SE442204B - Fosforamidderivat, forfarande for framstellning av desamma och farmaceutiska kompositioner for behandling av urinvegsstenar och pyelonefrit fororsakat av en urinvegsinfektion av ureasproducerande bakterier - Google Patents
Fosforamidderivat, forfarande for framstellning av desamma och farmaceutiska kompositioner for behandling av urinvegsstenar och pyelonefrit fororsakat av en urinvegsinfektion av ureasproducerande bakterierInfo
- Publication number
- SE442204B SE442204B SE8205902A SE8205902A SE442204B SE 442204 B SE442204 B SE 442204B SE 8205902 A SE8205902 A SE 8205902A SE 8205902 A SE8205902 A SE 8205902A SE 442204 B SE442204 B SE 442204B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compound
- diaminophosphinyl
- reacted
- symbols
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 title claims description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title claims description 9
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title description 3
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 N- (diaminophosphinyl) -5,7,11-trimethyldodecanamide Chemical compound 0.000 claims description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- JKQWDNMGIJHITC-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)CC(=O)NP(N)(N)=O JKQWDNMGIJHITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVAWXUYABRVBEY-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-3,7-dimethyloct-2-enamide Chemical compound CC(C)CCCC(C)=CC(=O)NP(N)(N)=O VVAWXUYABRVBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- AAEWLUPNCIWUKO-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-3,7-dimethyloctanamide Chemical compound CC(C)CCCC(C)CC(=O)NP(N)(N)=O AAEWLUPNCIWUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRBXSTSPVKSFLT-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-3-methylbut-2-enamide Chemical group CC(C)=CC(=O)NP(N)(N)=O GRBXSTSPVKSFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- QWRRQZBBXJTUIC-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphorylbenzamide Chemical compound NP(N)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 QWRRQZBBXJTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enamide Chemical compound CC(C)=CC(N)=O WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000045232 Canavalia ensiformis Species 0.000 description 2
- 235000010520 Canavalia ensiformis Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001467460 Myxogastria Species 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 230000003373 anti-fouling effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAZCAFUDEFJRNY-UHFFFAOYSA-N 3,7,11-trimethyldodec-2-enamide Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)=CC(N)=O QAZCAFUDEFJRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFOKTGPMPSAKU-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyloct-2-enamide Chemical compound CC(C)CCCC(C)=CC(N)=O QLFOKTGPMPSAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000011960 Brassica ruvo Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000468 sulfalene Drugs 0.000 description 1
- KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N sulfamethopyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000002601 urease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/222—Amides of phosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
8205902-3 2 följande två grupper. Den första gruppen omfattar metoder för av- lägsnande av stenarna genom ett kirurgiskt ingrepp, och den andra gruppen omfattar metoder för eliminering av de ureasproducerande bak- terierna, sâsom Myxomycetes bacteria, med hjälp av ett läkemedel, såsom ett urinvägsantibiotikum, t.ex. ampicillin. Kirurgiska be- handlingar har emellertid en begränsad effekt, eftersom fosfatstenar- nr är spröda och lätt brytes sönder, varför dylika stenar icke kan avlägsnas fullständigt. Dessutom sker ofta en förnyad bildning av fosfatstenar efter operationen. När det gäller den medicinska be- handlingen med urinvägsantibiotika, anses det allmänt av praktiseran- de läkare att dessa antibiotika har en mycket begränsad verkan. En orsak till detta är att bakterierna avlägsnas i otillräcklig ut- sträckning av de antibiotiska substanserna på grund av närvaron av fosfatstenarna.
Kontinuerlig administrering av antibiotika i stora mängder under långa tidsperioder är dessutom icke önskvärd på grund av upp- trädandet av nya, antibiotika-resistenta stammar av ureasproduceran- de bakterier, mikrobiell substitution och biverkningar av de anti- biotiska substanserna. -Om endast ett antibiotikum användes, kan man för närvarande icke uppnå den önskade verkan. Under dessa för- hållanden har utveckling av en ny terapeutisk metod varit mycket önskvärd. 8 Nyligen har man ägnat uppmärksamhet åt mekanismen för begyn- nande bildning av de ovan angivna fosfatstenarna. Man har genomfört forskning med hydroxamsyraföreningar, vilka specifikt hämmar den sönderdelning av karbamid i urinen till ammoniak som förorsakas av ureas. Vidare har man beskrivit fosforamidderivat, såsom N-(di- aminofosfinyl)bensamid (amerikanska patentskriften Ä 182 881).
Kliniskt godtagbara föreningar har emellertid ännu icke utvecklats.
Efter omfattande undersökningar av olika föreningar har man nu upptäckt att fosforamidderivat med den allmänna formeln o ca3 cn3 H 11+CHZ-cH-CHZ-CHfHCHZ-ï-ïn-coufl- ï-NHZ (I) x y :m2 där var och en av symbolerna X och Y betecknar en väteatom eller där X och Y tillsammans bildar en valensbindning mellan de två angränsan- de kolatomer till vilka de är bundna, och där n betecknar ett heltal ...-..._._c,.-,-W..- -... . avu.. ..._-q .www-- 8205902-5 3 från 0 till 2, uppvisar en utmärkt verkan såsom medel för behandling av urinvägsstenar.
Man har sålunda funnit att fosforamidderivat med den ovan an- givna formeln I, vilka innehåller en isoprenoidkedja och har en annan struktur än kända föreningar, uppvisar en kraftig ureashämman- de verkan, en kraftig stenbildningshämmande verkan, en hög grad av rnigrerirlg till urin och en hög säkerhetsgrazï. Föreningarna enligt uppfinningen kan därför administreras kontinuerligt under en lång tidsperiod, och de kan med framgång användas för behandling av patienter med urinvägsstenar, särskilt fosfatstenar, och för behand- ling av pyelonefrit. Föreningarna kan även användas såsom medel för minskning av frekvensen eller återuppträdandet av dessa tillstånd.
Föreliggande uppfinning har utvecklats på basis av dessa upptäckter.
Det är följaktligen ett ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma nya fosforamidderivat, vilka är användbara såsom medel för behandling av patienter med urinvägsstenar och vilka är säkra att använda vid terapeutisk behandling. Ett annat ändamål med uppfinningen är att åstadkomma förfaranden för framställning av_ dessa nya fosforamidderivat. Ytterligare ett ändamål är att åstad- komma farmaceutiska kompositioner för behandling av urinvägsstenar eller pyelonefrit, vilka kompositioner innehåller de nya fosforamid- derivaten såsom aktiva beståndsdelar.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har en ny struk~ tur som icke tidigare har beskrivits i litteraturen. Nedan anges specifika exempel på föreningarna enligt uppfinningen.
N-(diaminofosfinyl)-5-metyl-2~butenamid; N-(diaminofosfinyl)-3~metylbutanamid; N-(diaminofosfinyl)-3,7-dimetyl-2-oktenamid; N-(diaminofosfinyl)"5,7-dimetyloktanamid; N-(diaminofosfinyl)-3,7,11-trimetyl-2-dodecemamid; N-(diaminofosfinyl)-5,7,11-trimetyl-dodekanamid.
Förfarandena för framställning av föreningarna enligt uppfin- ningen illustreras i nedanstående reaktionsschema.
PooR QIIALITY 8203902-3 M CH _ _ _ - - -Conn, (II) Hæcnz CH CH2 cH2§nCH2 ï ÉH ¿ x Y Pczs CH3 ?H3 _ _ _ - - - - o-N=Pcß (III) H+CH2 CH CH2 CH2+noH2 o ?H C 3 x Y Hcoon o cH3 ÉH3 _ _ _ _ _ _ - - 1 Iv næcaz CH cflz cH2+nCH2 T TH conn P C ( ) x Y cz NH3 0 CH3 CH3 H Hæcnz-CH-CHZ-cH2+ncH2-c-en-Conn-P-NH2 (I) x Y NH 2 I ovanstående formler har symbolerna n, X och Y de ovan angivna be- tvdelserna.
En karboxamid med formel II omsättes sålunda med fosforpenta- klorid till bildning av en förening med formel III, vilken därefter' omsättes med myrsyra till bildning av en fosforylklorid med formel IV, och föreningen med formel IV omsättes slutligen med ammoniak till bildning av den önskade föreningen med formel I.
De ovan angivna reaktionerna för framställning av en förening I utgående från en förening II kan genomföras i ett lösningsmedel, vilket lämpligen väljes bland ínerta lösningsmedel som icke deltager i reaktionen. Såsom exempel på dylika lösningsmedel kan man nämnaö koltetraklorid, kloroform; dietyleter och tetrahydroïuran. De bästa 8205902-3 5 resultaten erhålles när reaktionstemperaturen regleras så att den hälles inom ett intervall från ca ~iO°C till rumstemperatur i ste- gen för framställning av föreningen IV utgående från föreningen II och hâlles inom ett intervall från ca -2000 till 20°C i steget för framställning av föreningen I utgående från föreningen IV.
Verkan av föreningarna enligt uppfinningen illustreras i ne- danstående farmakologiska försök.
Vid försöken använde man såsom jämförelseförening den i ameri- kanska patentskriften H 182 881 beskrivna föreningen N-(diaminofos- finyl)bensamid. _ Eërsök (1). Ureashämmande verkan.
Man använde dels ureas extraherat från "Jack beans" och sedan renat och dels ureae producerat av Proteus mirabiliu. Enligt den metod som har beskrivits av Kobashi et al., Biochim. Biophys. Acta, êšl, H29-Hül (1971) och den metod som har beskrivits av Okuda et al., Saishin Igaku (The Latest Medical Science) glíä), 622-627 (1966) be- stämdes den molära koncentration av provföreningen som åstadkom en 50%-ig hämning av närvarande ureas. Följande provföreningar använ- des.
Förening A enligt uppfinníngenz, N-(diaminofosfinyl)-3-metyl~ 2-butenamid med formeln O I: _~__R/ co-NH-IILNHZ NHZ Förening B enligt uppfinningen: N-(diaminofosfinyl)~5,Y' dimetyl-2-oktenamid med formeln O NHZ Förening C enligt uppfinningen: N-(diaminofosfinyl)~3~metyl- butanamid med formeln o II /\/ CONH-P-NH I 2 NHZ 8205902-3 6 Förening D enligt uppfinningen: N-(diamínofosfinyl)-3,7~di- metyloktanamid med formeln O ll M coNH-Lí -NHZ NH2 Jämförelseförening: N-(diaminofosfinyl)-bensamid med formeln O -CO-NH-P-NHZ NH2 De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell 1.
' Tabell 1 50%-ig ureashämning, konc. (M) " Provförening Ureas från Jack beans Ureas från Proteus mirabilis Intakta celler Cellfritt enzym Förening A 6,3 x 167 1,8 x 168 1,6 x 168 Förening B 5,2 x 166 1,5 x 168 1,6 x 168 Förening c 1,6 16165 i 6,8 x 168 6,1 x 168 Förening D i 8,7 x 167 i 1,14 x 168 - _ Jämförelseförening 6,0 x 10-7 1,8 X 10-8 1,3 X 10-8 Av resultaten i tabell 1 framgår att föreningarna enligt före- liggande uppfinning uppvisade en kraftig ureashämmande verkan.
Försök (2). Grad av migrering till urin.
En provförening administrerades peroralt i en dos av 50 mg/kg till råttor S.D. med en vikt av ca 200 g. Man mätte därefter den ureashämmande förmågan hos den urin som utsöndrades under 24 timmar efter administreringen. Graden av migrering till urinen av varje provförening bestämdes enligt den metod som har beskrivits av Købashi ef; ale., Yakugaku zasshi 3533), 1564-1572 (1973) och J.
Biochim. ëâ, 287-293 (1973). De erhållna resultaten är sammanställda i-nedanstående tabell 2. . ____,,.._......__......__.:._....__,.... . . -8205902-3 7 oiwwfevéliifä, Provförening Grad av migrering till urinen (%) ' Nfedelvärdc: i' rnedelfel Förening A 0 . ,,.' '_ Ä'28,6 f 2,1 Jämförelseförening 1 7 21,0 i 2,7 Av resultaten i tabell 2 framgår, att föreningen enligt uppfin- ningen uppvisade en hög grad av migrerning till urinen, och den var överlägsen jämförelseföreningen (P ( 0,05).
Försök (3).Hämning av bildningen av blåsstenar hos råttor infekterade med Proteus mirabilis.
Honråttor S.D. med en vikt av ca 200 g ympades med Proteus míralilis i urinblåsan för framkallande av infektion. Fyra dygn efter denna ympning började man att administrera en provförening peroralt, och denna administrering fortsattes under fem dygn. Man vägde de stenar som bildades i varje rättas urinblåsa. De erhållna resultaten visas i nedanstående tabell 3.
Tabell 3 Provförening Dos Stenarnas vikt (mg) Signifikant (mg/kg) per dygn Nbdelvärdeï medelfel skillnad Ingen - i .i 34,5 ï 2,6 Förening A 50 10,9 i 2,8 o,øo1 12,5 10:/ i 3,9 0,001 Janförelseförening 12,5 22,5 ï 0,0 0,05 Av resultaten i tabell 3 framgår, att föreningen enligt upp- finningen hade en utmärkt stenbildningshåmmande verkan, och att den var överlägsen jämförelseföreningen.
Försök (4). Akut giftighet.
Den akuta giftigheten (LD50) av en förening enligt uppfinning- en bestämdes genom att föreningen, suspenderad i 0,5% karboximetyl- cellulosa, administrerades peroralt till åtta veckor gamla hanrâttor r< och honråttor o.D. Resultaten.visas i nedanstående tabell H. e 8205902-3 4 8 Provförening ' 'É. '4d'J' ffiff i--.LD50-må/kë- '.HánÉåfifiGPÅÄ }fl6OÛQ, Förening A *.Honråttor É>.42h2 l Av resultaten i tabell Ä framgår att förening A, som är en typisk förening enligt föreliggande uppfinning, har en mycket låg giftighet och sålunda är mycket säker att använda.
Resultaten av de ovan beskrivna farmakologiska försöken visar att föreningarna enligt föreliggande uppfinning har en kraftig ureashämmande verkan och uppvisar en hög grad av migrering till urin. Föreningarna enligt uppfinningen är därför anmärkningsvärt effektiva när det gäller att hämma stenbildning, och de kan användas för behandling av patienter med urinvägsstenar, särskilt fosfatste- nar. Ännu viktigare är att föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning endast har en mycket låg giftighet, vilket innebär att de är mycket säkra att använda för behandling av patienter med urinvägs- stenar, särskilt fosfatstenar, eftersom kontinuerlig administrering av ett läkemedel under en lång tidsperiod erfordras för behandling 4 av urinvägsstenar.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar en ut- märkt verkan vid behandling av urinvägsstenar, särskilt fosfatstenar, när föreningarna användes såsom enda behandlingsmedel. Föreningarna enligt uppfinningen kan emellertid även användas i kombination med andra urinvägsantibiotika, såsom ampicillin, sulfametoxazol, sulfi- somesol, sulfametopyrazin och nitrofurantoin.
Det anses att pyelonefrit förorsakad genom infektion av ureasproducerande bakterier, såsom Myxomycetes bacteria, är en all- varlig sjukdom på grund av giftigheten av den ammoniak som bildas genom sönderdelning av karbamiden i urinen. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är också användbara för behandling av pyelo- Även i detta fall är det möjligt att använda föreningarna enligt uppfinningen i kombination nefrit förorsakad av dylika bakterier. med de ovan angivna urinvägsantibiotika.
Vid behandling av'urinvägsstenar och pyelonefrít med förening- arna enligt föreliggande uppfinning kan föreningarna administreras peroralt eller parenteralt; t.ex; genom íntramuskulär; subkutan Wifi-reg, ”ige 8205902-3 9 ollfr intravenön injícering eller med hjälp av xupporííovier. Vid behandling av människor varierar dosen beroende på patientens till- stånd, men dosen är vanligen från 20 till 3000 mg per dygn för vuxna människor, företrädesvis 500-1500 mg per dygn för vuxna män- niskor.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning användes i form av tabletter, granuler, pulver, kapslar, injicerbara lösningar eller suppositorier framställda enligt metoder som vanligen användes för framställning av farmaceutiska kompositioner.
Vid framställning av fasta preparat för peroral administre- ring sätter man till den aktiva föreningen ett utdrygningsmedel och eventuellt ett bindemedel, ett desintegreringsmedel, ett smörjmedel, ett färgämne och ett smakämne. Den resulterande hlandníngnn formas till tabletter, belagda tabletter, granuler, pulver eller kapslar.
Såsom utdrygningsmedel kan man t.ex. använda laktos, majsstär- kelse, vitt socker, glukos, sorbitol eller kristallin cellulosa.
Såsom bindemedel kan man t.ex. använda polyvinylalkohol, polyvinyl- eter, etylcellulosa, metylcellulosa, akacia, dragant, gelatin, shellack, hydroxipropylcellulosa, hydroxipropylstärkelse, polyvinyl- pyrrolidon, vitt socker eller sorbitol. Såsom desintegreringsmedel kan man t.ex. använda stärkelse, agar, gelatinpulver, kristallin cellulosa, kalciumkarbonat, natriumvätekarbonat, kalciumcitrat, dex* trin eller pektin. Såsom smörjmedel kan man t.ex. använda magne- siumstearat, talk, polyetylenglykol, kiseldioxid eller härdade vege- tabiliska oljor. Såsom färgämne kan man använda vilket som helst känt färgämne som är tillåtet såsom tillsatsmedel i mediciner. Så- som smakämnen kan man t.ex. använda kakaopulver, mentol, aromatiskt pulver, pepparmyntsolja, borneol eller kanelpulver. Tabletterna och granulerna kan eventuellt beläggas med socker, gelatin eller lik- nande.
Vid framställning av en flytande medicin för peroral administ- rering sätter man till den aktiva beståndsdelen ett smakämne, en buffert, ett stabiliseringsmedel, etc. Den resulterande blandningen löses sedan i en sirap på konventionellt sätt.
Vid framställning av injicerbara lösningar sätter man till den aktiva föreningen ett pH-reglerande medel, en buffert, ett suspen- deringsmedel, ett solubiliseringsmedel, ett stabiliseringsmedel, ett isotoniseringsmedel, ett konserveringsmedel och liknande. Den resul- terande blandningen beredes till en lösning för subkuian, íntramus- kulär eller intravenös injicering. 8205902-5 10 Såsom suspenderingsmedel kan man t.ex. använda metylcellulo- sa, polysorbat 80; hydroxietylcellulosa, akacia, dragantpulver, natriumkarboximetylcellulosa och polyoxietylensorbitanmonolaurat.
Såsom exempel på solubiliseringsmedel kan man nämna polyoxietylen- härdad ricinolja, polysorbat 80, nikotinamid, polyoxietylensorbitan- monolaurat, makrogol och etylestrar av ricinoljefettsyror. Såsom exempel på stabiliseringsmedel kan man nämna natriumsulfit, natrium~ metasulfit och etrar. Såsom exempel på konserveringsmedel kan man nämna metyl-p-hydroxíbensoat, etyl-p-hydroxibensoat, sorbinsyra, fenol, kresol och klorkresol.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.
Exempel 1. N-(diaminofosfinyl)-5-metyl-2-butenamid. 10 g 3-metyl-2-butenamid löstes i 350 ml vattenfri tetra- hydrofuran. Till den resulterande lösningen sattes 20 g fosforpen- taklorid under kylning till -10°C, varpå den erhållna blandningen omrördes under 30 minuter. Därefter sattes Ä,6 g 99%-ig myrsyra droppvis till blandningen vid -1000, och den resulterande blandning- en omrördes vid 2000 under 30 minuter. Reaktionsblandningen under- kastades sedan sugfiltrering. Gasformig ammoniak infördes i filt- ratet under kylning till -2000. Blandningens temperatur höjdes till rumstemperatur, varpå blandningen omrördes under 30 minuter.
De resulterande kristallerna avfiltrerades. Efter extraktion med 100 ml varm metanol två gånger kyldes extraktet till -EOOC, och de härvid bildade kristallerna avfiltrerades. Efter omkristalli- sering i 100 ml metanol erhölls 5,5 g av den önskade produkten.
Produkten hade följande egenskaper. (1) Smältpunkt: 180°C (sönderdelning). (2) Elementaranalys för C5H12N O2P°åH2O: Q É i .N 2 Beräknat (%): 32,26 6,99 22,58 16,6U Funnet (%): 32,16 6,87 22,85 16,ü7 O O <3) 1.11. (cnflp izon (n), 1620 (n), P C 1660 , nooænoo (mn 8205902~3 11 (Ä) N.M.R kf -värde, DMSO): 2,80 (BH, dunbiett) 2,10 (BH, dubbiett) 4,0ü (ÄH, singlett) 5,82 (1H, singlett) 8,85 (1H, singlett) Exempel 2. N-(diaminofosfinyl)-3-metylbutanamid. 14 g 3-metyibuuanamia löstes 1 500 mi ieitecrakiøria. T111 den resulterande lösningen sattes lä g fosforpentaklorid vid rums- temperatur, och den härvid erhållna blandningen omrördes under 30 minuter. Till blandningen sattes droppvís 3,1 g 99%-ig myrsyra, och den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter. Gasformig ammoniak infördes därefter i reaktíonsbland- ningen under kylning till -2000. Blandningen värmdes till rumstem- peratur och omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter. De re- sulterande krístallerna avfiltrerades och extrahcraden med 100 ml metanol under det att de hölls varma. Extraktet koncentrerades, och återstoden omkristalliserades i metanol. Härvid erhölls 8 g av den önskade produkten, vilken hade följande egenskaper: (1) Smältpunkt: 17000 (sönderdelning). (2) Elementaranalys för C5H1uN3O2P'šH20: 9 E E E Beräknat (%): 31,92 8,0fl 22,53 16,ü6 runner (%): 31,77 8,16 22,51 16,25 Ü O (3) I.R. (em"l)= 1200 (n). 1620 (H), P c 3l00N3400 (NH) (H) N.M.R. GS-värde, DMSO): O,80“|0,88 (GH, dubblett) 1,80fll1,94 (1H, multiplett) 1,98N2,0o (an, dubblett) 3,90 (HH, singlett) 8,80 (1H, singlett) Exempel 3. N-(diaminofosfinyl)-3,7-dimetyl-2-oktenamid. 20 g 3,7-dimetyl-2-oktenamid löstes i 600 ml vattenfri tetra- hydrofuran. Till den resulterande lösningen sattes ?ü,6 g fosfor- pentaklorid under kylning till -IOOC, och den härvid erhållna bland- ningen omrördes under 30 minuter. Till blandningen sattes därefter 'W-nl-fl.. _ "'~-». .,._ '-~- ...nu *_ *ÉÛÛR QUALITY f82Û59Û2-3 droppvís 5,Ä g 99%-ig myrsyra; och Qen resulterande blandningen om- Gasformig ammoniak in- Bland- rördes vid rumstemperatur'under 30 minuter. fördes sedan i reaktionsblandningen under kylning till -2000. ningen värmdes till rumstemperatur och omrördes vid denna temperatur under 30 minuter. och filtratet koncentrerades. den i 100 ml metanol erhölls den önskade produkten, vilken hade föl- jande egenskaper. (1) 12 Reaktionsblandningen underkastades filtrering, smä1tpunkn= 159°c (2) Elementaranalys för C10H22N302P'šH20: Q E N E Beräknat (%): 16,86 9,05 16,10 12,08 runnet (%): 16,70 9,17 16,61 12,01 _l o o (3) I.R. (cm )= 1200 (n), 1620 (u), P c 1660 (c=c), 310013400 (NH) (1) N.M.R. (6 -värde, DMso)= 0,84 ~9,9ø (6H, aubbiett) 1,oo°°2,oo (7H, multiplett) 2,08 (SH, singlett) 3,96 (HH, singlett) 5,76 (1H, singlett) 8,76 (1H, singlett) Exempel H. N-(diaminofosfinyl)-3,7-dimntyloktanamíd. 8 g 5,7-dimetyloktanamid löstes i 100 ml koltetraklorid. temperatur, och den erhållna lösningen omrördes under 30 minuter.
Gasformig ammoniak infördes sedan i reaktionsblandníngen under kyl- ning 1111 -2o°c. varpå blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter. resulterande kristallerna avfíltrerades.
Efter omkristallisering av återsto- Efter extraktion med 100 Till den resulterande lösningen sattes 9,7 g fosforpentaklorid vid rums- Blandningens temperatur höjdes till rumstemperatur, ml varm metanol koncentrerades extraktet, och återstoden omkristalli- serades i 30 ml metanol. dukten med följande egenskaper. (1) (2) Beräknat (%): Funnet (%): smäifipunkt= 155°c.
Elementaranalys för C1OH2uN,O?P-§Hq0: .J ' 9 E 1 2 116,50 9,76 16,21' 11,99 116,35 9,87 16,112 11,77 Härvid erhölls 5,9 g av den önskade pru- 8205902-3 15 0 O (3) I.R. (cm"l)= 1200 (n), 1620 (II) p C 3l00N34OO (NH) (u) N.u.R. (6 -vär-de, Dnson 0,80'\>o,86 (9H, dubbiett) 1,00N:2,20 (lOH, multiplett) 3,90 (un, singlett) 8,90 (1H, singlett) äšempel 5. N-(diaminofosfinyl)-3,7,l1-trímetyl-2-dodecenamid. 20 g 3,7,11-trimetyl~2-dodecenamfd löstes í ?00 nl vattenfri tetrahydrofuran. Till den resulterande lösningen saften l7,U g for- forpentaklorid under Kylning till ~10OC, och den härvid erhållna blandningen omrördes under 30 minuter. Till blandningen sattes där- efter droppvis 3,8 g 99%~ig myrsyra, varpå blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter. Gasformig ammoniak infördes sedan 1 runktionsblundnïngrn under kylning till «ï0ÜC. Blnndnïngnnn tem- peratur höjdes därpå till rumstemperatur, och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter. Reaktíonsblandningen filtrera- des, och filtratet koncentrerades. Återstoden omkriatallíserades i 300 ml metanol. Härvid erhölls 5,0 g av den önskade produkten med följande egenskaper: (1) smäitpunkfn 13u°c. (2) Elementaranalys för C H N I P-¿H¿0: 15 32 3 2 E E H B Beräknat (%): 55,19 10,19 12,87 9,ü9 Funnet (%)2 55,01 10,30 12,99 9,28 _l o o (3) I.R. (cm ): 1200 (H), 1620 (H), P C 1660 (C=C)/ 3100“3400 (NH) (u) ILIVLR. (á -väz-de, nnscn: 0,82*~»0,88 (9 H, 'dubbietw 1,0n°°?,0H (1uH, multiplett) J,nfl (GH, nïnß1uLL) 3,98 (un, einglett) 5,80 (lH, Singlett) 8,7u (1H, singlett) .w
Claims (6)
1. 3205902-3 lä Exempel 6. N-(diaminofosfinyl)-5,7,11-trimetyldodekanamid. 8,5 g 5,7,11-trimetyldodekanamid löstes i 100 ml koltetraklo- rid. Till den resulterande lösningen sattes 7,3 g fofforpentaklorid vid rumstemperatur, och den härvid erhållna blandningen omrördes under 30 minuter. Till blandningen sattes sedan droppvis 1,6 g 99%~ig myrsyra, och den resulterande blandningen omrördes under 30 minuter. Gasformig ammoniak infördes sedan i reaktíonsblandningen under kyl- ning till -2000. Temperaturen höjdes till rumsfemperatur, och bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under 50 minuter. Reaktionsbland- ningen filtrerades, och filtratet koncentreradeß. Ãterstoden omkris- talliserades i metanol. Härvid erhölls U,O g av den önskade produk- ten med följande egenskaper. (1) smäitpunkt: 132% . (2) Elementaranalys för C15H34N3O2P'åH2O: E Ä N É Beräknat (%): 5H,86 10,7Ä 12,79 9,ü5 Funnet (%): 54,62 10,86 12,90 9,22 _l o _ o (3) I.R. (Cm ): 1200 (H), 162 (U) P C 3l0OW3400 (NH) (M) N.M.R. (d“-värde, DMso)= o,8ofl1o,86 (12H, dubblera) 1,oo~=2,2o (17H, muitipietc) 3,90 (HH, singlett) 8,8? (1H, singlett) Patentkrav 1. Förening med formeln 0 CH3 CH3 H _ _ - cH -c-cH-coNH-P-NH Hæcnz CH CHZ cnzen 2 I I I 2 X Y NH2 där var och en av symbolerna X och Y betecknar en vüteatum eller där X man Y tillsammans bildar en valennbíndnïng mellan dv tvâ angränsan- de kolatomer till vilka de är bundna, och där n betecknar U, 1 eller 2. 2. ' Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är N-(diaminofosfinyl)-3-metyl-2-butenamid; eller 8205902-3- 15 N-(diaminofosfinyl)-3~metylbutanamid; eller N~(diaminofosfinyl)-3,7-dimetyl-2-oktenamíd; eller N-(diaminofosfinyl)-3,7-dimetyloktanamid; eller N~(diamínofosfinyl)-3,7;l1-trimetyl-2-dodecenamíd; eller N-(diaminofosfinyl)-3,T,11-trimetyldodekanamid. 5. Förfarande för framatällning av en förening med formeln CH CH Ü 3 ' 3 U H{CH2~CH~CH ~CH2+nCH2~ï~?H-CÛNh~ï-NH2 X Y NH2 2 där var och en av symbolerna X och Y betecknar en väteatom eller där X och Y tillsammans bildar en dubbelbindning mellan de tvâ angrän- sande kolatomer till vilka de är bundna, och där n betecknar O, 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att en fosforylklorid med for- meln CH3 -CH v H{CH2-CH-CH2
2 IC
3 Cflz-'C-'CH-'CÛNÉÄ-"P-'C f, n I I X Y där n, X och Y har de ovan angivna betydelserna, omsättes med ammoe níak.
4. Förfarande för framställning av en förening med formeln O CH3 CH3 H 21+enfas-caz-cnzencflz-(f-creconn--ï-Nrzz X Y NHZ där var och en av symbolerna X och Y betecknar en väteatom eller där X och Y tillsammans bildar en dubbelbindning mellan de två angränsan- de kolatomer till vilka de är bundna, och där n betecknar 0, 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln CH3 _ ïH3 HíCH2-CH-CH-CH2%nCH2~?-ïfi-CO~N=PC13 X Y där n, X och Y har de ovan angivna bctydelserna, omsättes med myr- nyra till bildning av en Fosforylklnrid n-J Fnrmwln 8205902-3 16 CH3 CH3 H{CH2-CH~CH2 O -v 1 - Q' ~CH2§n~CH2~ï-ÉH-LONH~P~L X Y CZ där n, X och Y har de ovan angivna betydelserna, varefter den resul- terande fosïorylkloriden omsättes med ammoniak. H.
Förfarandc för framställning av en förening med formeln o 0:13 cn3 H _ _ _ _ - - H-P-Nfz Hæcnz cH C212 cfizlfncnz cl (fr: coN g 2 x Y NHZ där var och en av symbolerna X och Y betecknar en väteatom eller där X och Y tillsammans bildar en dubbelbindning mellan de tvâ angrän- sande kolatomer till vilka de är bundna, och där n betecknar 0, 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att en karboxamid med formeln CH3 CH3 H%CH?-CH-CH 2 -CH2+nCH2-C~?H-CONH2 X Y där n, X och Y har de ovan angivna betydelserna, omsättes med fosfor- pentaklorid till bildning av en förening med formeln CH3 CH3 H{CH2-CRCHíCH2}nCH2-T~ïH-CO~N=PCß3 X Y där n, X och Y har de ovan angivna betydelserna, varefter denna före- ning omsättes med myrsyra till bildning av en fosforylklorid med formeln H3 ïH3 W _ _ - - - - - - 2 H%CH2 CH CH2 CH2}nCH2 ï ¶H CONH ï C X Y Cl där n, X, och Y har de ovan angivna betydelserna, varefter den resul- terande fosforylkloriden omsättes med ammoniak.
6. Farmaceutísk komposition för behandling av urinvägsstenar, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en verksam mängd av uti fosforamiddnrívat med formeln 8205902-3 17 CH CH- O 3 I i H I __ * __ __ __ __ 1 *t) __ _' H%CH2 CH CH2 CH2}nCH2 ï ïä CONH _ Nhz X Y NH2 där var och en av symbolerna X och Y betecknar en väteatom eller där X och Y tillsammans bildar en dubbelnindning mellan de två an- gränsande kolatomer till vilka de är bundna, och där n betecknar O, 1 eller 2, såsom aktiv beståndsdel samt en Farmaceutiskt godtagbar bärare. 7. sakad av en urinvägsinfektion av ureasproducerande bakterier, k ä n- Farmaceutisk komposition för behandling av pyelonefrit föror- n e t e c k n a d av att den innefattar en verksam mängd av ett fosforamídderivat med formeln O CH3 CH3 H _ _ _ - - - ' -P" H H{CH2 CH CH2 CH2¥CH2 C CH CONH N 2 X Y NH2 där var och en av symbolerna X och Y betecknar en väteatom eller där X och Y tillsammans bildar en dubbelbindning mellan de två angränsan- de kolatomer till vilka de är bundna, och där n betecknar 0, 1 eller 2, såsom aktiv beståndsdel samt en farmaveutískt godtagbar bärare. .. ._ .__..._.....,....._......._.. ___... Mä* " »e , al í?tÄ3,?T%:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56165669A JPS5899490A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | リン酸アミド誘導体およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬 |
| AT0053783A AT377766B (de) | 1981-10-19 | 1983-02-16 | Verfahren zur herstellung eines neuen phosphoramidderivats |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8205902D0 SE8205902D0 (sv) | 1982-10-18 |
| SE8205902L SE8205902L (sv) | 1983-04-20 |
| SE442204B true SE442204B (sv) | 1985-12-09 |
Family
ID=38811178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8205902A SE442204B (sv) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | Fosforamidderivat, forfarande for framstellning av desamma och farmaceutiska kompositioner for behandling av urinvegsstenar och pyelonefrit fororsakat av en urinvegsinfektion av ureasproducerande bakterier |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4454126A (sv) |
| JP (1) | JPS5899490A (sv) |
| AT (1) | AT377766B (sv) |
| BE (1) | BE894729A (sv) |
| CA (1) | CA1182128A (sv) |
| CH (1) | CH654011A5 (sv) |
| DE (1) | DE3238726A1 (sv) |
| ES (1) | ES516625A0 (sv) |
| FR (1) | FR2514768B1 (sv) |
| GB (1) | GB2111503B (sv) |
| IT (1) | IT1153266B (sv) |
| NL (1) | NL8203983A (sv) |
| SE (1) | SE442204B (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668667A (en) * | 1985-08-01 | 1987-05-26 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Acylphosphorotriamides useful as lipid-altering agents |
| US4800194A (en) * | 1985-08-01 | 1989-01-24 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Acylphosphorotriamides useful as lipid-altering agents |
| US5571169A (en) * | 1993-06-07 | 1996-11-05 | Endovascular Instruments, Inc. | Anti-stenotic method and product for occluded and partially occluded arteries |
| JPH0426495A (ja) * | 1990-05-22 | 1992-01-29 | Brother Ind Ltd | ミシンモータの駆動装置 |
| CA2228953A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phosphorylamides, their preparation and use |
| AU6422298A (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2360797C2 (de) * | 1973-12-06 | 1985-05-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Pharmazeutische Präparate |
| US4182881A (en) * | 1978-07-19 | 1980-01-08 | Morton-Norwich Products, Inc. | N-[Diaminophosphinyl]arylcarboxamides |
| US4456603A (en) * | 1979-08-14 | 1984-06-26 | Eisai Co., Ltd. | Polyprenylcarboxylic acid amides useful for treating liver dysfunction |
-
1981
- 1981-10-19 JP JP56165669A patent/JPS5899490A/ja active Granted
-
1982
- 1982-10-15 NL NL8203983A patent/NL8203983A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-15 US US06/434,454 patent/US4454126A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-18 CA CA000413683A patent/CA1182128A/en not_active Expired
- 1982-10-18 GB GB08229667A patent/GB2111503B/en not_active Expired
- 1982-10-18 SE SE8205902A patent/SE442204B/sv not_active Application Discontinuation
- 1982-10-18 ES ES516625A patent/ES516625A0/es active Granted
- 1982-10-19 DE DE19823238726 patent/DE3238726A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-19 IT IT23802/82A patent/IT1153266B/it active
- 1982-10-19 CH CH6081/82A patent/CH654011A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-19 FR FR8217464A patent/FR2514768B1/fr not_active Expired
- 1982-10-19 BE BE2/59876A patent/BE894729A/fr not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-16 AT AT0053783A patent/AT377766B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2514768B1 (fr) | 1985-10-25 |
| GB2111503B (en) | 1985-04-03 |
| IT8223802A0 (it) | 1982-10-19 |
| CA1182128A (en) | 1985-02-05 |
| CH654011A5 (fr) | 1986-01-31 |
| FR2514768A1 (fr) | 1983-04-22 |
| SE8205902D0 (sv) | 1982-10-18 |
| ATA53783A (de) | 1984-09-15 |
| ES8401088A1 (es) | 1983-11-16 |
| ES516625A0 (es) | 1983-11-16 |
| DE3238726A1 (de) | 1983-04-28 |
| IT1153266B (it) | 1987-01-14 |
| AT377766B (de) | 1985-04-25 |
| NL8203983A (nl) | 1983-05-16 |
| JPS5899490A (ja) | 1983-06-13 |
| US4454126A (en) | 1984-06-12 |
| BE894729A (fr) | 1983-04-19 |
| JPS642598B2 (sv) | 1989-01-18 |
| GB2111503A (en) | 1983-07-06 |
| SE8205902L (sv) | 1983-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1248533A3 (ru) | Способ получени сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина или его сол нокислой соли | |
| JPS60226882A (ja) | 新規ピリミドピリミジン誘導体 | |
| JP2006504766A5 (sv) | ||
| PL146070B1 (en) | Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles | |
| CS202066B2 (en) | Method of preparing alpha-amino-phophonic acids | |
| NO322309B1 (no) | Indenotiazolforbindelser, legemiddel som inneholder slike forbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og deres anvendelse som anoreksimidler. | |
| US20050054653A1 (en) | Pteridine derivatives, method of producing them and their application | |
| US6399658B1 (en) | Composition containing ascorbic acid | |
| US6476059B1 (en) | Use of polycyclic 2-aminothiazole systems for the treatment of obesity | |
| SE442204B (sv) | Fosforamidderivat, forfarande for framstellning av desamma och farmaceutiska kompositioner for behandling av urinvegsstenar och pyelonefrit fororsakat av en urinvegsinfektion av ureasproducerande bakterier | |
| KR910004559A (ko) | 중추 신경계에 작용하는 무스카린성 약제인 4-(n-치환 아미노)-2-부티닐-1-우레아 및 티오우레아와 그의 유도체 | |
| CN109963853B (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| RU2056416C1 (ru) | Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| SU1001856A3 (ru) | Способ получени фенилпиперазинпроизводных 1,3,4-оксадиазолилфенола или их кислотно-аддитивных солей | |
| US4091105A (en) | 2-Imino-3-aminothiazolidines and indoleamine-N-methyltransferase inhibition | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| US5182273A (en) | Spirocyclic n, o derivatives of cyclotriphosphazenes and their use in therapy | |
| US4307091A (en) | Process for treatment of allergic conditions with benzoxazinediones | |
| JPS63165381A (ja) | ［３ｓ（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］酢酸の結晶塩 | |
| CA1337972C (en) | Agent for treating hyperuricemia | |
| CN111285900B (zh) | 基于紫檀芪和香荚兰乙酮的偶联分子dcz0847类化合物、其制备方法及用途 | |
| US4845284A (en) | Substituted 3-nitrobenzenesulfonamides useful as adjuncts in radiation therapy | |
| US6288093B1 (en) | Polycyclic thiazol-2-ylidene amines, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US5730157A (en) | Method for treating viral infection | |
| CN118324832A (zh) | 一种核苷衍生物及其在制备抗病毒药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAV | Patent application has lapsed |
Ref document number: 8205902-3 Effective date: 19851218 |