AT377766B

AT377766B - Verfahren zur herstellung eines neuen phosphoramidderivats

Info

Publication number: AT377766B
Application number: AT0053783A
Authority: AT
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1981-10-19
Filing date: 1983-02-16
Publication date: 1985-04-25
Also published as: FR2514768B1; GB2111503B; SE442204B; IT8223802A0; CA1182128A; CH654011A5; FR2514768A1; SE8205902D0; ATA53783A; ES8401088A1; ES516625A0; DE3238726A1; IT1153266B; NL8203983A; JPS5899490A; US4454126A; BE894729A; JPS642598B2; GB2111503A; SE8205902L

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Phosphorderivats der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder X und Y zusammen eine Doppelbindung zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, an welche sie jeweils gebunden sind, bilden und n 0, 1 oder 2 bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphorchlorid der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin n, X und Y die vorher angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt. 



   Urethralcalculosis ist eine auf dem Gebiet der Urologie sehr schwer zu behandelnde Krankheit. Der   Begriff "Urethralcalculosis" schliesst   eine Calculosis im Nierenbecken, in der Calyx, im Ureter, in der Blase, der Urethra und der Prostata ein. Die urethralen Steine lassen sich je nach ihrer Zusammensetzung grob in Phosphatsteine, Oxalatsteine, Uratsteine und Cystinsteine einteilen. Klinisch werden einige dieser Steine als Mischungen erkannt. Aus statistischen Daten nimmt man an, dass 40 bis 60% aller Urethralsteine Phosphatsteine sind. Phosphatsteine gehören damit, zusammen mit Oxalatsteinen zu den beiden am häufigsten vorkommenden Urethralsteinen. 



   Der Ursachenmechanismus einer Phosphatcalculosis lässt sich allgemein wie folgt beschreiben : Wird der Harngang durch Urease-bildende Bakterien infiziert,   z. B.   durch Myxomycetesbakterien, so wird Harnstoff im Urin zu Ammoniak zersetzt, wodurch der Urin alkalisch wird. Infolgedessen fallen unlösliche Phosphate wie Magnesium, Ammoniumphosphat aus und bilden Phosphatsteine. Siehe hiezu auch Hideo Takeuchi et   al., "Urology Bulletin", 23   (7), 647 bis 651 [1977]. 



   Patienten, die unter einer durch Urethralinfektion verursachten Phosphatcalculosis leiden, erholen sich im Vergleich zu andern Calculosispatienten nicht sehr schnell. Man nimmt deshalb an, dass die Urethralcalculosis sehr bösartig ist. 



   Klinisch angewendete therapeutische Methoden zur Behandlung der Phosphatcalculosis lassen sich grob in die folgenden zwei Gruppen einteilen : Bei der ersten Gruppe werden die Steine chirurgisch entfernt, und bei der zweiten Gruppe wendet man Methoden zum Eliminieren der Urease- - bildenden Bakterien, wie Myxomycetes bacteria, an, unter Verwendung von Arzneimitteln, wie Urethralantiobiotika, z. B. Ampicillin. Die chirurgischen Behandlungen haben nur eine begrenzte Erfolgsquote, weil die Phosphatsteine brüchig sind und leicht zerbrechen und man sie deshalb nicht vollständig entfernen kann und weil die   Phosphatcalculosis-Bedingungen   häufig wieder auftreten. Bei der medizinischen Behandlung unter Verwendung von Urethralantibiotika wurde von Klinikern festgestellt, dass die Wirksamkeit der Antibiotika erheblich vermindert wird.

   Der Grund hiefür ist darin zu sehen, dass das Ausmass, in welchem die Bakterien durch die Antibiotika entfernt werden, wegen der Gegenwart der Phosphatsteine nicht ausreicht. 



   Wegen des Auftretens von neuen antibiotisch resistenten Stämmen und wegen der Nebenwirkungen der Antibiotika ist eine kontinuierliche Verabreichung der Antibiotika in grösseren Mengen über längere Zeiträume unerwünscht. Wendet man nur ein Antibiotikum an, so kann man derzeit damit keine befriedigende Behandlung durchführen. Infolgedessen besteht ein erheblicher Bedarf an einem neuen therapeutischen Verfahren. 



   In neuerer Zeit hat der Mechanismus der vorerwähnten Phosphaturethralcalculosis Beachtung gefunden. Es wurden Forschungen durchgeführt mit Hydroxamsäureverbindungen, die spezifisch die durch Urease verursachte Zersetzung von Harnstoff im Urin zu Ammoniak inhibieren. Weiterhin 

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 wird in der US-PS Nr. 4, 182, 881 von Phosphoramidderivaten wie   N- (Diaminophosphinyl) benzamid   berichtet. Klinisch verträgliche Verbindungen sind jedoch bisher nicht entwickelt worden. 



   Intensive Unteruchungen zahlreicher Verbindungen haben nun zu dem Ergebnis geführt, dass Phorphoramidderivate der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom oder X und Y zusammen eine Doppelbindung zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, an welche sie jeweils gebunden sind, bilden und n 0, 1 oder 2 bedeutet, ausgezeichnete Mittel zur Behandlung von Urethralcalculosis sind. 



   Es wurde insbesondere gefunden, dass Phosphoramidderivate der Formel (I), die eine isoprenoide Kette haben und in ihrem Aufbau von bekannten Verbindungen verschieden sind, eine starke Urease-inhibierende Wirkung, eine starke Steinbildungs-inhibierende Wirkung eine hohe Einwanderungsrate in den Urin und einen hohen Sicherheitsgrad aufweisen. Infolgedessen kann man die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen über längere Zeiträume verabreichen, und sie sind ausgezeichnete Arzneimittel für die Behandlung von Urethralcalculosis, insbesondere Phosphatsteine und Pyelonephritis oder als Mittel zur Verminderung des Auftretens und des Wiederauftretens dieser Bedingungen. Die Erfindung beruht auf diesen neuen Forschungen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben eine neue Struktur, die bisher nicht berichtet wurde. Typische Beispiele für die Verbindungen sind die folgenden : 
 EMI2.2 
 
In der Folge ist ein Reaktionsschema gezeigt, das die Herstellung der neuen Verbindung sowie der Ausgangsverbindung veranschaulicht : 
 EMI2.3 
 

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Dabei haben n, X und Y die vorher angegebene Bedeutung. 



   Ein Carboxamid der obigen Formel (II) wird mit Phosphorpentachlorid zu einer Verbindung (III) umgesetzt, die dann mit Ameisensäure unter Bildung eines Phosphorylchlorids der Formel (IV) umgesetzt wird, worauf dann schliesslich die Verbindung (IV) mit Ammoniak unter Bildung der beabsichtigten Verbindung   (I)   umgesetzt wird. 



   Die vorerwähnte Umsetzung zur Herstellung der Verbindung   (I)   aus der Verbindung (II) kann in einem Lösungsmittel erfolgen, das aus inerten Lösungsmitteln, die an der Reaktion nicht teilnehmen, ausgewählt wird. Geeignete Lösungsmittel hiefür sind beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Diäthyläther und Tetrahydrofuran. Bevorzugte Ergebnisse erhält man, wenn man die Reaktionstemperatur so überwacht, dass sie in einem Bereich   von-10 C   bis Raumtemperatur bei den Stufen von (IV) zu (II) und in einen Bereich von-20 bis   +20 C   bei der Stufe von (I) nach (IV) gehalten wird. 



   Nachfolgend werden Beispiele für pharmakologische Untersuchungen gezeigt. 



   Als Kontrollverbindung wurde   N- (Diaminophosphinyl) benzamid   (US-PS Nr. 4, 182, 881) verwendet und mit den erfindungsgemässen Verbindungen verglichen. 



   Test [l]-Ureaseinhibierungswirkung
Aus Jack-Bohnen extrahierte und dann gereinigte Urease und Urease, die von Proteus mirabilis gebildet wurde, wurde verwendet. Die Molkonzentration der Testverbindungen, die 50% der vor- 
 EMI3.1 
 Science) 21 (3), 622 bis 627 [1966] bestimmt. 



   Die Testverbindungen waren die folgenden :
Erfindungsgemäss hergestellte Verbindung A : 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 Erfindungsgemäss hergestellte Verbindung C : 
 EMI3.8 
   N- (Diaminophosphinyl)-3, 7-dimethyloctanamid    

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 Kontrollverbindung : 
 EMI4.1 
   N- (Diaminophosphinyl) benzamid    Die Ergebnisse werden in Tabelle I gezeigt. 



   Tabelle I   Urease-inhibierende   Wirkung 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 50% <SEP> Urease-Inhibierungskonz. <SEP> (M) <SEP> 150
<tb> Testverbindung <SEP> Jack-Bohnenurease <SEP> Proteus <SEP> mirabilis
<tb> intakte <SEP> Zellen <SEP> freie <SEP> Zellen
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-'' <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 1, <SEP> 6x <SEP> 10-8 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> B <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 10-8
<tb> Verbindung <SEP> C <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 10-'6, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10""
<tb> Verbindung <SEP> D <SEP> 8, <SEP> 7x10-7 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> x10-  <SEP> 
<tb> Kontrollverbindung <SEP> 6, <SEP> 0x <SEP> 10-' <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> x10-8 <SEP> 1,

   <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10" <SEP> 
<tb> 
 
Aus Tabelle I wird deutlich, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eine starke Urease-inhibierende Wirkung aufweisen. 



   Test [2]-Einwanderungsrate in Urin
50 mg/kg der Testverbindung wurden peroral S.   D. -Ratten   mit einem Gewicht von rund 200 g verabreicht. Die Urease-Inhibierungskapazität des 24-h-Urins wurde anschliessend gemessen. Der Einwanderungsgrad in den Urin der jeweiligen Testverbindung wurde nach der Methode von Kobashi et al., Yakugaku Tasshi   93 (12),   1564 bis 1572   [1973]   und   J. Biochim. 83,   287 bis 293 [1973] bestimmt. 



   Die Ergebnisse werden in Tabelle II gezeigt. 



   Tabelle II
Einwanderungsrate in Urin 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Einwanderungsrate <SEP> in <SEP> Urin <SEP> (%)
<tb> Testverbindung <SEP> Durchschnitt <SEP> ¯ <SEP> Standardirrtum
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 29,6 <SEP> ¯ <SEP> 2,1
<tb> Kontrollverbindung <SEP> 21,0 <SEP> ¯ <SEP> 2,7
<tb> 
 
Aus Tabelle II geht hervor, dass die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung einen hohen Einwanderungsgrad in Urin aufweist und darin der Kontrollverbindung überlegen   war < (P 0, 05).   



   Test [3]-Inhibierung der Bildung von Blasensteinen bei Proteus mirabilis-infizierten Ratten
Weibliche S. D.-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g wurden mit Proteus mirabilis in der Harnblase inokuliert, um dadurch eine Infektion zu verursachen. Fünf Tage nach der Inokulierung wurde peroral die Verabreichung der Testverbindung angefangen und dann 5 Tage weitergeführt. Die in der Harnblase der jeweiligen Ratten gebildeten Steine wurden gewogen. Die Ergebnisse werden in der Tabelle III gezeigt. 

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  Tabelle III 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Testverbindung <SEP> Dosis <SEP> Gewicht <SEP> der <SEP> Steine <SEP> (mg) <SEP> Erheblicher <SEP> UnterTestverbindung
<tb> (mg/kg)/Tag <SEP> (Durchschnitt <SEP> iStandardirrtum) <SEP> schied
<tb> keine"34, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> A
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> 10, <SEP> 73, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 
<tb> Kontrollverbindung <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 
 
Aus Tabelle III wird ersichtlich, dass die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung die Bildung von Steinen wirksam verhindern konnte und darin der Kontrollverbindung weit überlegen war. 



   Test [4]-Akute Toxizität
Die akuten Toxizitäten der Testverbindungen wurden durch perorale Verabreichung der Testverbindungen, suspendiert in   0, 5%   Carboxymethylcellulose an männliche und weibliche S. D.- Ratten (Alter 8 Wochen) untersucht. 



   Die Ergebnisse werden in Tabelle IV gezeigt. 



   Tabelle IV - Akute Toxizität   (LD)   
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Testverbindung <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> männlich <SEP> > <SEP> 6000
<tb> Verbindung <SEP> A
<tb> weiblich <SEP> > <SEP> 4242 <SEP> 
<tb> 
 
Aus Tabelle IV geht hervor, dass Verbindung A, die typisch für die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist, nur eine sehr niedrige Toxizität aufweist und daher sehr sicher ist. 



   Die Ergebnisse der vorhergehenden pharmakologischen Versuche zeigen, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eine starke Urease-inhibierende Wirkung haben und einen hohen Einwanderungsgrad in dem Urin. Deshalb sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besonders wirksam zum Inhibieren einer Calculusbildung, und man kann sie verwenden, um urethrale Calculosisbedingungen, insbesondere urethrale Phosphatcalculosis, zu behandeln. Noch bedeutsamer ist es, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen nur eine sehr geringe Toxizität aufweisen, so dass sie ausserordentlich sicher sind bei der Behandlung von Urethralcalculosis, insbesondere von urethraler   Phosphatcalculosis,   weil die Behandlung einer Urethralcalculosis die kontinuierliche Verabreichung eines Arzneimittels über längere Zeiträume erforderlich macht. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen ausgezeichnete Wirkungen bei der Behandlung von Urethralcalculosis, insbesondere von   Phosphatcalculosis,   wenn man sie als einzige Behandlungsmittel verwendet. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können jedoch auch zusammen mit andern Urethralantibiotika verwendet werden wie Ampicillin, Sulfamethoxazol, Sulfisomesol, Sulfametopyrazin und Nitrofurantoin. 



   Pyelonephritis, die durch Infizierung durch Urease-bildende Bakterien verursacht wird, wie Myxomycetes bacteria, wird klinisch gefährlich wegen der Toxizität des bei der Zersetzung von im Urin enthaltenen Harnstoff gebildeten Ammoniaks. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind auch für die Behandlung einer durch Bakterien verursachten Pyelonephritis geeignet. Man kann in diesem Fall die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auch zusammen mit den andern vorerwähnten urethralen Antibiotika anwenden. 



   Bei der Behandlung der Urethralcalculosis und Pyelonephritis mit den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann man die Verbindungen peroral oder parenteral verabreichen,   z. B.   intramuskulär, subkutan oder intravenös oder durch Suppositorien. Die Dosis für die Behandlung eines Menschen hängt von dem Zustand des Patienten ab und liegt im allgemeinen im Bereich 

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 von 20 bis 3000, vorzugsweise 500 bis 1500 mg/Tag/Erwachsener. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden in Form von Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, injizierbaren Lösungen oder Suppositorien nach bekannten Methoden der pharmazeutischen Kunst zubereitet. 



   Bei der Zubereitung von festen Produkten für perorale Verabreichung gibt man einen Träger und erforderlichenfalls ein Bindemittel, ein Zerfallsmittel, ein Schmiermittel, einen Farbstoff oder ein Geschmacksmittel hinzu und die Mischung wird dann zu Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern oder Kapseln verarbeitet. 



   Als Träger kann man beispielsweise Lactose, Maisstärke, weissen Zucker, Glukose, Sorbit oder kristalline Cellulose verwenden. Geeignete Binder sind beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinyläther, Äthylcellulose, Methylcellulose, Lakritze, Tragakanth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon, weisser Zucker oder Sorbit. Als Zerfallshilfen kann man beispielsweise Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin oder Pektin verwenden. Geeignete Schmiermittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol, Siliziumdioxyd oder gehärtete Pflanzenöle. Als Farbstoffe können alle als medizinische Additive zugelassenen Färbungsmittel verwendet werden.

   Als Geschmacksstoffe kann man Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Borneol oder Zimtpulver, verwenden. Die Tabletten oder Granulate können erforderlichenfalls mit Zucker, Gelatine   od. dgl.   beschichtet werden. 



   Bei der Zubereitung eines flüssigen Produktes für die perorale Verabreichung wird ein Träger, ein Pufferungsmittel, ein Stabilisator usw. zugegeben und erforderlichenfalls wird die Verbindung in der Mischung dann in einem Sirup nach üblichen Verfahren aufgelöst. 
 EMI6.1 
 rungsmittel, ein Suspensionsmittel, ein Löslichmachungsmittel, Stabilisatoren, isotonischmachende Mittel, Konservierungsstoffe u. dgl., soweit dies erforderlich ist, und die Verbindung und die Mischung werden kann zu einer Lösung für die subkutane intramuskuläre oder intravenöse Injektion verarbeitet. 



   Geeignete Suspensionsmittel sind beispielsweise Methylcellulose, Polysorbate 80, Hydroxyäthylcellulose, Akaziengummi,   Tragakanthpul ver, Natriumcarboxymethylcellulose   und Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat. Als Löslichmacher können beispielsweise Polyoxyäthylen-gehärtetes Rizinusöl, Polysorbate 80, Nikotinamid, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Makrogol und Äthylester von Kastorölfettsäuren verwendet werden. Geeignete Stabilisatoren sind beispielsweise Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Äther. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Methyl-p-hydroxybenzoat, Äthyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Kresol und Chlorokresol in Frage. 



   Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. 
 EMI6.2 
 dann 30 min gerührt. Anschliessend gibt man zu der Mischung   bei-10 C   4,6 g 99%ige Ameisensäure tropfenweise hinzu und rührt die Mischung dann 30 min bei   20 C.   Die Reaktionsflüssigkeit wird dann durch Absaugen filtriert. Gasförmiger Ammoniak wird in das Filtrat unter Kühlen auf -200C eingeleitet. Man lässt die Temperatur im Gemisch auf Raumtemperatur steigen und rührt dann die Mischung 30 min. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Nach zweimaligem Extrahieren mit 100 ml warmem Methanol wird das Extrakt   auf-20 C   gekühlt und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus 100 ml Methanol erhält man 5,5 g der beabsichtigten Verbindung. Das Produkt hat folgende Eigenschaften :
1. Fp. 1800C (Zersetzung)
2.

   Elementaranalyse für Cs H   12 N, 02 P. 1/2H2O :   
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> 32, <SEP> 26 <SEP> 6, <SEP> 99 <SEP> 22, <SEP> 58 <SEP> 16, <SEP> 64 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> (%) <SEP> 32, <SEP> 16 <SEP> 6, <SEP> 87 <SEP> 22, <SEP> 85 <SEP> 16, <SEP> 47 <SEP> 
<tb> 
 

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 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
4.   N. M. R. (6 Wert, DMSO) : 2, 80   (3H, Dublett) 2, 10 (3H, Dublett), 4, 04 (4H, Singulett) 5, 82 (lH, Singulett) 8, 85 (lH, Singulett)
Beispiel   2 : N- (Diaminophosphinyl)-3-methylbutanamid :  
14 g 3-Methylbutanamid werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, 14 g Phosphorpentachlorid werden zu der Lösung bei Raumtemperatur zugegeben, und die Mischung wird 30 min gerührt.

   Dann gibt man zu der Mischung tropfenweise 3, 1 g 99%ige Ameisensäure und rührt die Mischung bei Raumtemperatur 30 min. Anschliessend wird unter Kühlung   auf-20 C   gasförmiger Ammoniak eingeleitet. Man erwärmt die Mischung auf Raumtemperatur und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 100 ml Methanol in der Wärme gewaschen. 



  Das Extrakt wird konzentriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 8 g der beabsichtigten Verbindung mit den nachfolgenden Eigenschaften erhält :
1.   Fi. 1700C   (Zersetzung)
2. Elementaranalyse für   C5H14N3O2P#1/2H2O:   
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> 31, <SEP> 92 <SEP> 8, <SEP> 04 <SEP> 22, <SEP> 33 <SEP> 16, <SEP> 46 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> (%) <SEP> 31, <SEP> 77 <SEP> 8, <SEP> 16 <SEP> 22, <SEP> 51 <SEP> 16, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 
20 g   3, 7-Dimethyl-2-octenamid   wurden in 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden unter Kühlung   auf-10 C   24,6 g Phosphorpentachlorid gegeben, und die Mischung wurde 30 min gerührt.

   Dazu wurden 5, 4 g 99%ige Ameisensäure tropfenweise gegeben, und dann wurde die Mischung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde unter Kühlung   auf-20 C   gasförmiger Ammoniak eingeleitet. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Durch Umkristallisierung aus 100 ml Methanol erhielt man das ge- 
 EMI7.6 
 
 EMI7.7 
 
<tb> 
<tb> 



  :C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> 46, <SEP> 86 <SEP> 9, <SEP> 05 <SEP> 16, <SEP> 40 <SEP> 12, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> (%) <SEP> 46, <SEP> 70 <SEP> 9, <SEP> 17 <SEP> 16, <SEP> 61 <SEP> 12, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.8 
 
 EMI7.9 
 
Beispiel 4 : N-(Diaminphosphinyl)-3,7-dimethyloctanamid:
8 g   3, 7-Dimethyloctanamid   wurden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Zu der Lösung wurden 9, 7 g Phosphorpentachlorid bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde 30 min gerührt. Anschliessend wurde unter Kühlung   auf-20 C   gasförmiger Ammoniak eingeleitet.

   Die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur erhöht und dann wurde bei dieser Temperatur 

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 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> 9C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> 46, <SEP> 50 <SEP> 9, <SEP> 76 <SEP> 16, <SEP> 27 <SEP> 11, <SEP> 99 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> (%) <SEP> 46, <SEP> 35 <SEP> 9, <SEP> 87 <SEP> 16, <SEP> 42 <SEP> 11, <SEP> 77 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 
 EMI8.5 
 
<tb> 
<tb> R. <SEP> (cm-1) <SEP> :

  C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> 55, <SEP> 19 <SEP> 10, <SEP> 19 <SEP> 12, <SEP> 87 <SEP> 9, <SEP> 49 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> (%) <SEP> 55, <SEP> 01 <SEP> 10, <SEP> 30 <SEP> 12, <SEP> 99 <SEP> 9, <SEP> 28 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.6 
 
 EMI8.7 
 
 EMI8.8 
 
<tb> 
<tb> (0)C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> 54, <SEP> 86 <SEP> 10, <SEP> 74 <SEP> 12, <SEP> 79 <SEP> 9, <SEP> 43 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> (%) <SEP> 54, <SEP> 62 <SEP> 10, <SEP> 86 <SEP> 12, <SEP> 90 <SEP> 9, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2

Claims

4. N. M. R. (6 Wert, DMSO): 0,80 - 0,86 (12h, Dublett) 1,00 - 2,20 (17H, Multiplett) 3, 90 (4H, Singulett) 8, 82 (1H, Singulett) PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines neuen Phosphoramidderivats der allgemeinen Formel EMI9.3 worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder X und Y zusammen eine Doppelbindung zwischen den anliegenden Kohlenstoffatomen, an welche sie jeweils gebunden sind, bilden und n 0, 1 oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphorylchlorid der allgemeinen Formel EMI9.4 worin n, X und Y die vorher angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt.