JPH05201948A - Ｎ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド誘導体および免疫調整性を有する医薬品としてのその使用 - Google Patents
Ｎ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド誘導体および免疫調整性を有する医薬品としてのその使用Info
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- JPH05201948A JPH05201948A JP4284294A JP28429492A JPH05201948A JP H05201948 A JPH05201948 A JP H05201948A JP 4284294 A JP4284294 A JP 4284294A JP 28429492 A JP28429492 A JP 28429492A JP H05201948 A JPH05201948 A JP H05201948A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｎ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシ
クロトンアミド誘導体および免疫調節性を有する医薬品
としての該誘導体の使用。 【構成】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
であり、Ｒ2はＣＮ、ＣＸ 3、ＷＣＸ3、Ｗ(ＣＨ2)nＣ
Ｘ3、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＸ3またはハロゲン（Ｘはハロ
ゲンであり、Ｗは酸素または硫黄原子でありそしてｎは
１〜３の整数である）であり、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＮまたは−
ＣＯ−Ｒ4（式中、Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルである）である〕のＮ−
フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド
および（または）その生理学的に許容し得る塩と、リウ
マチ性疾患、自己免疫疾患および移植された器官に対す
る器官被移植者の拒絶反応治療へのその使用が開示され
ている。
クロトンアミド誘導体および免疫調節性を有する医薬品
としての該誘導体の使用。 【構成】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
であり、Ｒ2はＣＮ、ＣＸ 3、ＷＣＸ3、Ｗ(ＣＨ2)nＣ
Ｘ3、ＮＯ2、(ＣＨ2)nＣＸ3またはハロゲン（Ｘはハロ
ゲンであり、Ｗは酸素または硫黄原子でありそしてｎは
１〜３の整数である）であり、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＮまたは−
ＣＯ−Ｒ4（式中、Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルである）である〕のＮ−
フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド
および（または）その生理学的に許容し得る塩と、リウ
マチ性疾患、自己免疫疾患および移植された器官に対す
る器官被移植者の拒絶反応治療へのその使用が開示され
ている。
Description
【０００１】米国特許第４,０６１,７６７号には、抗炎
症作用および鎮痛作用を有するヒドロキシエチリデンシ
アノアセトアミドが記載されている。
症作用および鎮痛作用を有するヒドロキシエチリデンシ
アノアセトアミドが記載されている。
【０００２】また、慢性の移植対宿主疾患および全身性
紅斑性狼瘡の治療用の医薬品としてＮ−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシク
ロトンアミドを使用することが開示されている（ＥＰ−
Ａ−０,２１９,２０６）。
紅斑性狼瘡の治療用の医薬品としてＮ−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシク
ロトンアミドを使用することが開示されている（ＥＰ−
Ａ−０,２１９,２０６）。
【０００３】既知医薬のより優れた作用のプロフィルに
よって、一方においては体中におけるより優れた許容性
（tolerability）およびより優れた残留時間のためそし
て他方においては炎症プロセスにおけるより原因的な介
入のために有利に異なっている、抗炎症作用を有しそし
て免疫病理学的プロセスに有利な影響を与える医薬が要
求されている。これに対する有望な出発点は、増大した
やり方で前炎症性ロイコトリエンの過度な形成を防止
し、炎症のメジエーターとして永続的に炎症性リウマチ
性関節炎の細胞および組織破壊を維持する反応性酸素遊
離基を高度に非活性化しそして（または）障害された免
疫系を回復する医薬品により与えられる。
よって、一方においては体中におけるより優れた許容性
（tolerability）およびより優れた残留時間のためそし
て他方においては炎症プロセスにおけるより原因的な介
入のために有利に異なっている、抗炎症作用を有しそし
て免疫病理学的プロセスに有利な影響を与える医薬が要
求されている。これに対する有望な出発点は、増大した
やり方で前炎症性ロイコトリエンの過度な形成を防止
し、炎症のメジエーターとして永続的に炎症性リウマチ
性関節炎の細胞および組織破壊を維持する反応性酸素遊
離基を高度に非活性化しそして（または）障害された免
疫系を回復する医薬品により与えられる。
【０００４】意外にも、式Ｉ
【化１２】 のＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトン
アミド誘導体は、上述した要求を満たす薬理学的性質を
示しそしてそれ故に、例えばリウマチ性疾患または自己
免疫疾患または移植された器官に対する器官被移植者の
拒絶反応の治療に非常に適している。
アミド誘導体は、上述した要求を満たす薬理学的性質を
示しそしてそれ故に、例えばリウマチ性疾患または自己
免疫疾患または移植された器官に対する器官被移植者の
拒絶反応の治療に非常に適している。
【０００５】本発明の化合物は、アルチュス反応の抑制
によっておよびフロインドアジュバント−誘起関節炎の
病理学的モデルにおける抑制された免疫活性の正常化に
よって証明できるように、障害された免疫系に有利に介
入する。さらに、本発明の化合物は、また、処理した生
体の代謝において短かい残留時間を示す。
によっておよびフロインドアジュバント−誘起関節炎の
病理学的モデルにおける抑制された免疫活性の正常化に
よって証明できるように、障害された免疫系に有利に介
入する。さらに、本発明の化合物は、また、処理した生
体の代謝において短かい残留時間を示す。
【０００６】それ故に、本発明は、リウマチ性疾患また
は自己免疫疾患または移植された器官に対する器官被移
植者の拒絶反応の治療用の医薬品を製造するために、式
Ｉ
は自己免疫疾患または移植された器官に対する器官被移
植者の拒絶反応の治療用の医薬品を製造するために、式
Ｉ
【化１３】 のＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトン
アミドの少なくとも１つおよび（または）その生理学的
に許容し得る塩の少なくとも１つを使用することに関す
るものである。
アミドの少なくとも１つおよび（または）その生理学的
に許容し得る塩の少なくとも１つを使用することに関す
るものである。
【０００７】上記式において、Ｒ1は、 （ａ） 水素原子または （ｂ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルであり、Ｒ2は、 （ａ） Ｗ(ＣＨ2)nＣＸ3（式中、Ｗは(１) 酸素原子ま
たは(２) 硫黄原子であり、Ｘは、弗素、塩素または沃
素のようなハロゲンであり、ｎは１〜３の整数であ
る）、 （ｂ） ＷＣＸ3 （ｃ） ＣＸ3 （ｄ） (ＣＨ2)nＣＸ3 （ｅ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｆ） ＣＮ、または （ｇ） ＮＯ2であり、Ｒ3は、 （ａ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル （ｂ） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル （ｃ） ＣＮ、または
ルであり、Ｒ2は、 （ａ） Ｗ(ＣＨ2)nＣＸ3（式中、Ｗは(１) 酸素原子ま
たは(２) 硫黄原子であり、Ｘは、弗素、塩素または沃
素のようなハロゲンであり、ｎは１〜３の整数であ
る）、 （ｂ） ＷＣＸ3 （ｃ） ＣＸ3 （ｄ） (ＣＨ2)nＣＸ3 （ｅ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｆ） ＣＮ、または （ｇ） ＮＯ2であり、Ｒ3は、 （ａ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル （ｂ） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル （ｃ） ＣＮ、または
【化１４】 であり、Ｒ4は、 （１） 水素原子 （２） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、または （３） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルである。
ル、または （３） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルである。
【０００８】好ましくは、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、 （ａ） ＣＮ （ｂ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｃ） ＣＸ3(式中、Ｘは弗素、塩素または沃素のよう
なハロゲンである）、または （ｄ） ＮＯ2であり、Ｒ3が （ａ） −ＣＨ3 （ｂ） −ＣＮ、または
なハロゲンである）、または （ｄ） ＮＯ2であり、Ｒ3が （ａ） −ＣＨ3 （ｂ） −ＣＮ、または
【化１５】 である式ＩのＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキ
シクロトンアミドの少なくとも１つおよび（または）そ
の生理学的に許容し得る塩の少なくとも１つが使用され
る。
シクロトンアミドの少なくとも１つおよび（または）そ
の生理学的に許容し得る塩の少なくとも１つが使用され
る。
【０００９】特に、式Ｉの次の化合物および（または）
その生理学的に許容し得る塩が使用される。
その生理学的に許容し得る塩が使用される。
【００１０】Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−シアノフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−クロロフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−ヨードフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド、または Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド。
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−シアノフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−クロロフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−ヨードフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド、または Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド。
【００１１】式ＩのＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒ
ドロキシクロトンアミドの適当な生理学的に許容し得る
塩は、例えば生理学的に許容し得る有機アンモニウム塩
基の塩を包含するアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
またはアンモニウム塩である。
ドロキシクロトンアミドの適当な生理学的に許容し得る
塩は、例えば生理学的に許容し得る有機アンモニウム塩
基の塩を包含するアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
またはアンモニウム塩である。
【００１２】さらに、本発明は、式Ｉ
【化１６】 の新規なＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシク
ロトンアミドおよび（または）その生理学的に許容し得
る塩に関するものである。
ロトンアミドおよび（または）その生理学的に許容し得
る塩に関するものである。
【００１３】上記式において、Ｒ1は、 （ａ） 水素原子または （ｂ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルであり、Ｒ2は、 （ａ） Ｗ(ＣＨ2)nＣＸ3（式中、Ｗは(１) 酸素原子ま
たは(２) 硫黄原子であり、Ｘは、弗素、塩素または沃
素のようなハロゲンであり、ｎは１〜３の整数である） （ｂ） ＷＣＸ3 （ｃ） ＣＸ3 （ｄ） (ＣＨ2)nＣＸ3 （ｅ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｆ） ＣＮ、または （ｇ） ＮＯ2であり、 Ｒ3は、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または
ルであり、Ｒ2は、 （ａ） Ｗ(ＣＨ2)nＣＸ3（式中、Ｗは(１) 酸素原子ま
たは(２) 硫黄原子であり、Ｘは、弗素、塩素または沃
素のようなハロゲンであり、ｎは１〜３の整数である） （ｂ） ＷＣＸ3 （ｃ） ＣＸ3 （ｄ） (ＣＨ2)nＣＸ3 （ｅ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｆ） ＣＮ、または （ｇ） ＮＯ2であり、 Ｒ3は、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または
【化１７】 であり、Ｒ4は、 （１） 水素原子 （２） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、または （３） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルである。
ル、または （３） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルである。
【００１４】好ましいＮ−フェニル−２−シアノ−３−
ヒドロキシクロトンアミドは、Ｒ1が水素であり、Ｒ
2が、 （ａ） ＣＮ （ｂ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｃ） ＣＸ3（式中、Ｘは弗素、塩素または沃素のよ
うなハロゲンである） （ｄ） ＮＯ2であり、Ｒ3が （ａ） シクロプロピル、または
ヒドロキシクロトンアミドは、Ｒ1が水素であり、Ｒ
2が、 （ａ） ＣＮ （ｂ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｃ） ＣＸ3（式中、Ｘは弗素、塩素または沃素のよ
うなハロゲンである） （ｄ） ＮＯ2であり、Ｒ3が （ａ） シクロプロピル、または
【化１８】 であり、Ｒ4がシクロプロピルである式Ｉの化合物およ
びまたはその生理学的に許容し得る塩である。
びまたはその生理学的に許容し得る塩である。
【００１５】式ＩのＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒ
ドロキシクロトンアミド誘導体は、例えば次の方法によ
り製造することができる。
ドロキシクロトンアミド誘導体は、例えば次の方法によ
り製造することができる。
【００１６】式II
【化１９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式Ｉにおいて示した意
義を有す）の化合物を式III
義を有す）の化合物を式III
【化２０】 （式中、Ｚは、ハロゲン原子、好ましくは塩素または臭
素である）の化合物と反応させそして得られた化合物を
塩基性剤の存在下で反応させて式Ｉの相当する化合物を
得る。
素である）の化合物と反応させそして得られた化合物を
塩基性剤の存在下で反応させて式Ｉの相当する化合物を
得る。
【００１７】式Ｉの化合物を製造する上述した反応は、
既知の方法で標準条件下で実施される（米国特許第４,
０６１,７６７号、ＥＰ−Ａ−０,２１７,２０６）。
既知の方法で標準条件下で実施される（米国特許第４,
０６１,７６７号、ＥＰ−Ａ−０,２１７,２０６）。
【００１８】本発明による式Ｉの化合物およびこれらの
化合物の相当する塩は、これらの化合物の有用な薬理学
的性質、そして、同時に特に炎症性のリウマチ性疾患の
治療用の医薬品における活性物質として使用するときの
顕著な許容性のために適当である。これらの化合物は、
例えば相互の混合物としてミクロカプセルの形態でそれ
自体で、または、適当な補助剤および（または）賦形剤
と組み合わせて投与することができる。
化合物の相当する塩は、これらの化合物の有用な薬理学
的性質、そして、同時に特に炎症性のリウマチ性疾患の
治療用の医薬品における活性物質として使用するときの
顕著な許容性のために適当である。これらの化合物は、
例えば相互の混合物としてミクロカプセルの形態でそれ
自体で、または、適当な補助剤および（または）賦形剤
と組み合わせて投与することができる。
【００１９】さらに、本発明は、自己免疫疾患、例えば
全身性の紅斑性狼瘡または慢性の移植対宿主疾患または
移植された器官に対する器官被移植者の拒絶反応の治療
用の医薬品の製造に対する、式ＩのＮ−フェニル−２−
シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの少なくとも１
種の化合物および（または）その生理学的に許容し得る
塩の少なくとも１種の塩の使用に関するものである。
全身性の紅斑性狼瘡または慢性の移植対宿主疾患または
移植された器官に対する器官被移植者の拒絶反応の治療
用の医薬品の製造に対する、式ＩのＮ−フェニル−２−
シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの少なくとも１
種の化合物および（または）その生理学的に許容し得る
塩の少なくとも１種の塩の使用に関するものである。
【００２０】器官なる用語は、哺乳動物、特にヒトにお
けるすべての器官、例えば腎臓、心臓、皮膚、肝臓、膵
臓、筋、骨、腸、胃、そしてまた血液または毛を意味す
るものとして理解されるべきである。拒絶反応は、最終
的に移植された器官の細胞または組織死亡を招くまたは
移植された器官の生育性に影響を与える被移植者生体の
すべての防御手段を意味する。投与は、被移植者および
（または）提供者の器官移植前、器官移植中および器官
移植後に行われる。
けるすべての器官、例えば腎臓、心臓、皮膚、肝臓、膵
臓、筋、骨、腸、胃、そしてまた血液または毛を意味す
るものとして理解されるべきである。拒絶反応は、最終
的に移植された器官の細胞または組織死亡を招くまたは
移植された器官の生育性に影響を与える被移植者生体の
すべての防御手段を意味する。投与は、被移植者および
（または）提供者の器官移植前、器官移植中および器官
移植後に行われる。
【００２１】すなわち、本発明は、また、式ＩのＮ−フ
ェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの
少なくとも１種の化合物および（または）その相当する
酸付加塩の少なくとも１種の塩を含有するまたは薬学的
に適当なそして生理学的に許容し得る賦形剤、稀釈剤お
よび（または）補助剤のほかにこれらの活性物質の少な
くとも１種を含有する医薬品に関するものである。
ェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの
少なくとも１種の化合物および（または）その相当する
酸付加塩の少なくとも１種の塩を含有するまたは薬学的
に適当なそして生理学的に許容し得る賦形剤、稀釈剤お
よび（または）補助剤のほかにこれらの活性物質の少な
くとも１種を含有する医薬品に関するものである。
【００２２】本発明による医薬品は、経口的に、局所的
に、直腸的にまたは必要に応じて非経口的に投与するこ
とができる。経口的投与が好ましい。
に、直腸的にまたは必要に応じて非経口的に投与するこ
とができる。経口的投与が好ましい。
【００２３】適当な固体または液体の医薬製剤形態は、
例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（ミクロ）カプセ
ル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴下
剤または注射用溶液ならびに活性物質を持続的に放出す
る製剤である。これらの製剤において、補助剤、例えば
賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、減摩剤、風
味料、甘味剤または可溶化剤が慣例的に使用される。上
述した通常使用される補助剤は、例えば炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他
の糖類、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、澱粉、
セルローズおよびその誘導体、動物および植物油、ポリ
エチレングリコールおよび例えば滅菌水および１価アル
コールまたは多価アルコール、例えばグリセロールのよ
うな溶剤である。
例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（ミクロ）カプセ
ル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴下
剤または注射用溶液ならびに活性物質を持続的に放出す
る製剤である。これらの製剤において、補助剤、例えば
賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、減摩剤、風
味料、甘味剤または可溶化剤が慣例的に使用される。上
述した通常使用される補助剤は、例えば炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他
の糖類、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、澱粉、
セルローズおよびその誘導体、動物および植物油、ポリ
エチレングリコールおよび例えば滅菌水および１価アル
コールまたは多価アルコール、例えばグリセロールのよ
うな溶剤である。
【００２４】医薬製剤は、好ましくはそれぞれの単位が
活性構成成分として式Ｉの少なくとも１種の化合物およ
び（または）少なくとも１種の相当する酸付加塩のある
投与量を含有する投与単位として製造しそして投与す
る。固体の投与単位、例えば錠剤、カプセル、被覆錠剤
または坐剤においては、この投与量は約３００mgまで、
好ましくは約１００〜２００mgにすることができる。
活性構成成分として式Ｉの少なくとも１種の化合物およ
び（または）少なくとも１種の相当する酸付加塩のある
投与量を含有する投与単位として製造しそして投与す
る。固体の投与単位、例えば錠剤、カプセル、被覆錠剤
または坐剤においては、この投与量は約３００mgまで、
好ましくは約１００〜２００mgにすることができる。
【００２５】炎症性リウマチ性疾患にかかった成人患者
の治療に当っては、式Ｉの化合物および（または）相当
する塩の活性度によって、経口投与において、活性物質
約５〜３００mg、好ましくは約２５〜１００mgの１日当
りの投与量が使用される。しかしながら、ある状況下に
おいては、より高いまたはより低い１日当りの投与量も
また適当である。１日当りの投与量の投与は、個々の投
与単位または幾つかのより小さな投与単位の形態で１回
投与することによっておよび特定の間隔で分割した投与
量を多数回投与することによって実施することができ
る。
の治療に当っては、式Ｉの化合物および（または）相当
する塩の活性度によって、経口投与において、活性物質
約５〜３００mg、好ましくは約２５〜１００mgの１日当
りの投与量が使用される。しかしながら、ある状況下に
おいては、より高いまたはより低い１日当りの投与量も
また適当である。１日当りの投与量の投与は、個々の投
与単位または幾つかのより小さな投与単位の形態で１回
投与することによっておよび特定の間隔で分割した投与
量を多数回投与することによって実施することができ
る。
【００２６】最後に、上述した医薬製剤形態の製造にお
いて、式Ｉの化合物および相当する酸付加塩は、また、
他の適当な活性物質、例えばアンチウリコパテックス
（antiuricopathics）、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤およ
び他のステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤と一緒
に処方することもできる。
いて、式Ｉの化合物および相当する酸付加塩は、また、
他の適当な活性物質、例えばアンチウリコパテックス
（antiuricopathics）、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤およ
び他のステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤と一緒
に処方することもできる。
【００２７】以下に記載する化合物の構造は、元素分
析、ＩＲスペクトルおよび1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによ
り確認される。
析、ＩＲスペクトルおよび1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによ
り確認される。
【００２８】実施例１ Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド シアノ酢酸（１.５ｇ、１７.６ミリモル）および五塩化
燐（４.１ｇ、１９.４ミリモル）を、ジクロロメタン
（４０ml）中で１時間加熱還流する。３−メチル−４−
ニトロアニリン（１.６ｇ、１０.６ミリモル）を加えそ
して混合物を、さらに、１時間還流条件下で加熱する。
冷却後、固体を濾過しそして水と一緒にさらに１時間撹
拌し、混合物を濾過しそして濾液を減圧下で乾固する。
このようにして、２−シアノ−Ｎ−（３−メチル−４−
ニトロフェニル）アセトアミド（１.４ｇ，６４％）を
得る。
−３−ヒドロキシクロトンアミド シアノ酢酸（１.５ｇ、１７.６ミリモル）および五塩化
燐（４.１ｇ、１９.４ミリモル）を、ジクロロメタン
（４０ml）中で１時間加熱還流する。３−メチル−４−
ニトロアニリン（１.６ｇ、１０.６ミリモル）を加えそ
して混合物を、さらに、１時間還流条件下で加熱する。
冷却後、固体を濾過しそして水と一緒にさらに１時間撹
拌し、混合物を濾過しそして濾液を減圧下で乾固する。
このようにして、２−シアノ−Ｎ−（３−メチル−４−
ニトロフェニル）アセトアミド（１.４ｇ，６４％）を
得る。
【００２９】２−シアノ−Ｎ−（３−メチル−４−ニト
ロフェニル）アセトアミド（０.６１ｇ、２.８ミリモ
ル）を、テトラヒドロフラン（３０ml）に溶解しそして
水素化ナトリウム（油中の８０％濃度分散液、０.２１
ｇ、７ミリモル）を加える。混合物を２５℃で１５分撹
拌しそして１−アセチルイミダゾール（０.４６ｇ、４.
２ミリモル）を５分にわたり滴加しそして混合物を、さ
らに１５分撹拌する。氷酢酸２mlを加えそして混合物を
２５℃で１時間撹拌しそしてそれから氷冷水（１００m
l）に注加する。次に、溶液のpHを、濃塩酸を使用して
１に調節しそして沈殿を濾過し、水で洗浄しそして減圧
下で乾固する。このようにして、Ｎ−（３−メチル−４
−ニトロフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロ
トンアミドが得られる。収量：０.６５ｇ（理論値の８
８％）。融点：２３１〜２３３℃。Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ4（分
子量（ＭＷ）＝２６１.２４）。
ロフェニル）アセトアミド（０.６１ｇ、２.８ミリモ
ル）を、テトラヒドロフラン（３０ml）に溶解しそして
水素化ナトリウム（油中の８０％濃度分散液、０.２１
ｇ、７ミリモル）を加える。混合物を２５℃で１５分撹
拌しそして１−アセチルイミダゾール（０.４６ｇ、４.
２ミリモル）を５分にわたり滴加しそして混合物を、さ
らに１５分撹拌する。氷酢酸２mlを加えそして混合物を
２５℃で１時間撹拌しそしてそれから氷冷水（１００m
l）に注加する。次に、溶液のpHを、濃塩酸を使用して
１に調節しそして沈殿を濾過し、水で洗浄しそして減圧
下で乾固する。このようにして、Ｎ−（３−メチル−４
−ニトロフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロ
トンアミドが得られる。収量：０.６５ｇ（理論値の８
８％）。融点：２３１〜２３３℃。Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ4（分
子量（ＭＷ）＝２６１.２４）。
【００３０】上記実施例と同様にして、式Ｉの次の化合
物が製造される。 実施例２ Ｎ−（３−メチル−４−シアノフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド 融点：２３９〜２４０℃。Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ2（ＭＷ＝２４
１.２５）。
物が製造される。 実施例２ Ｎ−（３−メチル−４−シアノフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド 融点：２３９〜２４０℃。Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ2（ＭＷ＝２４
１.２５）。
【００３１】実施例３ Ｎ−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド 融点：１６７.５〜１６８℃。Ｃ12Ｈ11ＦＮ2Ｏ2（ＭＷ
＝２３４.２３）。
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド 融点：１６７.５〜１６８℃。Ｃ12Ｈ11ＦＮ2Ｏ2（ＭＷ
＝２３４.２３）。
【００３２】実施例４ Ｎ−（３−メチル−４−クロロフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド 融点：１８４℃。Ｃ12Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2（ＭＷ＝２５０.
６９）。
−３−ヒドロキシクロトンアミド 融点：１８４℃。Ｃ12Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2（ＭＷ＝２５０.
６９）。
【００３３】実施例５ Ｎ−（３−メチル−４−ヨードフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド 融点：１７７〜１７８℃。Ｃ12Ｈ11ＪＮ2Ｏ2（ＭＷ＝３
４２.１４）。
−３−ヒドロキシクロトンアミド 融点：１７７〜１７８℃。Ｃ12Ｈ11ＪＮ2Ｏ2（ＭＷ＝３
４２.１４）。
【００３４】実施例６ Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド 融点：１８２〜１８４℃。Ｃ13Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ2（ＭＷ＝
２８４.３３）。
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド 融点：１８２〜１８４℃。Ｃ13Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ2（ＭＷ＝
２８４.３３）。
【００３５】薬理学的試験および結果 抗炎症作用および免疫病理学的プロセスに対する影響に
対する本発明の化合物の試験を、以下に記載する動物モ
デルにおいて試験した。
対する本発明の化合物の試験を、以下に記載する動物モ
デルにおいて試験した。
【００３６】動物モデル１． カラゲナン足浮腫 この調査は、Winter等の方法〔J. Pharmacol. Exp. The
r. 141, 369 (1963)〕により実施した。
r. 141, 369 (1963)〕により実施した。
【００３７】使用した実験動物は約１７時間絶食させた
体重１６０ｇ〜１８０ｇのＣＦＨＢ種族の雄のラットで
ある。一匹の動物当り０.９％ＮａＣｌ中の０.５％の強
度のカラゲナン懸濁液０.２ｍを足底（左足）に注射す
ることによって、注射部位の局部において浮腫を形成さ
せ、その程度をプレチスモグラフ的に測定する。カラゲ
ナンの投与の１時間前に、胃管によって体重１００ｇ当
り１mlの注入容量で、カルボキシメチルセルローズ中の
試験物質（ＣＭＣ懸濁液）を経口的に投与しそしてこの
投与の３時間後に、足の容量を測定する。足根関節に対
するカラー標識を使用して、浸入の深度を標準化する。
実験動物の数：１投与量当りｎ＝６〜１２。
体重１６０ｇ〜１８０ｇのＣＦＨＢ種族の雄のラットで
ある。一匹の動物当り０.９％ＮａＣｌ中の０.５％の強
度のカラゲナン懸濁液０.２ｍを足底（左足）に注射す
ることによって、注射部位の局部において浮腫を形成さ
せ、その程度をプレチスモグラフ的に測定する。カラゲ
ナンの投与の１時間前に、胃管によって体重１００ｇ当
り１mlの注入容量で、カルボキシメチルセルローズ中の
試験物質（ＣＭＣ懸濁液）を経口的に投与しそしてこの
投与の３時間後に、足の容量を測定する。足根関節に対
するカラー標識を使用して、浸入の深度を標準化する。
実験動物の数：１投与量当りｎ＝６〜１２。
【００３８】動物モデル２． マウスの足浮腫における遅延した過敏性 マウス（８〜１０匹の雄ＣＤ−１、体重２５〜３０ｇ）
を、生理学的フロインド完全アジュバント（ＦＣＡ）乳
濁液０.２ml中のメチル牛血清アルブミン（ＭＢＳＡ）
１mgの皮下注射によって感作する。比較対照群には生理
学的ＦＣＡを注射する。感作の７日後に、生理学的食塩
水０.０５ml中のＭＢＳＡ ０.１mgを右後足に注射す
る。足浮腫を２４時間後に測定する。左足への生理学的
食塩溶液の注射を比較対照として使用する。本発明の化
合物は、経口的に投与する。投与は、４日目、５日目、
６日目そして７日目に、２度、さらにＭＢＳＡを注射す
る１時間前および６時間後に実施する。
を、生理学的フロインド完全アジュバント（ＦＣＡ）乳
濁液０.２ml中のメチル牛血清アルブミン（ＭＢＳＡ）
１mgの皮下注射によって感作する。比較対照群には生理
学的ＦＣＡを注射する。感作の７日後に、生理学的食塩
水０.０５ml中のＭＢＳＡ ０.１mgを右後足に注射す
る。足浮腫を２４時間後に測定する。左足への生理学的
食塩溶液の注射を比較対照として使用する。本発明の化
合物は、経口的に投与する。投与は、４日目、５日目、
６日目そして７日目に、２度、さらにＭＢＳＡを注射す
る１時間前および６時間後に実施する。
【００３９】動物モデル３． ラット足浮腫における遅延した過敏性 ラット（８〜１２匹の雄のＣＦＨＢ、体重１６０〜１８
０ｇ）を、試験２におけるように尾に注射することによ
って感作する。試験２とは異なって、生理学的食塩溶液
０.２ml中のMycobacterium tuberculosis抗原０.４mgを
７日目に投与し、その他の点においては、実験条件は、
試験２における通りである。
０ｇ）を、試験２におけるように尾に注射することによ
って感作する。試験２とは異なって、生理学的食塩溶液
０.２ml中のMycobacterium tuberculosis抗原０.４mgを
７日目に投与し、その他の点においては、実験条件は、
試験２における通りである。
【００４０】比較対照群と比較した足容量を、上述した
動物モデルに対する評価基準として使用する。足容量に
おける増大の阻害を％値で与える。
動物モデルに対する評価基準として使用する。足容量に
おける増大の阻害を％値で与える。
【００４１】表１は、結果を示す。本発明の化合物の投
与量(mg／kg)は、括弧内に示した。
与量(mg／kg)は、括弧内に示した。
【表１】
【００４２】４．アジュバント−誘起多発性関節炎 この調査は、PearsonおよびPerperの方法〔Pearson, C.
M.およびF.D. Wood, Arth. Rheum. 2,44 (1959); Perpe
r, R.J.等、 Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137,506 (197
1)〕により実施した。使用した実験動物は、１６０〜２
００ｇの体重を有するWistar-Lewisラット(Mollegaard,
Denmark）である。多発性関節炎は、左後足にフロイン
ドアジュバント〔液状パラフィン（Merck／Darmstadt）
中の１ml当りMycobacterium butyricum懸濁液（Difco L
abs.／Detroit）約６mgに相当する〕０.１mlの注射によ
り誘起させる。この注射は、結果的に免疫病理学的プロ
セスを生じ、１０〜１４日の慢性炎症を招く。それは、
特に、他の体部分そしてまた右後足における多発性関節
炎および関節周囲炎症状を招く。
M.およびF.D. Wood, Arth. Rheum. 2,44 (1959); Perpe
r, R.J.等、 Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137,506 (197
1)〕により実施した。使用した実験動物は、１６０〜２
００ｇの体重を有するWistar-Lewisラット(Mollegaard,
Denmark）である。多発性関節炎は、左後足にフロイン
ドアジュバント〔液状パラフィン（Merck／Darmstadt）
中の１ml当りMycobacterium butyricum懸濁液（Difco L
abs.／Detroit）約６mgに相当する〕０.１mlの注射によ
り誘起させる。この注射は、結果的に免疫病理学的プロ
セスを生じ、１０〜１４日の慢性炎症を招く。それは、
特に、他の体部分そしてまた右後足における多発性関節
炎および関節周囲炎症状を招く。
【００４３】試験物質は、ＣＭＣ−懸濁液中で経口的に
投与する。注入容量は、ラットの体重１００ｇ当り１mg
である。本発明の化合物の投与は、アジュバント注射か
ら出発して１２日の連続日において実施する。注射２１
日後に、両後足の足容量を測定する。ＣＭＣ懸濁液を、
比較対照として使用する。
投与する。注入容量は、ラットの体重１００ｇ当り１mg
である。本発明の化合物の投与は、アジュバント注射か
ら出発して１２日の連続日において実施する。注射２１
日後に、両後足の足容量を測定する。ＣＭＣ懸濁液を、
比較対照として使用する。
【００４４】比較対照群と比較した足容量を、評価基準
として使用する。足容量における増大の阻害を％値で与
える。表２は、結果を示す。本発明の化合物の投与量
（mg／kg）は、括弧内に示した。
として使用する。足容量における増大の阻害を％値で与
える。表２は、結果を示す。本発明の化合物の投与量
（mg／kg）は、括弧内に示した。
【００４５】
【表２】
【００４６】生体内における分解時間 試験物質を、ＣＭＣ懸濁液中で経口的に投与する。容量
は、ラットの体重１００ｇ当り１mgおよびマウスの体重
１００ｇ当り３mgである。使用した比較物質は、Ｎ−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシクロトンアミドである。血清中における比
較物質および試験物質の濃度の測定は、物質の経口投与
後に実施する。
は、ラットの体重１００ｇ当り１mgおよびマウスの体重
１００ｇ当り３mgである。使用した比較物質は、Ｎ−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシクロトンアミドである。血清中における比
較物質および試験物質の濃度の測定は、物質の経口投与
後に実施する。
【００４７】表３は、結果を示す。
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリザベス・エイ・クウオ イギリス国ウイルトシヤー州スウインド ン．カビングハム．ブルフインチクロウス ８ (72)発明者 エドワード・ジエイムズ・リトル イギリス国ウイルトシヤー州エス・エヌ １．スウインドン．モースストリート（番 地なし)
Claims (10)
- 【請求項１】 リウマチ性疾患、自己免疫疾患および移
植された器官に対する器官被移植者の拒絶反応の治療用
の医薬品を製造するための式Ｉ 【化１】 のＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトン
アミドの少なくとも１つおよび（または）その生理学的
に許容し得る塩の少なくとも１つの使用。上記式におい
て、 Ｒ1は、 （ａ） 水素原子または （ｂ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルであり、Ｒ2は、 （ａ） Ｗ(ＣＨ2)nＣＸ3（式中、Ｗは(１) 酸素原子ま
たは(２) 硫黄原子であり、Ｘは、弗素、塩素または沃
素のようなハロゲンであり、ｎは１〜３の整数であ
る）、 （ｂ） ＷＣＸ3 （ｃ） ＣＸ3 （ｄ） (ＣＨ2)nＣＸ3 （ｅ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｆ） ＣＮ、または （ｇ） ＮＯ2であり、 Ｒ3は、 （ａ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル （ｂ） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル （ｃ） ＣＮ、または 【化２】 であり、 Ｒ4は、 （１） 水素原子 （２） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、または （３） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルである。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素であり、 Ｒ2が、 （ａ） ＣＮ （ｂ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｃ） ＣＸ3(式中、Ｘは弗素、塩素または沃素のよう
なハロゲンである）、または （ｄ） ＮＯ2であり、 Ｒ3が （ａ） −ＣＨ3 （ｂ） −ＣＮ、または 【化３】 である式ＩのＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキ
シクロトンアミドの少なくとも１つおよび（または）そ
の生理学的に許容し得る塩の少なくとも１つを使用する
請求項１記載の使用。 - 【請求項３】 リウマチ性疾患、自己免疫疾患または移
植した器官に対する器官被移植者の拒絶反応の治療用の
医薬品を製造するための Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−シアノフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−クロロフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド Ｎ−（３−メチル−４−ヨードフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド、または Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド および（または）これらの化合物の生理学的に許容し得
る塩の使用。 - 【請求項４】 式Ｉ 【化４】 のＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトン
アミドおよび（または）その生理学的に許容し得る塩。
上記式において、 Ｒ1は、 （ａ） 水素原子または （ｂ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルであり、 Ｒ2は、 （ａ） Ｗ(ＣＨ2)nＣＸ3（式中、Ｗは(１) 酸素原子ま
たは(２) 硫黄原子であり、Ｘは、弗素、塩素または沃
素のようなハロゲンであり、ｎは１〜３の整数であ
る）、 （ｂ） ＷＣＸ3 （ｃ） ＣＸ3 （ｄ） (ＣＨ2)nＣＸ3 （ｅ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｆ） ＣＮ、または （ｇ） ＮＯ2であり、 Ｒ3は、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または 【化５】 であり、 Ｒ4は、 （１） 水素原子 （２） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、または （３） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルである。 - 【請求項５】 Ｒ1が水素であり、 Ｒ2が （ａ） ＣＮ （ｂ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｃ） ＣＸ3(式中、Ｘは弗素、塩素または沃素のよう
なハロゲンである）、または （ｄ） ＮＯ2であり、 Ｒ3が （ａ） シクロプロピル、または 【化６】 であり、 Ｒ4がシクロプロピルである請求項４記載の式ＩのＮ−
フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド
および(または)その生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項６】 （ａ） 式II 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項４および５記載の
式Ｉにおいて示した意義を有す）の化合物を式III 【化８】 （式中、Ｚはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素
である）の化合物と反応させ、そして （ｂ） 得られた化合物を塩基性剤の存在下において反
応させることからなる請求項４および５記載の式ＩのＮ
−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミ
ドの製法。 - 【請求項７】 請求項４および５記載の式ＩのＮ−フェ
ニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの少
なくとも１つおよび（または）その生理学的に許容し得
る塩の少なくとも１つの有効な含量からなる医薬品。 - 【請求項８】 式Ｉ 【化９】 〔上記式において、 Ｒ1は、 （ａ） 水素原子または （ｂ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルであり、 Ｒ2は、 （ａ） Ｗ(ＣＨ2)nＣＸ3（式中、Ｗは(１) 酸素原子ま
たは(２) 硫黄原子であり、Ｘは、弗素、塩素または沃
素のようなハロゲンであり、ｎは１〜３の整数であ
る）、 （ｂ） ＷＣＸ3 （ｃ） ＣＸ3 （ｄ） (ＣＨ2)nＣＸ3 （ｅ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｆ） ＣＮ、または （ｇ） ＮＯ2であり、 Ｒ3は、 （ａ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル （ｂ） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル （ｃ） ＣＮ、または 【化１０】 であり、 Ｒ4は、 （１） 水素原子 （２） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、または （３） （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルである〕のＮ−
フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド
の少なくとも１つおよび（または）その生理学的に許容
し得る塩の少なくとも１つの有効な含量からなるリウマ
チ性疾患、自己免疫疾患または移植された器官に対する
器官被移植者の拒絶反応の治療用の医薬品。 - 【請求項９】 Ｒ1が水素であり、 Ｒ2が （ａ） ＣＮ （ｂ） 弗素、塩素または沃素のようなハロゲン （ｃ） ＣＸ3(式中、Ｘは弗素、塩素または沃素のよう
なハロゲンである）、または （ｄ） ＮＯ2であり、 Ｒ3が （ａ） −ＣＨ3 （ｂ） −ＣＮ、または 【化１１】 である請求項１記載の式ＩのＮ−フェニル−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミドの少なくとも１つおよ
び（または）その生理学的に許容し得る塩の少なくとも
１つを含有する請求項８記載の医薬品。 - 【請求項１０】 請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉ
のＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトン
アミドの少なくとも１つおよび（または）その生理学的
に許容し得る塩の少なくとも１つを、生理学的に許容し
得る賦形剤および他の適当な活性物質、添加剤または補
助剤と一緒に、適当な投与形態にすることからなる請求
項７〜９の何れかの項記載の医薬品の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4134934 | 1991-10-23 | ||
| DE4134934:2 | 1991-10-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05201948A true JPH05201948A (ja) | 1993-08-10 |
| JP3119738B2 JP3119738B2 (ja) | 2000-12-25 |
Family
ID=6443223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04284294A Expired - Lifetime JP3119738B2 (ja) | 1991-10-23 | 1992-10-22 | Ｎ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド誘導体および免疫調整性を有する医薬品としてのその使用 |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JP3119738B2 (ja) |
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| AT (1) | ATE128353T1 (ja) |
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| GR (1) | GR3017751T3 (ja) |
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