CN104507934A - 作为抗β-淀粉样蛋白纤丝形成的抑制剂的氨基苯乙烯基苯并呋喃衍生物和包含其的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)的氨基苯乙烯基苯并呋喃化合物以及包含其的药物组合物。本发明的所述药物组合物包含作为活性成分的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、同分异构体、水合物和溶剂化物，其可有益于预防和治疗由β-淀粉样蛋白的积累引起的脑退行性疾病。
Description
发明领域
本发明涉及对β-淀粉样蛋白诱导的老年斑形成具有抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐，以及包含其的用于预防或治疗脑退行性疾病的组合物。
发明背景
随着全球人口的平均期望寿命的增加和人口老龄化在许多国家的发生，患有脑退行性疾病例如老年痴呆(例如阿尔茨海默症，老年痴呆最常见的形式)、中风和帕金森症的患者数目急剧增加。然而，没有直接靶向这类脑退行性疾病的原因的有效方法或药物，市场上仅提供缓解这类疾病症状的对症药物。
用于治疗阿尔茨海默痴呆的商购药物的实例包括TACKRINTM(Warner-Lambert)、ARICEPTTM(Eisai Co.,Ltd.)和EXCELLONTM(Novartis)等。然而，这些药物的作用方式并不抑制该疾病病因β-淀粉样蛋白的积累。相反，它们通过抑制乙酰胆碱酯酶增加存在于突触中的神经递质乙酰胆碱的浓度，从而暂时地提高认知功能。
阿尔茨海默症是老年痴呆特别危险的一种形式，其发病机理被认为是由β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性驱动(Zlokovic,2005；Mamikonyan et al.,2007)。特别是，β-淀粉样前体蛋白(APP)通过β-和γ-分泌酶变成β-淀粉样蛋白42(Aβ42)单体，然后单体聚集分别依次形成低聚物、原纤丝、纤丝和斑。因此，可特异性识别并直接作用于β-淀粉样蛋白从而预防纤丝形成的化合物的发现，可允许治疗阿尔茨海默症的根本病因。
已经研究了作为可能的β-淀粉样蛋白的β-和γ-分泌酶抑制剂、金属螯合剂、β-淀粉样蛋白疫苗、他汀类药物、非甾体类抗炎药。根据对β-淀粉样蛋白疫苗的研究，在过表达β-淀粉样蛋白的转基因小鼠中，发现被称为AN-1792(Elan)的合成肽预防幼鼠中老年斑形成的发展，同时减缓大龄鼠中老年斑形成的进展(参见Schenk,D.et al.Nature 1999,400,173)。换言之，当向过表达β-淀粉样蛋白的转基因小鼠施用β-淀粉样蛋白疫苗时，观察到生成了不但能够抑制β-淀粉样蛋白积累而且能够除去转基因小鼠的脑中形成的淀粉样蛋白斑的抗体。该研究显示直接作用于β-淀粉样蛋白以抑制低聚物或老年斑的形成的治疗剂有益于预防或治疗阿尔茨海默型的老年痴呆。
根据靶标的类型、作用方式和药代动力学，通常将设计为处理β-淀粉样蛋白的药物分为两组：治疗性药物和诊断性分子显像剂。
β-淀粉样蛋白纤丝包含90％的β-淀粉样蛋白40(Aβ40)和10％的β-淀粉样蛋白42(Aβ42)(参见Bitan,G.et al.,Proc.Natl.Sci.U.S.A 2003,100,330.,和Jan,A.et al.,J.Biol Chem.2008,283,28176)，且β-淀粉样蛋白42显示强神经毒性以诱导脑细胞的细胞凋亡。因此，β-淀粉样蛋白42是治疗性药物的主要靶标，而β-淀粉样蛋白40是诊断剂的主要靶标。就作用方式而言，治疗性药物作用于可溶的单体和具有α-螺旋结构的低级低聚物以抑制神经毒性比纤丝大5倍的不溶低聚物的生成。另一方面，具有β-折叠片层结构的诊断剂显示对不溶低聚物的高结合亲和性。就药代动力学而言，用于脑退行性疾病的治疗性药物具有不同于诊断剂的生物动力学。从生物动力学方面而言，诊断剂需要具有能够快速穿过血脑屏障(BBB)的高吸收，从而使得对患者的诊断可以在其中所用的放射性同位素的半衰期内进行。诊断后剩余诊断剂的快速清除(CL)还需要对结合至靶标的诊断剂的量进行精确定量以及使诊断剂的非特异性结合最小化(参见Mathis,C.A.et al.,Curr.PharmDesign 2004,10,1469)。然而，在用于脑疾病的治疗剂的情况下，与诊断剂类似，优选导致穿过血脑屏障的高吸收，反之需要优化清除以使其效果最大化，这是因为需要大的药时曲线下面积(AUC)以显示体内较长的耐久性，这与诊断剂的快速清除不同。此外，脑退行性疾病是慢性疾病，因此通常需要长期的药物治疗。因此，当口服给药时，基于良好的吸收性和溶解性的治疗剂的线性药代动力学非常重要。
存在许多有益于抑制β-淀粉样蛋白纤丝形成的化合物或提取物，其实例包括：洗涤剂如十六烷基-N-甲基哌啶鎓(HMPBr)等；抗癌抗生素药剂如阿霉素(doxorubicin)等；苯并呋喃衍生物如SKF-74652(参见Howlett,D.R.et al.,Biochem.J.1999,343,419)等；人乙酰胆碱分泌酶(HuAchE)如普罗匹定(propidum)(参见Bartolini,M.et al.,Biochem.Pharmacol.2003,65,407)等；银杏提取物LB-152(参见Lin,S.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,1173)；被称为姜黄素的咖哩提取物(参见Yang,F.J.Biol.Chem.2005,280,5892)；以及去甲二氢愈创木酸(NDGA)(参见Ono,K.et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,330,111)。
然而，在目前研发的对β-淀粉样蛋白纤丝形成具有抑制活性的化合物中，伪肽类化合物由于其高分子量会遇到低生物利用度和差稳定性的问题，并且当施用较长时间时抗癌抗生素药剂会引起不良副作用。而且，已报道所述化合物和提取物在满足用于脑疾病的治疗剂必须能够有效地穿过血脑屏障的要求方面有困难。
因此，本发明的发明人使用在不引起不良副作用方面相对安全的低分子化合物设计了一种对β-淀粉样蛋白纤丝形成具有抑制活性的化合物，其能够有效地穿过血脑屏障，由此发现了能够抑制β-淀粉样蛋白纤丝尤其是β-淀粉样蛋白42形成的苯乙烯基苯并呋喃化合物(韩国专利特开2009-0129377)。
然而，该苯乙烯基苯并呋喃化合物由于溶解性问题不能在动物研究中给出一致的结果。因此，本发明人努力开发了一种不存在溶解性问题的新化合物，并且发现该用于预防或治疗脑退行性疾病的新氨基苯乙烯基苯并呋喃亲水化合物，其显示对β-淀粉样蛋白纤丝尤其是β-淀粉样蛋白42的高抑制作用，以及显著提高的溶解性，其允许在动物研究中产生具有线性药代动力学的良好结果。
发明内容
本发明待解决的问题
因此，本发明的一个目的是提供作为抗β-淀粉样蛋白纤丝形成的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供抗β-淀粉样蛋白纤丝形成的抑制剂，其包含作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一目的是提供包含作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防或治疗脑退行性疾病。
解决该问题的手段
为了实现上述目的，本发明提供了选自下式(I)的氨基苯乙烯基苯并呋喃的化合物，其药学上可接受的盐、同分异构体、水合物和溶剂化物：
其中，
R1和R2各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中C1-6烷基或C3-8环烷基可选地被一个或多个卤素取代；
R3是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R4是氢、NR5R6、含有1个或多个N且任意地包含O和S的C3-8杂环烷基、或吡啶基，其中C3-8杂环烷基或吡啶基可选地被选自C1-3烷基和氧代基团(oxo)的一个或多个取代基取代，且所述R5和R6各自独立地是氢或C1-6烷基；以及
n是1-4的整数。
并且，本发明提供了抗β-淀粉样蛋白纤丝形成的抑制剂，其包含作为活性成分的所述化合物。
并且，本发明提供了包含作为活性成分的所述化合物的药物组合物，其用于预防或治疗脑退行性疾病。
并且，本发明提供了作为活性成分的所述化合物在制备用于预防或治疗脑退行性疾病的药物中的用途。
此外，本发明提供了预防或治疗脑退行性疾病的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用作为活性成分的化合物。
本发明的效果
本发明的基于氨基苯乙烯基苯并呋喃的化合物显示对β-淀粉样蛋白纤丝形成具有良好的抑制活性，且因此其有益于治疗脑退行性疾病如老年痴呆、中风、帕金森症等。
发明详述
下文详细说明了本发明的实施方案。
除非另有说明，本文使用的术语‘烷基’指直链、环状或支链烃残基。
除非另有说明，本文使用的术语‘环烷基(cycloalkyl)’指包括环丙基和其他的环烷基(cyclic alkyl)。
除非另有说明，本文使用的术语‘杂环烷基’指包括一元环、二元环或多元环烷基并且其另外含有选自O、N和S中的一个或多个杂原子的环烷基。一元杂环烷基的实例包括哌啶基、吗啉基、硫杂吗啉基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、哌嗪基及其类似的基团，但不限于此。
本发明的化合物还可以形成药学上可接受的盐。这样的盐可以是含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐，但不限于此。例如，所述盐可以包括由以下酸形成的酸加成盐，即无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机碳酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸、苯乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、马来酸、羟基马来酸、抗坏血酸、棕榈酸、肉桂酸、水杨酸等；以及磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等。其中，优选由硫酸、甲磺酸、氢卤酸等形成的酸加成盐。
同时，本发明的化合物可具有不对称碳中心，因而可以R或S同分异构体、外消旋化合物、非对映混合物或各自的非对映异构体的形式存在，这类全部的同分异构体和混合物包括在本发明的范围内。
此外，式(I)的化合物的溶剂化物和水合物包括在本发明的范围内。
在本发明的式(I)的氨基苯乙烯基苯并呋喃化合物中，优选的是，
R1是甲基；
R2是甲基或2-氟乙基；
R3是氢或C1-2烷氧基；
R4是氢、二甲胺、二乙胺、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌啶-1-基、1-甲基哌啶-2-基、1-甲基哌啶-3-基、噁唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-2-基、吗啉-4-基,(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、硫代吗啉-4-基或1,1-二氧硫代吗啉-4-基；以及
n是1-3的整数。
本发明的优选的氨基苯乙烯基苯并呋喃化合物或其衍生物的实例如下所示。除了这些衍生物，还可以使用其药学上可接受的盐、同分异构体、水合物或溶剂化物。
1)(E)-6-(2-(3-噁唑烷基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
2)(E)-6-(2-二甲氨基乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
3)(E)-6-(3-二甲氨基丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
4)(E)-6-(3-二乙氨基丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5)(E)-6-(3-(4-吗啉代丙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6)(E)-6-(2-(1-吡咯烷基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
7)(E)-6-(2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
8)(E)-6-(2-(4-吗啉代乙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
9)(E)-6-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
10)(E)-6-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
11)(E)-6-(3-(1-哌啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
12)(E)-6-(1-甲基-2-哌啶基甲氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
13)(E)-6-(1-甲基-3-哌啶基甲氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
14)(E)-6-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
15)(E)-6-(3-(4-硫代吗啉代丙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
16)(E)-6-(3-((4-硫代吗啉)-1,1-二氧化物)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
17)(E)-6-(3-(4-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
18)(E)-6-(3-(3-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
19)(E)-6-(3-(2-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；以及
20)(E)-6-(甲氧基)-2-(4,4'-甲基(2-氟乙基)氨基苯乙烯基)苯并呋喃。
本发明的化合物，其选自式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、同分异构体、水合物和溶剂化物，能够抑制β-淀粉样蛋白纤丝形成，且还可有效地穿过血脑屏障，因此其作为抗β-淀粉样蛋白纤丝形成的抑制剂有益于预防和治疗由β-淀粉样蛋白的积累引起的脑退行性疾病。
相应地，本发明提供了抗β-淀粉样蛋白纤丝形成的抑制剂，其包含作为活性成分的选自式(I)的化合物，和其药学上可接受的盐、同分异构体、水合物和溶剂化物的化合物。
此外，本发明提供了用于预防和治疗脑退行性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的化合物。
并且，本发明提供了作为活性成分的本发明的化合物在制备用于预防或治疗脑退行性疾病的药物中的用途。
并且，本发明提供了用于预防或治疗脑退行性疾病的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用作为活性成分的本发明的化合物。
可由本发明的化合物治疗的脑退行性疾病的实例包括与脑中β-淀粉样蛋白纤丝的积累紧密相关的老年痴呆(例如阿尔茨海默症)以及中风、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病、疯牛病等。
在本发明的药物组合物中，可按基于所述组合物总重量的0.5-10重量％，优选0.5-5重量％的量使用化合物，该化合物选自式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、同分异构体、水合物和溶剂化物。
可对本发明的药物组合物进行杀菌，和/或其还包含防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化剂、补充剂例如用于渗透压控制的盐和/或缓冲剂以及其他药学上可接受的添加剂。本发明的药物组合物还可以按照常规方法如混合、造粒、包衣来配制，且可以制备成各种口服制剂或如肌内、静脉内或皮下施用的肠胃外制剂的形式。
对于口服制剂，可将本发明的药物组合物制备成片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂等的形式。本发明的药物组合物还可以包含稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或聚乙二醇)。片剂还可以包含粘合剂(例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷等)；并且如果必要的话，其还可以包含崩解剂(例如淀粉、琼脂、藻朊酸盐或其钠盐)、沸腾混合物、吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。对于肠胃外制剂，优选等渗水溶液和悬浮剂形式的可注射制剂。
对哺乳动物包括人施用的本发明化合物的活性成分的建议日剂量的范围可以是0.01-30mg/kg(体重)，优选0.1-10mg/kg(体重)。本发明的化合物可以通过口服或胃肠外给药以每日单次剂量或分次剂量施用。
下文中，说明用于制备本发明的化合物的示例性方法。
以下制备方法和实施例中使用了以下缩写：
本发明的式(I)的化合物，即氨基苯乙烯基苯并呋喃化合物，可通过反应式1或用于制备氨基苯乙烯基苯并呋喃化合物的其他通用反应式来制备：
[反应式1]
其中R1至R4和n与式(I)所定义的相同。
在上述反应式1中，根据基团R1和R2残基的类型，可在步骤4后进行额外的步骤。在以下分步反应中举例说明上述反应过程。
在分步步骤中，当量单位是基于标准当量单位，且溶剂表示为mol/L标准当量单位。
步骤1
通过向N,N-二甲基甲酰胺(0.8-1.2L/mol)中加入醛(1.0当量，标准当量单位)来制备起始原料。向其中加入分子筛(330g/Kg)和碳酸钾(2.0-2.5当量)，之后于25-35℃下搅拌(当加入碳酸钾时，溶液颜色由红色变为橙色)。将溴乙酸乙酯(1.8-2.2当量)缓慢地加入所得混合物中，之后于25-35℃下搅拌20-40分钟。通过于160-190℃下回流所述溶液0.8-1.5小时来进一步搅拌所述反应溶液(形成白色固体)。通过薄层色谱法观察反应的完成，然后将碳酸钾(2.0-2.5当量)加入所得溶液中，并在回流下搅拌1.5-2.5小时。将所述反应溶液冷却至20-25℃并过滤除去杂质。用EtOAc和水萃取滤液，并分离出有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过二乙醚固化所得残渣，并过滤以获得标题化合物。
步骤2
将步骤1获得的化合物(1.0当量，标准当量单位)和硼氢化钠(3.0-3.5当量)溶于THF(3.0-3.5L/mol)，并在回流下搅拌1.0-1.5小时。在2.5-3.5小时内缓慢加入MeOH(0.8-1.2L/mol)，并在回流下搅拌所得溶液，之后冷却至20-25℃。向其中加入水(3.2-3.8L/mol)，并在室温下搅拌所得溶液1-2小时，之后用EtOAc萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩以获得标题化合物。
步骤3
将步骤3获得的化合物(1.0当量，标准当量单位)和三苯基膦氢溴酸盐(1.0-1.1当量)加入乙腈(5.0-5.5L/mol)中，并在回流下搅拌1-2小时。将反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。用二乙醚固化所得残渣0.5-1.5小时，用二乙醚洗涤并过滤以获得标题化合物。
步骤4
将步骤3获得的化合物(1.0当量，标准当量单位)和碳酸钾(1.8-2.4当量)溶于MeOH(5.0-5.4L/mol)，并在室温下搅拌25-40分钟。将用R1和R2取代的苯甲醛(1.0-1.2当量)溶于MeOH(0.70-0.78L/mol)中并将所得溶液缓慢加到反应溶液中，之后在避光条件下搅拌2.5-4.0小时。于避光下减压浓缩反应溶液，并用EtOAc和水萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。避光下用MeOH固化所得残渣，用MeOH洗涤，并过滤以获得标题化合物。
步骤5
将步骤4获得的化合物(1.0当量，标准当量单位)和NaSEt(9.0-11.0当量)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0-3.6L/mol)中，并在回流下搅拌1-2小时。将所述反应溶液冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压蒸馏。用二乙醚固化所得残渣，用二乙醚洗涤，并过滤以获得标题化合物。
步骤6
将步骤5获得的化合物(1.0当量，标准当量单位)和三苯基膦(2.0-2.2当量)在THF(9.0-11L/mol)中搅拌。向其中加入R4取代的醇(2.0-2.2当量)和DIAD(2.0-2.2当量)，之后在室温下搅拌2.5-3.5小时。用EtOAc和水萃取反应混合物，分离有机层，并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。用EtOAc固化所得残渣，用EtOAc洗涤，并过滤以获得标题化合物。
下文中，通过以下实施例更详细地描述了本发明，但这些仅用于说明目的，本发明不限于此。
实施例1：制备(E)-6-(2-(3-噁唑烷基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
<步骤1>制备6-甲氧基-2-乙氧基羰基苯并呋喃
通过向N,N-二甲基甲酰胺(7L)中加入2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1kg,6.57mol)来制备溶液。向其中加入分子筛(330g)和碳酸钾(2kg,14.47mol)，之后室温下搅拌(当加入碳酸钾时，溶液的颜色由红色变为橙色)。将溴乙酸乙酯(1.46L,13.14mol)缓慢加入所得混合物中，之后在室温下进一步搅拌30分钟。通过于175℃下将所述溶液回流1小时来进一步搅拌所述反应溶液(形成白色固体)。通过薄层色谱法观察反应的完成，然后将碳酸钾(2kg,14.47mol)加入所得溶液中，并于回流下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，并过滤除去杂质。用EtOAc和水萃取滤液，并分离出有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。用二乙醚固化所得残渣，并过滤以获得标题化合物(684g,48％)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.66(s,1H),7.64(d,1H),7.30(d,1H),6.97(dd,1H),4.32(q,2H),3.82(s,3H),1.31(t,3H)
<步骤2>制备6-甲氧基-2-羟甲基苯并呋喃
将以上步骤1获得的6-甲氧基-2-乙氧基羰基苯并呋喃(309g,1.403mol)和硼氢化钠(159.2g,4.209mol)溶于THF(6.2L)中，并在回流下搅拌1小时。在3小时内缓慢加入MeOH(1.2L)，并在回流下搅拌所得溶液，之后冷却至室温。向其中加入水(4.8L)，并在室温下搅拌所得溶液1小时，之后用EtOAc萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩以获得标题化合物(250g,100％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.41-7.38(d,1H),6.99(s,1H),6.87-6.83(dd,1H),6.57(s,1H),4.72(s,2H),3.84(s,3H)
<步骤3>制备((6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基)三苯基溴化鏻
将以上步骤2获得的6-甲氧基-2-羟甲基苯并呋喃(250g,1.403mol)和三苯基膦氢溴酸盐(491g,1.431mol)加至乙腈(7.5L)中，并于回流下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温并减压浓缩。用二乙醚固化所得残渣1小时，用相同的溶剂洗涤，并过滤以获得标题化合物(670g,96％)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.94-7.87(m,3H),7.81-7.69(m,12H),7.43-7.39(d,1H),6.92(s,1H),6.85-6.82(dd,1H),6.62-6.61(d,1H),5.63-5.58(d,2H),3.75(s,3H)
<步骤4>制备(E)-6-甲氧基2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
将以上步骤3获得的((6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基)三苯基膦溴化 鏻(679g,1.35mol)和碳酸钾(373g,2.7mol)溶于MeOH(6.8L)中，并于室温下搅拌30分钟。向其中缓慢加入通过将4-(二甲氨基)苯甲醛(201g,1.35mol)溶于MeOH(1L)制备的溶液中，并在避光条件下将所得溶液进一步搅拌3小时。于避光下减压浓缩反应溶液，并用EtOAc和水萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。于避光下用MeOH固化所得残渣，用MeOH洗涤，并过滤以获得标题化合物(144g,36％)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.46-7.42(dd,3H),7.16-7.15(d,1H),7.10-6.90(q,2H),6.86-6.82(dd,1H),6.74-6.71(m,2H),3.81(s,3H),2.94(s,6H)
<步骤5>制备(E)-6-羟基2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
将以上步骤4获得的(E)-6-甲氧基2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃(96g,0.327mol)和NaSEt(275g,3.27mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1.1L)中，并在回流下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下蒸馏。用二乙醚固化所得残渣，用二乙醚洗涤，并过滤以获得标题化合物(83g,91％)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.55(brs,1H),7.44-7.41(d,2H),7.33-7.31(d,1H),7.06-6.87(q,2H),6.87(s,1H),6.73-6.65(m,4H),2.94(s,6H)
MS(ESI+,m/z)：407[M+H]+
<步骤6>制备(E)-6-(2-(3-噁唑烷基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯
基)苯并呋喃
将以上步骤5获得的(E)-6-羟基2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃(73g,0.262mol)和三苯基膦(137g,0.523mol)在THF(2.6L)中搅拌。向其中加入2-(噁唑烷-3-基)乙醇(61.29g,0.523mol)和DIAD(103mL,0.523mol)，之后室温下搅拌3小时。用EtOAc和水萃取反应混合物，分离出有机层，并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩。用二乙醚固化所得残渣，用二乙醚洗涤，并过滤以获得标题化合物(82g,77％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.17(d,1H),7.02(d,1H),6.84(dd,1H),6.76(d,1H),6.71(d,2H),6.49(s,1H),4.40(s,2H),4.14(t,2H),3.82(t,2H),3.10(t,2H),3.01(t,2H),2.99(s,6H)
MS(ESI+,m/z)：379[M+H]+
下文中，通过使用各自相应的起始化合物重复实施例1的步骤，以获得具有以下分析数据的实施例2-19各自的标题化合物。
实施例2：制备(E)-6-(2-二甲氨基乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),7.02(d,1H),6.85(dd,1H),6.77(d,1H),6.71(d,2H),6.49(s,1H),4.11(t,2H),3.00(s,6H),2.77(t,2H),2.36(s,6H)
MS(ESI+,m/z)：351[M+H]+
实施例3：制备(E)-6-(3-二甲氨基丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),7.00(s,1H),6.81(dd,1H),6.77(d,1H),6.72(d,2H),6.49(s,1H),4.07(t,2H),3.01(s,6H),2.60(br,2H),2.36(s,6H),2.06(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：365[M+H]+
实施例4：制备(E)-6-(3-二乙氨基丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),7.00(s,1H),6.81(dd,1H),6.77(d,1H),6.71(d,2H),6.48(s,1H),4.06(t,2H),3.00(s,6H),2.72(m,6H),2.05(m,2H),1.12(t,6H)
MS(ESI+,m/z)：393[M+H]+
实施例5：制备(E)-6-(3-(4-吗啉代丙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.46-7.41(t,3H),7.13(s,1H),7.09-6.90(q,2H),6.85-6.81(dd,1H),6.74-6.65(m,3H),4.08-4.03(t,2H),3.59-3.56(t,4H),2.94(s,6H),2.46-2.41(t,2H),2.37(m,4H),1.94-1.87(quin,2H)
MS(ESI+,m/z)：407[M+H]+
实施例6：制备(E)-6-(2-(1-吡咯烷基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
MS(ESI+,m/z)：391[M+H]+
实施例7：制备(E)-6-(2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),6.85(d,1H),6.81(dd,1H),6.77(d,1H),6.71(d,2H),6.49(s,1H),4.07(m,2H),3.16(s,1H),3.00(s,6H),2.41(s,3H),2.26(m,2H),2.05(m,1H),1.73(m,5H)
MS(ESI+,m/z)：405[M+H]+
实施例8：制备(E)-6-(2-(4-吗啉代乙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),7.01(d,1H),6.83(dd,1H),6.76(d,1H),6.71(d,2H),6.49(s,1H),4.16(t,2H),3.75(t,4H),3.00(s,6H),2.84(t,2H),2.60(t,4H)
MS(ESI+,m/z)：393[M+H]+
实施例9：制备(E)-6-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),7.01(s,1H),6.81(dd,1H),6.76(d,1H),6.71(d,2H),6.48(s,1H),4.07(t,2H),3.70(m,2H),3.00(s,6H),2.78(d,2H),2.52(t,2H),2.01(m,2H),1.75(t,2H),1.16(d,6H)
MS(ESI+,m/z)：435[M+H]+
实施例10：制备(E)-6-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),7.01(d,1H),6.82(dd,1H),6.76(d,1H),6.71(d,2H),6.48(s,1H),4.15(t,2H),2.99(s,6H),2.81(t,2H),2.53(br,4H),1.62(m,4H),1.46(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：391[M+H]+
实施例11：制备(E)-6-(3-(1-哌啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
MS(ESI+,m/z)：405[M+H]+
实施例12：制备(E)-6-(1-甲基-2-哌啶基甲氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),7.00(s,1H),6.85(dd,1H),6.76(d,1H),6.71(d,2H),6.48(s,1H),4.06(m,2H),3.00(s,6H),2.94(m,1H),2.41(s,3H),2.33(s,1H),2.18(m,1H),1.83(m,2H),1.62(m,3H),1.33(m,1H)
MS(ESI+,m/z)：391[M+H]+
实施例13：制备(E)-6-(1-甲基-3-哌啶基甲氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),6.98(s,1H),6.81(dd,1H),6.76(d,1H),6.71(d,2H),6.48(s,1H),3.87(m,2H),2.95(m,8H),2.34(s,3H),2.24(br,1H),1.90(m,5H),1.16(m,1H)
MS(ESI+,m/z)：391[M+H]+
实施例14：制备(E)-6-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),6.98(s,1H),6.81(dd,1H),6.76(d,1H),6.71(d,2H),6.48(s,1H),3.87(m,2H),2.95(m,8H),2.34(s,3H),2.24(br,1H),1.90(m,5H),1.16(m,1H)
MS(ESI+,m/z)：420[M+H]+
实施例15：制备(E)-6-(3-(4-硫代吗啉代丙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),7.00(d,1H),6.81(d,1H),6.76(d,1H),6.71(d,2H),6.48(s,1H),4.05(t,2H),3.00(s,6H),2.66(m,8H),2.57(t,2H),2.00(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：423[M+H]+
实施例16：制备(E)-6-(3-(4-硫代吗啉-1,1-二氧化物)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),6.99(s,1H),6.78(m,2H),6.71(d,2H),6.49(s,1H),4.06(t,2H),3.05(m,8H),3.00(s,6H),2.73(t,2H),1.98(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：455[M+H]+
实施例17：制备(E)-6-(3-(4-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
MS(ESI+,m/z)：399[M+H]+
实施例18：制备(E)-6-(3-(3-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(s,1H),8.47(d,1H),7.55(d,1H),7.41(d,2H),7.35(d,1H),7.23(dd,1H),7.16(d,1H),6.98(s,1H),6.82(dd,1H),6.77(d,1H),6.72(d,2H),6.49(s,1H),4.02(t,2H),3.00(s,6H),2.86(t,2H),2.16(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：399[M+H]+
实施例19：制备(E)-6-(3-(2-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(d,1H),7.59(td,1H),7.40(d,2H),7.33(d,1H),7.15(m,3H),6.98(d,1H),6.81(dd,1H),6.76(d,1H),6.71(d,2H),6.44(s,1H),4.04(t,2H),3.01(m,8H),2.27(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：399[M+H]+
实施例20：制备(E)-6-(甲氧基)-2-(4,4'-甲基(2-氟乙基)氨基苯乙烯基)苯并呋喃
重复实施例1的步骤1-3中使用的步骤，并且进行以下步骤以获得标题化合物。
<步骤4>制备4-(甲氨基)苯甲酸甲酯
在室温下将4-(甲氨基)苯甲酸(12.8g,84.7mmol)溶于甲醇(85mL)中。向其中缓慢加入AcCl(9.0mL，127.0mmol)，并在回流下搅拌所述溶液20小时。反应完成时，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得沉淀物悬浮于水(500mL)中，用1N NaOH略微碱化使pH为8，搅拌30分钟，然后过滤悬浮液。用水(100mL)洗涤所述沉淀物，并减压干燥以获得标题化合物(13.5g,96％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.69(d,2H),6.54(d,2H),3.74(s,3H),2.72(d,3H)
<步骤5>制备(4-(甲氨基)苯基)甲醇
将以上步骤4获得的化合物(3.1g,18.6mmol)溶于THF(37mL)中。于0℃向其中缓慢加入通过使LiAlH4溶于THF(9.3mL,18.6mmol)制备的溶液。于0℃搅拌所得混合物8小时，加入Na2SO4水溶液以完成反应。随后，向其中加入饱和的HCl水溶液(50mL)，搅拌所得混合物1小时以形成两个不同的层。用EtOAc萃取水层，用Na2SO4干燥有机层，减压蒸馏，并通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/1(v/v))纯化以获得标题化合物(1.4g,54％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.21(d,2H),6.61(d,2H),4.56(s,2H),2.85(s,3H)
<步骤6>制备(4-羟甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将以上步骤5获得的化合物(1.3g,9.7mmol)溶于水(2mL)和二氧己环(5mL)中。分别地，通过使Boc2O(3.2g,14.6mmol)溶于二氧己环(3mL)来制备溶液，并将所述溶液缓慢加到反应溶液中，之后室温下搅拌16小时。反应完成时，通过减压蒸馏除去溶剂，并用水和EtOAc萃取所得沉淀物。用无水MgSO4干燥有机层，过滤，减压蒸馏并通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/4(v/v))纯化以获得标题化合物(2.2g,99％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.27(d,2H),7.17(d,2H),4.61(d,2H),3.20(s,1H),1.83(t,1H),1.40(s,9H)
<步骤7>制备(4-甲氨基)苯基)甲醇
将以上步骤6获得的化合物(2.3g,9.5mmol)溶于TEA(4mL)中。分别地，通过使三氧化硫-吡啶络合物(4.5g,28.5mmol)溶于DMSO(27mL)制备溶液，并于0℃将所得混合物缓慢加入反应溶液中，之后室温下搅拌3小时。反应完成时，向其中加入水(100mL)和EtOAc(100mL)，搅拌1小时，并且分离所得的两个不同的层。用无水MgSO4干燥有机层，减压蒸馏，并通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/4(v/v))纯化以获得标题化合物(2.9g,89％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.96(s,1H),7.84(d,2H),7.45(d,2H),3.33(s,3H),1.49(s,9H)
<步骤8>制备(E)-(4-(2-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙烯基)苯基)(甲
基)氨基甲酸叔丁酯
将以上步骤7获得的化合物(1.0g,3.40mmol)溶于THF(20mL)中。于0℃向反应溶液中缓慢加入通过使六甲基二硅基胺基钠溶于THF(3.6mL,3.6mmol)制备的溶液，之后于0℃搅拌2小时。分别地，将以上步骤3获得的化合物(840mg,3.6mmol)溶于THF(14mL)中，并使用注射泵在30分钟内将混合物缓慢加入至反应溶液中。室温下搅拌所得混合物4小时。于0℃向其中加入MeOH，并且减压蒸馏该混合物。用EtOAc和水萃取残渣。用无水Na2SO4干燥有机层，并过滤。通过减压蒸馏除去溶剂，并且通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/4(v/v))纯化残渣以获得标题化合物(607mg,47％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.46(d,2H),7.39(d,2H),7.19(d,2H),7.02(d,1H),6.91(d,2H),6.59(s,1H),3.87(s,3H),3.28(s,3H),1.47(s,9H)
<步骤9>制备(E)-4-(2-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙烯基)-N-甲基
苯胺
将以上步骤8获得的化合物(590mg，1.56mmol)溶于MC(16mL)中，并于0℃向其中缓慢加入TFA(8μL，15.6mmol)，之后室温下搅拌24小时。反应完成时，通过减压蒸馏除去溶剂和TFA。用饱和NaHCO3水溶液略微碱化所得沉淀物使其pH为8，之后用MC萃取。用Na2SO4干燥有机层并过滤。于减压下通过蒸馏除去溶剂，并且通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/4(v/v))纯化残渣以获得标题化合物(392mg,90％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37(m,3H),7.17(d,2H),7.02(d,1H),6.83(dd,1H),6.61(d,2H),6.46(s,1H),3.87(s,3H),2.88(s,3H)
<步骤10>制备(E)-6-(甲氧基)-2-(4,4'-甲基(2-氟乙基)氨基苯乙烯
基)苯并呋喃
向以上步骤9获得的化合物(330mg,1.18mmol)中缓慢加入通过将1-氟-2-对甲苯磺酰乙烷(772mg,3.54mmol)溶于环丁砜(8mL)制备的溶液。向其中加入DIPEA(0.8mL,4.75mmol)，之后于130℃搅拌5小时。反应完成后，用EtOAc(50mL)稀释反应溶液，并用水洗涤以除去环丁砜。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压蒸馏并通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/4(v/v))纯化以获得标题化合物(305mg,79％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(d,2H),7.36(d,1H),7.16(d,1H),7.02(s,1H),6.83(d,1H),6.78(d,1H),6.71(d,2H),6.50(s,1H),4.62(dt,2H),3.86(s,3H),3.69(dt,2H),3.06(s,3H)
MS(ESI+,m/z)：326[M+H]+
实施例21：制备(E)-6-(2-(3-噁唑烷基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
将实施例1的步骤6中获得的(E)-6-(2-(3-噁唑烷基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃化合物(82g,0.202mol)加入至EtOAc(500mL)中，并向其中加入在二甲醚(800mL)中的1N HCl。室温下搅拌反应溶液4.5小时，用EtOAc和二乙醚洗涤，并过滤以获得标题化合物(90g,100％)。
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.79(d,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,1H),7.26(s,2H),7.23(d,1H),7.00(dd,1H),6.84(s,1H),5.29(br,1H),4.72(br,1H),4.48(t,0.5H),4.45(t,1.5H),4.27(t,1.5H),3.95(t,0.5H),3.83(m,3H),3.53(m,1H)
MS(ESI+,m/z)：379(M+H)+
下文中，通过使用各自对应的起始化合物重复实施例21的步骤来获得具有以下分析数据的实施例22-38各标题化合物。
实施例22：制备(E)-6-(2-二甲氨基乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.79(d,2H),7.65(d,2H),7.51(d,1H),7.26(s,2H),7.23(d,1H),7.00(dd,1H),6.84(s,1H),4.43(t,J2H),3.65(t,2H),3.32(s,6H),3.02(s,6H)
MS(ESI+,m/z)：351(M+H)+
实施例23：制备(E)-6-(3-二甲氨基丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.79(d,2H),7.67(d,2H),7.46(d,1H),7.24(s,2H),7.13(d,1H),6.91(dd,1H),6.82(d,1H),4.18(t,2H),3.40(t,2H),3.32(s,6H),2.96(s,6H),2.27(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：365(M+H)+
实施例24：制备(E)-6-(3-二乙氨基丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.79(d,2H),7.65(d,2H),7.47(d,1H),7.14(d,1H),7.25(s,2H),6.91(dd,1H),6.82(d,1H),4.20(t,2H),3.35(m,12H),3.32(s,6H),2.25(m,2H),1.37(t,6H)
MS(ESI+,m/z)：393(M+H)+
实施例25：制备(E)-6-(3-(4-吗啉代丙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.87(brs,1H),7.50(m,3H),7.19(s,1H),7.07(m,2H),6.88-6.84(m,3H),6.77(m,2H),4.36(m,2H),3.99-3.95(m,2H),3.83-3.49(m,2H),3.49-3.45(d,2H),3.31-3.26(m,2H),3.16-3.07(m,2H),2.98(s,6H),2.24-2.19(quin,2H)
MS(ESI+,m/z)：407[M+H]+
实施例26：制备(E)-6-(2-(1-吡咯烷基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.79(d,2H),7.64(d,2H),7.47(d,1H),7.24(s,2H),7.15(s,1H),6.92(dd,1H),6.82(s,1H),4.23(m,2H),3.73(m,1H),3.61(m,1H),3.33(s,6H),3.21(m,1H),3.00(s,3H),2.52(m,2H),2.14(m,3H),1.93(m,1H)
MS(ESI+,m/z)：391(M+H)+
实施例27：制备(E)-6-(2-(4-吗啉代乙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.79(d,2H),7.65(d,2H),7.51(d,1H),7.26(s,2H),7.22(s,1H),6.99(d,1H),6.84(s,1H),6.48(s,1H),4.49(t,2H),4.09(d,2H),3.87(t,2H),3.70(t,2H),3.63(d,2H),3.33(m,8H)
MS(ESI+,m/z)：393(M+H)+
实施例28：制备(E)-6-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.78(d,2H),7.64(d,2H),7.46(d,1H),7.24(s,2H),7.12(s,1H),6.89(dd,1H),6.82(s,1H),4.20(d,2H),3.93(m,2H),3.57(d,2H),3.41(t,2H),3.32(s,6H),2.75(t,2H),2.32(m,2H),1.26(d,6H)
MS(ESI+,m/z)：435(M+H)+
实施例29：制备(E)-6-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.78(d,2H),7.65(d,2H),7.50(d,1H),7.25(s,2H),7.21(d,1H),6.98(dd,1H),6.84(s,1H),4.46(t,2H),3.64(m,4H),3.31(s,6H),3.12(m,2H),1.91(m,5H),1.56(m,1H)
MS(ESI+,m/z)：391(M+H)+
实施例30：制备(E)-6-(3-(1-哌啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.80(d,2H),7.66(d,2H),7.52(d,1H),7.26(s,2H),7.23(d,1H),7.02(dd,J1H),6.85(s,1H),4.56(dd,1H),4.21(dd,1H),3.54(m,2H),3.26(m,7H),2.94(s,3H),2.03(m,5H),1.91(m,1H)
MS(ESI+,m/z)：391(M+H)+
实施例31：制备(E)-6-(1-甲基-2-哌啶基甲氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.80(d,2H),7.66(d,2H),7.52(d,1H),7.26(s,2H),7.23(d,1H),7.02(dd,1H),6.85(s,1H),4.56(dd,1H),4.21(dd,1H),3.54(m,2H),3.26(m,7H),2.94(s,3H),2.03(m,5H),1.91(m,1H)
MS(ESI+,m/z)：391(M+H)+
实施例32：制备(E)-6-(1-甲基-3-哌啶基甲氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.78(d,2H),7.64(d,2H),7.46(d,1H),7.24(s,2H),7.12(s,1H),6.90(dd,1H),6.82(s,1H),4.10(m,1H),3.96(m,1H),3.72(d,1H),3.55(d,1H),3.31(s,6H),2.97(m,5H),2.39(m,1H),1.98(m,3H),1.50(m,1H)
MS(ESI)m/z 391(M+H)+
实施例33：制备(E)-6-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.77(d,2H),7.62(d,2H),7.44(d,1H),7.22(s,2H),7.12(d,1H),6.89(dd,1H),6.80(s,1H),4.19(t,2H),3.74(m,10H),3.29(s,6H),3.02(s,3H),2.33(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：420(M+H)+
实施例34：制备(E)-6-(3-(4-硫代吗啉代丙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.79(d,2H),7.64(d,2H),7.47(d,1H),7.25(s,2H),7.13(d,1H),6.90(dd,1H),6.82(s,1H),4.19(t,2H),3.90(d,2H),3.43(m,2H),3.30(s,8H),3.16(m,2H),2.90(d,2H),2.32(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：423(M+H)+
实施例35：制备(E)-6-(3-(硫代吗啉-1,1-二氧化物)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.77(d,2H),7.58(d,2H),7.46(d,1H),7.23(s,2H),7.13(s,1H),6.91(dd,1H),6.81(s,1H),4.21(t,2H),3.92(br,4H),3.58(m,6H),3.32(s,6H),2.34(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：455(M+H)+
实施例36：制备(E)-6-(3-(4-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
MS(ESI+,m/z)：399(M+H)+
实施例37：制备(E)-6-(3-(2-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.74(d,1H),8.56(td,1H),8.06(d,1H),7.96(t,1H),7.76(d,2H),7.59(d,2H),7.41(d,Hz,1H),7.22(s,2H),7.01(s,1H),6.79(s 1H),6.70(dd,1H),4.18(t,2H),3.33(m,8H),2.38(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：399(M+H)+
实施例38：制备(E)-6-(3-(3-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐
1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.83(s,1H),8.74(d,1H),8.62(d,1H),8.05(dd,1H),7.77(d,2H),7.60(d,2H),7.43(d,1H),7.22(s,2H),7.07(s,1H),6.82(dd,1H),6.80(s,1H),4.14(t,2H),3.31(s,6H),3.15(t,2H),2.27(m,2H)
MS(ESI+,m/z)：399(M+H)+
如下表1所示，以下结构式表示实施例1-20中获得化合物。
[表1]
如下对以上实施例制备的化合物进行测试用于生物测定。
实验例1：对体外β-淀粉样蛋白纤丝形成的抑制作用(ThT荧光分析)
为了研究对β-淀粉样蛋白纤丝形成的抑制作用，对本发明的化合物进行如下实验。
在该实验中，在这两种β-淀粉样蛋白(即β-淀粉样蛋白40和β-淀粉样蛋白42)中，使用β-淀粉样蛋白42，由于其强神经毒性，其是用于治疗药物研发的主要靶标(Hammarstrom,P.et al.,Science 2003,299,713；和Cai,X.D.et al.,Science 1993,259,514)。
将β-淀粉样蛋白42(Aβ42)溶于二甲亚砜(DMSO)中以形成250mMAβ42储备溶液。此外，将ThT(硫黄素T)溶于蒸馏水中以获得1mM的浓度，之后用50mM甘氨酸缓冲液(Glycin buffer)(pH 8.5)稀释以获得5μM ThT储备溶液。将45μL PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4)加入96-孔荧光微孔板(白色，平底)的每一孔中。向每个孔中加入5μL 250μM Aβ42储备溶液。通过向每个孔中加入2μL将实施例中获得的标题化合物溶于DMSO而制备的溶液，使实施例中获得的每一化合物的终浓度的范围为10-0.001μM。此时，每个孔中Aβ42的终浓度为25μM。然后在室温下孵育该板1小时，并向每个孔中加入150μL的5μM ThT储备溶液。
用多标记荧光计数器(LS-55荧光光谱仪：Perkin Elmer)，在激发波长为450nm(激发缝宽：10nm)和发射波长为482nm(发射缝宽：10nm)下，同时将计数时间调整为1秒，确定每个孔的荧光强度。通过加入PBS溶液、Aβ42和DMSO而不加入以上制备的本发明的化合物来制备对照组。根据以下公式计算对β-淀粉样蛋白纤丝形成的抑制百分数，使用GraphPad Prism4.03版程序计算IC50。
抑制％＝[1–(C–D)/(A–B)]×100
A(对照组)＝用PBS溶液、Aβ42和DMSO处理的组的荧光强度
B(空白)＝用PBS溶液和DMSO处理的组的荧光强度
C(实验组)＝用PBS溶液、Aβ42、本发明的化合物和DMSO处理的组的荧光强度
D(对实验组的补偿值)＝用PBS溶液、本发明的化合物和DMSO处理的组的荧光强度
表2中示出与比较化合物相比实施例中的化合物10μM时对Aβ42的形成的抑制％。作为比较化合物，使用从咖喱中提取的已知对Aβ42形成具有有效抑制作用的姜黄素(Sigma)。
[表2]
| 化合物 | 抑制％a(10μM) |
| 化合物1的盐酸盐(实施例21) | ** |
| 化合物2的盐酸盐(实施例22) | *** |
| 化合物3的盐酸盐(实施例23) | *** |
| 化合物4的盐酸盐(实施例24) | ** |
| 化合物5的盐酸盐(实施例25) | *** |
| 化合物6(实施例6) | * |
| 化合物8的盐酸盐(实施例27) | ** |
| 化合物9的盐酸盐(实施例28) | * |
| 化合物10的盐酸盐(实施例29) | * |
| 化合物11(实施例11) | * |
| 化合物12的盐酸盐(实施例31) | * |
| 化合物13的盐酸盐(实施例32) | * |
| 化合物14的盐酸盐(实施例33) | * |
| 化合物15的盐酸盐(实施例34) | * |
| 化合物16的盐酸盐(实施例35) | * |
| 化合物17(实施例17) | * |
| 化合物18的盐酸盐(实施例36) | * |
| 化合物19的盐酸盐(实施例37) | * |
| 化合物20(实施例20) | *** |
| 姜黄素 | *** |
抑制％a：*(<50％)，**(50％≤x<70％)，***(70％≤)
如上表2中所示，本发明的化合物(例如，化合物3和5的盐酸盐，和化合物20)显示等于或大于比较化合物姜黄素的优异的Aβ42抑制％。其余化合物也显示了对Aβ42的抑制活性。
实验例2：小鼠和大鼠中药代动力学和经过血脑屏障的通行试验
1.药代动力学试验
1)受试动物和测试化合物的施用
每一测试组使用三只7周龄的ICR小鼠(体重：大约30g)和三只8周龄的SD大鼠(体重：大约250g)。对每个试验动物施用通过使实施例3的化合物的盐酸盐溶于赋形剂(DMSO/吐温20/盐水：0.1/0.6/2.3,v/v/v)或蒸馏水中而制备的溶液。测试化合物可通过细的静脉以5mL/kg体重的量静脉给药或以10mL/kg体重的量口服给药。
2)血浓度试验
在测试化合物口服给药0.5、1、2、4、10和24小时后，对于小鼠从眶周静脉以及对于大鼠从颈静脉采集血至容纳有肝素(1000IU/mL,3μL)的管中。离心(12000rpm 2分钟，Eppendorf Co.)血液样品以获得血浆，并将获得的血浆置于-80℃的冰箱中直至分析。
3)样品分析
使用LC/MSMS系统分析所述样品，预处理条件如下：
将50μL血浆置于2.0mL带盖的管(Eppendorf Co.)中，并通过向其中加入20μL 0.1％的甲酸来酸化。向所得溶液中加入内标溶液和1mL作为萃取溶剂的乙酸乙酯。使用热搅拌器(Eppendorf Co.)以1400rpm混合所得溶液5分钟，然后进行离心(Eppendorf Co.)。收集上清液，并在35℃下使用旋风分离器浓缩。将残渣再溶于50μL流动相中，并将5μL所得溶液注射至LC/MS并分析。
2.经过血脑屏障的通行试验
1)受试动物和测试化合物的施用
每一测试组使用三只7周龄的ICR小鼠(体重：大约30g)和三只8周龄的SD大鼠(体重：大约250g)。对每个试验动物施用通过使实施例3的化合物的盐酸盐溶于赋形剂(DMSO/吐温20/盐水：0.1/0.6/2.3,v/v/v)中而制备的溶液。测试化合物可通过细的静脉以5mL/kg体重的量静脉给药或以10mL/kg体重的量口服给药。
2)测定血液和组织中的浓度(同时测试)
(1)血液采样
在测试化合物口服给药0.5、1、2、4、10和24小时后，使用异氟烷对小鼠和大鼠进行吹入法麻醉，之后切开其腹部。随后，从腹部静脉采集1mL血液至容纳有肝素(1000IU/mL,3μL)的管中。以12000rpm离心获得的血液样品2分钟，以获得血浆。将获得的血浆置于-80℃的冰箱中直至分析。
(2)器官-组织采样
对从其获得血液样品的小鼠和大鼠进行放血，然后采集小鼠和大鼠的脑组织。用生理盐水对由此获得的脑组织洗涤1或2次以除去血液。在除去脂肪组织和外周组织后测定脑组织的重量。将4％牛血清白蛋白(BSA)溶液10倍稀释后加至脑组织。使用均质器对所得溶液进行均质化。将由此获得的稀释的匀浆置于2mL管中，并保持在-80℃的冰箱中直至分析。对样品的所有处理在冰中进行。
(3)样品分析
使用LC/MSMS系统在以下条件下分析所述样品：
将50μL血浆置于2.0mL带盖的管(Eppendorf Co.)中。向所得溶液中加入内标溶液和1mL作为萃取溶剂的乙酸乙酯。使用热搅拌器(Eppendorf Co.)以1400rpm混合所得溶液5分钟，然后进行离心(Eppendorf Co.)。收集上清液，并在35℃下使用旋风分离器浓缩。将残渣再溶于50μL流动相中，并将5μL所得溶液注射至LC/MS并分析。
3.结果
在表3中示出实施例3的化合物的盐酸盐对小鼠和大鼠中药代动力学和经过血脑屏障的通行试验的结果。
表3中，“iv”指静脉注射；“po”指每次口服；“AUC血浆”指血浆水平-时间曲线下面积；“Cmax”指最高血浆浓度；“Tmax”指达到Cmax的时间；“BA”指按照以下公式2的生物利用度(％)；“AUC脑”指脑组织水平-时间曲线下面积；并且“AUC脑/AUC血浆”指测试化合物至脑的通行速率。
[公式II]
生物利用度(％)＝[(AUCpo/AUCiv)×(剂量iv/剂量po)×100]
在以上公式中，AUCpo指每次口服给药后血浓度时间曲线下面积(AUC)，AUCiv指静脉注射后的AUC；剂量iv指静脉注射剂量；且剂量po指每次口服剂量。
[表3]
由表3可知，本发明的实施例3的化合物的盐酸盐显示适合于脑疾病治疗剂的较大AUC以及优异的生物利用度。
而且，如经过血脑屏障的通行试验的结果显示，发现实施例3的化合物相比血浆显示100％或以上的通行能力，其适合于脑疾病的治疗剂。
实验例3：小鼠中的药代动力学(剂量依赖型)
1)受试动物和测试化合物的施用
每一测试组使用两只6周龄的ICR小鼠(体重：大约25g)。对每个试验动物施用通过使实施例3的化合物溶于蒸馏水中制备的溶液。测试化合物以10mL/kg体重的量口服给药。
2)血浓度分析
在测试化合物口服给药0.5、1、2、4、10和24小时后，从颈静脉采集血液至容纳有肝素(1000IU/mL,3μL)的管中。离心(12000rpm 2分钟，Eppendorf)获得的血浆，并置于-80℃的冰箱中直至分析。
3)样品分析
使用LC/MSMS系统在以下条件下分析所述样品：
将50μL血浆置于2.0mL带盖的管(Eppendorf Co.)中，并通过向其中加入20μL 0.1％的甲酸来酸化。向所得溶液中加入内标溶液和1mL作为萃取溶剂的乙酸乙酯。使用热搅拌器(Eppendorf Co.)以1400rpm混合所得溶液5分钟，然后进行离心(Eppendorf Co.)。收集上清液，并在35℃下使用旋风分离器浓缩。将残渣再溶于50μL流动相中，并将5μL所得溶液注射至LC/MS并分析。
4)结果
表4中示出小鼠中的药代动力学(剂量依赖型)结果。
表4中，“po”指每次口服；“AUC血浆”指血浆水平-时间曲线下面积；“Cmax”指最高血浆浓度；“Tmax”指达到Cmax的时间。
[表4]
平均值±SD,*NC未计算
1AUC结果(30或100mg/kg)/AUC结果(10mg/kg),
2Cmax结果(30或100mg/kg)/Cmax结果(10mg/kg),()：剂量比
韩国专利特开No.2009-0129377中公开的苯乙烯基苯并呋喃化合物并不显示线性的剂量依赖型药代动力学。与之相反，如表4中所示，在小鼠口服给药10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg后，实施例3的化合物使AUC0～24hr从1.0:3.0:10.0倍提高至1.0:4.2:10.4倍，因此显示线性的药代动力学。
实验例4：hERG钾离子通道的抑制作用
1)模型细胞系和培养物
在补充有10％胎牛血清(FBS,Cambrex,Walkesville,MD,USA)和0.5mg/mL博来霉素(zeocin)(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)的DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基,Sigma Co.,St.Louis,MO,USA)中培养稳定表达hERG的HEK-hERG细胞系(IonGate Biosciences,Frankfrut,Germany)。培养后当达到80％的克隆率(confluency)时，继代培养该细胞系5天。
2)制备测试溶液和测试药物
(1)测试溶液
用于测定钾离子电流的电极内液由115mM K-aspartate、20mMKCl、10mM EGTA、10mM HEPES、2.5mMtris-磷酸肌酸、0.1mMNa2GTP和5mM MgCl2(pH 7.2,290mOsm/Kg H2O)组成。用于胞外灌注液的溶液是由135mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM葡萄糖和10mM HEPES(pH 7.2,300mOsm/Kg H2O)组成。
(2)测试药物
通过用胞外灌注液分别将本发明的化合物稀释至期望浓度来制备测试药物溶液。将制备的测试药物溶液置于连接至用于气相色谱的毛细管柱的7阵列聚乙烯管中，并从高度为100μm或更小的管柱顶端滴至HEK-hERG细胞系。
3)离子电流测定
按照常规的全细胞膜片钳方法，使用EPC10(Instrutech Co.,NY,USA)膜片钳放大器来测定钾离子电流。该测定中所用的电极是通过使用P-97Flaming-Brown微量吸液管拉针仪(Sutter Instrument Co.)制备的硼硅酸盐玻璃毛细管(外径：1.65mm,内径：1.2mm,Corning 7052,Gamer Glass Co.,Claremont,Calif.,USA)。用Sylgard 184(Dow CorningCo.,Midland,MI.,USA)涂覆电极并用显微控制仪(Narishige Co.,Tokyo,Japan)修整。当填充溶液时，电极的电阻为2-3MΩ。将含有HEK-hERG细胞的培养皿置于倒置显微镜(Nikon Co.)中，并将含有本发明的化合物的胞外灌注液以1-2mL/min(分钟)的速率灌注。将细胞膜的膜电容和串联电阻校准为80％或以上，并在采样率为2kHz和低通滤波器为2kHz(-3dB；8-极Bassel滤波器)下测定钾离子电流。室温下(21-24℃)进行该测试。
4)数据分析和统计
使用Pulse/Pulsefit(v9.0,HEKA Elektronik,Lambrecht,Germany)和Igor macro来分析结果。结果表示为平均值±标准误差。通过使用希尔方程[Block＝(1+IC50/[药物]n])-1]从浓度-反应曲线中获得测试化合物的IC50，即抑制50％离子电流时测试化合物的浓度。结果见于下表5中。
[表5]
| 化合物 | 抑制活性(IC50) |
| 化合物2的盐酸盐 | 52.14±3.68μM |
如表5所示，实施例2中本发明的化合物显示对hERG钾离子通道不具显著的抑制作用，因此其被认为不具心脏毒性。
实验例5：使用HPLC(液相色谱)进行溶解性测定
1)制备饱和溶液
通过使实施例3-5的每一化合物和韩国专利特开No.2009-0129377(实施例9)的苯乙烯基苯并呋喃化合物溶于水(10mL)中来制备饱和溶液。使用混合系统(MYLAB Rotamix,SLPM-2M)按F6模式以99rpm搅拌样品30分钟。在搅拌后溶质完全溶解于溶剂的情况下，再次制备高浓度的饱和溶液用于溶解性测定，以防止溶液在甚至搅拌步骤以后变得透明。
2)预处理样品
使用离心分离机以4000rpm离心饱和溶液(5mL或以上)5分钟。使用0.2μm PTFE膜滤器进行过滤步骤。
3)使用液相色谱法分析
根据定量分析制备受试药物的标准溶液，然后用乙腈溶剂稀释测试样品，之后进行液相色谱分析。
4)结果
韩国专利特开No.2009-0129377的苯乙烯基苯并呋喃化合物显示在水中0.00005mg/mL或更小的溶解度。然而，实施例3-5中本发明的苯乙烯基苯并呋喃化合物显示在水中1mg/mL或更大的溶解度。
由以上实验例的结果可知，本发明的苯乙烯基苯并呋喃化合物对β-淀粉样蛋白纤丝形成具有抑制活性，因此其可以单独使用或与用于预防和治疗脑退行性疾病包括老年痴呆的其他药物联用。本发明的化合物相比于传统的苯乙烯基苯并呋喃化合物(韩国专利特开No.2009-0129377)具有改善的溶解度，因此显示线性动力学，并且还具有使不良副作用最小化的优点。
Claims (12)
1.化合物，选自下式(I)的氨基苯乙烯基苯并呋喃化合物、其药学上可接受的盐、同分异构体、水合物和溶剂化物：
其中，
R1和R2各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中C1-6烷基或C3-8环烷基可选地被一个或多个卤素取代；
R3是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R4是氢、NR5R6、含有1个或多个N且任意地包含O和S的C3-8杂环烷基、或吡啶基，其中所述C3-8杂环烷基或吡啶基可选地被选自C1-3烷基和氧代基团的一个或多个取代基取代，且所述R5和R6各自独立地为氢或C1-6烷基；以及
n是1-4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基，且R2是甲基或2-氟乙基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢或C1-2烷氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R4是氢、二甲胺、二乙胺、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌啶-1-基、1-甲基哌啶-2-基、1-甲基哌啶-3-基、噁唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-2-基、吗啉-4-基、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、硫代吗啉-4-基或1,1-二氧硫代吗啉-4-基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中n是1-3的整数。
6.如权利要求1所述的化合物，其中式(I)的氨基苯乙烯基苯并呋喃化合物选自下组：
1)(E)-6-(2-(3-噁唑烷基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
2)(E)-6-(2-二甲氨基乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
3)(E)-6-(3-二甲氨基丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
4)(E)-6-(3-二乙氨基丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5)(E)-6-(3-(4-吗啉代丙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6)(E)-6-(2-(1-吡咯烷基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
7)(E)-6-(2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
8)(E)-6-(2-(4-吗啉代乙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
9)(E)-6-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
10)(E)-6-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
11)(E)-6-(3-(1-哌啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
12)(E)-6-(1-甲基-2-哌啶基甲氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
13)(E)-6-(1-甲基-3-哌啶基甲氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
14)(E)-6-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
15)(E)-6-(3-(4-硫代吗啉代丙氧基))-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
16)(E)-6-(3-(4-硫代吗啉-1,1-二氧化物)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
17)(E)-6-(3-(4-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
18)(E)-6-(3-(3-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
19)(E)-6-(3-(2-吡啶基)丙氧基)-2-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯并呋喃；以及
20)(E)-6-(甲氧基)-2-(4,4'-甲基(2-氟乙基)氨基苯乙烯基)苯并呋喃。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是由选自以下的酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氢碘酸、甲酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸以及萘磺酸。
8.用于抑制β-淀粉样蛋白纤丝形成的药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物。
9.用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述脑退行性疾病是老年痴呆、中风、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病或疯牛病。
11.权利要求1所述的化合物在制备用于预防或治疗脑退行性疾病的药物中的用途。
12.用于预防或治疗脑退行性疾病的方法，包括向有需要的哺乳动物施用权利要求1所述的化合物。
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|---|---|---|---|---|
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| EP1655287A1 (en) * | 2003-08-13 | 2006-05-10 | BF Research Institute, Inc. | Probe for diseases with amyloid accumulation, amyloid-staining agent, remedy and preventive for diseases with amyloid accumulation and diagnostic probe and staining agent for neurofibrillary change |
| WO2008041826A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Digital Biotech Co., Ltd | Novel benzofuran type derivatives, a composition comprising the same for treating or preventing cognitive dysfunction and the use thereof |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002016333A2 (en) * | 2000-08-24 | 2002-02-28 | University Of Pittsburgh | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease |
| EP1655287A1 (en) * | 2003-08-13 | 2006-05-10 | BF Research Institute, Inc. | Probe for diseases with amyloid accumulation, amyloid-staining agent, remedy and preventive for diseases with amyloid accumulation and diagnostic probe and staining agent for neurofibrillary change |
| WO2008041826A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Digital Biotech Co., Ltd | Novel benzofuran type derivatives, a composition comprising the same for treating or preventing cognitive dysfunction and the use thereof |
| CN102056910A (zh) * | 2008-06-12 | 2011-05-11 | 韩国科学技术研究院 | 用作β-淀粉样原纤形成抑制剂的苯乙烯基苯并呋喃衍生物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
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| JI HUN BYUN，等: "Aminostyrylbenzofuran derivatives as potent inhibitors for Aβ fibril formation", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
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