KR100836753B1 - 베타 아밀로이드 피브릴 형성 억제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

베타 아밀로이드 피브릴 형성 억제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 베타 아밀로이드 피브릴의 형성을 억제하고 우수한 뇌혈관장벽 (BBB) 투과도를 나타내므로 치매를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
상기 식에서,
X, R1, R2 및 R3는 명세서 중에 정의한 바와 같다.

Description

베타 아밀로이드 피브릴 형성 억제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 {INHIBITORY COMPOUND FOR BETA AMYLOID FIBRIL FORMATION, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 베타 아밀로이드에 의한 노인성 반 (senile plaque)의 형성을 저해하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 평균 수명이 늘어나고 노인 인구가 증가하는 고령화 사회로 되면서 알츠하이머병으로 대표되는 노인성 치매, 뇌졸중 또는 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환의 발병률이 크게 증가하고 있다. 그러나 이에 대한 근원적인 치료제나 예방약은 개발되어 있지 않고 단지 단기적으로 증상만 완화시키는 대증요법제만 시장에 출시되어 있는 상황이다.
알쯔하이머성 치매는 아직까지 발병원인이 명확히 규명되지 않아 세계 각국의 의학계가 경쟁적으로 연구 중에 있다. 최초로 1907년 독일인 의사 알로이즈 알쯔하이머 (Alos Alzheimer)는 기억력 장애와 편집증적 망상 증상을 나타낸 51세 환자의 병리학적 부검 결과 뇌에서 노인성 반과 신경섬유 뭉치 (neurofibrillary tangle)를 발견한 바 있다. 이처럼 노인성 치매 환자의 뇌에서 발견되는 신경세포 바깥쪽에 쌓이는 물질인 노인성 반의 중심부분에는 베타 아밀로이드 집적물 (deposit)이 발견되고 있으며, 이는 주로 베타 아밀로이드가 서로 달라붙어 형성되는 머리카락 구조의 피브릴 (fibril) 형태인 것으로 알려져 있다. 또한 신경섬유 뭉치는 타우 단백질의 과인산화에 의한 것으로 알려져 있다.
현재 시판중인 알쯔하이머성 치매의 치료제로는 타크린 (Warner-Lambert), 아리셉트 (Eisai), 엑셀론 (Novartis) 등이 있으며 이들 약의 작용기전은 베타 아밀로이드의 집적을 근본적으로 차단하기 보다는 아세틸콜린에스테라제를 억제함으로써 시냅스 내의 신경신호 전달물질인 아세틸콜린 농도를 증가시켜 인지 기능을 단기적으로 개선하는 것이다. 따라서 투약 초기에만 개선효과를 보일 뿐 치매의 원인적인 치료에는 미치지 못한다.
한편, 알쯔하이머성 치매의 병인이 뇌의 베타 아밀로이드 집적에 의한 노인성 반에 의해 결정된다는 이론에 근거한 치료제는 전 세계적으로 전무하다.
베타 아밀로이드 가설에 의하면 베타 아밀로이드 단백질 전구체 (APP)는 β-, γ-분해효소 (β-, γ-secretase)에 의하여 베타 아밀로이드 42 (Aβ42) 단량체가 된 후 집적하여 올리고머 (oligomer)를 형성하고 이 올리고머의 집적으로 프로토피브릴 (protofibril), 피브릴 (fibril), 플라그 (plaque)의 단계를 거치게 된다. 베타 아밀로이드 42 (Aβ42) 피브릴 및 플라그는 뇌에 침착되며 강한 신경 독성을 가지고 있어 뇌세포를 사멸시키게 된다. 따라서, 베타 아밀로이드를 특이적으로 인식하며, 베타 아밀로이드에 직접 작용하여 피브릴 형성을 방해할 수 있는 화합물을 찾는다면 보다 근본적인 알쯔하이머 치매의 치료가 가능할 것이다.
베타 아밀로이드와 직접적으로 관련된 연구동향은 β- 및 γ-분해효소 저해제, 메탈 킬레이터, 베타 아밀로이드 백신, 스타틴 계열의 약물, 비스테로이드 항염증제 등이 있다. 이 중 베타 아밀로이드 백신에 관한 연구에서, AN-1792(Elan)라는 인공적으로 합성된 펩타이드는 베타 아밀로이드가 과발현되는 유전자 변형 생쥐 중 젊은 생쥐에서는 노인성 반의 형성을 억제하고 늙은 생쥐에서는 이미 생성된 노인성 반의 진행을 상당히 지연시켰다(문헌 [Schenk, D. et al., Nature 400, 173-177(1999)] 참조). 즉, 유전자 조작이 된 쥐에 백신을 접종했을 때 뇌에 베타 아밀로이드 단백질이 축적되는 것을 막을 수 있는 항체뿐 만 아니라 이미 존재하는 아밀로이드 플라그를 제거할 수 있는 항체가 쥐의 체내에서 생성된다는 사실이 입증되었다. 이 연구는 베타 아밀로이드에 직접 작용하여 올리고머 또는 노인성 반의 형성을 저해하는 물질이 임상적으로 알쯔하이머성 치매의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다는 중요한 단서를 제공하였다.
문헌에 보고된 베타 아밀로이드 피브릴 형성 저해 화합물을 살펴보면 세제(detergent)의 일종인 헥사데실-N-메틸피리디늄 (hexadecyl-N-methyl piperidinium: HMPBr), 독소루비신 (doxorubicin) 등의 항암 항생제, SKF-74652 등의 벤조퓨란(benzofuran)계열의 화합물 (문헌 [Howlett, D. R. et al., Biochem. J. 343, 419(1999)] 참조), 휴먼 아세틸콜린분해효소( HuAchE) 저해제의 일종인 프로피디움(prodidium), (문헌 [Bartolini, M. et al., Biochemical Pharmacology, 65, 407(2003)]참조), 징코빌로바 추출물(Ginko biloba extract)인 LB-152 (문헌 [Lin, S. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry letters, 14, 1173(2004)]참조), 카레의 추출물인 컬큐민 (curcumin) (문헌 [Yang, F. et al., The Journal of Biological Chemistry, 280, 5892(2005)]참조), NDGA (nordihydro guaiaretic acid) (문헌 [Ono, K. et al., Biochimical and Biophysical research communications, 330, 111(2005]참조) 등이 있다.
그러나 현재 연구 개발 중인 물질들 중 유사 펩타이드 화합물은 분자량이 크고 생체내의 유용성과 안정성에 제한이 있으며, 항생 및 항종양관련 화합물들은 장기 복용 시 부작용 유발 가능성이 있는 등의 문제점이 보고되고 있다. 또한, 뇌질환 치료제의 경우 뇌혈관장벽 (brain blood barrier, BBB)의 투과가 용이하여야 하는 특수성 등을 고려할 때, 임상적으로 특별히 유용하다고 판단되는 화합물은 현재까지 그리 많지 않다.
이에, 본 발명자들은 여타의 부작용 유발 가능성이 적은 소분자 화합물로서 Aβ42 피브릴의 형성을 저해하며 세포내 독성 (cytotoxicity)이 없고 뇌혈관장벽(brain blood barrier, BBB)의 투과가 용이한 구조를 가진 화합물을 설계하여 신규한 스티릴피리딘 유도체 및 스티릴벤젠 유도체 화합물을 합성하였고, 이들 화합물들이 치매를 비롯한 베타 아밀로이드 집적 관련 질병의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 베타 아밀로이드 피브릴(beta-amyloid fibril)의 형성 저해제로 작용할 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 베타 아밀로이드 피브릴의 형성 저해제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
X는 N 또는 C이고,
R1은 H, 할로겐, C1∼C3 알킬, C1∼C3 알콕시 또는 C1∼C3 알킬아미노기이며,
R2 및 R3는 OH, p-메톡시벤질옥시 (OPMB), C1∼C3 알콕시, NO2, NH2, C1∼C3 알킬 아미노 또는 다이 C1∼C3 알킬 아미노이되, 단 X가 C이고, R1이 H이고, R2 및 R3가 둘다 OH 또는 C1~C3 알콕시인 경우를 제외한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 퇴행성 뇌질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 베타 아밀로이드 피브릴의 형성 저해제를 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 화학식 1에서 X가 N인 스티릴피리딘 유도체는 하기 화학식 1a로 표시된다.
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1a의 스티릴피리딘 유도체로서 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(1a-1) (E,E)-2,6-비스(3-아미노-4-메톡시스티릴)피리딘;
(1a-2) (E,E)-2,6-비스(3-메틸아미노-4-메톡시스티릴)피리딘;
(1a-3) (E,E)-2,6-비스(3-메틸아미노-4-하이드록시스티릴)피리딘;
(1a-4) (E,E)-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-메톡시스티릴)피리딘;
(1a-5) (E,E)-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-하이드록시스티릴)피리딘;
(1a-6) (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)피리딘;
(1a-7) (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-메틸아미노스티릴)피리딘;
(1a-8) (E,E)-2,6-비스(3-하이드록시-4-메틸아미노스티릴)피리딘;
(1a-9) (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-다이메틸아미노스티릴)피리딘;
(1a-10) (E,E)-2,6-비스(3-하이드록시-4-다이메틸아미노스티릴)피리딘;
(1a-11) (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-피롤리디닐스티릴)피리딘;
(1a-12) 4-브로모-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)피리딘;
(1a-13) (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘;
(1a-14) 4-브로모-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘;
(1a-15) 4-클로로-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘;
(1a-16) 4-메톡시-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘;
(1a-17) 4-메틸-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘; 및
(1a-18) 4-다이메틸아미노-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘.
한편, 본 발명의 화학식 1에서 X가 C인 스티릴벤젠 유도체는 하기 화학식 1b로 표시된다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1b의 스티릴피리딘 유도체로서 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(1b-1) (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)벤젠;
(1b-2) (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-메틸아미노스티릴)벤젠;
(1b-3) (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-다이메틸아미노스티릴)벤젠;
(1b-4) (E,E)-2,6-비스(3-하이드록시-4-다이메틸아미노스티릴)벤젠;
(1b-5) (E,E)-2,6-비스(3-아미노-4-메톡시스티릴)벤젠;
(1b-6) (E,E)-2,6-비스(3-메틸아미노-4-메톡시스티릴)벤젠;
(1b-7) (E,E)-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-메톡시스티릴)벤젠;
(1b-8) (E,E)-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-하이드록시스티릴)벤젠;
(1b-9) (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-피롤리디닐스티릴)벤젠;
(1b-10) 4-브로모-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)벤젠;
삭제
(1b-12) (E,E)-2,6-비스(4-다이메틸아미노스티릴)벤젠;
(1b-13) 4-브로모-(E,E)-2,6-비스(4-다이메틸아미노스티릴)벤젠; 및
(1b-14) 4-요오도-(E,E)-2,6-비스(4-다이메틸아미노스티릴)벤젠.
삭제
삭제
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조 방법은 하기 화학식 2의 2,6-비스(다이에틸포스포노메틸)피리딘 또는 1,3-비스(다이에틸포스포노메틸)벤젠을 유기용매 중에서 하기 화학식 3의 알데하이드 화합물 및 염기와 호노에몬스 반응 (Honer-Emmons reaction)을 수행하여 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
화학식 1
상기 식에서,
X, R1, R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1의 화합물의 제조공정을 반응식으로서 도시화하면 다음과 같다:
상기 식에서,
X, R1, R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
구체적으로 살펴보면, 상기 반응식에서 화학식 1의 화합물은 상기 화학식 2의 2,6-비스(다이에틸포스포노메틸)피리딘 또는 1,3-비스(다이에틸포스포노메틸)벤젠을 유기용매 중에서 C-3 및 C-4 위치에 치환기가 있는 하기 화학식 3의 알데하이드 화합물 및 염기와 0 ℃ 내지 실온에서 호노에몬스 반응을 수행하여 얻을 수 있다.
상기 반응에 사용되는 염기로는 수소화나트륨(NaH), 수소화리튬(LiH), 수소화칼륨(KH) 등의 알칼리 금속수소화합물; n-부틸리튬(n-BuLi) 등의 알킬 알칼리 속화합물; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨이소프로폭사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘이소프로폭사이드, 리튬이소프로폭사이드 등의 금속 알콕사이드; 리튬이소프로필아미드 (LiN(i-Pr)2), 리튬헥사메틸다이실릴아마이드 (LiHMDS), 포타슘헥사메틸다이실릴아마이드 (KHMDS), 소듐헥사메틸다이실릴아마이드 (NaHMDS) 등의 아미드형 알칼리 금속화합물 등이 사용될 수 있으며 더욱 바람직하게는 포타슘 t-부톡사이드 또는 소듐헥사메틸다이실릴아마이드가 사용될 수 있다.
상기 반응에서 유기용매는 에테르류의 유기용매, 바람직하게는 테트라하이드로 퓨란, 다이에틸에테르, 다이이소프로필에테르일 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발물질로서 사용되는 화학식 2의 2,6-비스(다이에틸포스포노메틸)피리딘 또는 1,3-비스(다이에틸포스포노메틸)벤젠은 공지의 방법(문헌 [Kauffman, J. M. et al., J. Org. Chem. 68, 839(2003)] 참조)으로 제조하여 사용할 수 있으며, 제조공정을 반응식으로서 도시화하면 다음과 같다:
상기 식에서, X 및 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 본 발명의 출발물질로 사용되는 화학식 2의 2,6-비스(다이에틸포스포노메틸)피리딘 또는 1,3-비스(다이에틸포스포노메틸)벤젠 화합물은, α,α'-다이브로모-m-자일렌 또는 2,6-비스(브로모메틸)피리딘을 트라이에틸포스파이트(triethyl-phosphite)와 135 내지 140 ℃에서 2.5 시간 내지 3 시간 가열 교반하여 아브조브 반응(arbuzov reaction)을 수행하여 얻을 수 있다.
본 발명에서 화합물의 구조를 결정하는 화학식 3의 알데하이드 화합물은 작용기 보호를 위하여 사용되는 통상의 보호기를 사용한 알데하이드 화합물이며, 다음과 같은 알데하이드 화합물이 바람직하다.
화학식 3a 내지 3f
본 발명에서 알데하이드 화합물로서 상기 화학식 3b 또는 3e를 사용하여 얻은 화학식 1의 화합물의 경우에는, 생성된 R2 또는 R3가 NO2인 화학식 1의 화합물을 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 중에서 산성조건하의 주석(Sn), 아연 (Zn), 철 (Fe),히드라진 (H2N4)/FeIIICl3, CuIISO4 또는 염화주석(SnCl2), 더욱 바림직하게는 염화주석(SnCl2)과 64 내지 78 ℃에서 3 내지 4 시간 가열 교반하여 니트로기 환원 반응시키는 단계를 추가함으로써 화합물 1a-1, 1a-6 및 1a-12를 제조할 수 있으며, 이의 대표적인 예를 반응식으로서 도시화하면 하기 반응식 3과 같다:
상기 식에서, X 및 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물 1a-2, 1a-3, 1a-7, 1a-8, 1b-2 및 1b-6은 니트로기 환원 반응 (반응식 3) 후 생성물을 메탄올 또는 다이메틸설폭사이드 용매 중에서 나트륨메톡사이드, 파라포름알데하이드 그리고 나트륨보로하이드라이드와 0 내지 65 ℃에서 2 내지 3 시간 가열 교반하여 환원적 아민화 반응 (reductive amination)을 통해 얻을 수 있으며, 이의 대표적인 예를 반응식으로서 도시화하면 하기 반응식 4와 같다:
상기 식에서, X 및 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물 1a-4, 1a-5, 1b-7 및 1b-8은 다이메틸아미노기를 얻기 위해 상기 니트로기 환원반응 (반응식 3) 후 아세트산 용매 하에서 파라포름알데하이드 및 나트륨시아노보로하이드라이드를 사용하여 실온 내지 30 ℃에서 18 내지 24 시간 가열 교반하여 환원적 아민화 반응을 통해 얻을 수 있으며, 이의 대표적인 예를 반응식으로서 도시화하면 하기 반응식 5와 같다:
상기 식에서, X 및 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물 1a-13, 14, 15, 16, 17, 18, 1b-15 및 16은 상기의 호노에몬스 반응 (반응식 1) 후 에틸알코올과 염산 수용액 하에서 78 내지 100 ℃에서 3 내지 6 시간 탈보호 반응을 추가함으로써 제조할 수 있으며, 이의 대표적인 예를 반응식으로서 도시화하면 하기 반응식 6과 같다:
상기 식에서, X 및 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물 1a-3, 5, 8, 10, 1b-4 및 8은 상기의 환원적 아민화반응(반응식 4 또는 5) 후 다이클로로메탄 용매 중에서 보론트라이클로라이드, 보론트라이플루오라이드, 보론트라이브로마이드, 보론트라이요오다이드 또는 요오도트라이메틸실란, 가장 바람직하게는 보론트라이브로마이드를 가한 후 -78℃ 내지 실온에서 8 내지 24시간 교반하여 탈메틸화 반응을 추가함으로써 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로서 도시화하면 하기 반응식 7과 같다:
상기 식에서, X 및 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R2 및 R3는 C1∼C3 알킬 아미노 또는 다이 C1∼C3 알킬 아미노이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 베타 아밀로이드 피브릴의 형성을 억제하며, 뇌혈관장벽을 용이하게 통과함으로써 실제 생체 내에서 베타 아밀로이드 피브릴의 집적 저해제로서 베타 아밀로이드의 뇌내 집적에 의한 퇴행성 뇌질환의 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 퇴행성 뇌질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 치료 효과를 나타낼 수 있는 퇴행성 뇌질환은 베타 아밀로이드의 뇌내 집적과 관련 깊은 질환들로서 알쯔하이머성 치매를 비롯하여 파킨슨병, 헌팅턴 병 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에는 유효성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.5 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.1 내지 30 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 2,6-비스(다이에틸포스포노메틸)피리딘의 제조
2,6-비스(브로모메틸)피리딘 200 mg (0.74 mmole)과 트라이에틸포스파이트 (7.4 mmole) 1.3 ml를 135 ℃에서 2.5 시간 동안 가열 교반한 후 감압증류하여 여분의 트라이에틸포스파이트를 제거하여 표제 화합물 281 mg(수율 100%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 1.27 (t, J=7.06, 12H), 3.35 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.08 (qn, J=7.30, 8H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.73, 1H)
실시예 1 : ( E,E )-2,6-비스(3-아미노-4-메톡시스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-1)
제조예 1에서 얻은 2,6-비스(다이에틸포스포노메틸)피리딘 200 mg (0.53 mmol)과 4-메톡시-3-니트로벤즈알데하이드 (화학식 (3-e)의 화합물) 205 mg (1.11 mmol)을 3.5 ml의 테트라하이드로퓨란 용액에 용해한 후, 반응액을 0 ℃로 냉각하고 포타슘 t-부톡사이드 (potassium tert-butoxide) 1.11 ml (1M-THF 용액, 1.11 mmol)를 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 과량의 메탄올을 부가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과한 후 감압건조하여 (E,E)-2,6-비스(4-메톡시-3-니트로스티릴) 피리딘 214 mg (94%)을 고체로 얻었다. 얻은 (E,E)-2,6-비스(4-메톡시-3-니트로스티릴) 피리딘 60 mg (0.14 mmol)과 무수 염화주석 316 mg(1.67 mmol)에 에탄올 0.4 ml를 가한 후 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응용액을 0 ℃로 냉각하고 1N의 NaOH 수용액으로 염기화하였다. 반응액에 메틸렌클로라이드를 부가한 후 1회 추출하고 메틸렌클로라이드:메탄올 = 9:1 혼합용매로 수 회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 무수 건조한 후 여과 및 감압증류하여 표제 화합물 52 mg (수율 100%)을 갈색의 고체로 얻었다.
융점: 180℃
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 3.81 (s, 6H), 4.79 (s, 4H), 6.80∼6.87 (m, 3H), 6.96∼7.01 (m, 2H), 6.99 (d, J=16.01, 2H), 7.34 (d, J=7.70, 2H), 7.54 (d, J=15.75, 2H), 7.70 (t, J=7.55, 1H)
13C NMR (DMSO, 75 MHz)
δ 55.83, 110.99, 111.76, 117.23, 120.23, 125.71, 129.64, 133.27, 137.60, 138.26, 147.65, 155.55
실시예 2 : ( E,E )-2,6-비스(3-메틸아미노-4-메톡시스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-2)
실시예 1에서 얻은 (E,E)-2,6-비스(3-아미노-4-메톡시스티릴)피리딘 (화합물 1a-1) 720 mg (1.93 mmol)과 파라포름알데하이드 173 mg (5.8 mmol)에 메탄올 15 ml와 DMSO 6 ml를 가하였다. 반응용액을 0 ℃로 냉각하고 25 wt% 소듐 메톡사이드 메탄올 용액 1.2 ml (5.8 mmol)를 천천히 적가하고 65 ℃서 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응용액에 NaBH4 218 mg (5.8 mmol)을 부가한 후 다시 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응용액을 0 ℃로 냉각하고 1N의 NaOH 수용액으로 염기화 한 후 10% 염산수용액으로 다시 중화한 다음, 메틸렌클로라이드를 부가하여 수 회 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 무수 건조한 후 여과 및 감압증류하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 363 mg (수율 47%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 2.94 (s, 6H), 3.87 (s, 6H), 6.76 (d, J=8.7, 2H), 6.90∼6.92 (m, 4H), 7.12 (d, J=16.1, 2H), 7.27 (d, J=8.1, 2H), 7.59 (d, J=16.1, 2H), 7.60 (t, J=7.7, 1H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
δ 30.36, 55.48, 106.73, 108.99, 116.96, 119.01, 130.09, 139.38, 147.53, 155.96
실시예 3 : ( E,E )-2,6-비스(3-메틸아미노-4-하이드록시스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-3)
실시예 2에서 얻은 (E,E)-2,6-비스(3-메틸아미노-4-메톡시스티릴)피리딘 화합물 (화합물 1a-2) (0.7 mmole)을 메틸렌클로라이드(70 ml)에 녹인 후 BBr3(7 mmole)를 -78℃에서 천천히 가한 후 실온에서 8 시간 교반하였다. 1N NaOH 수용액으로 염기화시킨 후 수분 교반하다가 10% HCl 수용액으로 중화시켰다(중화 후 NaHCO3 수용액을 가하여도 좋다). 10% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 유기층을 추출하고 Na2SO4로 무수건조한 후 여과하고 여과액을 감압건조하여 5% 메탄올/다이클로로메탄 조성의 용매하에서 관 크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물 235 mg (수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 2.79 (s, 6H), 4.87 (s, 2H), 6.67 (d, J=7.7, 2H), 6.75 (d, J=10.1, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.03 (d, J=16.02, 2H), 7.30 (d, J=7.72, 2H), 7.58 (d, J=16.02, 2H), 7.67 (t, J=7.7, 1H), 9.65 (br, 2H)
13C NMR (DMSO, 75 MHz)
δ 30.38, 107.07, 113.53, 116.80, 119.89, 124.76, 128.69, 133.94, 137.49, 139.37, 145.72, 155.83
실시예 4 : ( E,E )-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-메톡시스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-4)
실시예 1에서 얻은 (E,E)-2,6-비스(3-아미노-4-메톡시스티릴)피리딘 화합물(화합물 1a-1)(0.29 mmole)에 아세트산 (2.2 ml)과 파라 포름알데하이드 (6.3 mmole) 및 NaCNBH3 (3.0 mmole)을 가한 후 실온에서 18 시간 교반하였다. 1N NaOH 수용액으로 염기화시킨후 10% HCl 수용액으로 중화시켰다. 메틸렌클로라이드 용액으로 유기층을 추출하고 Na2SO4로 무수건조한 후 여과하고 여과액을 감압건조하여 20% EtOAc/헥산 조성의 용매 하에서 관 크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물 81 mg (수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (D2O, 300 MHz)-HCl 염
δ 3.27 (s, 12H), 3.98 (s, 6H), 7.18 (d, J=16.35, 2H), 7.26 (d, J=8.8, 2H), 7.69 (d, J=16.35, 2H), 7.75 (dd, J=8.76, 1.75, 2H), 7.92 (d, J=1.76, 2H), 7.97 (d, J=8.15, 2H), 8.3 (t, J=8.15, 1H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
δ 43.30, 55.40, 110.98, 116.52, 119.25, 122.21, 126.07, 129.57, 132.80, 136.75, 142.31, 152.74, 155.64
실시예 5 : ( E,E )-2,6-비스(3-메톡시-4-다이메틸아미노스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-9)
제조예 1에서 얻은 2,6-비스(다이에틸포스포노메틸)피리딘 200 mg (0.53 mmol)과 3-메톡시-4-다이메틸아미노-벤즈알데하이드 (화학식 (3-c)의 화합물) 198 mg (1.1 mmol)을 3.5 ml의 테트라하이드로퓨란 용액에 용해시킨 후, 반응액을 0 ℃로 냉각하고 포타슘 t-부톡사이드 (potassium tert-butoxide) 250 mg (2.12 mmol)를 가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후 과량의 메탄올을 부가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응용액을 감압증류한 후 물을 가하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 무수건조한 후 감압증류하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 200 mg (수율 88%)을 주황색의 고체로 얻었다.
융점: 60℃
1H NMR (HCl salt:D2O, 400 MHz) δ 3.27 (s, 12H), 4.07 (s, 6H), 7.42 (d, J=16.35, 2H), 7.49 (d, J=10.23, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.72 (d, J=8.34, 2H), 7.81 (d, J=16.34, 2H), 8.08 (d, J=8.21, 2H), 8.39 (t, J=8.07, 1H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
δ 43.17, 55.41, 109.01, 117.86, 119.35, 120.82, 126.44, 130.94, 132.75, 136.71, 142.94, 152.24, 155.82
실시예 6 : (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-피롤리다이닐스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-11)
제조예 1에서 얻은 2,6-비스(다이에틸포스포노메틸)피리딘 200 mg (0.53 mmol)과 3-메톡시-4-피롤리디닐-벤즈알데하이드(화학식 (3-d) 화합물) 227 mg (1.1 mmol)을 3.5 ml의 테트라하이드로퓨란 용액에 용해한 후, 반응액을 0 ℃로 냉각하고 포타슘 t-부톡사이드 2.1 ml (1M-THF 용액, 2.1 mmol)를 가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후 과량의 메탄올을 부가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 생긴 침전물을 여과한 후 감압건조하여 표제 화합물 212mg (84%)을 연노랑색의 고체로 얻었다.
융점: 168 ℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 1.92∼1.96 (m, 8H), 3.38 (t, J= 6.48, 8H), 6.70 (d, J=8.16, 2H), 7.05 (d, J=16.07, 2H), 7.10 (dd, J=1.82, 8.28, 2H), 7.14 (d, J= 1.75, 2H), 7.24 (d, J= 7.82, 2H), 7.57 (d, J=16.07, 2H), 7.58 (t, J=7.73, 1H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
δ 25.04, 50.49, 55.78, 109.86, 114.65, 118.68, 121.69, 124.87, 127.66, 132.96, 136.58, 140.52, 149.89, 156.08
실시예 7 : ( E,E )-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-13)
제조예 1에서 얻은 2,6-비스(다이에틸포스포노메틸)피리딘 207 mg ( 0.55 mmol)과 3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데하이드(화학식 (3-a) 화합물) 315mg (1.16 mmol)을 3.6 ml의 테트라하이드로퓨란 용액에 용해한 후, 반응액을 0℃로 냉각하고 포타슘 t-부톡사이드 25 mg (2.18 mmol)을 가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후 과량의 메탄올을 부가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과한 후 감압건조하여 (E,E)-2,6-비스-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤젤옥시스티릴) 피리딘 308 mg (91%)을 흰색의 고체로 얻었다. 얻어진 (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시스티릴) 피리딘 150 mg (0.24 mmol)을 27 ml의 에탄올과 13 ml의 1N HCl 혼합용액에 용해한 후 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압증류하여 얻어진 화합물에 에테르를 가하고 생긴 침전물을 여과 및 감압건조하여 표제 화합물 91 mg (수율 99%)을 노랑색의 고체로 얻었다.
융점: 286∼287 ℃
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 3.86 (s, 6H), 6.89 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (s,2H), 7.36 (d, J=16.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J=16.2 Hz, 4H), 8.22 (t, J=7.99, 1H), 9.64 (br, 1H)
13C NMR (DMSO, 75 MHz)
δ 56.12, 111.23, 116.18, 117.13, 120.31, 122.92, 127.16, 139.95, 144.05, 148.40, 149.28, 151.12
<실시예 8 내지 38>
이하 실시예 8 내지 38의 화합물을 상기 실시예 1 내지 7과 유사한 방법으로 수행하여 얻었으며 이들 화합물의 구조 확인 결과는 다음과 같다.
실시예 8 : ( E,E )-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-하이드록시스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-5)
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 2.99 (s, 12H), 6.98 (d, J=8.23, 2H), 7.21 (d, J=16.09, 2H), 7.4 (d, J=7.6, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.69 (d, J=15.88, 2H), 7.70 (d, J=11.35, 2H), 7.78 (t, J= 7.63, 1H), 10.68 (br, 2H),
실시예 9 : ( E,E )-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-6)
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 3.85 (s, 6H), 5.09 (s, 4H), 6.63 (d, J=8.00 Hz, 2H), 7.01 (d, J=15.82, 2H), 7.01 (d, J= 9.44, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.24 (d, J= 7.74 Hz, 2H), 7.59 (d, J=15.93, 2H), 7.65 (t, J= 7.76, 1H)
13C NMR (CDCl3+DMSO, 75 MHz)
δ 54.06, 106.93, 112.55, 117.55, 118.06, 120.42, 121.31, 124.34, 132.68, 136.03, 137.06, 145.41, 153.80
실시예 10 : ( E,E )-2,6-비스(3-메톡시-4-메틸아미노스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-7)
1H NMR (D2O, 300 MHz)-HCl 염
δ 2.71 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 6.78 (d, J=16.28, 2H), 6.97 (d, J=8.0, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.26, 2H), 7.32 (d, J=16.18, 2H), 7.66 (d, J=8.12, 2H), 8.07 (t, J=8.16, 1H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
δ 30.16, 55.46 106.78, 108.65, 118.45, 122.29, 124.05, 125.33, 133.35, 136.58, 139.98, 146.87, 156.18
실시예 11 : ( E,E )-2,6-비스(3-하이드록시-4-메틸아미노스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-8)
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 2.75 (d, J=4.39, 6H), 5.17 (d, J=4.68, 2H), 6.44 (d, J=8.54, 2H), 6.83 (d, J=16.0, 2H), 6.98 (d, J=3.3, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.25 (d, J=7.73, 2H), 7.51 (d, J=16.0, 2H), 7.63 (t, J=7.67, 1H), 9.42 (s, 2H)
실시예 12 : ( E,E )-2,6-비스(3-하이드록시-4-다이메틸아미노스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-10)
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 2.73 (s, 12H), 6.84 (d, J=6.8, 2H), 7.0 (d, J=16.28, 2H), 7.05 (d, H=11.63, 2H), 7.07 (s. 2H), 7.38 (d, J=6.5, 2H), 7.56 (d, J=16.07, 2H), 7.72 (t, J=3.8, 1H), 9.26 (br, 2H)
실시예 13 : 4-브로모-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-12)
융점: 113 ℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 3.92 (s, 6H), 6.70 (d, J=7.88, 1H), 6.94 (d, J=16.02, 1H), 7.01 (d, J=1.39, 1H), 7.07 (d, J=7.98, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.56 (d, J=16.08, 1H)
실시예 14 : 4-브로모-( E,E )-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-14)
융점: 280 ℃
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 3.85 (s, 6H), 6.83 (d, s=8.10 Hz, 2H), 7.11 (d, J=7.68Hz, 2H), 7.13 (d, J=16.17, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.75 (d, J=16.43, 2H)
13C NMR (DMSO, 75 MHz)
δ 56.04, 111.15, 116.26, 120.34, 122.20, 122.33, 122.56, 127.62, 137.49, 148.43, 149.05, 154.91
실시예 15 : 4-클로로-( E,E )-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-15)
융점: 302∼303 ℃
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 3.85 (s, 6H), 6.86 (d, J=8.03Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.24Hz, 2H), 7.24 (d, J=19.96, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.84 (d, J=16.14Hz, 2H), 8.5∼9.0 (br, 1H)
13C NMR(DMSO, 75 MHz)
δ 56.04, 111.07, 116.24, 119.56, 120.40, 122.33, 122.56, 127.61, 137.80, 148.42, 149.01, 155.49
실시예 16 : 4-메톡시-( E,E )-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘의 제조(화합물 1a-16)
융점: 214℃
1H NMR(DMSO, 300 MHz)
δ 3.86 (s, 6H), 4.11 (s, 3H), 6.90 (d, J=8.09, 2H), 7.13 (d, J=8.39, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.27 (d, J=14.63, 2H), 7.57 (s, 2H), 9.78 (s, 2H)
13C NMR (DMSO, 75 MHz)
δ 56.04, 57.97, 105.93, 111.20, 114.23, 116.40, 122.79, 126.93, 129.96, 140.48, 148.50, 149.84, 152.18
실시예 17 : 4-메틸-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-17)
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 2.50 (s. 3H), 3.86 (s, 6H), 6.88 (d, J=8.07, 2H), 7.13 (d, J=8.25, 2H), 7.23 (d, J=16.38, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.85 (d, J=16.38, 2H), 7.83 (s, 2H), 9.69 (br, 2H)
실시예 18 : 4-다이메틸아미노-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘의 제조 (화합물 1a-18)
1H NMR(MeOH, 300 MHz)
δ 3.3 (s, 6H), 3.94 (s, 6H), 6.86 (d, J=8.18, 2H0, 7.02 (s, 2H), 7.03 (d, J=16.37, 2H), 7.17 (d, J=8.25, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.69 (d, J=16.38, 2H)
13C NMR(MeOH, 75 MHz)
δ 39.13, 55.13, 101.14, 109.84, 115.15, 115.83, 122.06, 127.21, 137.99, 147.65, 147.98, 148.72, 157.26
실시예 19 : ( E,E )-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-1)
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 3.84 (s, 6H), 4.97 (s, 4H), 6.61 (d, J=7.99, 2H), 6.93 (d, J=8.87, 2H), 6.97 (d, J=16.26, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.15 (d, J=16.38, 2H), 7.27∼7.35 (m, 3H), 7.69 (s, 1H)
13C NMR (DMSO, 75 MHz)
δ 55.76, 108.59, 113.88, 121.11, 123.42, 123.71, 124.66, 125.95, 129.35, 129.90, 138.50, 138.64, 146.85
실시예 20 : ( E,E )-2,6-비스(3-메톡시-4-메틸아미노스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-2)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 2.91 (s, 6H), 3.93 (s, 6H), 6.58 (d, J=8.09, 2H), 6.94 (d, J=16.23, 2H), 7.01 (d, J=1.64, 2H), 7.07 (dd, J=8.20, 1.71, 2H), 7.11 (d, J=16.25, 2H), 7.33 (t, J= 4.63, 1H), 7.34 (d, J=1.18, 2H), 7.61 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
δ 30.44, 55.49, 106.66, 109.30, 121.11, 123.10, 123.79, 124.40, 124.52, 127.36, 128.84, 129.39, 138.63, 139.11, 147.12
실시예 21 : ( E,E )-2,6-비스(3-메톡시-4-다이메틸아미노스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-3)
HCl 염: 1H NMR (D2O, 300 MHz)
δ 3.22 (s, 12H), 4.01 (s, 6H), 7.17 (d, J=16.43, 2H), 7.25 (d, 18.7, 2H), 7.28 (d, J=8.19, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.46 (t, J=7.61, 1H), 7.54 (d, J=8.11, 2H), 7.58 (d, J=8.41, 2H), 7.66 (s, 1H)
13C NMR (DMSO, 75 MHz)
δ 42.99, 55.83, 109.72, 117.86, 120.41, 124.0, 125.53, 126.23, 129.21, 129.47, 130.96, 138.26, 142.48, 152.17
실시예 22 : ( E,E )-2,6-비스(3-하이드록시-4-다이메틸아미노스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-4)
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 2.70 (s, 12H), 6.83 (d, J=8.1, 2H), 6.96 (d, J=16.5, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.17 (d, J=16.4, 2H), 7.32 (t, J=7.54, 1H), 7.41 (d, J=8.4, 2H), 7.75 (s, 1H), 9.21 (br, 2H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
δ 42.98, 113.49, 118.41, 119.09, 124.24, 125.47, 125.99, 129.27, 129.42, 131.23, 141.45, 142.48, 150.15
실시예 23 : ( E,E )-2,6-비스(3-아미노-4-메톡시스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-5)
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 3.79 (s, 6H), 4.76 (s, 4H), 6.76∼6.86 (m, 4H), 6.93 (d, J=16.35, 2H), 6.92 (d, J=1.26, 2H), 7.14 (d, J=16.37, 2H), 7.24∼7.40 (m, 3H), 7.72 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
δ 55.81, 110.97, 111.42, 116.38, 124.09, 125.31, 125.63, 129.40, 129.76, 130.27, 138.29, 147.11
실시예 24 : ( E,E )-2,6-비스(3-메틸아미노-4-메톡시스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-6)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 2.95 (s, 6H), 3.88 (s, 6H), 6.83 (s, 2H), 6.84 (d, J=8.12, 2H), 7.01 (d, J=16.25, 2H), 7.13 (d, J=16.24, 2H), 7.32∼7.39 (m, 3H), 7.64 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
δ 30.40, 55.57, 106.57, 109.21, 115.90, 124.22, 124.94, 126.10, 128.83, 129.49, 130.74, 138.20, 139.43, 147.09
실시예 25 : ( E,E)-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-메톡시스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-7)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 2.86 (s, 12H), 3.92 (s, 6H), 6.87 (d, J=8.28, 2H), 7.0 (d, J=16.26, 2H), 7.12 (d, J=16.96, 2H), 7.17 (d, J=8.5, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.26∼7.39 (m, 3H), 7.63(s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
δ 43.45, 55.56, 111.30, 116.48, 121.72, 124.27, 125.17, 126.63, 128.73, 128.91, 130.35, 137.99, 141.85, 152.29
실시예 26 : ( E,E )-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-하이드록시스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-8)
1H NMR (DMSO, 300 MHz)
δ 2.75 (s, 12H), 6.78 (d, J=8.09, 2H), 6.78 (d, J=8.09, 2H), 7.01 (d, J=16.6, 2H), 7.11 (d, J=9.87, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.31 (t, J=8.67, 1H), 7.75 (s, 1H)
13C NMR (DMSO, 75 MHz)
δ 43.24, 116.26, 116.88, 121.57, 125.26, 123.87, 125.37, 128.97, 129.40, 129.56, 138.38, 141.20, 150.49
실시예 27 : ( E,E )-2,6-비스(3-메톡시-4-피롤리디닐스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-9)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 1.94 (t, J=6.42, 8H), 3.35 (t, J=6.27, 8H), 3.90 (s, 6H), 6.73 (d, J=8.67), 6.95 (d, J=16.22, 2H), 7.04 (d, J=6.64, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.10 (d, J=16.26, 2H), 7.29∼7.35 (m, 3H), 7.60 (s, 1H)
실시예 28 : 4-브로모-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-10)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 3.92 (s, 6H), 6.70 (d, J=7.58, 2H), 6.84 (d, J=16.33, 2H), 6.94 (d, J=6.57), 6.98 (s, 2H), 7.05 (d, J=16.21, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.46 (s, 2H)
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실시예 30 : ( E,E )-2,6-비스(4-다이메틸아미노스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-12)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 2.99 (s, 12H), 6.73 (d, J=8.77, 4H), 6.93 (d, J=16.26, 2H), 7.09 (d, J=16.26, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.75, 4H), 7.58 (s, 1H)
실시예 31 : 4-브로모-( E,E)-2,6-비스(4-다이메틸아미노스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-13)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 3.00 (s, 12H), 6.75 (d, J=8.78, 4H), 6.85 (d, J=16.23, 2H), 7.09 (d, J=16.23, 2H), 7.44 (d, J=8.78, 4H), 7.47 (s, 3H)
실시예 32 : 4-요오도-( E,E)-2,6-비스(4-다이메틸아미노스티릴)벤젠의 제조 (화합물 1b-14)
1H NMR(CDCl3, 300 MHz)
δ 3.012 (s, 12H), 6.73 (d, J=8.74, 4H), 6.81 (d, J=16.23, 2H), 7.06 (d, J=16.28, 2H), 7.42 (d, J=8.72, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.66 (s, 2H)
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실시예 35 : 4-클로로-2,6-비스(다이에틸포스포노메틸)피리딘의 제조
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 1.29 (t, J=7.05, 12H), 3.35 (d, J=22.1, 4H), 4.09 (qn, J=7.14, 8H), 7.29 (t, J=2.09, 2H)
실시예 36 : 4-메톡시-2,6-비스(다이에틸포스포노메틸)피리딘의 제조
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 1.28 (t, J=7.07, 12H), 3.33 (d, J=22.0, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.08 (qn, J=7.20, 8H), 6.82 (s, 2H)
실시예 37 : 4-메틸-2,6-비스(다이에틸포스포노메틸메틸)피리딘의 제조
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 1.27 (t, J=6.96, 12H), 2.33 (s, 3H), 3.40 (d, J=21.2, 4H), 4.08 (qn, J=7.11, 8H), 7.15 (s, 2H)
실시예 38 : 4- N,N -다이메틸-2,6-비스(다이에틸포스포노메틸메틸)피리딘의 제조
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
δ 1.26 (t, J=7.10, 12H), 3.00 (s, 6H), 3.33 (d, J=22.1, 4H), 4.07 (qn, J=7.09, 8H), 6.56 (s, 2H)
시험예 1 : 시험관내 ThT(티오플라빈(thioflavin) T)의 형광세기를 이용한 베타 아밀로이드 피브릴 형성 저해효과 분석
베타 아밀로이드 42 (Aβ42)를 DMSO에 용해시켜 250 mM이 되도록 저장 용액 (stock solution)을 만들었다. 또한, ThT를 증류수에 녹여 1 mM의 저장 용액을 만들고, 이를 50 mM의 글리신 완충용액 (pH 8.5)에 미리 희석시켜 5 μM을 만들었다.
96 형광 마이크로플레이트 (fluorescence microplate)(백색, F-bottom) 각각의 웰에 45 ㎕의 PBS (인산 완충 식염수(phosphate buffer saline), pH 7.4)를 분주하였다. 여기에 각각 250 μM Aβ42용액 5 ㎕를 넣었다. DMSO에 용해시킨 본 발명의 실시예 화합물 용액을 각 웰에 2 ㎕씩 넣어 화합물들의 각각의 최종 농도가 10~0.001 μM이 되도록 하였다. 이때 각 웰의 Aβ42 최종 농도는 25 μM이 되었다. 실온에서 1 시간 동안 반응시켜 배양(incubation)한 후 각 웰에 5 μM ThT 용액을 150 ㎕ 넣었다. 96 형광 마이크로플레이트를 다중 표시 형광 계수기 (multi label fluorescence counter, LS-55 Luminescence spectrometer: PerkinElmer)로 형광세기를 측정하였고, Aβ42 피브릴 형성에 대한 저해율(%)을 계산하였다. 그리고 그래프패드 프라이즘 버전 4.03 (GraphPad Prism version 4.03) 프로그램을 이용하여 IC50를 산출하였다. 형광세기 측정 시, 여기 (excitation)와 발광 (emission)파장은 450 nm (슬릿 10nm)와 482 nm (슬릿 10 nm)를 사용하였고, 계수 시간은 (counting time)은 1 초로 하였다.
본 발명의 실시예 화합물의 피브릴 형성 저해에 대한 IC50 및 뇌혈관장벽(brain blood barrier, BBB) 투과도 예측을 위한 인 실리코 (in silico) AlogP 값을, 대조군들과 비교하였고, 그 결과를 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다. 이때 대조군으로는 헥사데실-N-메틸피리디늄 (HMPBr)(문헌 [Wood, S. J. et al. J. Bio. Chem. 271, 4086(1996)]에 따라 제조), IMSB (문헌 [Kung, H. F. et al. J. Med. Chem. 44, 1905(2001)]에 따라 제조) 및 식용 커리의 추출물로서 탁월한 Aβ42 피브릴 형성 저해효과를 지닌 물질로 알려진 컬큐민(시그마(Sigma)사)을 사용하였다.
a 시험관내 ThT 분석 (Aβ42: 25 μM)
b 고형광 간섭 효과로 인해 분석 불가
a 시험관내 ThT 분석 (Aβ42: 25 μM)
b 시험관내 ThT 분석 (Aβ42: 25 μM, 화합물 20 μM)에서 저해율(%): 86%
상기 표 1 및 표 2의 결과로부터 ThT의 형광세기를 이용한 Aβ42 피브릴 형성 저해효과 분석결과 (Aβ 응집 억제에 대한 시험관내 (in vitro) ThT 분석), 34개의 본 발명의 화합물의 IC50가 0.5 ∼ 2.7 μM로 나타났다 (Aβ42:25 μM). 이는 Aβ42 피브릴 형성 저해효과가 있는 것으로 보고된 대조군 헥사데실-N-메틸피리디늄 (IC50=90μM) 및 IMSB(IC50=8μM)에 비해 월등한 효과이며, 식용 커리의 추출물로서 탁월한 Aβ42 피브릴 형성 저해효과를 지닌 물질로 알려진 컬큐민 (IC50=0.6 μM)에 견줄만한 Aβ42 피브릴 형성 저해효과를 나타내었다.
또한 BBB 투과도 예측을 위한 인 실리코(in silico) AlogP 값을 보면 대조군인 컬큐민과 본 발명의 화합물 대부분이 BBB 투과에 적절한 1과 5사이의 값을 나타내었다. 더욱이, 본 발명의 화합물들은 컬큐민 (AlogP=3.2)에 비해 친지성(lipophilicity)이 증가되어 탁월한 BBB 투과도를 나타내었다.
시험예 2 : HT-22 세포를 이용한 화학식 1 화합물의 자체독성 검사
정상쥐의 신경아 세포종 세포계인 HT-22 세포를, 10% FBS (fatal bovine serum: 혈청)와 1% 페니실린/스트렙토마이신 (항생제)가 함유되어 있는 배지 200 ㎕가 들어 있는 96 웰 플레이트 (well plate)의 각 웰에 5000 개씩 가하였다. 그 후에 95% 습도와 5% 이산화탄소의 37 ℃의 배양기에 18 시간 동안 배양시켰다. 배양 후 배지를 제거하고, 소정 농도의 화학식 1a와 1b의 화합물을 1% FBS 혈청, 1% 항생제가 들어있는 배지에 희석한 배지를 세포에 가한 후 48 시간 동안 배양하였다. 분석 대상 화합물들은 상기의 표 1의 결과 및 용해도를 고려하여 선정하였으며, 모두 HCl 염으로 제조하여 실험을 실시하였다.
상기 배양 후, MTT (3-(4,5-다이메틸티오졸-2-일)2,5-다이페닐-테트라졸륨브로마이드) 용액(5 mg/ml in PBS)을 웰 당 25 ㎕씩 넣고 4 시간 더 배양하였다. 그 후, 배지를 조심스럽게 제거한 다음, 결정체가 된 MTT 포마잔 (formazan)을 100 ㎕의 DMSO로 녹였다. 마이크로플레이트 리더 (microplate reader)로 570 nm의 파장에서 웰의 흡광도를 측정하여 세포 활성정도를 확인하였다.
MTT 분석법을 이용한 HT-22 세포에 대한 본 발명의 실시예 화합물의 자체 독성 검색결과를 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
상기 화합물들의 IC50 정도인 1 μM에서 상기와 같이 화합물들의 자체 독성실험을 하였으며 10 μM, 50 μM로 농도를 증가시켜 실험하였다. 이때 낮은 농도에서 용해도에 전혀 문제가 없는 화합물만 선정하여 다음 단계의 고농도 실험을 수행하였다.
그 결과, 도 1에서 알 수 있는 바와 같이 화합물을 처리하지 않은 경우 (대조군)와 비교하면, 1 μM의 컬큐민을 처리한 경우는 HT-22 세포의 생존율이 약간 감소한 반면, 1 μM의 본 발명의 화합물 처리시에는 세포 생존율이 전혀 감소하지 않은 것으로 나타났다. 즉 실험을 실시한 본 발명의 화합물들은 IC50 정도의 1 μM 농도에서는 전혀 자체독성이 없음이 확인되었다.
또한, 화합물의 농도를 10 μM 및 50 μM로 증가시킨 경우, 도 2에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 실시예의 화합물들이 컬큐민과 비슷하거나 우수한 세포 생존율을 보였다.
용해도 실험에서 선정된 3개의 본 발명의 화합물 1a-9, 1b-3 및 1b-7을 50μM로 처리한 결과, 본 발명의 화합물들은 독성을 거의 나타내지 않았으며, 특히 1b-3은 대조군인 컬큐민에 비해 세포 생존율이 더 좋은 것으로 확인되었다.
상기 결과들로부터, 우수한 BBB 투과도를 나타내며 신경 세포내 자체 독성에서도 안전함을 확인할 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 베타 아밀로이드의 피브릴의 형성을 억제하고 우수한 BBB 투과도를 나타내므로 치매를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 및 도 2는 HT-22 세포에서 MTT 분석을 이용하여 본 발명의 화합물의 자체 독성에 의한 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    X는 N 또는 C이고,
    R1은 H, 할로겐, C1∼C3 알킬, C1∼C3 알콕시 또는 C1∼C3 알킬아미노기이며,
    R2 및 R3는 OH, p-메톡시벤질옥시(OPMB), C1∼C3 알콕시, NO2, NH2, C1∼C3 알킬 아미노 또는 다이 C1∼C3 알킬 아미노이되, 단 X가 C이고, R1이 H이고, R2 및 R3가 둘다 OH 또는 C1~C3 알콕시인 경우를 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (E,E)-2,6-비스(3-아미노-4-메톡시스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-메틸아미노-4-메톡시스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-메틸아미노-4-하이드록시스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-메톡시스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-하이드록시스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-메틸아미노스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-하이드록시-4-메틸아미노스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-다이메틸아미노스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-하이드록시-4-다이메틸아미노스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-피롤리디닐스티릴)피리딘;
    4-브로모-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘;
    4-브로모-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘;
    4-클로로-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘;
    4-메톡시-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘;
    4-메틸-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘;
    4-다이메틸아미노-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-하이드록시스티릴)피리딘;
    (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)벤젠;
    (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-메틸아미노스티릴)벤젠;
    (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-다이메틸아미노스티릴)벤젠;
    (E,E)-2,6-비스(3-하이드록시-4-다이메틸아미노스티릴)벤젠;
    (E,E)-2,6-비스(3-아미노-4-메톡시스티릴)벤젠;
    (E,E)-2,6-비스(3-메틸아미노-4-메톡시스티릴)벤젠;
    (E,E)-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-메톡시스티릴)벤젠;
    (E,E)-2,6-비스(3-다이메틸아미노-4-하이드록시스티릴)벤젠;
    (E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-피롤리디닐스티릴)벤젠;
    4-브로모-(E,E)-2,6-비스(3-메톡시-4-아미노스티릴)벤젠;
    (E,E)-2,6-비스(4-다이메틸아미노스티릴)벤젠;
    4-브로모-(E,E)-2,6-비스(4-다이메틸아미노스티릴)벤젠; 및
    4-요오도-(E,E)-2,6-비스(4-다이메틸아미노스티릴)벤젠.
  3. 하기 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 하기 화학식 3의 알데하이드 화합물 및 염기와 호노에몬스 반응(Honer-Emmons reaction) 시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    상기 식에서,
    X, R1, R2 및 R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    염기가 알칼리 금속수소화합물, 금속 알콕사이드, 알킬 알칼리 금속화합물 또는 아미드형 알칼리 금속화합물인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    유기용매가 에테르류의 유기용매인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  6. 제 3 항에 있어서,
    알데하이드 화합물이 하기 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    .
  7. 제 3 항에 있어서,
    호노에몬스 반응 후, R2 또는 R3가 NO2인 화학식 1의 화합물을 산성조건하의 주석 (Sn), 아연 (Zn), 철 (Fe) , 히드라진 (H2N4)/FeIII, CuII 또는 염화주석과 가열교반하여 니트로기 환원 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    니트로기 환원 반응 후, 생성물을 메탄올 또는 다이메틸설폭사이드 용매 중에서 나트륨메톡사이드, 파라포름알데하이드 또는 나트륨보로하이드라이드와 가열교반하여 환원적 아민화 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    니트로기 환원 반응 후, 생성물을 아세트산 용매 중에서 파라포름알데하이드 및 나트륨시아노보로하이드라이드와 가열 교반하여 환원적 아민화 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  10. 제 3 항에 있어서,
    호노에몬스 반응 후, 화학식 1의 화합물을 에틸알코올과 염산 수용액 하에서 탈보호 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    환원적 아민화 반응 후, 생성물을 다이클로로메탄 용매 중에서 보론트라이브로마이드와 교반하여 탈메틸화 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  12. 제 1 항의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 베타아밀로이드 피브릴의 형성 저해제.
  13. 제 1 항의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환 치료용 약학 조성물.
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