KR100855569B1 - 항진균 활성이 우수한 인돌다이온 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

항진균 활성이 우수한 인돌다이온 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100855569B1
KR100855569B1 KR1020060126064A KR20060126064A KR100855569B1 KR 100855569 B1 KR100855569 B1 KR 100855569B1 KR 1020060126064 A KR1020060126064 A KR 1020060126064A KR 20060126064 A KR20060126064 A KR 20060126064A KR 100855569 B1 KR100855569 B1 KR 100855569B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
dihydro
dioxo
carboxylate
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020060126064A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080054024A (ko
Inventor
유충규
Original Assignee
이화여자대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이화여자대학교 산학협력단 filed Critical 이화여자대학교 산학협력단
Priority to KR1020060126064A priority Critical patent/KR100855569B1/ko
Publication of KR20080054024A publication Critical patent/KR20080054024A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100855569B1 publication Critical patent/KR100855569B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 신규한 인돌다이온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 인돌다이온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 기존 항진균제와 비교할 때 우수한 항진균 활성을 가져 항진균제로서 유용하게 사용될 수 있다:
Figure 112006091833857-pat00001
상기 식에서,
R1은 C1 -5 알킬이고;
X는 C1 -5 알킬, 또는 할로겐, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1 -5 알킬이고, 임의적으로 서로 결합하여 1개의 질소 원자를 함유하는 방향족 6원 헤테로고리를 형성한다.

Description

항진균 활성이 우수한 인돌다이온 유도체 및 이의 제조방법 {INDOLEDIONE DERIVATIVES HAVING IMPROVED ANTIFUNGAL ACTIVITY AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
도 1은 실험예 3에서 본 발명의 화합물과 대조약물(케토코나졸)을 전신 감염 생쥐에게 투여하여 관찰한 생존율 변화 그래프이다.
본 발명은 인간 및 동물에 감염하는 진균에 대한 항진균 활성이 우수하여 항진균제로 유용한, 신규한 인돌다이온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
항진균제는 우수한 약물 동력학적 특성, 즉 각질친화성, 우수한 흡수성, 빠르고 광범위한 조직분포성, 지속적인 조직내 약물농도 유지능 등이 요구된다.
그러나, 현재 임상에 사용되는 항진균제는 그 작용기전이 정진균 작용이어서 장기 투여를 필요로 하며, 약제 내성을 쉽게 유발하고, 치료가 끝난 후에도 재발되기 쉽다는 문제점을 갖는다. 또한, 전신 진균감염 치료시 빠른 대사 배설로 발병 부위의 혈중농도를 유지하기가 어렵고, 작용부위로의 약물 송달이 원활하지 못하다는 문제점 또한 지적되어 왔다.
따라서, 생체 내에서의 대사, 배설, 약리작용 등이 기존 약제에 비해 우수한 항진균제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 항진균 활성을 갖는 신규한 인돌다이온 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인돌다이온 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 인돌다이온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 1
Figure 112006091833857-pat00002
상기 식에서,
R1은 C1 -5 알킬이고;
X는 C1 -5 알킬, 또는 할로겐, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1 -5 알킬이고, 임의적으로 서로 결합하여 1개의 질소 원자를 함유하는 방향족 6원 헤테로고리를 형성한다.
이하 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.
상기 화학식 1의 인돌다이온 유도체에 있어서, 바람직하게는, X는 메틸, 페닐, 또는 할로겐, C1-5 알킬 또는 C1-2 알콕시로 치환된 페닐이고; R2 및 R3은 메틸이거나 서로 결합하여 1개의 질소 원자를 함유하는 방향족 6원 헤테로고리를 형성한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
에틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-1,5,6-트라이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 1),
메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-1,5,6-트라이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 2),
메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1-페닐-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 3),
메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1-p-톨릴-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 4),
메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-1-(4-메톡시페닐)-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 5),
메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-1-(3,4-다이메틸페닐)-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 6),
메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1-(4-트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 7),
메틸 1-(4-클로로페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 8),
메틸 1-(4-브로모페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 9),
메틸 4,7-다이하이드로-(1-4-아이오도페닐)-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 10),
메틸 1-(4-에틸페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 11),
메틸 4,7-다이하이드로-1-(4-아이소프로필페닐)-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 12),
메틸 2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 13),
메틸 2-아미노-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1-p-톨릴-1H-피롤로[3,2-g]퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 14),
메틸 2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1H-피롤로[3,2-g]퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 15),
메틸 2-아미노-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1-p-톨릴-1H-피롤로[3,2-g]퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 16),
메틸 2-아미노-4,9-다이하이드로-1-(4-메톡시페닐)-4,9-다이옥소-1H-피롤로[3,2-g]아이소퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 17) 및
메틸 2-아미노-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1-페닐-1H-피롤로[3,2-g]아이소퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 18).
본 발명에 따른 화학식 1a의 4,7-다이하이드로-4,7-다이옥소-1H-인돌 유도체는 하기 반응식 1에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006091833857-pat00003
상기 식에서,
R1 및 X는 상기에서 정의한 바와 같고,
R'2 및 R'3은 각각 독립적으로 C1 -5 알킬이다.
상기 반응식 1에서 출발물질로 사용되는 화합물 19 (예를 들어 2,3-다이클로로-5,6-다이메틸사이클로헥사-2,5-다이엔-1,4-다이온)는 당해 기술분야에 공지된 방법(문헌[J. Org. Chem. 1993, 58, 3960])에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
상기 반응식 1의 단계 (a)에서, 화합물 20은, 알콜 용매 중에서 화합물 19를 C1-5 알킬 시아노아세테이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이때, 필요에 따라 다이메틸설폭사이드(DMSO) 또는 빙초산 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 알콜 용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 본 반응은 실온 내지 100℃의 온도 범위에서 2 ∼ 6 시간 동안 수행할 수 있으며, 사용된 용매의 비점에서 환류시키면서 3 ∼ 5 시간 동안 반응시키는 것이 좋다. C1-5 알킬 시아노아세테이트는 화합물 19에 대하여 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있다.
이어, 단계 (b)에서, 화학식 1a의 화합물 (예를 들어 화합물 1-13)은, 알콜 용매 중에서 화합물 20을 C1-5 알킬아민, 또는 할로겐, C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 실온에서 2 ∼ 5 시간, 바람직하게는 2 ∼ 3 시간 동안 수행할 수 있다. 상기 알킬아민 또는 페닐아민은 화합물 20에 대하여 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있다.
수득된 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 재결정 화, 크로마토그라피 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1b의 1H-피롤로[3,2-g]퀴놀린-4,9-다이온 유도체 또는 1H-피롤로[3,2-g]아이소퀴놀린-4,9-다이온 유도체는 하기 반응식 2에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006091833857-pat00004
상기 식에서,
R1 및 X는 상기에서 정의한 바와 같고,
R"2 및 R"3은 서로 결합하여 1개의 질소 원자를 함유하는 방향족 6원 헤테로고리를 형성한다.
상기 반응식 2에서 출발물질로 사용되는 화합물 21 (예를 들어 6,7-다이클로로-5,8-퀴놀린다이온 또는 6,7-다이클로로-5,8-아이소퀴놀린다이온)은 당해 기술분야에 공지된 방법(문헌[J. Am, Chem. Soc, 82, 1155 (1960)] 및 [J. Med. Chem. 1986, 29, 1329])에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
상기 반응식 2의 단계 (a)에서, 화합물 22는, 알콜 용매 중에서 화합물 21을 C1-5 알킬 시아노아세테이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이때, 필요에 따라 다이메틸설폭사이드(DMSO) 또는 빙초산 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 알콜 용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 본 반응은 실온 내지 100℃의 온도 범위에서 2 ∼ 6 시간 동안 수행할 수 있으며, 사용된 용매의 비점에서 환류시키면서 3 ∼ 5 시간 동안 반응시키는 것이 좋다. C1-5 알킬 시아노아세테이트는 화합물 21에 대하여 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있다.
이어, 단계 (b)에서, 화학식 1b의 화합물 (예를 들어 화합물 14-18)은, 알콜 용매 중에서 화합물 22를 C1-5 알킬아민, 또는 할로겐, C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 실온에서 2 ∼ 5 시간, 바람직하게는 2 ∼ 3 시간 동안 수행할 수 있다. 상기 알킬아민 또는 페닐아민은 화합물 22에 대하여 0.9 내지 1.5 당량, 바람직하게는 1 내지 1.2 당량의 양으로 사용할 수 있다.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1의 인돌다이온 유도체는 기존 항진균제와 비교할 때 우수한 항진균 활성을 가져 항진균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소 산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경.연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효성분으로서 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.01 내지 200 ㎎/㎏ (체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏ (체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 에틸 2-(2-클로로-4,5-다이메틸-3,6-다이옥소사이클로헥사-1,4-다이에닐)-2-시아노아세테이트 (화합물 20)의 합성
2,3-다이클로로-5,6-다이메틸사이클로헥사-2,5-다이엔-1,4-다이온 (화합물 19) 1.295 g (2.66 mmol)을 100 mL의 에탄올에 녹인 후, 에틸 시아노아세테이트 0.2836 mL (2.66 mmol)을 넣었다. 이 혼합물에 암모니아수 2 mL를 넣고 10분간 반 응시킨 후 HCl 희석액으로 산성화시켰다. 반응용액을 염화메틸렌으로 추출한 후 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3 용매로 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)하여 갈색 오일상의 표제 화합물을 수득하였다 (수율 28%).
1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 1.41 (t, 3H, 메틸), 2.12 (d, 3H, 메틸), 2.14 (d, 3H, 메틸), 4.28 (q, 2H, 메틸), 5.28 (s, 1, 메틴); MS (m/z) 281 (M+).
제조예 2 : 메틸 2-(2-클로로-4,5-다이메틸-3,6-다이옥소사이클로헥사-1,4-다이에닐)-2-시아노아세테이트 (화합물 20)의 합성
2,3-다이클로로-5,6-다이메틸사이클로헥사-2,5-다이엔-1,4-다이온 (화합물 19) 1.295 g (2.66 mmol)을 100 mL의 에탄올에 녹인 후, 메틸 시아노아세테이트 0.26358 mL (2.66 mmol)을 넣었다. 이 혼합물에 암모니아수 2 mL를 넣고 10분간 반응시킨 후 HCl 희석액으로 산성화시켰다. 반응용액을 염화메틸렌으로 추출한 후 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3 용매로 칼럼 크로마토그래피하여 갈색 오일상의 표제 화합물을 수득하였다 (수율 31%).
1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.01 (s, 3H, 메틸), 2.04 (s, 3H, 메틸), 3.76 (s, 3H, 메톡시), 5.25 (s, 1H, 메틴); MS (m/z) 267 (M+).
실시예 1 : 에틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-1,5,6-트라이메틸-4,7-다이옥소 -1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 1)의 합성
상기 제조예 1에서 제조된 에틸 2-(2-클로로-4,5-다이메틸-3,6-다이옥소사이클로헥사-1,4-다이에닐)-2-시아노아세테이트 120 mg (0.426 mmol)을 100 mL의 에탄올에 용해시킨 후, 여기에 동일 당량의 에틸아민을 가하고 환류 냉각 또는 상온에서 4-5시간 동안 반응시켰다. 반응의 종결여부는 TCL를 이용했고, 반응액을 냉각하여 농축시킨 후 에탄올로 재결정하거나 칼럼 크로마토그래피하여 암보라색 분말상의 표제 화합물을 수득하였다 (수율 22%).
융점 113.0-113.5℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 1.26 (t, 3H, 메틸), 2.00 (q, 3H, 메틸), 2.03(q, 3H, 메틸), 3.79(s, 3H, 메틸), 4.36(q, 2H, 메틸), 5.61(s, 2H, NH); MS (m/z) 276 (M+).
실시예 2 : 메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-1,5,6-트라이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 2)의 합성
상기 제조예 2에서 제조된 메틸 2-(2-클로로-4,5-다이메틸-3,6-다이옥소사이클로헥사-1,4-다이에닐)-2-시아노아세테이트 120 mg (0.448 mmol)을 100 mL의 에탄올에 용해시킨 후, 여기에 동일 당량의 메틸아민을 가하고 환류 냉각 또는 상온에서 4-5시간 동안 반응시켰다. 반응의 종결여부는 TCL를 이용했고, 반응액을 냉각하여 농축시킨 후 에탄올로 재결정하거나 칼럼 크로마토그래피하여 암보라색 분말상의 표제 화합물을 수득하였다 (수율 25%).
융점 232.5-232.8 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.01(d, 3H, 메틸), 2.03(d, 3H, 메틸), 3.82(s, 3H, 메톡시), 3.91(s, 3H, 메틸), 5.61(s, 2, NH); MS (m/z) 263 (M+).
실시예 3-13 : 화합물 3-13의 합성
상기 제조예 2에서 제조된 메틸 2-(2-클로로-4,5-다이메틸-3,6-다이옥소사이클로헥사-1,4-다이에닐)-2-시아노아세테이트 120 mg (0.448 mmol)을 100 mL의 에탄올에 용해시킨 후, 여기에 동일 당량의 해당 알킬아민 또는 해당 아릴아민을 가하고 환류 냉각 또는 상온에서 4-5시간 동안 반응시켰다. 반응의 종결여부는 TCL를 이용했고, 반응액을 냉각하여 농축시킨 후 에탄올로 재결정하거나 칼럼 크로마토그래피하여 하기와 같은 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1-페닐-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 3):
암보라색 분말 (수율 35%); 융점 253.0-253.3 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.07(s, 3H, 메틸), 2.12(s, 3H, 메틸), 3.89(s, 3H, 메톡시), 7.00(d, 1H, J = 7.6, 벤젠), 7.18(td, 1H, 벤젠), 7.35(td, 1H, 벤젠), 7.59(m, 1H, 벤젠), 7.66(d, 1H, J = 7.6, 벤젠); MS (m/z) 324 (M+), 295 (M+-29, -CH3, NH2).
메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1-p-톨릴-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 4):
암보라색 분말 (수율 35%); 융점 219.5-219.8 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.05(s, 3H, 메틸), 2.11(s, 3H, 메틸), 2.34(s, 3H, 메틸), 3.90(s, 3H, 메톡시), 6.90(d, 1H, J = 8.0, 벤젠), 7.12(m, 1H, 벤젠), 7.43(t, 1H, J = 0.6, 벤젠), 7.65(s, 1, 벤젠); MS (m/z) 323 (M+), 294 (M+-29, -CH3, NH2).
메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-1-(4-메톡시페닐)-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 5):
암보라색 분말 (수율 43%); 융점 214 ℃(dec); 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.06(s, 3H, 메틸), 2.12(s, 3H, 메틸), 3.82(s, 3H, 메톡시), 3.89(s, 3H, 메톡시), 6.91(dd, 1H, 벤젠), 6.96(d, 1H, J = 8.0, 벤젠), 7.14(d, 1H, J = 2.8, 벤젠), 7.59(s, 1H, 벤젠); MS (m/z) 354 (M+), 339 (M+-15, -CH3), 325 (M+-29, -CH3, NH2).
메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-1-(3,4-다이메틸페닐)-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 6):
암보라색 분말 (수율 41%); 융점 231.2-232.0 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.03(s, 3H, 메틸), 2.11(s, 3H, 메틸), 2.24(s, 6H, 메틸), 3.87(s, 3H, 메톡시), 6.78(s, 1H 벤젠), 7.37(s, 1H, 벤젠), 7.52(s, 1H, 벤젠); MS (m/z) 352 (M+), 337 (M+-15, -CH3), 323 (M+-29, -CH3, NH2).
메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1-(4-트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 7):
암보라색 분말 (수율 25%); 융점 182.8-183.5 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.10(s, 3H, 메틸), 2.12(s, 3H, 메틸), 3.91(s, 3H, 메톡시), 7.04(d, 1H, J = 8.4, 벤젠), 7.25(m, 1H, 벤젠), 7.54(d, 1H, J = 2.4, 벤젠), 7.65(s, 1H, 벤젠); MS (m/z) 408 (M+), 395 (M+-15, -CH3), 379 (M+-29, -CH3, NH2).
메틸 1-(4-클로로페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 8):
암자주색 분말 (수율 23%); 융점 212 (dec) ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.08(s, 3H, 메틸), 2.12(s, 3H, 메틸), 3.91(s, 3H, 메톡시), 6.95(q, 1H, 벤젠), 7.26(m, 1H, 벤젠), 7.32(m, 1H, 벤젠), 7.59(s, 2H, NH), 7.65(q, 1H, 벤젠); MS (m/z) 358 (M+), 343 (M+-15, -CH3), 329 (M+-29, -CH3, NH2).
C18H15BrN2O4에 대한 HRMS 계산치 402.0215, 실측치 402.0215.
메틸 1-(4-브로모페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 9):
암자주색 분말 (18%); 융점 237.0-238.0 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.08(s, 3H, 메틸), 2.12(s, 3H, 메틸), 3.91(s, 3H, 메톡시), 6.89(q, 1H, 벤젠), 7.26(m, 1H, 벤젠), 7.46(m, 1H, 벤젠), 7.59(s, 2H, NH), 7.79(q, 1H, 벤젠); MS (m/z) 402 (M+), 387 (M+-15, -CH3).
메틸 4,7-다이하이드로-(1-4-아이오도페닐)-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 10):
암자주색 분말 (수율 28%); 융점 229.0-229.2 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.07(s, 3H, 메틸), 2.11(s, 3H, 메틸), 3.91(s, 3H, 메톡시), 6.75(q, 1H, 벤젠), 7.26(m, 1H, 벤젠), 7.57(s, 2H, NH), 7.64(m, 1H, 벤젠), 7.96(m, 1H, 벤젠); MS (m/z) 450 (M+), 435 (M+-15, -CH3), 421 (M+-29, -CH3, NH2).
메틸 1-(4-에틸페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 11):
광택나는 암보라색 분말 (수율 40%); 융점 208.5-208.9 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 1.22(t, 3H, J = 7.6, 메틸), 2.07(s, 3H, 메틸), 2.11(s, 3H, 메틸), 2.64(q, 2H, J = 7.6, 메틸), 3.88(s, 3H, 메톡시), 6.92(q, 1H, 벤젠), 7.14(m, 1H, 벤젠), 7.26(m, 1H, 벤젠), 7.46(m, 1H, 벤젠), 7.56(s, 2H, NH); MS (m/z) 352 (M+), 337 (M+-15, -CH3), 323 (M+-29, -CH3, NH2).
메틸 4,7-다이하이드로-1-(4-아이소프로필페닐)-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 12):
광택나는 암보라색 분말 (수율 43%); 융점 202.2-202.5 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 1.23(d, 3H, J = 1.2, 메틸), 1.24(d, 2H, J = 1.2, 메틸), 2.07(s, 3H, 메틸), 2.12(s, 3H, 메틸), 3.86(s, 3H, 메톡시), 6.93(m, 1H, 벤젠), 7.22(m, 1H, 벤젠), 7.26(m, 1H, 벤젠), 7.48(m, 1H, 벤젠), 7.56(s, 2H, NH):MS (m/z) 366 (M+), 351 (M+-15, -CH3), 337 (M+-29, -CH3, NH2).
메틸 2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트 (화합물 13):
암보라색 분말 (수율 30%); 융점 226.5.-227 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.08(s, 3H, 메틸), 2.12(s, 3H, 메틸), 3.91(s, 3H, 메톡시), 7.00(q, 1H, 벤젠), 7.10(m, 1H, 벤젠), 7.30(m, 1H, 벤젠), 7.39(q, 1H, 벤젠), 7.64(s, 1H, NH); MS (m/z) 342 (M+), 327(M+-15, -CH3).
C18H15FN2O4에 대한 HRMS 계산치 342.1016, 실측치 342.1016.
제조예 3 : 메틸 2-(7-클로로-5,8-다이하이드로-5,8-다이옥소퀴놀린-6-일)-2-시아노아세테이트 (화합물 22)의 합성
6,7-다이클로로퀴놀린-5,8-다이온 (화합물 21) 590 mg (2.66 mmol)을 100 mL의 에탄올에 녹인 후, 메틸 시아노아세테이트 0.26358 mL (2.66 mmol)을 넣었다. 이 혼합물에 암모니아수 2 mL를 넣고 10분간 반응시킨 후 HCl 희석액으로 산성화시켰다. 반응용액을 염화메틸렌으로 추출한 후 에틸아세테이트로 칼럼 크로마토그래피하여 갈색 오일상의 표제 화합물을 수득하였다 (수율 32%).
1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 3.91(s, 3H, 메톡시), 5.50(s, 1H, CH), 7.80(q, 1H, 2-피리딘), 8.53(q, 1H, 2-피리딘), 9.14(q, 1H, 2-피리딘); MS (m/z) 290 (M+).
실시예 14-16 : 화합물 14-16의 합성
상기 제조예 3에서 제조된 메틸 2-(7-클로로-5,8-다이하이드로-5,8-다이옥소퀴놀린-6-일)-2-시아노아세테이트 150 mg을 100 mL의 에탄올에 용해시킨 후, 여기에 동일 당량의 해당 아릴아민을 가하고 상온에서 4-5시간 동안 반응시켰다. 반응의 종결여부는 TCL를 이용했고, 반응액을 냉각하여 농축시킨 후 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1 용매로 칼럼 크로마토그래피하고 95% 에탄올로 재결정하여 하기와 같은 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 2-아미노-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1-p-톨릴-1H-피롤로[3,2-g]퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 14):
암자주색 분말 (수율 18%); 융점 261.5-261.8 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.37(s, 3H, 메틸), 3.92(s, 3H, 메톡시), 6.98(d, 1H, 벤젠), 7.14(d, 1H, 벤젠), 7.50(m, 1H, 벤젠), 7.66(q, 1H, 2-피리딘), 7.91(m, 1H, 벤젠), 8.43(q, 1H, 2-피리딘), 9.09(q, 1H, 2-피리딘); MS (m/z) 361 (M+).
메틸 2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1H-피롤로[3,2-g]퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 15):
암보라색 분말 (수율 10%); 융점 261.1-261.3 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 3.85(s, 3H, 메톡시), 3.89(s, 3H, 메톡시), 6.99(m, 1H, 벤젠), 7.06(d, 1H, 벤젠), 7.21(d, 1H, 벤젠), 7.27(m, 1H, 벤젠), 7.66(q, 1H, 2-피리딘), 7.96(s, 2H, NH2), 8.45(q, 1H, 2-피리딘), 9.08(q, 1H, 2-피리딘); MS (m/z) 377 (M+).
메틸 2-아미노-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1-페닐-1H-피롤로[3,2-g]퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 16):
밝은 적색 분말 (수율 12%); 융점 232.8-233.1 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 3.91(s, 3H, 메톡시), 7.11(d, 1H, 벤젠), 7.25(m, 2H, 벤젠), 7.38(t, 1H, 벤젠), 7.73(d, 1H, 벤젠), 7.68(q, 1H, 2-피리딘), 8.00(s, 2H, NH2), 8.46(q, 1H, 2-피리딘), 9.09(q, 1H, 2-피리딘); MS (m/z) 348 (M+).
제조예 4 : 메틸 2-(7-클로로-5,8-다이하이드로-5,8-다이옥소아이소퀴놀린-6-일)-2-시아노아세테이트 (화합물 22)의 합성
6,7-다이클로로아이소퀴놀린-5,8-다이온 (화합물 21) 590 mg (2.66 mmol) 을 100 mL의 에탄올에 녹인 후, 메틸 시아노아세테이트 0.26358 mL (2.66 mmol)을 넣었다. 이 혼합물에 암모니아수 2 mL를 넣고 10분간 반응시킨 후 HCl 희석액으로 산성화시켰다. 반응용액을 염화메틸렌으로 추출한 후 에틸아세테이트로 칼럼 크로마토그래피하여 갈색 오일상의 표제 화합물을 수득하였다 (수율 42%).
1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 3.86(s, 3H, 메톡시), 5.50(s, 1H, CH), 7.96(d, 1H, J = 4.8, 3-피리딘), 9.13(d, 1H, J = 4.8, 3-피리딘), 9.39(s, 1H, 3-피리딘); MS (m/z) 290 (M+).
실시예 17-18 : 화합물 17-18의 합성
상기 제조예 4에서 제조된 메틸 2-(7-클로로-5,8-다이하이드로-5,8-다이옥소아이소퀴놀린-6-일)-2-시아노아세테이트 150 mg을 100 mL의 에탄올에 용해시킨 후, 여기에 동일 당량의 해당 아릴아민을 가하고 상온에서 4-5시간 동안 반응시켰다. 반응의 종결여부는 TCL를 이용했고, 반응액을 냉각하여 농축시킨 후 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1 용매로 칼럼 크로마토그래피하고 95% 에탄올로 재결정하여 하기와 같은 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 2-아미노-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1-p-톨릴-1H-피롤로[3,2-g]아이소퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 17):
암적색 분말 (수율 12%); 융점 218.9-219.4 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 2.48(s, 3H, 메틸), 3.96(s, 3H, 메톡시), 6.97(m, 2H, 벤젠), 7.04(m, 2H, 벤젠), 7.50(s, 2H, NH2), 7.83(d, 1H, J = 5.2, 3-피리딘), 9.07(d, 1H, J = 5.2, 3-피리딘), 9.44(s, 1H, 3-피리딘); MS (m/z) 361 (M+), 332 (M+-29 -OCH3); MS (m/z) 361 (M+).
메틸 2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1H-피롤로[3,2-g]아이소퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 18):
암적색 분말 (수율 15%); 융점 241.5-241.8 ℃; 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 3.95(s, 3H, 메톡시), 7.12(m, 4H, 벤젠), 7.87(s, 2H, NH2), 7.91(d, 1H, J = 5.2, 3-피리딘), 9.11(d, 1H, J = 5.2, 3-피리딘), 9.45(s, 1H, 3-피리딘); MS (m/z) 365 (M+), 336 (M+-29 -OCH3); MS (m/z) 366 (M+).
제제예 1 : 경구투여용 정제의 제조
유효약물 100 mg, 경질 무수규산 10 mg, 미세결정 셀룰로오스 190 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 전분글리콘산나트륨 60 mg 및 무수일산일수소칼슘 135 mg을 혼합 교반한 다음, 혼합물을 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 각각 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
제제예 2 : 주사제의 제조
유효약물 100 mg, 만니톨 180 mg 및 Na2HPO4·12H2O 26 mg을 멸균 증류수 2974 mg에 용해시켜 주사제를 제조하였다.
제제예 3 : 연고제의 제조
유효약물 2g, 정제 라놀린 7g 및 백색연고 적당량을 가하여 전체량 10g이 되도록 제조하였다.
실험예 1 : 최소 발육저지농도( MIC ) 측정
최소 발육저지농도(MIC; minimum inhibitory concentration) 측정시험을 고체 배지 희석법으로 행하였다. 병원성 균주로는 칸디다 알비칸스(Candida albicans, ATCC10231), 칸디다 그라브라타(Candida glabrata, ATCC2001), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis, ATCC28775), 칸디다 파라시로시스(Candida parasilosis, ATCC22019) 및 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococuss neoformans, KCTC7224) 등을 사용하였다.
상기 실시예에서 제조된 화합물 4 ㎎을 디메틸설폭사이드(DMSO) 2 ㎖에 용해하여 약물농도를 2 ㎎/㎖로 만든 후 이를 2배 희석하였다. 10㎝ㅧ1.2㎝의 소형 배양용 시험관에 배지로서 사부로 한천(Sabouraud's agar) 1 ㎖를 넣고 멸균한 다음, 2배 희석한 약물을 50 ㎕씩 넣어 각 시험관의 약물 최종농도를 100, 50, 25, 12.5, 6.3, 3.2, 1.6 및 0.8 ㎍/㎖로 만든 후, 시험관을 기울여 슬랜트(slant)를 만들었다. 균액을 백금이(직경 2 ㎜)로 접종하여 최종 균수가 2ㅧ105이 되도록 한 후, 30℃에서 3일 동안 배양하였다. 대조약물로는 플루코나졸(fluconazole) 및 케토코나졸(ketoconazole)을 사용하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
적용화합물 최소발육 저지농도(MIC)(㎍/㎖)
C. 알비칸스 C. 그라브라타 C. 트로피칼리스 C. 파라시로시스 C. 네오포르만스
화합물 1 1.6 3.2 3.2 6.3 12.5
화합물 2 1.6 3.2 3.2 25.0 6.3
화합물 3 6.3 6.3 12.5 25.0 6.3
화합물 4 6.3 12.5 12.5 25.0 12.5
화합물 5 12.5 12.5 25.0 6.3 12.5
화합물 6 12.5 6.3 <0.8 25.0 12.5
화합물 7 6.3 3.2 3.2 25.0 3.2
화합물 8 12.5 12.5 12.5 100.0 12.5
화합물 9 12.5 12.5 100 3.2 6.3
화합물 10 12.5 6.3 <0.8 25.0 12.5
화합물 11 6.3 25 3.2 3.2 <0.8
화합물 12 6.3 12.5 12.5 25.0 12.5
화합물 13 12.5 50 100 3.2 6.3
화합물 14 12.5 50 50 12.5 3.2
화합물 15 25 12.5 100 25 12.5
화합물 16 3.2 12.5 50 6.3 25
화합물 17 25 50 50 25 12.5
화합물 18 100 3.2 6.3 6.3 12.5
플루코나졸 25.0 25.0 100.0 12.5 25.0
케토코나졸 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5
상기 표 1의 결과에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 병원성 균주에 대하여 우수한 항진균 활성을 가지며, 이는 대조약물로 제시된 플루코나졸 및 케토코나졸과 비교해 볼 때 동등하거나 보다 우수한 항진균 효과를 나타냄을 알 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 약물농도 50 ㎍/㎖ 정도에서 5종 균주에 대해 완전히 진균성장을 억제하였다.
실험예 2 : 전신 감염 생쥐의 치료용량( ED 50 ) 측정
임상에서 분리한 C. 알비칸스(2×106; 생쥐를 48시간 내에 사망시킬 수 있는 농도)의 생리식염수 현탁액을 125 마리의 생쥐의 꼬리 정맥에 투여하여 전신 감염시키고, 감염된 생쥐 10마리씩에게 상기 실시예에서 제조된 화합물을 농도별로, 즉 10, 2, 0.5, 0.1 및 0.025 ㎎/㎏의 농도로 복강 투여하였다. 대조약물로 사용된 케토코나졸은 10, 2, 0.5 및 0.1 ㎎/㎏ 농도가 되도록 같은 방법으로 복강 투여하였다. 음성대조군으로는 생리식염수(0.2% tween 20 함유)만을 투여하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
적용 화합물 ED50± SD (n=5), (㎎/㎏)
화합물 1 0.06± 0.03
화합물 2 0.07± 0.03
화합물 3 0.06± 0.03
화합물 4 0.40± 0.25
케토코나졸 6.00± 1.70
상기 표 2의 결과에 따르면, 본 발명의 화합물이 대조약물로 제시된 케토코나졸에 비해 C. 알비칸스 전신 감염 생쥐를 더욱 효율적으로 치료할 수 있음을 알 수 있다.
실험예 3 : C. 알비칸스 전신 감염 생쥐의 생존 연장 효과 관찰
임상 분리한 C. 알비칸스를 멸균 생리 식염수에 2×104/0.1㎖ 되게 현탁한 균액을 49마리의 생쥐의 꼬리 정맥에 주사하여 전신 감염을 유발시키고 7마리씩 4군으로 나눈 후, 대조군의 생쥐가 모두 사망할 때까지 유효농도(ED50)의 약물을 감염 4일 후부터 매일 14일간 복강 주사로 투여하였다. 즉, 화합물 1은 0.06 ㎎/㎏ 투여하고, 대조약물인 케토코나졸은 6.00 ㎎/㎏ 투여하면서 각각의 생존율 변화를 평가하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 의하면, 본 발명에 따른 화합물이 대조약물로 제시된 케토코나졸에 비해 훨씬 적은 농도로도 유사한 수준으로 생명을 연장시킴을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 신규 화합물은 다양한 진균주에 대해 강력한 항진균 활성을 나타냄을 알 수 있다.
본 발명의 인돌다이온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 기존 항진균제와 비교할 때 우수한 항진균 활성을 가져 항진균제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 인돌다이온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure 112006091833857-pat00005
    상기 식에서,
    R1은 C1 -5 알킬이고;
    X는 C1 -5 알킬, 또는 할로겐, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1 -5 알킬이고, 임의적으로 서로 결합하여 1개의 질소 원자를 함유하는 방향족 6원 헤테로고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 메틸, 페닐, 또는 할로겐, C1 -5 알킬 또는 C1 -2 알콕시로 치환된 페닐이고; R2 및 R3가 메틸이거나 서로 결합하여 1개의 질소 원자를 함유하는 방향족 6원 헤테로고리를 형성하는 것을 특징으로 하는, 인돌다이온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    에틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-1,5,6-트라이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-1,5,6-트라이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1-페닐-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1-p-톨릴-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-1-(4-메톡시페닐)-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-1-(3,4-다이메틸페닐)-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1-(4-트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 1-(4-클로로페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 1-(4-브로모페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인 돌-3-카복실레이트,
    메틸 4,7-다이하이드로-(1-4-아이오도페닐)-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 1-(4-에틸페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 4,7-다이하이드로-1-(4-아이소프로필페닐)-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4,7-다이하이드로-5,6-다이메틸-4,7-다이옥소-1H-인돌-3-카복실레이트,
    메틸 2-아미노-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1-p-톨릴-1H-피롤로[3,2-g]퀴놀린-3-카복실레이트,
    메틸 2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1H-피롤로[3,2-g]퀴놀린-3-카복실레이트,
    메틸 2-아미노-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1-p-톨릴-1H-피롤로[3,2-g]퀴놀린-3-카복실레이트,
    메틸 2-아미노-4,9-다이하이드로-1-(4-메톡시페닐)-4,9-다이옥소-1H-피롤로[3,2-g]아이소퀴놀린-3-카복실레이트, 또는
    메틸 2-아미노-4,9-다이하이드로-4,9-다이옥소-1-페닐-1H-피롤로[3,2-g]아이소퀴놀린-3-카복실레이트
    인 것을 특징으로 하는, 인돌다이온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. (a) 알콜 용매 중에서 하기 화학식 19의 화합물을 C1 -5 알킬 시아노아세테이트와 반응시켜 하기 화학식 20의 화합물을 제조한 후, (b) 이를 알콜 용매 중에서 C1-5 알킬아민, 또는 할로겐, C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐아민과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1a]
    [화학식 19]
    Figure 112006091833857-pat00007
    [화학식 20]
    Figure 112006091833857-pat00008
    상기 식에서,
    R1은 C1 -5 알킬이고;
    X는 C1 -5 알킬, 또는 할로겐, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R'2 및 R'3은 각각 독립적으로 C1 -5 알킬이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    단계 (a)의 반응을 실온 내지 100℃의 온도 범위에서 2 ∼ 6 시간 동안 수행하고, 단계 (b)의 반응을 실온에서 2 ∼ 5 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. (a) 알콜 용매 중에서 하기 화학식 21의 화합물을 C1 -5 알킬 시아노아세테이트와 반응시켜 하기 화학식 22의 화합물을 제조한 후, (b) 이를 알콜 용매 중에서 C1-5 알킬아민, 또는 할로겐, C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐아민과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1b의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1b]
    Figure 112006091833857-pat00009
    [화학식 21]
    Figure 112006091833857-pat00010
    [화학식 22]
    Figure 112006091833857-pat00011
    상기 식에서,
    R1은 C1 -5 알킬이고;
    X는 C1 -5 알킬, 또는 할로겐, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R"2 및 R"3은 서로 결합하여 1개의 질소 원자를 함유하는 방향족 6원 헤테로고리를 형성한다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    단계 (a)의 반응을 실온 내지 100℃의 온도 범위에서 2 ∼ 6 시간 동안 수행하고, 단계 (b)의 반응을 실온에서 2 ∼ 5 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항의 화학식 1의 인돌다이온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 항진균용 조성물.
  9. 삭제
KR1020060126064A 2006-12-12 2006-12-12 항진균 활성이 우수한 인돌다이온 유도체 및 이의 제조방법 KR100855569B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060126064A KR100855569B1 (ko) 2006-12-12 2006-12-12 항진균 활성이 우수한 인돌다이온 유도체 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060126064A KR100855569B1 (ko) 2006-12-12 2006-12-12 항진균 활성이 우수한 인돌다이온 유도체 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080054024A KR20080054024A (ko) 2008-06-17
KR100855569B1 true KR100855569B1 (ko) 2008-09-03

Family

ID=39801105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060126064A KR100855569B1 (ko) 2006-12-12 2006-12-12 항진균 활성이 우수한 인돌다이온 유도체 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100855569B1 (ko)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (1999), 9(2), 113-118

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080054024A (ko) 2008-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Design, synthesis and antimicrobial evaluation of novel benzimidazole type of Fluconazole analogues and their synergistic effects with Chloromycin, Norfloxacin and Fluconazole
US20080249155A1 (en) 5-Hydroxyindole-3-Carboxylate Derivatives and Uses Thereof
KR0173172B1 (ko) Crf 길항제로서의 피롤로피리미딘
JP3481900B2 (ja) 含窒素複素環化合物
US6316438B1 (en) Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
Zhang et al. Design, synthesis, and biological evaluation of novel benzimidazole derivatives and their interaction with calf thymus DNA and synergistic effects with clinical drugs
US9540356B2 (en) Compounds having a protective activity against toxins with intracellular activity
Jarrahpour et al. Synthesis and biological evaluation of some new β-lactam-triazole hybrids
FI90235C (fi) Menetelmä eläinlääketieteellisesti käyttökelpoisten -aryyli-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriilien valmistamiseksi
DE60117835T2 (de) Amino- substituierte tetracyclische Verbindungen,die als entzündungshemmende Mittel nützlich sind, und diese enthaltende Arzneimittel
CN107625766B (zh) 一种噻唑类化合物用作抗菌增效剂的用途
US20180186756A1 (en) Disubstituted triazole analogs
Shekarchi et al. Synthesis, Antibacterial and Antifungal Activities of 3-Aryl-5-(pyridin-3-yl)-4, 5-dihydropyrazole-1-carbothioamide Derivatives
KR20170023184A (ko) 치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 및 이의 스피로 유사체, 전립선암 치료용 항암 활성 성분, 약학적 조성물, 약제 제조 방법 및 치료 방법
US20230303561A1 (en) Pyrimidinone derivative, preparation method thereof and use thereof in resisting mycobacterium tuberculosis infection
Omprakash et al. Synthesis, characterization and anti-microbial screening of novel heterocyclic system containing bridgehead nitrogen atom
EA012461B1 (ru) Соединения, обладающие антимикобактериальной активностью
KR100855569B1 (ko) 항진균 활성이 우수한 인돌다이온 유도체 및 이의 제조방법
WO2016077541A1 (en) Novel anti-infective compounds and methods using same
KR20080014017A (ko) (5ｚ)-5-(6-퀴녹살리닐메틸리덴)-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5ｈ)-온
RU2487132C1 (ru) Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение
Srikala et al. Synthesis and Characterization of novel Spiroazetidin-2-ones tethered with Furans as Antimicrobial and Antiinflammatory agents
CZ280883B6 (cs) 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv
US9290484B2 (en) Furyl and thienyl triazole derivatives and therapeutic uses thereof
US20100324067A1 (en) Tetracyclic dipyrano-coumarin compounds with anti-hiv and anti-mycobacterium tuberculosis activities

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120718

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130826

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140801

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150825

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170222

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170821

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee