KR20130111082A - 베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해 효능을 갖는 아미노스티릴벤조퓨란 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해 효능을 갖는 아미노스티릴벤조퓨란 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노스티릴벤조퓨란 화합물 및 이를 함유하는 약학조성물을 제공하며, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 본 발명의 화합물을 활성성분으로서 포함하는 약학적 조성물은 베타-아밀로이드 피브릴의 형성에 의해 발생하는 퇴행성 뇌질환을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00009

상기 화학식 1에서, R1 내지 R4 및 n은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해 효능을 갖는 아미노스티릴벤조퓨란 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물{AMINOSTYRYLBENZOFURAN DERIVATIVES AS INHIBITORS AGAINST BETA-AMYLOID FIBRIL FORMATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}
본 발명은 베타-아밀로이드에 의한 노인성 반(senile plaque)의 형성을 저해하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 평균 수명이 늘어나고 노인 인구가 증가하는 고령화 사회가 되면서, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease)으로 대표되는 노인성 치매(senile dementia), 뇌졸중(stroke) 및 파킨슨 병(Parkinson's disease)과 같은 퇴행성 뇌질환의 발병률이 크게 증가하고 있다. 그러나 이와 같은 퇴행성 뇌질환에 대한 근원적인 치료제나 예방약은 개발되어 있지 않고, 단지 단기적으로 증상만 완화시키는 대증요법제만 시장에 출시되어 있는 상황이다.
현재 시판중인 알츠하이머성 치매의 치료제로는 타크린(TACKRIN　, Warner-Lambert사), 아리셉트(ARICEPT, Eisai사) 및 엑셀론(EXCELLON　, Novartis사) 등이 있다. 그러나 이들 약의 작용기전은 베타-아밀로이드의 집적을 근본적으로 차단하기 보다는, 아세틸콜린 에스테라제를 억제함으로써 시냅스 내의 신경신호 전달물질인 아세틸콜린 농도를 증가시켜 인지 기능을 단기적으로 개선하는 것이다.
알츠하이머성 치매는 특히 위험한 노인성 치매로, 뇌에서의 베타-아밀로이드 응집에 의해 발생되는 신경 독성이 주요 병인인 것으로 알려져 있다(Zlokovic, 2005; Mamikonyan et al., 2007). 상세하게는. 베타-아밀로이드 단백질 전구체(APP)는 β- 및 γ-분해효소(β- 및 γ-secretase)에 의하여 베타-아밀로이드 42(Aβ42) 단량체가 된 후, 이들이 응집되어 올리고머(oligomer)를 형성하고, 이 올리고머의 응집으로 프로토피브릴(protofibril), 피브릴(fibril), 플라그(plaque)의 단계를 거치게 된다. 따라서, 베타-아밀로이드를 특이적으로 인식하며, 베타-아밀로이드에 직접 작용하여 피브릴 형성을 저해할 수 있는 화합물을 찾는다면 보다 근본적인 알츠하이머성 치매의 치료가 가능할 것이다.
베타-아밀로이드와 직접적으로 관련된 연구동향은 β- 및 γ-분해효소 저해제, 메탈 킬레이터, 베타 아밀로이드 백신, 스타틴 계열의 약물, 비스테로이드 항염증제 등이 있다. 이 중 베타-아밀로이드 백신에 관한 연구에 따르면, AN-1792(Elan)라는 인공적으로 합성된 펩타이드는 베타-아밀로이드가 과발현되는 유전자 변형 생쥐 중 젊은 생쥐에서는 노인성 반의 형성을 억제하고 늙은 생쥐에서는 이미 생성된 노인성 반의 진행을 상당히 지연시키는 것으로 알려져 있다(Schenk, D. et al. Nature 1999, 400, 173 참조). 즉, 유전자 조작이 된 쥐에 베타-아밀로이드 백신을 접종했을 때 뇌에 베타-아밀로이드 단백질이 축적되는 것을 막을 수 있는 항체뿐만 아니라 이미 존재하는 베타-아밀로이드 플라그를 제거할 수 있는 항체가 쥐의 체내에서 생성된다는 사실이 입증되었다. 이 연구는 베타-아밀로이드에 직접 작용하여 올리고머 또는 노인성 반의 형성을 저해하는 물질이 임상적으로 알츠하이머성 치매의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다는 중요한 단서를 제공하였다.
베타-아밀로이드와 관련된 약물은 작용점(target), 작용 기전(mode of action) 및 약동력학(pharmacokinetics)의 근본적인 차별성에 의해 뇌 질환 치료제와 분자영상 진단제로 크게 대별될 수 있다.
우선 작용점의 관점에서 살펴보면, 베타-아밀로이드 피브릴은 90%의 베타-아밀로이드 40(Aβ40)과 10%의 베타-아밀로이드 42(Aβ42)로 되어 있는데(Bitan, G. et al., Proc. Natl. Sci. U.S.A 2003, 100, 330., 및 Jan, A. et al., J. Biol. Chem. 2008, 283, 28176 참조), 이들 중 베타-아밀로이드 42가 강한 신경독성으로 뇌 세포 사멸을 유도하기 때문에 뇌질환 치료제로서의 작용점은 베타-아밀로이드 42가 되고, 분자영상 진단제로서의 작용점은 베타-아밀로이드 40이 된다. 또한, 작용 기전의 관점에서 살펴보면, 뇌 질환 치료제는 알파-헬릭스(α-helix)의 구조를 가지는 가용성의 모노머 및 저급의 올리고머에 작용하여, 피브릴에 비해 5배 정도 더 높은 신경 독성을 나타내는 불용성의 올리고머의 생성을 저해하는 효능을 나타낸다. 이에 반해, 분자영상 진단제는 베타-병풍 구조(β-plated sheet)의 구조를 가지며 불용성의 피브릴에 대하여 높은 결합 친화도를 나타낸다. 또한 약동력학적인 관점에서도, 뇌 질환 치료제는 분자영상 진단제와는 다른 생체 동력학적인 특징을 지니고 있다. 생체 동력학적으로 분자영상 진단제는 방사성 동위원소의 반감기 시간 내에 환자를 진단할 수 있도록, 빠르게 뇌 혈관 장벽(brain blood barrier, BBB)을 투과할 수 있는 높은 흡수력을 가지고 있어야 하며, 또한 비특이적 결합을 최소화하고 타겟과 결합한 진단제의 정확한 정량화를 위해 결합하지 않고 남은 진단제의 빠른 청소율(clearance, CL)이 요구된다(Mathis, C. A. et al., Curr. Pharm. Design 2004, 10, 1469 참조). 이에 반해, 뇌 질환 치료제로서의 생체 동력학적인 요구조건은 분자영상 진단제와 마찬가지로 뇌 혈관 장벽의 투과에 따른 흡수력이 높을수록 좋으나, 치료제로서 생체내에서 오랜 지속성을 나타내기 위해서는 높은 혈중농도 곡선하 면적(area under the concentration versus time curve, AUC)을 지니고 있어야 하므로, 뇌에서의 청소율은 진단제와는 반대로 적정화되어 오랜 지속성을 나타내는 것 일수록 좋다. 또한 퇴행성 뇌질환은 만성적 질환으로 단기적인 약물 복용으로 치료가 불가하므로 장기복용이 필수적이다. 따라서 경구 반복 투여시의 우수한 흡수도와 용해도로부터 비롯된 선형적 약물동태가 매우 중요하다.
문헌에 보고되어 있는 뇌 질환 치료제로서의 가능성을 가지는 베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해 화합물 또는 추출물을 살펴보면 세제(detergent)의 일종인 헥사데실-N-메틸피페리디늄(hexadecyl-N-methyl piperidinium: HMPBr), 독소루비신(doxorubicin) 등의 항암 항생제, SKF-74652 등의 벤조퓨란(benzofuran) 계열의 화합물(Howlett, D. R. et al,. Biochem. J. 1999, 343, 419 참조), 휴먼 아세틸콜린 분해효소(HuAchE) 저해제의 일종인 프로피디움(propidium)(Bartolini, M. et al., Biochem. Pharmacol. 2003, 65, 407 참조), 징코빌로바 추출물(Ginko biloba extract)인 LB-152(Lin, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1173 참조), 카레의 추출물인 컬큐민(curcumin)(Yang, F. et al., J. Biol. Chem. 2005, 280, 5892 참조), NDGA(nordihydro guaiaretic acid)(Ono, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 330, 111 참조) 등이 있다.
그러나 현재 연구 개발 중인 물질들 중 유사 펩타이드 화합물은 분자량이 커 생체내의 유용성과 안정성에 제한이 있고, 항암 항생제 관련 화합물들은 장기 복용시 부작용 유발 가능성이 있는 등의 문제점이 있다. 또한, 뇌 질환 치료제의 경우 뇌 혈관 장벽의 투과가 용이해야 하는 특수성 등을 고려할 때, 임상적으로 특별히 유용하다고 판단되는 화합물은 현재까지 별로 많지 않다.
이에, 본 발명자들은 여타의 부작용 유발 가능성이 적은 저분자 화합물로서 베타-아밀로이드 피브릴의 형성을 저해하며, 뇌혈관 장벽의 투과가 용이한 구조를 가진 화합물을 설계하여 신규한 스티릴벤조퓨란 화합물을 제조하였으며, 이들 화합물이 베타-아밀로이드 피브릴, 특히 베타-아밀로이드 42의 형성 억제력을 갖는다는 사실을 발견하였다(특허공개 제2009-0129377호).
그러나 스티릴벤조퓨란 화합물은 용해도 문제로 인해 일관성 있는 동물 실험 결과를 나타내지 못했으며, 이에 용해도 문제를 개선하고 친수성기를 도입한 신규한 아미노스티릴벤조퓨란 화합물을 제조하였다. 이들 화합물이 베타-아밀로이드 피브릴, 특히 베타-아밀로이드 42의 형성 억제력을 갖는 것은 물론, 용해도가 월등히 개선되어 선형적 약물동태의 우수한 동물 실험 결과를 나타내는 것을 발견함으로써 퇴행성 뇌 질환 치료제에 관한 본 발명을 완성하였다.
KR 2009-0129377 A
Zlokovic, 2005; Mamikonyan et al., 2007 Schenk, D. et al. Nature 1999, 400, 173 Bitan, G. et al., Proc. Natl. Sci. U.S.A 2003, 100, 330. Jan, A. et al., J. Biol. Chem. 2008, 283, 28176 Mathis, C. A. et al., Curr. Pharm. Design 2004, 10, 1469 Howlett, D. R. et al,. Biochem. J. 1999, 343, 419 Bartolini, M. et al., Biochem. Pharmacol. 2003, 65, 407 Lin, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1173 Yang, F. et al., J. Biol. Chem. 2005, 280, 5892 Ono, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 330, 111
따라서, 본 발명의 목적은 베타-아밀로이드 피브릴의 형성 저해제로서 작용할 수 있는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 베타-아밀로이드 피브릴의 형성 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 아미노스티릴벤조퓨란 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-8사이클로알킬이며, 이때 상기 C1-6알킬 또는 C3-8사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R3는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시이고;
R4는 NR5R6, 1개 이상의 질소를 포함하면서 임의로 산소 또는 황을 포함하는 C3-8헤테로사이클로알킬, 또는 피리딜이고, 이때 상기 C3-8헤테로사이클로알킬 또는 피리딜은 C1-3알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
n은 1 내지 4의 범위의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 하는 베타-아밀로이드 피브릴의 형성 저해제를 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 아미노스티릴벤조퓨란계 화합물은 베타-아밀로이드 피브릴의 형성을 억제하는 효능이 우수하므로, 노인성 치매, 뇌졸중 또는 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하에서는 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형, 고리형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 사이클로프로필 등을 포함한 환상 알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 환상 알킬을 나타낸다. 모노 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리딘일, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염에는 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐아세트산, 글루콘산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 말레산, 하이드록시말레산, 아스코브산, 팔미트산, 신남산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다. 이들 중 바람직한 예로는 황산, 메탄설폰산 또는 할로겐화수소산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성질체, 라세믹 화합물, 부분입체이성질체 혼합물, 또는 개개 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
그 외에도, 화학식 1의 화합물의 용매화물 및 수화물 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화학식 1의 아미노스티릴벤조퓨란 화합물에 있어서, 바람직하게는,
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 메틸이고;
R2는 메틸 또는 2-플루오로 에틸이고;
R3는 수소 또는 C1-2알콕시이고;
R4는 디메틸아민, 디에틸아민, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 옥사졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 모르폴린-4-일, (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일이며;
n은 1 내지 3의 범위의 정수이다.
본 발명의 보다 바람직한 아미노스티릴벤조퓨란 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다. 또한, 하기 화합물의 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물도 가능하다:
1) (E)-6-(2-(3-옥사졸리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
2) (E)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
3) (E)-6-(3-디메틸아미노프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
4) (E)-6-(3-디에틸아미노프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
5) (E)-6-(3-(4-모르폴리노프로폭시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
6) (E)-6-(2-(1-피롤리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
7) (E)-6-(2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
8) (E)-6-(2-(4-모르폴리노에톡시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
9) (E)-6-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
10) (E)-6-(2-(1-피페리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
11) (E)-6-(3-(1-피페리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
12) (E)-6-(1-메틸-2-피페리디닐메톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
13) (E)-6-(1-메틸-3-피페리디닐메톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
14) (E)-6-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
15) (E)-6-(3-(4-티오모르폴리노프로폭시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
16) (E)-6-(3-((4-티오모르폴린)-1,1-디옥사이드)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
17) (E)-6-(3-(4-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
18) (E)-6-(3-(3-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
19) (E)-6-(3-(2-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란; 및
20) (E)-6-(메톡시)-2-(4,4'-메틸(2-플루오로에틸)아미노스티릴)벤조퓨란.
본 발명의 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물은 베타-아밀로이드 피브릴의 형성을 억제하고 뇌혈관 장벽을 용이하게 통과함으로써, 생체 내에서 베타-아밀로이드 피브릴의 집적 저해제로서 베타-아밀로이드의 뇌내 집적에 의한 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 하는 베타-아밀로이드 피브릴의 형성 저해제를 제공한다.
또한 상기 본 발명에 따른 화합물을 유효성분으로 하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물이 치료 효과를 나타낼 수 있는 퇴행성 뇌질환은, 베타-아밀로이드 피브릴의 뇌내 집적과 관련 깊은 질환들로서, 알츠하이머성 치매 등의 노인성 치매를 비롯하여 뇌졸중, 파킨슨병, 헌팅턴 병 및 광우병 등을 예시할 수 있다.
상기 약학 조성물에는 유효성분인 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 조성물 총 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅 등의 통상적인 제제화 방법에 따라 다양한 경구 또는 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여형 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등을 들 수 있으며, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 포함할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 포함할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제 등을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형으로는 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
유효성분으로서 상기 본 발명에 따른 화합물은 사람을 포함한 포유동물에 대해 하루에 0.01 내지 30 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여되는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
이하의 제조방법 및 실시예에서 하기의 약자가 사용된다:
THF: 테트라하이드로퓨란 / AcCl: 아세틸 클로라이드
HCl: 염화클로라이드 / NaOH: 수산화나트륨
EtOAc: 에틸아세테이트 / Hexane: n(노말)-헥산
Boc-: tert-부톡시카보닐 / DMSO: 디메틸 설폭사이드
MeOH: 메탄올 / Dioxane: 다이옥산
MgSO4: 마그네슘 설페이트 / TEA: 트리 에틸아민
MC: 디클로로메탄 / TFA: 트리플루오로 아세트산
NaHCO3: 중탄산나트륨 / HBr: 브롬산
Na2SO4: 황산 나트륨 / LiAlH4: 리튬 알루미늄 하이드라이드
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DIAD: 디이소프로필아조디카복시레이트
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 즉 아미노스티릴벤조퓨란 화합물의 합성은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같은 아미노스티릴벤조퓨란 화합물을 제조하는 일반 반응 도식에 따라 수행할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00003
상기 반응식 1에서, R1 내지 R4 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에서, R1 및 R2 그룹의 잔기에 따라서 4단계의 반응 후 추가 반응을 통한 합성이 진행될 수 있다. 상기 반응과정을 단계별로 하기에 예시한다. 단계별 예시에서 당량은 기준 당량 물질의 비율로 명시하였고, 용매의 경우는 기준 당량 물질의 mol당 L로 표시하였다.
제 1단계
N,N-디메틸포름아미드(0.8~1.2 L/mol)에 용해시킨 출발 물질인 알데히드(1.0 기준당량) 용액에 몰레큘러시브 4Å(330 g/Kg)과 탄산칼륨(2.0~2.5 당량)을 첨가하고 25 내지 35℃에서 교반한다(붉은 용액에서 탄산칼륨 추가 시 주황색 용액으로 변화됨). 에틸 브로모아세테이트(1.8~2.2 당량)를 천천히 첨가하며 25 내지 35℃에서 20 내지 40분간 추가 교반한다. 반응용액을 0.8 내지 1.5시간 동안 160 내지 190℃에서 환류하여 추가 교반한다(흰색 고체 형성됨). 반응의 정도는 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 확인하며 탄산칼륨(2.0~2.5 당량)을 첨가하고 1.5 내지 2.5시간 동안 추가 환류 교반한다. 20 내지 25℃로 식힌 후 불순물을 여과로 제거한다. 여액을 EtOAc와 물로 추출하여 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하여 감압농축한다. 잔류물을 디에틸에테르에서 고체화한 후 여과하여 표제화합물을 수득한다.
제 2단계
상기 <단계 1>에서 수득된 표제화합물(1.0 기준당량)과 수소화붕소나트륨(3.0~3.5 당량)을 THF(3.0~3.5 L/mol) 하에 1.0~1.5시간 환류 교반시킨다. MeOH(0.8~1.2 L/mol)을 2.5 내지 3.5시간 동안 천천히 적가하고, 추가 환류 교반한 후에 20 내지 25℃로 식힌다. 물(3.2~3.8 L/mol)을 첨가하여 실온에서 1~2시간 교반하고, EtOAc로 추출한다. 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여, 표제화합물을 수득한다.
제 3단계
상기 <단계 2>에서 수득된 표제화합물(1.0 기준당량)과 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드(1.0~1.1 당량)를 아세토니트릴(5.0~5.5 L/mol)에 넣고 1 내지 2시간 동안 환류 교반한다. 반응 용액을 실온으로 식히고 감압 농축한다. 잔류물을 디에틸에테르로 0.5 내지 1.5시간 동안 고체화하여 동일 용매로 세척하며 여과하여, 표제화합물을 수득한다.
제 4단계
상기 <단계 3-2>에서 수득된 표제화합물(1.0 기준당량)과 탄산칼륨(1.8~2.4 당량)을 MeOH(5.0~5.4 L/mol) 하에서 25 내지 40분 동안 실온 교반하였다. MeOH(0.70~0.78 L/mol)에 용해된 R1과 R2가 치환된 벤즈알데히드(1.0~1.2 당량)를 천천히 첨가한 후 빛을 차단한 상태에서 2.5 내지 4.0시간 동안 추가 교반한다. 반응 용액을 빛을 차단한 상태에서 감압농축하고, EtOAc와 물로 추출한다. 분리된 유기층은 Na2SO4로 건조하고 감압농축한다. 얻어진 잔류물을 빛을 차단한 상태에서 MeOH로 고체화하고 동일용매로 세척하며 여과하여 표제화합물을 수득한다.
제 5단계
상기 <단계 4>에서 수득된 표제화합물(1.0 기준당량)과 NaSEt(9.0~11.0 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0~3.6 L/mol)에 첨가한 후 1 내지 2시간 동안 환류 교반한다. 반응용액을 실온으로 식힌 후, 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 분리된 유기층을 물과 염수(brine)로 세척 후 Na2SO4으로 건조하여 감압 증류한다. 잔류물을 디에틸에테르로 고체화하고 동일 용매로 세척하며 여과하여 표제화합물을 수득한다.
제 6단계
상기 <단계 5>에서 수득된 표제화합물(1.0 기준당량)과 트리페닐포스핀(2.0~2.2 당량)을 THF(9.0~11 L/mol)에 교반시킨다. R4로 치환된 알코올(2.0~2.2 당량)과 DIAD(2.0~2.2 당량)를 첨가한 후 실온에서 2.5 내지 3.5시간 교반한다. 반응 혼합액을 EtOAc와 물로 추출하고 분리된 유기층을 염수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여 감압증류하고 잔류물을 EtOAc로 고체화한다. EtOAc로 세척하며 여과하여, 표제화합물을 수득한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (E)-6-(2-(3-옥사졸리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
<단계 1> 6-메톡시-2-에톡시카르보닐 벤조퓨란의 제조
N,N-디메틸포름아미드(7 L)에 용해시킨 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(1 Kg, 6.57 mol) 용액에 몰레큘러시브 4Å(330 g)와 탄산칼륨(2 Kg, 14.47 mol)을 첨가하고 실온 교반하였다(붉은 용액에서 탄산칼륨 추가 시 주황색 용액으로 변화). 에틸 브로모아세테이트(1.46 L, 13.14 mol)를 천천히 첨가하며 실온에서 30분 추가 교반하였다. 반응액을 1시간 동안 175℃에서 환류하며 추가 교반하였다(흰색 고체 형성). TLC로 확인하며 탄산칼륨(2 Kg, 14.47 mol)을 첨가하고 2시간 동안 추가 환류 교반하였다. 실온으로 식힌 후 불순물을 여과로 제거하였다. 여액을 EtOAc와 물로 추출하여 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하여 감압농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르에서 고체화한 후 여과하여 표제화합물을 수득하였다(684 g, 48%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.31 (t, 3H)
<단계 2> 6-메톡시-2-히드록시메틸 벤조퓨란의 제조
상기 <단계 1>의 6-메톡시-2-에톡시카르보닐 벤조퓨란(309 g, 1.403 mol)과 수소화붕소나트륨(159.2 g, 4.209 mol)을 THF(6.2 L) 하에 1시간 환류 교반시켰다. MeOH(1.2 L)을 3시간 동안 천천히 첨가하며 추가 환류교반하고 후에 실온으로 식혔다. 물(4.8 L)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여, 표제화합물을 수득하였다(250 g, 100%).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.41-7.38 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87-6.83 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)
<단계 3> ((6-메톡시벤조퓨란-2-일)메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드의 제조
상기 <단계 2>의 6-메톡시-2-히드록시메틸 벤조퓨란(250 g, 1.403 mol)과 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드(491 g, 1.431 mol)를 아세토니트릴(7.5 L)에 넣고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고 감압 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 1시간 동안 고체화하여 동일 용매로 세척하며 여과하여, 표제화합물을 수득하였다(670 g, 96%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.94-7.87 (m, 3H), 7.81-7.69 (m, 12H), 7.43-7.39 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.82 (dd, 1H), 6.62-6.61 (d, 1H), 5.63-5.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
<단계 4> (E)-6-메톡시 2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
상기 <단계 3-2>의((6-메톡시벤조퓨란-2-일)메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(679 g, 1.35 mol)와 탄산칼륨(373 g, 2.7 mol)을 MeOH(6.8 L) 하에서 30분 동안 실온 교반하였다. MeOH(1 L)에 용해된 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드(201 g, 1.35 mol) 용액을 천천히 첨가한 후 빛을 차단한 상태에서 3시간 동안 추가 교반하였다. 반응 용액을 빛을 차단한 상태에서 감압농축하고, EtOAc와 물로 추출하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 빛을 차단한 상태에서 MeOH로 고체화하고 동일용매로 세척하며 여과하여 표제화합물을 수득하였다(144 g, 36%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.46-7.42 (dd, 3H), 7.16-7.15 (d, 1H), 7.10-6.90 (q, 2H), 6.86-6.82 (dd, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.94 (s, 6H)
<단계 5> (E)-6-히드록시 2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
상기 <단계 4>의 (E)-4-(2-(6-메톡시벤조퓨란-2-일)비닐)-N,N-디메틸아닐린(96 g, 0.327 mol)과 NaSEt(275 g, 3.27 mol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.1 L)에 첨가한 후 1시간 환류교반하였다. 반응용액을 실온으로 식힌 후, 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 브라인 수용액으로 세척 후 Na2SO4으로 건조하고 감압증류하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 고체화하여 동일 용매로 세척하며 여과하여 표제화합물을 수득하였다(83 g, 91%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.55 (brs, 1H), 7.44-7.41 (d, 2H), 7.33-7.31 (d, 1H), 7.06-6.87 (q, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.73-6.65 (m, 4H), 2.94 (s, 6H)
MS (ESI+, m/z): 407 [M+H]+
<단계 6> (E)-6-(2-(3-옥사졸리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
상기 <단계 5>의 (E)-2-(4-(디메틸아미노)스티릴)벤조퓨란-6-올(73 g, 0.262 mol)과 트리페닐포스핀(137 g, 0.523 mol)을 THF(2.6 L)에서 교반시켰다. 2-(옥사졸리딘-3-일)에탄올(61.29 g, 0.523 mol)과 DIAD(103 mL, 0.523 mol)를 첨가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc와 물로 추출하고 분리된 유기층을 브라인 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여 감압증류하고 잔류물을 EtOAc로 고체화하였다. EtOAc로 세척하며 여과하여, 표제화합물을 수득하였다(82 g, 77%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.99 (s, 6H)
MS (ESI+, m/z): 379 [M+H]+
이하 실시예 2 내지 19의 화합물을 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 수행하여 얻었으며, 이들 화합물의 구조 확인 결과는 다음과 같다:
실시예 2: (E)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.77 (t, 2H), 2.36 (s, 6H)
MS (ESI+, m/z): 351 [M+H]+
실시예 3: (E)-6-(3-디메틸아미노프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.60 (br, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.06 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 365 [M+H]+
실시예 4: (E)-6-(3-디에틸아미노프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.72 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.12 (t, 6H)
MS (ESI+, m/z): 393 [M+H]+
실시예 5: (E)-6-(3-(4-모르폴리노프로폭시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.46-7.41 (t, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.09-6.90 (q, 2H), 6.85-6.81 (dd, 1H), 6.74-6.65 (m, 3H), 4.08-4.03 (t, 2H), 3.59-3.56 (t, 4H), 2.94 (s, 6H), 2.46-2.41 (t, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.94-1.87 (quin, 2H)
MS (ESI+, m/z): 407 [M+H]+
실시예 6: (E)-6-(2-(1-피롤리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
MS (ESI+, m/z): 391 [M+H]+
실시예 7: (E)-6-(2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 5H)
MS (ESI+, m/z): 405 [M+H]+
실시예 8: (E)-6-(2-(4-모르폴리노에톡시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.75 (t, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 2.60 (t, 4H)
MS (ESI+, m/z): 393 [M+H]+
실시예 9: (E)-6-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.78 (d, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (t, 2H), 1.16 (d, 6H)
MS (ESI+, m/z): 435 [M+H]+
실시예 10: (E)-6-(2-(1-피페리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.81 (t, 2H), 2.53 (br, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.46 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 391 [M+H]+
실시예 11: (E)-6-(3-(1-피페리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
MS (ESI+, m/z): 405 [M+H]+
실시예 12: (E)-6-(1-메틸-2-피페리디닐메톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.94 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.33 (m, 1H)
MS (ESI+, m/z): 391 [M+H]+
실시예 13: (E)-6-(1-메틸-3-피페리디닐메톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 2.95 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (br, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.16 (m, 1H)
MS (ESI+, m/z): 391 [M+H]+
실시예 14: (E)-6-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 2.95 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (br, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.16 (m, 1H)
MS (ESI+, m/z): 420 [M+H]+
실시예 15: (E)-6-(3-(4-티오모르폴리노프로폭시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.66 (m, 8H), 2.57 (t, 2H), 2.00 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 423 [M+H]+
실시예 16: (E)-6-(3-(티오모르폴린-1,1-디옥사이드)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.05 (m, 8H), 3.00 (s, 6H), 2.73 (t, 2H), 1.98 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 455 [M+H]+
실시예 17: (E)-6-(3-(4-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
MS (ESI+, m/z): 399 [M+H]+
실시예 18: (E)-6-(3-(3-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 2.16 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 399 [M+H]+
실시예 19: (E)-6-(3-(2-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (d, 1H), 7.59 (td, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.01 (m, 8H), 2.27 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 399 [M+H]+
실시예 20: (E)-6-(메톡시)-2-(4,4'-메틸(2-플루오로에틸)아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
실시예 1의 <단계 1> 내지 <단계 3>과 동일한 과정을 거친 후, 하기 단계를 수행하였다.
<단계 4> 메틸 4-(메틸아미노)벤조에이트의 제조
4-(메틸아미노)벤조익산(12.8 g, 84.7 mmol)을 상온에서 메탄올(85 mL)에 용해시킨 후 AcCl(9.0 mL, 127.0 mmol)을 적가하고 20시간 동안 환류교반 하였다. 반응이 종결된 후 용매를 감압 증류하여 제거하고, 침전물을 물(500 mL)에 현탁시키고 1N NaOH로 pH 8로 약 염기화하여 30분간 교반 후 현탁액을 여과하였다. 침전물을 물(100 mL)로 세척한 후 감압 건조하여, 표제화합물을 수득하였다(13.5 g, 96%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.69 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.72 (d, 3H)
<단계 5> (4-(메틸아미노)페닐)메타놀의 제조
상기 <단계 4>에서 수득한 화합물(3.1 g, 18.6 mmol)을 THF(37 mL)에 용해시킨 후 0℃에서 THF에 용해되어 있는 LiAlH4(9.3 mL, 18.6 mmol)를 적가하고 8시간 동안 0℃에서 교반한 후 Na2SO4 수용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 포화 HCl 수용액(50 mL)을 가하여 1 시간 동안 교반 후 두 층을 분리하고 수용물은 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 증류한 후 관 크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/1 (v/v))로 정제 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.4 g, 54%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.21 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)
<단계 6> tert-부틸(4-(히드록시메틸)페닐)(메틸)카바메이트의 제조
상기 <단계 5>에서 수득한 화합물(1.3 g, 9.7 mmol)을 물(2 mL)과 다이옥산(5 mL)에 용해시킨 후 다이옥산(3 mL)에 용해된 Boc2O (3.2g,14.6mmol)를 적가한 후 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 용매는 감압 증류하여 제거하고, 침전물을 물과 EtOAc으로 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 감압 증류한 후 관 크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/4 (v/v))로 정제 분리하여, 표제화합물을 수득하였다(2.2 g, 99%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.20 (s, 1H), 1.83 (t, 1H), 1.40 (s, 9H)
<단계 7> (4-(메틸아미노)페닐)메타놀의 제조
상기 <단계 6>에서 수득한 화합물(2.3 g, 9.5 mmol)을 TEA(4 mL)에 용해시키고 0℃에서 DMSO(27 mL)에 용해된 설퍼 트리옥사이드-피리딘 혼합물(4.5 g, 28.5 mmol)을 적가한 후 상온에서 3 시간 교반하였다. 반응이 종료된 후 물(100 mL)과 EtOAc(100 mL)를 가하고 1 시간 동안 교반 후 두 층을 분리하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 감압 증류 후 관 크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/4 (v/v))로 정제 분리하여, 표제화합물을 수득하였다(2.9 g, 89%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.96 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
<단계 8> (E)-tert-부틸 (4-(2-(6-메톡시벤조퓨란-2-일)비닐)페닐)(메틸)카바메이트의 제조
상기 <단계 7>에서 수득한 화합물(1.0 g, 3.40 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시키고 0℃에서 THF에 용해되어 있는 소디움헥사메틸디실아지드(3.6 mL, 3.6 mmol)를 적가하고 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. THF(14 mL)에 용해된 상기 <단계 3>에서 수득한 화합물(840 mg, 3.6 mmol)을 30분에 걸쳐 실린지 펌프를 사용하여 적가하고 상온에서 4 시간 동안 교반한 후 0℃에서 MeOH를 가하고 감압증류 하였다. 잔존물을 물과 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 관 크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/4 (v/v))로 분리하여, 표제화합물을 수득하였다(607 mg, 47%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
<단계 9> (E)-4-(2-(6-메톡시벤조퓨란-2-일)비닐)- N -메틸아닐린의 제조
상기 <단계 8>에서 수득한 화합물(590 mg, 1.56 mmol)을 MC(16 mL)에 용해시키고 0℃에서 TFA(8 μL, 15.6 mmol)를 적가한 후 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매와 TFA를 제거하고 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 8로 약염기화 시킨 후 MC로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 관 크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/4 (v/v))로 분리하여, 표제화합물을 수득하였다(392 mg, 90%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)
<단계 10> (E)-6-(메톡시)-2-(4,4'-메틸(2-플루오로에틸)아미노스티릴)벤조퓨란의 제조
상기 <단계 9>에서 수득한 화합물(330 mg, 1.18 mmol)에 설포레인(sulfolane)(8 mL)에 용해된 1-플루오로-2-para-톨루엔설포닐에탄(772 mg, 3.54 mmol)을 적가한 후, DIPEA(0.8 mL, 4.75 mmol)를 가하고 130℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고 물로 설포레인을 세척 제거하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 관 크로마토그래피(EtOAc/Hexane = 1/4 (v/v))로 분리하여, 표제화합물을 수득하였다(305 mg, 79%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.62 (dt, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (dt, 2H), 3.06 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 326 [M+H]+
실시예 21: (E)-6-(2-(3-옥사졸리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
실시예 1의 <단계 6>의 (E)-6-(2-(3-옥사졸리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란(82 g, 0.202 mol)을 EtOAc(500 mL)에 넣고 디에틸에테르 1N HCl 용액(800 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4.5시간 교반하고 EtOAc와 디에틸 에테르로 세척하며 여과하였다. 표제화합물을 수득하였다(90 g, 100%).
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.29 (br, 1H), 4.72 (br, 1H), 4.48 (t, 0.5H), 4.45 (t, 1.5H), 4.27 (t, 1.5H), 3.95 (t, 0.5H), 3.83 (m, 3H), 3.53 (m, 1H)
MS (ESI+, m/z): 379 (M+H)+
이하 실시예 22 내지 38의 화합물을 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 수행하여 얻었으며, 이들 화합물의 구조 확인 결과는 다음과 같다:
실시예 22: (E)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.43 (t, J2H), 3.65 (t, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.02 (s, 6H)
MS (ESI+, m/z): 351 (M+H)+
실시예 23: (E)-6-(3-디메틸아미노프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.96 (s, 6H), 2.27 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 365 (M+H)+
실시예 24: (E)-6-(3-디에틸아미노프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.35 (m, 12H), 3.32 (s, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.37 (t, 6H)
MS (ESI+, m/z): 393 (M+H)+
실시예 25: (E)-6-(3-(4-모르폴리노프로폭시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.87 (brs, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 3H), 6.77 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.83-3.49 (m, 2H), 3.49-3.45 (d, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.24-2.19 (quin, 2H)
MS (ESI+, m/z): 407 [M+H]+
실시예 26: (E)-6-(2-(1-피롤리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.33 (s, 6H), 3.21 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.14 (m, 3H), 1.93 (m, 1H)
MS (ESI+, m/z): 391 (M+H)+
실시예 27: (E)-6-(2-(4-모르폴리노에톡시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.49 (t, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.63 (d, 2H), 3.33 (m, 8H)
MS (ESI+, m/z): 393 (M+H)+
실시예 28: (E)-6-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.26 (d, 6H)
MS (ESI+, m/z): 435 (M+H)+
실시예 29: (E)-6-(2-(1-피페리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.78 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.31 (s, 6H), 3.12 (m, 2H), 1.91 (m, 5H), 1.56 (m, 1H)
MS (ESI+, m/z): 391 (M+H)+
실시예 30: (E)-6-(3-(1-피페리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.80 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (dd, J1H), 6.85 (s, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.26 (m, 7H), 2.94 (s, 3H), 2.03 (m, 5H), 1.91 (m, 1H)
MS (ESI+, m/z): 391 (M+H)+
실시예 31: (E)-6-(1-메틸-2-피페리디닐메톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.80 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.26 (m, 7H), 2.94 (s, 3H), 2.03 (m, 5H), 1.91 (m, 1H)
MS (ESI+, m/z): 391 (M+H)+
실시예 32: (E)-6-(1-메틸-3-피페리디닐메톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.97 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.50 (m, 1H)
MS (ESI) m/z 391 (M+H)+
실시예 33: (E)-6-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.74 (m, 10H), 3.29 (s, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.33 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 420 (M+H)+
실시예 34: (E)-6-(3-(4-티오모르폴리노프로폭시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.30 (s, 8H), 3.16 (m, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.32 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 423 (M+H)+
실시예 35: (E)-6-(3-(티오모르폴린-1,1-디옥사이드)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.77 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.92 (br, 4H), 3.58 (m, 6H), 3.32 (s, 6H), 2.34 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 455 (M+H)+
실시예 36: (E)-6-(3-(3-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.81 (m, 1H), 8.61 (td, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.60 (d,2H), 7.44 (d, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.50 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.31 (s, 6H)
MS (ESI+, m/z): 385 (M+H)+
실시예 37: (E)-6-(3-(2-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.74 (d, 1H), 8.56 (td, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.41 (d, Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.79 (s 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.33 (m, 8H), 2.38 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 399 (M+H)+
실시예 38: (E)-6-(3-(3-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란 염산염의 제조
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.15 (t, 2H), 2.27 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 399 (M+H)+
상기 실시예 1 내지 20에서 얻어진 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pat00004
Figure pat00005

상기 실시예에서 제조된 화합물들에 대하여 다음과 같이 생물검정 시험을 실시하였다.
시험예 1: 시험관내 ThT (티오플라빈 (thioflavin) T)의 형광세기를 이용한 베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해효능 시험
본 발명에 따른 화합물의 베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해효능을 평가하기 위하여, 하기와 같은 방법으로 실험하였다.
특히 본 발명에서는 베타-아밀로이드 단백질의 베타-아밀로이드 40 및 베타-아밀로이드 42의 2개의 형태 중에서 올리고머에 작용하여 강한 신경독성을 나타내어 뇌 세포를 사멸시킴으로써 치료제 개발을 위한 작용점이 되는 베타-아밀로이드 42를 사용하였다(Hammarstrom, P. et al., Science 2003, 299, 713; 및 Cai, X. D. et al., Science 1993, 259, 514. 참조).
베타-아밀로이드 42(Aβ42)를 디메틸술폭사이드(DMSO)에 용해시켜 250 mM이 되도록 저장 용액(stock solution)을 만들었다. 또한, ThT를 증류수에 녹여 1 mM의 저장 용액을 만들고, 이를 50 mM의 글리신 완충용액(pH 8.5)에 미리 희석시켜 최종 농도가 5 μM가 되도록 하였다. 96웰 형광 마이크로플레이트(fluorescence microplate, 백색, F-bottom)의 각 웰(well)에 45 μL의 PBS(인산염 완충 식염수 (phosphate buffer saline), pH 7.4)를 분주하였다. 여기에 각각 250 μM의 Aβ42 용액 5 μL를 넣었다. 상기 디메틸술폭사이드에 용해시켜 제조한 본 발명의 실시예 화합물 용액을 각 웰에 2μL씩 넣어 화합물들의 각각의 최종 농도가 10 내지 0.001 μM이 되도록 하였다. 이때 각 웰에서의 Aβ42의 최종 농도는 25 μM이 되었다. 실온에서 1시간 동안 반응시켜 배양(incubation)한 후 각 웰에 5 μM의 ThT 용액 150 μL를 넣었다. 다중 표시 형광 계수기(multi-label fluorescence counter, LS-55 Luminescence spectrometer: Perkin Elmer)로 각 웰의 형광세기를 측정하였다. 이때, 여기(excitation) 및 발광(emission) 파장은 각각 450 nm(슬릿 10 nm) 및 482 nm(슬릿 10 nm)로 하였고, 계수 시간(counting time)은 1 초로 하였다. 대조군의 경우, 상기 실시예 화합물을 첨가하지 않고 PBS, Aβ42 및 DMSO만을 처리한 것을 제외하고는, 동일하게 실시하였다. Aβ42 형성에 대한 % 저해율(% inhibition)을 하기 수학식 1에 따라 계산한 후, 그래프패드 프라이즘 버전 4.03(GraphPad Prism version 4.03) 프로그램을 이용하여 IC50을 산출하였다:
[수학식 1]
% 저해율 = [1 - (C - D)/(A - B)] × 100
A (대조군): PBS + Aβ42 + DMSO 처리군에서의 형광세기
B (바탕치): PBS + DMSO 처리군에서의 형광세기
C (실험군): PBS + Aβ42 + 본 발명의 실시예 화합물 + DMSO 처리군에서의 형광세기
D (실험군 보정치): PBS + 본 발명의 실시예 화합물 + DMSO 처리군에서의 형광세기
본 발명의 실시예 화합물의 Aβ42 형성 저해에 대한 10 μM에서의 % 저해율값을 비교물질과 비교한 결과를 하기 표 2에 시험군별로 나누어 나타내었다. 이때 비교물질로는 식용 커리의 추출물로서 탁월한 Aβ42 형성 저해효능을 지닌 물질로 알려진 컬큐민(시그마(Sigma)사)을 사용하였다.
화합물 %저해율a
(10 μM)
화합물 1의 염산염 (실시예 21) **
화합물 2의 염산염 (실시예 22) ***
화합물 3의 염산염 (이하동일) ***
화합물 4의 염산염 **
화합물 5의 염산염 ***
화합물 6 *
화합물 8의 염산염 **
화합물 9의 염산염 *
화합물 10의 염산염 *
화합물 11 *
화합물 12의 염산염 *
화합물 13의 염산염 *
화합물 14의 염산염 *
화합물 15의 염산염 *
화합물 16의 염산염 *
화합물 17 *
화합물 18의 염산염 *
화합물 19의 염산염 *
화합물 20 ***
컬큐민 ***
a%저해율: * (50% 미만), ** (50% 이상 ~ 70% 미만), *** (70% 이상)
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물 3 및 5의 염산염과 화합물 20은 비교물질인 컬큐민과 동등 또는 그 이상의 우수한 Aβ42 형성 저해효능을 나타내었으며, 그 외의 화합물도 모두 Aβ42 형성 저해효능을 나타내었다.
시험예 2: 마우스 및 랫트에서의 약동력학 시험 및 뇌 혈관 장벽 투과율 시험
1. 약동력학 시험
1) 실험동물 및 시험 화합물의 투여
7 주령의 ICR 계통 마우스(체중 약 30 g) 및 8 주령의 SD 계통 랫트(체중 약 250 g)를 각 실험군당 3 마리씩 사용하였다. 각 실험동물에게 실시예 3의 화합물의 염산염을 부형제(DMSO/트윈 20(Tween 20)/식염수:0.1/0.6/2.3, v/v/v) 또는 정제수에 각각 용해시킨 용액을 투여하였다. 이때 정맥 투여의 경우 5 mL/kg의 양으로 미정맥을 이용하여 투여하였으며, 경구 투여의 경우 10 mL/kg의 양으로 강제 투여하였다.
2) 혈중 농도 시험
경구투여 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 10시간, 및 24시간째에 마우스는 안와정맥으로부터, 랫트는 경정맥으로 부터 헤파린(Heparin, 1000 IU/mL, 3 ㎕)이 들어있는 튜브에 채혈하였다. 혈액 시료를 원심분리(12,000 rpm, 2분, Eppendorf사)하여 얻은 혈장을 분석 전까지 -80 ℃ 냉동고에 보관하였다.
3) 시료의 분석
시료는 LC/MSMS 시스템을 이용하여 분석하였으며, 시료의 전처리 방법은 다음과 같다.
채혈된 혈장 시료를 50 μL씩 취하여 뚜껑이 달린 2.0 mL 튜브(Eppendorf사)에 옮긴 후 0.1% 폼산(formic acid)을 20 μL 가하여 산성화시켰다. 이후 내부 표준용액을 가하고 추출용매로서 에틸아세테이트를 1 mL 첨가하여 5분간 1,400 rpm에서 혼합기(thermomixer, Eppendorf사)로 혼합한 후 원심분리(Eppendorf사)하였다. 상등액을 취하여 35 ℃에서 진공건조기(cyclone)를 이용하여 농축시켰다. 잔상을 이동상 50 μL로 재용해시킨 후 결과의 용액 5 μL를 LC/MS에 주입하여 분석하였다.
2. 뇌 혈관 장벽 투과율 시험
1) 실험동물 및 시험 화합물의 투여
7 주령의 ICR 계통 마우스(체중 약 30 g) 및 8 주령의 SD 계통 랫트(체중 약 250 g)를 각 실험군당 3 마리씩 사용하였다. 각 실험동물에게 실시예 3의 화합물의 염산염을 부형제(DMSO/Tween 20/식염수:0.1/0.6/2.3, v/v/v)에 용해시킨 용액을 투여하였다. 이때 정맥 투여의 경우 5 mL/kg의 양으로 미정맥을 이용하여 투여하였으며, 경구 투여의 경우 10 mL/kg의 양으로 강제 투여하였다.
2) 혈중 및 조직 중 농도 시험(동시시험)
(1) 혈액시료의 채취
경구투여 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 10시간, 및 24시간째에 이소플로란(isoflorane)을 이용하여 실험동물을 호흡마취한 후, 마우스 및 랫트를 개복하고 복대정맥으로부터 약 1 mL의 혈액을 헤파린(1000 IU/mL, 3 ㎕)이 들어있는 튜브에 반복적으로 취하였다. 혈액시료를 원심분리(12,000 rpm, 2분, Eppendorf사)하여 얻어진 혈장을 분석시까지 -80 ℃ 냉동고에 보관하였다.
(2) 장기조직시료의 채취
혈액채취한 마우스 및 랫트를 충분히 방혈한 후, 신속히 뇌조직을 채취하였다. 채취한 뇌조직을 생리식염수로 1회 또는 2회 세정하여 혈액을 제거하고, 장기조직 이외의 지방이나 주변조직을 제거한 후 무게를 측정하였다. 이후 4% 소 혈청알부민(bovine serum albumine; BSA) 용액을 10배 희석배율로 첨가한 후 조직파쇄기(homogenizer)로 균질화하였다. 희석된 균질액을 2 mL 튜브에 옮긴 후, 분석 시까지 -80 ℃ 냉동고에 보관하였다. 모든 시료의 처리는 얼음에서 냉장 상태로 실시하였다.
3) 시료의 분석
시료는 LC/MSMS 시스템을 이용하여 분석하였으며 시료의 전처리는 방법은 다음과 같다.
채혈된 뇌 조직 시료를 50 μL씩 취하여 뚜껑이 달린 2.0 mL 튜브(Eppendorf사)에 옮긴 후, 내부 표준용액을 가하고 추출용매로서 에틸아세테이트를 1 mL 첨가하여 5분간 1400 rpm에서 혼합기(Thermomixer, Eppendorf사)로 혼합하고 원심분리(Eppendorf사)하였다. 상등액을 취하여 35 ℃에서 진공건조기(cyclone)를 이용하여 농축시켰다. 잔상을 이동상 50 μL로 재용해시킨 후 결과의 용액 5 μL를 LC/MS에 주입하여 분석하였다.
3. 결과
본 발명의 실시예 3의 화합물의 염산염의 마우스에서의 약동력학 시험 및 뇌 혈관 장벽 투과율 시험 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
하기 표 3에서 "iv"는 정맥주사를, "po"는 구강투여를, "AUC plasma"는 혈장농도 곡선하 면적(area under the plasma level-time curve)을, "Cmax"는 혈장 최고 농도(maximum plasma concentration)를, "Tmax"는 Cmax에 도달하는 시간(time to reach Cmax)을, "BA"는 하기 수학식 2에 따른 생체이용율(%)을, "AUC Brain"은 시간에 따른 뇌 조직 농도 곡선하 면적을, "AUCBrain/AUCPlasma"는 시험 화합물의 뇌로의 이행정도를 의미한다.
[수학식 2]
생체이용율(%)=[(AUCpo/AUCiv)×(Doseiv/Dosepo)×100]
상기 식에서 AUCpo는 경구투여후의 혈중 농도 시간 곡선하 면적(area under the blood concentration time curve, AUC)을, AUCiv는 정맥 투여후의 AUC를, Doseiv는 정맥 투여량을, Dosepo는 경구 투여량을 의미한다.
Figure pat00006
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 3의 화합물의 염산염은 마우스 및 랫트에서 뇌 질환 치료제로서 적합한 높은 혈중농도 곡선하 면적을 나타내었으며, 특히 우수한 생체이용율을 나타내었다.
또한 뇌 혈관 장벽 투과율 시험 결과, 본 발명의 실시예 3의 화합물의 염산염은 뇌 질환 치료제로서 충분히 사용 가능한 혈장 대비 100% 이상의 매우 우수한 투과율을 나타내었다.
시험예 3: 마우스에서의 약동력학 시험 (용량의존성)
1. 실험동물 및 시험 화합물의 투여
6 주령의 ICR 마우스(체중 약 25 g)를 각 실험군 포인트당 2 마리씩 사용하였다. 각 실험동물에게 실시예 3에 따라 제조된 화합물을 정제수(DW)에 용해시킨 용액을 투여하였다. 경구 투여의 경우 10 mL/kg의 양으로 강제 투여하였다.
2) 혈중 농도 시험
경구투여 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 10시간 및 24시간째에 경정맥으로부터 헤파린(Heparin, 1,000 IU/mL, 3 ㎕)이 들어있는 튜브에 채혈하였다. 혈액 시료를 원심분리(12,000 rpm, 2분, Eppendorf사)하여 얻은 혈장을 분석 전까지 -80 ℃ 냉동고에 보관하였다.
3) 시료의 분석
시료는 LC/MSMS 시스템을 이용하여 분석하였으며, 시료의 전처리 방법은 다음과 같다.
채혈된 혈장 시료를 50 μL씩 취하여 뚜껑이 달린 2.0 mL 튜브 (Eppendorf사)에 옮긴 후 0.1% 폼산(formic acid)을 20 μL 가하여 산성화시켰다. 이후 내부 표준용액을 가하고 추출용매로서 에틸아세테이트를 1 mL 첨가하여 5분간 1,400 rpm에서 혼합기(thermomixer, Eppendorf사)로 혼합한 후 원심분리(Eppendorf사)하였다. 상등액을 취하여 35 ℃에서 진공건조기(cyclone)를 이용하여 농축시켰다. 잔상을 이동상 50 μL로 재용해시킨 후 결과의 용액 5 μL를 LC/MS에 주입하여 분석하였다.
4) 결과
본 발명의 실시예 3의 화합물의 마우스에서의 약동력학 시험(용량의존성) 결과를 하기의 표 4에 나타내었다.
하기 표 4에서 "po"는 구강투여를, "AUC plasma"는 혈장농도 곡선하 면적(area under the plasma level-time curve)을, "Cmax"는 혈장 최고 농도(maximum plasma concentration)를, "Tmax"는 Cmax에 도달하는 시간(time to reach Cmax)을 의미한다.
Figure pat00007
특허공개 제2009-0129377호의 스티릴벤조퓨란 화합물들은 용량별 선형의 약물 동태를 보이지 못한 반면, 상기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 3의 화합물은 마우스에서 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg 용량을 경구투여 후, 1.0:3.0:10.0배의 용량 증가 대비 1.0:4.2:10.4배의 AUC0~24hr 증가를 보이는 것으로 보아 선형 약물동태(linear pharmacokinetics)의 경향성을 보인다.
시험예 4: hERG 칼륨 이온 채널(hERG potassium ion channel) 저해효능 시험
1) 모델 세포주 및 배양
hERG가 안정적으로 발현된 HEK-hERG 세포주(IonGate Biosciences, Frankfurt, Germany사)를 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Sigma사, St. Louis, MO, USA)에 10% 소 태아혈청(fetal bovine serum; FBS, Cambrex, Walkersville, MD, USA), 0.5 mg/mL 제오신(zeocin, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 첨가하여 배양하였다. 사용된 모든 세포주는 배양 5일 후 80% 정도 배양 플라스크를 덮었을 때 계대 배양하였다.
2) 시험용액 및 약물의 제조
(1) 시험용액
칼륨 이온 전류의 측정을 위해 사용된 전극 내 용액의 조성은 115 mM K-아스파르테이트(aspartate), 20 mM KCl, 10 mM EGTA, 10 mM HEPES, 2.5 mM 트리스-포스포크레아틴(tris-phosphocreatine), 0.1 mM Na2GTP 및 5 mM MgCl2(pH 7.2, 290 mOsm/Kg H2O)로 하였고, 세포 외 관류액의 조성은 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM 글루코스(glucose), 및 10 mM HEPES(pH 7.2, 300 mOsm/Kg H2O)로 하였다.
(2) 약물
시험 화합물은 세포외 관류액으로 원하는 농도로 희석하여 사용하였다. 약물은 7-어레이 폴리에틸렌 튜브(7-array polyethylene tube)와 연결된 가스크로마토그래피용 모세관 끝을 HEK-hERG 세포주의 100 ㎛ 이내에 위치하도록 하여 중력에 의해 가해지도록 하였다.
3) 이온전류 측정
칼륨 이온 전류의 측정은 EPC10(Instrutech Co., NY, USA) 패치 클램프 증폭기(patch clamp amplifier)를 사용한 전형적인 전세포 파열 패치 클램프(whole-cell patch clamp) 방법을 이용하였다. 또한 전극으로는 보로실리케이트 유리 모세관(borosilicate glass capillary, 외경: 1.65 mm, 내경: 1.2 mm, Corning 7052, Garner Glass Co.,사 Claremont, CA, USA)을 P-97 플레이밍-브라운 마이크로피펫 풀러(P-97 Flaming-Brown micropipette puller, Sutter Instrument Co.사)로 제작하여 사용하였다. 상기 전극은 실가드 184(Sylgard 184, Dow Corning사, Midland, MI, USA)로 코팅하여 마이크로퍼지(microforge, Narishige사, Tokyo, Japan)로 다듬은 후, 전극 내부에 용액을 채웠을 때 저항이 2 내지 3 ㏁이 되는 것을 사용하였다. 세포가 들어있는 배양 접시(culture dish)를 도립현미경(inverted microscope, Nikon사) 위에 올려놓고, 시험 화합물이 포함된 세포외 관류액을 1 내지 2 mL/min 속도로 관류하였다. 세포막의 전기용량(membrane capacitance)과 직렬저항(series resistance)을 80% 이상 보정하였으며, 실험시 샘플링율 (sampling rate)은 2 kHz로, 패스 필터(low-pass filter)는 2 kHz(-3 dB; 8-pole Bassel filter)로 하여 칼륨 이온 전류를 측정하였다. 모든 실험은 실온(21 내지 24 ℃)에서 시행하였다.
4) 데이터 분석 및 통계처리
실험 결과는 Pulse/Pulsefit(v9.0, HEKA Elcktronik, Lambrecht, Germany)과 Igor 매크로를 이용하여 분석하였다. 모든 결과는 평균 ± 표준오차로 표시하였다. 농도반응 곡선을 구한 경우 Hill 공식[Block = (1+IC50/[drug]n)-1]으로 계산하여 이온전류를 50% 만큼 억제하는 농도 (IC50)를 산출하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
화합물 저해효능(IC50)
화합물 2의 염산염 52.14±3.68 μM
상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물 2의 염산염은 hERG 칼륨 이온 채널에 대한 저해효능이 미미하여 심장 독성에 대하여 안전한 것으로 판단된다.
시험예 5: HPLC (액체크로마토그래피)를 이용한 용해도 측정
1) 포화용액 조제
실시예 3 내지 5의 화합물 및 특허공개 제2009-0129377호의 스티릴벤조퓨란 화합물(실시예 9)을 각각 물 10 mL에 용해하여 포화용액을 조제하였다. 교반시스템 (MYLAB Rotamix, SLPM-2M)을 이용하여 모드는 F6에서 99 rpm 속도로 30분간 교반하였다. 교반 후에 용질이 용매에 모두 녹은 경우에는 용해도 측정을 위한 포화용액을 고농도로 다시 조제하여, 교반이 끝난 후에도 용액이 투명하지 않도록 하였다.
2) 시료 전처리
포화용액 5 mL 이상을 원심분리기를 이용하여 5분간 4,000rpm의 속도로 원심분리하였다. 0.2 μm PTFE 멤브레인 필터를 이용하여 여과하였다.
3) 액체크로마토그래피를 이용한 분석
분석하고자 하는 약물의 정량법에 따라 표준액을 조제하고, 조제된 검액을 아세토니트릴 용매로 희석하여 분석하였다.
4) 결과
특허공개 제2009-0129377호의 스티릴벤조퓨란 화합물들은 용해도가 물에서 0.00005mg/ml 이하였으나, 본 발명의 실시예 3 내지 5에 따른 신규한 아미노스티릴벤조퓨란 화합물들의 용해도는 물에서 1 mg/ml 이상임을 확인할 수 있었다.
상기 시험예의 결과들로부터 본 발명의 아미노스티릴벤조퓨란 화합물은 우수한 베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해 효능을 가져, 치매를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료등에 단독 혹은 병용 요법으로 사용가능하며, 기존의 스티릴벤조퓨란(특허공개 제2009-0129377호) 화합물보다 용해도가 개선되었고, 그에 따른 선형 약물동태 (linear pharmacokinetics)을 보이며, 부작용을 최소화할 수 있는 장점을 가지고 있음을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 아미노스티릴벤조퓨란 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00008


    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-8사이클로알킬이며, 이때 상기 C1-6알킬 또는 C3-8사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R3는 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이고;
    R4는 NR5R6, 1개 이상의 질소를 포함하면서 임의로 산소 또는 황을 포함하는 C3-8헤테로사이클로알킬, 또는 피리딜이고, 이때 상기 C3-8헤테로사이클로알킬 또는 피리딜은 C1-3알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    n은 1 내지 4의 범위의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 메틸이고, R2는 메틸 또는 2-플루오로 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R3는 수소 또는 C1-2알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R4는 디메틸아민, 디에틸아민, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 옥사졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 모르폴린-4-일, (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 n은 1 내지 3의 범위의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 아미노스티릴벤조퓨란 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

    1) (E)-6-(2-(3-옥사졸리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    2) (E)-6-(2-디메틸아미노에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    3) (E)-6-(3-디메틸아미노프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    4) (E)-6-(3-디에틸아미노프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    5) (E)-6-(3-(4-모르폴리노프로폭시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    6) (E)-6-(2-(1-피롤리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    7) (E)-6-(2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    8) (E)-6-(2-(4-모르폴리노에톡시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    9) (E)-6-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    10) (E)-6-(2-(1-피페리디닐)에톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    11) (E)-6-(3-(1-피페리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    12) (E)-6-(1-메틸-2-피페리디닐메톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    13) (E)-6-(1-메틸-3-피페리디닐메톡시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    14) (E)-6-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    15) (E)-6-(3-(4-티오모르폴리노프로폭시))-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    16) (E)-6-(3-티오모르폴린-1,1-디옥사이드)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    17) (E)-6-(3-(4-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    18) (E)-6-(3-(3-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란;
    19) (E)-6-(3-(2-피리디닐)프로폭시)-2-(4-디메틸아미노스티릴)벤조퓨란; 및
    20) (E)-6-(메톡시)-2-(4,4'-메틸(2-플루오로에틸)아미노스티릴)벤조퓨란.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염이 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 요오드화수소산, 포름산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산 및 나프탈렌설폰산으로 구성된 군으부터 선택된 산의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 베타-아밀로이드 피브릴의 형성을 저해하는 약학 조성물.
  9. 제 1 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환은 노인성 치매, 뇌졸중, 파킨슨병, 헌팅턴 병 또는 광우병인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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