KR101074025B1 - 티아(옥사)졸로피리딘 화합물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

티아(옥사)졸로피리딘 화합물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 베타-아밀로이드 피브릴(beta-amyloid fibril)의 형성 저해 효능을 가지므로 치매를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
Figure 112008067567137-pat00001
식 중에서, A, R1, R2 및 R3은 명세서 중에 정의한 바와 같다.

Description

티아(옥사)졸로피리딘 화합물 및 이의 제조 방법 {THIA(OXA)ZOLOPYRIDINE COMPOUNDS AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 베타-아밀로이드에 의한 노인성 반 (senile plaque)의 형성을 저해능이 있는 티아(옥사)졸로피리딘 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 평균 수명이 늘어나고 노인 인구가 증가하는 고령화 사회로 되면서 알츠하이머병으로 대표되는 노인성 치매, 뇌졸증 또는 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환의 발병률이 크게 증가하고 있다. 그러나 이에 대한 근원적인 치료제나 예방약은 개발되어 있지 않고, 단기적으로 증상을 완화시키는 대증요법제가 시장에 출시되어 있을 뿐이다.
현재 시판중인 알츠하이머성 치매의 치료제로는 타크린 (Warner-Lambert), 아리셉트 (Eisai) 및 엑셀론 (Novartis) 등이 있다. 그러나, 이들 약물은 베타 아밀로이드의 집적을 근본적으로 차단하는 것이 아니라, 아세틸콜린 에스테라제를 저해함으로써 시냅스 내의 신경신호 전달물질인 아세틸콜린 농도를 증가시켜 인지 기 능을 단기적으로 개선하는 것이다. 따라서 투약 초기에만 개선효과를 보일 뿐, 치매의 원인을 치료하는 데에는 미치지 못한다.
알츠하이머성 치매의 병인이 뇌의 베타-아밀로이드 집적에 의한 노인성 반이라는 이론에 근거한 치료제는 전 세계적으로 전무하다.
베타-아밀로이드 가설에 의하면, 베타-아밀로이드 단백질 전구체 (APP)는 β-, γ-분해효소 (β-, γ-secretase)에 의하여 베타-아밀로이드 42 (Aβ42) 단량체가 된 후 집적하여 올리고머 (oligomer)를 형성하고, 이 올리고머의 집적으로 프로토피브릴 (protofibril), 피브릴 (fibril), 플라크 (plaque)의 단계를 거치게 된다. 베타-아밀로이드 42 (Aβ42) 피브릴 및 플라크는 뇌에 침착되는데, 강한 신경 독성을 가지고 있어서 뇌세포를 사멸시킨다 (문헌 [Masters, C. L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1985, 82, 4245; Hardy, J. et al. Science 2002, 115, 1121] 참조). 따라서, 베타-아밀로이드를 특이적으로 인식하며, 베타-아밀로이드에 직접 작용하여 피브릴 형성을 저해할 수 있는 화합물을 찾는다면, 보다 근본적인 알츠하이머 치매의 치료가 가능해질 것이다.
베타-아밀로이드와 직접적인 관련이 있는 연구 동향으로는 β- 및 γ-분해효소 저해제, 메탈 킬레이터, 베타 아밀로이드 백신, 스타틴 계열의 약물, 비스테로이드 항염증제 등이 있다. 이 중 베타-아밀로이드 백신에 관한 연구에서, AN-1792 (Elan)라는 합성 펩타이드는 베타-아밀로이드가 과발현되는 유전자 변형 생쥐 중 젊은 생쥐에서는 노인성 반의 형성을 억제하고, 늙은 생쥐에서는 이미 생성된 노인성 반의 진행을 상당히 지연시키는 것으로 보고되었다 (문헌 [Schenk, D. et al. Nature 1999, 400, 173-177] 참조). 즉, 유전자 조작이 된 쥐에 백신을 접종한 경우에, 뇌에 베타-아밀로이드 단백질이 축적되는 것을 막을 수 있는 항체 뿐 아니라, 이미 존재하는 아밀로이드 플라크를 제거할 수 있는 항체 역시 쥐의 체내에서 생성된다는 사실이 입증되었다. 이러한 연구 결과는 베타 아밀로이드에 직접 작용하여 올리고머 또는 노인성 반의 형성을 저해하는 물질이 임상적으로 알츠하이머성 치매의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다는 단서를 제공하였다.
문헌에 보고된 베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해 화합물의 예로는, 세제 (detergent)의 일종인 헥사데실-N-메틸피페리디늄 (hexadecyl-N-methyl piperidinium: HMPBr), 독소루비신 (doxorubicin) 등의 항암 항생제, SKF-74652 등의 벤조퓨란 (benzofuran) 계열의 화합물 (문헌 [Howlett, D. R. et al,. Biochem. J. 1999, 343, 419] 참조), 인간 아세틸콜린 분해효소 (HuAchE) 저해제의 일종인 프로피디움 (propidium) (문헌 [Bartolini, M. 외, Biochemical Pharmacology 2003, 65, 407]참조), 징코빌로바 추출물 (Ginko biloba extract)인 LB-152 (문헌 [Lin, S. 외, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 1173] 참조), 카레의 추출물인 컬큐민 (curcumin) (문헌 [Yang, F. 외, The Journal of Biological Chemistry 2005, 280, 5892] 참조), NDGA (nordihydro guaiaretic acid) (문헌 [Ono, K. 외, Biochemical and Biophysical Research Communications 2005, 330, 111] 참조) 등이 있다.
그러나 현재 연구 개발 중인 물질들 중 유사 펩타이드 화합물은 분자량이 크고 생체 내에서의 유용성과 안정성에 제한이 있으며, 항생 및 항종양 관련 화합물 들은 장기 복용 시 부작용 유발 가능성이 있는 등의 문제점이 보고되고 있다. 또한, 뇌질환 치료제의 경우, 뇌혈관 장벽 (brain blood barrier, BBB)의 투과가 용이하여야 하는 특수성 등을 고려할 때, 임상적으로 특별히 유용하다고 판단되는 화합물은 현재까지 그리 많지 않다.
본 발명의 목적은 베타-아밀로이드 피브릴 (beta-amyloid fibril)의 형성 저해제로 작용할 수 있는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효 성분으로 함유하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효 성분으로 함유하는 베타-아밀로이드 피브릴의 형성 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 부작용 유발 가능성이 적은 소분자 화합물로서, Aβ42 피브릴의 형성을 저해하고, 뇌혈관 장벽 (brain blood barrier, BBB)의 투과가 용이한 구조를 갖는 화합물을 설계하여 신규한 티아(옥사)졸로피리딘 유도체 화합물들을 합성하고, 이들 화합물들이 베타-아밀로이드 피브릴 형성 억제력을 갖는다는 사실을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 제공한다.
Figure 112008067567137-pat00002
식 중에서, A는 S 또는 O이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br 및 I로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬이고, R3은 NO2, NH2, C1∼C6 알킬아미노 또는 C1∼C6 디알킬아미노이다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효 성분으로 하는 퇴행성 뇌질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효 성분으로 하는 베타-아밀로이드 피브릴 (beta-amyloid fibril)의 형성 저해제를 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 베타-아밀로이드의 피브릴의 형성을 억제하는 효능이 우수하므로, 치매, 파킨슨 병, 헌팅턴 병을 비롯한 퇴행성 뇌질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
이하에서는 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008067567137-pat00003
식 중에서, A는 S 또는 O이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br 및 I로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬이고, R3은 NO2, NH2, C1∼C6 알킬아미노 또는 C1∼C6 디알킬아미노이다.
상기 화학식 1 화합물에 있어서, R1 및 R2의 가장 바람직한 예는 각각 독립적으로 H, OH, Cl, OCH3 또는 CH3이고, R3의 가장 바람직한 예는 NO2, NH2, NHMe 또는 NMe2이다.
상기 화학식 1의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
(1-1) 2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
(1-2) 5-메톡시-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
(1-3) 5-히드록시-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
(1-4) 5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
(1-5) 5-클로로-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
(1-6) 6-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
(1-7) 6-클로로-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
(1-8) 2-(4-아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
(1-9) 5-메톡시-2-(4-아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
(1-10) 2-(4-메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
(1-11) 5-메톡시-2-(4-메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
(1-12) 2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘;
(1-13) 5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘;
(1-14) 5-클로로-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘; 및
(1-15) 6-클로로-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘.
상기 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있는데, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이하에서는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 하기 화학식 2로 표 시되는 화합물을 고리화 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure 112008067567137-pat00004
식 중에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 고리화 반응은 상기 화학식 2의 화합물을 벤젠류의 유기 용매, 바람직하게는 클로로벤젠 또는 1,2-디클로로벤젠 중에서 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드 (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4- diphosphetane 2,4-disulfide: Lawesson's reagent)와 함께, 또는 오산화인 (P2O5) 및 헥사메틸디실록산 (HMDS)과 함께 가열 환류하는 것을 포함한다.
하기 반응식 1은 R3이 디메틸아미노기인 상기 화학식 2의 화합물로부터 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 예를 도식화한 것이다.
Figure 112008067567137-pat00005
식 중에서, R1과 R2는 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서 화학식 1 화합물을 제조하기 위한 중간체로 사용하는 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 2-클로로-3-아미노피리딘 화합물을 출발물질로 사용하여 공지의 방법 (예를 들면, 문헌 [Couture, A. et. al. Heterocycles 1984, 22, 64; Flouzat, C. et. al. Synthesis 1990, 1, 64] 참조)으로 제조할 수 있다.
Figure 112008067567137-pat00006
식 중에서, R1과 R2는 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
하기 반응식 2는 화학식 3의 화합물로부터 R3이 디메틸아미노기인 화학식 2 의 화합물, 즉 2-클로로피리딘-3-일-4-디메틸아미노벤즈아마이드를 제조하는 방법의 예를 도식화한 것이다.
Figure 112008067567137-pat00007
식 중에서, R1과 R2는 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 예시된 바와 같이, 화학식 3의 화합물을 피리딘 또는 피페라진 존재 하에서 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드와 실온에서 12 내지 24시간 동안 반응시키면 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다. 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드 대신에 4-디메틸아미노벤조일 브로마이드 또는 4-디메틸아미노벤조일 아이오다이드를 사용하여도 동일한 화합물을 얻을 수 있다.
하기 화학식 3a 내지 3f는 상기 화학식 3의 2-클로로-3-아미노피리딘 화합물의 구체적인 예를 나타낸 것이다.
Figure 112008067567137-pat00008
또한, 상기 화학식 2의 화합물은 화학식 3으로 표시되는 2-클로로-3-아미노피리딘 화합물을 4-니트로벤조일 클로라이드, 4-니트로벤조일 브로마이드 또는 4-니트로벤조일 아이오다이드와 반응시켜 얻을 수도 있다. 이 반응에서는 용매로서 피리딘 또는 피페라진을 사용할 수 있다. 이 반응은 출발 물질, 반응물, 용매 등에 따라 상이할 것인데, 일반적으로 실온에서 12 내지 24시간 동안 반응시키면 반응이 완결된다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법은 상기 고리화 반응 단계의 생성물에 있는 니트로기의 아미노기로의 환원 반응 단계를 더 포함할 수 있고, 이 경우 R3이 아미노기인 화학식 1의 화합물이 얻어진다. 이 환원 반응 단계에서는 주석 (Sn), 아연 (Zn), 철 (Fe), 히드라진 (H2N4)/FeCl3, 황산구리 (CuSO4) 또는 염화주석 (SnCl2), 바람직하게는 염화주석 (SnCl2)을 사용하는데, 이 반응은 일반적으로 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 중에서 산성 조건에서 64 내지 78℃에서 6 내지 12시간 동안 반응시키면 완결된다.
하기 반응식 3은 화학식 3의 화합물을 출발 물질로 사용하여, R3이 아미노기 인 화학식 1의 화합물을 제조하는 전체 과정을 예시한 것이다.
Figure 112008067567137-pat00009
식 중에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
추가로, 본 발명의 화학식 1 화합물의 제조 방법은 상기 환원 반응 단계의 생성물을 환원적 아민화 반응 (reductive amination)시키는 단계를 더 포함할 수 있고, 이 경우 R3이 알킬아미노기인 화학식 1의 화합물이 얻어진다. 상기 환원적 아민화 반응 단계는 소듐 메톡사이드, 파라포름알데히드 및 소듐 보로하이드라이드와 함께 3 내지 6시간 동안 가열 환류하는 것을 포함한다.
하기 반응식 4는 환원 반응 단계의 생성물의 구체예인 화합물 1-8과 1-9를 환원적 아민화 반응시켜 화합물 1-10 및 1-11을 제조하는 방법을 예시한 것이다.
Figure 112008067567137-pat00010
식 중에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법은, R1 또는 R2가 알콕시기인 고리화 반응 단계의 생성물의 탈알킬화 반응 단계를 추가로 포함할 수 있고, 이 경우 피리딘 고리에 하이드록시기가 있는 화학식 1의 화합물이 얻어진다. 상기 탈알킬화 반응 시약으로는 보론 트리클로라이드, 보론 트리플루오라이드, 보론 트리브로마이드 또는 요오도트리메틸실란, 가장 바람직하게는 보론 트리브로마이드를 사용하고, 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 가열 환류하는 것을 포함할 수 있다.
하기 반응식 5는 본 발명의 화합물 1-2를 탈알킬화하여 화합물 1-3을 얻는 방법의 예를 도식화한 것이다.
Figure 112008067567137-pat00011
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염은 베타-아밀로이드 피브릴의 형성을 억제하며, 뇌혈관 장벽을 용이하게 통과함으로써 실제 생체 내에서 베타-아밀로이드 피브릴의 집적 저해제로서 베타-아밀로이드의 뇌내 집적에 의한 퇴행성 뇌질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효 성분으로 하는 퇴행성 뇌질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 치료 효과를 나타낼 수 있는 퇴행성 뇌질환은 베타-아밀로이드의 뇌내 집적과 관련이 깊은 질환으로서, 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 병 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유효 성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.5 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캡슐, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효 성분 이외에 희석제 (예를 들면, 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈, 글리신 또는 이들의 조합), 활택제 (예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산, 및 이들의 마그네슘 또는 칼슘염, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 조합)를 함유할 수 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 추가로 함유할 수 있고, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제 를 함유할 수도 있다. 비경구 투여용 제형으로는 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균된 것 및/또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있고, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법으로 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대하여 하루에 0.1 내지 30 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
이하에서는 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이하의 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 제조예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
제조예 1 : 6-메톡시-2-클로로피리딘-3-일-4-디메틸아미노벤즈아마이드의 제조 (반응식 2)
2-클로로-3-아미노-6-메톡시피리딘 (화학식 3b의 화합물) 0.16 g (1.0 mmol)을 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후 여기에 피리딘 (1 mL)으로 용해한 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드 0.19 g (1.0 mmol) 혼합액을 서서히 가하였다. 실온에서 18시간 동안 반응시킨 후 반응이 종결되면 물 (50 mL)을 가하고, 생성된 흰색의 고체 화합물을 여과한 후 건조하여 표제 화합물 0.27 g (90%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.05 (br s, 1H), 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.75 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.08 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.2, 159.0, 152.8, 136.5, 133.4, 128.7, 126.1, 120.8, 111.4, 109.8, 54.1, 40.2.
제조예 2 : 6-메톡시-2-클로로피리딘-3-일-4-니트로벤즈아마이드의 제조 (반응식 3)
2-클로로-3-아미노-6-메톡시피리딘 (화학식 3b의 화합물) 0.95 g (6.0 mmol)을 피리딘 (15 mL)에 용해시킨 후 여기에 피리딘 (2 mL)으로 용해한 4-니트로벤조일 클로라이드 1.14 g (6.0 mmol) 혼합액을 서서히 가하였다. 실온에서 18시간 동안 반응시킨 후 반응이 종결되면 물 (100 mL)을 가하고, 생성된 미색의 고체 화합물을 여과한 후 건조하여 표제 화합물 0.95 g (52%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.38 (d, 2H, J=8.7 Hz), 8.14 (br s, 1H), 8.09 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.79 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.95 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.3, 160.0, 150.0, 139.6, 137.4, 133.7, 128.3, 124.7, 110.1, 54.3
실시예 1 : 5-메톡시-2-(4-니트로페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘의 제조 (반응 식 3)
제조예 2에서 얻은 6-메톡시-2-클로로피리딘-3-일-4-니트로벤즈아마이드 0.25 g (0.80 mmol)을 클로로벤젠 (5 mL)에 용해시킨 후 Lawesson's reagent 0.18 g (0.44 mmol)을 가하였다. 3시간 동안 가열 환류한 후 반응이 종결되면 냉각한 다음 1N 수산화나트륨으로 중화하고, 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과한 다음 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 정제하여 노란색의 고체 화합물인 표제 화합물 0.18 g (80%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 2H, J=9.0 Hz), 8.20 (m, 3H), 6.93 (d, 1H, J=8.8 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.9, 161.2, 148.8, 142.8, 139.4, 133.2, 127.7, 124.4, 111.4, 54.3.
실시예 2 : 5-메톡시-2-(4-아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘의 제조 (화합물 1-9)
실시예 1에서 얻은 5-메톡시-2-(4-니트로페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘 114 mg (0.4 mmol)을 메탄올 (4 mL)에 용해시킨 후 염화주석 386 mg (4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합액을 6시간 동안 가열 환류한 후 과량의 메탄올를 제거하기 위하여 감압 증류한 다음, 포화된 탄산수소나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과한 다음 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 정제하여 노란색의 고체 화합물인 표제 화합물 90 mg (88%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.82 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.74 (d, 2H, J=8.7 Hz), 4.40 (s, 5H, -NH 2 , -OCH 3 ).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.2, 161.9, 154.8, 149.1, 142.7, 131.9, 128.7, 124.2, 114.8, 109.8, 54.1.
실시예 3 : 5-메톡시-2-(4-메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘의 제조 (화합물 1-11)
실시예 2에서 얻은 5-메톡시-2-(4-아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘 51 mg (0.2 mmol)과 파라포름알데히드 10 mg (0.3 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 가한 후 0℃에서 25wt% 소듐 메톡사이드 메탄올 용액 70 μL (0.6 mmol)을 천천히 가하였다. 반응 혼합액을 2시간 동안 가열 환류 후 소듐 보로하이드라이드 12 mg (0.6 mmol)를 천천히 가한다. 3시간 동안 가열 환류한 후 반응이 종결되면 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과한 다음 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 정제하여 노란색의 고체 화합물인 표제 화합물 40 mg (74%)을 얻었다.
Mp: 227.0-228.0℃
IR (KBr): 3306, 1608, 1463, 1373, 1265, 1181 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.86 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.65 (d, 2H, J=8.6 Hz), 4.11 (br s, 1H), 4.01, (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.5, 161.8, 154.8, 151.4, 142.8, 131.7, 128.6, 122.8, 112.1, 109.7, 54.1, 30.3.
MS m/z 272 (M+H)+.
실시예 4 : 5-메톡시-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘의 제조 (화합물 1-2)
제조예 1에서 얻은 5-메톡시-2-클로로피리딘-3-일-4-디메틸아미노벤즈아마이드 124 mg (0.40 mmol)을 클로로벤젠 (3 mL)에 용해시킨 후 Lawesson's reagent 100.0 g (0.24 mmol)을 가하였다. 3시간 동안 가열 환류한 후 반응이 종결되면 냉각한 다음 1N 수산화나트륨으로 중화하고, 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과한 다음 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 정제하여 노란색의 고체 화합물인 표제 화합물 48 mg (42%)를 얻었다.
Mp: 202.0-203.0℃
IR (KBr): 3431, 1718, 1495, 1360, 1287, 1262, 1178, 666 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.12 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.9 Hz), 6.74 (d, 2H, J=8.9 Hz), 3.09 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.3, 156.0, 152.7, 148.2, 144.4, 129.7, 129.2, 128.0, 120.8, 111.8, 40.2.
MS m/z 286 (M+H)+.
실시예 5 : 5-히드록시-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘의 제조 (화합물 1-3)
실시예 4에서 얻은 5-메톡시-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘 29 mg (0.1 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시킨 후 보론 트리브로마이드 1 mL (1.0 mmol, 1M BBr3 디클로로메탄 용액)을 0℃에서 천천히 가하였다. 온도를 서서히 올려서 가열 환류한 후 반응이 종결되면 냉각한 다음 1N 수산화나트륨으로 중화하고, 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과한 다음 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 정제하여 노란색의 고체 화합물인 표제 화합물 10 mg (37%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.41 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.67 (d, 2H, J=8.4 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.5, 156.2, 153.0, 148.3, 144.9, 130.3, 129.7, 128.4, 121.0, 111.9.
실시예 6 : 5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘의 제조 (화합물 1-13)
오산화인 439 mg(1.5 mmol)과 헥사메틸디실록산 1.3 mL(6 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 (3 mL)에 가한 용액을 140 ℃에서 맑아질 때 까지 5분 동안 가열하였다. 화합물 6-메틸-2-클로로피리딘-3-일-4-디메틸아미노벤즈아마이드 145 mg (0.5 mmol)을 반응 혼합액에 가한 후 반응이 종결되면 냉각한 다음 포화된 탄산수소나트륨으로 중화하고, 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과한 다음 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 정제하여 옅은 노란색의 고체 화합물인 표제 화합물 14 mg (11%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.13 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.78 (d, 2H, J=9.0 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.5, 159.5, 152.8, 152.7, 132.0, 129.2, 126.9, 120.1, 113.5, 111.6, 40.1, 24.1
실시예 7 내지 16
상기 실시예 1 내지 6과 유사한 방법으로 수행하여 실시예 7 내지 16의 화합물을 얻고, 이들 화합물의 구조를 아래와 같은 데이터에 의하여 확인하였다.
실시예 7: 2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘 (화합물 1-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, 1H, J=1.5, 4.7 Hz), 8.18 (dd, 1H, J=1.5, 8.2 Hz), 7.98 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.38 (dd, 1H, J=4.7, 8.2 Hz), 6.77 (d, 2H, J=9.0 Hz), 3.09 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.2, 158.4, 152.5, 147.7, 145.7, 129.0, 128.6, 121.1, 111.6, 40.1.
실시예 8: 5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘 (화합물 1-4)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.96 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.76 (d, 2H, J=9.0 Hz), 3.08 (s, 6H), 2.68 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.1, 157.7, 155.1, 152.4, 145.6, 128.8, 121.3, 121.2, 111.6, 40.2, 24.3.
실시예 9: 5-클로로-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘 (화합물 1-5)
Mp: 243.0-244.0℃
IR (KBr): 3436, 1604, 1471, 1426, 1372, 1189, 812 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.75 (d, 2H, J=8.9 Hz), 3.08 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.6, 157.4, 152.5, 146.6(2C), 130.7, 129.0, 121.8, 120.8, 40.2.
MS m/z 290 (M+H)+.
실시예 10: 6-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘 (화합물 1-6)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.95 (d, 2H), 6.75 (d, 2H, J=8.6 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.5, 154.8, 152.5, 147.7, 146.4, 131.2, 129.2, 129.0, 121.1, 111.7, 40.2, 18.5.
실시예 11: 6-클로로-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘 (화합물 1-7)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.12 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.9 Hz), 6.74 (d, 2H, J=8.9 Hz), 3.09 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.3, 156.0, 152.7, 148.2, 144.4, 129.7, 129.2, 128.0, 120.8, 111.8, 40.2.
실시예 12: 2-(4-아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘 (화합물 1-8)
Mp: 236.5-238.0℃
IR (KBr): 3320, 3201, 1604, 1471, 1439, 1296, 1217, 1177 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (dd, 1H, J=1.3, 4.6 Hz), 8.18 (dd, 1H, J=1.3, 8.2 Hz), 7.90 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J=4.7, 8.2 Hz), 6.75 (d, 2H, J=8.5 Hz), 4.11 (br s, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.0, 158.3, 149.8, 147.5, 146.1, 129.3, 129.0, 123.7, 121.2, 114.8.
MS m/z 228 (M+H)+.
실시예 13: 2-(4-메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘 (화합물 1-10)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, 1H, J=1.4, 4.7 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=1.5, 8.2 Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J=4.7, 8.2 Hz), 6.67 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.21 (br s, 1H), 2.94 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.2, 158.3, 152.0, 147.6, 145.9, 129.3, 128.7, 122.3, 121.2, 112.0, 30.3.
실시예 14: 2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘 (화합물 1-12)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, 1H, J=1.2, 5.0 Hz), 8.15 (d, 2H, J=9.1 Hz), 7.96 (dd, 1H, J=1.4, 7.8 Hz), 7.28 (m, 1H), 6.79 (d, 2H, 9.0 Hz), 3.10 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.1, 159.8, 152.6, 143.2, 134.4, 129.5, 126.9, 120.7, 113.8, 112.1, 40.4.
실시예 15: 5-클로로-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘 (화합물 1-14)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.8 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.6, 158.6, 152.8, 144.4, 133.6, 129.5, 128.7, 120.9, 113.1, 111.9, 40.3.
실시예 16: 6-클로로-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘 (화합물 1-15)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 2H), 8.00 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.86 (d, 2H, J=9.0 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.5, 158.4, 153.6, 141.5, 135.7, 129.7, 128.0, 127.1, 112.2, 111.8, 40.4.
시험예: 시험관내 ThT (티오플라빈 (thioflavin) T)의 형광 세기를 이용한 베타 아밀로이드 피브릴 형성 저해 효과 분석
베타-아밀로이드 42 (Aβ42)를 디메틸술폭사이드에 용해시켜 250 mM이 되도록 저장 용액 (stock solution)을 만들었다. 또한, ThT를 증류수에 녹여 1 mM의 저장 용액을 만들고, 이를 50 mM의 글리신 완충용액 (pH 8.5)에 미리 희석시켜 5 μM을 만들었다.
96 형광 마이크로플레이트 (fluorescence microplate) (백색, F-bottom) 각각의 웰 (well)에 45 μL의 PBS (인산 완충 식염수 (phosphate buffer saline), pH 7.4)를 분주하였다. 여기에 각각 250 μM Aβ42 용액 5 μL를 넣었다. 디메틸술폭사이드에 용해시킨 본 발명의 실시예의 화합물의 용액을 각 웰에 2 μL씩 넣어 화합물들의 각각의 최종 농도가 10 내지 0.001 μM이 되도록 하였다. 이때 각 웰의 Aβ42 최종 농도는 25 μM이 되었다. 실온에서 1 시간 동안 반응시켜 배양 (incubation)한 후 각 웰에 5 μM ThT 용액을 150 μL 넣었다. 96 형광 마이크로플레이트의 형광 세기를 다중 표시 형광 계수기 (multi-label fluorescence counter, LS-55 Luminescence spectrometer: Perkin Elmer)로 측정하고, Aβ42 피브릴 형성에 대한 저해율 (% inhibition)을 계산하였다. 그리고 그래프패드 프라이즘 버전 4.03 (GraphPad Prism version 4.03) 프로그램을 이용하여 IC50 값을 산출하였다. 형광 세기 측정 시, 여기 (excitation) 및 발광 (emission) 파장은 450 nm (슬릿 10 nm)와 482 nm (슬릿 10 nm)로 하였고, 계수 시간은 (counting time)은 1초로 하였다.
본 발명의 실시예의 화합물의 피브릴 형성 저해에 대한 IC50 값을 대조군들과 비교하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 대조군으로는 헥사데실-N-메틸피페리디늄 (HMPBr, 문헌 [Wood, S. J. 외, J. Bio. Chem. 1996, 271, 4086]에 따라 제조), IMSB (문헌 [Kung, H. F. 외, J. Med. Chem. 2001, 44, 1905]에 따라 제조) 및 식용 커리의 추출물로서 탁월한 Aβ42 피브릴 형성 저해 효과를 지닌 물질로 알려진 컬큐민 (시그마(Sigma)사)을 사용하였다.
Figure 112008067567137-pat00012
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이 ThT의 형광 세기를 이용한 Aβ42 피브릴 형성 저해 효과 분석 (Aβ 응집 억제에 대한 시험관내 (in vitro) ThT 분석) 결과, 본 발명의 화합물 15개 중에서 13개의 IC50 값이 0.23 내지 4.5 μM (Aβ42: 25 μM)로서, Aβ42 피브릴 형성 저해 효과가 있는 것으로 보고된 대조군 헥사데실-N-메틸피페리디늄 (IC50=90 μM) 및 IMSB (IC50=8.0 μM)에 비하여 Aβ42 피브릴 형성 저해 효과가 월등한 것으로 나타났다. 특히, 화합물 1-2 및 1-11은 컬큐민 (IC50=0.80 μM) 보다 Aβ42 피브릴 형성 저해 효과가 더 우수한 것으로 나타났다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    화학식 1
    Figure 112010084973983-pat00013
    식 중에서, A는 S 또는 O인데,
    A가 O인 경우, R1은 C1∼C6 알킬, R2는 H, R3은 C1∼C6 디알킬아미노이며,
    A가 S인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br 및 I로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬이고, R3은 NH2, C1∼C6 알킬아미노 또는 C1∼C6 디알킬아미노이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 O이고, R1은 CH3이고, R2는 H이거나, 또는 A가 S이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, OH, Cl, OCH3 또는 CH3인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알킬아미노는 NHMe이고, 디알킬아미노는 NMe2인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    5-메톡시-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    5-히드록시-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    5-클로로-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    6-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    6-클로로-2-(4-디메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    2-(4-아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    5-메톡시-2-(4-아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    2-(4-메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘;
    5-메톡시-2-(4-메틸아미노페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘; 및
    5-메틸-2-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸로[5,4-b]피리딘.
  5. 제1항에 있어서, 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 산의 염인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  6. 삭제
  7. 하기 화학식 2의 화합물을 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드와 반응시키거나, 또는 오산화인 및 헥사메틸디실록산과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112010084973983-pat00017
    화학식 2
    Figure 112010084973983-pat00016
    식 중에서, A는 S 또는 O이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br 및 I로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬이고, R3은 NO2, NH2, C1∼C6 알킬아미노 또는 C1∼C6 디알킬아미노인데, 단 A가 O인 경우, R1은 C1∼C6 알킬이고, R2는 H이며, R3은 C1∼C6 디알킬아미노이다.
  8. 삭제
  9. 제7항에 있어서, 용매로서 클로로벤젠 또는 1,2-디클로로벤젠을 사용하는 것인 제조 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 화학식 1의 R3이 NO2인 경우, 화학식 1 화합물의 니트로기를 주석, 아연, 철, 히드라진/염화제이철, 황산구리 또는 염화주석으로 환원시켜 아미노기로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 아미노기를 소듐 메톡사이드, 파라포름알데히드 및 소듐 보로하이드라이드를 이용하여 환원적 아민화 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  12. 제7항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1 또는 R2가 C1~C6 알콕시인 경우, 화학식 1 화합물의 알콕시기를 보론 트리클로라이드, 보론 트리플루오라이드, 보론 트리브로마이드 또는 요오도트리메틸실란으로 탈알킬화 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  13. 제4항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효 성분으로 포함하는 베타-아밀로이드 피브릴의 형성 저해제.
  14. 제4항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효 성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 치료용 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머성 치매, 파킨슨병 또는 헌팅턴 병인 것인 약학 조성물.
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