JP3119738B2 - N−フェニル−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド誘導体および免疫調整性を有する医薬品としてのその使用 - Google Patents
N−フェニル−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド誘導体および免疫調整性を有する医薬品としてのその使用Info
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Description
症作用および鎮痛作用を有するヒドロキシエチリデンシ
アノアセトアミドが記載されている。
紅斑性狼瘡の治療用の医薬品としてN−(4−トリフル
オロメチルフェニル)−2−シアノ−3−ヒドロキシク
ロトンアミドを使用することが開示されている(EP−
A−0,219,206)。
よって、一方においては体中におけるより優れた許容性
(tolerability)およびより優れた残留時間のためそし
て他方においては炎症プロセスにおけるより原因的な介
入のために有利に異なっている、抗炎症作用を有しそし
て免疫病理学的プロセスに有利な影響を与える医薬が要
求されている。これに対する有望な出発点は、増大した
やり方で前炎症性ロイコトリエンの過度な形成を防止
し、炎症のメジエーターとして永続的に炎症性リウマチ
性関節炎の細胞および組織破壊を維持する反応性酸素遊
離基を高度に非活性化しそして(または)障害された免
疫系を回復する医薬品により与えられる。
アミド誘導体は、上述した要求を満たす薬理学的性質を
示しそしてそれ故に、例えばリウマチ性疾患または自己
免疫疾患または移植された器官に対する器官被移植者の
拒絶反応の治療に非常に適している。
によっておよびフロインドアジュバント−誘起関節炎の
病理学的モデルにおける抑制された免疫活性の正常化に
よって証明できるように、障害された免疫系に有利に介
入する。さらに、本発明の化合物は、また、処理した生
体の代謝において短かい残留時間を示す。
は自己免疫疾患または移植された器官に対する器官被移
植者の拒絶反応の治療用の医薬品を製造するために、式
I
アミドの少なくとも1つおよび(または)その生理学的
に許容し得る塩の少なくとも1つを使用することに関す
るものである。
ルであり、R2は、 (a) W(CH2)nCX3(式中、Wは(1) 酸素原子ま
たは(2) 硫黄原子であり、Xは、弗素、塩素または沃
素のようなハロゲンであり、nは1〜3の整数であ
る)、 (b) WCX3 (c) CX3 (d) (CH2)nCX3 (e) 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン (f) CN、または (g) NO2であり、R3は、 (a) 直鎖状または分枝鎖状の(C1〜C4)−アルキ
ル (b) (C3〜C6)−シクロアルキル (c) CN、または
ル、または (3) (C3〜C6)−シクロアルキルである。
なハロゲンである)、または (d) NO2であり、R3が (a) −CH3 (b) −CN、または
シクロトンアミドの少なくとも1つおよび(または)そ
の生理学的に許容し得る塩の少なくとも1つが使用され
る。
その生理学的に許容し得る塩が使用される。
−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド N−(3−メチル−4−シアノフェニル)−2−シアノ
−3−ヒドロキシクロトンアミド N−(3−メチル−4−フルオロフェニル)−2−シア
ノ−3−ヒドロキシクロトンアミド N−(3−メチル−4−クロロフェニル)−2−シアノ
−3−ヒドロキシクロトンアミド N−(3−メチル−4−ヨードフェニル)−2−シアノ
−3−ヒドロキシクロトンアミド、または N−(3−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル)
−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド。
ドロキシクロトンアミドの適当な生理学的に許容し得る
塩は、例えば生理学的に許容し得る有機アンモニウム塩
基の塩を包含するアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
またはアンモニウム塩である。
ロトンアミドおよび(または)その生理学的に許容し得
る塩に関するものである。
ルであり、R2は、 (a) W(CH2)nCX3(式中、Wは(1) 酸素原子ま
たは(2) 硫黄原子であり、Xは、弗素、塩素または沃
素のようなハロゲンであり、nは1〜3の整数である) (b) WCX3 (c) CX3 (d) (CH2)nCX3 (e) 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン (f) CN、または (g) NO2であり、 R3は、(C3〜C6)−シクロアルキル、または
ル、または (3) (C3〜C6)−シクロアルキルである。
ヒドロキシクロトンアミドは、R1が水素であり、R
2が、 (a) CN (b) 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン (c) CX3(式中、Xは弗素、塩素または沃素のよ
うなハロゲンである) (d) NO2であり、R3が (a) シクロプロピル、または
びまたはその生理学的に許容し得る塩である。
ドロキシクロトンアミド誘導体は、例えば次の方法によ
り製造することができる。
義を有す)の化合物を式III
素である)の化合物と反応させそして得られた化合物を
塩基性剤の存在下で反応させて式Iの相当する化合物を
得る。
既知の方法で標準条件下で実施される(米国特許第4,
061,767号、EP−A−0,217,206)。
化合物の相当する塩は、これらの化合物の有用な薬理学
的性質、そして、同時に特に炎症性のリウマチ性疾患の
治療用の医薬品における活性物質として使用するときの
顕著な許容性のために適当である。これらの化合物は、
例えば相互の混合物としてミクロカプセルの形態でそれ
自体で、または、適当な補助剤および(または)賦形剤
と組み合わせて投与することができる。
全身性の紅斑性狼瘡または慢性の移植対宿主疾患または
移植された器官に対する器官被移植者の拒絶反応の治療
用の医薬品の製造に対する、式IのN−フェニル−2−
シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミドの少なくとも1
種の化合物および(または)その生理学的に許容し得る
塩の少なくとも1種の塩の使用に関するものである。
けるすべての器官、例えば腎臓、心臓、皮膚、肝臓、膵
臓、筋、骨、腸、胃、そしてまた血液または毛を意味す
るものとして理解されるべきである。拒絶反応は、最終
的に移植された器官の細胞または組織死亡を招くまたは
移植された器官の生育性に影響を与える被移植者生体の
すべての防御手段を意味する。投与は、被移植者および
(または)提供者の器官移植前、器官移植中および器官
移植後に行われる。
ェニル−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミドの
少なくとも1種の化合物および(または)その相当する
酸付加塩の少なくとも1種の塩を含有するまたは薬学的
に適当なそして生理学的に許容し得る賦形剤、稀釈剤お
よび(または)補助剤のほかにこれらの活性物質の少な
くとも1種を含有する医薬品に関するものである。
に、直腸的にまたは必要に応じて非経口的に投与するこ
とができる。経口的投与が好ましい。
例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、(ミクロ)カプセ
ル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴下
剤または注射用溶液ならびに活性物質を持続的に放出す
る製剤である。これらの製剤において、補助剤、例えば
賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、減摩剤、風
味料、甘味剤または可溶化剤が慣例的に使用される。上
述した通常使用される補助剤は、例えば炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他
の糖類、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、澱粉、
セルローズおよびその誘導体、動物および植物油、ポリ
エチレングリコールおよび例えば滅菌水および1価アル
コールまたは多価アルコール、例えばグリセロールのよ
うな溶剤である。
活性構成成分として式Iの少なくとも1種の化合物およ
び(または)少なくとも1種の相当する酸付加塩のある
投与量を含有する投与単位として製造しそして投与す
る。固体の投与単位、例えば錠剤、カプセル、被覆錠剤
または坐剤においては、この投与量は約300mgまで、
好ましくは約100〜200mgにすることができる。
の治療に当っては、式Iの化合物および(または)相当
する塩の活性度によって、経口投与において、活性物質
約5〜300mg、好ましくは約25〜100mgの1日当
りの投与量が使用される。しかしながら、ある状況下に
おいては、より高いまたはより低い1日当りの投与量も
また適当である。1日当りの投与量の投与は、個々の投
与単位または幾つかのより小さな投与単位の形態で1回
投与することによっておよび特定の間隔で分割した投与
量を多数回投与することによって実施することができ
る。
いて、式Iの化合物および相当する酸付加塩は、また、
他の適当な活性物質、例えばアンチウリコパテックス
(antiuricopathics)、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤およ
び他のステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤と一緒
に処方することもできる。
析、IRスペクトルおよび1H−NMRスペクトルによ
り確認される。
−3−ヒドロキシクロトンアミド シアノ酢酸(1.5g、17.6ミリモル)および五塩化
燐(4.1g、19.4ミリモル)を、ジクロロメタン
(40ml)中で1時間加熱還流する。3−メチル−4−
ニトロアニリン(1.6g、10.6ミリモル)を加えそ
して混合物を、さらに、1時間還流条件下で加熱する。
冷却後、固体を濾過しそして水と一緒にさらに1時間撹
拌し、混合物を濾過しそして濾液を減圧下で乾固する。
このようにして、2−シアノ−N−(3−メチル−4−
ニトロフェニル)アセトアミド(1.4g,64%)を
得る。
ロフェニル)アセトアミド(0.61g、2.8ミリモ
ル)を、テトラヒドロフラン(30ml)に溶解しそして
水素化ナトリウム(油中の80%濃度分散液、0.21
g、7ミリモル)を加える。混合物を25℃で15分撹
拌しそして1−アセチルイミダゾール(0.46g、4.
2ミリモル)を5分にわたり滴加しそして混合物を、さ
らに15分撹拌する。氷酢酸2mlを加えそして混合物を
25℃で1時間撹拌しそしてそれから氷冷水(100m
l)に注加する。次に、溶液のpHを、濃塩酸を使用して
1に調節しそして沈殿を濾過し、水で洗浄しそして減圧
下で乾固する。このようにして、N−(3−メチル−4
−ニトロフェニル)−2−シアノ−3−ヒドロキシクロ
トンアミドが得られる。収量:0.65g(理論値の8
8%)。融点:231〜233℃。C12H11N3O4(分
子量(MW)=261.24)。
物が製造される。 実施例2 N−(3−メチル−4−シアノフェニル)−2−シアノ
−3−ヒドロキシクロトンアミド 融点:239〜240℃。C13H11N3O2(MW=24
1.25)。
ノ−3−ヒドロキシクロトンアミド 融点:167.5〜168℃。C12H11FN2O2(MW
=234.23)。
−3−ヒドロキシクロトンアミド 融点:184℃。C12H11ClN2O2(MW=250.
69)。
−3−ヒドロキシクロトンアミド 融点:177〜178℃。C12H11JN2O2(MW=3
42.14)。
−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド 融点:182〜184℃。C13H11F3N2O2(MW=
284.33)。
対する本発明の化合物の試験を、以下に記載する動物モ
デルにおいて試験した。
r. 141, 369 (1963)〕により実施した。
体重160g〜180gのCFHB種族の雄のラットで
ある。一匹の動物当り0.9%NaCl中の0.5%の強
度のカラゲナン懸濁液0.2mを足底(左足)に注射す
ることによって、注射部位の局部において浮腫を形成さ
せ、その程度をプレチスモグラフ的に測定する。カラゲ
ナンの投与の1時間前に、胃管によって体重100g当
り1mlの注入容量で、カルボキシメチルセルローズ中の
試験物質(CMC懸濁液)を経口的に投与しそしてこの
投与の3時間後に、足の容量を測定する。足根関節に対
するカラー標識を使用して、浸入の深度を標準化する。
実験動物の数:1投与量当りn=6〜12。
を、生理学的フロインド完全アジュバント(FCA)乳
濁液0.2ml中のメチル牛血清アルブミン(MBSA)
1mgの皮下注射によって感作する。比較対照群には生理
学的FCAを注射する。感作の7日後に、生理学的食塩
水0.05ml中のMBSA 0.1mgを右後足に注射す
る。足浮腫を24時間後に測定する。左足への生理学的
食塩溶液の注射を比較対照として使用する。本発明の化
合物は、経口的に投与する。投与は、4日目、5日目、
6日目そして7日目に、2度、さらにMBSAを注射す
る1時間前および6時間後に実施する。
0g)を、試験2におけるように尾に注射することによ
って感作する。試験2とは異なって、生理学的食塩溶液
0.2ml中のMycobacterium tuberculosis抗原0.4mgを
7日目に投与し、その他の点においては、実験条件は、
試験2における通りである。
動物モデルに対する評価基準として使用する。足容量に
おける増大の阻害を%値で与える。
与量(mg/kg)は、括弧内に示した。
M.およびF.D. Wood, Arth. Rheum. 2,44 (1959); Perpe
r, R.J.等、 Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137,506 (197
1)〕により実施した。使用した実験動物は、160〜2
00gの体重を有するWistar-Lewisラット(Mollegaard,
Denmark)である。多発性関節炎は、左後足にフロイン
ドアジュバント〔液状パラフィン(Merck/Darmstadt)
中の1ml当りMycobacterium butyricum懸濁液(Difco L
abs./Detroit)約6mgに相当する〕0.1mlの注射によ
り誘起させる。この注射は、結果的に免疫病理学的プロ
セスを生じ、10〜14日の慢性炎症を招く。それは、
特に、他の体部分そしてまた右後足における多発性関節
炎および関節周囲炎症状を招く。
投与する。注入容量は、ラットの体重100g当り1mg
である。本発明の化合物の投与は、アジュバント注射か
ら出発して12日の連続日において実施する。注射21
日後に、両後足の足容量を測定する。CMC懸濁液を、
比較対照として使用する。
として使用する。足容量における増大の阻害を%値で与
える。表2は、結果を示す。本発明の化合物の投与量
(mg/kg)は、括弧内に示した。
は、ラットの体重100g当り1mgおよびマウスの体重
100g当り3mgである。使用した比較物質は、N−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−シアノ−3
−ヒドロキシクロトンアミドである。血清中における比
較物質および試験物質の濃度の測定は、物質の経口投与
後に実施する。
Claims (5)
- 【請求項1】 式I 【化1】 のN−フェニル−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトン
アミドおよび(または)少なくとも1つのその生理学的
に許容し得る塩。上記式において、 R1は、 (a) 水素原子または (b) 直鎖状または分枝鎖状の(C1〜C4)−アルキ
ルであり、 R2は、 (a) W(CH2)nCX3(式中、Wは(1) 酸素原子ま
たは(2) 硫黄原子であり、Xはハロゲンであり、nは
1〜3の整数である)、 (b) WCX3 (c) CX3 (d) (CH2)nCX3 (e) ハロゲン (f) CN、または (g) NO2であり、 R3は、(C3〜C6)−シクロアルキル、または 【化2】 であり、 R4は、 (1) 水素原子 (2) 直鎖状または分枝鎖状の(C1〜C4)−アルキ
ル、または (3) (C3〜C6)−シクロアルキルである。 - 【請求項2】 R1が水素であり、 R2が (a) CN (b) ハロゲン (c) CX3(式中、Xはハロゲンである)、または (d) NO2であり、 R3が (a) シクロプロピル、または 【化3】 であり、 R4がシクロプロピル である請求項1記載の式IのN−フェニル−2−シアノ
−3−ヒドロキシクロトンアミドおよび(または)少な
くとも1つのその生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項3】 (a) 式II 【化4】 (式中、R1、R2およびR3は請求項1および2記載の
式Iにおいて示した意義を有する)の化合物を式III 【化5】 (式中、Zはハロゲン原子)の化合物と反応させ、そし
て (b) 得られた化合物を塩基性剤の存在下において反
応させることからなる請求項1および2記載の式IのN
−フェニル−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミ
ドの製法。 - 【請求項4】 式I 【化6】 〔上記式において、 R1は、 (a) 水素原子または (b) 直鎖状または分枝鎖状の(C1〜C4)−アルキ
ルであり、 R2は、 (a) W(CH2)nCX3(式中、Wは(1) 酸素原子ま
たは(2) 硫黄原子であり、Xはハロゲンであり、nは
1〜3の整数である)、 (b) WCX3 (c) CX3 (d) (CH2)nCX3 (e) ハロゲン (f) CN、または (g) NO2であり、 R3は、 (a) 直鎖状または分枝鎖状の(C1〜C4)−アルキ
ル (b) (C3〜C6)−シクロアルキル (c) CN、または 【化7】 であり、 R4は、 (1) 水素原子 (2) 直鎖状または分枝鎖状の(C1〜C4)−アルキ
ル、または (3) (C3〜C6)−シクロアルキルである〕のN−
フェニル−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド
の少なくとも1つおよび(または)その生理学的に許容
し得る塩の少なくとも1つの有効な含量からなるリウマ
チ性疾患、自己免疫疾患または移植された器官に対する
器官被移植者の拒絶反応の治療用医薬。 - 【請求項5】 R1が水素であり、 R2が (a) CN (b) ハロゲン (c) CX3(式中、Xはハロゲンである)、または (d) NO2であり、 R3が (a) −CH3 (b) −CN、または 【化8】 である請求項1記載の式IのN−フェニル−2−シアノ
−3−ヒドロキシクロトンアミドの少なくとも1つおよ
び(または)その生理学的に許容し得る塩の少なくとも
1つを含有する請求項4記載の医薬。
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