JPS60231668A - 縮合７員環化合物およびそれを含有してなる高血圧症予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規縮合７員環化合物および
それを含有してなる高血圧症予防・治療剤に関する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点アンジ
オテンシン変換酵素阻害作用を有する化合物は種々知ら
れてはいるものの、綜合７員環を基本骨格として有する
化合物はヨーロッパ特許公開第７２８５２号公報に記載
されたものしか知られていない。 本発明者らはアンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し
、高血圧症、心臓病、脳卒中などの循環器系疾患治療剤
として有用な化合物を鋭意探索した結果、優れた作用を
有する縮合７員環化合物の製造に成功し、本発明を完成
した。 本発明れ式 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、低級アルキ／Ｌ／ｌたはしく紘テ
トラメチレンを示し　Ｒ３およびＲ６はそれぞれ、水素
、低級ブルキ／Ｌ／ｌたはアフｐＪｆμを、Ｒ４は水素
または低級アルキ〃を、Ｒ６は少なくとも１個のＮ、Ｏ
またはＳを環構成原子として含む縮合または非縮合複素
脂環基を、Ａはアルキレン鎖を、ｎは１または２を示す
〕で表わされる化合物およびその塩、ならびにそれを含
有してなる高血圧症予防・治療剤を提供するものでおる
。 上記式（Ｉ）に関し、Ｒ１あるいはＲ２で示されるハロ
ゲンとしてはたとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など
があげられ、Ｒ１あるいはＲ２で示される低級アルコキ
シ基としてはたとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ。 ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、　ｔｅｒ
ｔ−エトキシなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基が
あけられる。また、Ｒ１およびＲ２は、両者が連結して
アルキレン橋を形成してもよく、トリメチレン、テトフ
メチレンなどのアルキＶン橋があけられる。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４あるいはＲ６で示される低級ア
ルキル基としてはたとえばメチル、エチ〃、プロピｐ、
イソプロピｐ、ブチル、イソブチル、気−グチμ、　ｔ
ｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１〜４程度のアルキル基が
あげられる。 Ｒ３またはＲ５で示されるアラμキル基としてハタトエ
ハヘンジμ、フエネチμ、ａ−フエニμプロピρ基、α
−メチルベンジμ基、α−エチルベンジμ基、α−メチ
ルフエネチｐ基、β−メチルフエネチμ基、β−エチル
フェネチル基などの炭素数７〜１０程度のフエ二μ低級
（Ｃ１−４）アルキル基があげられる。 Ｒ６で示される、少なくとも１個のＮ　、０４たはＳを
環構成原子として含む縮合または非縮合複素脂環基とし
ては、４ないし８員環の飽和または部分飽和したへテロ
環があげられ、２個以上のへテロ原子を含むヘテロ環の
場合には同種の原子または二種以上の原子が環構成原子
として共存していてもよく、たとえばオキセタニル、チ
ェタニμ。 マイ４−Ｓ／二Ｖ−チトラヒＶロフリル、テトラヒドロ
チェζμ、ビロリジニ〜、オキサニ／Ｌ／（ａ、４゜５
．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニ／Ｉ／）、チアニル
、ピペリジル、オキセパ＝！、チェバニ〃。 パーヒドロアゼピニル、オキツカニル、チオカニ／Ｉ／
、パーヒドロアゾシニμ、ジオキサニ／Ｌ／、ジチアニ
！、ビペラジニμ、モμホリニμ、パーヒドロチアジニ
ル、オキサチアニμ、パーヒドロジアゼビニル、オキサ
チェパニル、ジオキセパニル。 ジチェパこル、パーヒドロオキサゼピニ／Ｉ／、パーヒ
トロチアゼビニ／Ｌ／、パーヒドロオキサゾシニ／１／
。 パーヒドロチアゾシニμ、オキサチオカニｐ、パーヒド
ロジアゾシニル、ジチオカニμ、ジオキシカニｌｖ、ク
ロマニμ、イソクロマ：μ、８．４−ジヒドロー２Ｈ−
１−チアナフチル、３．４−ジヒドロ−ＩＨ−２−チア
ナフチμ、１，２，３゜４−テトラヒドロキノリ／ｌ／
、１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリ〜、２．３
−ジヒドロベンゾフリｙ、１．ａ−ジヒドロイソベンゾ
フリル。 ２、ａ−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チェニＡ／、１．８一ジ
ヒｙロベソ％１ｒＡ）番丁−−ノ　ノ〜ノ

【１嘗１−一
イソキノリルμ、２．ａ、４．５−テトラヒドロ−１（
１１）−ベンゾアゼビニμ、２．ａ、４゜５−テトラヒ
ドロー８（１１）−ベンゾアゼビニμ、２．ａ、４．５
−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ベンゾアゼビニ／ｌ’、
２．３，４．５−テトラヒドロ−１−ペンゾオキセピニ
μ、１．ａ、４．５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセ
ピニ〜、１゜２．４．５−テトラヒドロ−３−ペンゾオ
キセビニル、２．ａ、４．５−テトラヒドロ−１−ベン
ゾチェビニ、ｕ、１．ａ、４．５−テトラヒドロ−２−
ベンゾチェビニμ、１，２，４．５−テトラヒドロ−３
−ベンゾチェビニｙｖ、２．ａ−ジヒドロ−１，４−ペ
ンゾジオキシニμ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジチア
ナフチル、１，２．３．４−テトラヒドロキシキサリニ
μ、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ニμ、３．４−ジヒドロ−２■−１，４−ペンゾチアジ
ニ〜。 ２．８−ジヒドロ−１，４−ペンゾオキサチニル。 ８．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセバニ
μ、２．３−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ベンゾジオキセ
ビニル、２．ａ、４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，５
−ペンゾジアゼピニμ、２゜ａ、４．５−テトラヒドロ
−ＩＨ−１，４−ペンゾジアゼピニ／Ｌ’、ａ、４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，５−ペンゾジチェピニ／Ｌ’、２．
ａ−ジヒドロ−５■−１，４−ペンゾジチェピニμ、バ
ーとドロインドリμ、バーヒトロイソイ、ンドリμ、パ
ーヒドロキノリμ、パーヒドロイソキノリル、パーヒド
ロ−１−チアナフチル、パーヒドロ−２−チアナフチル
などの単環式または二環式の複素脂環基があげられる。 該縮合または非縮合複素脂環基は置換可能な位アｐ力４
イρ（例でアセチル、プロピオニ／ｌ／）。 ベンシイμ、フエニ／’　−４Ｊｆｉ−級（Ｃ１−４）
アμコキシカμポニ／Ｉ／（例、ベンジルオキシカルボ
ニル）。 低級（Ｃ１−４）アルコキシカルポニｌｖ（例、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）などのアシル基、フエニ／１
／、ナフチμなどのアリール基、ベンジμ、フェネチル
、α−メチルフエネチμ、β−メｔｐフェネチルなどの
フェニル低級（Ｃニー４）アルキル基を置換分（１個ま
たは２個）として有していてもよい。該置換分としての
アリール基またはフエ二μ低級アルキル基のフエニル基
はさらにフッ素。 塩素、臭素などのハロゲン、エトキシ、エトキシ。 プロポキン、ブトキシなどの低級（Ｃニー４）アルコキ
シ、メチ／ｌ／、エチ／１／ｌプロピｐ、ブチμなどの
低級（Ｃニー。）アルキｐで置換されていてもよい。か
かる置換された縮合または非縮合複素脂環基としてはた
とえば、１−フェニルピペリジμ。 １−ベンジ〜ピペリジ／ｌ／、４−フェニルピペリジル
、４−ベンジルピペリジル、１−アセチルピペリジル、
１−ペンシイルビベリジル、４−フエ二μピペラジニμ
、４−アセチμピペラジニル、４−ベンゾイルピペラジ
ニル、１−オキソイソインドリニμ、１．３−ジオキソ
イソインドリニμ。 １．２，３．４−テトラヒドロ−１−オキソイソキノリ
ル、１，２．ａ、４−テトラヒドロ−３−オキソイソキ
ノリルなどの基があげられる。 Ａで示されるアルキレン鎖としてはたとえば直鎖状もし
くは分校状の戻素数１〜１６程度のアルキレン鎖があけ
られ、たとえばメチレン、エチレン、１″リメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘ
プタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメ
チレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカ
メチレン。 テトラデカメチレン、ペンタデカメチレン、ヘキサデカ
メチレン、プロピレン、エチルメチレン。 ４−プロピルヘキサメチレン、３．３−ジメチルへキサ
メチレン、５．５−ジエチｐへキサメチレン、８．５−
ジメチルノナメチレンなどの２価基があげられる。該ア
ルキレン鎖は鋼内に不飽和結合（例、２重結合、ａ重結
合）を有していてもよい。 ＣｎＨ２ｎで示される２価基はｎの値により、メチレン
、エチレンまたはエチリデンを形成する。 本発明化合物を具体的に開示すると、たとえば表Ａに示
す化合物などがあけられる。 本発明化合物（Ｉ）は分子内に不斉次素を有するが、Ｒ
配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含されるものである
。なかでも、記号（＊１）の炭素原子の絶対配置がＲ９
記号（＊２）の炭素原子の絶対配置がＳである化合物が
好ましい。 化合物（Ｉ）の塩としては、たとえば塩酸塩。 臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩
、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩。 ツマ−〃酸塩、マレイン酸塩、トルエンスμホン酸塩、
メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウ
ム塩、カリウム塩、力μシウム塩。 アルミニウム塩などの金属塩、たとえばｔリエチｐアミ
ン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、
キニーネ塩、シンコニン塩などの塩基との塩などの薬理
学的に許容されうる塩があげられる。 なかでも、式 ％式％ 〔式中、Ａは次素数２〜９のアμキレンを示す〕で表わ
される化合物およびその薬理学的に許容されうる塩が好
ましい。 本発明化合物ＣＩ）はたとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を
脱水閉環反応に付すことによ！Ｄｊｌｌ！造することが
できる。該脱水閉環反応としてはたとえば通常のペプチ
ドにおけるアミド結合形′成反応によって行危うことが
できる。すなわちジシクロへキシルカルポジイミド、　
Ｎ　、　Ｎ’−力μポニ！ジイミダゾーμ、ジフェニル
リン酸アジド、シアノリン酸ジエチルなどのペプチド形
成試薬を単独で用いるか、もしくは、通常の無機酸（例
、塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素）を加えて化合物（
ＩＩ）のアミノ基をプロトン化し、次いで、たとえば２
，４゜５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノ
ール、ペンタフルオロフェノ−／ｌ／、２−ニトロフェ
ノ−μｔ？ｃｔｉ４−二トロフエノーμなどのフェノー
ル類またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド。 １−ヒドロキシベンズトリアシー、Ａ／、Ｎ−ヒドロキ
シピペリジンなどのＮ−ヒドロキシ化合物をジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどの触媒の存在下に縮合させ、
活性なエステル体に変換した後、環化させることによっ
て行なうことができる。環化反応は、化合物（Ｉ［）を
そのままあるいは化合物（Ｉ［）の活性化されたエステ
ルに変換するいずれの場合も、好ましくは有機塩基、た
とえば四級アンモニウム塩または三級アミン類（例、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン）の添加によ一
イＲａ−’Ｊｋ省聾Ｌ＞Ｌ、ぷチさＩ　Ｆす祖許糾誦管
−２０〜＋５０℃であシ、好ましくは室温付近であシ、
通常用いる溶媒として社たとえばジオキサン。 テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン。 Ｈ，Ｈ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチμスｐホキシト、Ｎ−メチルヒロリド
ン、クロロホルム、塩化メチレンなどがあげられ、単独
もしくは混合溶媒として用いてもよい。 また本発明化合物ＣＩ）はたとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物に
式 フエ二μまたはｐ−）す〃を示す）で表わされる基を示
し、他の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を反
応させることによっても製造することができる。反応は
通常、水その他の有機溶媒（例、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド。 ジメチｐスμホキシト、テトラヒドロフラン、ベンゼン
、トルエン）の単独または混合溶媒の存在下もしくは非
存在下、−２０〜＋１５０℃程度の温度範囲に保つこと
によって進行させることができる。この際、反応速度促
進の目的でたとえば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなど
の塩基を反応系中に共存させることもできる。 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物と
式 ％式％） 〔式中、ｙｂはハロゲンまたは式ＲｂＢ□、　−ｏ−（
式フエ二μまたはｐ−）すｐを示す）で表わされる基を
示し、他の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を
反応させることによっても製造することができる。反応
は水その他の有機溶媒（例、アセトニトリμ、ジメチμ
ホμムアミド、ジメチμスμホキシト、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼン。 トルエン）の単独または混合溶媒中、−２０〜＋１５０
℃程度の温度範囲に保つことによって進行させることが
できる。この際、たとえば炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水素化ナトリウムなどの塩基を反応系に共存させ
ることができる。 式（Ｉ）中、Ｒ４が水素である化合物はたとえば式 ） 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物と
式 ％式％ 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を
還元的条件下に縮合反応させることによって製造するこ
とができる。 該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウム、ロジ
ウムなどの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒
とする接触還元、たとえば水素化リチウムアルミニウム
、水素化ホウ素リチウム。 シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム
、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化合物
による還元、金属ナトリウム、金属マグネシウムなどと
アρコーμ類による還元、鉄。 亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解
還元、還元酵素による還元などの反応条件をあげること
ができる。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタ
ノール、エタノ−／Ｉ／、エチルエーテ／Ｌ／、ジオキ
サン、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド）の存在下に行われ、反応温度は還元手段によっ
て異なるが一般には一り０℃〜＋１００℃程度が好ｉし
い。本反応は常圧で充分目的を達成することができるが
、都合によって加圧あるいは減圧下に反応を行なっても
よい。 また、式（Ｉ）中、Ｒ４が水素である化合物はたとえば
式 〔式中、Ｚは加水分解あるいは接触還元によって脱離し
うる保護基を示し、他の記号は前記と同意義。〕で表わ
される化合物を加水分解あるいは接触還元反応に付すこ
とによって製造することもできる。（Ｋ）においてＺで
示される加水分解によって脱離し得る保護基としてはあ
らゆる種類のアシμ基やトリチμ基が用いられるが、と
シわけベンジルオキシカμポニＩＶ　、　ｔｅｒｔ−グ
トキシカμボニρ、トリフμオロアセチル、トリチルな
どが比較的緩和な反応条件下での反応の場合有利である
。２で示される接触還元によって脱離し得る保護基とし
てはたとえばベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオ
キ７カルボニルなどがあげられる。 本方法における加水分解反応は水またはたとえばメタノ
ール、エタノール、ジオキサン、ピリジン。 酢酸、アセトン、塩化メチレンなどの有機溶媒あるいは
それらの混合溶媒中で行なわれ、反応速度促進のため酸
（例、塩化水素、臭化水素、沃化水素、フッ化水素、硫
酸、メタンスルホン酸、　ｐ　−トμエンスμホン酸、
トリフμオロ酢酸）あるいは塩基（例、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム。 炭酸カリウム、炭酸水素す）リウム、酢酸ナトリウム、
トリエチルアミン）を添加して行なうこともできる。上
記反応は通常−２０〜＋１５０℃程度の範囲で行なわれ
る。また本方法における接触還元反応は水また紘たとえ
ばメタノール、エタノ−μ、ジオキサン、テトラヒドロ
フランなどの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、た
とえば白金、パラジウム−次素などの適当な触媒の存在
下に行われる。本反応は常圧または１５０＃／ｄ程度ま
での圧力下、常温ないし＋１５０℃の温度で行われるが
、一般に常温常圧で充分反応は進行する。 また、式（Ｉ）中、Ｒ４が水素である化合物はたとえば
式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物
において、シアノ基を加溶媒分解することによっても製
造することができる。 上記加溶媒分解反応は水またはたとえばメタノール、エ
タノ−ｆｉ／Ｉジオキサン、ピリジン、酢酸。 アセトン、塩化メチレンなどの有機溶媒あるいはそれら
の混合溶媒中で行なわれ、反応速度促進のため酸（例、
塩化水素、臭化水素、沃化水素、フッ化水素Ｊｅ酸、メ
タンスμホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフμオ
ロ酢酸、酸性樹脂）あるいは塩基（例、水酸化す）ＩＪ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素すｔリ
ウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン）を添加して
行なうこともできる。反応は通常−２０〜＋１５０℃程
度の範囲で行なわれる。 本発明化合物（Ｉ）において、基Ａと結合する基Ｒ６中
の原子が窒素原子である場合にはたとえ〔式中、各記号
は前記と同意義〕で表わされる化合物と式 として基Ｒ６を示す〕で表わされる化合物を還元的条件
下に縮合反応させることによっても製造することができ
る。 該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウム、ロジ
ウムなどの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒
とする接触還元、たとえば水素化リチウムアルミニウム
、水素化ホウ素リチウム。 シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム
、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化合物
による還元、金属ナトリウム、金属マグネシウムなどと
アルコール類による還元、鉄。 亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解
還元、還元酵素による還元などの反応条件をあげること
ができる。上記反応は通常水または有機溶ｇ＜例、メタ
ノール、エタノ−ｐ、エチルエーテル、ジオキサン、メ
チレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、
酢酸、ジメチルホμムアミド、ジメチルアセトアミド）
の存在下に行われ、反応温度は還元手段によって異なる
がＬ般には一り０℃〜＋１００℃程度が好ましい。本反
応は常圧で充分目的を達成することもできるが、都合に
よって加圧あるいは減圧下に反応を行なってもよい。 また、本発明化合物（Ｉ）において、基Ａと結合する基
Ｒ６中の原子が窒素原子である場合にはたとえば化合物
（ＸＩ）と式 フエニｌｖｔたはｐ−）すＮを示す）で表わされる基を
示し、Ｙは環構成原子団を示し、式−Ｎ、Ｙとして基Ｒ
６を示す〕で表わされる化合物を反応させることによっ
て製造することができる。 反応は適当な溶Ｗ、あるいは混合溶媒中両者を一２０〜
＋１５０℃程度の温度範囲に保つことによって進行する
。この際、反応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素すＦリウム
、ピリジン、トリエチμアミンなどの塩基を反応系中に
共存させることもできる。 式（Ｉ）中、Ｒ３が水素あるいは／およびＲ５が水素で
ある化合物は、式（１）中、Ｒ３が低級アルキルあるい
は／およびＲ５が低級アルキμである化合物を加水分解
反応または脱離反応に付すことによって製造することが
でき、また、式（Ｉ）中、Ｒ３がベンジルあるいは／お
よびＲＩ５　がベンジμである化合物を接触還元反応に
付すことによっても製造することができる。本方法にお
ける加水分解あるいは脱離反応は水またはたとえばメタ
ノ−／Ｌ／、エタノール、酢酸エチμ、クロロホμム。 テトヲヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、ア
セトン、塩化メチレンなどの有機溶媒あるいはそれらの
混合溶媒中で行なわれ、酸（例、塩化水素、臭化水素、
フッ化水素、沃化水素、硫酸。 メタンスμホン酸、ｐ−）μエンスルホン酸、トリフμ
オロ酢酸）あるいは塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム）を添加して行なうことも
できる。上記反応は通常−２０〜＋１５０℃程度の範囲
で行なわれる。また本方法における接触還元反応は水ま
たはたとえばメタノ−μ、エタノール、酢酸エチル、ジ
オキサン、テトフヒドロフランなどの有機溶媒あるいは
それらの混合溶媒中、たとえばバヲジウムー次素などの
適当な触媒の存在下に行われる。本反応紘常圧または１
５０勿／ｄ程度までの圧力下、常温ないし＋１５０℃の
温度で行われる。 式ＣＩ）中、Ｒ３が低級アルキμもしくはアラμキルあ
るいは／およびＲ６が低級アルキμもしくはアラ〃キμ
である化合物は、式（Ｉ）中１３が水素あるいは／およ
びＲ８が水素である化合物を式 ％式％（） または式 Ｒ”、　−ＯＨ（ＸＶ　） 〔式中Ｒ３°およびｕｓＩは低級アルキｐもしくはアヲ
μキμを示す〕で表わされる化合物と綜合反応させるこ
とによって製造することができる。該縮合反応条件とし
てはたとえば縮合試薬（例、ジシクロヘキシｐｔμポジ
イミド、力ｐポ二〜ジイミダゾー〜、シアノリン酸ジエ
チル、ジフェニルリン酸アジド）などを用いる反応条件
、または酸触媒（例、塩化水素、臭化水素、ｐ−）μエ
ンスルホン酸）を用いる反応条件などをあげることがで
きる。反応は適当な溶媒もしくは混合溶媒中、あるいは
無溶謀下で一２０〜＋１５０℃程度の温度範囲で進行す
る。 式（Ｉ）中、Ｒ３が低級アルキμもしくはアフμキμあ
るいは／およびＲ５が低級アルキμもしくはアフμキμ
である化合物は、式（Ｉ）中、Ｒ３が水素あるいは／お
よびＲ５が水素である化合物を式 ％式％（） または式 Ｒ５”−ｗｄ（ｘｖｉｔ　） 〔式中、Ｒ３”およびＲ５”は低級アルキ／ｌ／または
ア？Ａ’キμを示し、ｖｄはハロゲンまたは式ＲｄＳＯ
，−〇−（式中、Ｒｄは低ｔキρ、Ｆリフ〜オロメチμ
、フエニ／Ｉ／ｌたはｐ−）すμを示ス）で表わされる
基を示す〕で表わされる化合物と反応させることによっ
ても製造することができる反応は適当な溶媒中　−２０
〜＋１５０℃程度の温度範囲で、塩基（例、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムＪ２酸水素カ
リウム）の存在下に進行する。 本発明化合物（Ｉ）において、基Ｒ６中に無置換イミノ
基を有する場合には、式（Ｉ）中の基Ｒ６中にベンジル
イミノ基またはアシルイミノ基を有する化合物を接触還
元反応、脱離反応あるいは加溶媒分解反応に付すことに
よって製造することができる。 本方法における接触還元反応は水またはたとえばメタノ
ール、酢酸エチル、エタノール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどの有機溶媒するいはそれらの混合溶媒中
、たとえばパラジウム−次素などの適当な触媒の存在下
に行われる。本反応は常圧または１５０＆ｇ／ｄ程度ま
での圧力下、常温ないし＋１５０℃の温度で行われる。 また本方法における加溶媒分解あるいは脱離反応は水ま
たはたとえばメタノール、エタノール。 酢酸エチ／Ｌ／、クロロホルム、テトラヒドロフラン。 ジオキサン、ピリジン、酢酸、アセトン、塩化メチレン
などの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行なわれ
、酸（例、塩化水素、臭化水素、フッ化水素、沃化水素
、硫酸、メタンスルホン酸。 ｐ−）ルエンヌルホン酸、トリフルオロ酢酸）あるいは
塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム）を添加して行なうこともできる。上記反応は
通常−２０〜＋１５０℃程度の範囲で行なわれる。 式（Ｉ）中の基Ｒ６中に低級（Ｃ１−４）アルキル、ア
ラルキルもしくはアシルで置換されたイミノ基を有する
化合物は、式（Ｉ）中基Ｒ６に無置換イミノ基を有する
化合物と式 ％式％（０ 〔式中　Ｒ７は低級アルキル、アラルキルまたはμオロ
メチμ、フェニ／ｌ’またはｐ−トリルを示す〕で表わ
される基を示す。〕で表わされる化合物を反応させるこ
とによって得ることができる。反応は適当な溶媒中両者
を一２０〜＋１５０℃程度の温度範囲に保つことによっ
て進行する。この際、反応速度促進の目的で脱酸剤とし
てたとえば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を
反応系中に共存させることもできる。 また式（Ｉ）中の基Ｒ６中に低級（Ｃ１−４）アルキμ
もしくはアラルキルで置換されたイミノ基を有する化合
物は、式（１）中の基Ｒ６に無置換イミノ基を有する化
合物と低級（Ｃ１−４）アルキルアルデヒドもしくはア
ラμキμアルデヒドを還元的条件下に縮合させることに
よっても得ることができる。 該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウム、ロジ
ウムなどの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒
とする接触還元、たとえば水素化リチウムアルミニウム
、水素化ホウ素リチウム。 シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム
、シアノ水素化ホウ素すＦリウムなどの金属水素化合物
による還元、金属す）ＩＪウム、金属マグネシウムなど
とアルコール類による還元、鉄。 亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解
還元、還元酵素による還元などの反応条件をあげること
ができる。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタ
ノール、エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、メ
チレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、
酢酸、ジメチｐホ〃ムアミド、ジメチμアセトアミド）
の存在下に行われ、反応温度は還元手段によって異なる
が一般には一２０°Ｃ〜＋１ｏｏ℃程度が好ましい。本
反応は常圧で充分目的を達成することができるが、都合
によって加圧あるいは減圧下に反応を行なってもよい。 式（１）の基Ｒ６中にアシルイミノ基を有する化合物の
場合には、式（Ｉ）の基Ｒ６中に無置換イミノ基を有す
る化合物と式 ％式％（） 〔式中、Ｒ７°はアシｐを示す〕で表わされる化合物を
反応させることによって製造することもできる。 反応は水または適当な有機溶媒、あるいはそれらの混合
溶媒中で両者を一２０〜＋１５０℃程度の温度範囲に保
つことによって進行する。この際、反応速度促進の目的
で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウム、水酸化すｔリウ
ム１次酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン
などの塩基を反応系中に共存させることもできる。 式（１）中　Ｒ４が低級アルキ〜である化合物は式（Ｉ
）中の基Ｒ４が水素である化合物をアルキ〃化反応に付
すことによっても製造することができる。 上記アルキル化反応としては、たとえば低級アルキル（
Ｃニー。）アルデヒドと還元条件下に反応させる還元ア
ルキμ化反応〔還元条件としては、たとえば白金、パラ
ジウム、ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体との
混合物を触媒とする接触還元、たとえば水素化リチウム
アルミニウム。 水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムなどの金属水素化合物による還元、金属すＦリウム、
金属マグネシウムなどとアμコーμ頻による還元、鉄、
亜鉛などの金属と塩酸。 酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素による還
元などの反応条件＼をあげることができる。 反応は通常水または有機溶媒（例、メタノール。 エタノ−／ｌ／、エチル工−テ／ｌ／、ジオキサン、メ
チレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、
酢酸、ジメチルホｐムアミド、ジメチμアセトアミド）
の存在下に行われ、反応温度は還元手段によって異なる
が一般には一り０℃〜＋１００℃程度が好ましい。本反
応は常圧で充分目的を達成することができるが、都合に
よって加圧あるいは減圧下に反応を行なってもよい。〕
、あるいは式 ％式％（） フエニ／Ｌ／ｌたはｐ−）　！Ｊ／Ｉ／を示す）で表わ
される基を示し、Ｒ４は前記と同意義〕で示される化合
物と反応させるアルキル化反応（反応条件とじては、適
当な溶媒もしくは混合溶媒中、両者を一２０〜＋１５０
℃程度の温度範囲に保つ条件があげられる。この際、反
応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウム
、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、
トリエチルアミンなどの塩基を反応系中に共存させるこ
ともできる。）などがあげられる。 化合物（Ｉ）の塩は、化合物（Ｉ）を製造する反応それ
自体で得ることもできるが、必要に応じ酸、アルカリ、
塩基を加えて化合物（１）の塩を製造することもできる
。 かくして得られる本発明の目的化合物（Ｉ）は反応混合
物から通常の分離精製手段、たとえば抽出、濃縮、中和
、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーなどの手段を用いることによって単離す
ることができる。 化合物（Ｉ）は少なくとも４個の立体異性体が存在し得
る。これら個々の異性体およびこれら混合物のいずれも
当然本発明の範囲に包含されるものであシ、所望により
これらの異性体を個別に製造することもできる。たとえ
ば原料化合物（■）。 （Ｎ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（■）、ＣＤＣ）、（Ｘ）
および（Ｘ［）のそれぞれ単一の異性体を用いて上記の
反応を行なうことにより、化合物（Ｉ）の単一の光学異
性体を得ることができるし、また生成物が二種類以上の
異性体混合物訂場合にはこれを通常の分離方法、たとえ
ば光学活性酸（例、カンファースルホン酸、酒石酸、ジ
ベンゾイμ酒石酸など）、光学活性塩基（例、シンコニ
ン、シンコニジン、キニーネ、キニジン、α−メｆｔレ
ベンジルアミン、デヒドロアビエチルアミンなど）との
塩を生成させる方法や、各種のクロマトグラフィー、分
別再結晶などの分離手段によって、それぞれの異性体に
分離することもできる。 本発明の原料化合物（ｎ）、（Ｉ［）、（Ｖ）。 （■）、（Ｋ）、（Ｘ）および（Ｘ［）はたとえば次の
反応式で示される方法によって容易に製造することがで
きる。 上記反応式中、Ｒ８はハロゲンまたはジアゾニル、フエ
ニ／Ｉ’またはｐ−トリルを示す）で表わされる基を示
し、他の記号は前記と同意義である。 上記反応式で示される化合物（ＩＩ）の製造法について
、さらに詳しく説明すると、シスチン（ＸＸＩ　）を原
料化合物として、システィンを誘導し、化合物（ＸＸＩ
Ｉ　）と反応させて化合物（Ｘ）［）を製造する。化合
物（ＸＸＩ［）と（■）の反応は化合物（■）と（■）
の反応と同様に行なうことができる。（ｘｘ［ｖ）→（
ＸＸＶ　’）の反応は通常のアルキル化反応であシ、た
とえば基Ｒ４に対応する低級アルキμアルデヒドを還元
条件下に反応させることによって進めることができる。 化合物（ＸＸＶ）を通常のニトロ基のアミノ基への還元
反応、次いでアルキμ化反応に付すことによシ、化合物
（ＩＩ）を得ることができる。 化合物（ＩＩＩ）および（■）の製造法においては、化
合物（ＸＸＶＩ　）のアミノ基を適当なアミノ基の保護
基（例、フタロイル基）で保護し、まず化合物（℃（）
を得る。本反応は水溶液中で化合物（ＸＸｖＩ）を化合
物（ＸＸＶＪＩ　）と塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下、通常０〜＋１
００℃程度の温度で容易に進行する。（℃１）→（愈）
の反応はニトロ基のアミノ基への還元反応であシ、通常
の公知の還元方法を用いることができる。還元方法とし
ては、たとえばパラジウム−次素、硫酸バリウムを担体
とするパラジウム、サルファイディトパラジウム。 白金などを触媒とする接触還元、あるいは亜鉛。 スズ、塩化第−スズ、鉄などによる金属と酸あるいはア
ルカリによる還元反応などが用いられる。 かくして得られた化合物（Ｘ）ＯＸ　）の化合物（ＸＸ
Ｘ　）への脱水閉環反応は通常公知の脱水縮合剤の存在
下に有利に行なうことができる。このような脱水縮合剤
としてはたとえばジシクロへキシルカルポジイミド、力
〃ポニμジイミダゾール、シアノリン酸ジエチμなどが
あげられる。溶媒としては、たとえばジオキサン、塩化
メチレン、アセトニトリμ、Ｎ　、Ｈ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフランなどが用いられ、通常−１
０〜＋１００℃程度の温度範囲で反応が行なわれる。こ
の際反応を有利に進行させる目的で、トリエチμアミン
やピリジンなどの塩基を触媒として反応液中に添加する
こともできる。化合物（ＸＸＸ　）と（ＶＩ）との縮合
反応による化合物（ＸＸＸ［）の製造は通常、水素化ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下にＮ、Ｎ−
ジメチμホ／Ｉ／Ｌアミド、ジメチルス〜ホキンド、ア
セトニトリμなどの溶媒中で一１０〜＋１００℃程度の
温度範囲で縮合させて製造することができる。次いで、
（ｘｘｘｔ　）　−（■）の反応はメタノ−〜、エタノ
ーＡ／ｌジオキサンなどの溶媒中ヒドフジン水和物で一
１０°〜＋１００℃程度の温度範囲で処理し、化合物（
■）を製造することができる。 （■）→（Ｍ）の反応状通常のアルキμ化反応でｓｂ、
たとえば基Ｒ４に対応する低級アルキ〃アμデヒドを還
元条件下に反応させる方法や、化合物（ＸＸ）を適当な
溶媒中で反応させる方法などがあげられる。 化合物（Ｖ）は、化合物＜　ＸＸＶ　＞を通常のニトロ
基のアミノ基への還元反応、次いで脱水閉環反応に付す
ことによシ製造することができる。 化合物（Ｋ）の製造法において、化合物（ＸＸＸＩ［）
は化合物（■）に自体公知のアミノ酸のアミノ基保護反
応を付すことによって製造することができる。（ｘｘｘ
ｎｔ　）→（Ｋ）の反応は適当な溶媒中化合物（ＸＸＸ
１［）および（ＩＶ）を−２０〜＋１５０℃程度の温度
範囲に保つことによって進行する。 この際、反応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を反応系中に共
存させることもできる。 化合物（Ｘ）の製造法においては化合物（■）および（
ＸＸＸ［Ｖ　）とシアン化水素を原料化合物とし、公知
のストレッカー（Ｂｔｒ６ｃｋｅｒ’　）反応に準じて
化合物（Ｘ）を得ることができる。 化合物（Ｘ［）の製造法においては、化合−（ＸＸＸＶ
Ｉ　）は化合物（■）と（ＸＸＸＶ　＞を反応させるこ
とによって得ることができる。溶媒としてはアセトニト
リ／ｖｌメチ〜エチルケトン、アセトン、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、ジメチルスμホキシト、ジメチ
μホμムアミドなどが用いられ、通常−１０〜＋１５０
℃程度の温度範囲で反応が行われる。この際反応を有利
に進行させる目的でトリエチルアミン、ピリジン、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基とヨウ化カリウム
などを添加することもできる。（ＸＸＸＶＩ　）　−（
℃α■）ノ反応は（ＸＸ［Ｖ　）　−（ＸＸＶ　）（Ｄ
反応と同様にして行なうことができ、また（℃α■）→
（Ｘ［）の反応は（ＸＸＸＩ　）→（■）の反応と同様
にして行うことができる。 本発明化合物（Ｉ）の製造に使用される化合物（ＩＶ）
および（■）はたとえば次の反応式で示される方法によ
って容易に製造することができる。 （皿）　呂 （■°） ＋　Ｒ６−Ａ−ＣＨ−ＣＯＯＲ”二一一一一一（ＩＬ） （ＩＶ’）　（ＩＶ） 上記反応式中、Ｒ３１およびＲ３”はそれぞれ低級アル
キルまたはアラルキルを示し、他の記号は前記と同意義
である。 化合物（■”）は化合物（ＸＸＸＶＭ　）と（ＸＸＸＩ
Ｘ）をたとえばナトリウムエトキシドなどの塩基の存在
下に縮合させた後、含水ジメチρス〃ホキシト中、塩化
リチウムなどの存在下で加熱するととＫよシ製造するこ
とができる。化合物（■°）は化合物（■°）を自体公
知の還元反応に付して得られる化合物（工Ｌ）を自体公
知のハロゲン化反応またはスルホニル化反応に付すこと
によって製造することができる。 ここで用いられる原料化合物（ＸＸＸＶＩ［）はたとえ
ば式 ％式％ 〔式中、Ｗｈはハロゲンを示し、Ａ゛　はＡ’　−ＣＨ
２としてＡを示し、他の記号は前記と同意義〕で表わさ
れる化合物を自体公知の還元反応に付すことによって容
易に製造することができる。 枦　中に反応に影響を及ぼす恐れのある基を有する場合
、該基をたとえば低級（Ｃ１−５）アルカノイｌｖ（例
、アセチ／Ｌ’）、ベンシイμ、フェニルｊｌ−ｆｆ＆
　（Ｃ１−４）アルコキシカルポニ／Ｉ／（例、ベンジ
ルオキシカルボニル、低級（Ｃニー。）アルコキシカμ
ポニ１ｖ（例、ｔｅｒｔ−プトキシカμボニｌｖ）など
の保護基で保護して反応を行ってもよい。 式（■゛）、（工Ｌ）および（■゛）中、Ｒ３が水素で
ある化合物は化合物（■”）、（Ｉｎ）および（■°）
をそれぞれ加水分解反応に付すことによシ容易に製造で
きる。 式（■）および（ＩＶ）中、Ｒ６が置換されていてもよ
い４−ピペリジμである化合物は新規化合物であシ、本
発明は、医薬として有用な新規化合物（Ｉ）の合成中間
体として工業的に有利である、式（ＩＶ）および（■）
中、Ｒ６が置換されていてもよい４−ピペリジ〃である
化合物をも提供するものである。 式（Ｖ）中、Ｒ４が水素である化合物は、たとえば次の
反応式で示される方法によっても製造す（ＸＸＸ　）−
（ＸＬ　）ｆ）反応は（ＸＸＸＩ　）　−（Ｖｌ　）と
同様な条件で行うことができる。化合物（■”）は化合
物（ＸＬ）と（■）、または（■）を、化合物（ＩＩ）
と（ｒｖ）４るいは化合物（■）と（■）の反応と同様
な反応条件で反応させることにより製造することができ
る。 上記の化合物（Ｉ）およびその中間体の製造法において
、反応に用いる化合物は反応に支障のない限シ、たとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩。 硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢酸塩。 酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、
トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機
酸塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、力μシウム
塩、アルミニウム塩などの金属塩、りとえばトリエチル
アミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン
塩、キニーネ塩。 シンコニン塩などの塩基との塩などの塩の形で用いられ
てもよい。 作用 本発明化合物すなわち式（１）で示される縮合７員環化
合物およびその塩は、動物とシわけ哺乳動物（例、ヒト
、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット）に対して
アンジオテンシン変換酵素抑制作用、ブラジキニン分解
酵素（キニナーゼ）抑制作用などを示し、たとえば高血
圧症、高血圧に起因する心臓病、脳卒中などの循環器系
疾患の診断、予防または治療剤として有用である。本発
明化合物は低毒性で経口投与でも吸収がよく、持続性に
すぐれ、かつ安定性にもすぐれているので、上記の医薬
として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に
許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒
、錠剤、カプセル剤、注射剤などの医薬組成物として経
口的または非経口的に安全に投与することができる。投
与量は対象疾患の状態、投与ルートによっても異なるが
、たとえば野性または本態性高血圧症の治療の目的で成
人患者に投与する場合、経口投与では通常１回量０．０
２〜１０＊／に９程度、トシワけ０．０２〜２岬／ｋｑ
程度、特に約０．０４〜０，８ダ／にり程度が、静注投
与では１同量約０．００２〜１１１１１７ｈ程度、とシ
わけ０．０２〜１１０７に９程度、特に約０．０２〜０
．２＃／ｕ程度が好ましく、これらの服用量を症状に応
じて１日約１〜ａ回程度、とりわけ１〜２回程度投与す
るのが望ましい。 （以下余白） 実施例 実施例１ Ｓ−（０−ニトロフェニＡ／）−Ｌ−システィン２．９
ｆを炭酸ナトリウム１．４１水溶液（２００ｍｌ　）に
溶解し、かきまぜなからＮ−エトキシカμボニμフタ〜
イミド３．５ｆを加える。室温で５時間かきまぜた後、
濾過して不溶物を除き、濃塩酸で弱酸性にする。析出し
た結晶を沖取し、エタノ−／’　３０　ｇ／から再結晶
すると３−（０−ニトロフェニ／ｌ／）チオ−２（Ｒ）
−フタルイミドプロピオン酸３．６ｇが淡黄色針状晶と
して得られる。 融点　２２０−２２２℃ 元素分析値　Ｃ工１■、２Ｈ２０６”として計算値：　
ｃ　５４．８４；　Ｈ３，２５；　Ｎ　７．５３実測値
：　Ｃ５４，４６！　Ｈ３，２６；　Ｎ　７．４６〔α
）Ｄ−７９°（ｃ＝０．９．メタノール中）実施例２ ３−（ｏ−ニトロフェニ〜）チオ−２（Ｒ）−フタルイ
ミドプロピオン酸１０１メタノ−μ３００Ｍｔ中、５９
６パフジウム炭素を触媒として、常温、常圧で接触還元
する。計算量の水素を吸収させた後、触媒を除去し、メ
タノ−Ａ／ｆ：減圧留去する。残留物にエーテルと石油
エーテ／Ｉ／’ｉ加えて放置し、析出した淡黄色粉末品
ｔ−ｐ取すると、３−（ｏ−アミノフェー／Ｌ／）チオ
−２（Ｒ）−フタルイミドプロピオン酸８．４１が得ら
れる。氷晶８、ｌｔ−ジメチルホルムアミド５０ｇ／に
溶解し、水冷下でかくはんしなからシアノリン酸ジエチ
〜５　、５ｆｔ−滴下する。滴下終了後５分間かきまぜ
、さらに水冷下でトリエチルアミン２．２８Ｆを滴下す
る。水冷下で３０分間かきまぜた後、室温で１時間かき
まぜる。反応液に水２００ｇ／ｌ−加えて１夜放置し、
析出した固体會炉取し乾燥する。氷晶ｔ−ｙリカゲルカ
ヲムクロマトグラフイー（ジクロルメタン：酢酸エチ／
Ｌ／−２：１）で精製すると３（Ｒ）−フタルイミド−
２，３−ジヒドロ−１゜５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン
−４−オン５．４９が無色プリズム晶として得られる。 融点　２０２−２０５℃ 元素分析値　Ｃ０ワＨ□２Ｈ２０３Ｓとして計算値：　
ｃ　６２．９５；　Ｈ３，７３；　ｙ　８．６４実測値
二ｃ　６３．１５；　Ｈ４，０２７Ｎ　８．４９Ｃａ　
）：１−１６４°（ｃ−０，９，メタ／−、ｙ中）実施
例３ ジメチルホルムアミド５０ｍに水素化ナトリウム（６０
ｇ６油性）０．５Ｆを加えて、水冷下かくはんする。水
冷下、実施例２で得た３（Ｒ）−フタルイミド−２，３
−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−
オン４ｆを加え、５分間かきまぜる。さらに氷冷下でク
ロル酢酸ｔｅｒｔ−ブチμエステ／Ｉ／２ｆを加える。 水冷下で１５分間かきまぜた後、反応液に氷水（２００
ｇ？）を加えて析出結晶を戸数する。乾燥後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ〃＝
３：１）で精製すると、４−オキソ−３（Ｒ）−フタル
イミドー２，３，４．５−テトフヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ１Ｖ
４ｆ／が無色結晶として得られる。 一部をエチ〃エーテμから再結晶すると、無色プリズム
晶となる。融点　１８１−１８４°Ｃ元素分析値　Ｃ２
３■２２”２　ｏ５ｓとして計算値：　Ｃ６３，０１ｉ
　Ｈ５，０６ｉ　Ｈ６，３９実測値：　ｃ　６２．９５
；　Ｈ５，１０；　Ｎ　６．３４（ａ）、：０−１５６
°（ｃ＝ｇ０ｇ、　り０ロｔＡ／ム中）実施例４ 実施例３で得た４−オキソ−３（Ｒ）−フタルイミド−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ１Ｖ４ｆと抱
水ヒドラジン１．４Ｆをエタノ−／’ｌ　ＯＯｇ／に加
える。この混合物をかきまぜながら１時間加熱還流させ
る。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチ／’　３０
０　ｖｒｌと水１００ｇ／を加え、よく振り混ぜる。酢
酸エチル層ケ希水酸化ナトリウム水と水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。得
られた油状物をエーテ〃と石油エーテルの混液から結晶
化させると、３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，３，
４゜５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ１ｖ２ｆが無色プリズ
ム晶として得られる。 融点　８６−８９℃ 元素分析値　Ｃ１５Ｈ２ＯＮ２　ｏ３　Ｓとして計算値
：　ｃ　５８．４２；　Ｈ６，５４；　ｘ　９．０８実
測値：　ｃ　５８．７３；　Ｈ６，４８＋　ｘ　９．１
３０ 〔α）　−２３８（ｃ＝１．メタノ−μ中）実施例５−
９ 置換基を有する０−ニトロアニリン誘導体を原料として
、無置換体（Ｒ＝ｌｔ−合成する場合と同様な反応を行
なうと、表１に示す化合物が得られる。 表１゜ 実施例１０−１３ 実施例５−８で得た５−（２−ニトロフェニ／Ｌ／）−
Ｌ−システィン誘導体ｔ−実施例１と同様にしてＮ−エ
トキンカルボニルフタルイミドと反応させると、表２に
示す化合物が得られる。 表２゜ 実施例１４−１７ 実施例１０−１３で得たフタルイミド誘導体を実施例２
と同様にして反応させると表８に示す化合物が得られる
。 表８゜ 実施例１Ｂ−２１ 実施例１４−１７で得たフタルイミドベンゾチアゼピン
誘導体を実施例３と同様にして反応させると表４に示す
化合物が得られる。 表４゜ 実施例２２−２５ 実施例１Ｂ−２１で得たフタルイミドベンゾチアゼピン
酢酸　ｔｅｒｔ−グチルエステル誘導体を実施例４と同
様にして反応させると表５に示す化合物が得られる。 表５゜ ＣＨ２Ｃ００Ｃ（ＣＨ３）３ 実施例２６ 実施例９で得た８−（２−二トロー４−トリフロロメチ
μフエニ／ｌ／）−Ｌ−システィン５．ａｆｔ−０，２
５Ｎ水酸化ナトリウム水６７ｓ／に加え室温で３０分間
かきまぜた後、水冷下でベンジｐオキシカｐポニμクロ
リド２．７露ｊとＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１９ｇ／
を同時に３０分間で滴下する。室温で２．５時間かきま
ぜた後、反応液をエチｐエーテｐで抽出し、水溶液部分
をＩＮ塩酸で弱酸性にする。酢酸エチルで抽出し、抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去し、
得られた残留物にエチルエーテルを加えると５−（２−
ニトロ−４−１−リフロロメチルフエニＡ／）−Ｈ−ベ
ンジμオキシカルボニμｍＬ−システィン５．５Ｆが淡
黄色結晶として析出する。融点　１５〇−１５３℃ 〔α）、＋２０°　（メタノール中〕 元素分析値　Ｃ工。Ｈ０５Ｆ３Ｈ２０６Ｓとして計算値
：　Ｃ４８，６５ｉ　Ｈａ、　４０ｉ　Ｎ　６．　ａＯ
実測値：　Ｃ４ｓ、ｅｓ；　Ｈａ、４１士Ｎ６．２７実
施例２７ 実施例２６で得た５−（２−ニトロ−４−トリフロロメ
チルフエニＡ／）−Ｎ−ペンジルオキシカルボニ／ｌ／
−Ｌ−システィン４．３１と亜鉛末４Ｆを酢酸５０ｄと
水５０＋ｗ／の混液に加え、５０分間室温でかきまぜる
。゛水１５０ｇ／と酢酸エチ）ｖ１５０ゴを加え、不溶
物を枦去する。水層を酢酸エチμｍ００＋＋＋／でさら
に２回抽出し、酢酸エチル層を合わせて水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物を
エチｐエーテ１ｖ５０ｄに溶解し、塩化水素−酢酸エチ
ル溶液（５Ｎ）５ｇ／を加えると５−（２−アミノ−４
−トリフロロメチルフエニ／ｌ／）−Ｎ−ベンジμオキ
シカμボニルーＬ−システィン°・塩酸塩８．４ｆが淡
黄色粉末として得られる。氷晶をジメチμホ！ムアミド
ａＯｍｌに溶解し、水冷下でかきまぜながら、トリエチ
ルアミン０．７８ｆのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液
を１０分間で滴下する。さらにシアノリン酸ジエチ／ｌ
／１．８８Ｆのジメチμホμムアミド５ゴ溶液を５分間
で滴下した後、トリエチルアミンｏ、’ｒｓｙのジメチ
ルホルムアミド５ｍｌ溶液を加える。水冷下で３０分間
かきまぜた後、室温で２．５時間かきまぜる。反応液に
水２００ｇ／を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチμ＝４：１〜２：１）で精製すると、３（
Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−トリフル
オロメチル−２、ａ−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベン
ゾチアゼピン−４−オン１，８ｇが無色粉末品として得
られる。融点　１２〇−１２３°Ｃ 〔α）　−１６１°　（メタノール中）元素分析値　Ｃ
工、Ｈ工、Ｆ３Ｎ２０３Ｓとして計算値：　０５４．５
４逼Ｈ３，８１暮ＮＹ、０７実測値：　Ｃ５４，７９ｉ
　Ｈａ。９０；　Ｎ　７．０９実施例２８ 実施例２７で得九３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−７−トリフルオロメチル−２，ａ−ジヒドロ−
１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン１．１ｆ
をジメチルホルムアミド２０ｇ／に溶解し、クロロ酢酸
　ｔａｒｔ−ブチルエステル０．４６Ｆ、炭酸カリウム
０．４２ｆ、ヨウ化カリウム０．１Ｆを加えて、室温で
４．５時間かきまぜる。 反応液に水１００１ｄを加えて、酢酸エチ／ｌ／１００
ｍ１で抽出する。抽出液を０．ＩＮ塩酸、炭酸水素ナト
リウム水溶液、水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧留去すると３（Ｒ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチ／
Ｌ’−２，８，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸ｔｅｒｔ−ブチｙエヌテＮ１．４
１が無色飴状物として得られる。 ＩＲｙｎｕｊｏｌｚ−１：１６８０（７ミ）’）。 ａｘ １７１０（ウレ、タン）、１７４０　（エステ／Ｉ／）
＊工Ｒ：（赤外線吸収スベク）／Ｌ’：以下同以下同様
側実施 例２９２８で得九８（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−オキソ−７−トリフルオロメチＡ／−２，
ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５′−ベンゾチアゼピ
ンー５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステＮ１．４ｆを酢
酸５ｍｌに溶解し、８０％臭化水素−酢酸溶液１０ｍ／
を加え、４時間室温で放置する。反応液に石油エーテｙ
ｔ　ｏＯｄを加えよくふシまぜた後、上澄液を傾斜して
除く。再度石油エーテルを加えて同様操作を行なった後
、残留物を酢酸エチμとベンゼンの混液に溶解し、減圧
乾固する。残留物に石油エーテルを加えると３（Ｒ）Ｔ
アミノ−４−オキソ−７−トリフμオロメチル−２，ａ
、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸・臭化水素酸塩０．７５ｆが結晶として析出す
る。融点　１７６−１−１８０℃元素分析値　０１２　
Ｈｌｌ　’Ｅ３Ｎ２０３Ｂ　−ＨＢｒ　−１２０として 計算値：　Ｃｔ３４．８８ｉ　Ｈａ、ａ７＋　Ｎ　６．
６８実測値：　Ｃ３Ａ、４０士Ｈａ、　６０；　Ｈ６，
６６実施例８０ 実施例４で得たａ（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，ａ
、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ７７１Ｆをメタノ−
１ｖ２０Ｉｄに溶解し、シアン化カリウム０．３２ｉｎ
−（４−ホルミルブチ／１／）フタμイミド１．１ｇと
酢酸０．３ｇを加えて、１夜室温でかくはんする。反応
液を減圧乾固すると、粗生成物としてａ（Ｒ）−（１−
シアノ−５−フタμイミドベンチ／Ｌ／）アミノ−４−
オキソ−２，３１４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼヒ。 ノー５−酢酸　ｔｅｒｔ、−ブチルエステルが得られる
。水晶は精製する事な〈実施例８１の原料として用いる
。 実施例８１ 実施例８０で得たａ（Ｒ）−（１−シアノ−５−フタμ
イミドペンチ／ｌ／）アミノ−４−オキソ−２、ａ、４
．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｆにエタノール性塩
酸（１１Ｎ）２０ｓｇ／を加え、水冷下で６時間かきま
ぜた後、室温で１夜放置する。減圧でエタノ−μを留去
し、残留物にエタノ−／ｖ５０ｓＩ／！：アンバーリス
ト１６イオン交換ｍ脂１０Ｆを加えて、７時間かきまぜ
ながら還流させる。冷後樹脂部分を５％ピリジン−エタ
ノ−μ溶液で処理し、エタノール部を合わせて、減圧留
去する。得られた油状物を酢酸エチｌＶａ００ｍｌに溶
解し、０．ＩＮ塩酸と水で洗浄する。酢酸エチル層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセト
ン＝２：１）で精製すると、８（ｕ）−（１−ｘトキシ
カルポニ１ｖ−５−７りμイミドベンチ／ｌ／）アミノ
−４−オキソ−２，８゜４．５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−６−酢酸　エチルエステｙｖｏ、
９ｙが無色油状物として得られる。 ＩＲ１％％〜ｔＩｉ１：　１７７０．　１７４０．　１
７２０゜１７１０（フタμイミドとエステル）、１６７
０（アミド） マススペクト／Ｉ／（ｍ／ｅ）：　５６７（Ｍ”）実施
例ａ２ 実施例２で得九８（Ｒ）−フタルイミド−２，８−ジヒ
ドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン６
．４８ｆをジメチルホルムアミド２５ｄに溶解し、２−
ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ　−ブチμエステ／Ｉ／６
．２’ｌｆ、炭酸カリウム５．５１と沃化カリウム０．
５１を加えて、室温で１夜かきまぜる。反応液に水２０
０ゴを加え、酢酸エチル：（ＯＯｇｌで抽出する。抽出
液を０．５Ｎ塩酸２００ゴと飽和重曹水１００ｇ／で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去する。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製すると
、ａ（Ｒ）−フタルイミド−４−オキソ−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼヒ。 ノー６−α−メチμ酢酸　ｔｅｒｔ−ブチμエステｌＷ
７．８１！が無色粉末として得られる。 ＩＲｖ、、、ａｘ　、１７７０．１７８０．１７２０゜
１６８０（Ｃ＝Ｏ’） 元素分析値　Ｃ２４Ｃ２４Ｈ２４，５−Ｖ２Ｈ８Ｏとし
て計算値：　Ｃ’６２．４６１　Ｈ５，４６電Ｎ６．０
７実測値：　Ｃ６２，６２奄Ｈ５，１４＋　Ｎ　６．　
ｌａ実施例８ａ 実施例８２で得た８（Ｒ）−フタルイミド−４−オキソ
−２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−α−メチル酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ｉｖ７．６ｆを実施例４と同様にして抱水ヒドラジンで
処理すると３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，８，４
，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
α−メチル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ／Ｖ５．４ｆが
淡黄色油状物として得られる。 ■Ｒｖ間、ａ、ｔ＃１：　１７３０．　１６７０（Ｃ＝
Ｏ）〔α〕Ｄ−２２８°　（ｃ＝０．５．メタノール中
）マススペクトル（ｍｌｅ）：　Ｃ２２（Ｍ　）実施例
８４ 実施例４で得九３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，８
，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸　ｔａｒｔ−ブチルエステ／Ｉ／８．０８１を
ジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解シ、エチ／Ｉ／２
−ブロモー６−フタμイミドヘキサノニー）７．８６ｆ
、炭酸カリウム２．７６ｆ／とよう化カリウム１．６６
Ｆを加えて１夜室温でかきまぜる。さらにブロモエステ
ｆｉ７８．６８Ｆと炭酸カリウム１．８８ｆを追加し、
８日間かきまぜる。反応液に水１００ｇ／と酢酸エチμ
８００ｄを加えて抽出し、抽出液を水洗後減圧留去する
。得られた油状物にしゆう酸５ｇと酢酸エチμａＯｍｌ
を加えて溶解し、石油エーテ／Ｌｚ１２０ｍ？を加えよ
くふシまぜる。静置抜上澄液を傾斜して除去し、残留物
に再び同様な処理を４回行なった後、飽和重曹水１００
ｍ＋／と酢酸エチμａ００ｓ／を加えて抽出し、抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去する。得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：アセトン＝４　：　１　）で精製すると第４画分
としてａ（Ｒ）　−［１（Ｒ）−エト阜シカルポニ／ｌ
／−５−フタルイミドベンチμ〕アミノ−４−オキソ−
２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアぜ
ピン−５−酢酸ｔｅｒｔ−ブチ〃エステ／Ｌ／１．７５
ｇが油状物として得られる。 １１　ｕ、ｎａｘｃＩＩ　：ａａａＯ（ＮＵ、１７８０
゜１７４０．１７２０．１６８０（Ｃ＝０）マススペク
トＡｚ（ｍｌｅ）：　５９５（Ｍ”）第２画分としてａ
（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルポニ／Ｌ’−５−フ
タμイミドペンチμ〕アミノ−４−オキソ−２，８，４
，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸　ｔｅｒｔ−プチ！エヌテ／Ｉ／２．５ｆが油状物
として得られる。 工ＲＪ／　ｍａｘ”　：　ａａａｏ（ＮＨ）、１’１７
０゜１７４０．１７２０．１６８０（Ｃ＝Ｏ）マススペ
クト／ｌ／（ｍｌｅ）：　５９５（Ｍ”）〔α〕Ｄ−１
１９°　（ｃ＝０．８１メタノール中）実施例８５ 実施例３４で得たａ（Ｒ）−１：１（ｓ）−−ｃトキシ
カμボニル−５−フタμイミドペンチル〕アミノ−４−
オキソ−２，８，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ／１
１０．２１を５Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液６ｄに溶解
し、室温で３時間放置する。 反応液にエチルエーテＩＶ　５０　ｍｌを加え、析出し
た沈澱物をエチル工〜テμｍ００ｇ／で洗浄すると８（
Ｒ）−（１（Ｓ）−エトキシヵルボニ／ｌ／−５−フタ
μイミドペンチル〕アミノ−４−オキソ−２゜ａ、４．
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸・塩酸塩０．１　ａ　ｆが無色粉末として得られる。 元素分析値　Ｃ，Ｈ２９Ｎ３０７Ｓ　−ＨＣｌ　−Ｘ　
Ｎ２０として計算値：　Ｃ５５，４２＋　Ｈ５，Ｃ４−
Ｎ７．１８実測ｉＩ　：　ｃ　５５．０９；　Ｈ５，１
２−Ｎ　７．１５〔α〕Ｄ−１１４°　（ｃ＝０．５．
メタノ−μ中）実施例８６ 実施例８４で得たａ（Ｒ）−（１（Ｒ）−エトキシカル
ポニ、Ａ／−５−フタルイミドベンチｐ〕アミノ−４−
オキソ−２，８，４，５〜テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチ／Ｉ／　ｚ　
７テ／％／１．６ｆをｘｐノーｌｖ２０ｇ／に溶解し、
８５％抱水ヒドラジン０．８ｆを加えて室温で１夜放置
する。反応液に酢酸エチ／Ｉ／２００ｍ？と水２００ｇ
／を加えて抽出し、酢酸エチル部分を０゜ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液つづいて水で洗浄すると、ａ（Ｒ）−〔
５−アミノ−１（Ｒ）−エトキシカｙポニ〜ベンチμ〕
アミノ−４−オキソ−２，ａ、４．５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルの酢酸エチル溶液が得られる。本溶液に重曹
１．６ｆと水５０ｘｌを加え、室温でかきまぜながら、
ジーｔａｒｔ−ブチル　ジカーポネー）０．９Ｆの酢酸
エチ１Ｖ５ｄ溶液を滴下する。３０分間かきまぜた後、
酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧留去後得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝４　：　１　）
で精製するとａ（Ｒ）−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１（Ｒ）−エトキシカルボニルベン千ル
〕アミノ−４−オキソ−２，ａ、４．５−テトヲヒドロ
ーＩＩ５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔａｒｔ−ブ
チルエステμｍ、４ｆが無色油状物として得られる。 ＩＲＪ／”ａｔｃＩｒｌ：８ａ５０（ＮＨ）、１７４０
゜ａｘ １７１０．１６８０（ｃ＝ｏ　） マススペクトｌｖ（ｍｌｅ）：　５６５（Ｍ”）実施例
３７ 実施例３４で得九ａ（Ｒ）−Ｃ１（８）−エトキシカμ
ポニ／Ｌ’−５−フタμイミドベンチρ〕アミノ−４−
オキソ−’２　、　ａ　、　４　、５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステｌＶ２．６ｆを実施例ａ６と同様にヒドラジン
処理し、ジーｔｅｒｔ−ブチル　ジカーボネートと反応
させシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると
ａ　（Ｒ）　−〔５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１（８）−エトキシカμボニμペンチル〕アミノ
−４−オキソ−２，８゜４．５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５＝酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエス
テＮＬ８Ｔｆが無色油状物として得られる。 ＩＲＪｊ間αａｍ−１：８８５０（ＮＨ）、１７４０゜
１７１０、　１６７０　（Ｃ＝Ｏ） マススペクト／Ｌ／（ｍｌｅ）：　５６５（Ｍ”）〔α
）Ｄ−１８６°　（ｃ＝０．８．メタノール中）実施例
３８ 実施例３７で得たａ（Ｒ）　Ｃ３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１（８）−エトキシカμポニμペン
チル〕アミノ−４−オキソ−２，３゜４．５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−６−酢酸　ｔｅｒｔ
−ブチルエステ１０．６１をメタノ−ｆｉｙ　４０　ｍ
ｌとＩＮ水酸化ナトリウム水２５耐の混液に溶解し、さ
らに水１０ｇ／を加えて室温で２時間かきまぜる。減圧
でメタノールを留去し、シん酸で弱酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧留去すると、３　（Ｒ）　−Ｃ５−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１（８）−力μボキシベンチ
ル〕アミノー４−オキソ−２，ａ、４．５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸ｔｅｒｔ−ブ
チｐｙエステＮＯ，ａ’ｌｆが無色飴状物として得られ
る。水晶を酢酸エチ〜で処理すると、無色粉末品となる
。融点　１ａ４−１３５℃元素分析値　Ｃ２６Ｈ３９”
３０ワＳとして計算値：　Ｃ５８，０８＋　Ｈ７，ａｌ
電Ｎ７．８２実測値：　Ｃ５８，１１１Ｈ７，２２ｉ　
Ｎ　７．７ＢＩＲＪ／”：ｊ品１ｚ−１：ａａ５０（ｉ
ｎ）、１７ａＯ＋１７００．１６８０（ｃ＝ｏ　） 実施例８９ 実施例４で得たａ（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，８
，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステｖ５ｙとエチ／ｌ／
２−プロモー６−フタルイミドヘキサノエート１７．９
　’ｌをアセトニトリ１ｖ２００ゴに溶解し、トリエチ
μアミン２．４６Ｆを加えて、４５時間還流させる。ア
セトニドｙｖを減圧留去し、残留物に水２００ｍ１と酢
酸エチ／Ｉ／３ｏＯｇｌｔを加え抽出する。抽出液を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去する。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン：アセトン＝４：Ｌ）で分離精製すると、実施
例ａ４で得たのと同一の生成物であるａ（Ｒ）−（１（
’Ｒ）−エトキシカμボニＡ／−５−フタμイミドペン
チル〕アミノ−４−オキソ−２、３，４。 ５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸　ｔａｒｔ−ブチルエステＡ’８．９ｆと８（Ｒ）−
Ｃ１（Ｓ）−エトキシカμポニ／Ｉ／−５−フタルイミ
ドベンチｉｖ〕アミノ−４−オキソ−２，−８゜４．５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−６−酢酸
　ｔｅｒｔ−ブチルエステμ４．１ｆが無色油状物とし
て得られる。 実施例４０−４２ ａ（Ｒ）−７ミ／−４−４キ’／−２，ａ、４゜５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステμを実施例３９と同様にして、表
６に示すα−ブロモエステルと反応させると、次に示す
ベンゾチアゼピン誘導体が得られる。 ステｖｏ、’ｒｙを工／／−ＩＶ２０ｍｌに溶解し、８
５％抱水ヒドラジン０．３Ｆを加える。８５％抱水ヒド
ラジン０．３ｇを１時間後と２時間後に追加した後、１
夜放置する。減圧下でエタノールを留去し、残留物に水
５０ｇ＋／を加え、さらに食塩を加えて飽和させ、酢酸
エチμｍ００ばて３回抽出する。抽出液を０．ＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液６０ｍ１つづいて水１００ｇ／で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた酢酸
エチル溶液に５Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液０．５　ｍｌ
を加えて減圧留去し、残留物にエチルエーテルを加える
とａ（Ｒ）−（５−アミノ−１−エトキシカルボニルペ
ンチルアミノ−４−オキソ−２．３，４．５−テトラヒ
ドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　エチルエ
ステル・２塩酸塩ｏ．　ｉ　ａ　ｔｉが無色粉末として
得られる。 元素分析値　Ｃ２１　［３１　Ｎ３　ｏ５８・２）ＬＣ
Ｉ−Ｎ２０として計算値：　Ｃ４７．７ａ漬Ｈ　６．　
６７＋　Ｎ　７．　９５実測値：　Ｃ　４７．８１＋　
Ｈ　６．６ａ＋　Ｎ　７．８ａマススペクトＩｖ（ｍｌ
ｅ）：　４８７（Ｍ”）実施例５０ 実施例４９で得九３（Ｒ）　−（５−アミノ−１−エト
キンカμポニｐペンチ／Ｌ／）アミノ−４−オキソ−２
，ａ．４．５−テトラヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸　エチルエステル・２塩酸塩５（ｌｌｆを
酢酸エチμａＯｍｌと水１０ゴの混液に溶解し、塩化ペ
ンジルオキシカルポニｐ０、　１　５　ｍｌと次酸水素
ナトリウム０．３１を加えて室温で２．５時間かきまぜ
る。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧留去する。得られた油状物をエチルエーテ＃　
２　０　ｍｌと石油工ーテｆｉ７２０震ｌの混液に溶解
し、５Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液０．　２　ｍｌを加え
ると、ａ（Ｒ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−エトキシカルホニμベンチ／Ｌ／）アミノ−４
−オキソ−２．３。 ４、５−テトラヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸　エチルエステル・塩酸塩５５Ｍｇが無色粉末と
して得られる。 マススペクト／Ｉ／（ｍｌｅ）：　５７１（Ｍ”）実施
例６１ 実施例５０で得九ａ（Ｒ）−（５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１−エトキシカルボニルペンチル）アミ
ノ−４−オキソ−２，ａ．４．５−テトラヒドロ−１．
６−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　エチルエステμ・塩
酸塩５５１Ｎをエタノ−　／１／ａ　ｌｔｌとＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液２ｘｌの混液に溶解し、室温で１時
間放置する。反応液に水５０ｇ／を加えエチルエーテｌ
ｖ　２　０　ｙｘｌで抽出した後、水層をＩＮ塩酸でｐ
Ｈ　４にする。アンモニウムクロリドを飽和溶液になる
まで加えた後、水層を酢酸エチｌ　２　０　ｖｔｌで１
０回抽出する。抽出液を少量の水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシラみで乾燥し、減圧留去すると、ａ（Ｒ）−
（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−力μポキ
ンベンチ／Ｉ／）アミノ−４−オキソ−２，ａ，４．５
−テトラヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
４０ｍｇが無色粉末として得られる。 マススペクト／ｌ’（ｍｌｅ）：　５１５（Ｍ＋）実施
例５２ 実施例５１で得たａ（Ｒ）−（５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１−カμポキシベンチＡ／）アミノ−４
−オキソ−２，ａ．４．５−テトラヒドロ−１．５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸４０呼を酢酸１１１１／に溶
解し、３０％臭化水素酢酸溶液Ｉｇ／を加えて、室温で
１時間放置する。反応液にエチルエステＩＶ　８　０　
ｍｌと石油エーテＩＶ　２　０　ｍｌを加えてふシまぜ
た後、静・置し、上澄液を傾斜して除去し、沈澱を集め
、乾燥すると、ａ（Ｒ）−（５−アミノ−１−力〃ポキ
シベンチ／ｌ／）アミノ−４−オキソ−２．８，４．５
−テトラヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
・２臭化水素酸塩ａａＩＩｇが無色粉末として得られる
。 Ｓ工ＭＳスペクト／ｌ／（ｍｌｅ）：　３８２（ＭＨ”
）；に工添加　４２０（Ｍ＋Ｋ）＋ 実施例５ａ　、　５４ 実施例３６．３７で得たベンゾチアゼピン誘導体を実施
例３５と同様に塩化水素で処理すると表９の化合物が無
色結晶として得られる。 表９ 実施例５５ 実施例５４で得たａ　’（Ｒ）　−（５−アミノ−１（
Ｓ）−エトキシカルボニルペンチルコアミノ−４−オキ
ソ−２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５−酢酸・２塩酸塩０．２１をＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液４ｇ／に加え１．５時間室温でかきまぜ
る。反応液に酢酸１ゴを加えて弱酸性にした後、アンバ
ーライ）ＸＡＤ−２カラムクロマトグフフイー（メタノ
−／Ｉ／：水＝８ニア）で精製する。流出液を減圧濃縮
した後、凍結乾燥すると２１（Ｒ）−（５−アミノ−１
（８）−力μボキシペンチル〕アミノー４−オキソ−２
゜ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸０．１１が無色粉末として得られる。 元素分析値　ＣエヮＨ，、Ｎ、　０５Ｓ　−Ｎ２０とし
て計算値：　Ｃ５１，１２；　Ｈ６，ａｌ盲Ｎ１０．５
２実測値：　Ｃ５０，８７ちＨ５，８ａｉ　Ｎ　１０．
８４〔α）Ｄ−１４９°　（ｃ＝０．Ｎ３　、　Ｉ　Ｎ
塩酸中）Ｓ工ＭＳスペクト１ｖ（ｍｌｅ）：　ａ８２（
Ｍ鹸）；に工添加　４２０（Ｍ＋Ｋ）” 実施例５６ 実施例８８で得たａ　（Ｒ）　Ｃ５−ｔｅｒｔ−プトキ
シカ〃ポニμアミノ−１（８）−カルボキシペンチルコ
アミノ−４−オキソ−２，８，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル０．８２ｆを実施例３５と同様にして塩化水
素で処理すると、３（Ｒ）−〔５−アミノ−１（Ｓ）−
力μボキシベンチμ〕アミノー４−オキソ−２，８，４
，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸・２塩酸塩０．２６Ｆが無色粉末品として得られる
。 元素亦析値　Ｃエヮ■２．Ｎ３０゜Ｓ・２ＨＣ１・ＣＨ
３ＣＯＯＣ２Ｈ５として 計算値：　Ｃ４６，４９；　Ｈ６，１ａ−Ｎ７．７５実
測値：　Ｃ４６，１２；　Ｈ６，１６１Ｎ７．５２本品
０．１５ｇを水２ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液０．５　ｍｌつづいて酢酸０．５　ｍｌを加えた
後、実施例５５と同様にしてアンバーライトＸＡＤ−２
で精製すると実施例５５で得たのと同一の遊離体０．０
９６Ｆが得られる。 実施例５７−５９ 実施例４６−４８で得たベンゾチアゼピン誘導体を実施
例３５と同様にして塩化水素酢酸エチル溶液で処理する
と表１０に示す化合物が得られる。 表１０ ＊ジアヌテレオマー混合物 実施例６０ ナトリウム０．４ａｆをエタノ−／ｌ’　１０　ｍｌに
溶解し、工’ｙ−／Ｌ／ａ−（ｔ−ベンジルオキシカμ
ポニ／Ｌ／−４−ピペリジ／Ｌ／）プロピオネート５ｆ
としゆう酸ジエチμ２．７５Ｆを加え、６０−７０℃の
湯浴上で４５分間加熱しながら減圧留去する。冷後、得
られた褐色の飴状物に水２００ｇ／を加え濃塩酸で弱酸
性にする。酢酸エチ／Ｌ／８００ｍ１で抽出し、抽出液
を無水硫酸マグネシラふで乾燥し、減圧留去する。得ら
れた黄色油状物に１０％含水ジメチμスルホキシド５０
ｇ／と塩化リチウム０．７８ｆを加え、１００℃で３０
分間、１２０−１ａＯ℃で８０分間つづいて１４０℃で
４５分間かきまぜる。 反応液に冷後、水８００ｄを加え、酢酸エチル２３００
ｍ１で抽出し、抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧留去すると、淡褐色油状物としてエチＩ
Ｖ４−（１−ベンジρオキシカμポニ／ｌ’−４−ピペ
リジ１ｖ）−２−オキソブチレ−）４．５ｇが得られる
。 ＩＲｖｎｅ＆ｔａｉｒ１：　ｘ７ａｏ、１７００（Ｃ＝
Ｏ）ｌＬＸ マススペクトＩｖ（ｍｌｅ　）　：　８４７　（Ｍ”）
実施例６１．６２ 表１１に示すプロピオン酸エチｐエステル誘導体を原料
化合物として実施例６０と同様な反応を行なうと、それ
ぞれ対応するα−ケトエヌテμ体が得られる。 表１１ 実施例６３ 実施例４で得た３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，ａ
、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステＩｖ２ｇをエタノ−
！　５０　ｍｌに溶解し、酢酸０．４３ｆ、実施例６０
で得たエチル　４−（１−ペンジルオキシカルポニ／Ｌ
’−４−ピペリジ／７）−２−オキソブチレート４．５
Ｆ、モレキュラーシーブ３Ａ１０ｇを加える。この混液
を室温で１時間かきまぜた後、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム０．４９のエタノ−１ａ　Ｏｍｌ溶液を室温でか
きまぜながら２．５時間で滴下する。さらにシアノ水素
化ホウ素ナトリウＡ０．５ｆのｘ　ｐ　）　−ｙｖ　２
０　ｍ！浴溶液８時間で滴下し、１夜放置する。反応液
を減圧留去し、残留物に水３００ｍ１と酢酸エチ１ａ０
０ｓｌを加えて振シまぜる。濾過して不溶物を除き、酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
する。残留物にエチルエータＡ／　５０　ｍｌを加え、
しゆう酸１ｆのエチルエーテル溶液５０ｘｌを加える。 石油エータｌｖ２００ｇ／を加えてよく振シまぜた後、
静置し、上澄液を傾斜して除き、沈澱部分を再び石油エ
ータｌｖ１００ｇ／を加えて振シまぜる。石油工−テμ
層を傾斜して除いた後、沈澱部分に水５０ｍ１と酢酸エ
チｌｖ２０（Ｉｇ／を加え、かきまぜながら過剰の重曹
を加えて中和する。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧留去すると油状物が得られる
。水晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチμ＝２：１〜４：３）で分離精製すると、
まず３（Ｒ）−Ｃａ−（１−ベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジ）ｖ）　−１（Ｒ）−エトキシカルボニ
μプロピｐ〕アミノ−４−オキソ−２、ａ、４　。 ５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ／１１０．６Ｆが無色油状
物として得られる。 ＩＲＬＩｎｅａｔｔｆｌ：ａａ２０（ＮＨ）、１７４０
゜ａｘ １７００．１６８０（ｃ＝ｏ　） マススペクト／ｌ／（ｍｌｅ）：　６：ｌ１９（Ｍ”）
つづく画分からａ（Ｒ）−Ｃａ−（１−ベンジルオキに
カルボ＝７Ｍ−４−ピペリジ１ｖ）−１（Ｓ）−エトキ
シカｐポニルグロビル〕アミノ−４−オキソ−２，ａ、
４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−６
−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ／１／１．ａｙが無色
油状物として得られる。 工Ｒシ間ｑａｊＴ１：ａａ２０（ＮＨ）、１７４０゜１
７００．１６９０．１６７０（Ｃ＝Ｏ）マススペクトＡ
ｚ（ｍｌｅ）：　６３９（Ｍ”）実施例６４．６５ 実施例６１．６２で得たα−ケトエヌテ〜を用いて実施
例６３と同様に３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，ａ
、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させると、
表１２に示す化合物が油状物として得られる。 表１２ 実施例６６ 実施例６３で得たａ（Ｒ）−４３−（１−ベンジμオキ
Ｖカルボニ／ｌ／−４−ピペリジ！　）　−１（ｓ）−
エトキシカμボニμプロピル〕アミノ−４−オキソ−２
，＋３．４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ／ｖｏ、ａｙ
を５Ｎ塩化水素酢酸工チル溶液２０ｍ１に溶解し、室温
で３時間放置する。反応液に石油エーテル２００ゴを加
えるとａ（Ｒ）−〔ａ−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジ／Ｌ／）−１、（ｓ）−エトキシカル
ボニルプロビル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
・塩酸塩が析出する。傾斜して上澄液を除いた後、乾燥
すると無色粉末０．２２　ｆが得られる。 元素分析値　Ｃ３ｏＨ３ワＮ３０ワ５＝ＨＣ１・Ｈ２０
として計算値：　ｃ５６．４６暮Ｈ６，ａ２ｉ　Ｎ　６
．５８実測値：　Ｃ５６，２９ｉ　Ｈ６，ａｌ±Ｎ６．
５７〔α）Ｄ７９１°　（ｃ＝０．６．メタノ−μ中）
実施例６７−７０ 実施例６４．６５で得たベンゾチアゼピン誘導体を実施
例６６と同様にして塩化水素で処理すると、表１３に示
す化合物が得られる。 表１３ 実施例７１ 実施例６３で得た：ｌｌ　（Ｒ）−Ｃａ−（１−ベンジ
μオキシカρポニμｍ４−ピペリジｉｖ　）　−１（Ｒ
）−エトキシカルポニμプロピル〕アミノ−４−オキソ
−２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステｙｖｏ、ａ
ｙを酢酸２ｍｌに溶解し、３０％臭化水素酢酸溶液２ｙ
ｘｌを加えて、室温で１時間放置する。 反応液にエチル工−テ／Ｌ’　１５０　ｍｌを加えて静
置した後、上澄液を傾斜して除去する。沈澱物をエチ１
、−−二１１．φ社畠１　各港　敵機すふと、３（Ｒ）
−（１（Ｒ）−エトキシカμポニ／Ｌ／−８−（４−ピ
ペリジｌＶ）プロピｙｖ〕アミノー４−オキソ−２゜ａ
、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸・２臭化水素酸塩０．５１が無色粉末として得
られる。 元素分析値　Ｃ，Ｈ６，Ｎ３０．Ｓ・２ＨＢｒ−Ｈ８Ｏ
として計算値：　Ｃ４１，９８電Ｈ５，６０；　Ｎ　６
．６８実測値：　Ｃ４１，４ａｉ　Ｈ５，ａ９．　Ｎ　
６．ａＯ（ａ　ｌ）　Ｖ　１０６°（ｃ＝　０．６　、
　Ｊ　Ｐ　／−ＩＶ中）実施例７２ 実施例６３で得たａ　（Ｒ）−〔３−（１−ベンジμオ
キシカｙポニμｍ４−ピペリジ／１／）−１（Ｓ）−エ
トキシカ〜ポニμプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステμ０．４Ｆを実施
例７１と同様にして臭化水素で処理すると、ａ（Ｒ）−
〔１（Ｓ）−エトキシカμポニ／Ｉ／−３−（４−ピペ
リジ／１／）プロピμ〕アミノー４−オキソ−２，ａ、
４．５−テトツヒＦ　ａ　−１＋　５−ベンゾチアゼピ
ン−５−１１”酸・２臭化水素酸塩０．３５Ｆが無色粉
末として得られる。 元素分析値　０２２　Ｎ３１　Ｎ３０５　Ｂ　・２ＨＢ
ｒ　ＨＮ２０として計算値：　Ｃ４０，８１漬Ｈ５，７
６＋　Ｎ　６．４９実測値：　Ｃ４０，４７ｉ　Ｈ５，
ａ２漬Ｎ６．２８〔α〕Ｄ−８６°（ｃ＝０．６．メタ
ノ−μ中）実施例７Ｂ 実施例７２で得たａ（Ｒ）−ＣＩ（Ｓ）ｚトキシカｐポ
ニ／７−＋３−（４−ピペリジ／１／）プロピルコアミ
ノ−４−オキソ−２，１，４，５−テトラヒ）’Ｉ：Ｉ
−１．５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２臭化水素酸
ｍＯ，１５ｇをＩＭ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌに溶
解し、室温で２時間放置する。酢酸１　ｍｌを加えて弱
酸性にした後、アンバーライトＸＡＤ−２カラムクロマ
トグラフィー（メタノ−／Ｉ／：水＝１：１）で精製す
る。減圧濃縮後、凍結乾燥すると、ａ（Ｒ）−〔１（Ｓ
）−カルボキシ−ａ−（４−ピペリジｌｖ）プロピルコ
アミノ−４−オキソ−２，ｊ、４．５−テＦラヒドロー
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸０．０６Ｆが無色
粉末として得られる。 元素分析ＦｉＣ２ｏＨ２ワＨ３ｏ５ｓ−Ｎ２ｏとして計
・算値：　Ｃ５４，６５ｉ　Ｈ６，６５ｉ　Ｎ　９．５
６実測値：　Ｃ５４，０５；　Ｈ６，１７，Ｎ　９．２
１マススペクト／’（ｍｌｅ）：　４２２（ＭＨ＋）Ｈ
Ｋ工添加、４６０（Ｍ十Ｋ）＋ ［α］　−１２８°（ｃ＝０．１．メタノール十水中）
実施例７４．７５ 実施例６８　、７０で得たベンゾチアゼピン誘導体を実
施例７３と同様にしてＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で加
水分解し、アンバーライ）ＸＡＤ−２カラムクロマトグ
ラフイーで精製すると、表１４に示す化合物が無色粉末
として得られる。 表１４ 実施例７６ 実施例７２で得たａ（Ｒ）−（１（ｓ）−ｘトキシカル
ボニ／ｌ／−３−（４−ピペリジ／Ｌ／）プロピルコア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
，５−ペンゾチアセヒンー５−酢酸・２臭化水素酸塩０
．２５１をエタノ−１１０ｗｔｌに溶解し、酢酸ナトリ
ウム６７岬とベンズアルデヒド５２ＷＩｇを加える。と
の混液にかきまぜなからシアノ水素化ホウ素ナトリウム
３１〜のエタノール１０ｍｌ溶液を３０分間で滴下する
。エタノールを減圧留去し、残留物に水５０ｇ／加え、
酢酸で弱酸性とし、ジクロロメタン５０ｍ１で３回抽出
する。 られた油状物ジクロロメタン１ｓｔ／に溶解し、５Ｎ塩
化水素酢酸溶液０．５　ｍｌ加える。析出した無色粉末
をエチμエーテルで洗浄し、乾燥すると３（Ｒ）−（ａ
−（１−ベンジ／Ｌ’−４−ピペリジ／Ｌ／）−１（８
）−エトキシカμボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸・２塩酸塩１５７１１ｖが得られる。 元素分析値　Ｃ２，Ｈ３ワＮ５ｏ５ｓ・２Ｈｃ１・Ｎ２
ｏとして計算値：Ｃ５５，２３暮Ｈ６，５５；　Ｎ　６
．６６実測値：　Ｃ５４，９２竜Ｈ６゜７４嘉Ｎ６．１
４〔α、：］Ｄ−７６°（ｃ＝０．４．メタノール中）
実施例７７ 実施例７２で得た３（Ｒ）−Ｃ１（Ｓ）−−ｔ−トキシ
カルポニ／ｌ’−３−（４−ピペリジ）Ｖ）プロピｐ〕
アミノー４−オキソ−２，ａ、４．５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２臭化水素酸塩
０．１Ｆを酢酸エチ）＆　５　ｍｌに溶解し、トリエチ
μアミン６６．２ｑを加え、水冷下かチ／Ｌ／２Ｉｌ／
溶液を２分間で滴下する。室温で５０分間かきまぜた後
、石油エーテＩＶ　２０　ｍｌを加え、飽和重荀水２０
ｇ／で６回抽出する。水層を塩酸で弱酸性にし、ジクロ
ロメタン８０ｓ／で３回抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する
。得られた油状物を酢酸エチル１譚ｊに溶解し、５Ｎ塩
化水素酢酸エチル溶液０．８　ｍｌを加え、エチルエー
テルで希釈する。析出した沈澱をエチルエーテルで洗浄
し乾燥するとａ（Ｒ）−Ｃａ−（１−ベンシイＩＶ−４
−ピペリジＡ／）−１（Ｓ）−エトキシカμボニμプロ
ピμ〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５＝酢酸・塩酸塩２
８ｑが無色粉末として得られる。 元素分析値　Ｃ２９Ｈ３，Ｎ３０６Ｓ−ＨＣｌ・Ｎ２０
として計算値：　Ｃ５７，２７；　Ｈ６，ａＯ；Ｈ６，
９１実測値：　Ｃ５６，９８；　Ｈ５，９９；　Ｎ　７
．０１実施例７８ 実施例７２で得九ａ（Ｒ）−（１（８）−エトキシカμ
ポニ／ｌ／−３＝（４−ピペリジ〜）プロピμ〕アミノ
ー４−オキソ−２，８，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２臭化水素酸塩０．１
２ｆを実施例７７と同様にしてアセチルクロリドと反応
させるとａ（Ｒ）−（ａ−（ｉ−アセチ／ｌ／−４−ピ
づリジ／Ｌ’）　−１（Ｓ）−エトキシカルポニμプロ
ピル〕アミノ−４−オキソ−２，ａ、４．５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩７
７ｗｇが無色粉末として得られる。 〔α〕Ｄ−９７°（ｃ＝０．８．メタノール中）実施例
７９ 実施例４３で得九ａ（Ｒ）−（５−アミノ−１−エトキ
シカルボニルベンチＡ／）アミノ−４−オキソ−２，ａ
、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸　エチルエステル・２塩酸塩６０ｍｇをエタノ
−ＩＶ　５　ｇ／に溶解し、２５％グμりｐアルデヒド
水溶液０．５１とシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３
ｇを加えて、室温で２時間かきまぜる。反応液に水５０
ｍ１を加え、さらに食塩を加えて飽和させた後、酢酸エ
チル３０ゴで２回抽出する。抽出液を水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧留去する。得られた油状物を
少量のエチルエーテμに溶解し、５Ｎ塩化水素酢酸エチ
ル溶液０．２露ｌを加えるとａ（Ｒ）−（１−エトキシ
カルボニル−５−ピペリジノベン千ル）アミノ−４−オ
キソ−２，Ｂ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸　エチルエステμ・２塩酸塩５０
りが無色粉末として得られる。 マススペクト／Ｌ’（ｍｌｅ）：　５０５（Ｍ”）実施
例８０ 実施例７９で得たａ（Ｒ）−（１−エトキシカルボニＩ
ｖ−５−ピペリジノベンチＡ／）アミノ−４−オキソ−
２，ａ、４．５−テ）フヒドロー１，５−ペンゾチアゼ
ピン−６−酢酸　エチμエヌテ〃・２塩酸塩３０岬をメ
タノ−ＩＶ　１　ｍｌとＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１
　ｍｌの混液に溶解し、室温で１時間放置する。メタノ
−μを減圧留去した後、水２ゴと酢酸０．５　ｍｌを加
え、アンバーライ）ＸＡＤ−９力ラム々ロマト／ｆＭ９
フッ＝（γセトン：−１に＝２：１）で精製し、溶出液
を減圧濃縮した後、凍結乾燥すると、ａ（Ｒ）−（１−
カルボキン−５−ピペリジノベンチ／Ｌ／）アミノ−４
−オキソ−２゜’ａ、４．５−テトラヒドロー１．５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸１’ｌｊ’が無色粉末とし
て得られる。 Ｓ工ＭＳスペクトｌ　（ｍｌ　ｅ　）　：　４５０　（
ＭＨ”）；ＫＩ添加：４８８（Ｍ＋Ｋ）” 実施例８１ 実施例５８で得九ａ（Ｒ）　−（５−アミノ−１（Ｓ）
−エトキシカμポニμペンチル〕アミノ−４−オキソ−
２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−５−酢酸・２塩酸塩０．４ｆをエタノ−ＩＶ　１
０　ｍｌに溶解し、グルタルアルデヒド水溶液（２５％
）１．２Ｆとシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．４１を
加えて、室温で１時間かきまぜる。水５０ゴを加λて、
ＩＮ塩酸で酸性にし、酢酸エチ／ｖａ　Ｏｍｌで２回抽
出する。水層を次階水素ナトリウムで中和し、酢酸エチ
＃　ａ　Ｏｍｌで２回抽出する。水層をアンバーライ）
ＸＡＤ−２カラムクロマｔグラフイー（アセトン：水＝
２：１）で精製する。流出液を減圧濃縮後、凍結乾燥す
ると、ａ（Ｒ）−〔１（ｓ）−エトキシカμボニ１ｖ−
５−ピペリジノベンチル〕アミノ−４−オキソ−２，ａ
、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸０．８Ｆが無色粉末として得られる。 〔α〕　−１１９°　（ｃ＝０．４．メタノール中）Ｓ
工ＭＳスペクト／Ｉ／（ｍ／ｅ）：　４７８（ＭＨ”）
元素分析値　Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３０．８−Ｈ２０計算値：
　Ｃ５８，１６纂Ｈ７，５ａ−Ｎ８．４９実測値：　Ｃ
５８，４７±Ｈ７，５５；　Ｈ８，５２実施例８２ 実施例８１で得九ａ（Ｒ）−（ｔ（ｓ）−エトキシカ〜
ボニ／Ｌ’−５−ピペリジノベンチ〜〕アミノ−４−オ
キソ−２，８，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸０．２８Ｆを水５ｍｌに溶解し、
ＩＮ水酸化ナトリウム水、４ｓ／を加えて室温で１．５
時間放置する。酢酸１　ｇ／を加エタ後、アンバーライ
トＸＡＤ−２カラムクロマトグラフィーで精製すると無
色粉末が得られる。 水晶をメタノ−ｐに溶解し、減圧濃縮すると寒天状物質
が析出する。エタノ−ＩＶ　５　ｍｌを加えて炉取する
とａ（Ｒ）−（１（Ｓ）−力μホキシー５−ピペリジノ
ペンチ〃〕アミノ−４−オキソ−２゜ａ、４．５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸０．０
９Ｆが無色粉末として得られる。 〔α〕Ｄ−１１７°　（ｃ＝０．２．メタノ−〜中）Ｓ
ＩＭ８スペクト／Ｌ’（ｍ／ｅ）：　４５０（ＭＨ＋）
実施例８８ 実′施例４４で得たａ（Ｒ）−［：１−エトキシカμポ
ニ／Ｌ／−ａ−フタμイミドプロピ〃〕アミノ−４−オ
キソ−２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸　ｔａｒｔ　−ブチルエステμｍ
、８Ｆをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチ／Ｌ’＝２：１）で分離、精製すると、第
１画分からａ（Ｒ）−（１（Ｒ）−エトキク力μポニ＊
−ａ−フタルイミドプロピル〕アミノ−４−オキソ−２
，ａ、４゜５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステＩＬ１０．ｓｙ
が無色油状物として得られる。 ＩＲνｎｅｌｉＬｔｃｔｌ：　８ａ２０（Ｎｕ）、ＩＴ
ＴＯ。 ａｘ １７４０．１７１０．１６７０（ｃ＝ｏ）〔α）Ｄ−１
４２°　（ｏ＝０．４．メタノール中）つづいて第２画
分からａ（Ｒ）−ＣＩ（Ｓ）−エトキＶカルポニ／ｌ／
−８−フタルイミドプロピｐ〕アミノ−４−オキソ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸ｔｅｒｔ−ブチμエヌテｌＶ０．９ｆが無
色油状物として得られる。 工Ｒｖｍａｘｃｍ　：３ａ８０（ＮＨ）、１７７０゜１
７４０．１７２０．１６８０（ｃ＝ｏ　）〔α）　−１
３４°（ｃ＝０．４．メタノ−μ中）実施例８４ ａ（Ｒ）−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−フタ
ルイミドプロピμ〕アミノ−４−オキソ−２，ａ、４．
５−テトラヒドロ−１，５−ペン１１１０．２（Ｉを塩
化水素−酢酸エチル溶液（５１１Ｔ、５ｄ）に溶解し、
室温で４時間放置する。反応液に石油エーテ／ｌ／１０
０ｇ＋／を加えて、析出した沈澱を沖取すると、３（Ｒ
）−ＣＩ（８）−よりキシカルポニ１ｖ−８−フタルイ
ミドプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，ａ、４．５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・
塩酸塩０、１８９が無色粉末として得られる。 〔α〕Ｄ−１０２°（ｃ＝０．３．メタノール中）実施
例８５ 実施例３９と同様にして３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ
−２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ／ｌ／２ｆ
とエチμ　２−ブロモ−１１−フタルイミドウンデカネ
ー）　７．１　ｆを反応させる。得られた生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３　：　１　’）で分離精製すると、第１画分とし
てａ（Ｒ）−［１（Ｒ）−エトキンカμポニＩｖ−１０
−フタμイミドデシル）アミノ−４−オキソ−２，１，
４，５−テトフヒドロー１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸ｔｅｒｔ−ブチ〃エステ１ＶＬ２ｆが無色油状物
として得られる。 ＩＲ１ｉｎ０ａｔｃＩｒ’　：１ａ２０（ＮＨ）、１７
７０゜ａｘ １７４０、　１７１０．　１６８０　（ＣｍＯ）〔α］
Ｄ−１０４°　（ｃ＝０．５．メタノ−μ中）第２画分
としてａ（Ｒ）−（１（ｓ）−エトキシカｐボエｌ−１
０−ｙりρイミドデシルコアミノ−４−オキソ−２，ａ
、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸　ｔａｒｔ−ブチルエステｙｖＬ２ｆが無色油
状物として得られる。 ＩＲＩＪｌ、Ｃｍ　：ａａ２０（ＮＨ）、１７７０゜１
７４０、　１７１０．　１６７０（ＣｍＯ）〔α）Ｄ−
１１ａ°　（ｃ＝０．５．メタノール中）実施例８６ 実施例８５で得たａ（Ｒ）−Ｃ１（ｓ）−：ｃトキシカ
ルポニ／Ｌ／−１０−フタルイミドデシμ〕アミノー４
−オキソ−２，８，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−プチルエステ／
Ｌ’０．２５Ｆを実施例８４と同様にして、塩化水素−
酢酸エチル溶液（５Ｍ）で処理すると、ａ（ｕ）−（１
（Ｓ）−エトキンカルポニ１ｖ−ｔｏ−フタ〜イミドデ
シル〕アミノ−４−オキソ−２，ａ、４．５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩０
．２８Ｆが無色粉末として得られる。 〔α）Ｄ−１０１°　（ｃ＝０．４．メタノール中）実
施例８７ ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，ａ、４゜５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅ
ｒｔ−ブチ〜エステμ０．４ｆ、エチＡ’　４−（１−
ペンジルオキシヵルポニＡ／　−４−ピペリジ／ｌ／）
−２−クロロブチラー）１Ｆ、）リエチルアミン０．２
１．よう化カリウム０．９１とアセトニトリル５０ｗ１
の混液を２日間加熱還流させる。冷後反応液を減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝２　：　１　）で精製すると　ａ
（Ｒ）−（ａ−（１−ペンジルオキシヵルポニ／ｌ／−
４−ピペリジ１ｖ）−１（Ｒ）−エトキシカμボニμプ
ロピル〕アミノ−４−オキソ−２，ａ、４．５−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸ｔｅｒｔ
−ブチμエステ／Ｌ’０．１５ｆとａ（Ｒ）−（ａ−（
１−ベンジルオキシカμボニ１％／−４−ピペリジ／Ｉ
／）−１（Ｓ）−エトキシカ〜ポニμプロピル〕アミノ
−４ニオキソ−２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸ｔｅｒｔ−ブチμエステ
μ０．２５Ｆがそれぞれ無色油状物として得られる。 実施例８８ ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステ／Ｌ／２．１ｆをエタノ−１’ｖａ
Ｏｍｌに溶解し、酢酸０．４ｆ、エチｐ５−（１−ベン
ジμオキシカ！ボニルー４−ピペリジ１ｖ）−２−オキ
ソバレクー）２．５Ｆ、モレキュラーシーブａＡ１０Ｆ
を加える。この混液を室温で２０分間かきまぜた後、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム０．４１のエタノ−！　５
０　ｍｌ溶液を室温でかきまぜながら３時間で滴下する
。度応液を１夜室温で放置した後、減圧留去し、残留物
に水ａｏｏｍｌと酢酸エチ／Ｌ／８００ｇ／を加えて振
シまぜる。濾過して不溶物を除き、酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物に酢
酸エチル２０ゴとしゆう酸２ｆを加えて、よく振りまぜ
た後、石油エーテ／Ｉ／８００５ｇ／を加えて放置する
。傾斜して溶液部分を除去し、沈澱部分に水１００５ｇ
／と酢酸エチμ２００ｇ／を加え、さらに過剰の次階水
素すｌ・リウムを加えて中和する。 酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留
去すると、油状物が得られる。氷晶をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチｙ＝２：１）
で分離精製すると、まず３（Ｒ）−１：４−（１−ベン
ジμオキシカμポニＡ／　−４−ピペリジｆｖ）−１（
Ｒ）−エトキシカルポニμブチμ〕アミノ−４−オキソ
−２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステＮＯ，４ｆ
が無色油状物として得られる。 ＩＲｖ　ｎ８ａｔｔｆ”　：　ａａｌｏ（ＮＨ）　±　
１７ｉ１１０．　１６８０ｍａｘ （Ｃ＝Ｏ）。 マススペクト／Ｌ’（ｍ／ｅ）：　６５ａ（Ｍ”）。 つづいての分画からａ　（Ｒ）−（４−（１−ベンジル
オキＶカμポニ／Ｌ／−４−ピペリジ１ｖ）−１（Ｓ）
−エトキシカμポニ！ブチル〕アミノ−４−オキソ−２
，８，４，５−テＹラヒドロー１，５−ペンゾチアゼビ
ン−５−酢酸　ｔａｒｔ−ブチルエステｙｖｏ、８ｙが
無色油状物として得られる。 ＩＲｖｚＨ’ａｒ１：　ａａ２０（ＮＨ）；１７ａＯ，
１６９０（Ｃ＝Ｏ）。 マススペク）ル（ｍ／ｅ）：　６５Ｂ（Ｍ”）。 実施例８９ ａ（Ｒ）−（４−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジ／Ｌ’）−１（Ｒ）−エトキシ力〃ボニルブ
チル〕アミノ−４−オキソ−２，３゜４．５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ
−ブチルエステ／Ｌ１０．４ｆを酢酸２ｍｌに溶解し、
３０％臭化水素酢酸溶液２耐を加え、室温で１．５時間
放置する。反応液にエチルエーテ１９５０　ｇ／を加え
て静置した後、上澄液を傾斜して除去する。沈澱物をエ
チルエーテルで洗浄した後、乾燥するとａ（Ｒ）−（１
（Ｒ）−エトキシカμポニ／Ｌ’−４−（４−ピペリジ
／Ｉ／）ブチμ〕アミノー４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
・２臭化水素酸塩０．４２が無色粉末として得られる。 元素分析値　Ｃ２３Ｎ３３　Ｎ３０５Ｓ　’　２ＨＢｒ
　’　２Ｈ２０として計算値：　Ｃ４１，７６ｉ　Ｈ５
，９４ｉ　Ｎ　６．ａ５実測値：　Ｃ４２，０７；　Ｈ
６゜１６ｉ　Ｎ　６．０９〔α〕Ｄ−１１１°　（メタ
ノール中）マススペクト／’（ｍ／ｅ）：　４６Ｂ（Ｍ
”）。 実施例９０ ａ　（Ｒ）−Ｃ４−Ｃ１−ベンジμオキシヵルボニＡ／
−４−ピペリジ／Ｌ’）−１（Ｓ）−エトキシカルボニ
μブチ〃〕アミノ−４−オキソ−２，３゜４．５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン酢酸２ゴに溶解し
、３０％臭化水素酢酸溶液３ｄを加え、室温で１．５時
間放置する。反応液にエチルエーテル５０ゴを加えて静
置した後、上澄液を傾斜して除去する。沈澱物をエチル
エーテルで洗浄した後、乾燥すると８（Ｒ）−（１（Ｓ
）−エトキシカμポニ／ｌ／−４−（４−ピペリジｐ）
ブチμ〕アミノー４−オキソ−２，ａ、４．５−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２臭化
水素酸塩０．７５ｇが無色粉末として得られる。 元素分析値　Ｃ２３Ｈ３３Ｎ　３０５Ｓ　・２　ＨＢ　
ｒ−Ｘ　Ｎ２０として計算値：Ｃ４２゜Ｃ４：Ｎ５゜８
７；　Ｎ　６．４４実測値：　Ｃ４２，ａ５ｉ　Ｈ６，
Ｏａｉ　Ｎ　６．１２〔α〕Ｄ−８９°　（メタノ−μ
中） マススペクトＡ／（ｍ／ｅ）：　４６３（Ｍ”）実施例
９１ ａ（Ｒ）−（１（Ｓ）−エトキシカルポニμｍ４−（４
−ピペリジ／Ｉ／）ブチ／Ｌ／ｌアミノー４−オキソ−
２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−５−酢酸・２臭化水素酸塩０．５ｇをＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液１２寓ｌに溶解し、室温で３０分間放
置する。酢酸２ｍｌを加えて中和した後、ＭＣＩゲＩｖ
（ＣＨＰ２０Ｐ、１５０〜ａ　００１１　、　ＭＩＴＳ
ＵＢＩ８Ｈ工ＣＨＥＭＩＣＡＬ　）カラムクロマトグラ
フィー（水：メタノール＝２：１）で精製する。流出液
を減圧濃縮した後、凍結乾燥すると、ａ（Ｒ）−（１（
Ｓ）−力μポキン−４−（４−ピペリジ／ｌ／）ブチル
】アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−５＝酢酸０．３１が無色
粉末として得られる。 元素分析値　Ｃ２□Ｈ２，Ｎ３０５ｓ・２Ｈ２ｏとして
計算値：　Ｃ５１，４９薯Ｈ７，０５；　Ｎ　８．９１
実測値：　Ｃ５ａ、７７毒Ｈ７，１１；　Ｎ　８．９６
〔α〕Ｄ−１１７°　（メタノール−水中）Ｓ工Ｍ８ス
ペク）　ｔＶ　（−ｍ　／　ｅ　）　：　４　ｉ３６（
ＭＨ”）実施例９２ ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，，１１，４゜５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸ｔ
ｅｒｔ−グチμエステル３ｆをエタノ−／Ｌ／８０耐に
溶解し、酢酸０．５８ｆ、エチ／ｌ／６−（１−ベンジ
μオキシカルボニ／ｌ／−４−ピペリジ／ｌ／）−２−
オキソヘキサツアー）４．４ｆ、モレキュラーシーブａ
Ａｌ（ｌを加える。この混液を室温で１５分間かきまぜ
た後、シアメ水素化ホウ素ナトリウム０．６１１１のエ
タノ−ｌｖ５０ｍ溶液を室温でかきまぜながら、８時間
で滴下する。 反応液を室温で１夜放置した後、減圧留去し、残留物に
水１００ゴと酢酸エチ／ｌ／２００１＋１／を加えて振
シまぜる。濾過して不溶物を除き、酢酸１工チμ層を１
０％シん酸水溶液、０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液、
水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。残留物をシリカゲμカラムクロマトグヲフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチ＃−，２：１）で分離精製する
と、まず３（Ｒ）−（５−（１−ベンジμオキシカルポ
ニ／Ｌ’−４−ピペリジ／ｌ’）−１（Ｒ）−エトキシ
力μポ二ｐペンチ〜〕アミノ−４−オキソ−２，ａ、４
．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステｌｖ０．４５ｆが無色油
状物として得られる。 工ＲＪ／ＶａＬＸｔｌｒ１：１ａａＯ（ＨＨ）；１７４
０．　１７００（Ｃ＝Ｏ）。 マススペクト／’（ｍ／ｅ）：　６６７（Ｍ”）。 つづいての分画からａ　ＣＲ）−Ｃ５−Ｃ１−ベンジμ
オキシカμポニ／Ｉ’−４−ピペリジ１ｖ）−１（Ｓ）
−エトキシカμポニμベンチ〜〕アミノ−４−オキソ−
２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ　−ブチルエステμ０，８ｆ
が無色油状物として得られる。 ＸＲＪ／”、ｐ、’、’ｃＩｒ１：ａＢ２０（Ｎｕ）；
１７４０，１６９０（Ｃ＝Ｏ）　。 マススペクト／Ｌ／（ｍ／ｅ）：　６６７（Ｍ”）。 実施例９８ ａ　（Ｒ）−Ｃ５−（１−ベンジ〜オキシカρポ二／Ｉ
／−４−ピペリジＡ／）−１（Ｒ）−エトキンカμボニ
ルベンチμ〕アミノ−４−オキソ−２，３゜４．５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステｌｖ０．４５Ｎを酢酸Ｉ１１／に
溶解し、８０％臭化水素酢酸溶液１ｄを加え、室温で１
．５時間放置する。反応液にエチル工−テ／Ｌ’２００
ｍを加えて静置した後、上澄液を傾斜して除去する。沈
澱物をエチμエーテμで洗浄した後、乾燥するとａ（Ｒ
）−（１（Ｒ）−エトキシカルボニ１ｖ−５−（４−ピ
ペリジ／Ｌ／）ベンチμ〕アミノー４−オキソ−２，ａ
、４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸・２臭化水素酸１ｆｋＯ，ａｇが無色粉末とし
て得られる。 元素分析値　Ｃ２４Ｎ３５　Ｎ３０５ｓ　・２ｕＢｒ−
Ｎ２０として計算値：　Ｃ４ａ、８５漬Ｈ５，９８；　
Ｎ　６．　ａ９実測値：　Ｃ４ａ、９５ｉ　Ｈ６，２９
；　Ｈ６，４７［α］Ｄ−１０８°　（メタノール中）
マススペクト／７（ｍ／ｅ）：　４７７（Ｍ”）実施例
９４ ａ（Ｒ）（５−（１−ベンジμオキＶ力μボニ７１／−
４−ピペリジ〜）−１（Ｓ）−エトキシカμボニ〜ペン
チル〕アミノ−４−オキソ−２，８゜４．５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ
−ブチルエステｆｉ７０．７５ｆを酢酸１ｍｌ／に溶解
し、３０％臭化水素酢酸溶液２ゴを加え、室温で１．５
時間放置する。反応液にエチμエーテ／Ｉ／２００Ｗｌ
を加えて静置した後、上澄液を傾斜して除去する。沈澱
物をエチルエーテルで洗浄した後、乾燥すると３（Ｒ）
−［１（ｓ）−エトキシカルポニＡ／−５−（４−ピペ
リジｌｖ）ベンチμ〕アミノー４−オキソ−２，ａ、４
．５−テＦラヒドロー１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸・２臭化水素酸塩０．６１が無色粉末として得られ
る。 〔α）Ｄ−８９°　（メタノール中） マススペクト／Ｌ／（ｍ／ｅ）：　４７７（Ｍ”）実施
例９５ ａ（Ｒ）−（１（Ｓ）−エトキシカμポニμ−５−（４
−ピペリジ／Ｌ／）ベンチ〃）アミノ−４−オキソ−２
，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−６−酢酸・２臭化水素酸塩０．４５ｆをＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液１０１Ｉｊに溶解し、室温で８０分間
放置する。酢酸２１を加えて中和した後ＭＣＩゲ〃カラ
ムクロマトグラフイー（水：メタノール＝２　：　１　
）で精製する。流出液を減圧濃縮した後、凍結乾燥する
と、８（Ｒ）−（１（８）−カルボキシ−５−（４−ピ
ペリジ／Ｉ／）ベンチ〃）アミノ−４−オキソ−２，８
，４゜５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸０．８９が無色粉末として得られる。 元素分析値　０２２Ｈ３□Ｎ３０．Ｓ−２Ｈ２０として
計算値：　Ｃ５４，４２暮Ｈ７，２７Ｓ　Ｎ　８．６６
実測値：　Ｃ５４，８４±Ｈ７，ａ８ｉ　Ｍ　８．６１
〔α）Ｄ−１ａｌ°　（メタノ−μ−氷水中Ｓ工ＭＳス
ペクトＡ／（ｍｌｅ）：　４６０（Ｍｕ”）実施例９６ ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，ａ、４゜５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステｉｖ２．５ｆをエタノ−／ｌ／ａＯ
ｓｔに溶解し、酢酸ｏ、５ｙ、エチ／ｌ／７−（１−ベ
ンジルオキシカ〜ボニ１ｖ−４−ピペリジ／Ｌ’）−２
−オキソヘプタノアート８．２Ｆ、モレキュラーシープ
ａＡ１０ｆを加える。仁の混液を室温で１０分間かｔ！
まぜた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．５１Ｆの
エタノ−〜５０ｍ１溶液を室温でかきまぜながら、８時
間で滴下する。 反応液を室温で１夜放置した後、減圧留去し、残留物に
水５０ｇ／と酢酸エチ／ｌ／２００ｇ１／を加えて振シ
まぜる。濾過して不溶物を除き、酢酸エチル層を０．Ｉ
Ｎ塩酸、　０．　Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム水溶液。 水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ）グツフィ
ー（ヘキサン；酢酸エチ／Ｌ’＝２：１）で分離精製す
ると、まず３（Ｒ）−（６−（１−ベンジルオキシカμ
ボニ／ｌ／−４−ピペリジ／Ｌ／）　−１（Ｒ）−エト
キシカルボ二μヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，ａ
、４．５−テトラヒドロ−１，６−ペンゾチアゼピンー
５−酢酸　ｔｅｒｔ　−ブチルエステ／Ｌ１０．５ｆが
無色油状物として得られる。 ＩＲＪ／’１ｉｔｃ１１−１：８８２０（ＮＨ）；１７
３０，１６８０（Ｃ＝Ｏ）　。 マススペクトＡ／（ｍｌｅ）：　６８１（Ｍ”）。 つづいての分画からａ（Ｒ）−［６−（１−ベンジμオ
キシカルポニ／ｖ−４−ピペリジ１ｖ）−１（８）−エ
トキシカμボニ〜ヘキシμ〕アミノ−４−オキソ−２，
ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステＮＯ，９ｆが無色
油状物として得られる。 ＩＲνｎ０”ｍ−１：ａａａｏ（ＮＨ）；１７ａＯ，１
６９０ａｘ （Ｃ＝Ｏ）。 マススペクト＃（ｍｌｅ）：　６８１（Ｍ”）。 実施例９７ ａ　（Ｒ）−〔６−（１−ベンジルオキシカ〜ポニｆｉ
／−４−ピペリジ／Ｉ／）−’１（Ｒ）−エトキシカμ
ボニ！ヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，８゜４．５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
　ｔｅｒｔ−ブチルエステｆｉ１０．６ｆを酢酸１耐に
溶解し、３０％臭化水素酢酸溶液２ｍｌを加え、室温で
１時間放置する。反応液にエチルエーテ／Ｌ’　２００
　ｍｌを加えて静置した後、上澄液を傾斜して除去する
。沈澱物をＩＭ水水酸化ナトツウ。酢酸２ｙｘｌを加え
て中和した後、ＭＣｌ−ゲ〃カラムクロマトグラフィー
（水：メタノール＝１：２）で精製する。流出液を減圧
濃縮した後、凍結乾燥すると、８（Ｒ）−（１（Ｒ）−
カルボキシ−６−（４−ピペリジＩｖ）ヘキシｐ〕アミ
ノー４−オキソ−２，８，４，５−テトラヒドロ−１，
６−ペンゾチアゼピンー５−酢酸０．２３Ｆが無色粉末
として得られる。 〔α）Ｄ−１４４°　（水中） 実施例９８ ａ（Ｒ）−Ｉ：６−（１−ベンジμオキシカμポ二μｍ
４−ピペリジ／ｖ）−ｔ（ｓ）−エトキシカルポニ〜ヘ
キシ／Ｌ’ｌアミノ−４−オキソ−２，３゜４．５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステｌｖ０．９ｆを酢酸１ｄに溶解し
、３０％臭化水素酢酸溶液２１１１を加え、室温で１．
５時間放置する。反応液にエチμエーテｌｖ２００ｇ／
を加えて静置した後、上澄液を傾斜して除去する。沈澱
物をＩＮ水酸化ナトリ＾Ｊ−４−物襠り＾、ＩＶ紋蔽ｌ
　安祖で２０４間倖暦する。酢酸２３１ｄを加えて中和
した後、ＭＣｌ−ゲルクロマＦグフフィー（水：メタノ
−μ＝１：２）で精製する。流出液を減圧濃縮した後、
凍結乾燥すると、ａ（Ｒ）−（１（Ｓ）−力μホキシー
６一（４−ピペリジ／Ｖ）〜キシμ〕アミノー４−オキ
ソー２．８．４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５−酢酸０．４３Ｆが無色粉末として得られ
る。 〔α）　−１２１°　（水中）。 ＳＩＭＳスペクト／ｌ／（ｍｌ　ｅ　）　：　４６４（
ＭＨ＋）実施例９９ ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−＃酸　ｔａ
ｒｔ−ブチルエステ１ｖ２ＦＩをエタノ−μ８０ｘｌに
溶解し、酢酸０．４７ｆ、エチ／Ｉ／８−（１−ベンジ
ルオキシカμポニμｍ４−ピペリジμ）−２−オキソオ
クタノアート３ｆ、モレキュラーシーブａＡ１ＯＮを加
える。この混液を室温で１０分間かきまぜた後、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム０．４５Ｆのエタノ−／％／４
０１Ｉｌ／溶液を室温でかきまぜながら、８時間で滴下
する。 反応液を室温で１夜放置した後、減圧留去し、残留物に
水１００ｇ／と酢酸エチ／Ｌ’２００ｍを加えて振シま
ぜる。濾過して不溶物を除き、酢酸エチル層を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をンリカゲμカラムクロマトクラフィー（ヘキサン
：＃酸エチル＝ａ：１〜２：１）で分離精製すると、ａ
（ｕ）−１ニア−（１−ベンジμオキシカルポニ／Ｌ’
−４−ピペリジ／Ｌ’）−１（Ｓ）−エトキシカルボニ
μへブチμ〕アミノー４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸ｔｅ
ｒｔ　−ブチルエステｆｉ７０．ａｆが無色油状物とし
て得られる。 工Ｒｖ情：’、ｉ１：　、（８２０（ｕ−ａ）、１７ａ
Ｏ。 １６９０（Ｃ＝Ｏ） マ、Ｚ、Ｘベクトル（ｍｌｅ）：　６９５（Ｍ”）実施
例１００ ａ（Ｒ）−〔７−（１−ペンジルオキシカルボニｆｉ／
−４−ピペリジ／Ｌ’）−１（Ｓ）−エトキシカルボ二
〜へブチルコアミノ−４−オキソ−２，３゜４．５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステ／１１０．ａｙを酢酸１．５１に
溶解し、３０％臭化水素酢酸溶液１ｍｌを加え、室温で
０．５時間放置する。反応液にエチルエーテル８０ｇ／
を加えて静置した後、上澄液を傾斜して除去する。沈澱
物をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１０耐に溶解し、室温
で３０分間放置する。酢酸２ｙｓｌを加えて中和した後
、ＸＡＤ−２カラムクロマトグラフイー（水：メタノー
ル＝１＝１）で精製する。流出液を減圧濃縮した後、凍
結乾燥すると、ａ（Ｒ）−〔ｔ（ｓ、）−カルボキシ−
７−（４−ピペリジ／Ｉ／）へブチルコアミノ−４−オ
キソ−２，ａ、４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸０．１ｆが無色粉末として得られ
る。 〔α〕Ｄ−１１６°　（水中）。 Ｓ工ＭＳスペクト／Ｉ／（ｍｌｅ）：　４７８（ＭＥ”
）実施例１０１ ７）ノニコ手ンγルプ）”Ｋ９ｒ％０　エキシ　ｒトリ
フェニルホスホラニリデン）アセタート８２ｆとトルエ
ン３００ｍ１の混合物を１００℃で３時間かきまぜる。 冷後析出した結晶を濾過して除き、ろ液を減圧留去する
。残留物に酢酸エチルと石油工−テμの混液（１：　１
　、４００＋＋＋／）を加え、５％塩酸５００ｍ１で抽
出する。水溶液部分を酢酸エチＩＶ　５０　ｍｌで抽出
した後、次階カリウムで中和し、冷却すると結晶が析出
する。析出した結晶を炉取し、乾燥するとエチ／ｌ／　
ａ　−（４−ピリジ／Ｉ／）アクリラート３４Ｆが無色
プリズム晶として得られる。融点　６４−６６℃ 実施例１０２ エチｐ　８−（４−ピリジル）アクリラート２８ｆを酢
酸ＢＯＯｍｌに溶解し、酸化白金１ｆを触媒として、常
温、常圧で接触還元反応を行なう。 水素の吸収が停止した後、触媒を濾過して除き、ろ液を
減圧留去する。残留物に水５００ｇ／と酢酸エチρａｏ
ｏｘｌを加え、かきまぜなから次階水素ナトリウムを発
泡しなくなるまで加える。得られた混液にベンジルオキ
シカμポニルクロリＦ　５　ｙｔｌを加え、室温で１時
間かきまぜた後、さらにベンジ〜オキシカμボニルクロ
リド２０ｇ／を加える。 室温でかきまぜながら炭酸水素ナトリウム３０ｇを少量
ずつ加える。室温で２時間かきまぜた後、酢酸エチル層
を分離、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸グチ＃＝１１）で精製する
と、エチルａ−（１−ベンジμオキシカμポ毎／ｌ／−
４−ピペリジ／Ｌ’）７’ロピオナート３７ｆが無色油
状物として得られる。 ＩＲνｎｅａｔｃｘＴ１：　１７Ｂ０．１７００　（Ｃ
＝　Ｏ）　。 ａｘ 実施例１０３ グチ／Ｌ’　４−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジル）−２−オキソブチラード１７ｆをエタノ
−１ｖａ　Ｏ＋＋／に溶解し、酢酸４．５ｇを加えてか
きまぜながら室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム８ｆ
を加える。室温で８時間かきまぜた後、水５００ｘｌを
加えメチレンクロリドで抽出する。抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧留去した後、得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝２；１〜１；１）で精製するとエチル　４−
（１−ベンジ〃オキシカμポニ、／Ｉ／−４−ピペリジ
ル）−２−ヒドロキシブチラード１１．５Ｆが無色油状
物として得られる。 ＩＲｖ”、：：：ａｉ’　：ａ４ａｏ＜ａＨ）、ｘｒａ
ｏ、１ｓ９゜（Ｃ＝Ｏ）。 ＮＭＲスペクト）ｖ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ、Ｏ中）δ：　７
．　；ＩＩ（５Ｈ）。 ５、１（２Ｈ）、３．９−４．４（５Ｂ）、２．５−８
．１（２Ｈ）、１．０−２、０（１２Ｈ）　。 実施例１０４ 工ｆｌ　４−（１−ベンジμオキシカルポニμ−４−ピ
ペリジｌＬ／）−２−とドロキングチラード１１．５Ｆ
を酢酸グチ／Ｉ／２００Ｉｊとピリジン１２Ｆの混液に
溶解し、塩化チオニ／ｌ／　５　ｙｘｌを加えて１時間
かきまぜながら還流させる。冷後、反応液に水５００ｇ
／と酢酸グチ／Ｌｚ１００ｇｌを加えて抽出する。 抽出液を０．ＩＮ塩酸、水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、活性次処理する。酢酸グチμを減圧留去
すると、グチ／Ｌ’　４−（１−ペン、ジμオキシカル
ポニ／Ｌ’−４−ピペリジμ）−２−１’ロロプチラー
）１０．５Ｆが淡黄色油状物として得られる。 ＩＲｘｉ””ｃｍ−’　：　１７４０．１６９０　（Ｃ
＝Ｏ）。 ａｘ 実施例１０５ グチｙｖ４−（１−ベンジμオキシカルポニμｍ４−ピ
ペリジ／ｌ／）−２−クロロブチラード１０．５ｆをエ
タノ−／Ｉ／２０　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−
炭素（５０％含水）５ｇを触媒として、常温、常圧で接
触還元反応を行なう。水素の吸収が停止した後、触媒を
濾過して除き、ろ液を減圧留去するとグチ、＋ｋ　４−
（４−ピペリジ／Ｉ／）ブチラードが得られる。水晶を
酢酸グチＩｖ２００譚ｌと水１００ｇ＋／の混液に溶解
し、次階水素ナトリウム６ｇを加えて室温でかきまぜる
。ベンジμオキシカルポニμクロリド６ｄを滴下し、滴
下終了後、１．５時間室温でかきまぜる。酢酸エチル層
を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸グチ／Ｌ／−ａ：ｔ）で精製すると、グチ
μ　４−（１−ベンジルオキシ力μポニＡ’−４−ピペ
リジ）ｖ　）ブチラード５．３ｆが無色油状物として得
られる。 ＩＲｖ間、ａ、、ｔｇｌ：　１７ａＯ、１７００ＣＣ＝
　Ｏ）　。 実施例１０６ ナトリウム０．４８Ｆをエタノ−！　１０　ｍｌに溶解
シ、グチ／Ｌ／　４−（１−ベンジルオキシカｐポニＡ
／−４−ピペリジ／Ｌ／）ブチクー）５．３Ｎとしゆう
酸ジエチＩＶ２．８ｆを加え、６０−７０℃で３０分間
減圧留去し、低沸点部を除く。冷後、得られた褐色の飴
状物に水；３０（Ｊｘｌを加え、ＩＮ塩酸で酸性とし、
酢酸グチ／Ｉ／１００Ｗｔで２回抽出する。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。得ら
れた油状物にジメチルヌルホキシト４５　ｍｌ　＋水５
ｘｌ、塩化リチウム０．８１を加え、１８６〜１４０°
Ｃで１．５時間、さらに１４〇−１４５℃で３０分間か
きまぜる。冷後反応液に水５００　ｍｌを加え、酢酸エ
チル３００ばて抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧留去すると　エチｌｖ　５−（１−ベン
ジｐオキシカｐポニ／ｌ／−４−ピペリジＡ／）−２−
オキソバレラ−）ｔＭが油状物として得られる。 工ＲＪ＋告Ｓ％”ＣｌＴ１：　１７ａＯ、１７００（ｃ
　＝　ｏ　）　。 マススペクト／Ｉ／（ｍ／ｅ）：　Ｃ６１（ｎ＋）。 実施例１０７ メチレンクロリド４００ｓｓｌと水４０ｍ１の混液に３
−（４−ピペリジｌｖ）プロパ／−Ａ／８４ｆとトリエ
チルアミン６５Ｆのメチレンクロリド１００露ｌ溶液を
ベンジｐオキシカμポニμクロリド１００ｆと同時に室
温でかきまぜながら４５分間で滴下する。滴下終了後、
室温で１時間かきまぜる。メチレンクロリド層を分離し
、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去す
る。得られた油状物を減圧蒸留し、ｂｐ５０〜６０℃１
５絹１１０１　の留出分を除去すると、３−（１−ベン
ジルオキシカｐポニ／ｌ／−４−ピペリジ／ｌ／）プロ
パノ−Ａ／１１０　Ｆが黄色油状物として得られる。 ＩＲｖｎｅａｔｈｔｉｌ：　８４００（ＯＨ）、１６８
０（Ｃ＝Ｏ）−ａｘ 実施例１０８ ８−（１−ベンジμオキシカμボニ／ｌ／−４−ピペリ
ジ／Ｌ／）プロパノ−μｍ１０ｆとピリジン５００ｄの
混液を氷冷下でかくはんし、トシルクロリド１００ｆを
少量ずつ２時間で加える。水冷下でさらに１時間かきま
ぜた後、氷水１ｇを滴下する。 つづいて濃塩酸５００ｍ１を水冷下で滴下した後、酢酸
エチ１ｖ１１！で抽出する。抽出液を希塩酸、水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する
。得られた油状物にエタノールを加えて放置すると、３
−（１−ベンジルオキシカμボニ／ｌ／−４−ピペリジ
／Ｉ／）プロピ／Ｉ／ｐ−）μエンスルホナート９９ｆ
が無色結晶として得られる。 融点　５９−６０℃ 元素分析値　Ｃ，Ｈ，Ｎｏ、Ｓτして 計算値：　Ｃ６４，０１Ｈ６，７７ＮＢ。２５実測値：
　Ｃ６４，２５Ｈ６，７８Ｎ　３．２６実施例１０９ ナトリウム５．８ｆをエタノ−μ３００ｇ／に溶解し、
マロン酸ジエチμ４０ｇを加えてかきまぜる。 本混液に３−（１−ベンジμオキシカμボニμｍ４−ピ
ペリジＡ／）プロピル　ｐ−）μエンスルホナート９０
．５ｆを加え２時間かきまぜながら還流する。冷後水１
１を加えて、酢酸エチｌＶ５００ｍｌで抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると　エチｙｖ５
−（１−ベンジ〃オキシカμポアー／ｌ／−４−ピペリ
ジ／ｌ／）−２−エトキシカルポニルバレクートが油状
物として得られる。水晶をエタノ−／ｖ２００１ｇ／に
溶解し、水酸化ナトリウムａ４ｆの水２００ｓｔｌ溶液
をかきまぜながら滴下する。滴下終了後、反応液に水３
００ゴを加え、工−テ〜と石油エーテ！の混液（１：１
．３００１）で抽出する。水層を濃塩酸で酸性とし、酢
酸エチ／’　５００　ｍｌで抽出し、抽出液を水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去すると、５−（
１−ベンジ〜オキシカルボニ／ｌ／−４−ピペリジ／１
／）−２−カルボキシ吉草酸が油状物として得られる。 水晶を１６０−１７０℃でかきまぜながら４５分間加熱
すると、５−（１−ベンジμオキ７カルポニＡ／−４−
ピペリジ／Ｌ／）吉草酸５０ｆが油状物として得られる
。 ＩＲｙｎｅａｔｉｌ：　１７ａＯ，１７００（Ｃ＝Ｏ）
。 ａＸ 実施例１１０ ５−（１−ベンジμオキシカμボニ／ｌ／−４−ピペリ
ジ／Ｌ／）吉草酸５４．８Ｆ、炭酸水素ナトリウム２９
ｆ、よう化エチ／Ｌ／２１１Ｉ／とＮ、ｌ！−ジメチｐ
ホμムアミド１５０ｇ／の混液をかきまぜなから７０−
８０℃で３時間加熱する。反応液によう化エチ／ｌ／１
０ｍｌ／を追加し、９０−１００℃で８時間加熱する。 冷後、反応液に水１１を加え、酢酸エチＩＶＩＩで抽出
する。抽出液を水、ＩＮ塩酸、希炭酸水素ナトリウム水
溶液の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去するとエチμ５−（１−ベンジルオキシカμボニ
ルー４−ピペリジｌｖ）バフフート５８Ｆが淡黄色油状
物として得られる。 ＩＲｊ／砧ｔｃｐｘ　、１７ａ０．１７００　（Ｃ＝Ｏ
）。 ＮＭＲスペクト１ｖ（ＣＤＣ１３中）δニア。ａ（５Ｈ
）、５．１（２Ｈ−）、３．９−４．４（４Ｈ）　、２
．５−ａ、　１（２Ｈ）　、２．１−２．５（２Ｈ）　
、　１．０−１．９（１４Ｈ）。 実施例１１１ ナトリウム　２．２ｇをエタノ−１ｖ５Ｇｍに溶解し、
エチ／ｌ／　５−（１−ベンジルオキ７カｐボニ／Ｌ’
−４−ピペリジｐ−／）バレクートａｏｐとしゆう酸ジ
エチ／Ｌ／１４ｆを加え、６０℃で１時間、６〇−７０
℃で８０分間減圧留去し、低沸点部を除く。 冷後得られた褐色の飴状物に水５００Ｉｌｌ／を加え、
塩酸で酸性とし、酢酸エチ／Ｌ／８００１Ｉｌｊで抽出
する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去
する。得られた油状物にジメチμスルホキＶド１５０ｍ
１．水１５＋ｓ／、塩化リチウム６ｆを加え１５０−１
５５℃で８５分間かきまぜる。冷後、反応液に水５００
ゴを加え、酢酸エチμａ　Ｑ　Ｏ１１１で抽出し、抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると　
エチ／７６−（１−ベンジルオキ７カｐボニ／ｌ／−４
−ピペリジ／ｌ／）−２−オキソヘキサツアーに２６ｆ
が油状物として得られる。 ＩＲｖｎｅａｔｃｙｘ−’　：　１７ａ０．１６９０　
（Ｃ＝Ｏ）　。 ａｘ マススペクトＩｖ（ｍｌｓ）：　３７５（Ｍ）。 実施例１１２ エチ／Ｌ’　６−（１−ベンジμオキシカμボニμ−４
−ピペリジＡ／）−２−オキソヘキサノアート２６１を
エタノ−ＩＶ４０ｄに溶解し、酢酸６．２ｇを加えてか
きまぜる。水冷下シアノ水素化ナトリウム４．４ｆを加
え１時間かくはんした後、室温で１夜放置する。反応液
に水５００ゴを加え、メチレンクロリドで抽出する。抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。 得られた褐色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン；酢酸エチ／ｌ／＝２：１）で精製す
ると、：Ｌｆ／Ｌ／　６−（１−ベンジμオキシカルボ
ニμｍ４−ピペリジＩｖ）−２−ヒドロキシヘキサノア
ート１６ｆが無色油状物として得られる。 ＩＲＩＪ”ａｔｉ−１：３４５０（ｏＨ）漬１７８０，
１６９０ａｘ （Ｃ＝Ｏ）　。 実施例１１８ エチ／ｌ／　６＝（１−ベンジｙオキシカμポニμｍ４
−ピペリジ／ｌ／）−２−ヒドロキシヘキサツアー）１
２．８Ｆを酢酸エチｌｖ１２０ｓｇ／とピリジンｌａＦ
の混液に溶解し、塩化チオニＡ／　５．１　ｄを加えて
、４５分間かきまぜながら還流させる。冷後、反応液に
水５００ｗ１ｔと酢酸エチｌｖ２００ｇｊを加えて抽出
する。抽出液を０．ＩＮ塩酸、水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチ／ｌ’＝４：１）で精製するとエチｌｖ　６−
（１−ベンジμオキシカ〜ポニ／Ｌ’−４−ピペリジ／
Ｌ’）−２−クロロヘキサノアート１０Ｆが無色油状物
として得られる。 工Ｒｖｎ＠＆ｔａｉｒ１：　１７４０．１６９０　（ｃ
＝ｏ　）。 ａＸ 実施例１１４ エチ／ｖ’６−（１−ベンジｐオキシカ！ボニルー４−
ピペリジ１ｖ）−２−クロロヘキサノアート１０ｆをｘ
−３１／−ＩＶ２００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム
−次素（５０％含水）５ｇを触媒として、常温、常圧で
接触還元反応を行なう。水木の吸収が停止した後、触媒
を濾過して除き、炉液を減圧留去するとエチＩｖ　６−
（４−ピペリジ／Ｌ／）ヘキサノアートが得られる。重
量に水１００ｇ／と酢酸ｆを加えてかきまぜる。室温で
ベンジｐオキシカμボニμクロリド７、２　ｍｌを滴下
し、１夜かくはんする。酢酸エチル層を分離し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
〜＝４　：　１　）で精製するとエチ／ｌ／６−（１−
ベンジルオキシカμポニ／７−４−ピペリジ／Ｉ／）ヘ
キサツアー）　７．７　ｆが無色油状物として得られる
。 ）ＲＬＩｎｅａｔｉｌ：　１７ａ０．１６９０　（Ｃ＝
Ｏ）。 ａｘ 実施例１１５ すＦリウム０．５６ｆをエタノ−／ｌ／２０露ｌに溶解
し、エチ／Ｌ／　６−（１−ベンジルオキ７カｐボニ／
ｌ’−４−ピペリジ／Ｉ／）ヘキサツアー）　７．　ａ
　ｆとしゆう酸ジエチ／Ｉ／８．５ｆを加え、６０−７
０°Ｃで２０分間、７５℃で２０分間減圧留去し、低沸
点部を除く。冷後得られた褐色の飴状物に水１００ｇ／
を加え、塩酸で酸性とし、酢酸エチｌＶａＯ（Ｊｍｌで
抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧留去する。、得られた油状物にジメチルヌルホキ
シト５０露１．水５ｘ１．塩化リチウ４−１．５ｆを加
え１４０−１６０℃で４０分間かきまぜる。 冷後、反応液に水ａｏｏＩＩｄを加え、酢酸エチル８０
０ゴで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧留去すると　エチｆｉ／７−（１−ペンジ〜オキ
シカμボニ／ｌ／−４−ピペリジ／ｌ／）−２−オキソ
ヘプタノアート６．５１が油状物として得られる。 ＩＲｕｒ′ｅａｔｔｆ１：　１７２０．１６９０　（Ｃ
＝Ｏ）。 ＋１１ａＸ マススペクト＊（ｍｌｅ）：　８８９ＣＭ）。 実施例１１６ エｆ１５−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）パレクート２６．８ｇをテトラヒドロフラン２
００ａＩ？に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１８．４
Ｆを加えて７０−８０℃でかきまぜながら、メタノ−／
’　４０　ｍｌを１．５時間で滴下する。滴下終了後、
さらに２時間還流させる。反応液を減圧留去し、水ａ０
０ｓｓ／を加えて酢酸エチル３００ｍ１で抽出する。抽
出液をＩＮＮ塩酸５０ｇ色水５０ｄで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、５−（１−ベ
ンジμオキシカμボニ／ｌ／−４−ピペリジ／Ｉ／）ペ
ンタノ−〜２８ｆが無色油状物として得られる。 ＩＲν””ｔｃｆｌ：８４００（ＯＨ）、１６９０（Ｃ
＝Ｏ）。 ａｘ ＮＭＲスペクト／ｌ／　（ＣＤＣｌ３中）δニア、１（
５Ｈ）。 ５、１（２Ｈ）　、８．９−４．４（２）Ｉ）　、８．
５−３．８（２Ｈ）、２．’４−ａ、０ＣａＨ）、１．
０−１．９（１ａＨ）。 実施例１１７ ５−（１−ベンジルオキシカμポ二μｍ４−ピペリジ／
Ｌ／）ペンタノ−／Ｉ／１８９とピリジン１５０１の混
液を氷冷下でかくはんし、トシルクロリド１４．６Ｆを
少量ずつ８０分間で加える。水冷下でさらに１時間かき
まぜた後、氷水２ｍｌを滴下する。 酢酸エチ／ｌ１５００１Ｉｌ加え、２Ｍ−塩酸５００１
１／。 １Ｎ−塩酸５００ばて２回洗浄し、さらに希炭酸水素す
）Ｕラム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧留去する。得られ７’ｊ油秋物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
＃＝８：１〜２：１）で精製スると、５−（１−ベンジ
μオキＶカ〜ポニμｍ４−ピペリジｙ）ベンチ／Ｍｐ−
）〜エンスμホナート１８ｇが油状物として得られる。 ＩＲｖ”ａｔｈｃｉ’　：　１７００（ｃ＝ｏ　）　。 ａｘ 実施例１１８ ナトリウム０．９５９をエタノ−／ｌ／８０５ｇ／に溶
解し、マロン酸ジエチｌＶＴ、２’ｌを加えてかきまぜ
る。 本混赦に５−＜ｘ−ベンジμオキシカμポニ〜゛−４−
ピペリジ／Ｌ／）ベンチ／ｌ／ｐ−トルエンスμホナー
Ｈ８，７ｆを加え２時間かきまぜながら還流する。さら
に、ナトリウム０．２５Ｆ、エタノ−〃２５ｖｓ１．マ
ロン酸ジエチｌｖ１．８ｆの混液を加えて２時間かきま
ぜ々から還流する。エタノ−μを減圧留去し、水２００
諺／を加えて酢酸エチＡ７ａ　ｏ　。 ｗｔｌで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去すると　エチ／ｖ　７−（１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジ／Ｌ／）−２−エトキシカ〃ボニ
μヘプタノアートが油状物として得られる。水晶をエタ
ノ−／ｌ’　ａ　Ｏ＠ｌに溶解し、水酸化すｔリウム６
ｆの水５０ｇ／溶液全溶液まぜながら滴下する。滴下終
了後、反応液に水１５０１１／を加え、エーテルシ石池
エーテルの湿府ｒｌ：１−１１ＳＯｄ）で抽出する。水
層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチ＃ａＯＯｓｌで抽出し
、抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
留去すると、７−（゛１−ベンジルオキシカルポニＡ／
−４−ピさリジル）−２−カルボキシへブタン酸が油状
物として得られる。水晶を１６０〜１６５℃でかきまぜ
ながら、１時間加熱し、得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ／ｌ／＝
−３：１〜１：１）で精製すると、７−（１−ベンジ〃
オキシカルボニル−４−ピペリジＩＸ／）−へブタン酸
６．４ｆが油状物として得られる。 工Ｒν間αｔｒｉ”１：　１７ａＯ，１７１０（Ｃ＝Ｏ
）　。 実施例１１９ ７−（１−ベンジルオキシカμポニ／ｌ’−４−ピペリ
ジ／Ｌ／）へブタン酸６．４ｆ、炭酸水素ナトリウ。 ム８．１Ｆ、よう化エチ／Ｌ’８．６９とＨ，Ｈ−ジメ
チルホルムアミド２０ｊｌ／の混液をかきまぜながら、
１００℃で３時間加熱する。さらに反応液に、よう化エ
チＮ２．９９と炭酸水素ナトリウム１Ｆを追加し、１０
０℃で２．５時間加熱する。冷後、反応液に水２００　
ｍｌを加え、酢酸エチ／Ｌ／ａ　ｏ　ｏｓｇで抽出する
。抽出液を水、０．ＩＮ塩酸、希炭酸水素ナトリウム水
溶液の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去すると、エチ／ｌ／　７−（１−ベンジμオキシ
カμポニ／Ｉ／−４−ピペリジ／ｌ／）’へブタツアー
）５Ｆが油状物として得られる。 工Ｒ”ｍ”ｈ”ｘ””　：　１７ａＯｒ１７００　（Ｃ
＝Ｃ）。 ＮＭＲ，Ｘペクト／Ｌ／　（ＣＤＣｌ３中）δニア、８
（５Ｈ）。 ５．１（２Ｈ）、４．０−４．８（４Ｈ）、２．５−８
．０（２Ｈ）、２．１−２．４（２Ｆ［）、１．０＝１
．９（１８Ｈ）。 実施例１２０ ナトリウム０．４８ｆをエタノ−μａＯｍｌに溶解し、
エチ／Ｌ’　７−（１−ベンジルオキシカμボニμｍ４
−ピペリジｌＶ）へブタツアー）６．５ｆとしゆう酸ジ
エチＮａｆを加え、６０〜７０℃で１時間減圧留去し、
低沸点部を除く。冷機、得られた飴状物に水１５０ｓ＋
ｌ加え、塩酸で酸性とし、酢酸エチμ３００ばて抽出す
る。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
留去する。得られた油状物にジメチルヌルホキシト５（
ｓｙｌ、水６ｍ、塩化リチウム１ｆを加え、１４０　’
Ｃで１時間がきまぜる。冷機、反応液に水１５０ｇ／を
加え、酢酸エチル８００譚／で抽出し、抽出液を水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、エ
チ／Ｌ’　８−（１−ペンジルオキシカルポニ／Ｌ／−
４−ピペリジ／Ｌ／）−２−オキソオクタツアー）６Ｆ
が油状物として得られる。 ＩＲｖ”、、”、、ｔｔｉ”　：　１７ａＬ　１７００
　（Ｃ＝　Ｏ）　。 マススペクト／’（ｍ／ｅ）：　４０ａ（Ｍ”）実施例
１２１ ４−′（ａ、４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビフン
）カルバルデヒド１８．２Ｆ、エチｔｖ　（）リフエニ
μホヌホラニリデン）アセタート４４ｆとトルエン２０
０ｇｊの混合物を１００　℃で３時間かきまぜる。トル
エンを減圧留去し、石油エーテ。 μ２００ｍ１を加えて不溶物を濾過して除き、炉液を減
圧留去する。残留物を真空蒸留すると、エチｌｖ　ａ　
−（ａ、４，５．６−Ｔトラヒト０−２Ｈ−ピラン−４
−イ／Ｌ／）アクリラート１７　ｆ　（ｂｐｌａ２〜１
８４°ｃ／１ｅｍＨｙ　）が油状物として得られる。 ＩＲｐｎｅａｔｃＩＩＩ　、１７２０（ｃ＝ｏ）、ｔ６
５゜ａｘ （Ｃ＝Ｃ）。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３中）δ：６．６−７．１（ＩＨ
）、５．６−６．９（ＩＨ）、８．７−４．４（４Ｈ）
、；（，２−３，７（２Ｈ）、２．０−２．７（ＩＨ）
、１．１−１．９（７Ｈ）実施例１２２ エチｙｖ　ａ−（ａ、４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピランー４−イ／Ｌ／）アクリラート１７１１をエタ
ノ−ｙｖ２００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−次素
（５０％含水）４ｆを触媒として、常温、常圧で接触還
元反応を行なう。水素の吸収が停止した後、触媒を濾過
して除き、ろ液を減圧留去する。残留物を真空蒸留する
と、エチ／ｖ　３−Ｃ８゜４．５．６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランー４−イ／Ｉ／）プロピオナー）１５ｇ（
ｂｐ１２１〜１２８℃／１６ｆｆＨｇ）が油状物として
得られる。 工ＲｖｍａＸａｘ　、１７４０（Ｃ＝Ｃ）。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３中）δ：　ａ、７−４．４（４
Ｈ）、３．０−８、７（２Ｈ）　、２．１−２．７（２
）Ｉ）　、　１．０−１．９（１旧０゜ 実施例１２８ オギザリルクロリド１０．２ｇ／のメチレンクロリド２
００ｇ／溶液を一６５℃に冷却し、ジメチルヌルホキシ
ト１８．２ｇｇ４のメチレンクロリド５０＋ｓ／溶液を
１０分間で滴下し、１０分間かきまぜる。４−チアニル
メタノ−１ｖ１４．１Ｆのメチレンクロリド１００＋／
溶液を１ｏ分間で滴下し、２０分間がきまぜ、次に、ト
リエチルアミン７４ｇｊｅｌＯ分間で滴下し、１５分間
かきまぜる。冷却浴を除去し室温で１０分間かきまぜた
後、３Ｎ塩酸２１５ゴを加え、さらに室温で１時間かき
まぜる。メチレンクロリド層を分離し、水洗した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、４−チ
アニル力ρバμデヒドｌｌＦが淡黄色液体として得られ
る。 ＩＲｖｒｍ配”ａｉｒ’　：　１７ａＯ（Ｃ＝Ｃ）　。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３中）δ：　９．５（ＬＨ）　、
　３．０−４．５（ＬＨ）、２．５−３．０（４Ｈ）、
１．０−２．５（４Ｈ）。 実施例１２４ ４−チアニル力μパμデヒド１１ｆ％エチル（トリフエ
ニμホスホラニリデン）アセタートａ２．ａｆと）／７
エン２００ｓＩＯ混合物を１００℃で４時間かきまぜる
。トルエンを減圧留去し、石油圧−テ／Ｉ／２００ＩＩ
ｌｊを加えて不溶物を濾過して除き、炉液を減圧留去す
る。残留物を真空蒸留すると、エチｌｖ　ａ−（４−チ
アニｌｖ）アクリフート１０．４９（ｂｐ１５５〜１５
７℃／１５闘ＨＰ　）が油状物として得られる。 ＩＲＪ／ｎｅ′Ｌｔ３−’　：　１７２０　（Ｃ＝　Ｏ
）　、　１６５０ａｘ （Ｃ＝Ｃ）。 ＨＭ　Ｒ（ＣＤＣｌ３中）δ：　６．６−７、１（ＬＨ
）、５．６−ｅ、０（ＩＨ）、−４，０−４，４Ｃ２Ｈ
）、２．６−２．９（４Ｈ）、１．５−２．４（５Ｈ）
、１．２−１．５（ａＨ）。 実施例１２５ エチ／Ｌ’　８−（４−チアニ／Ｉ／）アクリフート１
０ｆを−Ｃメタ１−フ＋／５０１ｇ／に溶解し、１０％
ｚ（フジラム−次素（５０％含水）９ｆを触媒として、
常圧で接触還元反応を行なう。室温で２０分間、ついで
５０℃で８時間かきまぜた後、触媒を濾過して除き、新
しく１０％パラジウム一度素（５０％含水）９Ｆを加え
、５０”Ｃで真日かきまぜる。 触媒を濾過して除き、炉液を減圧留去すると、エチｌｖ
　８−（４−チアニμ）グロピオナート９，１ｆが油状
物として得られる。 ＩＲｊ／間＋’ｘ’Ｏ１１”　：１７４０　（Ｃ＝Ｏ）
。 ＨＭ　Ｒ（ＣＤＣｌ、中）δ：　８．９−４．３（２Ｈ
）、２．４−２．８（４Ｈ）、１．８−２゜４（４Ｈ）
、１．０−１．８（８Ｈ）。 ・、以下余白） 実施例１２６ ３（Ｒ）−７ミノー４−オキソ−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステ／Ｌ／３　、　Ｏｆをア七ト二トリ
／ｌ’　１００　ｍｌに溶解し、エチ１ｖ６−（１−ペ
ンジルオキシカルボニ／Ｌ’−４−ピペリジ〜）−２−
クロロヘキサツアー）４．Ｏｆ、ｈジエチルアミン１．
Ｏｆ、よう化カリウム１．６Ｆを加えて、８０℃で３日
間かきまぜる。さらにエチμ６−（１−ベンジ〃オキシ
カルポニ）ｖ−４−ピペリジ＊）−２−クロロキサツア
ート２．Ｏｆとよう化カリウム０．８９’に追加した後
、８０℃で１日かくはんする。アセトニトリルを減圧留
去し、水１００＊／と酢酸エチ１ｖ３００厘ｊを加えて
抽出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧留去する。 得うれた油状物をシリカゲルカラムクロマトグフフィ−
（ヘキサン：酢酸エチ／ｌ’＝２：１）で分離すると、
まず３（Ｒ）−（５−（１−ベンジμ−エｔキシカμボ
ニμペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　
ｔｅｒｔ−ブチルエステｌｖ３　、１　ｆが無色油状物
として得られる。つづいての分画から３（Ｒ）−（５−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジ／Ｌ／
）−１（Ｓ）−エトキシカルボニルペン千μ〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ｌｖ２．ｉ　ｆが無色油状物として得られる。 実施例１２７ エチ／Ｉ／　６−（１−ベンジμオキシカｐボニρ−４
−ピペリジ）ｖ）−２−ヒドロキシヘキサノアート５Ｉ
Ｉをメタノ−／Ｌ／ｌ　Ｏｍに溶解し、室温でかきまぜ
ながら、水酸化ナトリウム２．６１の水溶液２０ｙｔｔ
’ｘ滴下する。滴下終了後、３０分間室温でかくはんし
、水３０（１＋ｌｆ、加えて、エチルエーテル５ＣＪｘ
ｌで抽出する。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチ／Ｓ
／２００ｍ１で抽出する。抽出液を水洗後、４ｍ士曽酩
マメゑＭ　６　／−プ訴機ｌ　艙；留↓ナスふ６−（１
−ベンジ〜オキＶカ〃ボニ１ｖ−４−ピペリジ／Ｌ／）
−２−ヒドロキシヘキサン酸３．５１が無色油状物とし
て得られる。 ＩＲＪ／ｎ０ａｔｈｔｘＴ’　：　３４００（ＯＨ）１
、ｍａＸ １６７０（Ｃ−０）。 実施例１２８ エチ／Ｉ’　６−（＋−ベンジルオキシカμボニμ−４
−ピペリジ１ｖ）−２−ヒドロキシヘキサノア−）１．
０ｆｔ−ピリジン１０ｇ１に溶解し、かくはんしながら
水冷下で塩化メタンスルホニ／Ｌ１０．９２ｆｔ−滴下
する。水冷下で１時間かくはんした後、室温で３０分か
くけんし、再び氷冷し、水１ｙｘ／を滴下する。水冷下
で３０分間かくはんした後、室温で３０分間かきまぜる
。本混液に水５０ｇ／を加え、酢酸エチ／Ｌ’５０Ｗｔ
で抽出する。有機層全１０９６塩酸、水、０．１Ｍ水酸
化ナトリウム水、水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧留去すると、エチｙｖ　６−（ｉ−ベ
ンジμオキシカμポニ／！ｌ／−４−ピペリジＡ／）−
２−メタンス〃ホニμオキシヘキサツアー）１．１が無
色油状物として得られる。 ｎｅａｔ　−１ １ＲＪ／　ｃｍ　：　１７５０，１６９０（ｃ−ｏ）。 ｍａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３中）δ：　７．３（５Ｈ）、４
．９−５．１（３ｕ）、３．９−４．５（４）Ｉ）、３
．１（３■）。 １．０−３．１（１８Ｈ）。 実施例１２９ ３（Ｒ）−１ミノ−４−オキソ−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステｌｖ２．０５ｆとエチ／Ｉ’　６−
（１−ベンジμオキシカμボニμｍ４−ピペリジ／Ｉ／
）−２−メタンスルホニルオキシヘキサノアート１．５
１の混液を９０°Ｃで１日加熱する。冷機、酢酸エチ１
Ｖ３０ｃＪｘｌｆ加え、得られた溶液を５％シん酸水溶
液３０ｇｔで２回つづいて水２０鱒！で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸＝２：１）で分離精製すると、まず３（Ｒ）−
（５−（１−ベンジルオキシカ〃ボニ１ｖ−４−ピペリ
ジ／Ｌ／）−１（Ｒ）−エトキシカμボニμベン千ル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチ
μエステ７１／Ｑ　、　７　ｆが無色油状物として得ら
れる。つづいての分画から３（Ｒ）−（５−（１−ベン
ジ〃オキシカμポニＡ／−４−ピペリジｆｉ／）−１（
ｓ　）−エトキシカμボニ〜ペンチ〃〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエヌテ／ｖ０
．５５Ｆが無色油状物として得られる。 実施例１３０ ６−（１−ベンジ！オキＶ力μボニルー４−ピペリジル
）−２−にドロキシヘキサン酸４．７ｇとキニーネ４．
４１をアセトンｉ５０ｇＪに加熱し溶解する。不溶物を
炉去し、炉液を冷蔵庫中で放置し、析出し九結晶ｔｐ取
する。本結晶をアセトンから３回再結晶すると無色のキ
ニーネ塩１．９ｆが得られる。氷晶１．２Ｆを酢酸エチ
ル２００ｄとＩＮ塩酸５０ｓ／の混液に加え、振シまぜ
る。 酢酸エチル層をＩＭ塩酸３０ｇ１つづいて２０ｓｌで洗
浄した後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去する。得られた無色油状物０．６ｆにトρエン５
０　ｗｅ　、エタノ−ＩＶ　ｉ　Ｏｙｔｌ　、　ｐ　−
）〜エンスルホン酸０．０５Ｆを加えて、１００℃で３
時間加熱する。冷機、反応液に酢酸エチル１００ｇ／を
加え、水５０ｇ／で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧で溶媒を留去するとエチルエステ
ｋＯ，６ｆが無色油状物として得られる。氷晶をピリジ
ン５ｍｌに溶解し、水冷下でかきまぜながら塩化メタン
ス〃ホニ／ｌ’０．５ｍ１ｌｋ滴下する。水冷下で２時
間かくはんした後、室温で３０分間かきまぜる。再び水
冷下で水０．５ａｌｔ滴下し、３０分間かきまぜる。さ
らに室温で３０分間かきまぜた後、水２０ｍ１を加え酢
酸エチＩＷ５０ｗ！で抽出する。抽出液１０％塩酸、水
。 ０．１Ｍ水酸化ナトリウム水、水の順で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去するとエチ／’　６
−（１−ベンジルオキシカ〃ボニμｍ４−ピペリジ１ｖ
）−２−メタンスルホニルオキシヘキサノア−）（（ａ
）Ｄ　−１２，８°　メタノール中）０．６Ｎが無色油
状物として得られる。水晶０．５Ｆと３（Ｒ）−７ミノ
ー４−オキソ−２゜３．４．５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエス
テ／Ｌ’０．７１９の混合物に８０−１００℃で１日加
熱する。冷機、反応液に酢酸エチ／に２００ｇ／を加え
、５％シん酸３０ｓ１つづいて２０ｍ１で洗浄する。酢
酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧留去すると黄色油状物が得られる。水晶をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製すると、３（Ｒ）−（５−（１−ペンジ
ルオキシカルポニＡ／−４−ピベ！ｌ’／Ｉ／）−１（
Ｒ）−エトキシカルボニルベンチμ〕アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５−酢酸ｔｅｒｔ−ブチ〃エステ）ｖＯ，４
５Ｆが無色油状物として得られる。つづいての分画から
３（Ｒ）−（５−（＋−ベンジμオキシカ〃ポニ〃−４
−ピペリジル）−１（Ｓ）−エトキシカルボニルペンチ
ルシアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−
ブチルエステｌｖ０　、０９　ｆが無色油状物として得
られる。 実施例１３１ ６−（１−ベンジルオキシカｙポニＡ／−４−ピペリジ
／Ｉ／）−２−ヒドロキシヘキサンｒｌ１５ｆトＶンコ
ニジン４．２Ｆをアセトン５０ｇ／に加熱溶解し、冷機
エチルエーテｌ’５０ｍ１１に加えて、冷蔵庫中で放置
する。析出した結晶を濾過して除き、枦液を減圧留去す
る。残留物ｔアセトン５ｍｌに溶解し、エチルエーテｌ
ｖ３５ｙｇｌｔ−加えて冷蔵庫中で放置し、析出したシ
ンコニジン塩１．４１を戸数する。氷晶１．３ｆｔ−酢
酸エチＩＶ　２００　ｍｌとＩＮ塩酸５０ｇ／の混液に
加えてよく振シまぜる。酢酸エチル層をＩＮ塩酸５０Ｉ
ｌｔ、水５０Ｉｌｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧留・去する。 得られた油状物にトルエン３０ｄ、エタノ−／Ｉ／３ｔ
ｘｌ　、　ｐ−）　／レニンスルホン酸０　、０５　ｆ
’を加工９０〜１００℃で１時間かくはんする。冷機、
反応液に酢酸エチｌＬ／２００ｍを加え、水５Ｑｙｘｌ
で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧で溶媒を留去するとエチルエステルが無色油状物と
して得られる。水晶をピリジン５ｄに溶解し、かきまぜ
ながら水冷下で塩化メタンスルホニ１ｖＯ９４１Ｉｌｔ
−滴下する。水冷下で３０分間かくはんした後、水ＩＨ
ｔｔ−加えて、水冷下で３０分間かくはんする。酢酸エ
チ／ｌ／１５０ｇ／を加え、１Ｎ塩酸５０ｇ／で２回洗
浄した後、戻酸水素ナトリウム水溶液５０１．水５０ｍ
１で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧留去すると、エチ／Ｌ’　６−（１−ベンジμオキシ
カルボニｙｖ−４−ピペリジ）ｖ）−２−メタンスルホ
ニルオキシヘキサノアート（〔α〕ゎ＋１３．７°　メ
タノール中）０、Ｅｌが無色油状物として得られる。本
メシレート体０．７２９と３（Ｒ）−アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ／’１．
４６Ｆの混合物’ｔ−９Ｏ−１００°Ｃで１夜かくはん
する。冷機、反応液に酢酸エチ／ｖ２００ｍｌを加え、
５９６りん酸３０１１ＩＺで２回洗浄する。酢酸エチル
層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
すると、黄色油状物が得られる。 水晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、３（Ｒ）−（５
−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジ１ｖ
）−１（Ｒ）−エトキシカρボニμペンチル〕アミ／−
４−オキソ−２、３、４゜５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ
／”０．１２Ｆが無色油状物として得られる。つづいて
の分画から３（Ｒ）−（５−（１−ペンジルオキシカル
ボニＡ／−４−ピペリジり−１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニルベンチρ〕アミノ−４−オキソ−２，３゜４．５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　
ｊｅｒｔ−ブチルエステ／Ｌ１０．５２１が無色油状物
として得られる。 実施例１３２ ３（Ｒ）−フタルイミド−２，３−ジヒドロ−１，５（
５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン１０Ｆをエタ’−
７’５００ｇ／に溶解し、ヒドラジン　水和物６．２ｆ
ｔ加えて１時間還流する。エタノ−／Ｉ／ｉ減圧留去し
、残留物に水３００ｄを加え、酢酸エチｌＶ４００ｍｌ
で抽出する。酢酸エチル層を０．ＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液１００＋ｗ／で２回、水１００ばで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、３（Ｒ）
−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾ
チアゼピン−４−オン３．７５９が無色りん片状晶とし
て得られる。 ｍｐ１７０〜１７３℃ 〔α）Ｄ　−３６７°　（メタノ−μ中）元素分析　ｃ
ｇ　ＨＩＯＮ２　ＯＳとして計算値：　ｃ、５５．６５
；　ｕ、５．１９；　Ｎ、１４．４２実測値：　ｃ、５
５．７３＋　Ｈ＋５．０９＋　Ｎ、１４．５１実施例１
３３ ３（Ｒ）−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）
−ベンゾチアゼピン−４−オン１　、　Ｏｆ。 ニーｔ−ｉｖ　６−（ｉ−ベンジルオキＶカ〜ボニルー
４−ピペリジル）−２−オキソヘキサノアート６、Ｏｆ
、酢酸０．３７Ｆ、モレキュラーンープ３Ａ　３．Ｏｆ
とエタノ−／ｌ／　２５　ｇ（ｌの混合物を室温で２０
分間かきまぜる。ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム
０　、６６　ｆｆ）ｘｌｌ　／−１ｖ２０ｓｌ溶液をか
きまぜながら、５時間で滴下する。反応液を減圧濃縮し
、酢酸エチ／’　８０　ｍｌと水ｌｏｎｇｌの混液を加
えて不溶物をろか後、酢酸エチル層を希塩酸、水、戻酸
水素ナトリウム水の順で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチ、Ｖ−２：１）で精製すると３（Ｒ）−（５
−（１−ペンジルオキシカルボニ／ｌ／−４−ピペリジ
／＆）−１−エトキシカ／Ｌ／７Ｎ二〜ペンチル〕アミ
ノ−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼ
ピン−４−オン１．１１が無色油状物として得られる。 ＩＲνｍａｘ　”　：　３２３０（ＮＨ）；　１７３０
゜１７００．１６８０（ｃ＝ｏ） ＮＭＲスペクト／ｌ／（ＣＤＣ１３中）Ｓ：　７．３（
５Ｈ）。 ７．０−７．７（４Ｈ）、５．１（２Ｈ）、３．９−４
．３（５Ｈ）、２．４−３．７（７Ｈ）、１．０−１．
８（１６Ｈ）マススヘクト）ｖ（、ｍ／ｅ　）：　５５
３（Ｍ　）。 実施例１３４ ３（Ｒ）−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）
−ベンゾチアゼピン−４−オン２．７ｆとエチ／７　６
−（＋−ベンジルオキシカ〃ボニルー４−ピペリジ１ｖ
）−２−メタンスルホニルオキシヘキサノアート５．４
ｆの混合物を１００〜１３０℃で３時間加熱する。冷機
酢酸エチ〜２００ｙｔｌ加えて溶解し、水１００ｓ／で
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
する。残留物ヲシリカグμカフムクロマトグフフィー（
ヘキサン−酢酸エチ／’＝２＋１）で精製すると、３（
Ｒ）−（５−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピ
ペリジ／Ｉ／）−１−エトキシヵルポニ〜ペンチル〕ア
ミノ−２，３−ジヒドロ−１、５（５Ｈ）−ベンゾチア
ゼピン−４−オン２．９ｆが無色油状物として得られる
。 実施例１３５ ３　（Ｒ）−〔５−（＋−ベンジρオキシ方〃ボニ〜−
４−ピペリジ７１／）−１−エトキシヵルホニＩＶヘン
チρ〕アミノ−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベ
ンゾチアゼピン−４−オン１　、　Ｏｆ。 クロル酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ）’Ｗ０．２７ｆ
。 よう化カリウム０．３ｆ、炭酸カリウム０．２４ｆとＭ
　、Ｈ−ジメチルホルムアミド１０Ｉｌｔの混合物を室
温で１５時間かきまぜる。反応液を水５０ｍ１にあけて
酢酸エチ／’　４０　ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を希
塩酸９次酸水素ナトリウム水、水の順で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去後、残留
物ｔ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチ７ｕ＝２：ｌ）で精製すると第１分画から３
（Ｒ）−［５−（１−ペンジルオキシカルボニ／Ｌ／−
４−ピペリジ）Ｖ）−１（Ｒ）−エトキシヵルポニ〜ペ
ンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステ／ｖＯ，４５ｆが無色油状物として得
られる。 さらに第２分画から３（Ｒ）−（５−（＋−ベンジρオ
キシカρボニ）ｖ−４−ピペリジ／Ｌ／）−１（８）−
エトキジ力μボニルベンチμ〕アミノ−４−オキソ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピ
ン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステｌＶ０．４２ｆ
が無色油状物として得られる。 実施例１３６ ３（Ｒ）−（５−（１−ベンジルオキシカルボニルピペ
リジｌＬ／）−１（８）−エトキシカルボニルペンチル
シアミノ−４−オキソ−２，３，４゜５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブ
チルエステ／Ｉ１５．２ｆｔ−酢酸１０１に溶解し、３
０９６臭化水素酢酸溶液１０ｍ１を加え、室温で１．５
時間放置する。反応液にエチルエーテｌｖ２００ｇ５ｌ
？を加えて静置した後、上澄液を傾斜して除去する。沈
澱物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液９０譚ｌに溶解し、
室温で１．５時間放置する。酢酸１０ｍ１ｋ加えて中和
した後、ＭＣニゲμカラムクロマトグラフィー（水：メ
タノ−ｙ＝ｉ：１）で精製する。流出液を約１０ｍ？に
減圧濃縮し、析出した結晶を沖取し、乾燥すると、３（
Ｒ）−（１（ｓ）−力μポキシ−５−（４−ピペリジｌ
ｖ）ベンチμ〕アミノー４−オキソ−２゜３．４．５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸２
．１１が無色粉末品として得られる。 ｍｐ　＞２７０°Ｃ（分解） 〔α）Ｄ−１３０（水中） 元素分析値　Ｃ２２Ｈ３□Ｎ３０．Ｓとして計算値：　
ｃ、５８．７８；　Ｈ９６，９５ＨＮ、９．３５実測値
：　ｃ、５８．５９；　ａ、６．９９；　Ｎ、９．３７
Ｉ　ＲＪ／ＫＢｒｃｍ−’　：　１６７０（７ミＩ’　
）　ｉ　１６３５゜ａｘ １６１０（カルボキシレート） 実施例１３７ ９−フタルイミドノナン酸５．１’１赤リン１．１ｆと
四塩化伏素２５ｓ７の混液に臭素２．８ｍｌを３０分間
で滴下し、１５分間かきまぜる。さらに臭素２．８ｄを
１５分間で滴下し、８０°Ｃで３０分間、１００℃で４
．５時間加熱する。冷機、反応液を水１５０ｇ／中にあ
け、エーテｙｖ　ｌ　５０　ｍｌで抽出する。エーテμ
層を飽和重曹水３５０ｓ＋ｌで抽出し、水層を濃塩酸で
酸性にする。析出した沈［−Ｆ取水洗、乾燥すると２−
プロモー９−フタルイミドノナン酸６．８ｇが得られる
。 ｍｐ９７〜９８℃（石油エーテルーエーテ屑から再結晶
） ＩＲＪ／ＫＢ”　ｔｙｉ−’　：１７７０．　ｔ７１０
（ｃ＝ｏ）ｆｆｉａ！ 実施例１３８ ２−ブロモ−９−フタμイミドノナン酸６　、８ｆｔ−
エタノ−／ｌ／　５０　ｍｌに溶解し、濃硫酸５ｇｔを
加えて一夜放置する。水１００°ｄを加え、酢酸エチｌ
ｖ２００ｇ？で抽出し、酢酸エチル層を重曹水５０ｄと
水５０ｄで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去する。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチｙ＝６：１）で精製する
と、エチ／Ｌ／２−プロモー９−フタμイミドノナツア
ー）６．３Ｆが無色油状物として得られる。 ｎｅａｔ　−１ 工ＲＪ／ｒｎａＸ　ｅｘ　：１７７０，１７３５＋　１
７１０（Ｃ＝Ｏ） ＨＭＲ（ＣＤＣ１３中）Ｊニア、６−８．１（ｍ、４Ｈ
）。 ４．１−４．５（ｍ、３Ｈ）、３．６−４．０（ｔ、ｌ
）。 １．４（ｔ、３ｕ）、１．２〜２．４（ｍ、１２Ｈ）実
施例１３９ ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−１１８’酸
　ｔｅｒｔ−グチμエステル２ｆとエチル２−グロモー
フーフタμイミドヘプタノアート７．４Ｆを７セ）二）
　Ｕ／１ｚ１００ｔｘｔに溶解し、トリエチルアミン０
．８５Ｆを加えて、８０−＋００°Ｃで２日間加熱する
。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチ／’２００ｇ１と水１
００ｇ／ｉ加えて抽出する。 酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２＝１）で分離、精製
すると、第１画分として３（Ｒ）−（１（Ｒ）−エトキ
シカルボニル−６−フタμイミドヘキシル〕アミノ−４
−オキソ−２゜３．４．５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．Ｏｆが無色油状物として得られる。 ｎｅａｔ　−１ 工Ｒ”　ａｌｌ　：３３２０（ＮＨ）ｉ　１７７０゜ａ
ｘ １７３０、　１７１０．　１６８０（Ｃ＝Ｏ）。 〔α〕Ｄ　−９５°　（メタノール中）マススペクトｆ
ｉ／（ｍ／ｅ）：６０９（Ｍ　）第２画分から３（Ｒ）
−（１（８）−エトキシカ〃ボニ１ｖ−６−フタルイミ
ドヘキシρ〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔ
ｅｒｔ−グチルエステ／Ｉ／１．１！Ｍが無色油状物と
して得られる。 ｎｅａｔ　−１ 工Ｒνｍａｘ　’ＩＩ　：３３２０（ＮＨ）；　１７７
０゜１７４０、　１７００．　１６７０（ｃ＝ｏ）〔α
〕Ｄ　−１２５°　（メタノール中）マススペクト／Ｌ
／（ｍ／ｅ　）：　６０９（Ｍ　）実施例１４０ ３（Ｒ）−（１（８）−エトキシカルボニル−６４フタ
〃イミドヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ／Ｉ１０．１２Ｆを５Ｎ塩
化水素酢酸エチル溶液５ｄに溶解し、室温で１時間放置
する。反応液に石油エーテＩＶ　５０　ｙｔｌを加え、
析出した沈澱を減圧乾燥すると、３（Ｒ）−（１（Ｓ）
−エトキシカρボニ／ｌ／−６−フタルイミドヘキシ〃
〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩ｏ、１
ｙが無色粉末として得られる。 〔α）Ｄ−１０９（メタノール中） 元素分析値　Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３０７Ｓ−ＨＣｌ−Ｆ１２
ｏとして 計算値：　Ｃ，５５，３０ｉ　Ｈ，５，６４；　Ｎ、６
．９１実測値：　Ｃ，５５，６５；　ａ、５．７２；　
Ｎ、６．９５実施例１４１ ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅ
ｒｔ−ブチ、ｙｘヌテ）Ｖ２．Ｏｆとエチ〜　２−プロ
モー９−フタルイミドノナツアー）３．Ｏｆをア七トニ
トリ／ｌ’１００ｍ＋／に溶解し、トリエチルアミン０
．８５Ｆを加えて、８０℃で３日間加熱する。反応液を
減圧濃縮し、酢酸エチｌ　１５０　ｍｌと水１００ｇ１
を加えて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧留去し、得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチＡｚ＝
３：１〜２：１）で分離、精製すると、第１画分として
３（Ｒ）−（１（Ｒ）−エトキシカルポニ／Ｌ／−Ｂ−
フタルイミドオクチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸　ｔｅｒｔ−グチルエステル０．９Ｆが無色油状
物として得られる。 ｎｅａｔ　−１ 工Ｒｖｍａｘａｘ　：３３４０（ＮＨ）；　１７７５゜
１７４０．１７１０，１６８０（ｃ＝ｏ）。 〔αＪＤ−Ｎｌ（メタノール中） マススペクト／Ｌ／（ｍ／ｅ）：　６３７（Ｍ　）第２
画分から３（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
８−フタルイミドオクチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−５−酢酸　ｔｅｒｔ−グチルエステ／Ｖ１．１ｆが無
色油状物として得られる。 ＩＲｖ”ａｔ　ｃｙｒ’　：　３３３０（ＮＨ）；　１
７７０＋ＥＬＸ １７３５、　１７１０．　１６６５（ｃ＝ｏ）［１２）
Ｄ−１１７°　（メタノール中）マススペクトル（ｍ／
ｅ）：　６３７（Ｍ　）実施例１４２ ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステｙｖ１．７ｆとエチ〃　２−ブロモ
−１０−ツタルイミドデカツアー）２．４ｆを７セトニ
トリ／’１００Ｍｔに溶解し、トリエチルアミン０．７
５ｆｌｌ、ｔて、８０”Ｃで３日間加熱する。反応液を
減圧濃縮し、酢酸エチｌ　１５０　ｍｌと水１００Ｍ１
ｔｌ−加えて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去し、得られた油状物を７リカ
ゲρカフムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１〜２：１）で分離、精製すると、第１画分とし
て３（Ｒ）−１：１（Ｒ）−エトキシカルポニ／Ｌ／−
９−フタルイミドノニル〕アミノ−４−オキソ−２゜３
．４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンー
５−＃酸　ｔｅｒｔ−ブチρエヌテＮＯ，９ｆが無色油
状物として得られる。 ｎｅａｔ　−１ 工Ｒν　傷　：３３３０（ＮＨ）；　１７７０゜ａｘ １７４０．１７１５．１６８０（Ｃ＝ｏ）。 〔α）Ｄ−１０２（メタノール中） マススペクトｌｖ（ｍ／ｅ）：　６５１（Ｍ＋）第２画
分から３（Ｒ）−Ｃ１（８）−エトキシカルボニｙｖ−
９−７タルイミドノニル〕アミノ−４−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ／Ｌ’０．９５Ｆが
無色油状物として得られる。 ＩＲＪ／ｎ８”　ａｘｌ：３３３０（ＮＨ）；　１７７
０゜ａＸ １７４０．１７１０．１６７０（ｃ＝ｏ）〔α）Ｄ−１
１７°　（メタノール中）７７、スペクト／Ｌ／（ｍ／
ｅ）：　６５１（Ｍ　）実施例１４３ ３（Ｒ）−［１（８）−エトキシカルボニル−８−フタ
ルイミドオクチルコアミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−＃
酸　ｔｅｒｔ−グチμエスデ／１１０．１２ｆｔ５Ｎ塩
化水素酢酸エチル溶液５ｍｌに溶解し、室温で３時間放
置する。反応液に石油エーテＮ７０ｍ１ｔ−加え、析出
した沈澱を減圧乾燥すると、３（Ｒ）−（１（Ｓ）−エ
トキシカルボ＝／Ｌ／−８−フタμイミドオクチル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・塩酸塩０．１゜ｆ
が無色粉末として得られる。 〔ａ）Ｄ　−１０８°　（メタノール中）元素分析値　
Ｃ３ｏＨ３５Ｈ３０７Ｓ・ＨＣｌとして計算値：　Ｃ，
５８，２９；　Ｈ，５，８７；　Ｎ、６．８０実測値：
　Ｃ＋５７．９８；　ａ、５．９０Ｂ　Ｎ、６．６０実
施例１４４ ３（Ｒ）−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−９−フタ
〃イミドノニ〃〕アミノー４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−＃酸
　ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１ｆを５Ｎ塩化水素酢
酸工チル溶液５ｇ／に溶解し、室温で３時間放置する。 反応液に石油エーテル５０ｇ／を加え、析出した沈澱を
減圧乾燥すると、３（Ｒ）−（１（８）−エトキシカル
ポニμ＝９−フタルイミド／ニ〜〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸・塩酸塩０．０７６Ｆが無色粉末とし
て得られる。 〔α）　−１０５（メタノ−〜中） 元素分析値　Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３０７８−ＨＣｌ・Ｖ２Ｈ
２０として 計算値：　ｃ＋５８．０７；　Ｈ，６，１３；　Ｎ、６
．５５実測値：　Ｃｌ５８．２６＋　Ｈ，６，３１；　
Ｎ１６．３４実施例１４５ ３（Ｒ）−ＣＩ（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−フタ
μイミドオクチρ〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−７
酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９Ｆをエタノ−Ｉ
Ｖ　１０　ｍｌに溶解し、抱水ヒドラジノ０．３５Ｆを
加えて、１夜室温で放置する。反応液を減圧濃縮し、水
５０ｍ１を加えて、酢酸エチ／１１５０ｍで４回抽出す
る。酢酸エチ〃層に水５０Ｗｔと次階水素ナトリウム１
．０ｊｌｔ−加えて、かきまぜながらジーｔｅｒｔ−ブ
チ〜　ジカーボナ−）０．４６ｆｔ−滴下する。室温で
３０分間かきまぜた後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製すると、３（Ｒ）　（８−ｔｅｒｔ−グトキ
シカルポニ〜アミノ−１（Ｓ）−エトキシカμボニμオ
クチル〕アミノ−４−オキソ−２゜３．４．５−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル０．７９Ｆが無色油状物として得ら
れる。 ＩＲｖ”′Ｌｔ　ｚ−１：１７４０，１７１０，１６７
０ａｘ （Ｃ−０２ 〔α）Ｄ−１３３°　（メタノ−ｐ中）マ／にスペクト
／Ｉ／（ｍ／ｅ）：　６０７（Ｍ　）実施例１４６ ３　（Ｒ）　−Ｃ８−ｔｅｒｔ−プトキシカρボニルア
ミノ−１（Ｓ）−エトキシカ〜ボニルオクチμ〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロー１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸ｔ　ｅ　ｒ　ｔ’−ブチ
ルエステｌＯ，７２ｆを５Ｎ塩化水素酢酸エチ〜溶液１
０Ｈｔに溶解し、室温で３．−５時間放置する。反応液
にエーテ／’１０ｍｋ加え、析出した沈澱全減圧乾燥す
ると、３（Ｒ）−（８−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカ
ルポニμオクチ〃〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸・２塩酸塩０．５０ｆが無色粉末として得られる。 〔α〕Ｄ　−１２５°　（メタノール中）マススペクト
ル（ｍ／ｅ）：　４５１（Ｍ　）元素分析値　Ｃ２２Ｈ
３３Ｎ３０５　Ｓ　・２ＨＣ１・Ｖ２Ｈ２０として 計算値：　ｃ、４９．４４；　Ｈ，６，９８＋　Ｎ、７
．８６実測値：　Ｃ＋４９．３９；　ｕ、６．６１ｉ　
Ｎ、７．７３実施例１４７ ３（Ｒ）−（８−アミノ−１（Ｓ）−エトキシカμポニ
μオクチル〕アミノ−４−オキソ−２゜３．４．５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸・２
塩酸塩０　、、３５　ｆをＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
１０５ｇに溶解し、室温で３０分間放置する。反応液に
酢酸２．５ｗｔを加えり後、アンバーライトＸＡＤ−２
カラムクロマトグラフィー（メタノ−ｌｖ：水＝１：２
）で精製する。流出液を減圧濃縮した後、凍結乾燥する
と、３（Ｒ）−（８−アミノ−１（Ｓ）−カルボキシオ
クチルシアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸０．２４
Ｆが無色粉末として得られる。 〔０％−１４１’（メタノール中） ＳＩＭＳスペクトｌｖ（ｍ／ｅ　）：　４２４（ＭＩ（
）実施例１４８ Ｓ−（ｏ−ニトロフェニ／ｌ／　）　−Ｌ−システィン
ｏ　、　５　ｙ’＠エタノ−ｙｖ４０ｔｓｌと水３０ｔ
ｘｌの混液に加温して溶解させる。室温に戻した後、エ
チル６−（＋−ペンジルオキシカルボニ／Ｌ／−４−ピ
ペリジ＃）−２−オキソヘキサツアー）２．３１−加え
る。水混液にかきまぜなからシアノ水素化ホウ素ナト！
Ｊ　ｔム０　、３８　ｆｔＤｘｌｌ　／　−／Ｉ１５０
ａｔ溶液を２時間で滴下し、−夜装置する。反応液を減
圧留去し、残留物に酢酸エチ、Ａ’１００ｇ／と１％シ
ん酸水溶液５０ｍ’に加えて抽出する。酢酸エチル層を
１％シん酸水溶液５０ｙｓ１．水５０１で洗浄した後、
ヘキサン１００ｄと飽和法酸水素ナトリウム水５０ｇ？
’ｔ−加えて振シまぜる。析出した黄色油状物を分離し
、１０９６塩酸で弱酸性とした後、酢酸エチル２００　
ｙｇｌで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧留去し、残留物にエチルエーテ）Ｖを加
えると、２（Ｒ）−［５−（１−ベンジμオキ７カｐポ
ニＩｖ−４−ピペリジ１）　−１−エトキシカルボニル
ペン千μ〕アミノ−３−（０−ニトロフェニ／ｌ／）チ
オプロピオン酸０．６ｆＩが黄色粉末として得られる。 元素分析値Ｃ３０［３９Ｎ３０ＱＳ　−％　Ｎ２０とし
て計算値　Ｃ，５９，００Ｈ６，６０Ｎ　６．８８実測
値　Ｃ５９，０６Ｈ５゜５８Ｎ７．３３ＦＭＲスペクト
ル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　７．３−７．６７．４，
７．６５−７．８，８．１−８．３（９Ｈ。 フェニルプロトン）；５．１（２Ｈ，ベンジル基のメチ
レンプロトン）。 実施例１４９ ２（Ｒ）−〔５−（１−ペンジルオキシカルポニ／Ｌ／
−４−ピペリジ／７）−１−エトキシカμボニルペンチ
ル〕アミノ−３−（０−ニトロフェニ／Ｌ／）チオプロ
ピオン酸０　、３１ｉｆｔ酢酸４ｗｌと水２ｍｌの混液
に溶解し、亜鉛末０．３ｆＴｈ加えて、室温で１時間か
きまぜる。反応液に酢酸エチ／Ｌ’２００ｇ／と水５０
ｇｔを加えて抽出し、酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物にエチル
エーテＩＶ　３０　ｌｌｔを加え、５Ｎ塩化水素酢酸エ
チル溶液０．５ｍ１ｋ加える。析出した無色粉末１に：
Ｐ収すると、３−（Ｏ−アミノフエ＝　ｌｖ）チオ−２
（１−［５−（１−ベンジルオキシカρボニ／Ｌ／−４
−ピペリジ／ｌ／　）　−１−エトキシカルボニルベン
チ！〕アミノプロピオン酸・２塩酸塩０．３ｆが得られ
る。 Ｎ　ＭＲスベク）／１’　ａ　（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：
６．８−７．６，７．４（９Ｈ，フェニルプロトン）ｉ
５．１（２Ｈ，ベンジル基のメチレンフロトン）元素分
析値　Ｃ３ｏＨ４□Ｎ３０６Ｓ・２ＨＣ１・〃Ｈ２０と
じて計算値：　ｃ　５５．１２　Ｈ６，７８Ｎ　６．４
３実測値：　Ｃ５４，８２Ｈ６，８４Ｎ　６．６８実施
例１５０ ３−（０−アミノフエニＡ／）チオ−２（Ｒ）−（５−
（１−ベンジｐオキシカルボニ／Ｌ’−４−ピヘリ５）
ｆｉｙ）−１−エトキシカμボニ〜ペンチル〕アミノプ
ロピオン酸・２塩酸塩０．１６ｆをＮ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｇ／に溶％Ｌ、シアノリン
酸ジエチＩＶ０．３ｍｌを水冷下で滴下する。滴下終了
後、トリエチルアミン０．２ｇｌを加工、水冷下で１時
間かきまぜる。反応液に水１００ｇ／と酢酸エチＮ　５
０　ｍｌを加えて抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラム
クロフトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：ｌ）で
精製すると、３（Ｒ）−（５−（１−ベンジルオキシカ
ルポニ＊−４−ヒヘｊＪ　ｓｌＮ　）　−１−エトキシ
カルポニμペンチル〕アミノ−２，３−ジヒドロ−１，
５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン０．０９Ｆが
無色油状物として得られる。 ｎｅａｔ　−１ 工Ｒｖｒｎ、Ｌｘ　ｔｓ　：３２３０．　１７３０．　
１７００゜６８０ 実施例１５１ ０、ｌａ、９ん酸緩衝液１．２ｎ（０，１ＭＫＨ２ＰＯ
４６００ｗｌ＋０　、ｌ　Ｍ　Ｋ２ＨＰＯ４６００ｇ／
）にエチ／’　６−（１−ベンジルオキシカ〃ポ二／Ｉ
／−４−ピペリジル）−２−ヒドロキシヘキサ／７−　
）　４０　ＩＩとリパーゼＰＭ（和光紬薬）２００りを
加え、室温で３．５時間かくはんする。反応液を濃塩酸
で酸性とし、酢酸エチμと石油エーテルの混液（２：１
）で２回抽出する。酢酸エチル層を飽和重曹水と水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去す
ると、Ｒ体過剰のエチ／Ｌ／　６−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジ１ｖ）−２−ヒドロキシヘ
キサツアー）１４．６Ｆが無色油状物として得られる。 重曹水層をエチルエーテルで抽出した後、濃塩酸で酸性
とし、酢酸エチ／’５００ｇｔで抽出する。酢酸エチル
層を水洗、乾燥（Ｍｇ８０４）した後、減圧留去すると
、８体過剰の６−（１−ベンジ〃オキシカ〃ボニＩＬ／
−４−ピペリジ１ｖ）−２−ヒドロキシヘキサン酸２３
．５Ｆが得られる。 Ｒ体過ＩＩＪのエチ／ｌ’　６−（１−ベンンルオキシ
カルボニｙｖ−４−ピペリジ／Ｉ／）−２−ヒドロキシ
ヘキサツアー）７Ｆをピリジン３０ｇｔに溶解し、水冷
下、かくはんしながら塩化メタンスルホニル２．９＠ｌ
ｅ５分間で滴下する。１．５時間水冷下でかくはんした
後、水５ｇ＋／を滴下し、３０分間かくはんする。反応
液に酢酸エチ／’３００ｇ／を加え、ＩＮ塩酸、飽和重
曹水、水で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧留去するとＲ体過剰のエチ）ｖ
　６−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジ
１ｖ）−２−メタンスルホニルオキシヘキサノアート８
．２ｆが淡黄色油状物として得られる。 〔α〕１　＋１５°　（メタノ−〜中）実施例１５２ ｓ体過剰の６−（１−ペンジルオキシカルボニ／Ｉ／−
４−ピペリジ／Ｌ／）−２−ヒドロキシヘキサン酸３．
６ｆをトルエン５０＋Ｊに溶解し、エタノ−／’　１０
　ｍｌとｐ　−）　ＩＶ　エンスＩＬ’ホン酸０．２ｆ
ｌ：加え、９０℃で１．５時間かくはんする。酢酸エチ
／Ｉ／１００ｇＪｔ−加え、飽和重曹水１００ｇ＋／、
水１００ｄで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧留去すると８体過剰のエチル　６−（１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ピペリジ／Ｌ／）−２−ヒ
ドロキシヘキサ／アート３．７１が油状物として得られ
る。氷晶１．０ｆｋピリジン５ｇＪに溶解し、水冷下、
かくはんしながらメタンスルホニルクロリド０．４ｙｔ
ｌｔＳ分間で滴下する。１５分間水冷下でかくはんした
後、水３　ｍｌを加えて３０分間かくはんする。酢酸エ
チｚｖ１５０ｇ／ｌ−加え、ＩＮ塩酸５０ｍ１で２回、
飽和重曹水５０譚！、水５０−ｊで洗浄する。酢酸エチ
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去す
ると、８体過剰のエチ／Ｌ／　６−（１−ベンジルオキ
シカμボニ／ｌ／−４−ピペリジ１ｖ）−２−メタンス
ルホニルオキシヘキサノアート１．２Ｆ（（αＪＤ−１
６．６６：メタノール中）が淡黄色油状物として得られ
る。 水晶１．２ｆとセシウムプロピオナート（戻酸セＶラム
０．４７ｆとプロピオン酸０．３２ｆから調製したもの
）ｆｔＨ，Ｈ−ジメチルホルムアミド３０ｍ／に加え、
９０℃で１時間かくは７んする。冷機、酢酸エチｌＬ／
１５０〆を加え、０．ＩＮ塩酸５０胃ｊで２回、重曹水
５０−１水５０ｇＺで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧留去する。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチｙ＝
３：１）で精製するとＲ体過剰のエチｌｖ　６−（１−
ベンジμオキシカμボニ／ｌ／−４−ピペリジ）ｖ）−
２−プロピオニルオキシヘキサツアー）１．０７Ｆが無
色油状物として得られる。氷晶１．０！Ｍｅエタノ−／
ｌ’　ｌ　Ｏｍｌに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液１０Ｉｌｌを５分間で滴下する。３０分間かくはんし
た後、濃塩酸を加えて、酸性とし、酢酸エチμｍ００−
で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧留去すると、Ｒ体過剰の６−（
１−ベンジルオキシカμボニｙｖ−４−ピペリジ／Ｉ／
）−２−ヒドロキシヘキサン酸が油状物として得られる
。水晶をトルエン３０ｇＺに溶解し、エタノ−／Ｉ１５
薄ｊとｐ−）μエンスルホン酸０．１ｆを加え、９０℃
で１．５時間かくはんする。酢酸エチＡ／　１５０　ｍ
ｌを加え、飽和重層水５０耐と水５０ｇ＋／で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、Ｒ体
過剰のエチｖ　６−（１−ベンジルオキＶカルボニ〜−
４−ピペリジｔｖ）−２−ヒドロキシヘキサツアー）０
．８４Ｆが無色油状物として得られる。水晶０．３ｆｔ
−ピリジン３ｍｌに溶解し、水冷下、かくはんしながら
、メタンスμホニルクロリド０．１５ｍ１ｋ２分間で滴
下する。１時間かくはんしたのち氷冷下で水１ｗｔを滴
下し、３０分間かくはんする。 酢酸エチルＴＯｍｌを加えて１Ｎ塩酸３０ｇ／で２回、
飽和重曹水３０−ｊ、水３０−で洗浄する。酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、
Ｒ体過剰のエチ／Ｌ／　６−（１−ベンジルオキシカ〃
ボニ／ｌ／−４−ピペリジ／ｌ／）−２−メタンヌルホ
ニルオキシヘキサノアー）０．３５ダ（〔ａ都　＋１６
．６６　：メタノール中ンが無色油状物として得られる
。 発明の効果 実験例１ 本発明化合物のアンジオテンシンｌ、変換酵素（ＡＣＥ
）抑制実験 〔実験方法〕 Ｃｕｓｈｍａｎらの方法（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇ７＋　２０巻、１６３７頁、１９７
１年）を改変した方法で実験を行なった。すなわち、ヒ
プリルーＬ−ヒスチジ／Ｌ’−Ｌ−ロイシン（ＨＨＬ）
を基質とし、ＡＣＥにより生成する馬尿酸の量に対する
本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率より、ＡＣＥ抑
制作用をめた。ＡＣＫ１００μｌ（蛋白濃度２０ｗ９／
ｍ）　、１．２５ｍＭＨＨＬ１００μｌに０．０２〜０
．５９６ジメチ／Ｌ’ス〃ホキシト１００ｍＭホウ酸−
塩酸緩衝液（ｐＨ８，３゜３００ｍＭの食塩を含む）溶
液に溶解した本発明化合物の溶液を添加した。なお、対
照として検体溶液と等濃度のジメチ／Ｉ／メルホキシド
？含んだホウ酸−塩酸ＭＩ衝液をおいた。この溶液ｔ３
７℃で１時間加温した後、１Ｎ塩酸１５０μｌを加えて
反応を停止し、酢酸エチル０．８ｇ／’！ｉ−加えて１
１゜５００　ｒｐｍで２分遠心分離した。酢酸エチル層
０．５−を取シ、４０℃以下で窒素ガス下に乾燥し、残
留物に４．５ゴの蒸留水を加えてよく混和し、これを２
２８ｎｍの波長で比色定量した。 〔実験結果〕 本発明化合物に関する実験成績は表１５に示すとおシで
あった。 表１５ 実験例２ アンジオテンシンｌの昇圧作用に対する本発明化合物の
効果 〔実験方法〕 餌、水自由摂取に飼育している体重３００−４０Ｏｆの
雄性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）’ｉ用い
た。実験前日にベントパルビタールナトリウム（５０９
／＃）を腹腔内に注射してラッＩｆ麻酔した後、血圧を
測定するため股動脈に、またアンジオテンシンｌおよび
ｌｔ−注射するため股静脈にそれぞれポリエチレンチュ
ーブを挿入固定した。 実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計（ＮＸＣ−三栄
、ＭＰＵ−０，５−２９０−０−Ｉ）を用いて測定し、
ポリグラフ（ＮＥＣ−三栄、３６５型または日本光電Ｒ
Ｍ−４５型〕で記録した後、アンジオテンシンＩの３０
０ｎｇ／＃、ついでアンジオテンシン１の１１００ｎ／
＃を股静脈内に注射してその昇圧作用を調べた。つぎに
本発明化合物の３００μｇ／に９１に生理食塩溶液とし
て静脈内投与し、投与５，１０，３０，６０．９０およ
び１２０分後にアンジオテンシンＩおよびＩｔ繰返し注
射して昇圧反応を追跡した。アンジオテンシンＩの昇圧
作用に対する抑制率を算出するにあたシ、アンジオテン
シンｌ昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を補正した
。 〔実験成績〕 本発明化合物に関する実験成績は表１６に示す通シであ
った。 表１６ 調剤例 本発明化合物（Ｉ）をたとえば高血圧症治療剤として使
用する場合、たとえば次のような処方によって用いるこ
とができる。 １、錠剤 （１）　３　（Ｒ）　−（Ｔ　（Ｓ　）−カルボ、キシ
−３−（４−ピペリジｌｖ）プロピルコアミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸０ｆ （２）乳糖　９０Ｆ （３）トウモロコシ澱粉　２９Ｆ （４）　ステアリン酸マグネシウム　１Ｆ１３０ノ 成分（１）　、　（２）および１７ｇの成分（３）を混
和し、７ｆの成分（３）から作ったペーストとともに顆
粒化し、この顆粒に５１の成分（３）と成分（４）を加
えて混和し、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当
シ成分（１）を１０哩含有する直径７ｍの錠剤１０００
個を製造する。 ２、注射剤 （１）　３　（Ｒ）　−（１（Ｓ　）−カルボキシ−３
−（４−ピペリジρ）プロピルファミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−５−ｉ？酸０９ （２）　塩化ナトリウム　９ｆ 成分（１）および（２）を蒸留水１０００ｇ／に溶解し
、褐色アンプ／Ｌ／１０００ｉに１１ずつ分注し、窒素
ガスで置換して封入する。全工程は無菌状態で行われる
。 ３、錠剤 （１）　３（Ｒ）−（１（Ｓ）−力ｐボｌ’−６−（４
−ピペリジ）Ｖ）ヘキシルコアミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−５−酢酸０ｆ （２）乳糖　９０ｆ （３）トウモロコシ澱粉　２９ｆ （４）ステアリン酸マグネシウム　１ｆ３０ｆ 成分（１）　、　（２）および１７Ｆの成分（３）を混
和し、７ｆの成分（３）から作ったペーストとともに顆
粒化し、この顆粒に５１の成分（３ンと成分（４）１Ｆ
ｔ加えて混合し、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１
錠当シ成分（１）ｔ−１０〜含有する直径７ｍの錠剤１
０００個ケ製造する。 ４、注射剤 （１）　３　（Ｒ）　−ＣＩ　（Ｓ　）−カルボキン−
５−（４−ピペリジ）Ｖ）ペンチルシアミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５−酢酸＋０ｆ （２）塩化ナトリウム　９ｆ 成分（１）および（２）　を蒸留水１０００　ｇｔＫ溶
ＰｌＩ　Ｌ、褐色アンプ／ｌ’１ｏ００個にｌ　ｔｅｌ
ずつ分注し、窒素ガスで置換して封入する。全工程は無
菌状態で行われる。 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番２８１　：
００）　７３３０−４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中、ＲおよびＲはそれぞれ、水素、ハロゲン、トリ
   フルオロメチル、低級アルキ／ｌ／または低級アルコキ
   シを示すか、両者が連結してトリもしくはテトラメチレ
   ンを示し　Ｒ３およびＲ５はそれぞれ、水素、低級アル
   キｌｖまたはアラｐキｐを、Ｒ４は水素または低級アル
   キμを、Ｒ６は少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳを環構
   成原子として含む縮合または非縮合複素脂環基を、Ａは
   アルキレン鎖を、ｎは１または２を示す〕で表わされる
   化合物またはその塩。 （２）Ｒ１およびＲ２が水素である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （ａ）Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素または低級アルキ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （４）Ｒ３およびＲ５が水素である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （５）Ｒ’　が水素である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 （６）Ｒ６が置換基として低級アルキμ、オキソ、低級
   アμカノイ／Ｉ／、ベンシイμ、アツｐキμオキシカル
   ポニμまたは低級アμコキシカμボニルの中の１つの置
   換基を有していてもよい少なくとも１個のＨ，Ｏまたは
   Ｓを環構成原子として含む縮合または非縮合複素脂環基
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （７）Ｒ６が置換基として低級アルキｐ、オキソ、低級
   アμカノイμ、ベンシイμ、アラμキμオキシカμボニ
   ルまたは低級ア〃コキシカμボニルを有していてもよい
   オキサニル。チアニルまたはピペリジルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 （８）Ｒ６が置換基として低級アルキμ、オキソ、低級
   アμカノイμ、ベンシイｌｖＩアラμキ〃オキシカμボ
   ニｌｖｔたは低級アμコキシカμボニμを有していても
   よいピペリジｐである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 （９）ピペリジμ基が４−ビベ□リジ！である特許請求
   の範囲第８項記載の化合物。 （ｌＯＲ６が４−ピペリジμである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （１１）基ＣｎＨ２ｎがメチレンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 （１２）Ａが炭素数２〜９のアルキレンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 （ｌａ）　Ａがテトラメチレンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 （１４）Ｒ６が１．８−ジオキソイソインドリニμであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１６）式 ％式％ 〔式中、ムは炭素数２〜９のアルキレンを示す〕で表わ
   される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１６）Ａが炭素数２〜６のアルキレンである特許請求
   の範囲第１６項記載の化合物。 （１７）　Ａがテトラメチレンである特許請求の範囲第
   １６項記載の化合物。 （１８）式 ％式％ １式中、Ｒ３は水素、低級アルキ／Ｌ’またはアラμキ
   μを　Ｒ６は置換されていてもよい４−ピペリジμを、
   Ａはアルキレン鎖を、Ｅは、ｃ　＝　ｏ　ｔたは式 ％式％ 〔式中、ｙａはハロゲンまたは式 Ｒ８０２−０− （式中　ＢＩＬは低級ア〃キμ、トリフｐオロメチｐ、
   フエニ／Ｉ／ｌたはｐ−）すμを示す）で表わされる基
   を示す〕で表わされる基を示す）で表わされる化合物ま
   たはその塩。 （１９）Ｒｓが水素または低級アルキμである特許請求
   の範囲第１８項記載の化合物。 （２Ｇ）Ｒ３が低級アルキμである特許請求の範囲第１
   ８項記載の化合物。 （２１）Ｒ６が４−ＣＩ−（アフμキμオキシカμポニ
   ／Ｉ／）〕ピペリジμである特許請求の範囲第１８項記
   載の化合物。 （２２）　Ａが炭素数２〜９のアルキレンである特許請
   求の範囲第１８項記載の化合物。 （２ａ）　Ａがテトラメチレンである特許請求の範囲第
   １８項記載の化合物。 （２４）　Ｒａが低級アルキμである特許請求の範囲第
   １８項記載の化合物。 （２５）式 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素、／１ｐゲン
   、トリフμオロメチ〜、低級アルキμまたは低級アμコ
   キシを示すか、両者が連結してトリもしくはテトラメチ
   レンを示し　Ｒ３およびＲ５はそれぞれ、水素、低級ア
   ルキｌｖまたはアフμキ〜を、Ｒ４は水素または低級ア
   ルキμを、Ｒ６は少なくとも１個のＨ，ＯまたはＳを環
   構成原子として含む縮合または非縮合複素脂環基を、Ａ
   はアルキレン鎖を、ｎは１ｔたは２を示す〕で表わされ
   る化合物またはその塩を含有してなる高血圧症予防・治
   療剤。