PL106608B1 - Sposob wytwarzania nowych kwasow alfa-aminofosfinowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów a-aminofosfinowych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik airy- lowy o 6—[10 atomach wegla, ewentualnie zawie¬ rajacy podisttaiwiniikl takie jak nizsze rodniki alki¬ lowe i/albo 1—3 atomy chlorowca, grupy o wzorach -COOR2 albo -OR2, w któryich R2 oznacza atom wodoru alllborodnik aiMlowy o 1—& atomach wegla, grupy metyilenodwuoksyflowe lub grupy o wzorze -NR3R4, w których R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru i niziszerodniki alkilowe, albo R3 i R4 razem tworza lanculch poliimetyie- nowy zawierajacy do. 6 atomów wegla i ewen¬ tualnie majacy jako czlon atom tlenu luib azotu^ albo tez Rx zawiera jako podstawnik grupe arylo- ksylowa o 6—8 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiona grupa hydroksylowa luib atomem jodu, albo soli. zwiaizfców o opisanymi wyzej wzorze z kwasami lob zasadami, lub tez ich optycznych izomerów. Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci jonu dwubiegunowego. Wytwarzane sposobem wediluig wynalazku sole zwiazków o wzonze 1 sa korzylstnie solami addy¬ cyjnymi tych zwiazków z farmakologicznie do- puszcaalnymi kwasami nieorganicznymi luib orga¬ nicznymi. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, np. stanowia srodki zwalczajace mikroorganizmy i nawet przy malych stezeniach, wynoszacych 0,8—50 mdkirogramów/ml skutecznie hamuja in vitro rozwój bakterii chorobotwórczych n|p. Escheirichja coli, Bnterobactteir i innych bakterii jelitowych, Pseudifliiaomals aeruganosa i grzybów, • np. Candida ailbiicans i Caodida tropitealis. Zwiazki te hamuja rozwój zarówno bakterii gram-ujem¬ nyeh jak i drozdzy. Zwiazki wytwiarzane sposobem wedlug wymian lazku sa -skuteczne równiez iri vivo, mianowicie io podawane myszom doustnie luib. podskórnie w dawkach 15—»100 mg/fcg lóhronia SOtyo zwierzat (ED^) przed smiercia na skutek zakazenia smier¬ telna dawka chorobotwórczych bakteriii, np. Klefo- siella pneumoniae lub Pseudomonas aeruginosa. *• Zwiazki wyitwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane w chemoterapii same lub z innymi srodkami zwalczajacymi mikroorga¬ nizmy. Cenna wlasciwoscia tych zwiazków jeist to, ze ich aktywnosc bakteriobójcza wzrasta syner- * gicznie przy stosowaniu ich razem z innymi srod¬ kami przeciiwbaklteryjnymi, takimi jak np. ryfam- picyna, trójmetoprim, D-cykioseryna, ifiluoro-D- -alanina i amfoterycynia B. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- » lazku sa malo toksyczne dla ssaków i moga byc stosowane przy leczeniu zwierzat, zwlaszcza ssa¬ ków, jako srodki bakteriobójcze oraz do ochrony materialów przed dzialaniem mikroorganizmów. Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, * w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, wy- 106 608106 608 twarza sie dzialajac podfosforynem amonowym na aromatyczny aldehyd o ogólnym wzorze 2, w którym Rr ma wyzej podlane znaczenie, Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obojetnym iroz- puszozalnilku, nip. w toJiuemde lub ksylenie. Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymywac w postaci wolnej lufo w postaci soli. Zwiazki w postaci wolnej wytwarza sie stosujac wymieniacze jonowe;, sto¬ sowane w znanych procesach wytwarzania amino - kwasów, albo Itez stosujac tlenek propylenu. iPirzykladamii fairmakcjlogicznie dopuszczalnych kwasów, które tworza addycyjnie sole ze zwiaz- • kami o wzorze 1, sa kwasy takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosfo¬ rowy, metanosulfonowy, octowy, trójchloirooctowy, szczawiowy, bursiztynowy, maleinowy!, fumiarowy, jablkowy, winowy, cytrynowy i migdalowy. Jako zasady do wytwarzania soli ze zwiazkami o wzo¬ rze 1 istosuje sie np, wodorotlenki i weglany Mtu, sodu, potasu, wapnia, magnezu, glinu, zelaza, amóniu lub amonu podstawionego, a takze zasady heterocykliczne. Korzyistnie sitosuje sie optycznie czynne zasady, nip. postacie D- i L-cumetyloben- zyioaminy, brucyny, enhediryny i cynchoniny. iW zaleznosci od toku postepowania otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 jako mieszaniny racemiczne, racematty lub optyczne antypody. Mieszaniny race- mojczne mozna irozdizielaó na czyste racematy zna¬ nymi metodami, np. metoda chromatografii i/albo frakcjonowanej krystalizacji. Czyiste racematy mozna rozdzielac na opityczne antypody równiez znanymi sposobami, np. przez reakcje z optycznie * czynnymi kwasami, zgodnie z .wynalazkiem mozna tez wytwarzac zwiazki o wzorze 1 w postalci czy¬ stych racemaitów luib opltyicznyich antypodów, jezeli zwiajzM wyjsciowe o wzorze 2 z jednym lub wieksza ililczba srodków asymetirii stosuje sie w po¬ staci czystych racemaitów lub optycznych anty¬ podów. W celu otrzymania srodków leczniczych, co naj¬ mniej jeden zwiazek wyltwonzony sposobem wedlug wynalazku stosuje sie ze znanymi, farmakolo¬ gicznie dopuszczalnymi nosnikami albo rocienozal- nifcami stalymi lub cieklymi. Rodzaj mosnaka za¬ lezy od przeznaczenia preparatu. Do uzytku zew¬ netrznego, np. do dezynfekcji zdrowej skóry lub ran albo do leczenia schorzen skóry i blon sluzo¬ wych spowodowanych przez bakterie, stosuje sie preparaty zwlalszcda w posttaici masci, prosaków i nalewek. Podstawy masci moga byc bezwodne lub moga stanowic wodne emulsje, zawierajace czynna substancje. Nalewki moga zawierac co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 w wodnym roztworze etanolu o stezeniu 45—75tya, ewentual¬ nie z dodatkiem 10—20% gliceryny. Roztwory wytwarza sie stosujac glikol polietylenowy lub inne srodki ulatwiajace rozpuszczanie, a takze przy uzyciu emulgatorów, zwlaszcza' przy wytwarzaniu preparatów do dezynfekcji zdrowej skóry. Za¬ wartosc substancji czynnej w preparatach do sto¬ sowania zewnetrznego wynosi korzystnie O^li—5P/o wagowych. (Do dezynfekcji jamy ustnej i gairdla sitosuje sie srodki do plukania lub tabletki rozpuszczajace sie powoli. Srodki do plukania wyJtwajrza sie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 69 korzystnie z alkoholowych roztworów zawieraja¬ cych 1—i5°/o wagowych czynnej substancji, ewen¬ tualnie z dodatkiem gliceryny i substancji zapad¬ niowych. Tabletki zawieraja korzystnie dosc duzo cukru lub podobnych substancji, a stosunkowo malo, np. 0,,i2—2AP/q wagowych czynnej substancji. Moga tez zawierac znane dodatki, takie jak sub¬ stancje wiazace i zapachowe. Preparaty stale, zwlaszcza tabletki, drazetki i kapsulki stosuje sie korzystnie do dezynfekcji przewodu jelitowego. Zwykle zawieraja one 10—SiO!0/© wagowych czynnej substancji, przy czym dzienna dawka dla osób doroslych wynosi 0,1—12,5 g. Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami, stosujac znane nosniki, rocienczalniki i dodatki. jWe wszystkich tych preparatach zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku moga stanowic jedynie substancje czynne, albo mozna tez doda¬ wac inne^ znane substancje czynne, zwlaszcza bakteriobójcze i/albo grzybobójcze albo inne sub¬ stancje zwalczajace mfilkrorganiEmy. Jako tafcie do¬ datkowe substancje czynne stosuje sie *np. 5-7- ^wiuicrhloro-2Hmety!lo^ lub inne * pochodne 8-hydirotosychiinolliny, s-ulfamerazyne, sulfafurazoi' lub inne pochodne amdidu kwasu sulfainiilowego, chloramfenikol albo tetraicykline lub inne antybiotyki, amilid kwasu 3,4',5-torójibro- mosalicylowego lulb inne chlorowioowane aniiidy kwasu salicylowego, chlorowcowane karbanlilidy, chlorowcowane ibenzoksazole lub benzoksazolany, polichloroHhydroksydwufenylometany, chlorowco¬ wane sialrezki dwuhydroksydlwufenylui, eter 4,4'- -dwuchloro-2-hydroksydwufenyllowy, eter 2,4^4'- -trójchiloro-24iydiroksydwufenylowyi lub inne chlorowcowane etery dwuihydroksyfenylu albo bakteriobójcze zwiazki czwartorzedowe, pochodne kwasu dwutiokarbaminowego lub nitrofiurany. Mozna tez stosowac nosniki rnlajajce korzystne wlasciwosci fainmafcologiczne, np. siarke w postalci proszku, albo stearynian cynku jiako skladnik podstawowy masci. /Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna tez stosowac do ochrony róznych materialów przed dzialaniem bakterii lub innych mikroorganizmów. Moga to byc materialy pocho¬ dzenia naturalnego lub syntetyczne polimery, sub¬ stancje bialkowe, weglowodany, wlókna naturalne lub sztuiczne albo produkty z nich wykonane. W przykladach ilustrujacych sposób wedlug wy¬ nalazku, o ile nie zaznaczono inaczej, podane czesci i procenty oznaczaja czesci i procenty wagowe. (Pmzyklad I. Mieszanine 1(3,6 czesci aldehydu anyzowego i 8,3 czesci podfostforynu amonowego w 100 czesciach ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, oddzielajac wy¬ twarzajaca sie woda, po czym chlodzi sie, oddziela ksylen przez dekantacje i pozostalosc ogrzewa do wrzenia z etanolem, otrzymujac staly produkt o barwie bialej. Ptrodukt ten odsacza sie i otrzy¬ muje kwas DL^lHamino-p-metoksyfenylometano- fosfiinowy, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 239—241°C.5 10&608 6 [R r d y k la d II. Postepujac w sposób analo¬ giczny do podanego w przykladzie I i stosujac nizej podane zwiazki zaimriiast aldehydu anyzowe- go, otrzymuje sie nastepujace zwiazM o wzorze 1: a) stosujac aldehyd benzoesowy otrzymuje sie kwas D,Lnl-aniinofenylofmetanofosflinowy, topnie¬ jacy z objawami rozkladu w temperaturze 239— 240°C, , b) iStosujac aldehyd pHcnlorobenzoesowy otrzy¬ muje sie kwas D^l-amino-p-chlorobenzylofosfi- nowy o temperaturze topnienia 228—230°C, c) istosujac aldehyd 2,4Hdw[uichlaroibenizoesowy otrzymuje sie kwias D,Lnl-aminowi-(2,4-dwuchiloro- fenyao)-metanofoslfinowy o temperaturze topnienia 244°C, d) stosujac aldehyd 2-naftoesowy otrzymuje sie kwas D;LHlHamiiino^2,Hnaftyilo)-imeitaaiofoistfiinowy o temperaturze topnienia 231—30&°Ct e) stosujac pdjperonlail otrzymuje sie kwas D,L-1- -amino-1-<3,4-metylenodwuoksyfenylo)-metanofos- finowy o temperaturze topnienia 235—236°C, f) stosuj ajc aldehyd 4Hdiwumetyloamiinobenaoeso- wy otrzymuje sie kwas D}!Lr-H-amino-l^(4-djwume- tyloamanofenylo)^rnetanofosfinowy o temperaturze topnienia 223^22(40C, g) stosiuj ajc aldehyd 2^4Hdlwuhydffoksybenzoesowy otrzymuje sie kwas D,L-llHaminojM2,4^dwu- hydroksyfenylo)Hmetanofolsfiinowy, który (topnieje z objawami rozkladu w temperatuirze 260'oC, h) stosujac aldehyd p-acetamlidobenzoesowy otrzymuje sie kwas DyLHl-iaitnino-l-i(4-acetamido- fenylo)^metanofostfinowy. r\ni Rx oznacza rodnik arylowy o 6—10 atomach wegUa, ewentualnie zawierajacy podstawniki takie jak nizsze rodniki alkilowe i/albo 1—3 atomy chlorowca, grupy o wzorach -COCXR2 albo -OR2, 5 w których R2 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, grupy metyleno- dwuoksylowe lub grupy o wzorze -NR^R4, w któ¬ rym R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki adkiiowe, albo " R3 i R4 razem tworza lancuch polimetyienowy za^ wierajacy do 6 atomów wegla i ewentualnie ma¬ jacy jako czlon atom tlenu lub azotu, albo tez R1 ma jako podstawnik grupe aryloksylowa o 6—8 atomach wegla, ewentualnie podsitawiona grupa hydroksylowa aiLbo atomem jodu, znamienny tym, ze dziala sie podfosforynem amonowym na aronuai- tyczny aldehyd o ogólnym wzorze 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymana racemiczna mieiszanine zwiazków o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na czyste racemiaty i/albo otrzymane raceimaity rozdziela na optyczne antypody i/albo otrzymane sole zwiazków o wzorze 1 przeprowadza w wolne zwiazki lub inne sole, albo tez otrzymane wolne zwiazki przeprowadza w sole. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku; korzystnie w toluenie albo ksylenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze prowadzi sie reWcje aldehydu anyzowego z pod- fosforynem amonowym w przypadku wytwarzania kwasu D,Lh1-amino-p^metoksyfenylometanofosfi- nowego. (Ztastrzezeiniia! patentowe v H, Sposób (wytwarzandla nowych kwasów PL PL PL PL PL PL PL