CS202066B2 - Method of preparing alpha-amino-phophonic acids - Google Patents
Method of preparing alpha-amino-phophonic acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS202066B2 CS202066B2 CS773353A CS335377A CS202066B2 CS 202066 B2 CS202066 B2 CS 202066B2 CS 773353 A CS773353 A CS 773353A CS 335377 A CS335377 A CS 335377A CS 202066 B2 CS202066 B2 CS 202066B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- salts
- converted
- group
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 149
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 97
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 polymethylene chain Polymers 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000184 acid digestion Methods 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JZTPOMIFAFKKSK-UHFFFAOYSA-N O-phosphonohydroxylamine Chemical compound NOP(O)(O)=O JZTPOMIFAFKKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 abstract description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 abstract description 2
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical class OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FISRGBICZQXBOD-UHFFFAOYSA-N methane phosphoric acid Chemical compound C.C.OP(O)(O)=O FISRGBICZQXBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanal Chemical compound CCC(C)C=O BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 239000001893 (2R)-2-methylbutanal Substances 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- MSFKUJPZFJDAAQ-UHFFFAOYSA-N (1-amino-2-methylpropyl)phosphonous acid Chemical compound CC(C)C(N)P(O)O MSFKUJPZFJDAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N (2R)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](COC)N1CCN(CC1)C)=O JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- AZUXKVXMJOIAOF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxypropoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC(C)O AZUXKVXMJOIAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxyacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical class C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYDVLDNLTSOBLM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxythiophene Chemical compound CCOC1=CC=CS1 VYDVLDNLTSOBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHPEPGEFKOMOF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,3,2lambda5-dioxaphosphetane 2-oxide Chemical compound OP1(=O)OCO1 FHHPEPGEFKOMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDVGJZUHCKENF-UHFFFAOYSA-N 5-hexen-2-one Chemical compound CC(=O)CCC=C RNDVGJZUHCKENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NDPUREKULYSJMT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(NO)NO Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(NO)NO NDPUREKULYSJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXIDTBCFACDBHF-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C=O)=CC=C1N1C(=O)C1=O Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1N1C(=O)C1=O LXIDTBCFACDBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101150046323 MIOS gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGBHPAQOSFZGK-UHFFFAOYSA-N butoxy dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCOOP(O)(O)=O RXGBHPAQOSFZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MMLOBFXCWYLINK-UHFFFAOYSA-N chloro(diphenyl)methanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(Cl)(O)C1=CC=CC=C1 MMLOBFXCWYLINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical group O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVAONLSZTBKFKM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanediol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)(O)C1=CC=CC=C1 PVAONLSZTBKFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000005256 gram-negative cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N heptanal Chemical group CCCCCCC=O FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJLJMUWUVTHEU-UHFFFAOYSA-N hex-5-en-3-one Chemical compound CCC(=O)CC=C RUJLJMUWUVTHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AKQZEFRALAUBFS-UHFFFAOYSA-N ilamine Natural products COC(C)C(O)(C(=O)OCC1=CCN2CCCC12)C(C)(C)O AKQZEFRALAUBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWBHULJRUTZMM-UHFFFAOYSA-N n-(1,1-diphenylethyl)ethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(N=CC)C1=CC=CC=C1 LXWBHULJRUTZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBDNYMZMECTVGV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-1-imine Chemical compound CC(C)C=NCC1=CC=CC=C1 RBDNYMZMECTVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002597 sulfamerazine Drugs 0.000 description 1
- QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N sulfamerazine Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical class NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 description 1
- 239000004758 synthetic textile Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N tiglic acid Natural products CC(C)=C(C)C(O)=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu přípravy derivátů alfa-minofosforných kyssein, které jsou vhodné pro farmaceutické účely.
Způsobem podle vynálezu se připraví jí alfa-minofosforné kyseliny obecného vzorce I
(1) nebo oddovídd-ící formy obojetného ionu, kde R a R, maj tentýž nebo odlišný význam a znamennj atom vodíku, atom deuteria nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cylQoalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 · až 10 atomy uhlíku nebo tříčeniný až se&ničlenný heterocyklický kruh obsshuujcí alespoň jeden atom kyslíku, dusíku nebo síry substituovaný popřípadě jednou až třemi hydroxyskupinami nebo alkoKyskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a který může být Vázán na aromatické jádro, arylallyLovou skupinu s · 1 až 3 atomy Híku v alkylové části a s 6 až 10 atomy uhLíku v arylové čássi, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uilíku, substiuuovanou tříčlenným až sedmičlenným heterocyklicým kruhem shora · defnnoviným nebo R a Rj vytvářejí spolu polymethylenový řetězec se 2 až 7 atomy uhlíku, popří202066 pádě přerušený atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo bázemi a jejich všech optických isomerů, za podmínky, že R a Rj neznamenají oba atom vodíku.
Výraz nižší“ uváděný popřípadě v souvislosti s organickými skupinami nebo sloučeninami znamená, Že skupiny nebo sloučeniny mají 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku.
R a Rpve významu nižších alkylových skupin, mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma skupinami vzorce
-COOR2, -0R2, nebo -SR2 kde R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinami vzorce
-SS-CH2“CH-(NH2)PO2H2 nebo -NR3 R 4 kde Rj a R 4 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nebo R3 a R^ tvoří spolu polymethylenový řetězec obsahující až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo dusíku. R a Rj mohou být také popřípadě substituovány skupinami vzorce
-NH—C— NH2
NH nebo atomy halogenu.
Dále mohou být R a Rj jakožto arylová skupina nebo jakožto heterocyklický kruh nebo arylové skupiny nebo heterocyklický kruh jako substituent nižšího alkylového zbytku substituovány jedním až třemi atomy halogenu skupinou, vzorce
-COOR^, -OR^ nebo -SR^ kde R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, methylendioxyskupinami, skupinami vzorce
-nr3r4 ' kde Rj a R^ mají tentýž nebo různý význam a znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo R3 a vytvářejí dohromady polymethylenový řetězec obsahující až 6 atomů uhlíku, který je popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo dusíku nebo vytvářejí aryloxyskupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou nebo atomem jodu.
V případě, kdy R nebo Rj znamená nižší alkylovou skupinu, může to být skupina s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a může to být například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sekundární butylová, terciární butylová, n-amylová, isoamylová nebo n-hexylová skupina. Jestliže R2 znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, může to být alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a může to být například skupina methylová, ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina.
Jestliže R nebo Rj znamená skupinu substituovanou atomem halogenu, může být halogenem atom bromu nebo jodu, avšak s výhodou atom fluoru nebo chloru.
Jestliže R nebo R, znamená nižší alkenylovou skupinu, může to být · alkenylové skupina s 2 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětverým řetězcem a může to být například skupina vinylová, allylová, krotylová, meehallylová, pentenylová nebo hexenylová · skupina.
Jestliže R nebo.Rj znamená nižší alkinylovou skupinu, může to být alkinylová skupina s přímým nebo rozvětverým řetězcem s 2 až 6 atomy uhlíku, například skupiny ethinylová, propinylová, butinylová, pentinylová nebo hexinylová skupina.
Jestliže R a·Rj znamená cykloalkylovou skupinu, může to být cykloalkylová skupina se 3 až · 7 atomy uhlíku, jako je například skupina cykLopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina.'
Jestliže R nebo Rj nebo substituent nižší alkylová skupiny značí arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, může·to být například skupina fenylová, tolylová, xylylová, ethylfenylová, · propylfenylová, isopropylfenylová, butylfenylová, isobutylfenylová, sekundární butylfenylová, terciární butylfenylová nebo naftylová' skupina.
Jestliže R nebo Rj nebo substituent nižší alkylová skupiny znamená heterocyklický kruh obsahhjící jeden nebo několik atomů kyslíku, dusíku nebo síry, může to · být například kruh aziridinový, tiiimet^hyl^e^n^oxi^dový, thiofenový, furanový, pyridinový, azepinový, ·isoxazolový, thiazolový, imidazolový, pyrimidinový, diazepinový, thiadiazolový, triazolový, triaznnový, indolový nebo benzofuranový kruh.
Jestliže R nebo 'R, znamená skupinu substituovanou skupinou obecného vzorce
-COORg nebo -COOR^ může být skupinou obecného ' vzorce -COORg nebo -COOR skupina ^γάΐΌχ^ππ^ο^Ιονέ, methoxykarbo^ylová, etaoxykarSonylová, iroioxykarsonylová nebo isopropoxykarSonylová.
Jestliže R nebo Rj ' znamená, nižší alkylovou skupinu stSstituovmot arylovou skupinou s 6 až 10 atomy uhlíku nebo třílenným až sedmičlenný^ heterocykicclýým kruhem, může být touto skupinou alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku s př,mým nebo rozvětverým řetězcem, jako je například skupina vzorce
-^¾^ -GH(CH3)-, -<CH2)3-,* nebo '
CHj
Jestliže R a R, vytvářejí dohromady polymethylenový řetězec, · mlíže to být řetězec vzorce například “(CH^-, ' -<CH2)3-, -(СН2)Г> -<CH2)5-, -(CH,)^, -(CH^-,
-(CH2)2CHCH3(CH2)2- nebo -(CH^NH^H^-.
Jestliže R nebo Rj znamená skupinu sub štiko vanou skupinou obecného vzorce “0R2 nebo -ORj může být skupinou obecného vzorce -0R2 nebo -OR^ hydroxyskupina, me^0^51^^8, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo isopropoxyskupina. ,
Jestliže R nebo Rj znamená skupinu sub štikovanou skupinou obecného -vzorce
-SRg nebo -SRj může být skupinou obecného vzorce -SR2 nebo -SR^ skupina thiolová, metlhlthioskupina, ' . ethylthioskupina, propylthioskupina nebo isopropylthioskupinao
Jestliže.R nebo R, znamená skupinu substituovenou skupinou obecného vzorce ,
-NR3R4 ve které znamená R3'a R^ nižší alkylovou skupinu, mohou mít tyto skupiny 1 až 3 atomy uh-íku a přímý nebo rozvětvený řetězec. Skupina obecného vzorce
-nr3r4 zahrnu je různé shora uvedené významy a může to být například aminoslnu>ina, metlhylαminotkupina, dimethylaminoslkipina, ethylGminoskupina, di^ťhhy^l^imi^n^osk^i^ina, prop^^l.e^ino^lk^i^i.na, isopropylaminoskupina, dipropyleminoskupina, dissopropyltminoskupina, moofolinová skupina nebo piperidnnoskupina.
Jest-liže R nebo R| znamená skupinu subs tipovanou kryloxyrskupinou s 6 až 8 atomy Uhlíku, může být kryl oxy skupinou fenoxyskupine, tolyloxyskupina, xylyloxyskupina nebo dijodohydroxyfenoxyskupina.
Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou s výhodou . ediční soli s terapeuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami a bázemi.
Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, mají hodnotné farmakologické vlastnosti, například jsou antimikrobiálními prostředky, které jsou účinné v nízkých koncentracích (0,8 až 50 &g/ml) při inhibici růstu in vitro patogenních bakttrii, jako je například Escherichia coU, cloacae e jiná ' Enterobbkterik, Pseudomones arrtginota k kvasinek, jako je například candide albicans e tropicaH^ Inhibuj prokazatelně růst jak gram-negativních tak kvasinkovýchbaBkedí.
Nové sloučeniny jsou účinné také in vivo. Při dávce . 15 až 100 mg/kg podané subkutenně nebo .orálně například myši chrání 50 % živočichů (ED^q) před simrí způsobenou infekcí letálhí dávkou patogenních' baBkedí, například K^bdella pneumoniae nebo Pseudomonks aerusi“ nose.
Nové sloučeniny se mohou podávat chemoltrapeuticky buJ samotné, nebo v kornminaci s jinými antimikrobiálními látkami. .Jinou hodnotnou vlastností sloučenin, připravených způsobem ' podle vynálezu, je jejich syiergická kΊtiiakteeiální .kctivita s jnými antimikrobiálnítai prostředky, jako je například riímpidn, trimethoprim, D-cyltLlserin, fluor-D-klanin k amfotericin B. ‘
Nové sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, mají nízkou toxicitu pro . savce k může se jich pouíSít pro ošetřování nemoccých zvířat, zvláště savců, jakožto antiseptických látek a pro ochranu makteiálů před mikrobiálním napadením.
Vynález se týká především způsobu .přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých 'R k Rj znamená . atom vodíku, deuueria, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uilíku, elkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uilíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uh.íku nebo elkylovou Skupinu s 1 . až 3 atomy uilíku, subs tipovanou arylovou skupinou s 6 ež 10 atomy uhLíku nebo heterocyklickou skupinou již definovanou nebo jejich soH s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo bázemi k jejich . všech optických .sumerů, s výhradou, že R k R, mohou znamenat oba atom vodíku.
Obbvláště se . vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R k Rj znamená atom vodíku, deuueria, skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo .stropylovou, n-butyl^ovou, sekunidrní stylovou, · terciární Stylovou nebo . benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo třemi hydroxyskupinami nebo nižš^i alkoxyskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jejich sold s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo bázemi a jejich všech optických isomerů,· s výhradou, že R a Rj nemohou oba znamenat atom vodíku.
Zcela zvláště se vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R znamená·metalovou, isopropylovou nebo p-hydroxyfenylovou skupinu a R| atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo soU těchto sloučenin s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo bázemi a jejich všech optických isomerů.
Dále zcela zvláště se vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve. kterých R znamená methylovou nebo isopropylovou skupinu a R, atom vodíku,nebo jejich so^ s farmaceuticky vhodnými. kyselinami nebo bázemi a jejich všech optických isomerů.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují · tak, že s.e alfa-minofosforná kyselina obecného vzorce II
| /C—NH—C—Y r/I · 1 1 ₽O2H2 z | (II) |
kde
R a R] mají shora uvedený význam,
Ϊ znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce III
(IXI) a Z znamená atom vodíku, metalovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce IV
kde Rg Ry a Rg ши-! tentýž nebo různý význam a zn-meen-í atom halogenu jako například cHoru,· nebo bromu, -lkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo · -lkoxyskupinu s 1 až 3 atoey uhlíku a n znamená 0, 1 nebo 2 převede štěpením kyselinou na sůl sloučeniny obecného vzorce · I.
Pak se přítomná silná kyselin- odssr—ií. štěpení·kyselinou se · popřípadě' může provádět v přítoenotSi sloučeniny, která ochotně reaguje s karbonovými· ionty.
Jakékofiv chránící skupiny R a R, se mohou lit ve kterémkoliv vhodném.stupni před reakcí, v průběhu reakce nebo po reakci se silinu kyselinou·
S výhodou zněměná n rnd.u, jestliže však představuje ' η 1 nebo 2, znamená Rg, R? a Rg s výhodou tutéž skupinu.
Jakožto příklady vhodných silných kyselin se uvádějí například halogenvodíkové kyseliny ' jako například kyselina bromovoddková, nebo karboxylové kyseliny jako nappíklad trifluoroctová a mravenčí. · Získané sloučeniny mohou být připraveny ve ; volné formě, jestliže se použžje způsobů běžných u aninnokseein, jako například . způsobu použžvajícího ionexy nebo propylenoxidu.
Sloučeniny obecného vzorce II s výjimkou sloučenin, ve kterých znamená Z atom vodíku jsou nové a připraví se tak, že se nechví reagovat · Schhffovy báze obecného vzorce VII
kde _ R a Rp· Y, Z, Rg a n mna! shora uvedený význam, s fosfornou kyselinou.
Schhffovy báze obecného vzorce · VII se mohou připravit kondensací vhodného aldehydu nebo ketonu obecného vzorce VII
(VII) kde R a R maaí shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce IX
(IX) kde Ϊ, Z, Rg a n maaí shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat také tak, že · se nechá reagovat vhodný aldehyd nebo·keton obecného vzorce·VIII s amoniovou solí kyseliny fosforné obecného vzorce X .
ÍR6>n
CYNHj H2PO2 (X)
Z kde I, Z, Rg a n nají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou nové a dosud nebyly popsány.
Podle podmínek přípravy a podle výchozích látek se získají konečné látky ve volné formě nebo ve formě solí s kyselinami nebo bázemi, které vynález rovněž zahrnuje. ·' Tak se například získat zásoddté, neutrální nebo směsné sooí, popřípadě také jejich hemihyddáty, monohydráty, seskvihydráty nebo polyhydráty. Adiční soli s kyselinami nových sloučenin obecného vzorce I se · mohou o sobě známými způsoby převádět na volné sloučeniny, například působením zásaditých prostředkůjako jsou alkálie nebo ionexy. Na druhé straně mohou získané volné báze s organickými nebo anorganickými kyselinami vytvářet·soli. Pro přípravu adičních solí s kyselinami se používá zvláště kyselin, při jejichž použžtí se připraví farmaceuticky použitelné soli. Jako takové kyseliny se například uváddjí kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heteroodkLické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je například kyselina mavenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná·, citrónová, askorbová, maaeinová,·hydroxymalenová nebo pyrohroznová; kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, antУračLlová, p-hydroaiybenzoová, salicylová nebo p-aminnoaaicylová, embonová, mcehímsulfonová, ethansmfonová, hydro^ethrnnsulfonová, ethyl ensulfonová kyselina; halogěnbenzensuLfonová, toluensulfonová, naftalensulfonová nebo sulfanilová kyselina; meehionin, tryptofan, lysin nebo arginin. Obzzváště vhodnými, opticky aktivními solemi jsou’D-forma a L-fórma tyseliny vinné, di-o-tolvylvinné, mléčné, mandlové nebo kafr-10-sulfonové kyseliny·
Získané volné sloučeniny obecného vzorce I mohou také vytvářet soli s bázemi, jako · jsou hydroxidy, uhličitany, УydгogenčUУičitany alkalických koyů, jako je například hydroxid lithný, sodný, draselný, uhličitan lihný, sodný, draselný nebo УydrogennhУičitač litkný, sodný, draselný nebo · s hydroxidy, uhličitany a hy drog entitě itany kovů alkalických zemin, jako je hydroxid, · uhličitan nebo УedrogenčUtičitač vápenatý, hořečnatý nebo také s popřípadě odpovídajícím způsobem substitoovnými amoniovými nebo heterocykicckými bázemi. · Obzzláště používanými opticky aktivními bázemi jsou D-forma a L-forma alf ametУylbenzyl aminu, brucinu, efedrinu a ^nchoninu. t
Shora uvedených a dalších solí sloučenin obecného vzorce I, jako například pikrátů, se může také používat k čištění získaných -volných zásad, přičemž se volné báze převáděcí na sůl, která se odddlí a ze soli se pak izoluje volná báze.
V důsledku úzkého vztahu sloučenin obecného vzorce I ve volné · formě a ve formě jejich · solí, se · vždy při uvádění · volné^ sloučeniny také podle významu zároveň myli odpoovddjjcí · sůl.
Podle významu R a R-| mají sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu alespoň jedno optické centrum.
Podle počtu asymeerických atomů uhlíku a volby výchozích látek a podmínek přípravy, získají se nové sloučeniny obecného vzorce I ve formě racemátových smě^í, ve formě racemátů nebo ve formě optických antipodů.
Srnmsi raceeátů se mohou na základě svých fyzikálně chemických rozdílů svých složek dělit o sobě známým způsobem na čisté raceméty například iUrdmejodrafií a/nebo frakcio novanou kryssalizací.
čisté · raceméty se mohou děěit na diastereomery o sobě známými způsoby, například překrystalováni z opticky aktivního rozpouštědla, pomoc;í mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní kyselinou nebo bází, která vyXviáiřX sod s racemickou sloučeninou a oddělením solí připravených tímto způsobem, například na základě jejich rozdílné rozpustno^i, a z diastereomerů se mohou antipody uvoonit působením vhodných činidel. Obbzléětě obvyklými opticky aktivními kyselinami jsou například D-foiua a L-foma kyseliny vinné, di-d-tdluylvinné, máselné, mrniniové, kiar-10-sulfonové nebo,chinové kyseliny. S výhodou se izoluje účirniějjí ’ z obou antipodů.
Způsobem podle vynálezu je však možno také připravit konečné produkty ve formě čistých racemá ^popřípadě optických antipodů, jestliže se použije výchozí látky, obseaující jeden . nebo několik asymetrických atomů uh-íku ve formě čistého racemátu, popřípadě čistého optického antipodu.
Nových účinných · látek nebo jejich farmaceuticky vhodných soU. je možno pouuívat enterálně, jako orálně nebo rektálně, jakož také parenterálně.
Způsobem podle vynálezu se také mohou připravovat terapeutické přípravky ^ΟΒΟ^Ιοί aзtieikrlbiáliS aktivní sloučeniny obecného vzorce I nebo její adiční sůl s'kyseтпод a f^a^r^i^c^ť^i^t^icky vhodný pevný nosič · nebo kapalné ředidlo.
Fareaccuuické přípravky obsáhnul alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I jakožto aktivní látku spolu s běžnými farmaceuticky vhodnými пое^!. Typ použitého nosiče závisí ve velké míře na způsobu poL^žtí; pro vněěší p^užtí, například při desinfekci zdravé pokožlky, desinfekci ran . a · při ošetření deruatos a dnteeoniní sliznic ·způsobených bakteriemi se používá zvláště maatt, prášků a tinktur. Masťový základ může být bezvodý, například sestává · ze smisi vlnového tuku a měkkého parafinu, nebo může sestávat z vodných e^uul^í, ve kterých je aktivní složka suspendována. Vhodnými pro prášky jsou například rýžový škrob a jiné škroby; objemová hmotnost nosiče se může snížit popřípadě například přidáni vysoce disperzní křemičité kyseliny, nebo se může zvýěd přidáním mastku. Tinktura může obsahovat alespoň jednu aktivní složku obecného vzorce I ve vodném ethanolu, zvláště ve 45% a 75% ^^1301^ do kterého se popřípadě může přidat 10 až 20 % glycerinu. Roztoků připravených z polytthyltiglykllž a jných běžných zprlttředklvačů rozpouštění a také popřípadě z emmžgátlrU se může pouužt s obz^váSdní výhodou při desinfekci zdravé pokožky. Obsah aktivní látky ve farmaceutických přípravcích pro vněěěí po^dí je s výhodou 0,1 až 5 %.
KLoktadla nebo kmceenráty pro jejich přípravu a tablety pro pomalé rozpouštění v ústech jsou vhodné pro desinfekci úst a totonu. KLoktadla se s výhodou připravší z alkoholických roztoků 1 až 5 % aktivní látky, do které se může přidávat glycerin nebo chuťové přísady. Pevné dávkovač! jednotky meaí s výhodou_poměrně vysoký obsah cukru nebo podobných látek a poměrně nízký obsah aktivních látek, například 0,2 až 20 % UmolniltnícU, jakož také běžné přísady, jako jsou po^dla a chuťové látky.
K desinfekci střev a k orálnímu ošetřování infekcí močového· traktu přicházejí v úvahu zvláště pevné dávkovač či jednotky, jako ísou tablety, dražé a kapsle, které obsah-uí s výhodou 10 až 90 % UmolnoltnícU účinné látky . obecného vzorce I, ^00^^^1 podat deirní dávku 0,1 až 2,5 g pro dospělého a vhodnou sníženou dávku pro d^t^i. Tablety a jádra dražé se připravší kombinováním sloučenin obecného vzorce I s pevnými, práškovitými nossči, jako je Iaktlta, tacharosa, soobit, kukuřičný škrob nebo amlooeekin, deriváty celulózy nebo želatina, s výhodou za přísady kluzných látek, jako je stearát horečnatý nebo vápenatý nebo póly ethylenglykol vhodné οο^Ιο^™! Umolniltt. Jádra dražé se pak mohou povlékat, například koncentrovaným cukerným roztokem, který také může obsahovat arabskou gumu, mastek a/nebo kysličník titaničitý, nebo se mohou ·povlékat laky rozpuštěnými v těkavých·rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouššědel. Do těchto povlaků se mohou přidávat barviva, například pro rozlišení dávek. Měkké želatinové kapsle· a·jiné uzavřené kapsle sestávájí například ze směsi želatiny a glycerinu a mohou · obsahovat například směsi sloučenin obecného vzorce I s polyethylenglykolem. Tvrdé željtinové kapsle obsahují například granuláty aktivní látky s pevným práškovým nosičem, jako je například laktosa, sacharosa, soobitol, mmanU, škroby (například bramborový, kukuřičný nebo amlloektinn, deriváty celulózy, želatinu, stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou.
Ve všech formách podání mohou být sloučeniny obecného' vzorce I obsaženy jakožto jediná účinná složka nebo mohou být kombinovány s jinými farmakologicky známými · aktivními a zvláště jntiijkteriáliě a/nebo antimykoticky nebo jinak antiěikroiiáliě aktivními látkami, například k rozšíření oboru poouiií. Mohou být například kombinovány s 5,7-dichlor-2-ěeelhrl-8-chini0inem nebo s jnými deriváty 8-^^01^^ se sulfamerazinem nebo se tulfafwaazoleě nebo s jinými deriváty sulfanilamidu, s chloramfenikolem nebo s tetracykinnm nebo s jJjLiými antibiotiky, se 3,4,5-trirroěsaliclljiiiideě nebo s jírými halogenovanými sHO^yl^imi^, s halogenovanými tшrbelilLdl, s halogenovanými benzoxazoly nebo ienzoxazololnl, s p^^^ychtor^hydrox^difenymethany, s halogeniUihldooydiffnylssjfidy, s 4,4,’~dichlor-2hyudrolyUifervlehhereě nebo s 274^4'-riictOrr-2-lydroχdLieinylttheeeě nebo s jnými polyhalogexnuУLuooylUfenylethery nebo s iakteгicidiíěi kvarterními sloučeninami nebo s určitými deriváty kyseliny, jako tetгjmethrlthiuraědissjfid nebo · s iitrofш^jny. Může se také použiívat nosičů, které mmaí samy příznivé farmakologické působen, napříkl ad síry jakožto práškového základu nebo stearátu zinečnatého jakožto složky máslového základu.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou použit k ochraně organických mmatelálů citlivých k bakteriálnímu nebo jnnému mikrobiálntou napadá!. Organickým mma^i-ůlem může být přírodní nebo syntetický poXymerní maatelál, proteinové nebo glycidové látky nebo přírodní nebo syntetická vlákna nebo textilní maatelály z nich vyrobené.
Násseduujcí příklady způsob přípravy sloučenin obecného, vzorce I podle vynálezu objasňují, nijak jej však neoi^mezuí. Teploty se u^i^č^ě^ě2^ ve °C.
Příklad!
(A) 14,4 g isobutyraldehydu se přidá do 36,6 g ienzhydryljminu ve 100 g suchého benzenu při teplotě mistnoosi za míchání. Zakalená směs se udržuje na teplotě zpětného · toku za odlučování vody po dobu čtyř hodin. Po vychladnuuí se roztok filtruje k odstranění malého mmŽžtví pevného poddlu a odppaí se, čímž se získá itoiutllUdenienzhydrllamin.
(B) Fosforná kyselina (100%, 15,8 g) rozpuštěná v absolutná ethanolu se přidá do míchaného roztoku 41,3 g itoiutylUeinbenzhlUrllaminu v absolutním ethanolu. Dojde k exothermické reakci. · Po íeUnohoUinovém stání se reakční směs flirTuje a bílá pevná látka se vysuší ve vakuu. Tak se získá DL-1-ienzlurduylaěino-2-ěetlhlrlpгopaϊifotforná kyselina o · t. t. 191 °C (za rozkladu) .
(C) 25 dílů DL-1-ienzhldrylamino-2-ěethllpropanfotforné kyseliny se rychle míchá ve 100 . g 60% roztoku břomovodíkové kyseliny po dobu 30 minut a pak se zahřívá na parní lázni po dobu 45 mlmuť Po ochlazení se olejovitý ienzhydryliroěiU·pečlivě extrahuje etherem a vodná kyselá vrstva se odppOízí do sucha. Polopevný zbytek se rozpuusí ve 40 g · ethanolu a přidá se do g propylenoxidu. Filtrací se získá DIl-1-jěino-2-ěethllpropanfotforná kyselina o t. t. 198 až 198,5 °C (za rozkladu).
PPíklad · 2 (A) · 19,8 g itoiutyráldeivUu a 62,2 g ienzhldrllamonium:‘otfornanu se rozpust v 75 g ethanolu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Po ochlazení se směs flirTuje, čímž se získá DL-1-ienzJhlduylaěino-2-ěethylpropaIífotforná kyselina o t. t. 189 až 192 °C.
(B) 25 g kyseliny se míchá ve 100 g 60% bromovodíkové kyseliny po dobu 30 einut·a pak se z—hřívá na parní lázni po dobu 45 minut. Po ochlazení se Hejovit^ý benzlydrylbrtшid pečlivě extrahuje etherem a vodná kyselá vrstva se odpe-ří do sucha. Polopevný zbytek se rozpustí ve · 40 g ethanolu a přidá se 10 g p^^ylenojc!du. Filtrací se získá DL-1-jmint-2-eθthylpropaIi?tsftrná kyselin- o t. t. 201 až 201,5 °C (z- · rtzOl-Su)·
Příklad 3 (A) Opaluje se způsob popsaný v příkladu ΊΑ za pooH!.! 2-ееthylbutyraldehydu · jakožto · výcht^s^zí látky eísto isobutyraldehydu, čímž se získá v Ovaliit-tVwlíe výtěžku 2-eenhhllbutyli“ denbenzlhyLdy lamin.
(B) Ορε-aije se způsob popsaný v příkladu 1B za p^i^Žit^tí 2-ietkl-butylSeinben^hydryljmtiu jakožto výchozí látky eísto isobutylSdenbenzhySrylaelnu, čímž se získá benzkddylarnino-2-eetlhУlЬut-nftsftrná kyselin- o t. t. 174 až 176 °C.
(C) Opaluje se způsob popsaný v příkladu IC za poožití DL-1-bnnzhyddyljmint-2-mnthyl.butaifosforné kyseliny jakožto výchozí látky eísto DlLl-bennkdryl—nini-2-eetthУLprtpшLftnftrné kyseliny, čímž se získá DIl--aeinot2-eentlУLbutarnftsftгná kyselin- o t. t. · 203 °C (z- rozkladu) .
Příklad 4 (A) Opájeje se způsob popsaný v příkladu 1A za poožití 3-methrlbutyr aldehydu jakožto výc^c^s^zí látky eísto isobutyraldehydu, čímž se získá 3-eet]lУLbutylSdenbnnzhydryl-ein· (B) Opatoje se · způsob popsaný v příkladu 1B za poožit'í 3-metlУlbutylSdenbeizhySгyljmiiu jakožto výchozí látky eísto istbutylSdenbenzhydryljminu, čímž se získá D^-1-^benzhj^(^i^^:l-^i^ nt--3-eetlhrlbutaliftsftriá kyselin- o t. t. 2ЗД °C.
(C) OpaJ^je · se způsob popsaný v příkladu IC za po^iužtí DL-1-bnizhydryl.-eino-3-ietlylbut-nfosforné kyseliny jako výchozí látky místo DL-1-bnnzhyirylamiio-2-eetlylprtpanftsftrňé kyseliny čí^mž sezíská DL-1--eino-3-einhyybutanftsftrná kseHna o t. t. 222 °C · (za rtzol-su)·
Příklad 5 (A) Opalrnje se způsob popsaný v příkladu 1A za p^^^Sži^zí n-heptaldehydu jakožto výchozí látky eísto istbutyr-ldnhydu, čímž se získá hnptylSdenbnnzhydгyljmii· (B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 1B za poožití heptylSdenbnizhySryljminu jako výchozí látky eísto istbutylSdenbnizhydrylaeinu, čímž se získá DL-1-bnnzhydrylamiioheptanfosfor^ kyselo- o t. t. 201 -ž 203 °C.
(C) Opaluje se způsob popsaný v příkladu IC za poožiií DL-1-bnnzhydryl-eintheptai?tsftrné kyseliny · jako výchozí látky místo DIl 1-bnnzlyddylaeino-2-metlylpropwirtsftrně kyseliny, ' čímž se získá DL-1--eino-i-hnptalnftsftrná kyselin- o t. t. 208 · až 210 °C (z- rozkl-dub
Příklad 6 (A) Opt-lkuj se způsob popsaný v příkladu 1A za potžití benzaldehydu jakožto výchozí látky eísto tstbutyr-lSnhydu, čímž se získá bnnzylidnnbnizhydгylamii o t. t. 99 až 101 °C.
(B) Opa-kije se způsob popsaný v příkladu 1B za poožití Ьnnzylidenbnnzhydryl-ainu jako výchozí látky místo istbutylSdθnbenzhySryl-einu, čímž se získá DL-1-benzhydryl a^nof enyleethaiftsftriá kyselin- o t. t. 202 až 204 °C.
(C) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 1C za poožití DL-1-bnizkd^ylaeilitbenizrУftsftrné kyseliny j-ko výchozí látky eísto D]L·1-bnnzhrdrylaiino-2-шetlylprtpanfosftrné kyseliny, čímž se získá DL-1~шiinit“enylienhfiji’oaftriá kyselin- o · t. t. 239 až 240 °C (z- rozkl-dub . 1
Příklad 7 (A) se způsob popsaný v příkladu ' IA za použití p-chlorbenzaldehydu jakožto výchozí látky ' místo isobutyraldehydu, čími se získá p-chlorbenzylddenbenzhydrylEmln'o t. t. 63 až 84 °C.
(B) Opalkuje se způsob popsaný v příkladu IB za pou£ití p-chlorbenzylddenbenzhydrylaminu jakožto výchozí látky místo isobutylddenbeezhydrylaminu, čímž se získá DL-1-benzlyclrylamieo-p-chlorfeeylmethanfosforeá kyselina o t. t. 221 až 222 °C.
(C) OpaJaije se způsob popsaný v příkladu 10 za . pouužtí DL-11betehy1ly1lanine-ppchlorbenzylfosforné kyseliny jakožto výchozí látky místo DL-11benzly1ly1шaine-2-meehh1propl^e?osforné kyseliny, čímž se získá DL-11ealineop-chlorfenylmethsalfosforná kyselina o t. t. 228 až 230 °C (za rozkladu).
Příklad 8 (A) Opакал je se způsob popsaný v příkladu IA za pouužtí acetonu jakožto výchozí látky místo isobutyreddehydu, čímž se získá methylethylidenbenzhyrrylÉmin.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 1B za poušžtí metJhylethylidenbenzhydrylaminu jakožto výchozí látky místo isobutylldenbenzhylryl aminu, čímž se získá 1-benziydrylamino-1-metlhy-ethanfosforná kyselina o t. t. 207 až 210 °C.' (C) Opaluje se způsob popsaný v příkladu 1C za po^žií 1-benzlhCr‘ylamineol-meel·hll^thanfosforeé kyseliny jako výchozí látky místo DL-1-benehh1ly1ι^nlneo2-nlethy1propεarfosforné kyseliny, čímž se získá . 1-amino-1kyselina o t. t. 242 °C (za rozkladu).
Příklad 9 (A) Opaluje se způsob popsaný v příkladu 1A za pouHU cyklopentanonu jakožto výchozí látky místo isobutyraldehydu, čímž se získá cyklopentylidenbenzhylryldmin o t. t. 96 až 100 °C.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu IB za pou2žtí cykloptntylidenbenzhylryldшinu ja- kožto výchozí látky místo isobutylldenbenzh1lr1laminu, čímž . se získá 1-benzhydryÍaminocyklopentanfosforná kyselina o t. t. 204 až 205 °C. ' (C) Opakuje se · způsob popsaný v příkladu 1C za . pouSžlti 1-benzlhУ1d:tУlaminocykkopentarefosforné kyseliny jakožto výchozí látky místo DL-1-ben zhyHy lamino-2-meeiylpropanfosforné kyseliny, čímž se získá 1-aminocyklopentiarrfosforná kyselina o · t. t. 223 až 225 °C.
Příklad· IQ (A) Opakuje se způsob popsaný v příkladu IA za pouužtí cyklohexanonu jakožto výchozí látky místo isobutyraldehydu, čímž se získá cykkohtxykídtrlbtnzhylr1lamin o t. t. 71 až 72 °C.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 1B za poučítí cyklohtxylilenbtnzhylryld^minu jakožto výchozí látky místo isobutylidenbenzh1dr1laminu, čímž se získá 1-btnzhyd'r1la^minocyklohexanrosforná kyselina o t. t. 194 až 196 °C.
(C) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 10 za pouužtí 1-benzhydrykaminocykkohexanfosforné kyseliny jakožto výchozí látky místo DL-1-btnzhydrylamino-2-methhlpropanfosforné kyseliny, čímž se získá · 1-aminocyklohexanfosforná kyselina o t. t. 228 až 229 °C (za rozkladu).
Přikladli (A) Opakuje se způsob popsarý v příkladu 2A za použžtí n-butyraldehydu jakožto výchozí ' látky místo isobutyraldehydu, čímž se získá DL-1-bénziy1ly1amine0ut8dLf osforná kyselina o t. t.
215 až 216 °C. , (B) Opakuje se zp&sob popsaný v příkladu 2B za použití DL-l-benzhydrylminobutanfosforné kyseliny jakožto výchozí látky místo DIl·!-benztydaylaminoo2-methylfosforné kyseliny, čímž se získá DL-1-amino-n-butanfosforná kyselina o t. t. 236 až 236,5 °C (za rozkladu).
Příklad . 12 (A) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 2A za pooUití valtraddeyydu jakožto výchozí látky místo isobutyraldeyydu, čími se získá DL-1-benzyidrylaminopeeturfosforná kyselina o t. ' t. 209 až 210 °C.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 2B za použžtí DL-1-bttzУydrylaminopentanfoeforné kyseliny jakožto výchozí látky místo DL-l-bttzУydrylamito-2-met^yrlfosforné kyseliny, čímž se získá D^-1-^a^i.ni^-n<-pe^,tanfosfor^ná kyselina o t. t. 230 až 232 °C (za rozkladu).
PPíkl ad 13 (A) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 2A za potužtí 2-methylbutyr aldehydu jakožto Výchozí látky místo ieobutyraldeУyau, čímž se získá DL-1-btnz^hliaylamino-2-mee^hУ.butaniueforná kyselina o t. t. 172 až 172,5 °C.
(B) Opalkuje se způsob popsaný v příkladu 2B za poiužtí DlL-l-benzlhyddylamino-2-methylbutanfosforné kyseliny jakožto výchozí látky místo DL-1-benztylaylaminnu2-met^hrlfoeforné kyseeiny, čímž se získá DL-1-amino-2-met^hУ.butnfueforná kyselina o t. t. 203 až 205 °C ' (za rozkladu) - .
Příklad 14 (A) . Opakuje se způsob popsaný v příkladu 2A za potužtí 3-methylbutyraldehydu jakožto výchozí látky místo isobutyraldehydu, čímž se získá DL-1-btnz^hrdrylamino-3'-met]yУ.butanfoeforná kyselina o t.'t. 242 až 245 °C.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 2B za po^iužtí DL-1-btnz^yУa*ylιшmnto-2meehylfo8furné kyseliny jakožto výchozí látky místo DL-1-benzyyddylamino-2-mettyrlfuefuгté kyseliny, čímž se získá DL-1-amino-3-meethУ.butaltioeforná kyselina o . t. t. 222 až - 223 °C (za rozkladu).
Příklad 15 ,
0,5 g-čerstvě dtstiUovι^léУo acetaldehydu se přidá do suspenze 2,5 g benzhydrylιmutiumfoeforn8nu v 10 g dioxanu při teplotě шХа^о^! a směs se míchá po dobu 15 minut. Směs se pak pomálu' zaH^ivá na teplotu 50 °C, přičemž dochází k rozpouštění a bezprostředně se vytvoří vločková sraženina. Směs se nechá o^lilt^ůdit na teplotu místnosti za intenzivního míchá!, uranžuvě žlutý pevný poddl se odil^uje, promuje se aiux¢tlem a etherem a nakonec malým mnoostvím studeného - ethanolu, čímž se získá DL-1-benzlyldrylaminoθthшtiueforná kyselina o t. t. 220 až 221 °C.
7,2 g 1-btnzl¾yarylaminoethaltiueforté kyseliny se rychle míchá v 70 g 60% bromovoddíkové kyseliny po dobu 30 minut a pak se zahřívá na parní lázni po dobu 45 minut. Po ochlazení se OLtjuvitý benz^yldrylbrumia pečlivě extrahuje etherem a vodná kyselá vrstva se odpaH- do sucha. Polopevný zbytek se rozpásl v 70 g ethant^u a přidá se 5 g prupylttoxidu. Filtrací se získá DL-1-aminoθthωďoef orná kyselina o t. t. . 223 až 224 °C.
Příklad . 16 (A) 5,8 g čerstvě dteti0ovnléУo 3-ílu·bomethuxyprupiotalaehlau v 10 g aioxatu vysušeného sodíkem se přidává do suspenze 12,4 g benzhydrylímuniumiosfurmatu v 60 g aiuxanu vysušeného sobkem při tepLotě 1ДО °C v atmosfáře dusíku v prtoěto 15 minut. 40 g směsi voty a ^oxanu se odstraní dees!^! v průběhu přidávání tak, aby teplota zŮ8eávala^100 °C nebo aby byla vyšší. Vzniklý čirý roztok se ochladí a zředí se stejrým objemem alkoholu, čímž se získá DL-1-benzУydrylaminu-3-karbometУo:xyprupιalfosforná kyselina o t. t. 162 až 164 °C.
(B) . 5 g D,L-1-benzhydrylmino-3-karbomethoxypropanfosforné kyseliny se rychle míchá · v:50 g 60% bromovodítové kysed^y při teplotě 80 °C po dobu čtyř hodin. Po ochlazení se olejovitý benzhydrydbromid extrahuje etherem a vodný podíl se odp&dří k . suchu. Pevný zbytek se rozpustí v 10 g ledově chladného methanolu a přidá se 5 dílů propylenoxidu, čímž se získá D,L-1-amin-“3-karb-xypr-pιмlf-sf-rná kyselina o t. t. 162 °C.
Vzorek pevného zbytku podle odstavce (A) se zahřívá na teplotu zpětného toku s isopropanolem po dobu čtyř hodin. Po ochlazení se směs zpracovává propylenoxidem až do ukončení srážení, čímž se získá DL-l-amino-3-karb-is-prop-xypr-pшn?-8f-rná kyselina o t. t. 156 °C.
Příklad 17 (A) 12 g čerstvě destioovaného fenydacetaddelydu v 20 g dioxanu vysušeného sodíkem se přidává do suspenze 25 g benzhydrydaш-nium>osf-rnanu ve · 100 g dioxanu vysušeného · sodíkem pod zpětným chladičem a v atmosféře dusíku, jak je popsáno v příkladu 16; od šíraní se 60 g směsi dioxanu a vody. Přidá se 50 g alkoholu, čímž se získá D,L-1-benzhУldylanlnoo2-fenylethanrbt~ forná kyselina o t. ί. 208 °C.
(B) 5 g D,L-1-benzhydrylamino~2-fenylethanfbtfbrné kyseliny se rozpustí v 50 g bromovodíkové k^í^<^e-i-ny· a zahřívá se po dobu 1 1/2 hodiny na . teplotu 70 °C. Olejovitý benzhhyLďylbrbmid se extrahuje etherem a vodný zbytek se ocdppai k suchu. Pevný zbytek se rozpust v 45 dílech ethanolu a přidá se 1,5 dílů propylenoxidu, čímž se získá D,L~1-amino-2-fe^lethanfosforná kyselina o t. t. 227 až 228 °C.
Příklad 18 (A) 10 g čerstvě · íetti-ovanéh- p-methozxfeiýf lacet aldehydu v 20 g dioxanu vysušeného sodíkem se přidá do suspenze 17 g benzhydrylamoniumfosfornanu ve 100' g dioxanu vysušeného sodíkem pod zpětrýfa chladičem v atmosféře dusíku, jak je popsáno v příkladu 16; odstraní se 70 gramů směsi dioxanu a vody. Přidá se 125 g alkoholu, čímž se. získá DL-1-ben^ih^di^r^y.a^ii^(^-^;^-(4-metho-χfeeyl)ethanf-tf-rná kyselina o t. t. 199 až 200 °C.
(B) 6 g DL-1-benzhhddrlanino---(4-metho-χfenyl)ethanfotf-rné kyseliny se rozpustí ve 40 g bromovodíkové kyseliny a zahřívá se po dobu dvou hodin na teplotu 90 °C. . · Olejovitý benzhydrylbromid se extrahuje etherem a vodný zbytek se odpaří^k suchu._Pevný zbytek (3 g) se rozpuss>í v 15 g ethanolu a přidají se 3 g pr-pylen-xiíu. Při stání se získá DL-1-amino o--^-hy^o:χyfenyl)ethanf-tf-rná kyselina o t. t. 235 °C.
P ř‘íkl a d 19
Opakuje se způsob popsaný v příkladu 18 za použití čerstvě.íetti-ovшléh- 3,4-íimeth-χyfenylacetaddehydu místo p-methosqrfeiýrlacetaldehydu, čímž se získá kyselina D^-1-benzhyd]^;^^lamino-2-(3J4-dimeth-xyfe)nyl)ethεnf-tf-rná o ί. ί. 205 °C. Zpracuje se ^^ανοά^^^ kysHinou a propylenoxidem, čímž se získá kyselina D]L·1-aninr-2-(3,4-íi^tfdr-xyfenyl)ethfirfotf-rná o t. t. 237 až 238 °C.
Příklad 20
OpAkuje se způsob popsaný v příkladu 18 za po^iužtí místo p-metho^yernlacetaldehydu, čímž se získá kyselina DL-1-benzhУ<drylamino-3-meelýrlthi-pr-panfosforná o t. t. 207 až 208 °C. Zpracuje se br-movodík-vou·kyselinou a propylenoxidem, čímž se získá kyselka DL-1-amino-3-meehylthi-pr-paϊrfotf-rná o Ί. t. 231 °C.
Příklad 21 ·
Opakuje se způsob popsaný v příkladu 18 za po-LŽití 3-metltýrlbutan-2“-nu místo p-metho^xyfenylacetaddehydu, čímž se získá kysedína DL-1-benz^ýrddydшninro.1,2-dimethydpropalnf-tforná o t. t. 177 °C. Zpracuje se . br-movodíkov-u kyselinou a propylenoxidem, · čímž se získá kyseHna DL-1-aminoo1,2-d:methylpr-panf-tf-rná o Ί. Ί. 211 °C.
Př ik1 ad 2 2
Opabuje se způsob · popsaný v příkladu 18 ze peouití 2,4-dichlorbenzaddehydu místo p-metho3Qrfenylacetaldehydu, čímž se získá kyselina DIlIni-(2,44ddchhorfeeyl)ietualnflsforeá o t. t. 2°4 až 2O5 °C. Zpracuje se toomovodíkovou kyselinou a ^opylenoxidem, čímž se získá kyselina DLL1-ιмlinel1-(2,4-diiUloreθryLl)aethaefOsfOreá o t. 4. 244 °C.
Příklad 23
Opa bije se způsob popsaný v příkladu 18 za poi^ití hexaUydrlrenzaldeUydu místo p^etliox/fenylacetaldehydu, čímž se získá kyselina D]L(-renz^urdrylaminol1-iyklohe:χrlaeetm-nooSorná o t. t. 199 °C. Zpracuje se bromovodíklvlu kyselinou a propylenoxidem, čímž se získá kyselina DL-1-aiino-(-cyklohexylietualnfosflreá o t. t. 225 °C.
Příklad 2 4
Opalcuje se způsob popsaný v příkladu 18 za použití 2-naftaddehydu místo p-ietholχrffeцrlacetaldehydu, čímž se získá kysedina DL-1-renzluddrlLaanel1-(2-n-?tyl)iethanfOsflreá o · t. t. 205 až 207 °C. Zpracuje se bnmovodíkovOu kyselinou a propylenoxldem, čímž se získá kyselina DL-1 -jiineo1-(2-ea:ftyl)aethaefosforeá o t. t. 237 až 239 °C.
PPíklad 2 5',··
Opabuje se způsob popsaný v příkladu 18 za p^užtí ř-m<jtUylrenzaldehydu místo · p-methoKyfenylacetaldehydu, čímž se získá, kyselina DL-1-renz^urddylamnel1-(4-iee}ulfenyl)ietUaefosforeá o ·t. t. .208 až 209 °C. Zpracuje se bromovodíkovou kyselinou a propylenoxldem, čímž se zi^ská kyseMna DL-(-a]iineo1-(4-iethylfeeyl)ietuaeflsforná o t. t. 235 °C.
P řikl ad 26 g DL-1-aiino-2-iθthylřrlpaleflsflrné kyseliny se míchá s 1 g hydroxidu sodného v 15 g destilované vody až do rozpuštění. Směs se odpeař k suchu a zbytek se míchá s absolutním alkoholem. Pevná látka se oddfltruje a představuje sodnou sůl kyseliny DL-1-amieo-2-iθthylprlřanflsflreé o t. t. 231 až 233 °C.
PPíklad 27
DL-(-aiieo-2-iethylprořВДflsflreá kyselina se míchá s nadbytkem rrlaovodíkové kyseliny po dobu 15 minut. Směs se odpaří k suchu a zbytek se promyje acetonem. Pevnou odfiltooamnu Látkou je · hydrotoom^ DL-1-aaieo-2-aetluylřrlřanfosflreé kysell.ny o t. “t. · 134 až 136 °C (za rozkladu).
PPíklad 28 (A) 27,5 g DL-(--aieo-2-aetUylřropaeflsfOreé kyseliny ve 100 g vody se míchá až do rozpuštění. Hodnota pH roztoku se nastaví na 9,5 4-N roztokem hydroxidu sodného a směs se oclh.adí na teplotu 0 °C. Přidává se 34 g rθnzylc]ULlrforaátu po dobu jedné hodiny a směs se míchá po dobu 6 hodin za udržování hodnoty pH 9,0 až 9,5 éeriodiclým přidáváním 4 N roztoku hydroxidu sodného. Směs se nechá Uhřát na teplotu místnosti a pak se promrje etherem. Vodný poddl se pommlu přidá do směsi 120 g vody a 80 g koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 400 g ledu. Získaná pevná Látka se vysuší a překrystaluje ze systému ethylacdát-pe trole ther, čímž se získá kyselina DL-(-karrlrenzyloxyшmneo2-aeehylprlp(Mlflsforeá o t. · t. 108 až 111 °C.
(B) Do 34 g D]L-1-karrorenzyllxy—nineo2-ϋeKlřгlř’-n‘lsforné kyseliny v 500 g absolutního ethanolu se při teplotě zpětného toku přidá 15 g (+)-alfa-aeUhyrbenzylmieu v 75 g absolutního ethanolu. 22 g (♦)-alfa-meUhLrbenzy-alinové soU 1-karrlrenzyloxyamino-2-aethflřrlřanfosforné kyseMny o speeifické otáěivosti [.alfa]£^^-^9,5° a o t. t. 163 až 168 °C vybrystaLuje. Tento produkt se překrystalovává z absolutního ethanolu (1 g pevné Látky na 15 g . alkoholů · až do konstantní t. t. 169 °C a speetfické otáěivossi [aLfa3p5-i64° (systém diiethylf‘oraaшid-vodd), 9:1.
(C) Alfa-aetUylbenzyaminová, sůl (-)-1kaerOrbenzyloxymiel-2-iethyLřrořaefoβforeé kyseliny o [aLfa^ · p5-16,4° se míchá s nadtytkem 45 % toomovodíku v ^selině ^^tové při tepLotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Přidává se polypropylenoxid až do začátku · srážení. K dokonalému vysrážení se přidá ether. Získá se kyselina (-)-1-mino-2-methylpropanfosforná o t. t. '209 °C a specifické otáčivosti [aLfa]p'^-^3,60 (1,.5· % ve vodě).·
P ř í k 1 a · d 2 9 (A) Způsob popsaný v příkladu 28 A se opakuje a získá se DÍLl-karbobenzyloxyamino-2-meeiýrlpropanfosforná kyselina.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 28 B. Matečný louh, získaný po filtraci álfamethylbenzylminové soli 1-karbobenzyloxyweino-1-methhlprop!anrosforné kyseliny o specifické otáčivosti [alf^a^]p^-9,6° se odpetfí do sucha, čímž se zístá alfamethylbenzylmnnsvá sůl 1-kartюbeozyloxlamino-2-metthlpropιanfosforné kyselnol o . specifické otáčivcusti [afa]^ · + 8° a o t. t. 144 až 155 · °C. Tento produkt se míchá s nadbytkem zředěné chlorovodíkové kyseliny, čímž se získá 1-karbobenzylsxyιмninoo--mithhlpropeaO,osforoá kyselina o specifické otáčivosti [aHa}?5 + 19°. Zpracuje se ^^alfa-mttk^bon^rlmmnm ve stejném poměru jako podle příkladu 28 B, čímž se získá alfa-ett^ylbenzylmnnová sůl 1-karbobenzyloxyιшnino-2-met^hlpropшlfosforné k^1^<^^li^oi o specifické otáčivooti [a!.fa]p + 13,8° a to to 164 až 167 °C. Tento produkt se překrystalovává z absolutního ethanolu (1 g pevné látky na 15 g alkoholu) až do konstantní t. t. a konotantní specifické otáčivooti, a to do to to 169 °C a otáčivosti. [alfajp5 · + + 16,2° (systém dimethylformamid-voda 9:1).
(C) Opakuje se · způsob popsaný v příkladu 28 C za pouuití alf amethylbenzyliminové soli ( + )-1-karbobenzyloxyaeino-2-eethylpropí^lfosforoé kyseliny o specifické otáě^v^^i^:i [alfa]^ + 16,2° místo (-^Iogíctu, čímž se získá ( + )-1-€mios-2-eethylpropш’0>osforná kyselina o specifické otáčivosti [aLfa]p5 + 3,5° (1,5 % ve vodě) ·a.o t. t. 209 °C.
Příklad 3 0
Opakuje se způsob popsaný v příkladu 28 (odstavec A, B a ·C) · za pouužtí DL-1-minoethanfosforoé kyseliny místo DL-1-1tnino-2-methylprrpannosforoé kyseliny, čímž se získá (-)- 1-aminsethanfssfsrná kyselina o t. t. 236,5 až 237 °C (za rozkladu).
Příklad 31
Opakuje se způsob popsaný v příkladu 29 (odstavec A, B a C) za pouužtí DL-l-minoothaofosforné kyseliny místo DIL1-1^[linoo2-miehylpropeαn>osforo.é ^selioy, čímž se získá ( + )-1-aminsethanfssfsroá kyselina o t. t. 233,0 až 233,5 °C (za rojkladu).
Příklad 32 (A) Opaanuje se způsob popsaný v příkladu 1A za pouužtí beozylamiou (32 g) místo benzlhldrylaminu a isobutyraldehydu (22 g), čímž se získí·isobutylidenbenzylamin.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 1B za pouužtí nssbutyrylidonbenzylaennu (49 ·g) místo isobutylidenbeozhidrylamiou, čímž se získá DL-1-betoylltDinos-2methhll‘08foroá kyselina o t. t. 220 °C.
(C) Onanuje se způsob popsaný v příkladu 1C za pouužtí DL-1-betoylιмlenoo2-methhlpropfieOΓosforoé kyseliny místo DL-1-benolhldylι^ninoo1>-1netthlpropεun*osforné kyseliny, čímž se získá DL-1-1иninoo2-methylprΌppan'osfsrná kyselina, stejná jako podle příkladu 1C.
Příklad 33
Opakuje·se způsob popsaný v příkladu ΙΑ, 1B a 10 za pouužtí p,p1idimethoxybtnzhydry laminu místo beoztydrylamiou, čímž se získá nsobutyrylidon-p,p'-eit6thoyybenz^ydrylímin (viz 1A), Dl1-1]?,p'-dieethsxybtnzlχydrylaeinoS-2-eethylprspω0^osforná kyselina (viz 1B) a DL-1-aeino-2-mettwlpropanfosforná· kyselina stejná jako podle příkladu 1C.
P ř · í · k 1 a d 3 4 ,
Opakuje · se způsob popeaný v , příkladu 17 za pouužtí, ρ,ρ'-dimethoxybtnzhldrylιmoonumfss fornanu místo benzhydrylamoniumfosfornanu, čímž se získá DL-l-amino-2-fenylethanfosforná kyselina o t. t. 227 až 228 °C.
Příklad 35 (A) 7,2 g isobutyraldehydu v 15 g dioxanu vysušeného sodíkem se přidá do suspenze 25 g benzhydrylamoniumfosfornanu ve 150 g dioxanu vysušeného sodíkem za zpětného toku. Odstraní se 80 g dioxanu a 150 g alkoholu se přidá. Po ochlazení se směs filtruje, čímž se získá DL-1-benzhydrylamino-2-methylpropanfosfomá kyselina o t. t. 189 až 192 °C stejná jako podle příkladu 2A.
(B) 5 g DL-1-benzhydrylamino-2-methylpropanfosforné kyseliny, 5 g anisolu a 50 g trifluoroctové kyseliny se míchá při teplot# místnosti a pak se zahřívá pod zpětným chladičem4po dobu 30 minut. Směs se ochladí a nalije se do 100 g vody. Vytvořená olejovitá vrstva se extrahuje etherem a vodná vrstva se odpaří к suchu. Vzniklá bílá pevná látka se míchá s ethanolem a odstraní se filtrací, čímž se získá DL-l-amino-2-methylpropanfosforná kyselina o t. t. 201 až 202 °C, stejná jako podle příkladu 2B.
Příklad 36 (A) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 A za použití thiofen-2-aldehydu místo isobutyraldehydu, čímž se získá DL-1-benzhydrylamino-1-(thien-2-yl)methanfosforná kyselina o t. t. 201 °C.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 В za použití DL-1-benzhydrylamino-1-(2-thienyl)methanfo8forné kyseliny místo DL-1-benzhydrylamino-2-methylpropanfosforné kyseliny, čímž se získá DL-1-amino-1-(thien-2-yl)methanfosforná kyselina o t. t. 229 až 230 °C.
Příklad 37 (A) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 A za použití piperonal(3,4-methylendioxybenzaldehydu) místo isobutyraldehydu, čímž se získá DL-1-benzhydrylamino-1-(3,4-methylendioxyfenyl)methanfosforná kyselina o t. t. 194 až 195 °C.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 В za použití DL-1-benzhydrylamino-1-(3,4-methylendioxyfenyDmethanfosforné kyseliny místo DL-1-benzhydrylamino-2-methylpropanfosforné kyseliny, čímž se získá DL-1-anino-1-(3,4-methylendioxýfenyl)methanfosforná kyselina o t. t. 235 až 236 °C.
Příklad 38 (A) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 A za použití 4-dimethylaminobenzaldehydu místo isobutyraldehydu, čímž se získá DL-1-benzhydrylamino-1-(4-dimethylaminofenyl)methanfosforná kyselina o t. t. 205 °C.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 В za použití DL-1-benzhydrylamino-1-(4-dimethylaminofenyl)methanfosforné kyseliny místo DL-l-benzhydrylamino-2-methylpropanfosforné kyseliny, čímž se získá DL-1-amino-1-(4-dimethylaminofenyl)methanfosforná kyselina o t. t. 223 až 224 °C.
Příklad 39
Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 В za použití DL-1-benzhydrylamino-2-methylpropanfosforné kyseliny a trifluoroctové kyseliny, čímž se získá DL-1-amino-2-methylpropanfosforná kyselina o t. t. 201 až 202 °C stejná jako podle příkladu 35 B.
Příklad 40
Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 В za použití kyseliny mravenčí (99-100%) místo trifluoroctové kyseliny, čímž se získá DL-l-amino-2-methylpropanfosforná kyselina o t. t. 201 až 202 °C, stejná jako podle příkladu 35 B.
Příklad 41 .
(A) Opataije se způsob popsaný v příkladu 35 A za použití 2,4-dihydroxybenzaldehydu místo isobutyraldehydu, čími se získá DL-1-bbnnhhdryliminn-1-(2,4-dihydroxyfenyl)methanfosforná kyselina o t. t. 250 °C, (B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 B za pouuití D^-l-b^bezzhy^^irLimi^i^-l-(2,,4-diD-r-bDD^fíI^lírfl^lni-i-^nSilij^iJI^Í^pfMíí^íí^imi· ij( sellny Čímž se získá DL-1--eino-1--2,4-sihySrtxyfnnyleenthaiítз^tre á L^ell na o. Ί. I. 260 °C (za rozkladu).
PPíklad22 (A) Opakuje se způsob popsaný v příkladů 35 A za pouuití p-acetimidobenzaldehydu místo isobutyraldehydu, čími se získá DL-(-benzhhУdyУlmino-(-(44acetamidofenyl)methlмnfo8forná kyselina o t. t. 196 až 200 °C.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 B za pouuití DL-(-bennhhdryllminn-1-(24bCcta- midofenyl)metharn?osforné kyseliny místo DL-1-benzlhrdrylamino-2-meeth’Ίprnparn’osfnrné kyseliny, čímž se získá DL-1-(rninn-1-(4-acetamidofenyl)methaifosforná kyselina. .Zpracuje se zředěnou bromovodíkovou kyselinou při teplotě zpětného toku a pak propylenoxidem, čími ' ' se získá DL-1~bminno1-(24(acetaInidofernrl)ienhanfo8forná kyselina. ‘
Příklad 43 (A) O^p^a^ι^;jn se způsob popsaný v příkladu 35 A za pouuití pyridyl-^-aldelydu místo isobutyraldehydu, čími se získá DL-11bennhydlrllнmnnn1-pyridlЗ-ylmenhanfosfnrná kyselina o t. t. 129 ai 132 °C.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu - 35 B za DIL1-benzhhdlrlεшlinno1lpyrid-3- bylmethainfosforné kyseliny místo DL-l-benzlhydrylamino^-meethlpropanfosforné kyseliny, čími se získá acid^onn^i^;li^luc^i^(^(^(^1^i^t DL-1-(Шlinn-1-(2Уri.<l“·3-yl)methanfnsfnrné kyseliny o t. t. 213 °C.
Příklad 44
Opakije se způsob popsaný v příkladu ' 35 B za pouuití .. DL4(-ben2hhdlrlamnno2-(3,4-lib ienhoxχУennl)ethшnfosfnrné kyseliny (připravené způsobem podle příkladu 19), místo DL-1bbnnhhydrylamino-2-meel’ylprop^^lfo8fnrné kyseliny, čími se získá DIL1-(aninnob-(3,4blimethnb xy^nylDethanfosforná kyselina. Zpracuje se 60% bromovodíkem při teplotě 80 °C a pak propylenoxidem, čími se - získá DIL1-bminn-2“(2,24bll·hУ^dooyfennllethanfoзfnrná kyselina o t. t. 237 ai 238 °C, stejná jako podle příkladu 19.
P . ř í k 1 a d 4 5
Opakuje se způsob popsaný v příkladu 18 za hexen^-onu (allylacetonu) místo pbmeehoэqrУeϊnllacetaldnhylu, čími - se získá DL-(1bennhydlyllminnn11methylpenn-24enfosfnrná kyselina o t. t. 180 °C. Zpracuje se bromovodíkovou. kyselinou a pak propylenoxidem, čími se získá DL-(-bminno1-blithyll4-·brnImennannfofoomá kyselina o t. t. 146 ai 148 °C.
Příklad 46 (A) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 A. za pouuití acetaldehydu místo- isobutyraHehydu, čími se získá DL-(1bennlhdlylιamnnneh8tflnosfnrná kyselina, stejná jako podle -příkladu 15.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu - 35 B za DL-1-bennŽydlyylamnnnehean,osforné kyseliny místo DL-1-bennZhdlylamnnob-1mehylpropanfosforné kyse.liny, čími se získá DI>1baminoetharfosforná ky-selina stejná jako podle příkladu - 15.
PFíklad 47 (A) Opeanije se způsob popsaný v příkladu 35 A za pouuití furfuraddelydu místo i8nbutyráldnhydu, čími se získá DL-1-benznhdУllaminon'!b1fur-b-yl)methí^tf,osfnrná kyselina o t. t. 193 °C.
(В) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 В za použití DL-l-benzhydrylamino-l-(fur-2-yl)methanfoeforné kyseliny místo DL-1-benzhydrylamino-2^methylpropanfosforné kyseliny, čímž se získá DL-1-amino-1-(fur-2-yl)methanfoeforná kyselina o t. t. 221 °C.
Příklad 48 (A) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 A za použití benzyloxyacetaldehydu místo isobutyraldehydu, Čímž se získá DL-l-benzhydrylamino-2-benzyloxyethanfosforaá kyselina o t. t. 208 až 211 °C.
(B) Opakuje se způsob popsaný v příkladu 35 В za použití DL-1-benzhydrylamino-2-benzyloxyethanfosforné kyseliny, čímž se získá DL-1-amino-2-hydroxyethanfosforná kyselina, o t. t. 210 °C (za rozkladu)·
Příklad 49
250 g účinné látky se smísí s 550,0 g laktózy a 292,0 g bramborového škrobu, směs se zvlhčí alkoholickým roztokem 6 g želatiny a granuluje se sítem. Po usušení se smísí s 60,0 g bramborového škrobu, 60,0 g mastku, 10 g stearátu hořečnatého a 20,0 g koloidního kysličníku křemičitého, směs se lisuje na 10 000 tablet o hmotnosti vždy 125 mg a 8 obsahem účinné látky 25 mg, které mají popřípadě dělicí rysku к jemnějšímu přizpůsobení dávkování.
Příklad 50
Ze 100,0 g účinné látky, 379,0 g laktózy a z alkoholického roztoku 6,0 g želatiny se připraví granulát, který se smísí po usušení s 10,0 g koloidního kysličníku křemičitého, se 40,0 g mastku, se 60,0 g bramborového škrobu a s 5,0 g stearátu hořečnatého a lisuje se na 10 000 jader dražé. Tato jádra se pak povléknou koncentrovaným sirupem z 533,5 g krystalické eacharózy, 20,0 g Šelaku, 75,0 g arabské gumy, 250,0 g mastku, 20 g koloidního kysličníku křemičitého a z 1,5 g barviva a usuší se. Získané dražé obsahuje 10 mg účinné látky a má hmotnost 150 mg.
Příklad 51
25,0 g účinné látky a 1975 g jemně třené hmoty pro čípky (např. kakaového másla) se důkladně promísí a pak se roztaví. Míchá se do vzniku homogenní taveniny a z této homogenní taveniny se odlévá 1 000 čípků o hmotnosti 2,0 g. Každý obsahuje 25 mg účinné látky.
Příklad 52
Pro přípravu sirupu a 0,25 % účinné látky se rozpustí ve 3 litrech destilované vody
1,5 litru glycerinu, 42 g methylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny, 18 g n-propylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny a za mírného zahřívání 25,0 g účinné látky, přidají se 4 litry 70% sorbitového roztoku, 1 000 g krystalické sacharózy, 350 g glukózy a aromatická látka, například 250 g kapalné esence pomerančové kůry, nebo vždy 5 g přírodního citrónového aroma a 5 g směsi obou esencí; zfiltruje se získaný roztok a filtrát se doplní na 10 litrů destilovanou vodou·
Claims (7)
1. Způsob přípravy alfa-aminofosforných kyselin obecného vzorce I
Rj—C—NH2 (I) nebo odpovídající formy obojetného ionu, kde R а 1Ц mají tentýž nebo odlišný význam a známe19 nají atom vodíku, atom deuteria nebo alkylovou skupinu s 1 · ' až 6 atomy uilíku, вlkeaylov-u skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, Bikiny!ovou skupinu s 2 až 6 atomy ·uhlíku, cykloalkylov-u skupinu . s 3 až 7 atomy uhlíku, a^lovou · skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku nebo třččeenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obscarauící alespoň jeden atom kyslíku, dusíku nebo síry substituovaný popřípadě jednou až třemi hydroxytkupiaaii nebo alkoxytkuptnami s 1 až 3 atomy uhlíku a který může být vázán na aromatické jádro, arylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a s 6 až 10 atomy uhlíku . v STylové čásst, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou Ί^ΙΤ^ι^ ' až sedmičlenným Ueter-cyklCc]ýi kruhem shora defnnovrným nebo R a R| vytvářej spolu polymethylenový řetězec se 2 až 7 · atomy uhlíku,popřípadě přerušený atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a jejich sod s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo bázemi a jejich všech optických i^£^om^]?ů, za · podmínky, že R a R, neznamenal oba atom vodíku, vyznačený tm, že se alfa-ιmia-f-tf-raá kyselina · obecného vzorce II (II) kde
R a «1 miaí shora uvedený význam,
Y znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce III (III) a Z znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce IV (IV) kde Rg, Ry a RQ mai tentýž nebo různý význam a znamenal atom halogenu jako například chloru nebo bromu, al-kylovou skupinu s 1 . až 3 atomy uhlíku nebo вlk-xytkupinu s 1 až 3 atomy uh.íku a n znamená 0, 1 nebo 2 převede štěpením kyselinou na sloučeninu obecného vzorce I a popřípadě se získaná směs racemátů dělí na čisté racemáty a/nebo se získané racemáty dělí na·optické antipody a/nebo se získané sod převádděí na volné sloučeniny nebo na jiné nebo se . získané volné sloučeniny převád^í na své sod.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se sloučeniny obecného .vzorce II štěpí kyselinou
Ual-gen-vodíkovou nebo· karboxylovou kyselinou. ,
3. Způsob podle bodu 1 vyznačený tm, že se sloučeniny obecného vzorce II štěpí kyselinou bromovodík-v-u.
4. Způsob podle bodu 1 až 3 pro přípravu вlfa-mia-f-tf-rnýcU kyselin obecného vzorce I, kde R a R1 znamená atom vodíku, deuueria, al-kylovou skupinu· s 1 · až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkirylov-u skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alky- . lovou skupinu s 1 až 3 atomy Ah-íku substituovenou Brylovou skupinou s 6 až 10 atomy uhlíku nebo Ueter-cyklick-u skupinou definovem-u v bodě 1 nebo jejich sod s farmaceuticky vU-daý^i kyselinami nebo bázemi a jejich všech optických isomerů, s výhradou, že R a R1 nemohou oba znamenat atom vodíku,vyznačený tím, že se alfa-aminofosforná kyselina obecného vzorce II, kde R a R| má shora uvedený význam a Y, Z, Rg a n mají význam uvedený v bodu 1,převede štěpením kyselinou na sloučeninu obecného vzorce I a popřípadě se získaná směs racemátů dělí na čisté racemáty a/nebo se získané racemáty dělí na optické antipody a/nebo se získané soli převádějí na volné sloučeniny nebo na jiné soli nebo se získané volné sloučeniny převádějí na své soli.
5. Způsob podle bodu 1 až 3 pro přípravu alfa-aminofosforných kyselin obecného vzorce I, kde R a R1 znamená atom vodíku, deuteria, skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sekundární butylovou, terciární butylovou nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo třemi hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo bázemi a jejich všech optických isomerů, s výhradou, že R a R^ nemohou oba znamenat atom vodíku, vyznačený tím, že se alfa-aminofosforná kyselina obecného vzorce II, kde R a R1 má shora uvedený význam a Y, Z, Rg a n mají význam uvedený v bodu 1 převede štěpením kyselinou na sloučeninu obecného vzorce I a popřípadě se získaná směs racemátů dělí na čisté racemáty a/nebo se získané racemáty dělí na optické antipody a/nebo se získané soli převádějí na volné sloučeniny nebo na jiné soli nebo se získané volné sloučeniny převádějí na své soli.
6. Způsob podle bodu 1 až 3 pro přípravu alfa-aminofosforných kyselin obecného vzorce I, kde R znamená methylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu nebo p-hydroxyfenylovou skupinu a Rj atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo solí těchto sloučenin s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo bázemi a jejich všech optických isomerů, vyznačený tím, že sé alfa-aminofoaforná kyselina obecného vzorce II, kde R a R^ má shora uvedený význam a Y, Z, Rg a n mají význam uvedený v bodu 1, převede štěpením kyselinou na sloučeninu obecného vzorce I a popřípadě se získaná směs racemátů dělí na čisté racemáty a/nebo se získané racemáty dělí na optické antipody a/nebo se získané soli převádějí na volné sloučeniny nebo na jiné soli nebo se získané volné sloučeniny převádějí na své soli.
7. Způsob podle bodu 1 až 3 pro přípravu alfa-aminofosforných kyselin obecného vzorce I, kde R znamená methylovou nebo isopropylovou skupinu a atom vodíku nebo jejich solí a farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo bázemi a jejich všech optických isomerů, vyznačený tím, že se alfa-aminofosforná kyselina obecného vzorce II, kde R a Rj má shora uvedený význam a Y, Z, Rg a n mají význam uvedený v bodu 1, převede štěpením kyselinou na sloučeninu obecného vzorce I a popřípadě se získaná směs racemátů dělí na čisté racemáty a/nebo se získané racemáty dělí na optické antipody a/nebo se získané soli převádějí na volné sloučeniny nebo na jiné soli nebo se získané volné sloučeniny převádějí na své soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS781917A CS202067B2 (cs) | 1976-05-21 | 1978-03-24 | Způsob přípravy alfa-aminofosfinových kyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB21000/76A GB1542938A (en) | 1976-05-21 | 1976-05-21 | Aminophosphonous acids and processes for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202066B2 true CS202066B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=10155485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS773353A CS202066B2 (en) | 1976-05-21 | 1977-05-20 | Method of preparing alpha-amino-phophonic acids |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4147780A (cs) |
| JP (1) | JPS52151128A (cs) |
| AR (2) | AR219077A1 (cs) |
| AT (1) | AT350585B (cs) |
| AU (1) | AU516592B2 (cs) |
| BE (1) | BE854843A (cs) |
| BG (2) | BG28070A4 (cs) |
| CA (1) | CA1081241A (cs) |
| CS (1) | CS202066B2 (cs) |
| DD (1) | DD131751A5 (cs) |
| DE (1) | DE2722162A1 (cs) |
| DK (1) | DK221477A (cs) |
| EG (1) | EG12688A (cs) |
| ES (1) | ES458931A1 (cs) |
| FI (1) | FI771602A7 (cs) |
| FR (1) | FR2360601A1 (cs) |
| GB (1) | GB1542938A (cs) |
| IE (1) | IE44904B1 (cs) |
| IL (1) | IL52127A0 (cs) |
| NL (1) | NL7705602A (cs) |
| NO (1) | NO771770L (cs) |
| NZ (1) | NZ184166A (cs) |
| OA (1) | OA05666A (cs) |
| PH (1) | PH14170A (cs) |
| PL (2) | PL106608B1 (cs) |
| PT (1) | PT66581B (cs) |
| SE (1) | SE7705886L (cs) |
| SU (2) | SU805948A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA773017B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0002039A1 (en) * | 1977-11-19 | 1979-05-30 | Ciba-Geigy Ag | Phosphonous acid derivatives, processes for their preparation and their use in combating microorganisms |
| DE2861609D1 (en) * | 1977-11-19 | 1982-03-11 | Ciba Geigy Ag | Methods of inhibiting plant and combating weeds using alpha-aminoalkanephosphonous acids |
| IL61985A0 (en) * | 1980-02-01 | 1981-02-27 | Sparamedica Ag | Phosphinic and phosphonic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4473561A (en) * | 1981-04-17 | 1984-09-25 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Fungicidal composition comprising alpha-substituted ethylphosphinic acids or their salts |
| US4466913A (en) * | 1981-06-30 | 1984-08-21 | Maiji Seika Kaisha Ltd. | Phosphorus-containing compounds and process for producing the same |
| US4477391A (en) * | 1981-08-14 | 1984-10-16 | Collins James F | Amino acid isomers, their production and their medicinal use |
| SE455259B (sv) * | 1984-01-30 | 1988-07-04 | Kenogard Ab | Anvendning av vissa aminoalkanfosfonsyror for bekempning av svampsjukdomar hos vexter |
| US5189030A (en) * | 1985-06-11 | 1993-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | 1-amino-2-phenylethanephosphonic acids as microbiocides |
| US5099063A (en) * | 1986-11-05 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | Certain phosphinic acid derivatives having antibacterial activity |
| US5143908A (en) * | 1986-11-05 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics |
| US4761405A (en) * | 1987-03-04 | 1988-08-02 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency |
| US5041644A (en) * | 1987-07-06 | 1991-08-20 | Merck & Co., Inc. | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid |
| JPS6413097A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-17 | Mitsubishi Chem Ind | Phosphonic acid derivative |
| US5030732A (en) * | 1988-03-03 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Aminoethylphosphinic acid derivatives |
| US5147867A (en) * | 1988-10-28 | 1992-09-15 | Merck & Co., Inc. | Phosphorus containing enzyme inhibitors |
| US4962097A (en) * | 1988-10-28 | 1990-10-09 | Merck & Co., Inc. | Method of treating bacterial infection with phosphorus containing DHP enzyme inhibitors |
| US5145990A (en) * | 1988-10-28 | 1992-09-08 | Merck & Co., Inc. | Phosphorous containing dhp enzyme inhibitors |
| US5179173A (en) * | 1991-04-10 | 1993-01-12 | Nalco Chemical Company | Aminoalkylphosphinates and phosphinic acid-containing polymers therefrom |
| FI963390A7 (fi) * | 1996-08-30 | 1998-03-01 | Khomutov Radii M | Kasvinsuojeluaineet |
| IT201600098005A1 (it) * | 2016-09-29 | 2018-03-29 | Univ Degli Studi Roma La Sapienza | Analoghi e derivati di amminoacidi dicarbossilici come antibatterici |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3160632A (en) * | 1961-01-30 | 1964-12-08 | Stauffer Chemical Co | Aminomethylenephosphinic acids, salts thereof, and process for their production |
| CH475287A (de) * | 1965-10-27 | 1969-07-15 | Monsanto Co | Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminomethylphosphinsäuren |
| US3424788A (en) * | 1967-07-24 | 1969-01-28 | Armour & Co | Aminophosphinic acids and salts useful as bacteriostats |
-
1976
- 1976-05-21 GB GB21000/76A patent/GB1542938A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-05-14 EG EG293/77A patent/EG12688A/xx active
- 1977-05-17 DE DE19772722162 patent/DE2722162A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-18 SE SE7705886A patent/SE7705886L/xx unknown
- 1977-05-18 FR FR7715324A patent/FR2360601A1/fr active Granted
- 1977-05-19 FI FI771602A patent/FI771602A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-19 ES ES458931A patent/ES458931A1/es not_active Expired
- 1977-05-19 IL IL52127A patent/IL52127A0/xx unknown
- 1977-05-19 CA CA278,750A patent/CA1081241A/en not_active Expired
- 1977-05-19 PH PH19791A patent/PH14170A/en unknown
- 1977-05-19 BG BG037259A patent/BG28070A4/xx unknown
- 1977-05-19 DD DD7700199017A patent/DD131751A5/xx unknown
- 1977-05-19 BG BG036361A patent/BG27905A3/xx unknown
- 1977-05-20 ZA ZA00773017A patent/ZA773017B/xx unknown
- 1977-05-20 BE BE177743A patent/BE854843A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 DK DK221477A patent/DK221477A/da unknown
- 1977-05-20 AT AT361777A patent/AT350585B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 NL NL7705602A patent/NL7705602A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-20 NZ NZ184166A patent/NZ184166A/xx unknown
- 1977-05-20 IE IE1036/77A patent/IE44904B1/en unknown
- 1977-05-20 NO NO771770A patent/NO771770L/no unknown
- 1977-05-20 CS CS773353A patent/CS202066B2/cs unknown
- 1977-05-20 PL PL1977209221A patent/PL106608B1/pl unknown
- 1977-05-20 PL PL1977198267A patent/PL110527B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 PT PT66581A patent/PT66581B/pt unknown
- 1977-05-20 AU AU25319/77A patent/AU516592B2/en not_active Expired
- 1977-05-20 SU SU772484356A patent/SU805948A3/ru active
- 1977-05-21 JP JP5823477A patent/JPS52151128A/ja active Pending
- 1977-05-23 AR AR267742A patent/AR219077A1/es active
- 1977-05-23 US US05/799,428 patent/US4147780A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-23 OA OA56174A patent/OA05666A/xx unknown
-
1978
- 1978-04-17 AR AR271804A patent/AR222464A1/es active
- 1978-06-09 SU SU782623755A patent/SU795484A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS202066B2 (en) | Method of preparing alpha-amino-phophonic acids | |
| SU1248533A3 (ru) | Способ получени сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина или его сол нокислой соли | |
| DE69524114T2 (de) | Naphthyridinonderivate | |
| DE2629892A1 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| PT91164A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de di-hidroindole | |
| US4214089A (en) | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response | |
| JPS5923313B2 (ja) | （＋）カテキンの水溶性複塩およびその製造方法 | |
| US4767758A (en) | Pharmaceutical compositions containing thiophene compounds, and new thiophene compounds | |
| SU1563592A3 (ru) | Способ получени циннолинкарбоксамидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| HK87696A (en) | Indolyl propanols, process for their preparation, their uses and preparation containing them | |
| JPH08208662A (ja) | 新規な結晶性セフェム酸付加塩およびその調製方法 | |
| CN112898346B (zh) | 水溶性多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| JPS63502658A (ja) | 新規な物質の組成 | |
| HU182913B (en) | Process for preparing compounds of dilignol type | |
| GB2148296A (en) | 1,2-dithiolan derivatives, process for their production pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| HU196069B (en) | Process for production of 8-/dihydropiridil-carbamoiloxi-methil/-ergolines and medical compounds containing these compositions | |
| DE69515498T2 (de) | Naphthyridinderivate | |
| SE442204B (sv) | Fosforamidderivat, forfarande for framstellning av desamma och farmaceutiska kompositioner for behandling av urinvegsstenar och pyelonefrit fororsakat av en urinvegsinfektion av ureasproducerande bakterier | |
| CZ695188A3 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| JPS63165381A (ja) | ［３ｓ（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］酢酸の結晶塩 | |
| US3446802A (en) | 3-hydroxymethyl-1-(5-nitrofurfurylideneamino) hydantoin | |
| US4423053A (en) | Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazol as antiviral agents and a process for the preparation thereof | |
| EP0047358B1 (en) | Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CN119591596B (en) | 4, 5-Dihydro-3H-pyrrolo [2,3-c ] quinolin-4-one derivatives and uses thereof | |
| SK48194A3 (en) | 2,6-disubstituted 4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production, and using of these compounds |