _ j 。ァリール—力ルバモイル」、「置換基を有していてもよい 5〜 6員複素環力ノレバモイル」および「置換基を有していてもよい C ₆ _ ,。ァリールスルホニル J の「置換基」としては、ハロゲン原子、 — ₃ アルキレンジォキシ、ニト口、シァノ、ハロゲン化されていてもよい Ci _ ₆ アルキル、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ ァノレコキシ、ノヽロゲン化されていてもよい ― ₆ ァノレキノレチォ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一一 ₆ アルキルァミノ、ジ一 C_t ― ₆ アルキノレアミノ、ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、ノヽロゲン化されていてもよレヽ C_t _ ₆ ァノレキノレ一カノレボニル、 C, — ₆ ァノレコキシ一力ノレボニノレ、モノ一 C ！ _ ₆ アルキル一力ルバモイル、ジ— C _ ₆ アルキル—力ルバモイル、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルキルスルホニル、ホノレミノレアミノ、ハロゲン化されていてもよい Ci _ ₆ アルキル一力ルポキサミド、 Ci — ₆ アルコキシ一カルボキサミド、 Ci — ₆ アルキルスルホニルァミノ、 Ci — ₆ アルキル一カルボニルォキシ、じ丄 — ₆ アルコキシ一カノレボニルォキシ、モノ一 _ ₆ アルキルー力ルバモイルォキシおよびジー Ci ― ₆ アルキル一力ルバモイルォキシから選ばれる置換基 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個が用いられる。

上記の A rで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「ァシルァミノ」としては、例えば、 Arで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「ァシル」で 1ないし 2個置換されたァミノなどが用いられ、好ましくは、

式：一 NRc -COR^d 、一 NRc — COOR^{d a} 、一 NR^C —SOゥ RR^{d a} または一 NRc — CONR^{d a} R^{d b}

〔式中、 Rc は水素原子または Ci ― ₆ アルキル、 R^d は上記 R^a と同意義、 R ^{d a} は上記 R^{a a} と同意義、 R^d " は R^b と同意義を示す〕で表されるァシルァミノなどが用いられる。

R^c および R^{d b} で示される「Ci — ₆ アルキル」は、 R^b で示される _ ₆ アルキル」と同様のものが用いられる。

A rで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「ァシルァミノ」として、好ましくは、ホルミルァミノ、ノヽロゲン化されていてもよい Ci _ ₆ アルキル一カルボキサミド、置換基を有していてもよい C₆ _ ₁ 。ァリール—カルボキサミド（例、フエニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、 C _ ₆ ァノレコキシ一カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、 — ₆ アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ェチルスルホニルァミノなど）などが用いられる。

上記の A rで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「ァシルォキシ」としては、例えば、上記した「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「ァシル」 1個で置換されたォキシなどが用いられ、好ましくは、式：一 O— COR^e 、一 O— COOR^e または一 0-CONHR^e

〔式中、 R^e は上記 R^a と同意義を示す〕で表されるァシルォキシなどが用いられる。

Arで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「ァシルォキシ」として、好ましくは、 Ci — ₆ アルキル一カルボニルォキシ (例、ァセトキシ、プロパノィルォキシなど）、置換基を有していてもよい C₆ - 1 0 ァリール一カノレボニノレオキシ（例、ベンゾィルォキシ、 1—ナフトイ/レオキシ、 2—ナフトイルォキシなど）、 — ₆ アルコキシ一カルボニルォキシ

(例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシ力ノレボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシなど）、モノー C_t — ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど）、ジ一 Ci ― ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシなど）、置換基を有していてもよい C₆ - 1 。ァリール—力ルバモイルォキシ（例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシなど）、ニコチノィルォキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよい C ₆ ― _x 。ァリール一カルボキサミド」、「置換基を有していてもよい C ₆ ― ！ 0 ァリール一カルボニルォキシ」、および「置換基を有していてもよい C ₆ ― ！ 0 ァリール一力ルバモイルォキシ」の「置換基」およびその「好ましい例」としては、上記した「置換基を有していてもよい C₆ _

, 。ァリール—カルボニル」の「置換基」と同様のものが用いられる。

上記した中でも、 Arとしては、置換基を有していてもよい環集合芳香族基

(特に、 2—， 3—または 4ービフエ二リルなどのビフエ二リルなど）が好ましい。

化合物（I) において、 Xは一 O—、一 S―、一CO—、一 SO—、 — so₂ 一および— COO—から選ばれる 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の — ₆脂肪族炭化水素基を、 Yは 2価の _ ₆ 脂肪族炭化水素基を示す。該じ₁ _ ₆脂肪族炭化水素基としては、 C _ ₆ アルキレン、 C₂ _ ₆ ァルケ二レン、 C₂ _ ₆ アルキニレンなどが用いられる。

該〇₁ — ₆ アルキレンとしては、例えば、一 CH₂ ―、 - (CH₂ ) ₂ —、一 (CH₂ ) ₃ —、一 (CH₂ ) ₄ ―、一 (CH₂ ) ₅ —、一 (CH₂ ) ₆ —などの直鎖状 Ci ― ₆ アルキレンのほか、 1ないし 3個の C ― 3 アルキルを有していてもよい _ 3 ァゾレキレン（例えば、一 CH₂ ―、一 (CH₂ ) ₂ ―、一 (CH₂ ) 3 —など）などが用いられる。

該 C₂ _ ₆ アルケニレンとしては、例えば、一 CH = CH―、一 CH₂ -CH = CH—などの直鎖状 C₂ _ ₆ アルケニレンのほか、 1ないし 3個の ― 3 ァルキルを有していてもよい C₂ _ 3 アルケニレン（例えば、一 CH=CH—、 -

CH₂ ― CH=CH—など）などが用いられる。

該 C₂ ― ₆ アルキニレンとしては、例えば、一 Cョ C―、一 CH₂ ― C≡C— , -C≡C-CH₂ ―、一 C≡C一 CH₂ CH₂ 一、 -CH₂ CH₂ ― C≡C一、 -CH₂ -C≡C-CH₂ ―、一（CH。 ) a ― C≡C— CH₂ 一、一 (CH 2 ) 2 -C≡C- (CH₂ ) ₂ —、一 (CH₂ ) 3 — C≡C一 CH₂ —などの直鎖状 C₂ ― ₆ アルキニレンのほか、 1ないし 3個の _ 3 アルキルを有してレヽてもよい C₂ ― 3 アルキニレン（例えば、一 C≡C一、一 CH₂ — C≡C―、一 C≡C-CH₂ ―、 -C≡C-CH₂ CH₂ 一、 -CH₂ CH₂ — C≡C—など）が用いられる。

該〇₁ _ ₆脂肪族炭化水素基としては、特に、 C_t _ 3 アルキレン、 C₂ ― 3 アルケニレン、 C₂ _ ₆ アルキニレンなどの C ― 3脂肪族炭化水素基などが好ましい。

特に、 Xが— O—を 1個含む ― 3 ァノレキレン、 Yが Ci _ 3 のアルキレンが好ましい。

化合物 (I) における R¹ および R² は、各々、同一または異なって、置換基を置換基を有していてもよい Ci _ ₆ アルキルを示す。

R¹ および R² おける「置換基を有していてもよい Ci ― ₆ アルキル」の「C ₁ ― ₆ アルキル」としては、例えば、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチノレ、ィソプチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレなどが用いられ、なかでもメチル、ェチル、プロピルなどが好ましい。

R，または R" で示される「置換基を有していてもよい Ci 一 ₆ アルキル」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 Ci ― ₃ アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい C _ ₆ アルキル、ノヽロゲン化されていてもよい C₃ ― ₆ シクロアルキ Λ^、ハロゲン化されていてもよい Ci _ ₆ ァノレコキシ、ハロゲン化されていてもよい C i：— ₆ アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、モノ一 Ci ― ₆ アルキルアミノ（例、メチノレアミノ、ェチノレァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、ブチルァミノなど）、ジー Cj ― ₆ アルキルァミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ェチルメチルァミノなど）、ホノレミノレ、カルボキシ、カルバモィル、ノヽロゲン化されていてもよい Ci _ ₆ アルキル一カルボニル、 ― ₆ ァノレコキシ一カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボキシカノレボニル、 t e r t一ブトキシカルボニルなど）、モノ一 Ci ― 。ァノレキル一カノレバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、ジー C i — ₆ アルキル一力ルバモイノレ（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイノレ、ェチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい _

6 アルキルスルホニル、ホルミノレアミノ、ノヽロゲン化されていてもよい C i _ ₆ アルキル一カルボキサミド、じ _ ₆ アルコキシ一カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、 — ₆ アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、 — ₆ アルキル一カルボ二ルォキシ（例、ァセトキシ、プロパノィルォキシなど）、 — ₆ ァノレコキシ一カノレポニルォキシ（例、メトキシカノレポニノレオキシ、エトキシカルボ二/レオキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカノレポニノレオキシなど）、モノ一 C j _

₆ アルキル一力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど）、ジ — ₆ アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシなど）、置換基を有していてもよい芳香族基などが 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個用いられる。置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

化合物 ( I ) における A環は、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。すなわち、 A環は置換可能な位置で、式 A r— X— で表される基の他に置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい C ₁ _ ₆ アルキル、ハロゲン化されていてもよいじ丄 ― ₆ アルコキシ、ヒドロキシ、ァミノなどが用いられる。該.「ハロゲン化されていてもよい C i _ ₆ ァルキル」および「ハロゲン化されていてもよい C i _ ₆ アルコキシ」は、上記 A rにおいて詳述した「ハロゲン化されていてもよい C i _ ₆ ァノレキノレ」および「ハロゲン化されていてもよい C _t _ ₆ アルコキシ」と同様のものがそれぞれ用いられる。 A環の置換基としては、特に、ハロゲン原子（例、塩素など） , C _x _ ₆ ァノレコキシ（例、メトキシなど）などが好ましい。これらの置換基は、 A環の置換可能な位置に 1ないし 3個置換されていてもよく、置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。 A環は、式 A r— X—で表わされる基で表わされる基のみで置換されている場合が特に好ましい。

化合物（I ) における B環はさらに置換基を有していてもよい 4ないし 8員環を示す。

B環で示される 4ないし 8員環としては、 A環と縮合している部分以外に二重結合を 1個含んでいてもよく、炭素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を含んでいてもよい 4ないし 8員同素または複素環が挙げられる。具体例としては、式：

〔式中、は単結合または二重結合、

Zは（i ) 結合手、（ii) C _x _ ₄ アルキレンまたは（iii) C ₂ ― ₄ アルケニレンを示す〕で表される環が挙げられる。 Zは、好ましくは、 — ₃ アルキレン、さらに好ましくは、エチレンである。

該「4ないし 8員環」として好ましくは、式：

〔式中、 Zは上記と同意義を示す〕で表される環である。好ましくは、 A環と縮合している部分以外には二重結合を含まず、炭素原子以外に、 1個の酸素原子またはイミノを含んでいてもよい 6員同素または複素環である。

B環で示される「置換基を有していてもよい 4ないし 8員環」の「置換基」としては、例えば、ォキソ、 — ₆ アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシなどが挙げられる。該置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換されていてもよく、置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。

B環は、好ましくは、式：

で表わされる基以外に置換基を有しない 6員同素または複素環である _c A環と B環とで形成される縮合環としては、好ましくは、式：

または

で表される環である。特にテトラリンが好ましい。

化合物 (I) としては特に、 6— (4—ビフエ二リル）メトキシ一 2— [2- (N, N—ジメチノレアミノ）ェチル] テトラリン（6— [ (1, 1' —ビフエ二ル）一4一^ Tルメトキシ]一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 N, N' —ジメチル一 2—ナフタレンエタンァミンとも称する）、 6— (4—ビフエ二リル）メトキシ一 2— (N, N—ジメチルァミノ）メチルテトラリン、 6— (4—ビフエ二リル）メトキシ一 2— (N, N—ジプロピルァミノ）メチルテトラリン、 2— (N, N—ジメチルァミノ）メチノレ一6— (4，一メトキシビフエ二ノレ一 4ーィル）メトキシテトラリン、 6_ (4—ビフエ二リル）メトキシ一 2— [2— (N, N—ジェチルァミノ）ェチル] テトラリン、 2— [2— (N, N—ジメチルアミノ）ェチル ] —6— (4，ーメチノレビフエニル一 4一^ fル）メトキシテトラリン、 2- [2- (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] -6- (4，一メトキシビフエニル一 4一ィル）メトキシテトラリン、 6— (2，， 4，一ジメトキシビフエ二ルー 4一ィル）メトキシ一 2— [2- (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン、 6— [4— (1, 3—ベンゾジォキソール一 5—ィル）フエニル] メトキシ _2— [2- (N, N—ジメチノレアミノ）ェチル] テトラリン、 6— (3，， 4' —ジメトキシビフエ二ルー 4一^ Tル）メトキシ一 2— [2- (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン、それらの光学活性体、それらの水和物などが挙げられる。とりわけ、（R) — （+) -6- (4ービフエ二リル）メトキシー 2— [2- (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン（（R) — 6—

[ (1, 1，一ビフエニル）一4—ィルメトキシ] —1, 2, 3, 4—テトラヒドロー N, N—ジメチル一 2—ナフタレンエタナミンとも称する）塩酸塩 1水和物（化合物 A) 、 ( + ) -6- (4一ビフヱ二リル）メトキシー 2— [2- (N, N—ジェチルァミノ）ェチル] テトラリン、（+) — 2— [2— (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] —6— (4，ーメチルビフエ二ルー 4—ィル）メトキシテトラリン、（+) — 2— [2— (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] 一 6— (4 ' —メトキシビフエニル一 4一ィル）メトキシテトラリン、（+) —6— (2 ' , 4，一ジメトキシビフエ二ルー 4一^ Tノレ）メトキシ一 2— [2 - (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン、（+) —6— [4- (1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル）フエニル] メトキシ一 2— [2- (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン、（+) -6- (3' , 4' ージメトキシビフエニノレー ₄—ィノレ）メトキシ— 2— [2- (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリンが好適である。

化合物（I) は、特開平 11— 80098号公報 (W098/38156) あるいは WO01/74756公報に記載の製造法に従って製造できる。あるいはその改良法として、アミド結合とエーテノレ結合が同一分子内に存在する場合には、メタンスノレホン酸とメチォニンの存在下でエーテル結合のみを選択的に切断し、次いで、アルキル化反応に付し、そしてアミド部分を還元することによって製造することもできる。

用いることのできる他の /3セクレターゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、式：

で表される OM 99— 2 (Science, 290, 150-153; J. Am. Chem. Soc, 2000, 122， 3522-3523) 等が挙げられる。

用いることのできる yセクレターゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、式：

で表される L— 685458、

式：

で表される L Y— 374973 (Investigation Drugs, db， 2001.1)

式：

で表される RF— 978等が挙げられる。

用いることのできる ]3蛋白凝集阻害作用を有する化合物としては、 PT I— 0 0703、 AL ZHEMED (NC— 531) 、式：

で表される ΡΡ 1—368、式

で表される P P 1—5 5 8 (WO 9 8 / 0 8 8 6 8 ) 、 S K F— 7 4 6 5 2等が挙げられる。

3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Zまたは蓄積阻害作用を有する化合物の塩としては、例えば、無 m¾基との塩、アンモニゥム塩、有 TO基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。

無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、ェタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノーノレアミン、ジシクロへキシノレアミン、 Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 Ρ-トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。

これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、 ]3アミ口ィド蛋白産生、分泌、凝集および Ζまたは蓄積阻害作用を有する化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カノレシゥム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無 m ：、アンモニゥム塩などが用いられ、また、これらの化合物内に塩基性官能基を有する場合には，塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が用いられる。化合物（I ) の場合、とりわけ塩酸塩、クェン酸塩、フマノレ酸塩等の塩が好ましい。

さらに、 J3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および/または蓄積阻害作用を有する化合物は、無水物、水和物のいずれであってもよい。水和物の場合、 1ないし 3個の H ₂ O分子を有していてもよい。

なお、本発明で用いるアミロイド蛋白産生、分泌、凝集およひブまたは蓄積阻害作用を有する化合物、例えば、化合物（I ) は置換基の種類如何によつては立体異性体を生ずるが、本発明はこの異性体を単独またはそれらの混合物で用いてもよい。

また、ィ匕合物（I ) 力コンフィギユレーショナルァイソマー（配置異性. 体）、ジァステレオマー、コンフォマー等として存在する場合には、所望により、公知の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。さらに、化合物 ( I ) がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により d体、 1体に分離することができる。本発明では、これらの分離された各異性体を用いても、また混合物で用いてもよいが、とりわけ光学活性体を用いる方が好適な場合が多い。

0アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および/または蓄積阻害作用を有する化合物は、そのプロドラッグであってもよい。該プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により i3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Zまたは蓄積阻害作用を有する化合物に変換する化合物、すなわち、 ①酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こしてこれらの化合物に変化する化合物、 ②胃酸等により加水分解などを起こしてこれらの化合物に変化する化合物をいう。 ]3 アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Zまたは蓄積阻害作用を有する化合物のプロドラッグとしては、これらの化合物の水酸基が、ァシル化、アルキノレ化、リン酸化、ほう酸化された化合物またはその塩（例えば、これらの化合物の水酸基がァセチル化、ノヽ。ノレミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物またはその塩など）、これらの化合物のカルボキシル基が、エステル化、アミド化された化合物（例えば、これらの化合物のカルボキシル基がェチルエステル化、フェニルエステル化、カノレポキシォキシメチルエステノレ化、ジメチルアミノメチノレエステル化、ピバロイノレオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステノレ化、フタリジルエステル化、（5—メチノレー 2 _ォキソ一 1 , 3— ジォキソレン一 4一^ ル）メチルエステル化、シク口へキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物またはその塩など）などが用いられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法あるいはそれに準じる方法に従つて製造することができる。

また、）3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Zまたは蓄積阻害作用を有する化合物のプロドラッグは、広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 1 6 3〜1 9 8頁に記載されているような生理的条件でこれらの化合物に変化するものであってもよい。

]3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Zまたは蓄積阻害作用を有する化合物は同位元素（例、 ² H、 ³ H、 ^{1 4} C、 ^{3 5} S、 ^{1 2 5} Iなど）などで標識されていてもよい。

上記した 3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Zまたは蓄積阻害作用を有する化合物（塩を含む）あるいはプロドラッグ（以下、単に 0アミロイド蛋白阻害化合物と称する）は、その ]3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Zまたは蓄積阻害作用により、軽度認知障害の治療に有用である。

/3アミロイド蛋白阻害化合物は、軽度認知障害の治療において、例えばァルツハイマー病治療薬（例えばドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン、 T A K - 1 4 7等のコリンエステラーゼ阻害剤やイデべノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬）、抗パーキンソン薬（例えば L—ドーパ、デプレニル、力ノレビドパ +レボドパ、ぺノレゴライド、ロビニローノレ、力べノレゴリン、プラミぺキソール、ェンタカブロン、ラザべミド等）、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬（例えばリルゾール、メカセルミン、ガバペンチン等）、神経栄養因子、抗うつ薬 (例えばフルォキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラフアキシン、ネファゾドン、レポキセチン、塩酸ィミプラミン、デュ口キセチン等）、精神分裂病治療薬（例えばオランザピン、リスペリドン、タエチアピン、イロペリドン等）、抗不安薬（例えばアルプラゾラム、プロマゼパム、クロルジァゼポキシド、ジァゼパム、ェチゾラム、フノレトプラゼパム、ロラゼパム等）、睡眠薬（例えばブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリァゾラム等）、抗高脂血症薬（例えばシンパスタチン、フルパスタチン、ブラパスタチン、アトロバスタチン等）、血圧降下薬（例えばカプトプリル、デラプリル、ェナラブリル、二フエジピン、二カルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロロール、ロサノレタン、ノくノレサルタン、カンデサルタン等）、抗血小板薬（例えばチクロビジン、へパリン、ゥロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等）、抗酸化薬（例えばリノレン酸、ァスコルビン酸、ィコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、トコフエ口ール等）、ビタミン類（例えばトコフエロール、ァスコルビン酸等）、性ホルモン（例えばエストロゲン、エストロン、エストラジオール等）、抗炎症薬（例えばプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、非ステロイド性抗炎症薬（例えばインドメタシン、イブプロフェン、ァセチルサリチル酸、ジクロフエナク、ナプロキセン、ピロキシカム等）、 C O X—2阻害薬（例えばセレコキシブ、口フエコキシブ等）、脳循環代謝改善薬（例えばニセルゴリン、イブジラスト、ィフェンプロジル等）、抗痙攣薬（例えばカルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジン、ガバペンチン等）およびこれらの薬理学的に許容される塩等と組合わせて用いることもできる。

なお、本発明で用いるアミロイド蛋白阻害化合物、とりわけ、化合物（I ) は、上記した医薬と併用することにより軽度認知障害のみならず、神経変性疾患 (例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフエルト 'ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷-脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）または精神疾患（例、うつ病、恐慌性障害、精神分裂症等）等の予防，治療にも有効に使用できる。 j3アミロイド蛋白阻害化合物、特に化合物（I ) 、その塩またはそのプロドラッグは毒性も低く、脳内移行性が優れている。

従って、これらの化合物は、安全に、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ゥサギ、ヒッジ、ゥマ、プタ、ゥシ、サル、ヒトなど）の軽度認知障害の治療剤として有用である。

本発明の軽度認知障害治療剤は、自体公知の手段に従って上記の βアミロイド蛋白阻害化合物を製剤化することにより製造でき、 ]3アミロイド蛋白阻害化合物化合物そのまま、あるいは薬理学的に許容される担体を製剤化工程において適宜、適量混合することにより医薬組成物、例えば、錠剤 (糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤 (ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、経口的または非経口的 (例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。

本発明の軽度認知障害治療剤中の 0アミロイド蛋白阻害化合物の含有量は、各化合物の効能等の応じて適宜選択することができるが、例えば、化合物（I ) の含有量は、剤全体の通常約 0 . 1〜1 0 0重量。 /。である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、アルツハイマー病治療薬として、成人 (約 6 0 kg)に対し、経口剤として、 1回当たり、有効成分（化合物（I ) として約 0 . 0 1〜5 0 O mg、好ましくは約 0 . l〜1 0 0 mg、さらに好ましくは丄〜 1 0 O mgであり、 1 1〜数回に分けて投与することができる。

本発明の軽度認、知障害治療剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、 D-マンニトール、デンプン、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸などが用いられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、タルク、コロイドシリカなどが用いられる。

結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、 D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルポキシメチルセルロースナトリゥムなどが用いられる。

崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカノレメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、 L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられる。溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マク口ゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。

溶角军補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコーノレ、 D-マンニトール、安息香酸ベンジル、ェタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが用いられる。

懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルァノレコール、ポリビニノレピロリドン、カルボキシメチノレセルロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが用いられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 D-ソノレビトール、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D-マンニトールなどが用いられる。

緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが用いられる。

無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが用いられる。

防腐剤としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ノレ、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコノレビン酸、ァスコルビン酸ナトリウムなどが用いられる。

また、製剤には光等への安定化のため、常法に従い、遮光コーティングを施してもよレ、。遮光コーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ェチルセ^/ロース、ヒドロキシメチルセルロース等を用いることができる。これらの基剤に、酸化チタン、三二酸化鉄等を添加してもよい。さらに、フィルムの可塑剤としてポリエチレングリコール等を加えてもよい。化合物（I) の製剤の場合、可塑剤としてはコポリビドンが好適に使用できる。実施例

以下、化合物（I) に関する参考例、実施例および試験例により、本発明をより具体的に説明するが、他の化合物についても同様に実施できる。

参考例 1

(R) — （+) —6— （4—ビフエ二リル）メトキシ一 2— [2- (N, N— ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン塩酸塩 1水和物（化合物 A) の合成

( + ) — N, N—ジメチル一（6— （4—ビフエ二リル）メトキシ一 2—テトラリン）ァセトアミド（特開平 11— 310561号に記載の方法に従って入手） 695 gをトルエン 3475mLに懸濁し、窒素気流下、内温 20°C以下でジヒドロ一ビス（2—メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（70%トルェン溶液） 562 gを滴下した。室温で 1. 5時間攪拌後、 20°〇以下で41^水酸化ナトリウム水溶液 695 mLを滴下し室温で 30分間攪拌後、分液した。さらに有機層を 1N水酸化ナトリゥム水溶液 695mLで 2回、水 139 OmLで 2 回で洗浄した。有機層にトルエン 348mLを加えて 60°Cに加熱し、濃塩酸 1 75mL (含量： 36%) を滴下した。氷冷下、 1時間攪拌後、析出結晶をろ取し、トノレェン 695mL、 50%メタノール水溶液 139 OmLで洗浄した。 4 0°Cで減圧乾燥すると表題化合物が淡黄色結晶として 723 g (収率： 94.

4%) 得られた。

iH-NMR (300MHz, DMSO- ） δ 1.32-1.40( 1H, m), 1.62-1.74(3H, m), 1.82-1·90(1Η, m), 2.28-2.38(lH, m), 2.74(6H, s), 2.76-2.82(3H, br), 3.08- 3.16(2H， m), 5.09(2H, s), 6.72-6.80(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.0Hz), 7.32-7.38(lH, m), 7.44-7.54(4H, m)， 7.64-7.72(4H, m), 10.4(1H, br).

参考例 2

(R) - ( + ) — 6— (4—ビフエ二リル）メトキシー 2_ [2- (N, N- ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン塩酸塩 1水和物の精製

参考例 1で得られた（R) — （ + ) -6- (4—ビフエ二リル）メトキシー 2

- [2- (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン塩酸塩 1水和物 479. 8 gをテトラヒドロフラン 3186mL、水 864mLの混合物に、 60°Cで溶解した。活性炭 24 gを加え 60°Cで 30分間攪拌した。活性炭をろ去し、テトラヒドロフラン 336mL、水 216 mLの混合物で洗浄した。ろ液を 60でに加熱し、攪拌しながらテトラヒドロフラン 2688mLを滴下した。室温まで戻し、さらに 5〜 10°Cで 2時間攪拌後、析出した結晶を遠心ろ取した。テトラヒドロフラン 216mL、水 744mLの混合物で洗浄して、純粋な標題化合物を得た（390. 5 g、 85%) 。

実施例 1

表 1に示す処方に従って本発明の軽度認知障害治療剤を製造した。

流動層造粒乾燥機中で化合物 A 2. 3 g、乳糖 222. 2 g、およびトウモロコシデンプン 50 gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース 9 g を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、 1. 5 mm ψパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を 226. 8 gとり、これにクロスカルメロースナトリウム 12 gとステアリン酸マグネシウム 1. 2 gを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で 7. 5 mm φの杵を用いて重量 15 Omgに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセル口ース 2910、コポリビドン溶液を噴霧し、表 1 に示す 1錠当たり化合物 Aを 1. 15mg含有するフィルム錠、約 1500錠を得た。同様にして、 5m g錠および 5 Omg錠を製造した。処方

試験例 1

老齢ラットの学習障害に対する改善作用

1) 方法

Fisher344ラット（27ヶ月齢、雄）に予め、プラットフォームを水上においた水迷路課題（直径 9 O cmプール）を 4試行行い、著しい遊泳能力の障害を示すラットを除外した後、群分けした。その後、化合物 A (0. 3または 1. 0 mg/k g、経口）を 1 β 1回、 14 Β間投与した。 10曰目にプラットフォームを水上においた水迷路課題を 4試行行い、遊泳能力に問題ないことを再度確認した。翌日から 1日 4試行の水迷路試験を 3日間行った。この試験では 120 c mS:径のプールを用いて水面下に沈めたプラットフオームに迪り着くまでの時間を計測した。 2試行を 1ブロックとして表した。行動薬理試験期間中は、試験終了後、薬物を投与した。

2) 成績

結果を図 1に示す。小プールを用いて試験では、視力や運動能力には問題がないことが確認された。大プールを用いた水迷路学習試験において、若齢ラットと老齢（対照群）ラット間に顕著な差が認められた（##Pく 0. 01) 。老齢ラットが水面下のプラットフオームに迪り着く時間は常に若齢ラットより劣っていた。化合物 A投与群ではプラットフオーム到達までの時間において有意な改善が認められた。訓練最終ブロックで、群間を比較すると、有意な逃避潜時の短縮が認められ、化合物 Aは老齢ラットの学習障害を改善することが明らかとなった。試験例 2

スウェーデン型 A P P変異トランスジエニック下ニックマウスの脳内不溶性 A β 40/42の増加およびアミロイド斑形成に及ぼす作用

1) 方法

スウェーデン型アミロイド前駆蛋白（ΑΡΡ) 変異トランスジエニックマウス (7〜8ヶ月齢）に化合物 Α (約 7mgZk gZ日投与に匹敵）含有固型飼料 ( 56 p p m) または対照飼料を 6ヶ月問与えた。投与 6力月後、大脳半球を脳組織学的検討に残る半球を A 340/42量の測定に使用した。測定には大脳皮質を用いた。蓄積型の不溶性 A ]340Z42蛋白抽出は、はじめに 25倍量のトリスバッファー（プロテアーゼ阻害剤含有）でホモゲナイズし、遠心上清を取り除いた。その後、不溶沈殿物に 70%ギ酸を 19倍量添加し、ホモゲナイズし可溶化した。この遠心上清中に含まれる A ]340ノ 42量を 1Mトリス溶液で 20倍希釈し、中和後、定量に供した。酵素免疫測定法により蓄積型 A ]340Z 42を定量した。

病理組織学的検索には、各マウスについて背側海馬を含む 2枚の切片を作成し、 A 340/42を BAN50により免疫染色し、アミロイド斑の数およびアミ口ィド斑の面積を測定した。 Vehicle (対照）群は 13例、化合物 A投薬群は 16 例を使用した。また、投薬開始齢の 8ヶ月齢マウスは 9例使用した。

2) 成績 .

Vehicleまたは化合物を 6力月間投与したときの不溶性 A ]340および 42量を図 2に示す。対照群では、スウェーデン型 A PP変異トランスジエニックマウスの 13—14力月齢での A ]340量は 8力月齢に比較し約 35倍増加した。 A β 42量は約 25倍増加した。これら対照群に対し、化合物 Α投薬群では A ]34 0および A ]342量を有意に約 30%低下させた。投薬期間中、マウスの体重の低下などは見られず動物の一般症状には影響がなかった。

一方、アミロイド斑の数および面積を図 3に示す。化合物 Aの投与はアミロイド斑の数および面積を著明に低下させ、それぞれ対照群の 4 0および 3 5 %まで減少させた。軽度記憶障害ではすでにァミロイド斑の形成が進んでおり、ある閾値を越えるとアルツハイマー病へ移行すると推定されている力化合物 Aは ]3セクレターゼを阻害しアミロイドの産生、分泌、凝集および Zまたは蓄積を阻害することが明らかとなった。これらのこと力ら、化合物 Aは軽度記憶障害からアルッハイマー病への移行を抑制することが示唆された。産業上の利用の可能性

本発明によれば、有効な軽度記憶障害治療剤が提供でき、アルツハイマー病への移行が抑制できる。

Claims

請求の範囲

1. アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および/または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを含有してなる軽度認知障害予防治療剤。

2. 化合物が ]3セクレターゼ阻害作用を有する化合物である請求項 1記載の剤。

3. 化合物が式：

〔式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Xは— O—、一 S—、 — CO—、一SO—、一 S0₂ —および一 COO—から選ばれる 2価の基を 1または 2個含んでいてもよい 2価の C ― ₆脂肪族炭化水素基を示し、 Yは 2価の C₁ _ ₆脂肪族炭化水素基を示し、 R¹ および R² は、各々、同一または異なつて、水素原子または置換基を有していてもよい C_t ― ₆アルキルを示し、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環ほさらに置換基を有していてもよい 4ないし 8員環を示す。〕で表される化合物またはその塩あるいはその水和物である請求項 1記載の剤。

4. 化合物が、 6— (4—ビフエユリノレ）メトキシー2_ [2— （N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン、 6— (4—ビフエ二リル）メトキシ一 2—

(N, N—ジメチルァミノ）メチルテトラリン、 6— (4—ビフエユリノレ）メトキシ一 2— (N, N—ジプロピルァミノ）メチルテトラリン、 2— (N, N—ジメチルァミノ）メチル一6— (4，ーメトキシビフエニル _4 fル）メトキシテトラリン、 6— (4—ビフエ二リル）メトキシ一 2— [2— （N, N—ジェチノレアミノ）ェチノレ] テトラリン、 2— [2- (N, N—ジメチノレアミノ）ェチル] —6— (4 ' —メチノレビフエ二ノレ一 4—ィノレ）メトキシテトラリン、 2— [2— (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] -6- (4，ーメトキシビフエニル —4—ィル）メトキシテトラリン、 6— (2' , 4' —ジメトキシビフエニル一

4—ィル）メトキシ一 2— [2— (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン、 6— [4— (1, 3—ベンゾジォキソール一 5 _ィル）フエニル] メトキシ -2- [2- (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン、 6— (3，， 4，一ジメトキシビフエニル一 4 fル）メトキシ一 2— [2— (N, N—ジメチルァミノ）ェチル] テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物から選ばれる請求項 3記載の剤。

5. ]3セクレターゼ阻害活性を有する化合物が OM 99— 2である請求項 2記載の剤。

6. 化合物が γセクレターゼ阻害作用を有する化合物である請求項 1記載の剤。

7. 化合物がアミロイド蛋白凝集阻害作用を有する化合物である請求項 1記載の剤。

8. 3アミロイド蛋白凝集阻害作用を有する化合物が ΡΤ I— 00703、 A LZHEMED (NC- 531) 、 PP I— 368、 PP I— 558または SK F-74652である請求項 7記載の剤。

9. アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および Ζまたは蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを含有してなる、軽度認知障害のアルツハイマー. 病への進展抑制剤。

10. 哺乳動物に有効量の i3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および/または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを投与することを含む軽度認知障害の予防治療方法。

1 1. 哺乳動物に有効量の i3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集およびまたは蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグを投与することを含む、軽度認知障害のァルツハイマー病への進展抑制方法。

12. 軽度認知障害予防治療剤の製造のための、 /3アミロイド蛋白産生、分泌、凝集および/または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグの使用。

13. 軽度認知障害のアルツハイマー病への進展抑制剤の製造のための、 ]3ァミロイド蛋白産生、分泌、凝集および/または蓄積阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグの使用。