*** 1 1 tii:.ii lnap»^*"|l_Ll—i Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych kwasów a-aminofosfinowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów a-aminofosfinowych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R i Rt sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo deuteru, nizsze rodniki alkilowe, ewentualnie podstawione, nizsze roniki alkenylowe lub alkinylowe, rodniki cykloalkilowe, rodniki arylowe albo rodniki hete¬ rocykliczne o 3—7 czlonach, zawierajace jeden lub wieksza liczbe atomów tlenu, azotu albo siarki i ewentualnie skondensowane z pierscieniami aro¬ matycznymi, nizsze rodniki alkilowe podstawione rodnikiem arylowym o 6—10 atomach wegla, niz¬ sze rodniki alkilowe podstawione wyzej podanym rodnikiem heterocyklicznym o 3—7 czlonach, albo R i Rj razem tworza lancuch polimetylowy o 2— —7 atomach wegla, ewentualnie zawierajacy jako czlon atom tlenu, azotu lub siarki, albo soli tych zwiazków z farmakologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami lub zasadami, albo ich izomerów optycznych, w przypadku, gdy R i Rj nie oznaczaja równoczes¬ nie atomów wodoru. Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci jonu dwubiegunowego.Okreslenie „nizszy", stosowane tu w odniesie¬ niu do organicznych rodników Oznacza rodniki lub ich zwiazki zawierajace do 6, korzystnie do 3 atomów wegla. R i Ri jako nizsze rodniki alkilo¬ we moga byc ewentualnie podstawione jedna lub dwiema grupami o wzorach —COOR2, —OR2 lub —SR2, w których R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—2 atomach wegla, jed- it ii na lub dwiema grupami o wzorze —SS—CH*— —CH—/NH2/—P02H2 lub jedna albo dwiema gru¬ pami o wzorze —NR3R4, w którym Rs i R4 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, albo R8 i R4 razem tworza lancuch polimetylowy, majacy ewentualnie jako czlon atom tlenu albo azotu i zawierajacy do 6 atomów wegla. R i Rt moga tez byc podstawione grupami —NH—C/NH/—NH2 albo atomami chlo¬ rowca. Gdy R i Rt oznaczaja rodniki arylowe lub pierscienie heterocykliczne albo nizsze rodniki al¬ kilowe podstawione rodnikami arylowymi lub piers¬ cieniami heterocyklicznymi, wówczas te rodniki arylowe lub pierscienie heterocykliczne moga za¬ wierac jako podstawniki 1—3 atomów chlorowca grup o wzorach —COOR5, —OR5 albo —SR5, w których R5 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, grup metyleno- dwuoksylowych albo grup o wzorze —NR8R4, w których R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, albo tez R i RA moga zawierac jako podstawniki grupy aryloksylowe o 6—8 atomach wegla, ewentualnie podstawione grupa hydroksylowa lub atomem jodu.Gdy R lub Rt oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, to moga to byc proste lub rozgalezione rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, takie jak np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopro¬ pylowy, n-butyloyw, izobutylowy, II-rzed. butylo¬ wy, III-rzed. butylowy, n-amylowy, izoamylowy lub n-heksylowy. Gdy R2 oznacza nizszy rodnik 110 5273 110 527 4 alkilowy o 1—3 atomach wegla, to moze to byc rodnik o lancuchu prostym lub rozgalezionym jak np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub izopropylowy.Gdy R lub Ri oznaczaja grupy podstawione chlo¬ rowcem, to chlorowcem tym moze byc brom lub jod, ale korzystnie fluor.albo chlor.R albo Rx jako nizsze rodniki alkenylowe ozna¬ czaja proste lub rozgalezione rodniki alkenylowe o 2—6 atomach wegla, rip. takie jak rodnik winy¬ lowy, allilowy, krotylowy, metallilowy, pentenylo- wy lub heksenylowy. * R albo Rx jako nizsze rodniki alkinylowe oznar czaja proste lub rozgalezione rodniki alkinylowe o 2—6 atomach wegla, np. takie jak rodnik etyny- lowy, propynylowy, butynylowy, pentynylowy lub heksynylowy.R albo Rx jako rodniki cykloalkilowe oznaczaja rodniki cykloalkilowe o 3^ 7 atoanach wegla, np. takie jak rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy.Rodniki arylowe stanowiace R albo Rj lub be¬ dace podstawnikami nizszych rodników alkilo¬ wych zawieraja 6—10 atomów wegla i sa to np. rodniki takie jak rodnik fenylowy, tolilowy, ksy- lilowy; etylofenylawy, -propylofenylowy, izopropy- lofenylowy, butylofenylowy, izobutylofenylowy, II- -rzed. butylofenylowy, III-rzed. butylofenylowy lub naftylowy.Rodniki heterocykliczne stanowiace R albo Rj lub bedace podstawnikami nizszych rodników alki¬ lowych i zawierajace jeden lub wieksza liczbe atomów tlenu, azotu lub siarki, sa to np. rodni¬ ki wyprowadzone z azyrydyny, tlenku trójmety¬ lenu, tiofenu, furami, ^pirydyny, azepiny, izoksazc- lu, tiazolu, imidazolu, pirymidyny, diazepiny, tia- diazolu, triazolu, triazyny, indolu lub benzofuranu.Grupy o wzorach —COORg lub COOR5 wystepu¬ jace jako podstawniki w R lub Rt oznaczaja np. grupy hydroksykarbonylowe, metoksykarbonylowe, etoksykarbonylowe, propoksykarbonylowe, lub izo- propoksykarbonylowe.Grupy o wzorach —OR2 lub —OR5 stanowiace podstawniki w R lub Ri oznaczaja np. .grupy hy¬ droksylowe, metoksylowe, etoksylowe, propoksyIo¬ we lub izopropoksylowe, a grupy o wzorach —SR2 lub —SR5, stanowiace podstawniki w R lub Rj oznaczaja np. grupy tiolowe, metylotio, etylotio, propylotio lub izopropylotio.Gdy R lub Rt stanowia grupy zawierajace jako podstawnik grupe o wzorze — NR8R4, w którym R8 i R4 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, wówczas sa to proste lub rozgalezione rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla. Grupy o wzorze —NR8R4 oznaczaja np. grupy aminowe, metyloaminowe, dwu- metyloaminowe, etyloaminowe, dwuetyloaminowe, propyloaminowe, izopropyloaminowe, dwupropylo- aminowe, dwuizopropyloaminowe, morfolinowe lub piperydynowe.Gdy R lub Rt stanowia grupy zawierajace jako podstawnik grupe aryloksylowa o 6—8 atomach wegla, wówczas grupa aryloksylowa moze oznaczac grupe fenoksylowa, toliloksylowa, ksyliloksylowa lub dwujodohydroksyfenoksylowa.Gdy R lub Rx oznacza nizszy rodnik alkilowy podstawiony rodnikiem arylowym o 6—10 atomach wegla lub rodnikiem heterocyklicznyni o 3—7 czlo¬ nach, wówczas rodnik alkilowy moze stanowic pro¬ sty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 1—3 ato- 5 mach wegla, np. —CH2—, —CH/CHS/—, —CH2/2—, —/CH2/8— lub —/CHS/CHCH2—.Gdy R i Rr razem tworza lancuch; polimetylowy, to moze to byc np. —/CH^/s—, —/CH^, —/CH2/4—, -/CH2/5- -/CH2/fl^, -/CH2/7-, ^/CHt/tCHCH8/ 10 /CH£/r- albo — /CHj/2NH/CH2/2—. ^ Sole zwiazków o wzorze 1 wytwarzane zgodnie ; z wynalazkiem, korzystnie* stanowia addycyjne sole z takimi farmakologicznie uzytecznymi nieorga¬ nicznymi lub organicznymi kwasami albo zasada - 15 mi jak np. kwas solny, brom<)^vocloro#^ jodowo- dórowy, siarkowy, fosforowy, mefartoSulfonowy, etanodwusulfonowy, octowy, tró;jcjil*rooctowy, szczawiowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, ^wmowy^j^ytronowy i rni^dalowy oraz 20 wodorotlenki i weglany litu, sodu, potasu, wapnia, magnezu, glinu, zelaza, amonu lub amonu podsta¬ wionego, a takze zasady heterocykliczne. Korzyst¬ nie stosuje sie zasady optycznie czynne, np. posta¬ cie D- i L-d-metylobenzyloaminy, brucyny, enhe- 15 dryny i cynchroniny... Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug.^wynalaz? ku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, np. stanowia srodki zwalczajace mikroorganizmy i na¬ wet przy malych stezeniach, wynoszacych 0,8—50 30 mikrogramów/ml skutecznie hamuja in vitro roz¬ wój bakterii chorobotwórczych np. Eschericha coli, Enterobacter i innych bakterii jelitowych, Pseudo- monas aeruginowa i grzybów, np. Candida albicans i Candida tropicalis. Zwiazki te hamuja rozwój za- 31 równo bakterii gram-ujemnych jak i drozdzy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa skuteczne równiez in vivo, mianowicie po¬ dawane myszom doustnie lub podskórnie w daw¬ kach 15—100 mg/kg chronia 50°/o zwierzat (ED50) 40 przed smiercia na skutek zakazenia smiertelna dawka chorobotwórczych bakterii, np, Klebsiella pneumoniae lub Pseudomonas aeruginosa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug, wynalaz¬ ku moga byc stosowane w chemoterapii same lub 45 z innymi srodkami zwalczajacymi mikroorganiz¬ my. Cenna wlasciwoscia tych zwiazków jest to, ze ich aktywnosc bakteriobójcza wzrasta energicznie przy stosowaniu ich razem z innymi srodkami przeciwbakteryjnymi, takimi jak np. ryfampicyna, 50 trójmetoprin, D-cykloseryna, fluoro-D-alanina i am- foterycjrna B.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa malo toksyczne dla ssaków i moga byc sto¬ sowane przy leczeniu zwierzat, zwlaszcza ssaków, 5i jako srodki bakteriobójcze oraz do ochrony mate¬ rialów przed dzialaniem mikroorganizmów.Wysoce uzyteczne sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R i Ri oznaczaja atomy wodoru lub deuteru, nizsze rodniki alkilowe, alkenylowe lub alkinylo- 60 we, nizsze rodniki alkilowe podstawione rodnikami arylowymi albo heterocyklicznymi, które ewentual¬ nie zawieraja 1—3 grup hydroksylowych albp niz¬ szych grup alkoksylowych, jak równiez sole tych zwiazków z farmakologicznie dopuszczalnymi kwa- 65 sami lub zasadami, a takze optycznie izomery tych110 „- 5 zwiazków, gdy co najmniej jeden z podstawników R i R± nie oznacza atomu wodoru.Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym R i R± oznaczaja atomy wodoru lub deuteru, rodniki metylowe, etylowe, s n-propylowe, izopropylowe, n-butylowe, izobutylo¬ we, II-rzed. butylowe, III-rzed. butylowi lub ben¬ zylowe, ewentualnie zawierajace jako podstawniki 1—3 grup hydroksylowych albo nizszych grup alko- ksyloWych, jak równiez sole tych zwiazków z far- io makologicznie dopuszczalnymi kwasami i zasadami oraz optyczne izomery tych zwiazków, gdy co naj¬ mniej jeden z podstawników R i Ri nie oznacza atomu wodoru.Bardzo cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzo- 15 rze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, a Rj oznacza atom wodoru lub deuteru, jak równiez sole tych zwiazków z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami lub zasadami oraz optyczne izome¬ ry tych zwiazków. 20 Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lub izopropylowy i Ri oznacza atom wodoru, jak równiez sole tych zwiazków z farmakologicznie do¬ puszczalnymi kwasami lub zasadami, a takze op- 25 tyczne izomery tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 majace szczególnie cenne wlasciwosci sa opisane w nizej podanych przy¬ kladach.Zwiazki o wzorze 1, w którym R i A maja 30 wyzej podane znaczenie, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie dzialajac kwasem podfosforawym na zasade Schiffa o ogólnym wzorze 2, w którym R i Rj maja wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub rodnik aroma- 35 tyczny o ogólnym wzorze 3, Z oznacza atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub rodnik aromatyczny o ogólnym wzorze 4, zas n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, a R6 we wzorze 2, R7 we wzorze 3 i R8 we wzorze 4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja ato- 40 my chlorowca, korzystnie chloru albo bromu, niz¬ sze rodniki alkilowe lub alkoksylówe o 1—3 ato¬ mach wegla, o n we wzorach 3 i 4 ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymana, podstawio¬ na przy azocie pochodna kwasu aminofosfinowe- 45 go o ogólnym wzorze 5, w którym R, Rly Y, Z, R6 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kwasnemu rozszczepianiu. Do rozszczepiania ko¬ rzystnie stosuje sie mocne kwasy, np. kwasy chlo- rowcowodorowe, zwlaszcza kwas bromowodorowy, M albo kwasy karboksylowe, zwlaszcza kwas trój- fluorooctowy lub kwas mrówkowy. Kwasne roz¬ szczepianie prowadzi sie ewentualnie w obecnosci zwiazków reagujacych latwo z jonami karbonio- wymi. Grupy zabezpieczajace, ewentualnie wyste- u pujace w podstawnikach R i Ri mozna usuwac} znanymi sposobami przed lub po reakcji z moc¬ nym kwasem. We wzorze 2 n korzystnie oznacza 0, a gdy oznacza liczbe 1 albo 2, wówczas R6, R7, Rb we wzorach 2, 3, 4 sa korzystnie jednakowe. M Zwiazki o wzorze 2, za wyjatkiem tych, w któ¬ rych 2 oznacza atom wodoru, sa zwiazkami no¬ wymi i wytwarza sie je przez kondensacje alde¬ hydów lub ketonów o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym R i Rj maja wyzej podane znaczenie, z ami- 65 6 nami o ogólnym wzorze 7, w którym Y, Z, R, i n maja wyzej podane znaczenie.Wedlug alternatywnego sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wy¬ nalazkiem aldehyd lub keton o wzorze 6, w któ¬ rym R i R4 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 8, w któ¬ rym Y, Z, Ra i n maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymana, podstawiona przy azocie po¬ chodna kwasu aminofosfinowego o opisanym wyzej wzorze 5 poddaje sie kwasnemu rozszczepianiu, jak opisano wyzej. Zwiazki o wzorze 8, bedace solami amin o wzorze 7 z kwasem podfosforawym, sa zwiazkami nowymi.W obu alternatywnych sposobach procesu wed¬ lug wynalazku po rozszczepieniu zwiazku o wzo¬ rze 5 kwasem otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w postaci soli z kwasem uzytym do rozszczepia¬ nia. Sole te mozna przeprowadzac znanymi sposo¬ bami w wolne zwiazki o wzorze 1 lub w inne sole.Zwiazki o wzorze 1, w którym Rt i R sa rózne, maja co najmniej jeden srodek asymetrii i sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie wszystkich izomerów optycznych. Otrzymane mie¬ szaniny racemiczne mozna rozdzielac znanymi spo¬ sobami, ewentualnie po zabezpieczeniu grupy ami¬ nowej i/albo grupy kwasu podfosforawego. Mie- szaniiny racemaitów mozna rozdzielac na czyste racematy w znany sposób na podstawie fizyko¬ chemicznych róznic ich skladników, na przyklad metodami chromatograficznymi i/albo przez frak¬ cjonowana krystalizacje.Czyste racematy mozna rozdzielac na diastereo- izomery znanymi sposobami, na przyklad przez krystalizacje z optycznie czystego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganizmów lub reakcje z optycz¬ nie czystymi kwasami albo zasadami i nastepnie rozdzielanie otrzymanych soli na przyklad na pod¬ stawie ich róznej rozpuszczalnosci, a antypody mozna uwalniac przez dzialanie odpowiednimi srod¬ kami. Jako optycznie czynne kwasy zwykle sto¬ suje sie izomery D i L kwasu winowego, kwasu dwu-o-toluilowinowego, kwasu jablkowego, kwasu migdalowego, kwasu komforosulfonowego-10 lub kwasu chinowego, a jako optycznie czynne zasady przewaznie stosuje sie np. izomery D i L a-mety- lobenzyloaminy, brucyny, efedryny i cynchoniny.Otrzymane sole mozna przeprowadzac w inne sole lub w wolne, optycznie czynne kwasy albo zasady, które opisanymi wyzej sposobami mozna prze¬ ksztalcac w addycyjne sole z kwasami lub sole z zasadami.Gdy R lub Rt oznaczaja deuter, to atomy deu¬ teru mozna wprowadzac dodatkowo przez deute- ryzacje zwiazków o wzorze 1, w którym R albo RL oznaczaja atomy wodoru. Zabieg ten prowadzi sie znanymi sposobami.W celu otrzymania srodków leczniczych, co naj¬ mniej jeden zwiazek wytworzony sposobem wed¬ lug wynalazku stosuje sie ze znanymi, farmako¬ logicznie dopuszczalnymi nosnikami albo rozcien¬ czalnikami stalymi lub cieklymi. Rodzaj nosnika zalezy od przeznaczenia preparatu. Do uzytku zew-110 527 7 netrznego np. do dezynfekcji zdrowej skóry lub ran albo do leczenia schorzen skóry i blon sluzo¬ wych spowodowanych przez bakterie, stosuje sie preparaty zwlaszcza w postaci masci, proszków i nalewek. Podstawy masci moga byc bezwodne lub t moga stanowic wodne emulsje, zawierajace czyn¬ na substancje. Nalewki moga zawierac co naj¬ mniej jeden zwiazek o wzorze 1 w wodnym roz¬ tworze etanolu o stezeniu 45—75*/i, ewentualnie z dodatkiem KO—20Vt gliceryny. Roztwory wytwa- 10 rza sie stosujac glikol polietylenowy lub inne srod¬ ki ulatwiajace rozpuszczanie, a takze przy uzyciu emulgatorów, zwlaszcza przy wytwarzaniu prepa¬ ratów do dezynfekcji zdrowej skóry. Zawartosc substancji czynnej w preparatach do stosowania 15 zewnetrznego wynosi korzystnie 0,1—5% wago¬ wych.Do dezynfekcji jamy ustnej i gardla stosuje sie srodki do plukania lub tabletki rozpuszczajace sie powoli. Srodki do plukania wytwarza sie korzyst- 20 nie z alkoholowych roztworów zawierajacych 1— —5% wagowych czynnej substancji, ewentualnie z dodatkiem gliceryny i substancji zapachowych.Tabletki zawieraja korzystnie dosc duzo cukru lub podobnych substancji, a stosunkowo malo, np. 0,2— 25 —20% wagowych czynnej substancji. Moga tez za¬ wierac znane dodatki, takie jak substancje wiazace i zapachowe.Preparaty stale,, zwlaszcza tabletki, drazetki i kapsulki stosuje sie korzystnie do dezynfekcji prze- 30 wodu jelitowego. Zwykle zawieraja one 10—90% wagowych czynnej substancji, przy czym dzienna dawka dla osób doroslych wynosi 0,1—2,5 g. Pre¬ paraty te wytwarza sie znanymi sposobami stosu¬ jac znane nosniki, rozcienczalniki i dodatki. ' 35 We wszystkich tych prepartach zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku moga stanowic jedynie substancje czynne albo mozna tez doda¬ wac inne znane substancje czynne, zwlaszcza bak¬ teriobójcze i/albo grzybobójcze albo inne substan- 40 cje zwalczajace mikroorganizmy. Jako takie do¬ datkowe substancje czynne stosuje sie np. 5, 7- -dwuchloro-2-metylo-8-hydroksychinoline lub inne pochodne 8-hydroksychinoliny, sulfameryzyne, sul- fafurazpl lub inne pochodne amidy kwasu sulfami- 45 nowego, chloramfenikol albo tetracykline lub inne antybiotyki, anilid kwasu 3, 4, 5-trójbromosaliey- lowego lub inne chlorowcowane anilidy kwasu sa¬ licylowego, chlorowcowane karbaniliny, chlorowco¬ wane benzoksazole lub benzoksazoleny, polichloro- 50 -hydroksydwufenylometany, chlorowcowane siarcz¬ ki dwuhydroksydwufenylo, eter 4, 4'-dwuchloro- -2-hydroksydwufenylowy, eter 2, 4, 4,-trójchloro-2- -hydroksydwufenylowy lub inne chlorowcowane etery dwuhydroksyfenylu, albo bakteriobójcze 55 zwiazki czwartorzedowe, pochodne kwasu dwutio- karbaminowego lub nitrofurany." Mozna tez stoso¬ wac nosniki majace korzystne wlasciwosci farma¬ kologiczne, np. siarke w postaci proszku, albo stea¬ rynian cynku jako skladnik podstawy masci. 60 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna tez stosowac do ochrony róznych materialów przed dzialaniem bakterii lub innych mikroorganizmów. Moga to byc materialy pocho¬ dzenia naturalnego lub syntetyczne polimery, sub- os 8 stancje bialkowe lub weglowodany lub wlókna na¬ turalne lub sztuczne albo produkty z nich wyko¬ nane.W przykladach ilustrujacych sposób wedlug wy¬ nalazku, o ile nie zaznaczono inaczej podane czes¬ ci i procenty oznaczaja czesci i procenty wagowe.Przyklad I. A. 14,4 czesci aldehydu izoma- slowego dodaje sie mieszajac w temperaturze po¬ kojowej do 36,6 czesci benzyhydryloaminy w 100 czesciach bezwodnego benzenu i otrzymana nie¬ przezroczysta mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, odprowadzajac wytwarzajaca sie wode. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, odsacza mala ilosc stalych pozostalosci i przesacz odparowuje, otrzymajac izobutylidenobenzyhydryloamine.B. 15,8 czesci. 100% kwasu podfosforawego roz¬ puszcza sie w bezwodnym etanolu i mieszajac do¬ daje do roztworu 41,3 czesci izobutylidenobenzhy- dryloaminy w bezwodnym etanolu. Zachodzi egzo¬ termiczna reakcja i po uplywie 1 godziny staly produkt o barwie bialej odsacza sie i suszy go pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac kwas DL-l-benzhydryloamino-2-metylopropanofpsfinowy, topniejacy z objawami rozkladu, w temperaturze 191°C.C. 25 czesci kwasu DL-l-benzhydryloaminp-2-me- tylopropanofosfinowego miesza sie energicznie w ciagu 30 minut z 100 czesciami 60% roztworu kwasu bromowodorowego, po czym ogrzewa na lazni parowej w ciagu 45 minut, nastepnie chlo¬ dzi i oleisty bromek benzhydrylu ekstrahuje sta¬ rannie eterem i warstwe wodna odparowuje do sucha. Pólstala pozostalosc rozpuszcza sie w 40 czesciach etanolu, dodaje 10 czesci tlenku propy¬ lenu i odsacza staly produkt, otrzymujac kwas DL-l-amino-2-metylopropanofosfinowy, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 198—198,5°C.Przyklad II. A. 19,8 czesci aldehydu izo- maslowego i 62,2 czesci podfosforynu benzhydrylo- amoniowego rozpuszcza sie w 75 czesciach etanolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi i odsacza osad, otrzymujac kwas DL-l-benzhydryloamino-2- -metylo-1-propanofosfinowy o temperaturze top¬ nienia 189—192°C.B. 25 czesci kwasu DL-l-benzhydryloamino-2- -metylo-1-propanofosfinowego miesza sie z 100 czesciami 60% kwasu bromowodorowego w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa na lazni parowej w ciagu 45 minut, nastepnie chlodzi i oleisty bromek benzhydrylu ekstrahuje starannie eterem i wod¬ na warstwe odparowuje do sucha. Pólstala pozo¬ stalosc miesza sie z 40 czesciami etanolu, dodaje 10 czesci tlenku propylenu i po odsaczeniu otrzy¬ muje sie kwas DL-l-amino-2-metylopropanofosfi- nowy, topniejacy z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 201—201,5°C.Przyklad III. A. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie I A, lecz stosujac zamiast alde¬ hydu izomaslowego aldehyd 2-metylomaslowy, otrzymuje sie z wydajnoscia ilosciowa 2-metylo- butylidenobenzhydryloamine.B. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I B, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy 2-me-110 527 9 tylobutylidenobenzhydryloamine, otrzymuje sie kwas benzhydryloamino-2-metylobutanofosfinowy 0 temperaturze topnienia 174—176°C.C. Postepujac w sposób opisany w przykladzie 1 C, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy kwas DL-l-benzhydryloamino-2-metylopropanofosfinowy, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 203°C.Przyklad IV. A. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie I A, lecz stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy aldehyd 3-metylomaslowy, otrzy¬ muje sie 3-metylo-butylidenobenzhydryloamine.B. Postepujac w sposób opfijsamy w przykladzie I B lecz stosujac jako produkt wyjsciowy 3-me- tylobutylidenobenzhydryloamine, otrzymuje sie kwas DL-1-benzhydryloamino-3-metylobutanofosfi- nowy, o temperaturze topnienia 220°C.C. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I C, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy kwas DL-1^benzhydryloamiiio-3-metylobutanofosfiiiowy, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 2B2°C.Przyklad V. A. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I A, lecz stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy zamiast aldehydu izomaslowego aldehyd n-heptylowy, otrzymuje sie heptylideno- benzhydryloamine.B. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I B ale stosujac jako produkt wyjsciowy heptyli- denobenzhydryloamine otrzymuje sie kwas DL-1- -benzhydryloaminoheptanofosfinowy o temperatu¬ rze topnienia 201—203ÓC.C. Sposobem analogicznym do opisanego w przy¬ kladzie I C, stosujac jako produkt wyjsciowy kwas DL-1-benzhydryloaminoheptanofosfinowy, wytwa¬ rza sie kwas DL-1-amino-n-heptanofosfinowy, top¬ niejacy z objawami rozkladu w temperaturze 208— —210°C.Przyklad VI. A. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I A, stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy aldehyd benzoesowy, otrzymuje sie benzylidenobenzhydryloamine o temperaturze top¬ nienia 99—101°C.B. Postepujac w sposób analogiczny do opisane¬ go w przykladzie I B ale stosujac jako produkt wyjsciowy benzylidenobenzhydryloamine, otrzymu¬ je sie kwas DL-1-benzhydryloaminofenylometano- fosfinowy o temperaturze topnienia 202—204°C.C. Sposobem podanym w przykladzie I C, sto¬ sujac jako produkt wyjsciowy kwas DL-1-benzhy- dryloaminofenylometanofosfinowy, otrzymuje sie kwas DL-1-aminofenylometanofosinowy, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 239—240°C.Przyklad VII. A. W sposób opisany w przy¬ kladzie I A, stosujac jako produkt wyjsciowy aldehyd p-chlorobenzoesowy, otrzymuje sie p-chlo- robenzylidenobenzhydryloamine o temperaturze topnienia 83—84°C.B. Sposobem opisanym w przykladzie I B, sto¬ sujac jako produkt wyjsciowy p-chlorobenzylideno- benzhydryloamine, otrzymuje sie kwas DL-1- benz- hydroioan^no-p-chlorofenyloimetanolofosfinowy o temperaturze topnienia 221—'222°C.C. W sposób opisany w przykladzie I C, stosu¬ jac jako produkt wyjsciowy kwas DL-1-benzhy- 10 dryloamino-p-chlorobenzylofosfinowy, otrzymuje sie kwas DL-1-amino-p-chlorofenylometanofosfino¬ wy o temperaturze topnienia 228—230°C (objawy rozkladu). 5 Przyklad VIII. A. W sposób opisany w przy¬ kladzie I A, stosujac jako produkt wyjsciowy ace¬ ton, otrzymuje sie metyloetylidenobenzhydryloami- ne B. Sposobem opisanym w przykladzie I B, sto¬ lo sujac jako produkt wyjsciowy metyloetylideno- benzhydryloamine, otrzymuje sie kwas 1-benzhy- dryloamino-l-metyloetanofosfinowy o temperatu¬ rze topnienia 207—210°C.C. Postepujac w sposób opisany w przykladzie 19 I C, z kwasem 1-benzhydryloamino-l-metyloeta- nofosfinowego wytwarza sie kwas 1-amino-l-mety- loetanofosfinowy topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 242°C.Przyklad IX. A. W sposób podany w przy- 30 kladzie I A, stosujac jako produkt wyjsciowy cy- klopentanon, wytwarza sie cyklopentylidenobenz- hydryloamine o temperaturze topnienia 96—100°C.B. Sposobem opisanym w przykladzie I B, sto¬ sujac jako produkt wyjsciowy cyklopentanofosfi- 25 nowy, otrzymuje sie kwas 1-benzhydryloaminocy- klopentanofosfinowy o temperaturze topnienia 204— —205°C.C. Sposobem podanym w przykladzie I C, sto¬ sujac jako produkt wyjsciowy kwas 1-benzhydry- 30 loaminocyklopentanofosfinowy, otrzymuje sie kwas 1-amino-cyklopentanofosfinowy o temperaturze top¬ nienia 223—225°C.Przyklad X. A. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I A, stosujac jako produkt wyjsciowy cy- 35 kloheksanon, wytwarza sie cykloheksylidenobenz- hydryloamine o temperaturze topnienia 71—72°C.B. Sposobem opisanym w przykladzie I B, sto¬ sujac jako produkt wyjsciowy cykloheksylideno- benzhydryloamine, otrzymuje sie kwas 1-benzhy- 40 dryloaminocykloheksanofosfinowy o temperaturze topnienia 194—196°C.C. W sposób opisany w przykladzie I C, z kwasu 1-benzhydryloaminocykloheksanofosfinowego otrzy¬ muje sie kwas 1-aminocykloheksanofosfinowy, top- 45 niejacy z objawami rozkladu w temperaturze 228— —229°C.Przyklad XI. A.W sposób opisany w przy¬ kladzie II A, stosujac zamiast aldehydu izomaslo¬ wego aldehyd n-maslowy, otrzymuje sie kwas DL- 50 -1-benzhydryloaminobutanofosfinowy o temperatu¬ rze topnienia 215—216°C.B. W sposób opisany w przykladzie II B, sto¬ sujac jako produkt wyjsciowy kwas DL-1-benzhy- dryloaimiiinobutainofosfinowy, otrzymuje sie kwas 55 DL-1 -amino-n-butenofosfinowy, topniejacy z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 236—236,5°C.Przyklad XII. A. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie II A, z aldehydu walerianowego otrzymu¬ je sie kwas DL-1-benzhydryloaminopentanofosfi- 60 nowy o temperaturze topnienia 20&—210°C.B. Sposobem opisanym w przykladzie II B, sto¬ sujac jako produkt wyjsciowy kwas DL-1-benzhy- dryloaminopentanofosfinowy, otrzymuje sie kwas DL-1-amliino-ffi-pentainofosfiinowy, topniejacy z obja- §f wami rozkladu w temperaturze 230—232°C.110 527 11 Przyklad XIII. A. W sposób opisany w przy¬ kladzie II A, stosujac jako produkt wyjsciowy 2-metylobutanol-l, otrzymuje sie kwas DL-1-benz- hydryloamino-2-metylobutanofosfinowy o tempera¬ turze topnienia 172—175°C.B. Sposobem opisanym w przykladzie II B, z kwasu DL-l-benzhydryloamino-2-metylobutanofos- finowego, wytwarza sie kwas DL-l-aimino-2-mety- lobutanofosfinowy, który topnieje w temperaturze 230—206°C.Przyklad XIV. A. W sposób opisany w przy¬ kladzie II A, stosujac jako produkt wyjsciowy 3-metylobutanol-l, wytwarza sie kwas DL-1-benz- hydryloamino-3-metylobutanofosfinowy o tempera¬ turze topnienia 242—2456C.B. Sposobem opisanym w przykladzie II B, z kwasu DL-l-behzhydryloamino-3-metylofosfinowe- go wytwarza sie kwas DL-l-amino-3-metylobuta- nofosfinowy, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 222—223°C.Przyklad XV. 0,5 czesci swiezo przedestylo¬ wanego aldehydu octowego dodaje sie w tempe¬ raturze pokojowej do zawiesiny 2,5 czesci podfo¬ sforynu benzhydrolamimowegio w 10 czesaiach dioksanu i miesza w ciagu 15 minut, po czym roz¬ twór ogrzewa powoli do temperatury 50°C, powo¬ dujac wytwarzanie sie klaczkowatego osadu. Sil¬ nie mieszajac pozostawia sie mieszanine do ochlo¬ dzenia do temperatury pokojowej, odsacza osad o barwie pomaranczowozóltej, przemywa go diok¬ sanem i eterem, a na koniec mala iloscia zimnego etanolu, otrzymujac kwas DL-l-benzhydryloamino- etanofosfinowy o temperaturze topnienia 220— —221°C. 7,2 czesci otrzymanego kwasu miesza sie ener¬ gicznie w 70 czesciach 6Ó°/o kwasu bromowodoro- wego w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa na lazni parowej w ciagu 45 minut, a nastepnie chlodzi i oleisty bromek benzhydrylu ekstrahuje doklad¬ nie eterem. Wodna warstwe odparowuje sie do sucha, pólstala pozostalosc rozpuszcza sie w 70 czesciach etanolu, dodaje 5 czesci tlenku propy¬ lenu i odsacza kwas DL-1-aminoetanofosfinowy, który topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 223—224°C.Przyklad XVI. A. 5,8 czesci swiezo przede¬ stylowanego aldehydu 3-karbometoksypropionowe- go w 10 czesciach dioksanu wysuszonego sodem do¬ daje sie do zawiesiny 12,4 czesci podfosforynu benzhydryloaminiowego w 60 czesciach dioksanu wysuszonego sodem. Proces dodawania prowadzi sie w temperaturze 100°C w asmosferze azotu, w ciagu 15 minut i w czasie dodawania oddestylo- wuje sie 40 czesci wody z dioksanem. Pozostaly przezroczysty roztwór chlodzi sie i rozciencza taka sama objetoscia etanolu, otrzymujac kwas DL-1- -benzhydryloamino-3-karbometoksypropanofosfino- wy o temperaturze topnienia 162—164°C.B. 5 Czesci kwasu DL-l-benzhydryloamino-3- -karbometoksypropanofosfinowego miesza sie ener¬ gicznie w temperaturze 80°C w ciagu 4 godzin z 50 czesciami 60% kwasu bromowodorowego, po czym chlodzi i oleisty bromek benzhydrylu ekstra¬ huje eterem. Wodny roztwór odparowuje sie do sucha i stala pozostalosc rozpuszcza w 10 czesciach 12 lodowatego metanolu, dodajac nastepnie 5 czesci tlenku propylenu. Otrzymuje sie kwas DL-1-amino- -3-karboksypropanofosfinowy ó temperaturze top¬ nienia 162°C. 5 Próbke stalej pozostalosci utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin z izopropanolem, po czym chlodzi i dodaje tlenku propylenu az do zakonczenia wytwarzania sie osadu. Otrzymuje sie kwas DL-l-amino-3-kar- io boizopropoksypropanofosfinowy o temperaturze top¬ nienia 156°C.Przyklad XVII. A. 12 czesci swiezo przede¬ stylowanego aldehydu fenylooctowego w 20 czes¬ ciach dioksanu wysuszonego sodem dodaje sie do 15 zawiesiny 25 czesci podfosforynu benzhydryloamo- niowego w 100 czesciach wysuszonego sodem diok¬ sanu. Proces dodawania prowadzi sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XVI A,, usuwajac równoczes¬ nie przez destylacje mieszanine 60 czesci dioksanu » z woda, w celu utrzymania temperatury miesza¬ niny co najmniej 100°C. Otrzymany klarowny roz¬ twór chlodzi sie i rozciencza 50 czesciami alkoho¬ lu, otrzymujac kwas DL-l-benzhydryloamino-2-fe- nyloetanpfosfinowy o temperaturze topnienia 208°C. 25 B. 5 czesci kwasu DL-l-benzhydryloamino-2-fe- nyloetanofosfinowego rozpuszcza sie w 50 czesciach kwasu bromowodorowego, utrzymuje w tempera¬ turze 70°C w ciagu 1,5 godziny, po czym oleisty bromek benzhydrylu ekstrahuje sie eterem i wod- 30 na warstwe odparowuje do sucha. Stala pozosta¬ losc odparowuje sie do sucha, rozpuszcza w 45 czesciach etanolu, dodaje 1,5 czesci tlenku propy¬ lenu i odsacza otrzymany kwas DL-l-amino-2-fe- nylometanofosfinowy. Produkt topnieje w tempe- 35 raturze 227—228°C.Przyklad XVIII. A. 10 czesci swiezo przede¬ stylowanego aldehydu p-metoksyfenylooctowego w 20 czesciach wysuszonego sodem dioksanu do¬ daje sie w sposób opisany w przykladzie XVI A do *• zawiesiny 17 czesci podfosforynu benzhydryloamo- niowego w 100 czesciach dioksanu wysuszonego sodem. Oddestylowuje sie 70 czesci dioksanu z woda, po czym dodaje sie 125 czesci alkoholu, otrzymujac kwas DL-l-benzhydryloamino-2-/4-me- 4* toksyfenylo/-etanofosfinowy o temperaturze top¬ nienia 199—202°C.B. 6 czesci kwasu DL-l-benzhydryloamino-2-/4- -metoksyfenylo/-etanosulfinowego rozpuszcza sie w 40 czesciach kwasu bromowodorowego, utrzymuje 50 w temperaturze 90°C w ciagu 2 godzin, po czym ekstrahuje wytworzony oleisty bromek benzhydry¬ lu eterem i wodna warstwe odparowuje do sucha. 3 czesci stalej pozostalosci rozpuszcza sie w 15 czesciach etanolu i dodaje 3 czesci tlenku propy¬ li lenu. Po odstaniu odsacza sie otrzymany kwas DL-l-amino-2-/4-hydroksyfenylo/-etanofosfinowy, który topnieje w temperaturze 235°C.Przyklad XIX. W sposób opisany w przy¬ kladzie XVIII, stosujac jako produkt wyjsciowy *o swiezo przedestylowany aldehyd 3,4-dwumetoksyfe- nylooctowy, otrzymuje sie kwas DL-1-benzhydrylo- amino-2-/3,4-dwumetoksyfenylo/-etanofosfinowy o temperaturze topnienia 205°C. Z produktu tego, przez traktowanie kwasem bromowodorowym i W tlenkiem propylenu, otrzymuje sie kwas DL-l-ami-110 527 13 14 no-2-/3,4-dwuhydroksy-fenylo/-etanofc«xinowy o temperaturze topnienia 237°—238°C.Przyklad XX. W sposób opisany w przykla¬ dzie XVIII, stosujac jako produkt wyjsciowy alde¬ hyd 3-metylotiopropionowy, otrzymuje sie kwas DL-l-benzhydryloamino-3-metylotiopropanofosfino- wy o temperaturze topnienia 207—208°C. Z kwasu tego, przez dzialanie kwasem bromowodorowym i tlenkiem propylenu, otrzymuje sie kwas DL-1- -amino-3-metylotiopropanófosfinowy o temperaturze topnienia 231°C.Przyklad XXI. W sposób opisany w przy¬ kladzie XIX, stosujac jako produkt wyjsciowy 3-metylobutanon-2, otrzymuje sie kwas DL-1-benz- -hydryloamino-l,2-dwumetylopropanofosfinowy o temperaturze topnienia 177°C. Z kwasu tego, przez dzialanie kwasem bromowodorowym i nastepnie tlenkiem propylenu, wytwarza sie kwas DL-1-ami¬ no-1,2-dwumetylopropanofosfinowy o temperaturze topnienia 211°C.Przyklad XXII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XVIII, stosujac jako produkt wyjsciowy aldehyd 2,4-dwuchlorobenzoesowy, wytwarza sie kwas DL-l-benzhydryloamino-l-/2,4-dwuchlorofeny- lo/-metanofosfinowy o temperaturze topnienia 204— —205°C. Z kwasu tego, przez dzialanie kwasem bromowodorowym, nastepnie tlenkiem propylenu, wytwarza sie kwas DL-1-amino-l-/2,4-dwuchloro- fenylo/-metanofosfinowy o temperaturze topnienia 244°C.Przyklad XXIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie XVIII, stosujac jako produkt wyjsciowy al¬ dehyd szesciowodoaxbanzoesowy, wytwarza sie kwas DL-1-benzhydryloamino-1-cykloheksylometanofosfi- nowy o temperaturze topnienia 199°C. Z kwasu tego dzialajac kwasem bromowodorowym, a na¬ stepnie tlenkiem propylenu, wytwarza sie kwas DL-1-amino-l-cykloheksylometanofosfinowy o tem¬ peraturze topnienia 225°C.Przyklad XXIV. W sposób opisany w przy¬ kladzie XVIII, stosujac jako produkt wyjsciowy aldehyd 2-naftoesowy, wytwarza sie kwas DL^l- -benzhydryloamino-l-/2-naitylo/-metanoiosfinowy o temperaturze topnienia 205—207°C. Z kwasu tego, dzialajac kwasem bromowodorowym i nastepnie tlenkiem propylenu, wytwarza sie kwas DL-l-ami- Ao-l-/2-naftylo/-metanofosfinowy o temperaturze topnienia 237—239°C.Przyklad XXV. W sposób opisany w przy¬ kladzie XVIII, stosujac jako produkt wyjsciowy aldehyd p-metylobenzoesowy, wytwarza sie kwas DL-l-benzhydryloamino-l-/4-metylofenylo/-metano- fosfinowy o temperaturze topnienia 208—209°€.Z kwasu tego, dzialajac kwasem bromowodorowym i nastepnie tlenkiem propylenu, wytwarza sie kwas DL-l-amino-lV4^netylofenylo/-4netenofosfinowy o temperaturze topnienia 235°C.Przyklad XXVI. 1 czesc kwasu DL-1-amino- -2-metylopropanofosfinowego miesza sie az do roz¬ puszczenia z roztworem 1 czesci wodorotlenku so¬ dowego w 15 czesciach destylowanej wody, po czym odparowuje do sucha i pozostalosc miesza z bez¬ wodnym etanolem. Staly produkt odsacza sie, otrzymujac sól sodowa kwasu DL-1-amino-2-me- tylopropanofosfinowego, która topnieje z objawa- 10 15 20 25 30 35 40 45 55 mi rozkladu w temperaturze 231—233°C. tylopropanofosfinowy miesza Przyklad XXVII. Kwas DL-l-amino-2-mety- lopropanofosfinowy miesza sie z nadmiarem kwasu bromowodorowego w ciagu 15 minut, po czym od¬ parowuje do sucha, stala pozostalosc przemywa acetonem i odsacza, otrzymujac bromowodorek kwasu DL-l-amino-2-metylopropanofosiinowego, który topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 134—136°C.Przyklad XXVIII. A. 27,5 czesci kwasu DL- -i-amino-2-metylopropanofosfinowego miesza sie z 100 czesciami wody az do otrzymania roztworu, po czym za pomoca 4 n wodorotlenku sodowego doprowadza sie wartosc pH roztworu do 9,5 i chlo¬ dzi roztwór do temperatury 0°C. Nastepnie do roztworu dodaje sie w ciagu 1 godziny 34 czesci chloromrówczanu benzylu i miesza w ciagu 6 go¬ dzin, utrzymujac wartosc pH 9,0—9,5 przez okre¬ sowe dodawanie 4 n wodorotlenku sodowego. Mie¬ szanine pozostawia sie do ogrzania do tempera¬ tury pokojowej po czym plucze eterem i wodna wartwe dodaje powoli do mieszaniny 120 czesci wody i 80 czesci stezonego kwasu. solnego oraz 404 czesci Bodu. Otrzymany staly produkt suszy sie i krystalizuje z mieszaniny octanu etylu z ete¬ rem naftowym, uzyskujac kwas DL-1-karboben- zyloksyamino-2-metylopropanofosfinowy o tempe¬ raturze topnienia 108—111°C.B. 34 czesci kwasu DL-1-karbobenzyloksyamino- -2-metylopropanofosfinowego w 500 czesciach bez¬ wodnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna i dodaje 15 czesci /+/-a-metyloben- zyloaminy w 75 czesciach bezwodnego etanolu, Mieszanine pozostawia sie do krystalizacji, otrzy¬ mujac 22 czesci soli kwasu 1-karbobenzyloksyami- no-2-metylopropanofosfinowego z /+/-a-metyloben- zyloamina. Skrecalnosc wlasciwa produktu [a]D* wynosi — 9,5°; a temperatura topnienia 163—168°C.Po przskrystalizowaniu z 15-krotnej ilosci alkoholu etylowego produkt topnieje w temperaturze 169°C; a jego [aJD15 wynosi — 16,4° (oznaczenie w mie¬ szaninie dwumetyloformaimidu z woda 9:i).C. Sói kwasu /-/-l-karbobenzyloksyamino-2-me- tylopropanofosfinowego z a-metylobenzyloamina o skrecalnosci wlasciwej —16,4° miesza sie w tem¬ peraturze 0°C w ciagu 1 godziny z nadmiarem 45tyo kwasu bromowodorowego w kwasie octowym, po czym dodaje sie tlenku propylenu az do roz¬ poczecia sie wytracania osadu. Osad ten odsacza sie, otrzymujac kwas /-/-l-amino-2-metylopropa- nofosfinowy o temperaturze topnienia 209°C i skre¬ calnosci wlasciwej [aJD25 wynoszacej —3,6° (1,5% roztwór wodny).Przy k l a d XXIX. A. Postepujac w sposób podany w przykladzie XXVIII A, wytwarza sie kwas DL-l-karbobenzyloksyamino-2-metylopropano- fosfinowy.B. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXVIII B, po czym lugi macierzyste otrzymane po odsaczeniu soli kwasu 1-karbobenzyloksyami- no-1-metylopropanofosfinowego z a-metylobenzylo¬ amina, majacej skrecalnosc wlasciwa [aJD2* wy¬ noszaca —9,5°, odparowuje sie do sucha, otrzymu¬ jac sól tegoz kwasu z a-metylobenzyloamina o110 527 15 skrecalnosci wlasciwej [aJD25 wynoszacej +8° i o temperaturze topnienia 144—155°C. Produkt ten miesza sie z nadmiarem rozcienczonego kwasu solnego, otrzymujac kwas 1-karbobenzyloksyamino- -2-metylopropanofosfinowy o skrecalnosci wlasci¬ wej [a]D85 wynoszacej +19°. Kwas ten traktuje sie /-/-ct-metylobenzyloamina w stosunku podanym w przykladzie XXVIII B otrzymujac sól kwasu 1-kar- slairiie3izyloksyamino-2-metylopropanofosfinowego z a-metylobenzyloamina o skrecalnosci wlasciwej [a]D25 wynoszacej +13,8° i o temperaturze top¬ nienia 164—167°C. Produkt przekrystalizowuje sie z 15-krotnej ilosci bezwodnego etanolu az do uzy¬ skania stalej temperatury topnienia i nie ulega¬ jacej zmianie skrecalnosci wlasciwej, mianowicie 169°C i [a]Dt6= +16,2° (dwuonetyloformainid i wo¬ da 9:1).C. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXVIII C, lecz stosujac sól kwasu /+/-l-karbo- benzyloksyamino-2-metylopropanofosfinowego z a- -metylobenzyloamina, wytwarza sie kwas /+/-1- -amino-2-metylopropanofosfinowy o skrecalnosci wlasciwej [a]DK +3,5° (roztwór 1,9% w wodzie) i o temperaturze topnienia 209°C.Przyklad XXX. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XXVIII A, B, C, lecz stosujac kwas DL-1-aminoetanofosfinowy, otrzymuje sie kwas /-/-1-aminoetanofosfinowy.Przyklad XXXI. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXIX A, B, C, lecz stosujac kwas DL-1-aminoetanofosfinowy, otrzymuje sie kwas /+/-1-aminoetanofosfinowy.Przyklad XXXII. A. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I A, lecz stosujac 32 czesci benzyloaminy i 22 czesci aldehydu izomaslowego, otrzymuje sie 49 czesci izobutylidenobenzyloaminy.B. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I B, lecz stosujac zamiast izobutylidenobenzhydry- loaminy 49 czesci izobutyryflidenobenzyloaminy, otrzymuje sie kwas DL-l-benzyloamino-2-metylo- propanofosfinowy, który topnieje z objawami roz¬ kladu w^temperaturze 220°C.C. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I C, lecz stosujac zamiast kwasu DL-1-benzhy- dryloamino-2-metylopropanofosfinowego kwas DL- -lnbenzyloamino-2-metylopropanofosfinowy, otrzy¬ muje sie kwas DL-l-amino-2-metylopropanofosfi- nowy identyczny z produktem wytworzonym spo¬ sobem podanym w przykladzie I C.Przyklad XXXIII. Postepujac sposobami opi¬ sanymi w przykladzie I A, B, C, lecz stosujac za¬ miast benzhydryloaminy p,p'-dwumetoksybenzhy- dryloamine, otrzymuje sie kolejno izobutyrylide- no-p^-dwumetoksybenzhydryloamine, kwas DL-1- -/P»P,-dwumetoksybenzhydryloamino/-2-metylopro- panofosfinowy oraz kwas DL-l-amino-2-metylopro- panofosfinowy, identyczny z produktem wytworzo¬ nym w przykladzie I C.Przyklad XXXIV. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XVII, ale stosujac zamiast pod- fosforynu benzhydryloamoniowego podfosforyn p,p'- -dwumetoksyjbenzhydryloamoniowy, otrzymuje sie kwas DL-l-amino-2-fenyloetanofosfinowy.Przyklad XXXV. A. 7,2 czesci aldehydu izo¬ maslowego w 15 czesciach dioksanu wysuszonego 16 sodem dodaje sie do zawiesiny 25 czesci podfo- sforynu benzhydryloamoniowego w 150 czesciach, dioksanu wysuszonego sodem, utrzymujac miesza¬ nine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Od- 5 destylowuje sie 80 czesci dioksanu i dodaje 150 czesci alkoholu etylowego, chlodzi i odsacza osad, otrzymujac kwas DL-l-benzhydryloamino-2-mety- lopropanofosfinowy o temperaturze topnienia 189— —192°C, identyczny z produktem otrzymanym w 10 sposób podany w przykladzie II A.B. 5 czesci kwasu DL-l-benzhydryloamino-2-me~ tylopropanofosfinowego, 5 czesci anizolu i 50 czes¬ ci kwasu trójfluorooctowego miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej i utrzymuje w stanie wrzenia 15 pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Nastep¬ nie mieszanine chlodzi sie, wlewa dó 100 czesci wody, warstwe oleista ekstrahuje eterem i war¬ stwe wodna odparowuje do sucha. Staly produkt o barwie bialej miesza sie z etanolem i odsacza 20 kwas DL-l-amino-2-metylopropanofosfinowy o tem¬ peraturze 201—202°C, identyczny z produktem otrzymanym w sposób podany w przykladzie II B.Przyklad XXXVI. A. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXXV A, lecz stosujac za- 25 miast aldehydu izomaslowego aldehyd 2-tiofenowy, otrzymuje sie kwas DL-l-benzhydryloamino-l-/tio- nylo-2/-metanofosfinowy o temperaturze topnienia 201°C.B. W sposób analogiczny do opisanego ,w przy- 30 kladzie XXXV B, z kwasu DL-1-benzhydryloami- no-l-/tienylo-2/-metanofosfinowego wytwarza sie kwas DL-l-airiino-il-/tdeinylo-l-/-meta(nofosfinowy o temperaturze topnienia 229—230°C.Przyklad XXXVII. A. W sposób analogiczny 15 dj opisanego w przykladzie XXXV A, z piperona¬ lu wytwarza sie kwas DL-l-benzhydryloamino-1- /3,4-metylenodwiioksyfenylo/^metaffiafosfinowy o temperaturze topnienia 194—195°C. / B. W sposób opisany w przykladzie XXXV B, 40 z kwasu DL-l-benzhydryloamino-l-/3, 4-metyleno- dwuoksyfenylo/-metanofosfinowego wytwarza sie kwas DL-l-amino-/3,4-ixi!e(tylenodwuoksyfenylo/-me- tafosfioowy o temperaturze topnienia 205—236°C.Przyklad XXXVIII, A. Sposobem analo- 45 gicznym do opisanego w przykladzie XXXV A, z aldehydu 4-dwumetyloaminobenzoesowego wy¬ twarza sie kwas DL-l-benzhydryloamino-l-/4-dwu- metyloamonifenylo/-metanofosfinowy o temperatu¬ rze topnienia 205°C. 50 B. W sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie XXXV B, z kwasu DL-1-benzhydryloami- no-l-/4-dwumetyloaminofenylo/-metanofosfinowego wytwarza sie kwas DL-l-amino-l-/4-dwumetylo- aminofenylo/-metanofosfinowego o temperaturze 55 topnienia 223—224°C.. Przyklad XXXIX. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie XXXV B, stosujac kwas DL-l-benzhydryloamino-2-metylopropanofo- sfinowy i kwas trójfluorooctowy, wytwarza sie 60 kwas DL-1-amino-2-metylopropanofosfinowy o tem- •¦ peraturze topnienia 201—202°C, identyczny z pro¬ duktem otrzymanym w przykladzie XXXV B.Pzyklad XL. Sposobem analogicznym do opi¬ sanego w przykladzie XXXV B, stosujac zamiast 65 kwasu trójfluorooctowego kwas mrówkowy (99—110 527 17 18 —100*/o), wytwarza sie kwas DL-l-amino-2-mety- lopropanofosfinowy o temperaturze topnienia 201— —202°C, identyczny z produktem otrzymanym w przykladzie XXXV B.Przyklad XLI. A. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXXV A, lecz stosujac za- ? miast aldehydu izomaslowego aldehyd 2,4-dwuhy- droksybehzoesowy, wytwarza sie kwas DL-1-benz- hydryloamino-l-/2,4-dwuhydroksyfenylo/-metanofo- sfinowy o temperaturze topnienia 250°C.B. W sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie XXXV B, z kwasu DL-1-benzhydryloamino- -l-/2,4-dwuhydroksyfenylo/-metanofosfinowego wy¬ twarza sie kwas DL-l-amino-l-/2,4-dwuhydiroksy- fenylo/-metanofosfinowy.Przyklad XLII. A. W sposób opisany w przy¬ kladzie XXXV A, stosujac zamiast aldehydu izo¬ maslowego aldehyd p-acetaminobenzoesowy, wy¬ twarza sie kwas DL-l-benzhydryloamino-l-/4-ace- tamidofenylo/-metanofosfinowy o temperaturze top¬ nienia 196—2K)0oC.B. W sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie XXXV B, z kwasu DL-1-benzhydryloami- no-l-/4-acetamidofenylo/-metanofosfinowego wy¬ twarza sie kwas DL-l-amino-l-/4-acetamidofenylo/- -metanofosfinowy. Kwas ten traktuje sie rozcien¬ czonym kwasem bromowodorowym w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie wytraca sie tlenkiem proplenu kwas DL-1-amino- -l-/4-acetamidofenylo/-metanofosfinowy.Przyklad XLIII. A. W sposób opisany w przykladzie XXXV A, stosujac zamiast aldehydu izomaslowego aldehyd 3-pirydylowy, wytwarza sie kwas DL-l-benzhydrylo-amino-l-/pirydylo-3/-meta- nofosfinowy o temperaturze topnienia 129—132°C.B. W sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie XXXV B, z kwasu DL-1-behzhydryloami- no-l-/pirydylo-3/-metanofosfinowego wytwarza sie monotrójfluorooctan kwasu DL-l-amino-l-/pirydy- lo-3/-metanofosfinowego.Przyklad XLIV. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XXXV B, stosujac zamiast kwa¬ su DL -1-benzhydryloamino-2-metylopropanofosfino- wego kwas DL-l-benzhydryloamino-2-/3,4-dwume- toksyfenylo/-etanofosfinowy, otrzymany sposobem podanym w przykladzie XIX, wytwarza sie kwas DL-l-ammo^2-/3,4^wxm wy. Kwas ten traktuje sie 60% ikwasern bro¬ mowodorowym w temperaturze 80°C, a nastepnie za pomoca tlenku propylenu wytraca sie kwas DL-l-amino-2-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-etanofosfi- nowy o temperaturze topnienia 237—238°C, iden¬ tyczny z produktem otrzymanym w przykladzie XIX.Przyklad XLV. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XVIII, ale stosujac zamiast aldehydu p-metoksyfenylooctowego alliloaceton, otrzymuje sie kwas DL-1-benzhydryloamino-l-me- tylopenteno-4-fosfinowy o temperaturze topnienia 180°C. Kwas ten traktuje sie kwasem bromowo¬ dorowym, a nastepnie tlenkiem propylenu wytra¬ ca sie kwas DL-l-amino-l-metylo-4-bromopenta- nofosfinowy o temperaturze topnienia 146—148°C.Przyklad XLVI. A. Sposobem opisanym w przykladzie XXXV A, stosujac zamiast aldehydu izomaslowego aldehyd octowy, wytwarza sie kwas DL-1-benzhydryloaiminoetanofosfinowy, identyczny z produktem otrzymanym w przykladzie XV A.$ B. Z kwasu DL-1-benzhydryloaminoetanofosfino- wego sposobem opisanym w przykladzie XXXVI B wytwarza sie kwas DL-1-aminoetanofosfmowy, identyczny z produktem otrzymanym w przykla¬ dzie XV B. io Przyklad XLVII. A. W sposób opisany w przykladzie XXXV A, stosujac zamiast aldehydu izomaslowego furfurol, wytwarza sie kwas DL-1- -benzhydryloamino-l-/furylo-2/metanofosfinowy o temperaturze topnienia 193°C. 15 B. W sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie XXXV B, z kwasu DL-1-benzhydryloami- no-l-/furylo-2/-metanofosfinowego wytwarza, sie kwas DL-l-amino-l-/furylo-2/-metanofosfinowy o temperaturze topnienia 221°C. 20 Przyklad XLVIII. A. W sposób opisany w przykladzie XXXV A, stosujac zamiast aldehydu izomaslowego aldehyd benzyloksyoctowy, wytwarza sie kwas DL-l-benzhydryloamino-2-benzyloksyeta- nofosfinowy o temperaturze topnienia 208—211°C. 25 B. Sposobem analogicznym do opisanego w przy¬ kladzie XXXV B, z kwasu DL-1-benzhydryloanri- no-2-benzyloksyetanofosfinowego wytwarza sie kwas DL-l-amino-2-hydroksyetanofosfinowy, top¬ niejacy z objawami rozkladu w temperaturze 210°C. 30 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów a-ami- K nofosfinowyeh o ogólnym wzorze 1, w którym R i. Ri sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo deuteru, ewentualnie podstawione niz¬ sze rodniki alkilowe, nizsze rolniki alkenylowe lub alkinylowe, rodniki cykloalkilowe, rodniki arylo- 40 we lub heterocykliczne rodniki o 3—7 czlonach, zawierajace jeden lub wieksza liczbe atomów tlenu, azotu albo siarki i ewentualnie skondenso¬ wane z pierscieniem aromatycznym, nizsze rodni¬ ki alkilowe podstawione rodnikiem arylowym o 45 6—10 atomach wegla, nizsze rodniki alkilowe pod¬ stawione wyzej podanym rodnikiem heterocyklicz¬ nym o 3—7 czlonach, albo R i B.x razem tworza lancuch polimetylenowy o 2—7 atomach wegla, ewentualnie zawierajacy jako czlon atom tlenu, 50 azotu lub siarki, albo soJS tych zwiazków z far* makologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasa¬ dami, lub tez izomerów optycznych tych zwiazków, w przypadku, gdy najwyzej jeden z symboli R i Rt oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze na za- js sade Schiffa o ogólnym wzorze 2, w którym R i Rj maja wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom wodoru lub aromatyczny rodnik o ogólnym wzo¬ rze 3, Z oznacza atom wodoru lub aromatyczny rodnik o ogólnym wzorze 4, zas n oznacza liczbe m 0, 1 lub 2, a R9 we wzorze 2, R7 we wzorze 3 i R8 we wzorze 4 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, nizsze rodniki alkilowe lub akotksytawe o 1—3 atomach wegla, a n we wzorach 3 i 4 ma n wyzej podane znaczenie, dziala sie kwasem poil^110 527 19 fosforawym, po czym otrzymana, podstawiona przy azocie pochodna kwasu aminofosfinowego o ogól¬ nym wzorze 5, w którym R, R^ Y, Z, R6 i n maja podane znaczenie, poddaje sie kwasnemu rozszczepianiu, a nastepnie otrzymana mieszanine i racematów ewentualnie rozdziela sie na czyste racematy i/albo otrzymane racematy rozdziela na antypody optyczne i/albo otrzymana sól przepro¬ wadza sie w wolny zwiazek o wzorze 1 lub w inna sól, albo otrzymany zwiazek o wzorze 1 przepro- u wadza sie w jego sól. 2. Sposób wytwarzania nowych kwasów a-amino- fosfinowych o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rj sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoTU albo deuteru, ewntualnie podstawione niz- u sze Todniki alkilowe, nizsze rodniki alkenylowe lub ailkinylowe, rodniki cykloalkilowe, rodniki arylo- we albo heterocykliczne rodniki o 3—7 czlonach, zawierajace jeden lub wieksza liczbe atomów tle¬ nu, azotu lub siarki i ewentualnie skondensowa- 20 ne z pierscieniem aromatycznym, nizsze rodniki alkilowe podstawione rodnikiem arylowym o 6— —10 atomach wegla, nizsze rodniki alkilowe pod¬ stawione wyzej podanym rodnikiem heterocyklicz¬ nym o 3—7 czlonach, albo R i Ri razem tworza 21 lancuch polimetylenowy o 2—7 atomach wegla, ewentualnie zawierajacy jako czlon atom tlenu, azotu lub siarki, albo soli tych zwiazków z far¬ makologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasa¬ dami, lub tez izomerów optycznych tych zwiaz- » ków, w przypadku, gdy najwyzej jeden z sym- feodi R i Ri oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, w którym Y, 39 Z i R| i n maja wyzej podane znaczenie i otrzy¬ mana podstawiona przy azocie pochodna kwasu aminofosfinowego o ogólnym wzorze 5, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kwasnemu rozszczepianiu, a nastepnie 40 otrzymana mieszanine racematów ewentualnie roz¬ dziela sie na czyste racematy i/albo otrzymane racematy rozdziela sie na antypody optyczne i/albo otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwia¬ zek o wzorze 1 lub w inna sól, albo otrzymany 45 zwiazek przeprowadza sie w jego sól. 3. Sposób wytwarzania nowych kwasów a-ami- nofosfinowych o ogólnym wzorze 1, w którym R i Ri sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo deuteru, ewentualnie podstawione 50 nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkenylowe lub alkinylowe, rodniki cykloalkilowe, rodniki ary- lowe albo heterocykliczne rodniki o 3—7 czlonach, zawierajace jeden lub wieksza liczbe atomów tlenu, azotu albo siarki i ewentualnie skondenso- 35 wane z pierscieniem aromatycznym, nizsze rodni¬ ki alkilowe podstawione rodnikiem arylowym o 6^10 atomach wegla, nizsze rodniki alkilowe pod¬ stawione wyzej podanym rodnikiem heterocyklicz¬ nym o 3—7 czlonach albo R i R± razem tworza go 20 lancuch polimetylenowy o 2—7 atomach wegla, ewentualnie zawierajacy jako czlon atom tlenu, azotu lub siarki, albo soli tych zwiazków z far¬ makologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasa¬ dami, lub tez izomerów optycznych tych zwiaz¬ ków w przypadku, gdy najwyzej jeden z symboli R i Ri oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze na zasade Schiffa o ogólnym wzorze 2, w którym R.i RA maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom chlorowca korzystnie chloru albo bromu, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—3 atomach wegla, a Y i Z oznaczaja rodniki mety¬ lowe, dziala sie kwasem podfosforawym, po czym otrzymana podstawiona przy azocie pochodna kwasu aminofosfinowego o ogólnym wzorze 5, w którym R, Ri, Y, Z, R6 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kwasnemu rozszczepianiu, a nastepnie otrzymana mieszanine racematów ewentualnie rozdziela sie na czyste racematy i/albo otrzymane racematy rozdziela na antypody optycz¬ ne i/albo otrzymana sól przeprowadza sie w wol¬ ny zwiazek o wzorze 1 lub w inna sól, albo otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego sól. 4. Sposób wytwarzania nowych kwasów a-ami- nofosfinowyeh o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rj sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub deuteru, ewentualnie podstawione niz¬ sze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkenylowe lub alkinylowe, rodniki cykloalkilowe, rodniki arylo- we albo heterocykliczne rodniki o 3—7 czlonach, zawierajace jeden lub wieksza liczbe atomów tlenu azotu lub siarki i ewentualnie skondensowane z pierscieniem aromatycznym, nizsze rodniki alkilo¬ we podstawione rodnikiem arylowym o 6—10 ato¬ mach wegla, nizsze rodniki alkilowe podstawione wyzej podanym rodnikiem heterocyklicznym o 3— —7 czlonach, albo R i Rj razem tworza lancuch polimetylenowy o 2—7 atomach wegla, ewentualnie zawierajacy jako czlon atom tlenu, azotu lub siarki albo soli tych zwiazków z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, lub tez izomerów optycznych tych zwiazków, w przy¬ padku, gdy najwyzej jeden z symboli R i Rt oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R i Rt maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 8, w którym R( i n maja wyzej podane znaczenie, a Y i Z oznaczaja rodni¬ ki metylowe i otrzymana podstawiona przy azocie pochodna kwasu aminofosfinowego o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym wszystkie symbole maj^ wyzej po¬ dane znaczenie poddaje sie kwasnemu rozszcze¬ pianiu, a nastepnie otrzymana mieszanine race¬ matów ewentualnie rozdziela sie na czyste race¬ maty i/albo otrzymane racematy rozdziela sie na antypody optyczne i/albo otrzymana sól przepro¬ wadza sie w wolny zwiazek o wzorze 1 lub inna sól, albo otrzymany zwiazek przeprowadza sie w jego sól.110 527 R R,-C-NH2 0 P ^ I OH H lVzór 1 R Rr f^)n C=N-C-Y Z WzOr 2 R7) 1lX\ Ra/n Wzór 3 R.R, C — NH-C-Y P0,H 2n2 Wzór 5 ftzlr 4 Vi RJn R^ Ri :C-0 Wzór 6 (R6)n CYNH2 i Z Wzór 7 (Re)n CYNH3 HzPOa Z /Vz PL