CN102056910A - 用作β-淀粉样原纤形成抑制剂的苯乙烯基苯并呋喃衍生物及其制备方法 - Google Patents

用作β-淀粉样原纤形成抑制剂的苯乙烯基苯并呋喃衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有效地抑制在脑内β-淀粉样原纤的形成的新型化合物，其可用于预防或治疗退化性脑疾病，本发明还涉及其制备方法，以及包含其作为活性成分的药物组合物。

Description

用作β-淀粉样原纤形成抑制剂的苯乙烯基苯并呋喃衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于抑制由β-淀粉样累积引发的衰老斑的形成的新型化合物、其制备方法、以及包括其作为活性成分的用于预防或治疗退化性脑疾病的药物组合物。
背景技术
越来越多的老年人群罹患退化性脑疾病如老年性痴呆、大脑卒中、和帕金森氏症，这已经成为一个主要的社会问题，特别是由于现今并没有预防和治疗这些疾病的有效药物和方法。
用于阿尔茨海默氏病的市售药物如
Figure BPA00001275624400011
(Warner-Lambert)，
Figure BPA00001275624400012
(Eisai)和
Figure BPA00001275624400013
(Novartis)用作抑制乙酰胆碱酯酶以提高乙酰胆碱(其为胆碱能神经递质)的浓度，从而暂时提高认知能力，而不是阻断β-淀粉样蛋白本身的累积。
阿尔茨海默氏病是老年性痴呆的一种特别严重的形式，已经发现该病的主要原因为由β-淀粉样蛋白在脑内的累积引起的神经毒性。特别地，通过β-和γ-分泌酶的作用将β-淀粉样蛋白前体(APP)转变为β-淀粉样42(Aβ42)单体，且该Aβ42单体倾向于逐渐形成低聚物、原纤维、原纤、和斑，其沉积在脑内。因此，需要研发能够选择性识别β-淀粉样和阻断由此的原纤形成的治疗剂。
作为潜在的β-淀粉样、β-和γ-分泌酶抑制剂，已经研究了金属螯合物、β-淀粉样疫苗、基于他汀的药物、和非甾体类抗炎药物。在β-淀粉样疫苗AN-1792(Elan)的研究中，当对过度表达β-淀粉样的转基因小鼠给药AN-1792时，产生能够抑制β-淀粉样蛋白质累积和清除在转基因小鼠的脑内形成的淀粉样斑的抗体：对于年轻小鼠的情况，衰老斑的形成被抑制，而对于年老小鼠的情况，衰老斑形成的进展被延缓(Schenk，D.等人，Nature，400，173(1999))。上述研究表明抑制高分子预聚体(olygomer)或衰老斑形成的制剂可用于预防或治疗退化性脑疾病如阿尔茨海默氏痴呆。
取决于目的、作用模式和药动学，设计用于处理β-淀粉样的药物制剂通常分为两类，治疗剂和诊断型分子成像剂。
β-淀粉样原纤包括90％的β-淀粉样40(Aβ40)和10％的β-淀粉样42(Aβ42)(Bitan，G.等人，Proc.Natl.Sci.美国，100，330.，(2003)，和Jan，A.等人，J.Biol.Chem.，283，28176，(2008))，且β-淀粉样42表现出强神经毒性以诱导脑细胞的凋亡。因此，β-淀粉样42是治疗药物的主要目标，而β-淀粉样40是诊断型制剂的主要目标。关于作用模式，治疗剂作用于可溶单体和具有α-螺旋结构的更低的低聚物，以抑制不溶的低聚物的产生，该不溶的低聚物比原纤神经毒性高5倍，而具有β-折叠板型(β-plated sheet type)-结构的诊断型制剂对不溶的低聚物表现出高的结合亲和力。关于药动学，用于退化性脑疾病的治疗剂具有与诊断型制剂不同的生物动力学。诊断型制剂需要能够快速渗入脑部血液，以使得可在其中使用的放射性同位素的半衰期内进行对病人的诊断。也需要在诊断型过程之后快速清除(CL)残留的诊断型制剂，以使得能够分析结合至目标的诊断型制剂的确切量(Mathis，C.A.等人，Curr.Pharm.Design，10，1469，(2004))。对于治疗剂，则需要在所需时期内总的高浓度(在浓度对时间曲线以下的面积，AUC)以及高可吸收性。
已经发现了多种可用于抑制β-淀粉样原纤形成的化合物或提取物，其例子包括：洗涤剂如十六烷基-N-甲基哌啶鎓(HMPBr)；抗癌抗菌剂如阿霉素；苯并呋喃衍生物如SKF-74652(Howlett，D.R.等人，Biochem.J.343，419(1999))；人乙酰胆碱分泌酶(HuAchE)如丙啶(Bartolini，M.等人，Biochem.Pharmacol.，65，407(2003)])；名为LB-152的银杏提取物(Lin，S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14，1173(2004))；名为姜黄的咖喱提取物(Yang，F.等人，J.Biol.Chem.，280，5892(2005))；和去甲二氢愈创木酸(NDGA)(Ono，K.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，330，111(2005))。
在前述化合物和提取物中，然而，假-肽型化合物由于其高分子量而存在低的生物可利用率和差的稳定性的问题，抗癌抗菌剂长期给药时将引起负面副作用。此外，已经报道了报道的化合物和提取物难以满足脑部疾病治疗剂必须能够有效地透过血脑屏障(BBB)的需要。
本发明人因此致力于研发一种不存在上述问题并能有效预防或治疗与脑内β-淀粉样原纤累积相关的疾病的新型化合物，并发现特定的苯乙烯基苯并呋喃衍生物对β-淀粉样42表现出高的抑制作用，和提高的血脑屏障穿透能力，而不引起不良的副作用。
发明内容
因此，本发明的主要目的是提供有效地抑制β-淀粉样原纤的形成的新型化合物或其药学上可接受的盐
本发明的另一目的是提供一种制备所述化合物的方法。
本发明的另一目的是提供用于抑制β-淀粉样原纤的形成的药物组合物，其包括所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的又一目的是提供用于预防或治疗退化性脑疾病的药物组合物，其包括所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
根据本发明的一个方面，提供如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001275624400031
其中，
R1和R2各自独立地为H、OH、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、具有一个或多个卤素或羟基基团的取代的聚(C1-C3烷氧基)、或具有一个或多个C1-C3烷基基团的取代的吡喃基(C1-C3烷氧基)；
R3为NH2、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或C1-C3烷氧基；和
R4为H或C1-C3烷氧基。
根据本发明的另一方面，提供如通式(I)所示的化合物的制备方法。
根据本发明的又一方面，提供用于抑制β-淀粉样原纤的形成的药物组合物，其包括如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
根据本发明的另一方面，提供用于预防或治疗退化性脑疾病的药物组合物，其包括如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
附图说明
本发明的上述和其他目的和特征将通过与下述附图结合的下述本发明的描述而更为明晰：
图1：由实施例9的化合物和3-氨基丙烷磺酸(tramiprosate)(对比化合物)污染(stained)的转基因小鼠的海马组织图。
图2：由实施例9的化合物和3-氨基丙烷磺酸(对比化合物)污染(stained)的转基因小鼠的皮层组织图。
具体实施方式
在本文中使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和的C1-C3烃基。本文中使用的“烷基”的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在本文中使用的术语“烷氧基”是指-ORa基团，其中Ra为如上定义的烷基。可用于本发明的示例性的烷氧基基团包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、和异丙氧基。
在本文中使用的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。
优选地，根据本发明如通式(I)所示的化合物可为化合物，其中
R1和R2各自独立地为H、OH、卤素、OCH3、CH3、(OCH2CH2)2F、(OCH2CH2)3F、或二甲基吡喃基甲氧基；
R3为NH2、NHCH3、N(CH3)2、或OCH3；和
R4为H或OCH3。
根据本发明，优选的如通式(I)所示的苯乙烯基苯并呋喃衍生物的例子是：
(1)2-(4-二甲基氨墓苯乙烯基)苯并呋喃；
(2)5-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(3)5-羟基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(4)5-甲基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(5)5-氟-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(6)5-氯-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(7)5-溴-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(8)5-碘-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(9)6-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(10)6-羟基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(11)6-甲基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(12)6-氟-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(13)6-氯-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(14)6-溴-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(15)6-碘-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(16)5-甲氧基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(17)5-甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(18)5-羟基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐；
(19)5-羟基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐；
(20)6-甲氧基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(21)6-甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(22)5-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(23)6-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(24)2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
(25)2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
(26)2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(27)2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(28)2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(29)5-氯-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(30)5-氯-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(31)5-氯-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(32)5-氯-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(33)5-氯-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(34)5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(35)5-甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(36)5-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(37)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(38)5-甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(39)5-甲基-2-(氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
(40)5-甲基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
(41)5-甲基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(42)5-甲基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(43)5-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(44)5-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(45)5-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(46)5-碘-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(47)5-碘-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(48)5-碘-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(49)5-碘-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(50)5-碘-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(51)5，6-二甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(52)5，6-二甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(53)5，6-二甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(54)5，6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(55)5，6-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(56)5-羟基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(57)6-甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(58)6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(59)6-甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(60)6-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(61)6-甲基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
(62)6-甲基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
(63)6-甲基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(64)6-甲基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(65)6-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
(66)6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(67)6-羟基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(68)6-羟基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(69)6-羟基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(70)5，6-二甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(71)5-(2，2)-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(72)5-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(73)5-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-二二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(74)6-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
(75)6-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；和
(76)6-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃。
本发明的如通式(I)所示的化合物也可以以药学上可接受的盐的形式使用，其与无机或有机酸形成所述药学上可接受的盐，该无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马米酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
根据本发明的另一方面，提供如通式(I)所示的化合物的制备方法，其包括使得如通式(II)所示的2-(二乙氧基磷酰基甲基)苯并呋喃与如通式(III)所示的醛在有机溶剂中在碱存在下经历霍纳尔-埃蒙斯反应：
其中，R1、R2、R3和R4具有如上定义的相同含义。
如通式(I)所示的化合物的制备方法描述于反应图示1：
反应图示1
Figure BPA00001275624400062
其中，R1、R2、R3和R4具有如上定义的相同含义。
特别地，如通式(I)所示的化合物可通过使得如通式(II)所示的2-(二乙氧基磷酰基甲基)苯并呋喃与如通式(III)所示的取代的醛在有机溶剂中在碱存在下在0℃至室温的温度范围内制备，如反应图示1中所示。
在该反应中可用的碱为碱金属氢化物(例如，NaH、LiH、KH)，烷基碱金属化合物(例如，n-BuLi)，碱金属醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钾、异丙醇锂)，碱金属酰胺(例如，锂二异丙基酰胺(LiN(i-Pr)2)、锂六甲基二甲硅烷基酰胺(LiHMDS)、钾六甲基二甲硅烷基酰胺(KHMDS)、钠六甲基二甲硅烷基酰胺(NaHMDS))或其混合物，其中优选钾叔丁醇和钠六甲基二甲硅烷基酰胺。
此处适用的有机溶剂为如四氢呋喃、二乙基醚、和二异丙基醚的醚。
在上述反应中用作起始材料的如通式(II)所示的2-(二乙氧基磷酰基甲基)苯并呋喃可根据任一常规程序制备，如在Asharm，M.J.Chem.Soc.Perkin Trans.，2，1662(2002)；Michaelis，A.等人，Chem.Ber.，31，1048(1898)，和Bhattacharya，A.K.等人，Chem.Rew.，81，415(1981)中描述的方法，其如反应图示2中所示：
反应图示2
Figure BPA00001275624400071
其中，R1和R2具有如上定义的相同含义。
特别地，在反应图示2中，2-(二乙氧基磷酰基甲基)苯并呋喃通过进行一系列反应制备：如通式(IV)所示的2-羟基苯甲醛与溴乙酸乙酯在碱存在下的分子内Aldol/Perkin型缩合反应；使用氢化铝锂的还原反应；使用三溴化磷的溴化反应；和使用亚磷酸三乙酯的反应。
如通式(IV)所示的优选的醛化合物的例子包括通式(4a)至(4o)的化合物：
Figure BPA00001275624400072
此外，接下来，使用溶解在如二氯甲烷的有机溶剂中的三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼、或碘代三甲基硅烷(优选三溴化硼)，在-78℃至室温的温度范围内，使得根据反应图示1制备的化合物经历脱甲基化反应3至5小时，以得到本发明的化合物(3)、(10)、(18)、或(19)，如反应图示3中所示：
反应图示3
Figure BPA00001275624400081
其中，R3具有如上定义的相同含义。
如通式(I)所示的本发明的化合物或其药学上可接受的盐有效地抑制β-淀粉样原纤的形成，并表现出高度的血脑屏障透过能力，从而有效地抑制β-淀粉样原纤在脑内的累积。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于预防或治疗退化性脑疾病。
因此，本发明提供用于抑制β-淀粉样原纤的形成的药物组合物，其包括如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明也提供用于预防或治疗退化性脑疾病的药物组合物，其包括如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
如本文中所述，术语“退化性脑疾病”是指由β-淀粉样原纤在脑内累积引起的疾病，示例性的疾病包括老年性痴呆(例如，阿尔茨海默氏型痴呆)、大脑卒中、帕金森氏症和杭廷顿氏病。
该药物组合物包括基于药物组合物的总重量计0.5至10重量％，优选0.5至5重量％的量的如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物可任选地灭菌和进一步包括佐药，如防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂、乳化促进剂(emulsify promoter)、用于渗透调节的盐、缓冲剂、和其他治疗活性的化合物。本发明的药物组合物可根据传统方法如混合、制粒或包衣以用于口服给药或用于肠胃外给药的形式配制。
用于口服给药的示例性制剂包括片剂、丸剂、硬或软-胶囊、溶液、乳液、乳化剂、糖浆、和粒剂。这些制剂可包括稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、对羟苯基甘氨酸)、润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁或钙盐，和聚乙二醇)以及上述活性成分。
该片剂可包括粘结剂(例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷)和任选地包括崩解剂或其泡腾剂混合物(例如，淀粉、琼脂、和海藻酸或其钠盐)、吸收剂、着色剂、兴奋剂、和甜味剂。
此外，用于肠胃外给药的示例性制剂包括等渗溶液或用于注射给药的悬浮液。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可作为活性成分口服或肠胃外给药，对于哺乳动物(包括人类)其有效量范围为约0.1至30毫克/千克，优选0.5至10毫克/千克体重每天，可一次给药或多次给药。
下述制备实施例和实施例旨在进一步解释说明本发明，而不限制其范围。
制备实施例1：5-甲氧基-2-(二乙氧基磷酰基甲基)苯并呋喃(通式2所示的化合物)
步骤1：乙基5-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸盐
向溶解在二甲基甲酰胺中的7.61克(0.05摩尔)5-甲氧基-2-羟基苯甲醛(通式4b所示的化合物)加入分子筛和15.2克(0.11摩尔)碳酸钾，以得到混合物。向其中加入16.7克(0.10摩尔)溴乙酸乙酯之后，在140℃回流混合物40分钟。然后，向其中加入15.2克(0.11摩尔)碳酸钾并回流所得混合物50分钟。该反应完成后，通过过滤分离分子筛和所得沉淀物，并用乙酸乙酯洗涤固体。结合洗涤溶液和滤液。减压蒸馏所得溶液，用水和乙酸乙酯的混合物萃取。分离有机层，并将其通过无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸馏。通过柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化这样得到的残留物，以得到8.48克的题述化合物(收率：77％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42(m，2H)，7.02(m，2H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，3.79(s，3H)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz)。
步骤2：5-甲氧基-2-羟基甲基苯并呋喃
在0℃将氢化铝锂(0.85克，22.5毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺中，并向其中加入6.61克(0.03摩尔)在步骤1中得到的四氢呋喃溶液形式的乙基5-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸盐，然后在0℃搅拌10分钟。该反应完成后，在0℃向所得混合物加入饱和的硫酸钠，通过过滤除去所得沉淀物。减压蒸馏滤液以除去溶剂，用水和乙酸乙酯萃取残留物。分离有机层，将其通过无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化这样得到的残留物，以得到4.81克的题述化合物(收率：90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31(d，1H，J＝8.9Hz)，6.96(s，1H)，6.86(dd，1H，J＝1.7，8.9Hz)，6.53(s，1H)，4.69(s，2H)，3.81(s，3H)，2.89(s，1H)。
步骤3：5-甲氧基-2-(二乙氧基磷酰基甲基)苯并呋喃
在0℃将三溴化磷(8.12克，0.03摩尔)加入二甲基甲酰胺，然后在0℃搅拌30分钟。向其中加入3.56克(0.02摩尔)在步骤2中得到的二甲基甲酰胺溶液形式的5-甲氧基-2-羟基甲基苯并呋喃，然后在0℃搅拌1小时。该反应完成后，向反应混合物加入碳酸钠和乙酸乙酯以中和至pH7-8。通过过滤分离所得沉淀物，并用乙酸乙酯洗涤固体。结合洗涤溶液和滤液。用水和乙酸乙酯的混合物萃取所得溶液。分离有机层，并将其通过无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸馏以得到5-甲氧基-2-溴甲基苯并呋喃化合物。向其中加入亚磷酸三乙酯，然后加热并回流3小时。该反应完成后，向反应混合物加入甲苯并减压蒸馏。通过柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)纯化这样得到的残留物，以得到5.07克的题述化合物(收率：85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31(d，1H，J＝8.9Hz)，6.97(d，1H，J＝2.6Hz)，6.84(dd，1H，J＝2.6，8.9Hz)，6.58(d，1H，J＝3.9Hz)4.10(qn，4H，J＝7.1Hz)，3.82(s，3H)，3.35(d，2H，J＝21.3Hz)，1.30(t，6H，J＝7.1Hz)。
实施例1：5-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物2)
在0℃将1.05当量1M六甲基二甲硅烷基酰胺钠(NaHMDS)四氢呋喃溶液加入0.30克(0.001摩尔)在制备实施例1中得到的四氢呋喃溶液形式的5-甲氧基-2-(二乙氧基磷酰基甲基)苯并呋喃中，然后搅拌30分钟。向其中加入0.16克(1.05毫摩尔)四氢呋喃溶液形式的4-二甲基苯甲醛，然后在室温搅拌2小时。该反应完成后，在0℃向所得混合物加入甲醇。减压蒸馏所得混合物并用水和乙酸乙酯的混合物萃取残留物。分离有机层，将其通过无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸馏以除去溶剂。重结晶这样得到的残留物以得到0.23克的题述化合物(收率：80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(d，1H，J＝9.0Hz)，7.23(d，1H，J＝16.1Hz)，6.97(d，1H，J＝2.5Hz)，6.84(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，6.79(d，1H，J＝16.1Hz)，6.72(d，2H，J＝8.8Hz)，6.52(s，1H)，3.85(s，3H)，3.01(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ157.0，155.9，150.4，149.7，130.5，130.0，127.9，124.8，112.3，112.1，111.0，103.4，103.1，55.9，40.4。
实施例2：5-羟基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物3)
在-78℃将10.0当量1M三溴化硼二氯甲烷溶液加入146.7毫克(0.5毫摩尔)在实施例1中得到的二氯甲烷溶液形式的5-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(通式2所示的化合物)中，然后在室温搅拌3小时。该反应完成后，在0℃向其中加入碳酸钠以中和至pH7-8。用水和二氯甲烷的混合物萃取所得溶液。分离有机层，并将其通过无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸馏以除去溶剂。将乙酸乙酯加入这样得到的残留物中，然后在0℃向其中加入2N HCl。通过过滤分离所得沉淀物，并用乙酸乙酯洗涤和将其溶解于水中。在0℃用碳酸氢钾中和所得溶液，用乙酸乙酯萃取，将其通过无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏以除去溶剂。用甲醇重结晶这样得到的残留物以得到69.8克的题述化合物(收率：50％)。
Mp：177.0-178.0℃
IR(KBr)：3436，1602，1520，1358，1197，810cm-1
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.10(s，1H)，7.43(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(d，1H，J＝8.5Hz)，7.09(d，1H，J＝16.1Hz)，6.90(d，1H，J＝16.1Hz)，6.84(s，1H)，6.67(m，4H)，2.92(s，3H)。
13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ156.6，153.8，150.8，148.7，130.5，130.3，128.4，127.4，113.1，112.6，112.3，111.1，105.5，103.9，40.0。
MS m/z 279(M+)。
实施例3至70
通过使用各个对应的起始化合物重复实施例1和/或2的程序以得到具有下述分析数据的实施例3至70的各个题述化合物。
实施例3：2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.43(m，4H)，7.28-7.16(m，3H)，6.82(d，1H，J＝16.1Hz)，6.73(d，2H，J＝8.8Hz)，6.57(s，1H)，3.01(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.1，154.7，150.7，130.7，129.5，127.9，124.8，123.9，122.7，120.4，112.3，112.1，110.7，103.2，40.4。
实施例4：5-甲基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物4)
Mp：188.0-189.0℃
IR(KBr)：3437，1600，1518，1359，1184，814cm-1
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.3Hz)，7.28(s，1H)，7.23(d，1H，J＝16.1Hz)，7.04(d，1H，J＝8.3Hz)，6.79(d，1H，J＝16.1Hz)，6.72(d，2H，J＝8.8Hz)，6.50(s，1H)，3.00(s，6H)，2.42(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.2，153.1，150.4，132.4，130.4，129.6，127.9，125.1，124.9，120.3，112.3，112.2，110.1，103.0，40.4，21.3。
MS m/z 277(M+)。
实施例5：5-氟-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物5)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35(dd，1H，J＝4.1，8.9Hz)，7.26(d，1H，J＝16.1Hz)，7.14(dd，1H，J＝2.6，8.6Hz)，6.94(td，1H，J＝2.6，9.0Hz)，6.78(d，1H，J＝6.78Hz)，6.72(d，2H，J＝8.8Hz)，6.52(s，1H)，3.01(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ160.4，158.1，157.9，150.9，150.6，131.4，130.4，130.3，128.1，124.5，112.3，111.7，111.3，111.1，111.0，106.0，105.7，103.2，103.1，40.4。
实施例6：5-氯-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物6)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45(d，1H，J＝2.1Hz)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35(d，1H，J＝8.7Hz)，7.26(d，1H，J＝16.2Hz)，7.16(dd，1H，J＝2.1，8.6Hz)，6.77(d，1H，J＝16.1Hz)，6.72(d，2H，J＝8.8Hz)，6.50(s，1H)，3.01(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ157.6，153.1，150.6，131.7，130.9，128.2，128.1，124.5，123.9，117.9，112.3，111.9，111.5，102.4，40.3。
实施例7：5-溴-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物7)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(s，1H)，7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30-7.24(m，3H)，6.77(d，1H，J＝16.1Hz)，6.71(d，2H，J＝8.3Hz)，6.49(s，1H)，3.01(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ157.5，153.4，150.8，131.8，131.6，128.1，126.6，124.4，122.9，115.7，112.3，112.0，111.4，102.3，40.3。
实施例8：5-碘-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物8)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，1H，J＝1.6Hz)，7.49(dd，1H，J＝1.7，8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(d，1H，J＝16.1Hz)，7.21(d，1H，J＝8.6Hz)，6.77(d，1H，J＝16.2Hz)，6.72(d，2H，J＝8.8Hz)，6.48(s，1H)，3.01(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ157.1，154.1，150.6，132.3，131.8，129.1，128.1，127.9，124.4，112.6，112.2，111.4，101.9，86.2，40.3。
实施例9：6-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物9)
Mp：194.5-195.5℃
IR(KBr)：3437，1602，1489，1356，1146，1107，820cm-1
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(d，1H，J＝9.0Hz)，7.23(d，1H，J＝16.1Hz)，6.97(d，1H，J＝2.5Hz)，6.84(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，6.79(d，1H，J＝16.1Hz)，6.72(d，2H，J＝8.8Hz)，6.52(s，1H)，3.85(s，3H)，3.01(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ157.0，155.9，150.4，149.7，130.5，130.0，127.9，124.8，112.3，112.1，111.0，1()3.4，103.1，55.9，40.4。
MS m/z 293(M+)。
实施例10：6-羟基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物10)
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.53(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，1H，J＝8.3Hz)，7.01(d，1H，J＝16.1Hz)，6.88(m，2H)，6.67(m，4H)，2.91(s，3H)。
13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ156.1，155.8，154.7，150.6，128.9，128.1，124.7，121.5，121.1，112.7，112.5，112.1，104.0，97.8，40.0。
实施例11：6-甲基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物11)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.44(d，2H，J＝8.5Hz)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(m，2H)，7.03(d，1H，J＝7.8Hz)，6.81(d，1H，J＝16.1Hz)，6.75(d，2H，J＝7.7Hz)，6.53(s，1H)，3.01(s，6H)，2.48(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ155.6，155.2，150.2，134.3，129.9，127.9，127.0，125.2，124.1，119.9，112.5，111.0，103.3，40.5，21.8。
实施例12：6-氟-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物12)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.44-7.36(m，3H)，7.22(d，1H，J＝16.2Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.6，9.0Hz)，6.95(m，1H)，6.77(d，1H，J＝16.2Hz)，6.72(d，2H，J＝8.9Hz)，6.53(s，1H)，3.01(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ161.9，159.5，157.0(d，2C)，154.7，154.6，150.5，130.6，127.9，125.7，124.7，120.5，120.4，112.3，111.8，110.9，110.7，102.7，98.8，98.5，40.4。
实施例13：6-氯-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物13)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.43(m，3H)，7.39(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(d，1H，J＝16.1Hz)，7.16(dd，1H，J＝1.8，8.3Hz)，6.77(d，1H，J＝16.1Hz)，6.72(d，2H，J＝8.9Hz)，6.52(s，1H)，3.01(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ157.0，154.7，150.5，131.3，129.4，128.2，128.0，124.5，123.4，120.8，112.3，111.5，111.2，102.7，40.3。
实施例14：6-溴-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物14)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(s，1H)，7.42(d，2H，J＝8.7Hz)，7.34-7.22(m，3H)，6.76(d，1H，J＝16.1Hz)，6.70(d，2H，J＝8.6Hz)，6.50(s，1H)，3.00(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.9，155.0，150.6，131.4，128.6，128.1，126.1，124.5，121.9，116.9，114.1，112.3，111.5，102.7，40.3。
实施例15：6-碘-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物15)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝1.3，8.1Hz)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(m，2H)，6.77(d，1H，J＝16.1Hz)，6.72(d，2H，J＝8.8Hz)，6.51(s，1H)，3.01(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.6，155.2，150.6，131.7，131.5，129.2，128.1，124.5，121.7，119.9，112.3，111.4，102.7，86.9，40.3。
实施例16：5-甲氧基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物16)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38(d，1H，J＝8.9Hz)，7.29(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(m，2H)，6.86(d，1H，J＝16.2Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.6，8.9Hz)，6.68(s，1H)，6.55(d，2H，J＝8.5Hz)，5.44(s，2H)，3.75(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.6，155.9，149.8，146.7，130.3，129.9，128.1，127.2，115.2，113.0，112.6，111.1，103.8，103.1，55.9。
实施例17：5-甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物17)
Mp：174.0-175.0℃
IR(KBr)：3409，1602，1519，1201，1183，819cm-1
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38(d，2H，J＝8.6Hz)，7.33(d，1H，J＝8.9Hz)，7.2(d，1H，J＝16.1Hz)，6.97(d，1H，J＝2.5Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，6.77(d，1H，J＝16.1Hz)，6.61(d，2H，J＝8.5Hz)，6.51(s，1H)，3.85(s，3H)，2.88(s，3H)，1.55(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.8，155.8，149.7，149.3，130.5，130.0，128.0，125.8，112.4，112.4，111.0，103.4，103.0，55.9，30.5。
MS m/z 279(M+)。
实施例18：5-羟基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐(化合物18)
1H NMR(MeOD-d4，400MHz)δ7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.39(d，2H，J＝8.5Hz)，7.28(m，2H)，7.19(d，1H，J＝16.2Hz)，6.91(d，1H，J＝2.4Hz)，6.78(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，6.73(s，1H)。
13C NMR(MeOD-d4，100MHz)δ155.1，153.2，149.6，137.8，129.9，129.7，127.8，127.3，123.0，118.3，113.5，110.5，106.0，105.1。
实施例19：5-羟基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐(化合物19)
1H NMR(MeOD-d4，400MHz)δ7.77(d，2H，J＝8.6Hz)，7.48(d，2H，J＝8.6Hz)，7.29(m，2H)，7.21(d，1H，J＝16.2Hz)，6.91(d，1H，J＝2.4Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，6.74(s，1H)，3.09(s，1H)。
13C NMR(MeOD-d4，100MHz)δ155.1，153.2，149.6，138.3，136.3，129.7，128.0，127.1，121.9，118.5，113.6，110.5，106.2，105.1，36.2。
实施例20：6-甲氧基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物20)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35(m，3H)，7.15(d，1H，J＝16.1Hz)，7.02(d，1H，J＝1.7Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，6.78(d，1H，J＝16.1Hz)，6.68(d，2H，J＝8.4Hz)，6.51(s，1H)，3.86(s，3H)，3.79(br s，2H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ158.0，155.8，155.1，146.5，129.1，127.9，127.4，122.8，120.6，115.2，113.0，111.5，103.6，95.7，55.7。
实施例21：6-甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物21)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37(m，3H)，7.17(d，1H，J＝16.1Hz)，7.02(d，1H，J＝2.0Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，6.77(d，1H，J＝16.1Hz)，6.61(d，2H，J＝8.6Hz)，6.46(s，1H)，3.87(s，3H)，2.88(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ157.9，155.8，155.4，149.3，129.4，127.9，126.1，122.8，120.5，112.4，112.3，111.4，103.2，95.7，55.7，30.6。
实施例22：5-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物22)
Mp：226.5-227.5℃
IR(KBr)：3436，1595，1507，1470，1204，1167，834cm-1
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36-7.33(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，7.03(d，J＝1.69Hz，1H)，6.99(d，J＝2.55Hz，1H)6.93-6.91(m，1H)，6.58(s，1H)，3.96(s，3H)，3.85(s，3H)，2.83(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.29，155.98，152.29，149.83，142.84，130.76，130.23，129.83，129.65，120.21，118.01，117.44，114.47，113.81，104.46，103.27，103.17，55.90，55.39，43.20。
MS m/z 323(M+)。
实施例23：6-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物23)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38(d，J＝8.46Hz，1H)，7.19(d，J＝16.09Hz)，7.02(s，2H)，6.87-6.83(m，2H)，6.56(s，1H)，6.56(s，1H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)，2.83(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)158.18，155.88，154.80，152.31，142.62，131.03，128.98，122.65，120.74，120.01，118.03，114.55，111.62，108.54，104.25，95.74，55.74，55.38，43.23。
实施例24：2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐(化合物24)
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.70(d，2H，J＝8.49Hz)，7.57(d，1H，J＝7.76Hz)，7.48(d，1H，J＝8.16Hz)，7.35-7.29(m，4H)，7.22(t，1H，J＝7.49Hz)，7.20(d，1H，J＝16.23Hz)，6.84(s，1H)。
实施例25：2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐(化合物25)
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.60(d，2H，J＝8.5Hz)，7.52(d，1H，J＝7.6Hz)，7.44(d，1H，J＝8.2Hz)，7.26(d，1H，J＝16.13Hz)，7.26(t，1H，J＝8.02Hz)，7.18(t，1H，J＝7.65Hz)，7.09(d，2H，J＝7.79Hz)，7.07(d，1H，J＝16.52Hz)，6.75(s，1H)，2.96(s，3H)。
实施例26：2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物26)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，2H，J＝7.18Hz)，7.46-7.40(m，3H)，7.27-7.16(m，2H)，6.78(d，1H，J＝16.06Hz)，6.67(d，1H，J＝7.86Hz)，6.56(s，1H)，3.40(d，4H，J＝6.68Hz)，1.20-1.18(m，6H)。
实施例27：2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物27)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7，53-7.45(m，4H)，7.37.24(m，2H)，7.19(t，1H，J＝8.44Hz)，6.92(d，2H，J＝8.78Hz)，6.88(d，1H，J＝16.15Hz)，6.63(s，1H)，3.83(s，3H)。
实施例28：2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物28)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H，J＝7.48Hz)，7.46(d，1H，J＝8.02Hz)，7.29-7.24(m，3H)，7.19(t，1H，J＝8.73Hz)，7.10-7.08(m，2H)，6.88(d，2H，J＝8.12Hz，J＝4.6Hz)，6.64(s，1H)，3.94(d，6H，J＝9.32Hz)。
实施例29：5-氯-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物29)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.63(d，J＝1.93Hz，1H)，7.54(d，J＝8.64Hz，1H)，7.43(m，J＝8.35Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.69Hz，J＝2.03Hz，1H)，7.18(d，J＝16.22Hz，1H)，7.00(d，J＝16.27Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.75(d，J＝8.15Hz，2H)，3.93(s，2H)。
实施例30：5-氯-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物30)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.91(d，J＝1.93Hz，1H)，7.50(dd，J＝6.72Hz，J＝1.79Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.15(d，J＝16.19Hz，1H)，7.91(d，J＝16.20Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.53(d，J＝8.64Hz，2H)，6.08(q，J＝5.01Hz，1H)，2.70(d，J＝5.01Hz，3H)。
实施例31：5-氯-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物31)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝2.12Hz，1H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.34(d，J＝8.6Hz 1H)，7.18(s，1H)，6.77(s，1H)，6.72(d，J＝2.97Hz 1H)，6.67(d，J＝8.87Hz 2H)，6.48(s，1H)，3.40(q，J＝7.08Hz，4H)，1.19(t，J＝7.02Hz，6H)。
实施例32：5-氯-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物32)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.63(dd，J＝13.45Hz，J＝1.79Hz，1H)，7.52(t，J＝9Hz，1H)，7.13(m，3H)，6.82(m，1H)，6.58(d，J＝13.09Hz，1H)，6.45(d，J＝8.16Hz，1H)，6.25(d，J＝12.9Hz，1H)，5.46(q，J＝5.76Hz，1H)，3.78(s，3H)2.73(d，J＝5.01Hz，3H)。
实施例33：5-氯-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物33)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝2.34Hz，1H)，7.46(d，J＝4.12Hz，1H)，7.37(m，J＝8.64Hz，1H)，7.28(d，J＝15.86Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.65Hz，J＝2.10Hz，1H)，6.92(d，J＝8.74Hz，2H)，6.84(d，J＝16.15Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.85(s，3H)。
实施例34：5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物34)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝2.01Hz，1H)，7.36(d，J＝8.61Hz，1H)，7.27(m，J＝16.11Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.64Hz，J＝1.91Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.85(m，2H)，6.57(s，1H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)。
实施例35：5-甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物35)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝16Hz，1H)，6.96(d，J＝2.8Hz，1H)，6.83(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝16Hz，1H)，6.66(d，J＝9.2Hz，2H)，6.50(s，1H)，3.84(s，3H)，3.39(q，J＝7.2Hz，4H)，1.19(t，J＝6.8Hz，6H)。
实施例36：5-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物36)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝9.2Hz，1H)，7.26(d，J＝16Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.04(s，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝16Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，3.15(s，3H)。
实施例37：5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物37)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝16.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝164Hz，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)。
实施例38：5-甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物38)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝16Hz，1H)，7.09(m，2H)，6.99(d，J＝2.8Hz，1H)，6.88(d，J＝2.8Hz，1H)，6.87(m，1H)，6.85(d，J＝16Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)。
实施例39：5-甲基-2-(氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐(化合物39)
1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.64(d，2H，J＝8.47Hz)，7.32(d，2H，J＝8.37Hz)，7.26(d，1H，J＝16.32Hz)，7.23(d，1H，J＝8.54Hz)，7.14(s，1H)，7.09(d，1H，J＝7.94，Hz)，6.72(s，1H)，2.40(s，3H)。
实施例40：5-甲基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐(化合物40)
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.60(d，2H，J＝8.5Hz)，7.31(d，2H，J＝7.09Hz)，7.24(d，1H，J＝16.16Hz)，7.13(d，2H，J＝8.33Hz)，7.09(s，1H)，7.06(d，1H，J＝10.49Hz)，6.68(s，1H)，3.00(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例41：5-甲基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物41)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，1H，J＝8.27Hz)，7.29-7.26(m，1H)，7.23(d，1H，J＝16.11Hz)，7.04(d，1H，J＝8.08Hz)，6.77(d，1H，J＝16.08Hz)，6.67(d，1H，J＝8.38Hz)，6.49(s，1H)，3.40(d，4H，J＝6.93Hz)，2.43(s，3H)，1.27-1.18(m，6H)。
实施例42：5-甲基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物42)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H，J＝8.64Hz)，7.34(d，1H，J＝8.52Hz)，7.37.23(m，2H)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，6.87(d，1H，J＝16.17Hz)，6.57(s，1H)，3.86(s，3H)，2.43(s，3H)。
实施例43：5-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物43)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4(d，1H，J＝7.85Hz)，7.27-7.21(m，3H)，7.17.08(m，2H)，7.04(d，1H，J＝7.98Hz)，6.90(s，1H)，6.86(d，1H，J＝10.808Hz)，6.60(s，1H)，3.95(d，6H，J＝7.97Hz)，2.49(s，3H)。
实施例44：5-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物44)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝16Hz，1H)，6.98(d，J＝1.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝16Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.50(s，1H)，4.61(dt，J＝47.6，4.0Hz，2H)，4.17(t，J＝4.8，2H)，3.90(m，3H)，3.80(t，J＝4.0Hz，1H)，2.88(s，3H)。
实施例45：5-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物45)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(d，J＝16Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝16Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，2H)，6.50(s，1H)，4.57(dt，J＝47.6，4.0Hz，2H)，4.16(t，J＝4.8Hz，2H)，3.88(t，J＝4.8Hz，2H)，3.76(m，4H)，3.62(m，2H)，2.10(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ157.09，156.56，155.04，146.61，114.66，113.87，113.30，111.02，104.27，103.88，83.99，82.31，70.84，70.53，70.33，69.93，69.20，68.23，30.92。
实施例46：5-碘-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物46)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.46(dd，J＝10.92Hz，J＝1.39Hz，1H)，7.37(d，J＝8.53Hz，2H)，7.21(d，J＝10.61Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.76(d，J＝16.10Hz，1H)，6.60(d，J＝8.47Hz，2H)，6.49(s，1H)，3.95(s，1H)，2.95(s，3H)。
实施例47：5-碘-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物47)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝6.91Hz，1H)，7.44(d，J＝8.04Hz，1H)，7.41(d，J＝8.82Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(m，1H)，6.78(d，J＝16.19Hz，1H)，6.67(d，J＝8.85Hz，2H)，6.56(s，1H)，3.40(q，J＝7.07Hz，4H)1.20(t，J＝7.04Hz，6H)。
实施例48：5-碘-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物48)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.52(m，2H)，7.21(m，2H)，7.01(q，J＝13.80Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.57(d，J＝12.87Hz，1H)，6.45(q，J＝4.32Hz，1H)，6.25(d，J＝12.78Hz，1H)，5.41(t，J＝3.88Hz，1H)，3.85(s，1H)3.73(s，2H)，2.73(s，3H)。
实施例49：5-碘-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物49)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.59(d，J＝7.55Hz 1H)，7.53(d，J＝7.96Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.25(t，J＝8.24Hz，2H)，7.20(d，J＝4.93Hz，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.29Hz，1H)，6.87(s，1H)，3.78(s，3H)。
实施例50：5-碘-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物50)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(d，J＝7.66Hz，1H)，7.26(q，J＝7.96Hz，1H)，7.22(t，J＝9.30Hz，1H)，7.13(m，J＝16.28Hz，1H)，6.96(d，J＝8.62Hz，1H)，6.86(d，J＝15.88Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)。
实施例51：5，6-二甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物51)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.36(d，J＝18Hz，2H)，7.21(d，J＝9.8Hz，3H)，7.12(s，1H)，7.03(s，1H)，6.93(s，1H)，6.43(s，1H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)。
实施例52：5，6-二甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物52)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.36(d，J＝18.12Hz，2H)，7.21(d，J＝9.8Hz，3H)，7.12(s，1H)，7.03(s，1H)，6.93(s，1H)，6.43(s，1H)，3.85(s，5H)，3.82(s，5H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)。
实施例53：5，6-二甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物53)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.12(s，1H)，6.98(d，J＝6.24Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.65(s，1H)，6.42(d，J＝8.2Hz，1H)，5.35(q，J＝4.96Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.74(s，3H)，2.72(d，J＝4.88Hz，3H)。
实施例54：5，6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物54)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.52(d，J＝8.62Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.06(s，1H)，7.05(s，2H)，6.92(d，J＝8.58Hz，2H)，6.73(s，1H)，3.96(s，3H)，3.92(s，6H)。
实施例55：5，6-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物55)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.06(m，3H)，7.00(s，1H)，6.86(m，2H)，6.58(s，1H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)。
实施例56：5-羟基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物56)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝16Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.74(d，J＝16Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.4，8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，2H)，6.46(s，1H)，4.59(s，OH)，3.39(q，J＝7.2Hz，4H)，1.19(t，J＝6.8Hz，6H)。
实施例57：6-甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物57)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝16Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝16Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，2H)，6.48(s，1H)，3.86(s，3H)，3.39(q，J＝6.8Hz，4H)，1.19(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例58：6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物58)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝16Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝16Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(s，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)。
实施例59：6-甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物59)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝16Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.01(m，1H)，6.86(m，2H)，6.84(d，J＝16Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)。
实施例60：6-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物60)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝16Hz，1H)，7.05(m，4H)，6.92(d，J＝16Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.14(s，3H)。
实施例61：6-甲基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐(化合物61)
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.65(d，2H，J＝8.51Hz)，7.40(d，1H，J＝7.92Hz)，7.27(s，2H)，7.23(d，2H，J＝8.02Hz)，7.13(d，1H，J＝16.19Hz)，7.04(d，1H，J＝7.98Hz)，6.74(s，1H)，2.42(s，3H)。
实施例62：6-甲基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐(化合物62)
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.63(d，2H，J＝8.59Hz)，7.39(d，1H，J＝7.92Hz)，6.62(d，1H，J＝6.62Hz)，7.22(d，3H，J＝8.89Hz)，7.09(d，1H，J＝16.2Hz)，7.09(d，1H，J＝7.96Hz)，6.72(s，1H)，3.02(s，3H)，2.97(s，3H)。
实施例63：6-甲基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物63)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，2H，J＝8.30Hz)，7.36(d，1H，J＝8.10Hz)，7.25(s，1H)，7.20(d，1H，J＝16.1Hz)，7.01(d，1H，J＝7.32Hz)，6.76(d，1H，J＝7.32Hz)，6.76(d，1H，J＝16.05Hz)6.67(d，1H，J＝8.20Hz)，6.50(s，1H)，3.39(d，4H，J6.81Hz)，2.47(s，3H)，1.29-1.26(m，6H)。
实施例64：6-甲基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物64)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H，J＝8.73Hz)，7.40(d，1H，J＝7.88Hz)，7.27-7.21(m，2H)，7.03(d，1H，J＝7.96Hz)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz)，6.86(d，1H，J＝16.15Hz)，6.59(s，1H)，3.88(s，3H)，2.48(s，3H)。
实施例65：6-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物65)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，1H，J＝7.84Hz)，7.30-7.22(m，3H)，7.09-7.07(m，3H)，6.86-6.84(m，2H)6.57(s，1H)，3.93(d，6H，J＝14.2Hz)，2.44(s，3H)。
实施例66：6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物66)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝16Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝16Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，2H)，6.48(s，1H)，4.57(dt，J＝47.6，4.0Hz，2H)，4.19(t，J＝4.8，2H)，3.90(t，J＝4.8Hz，2H)，3.80(m，6H)，2.87(s，3H)。
实施例67：6-羟基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物67)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝16Hz，1H)，6.91(d，J＝32Hz，1H)，6.76(d，J＝16Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(dd，J＝5.2，8.4Hz，2H)，6.54(d，J＝36Hz，1H)，6.38(dd，J＝13，92Hz，1H)，4.84(br s，OH)，3.79(br s，NH2)。
实施例68：6-羟基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物68)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，NHMe)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝16Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.84(d，J＝16Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，2H)，5.98(d，J＝4.8Hz，1H)，2.70(d，J＝4.8Hz，3H)。
实施例69：6-羟基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物69)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝16Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝16Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，2H)，6.47(s，1H)，4.75(s，OH)，3.39(q，J＝6.8Hz，4H)，1.19(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例70：5，6-二甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃(化合物70)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝7.71Hz，1H)，7.19(m，4H)，6.85(d，J＝1.84Hz，2H)，6.61(d，J＝7.8Hz，2H)，6.30(d，J＝10.44Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)。
实验实施例1：在体外对β-淀粉样原纤形成的抑制作用(ThT荧光试验)
为研究对β-淀粉样原纤形成的抑制作用，如下检验本发明的化合物：
在该实验中，在两种类型的β-淀粉样蛋白，即，β-淀粉样40和β-淀粉样42之间，使用β-淀粉样42，由于其强神经毒性(Hammarstrom，P.等人，Science 2003，299，713；和Cai，X.D.等人，Science 1993，259，514)，其为治疗药物的研发的主要目标。
将β-淀粉样42(Aβ42)溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以形成250mM Aβ42原液。此外，将ThT(硫代黄素T)溶解在蒸馏水中至浓度为1mM，并接下来用50mM对羟苯基甘氨酸缓冲剂(pH8.5)稀释以得到5μM ThT原液。
将45微升的PBS(磷酸盐缓冲剂盐水，pH7.4)加入96井荧光微盘(白色，F-底)的每个井中。将5微升的250μM Aβ42原液加入每个井。通过向每个井中加入2微升溶液(其通过将在实施例中得到的目标化合物溶解在DMSO中制备)，在实施例中得到的每种化合物的最终浓度在10至0.001μM范围内。此时，Aβ42在每个井中的最终浓度为25μM。然后在室温孵育该盘1小时，并向每个井中加入150微升的5μM的ThT原液。
每个井的荧光强度使用多标记荧光计数器(LS-55荧光分光光度计，PerkinElmer)在450纳米的激发波长(激发狭缝宽度：10纳米)和482纳米的发射波长(发射狭缝宽度：10纳米)测定，同时调节计数时间至1秒。对照组通过加入PBS溶液、Aβ42和DMSO而不加入本发明的化合物制备。对β-淀粉样原纤形成的抑制％根据下列方程式计算，IC50通过使用GraphPad Prism版本4.03程序计算。
方程式1
抑制％＝[1-(C-D)/(A-B)]x 100
A(对照组)：使用PBS溶液、Aβ42、和DMSO处理的组的荧光强度
B(空白)：使用PBS溶液和DMSO处理的组的荧光强度
C(实验组)：使用PBS溶液、Aβ42、DMSO、和本发明的化合物处理的组的荧光强度
D(对实验组的补偿值)：使用PBS溶液、DMSO、和本发明的化合物处理的组的荧光强度
与对比化合物相比，在10μM对Aβ42形成的抑制作用的抑制％和IC50值如下表1-7所示。
作为对比化合物，使用公知为对Aβ42形成具有有效抑制作用的材料的姜黄(Sigma)，2-[2-(2-(二甲基氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯并噻唑(公开于EP1655287，对比实施例1)和2-(4-二甲基氨基苯基乙烯基)苯并噻唑(公开于WO02/16333，对比实施例2)。
下表1-7表示独立进行的实验的结果。因此，在表1-7中姜黄的IC50值可随着β-淀粉样42累积的程度或ThT的状态而变化。本发明的化合物对β-淀粉样42形成的抑制作用可通过相对比较每个表中所示的本发明的化合物的IC50值与对比化合物的IC50值而评估。
表1
  化合物   R1   R2   R3   R4   IC50 a(μM)
  1   H   H   N(CH3)2   H   2.300
  2   OCH3   H   N(CH3)2   H   0.810
  3   OH   H   N(CH3)2   H   0.163
  4   CH3   H   N(CH3)2   H   0.128
  5   F   H   N(CH3)2   H   1.980
  6   Cl   H   N(CH3)2   H   0.199
  7   Br   H   N(CH3)2   H   0.470
  8   I   H   N(CH3)2   H   0.168
  9   H   OCH3   N(CH3)2   H   0.070
  10   H   OH   N(CH3)2   H   3.619
  11   H   CH3   N(CH3)2   H   3.440
  12   H   F   N(CH3)2   H   2.191
  13   H   Cl   N(CH3)2   H   3.206
  14   H   Br   N(CH3)2   H   1.341
  15   H   I   N(CH3)2   H   2.798
  16   OCH3   H   NH2   H   0.820
  17   OCH3   H   NHCH3   H   0.078
  18   OH   H   NH2   H   2.950
  19   OH   H   NHCH3   H   2.160
  20   H   OCH3   NH2   H   5.440
  21   H   OCH3   NHCH3   H   0.800
  22   OCH3   H   N(CH3)2   OCH3   0.156
  23   H   OCH3   N(CH3)2   OCH3   0.528
  姜黄   0.800
a体外ThT分析(Aβ42：25μM)
表2
Figure BPA00001275624400211
Figure BPA00001275624400221
a体外ThT分析(Aβ42：25μM)
表3
Figure BPA00001275624400222
a体外ThT分析(Aβ42：25μM)
表4
Figure BPA00001275624400223
a体外ThT分析(Aβ42：25μM)
表5
a体外ThT分析(Aβ42：25μM)
表6
Figure BPA00001275624400232
a体外ThT分析(Aβ42：25μM)
表7
Figure BPA00001275624400241
a体外ThT分析(Aβ42：25μM)
b2-[2-(2-(二甲基氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯并噻唑，公开于EP 1655287
c2-(4-二甲基氨基苯基乙烯基)苯并噻唑，公开于WO02/16333
从表1至6中可看出，大部分的本发明的化合物，例如，化合物3、4、6、7、8、9及其盐酸盐，17及其盐酸盐，22、23、30、34、37、44、46、47、48、54、56、59和65，相比于对比材料姜黄，对β-淀粉样42形成表现出更好的抑制％。
从表7中可看出，本发明的化合物9和17，相比于现有技术的对比实施例1和2的化合物，对β-淀粉样42形成表现出更好的抑制％并表现出更好的IC50值。
实验实施例2：药动学试验和在小鼠和大鼠中的血-脑屏障透过试验
1.药动学试验
1)试验动物和测试化合物的给药
每个测试组使用3只7周大的ICR小鼠(重量：约30克)和3只8周大的SD大鼠(重量：约250克)。对每只实验动物投给将实施例9和17的化合物溶解在赋形剂(DMSO/Tween20/盐水：0.1/0.6/2.3，v/v/v)中制备的溶液。以每千克体重10毫升的量口服给药测试化合物，或通过细静脉以每千克体重5毫升的量静脉注射给药。
2)血液浓度测试
在口服给药测试化合物后30分钟、1小时、2小时、4小时、10小时和24小时，对小鼠从眶周静脉，对大鼠从颈静脉采集血液至含有肝素的管(1000IU/毫升，3μl)。在12,000rpm离心血液样品2分钟以得到血浆。所得血浆在-80℃冷冻保存直至分析。
3)样品分析
使用LC/MSMS系统在下述条件下分析样品：
Figure BPA00001275624400242
Figure BPA00001275624400251
*Q1：前体离子(m/z)
Q3：产物离子(m/z)
如下预处理样品：
将50微升血浆置于2.0毫升有盖的管(Eppendorf Co.)中，并通过向其中加入20微升的0.1％甲酸将其酸化。向所得溶液中加入内标溶液和作为提取物溶剂的1毫升乙酸乙酯。使用恒温混匀器(thermomixer)(EppendorfCo.)在1400rpm混合所得溶液5分钟，然后将其离心(Eppendorf Co.)。收集上层清液并在35℃使用离心式除尘器浓缩。将残留物再溶解在50微升流动相中，将5微升所得溶液注射入LC/MS并分析。
2.血-脑屏障透过试验
1)试验动物和测试化合物的给药
每个测试组使用3只7周大的ICR小鼠(重量：约30克)和3只8周大的SD大鼠(重量：约250克)。对每只实验动物投给将实施例9和17的化合物溶解在赋形剂(DMSO/Tween20/盐水：0.1/0.6/2.3，v/v/v)中制备的溶液。以每千克体重10毫升的量口服给药测试化合物，或通过细静脉以每千克体重5毫升的量静脉注射给药。
2)在血液和组织中的浓度测量(同时试验)
(1)血液-取样
在给药测试化合物后30分钟、1小时、2小时、4小时、10小时和24小时，使用异氟烷吹入麻醉小鼠和大鼠，然后切开腹部。从腹静脉采集1毫升血液至含有肝素的管(1000IU/毫升，3μl)。在12,000rpm离心所得血液样品2分钟以得到血浆。所得血浆在-80℃冷冻保存直至分析。
(2)器官组织-取样
将从其得到血液样品的小鼠和大鼠放血，然后，采集该小鼠和大鼠的脑组织。用生理盐水洗涤如此得到的脑组织一次或两次以除去血液。除去脂肪组织和周边组织后测量脑组织的重量。将稀释10倍的4％牛血清白蛋白(BSA)溶液加入该脑组织。使用匀化器匀化所得溶液。将如此得到的稀释的匀浆放入2毫升管中，并在-80℃冷冻保存直至分析。对样品的所有处理均在冰中进行。
(3)样品分析
使用LC/MSMS系统在下述条件下分析样品：
Figure BPA00001275624400261
*Q1：前体离子(m/z)
Q3：产物离子(m/z)
如下预处理样品：
将50微升血浆置于2.0毫升有盖的管(Eppendorf Co.)中，并通过向其中加入20微升的0.1％甲酸将其酸化。向所得溶液中加入内标溶液和作为提取物溶剂的1毫升乙酸乙酯。使用恒温混匀器(thermomixer)(EppendorfCo.)在1400rpm混合所得溶液5分钟，然后将其离心(Eppendorf Co.)。收集上层清液并在35℃使用离心式除尘器浓缩。将残留物再溶解在50微升流动相中，将5微升所得溶液注射入LC/MS并分析。
3.结果
表8显示在小鼠中实施例9和17的化合物的药动学试验和血-脑屏障透过试验的结果，表9显示在大鼠中的结果。
在表8和9中，“iv”是指静脉内注射；“po”是指经由口服；“AUC血浆”是指在血浆浓度-时间曲线下的面积；“Cmax”是指最大血浆浓度；“Tmax”是指达到Cmax的时间，“BA”是指根据下述方程式2的生物可利用率(％)；“AUC脑”是指在脑组织浓度-时间曲线下的面积；和“AUC脑/AUC血浆”是指测试化合物至脑的通过速率。
方程式2
生物可利用率(％)＝[(AUCpo/AUCiv)x(剂量iv/剂量po)x100]
其中，AUCpo是指在经由口服给药后血液浓度时间曲线(AUC)下面积，AUCiv是指静脉内注射后的AUC，剂量iv是指静脉内注射的量，剂量po是指经由口服给药的量。
表8
Figure BPA00001275624400271
表9
Figure BPA00001275624400272
从表8和9可以看出，实施例9和17的化合物表现出高的AUC浓度，其适用于用于脑疾病的治疗剂，并有高生物可利用率
此外，从血-脑屏障透过试验的结果发现，与血浆相比，实施例9和17的化合物表现出100％或更高的通过能力，其适用于用于脑疾病的治疗剂。
实验实施例3：对hERG钾离子通道的抑制作用
1)模型细胞系和培养
在用10％胎牛血清(FBS，Cambrex，沃尔斯维尔，马里兰州，美国)和0.5毫克/毫升博莱霉素(Invitrogen，卡尔斯巴德，加利福尼亚州，美国)补充的DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基，Sigma Co.，St.Louis，密苏里州，美国)中培养稳定地表现出hERG的HEK-hERG细胞系(IonGate Biosciences，法兰克福，德国Co.)。培养该细胞系达到80％融合度(confluency)后再次培养该细胞系5天。
2)测试溶液和测试药物的制备
(1)测试溶液
用于测量钾离子电流的电极中的溶液由115mM K-门冬氨酸盐、20mM KCl、10mM EGTA、10mM HEPES、2.5mM三-磷酸肌酸、0.1mM Na2GTP和5mMMgCl2(pH7.2，290mOsm/千克H2O)组成。用于细胞外灌注液的溶液由135mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM葡萄糖、和10mM HEPES(pH7.2，300mOsm/千克H2O)组成。
(2)测试药物
通过用细胞外灌注液分别稀释本发明的化合物至所需浓度制备测试药物溶液。将制备的测试药物溶液放置在连接至用于气相色谱法的毛细管柱的7-阵列聚乙烯管中，并且在离HEK-hERG细胞系100微米或更小的高度从柱尖端滴下。
3)离子电流的测量
使用EPC10(Instrutech Co.，纽约州，美国)膜片钳放大器根据常规全细胞膜片钳方法测量钾离子电流。测量中使用的电极是硼硅酸盐玻璃毛细管(外部直径：1.65毫米，内部直径：1.2毫米，Corning 7052，Garner Glass Co.，克莱尔蒙特，加利福尼亚州，美国)，通过使用P-97 Flaming-Brown微量吸管拔具(Sutter Instrument Co.)制备。用Sylgard 184(Dow Corning Co.，Midland，密歇根州，美国)涂布电极并用显微拉制仪(Narishige Co.，东京，日本)修整。当充满溶液时该电极具有2-3MΩ的电阻。将含有HEK-hERG细胞的培养皿置于倒置显微镜(Nikon Co.)中，以1-2毫升/分钟的速率灌注含有本发明的化合物的细胞外灌注液。细胞膜的膜电容和串联电阻使用80％或更大校准，钾离子电流以2kHz的抽样率和2kHz的低通滤波器(low-pass filter)(-3dB；8-极Bassel滤波器)测量。测试在室温(21-24℃)进行。
4)数据分析和统计
使用Pulse/Pulsefit(v9.0，HEKA Elcktronik，Lambrecht，德国)和Igor macro分析结果。结果以平均值±标准误差的形式给出。使用Hill方程式[阻断＝(1+IC50/[药物]n)-1]，从浓度-响应曲线得到测试化合物的IC50、在50％离子电流被抑制时测试化合物的浓度。下表10给出结果。
表10
  测试化合物   抑制效能(IC50)
  化合物9   52.14±3.68μM
  化合物17   47.90±5.26μM
从表10中可看出，实施例9和17的本发明的化合物对hERG钾离子通道表现出显著的抑制效能，因而其被认为是无心脏毒性的。
实验实施例4：体内恐惧条件反射测试
1)转基因小鼠
将由雄性B6C3-Tg(APPswe，PSEN1dE9，Jackson Laboratory Co.，Maine，A)利雌性B6C3F1(central Lab.Animal Inc.，韩国)生育的3-周大的小鼠的尾巴切取约0.5厘米长(尾巴活组织检查)。从尾巴样品提取基因组DNA，并进行基因型分析以筛选转基因双tg小鼠。
该转基因小鼠通常用于痴呆治疗效能试验，因为它们在超过5个月大时，表现出与由于在脑内的β-淀粉样累积而患病的人类痴呆病人同样的显型。
2)药物给药
从出生后5个月至12个月，以每天30毫克/千克或100毫克/千克的量对小鼠口服给药实施例9的化合物。作为对比化合物，使用3-氨基丙烷磺酸(Aisen，P.S.等人，Curr.Alzheimer Res.2007，4，473)，其结合至β-淀粉样蛋白质以抑制至蛋白质的沉积和细胞毒性。投给该化合物。
3)恐惧条件反射测试
在训练的第一天，将小鼠放入条件反射盒(conditioning box)并适应2分钟。使用75dB的条件刺激(CS)20秒，以及在条件刺激期的最后2秒使用0.5mA的电刺激(非条件刺激(US))进行恐惧条件反射。1分钟后，将动物转移至笼子。24小时后，进行保留测试。将动物置于上述使用的相同条件反射盒并观察5分钟。在无CS和US下测量木僵反应。木僵反应定义为动物除了呼吸以外保持静默的状态。
4)β-淀粉样含量测量
恐惧条件反射测试后，提取脑并进行组织化学染色。脑内沉积的β-淀粉样的量使用ELISA方法测量。结果示于下表11中。
表11
Figure BPA00001275624400291
a基于Tg组的木僵(％)的增加率(对照组仅用赋形剂(vehicle)处理)
从表11中可看出，与3-氨基丙烷磺酸相比，实施例9的本发明的化合物以剂量-依赖方式表现出高得多的记忆。
实验实施例5：免疫组织化学
筛选转基因小鼠，如实验实施例4的1)和2)所述对其给药。从转基因小鼠分离出脑，并固定在10％中性福尔马林溶液中。将包括海马组织和皮层组织的脑的区域移出、洗涤、脱水并石蜡浸润以得到包括脑组织的石蜡块。使得石蜡块成为厚度为8微米薄切片以得到海马组织所有区域的切片。其中以规则间隔选择10个切片。将其去石蜡、水化、浸在Mayer′s苏木精中1分钟并用自来水漂洗。经过漂洗的组织在碱性氯化钠溶液中反应20分钟，然后在碱性刚果红溶液中反应20分钟。用100％乙醇洗涤所得组织，用二甲苯清除，并用合成封固剂封固。在用刚果红染色的组织标本的海马组织和皮层组织区域，计数刚果红-阳性β-淀粉样斑。结果示于下表12。
表12
Figure BPA00001275624400301
a基于Tg组的木僵(％)的减少率
从表12可看出，与3-氨基丙烷磺酸相比，实施例9的本发明的化合物以剂量-依赖方式表现出β-淀粉样沉积的明显的减少率。
图1和2分别表示使用实施例9的化合物或对比化合物3-氨基丙烷磺酸污染的转基因小鼠的海马组织和皮层组织。
从图1和2可以看出，与3-氨基丙烷磺酸相比，实施例9的本发明的化合物表现出明显减少的β-淀粉样沉积。
实验实施例6：生物化学测试
筛选转基因小鼠，如实验实施例4的1)和2)所述对其给药。从转基因小鼠提取海马组织，将其置于8倍量的5M胍HCl/50mM三HCl，并使用匀化器匀化。将如此得到的组织匀浆在室温静置3小时，使用包括蛋白酶抑制剂(
Figure BPA00001275624400302
CatNo.78415)的BSAT-DPBS(Dulbecco’s磷酸盐缓冲的盐水，具有5％BSA和0.03％Tween-20)稀释50倍。β-淀粉样42的含量使用人类β-淀粉样HS 1-42比色试剂盒(
Figure BPA00001275624400303
Cat No.#KHB3544)测量。结果如下表13所示。
表13
Figure BPA00001275624400304
Figure BPA00001275624400311
a基于Tg组的β-淀粉样42的含量的减少率
从表13可看出，与3-氨基丙烷磺酸相比，实施例9的本发明的化合物以剂量-依赖方式表现出β-淀粉样斑的明显的减少率。
虽然本发明以上述具体实施方式描述，应当认识到本领域技术人员可对本发明进行多种改进和变化，其也落入权利要求所定义的本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种如通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001275624300011
其中，
R1和R2各自独立地为H、OH、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、具有一个或多个卤素或羟基基团的取代的聚(C1-C3烷氧基)、或具有一个或多个C1-C3烷基基团的取代的吡喃基(C1-C3烷氧基)；
R3为NH2、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或C1-C3烷氧基；和
R4为H或C1-C3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地为H、OH、卤素、OCH3、CH3、(OCH2CH2)2F、(OCH2CH2)3F、或二甲基吡喃基甲氧基；
R3为NH2、NHCH3、N(CH3)2、或OCH3；和
R4为H或OCH3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-羟基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-氟-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-氯-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-溴-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-碘-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-羟基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-甲基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-氟-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-氯-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-溴-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-碘-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲氧基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-羟基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐；
5-羟基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃盐酸盐；
6-甲氧基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-氯-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-氯-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-氯-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-氯-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-氯-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲基-2-(氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
5-甲基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
5-甲基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-碘-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-碘-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-碘-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-碘-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-碘-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
5，6-二甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5，6-二甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5，6-二甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5，6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
5，6-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-羟基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-甲氧基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-甲基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
6-甲基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃三氟乙酸盐；
6-甲基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-甲基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-羟基-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-羟基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-羟基-2-(4-二乙基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5，6-二甲氧基-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
5-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-氨基苯乙烯基)苯并呋喃；
6-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃；或
6-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-(4-二甲基氨基苯乙烯基)苯并呋喃。
4.一种如权利要求1的通式(I)所示的化合物的制备方法，其包括使得如通式(II)所示的化合物与如通式(III)所示的化合物在有机溶剂中在碱存在下经历霍纳尔-埃蒙斯反应：
Figure FPA00001275624300031
其中，
X、R1、R2、R3和R4具有如权利要求1中所定义的相同含义。
5.根据权利要求4所述的方法，其中碱选自碱金属氢化物、烷基碱金属化合物、碱金属醇盐、碱金属酰胺或其混合物。
6.根据权利要求4所述的方法，其中有机溶剂为醚。
7.根据权利要求4至6所述的方法，其进一步包括使用三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼或碘代三甲基硅烷在有机溶剂中的溶液，使得由霍纳尔-埃蒙斯反应形成的化合物经历脱甲基化的步骤。
8.一种用于抑制β-淀粉样原纤的形成的药物组合物，其包括如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9.一种用于预防或治疗退化性脑疾病的药物组合物，其包括如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐为选自下述的酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或其混合物。
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