NL8203983A - Fosforamide derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en geneesmiddelen, die deze bevatten. - Google Patents
Fosforamide derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en geneesmiddelen, die deze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203983A NL8203983A NL8203983A NL8203983A NL8203983A NL 8203983 A NL8203983 A NL 8203983A NL 8203983 A NL8203983 A NL 8203983A NL 8203983 A NL8203983 A NL 8203983A NL 8203983 A NL8203983 A NL 8203983A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- diamino
- integer
- denotes
- Prior art date
Links
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 208000015924 Lithiasis Diseases 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- -1 diamino-phosphinyl Chemical group 0.000 claims description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 13
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- VVAWXUYABRVBEY-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-3,7-dimethyloct-2-enamide Chemical compound CC(C)CCCC(C)=CC(=O)NP(N)(N)=O VVAWXUYABRVBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRBXSTSPVKSFLT-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-3-methylbut-2-enamide Chemical compound CC(C)=CC(=O)NP(N)(N)=O GRBXSTSPVKSFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 15
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 15
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 15
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 14
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 7
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enamide Chemical compound CC(C)=CC(N)=O WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001467460 Myxogastria Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AAEWLUPNCIWUKO-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-3,7-dimethyloctanamide Chemical compound CC(C)CCCC(C)CC(=O)NP(N)(N)=O AAEWLUPNCIWUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKQWDNMGIJHITC-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)CC(=O)NP(N)(N)=O JKQWDNMGIJHITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWRRQZBBXJTUIC-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphorylbenzamide Chemical compound NP(N)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 QWRRQZBBXJTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 201000009160 urethral calculus Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQMPKKFKGDREN-UHFFFAOYSA-N 3,7,11-trimethyldodecanamide Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(N)=O UNQMPKKFKGDREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFOKTGPMPSAKU-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyloct-2-enamide Chemical compound CC(C)CCCC(C)=CC(N)=O QLFOKTGPMPSAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSISDMIXYOQML-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyloctanamide Chemical compound CC(C)CCCC(C)CC(N)=O OVSISDMIXYOQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000011960 Brassica ruvo Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- MXZRMHIULZDAKC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate Chemical compound [NH4+].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O MXZRMHIULZDAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N isovaleramide Chemical compound CC(C)CC(N)=O SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMWHLYHOZADCC-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-3,7,11-trimethyldodec-2-enamide Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)=CC(=O)NP(N)(N)=O ICMWHLYHOZADCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000009991 scouring Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000468 sulfalene Drugs 0.000 description 1
- KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N sulfamethopyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/222—Amides of phosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
* 0
Br/Bl/lh/21
Fosforamide derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en geneesmiddelen, die deze bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op fosforamide derivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceuti-sche preparaten, die deze bevatten. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op fosforamide derivaten 5 met de formule 1, waarin X en ϊ elk een waterstofatoom voorstellen of X en Y te zamen een valentiebinding tussen de twee aangrenzende koolstofatomen vormen, waaraan zij resp. zijn gebonden, en n een geheel getal van 0 tot 2 aan-geeft, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische 10 preparaten, die deze als een werkzaam bestanddeel bevatten voor de behandeling van uretrale calculosis.
Uretrale calculosis is een op het gebied van de urologie tegenwoordig moeilijk te behandelen ziekte. De term "uretrale calculosis" omvat calculosis in de pelvis 15 renalis, calis, ureter, blaas, urethra en prostaat.
De uretrale calculi kunnen afhankelijk van de bestanddelen daarvan worden ingedeeld in de klassen van fosfaatstenen, oxalaatstenen, uraatstenen en cystine-stenen. Clinisch worden enkele van deze stenen als mengsels 20 herkend. Op grond van statistische gegevens wordt geschat, dat fosfaatstenen met inbegrip van mengsels daarvan ongeveer 40-60% van alle typen uretrale stenen uitmaken. Zo zijn fosfaatstenen έέη van de twee meest gebruikelijke typen uretrale stenen, waarbij de andere oxalaatstenen zijn.
25 Het oorzakelijke mechanisme van fosfaatcalculosis is in het algemeen als volgt: indien de urethra besmet raakt met een urease producerende bacterie, zoals Myxomyce-tes bacterie, wordt ureum in de urine tot ammoniak ontleed, hetgeen de urine alkalisch maakt. Als gevolg worden onoplos-30 bare fosfaten, zoals magnesiumammoniumfosfaat, in de vorm van fosfaatsteen neergeslagen. Vergelijk Hideo Takeuchi c.s., "Urology Bulletin”, 23, (7), 647-651 (1977).
Patienten, die aan fosfaatcalculosis Idjden, die 8203983 t » -2- door een uretrale infectie wordt veroorzaakt, herstellen clinisch minder goed in vergelijking met andere calculosis patienten. Dit type uretrale calculosis is daarom zeer kwaadaardig beschouwd.
5 Therapeutische methoden voor de behandeling van fosfaatcalculosis, die tegenwoordig clinisch worden toege-past, kunnen ruw genomen in de volgende twee groepen worden verdeeld. De eerste groep omvat methoden voor het verwijde-ren van de stenen door een chirurgische ingreep en de 10 tweede groep omvat methoden voor het elimineren van de urease producerende bacterien, zoals Myxomycetes bacterien, met behulp van een geneesmiddel, zoals een uretraal anti-bioticum, bijvoorbeeld ampilline. Chirurgische behandelingen zijn echter in beperkte mate doeltreffend omdat de fosfaat-15 stenen bros zijn en gemakkelijk breken, waardoor de fosfaat-stenen niet volledig kunnen worden verwijderd en de kwaal van fosfaatcalculosis bovendien dikwijls opnieuw optreedt.
Met betrekking tot de methoden van medische behandeling onder toepassing van uretrale antibiotica wordt door de 20 kliniekartsen in het algemeen onderkend, dat de effectivi-teit van de antibiotica ernstig wordt beperkt. Een reden hiervan is, dat de mate, waarin de bacterien door het anti-bioticum worden verwijderd, onvoldoende is in verband met de aanwezigheid van de fosfaatstenen.
25 In verband met het optreden van nieuwe tegen antibiotica resistente stammen vein urease producerende bacterien, microbiele substitutie en neveneffekten van de antibiotica is verder continue toediening van de antibiotica in grote hoeveelheden gedurende een lange periode niet 30 gewenst. Indien slechts antibioticum wordt gebruikt, kan de beoogde behandeling tegenwoordig niet op voldoende wijze worden uitgevoerd. Onder deze omstandigheden wordt het door de kliniekartsen uitermate wenselijk geacht, dat een nieuwe therapeUtische methode wofdt ontwikkeld.
35 Onlangs heeft het mechanisme van het begin van de bovengenoemde uretrale fosfaatcalculosis aandacht ge-trokken. Onderzoek is uitgevoerd met betrekking tot hydroxam-zuurverbindingen, die de door urease veroorzaakte ontleding 8203983 « * · -3- __ van ureum in urine tot ammoniak specifiek remmen. Verder zijn fosforamide derivaten, zoals N-(diaminofosfinyl)benz-amide, beschreven (Amerikaans octrooischrift no. 4.182.881). Clinisch aanvaardbare verbindingen zijn totnogtoe echter 5 niet ontwikkeld.
Na uitgebreide onderzoekingen van diverse ver-bindingen werd nu gevonden, dat fosforairJ.de derivaten met de algemene formula 1, waarin X en Y elk een waterstofatoom voorstellen of X en Y te zaroen een valentiebinding vormen 10 tussen de twee aangrenzende koolstofatomen', waaraan zij resp. zijn gebonden, en n een geheel getal van 0 tot 2 aan-geeft, uitmuntende effekten als mdiddelen voor de behandeling van uretrale calculosis bezitten.
Meer in het bijzonder werd gevonden, dat fosfor-15 amide derivaten met de formule 1, die een isoprenoide keten en een van bekende verbindingen afwijkende structuur bezitten, een sterk urease remmend effekt, een sterk steen-vorming remmend effekt, een hoge migratiesnelheid in urine en een grote mate van veiligheid bezitten. De verbindingen 20 volgens de uitvinding kunnen daarom continu gedurende lange perioden worden toegediend en kunnen als een uitmun-tend middel worden gebruikt voor de behandeling van uretrale calculosis, in het bijzonder fos'faatstenen en pyelonefritis of als een middel voor het verminderen van het optreden en 25 weer optreden van deze kwalen. Deze ontdekkingen leiden tot de totaliteit van de uitvinding.
De uitvinding heeft daarom ten doel nieuwe fosforamide derivaten te verschaffen, die bruikbaar zijn als een middel voor de behandeling van uretrale calculosis en die 30 voor therapeutisch gebruik veilig zijn.
De onderhavige uitvinding heeft verder ten doel werkwijzen te verschaffen voor het bereiden van dergelijke nieuwe fosforamide derivaten.
Tevens heeft de uitvinding ten doel farmaceuti-35 sche preparaten te verschaffen voor de behandeling van uretrale calculosis of pyelonifritis, die de nieuwe fosforamide derivaten als werkzame bestanddelen daarin bevatten.
De verbindingen volgens de uitvinding bezitten 8203983 -4- nieuwe structuren, die in de bekende literatuur niet zijn beschreven. Specifieke voorbeelden van de verbindingen volgens de uitvinding zijn de volgende: N- (diaminofosfinyl)-3-methyl-2-buteenamide, 5 N- (diaminofosfinyl)-3-methylbutaanamide, N-(diaminofosfinyl)-3,7-dimethy1-2-octeenamide, N- (diaminofosfinyl)-3,7-dimethyloctaanamide, N- (diaminofosfiny1)-3,7/11-1rimethy1-2-dodeceen-amide, en 10 N-(diaminofosfinyl)-3,7,11-trimethyldedecaan- amide.
De werkwijzen, die voor de bereiding van de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden toegepast, zijn aangegeven in het reaktieschema van de figuur, waarin 15 η, X en Y dezelfde betekenissen bezitten als bovenstaand gedefinieerd.
Een carboxamide met de formule 2 wordt met fosfor-pentachloride omgezet voor het verkrijgen van een verbinding (3), die dan met mierenzuur wordt omgezet in een fosforyl-20 chloride met de formule 4 en welke verbinding (4) met ammoniak wordt omgezet voor het verkrijgen van de beoogde verbinding (1).
De bovenvermelde omzettingen, die uitgevoerd worden voor het verkrijgen van de verbinding (1) uit de 25 verbinding (2), kunnen worden uitgevoerd in een oplosmiddel, dat op geschikte wijze uit inerte oplosmiddelen is gekozen, die niet aan de reaktie deelnemen. Als dergelijke oplosmiddelen kunnen bijvoorbeeld tetrachloorkoolstof, chloroform, diethylether en tetrahydrofuran worden genoemd. Resultaten, 30 die de voorkeur verdienen, worden verkregen door de reaktie-temperatuur zo te regelen, dat deze binnen het traject van ongeveer -10°C tot kamertemperatuur wordt gehouden bij de trappen, die toegepast worden voor het verkrijgen Vein (4) uit (2) en een traject van ongeveer -20° tot 20°C bij de 35 trap voor het verkrijgen van (1) uit (4).
Voor een verdere toelichting van de effekten van de onderhavige uitvinding worden onderstaand voorbeelden van farmacologische proeven gegeven.
8203983 -5-
Als vergelijkende verbinding werd N-(diamino-f os finyl )-benzami<3e (Amerikaans octrooischrift no. 4.182.881) gebruikt en vergeleken met de verbindingen van de onder-havige uitvinding.
5
Proef (1) Urease remmende effekten:
Uit Johannes broodpitten geextraheerde en ver-volgens gezuiverde urease en door Proteus mirabilis gepro-duceerde urease werden gebruikt. De molalre concentratie 10 van de te onderzoeken verbinding/ die 50% van de aanwezige urease remmende/ werd bepaald volgens de methode van Kobashi c.s., Biochim. Biophys. Acta, 227, 429-441 (1971) en de methode van Qkuda c.s., Saishin Igaku (The Latest Medical Science) 21 (3), 622-627 (1966).
15 De onderzochte verbindingen werden de volgende:
Verbinding A volgens de uitvinding: N—(diaminofosfiny1)-3-methyl-2—buteenamide met de formule 5. Verbinding B volgens de uitvindina: N-(diaminofosfinyl)-3,7-dimethyl-2-octeenamide met de 20 formule 6.
Verbinding C volgens de uitvinding: N-(diaminofosfinyl)-3-methylbutaanamide met de formule 7. Verbinding D volgens de uitvinding: N—(diaminofosfinyl)-3,7-diroethyloctaanamide met de formule 8. 25 Vergelijkende verbinding: N-(diaminofosfinyl)benzamide met de formule 9.
De resultaten zijn aangegeven in tabel A.
TABEL A Urease remmende effekten__ 50% urease remmende cone. ^ *50
Onderzochte Johannes _ ^ ,.,.
verbinding broodpitten Proteus -m-rahilis _ urease__intakt-cellen vrii v.cel.
1 "" *1 _ Q ... 2
Verbinding A 6.3 x 10 1.8 x 10 1.6 x 10 -Verbinding B 5.2 x 10 1.5 x 10 1.6 x 10
—....... ' ............. "" — — Q Q
Verbinding C 1.6 x 10 6-8 x 10 6.1 x 10
Verbinding D 8.7 x 10 1.4 x 10__-_
Verg. verbinding 6.0 x 10 1.8 x 10 1.3 x 10 8203983 • t -6-
Uit tabel A is het duidelijk, dat de verbindingen van de uitvinding sterke urease reramende effekten vertoon-den.
5 Proef (2): Migratiesnelheid in urine:
Aan S.D. ratten met een gewicht van ongeveer 200 gram werd peroraal 50 mgA9 van een te onderzoeken verbinding toegediend. Het urease remmende vermogen van de urine, die gedurende 24 uren daama werd uitgescheiden, 10 werd gemeten. De migratiesnelheid in urine-van elk van de onderzochte verbindingen werd bepaald volgens de methode van Kobashi c.s., Yakugaku Zasshi 93 (12), 1564—1572 (1973) en J. Biochem. J)3, 287-293 (1973).
De resultaten zijn in tabel JB aangegeven.
15 Tabel B Migratiesnelheid in urine
Onderzochte Migratiesnelheid in urine (%) verbinding Gemiddelde + S.E.
Verbinding A 29,6+2,1 20--;----
Verg. verbinding 21,0+2,7
Uit tabel B is duidelijk, dat de verbinding volgens de uitvinding een hoge migratiesnelheid in urine 25 vertoonde en beter was dan de vergelijkende verbinding ( (P<0,05) .
Proef (3) Remming van de vorming van vesicale calcali bij ratten, die met Proteus mirabilis zijn besmet: 30 Vrouwelijke S.D. ratten met een gewicht van ongeveer 200 gram werden in de blaas daarvan met Proteus mirabilis besmet om infektie te veroorzaken. Vier dagen na de besmetting werd met de perorale toediening van een te onderzoeken verbinding aangevangen en werd de toediening 35 gedurende 5 dagen voortgezet. De in de blaas bij elke rat gevormde calculi werden gewogen. De resultaten zijn in tabel C samengevat.
8203983 4 · -7- TABEL C.
Ondertochta 00513 Sewioht van significant verbinding «iculi (mg) verschil per dag (gemid. + S.E.) ~ - . - 34.5+2.6
Geen — ___
Verbinding A 50 10.9+2.8 0.001_ 12.5 10.7+3.9 °·001__ j ~ j vara, verbin- 12.5 22.5+4.0 0.05 I ding---------- !---
Uit tabel C is het duidelijk, dat de verbinding volgens de uitvinding een uitmuntend effekt bezat op het reiranen van de vorming van calculi en veel beter was dan de vergelijkende verbinding.
5
Proef (4) Acute toxiciteit:
Acute toxiciteiten van te onderzoeken verbin-dingen werden onderzocht door perorale toediening van de te onderzoeken verbindingen, gesuspendeerd in 0,5%'s 10 carboxymethylcellulose, aan mannelijke en vrouwelijke S.D. ratten (8 weken oud).
De resultaten zijn in tabel D aangegeven.
TABEL D Acute toxiciteit (LD^g) 15 Onderzochte LD-0 mg/kg verbinding
Verbinding A Mannelljk > 6000
Vrouwelijk > 4242 20
Tabel D bevestigd, dat de verbinding A, een typische verbinding van de onderhavige uitvinding slechts een zeer geringe toxiciteit bezat en van zeer grote veilig-heid was.
De resultaten van de bovenvermelde farmacologische 8203983 « t ♦ -δ- __ proeven doen vermoeden, dat de verbindingen volgens de uitvinding een sterk urease reramend effekt en een hoge migratiesnelheid in urine bezitten. De verbindingen volgens de uitvinding zijn daarom opmerkelijk effektief voor het 5 remmen van calculusvorming en zijn daarom bruikbaar voor de behandeling van uretrale calculosis kwalen, in het bijzonder uretrale fosfaatcalculosis. Van nog groter belang is, dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding slechts een zeer geringe toxiciteit bezitten, zodat zij 10 zeer veilig zijn in het gebruik voor de behandeling van uretrale calculosis, in het bijzonder uretrale fosfaatcalculosis, omdat een continue toediening van een genees-middel gedurende een lange periode vereist is bij de behandeling van uretrale calculosis.
15 De verbindingen volgens de uitvinding vertonen uitmuntende effekten bij de behandeling van uretrale calculosis, in het bijzonder uretrale fosfaatcalculosis, indien zij als de enige behandelingsmiddel worden gebruikt. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen echter in combina-20 tie met andere uretrale antibiotica, zoals ampicilline, sulfaxnethoxazool, sulfisomesool, sulfametopyrazine en nitrofurantoine worden gebruikt.
Opgemerkt is, dat pyelonefritis, die door infektie met urease producerende bacterien, zoals Myxomycetes 25 bacterie, wordt veroorzaakt, clinisch ernstig wordt in verband met de toxiciteit van de ammoniak, die door ont-leding van het in de urine aanwezige ureum wordt gevormd.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn eveneensjvan nut voor de behandeling door dergelijke bacterien veroorzaakte 30 pyelonefritis. Het is in dit geval eveneens mogelijk de verbindingen volgens de uitvinding in combinatie met de bovengenoemde uretrale antibiotica te gebruiken.
Bij de behandeling van uretrale calculosis en pyelonefritis met de verbindingen volgens de uitvinding 35 kunnen de verbindingen volgens de uitvinding peroraal of parenteraal, bijvoorbeeld door intramusculaire, subcutane of intraveneuze injectie of met suppositorien worden toegediend. De dosering voor de humane behandeling wisselt 8203983 t -9- afhankelijk van de omstandigheden van de patient en ligt in het algeineen in het traject van 20-3000 mg/dag/volwas-sene, bij voorkeur 500-1500 mg/dag/volwassene.
De verbindingen volgens de uitvinding worden 5 gebruikt ia de vorm van tabletten, korrels, poeders, capsules, indiceerbare oplossingen of suppositorien, die bereid worden volgens op het technische gebied van de bereiding van farmaceutische prepaten gewoonlijk toegepaste methoden.
Bij de bereiding van vaSte prodiikten voor per-10 orale toediening worden een excipients en,~ indien noodzake-lijk, een bindroiddel, een desintegreermiddel, een glij-middel, een kleurende stof en een corrigens aan de verbin-ding toegevoegd en wordt het verkregen mengsel vervolgens tot tabletten, beklede tabletten, korrels, poeders of 15 capsules gevormd.
Als excipients kan bijvoorbeeld lactose, mais-zetmeel, witte suiker, glucose, sorbitol of kristallijne cellulose worden gebruikt. Als bindmiddel kan bijvoorbeeld polyvinylalcohol, polyvinylether, ethylcellulose, methyl-20 cellulose, acacia, tragacanth, gelatine, shellac, hydroxy-propylcellulose, hydroxylpropylzetmeel, polyvinylpyrrolidon, witte suiker of sorbitol wofden gebruikt. Als desintegreer-hulpmiddel kan bijvoorbeeld zetmeel, agar, gelatinepoetder, kristallijne cellulose, calciumcarbonaat, natriumwater-25 stofcarbonaat, calciumcitraat, dextrine of pectine worden gebruikt. Als glijmiddel kcin bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol, siliciumoxide of geharde plantaar-dige olien worden gebruikt. Als kleurende stof kan elke bekende als geneesmiddeltoevoegsel toegelaten kleurende 30 stof worden gebruikt. Als corrigens kunnen cacaopoeder, menthol, aromapoeder, pepermuntolie, borneol of kaneel-poeder worden gebruikt. Deze tabletten en korrels kunnen, indien noodzakelijk, met suiker, gelatine en dergelijke worden bekleed.
35 Bij de bereiding van een vloeibaar produkt voor perorale toediening worden een corrigens, een buffer, stabiliseermiddel, enz., indien noodzakelijk, aan de ver-binding toegevoegd en wordt het mengsel vervolgens opgelost 8203983 -ΙΟ- ____ in een siroop volgens een gebruikelijke methode. .
Bij de bereiding van indiceerbare oplossingen worden, indien noodzakelijk, een middel voor het instellen van de pH, een buffer, suspendeermiddel, solubiliseer-5 middel, stabiliseermiddel, isotoonmakend middel, conserveer-middel en dergelijke aan de verbinding toegevoegd en wordt het mengsel tot een oplossing voor subcutane, intramusculaire of intraveneuze injectie verwerkt.
Als suspendeermiddelen kunnen bijvoorbeeld methyl-10 cellulose, polysorbaat 80, hydroxyethylcel'lulose, acacia, tragacanth-poeder, natriumcarboxymethylcellulose en poly-oxyethyleensorbitanmonolauraat worden genoemd. Als solubili-seermiddelen kunnen bijvoorbeeld een polyoxyethyleenadduct van geharde ricinusolie, polysorbaat 80, nicotinamide, 15 polyoxyethyleensorbitanmonolauraat, macrogol en ethylesters van ricinusolievetzuren worden genoemd. Als stabiliseer-middelen kunnen bijvoorbeeld natriumsulfiet, natriummetha-sulfiet en ethers worden genoemd. Als conserveermiddelen kunnen bijvoorbeeld methyl p-hydroxybenzoaat, ethyl p-hydro-20 xybenzoaat, sorbinezuur, fenol, cresol en chloorcresol worden genoemd.
De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding nader toe, zonder het kader van de uitvinding te beperken.
25 Bereidingsvoorbeeld 1 N-(diaminofosfinyl)-3-methyl-2-buteenamide:
In 300 ml watervrij tetrahydrofuran werd 10 g 3-methyl-2-buteenamide opgelost. Aan de verkregen oplossing werd onder afkoeling tot -10°C 20 g fosforpentachloride 30 toegevoegd en werd het mengsel 30 minuten geroerd. Vervolgens werden druppelsgewijs bij -10°C aan het mengsel 4,6 g 99%'s mierenzuur toegevoegd en werd het gehele mengsel gedurende 30 minuten bij 20°C geroerd. De reaktievloeistof werd daama afgezogen. In het filtraat werd onder afkoeling tot 35 -20°C gasvormige ammoniak geleid. De temperatuur van het mengsel werd tot kamertemperatuur verhoogd en het mengsel werd 30 minuten geroerd. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd. Na tweemaal extraheren met 100 ml warm 8203983 -11- methanol werd het extract tot -20°C afgekoeld en werden de zo gevormde kristalien afgeflltreerd. Na herkristallisatie uit 100 ml methanol werd 5,5 g van de beoogde verbinding als produkt verkregen. De eigenschappen van het produkt 5 waren als volgt: (1) Smeltpunti 180°C (ontleding) (2) Elementaire analyse voor C5Hl2N302P.l/2H20:
C Η N P
Berekend (%) 32,26 6,99 22,58 16,64 10 Gevonden (%), 32,16 6,87 22,85 16,47 (3) IR (cm"1): 1200 ($), 1620 (g) , 1660 (C-C), 3100*3400 (NH) (4) NMR (ζ waarde, DMSO): 2,80 (3H, doublet) 15 2,10 (3H, doublet) 4,04 (4H, singlet) 5,82 (1H, singlet) 8,85 (1H, singlet)
Bereidingsvoorbeeld 2 20 N-(dlaminofosfinyl)-3-methylbutadnamide:
In 300 ml tetrachloorkoolstof werden 14 g 3-methyl-butaanamide opgelost. Bij de verkregen oplossing werden bij kamertemperatuur 14 g fosforpentachloride gevoegd en werd het mengsel gedurende 30 minuten geroerd. Bij het 25 mengsel werd druppelsgewijs 3,1 g 99%'s mierenzuur gevoegd en het gehele mengsel werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd hierin onder afkoeling tot -20°C gasvormige ammoniak geleid. Het mengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 30 minuten bij kamer-30 temperatuur geroerd. De verkregen kristallen werden afge- filtreerd en met 100 ml methanol geextraheerd, terwijl zij warm werden gehouden. Het extract werd geconcentreerd en uit methanol herkristalliseerd, waarbij 8 g van de beoogde verbinding als produkt werd verkregen, die de volgende 35 eigenschappen bezat: (1) Smeltpunt: 170°C (ontleding) (2) Elementaire analyse voor Cj-H^N^C^P.l/^H^: 8203983 -12-
C Η N P
Berekend (%) 31,92 8,04 22,33 16,46
Gevonden (%) 31,77 8,16 22,51 16,25 (3) IR (cm”1) 1200 (g) , 1620 (9) , 3100V3400 (NH) 5 (4) NMR (6 waarde, DMSO) : 0,80V0,88 (6H, doublet), 1,80 VI,94 (1H, multiplet), 1,9811*2,00 (2H, doublet), 3,90 (4H, singlet), 10 8,80 (1H, singlet).
Bereidlngsvoorbeeld 3 N- (diaminofosfinyl)-3,7-dimethyl-2-octeenamide;
In 600 ml watervrij tetrahydrofuran werden 20 g 3,7-dimethyl-2-octeenamide opgelost. Bij de verkregen 15 oplossing werd onder afkoeling tot -10°C 24,6 g fosforpenta-chloride gevoegd en werd het verkregen mengsel gedurende 30 minuten geroerd. Bij het mengsel werd druppelsgewijs 5,4 g 99%'s mierenzuur gevoegd, waarna het mengsel gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur werd geroerd. Vervolgens 20 werd daarin onder afkoeling tot -20°C gasvormige ammoniak geleid. Het mengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De reaktieoplossing werd gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. Na herkristallisatie uit 100 ml methanol 25 werd de beoogde verbinding als produkt verkregen. Het produkt bezat de volgende eigenschappen:
(1) Smeltpunt: 159°C
(2) Elementaire analyse voor c1oH22N3°2P‘1^Ii2^:
C Η N P
30 Berekend (%) 46,86 9,05 16,40 12,08
Gevonden (%) 46,70 9,17 I6m61 12,01 (3) IR (cm"1): 1200 (9) , 1620 (9), 1660 (?*C) , 3100&3400 (NH) (4) NMR (^ waarde, DMSO): 35 0,84v9,90 (6H, doublet), 1,00>2,00 (7H, multiplet), 2,08 (3H, singlet), 8203983 -13- 3,96 (4H, singlet), 5.76 (1H, singlet), 8.76 (1H, singlet).
Bereidingsvoorbeeld 4 5 N-(diaminofosflnyl)-3,7-dimethyloctaanamide;
In 100 ml tetrachloorkoolstof werden 8 g 3,7-dimethyloctaanamide opgelost. Bij de verkregen oplossing werden bij kamertemperatuur 9,7 g fosforpentachloride gevoegd, waama het mengsel 30 minuten werd geroerd. Ver-10 volgens werd hierin onder afkoeling tot -20°C gasvormige ammoniak geleid, De temperatuur van het mengsel werd tot kamertemperatuur verhoogd en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd. Na extractie met 100 ml 15 warm methanol werd het geconcentreerde residu uit 30 ml methanol herkristalliseerd, waarbij 3,9 g van de beoogde verbinding als produkt werd verkregen.
(1) Smeltpunt: 155°C
(2) Elementaire analyse voor ci0H24N3O2P*1/,f^H2O:
20 C Η N P
Berekend (%) 46,50 9,76 16,27 11,99
Gevonden (5) 46,35 9,87 16,42 11,77 (3) IR (can”1) : 1200 (9) , 1620 (9) , 3100~3?00 (NH) 25 (4) NMR {ζ waarde, DMSO) 0,80*0,86 (9H, doublet), 1,00ν2,20 (10H, multiplet) 3.90 (4H, singlet) 8.90 (1H, singlet) 30 Bereidingsvoorbeeld 5 N-(diaminofosfinyl)-3,7,ll-trlmethyl-2-dodeceenamide:
In 300 ml watervrij tetrahydrofuran werden 20 g 3,7,ll-trimethyl-2-dodeceenamide opgelost. Bij de verkregen oplossing werden onder afkoeling tot -10°C 17,4 g fosfor-35 pentachloride gevoegd, waama het mengsel 30 minuten werd geroerd. Bij het mengsel werd druppelsgewijs 3,8 g 99%'s mierenzuur gevoegd, waama het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur werd geroerd. Vervolgens werd daarin onder 8203983 -14- ________ ·* afkoeling tot -20°C gasvorroige ammoniak geleid. De tempera-tuur van het mengsel werd tot kamertemperatuur verhoogd en het mengsel werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd.
De reaktievloeistof werd gefiltreerd en het filtraat werd 5 geconcentreerd. Het residu werd uit 300 ml methanol her-kristalliseerd/ waarbij 5,5 g van de beoogde verbinding als produkt werd verkregen.
(1) Smeltpunt: 134°C.
(2) Elementaire analyse voor Cl3H32N302P.1/2H2Q·
10 ' C Η 'N P
Berekend (%) 55,19 10,19 12,98 9,49
Gevonden (%) 55,01 10,30 12,99 9,28 (3) IR (cm"1) : 1200 (2), 1620 (2),
P C
1660 (C=C) , 3100-/3400 (NH) 15 (4) NMR (S'waarde, DMSO) : 0,82-/0,88 (9H, doublet),' 1,00-/2,04 (14H, multiplet) , 2,08 (3H, singlet), 3,98 (4H, singlet), 20 * 5,80 (1H, singletl, 8,74 (1H, singlet).
Bereidingsvoorbeeld 6 N- (diaminofosfinyl) - 3,7,11-trimethyldodecaanainide:
In 100 ml tetrachloorkoolstof werden 8,5 g 3,7,11- 25 trimethyldodecaanamide opgelost. Bij de verkregen oplossing werd bij kamertemperatuur 7,3 g fosforpentachloride gevoegd, waarna het mengsel 30 minuten werd geroerd. Bij het mengsel werden druppelsgewijs 1,6 g 99%'s nierenzuur gevoegd, waarna het mengsel 30 minuten werd geroerd. Vervolgens werd daarin onder afkoeling van -20°C gasvormige ammoniak geleid. De temperatuur werd tot kamertemperatuur verhoogd en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De reaktievloeistof werd gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd uit methanol 35 herkristalliseerd, waarbij 4,0 g van de beoogde verbinding als produkt werd verkregen.
(1) Smeltpunt: 132°C.
8203983 -is- (2) Elementaire analyse voor C gH^N^C^P.1/21^0:
C Η N P
Berekend (%) 54,86 10,74 12,79 9,43
Gevonden (%) 54,62 10,86 12,90 9,22 5 (3) IR (cnf1): 1200 (9), 1620(9), 3100~3Ϊ00 (NH) (4) NMR (S waarde, DMSO) : 0,80^0,86 (12H, doublet), 1,00-.2,20 (17H, raultiplet) 10 3,90 (4H, singlet), 8,82 (1H, singlet).
8203983
Claims (14)
1. Verbinding met de formule 1 waarin X en Y elk waterstof voorstellen of X en Y te zamen een valentiebinding vormen tussen de twee aangrenzende koolstofatomen, waaraan zij resp. zijn verbonden, en n een geheel getal van 0 tot 2 5 aangeeft.
2. Als verbinding volgens conclusie 1 N-(diamino-fosfinyl)-3-methyl-2-buteenamide.
3. Als verbinding volgens conclusie 1 N-(diamino-fosfiny1)-3-methy1-butaanamide..
4. Als verbinding volgens conclusie 1 N-(diamino- fosfinyl)-3,7-dimethyl-2-octeenamide.
5. Als verbinding volgens conclusie 1 N-(diamino-f os f i ny 1) - 3,7- dime thy l-o ctaanami de.
6. Als verbinding volgens conclusie 1 N~(diamino- 15 fosfinyl)-3,7/ll-trimethyl-2-dodeceenamide.
7. Als verbinding volgens conclusie 1 N-(diamino-fosfinyl)-3,1,11-trimethyldodecaanamide.
8. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin X en Y elk waterstof voorstellen of 20. en Y te zamen een dubbele binding tussen de twee aangrenzende koolstofatomen vormen, waaraan zij resp. zijn gebonden, en n een geheel getal van 0 tot 2 aangeeft, \ met het kenmerk, dat men een fosforylchloride met de formule 4, waarin η, X en Y dezelfde betekenis bezitten als boven-25 staand gedefinieerd, met ammoniak omzet onder vorming van de genoemde verbinding.
9. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule 1 waarin X en Y elk waterstof voorstellen of X en Y te zamen een dubbele binding vormen tussen de 30 twee betreffende aangrenzende koolstofatomen, waaraan zij resp. zijn gebonden, en n een geheel getal van 0 tot 2 aangeeft, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 3, waarin η, X en Y dezelfde betekenissen als bovenstaand gedefinieerd bezitten, met mierenzuur omzet 35 onder vorming van een fosforylchloride met de formule 4, waarin η, X en Y dezelfde betekenissen als bovenstaand gedefinieerd bezitten, en het verkregen fosforylchloride 8203983 ? * -17- vervolgens met ammonlak omzet onder vorming van de genoemde verbinding.
10. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin X en Y elk waterstof voorstellen 5 of X en Y te zamen een dubbele binding tussen de twee aangrenzende koolstofatomen vormen, waaraan zij resp. zijn gebonden, en n een geheel getal van 0 tot 2 aangeeft, met het kenmerk, dat men een carboxamide met de formule 2, waarin η, X en Y dezelfde betekenissen als bovenstaand 10 gedefinieerd bezitten, met fosforpentachloride omzet onder vorming van een verbinding met de formule 3, waarin η, X en Y dezelfde betekenissen als bovenstaand gedefinieerd bezitten, de verkregen verbinding vervolgens met mierenzuur omzet onder vorming van een fosforylchloride met de formule 15 4, waarin η, X en Y dezelfde betekenissen als bovenstaand gedefinieerd bezitten, en daama het verkregen fosforylchloride met ammoniak omzet onder vorming van de eerst-genoemde verbinding.
11. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling 20 van uretrale calculosis, gekenmerkt door een effectieve hoeveelheid van een fosforamide derivaat met de formule 1, waarin X en Y elk waterstof voorstellen of X en Y te zamen een dubbele binding tussen de twee aangrenzende koolstofatomen vormen, waaraan zij resp. zijn gebonden, en n een 25 geheel getal van 0 tot 2 aangeeft, als werkzaam bestanddeel en een farmaceutisch toelaatbare drager.
12. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van pyelonefritis veroorzaakt door een uretrale infectie met urease vormende bacterien, gekenmerkt door een effec- 30 tieve hoeveelheid van een fosforamide derivaat met de formule 1, waarin X en Y elk waterstof voorstellen of X en Y te zamen een dubbele binding tussen de twee aangrenzende koolstofatomen vormen, waaraan zij resp. zijn gebonden, en n een geheel getal van 0 tot 2 aangeeft, als werkzaam 35 bestanddeiel en een farmaceutisch toelaatbare drager.
13. Toepassing van een preparaat volgens conclusie 11 voor de behandeling van uretrale calculosis.
14. Toepassing van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 12 voor de behandeling van pyelonifritis. 8203983
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56165669A JPS5899490A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | リン酸アミド誘導体およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬 |
| JP16566981 | 1981-10-19 | ||
| AT53783 | 1983-02-16 | ||
| AT0053783A AT377766B (de) | 1981-10-19 | 1983-02-16 | Verfahren zur herstellung eines neuen phosphoramidderivats |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203983A true NL8203983A (nl) | 1983-05-16 |
Family
ID=38811178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203983A NL8203983A (nl) | 1981-10-19 | 1982-10-15 | Fosforamide derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en geneesmiddelen, die deze bevatten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4454126A (nl) |
| JP (1) | JPS5899490A (nl) |
| AT (1) | AT377766B (nl) |
| BE (1) | BE894729A (nl) |
| CA (1) | CA1182128A (nl) |
| CH (1) | CH654011A5 (nl) |
| DE (1) | DE3238726A1 (nl) |
| ES (1) | ES8401088A1 (nl) |
| FR (1) | FR2514768B1 (nl) |
| GB (1) | GB2111503B (nl) |
| IT (1) | IT1153266B (nl) |
| NL (1) | NL8203983A (nl) |
| SE (1) | SE442204B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4800194A (en) * | 1985-08-01 | 1989-01-24 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Acylphosphorotriamides useful as lipid-altering agents |
| US4668667A (en) * | 1985-08-01 | 1987-05-26 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Acylphosphorotriamides useful as lipid-altering agents |
| US5571169A (en) * | 1993-06-07 | 1996-11-05 | Endovascular Instruments, Inc. | Anti-stenotic method and product for occluded and partially occluded arteries |
| JPH0426495A (ja) * | 1990-05-22 | 1992-01-29 | Brother Ind Ltd | ミシンモータの駆動装置 |
| WO1997011705A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phosphorylamides, their preparation and use |
| WO1998042347A1 (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2360797C2 (de) * | 1973-12-06 | 1985-05-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Pharmazeutische Präparate |
| US4182881A (en) * | 1978-07-19 | 1980-01-08 | Morton-Norwich Products, Inc. | N-[Diaminophosphinyl]arylcarboxamides |
| PH16234A (en) * | 1979-08-14 | 1983-08-11 | Eisai Co Ltd | Polyphenylcarboxylic acid amides |
-
1981
- 1981-10-19 JP JP56165669A patent/JPS5899490A/ja active Granted
-
1982
- 1982-10-15 US US06/434,454 patent/US4454126A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-15 NL NL8203983A patent/NL8203983A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-18 CA CA000413683A patent/CA1182128A/en not_active Expired
- 1982-10-18 ES ES516625A patent/ES8401088A1/es not_active Expired
- 1982-10-18 SE SE8205902A patent/SE442204B/sv not_active Application Discontinuation
- 1982-10-18 GB GB08229667A patent/GB2111503B/en not_active Expired
- 1982-10-19 DE DE19823238726 patent/DE3238726A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-19 FR FR8217464A patent/FR2514768B1/fr not_active Expired
- 1982-10-19 IT IT23802/82A patent/IT1153266B/it active
- 1982-10-19 BE BE2/59876A patent/BE894729A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-19 CH CH6081/82A patent/CH654011A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-16 AT AT0053783A patent/AT377766B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA53783A (de) | 1984-09-15 |
| FR2514768A1 (fr) | 1983-04-22 |
| DE3238726A1 (de) | 1983-04-28 |
| US4454126A (en) | 1984-06-12 |
| ES516625A0 (es) | 1983-11-16 |
| IT8223802A0 (it) | 1982-10-19 |
| GB2111503B (en) | 1985-04-03 |
| CH654011A5 (fr) | 1986-01-31 |
| AT377766B (de) | 1985-04-25 |
| FR2514768B1 (fr) | 1985-10-25 |
| JPS642598B2 (nl) | 1989-01-18 |
| SE442204B (sv) | 1985-12-09 |
| SE8205902L (sv) | 1983-04-20 |
| ES8401088A1 (es) | 1983-11-16 |
| CA1182128A (en) | 1985-02-05 |
| BE894729A (fr) | 1983-04-19 |
| JPS5899490A (ja) | 1983-06-13 |
| SE8205902D0 (sv) | 1982-10-18 |
| IT1153266B (it) | 1987-01-14 |
| GB2111503A (en) | 1983-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0017195B1 (en) | Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| EP0495776A1 (en) | STABILIZED COMPLEXES COMPOSED OF STICKOXYD / PRIMARY AMINE FOR USE AS CARDIOVASCULAR ACTIVE SUBSTANCES. | |
| JP2001525322A (ja) | 胃酸分泌を抑制する複素環式化合物、それらの製造法およびそれらの医薬組成物 | |
| CN111635309B (zh) | 一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途 | |
| SU1604158A3 (ru) | Способ получени производных гризеоловой кислоты | |
| EP1529041B1 (de) | Neue prodrugs von 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n -2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE69132052T2 (de) | Uracil-reductase-inaktivator | |
| JP3119738B2 (ja) | Ｎ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド誘導体および免疫調整性を有する医薬品としてのその使用 | |
| JPH09505581A (ja) | イノシトール三燐酸エステルの炎症性障害治療への使用 | |
| JP3208437B2 (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| DE2924691C2 (nl) | ||
| NL8203983A (nl) | Fosforamide derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en geneesmiddelen, die deze bevatten. | |
| KR100363692B1 (ko) | 치료제용도의피리딜비스인산염 | |
| EP0391971B1 (en) | Improving toxicity profiles in chemotherapy | |
| FR2580642A1 (fr) | 5-pyrimidinecarboxamides et traitement de la leucemie et des tumeurs en les utilisant | |
| DE69128626T2 (de) | Enzyminaktivatoren | |
| EP0243369B1 (de) | 9-halogenprostaglandin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US4507301A (en) | Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil | |
| KR100355096B1 (ko) | 신규푸린유도체및그약학적으로허용되는염 | |
| CZ20021433A3 (cs) | Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny | |
| JPS62294616A (ja) | 抗真菌用薬剤 | |
| EP0623623B1 (en) | 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex | |
| JPH0228189A (ja) | アスコルビン酸リン酸エステル誘導体およびその製造法 | |
| KR100398289B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 유도체 및 그 제조방법 | |
| DE3143592A1 (de) | Quaternaere n,n(pfeil hoch)3(pfeil hoch)-di(ss-brompropionyl)-n',n(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-dispirotripiperaziniumsalze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel mit zytostatischer wirkung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |